CS203143B2 - Process for preparing derivatives of aromatic aminocompounds - Google Patents
Process for preparing derivatives of aromatic aminocompounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS203143B2 CS203143B2 CS77556A CS55677A CS203143B2 CS 203143 B2 CS203143 B2 CS 203143B2 CS 77556 A CS77556 A CS 77556A CS 55677 A CS55677 A CS 55677A CS 203143 B2 CS203143 B2 CS 203143B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- formula
- borohydride
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDRAKJQFCQVBMP-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-3-methylbutanedioic acid Chemical compound CC=CCC(C(O)=O)C(C)C(O)=O XDRAKJQFCQVBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- -1 sodium cyanoborol hydride Chemical compound 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YINYAGBOKBLJHY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YINYAGBOKBLJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUUEZRQEPXGQU-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-2-(propan-2-ylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CC(C)NC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PFUUEZRQEPXGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011066 ex-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 HRRDCWDFRIJIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKCNDECTECXHCB-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1 RKCNDECTECXHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SO)C=C1 CWYKVHKSRMEAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCDLHDDGNGDHD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 AUCDLHDDGNGDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKRBGJBJXDAGA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(propan-2-ylamino)benzonitrile Chemical compound CC(C)NC1=CC(C)=CC=C1C#N HVKRBGJBJXDAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- YKNPCNMKHPZVKM-UHFFFAOYSA-N Cl.B1C=CC=C1 Chemical compound Cl.B1C=CC=C1 YKNPCNMKHPZVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O MIAUJDCQDVWHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 150000001603 borocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XQIMLPCOVYNASM-UHFFFAOYSA-N borole Chemical compound B1C=CC=C1 XQIMLPCOVYNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003673 groundwater Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynniez se týká způsobu přípravy derivátů arommtických aminosloučenin obecného vzorce I, kdeThe present invention relates to a process for the preparation of derivatives of aromatic amino compounds of the general formula I, wherein
(l)(l)
Rj a R^, které mohou být stejné nebo různé, znamenají alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku v R. a R2 není větší než 4,R1 and R2, which may be the same or different, represent alkyl of 1 to 3 carbon atoms, the total number of carbon atoms in R1 and R2 being not more than 4,
R3 a R4 jsou buá stejné nebo různé substituenty a každý značí atom vodíku, fluoru, chloru, alkyl s nerozvětveiým řetezcem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyl s ne^avě^ným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluoumethyl, . přičemž R^ je v poloze 5 nebo 6 a ne více než jeden ze substitunatů Rj a R^ je t^r^i^iHoometh^^L, neboR 3 and R 4 are either the same or different substituents and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a straight chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a straight chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl. wherein R 1 is in the 5 or 6 position and no more than one of the substituents R 1 and R 1 is t 1 R 1, 1 H 2 is methyl, or
R4 a R3 tvoří dohromady alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhLíku, .aR 4 and R 3 together form an alkylenedioxy group having 1 to 2 carbon atoms, and
X je -CN, COQjR, kde R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinaX is -CN, COQ 1 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 5 alkyl or a group
OO
. Y kde. Y kde
Y a Yp které mohou být stejné nebo různé, jsou atomy vodíku, fluoru, chloru, nerozvětvený alkyl s 1 až 4atomy uhlíku, nerozvětvený alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethyl, přičemž ne více než jeden ze substitu^ntá Y a Yj je kterého podstatou je, že se v·kapalném médiu nechají spolu reagovat sloučenina obecného vzorce II,Y and Yp, which may be the same or different, are hydrogen, fluorine, chlorine, straight chain alkyl of 1 to 4 carbon atoms, straight chain alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or trifluoromethyl, with no more than one of the substituents Y and Y 1 being wherein the compound of formula (II) is reacted in a liquid medium,
(II) kde Rj, R^ · a X ma^ význam uvedený výše, sloučenina obecného vzorce III,(II) wherein R 1, R 2, and X are as defined above, a compound of formula (III),
í.and.
(III) kde R| a Rg me^í význam uvedený výše, borotyčdid, například- borohydrid alkalického kovu, kyselina, například silné kyselina, jako je kyselina chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečná, dusičná nebo methan-, ethan- nebo p-toluensulfonová kyselina, nebo nasycená alifatická kyselina s 2 až 4 atomy uhlíku, jako je kyselina octová nebo propionová, nebo rigidní, koplanární karboxylová a/nebo . sulfonová dvojsytná organická kyselina, jako je kyselina malinová, o-f taHové, 1,2-benzendisulfonová, 2-karbuxybenzenrιužfonuvá, d-dikjrbox;y’laftalen nebo bicyklo [£, 2,1]aept-5-ln-2,3-dikarЪuxyluvá, nebo reakční produkt borohydridu · a kyseliny.(III) where R 1 and R g is as defined above, a borohydride, for example an alkali metal borohydride, an acid such as a strong acid such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric or methane-, ethane- or p-toluenesulfonic acid, or a saturated aliphatic acid with 2 to 4 carbon atoms such as acetic or propionic acid, or rigid, coplanar carboxylic acid and / or. a sulfonic dibasic organic acid such as malic acid, tartaric acid, 1,2-benzenedisulphonic acid, 2-carbuxybenzenebutonofluoride, d-dicarboxaldehyde or bicyclo [E, 2,1] aept-5-ln-2,3-dicarboxylic acid or the reaction product of borohydride and acid.
Vhodným buruh:ydrideo pro pdožití při postupu podle vynálezu'jsou běžné redvdkijící borohydridy, zejména borrihydrid alkal^l^ch kovů, kde alkalický kov je jedirýfa příoomrým kovem, přesněji bojroh^c^i^^Ldy alkaicdých kovů, jako borohydrid lihhný, borolhydrir draselný nebo s výhodou borohydrid sodiný. Rovněž tak se mohou použit ostatní reduloijící borohydridy, včetně kyanoborolhydridu sodného.Suitable reducing agents for use in the process of the present invention are common reducing borohydrides, especially alkali metal borohydride, wherein the alkali metal is a simple metal, more particularly an alkali metal, such as lithium borohydride, borol hydrohydride. potassium or preferably sodium borohydride. Other reductive borohydrides, including sodium cyanoborol hydride, may also be used.
Borohyrid se s výhodou používá v jemně rozptýlené formě. S výhodou se používá velikost částeček prdchazelíiíia přes Tyler Standard Screen č. 20, lépe přes č. 60..Nejlépe se používá bojroh^c^J^^id v práškované formě.The borohydride is preferably used in finely divided form. Preference is given to the particle size of the premoid through Tyler Standard Screen No. 20, more preferably through No. 60. Preferably, the powder is used in powder form.
Při postupu podle vynálezu ·se mohou pot^žt různé kyseliny a přirozeně výhodné·reakční podmínky závisí do jisté · míry alespoň na typu pouště · kyseHny, jakož i · na ostatních faktorech, jako je typ výchozích látek a pouuitý ЬогоЬуУгЛГ. Vynález je blíže popsán ve · třech obecně výhodných provedeních.In the process according to the invention, various acids can be encountered and the naturally advantageous reaction conditions depend to some extent on at least the type of the acid as well as other factors, such as the type of starting materials and the reagent used. The invention is described in more detail in three generally preferred embodiments.
Při prvém provedení (provedení a) se jako kyselina používá silné kyselina, zejména kyselina s pH ne vyěěím než 2, · s výhodou 0,5 až ·1,5, lépe kolem 1, · a používá se v 10% vodném roztoků. Vhodné kyseliny zjhr^rují minerální kyseliny, jako je kyselina sírová, chlorovodíková, bromovooíková, fosforečná a dusičné a organické deriváty minerálních kyselin, například methan-, ethan- nebo p- toluensulfcenová kyselina.In the first embodiment (Embodiment a), the acid used is a strong acid, in particular an acid having a pH of not more than 2, preferably 0.5 to 1.5, preferably about 1, and is used in 10% aqueous solutions. Suitable acids include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and nitric acid and organic derivatives of mineral acids such as methane-, ethane- or p-toluenesulfenic acid.
I když určité karboxylové kyseliny, nappíklad trilžuouoctová kyselina, · také sp^adaí do výše uvedené definice a mohou se pot^žt, nejsou při tomto provedení výhodné, protože vedou k nežádoucí vedlejším produktům. Zejména méně výhodné z tohoto, hlediska jsou karboxylové . kyseliny s více karboxylovými skupinami, jako je například · kyselina šlavelová. · Rovněž tak se může pouužt kyselina pikrová, · i ·když to není výhodné. , Výhodná kyselina pro pouužtí při ' tomto provedení je kyselina sírová.While certain carboxylic acids, such as trifluoroacetic acid, also fall within the above definition and may be present, they are not preferred in this embodiment because they lead to undesired by-products. Particularly less preferred in this respect are carboxylic acids. acids with multiple carboxyl groups, such as, for example, scalic acid. Picric acid may also be used, although this is not preferred. The preferred acid for use in this embodiment is sulfuric acid.
Při tomto provedení se postup s výhodou provádí při teplotě od 0° do 35 °C, s výhodou od 10 do 30·°C, nejlépe od 15 do 28 °C.In this embodiment, the process is preferably carried out at a temperature of from 0 ° to 35 ° C, preferably from 10 to 30 ° C, most preferably from 15 to 28 ° C.
Jak bylo uvedeno, reakce se provádí v kapalném médiu, například v roztoku. Reakční médium se s výhodou připraví, alespoň částečně tak, že se sloučenina obecného vzorce III pouužje v přebytku, zejména v alespoň 20% přebytku vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II. PřlJ^]^iSj:i je ooUární poměr sloučeniny obec, · vzorce III ke sloučenině obec, vzorce II alespoň 3:1, s výhodou alespoň 4:1, nejlépe alespoň 8:1. Pro praktické účely horní je alespoňAs mentioned, the reaction is carried out in a liquid medium, for example a solution. The reaction medium is preferably prepared, at least in part, by using an excess of the compound of formula (III), in particular at least 20% excess relative to the compound of formula (II). The ratio of the compound of formula III to the compound of formula II is at least 3: 1, preferably at least 4: 1, most preferably at least 8: 1. For practical purposes the top is at least
70:1, nejvýhodnněší · rozmezí je 15:1 až 50:.1, zejména 20:1 až 45:1.70: 1, the most preferred range being 15: 1 to 50: 1, especially 20: 1 to 45: 1.
Reakční směs by měla také obsahovat alespoň malé množství vody, které by stačilo pro iniciaci reakce. Přebytečné množství vody může vSek zponalit nebo zastavit reakci. S výhodou se voda dodává použitím silné kyseliny ve vodném roztoku, s výhodou se používá koncentrace od 10 do 90 %, lépe 15 , až · 70 %, nejlépe 25 aS 60 % hmotnostních.The reaction mixture should also contain at least a small amount of water sufficient to initiate the reaction. However, excess water can taper or stop the reaction. Preferably the water is supplied using a strong acid in an aqueous solution, preferably a concentration of from 10 to 90%, more preferably 15 to 70%, most preferably 25 to 60% by weight is used.
Reakční směs může také obsahovat další ioertoí organická rozpouštědla, zejména m^oi^]^]^:í rozpouštědla včetně etherů, jako je dioxan a tetrahydrofurao, a· alkoholů o^j^c^oíí^djjících sloučenině obec, vzorce III, jako je například isopropylalkohol.The reaction mixture may also contain other organic solvents, in particular, solvents including ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, and alcohols having a compound of formula III, such as is isopropyl alcohol.
Je výhodné, Se se kyselina může použSt v molárním panm™, který není větší neS 12:1 vzhledem ke sloučenině obec, vzorce II, s výhodou který není větší neS 5:1, nejlépe který není větší neS 4:1. Neeiépe se kyselina, zejména jestliže se použije kyselina sírová, používá v molárnm poměru 1:1 aS 3:1, zejména · 1,15:1 aS 2:1, vz^Seno na sloučeninu obec·, vzorce II.Preferably, the acid may be used in a molar pan which is not greater than 12: 1 relative to the compound of formula II, preferably which is not greater than 5: 1, most preferably not greater than 4: 1. More preferably, the acid, especially when sulfuric acid is used, is used in a molar ratio of 1: 1 and 3: 1, in particular 1.15: 1 and 2: 1, based on the compound of formula II.
Koossituce reakční sOsí, zejména co se týče obsahu sloučeniny obec, vzorce III, vody, yseeiny a ostatních organických rozpouštědel, se může mOnot tak, aby se dosáhly výhodné poSadavky aby sloučenina obec, vzorce II byla v podstatě v roztoku s ostatními kapalnými sloSkami reakčního systému a směs byla takové, aby reakci v poddtatě · iniciovala.The co-titration of the reaction mixture, particularly with respect to the content of the compound of the formula III, water, water, and other organic solvents, can be achieved so as to achieve the advantageous requirement that the compound of the formula II be substantially in solution with the other liquid components of the reaction system. and the mixture was such as to initiate the reaction in the subtype.
Také je Sádouuí, · aby se kyselina pouuSla v alespoň mírně. mooáímS ekvivalentním přebytku vzhledem k bor^tí-ridu. Tak kyselina může reagovat s btrthydridem za vzniku produktu, který se také zúčastní redukce za vzniku poSadovaného produktu, · kaSdý vodík kyseliny, to je ion vodíku, v kyselině reaguje s 1 mol bort]hySriSu. Použitý přebytek kyseliny je takový, aby pH reakční smOsi nebylo vyšší neS 2, s výhodou 0,5 aS 1,5, nejlépe kolem 1,0. Z toho . důvodu se s výhodou používá ·přebytek, íztaSest na vodíkové ionty kyseliny na mol borolhydidu (to je oooárnS ekvivalentní · přebytek), od 1,0 do 50 %, s výhodou 1,5 aS 25 % kyseliny.It is also preferred that the acid be used at least slightly. with an equivalent excess relative to boron trifluoride. Thus, the acid can be reacted with brthydride to form a product which also participates in the reduction to produce the desired product, each acid hydrogen, i.e., a hydrogen ion, reacts with 1 mol of borohydride in the acid. The excess acid used is such that the pH of the reaction mixture is not higher than 2, preferably 0.5 and 1.5, preferably around 1.0. Of which . for this reason, an excess, preferably six to six, of hydrogen acid ions per mole of borohydride (i.e., an equivalent equivalent to an excess) of from 1.0 to 50%, preferably 1.5 to 25% acid is used.
Moolrní · přebytek btr0hydriSu ke sloučenině II je s výhodou alespoň 1,7:1 (s výhodou ne vyšší · neS 8:1), s výhodou od 2:1 aS 6:1, nejlépe od 2:1 aS 4:1 a nejlépe 2:1 aS 3:1.The molar excess of btrhydride to compound II is preferably at least 1.7: 1 (preferably not higher than 8: 1), preferably from 2: 1 to 6: 1, most preferably from 2: 1 to 4: 1 and most preferably 2: 1 and 3: 1.
Při tomto provedení je výhodné připravit roztok smíšením sloučenin obec, vzorců II a III v príslušrých po^rech a vodného roztoku silné tyselioy. Вого1^у1г1- se 'pak vhodně přidává takovou rychloosí, která je zapotřebí pro kontrolu reakce. Alternativně, i kdyS méně výhodně se kyselina a btrtlydriS mohou · přidávat střídavě v malých kvantech, · přičemS mnooStví kyseliny přítoomné v systémech v kterémkoliv čase přesahuje mnooStví · btrohydriSu na m^o^l^:rnS ekvivalentní bázi. Reálnění komponenty se mohou také přidávat při teplotě, která je oiSší neS reakční teplota, a tato se pak nechá vystoupit tak, aby se iniciovala reakce. Reakční doba se může například pohybovat· ·od ·20 minut do 10 hodin, běžnOSSi od 30 minut do 4 hodin.In this embodiment, it is preferable to prepare a solution by mixing the compounds of formulas II and III in respective surfaces and an aqueous solution of strong tyselioy. The velocity is then suitably added at such a velocity as is necessary to control the reaction. Alternatively, although less preferably, the acid and the triglyceride may be added alternately in small quantities, wherein the amount of acid present in the systems at any time exceeds the amount of hydrobromide on a mole equivalent basis. The realization of the component can also be added at a temperature which is higher than the reaction temperature, and this is then allowed to rise to initiate the reaction. The reaction time can be, for example, from 20 minutes to 10 hours, usually from 30 minutes to 4 hours.
Vzniklý reakční·produkt může obsahovat část sloučeniny obec, vzorce I ve formě vázané, například ve formě sd.i s kyselinou. T^o formy se mohou převést na formu volné fáze bSSným způsobem, například reakcí se silnou bází, například hydroxidem sodným nebo bezvodým terciárním aminem.The resulting reaction product may contain part of the compound of the formula (I) in a bound form, for example in the form of an acid. These forms can be converted to the free phase form in a conventional manner, for example by reaction with a strong base, for example sodium hydroxide or anhydrous tertiary amine.
.Při druhém způsobu provedení (provedení b) může být použStá ^selioa nasycenou alifatickou karboxylovou kyselinou s 2 aS 4 atomy uhlíku, obsahnuicí pouze uhlík a vodík kromě alespoň jedné karboxylové skupiny, která má pH od 3,0 do 5,0 s·výhodou od 3,5 do 5,0 nejlépe 4,0 do 4,6 v·98 % hmot, vodného roztoku. Vhodné takové kyseliny jsou oonotkrboxylové kyseliny, jako je kyselina octová a prooitsová, s výhodou tyselina octová.In a second embodiment (Embodiment b), a saturated and saturated C 2 -C 4 aliphatic carboxylic acid may be used, containing only carbon and hydrogen except at least one carboxyl group having a pH of 3.0 to 5.0, preferably from 3.5 to 5.0, preferably 4.0 to 4.6, in 98% by weight of an aqueous solution. Suitable such acids are o-carboxylic acids, such as acetic acid and prooitsic acid, preferably acetic acid.
Při tomto provedení se postup s výhodou provádí při teplotě od 10 do 35 °C, s výhodou od 15 do 30 °C, nejlépe od 15 do 28 °C. : In this embodiment, the process is preferably carried out at a temperature of from 10 to 35 ° C, preferably from 15 to 30 ° C, most preferably from 15 to 28 ° C. :
Při tomto provedení je m^oí^á^]^:í poměr bo^l^r-u ke sloučenině obec, vzorce II doIn this embodiment, the ratio of bo to l to the compound of Formula II is
1,7:1 do 4:1, · s výhodou 2:1 aS 3,2:1, nejlépe 2:1 aS 2,8:1. Znovu se používá přebytek kyše203143 liny vzhledem k borohydridu. Při . tomto provedení však také slouží jako současné rozpouštědlo a tak se s výhodou používá dostatečné mnoosStí. Mooérní poměr kyseliny ke sloučenině obec, vzorce I! je alespoň 6:1, s výhodou 6:1 až 50:1, lépe 8:1 až 30:1, nejlépe 10:1 až 20:1.1.7: 1 to 4: 1, preferably 2: 1 and 3.2: 1, most preferably 2: 1 and 2.8: 1. Again, an excess of the acid is used relative to the borohydride. When. however, this embodiment also serves as a co-solvent, and so a sufficient amount is preferably used. The molar ratio of acid to compound of formula (I)! is at least 6: 1, preferably 6: 1 to 50: 1, more preferably 8: 1 to 30: 1, most preferably 10: 1 to 20: 1.
Postup se vhodně provádí v roztoku rozpouštědel skládajících.z uvedeného přebytku kar» boxylové ·kyseliny ' a přebytku sloučeniny obec, vzorce III. Tak mooérní poměr sloučeniny obec. vzorce III ke sloučenině obec. vzorce II je vhodně alespoň 3:1, s výhodou alespoň 4:1, lépe alespoň 6:1, horní praktický limit je asi 50:1. Nejlépe je оо^гп! poměr od · 8:1 do 30:1, zejména 10:1 až 20:1.The process is conveniently carried out in a solution of solvents consisting of said excess carboxylic acid and an excess of the compound of formula III. Thus, the molar ratio of compound to municipality. of formula III to the compound of the village. of Formula II is suitably at least 3: 1, preferably at least 4: 1, more preferably at least 6: 1, the upper practical limit being about 50: 1. The best is оо ^ гп! a ratio of from 8: 1 to 30: 1, in particular from 10: 1 to 20: 1.
Ossatní inertní organické rozpouštědla,· například rozpouštědla uvedená v souvvssossi s provedeni a”,·se mohou též pouužt v této reakční sOss. Pouužtá karboxylové kyselina také normálně obsahuje malá mnc>ožsví vody a tato se· mohou připuustt. S výhodou však voda mé být příomma v m^ožstv, která nepřesahi^í 8 %, zejména která nepřesalmu! více než 5 518 hmoo, vztaženo na karboxylovou kyselinu. S výhodou _se reakce provádí v roztoku, který obsahuje · 0,1 až 2,5 % hmot,vody, vztaženo na karboxylovou kyselinu.Ossatile inert organic solvents, for example those mentioned in connection with Embodiment a, can also be used in this reaction mixture. The carboxylic acid used also normally contains a small amount of water and these may be acceptable. Preferably, however, the water should be present in an amount which does not exceed 8%, in particular, which does not overflow. more than 5,518 hmoo, based on carboxylic acid. Preferably, the reaction is carried out in a solution containing 0.1 to 2.5% by weight of water, based on the carboxylic acid.
Obecně se postup podle tohoto provedení vhodně provádí přidáním borohydridu k roztoku ostatních reakčních složek. Reakce je exoterw^ií a tak rychlost přidávání se musí kontrolovat, aby reakční teplota nestoupla nežádoucím způsobem. S výhodou se přidávání provádí při teploě alespoň 10 °C s výhodou alespoň 15 °C. S výhodou se rychlost přidávání· kontroluje tak že teplota vzní^^ící směsi nepřesáhne 35 °C s výhodou 30 °C a nejíme 25 °C a zvýěení teploty po každé^m přidání není vyšší než 10 °C s výhodou 5 °C nejlépe 2 °C. S výhodou každé přidávání trvá alespoň 30 minut, lépe alespoň 50.minut, a počet a velikost dávek se může stanoovt z dosaženého zvýšení teploty. · Celková reakční doba může být například od 40·minut do 10 hodin, běžnněi 1 až 4 hodiny.In general, the process of this embodiment is suitably performed by adding the borohydride to a solution of the other reactants. The reaction is exothermic and so the rate of addition must be controlled so that the reaction temperature does not rise undesirably. Preferably this is effected at a temperature of at least least 10 ° C. The advantage with d p ou ales least about 15 ° C. Preferably, the speed of the bow and at the á · Z e is controlled such temperature saith ^^ ICI mixture does not exceed 35 ° C, preferably 30 ° C, and eat 25 ° C increase of temperature measurement for each p ^ m of addition is not higher than? 10 Preferably 5 ° C, preferably 2 ° C. The above H Oda each addition of at least 30 minutes, preferably at least 50.minut, and the number and size of doses can be achieved stanoovt of temperature increase. The total reaction time can be, for example, from 40 minutes to 10 hours, usually from 1 to 4 hours.
Ve třetm a nejvýhodnějším provedení vynálezu (provedení c”) se jako kyselina používá tak zvaná rigidní, koplanární karboxylová a/nebo sulfonová dvojsytná organická kyselina. Pod tímto pojmem se rozumí dvojsytné organické kyseliny, ve kterých kyselé skupiny jsou karboxylové ·skupiny (-COOH) a/nebo sulfonové skupiny · (SO^H) a které jsou geommericky fixovány v koplanárním vztahu, tj. jsou v téže geommerické rovině. Tak se tyto kyseliny mohou rozděělt do tří hlavních skupin:In a third and most preferred embodiment of the invention (embodiment c '), a so-called rigid, coplanar carboxylic and / or sulfonic dibasic organic acid is used as the acid. As used herein, dibasic organic acids are those in which the acidic groups are carboxyl (-COOH) and / or sulfonic groups (SO SOH) and which are geommerically fixed in a coplanar relationship, i.e., they are in the same geommeric plane. Thus, these acids can be divided into three main groups:
1. acyklické nenasycené dvojsytné kyseliny s dvojnou vazbou uihík-uihík, maaící uhhíkové atomy, z nichž každý nese jednu z kyselých funkcí, a sloučeniny jsou v cis-soomeimí formě, jako je například kyselinamaleinová;1. acyclic unsaturated dibasic acids having a carbon-carbon double bond, having carbon atoms each carrying one of the acid functions, and the compounds are in cis-soomeimic form such as maleic acid;
2. cyklické nenasycené dvoositné kyseliny s dvojnou vazbou uhlík-uhlík v kruhu, přičemž oba dva atcmy uhlíku v kruhu s dvojnou vazbou ^βίΟ^ί jednu z kyselých funkcí a buď2. Cyclic unsaturated dibasic acids with a carbon-carbon double bond in the ring, both of which are carbon atoms in the ring with a double bond βίΟ ^ ί one of the acidic functions and either
a) jsou ve vzáemmém souseddsví, např. o-ftalové kyselina, 1,2-benzeodieulfonová kyselina, 2-karboxybeozensulfonová kyselina, o-dikarboxJnlnatallny, například 2,3-dikarboxyiaftelen, nebo o-disulf ma^aleny, např. 2,3-disvlfooaftlllo neboa) they are adjacent to one another, for example o-phthalic acid, 1,2-benzodieulfonic acid, 2-carboxybenzenesulfonic acid, o-dicarboxinaphthalene, for example 2,3-dicarboxyphenyl, or o-disulfalenenes, for example 2,3 -disvlfooaftlllo or
b) v souseddsví·k uhlíkovému atomu, který je společný dvěma kruhům; například naftalová kyselina.b) adjacent to a carbon atom which is common to two rings; for example naphthalic acid.
3. cyklické dvojsytné kyseliny, kde každý ze dvou nasycených uhlíkových at<mů v kruhu má jednu z kyselých funkcí, které jsou ·rigidně fXxoíáoy buď , do máto. nebo do exo-polohy. vzhledem k ostatním, při čímž fixace je způsobena strukturou molelkily, jako ' je například bicyкlo[2,2,1Jhept-5l0n22,3-díкarboxyloíá kyselina.3. Cyclic dibasic acids wherein each of the two saturated carbon atoms in the ring has one of the acid functions that are rigidly either. or exo-position. with respect to others, whereby the fixation is caused by the structure of the molelkilla, such as bicyclo [2.2.1] hept-5,10n22,3-dicarboxylic acid.
Výhodné kyseliny jsou kyseliny ze skupin 1 a 2a, zejména obecného vzorce IV,Preferred acids are those of Groups 1 and 2a, in particular of Formula IV,
(IV)(IV)
AC^ a ACg jsou skupiny -C00- nebo -SO·}- a jsou ve vzájemné cis-konfiguraci aAC 1 and AC 2 are -COO- or -SO 2 - groups - and are in cis configuration with each other and
Z, a Tg jsou atomy vodíku nebo organický zbytek, s výhodou zbytek uhlovodíku, a zbytky Z! a Z2 jsou popřípadě spojeny dohromady.Z, and Tg are hydrogen atoms or an organic radical, preferably a hydrocarbon radical, and Z1 radicals; and Z 2 are optionally joined together.
S výhodou jsou obě kyselé funkční skupiny v dvojsytných kyselinách stejné, nejlépe jsou obě -COOH.Preferably both acid functionalities in dibasic acids are the same, most preferably both are -COOH.
Zatímco tyto kyseliny se mohou pouuít stejým způsobem jaký je popsán výše pro ostatní, je výhodné podle tohoto provedení provádět postup v kapalném médiu zvláště roztoku, reakcí sloučeniny obec, vzorce II a III s reakčním produktem rigidní, koplanární karboxylové a/nebo sulfonové dvojsytné organické kyseliny a borohydridu, zvláště borohydridu alkalického kovu. - ,While these acids can be used in the same manner as described above for others, it is preferred according to this embodiment to carry out the process in a liquid medium, particularly a solution, by reacting the compound of formula II and III with a reaction product of a rigid, coplanar carboxylic and / or sulfonic dibasic organic acid. and a borohydride, especially an alkali metal borohydride. -,
Tento reakční produkt je sůl obsíhiující bor, alespoň převážně obecného vzorce VThis reaction product is a boron-containing salt, at least predominantly of formula V
(V) kde(V) where
XX
M je aniontový zbytek rigidní koplanární karboxylové a/nebo sulfonové dvojsytné organické kyseliny a je ekvivalent kationtu kovu odvozený od použitého borohydridu.M is an anionic residue of a rigid coplanar carboxylic and / or sulfonic dibasic organic acid and is the equivalent of a metal cation derived from the borohydride used.
Tak například v případě pouužtí kyselin obec, vzorce IV se předpokládá, produkt má alespoň převážně strukturu obecného vzorce Va, že reakčníFor example, in the case of the use of acids of formula IV, the product is believed to have at least a predominantly structure of formula Va that of reaction
(Va) kde Zp Zg, ACp ACg a M mají význam 'uvedený výše.(Va) wherein Zp Zg, ACp ACg and M are as defined above.
V případě o-ftalové.kyseliny se předpokládá, že reakční obecného vzorce Vaa, produkt má převážně strukturuIn the case of the o-phthalic acid, it is believed that the reaction of formula (Vaa) is predominantly of structure
OO
(Vaa) kde M má význam uvedený výše.(Vaa) wherein M is as defined above.
V případě naftalové kyseliny se předpokládá, že reakční produkt má převážně strukturu obecného vzorce Vab,In the case of naphthalic acid, it is believed that the reaction product is predominantly of the structure of formula Vab,
S—č—°x .H М-с-о/Ч © W iiS — č— ° x .H М-с-о / Ч © W ii
(Veb) kde M má význam uvedený výše.(Veb) wherein M is as defined above.
Jak je zřejmé, M je-s výhodou kation alkalického - kovu, zvláště lithia, draslíku a nejlépe sodíku.As can be seen, M is preferably an alkali metal cation, especially lithium, potassium, and most preferably sodium.
Reakční produkty rigidních, koplanárníih, karboxylovýih ' a/nebo sulfonovýih dvojsytnýih organických-kyselin a borohydridů jsou redukčními činidly a také tvoří část vynálezu.The reaction products of rigid, coplanar, carboxyl and / or sulfonic dibasic organic acids and borohydrides are reducing agents and also form part of the invention.
Zcela obeeně mohou vznikat reakcí kyseliny s borohydridim v kapalném médiu při - teplotně od -40 do +65 °C přičemž mooérní poměr kyseliny k borotydridů je od 0,7:1 - až 5:1.Completely obeeně may be formed by reacting the acid with borohydridim in a liquid medium at a - temperature from - 40 to +65 ° C with a possible ratio of acid to Ernie borotydridů from 0, 7: 1 - to 5: 1st
Dále budou popsány výhodné metody produkující tyto reakční produkty s odkazem na jejiih pouuiií pro postup podle vynálezu.Preferred methods for producing these reaction products will be described below with reference to their use in the process of the invention.
Při tomto provedení se postup s výhodou provádí při teplotě od 0° do 100 °C, s výhodou ' od 20 do 85 °C, nejlépe od 30 do 65 °C, Jak bylo uvedeno, reakie se provádí v kapalném médiu, s výhodou roztoku. Reakční médium se vhodně připraví alespoň částečně pouuitm přebytku sloučeniny obec, vzorie III. Zvláště mooérní poměr sloučeniny obec, vzorie III ke sloučenině obec, vzorie II je vhodně takový, - jak bylo uvedeno v souuissosti s provedeni a. Jak - bylo - uvedeno u provedení a, reakční směs může dále obsahovat jiná inertní organiiká rozpouštědla, vzláště ta, která jsou uvedena v sonuvsl^i s - provedením a.In this embodiment, p Ostu P above h Oda performs p s te p a temperature of from 0 ° to 1 00 ° C, above h Oda 'from 20 to 85 ° C, preferably from 30 to 65 ° C. As noted, the reaction is carried out in a liquid medium, preferably a solution. The reaction medium is suitably prepared at least in part by using an excess of the compound of Formula III. In particular, the molar ratio of compound III, compound III to compound II, is suitably such as stated in connection with embodiment a. As stated in embodiment a, the reaction mixture may further comprise other inert organic solvents, in particular which are listed in sonuvsl ^ is - embodiment a.
V reakčníih mohou být také přítomna malé mncossví - vody tak, jak jsou příoomna ve výihozíih materiáleih obihodní čistoty. Miooství příoomné vody nemá však přesáhnout 8 % hmot, ielkového přlooDmého - rozpouštědla (výraz rozpouštědlo” nezahrnuje -mnoožsví sloučeniny obec, vzorce III, které se přidává do reakie se sloučeninou obec, vzorie II) a s výhodou nemá přesáhnout 2 %,- nejlépe 0,5 % hrnct, rozpouštědla. S výhodou je voda - příoomna v mnnossví od 0,05 do 0,4 % hmoo., vztaženo na ielkové rozpouštědlo.Small amounts of water may also be present in the reaction as it is present in the preferred materials of advantageous purity. However, the amount of groundwater should not exceed 8% by weight of the total amount of solvent (the term solvent does not include many compounds of the formula III compound added to the reaction with the compound of formula II) and preferably should not exceed 2%, preferably 0, 5% pot, solvent. Preferably, the water is present in an amount of from 0.05 to 0.4% by weight, based on the total solvent.
Reakční produkt rigidní, ko plamám!, karboxylové a/nebo sulfonové dvojsytné organliké kyseliny a- borohydridů (to jest bor o^s^s^a^hují^zC sooi) se s výhodou připravuje in šitu, to jest v příornnosti alespoň jedné z jirýih reakčníih složek, nebo ex sítu. Mooérní poměr borohydridů nebo bor obsahuje í sooi (vyjádřeno jako borohydrid in šitu reakie a bor - obsahuuíií sůl v fex šitu reakci) ke sloučenině vzorie II je od 0,7:1 do 2,5:1, s výhodou od 0,7:1 do 1,65:1,- lépe od 1:1 do 1,5:1, zvláště od 1:1 do 1,3:1, nejlépe-od 1:1 do 1,15:1.The reaction product of the rigid, flame, carboxylic, and / or sulfonic acid di-borohydride dibasic organic acid (i.e., boron-2-carboxylic acid-borohydride) is preferably prepared in situ, i.e. in the presence of at least one of other reactants or ex sieves. The molar ratio of borohydrides or boron contains 1 mol (expressed as borohydride in the reaction site and boron-containing salt in the reaction mixture) to the compound of formula II is from 0.7: 1 to 2.5: 1, preferably from 0.7: 1 to 2.5: 1. 1 to 1.65: 1, preferably from 1: 1 to 1.5: 1, especially from 1: 1 to 1.3: 1, most preferably from 1: 1 to 1.15: 1.
Jak - bylo uvedeno, bor obes^ujc! sůl se vhodně připravuje - in šitu nebo ex šitu, s výhodou se však produkuje in šitu. Pro přípravu in šitu se reakie s výhodou provádí v přítomnosti sloučeniny vzorce III, která tvoří reakční médium a ostatníih složek reakční směsi včetně sloučeniny vzorce II. Borooiyclrld se tak vhodně přidává - ke směsi ostatníih reakčníih složek, je žádoucí při teplotě nižší, než je teplota, při které se - provádí reakie, nappíklad při teplotě od 0 do 30 °C, s výhodou při teplotě od 10 do 25 °C. - Teplota se pak neihá s výhodou vystoupit například na 30 až 85 - °C, s výhodou na 40 až 65 °C, a to po í^cí^cí reakie mezi borohydriďem a kyselinou, tak, aby se dokooníla zbývvaící reakie tvorby soli a - vznikly podmínky vhodné pro konečnou subssituci.As mentioned, bor obes ^ ujc! the salt is suitably prepared in situ or ex situ, but is preferably produced in situ. For in situ preparation, the reaction is preferably carried out in the presence of a compound of formula III which forms the reaction medium and other components of the reaction mixture including the compound of formula II. Thus, the borocyclic compound is suitably added to the mixture of the other reactants at a temperature below the temperature at which the reaction is carried out, for example at a temperature of from 0 to 30 ° C, preferably at a temperature of from 10 to 25 ° C. The temperature is then preferably not raised to, for example, 30-85 ° C, preferably 40-65 ° C, following the reaction between the borohydride and the acid, so as to complete the remaining salt formation reaction, and - conditions are appropriate for the final subssitution.
M^ol^ir^zť poměr rigidní kyseliny k borohydridů při přípravě bor o^s^s^a^hujcí sooi in šitu · je vhodně - 0,7:1 až 10:1, s výhodou 1:1 až 2:1, lépe 1,1: - - až 1,8:1 a nejlépe 1,1:1 až 1,6:1.The ratio of the rigid acid to the borohydrides in the preparation of the boron salt with an in situ salt is suitably 0.7: 1 to 10: 1, preferably 1: 1 to 2: 1. more preferably 1.1: - to 1.8: 1, and most preferably 1.1: 1 to 1.6: 1.
Tak je vhodné, aby volná kyselina byla pří^mna - v reakční směsi, aby stabilizovala bor obsahhuící sůl. Volná kyselina se může dodávat jako přebytek rigidní kyseliny, která se pc2031 43 užívá. Alternativně může být přítomna v reakční směsi jiná kyselina, s výhodou karboxylové kyselina.Thus, it is desirable that the free acid be present in the reaction mixture to stabilize the boron-containing salt. The free acid can be supplied as an excess of the rigid acid used in pc2031 43. Alternatively, another acid, preferably a carboxylic acid, may be present in the reaction mixture.
Jak bylo uvedeno, bor obsahuje! sůl může také vznikat ex situ. V tomto případě se reakce s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran..Reakční* teplota se pohybuje od -40 °C do +85 °C, s výhodou od 0° do 30 °C, nejlépe od JO0 do 30 °C. Mooární poměr rigidní kyseliny .k borohydridu je poněkud nižěí než při tvorbě in situ o může bý například od 0,7:1 do 5:1; s výhodou od 1:1 ·do 2:1, lépe od 1,1:1 do 1,8:1, zvláStě od 1,1:1 do 1,51 o nejlépe od 1,1:1.do 1,3:1. Reakce · se -s výhodou provádí přidáváním borohydridu po částech k roztoku rigidní kyseliny o rychlost přidávání se kontroluje tak, aby se udržovala požadovaná reakční teplota. Vzniklá bor obsahuuící sůl se může udržovat v roztoku, ve kterém vznikla, o'tento roztok se používá přímo v následujícím stupni. Alternativně se sůl může isolovat o čistit použitím běžných technik.As mentioned, boron contains! salt may also be formed ex situ. In this case the reaction is preferably carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran..Reakční * temperature ranges from -40 ° C to +85 ° C, preferably from 0 ° to 30 ° C, preferably from JO 0-30 ° C. The molar ratio of rigid acid to borohydride is somewhat lower than in situ formation may be, for example, from 0.7: 1 to 5: 1; preferably from 1: 1 to 2: 1, more preferably from 1.1: 1 to 1.8: 1, especially from 1.1: 1 to 1.51, most preferably from 1.1: 1 to 1.3 : 1. The reaction is preferably carried out by adding the borohydride in portions to the rigid acid solution at a rate of addition that is controlled to maintain the desired reaction temperature. The resulting salt-containing boron can be maintained in the solution in which it is formed, which solution is used directly in the next step. Alternatively, the salt can be isolated and purified using conventional techniques.
Jak bylo uvedeno, příprava bor obsahuje! soli se s výhodou provádí v roztoku. Rozumí se, že mnooství o . kvvlito různých reakčních ‘složek může být taková,- že reakční systém jako celek je směsí nebo vícefézvvým syst&iem, zohrunujícíp například suspensi nebo kašovitou směs části jedné nebo více složek.As mentioned, the preparation of boron contains! The salt is preferably carried out in solution. It is understood that quantity about. The flow reaction of the various reactants may be such that the reaction system as a whole is a mixture or a multi-layered system, for example slurrying or slurrying a portion of one or more of the components.
Vzziklé směsi sloučenin V případě potřeby volné báze o naopak.Initial mixtures of compounds If desired, the free base is reversed.
Sloučeniny obec, vzorce sloučenin, zejména sloučenin obec, vzorce I se mohou isolovat o čistit . běžnými způsoby. se mohou převést no soli s kyselinou použitto běžných způsobů,The compounds of the formula I, especially the compounds of the formula I, can be isolated and purified. in conventional ways. the acid salts can be converted by conventional methods,
I jsou známé meziprodukty pro přípravu farmaceuticky aktivních obec, vzorce VII,I are known intermediates for the preparation of pharmaceutically active compounds of formula VII,
(VII) /1 \ kde Rp R2> R3> y 8 mají význam uvedený výše, které jsou známými protizánětlivýini látkami.(VII) wherein R p R 2 > R 3> y 8 are as defined above, which are known anti-inflammatory agents.
Vynniez se také týká způsobu pro přípravu sloučenin obec, vzorce VII,.uvedených výše, zahrnujícího cyklisaci sloučeniny obec, vzorce I uvedeného.výše, kde X je skupino vzorce.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (VII) mentioned above, comprising cyclizing the compound of the formula (I) above, wherein X is a group of the formula.
Y kde Y o Y. maj význam uvedený výše, s reokčním činidlem obsahujícím . [Ň-C-Oj vazby, který se vyznačuje tím, . že tato sloučenina obec, vzorce.I se připravuje reakci postupem podle vynálezu sloučeniny obec, vzorce II uvedené výše se sloučeninou obecT vzorce III uvedenou výše o popřípadě se převede vzniklá sloučenina obec, vzorce I, kde.X . je -CN nebo -COOR, kde R má význam uvedený výše, no sloučeninu obecného vzorce I, kde X je kde Y a Y1 maj význam uvedený výše.Y wherein Y o Y. is as defined above, with a reactant comprising. [--C-O] bonds, characterized by. wherein said compound of formula (I) is prepared by reacting a compound of formula (II) above with a compound of formula (III) above, optionally converting the resulting compound of formula (I) wherein X. is -CN or -COOR, wherein R is as defined above, but a compound of formula I wherein X is wherein Y and Y 1 are as defined above.
CCkkisoce se může provádět známým způsobem, vhodná reakční činidla . obsahuje! [NCOj vazbu jsou sloučeniny dobře známé o zahrnují močovinu o alkylkarbamáty. Vzájemné převedení, v případě potřeby, sloučenin obec, vzorce I se- může též provést'známým způsobe, sloučeniny, kde X je CN nebo COOH, se například nechají reagovat s přísUušiým arylo\ýfa GrignardOTýfa činidlem nebo aryllithiem, načež se provede hydrolysa reakSního produktu. Sloučeniny, kde X je -00001^1, se mohou nejprve převést na sloučeniny, kde X je -COOH, například tydrolysou.The reaction may be carried out in a manner known per se, with suitable reagents. contains! [NCO 3 bonding are compounds well known o include urea o alkyl carbamates. Conversion of the compounds of formula (I), if desired, can also be carried out in a known manner. . Compounds where X is -00001? 1 may first be converted to compounds wherein X is -COOH, for example, by tyrolysis.
Výhodné sloučeniny obec, vzorce I Je VII) jsou iy, kde R, Rg, Rj, Rp Y a - - maaíPreferred compounds of formula (I) (VII) are those wherein R, Rg, Rj, Rp Y and - - ma are
NejvýtodnějSí sloučeniny maaí kombinace - výše uvedených významů.The most eastern compounds have combinations as defined above.
Následnici příklady blíže objasnuuí vynález.The following examples illustrate the invention.
P říkl a· dy 1 až 19Examples 1 to 19
2-(N-isopoopylmino)4--metlyrbbenzofenon [provedení a]2- (N-isopoopylmino) 4-methylbenzophenone [embodiment a]
Příklady 1 až 19, jak jsou shrnuty v nésleddjící tabulce I, zd^ir^t^ují pokusy, kde - množství 4-metltyl-2lВДlinobenzofenonu (sloučenina - obec, vzorce II v množství 21,1 g nebo 0,1 mol) se udržuje konstantní a mmožžsví ostatních složek reakční směěs, 211x1410^0 í aceton (sloučenina obec, vzorce III), boroJtydrid (^ΓΡί^άΓ^ so<UO), kyselinu (kyselinu sírovou) a vodu, - je pra^ěnnivé. V těchto příkladech se reakční systém udržuje během reakce při teplota 20 až 25 °C i rydílost přiWvání torohrdrHu se kontaoluje odppvvddjícím z^sobem, tak že přidávání převážně vyžaduje kolem 60 minut, potem se reakční systém míchá daljích 60 minut, načež se provede filtaace. Filtrát se zlhujií a odparek se rozpussí asi v 88 ml heptanu a vzniklý roztok se extrahuje nejprve 20 ml 4 N roztoku hydroxidu am orného, - pak třikrát vždy po 10 ml 2N kyseliny sírové a pak se promyje 10 mL 0,5 N kyseliny sírové. Hepíio se oddeestluje a získá se požadovaný 2-(N-i8opropyll№ioo)-4-mttlyLbbenzofeooo, teplota varu 180 až 185 °C/0,67 kPa.Examples 1 to 19, as summarized in Table I below, exemplify the experiments wherein: - an amount of 4-methyl-21H-linobenzophenone (compound-of the formula II in an amount of 21.1 g or 0.1 mol) was it keeps the reaction mixture constant, with the other components of the reaction mixture, 211x1410% acetone (compound of formula III), borohydride (III), acid (sulfuric acid) and water, which is preferred. In these examples, the reaction system is maintained during the reaction at a temperature of 20 and 25 ° C rydílost přiWvání torohrdrHu the kontaoluje odppv in ddjící m of ^ each other, so that adding predominantly requires about 60 minutes, then the reaction system was stirred Dalja 60 minutes and then a filtration is performed. The filtrate is decanted and the residue is dissolved in about 88 ml of heptane and the resulting solution is extracted first with 20 ml of 4 N ammonium hydroxide solution, then three times with 10 ml each of 2N sulfuric acid and then washed with 10 ml of 0.5 N sulfuric acid. The hepepio is distilled off to give the desired 2- (N-isopropyl) -4-methylbenzophenone, b.p. 180-185 ° C / 0.67 kPa.
Jak je patrné z následnici tabulky, v některých příkladech - jsou výtěžky produktu re1^11;^^оП nízké. Tyto příklady se prováděly, aby se itlnovVly ideální reakční podnínky parametry, i oetlu8trují výhodné metody vynálezu. Ale i tak - se úpravou jedné nebo více ^akčních podmínek parametrů i v těchto příkladech výtěžky podstatně zvýší.As can be seen from the following table, in some examples, product yields are low. These examples were carried out in order to obtain ideal reaction conditions with respect to the preferred methods of the invention. However, by adjusting one or more of the reaction conditions of the parameters in these examples, the yields are substantially increased.
výtěžek % sloučeniny I čís. hmotnost mol molární hmotnost pří aceOonu aeéOonu poměr^SO, kladu acetonu/ (g) /slouč. II<g>yield% of compound I no. weight molar mass of the feed and the feed of the ratio of SO 2 to acetone / (g) / com. II <g>
hmoOnost hmoOnost vody NaíH^ (g) (g) moOární poměr kyseeina/ /borohydrid /Moisture Moisture Moisture NaHH (g) (g) molar ratio of cysteine (/ borohydride)
Příklad 20Example 20
2-(N-isopropylemino)-4-méthylbénzofénon [provedení a]2- (N-Isopropylemino) -4-methylbenzophenone [Embodiment a]
K roztoku 63,3 g 2-amino-4-mothyl-bénzofénonu v 722 ml acetonu se .přidá 87 g 49 % vodné kyseliny sírové. Směs se ochladí na 20 °C. Za míchání se ke směsi během 70 minut po částech přidává 31,2 g borohydridu sodného. Po přidání se směs míchá dalěích 5 hodin při 25 °C. Suspendované pevné látky se fitlrují a pak promyjí 300 ml acetonu. Acetonové roztoky se spojí a zahuutí. Ke konccntrátu sé přidá 200 ml·heptanu a 60 ml 4 N hydroxidu amonného. Kapalné fáze se odděěí, heptanová fáze se promyje 20 ml vody, extrahuje dvakrát po 20 ml 2 N kyseliny sírové a pak se promyje vodou do neutrální reakce. Heptanová fáze se pak vysuší síranem horečnatým, filtruje se a zahuutí ve vakuu na kontantní hmoonost 74,5 g surového produktu, výtěžek 98 %, který podle analysy tvoří výtěžek asi 95 % požadovaného 2-N - isopropylam ino)-4-m e thy^enzof eno^.To a solution of 63.3 g of 2-amino-4-methylbenzophenone in 722 ml of acetone was added 87 g of 49% aqueous sulfuric acid. The mixture was cooled to 20 ° C. While stirring, 31.2 g of sodium borohydride are added portionwise over 70 minutes. After the addition, the mixture was stirred for an additional 5 hours at 25 ° C. The suspended solids are filtered and then washed with 300 ml of acetone. Acetone solutions were combined and concentrated. 200 ml of heptane and 60 ml of 4 N ammonium hydroxide are added to the concentrate. The liquid phases are separated, the heptane phase is washed with 20 ml of water, extracted twice with 20 ml of 2 N sulfuric acid each, and then washed with water until neutral. The heptane phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to a constant weight of 74.5 g of crude product, 98% yield, which, according to analysis, yields about 95% of the desired 2-N-isopropylamino-4-methyl-4-methyl-4-methyl. enzof eno ^.
Příklad 21Example 21
2-(--isopropylamino)-4-methylbénzofenon [provedení ”aj]2 - (- isopropylamino) -4-methylbenzophenone [embodiment] aj]
Způsobem podle příkladu 20, ale náhradou kyseliny sírové za 114 g 28% vodné kyseliny chlorovodíkové a za'míchání pouze 1 hodinu se po přidání borolhydriěu získá stejný produkt v surovém výtěžku 100 % a skutečném výtěžku 96 %.Using the procedure of Example 20, but replacing the sulfuric acid with 114 g of 28% aqueous hydrochloric acid and stirring only 1 hour, the same product was obtained in the crude yield of 100% and the actual yield of 96% after addition of borol hydrochloride.
Příklad 22Example 22
2-(--isoρropylamito)-4-métUylbenzofenoc [provedení a]2 - (- iso-propylamito) -4-methylbenzophenoc [embodiment a]
Způsobem podle příkladu 20 zá pouuití ekvivalentního mnnožtví 30% vodné kyseliny sírové se v dobrém vý.těžku získá stejný produkt.By the method of Example 20 using an equivalent amount of 30% aqueous sulfuric acid, the same product was obtained in good yield.
203143 10203143 10
Příklad 23Example 23
2-(N-isopropylimino)-4-met}yrlbenzofenon [provedení a]2- (N-Isopropylimino) -4-methyl} -benzophenone [Embodiment a]
Do 12 litoové baňky opatřené míchadlem a teploměrem a chlazené lázní s ledem a vodou se postupné za míchá! přidává 3,9 1 acetonu, 526,3 g -2-amino-4-methybenzofenonu, 462 ml vody a 263 g 98% kyseliny . sírové, přičemž teplota se udržuje na 20 °C. Pak se za míchání přidá 200 g borohydridu sodného rychlosSí 72 g za hodinu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje na 20 až 25 °C.'Po přidání borotydridu se reakční směs míchá 4 hodiny při 20 až 25 °C a pak se vysrážené pevné podíly . odfiltrují a promyjí'1,5 1 acetonu. Filtrát a acetonové promýrací roztoky se spcoí a aceton se odpaaí ve vakuu.Into a 12 litho flask equipped with a stirrer and thermometer and a cooled ice-water bath, stir gradually! 3.9 L of acetone, 526.3 g of 2-amino-4-methylbenzophenone, 462 ml of water and 263 g of 98% acid are added. sulfuric acid, maintaining the temperature at 20 ° C. 200 g of sodium borohydride are then added with stirring at a rate of 72 g per hour while maintaining the temperature of the reaction mixture at 20-25 ° C. After the addition of the borohydride, the reaction mixture is stirred for 4 hours at 20-25 ° C and then precipitated solids. . filter and wash with 1.5 L of acetone. The filtrate and acetone washings were combined and the acetone evaporated in vacuo.
Sytě oranžově zbarvený kapalný odparek se aaísí s 2 1 heptanu a 350 ml 4 N hydroxidu amonného a míchá se tak dlouho, až se vzniklé pevné poddly rozpust. Vodná fáze se odádlí a organická fáze se třikrát ' promyje po 125 ml 2 N kyseliny sírové a pak se promuje 120 ml 0,5 N hydroxid amoorného. Organictó féze se pak tossHuje ve vakuu při 80 °C do konstwitní váhy 594 g 2-(N-tmopropylιyino)-4-yet^yllbenzofenonu t. v. 180 až 185 °C/0,67 kPa, výtěžek 94 %.The deep orange-colored liquid residue was treated with 2 L of heptane and 350 mL of 4 N ammonium hydroxide and stirred until the solids formed dissolved. The aqueous phase was odádlí and the organic phase thrice 'washed with 125 ml of 2 N sulfuric acid and then 120 ml graduate 0. 5 N amoorného hydroxide. Organictó Eze is f p and tossHuje under vacuum at 80 ° C s to the onstwitní weighing 594 g 2- (N-tmopropylιyino) -4-yet-yllbenzofenonu TV 180 to 185 ° C / 0.67 mbar, yield 94%.
Příklad 24 ,Example 24,
2-(N-tmoctropylιmino)-4-Уltlylbθnzofenmn [provedení aj2- (N-tetramethylamino) -4-tertiylbenzenesophene
Příklad 22 se opakuje pouUitzm ekvivalentu vodíkového iontuExample 22 was repeated using a hydrogen ion equivalent
a) yytheal8uUfmnmvé tyssliny,a) yytheal8uUfmnm tyssliny,
b) kyseliny dusičné,(b) nitric acid,
c) kyseliny broyomomfkmvé,(c) broyomomphic acid,
d) kyseliny triluooooctové,(d) trileaoacetic acid;
i) kyseliny pikrové, .(i) picric acid;.
a získá se stejný produkt ve výtěžcích alespoň 70 %. Při přípravě pouuívajjcí trifluoroctovou kyselinu se dete^jí stopová množ sví vedlejšího produktu 2-(třifUorlehtylmino)-4-me thyl benzof enom a vznik tohoto . produktu se zvyšuje zvyšováním koncentrace kyseliny.and the same product is obtained in yields of at least 70%. In the preparation using trifluoroacetic acid, trace amounts of the by-product 2- (trifluoromethylamino) -4-methylbenzophenome are detected and the formation of this. The product is increased by increasing the acid concentration.
Příklad 25 [provedení a]Example 25 [Embodiment a]
Postupem podle kterého^o-L příkladu 1 až 24, pouHtím příslušrých výchozích materiálů v přibližně ekvivalentních mno^TÍch, se připraví následnicí sloučeniny:Following the procedure of Examples 1-24, using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the following was prepared as follows:
·) 2-(N-tmopropyllУinm)-5-chlorbenzmfenon,·) 2- (N-thiopropyllimine) -5-chlorobenzophenone,
b) 2-(N-tmopropylaminm)-4,5mnβt^y|lendmoxyЪenzmfenmn, ’(b) 2- (N-thiopropylamine) -4,5mnbt-yendolxyЪenzmfenmine, ´
c) 2-(N-i80ormoylayino)-4/-:flmrreenzofθnmn.c) 2- (N-i80ormoylayino) -4 / -: flmrreenzofθnmn.
'Příklad 26Example 26
2-(N-tmopropylmino)44-ylthylbenzmfenon [provedení bJ2- (N-thiopropylmino) 44-ylthiylbenzophenone [embodiment bJ
K roztoku 21,1 g 2-ayinm-4-yethyl-benzofenmnl v 100 ml acetonu se přidá 100 ml ledové kyseliny octové. Roztok se ochladí na 20 °C. Za míchání se po částech k roztoku přidává 10 g borohydridu sodného během asi 70 minut. 'Po přidávání se roztok míchá dalších 20 minut při 20 °C a extrahuje.se 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Vodná fáze se dvakrát extrahuje po 50 ml chloroformu. Veškeré chloroforaové extrakty se pak spcoí a zpracuUí se 150 ml 20 % hydroxidu am orného. Chloroformová fáze se vysuší síranem hořečnatým, filmuje se a d^fi^si^lac:C se zahulí na konattantní 25 g surového 99% výtěžku 2-(N-tsoormoylayino)11To a solution of 21.1 g of 2-ylamino-4-yet-ethylbenzopheniline in 100 ml of acetone was added 100 ml of glacial acetic acid. The solution was cooled to 20 ° C. While stirring, 10 g of sodium borohydride are added portionwise to the solution over about 70 minutes. After the addition, the solution was stirred for an additional 20 minutes at 20 ° C and extracted with 100 ml of chloroform and 50 ml of water. The aqueous phase is extracted twice with 50 ml of chloroform each. All chloroform extracts are then combined and treated with 150 ml of 20% ammonium hydroxide. The chloroform phase is dried over magnesium sulphate, film-filtered and heated to a constant 25 g of crude 99% yield of 2- (N-tsoormoylayino) 11.
-4-methylbenzofenonu, přičemž výtěžek čistého materiálu je alespoň ' 90 %.-4-methylbenzophenone, wherein the yield of pure material is at least 90%.
Příklad 27Example 27
2-(N-isopropylamino)-4~methylbenzofenon [provedení bJ2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzophenone [embodiment bJ
Opakování příkladu 26, ale použití jednoho mooárního ekvivalentu kyseliny propionové místo kyseliny octové se v 85% výtěžku získá stejný produkt.Repeat Example 26, but using one molar equivalent of propionic acid instead of acetic acid to give the same product in 85% yield.
Příklad 28Example 28
2-(N-isopropyltmino)-4-methylbenzofenon [provedení bJ2- (N-isopropyltamino) -4-methylbenzophenone [embodiment bJ
Opakování postupu podle příkladu. 26, ale použitím vody v reakčním systému z 90 %, 60 % a 36 % hmot,, vodné kyseliny octové se stejný produkt získá v 59%, 27% a 9% výtěžku.Repeat the procedure according to the example. 26, but using water in the reaction system of 90%, 60% and 36% by weight aqueous acetic acid, the same product was obtained in 59%, 27% and 9% yield.
Příklad 29 [provedení bJExample 29 [Embodiment bJ
Způsobem podle příkladů 26 až 28 za použití příslušrých výchozích materiálů· v odpovídajících ekvivalentních mnoožtvích se mohou získat produkty uvedené v příkladu 25.The products of Example 25 can be obtained by the method of Examples 26 to 28 using the appropriate starting materials in the corresponding equivalent amounts.
Příklad 30 . .Example 30. .
2-(N-itlpropyltmino)-4-meehylbenzofenon [provedení cJ2- (N-itopropylpropylamino) -4-methylbenzophenone [Embodiment cJ
422,6 g (2 mol) P-amino-^-methylbenzofenonu se rozpuusí v 2,34 litrech (40,29 mol) acetonu a za míchání se přidá 540 g (3,25 mol) o-ftalové kyseliny. K vzniklé suspensi se po částech během 45 minut přidává 80 g (2,14 mol)borohydridu sodného tak, aby se reakční směs udržovala na 20 až 25 °C. Ke konci přidávání se chlazení odstraní, reakční směs- se zahřeje na 30 až 35 °C a na této teplotě se udržuje 30 minut. Chlazení se odstraní a teplota se opatrně zvýší na 50 °C a 80 minut se na 50 až 55 °C·udržuje. Směs se pak ochladí na 15 °C, přidá se 808 g 8% vodného hydroxidu sodného (1,625 moD, fáze se odddlí a acetonová fáze (vrchní fáze) se zahnutí. Vodná fáze se extrahuje 1 litem heptanu a ·zahuštěná acetonové fáze se přidá k heptanovému extraktu. Hepěnový roztok se promyje 250 ml vody, zahnutí se destilací a získá se 496 g 2-(N-isopropylamino)-4-meehylbenzlfenonu t. v. 180 až 185 °C/ /0,67 kPef (výtěžek 99 %).422.6 g (2 mol) of p-amino-4-methylbenzophenone are dissolved in 2.34 liters (40.29 mol) of acetone and 540 g (3.25 mol) of o-phthalic acid are added with stirring. 80 g (2.14 mol) of sodium borohydride was added portionwise over 45 minutes to maintain the reaction mixture at 20-25 ° C. At the end of the addition, the cooling was removed, the reaction mixture was warmed to 30-35 ° C and held at this temperature for 30 minutes. The cooling is removed and the temperature is carefully raised to 50 ° C and maintained at 50-55 ° C for 80 minutes. The mixture is then cooled to 15 ° C, 808 g of 8% aqueous sodium hydroxide (1.625 moD) is added, the phases are separated and the acetone phase (upper phase) is bent. The aqueous phase is extracted with 1 liter of heptane and the concentrated acetone phase is added. The heptane solution was washed with 250 mL of water, curved by distillation to give 496 g of 2- (N-isopropylamino) -4-methylbenzlphenone at 180-185 ° C / 0.67 kPef (99% yield).
P ř í k 1 a d 31 [provedení cJEXAMPLE 31 [Embodiment cJ
Způsobem podle příkladu 30, ale použitím příSlušných výchozích maaeriálů v přibližně ekvivalentních mnolžSvích se připraví sloučeniny uvedené v příkladu 25·By the method of Example 30, but using the appropriate starting materials in approximately equivalent amounts, the compounds of Example 25 were prepared.
Příkla d 32Example d 32
Sodná sůl Sihyddtlfttlttl)bltáežSodium salt (sodium salt)
OO
K míchanému.roztoku 10,8 g kyseliny ftalové v 100 ml tetrahydrofuranu se po částech během 5 . minut přidá 1 ,6 g práškovaného borohydridu sodného, přičemž teplota se ochlazenfo ledem udržuje na 25 až 30 °C. Vzniklá směs se'míchá 16 hodin při 25 °C, filtruje se a zahuštěním .filtrátu se získá pevná látka (15,2 g), která se ·rozmělní v chloroformu, filtruje se a vysušením ve vakuu při 60 °C v atmosféře dusíku se získá surová sodná sůl dihydro(ftalato)borátu ve formě bílé pevné látky teploty tání 60 °C, která sé při 150 °C rozloží.na bílou pěnu.To a stirred solution of 10.8 g of phthalic acid in 100 ml of tetrahydrofuran was added portionwise over 5 min. 1.6 g of powdered sodium borohydride was added over a period of minutes, while the temperature was kept at 25-30 ° C with ice-cooling. The resulting mixture was stirred at 25 ° C for 16 hours, filtered and concentrated to give a solid (15.2 g) which was triturated in chloroform, filtered and dried under vacuum at 60 ° C under nitrogen. The crude dihydro (phthalate) borate sodium salt is obtained as a white solid, m.p. 60 DEG C., which decomposes at 150 DEG C. to a white foam.
Příklad 33Example 33
Sodná sůl dihydrroftalato)borátuDihydrophthalate borate sodium
Postupem podle příkladu 32, ale použitfo 1,15 g kyseliny ftalové místo 10,8 g se získá stejný produkt ve formě bílé pevné látky b. t. >320 °C, přičemž při 180 °C se objeví velmi slabé jantarové zbarvení.Following the procedure of Example 32 but using 1.15 g of phthalic acid instead of 10.8 g, the same product was obtained as a white solid m.p. > 320 ° C, with a very faint amber color at 180 ° C.
Příklad 34Example 34
2-(N-isoprj>pylεmiio)-4-methylbenzjfeion [provedení c)2- (N-isopropylphenylthio) -4-methylbenzylphenyl [Embodiment c)
Produkty podle příkladů 32 a 33 tvoří sloučeninu uvedenou v nadpisu, jestliže se nechají reagovat při teplotě od 30 do 35 °C s příslušnou směsí 2-aminobenzofenonu a acetonu.The products of Examples 32 and 33 form the title compound when reacted at 30 to 35 ° C with an appropriate mixture of 2-aminobenzophenone and acetone.
Příklad 35Example 35
2-isopropylamino-4-πlethhlbbniznitril2-Isopropylamino-4-methylbenzonitrile
K míchané směsi 264 g 2~aninno4-methhlbbnionitdilu, 504 g kyseliny ftalové a 2,32 1 acetonu se přidává po částech během 40 minut 80 g borohydridu sodného při teplotě . 18 až 30 °C. . Uniklý roztok se míchá 30 minut a běNm této doby stoupne teplota z 29 až 30 °C na 35 °C a pak poklesne na 34 °C. Vvniklý roztok se pak zahřeje během 30 minut z 34 °C na 53 . °C a pak se jednu hodinu udržuje na 55 °C. Směs · se ochladí na 37 °C, přidá se 500 ml vody a pak 417 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se teplota nechá vystoupit na 56 °C, aby vznikl roztok. Přidá se 92 ml vody a fáze · acetonu a vodné soli se oddělí při 45 až 50 °C. Acetonová fáze se . zahuutí ve vakuu a získá se hnědý dej a roztok soli, který se zředí 800 ml heptanu a vodná fáze a heptanové fáze se odddlí. Heptanová fáze se vysuší, filtruje a ochladí na 10 °C a získá se hlavní díl požadovaného 2-isorpopylamiio~4-methylbenizniirilu t. t. 55 až 57 °C.To a stirred mixture of 264 g of 2-amino-4-methoxybenzonitrile, 504 g of phthalic acid and 2.32 L of acetone was added portionwise over 40 minutes 80 g of sodium borohydride at temperature. M.p. 18-30 ° C. . The organic solution leaked MIC H and 3 0 minutes and běNm tet rise time te p lota from 29 to 3 0 ° C to 35 ° C and then fell to 34 ° C. The resulting solution was then heated from 34 ° C to 53 within 30 minutes. ° C and then held at 55 ° C for one hour. The mixture is cooled to 37 ° C, 500 ml of water are added, followed by 417 g of a 50% aqueous sodium hydroxide solution, then the temperature is allowed to rise to 56 ° C to form a solution. 92 ml of water are added and the acetone phase and the aqueous salt are separated at 45-50 ° C. The acetone phase is. The mixture was concentrated in vacuo to give a brown give and a salt solution which was diluted with 800 mL of heptane and the aqueous and heptane phases separated. The heptane phase was dried, filtered and cooled to 10 ° C to give a major portion of the desired 2-isorpopylamino-4-methylbenzinililide mp 55-57 ° C.
Delší produkt se také isoluje z matečných louhů a kyselina ftalová se v převážné míře získá zpět z fáze vodné soli po zředění celkem 4,5 1 vody, filtrací a okyselením kyselinou sírovou, (ostatní vodně alkalické roztoky získané při provedení postupu se spojí s uvedenou fází vodné soli).The longer product is also isolated from the mother liquors and the phthalic acid is largely recovered from the aqueous salt phase after dilution with a total of 4.5 liters of water, filtration and acidification with sulfuric acid (the other aqueous alkaline solutions obtained in the process combine with said phase aqueous salts).
Příklad 36 .Example 36.
N-isopropylantranilová kyselinaN-isopropylantranilic acid
K míchané směsi. 2,7 g antranilové kyseliny a 5,6 g ^seliny ftalové v 23 ml acetonu se přidá 0,7'g práškovaného . borohydridu sodného během 30 minut při teplotě 20 .až .30 °C. Vvzíklá suspense se pak 4 hodiny míchá při 35 °C .až 40 °C, zředí se 25 ml chloroformu a pak se filtruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a odparek se rozpustí v 20 ml chloroformu a z zpracuje se s 30 ml hexanu, filtruje a . filtrát se zahuutí ve vakuu. Získá se pevný produkt, který se pětkrát krystaluje z cyklohexanu a získá se (druhý podíl páté krystalisace) N-isopropylentranilová kyselina t. t. 109 až 10*9,5 °C.To the stirred mixture. 2.7 g of anthranilic acid and 5.6 g of phthalic acid in 23 ml of acetone were added with 0.7 g of powder. sodium borohydride over 30 minutes at 20 to 30 ° C. The resulting suspension was then stirred at 35 ° C to 40 ° C for 4 hours, diluted with 25 mL of chloroform and then filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 20 ml of chloroform and treated with 30 ml of hexane, filtered and filtered. the filtrate was concentrated in vacuo. A solid product is obtained which is crystallized five times from cyclohexane to give (second crop of the fifth crystallization) N-isopropylentranilic acid, m.p. 109-10 * 9.5 ° C.
Příklad 37Example 37
Způsobem podle příkladu 36 ZB použití molárn? ekvivalentního množství ethylesteru kyseliny antranilové se získá ethylester N-isopropylantranilové kyseliny.By the method according to Example 36 ZB, the use of molars was used. an equivalent amount of anthranilic acid ethyl ester yields N-isopropylantranilic acid ethyl ester.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/653,361 US4083871A (en) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | Preparation of 2-sec.-alkylaminobenzophenones |
| US05/653,362 US4071557A (en) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | Preparation of 2-substituted aminophenyl ketones |
| US74528476A | 1976-11-26 | 1976-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203143B2 true CS203143B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=27417893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS77556A CS203143B2 (en) | 1976-01-29 | 1977-01-27 | Process for preparing derivatives of aromatic aminocompounds |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5293740A (en) |
| AR (1) | AR225267A1 (en) |
| AT (1) | AT363925B (en) |
| CA (1) | CA1097644A (en) |
| CH (1) | CH632988A5 (en) |
| CS (1) | CS203143B2 (en) |
| DD (1) | DD130034A5 (en) |
| DE (1) | DE2701888A1 (en) |
| DK (1) | DK23077A (en) |
| ES (1) | ES455459A1 (en) |
| FI (1) | FI69832C (en) |
| FR (3) | FR2351089A1 (en) |
| GB (1) | GB1576477A (en) |
| GR (1) | GR62631B (en) |
| HU (1) | HU176872B (en) |
| IE (1) | IE45017B1 (en) |
| IL (2) | IL51343A (en) |
| NL (1) | NL7700725A (en) |
| NO (1) | NO146323C (en) |
| NZ (1) | NZ183187A (en) |
| PT (1) | PT66121B (en) |
| SE (2) | SE446861B (en) |
| SU (1) | SU718007A3 (en) |
| YU (1) | YU39987B (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674969A (en) * | 1971-08-04 | 1972-07-04 | Honeywell Inc | Stainless steel snap acting mechanism with low resistance electrical path |
| US3740442A (en) * | 1972-01-14 | 1973-06-19 | Sandoz Ag | 2-isopropylaminobenzophenones in treating inflammation |
-
1977
- 1977-01-17 CH CH52777A patent/CH632988A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-19 DE DE19772701888 patent/DE2701888A1/en not_active Ceased
- 1977-01-20 FI FI770182A patent/FI69832C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-20 DK DK23077A patent/DK23077A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-01-21 NO NO770192A patent/NO146323C/en unknown
- 1977-01-21 SE SE7700644A patent/SE446861B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-24 GB GB2708/77A patent/GB1576477A/en not_active Expired
- 1977-01-25 NL NL7700725A patent/NL7700725A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-01-27 CS CS77556A patent/CS203143B2/en unknown
- 1977-01-27 PT PT66121A patent/PT66121B/en unknown
- 1977-01-27 AT AT0048577A patent/AT363925B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-27 NZ NZ183187A patent/NZ183187A/en unknown
- 1977-01-27 GR GR52656A patent/GR62631B/en unknown
- 1977-01-27 AR AR266336A patent/AR225267A1/en active
- 1977-01-27 DD DD7700197115A patent/DD130034A5/en unknown
- 1977-01-27 FR FR7702256A patent/FR2351089A1/en active Granted
- 1977-01-27 IL IL51343A patent/IL51343A/en unknown
- 1977-01-27 JP JP734477A patent/JPS5293740A/en active Pending
- 1977-01-27 YU YU215/77A patent/YU39987B/en unknown
- 1977-01-27 CA CA270,574A patent/CA1097644A/en not_active Expired
- 1977-01-27 HU HU77SA3008A patent/HU176872B/en unknown
- 1977-01-27 IE IE176/77A patent/IE45017B1/en unknown
- 1977-01-28 SU SU772444807A patent/SU718007A3/en active
- 1977-01-28 ES ES455459A patent/ES455459A1/en not_active Expired
- 1977-08-30 FR FR7726294A patent/FR2351107A1/en active Granted
- 1977-08-30 FR FR7726293A patent/FR2351122A1/en active Granted
-
1979
- 1979-12-19 IL IL59005A patent/IL59005A0/en unknown
-
1981
- 1981-02-12 SE SE8100986A patent/SE8100986L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU784775A3 (en) | Method of preparing n-substituted esters of 9,10-dihydrolysergic acid | |
| GB1567862A (en) | Tetracyclic derivatives | |
| KR20100021374A (en) | Method for the production of dibenz[c,e][1,2]-oxaphosphorin derivatives, amino-dibenz[c,e][1,2]-oxaphosphorin and also use thereof | |
| SU880252A3 (en) | Method of preparing 1,2,3,5-tene derivatives or their salts alts | |
| US3134801A (en) | Process for the preparation of o,o-dialkyl-dithiophosphoryl-fatty acid compounds and pesticidal compositions containing the same | |
| JPH062734B2 (en) | Resolution of racemic bicyclic imino-.ALPHA.-carboxylic acid esters | |
| PH26415A (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids and process for their preparation | |
| RU2058312C1 (en) | Method for production of imidazo-pyridines or their acid additive salts and imidazo-pyridines | |
| CS203143B2 (en) | Process for preparing derivatives of aromatic aminocompounds | |
| US4517122A (en) | Cyclic peptides | |
| ES8605521A1 (en) | Imidazo(1,2-c)pyrimidines and their salts, process for their preparation, their use as medicaments and compositions containing them. | |
| IL131177A (en) | Process for the preparation of nicotinic acids and esters | |
| EP0183174B1 (en) | Substituted phenoxy urea, processes for its preparation and herbicide containing it as active ingredient | |
| HU193785B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| SU453842A3 (en) | ||
| CA2039401A1 (en) | Preparation of optically active norbornyl amine derivatives | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| KR810001214B1 (en) | Process for the preparation of benzophenone derivatives | |
| CN109912454B (en) | Synthesis method of mixture of 3-ethoxyacrylonitrile and 3, 3-diethoxypropionitrile | |
| SU1198077A1 (en) | Method of producing derivatives of 6-oxo-7-hydroxymethyl-8- -methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydroimidazol (3,2-a)-1,3,5-triazine | |
| RU2051899C1 (en) | Process for preparing bis-quaternary salts of bis(2- dimethylaminoethyl ester) of succinic acid | |
| US6252067B1 (en) | Method of preparing oxoquazepam | |
| EP0781270B1 (en) | Ring-opening amidation process | |
| JPH07504183A (en) | Preparation of mirror-pure fluorinated epoxy chromans | |
| EP0703233A2 (en) | Process for the preparation of 5-substituted-1-azabicyclo (3.3.0) octanes |