JPH0150709B2

JPH0150709B2 -

Info

Publication number: JPH0150709B2
Application number: JP56127853A
Authority: JP
Inventors: Shiro Shiroshitsu; Hideaki Tsurumi
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-08-17
Filing date: 1981-08-17
Publication date: 1989-10-31
Also published as: JPS5829789A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はピリドベンズオキサジン誘導体に関す
る。さらに詳しくは、本発明は一般式（）（式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を
X₁およびX₂は同じまたは異なるハロゲン原子を
示す）で表わされる２，３−ジヒドロ−4H−１，
４−ベンズオキサジン誘導体をジアルキルエトキ
シメチレンマロネートと反応させ、一般式（）（式中、R₁、X₁およびX₂は前記と同じであり、
Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるＮ−ジ
アルキルメチレンマロネート置換ベンズオキサジ
ンを製造し、次いでこれを三フツ化ホウ素または
３フツ化ホウ素錯体を用いて加熱環化縮合させる
ことを特徴とする一般式（）（式中、R₁、X₁およびX₂は前記と同じである）
で表わされるキレート化ピリドベンズオキサジン
誘導体の製造法ならびにこの化合物に関する。

一般式（）で表わされるキレート化合物は一
般式（）（式中、R₁、R₂は水素原子または低級アルキル
基をX₁はハロゲン原子を示す）で表わされる医
療上きわめて有用な抗菌剤への合成中間体として
きわめて重要な化合物である。

本発明の環化縮合反応は、一般式（）で表わ
される化合物を100〜200℃の温度範囲でジアルキ
ルエトキシメチレンマロネートと反応させ、一般
式（）で表わされる化合物を製造し、次いでこ
れと三フツ化ホウ素錯体との混合物を80〜250℃、
好ましくは140〜240℃で30〜240分間、好ましく
は60〜120分間保つことにより実施される。該環
化縮合を溶媒の存在下で行う際の原料化合物およ
び溶媒の混合方法は種々可能であり、たとえば溶
媒と一般式（）で表わされる化合物を混合し、
所定の温度に加熱し、それに三フツ化ホウ素また
は三フツ化ホウ素錯体を添加するか、あるいは一
般式（）で表わされる化合物、三フツ化ホウ素
錯体および溶媒を混合し、所定の温度に加熱する
か、あるいは上記混合物をこれとは別に所定の温
度に加熱された溶媒中に滴下する方法などがあげ
られる。

本発明において、三フツ化ホウ素錯体として
は、環状エーテル、ジアルキルエーテル錯体など
のエーテル錯体、酢酸錯体、ケトン錯体など各種
のものが使用できる。具体的には、たとえば三フ
ツ化ホウ素のテトラヒドロフラン錯体、ジエチル
エーテル錯体、ジブチルエーテル錯体、酢酸錯
体、アセトン錯体などがあげられ、これらは単独
または２種以上混合して使用される。かかる三フ
ツ化ホウ素または三フツ化ホウ素錯体の使用量は
一般式（）で表わされる化合物１モルに対して
１〜３モルの範囲、とくに１〜1.5モルの範囲が
好ましい。

本発明において使用される溶媒は、不活性でし
かも反応温度を80〜250℃に保つのに充分な沸点
を有するものであればとくに制限はなく、通常ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジアリル、ジアリ
ルエーテルなどが好適に使用される。具体的には
ジフエニルエーテルまたはジフエニルエーテルと
ジフエニルとの混合物が最適である。溶媒の使用
量はとくに制限されないが、通常一般式（）で
表わされる化合物１部に対して５〜20部の範囲が
好適である。

本発明の目的物の一般式（）で表わされるキ
レート化合物をアルカリ存在下に水および（また
は）アルコールで処理することにより一般式
（）（式中、R₁は水素原子または低級アルキル基、
X₁およびX₂はハロゲン原子を示す）で表わされ
る化合物をうることができる。

なお本工程において使用するアルコールとして
は、たとえばメタノール、エタノールなどの汎用
アルコールがあげられる。

アルカリ存在下で水および（または）アルコー
ル処理する場合に、使用するアルカリとしてはと
くに制限されないが、工業的に入手しやすいナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩あるいは重炭酸塩など、またトリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの３
級の有機アミン類などがあげられる。該処理の温
度は室温でも可能であるが、好ましくは溶媒の沸
点近くが採用される。かかるアルカリ処理の終了
後、有機３級アミンの場合は直接、またはアルカ
リ金属塩の場合は酸で中和することにより、一般
式（）で表わされる化合物を結晶でうることが
できる。この化合物は一般式（）（式中、R₂は水素原子または低級アルキル基を
示す）で表わされる化合物と反応せしめることに
より、一般式（）で表わされる医療上きわめて
有用な抗菌剤をうることができる。

以上述べた如く、本発明の方法を実施すること
により、高収率、高純度、また高能率で一般式
（）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導
体をうることができ、本発明は工業的にきわめて
有用な方法である。

つぎに実施例をあげて本発明の方法を説明す
る。

実施例１７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン2.00ｇ
およびジエチルエトキシメチレンマロネート2.57
ｇの混合物を120〜130℃で５時間加熱させた。反
応で生成するエタノールを減圧下に留去したの
ち、残渣油状物にダウサム（ダウケミカル社製）
10mlを加える。この溶液を室温まで冷却し、三フ
ツ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体2.0ｇを加え、
これをあらかじめ250℃まで加熱したダウサーム
10ml中に220〜240℃で30分を要し滴下した。滴下
終了後さらに１時間同温度に保つた。100℃まで
冷却後、ジクロルエタン５mlを加え、結晶を充分
に分散し、さらに室温まで冷却してから濾取し、
結晶をジクロルエタンおよびメタノールで充分に
洗浄し、９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，
２，３−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−
６−カルボン酸−BF₂−キレート3.38ｇ（収率
94.2％）をえた。融点300℃以上。

元素分析値 C₁₃H₈BF₄NO₄として計算値（％）：Ｃ 47.45、Ｈ 2.45、Ｎ 4.26 実測値（％）：Ｃ 47.69、Ｈ 2.46、Ｎ 4.21 Ｈ−NMR（DMSO−d₆、IS：TMS） δ：1.59ppm（3H、ｄ、−ＣＨ ₃） δ：4.73ppm（2H、ｑ、−ＣＨ ₂−） δ：5.35ppm（1H、ｍ、＞ＣＨ−CH₃） δ：8.18ppm（1H、ｑ、８位＝−ＣＨ−） δ：9.68ppm（1H、ｓ、５位＝−ＣＨ−） Mass：M⁺329 実施例２７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン2.00ｇ
とジエチルエトキシメチレンマロネート2.57ｇの
混合物を減圧下に140〜150℃で２時間加熱した。
反応液をキシレン15mlに溶解させ、室温まで冷却
後三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体1.8ｇ
を加え、この混合物を還流しているキシレン５ml
中に２時間かけて滴下した。滴下後、さらに１時
間還流をつづけた。冷却後、メタノールを加え、
析出物を分散させ、濾取し、結晶をジクロルエタ
ンとメタノールで洗浄し、９，10−ジフルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−
ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−キレ
ート2.22ｇ（収率64.6％）をえた。本品は標品と
IRおよびNMRが一致した。

実施例３７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン2.00ｇ
およびジエチルエトキシメチレンマロネート2.57
ｇの混合物を減圧下に140〜150℃で３時間加熱さ
せた。反応液にキシレン10mlを加え、還流しつつ
三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン1.8ｇを１時
間かけて滴下した。滴下後さらに４時間反応させ
た。室温まで冷却後メタノールを加え析出物を濾
取し、ジクロルエタンで洗い、９，10−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，ｅ〕〔１，４〕
−ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−キ
レート2.47ｇ（収率71.9％）をえた。本品は標品
とIRおよびNMRが一致した。

実施例４７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン2.00ｇ
とジエチルエトキシメチレンマロネート2.57ｇの
混合物を130〜135℃で２時間加熱した。留出する
エタノールを減圧留去後、残渣をキシレン15mlに
とかし室温で三フツ化ホウ素テトラヒドロフラン
錯体1.8ｇを加え２時間還流した。冷後、析出物
をメタノールで処理し、濾取し、メタノールとジ
クロルエタンの混液で洗浄し、９，10−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，ｅ〕〔１，４〕
−ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−キ
レート2.43ｇ（収率70.7％）を得た。本品は標品
とIRおよびNMRが一致した。

実施例５７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン2.00ｇ
およびジエチルエトキシメチレンマロネート2.57
ｇの混合物を減圧下に140〜150℃で３時間加熱さ
せた。反応液にキシレン20mlと三フツ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体1.84ｇを室温で加え、３時間
還流した。析出物を濾取し、メタノールとジクロ
ルエタンで洗い、９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸−BF₂−キレート2.22ｇ
（収率64.6％）をえた。本品は標品とIRおよび
NMRが一致した。

実施例６７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン0.5ｇと
ジエチルエトキシメチレンマロネート0.64ｇの混
合物を減圧下に140〜150℃で３時間加熱し、これ
にキシレン10mlと三フツ化ホウ素酢酸錯体（ジア
セテート）0.61ｇを加え、１時間還流した。冷却
後、析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、９，
10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，
ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸−BF₂−キレート0.36ｇ（収率42％）をえた。
本品は標品とIRおよびNMRが一致した。

実施例７８−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン
0.75ｇおよびジエチルエトキシメチレンマロネー
ト0.89ｇの混液を減圧下に140〜150℃に３時間加
熱した。反応液を冷却後、ダウサーム10mlと三フ
ツ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体0.63ｇを加
え、これを別の250℃に加熱したダウサーム20ml
中に220〜240℃で30分を要して滴下し、さらに30
分間反応した。冷却後析出物を濾取し、メタノー
ルとジクロルエタンで洗浄し、10−クロロ−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，ｅ〕
〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン酸−
BF₂−キレート0.74ｇ（収率58％）をえた。融点
300℃以上。

元素分析値 C₁₃H₈BClF₃NO₄として計算値（％）：Ｃ 45.20、Ｈ 2.33、Ｎ
4.05 実測値（％）：Ｃ 45.01、Ｈ 2.27、Ｎ
4.12 実施例８７−クロロ−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン
0.64ｇとジエチルエトキシメチレンマロネート
0.76ｇの混液を減圧下で140〜150℃に4.5時間加
熱した。これに冷却下、ダウサーム５mlと三フツ
化ホウ素テトラヒドロフラン錯体0.54ｇ加え、別
の加熱ダウサム15ml中にこれを240〜250℃で５分
間で加え、さらに１時間反応した。析出晶を濾取
し、メタノールで洗浄し、９−クロル−10−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，ｅ〕〔１，
４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂
−キレート0.59ｇ（収率54％）をえた。融点300
℃以上。

元素分析値 C₁₃H₈BClF₃NO₄として計算値（％）：Ｃ 45.20、Ｈ 2.33、Ｎ
4.05 実測値（％）：Ｃ 44.98、Ｈ 2.29、Ｎ
4.03 参考例１９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸−BF₂−キレート29.0ｇ、メタノール
290ml、水29mlおよびトリメチルアミン17.8ｇの
混合物を14時間還流した。反応液を氷水で冷却
し、析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、９，
10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−ｄ，
ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸24.6ｇ（収率99.2％）をえた。融点300℃以上。

元素分析値 C₁₃H₉F₂NO₄として計算値（％）：Ｃ 55.52、Ｈ 3.23、Ｎ
4.98 実測値（％）：Ｃ 55.58、Ｈ 3.30、Ｎ
5.01 Ｈ−NMR（DMSO−d₆、IS：TMS） δ：1.48ppm（3H、ｄ、−ＣＨ ₃） δ：4.62ppm（2H、ｑ、−ＣＨ ₂−） δ：5.05ppm（1H、ｍ＞ＣＨ−CH₃） δ：7.88ppm（1H、ｑ、８位＝ＣＨ−） δ：9.13ppm（1H、ｓ、５位＝ＣＨ−） Mass：M⁺281 参考例２９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸−BF₂−キレート6.23ｇ、重ソウ8.2ｇお
よび水200mlの混液を18時間還流した。冷後、反
応液を酢酸々性とし析出物を濾取し、結晶を水
洗、９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸4.54ｇ（収率82.4％）をえた。融点
300℃以上。本品は標品とIRおよびNMRが一致
した。

参考例３９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸1.0ｇおよびＮ−メチルピペラジン2.85
ｇをジメチルスルホキシド16mlに加え、100〜110
℃で12時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、
残渣に水40mlを加えてクロロホルムで抽出する。
抽出液を乾燥後、減圧乾固し、残渣をエタノール
から再結晶すると融点250〜257℃（分解）の無色
針状晶として９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
ｄ，ｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸550mgを得る。

元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄として計算値（％）：Ｃ 59.82、Ｈ 5.58、Ｎ 11.63 分析値（％）：Ｃ 59.62、Ｈ 5.59、Ｎ 11.65 参考例４９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３
−de］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−BF₂−キレート1.00ｇ、Ｎ−メチルピペラ
ジン0.46ｇ、トリエチルアミン0.62ｇおよびメチ
ルスルホキシド５mlの混液を室温下３時間反応さ
せた。反応後、析出晶を水５mlを注加後濾取して
水で洗い、９−フルオロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラニジル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸−
BF₂−キレート1.23ｇ（収率98.9％）を得た。融
点252−255℃（分解）参考例５９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂−
キレート、1.00ｇ、トリエチルアミン0.50ｇおよ
び95％エタノール20mlの混液を６時間還流した。
反応後析出晶を冷却し、濾取して冷含水メタノー
ルで洗浄し、９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラニジル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−
de］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸0.76ｇ（収率86％）を得た。クロロホルム・メ
タノール（10：１）の混液で再結晶したのち減圧
乾燥（100〜110℃、5hr）した。融点254〜256℃
（分解）参考例６９，10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３
−de］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−BF₂−キレート2.00ｇ、Ｎ−メチルピペラ
ジン、0.73ｇ、トリエチルアミン1.23ｇおよびジ
メチルスルホキシド10mlの混液を120〜130℃に５
時間加熱した。析出晶を冷却して濾取し、９−フ
ルオロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピ
ペラニジル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸、1.69ｇ（収率76.9
％）を得た。これを濃アンモニア水−エタノール
（１：20）だ再結晶した。融点254〜250℃（分解）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を、
X₁およびX₂は同じまたは異なるハロゲン原子を
示す）で表されるキレート化ピリドベンズオキサ
ジン誘導体。２特許請求の範囲第１項においてR₁がメチル
基、X₁およびX₂がフツ素原子である化合物。