JPH0215554B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はキレート化合物及びその製造法に関す
る。更に詳しくは、本発明は一般式 （式中，R₁は水素原子または低級アルキル基
を，X₁およびX₂は同じまたは異なるハロゲン原
子を示す）で表わされる化合物に一般式 （式中，R₂は水素原子または低級アルキル基
を示す）で表わされるピペラジン類を反応させて
一般式 （式中，R₁，R₂およびX₁は前記と同じである）
で表わされる化合物を製する方法およびそのキレ
ート化合物に関する。 原料として用いるキレート化合物は次式に示
すごとく化合物Ａをジエチルエトキシメチレンマ
ロネートと縮合し，次いで生成したＮ−ジエチル
メチレンマロネート置換体を三フツ化ホウ素およ
び（または）三フツ化ホウ素錯体と加熱環化する
ことにより合成される。 化合物とピペラジン類との反応は無溶媒ま
たは溶媒中，脱酸剤の存在下に行なわれるが，ピ
ペラジン類あるいは脱酸剤が液体の場合は，これ
を過剰に用いて溶媒を兼ねさせてもよい。 斯かる溶媒としては，ケトン類，例えばアセト
ン，メチルエチルケトン等，あるいは極性非プロ
トン系溶媒，例えばジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド等が好適であり，通常，化合物
１部に対し２〜20部の範囲で使用される。 脱酸剤としては，種々のアルカリ金属の水酸化
物，炭酸塩または重炭酸塩等，あるいはトリエチ
ルアミン，トリブチルアミン，ピリジン等の有機
の三級アミン類が用いられるが，反応に関与する
ピペラジン類を過剰に用いて脱酸剤として兼用す
ることも可能である。斯かる脱酸剤の添加量は，
化合物に対して通常１〜３倍モルが好ましい。 この反応は通常100℃以下の温度で行なわれる
が，具体的にはケトン系の溶媒ではその沸点付近
で，また極性非プロトン性の溶媒では室温あるい
はそれ以下の温度で反応を行なえば通常0.5〜５
時間で化合物が生成する。 また，ジメチルスルホキシド，ジメチルアセト
アミド等の非プロトン性極性溶媒中で，脱酸剤の
存在下50〜180℃の温度で反応させれば，一挙に
次の一般式で表わされる抗菌性化合物例えばオ
フロキサシンが生成する。 本発明化合物は，要すれば他の溶媒，例えば
水，アセトン，メタノール等を加えた後濾取すれ
ば容易にかつ高収率に収得される。このものを単
離し，次いで分解を行なう方法を採用することに
より一挙に反応を行なうよりも最終目的物の純
度と収率が向上することがある。 本発明のキレート化合物より化合物への分
解反応は，脱酸剤の存在下，プロトン性の化合物
で処理することにより行なわれるが，本反応は単
にプロトン性の化合物で処理するだけでも可能で
あり，その場合一般式で表わされる化合物のフ
ツ化水素酸塩，あるいはその塩類として収得され
る。該処理におけるプロトン性の化合物としては
具体的には水，メタノール，エタノール等のヒド
ロキシル系の化合物等が例示できる。 この工程において使用される溶媒は，不活性で
あれば特に限定されないが，通常，水および（ま
たは）アルコールが好適であり，化合物 １部
に対し５〜30部使用するのが好ましい。 脱酸剤としては，例えばアルカリ金属の水酸化
物，炭酸塩または重炭酸塩等の無機塩，あるいは
トリエチルアミン，ピリジン等の有機塩基が用い
られる。 該反応は室温でも進行するが，反応時間の面か
ら反応温度は溶媒の沸点付近が好ましく，反応は
通常0.5〜10時間で終了する。斯くして生成した
化合物は反応後冷却し濾取することにより容易
にかつ高収率で収得することができる。 以上述べたごとく，本発明の方法を実施するこ
とにより，高収率，高純度，かつ能率良く，抗菌
剤として有用なピリドベンズオキサジン誘導体
およびその塩類を得ることができるので本発明は
工業的に極めて有意義な方法である。 参考例 １ ７，８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−4H−１，４−ベンズオキサジン2.00ｇ
およびジエチルエトキシメチレンマロネート2.57
ｇの混合物を120〜130℃で５時間加熱した。反応
で生成するエタノールを減圧下に留去したのち，
残渣油状物をダウサーム（ダウケミカル社製）10
mlに溶解させ，この溶液に室温下三フツ化ホウ素
テトラヒドロフラン錯体2.0ｇを加えた。これを
あらかじめ250℃に加熱したダウサーム10ml中に
220〜240℃で30分間かけて滴下し，さらに同温度
に１時間保つた。反応液にジクロルエタン５mlを
加え，結晶を濾取し，ジクロルエタンとメタノー
ルで洗浄し，９，10−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−BF₂−キレート（式：R₁＝
CH₃、X₁＝X₂＝Ｆ，以下化合物ａと略称する）
3.38ｇ（収率94.2％）を得た。融点300℃以上 元素分析値 C₁₃H₈BF₄NO₄として 計算値 C47.45，H2.45，N4.26 実測値 C47.69，H2.46，N4.21 Ｈ−NMR（DMSO−d₆，IS：TMS）δppm： 1.59（3H，ｄ，−ＣＨ ₃） 8.18（1H，ｍ，８
位 ＝ＣＨ−） 4.73（2H，ｑ，−ＣＨ ₂−） 9.68（1H，ｓ，５
位 ＝ＣＨ−） 5.53（1H，ｍ，＞ＣＨ−CH₃） Mass：M⁺329 実施例 １ 化合物a1.00ｇ，Ｎ−メチルピペラジン0.46
ｇ，トリエチルアミン0.62ｇおよびジメチルスル
ホキシド５mlの混液を室温下３時間反応させた。
反応後析出晶を水５mlを注加して濾取し，水で洗
い，９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド−［１，２，３−de］［１，
４］−ベンズオキサジン−６−カルボン酸−BF₂
−キレート（式：R₁＝R₂＝CH₃、X₁＝Ｆ、以
下化合物ａと略称する）1.23ｇ（収率98.9％）
を得た。融点252〜255℃（分解） 元素分析値 C₁₈H₁₉BF₄N₃O₄として 計算値 C52.84，H4.68，N10.27 実測値 C52.94，H4.67，N10.01 Ｈ−NMR（DMSO−d₆，IS：TMS）δppm： 1.54（3H，ｄ，−ＣＨ ₃） 5.21（1H，ｍ，＞ＣＨ
−CH₃） 2.24（3H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₃−） 7.83（1H，ｄ，
８位 ＝CH−） 3.4（8H，br，【式】） 9.46（1H， ｄ，５位 ＝CH−） 4.58（2H，ｑ，−ＣＨ ₂−） Mass：M⁺409 実施例 ２ 化合物a5.00ｇ，Ｎ−メチルピペラジン4.57
ｇおよびジメチルアセトアミド25mlの混液を室温
下２時間反応させた。反応液に水25mlを加え，結
晶を濾取し，水洗し，化合物a6.04ｇ（収率
97.1％）を得た。融点250〜254℃（分解） 実施例 ３ 化合物a0.61ｇ，Ｎ−メチルピペラジン0.58
ｇおよびアセトン12mlの混液を3.5時間還流した。
反応液を冷却し，析出晶を濾取し，アセトンで洗
浄し，化合物a0.43ｇ（収率57％）を得た。融
点250〜255℃（分解） 実施例 ４ 化合物a3.00ｇ，無水ピペラジン2.44ｇおよ
びジメチルアセトアミド15mlの混液を室温下２時
間反応させた。反応後，アセトン30mlを注加し，
冷却し，析出晶を濾取し，アセトンで洗い，９−
フルオロ−３−メチル−10−（１−ピペラジニル）
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−BF₂−キレート（式：R₁＝
CH₃，R₂＝Ｈ，X₁＝Ｆ，以下化合物ｂと略称
する）2.97ｇを得た。融点235℃（分解） 元素分析値 C₁₇H₁₇BF₄N₃O₄として 計算値 C51.67，H4.34，N10.63 実測値 C51.15，H4.44，N10.32 Ｈ−NMR（CF₃COOH，IS：TMS）δppm： 1.73（3H，ｄ，−ＣＨ ₃） 5.1（1H，ｍ，＞Ｃ
Ｈ−CH₃） 3.7（8H，br，【式】） 7.90（1H， ｄ，８位 ＝ＣＨ−） 4.63（2H，br，−ＣＨ ₂−） 9.20（1H，ｓ，５
位 ＝ＣＨ−） 実施例 ５ 化合物a1.00ｇ，無水ピペラジン0.81ｇおよ
びジメチルホルムアミド５mlの混液を室温下１時
間反応させた。反応後水10mlを注加し，冷却後析
出晶を濾取し結晶で水を洗い化合物b1.16ｇを
得た。融点230℃（分解） 参考例 ２ 化合物a1.00ｇ，トリエチルアミン0.50ｇお
よび95％エタノール20mlの混液を６時間還流し
た。反応後析出晶を冷却し，濾取し，冷含水メタ
ノールで洗浄し，９−フルオロ−３−メチル−10
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３
−de］［１，４］−ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸（オフロキサシン）0.76ｇを得た。クロロ
ホルム・メタノール（10：１）の混液で再結晶し
たのち減圧乾燥（100〜110℃，5hr）した。融点
254〜256℃（分解） 元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄として 計算値 C59.82，H5.58，N11.63 実測値 C59.61，H.63，N11.51 Ｈ−NMR（DMSO−d₆，IS：TMS）δppm： 1.45（3H，ｄ，CH−ＣＨ ₃） 4.93（1H，ｍ，＝
ＣＨ−CH₃） 2.22（3H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₃） 7.59（1H，ｄ，８
位 ＝ＣＨ−） 3.4（8H，br，【式】） 8.98（1H，ｄ， ５位 ＝CH−） 4.49（2H，ｑ，−ＣＨ ₂−） 参考例 ３ 化合物a1.00ｇ，トリエチルアミン0.50ｇお
よびメタノール20mlの混液を４時間還流した。反
応後析出晶を冷却濾取し，メタノールで洗い，オ
フロキサシン0.69ｇを得た。これをジメチルホル
ムアミドで再結晶した。融点253〜255℃（分解） 参考例 ４ 化合物a1.00ｇ，トリエチルアミン0.50ｇお
よび水20mlの混液を２時間還流した。水を減圧留
去し，残渣にメタノール20mlを注加して濾取し，
メタノールで洗い，オフロキサシン0.66ｇを得
た。これを濃アンモニア水２mlとエタノール20ml
の混液に室温下溶解し，活性炭で処理後過剰のア
ンモニアをエタノールと共に加熱留去して精製晶
0.62ｇを得た。融点254〜255℃（分解） 参考例 ５ 化合物a1.00ｇとエタノール20mlの混液を４
時間還流した。冷後析出物を濾取，エタノールで
洗浄し，オフロキサシン0.88ｇを得た。融点253
〜255℃（分解） 元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄・HF・BOFとして 計算値 C50.61，H4.95，N9.84 実測値 C50.52，H5.05，N9.79 参考例 ６ 化合物b1.00ｇ，トリエチルアミン0.62ｇお
よびジメチルスルホキシド５mlの混液を120〜130
℃に３時間加熱した。冷後析出晶を濾取しメタノ
ールで洗い，クロロホルム−メタノール−水の混
液で再結晶して９−フルオロ−３−メチル−10−
（１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
−ベンズオキサジン−６−カルボン酸0.67ｇを得
た。融点258〜260℃（分解） 元素分析値 C₁₇H₁₈FN₃O₄・３／2H₂Oとして 計算値 C54.69，H5.40，N11.25 実測値 C54.82，H5.06，N11.13 参考例 ７ ９−クロロ−10−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］−ベンズオキサジン−６
−カルボン酸−BF₂−キレート0.50ｇ，Ｎ−メチ
ルピペラジン0.44ｇおよびジメチルスルホキシド
2.5mlの混液を110〜130℃で５時間加熱した。析
出晶をメタノールを加えて濾取し，メタノールで
洗い９−クロロ−３−メチル−10−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］−ベンズオキサジン−６−カルボン酸0.43ｇ
を得た。これをクロロホルム−メタノールの混合
溶媒で再結晶した。融点280℃（分解） 元素分析値 C₁₈H₂₀CIN₃O₄として 計算値 C57.22，H5.34，N11.12 実測値 C56.78，H5.34，N11.07

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R₁およびR₂は同じまたは異なり，水素
   原子または低級アルキル基を意味し，X₁はハロ
   ゲン原子を意味する。）で表わされるキレート化
   合物。 ２ 特許請求の範囲第１項においてR₁およびR₂
   がメチル基であり，X₁がフツ素原子である化合
   物。 ３ 一般式 で表わされる化合物に一般式 で表わされるピペラジン類を反応させることを特
   徴とする一般式 で表わされるキレート化合物の製法。 上記式中R₁およびR₂は同じまたは異なり，水
   素原子または低級アルキル基を意味し，X₁およ
   びX₂は同じまたは異なるハロゲン原子を意味す
   る。 ４ 特許請求の範囲第３項においてR₁およびR₂
   がメチル基であり，X₁がフツ素原子である化合
   物の製法。