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Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinderivaten, sowie neue Naphthyridinderivate
(Ausscheidung aus Patntnineldung P 21 03 805.1-44) Die Erfindung betrifft ein neues
Verfahren zur erstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen der Formel
worin R eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Cycloalkvl-oder Hydroxyalkylgruppe,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2, R3 und R4 Wasserstoffatome,
Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen,
niedere Acyloxyalkylgruppen, Trihalogenalkylgruppen, Carboxylgruppen, Cyangruppen,
Aralkylgruppen bedeuten.
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Weiterhin ist ein Erfindungsgegenstand eine Verbindung der Formel
worin A eine Gruppe OR oder ein Halogenatom darstellt und R, R1, R2, R3 und R4 die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die u.a. wertvolle Zwischenprodukte
darstellen.
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Die 1-substituierten 4-Oxo-Derivate entsprechend der allgemeinen
Formel (I) wurden bisher durch Alkylierung des 4-Hydroxy-1)erivates entsprechend
der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie bei der allgemeinen Formel
I) besitzen, und gegebenenfalls weitere Hydrolyse des Alkylierungsproduktes hergestellt.
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Jedoch zeigt dieses übliche Verfahren den Fehler, daß teuere Reagenzien,
wie Alkyljodide oder Alkylbromide oder sehr toxische und schwierig zu handhabende
Reagenzien, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und Natriumhydrid, in großen Mengen
bei der Alkylierungsreaktion verbraucht werden und die Ausbeute des Produktes im
allgemeinen niedrig ist.
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Die Aufgabe der Erfindung besteht in einem vorteilhaften Verfahren
zur Herstellung der gewtinschten Verbindungen der Formel I) in hoher Ausbeute ohne
Verbrauch oder Verlust derartiger teurer oder umständlicher Mittel.
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Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin R eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe
oder eine fldroxyalkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
und R2, R3 und R4, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxylgruppe, eine niedere
Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Acyloxyalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Aralkylgruppe,
eine Aralkenylgruppe, eine Trihalogenalkylgruppe oder eine Cyanogruppe, wobei die
Wasserstoffatome und diese Gruppen an den 5-, 6- und 7-Stellungen des Naphthyridinringes
substituiert sind, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R, R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
besitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators oder eines Alkylierungsmittels
erhitzt wird oder zur Herstellung einer Verbindung der allgemei.-nen Formel I, worin
R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R, R2, Rg
und R4 die gleichen Bedeuw tungen wie vorstehend besitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Säurekatalysators oder eines Alkylierungsmittels erhitzt wird und eine Verbindung
entsprechend der allgemeinen Formel
erhalten wird, worin R, R1, R2s R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
besitzen, und dann gegebenenfalls die Verbindung hydrolysiert wird oder zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom, R1 eine niedere Alkylgruppe bedeuten und
R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend besitzen, und ein Alkohol
entsprechend der allgemeinen Formel ROH, worin R eine niedere Alkylgruppe, eine
niedere Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeuten,
umgesetzt werden und eine Verbindung der allgemeinen Formel
erhalten wird, worin R, R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
besitzen, die Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren Katalysators
oder eines Alkylierungsmittels zu einer Verbindung entsprechend der allgemeinen
Formel
erhitzt wird, worin R, R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
besitzen, und dann erforderlichenfalls das Produkt hydrolysiert wird oder zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2 R3 und R4 die gleichen Bedeutungen
wie vorstehend bebesitzen, mit einem Halogenierungsmittel zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel
umgesetzt wird, worin X ein Halogenatom und R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen
wie vorstehend besitzen, die Verbindung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
ROH umgesetzt wird, worin R eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet und eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R, R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
besitzen, erhalten wird, die Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines sauren
Katalysators oder eines Alkylierungsmittels zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel
erhitzt wird, worin R, R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend
besitzen und dann die Verbindung hydrolysiert wird.
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Vorzugsweise wird als saurer Katalysator Halogenwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid verwendet.
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Vorzugsweise wird als Alkylflerungsmittel ein Alkylhalogenid, Alkenylhalogenid,
Cycloalkylhalogenid3 Hydroxyalkylhalogenid, Dialkylsulfat, Alkyl-p-toluolsulfonat
oder Triäthyloxoniumfluorborat verwendet.
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Unter dem Ausdruck "niedere Alkylgruppen" werden Alkylreste mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen -verstanden, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können,
und unter dem Ausdruck "niedere Alkenylgruppen" werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
verstanden.
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Das bei ausgedehnten Untersuchungen gefundene Verfahren ist chemisch
überraschend sowie einfach und wirtschaftlich äußerst vorteilhaft zur Herstellung
der gewünschten Verbindungen in hoher Ausbeute ohne Verbrauch oder Verlust von teuren
oder umständlichen Mitteln.
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Bei dem erfindungsgemäßen grundlegenden Verfahren erleidet die Alkylgruppe
R des 4-Alkyloxy-Derivates entsprechend der
allgemeinen Formel (III)
eine Umlagerung an das Ringstickstoffatom in der stellung, so dass das 1-substituierte
4-Oxo-Derivat entsprechend der allgemeinen Formel (I) gebildet wird. Zu der Umlagerung
kann das Ausgangsmaterial einfach durch Erhitzen geschmolzen werden, jedoch können
auch gegenüber der Umsetzung inerte Lösungsmlttel, wie Toluol, Benzol, Xylol, Diphenyl,
Diphenyläther, Mineralöle, Erdölkohlenwasserstoffe, Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid,
halogenierte Kohlenwasserstoffe oder -Gemische hiervon verwendet werden. Die Umsetzung
wird bei einer Temperatur von 50 bis 3000 C, vorzugsweise 100 bis 2500 C, ausgeführt.
Die Umsetzung kann durch Erhitzen entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder
in einem Lösungsmittel erfolgen, wird jedoch, wenn die Umsetzung in Gegenwart eines
Alkyiierungsmittel, beispielsweise eines Alkylhalogenids' eines Alkenylhalogenids,
eines Cycloalkylhalogenids, eines Hydroxyalkylhalogenids, eines Dialkylsulfats,
eines Alkyl-p-toluolsulfonates oder Triäthyloxoniunfluorborats oder in Gegenwart
eines sauren Katalysators ausgeführt wird, bemerkenswert begünstigt und die gewünschte
Verbindung kann in hoher A@ Ausbeute selbst unter milden Bedingungen erhalten werden
Als saure Katalysatoren können bei der vorstehenden Umsetzung anorganische Säuren,
wie Salzsäure, organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure oder eine
Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, verendet werden.
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Die Materialmenge zur Begüngstigung der Umsetzung ist nicht begrenzt
und bevorzugt werden 1 bis 1/1000 äquivalente Menge des Säurekatalysators oder des
Alkylierungsmittels verwendet. Auch bei Anwendung grösserer Materialmengen wird
die Reaktion nicht verhindert.
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Von den vorstehend aufgeführten Materialien zur Begünstigung
der
vorstehenden Umsetzung ergeben Alkylhalegenide besonders gute Ergebnisse und die
Ausbeute an dem Produkt ist praktisch quantitativ. Wenn ein Alkylierungsmittel,
beispielsweise ein Alkylhalogenid, verwendet wird, wird das Alkylhalogenid bei der
Umsetzung verbraucht, da jedoch die gleiche Menge an Alkylhalogenid gleichzeitig
gebildet wird, wenn das Alkylhalogenid verbraucht wird, wird das zur Umsetzung zugegebene
Alkylhalogenid vollständig ohne Verbrauch wieder zurückgewonnen.
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Falls die vorstehenden Materialien, die die Umsetzung begamstigell,
verwendet werden, wird die Umsetzung bei 2-emperaLuren von 20 bis 2500 C, vorzugsweise
20 bis 1500 C, durchgeführt.
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Von den gewünschten Verbindungen gemäss der Erfindung können die
Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (1), worin R1 ein Wasserstoffatom
ist, auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (1) hergestellt werden, worin
R1 eine niedere Alkylgruppe ist, indem diese einer Hydrolyse unterworfen werden.
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Die Hydrolyse des Derivats kann durch Umsetzung des Derivats mit
Wasser durchgeführt werden, jedoch können auch sämtliche anderen bei gewöhnlichen
Hydrolysen angewandten Massnahmen verwendet werden. Wenn z. B. die Hydrolyse in
Gegenwart eines Alkalihydroxids oder einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure
oder Salzsäure ausgeführt wird, ist die Umsetzung sehr rasch beendet, so dass die
Umsetzung wirtschaftlich ausgeführt werden kann.
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Wie bereits erwähnt, ist das erfindungsgemässe Verfahren den üblichen
Verfahren in der Weise überlegen, als teure I1ittel, wie Alkylhalogenide, während
der Umsetzung nicht verbraucht werden oder verloren gehen und dass die Umsetzung
glatt abläuft und die gewünschte Verbindung hoher Ausbeute erhalten wird.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) zeigen eine sehr starke antibakterielle Aktivität oder Aktivität zur Stimulierung
des zentralen Nervensystems und sind deshalb sehr wertvolle Medikamente.
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Beispiele für erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) vorne hierauf beschränkt zu sein, umfassen die folgenden bekannten Verbindungen:
1-Äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren Methylester, 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
oder deren Äthylester, 1-Äthyl-5,7-dimethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
oder deren Äthylester, 1-Äthyl-6-brom-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder
deren Äthylester, 1-Äthyl-7-benzyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren
Äthylester, 1-Äthyl-7-hydromethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren
Äthylester, 1-Äthyl-7-acetyloxymethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder
deren Äthylester, 1-Propyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren
Äthylester, 1-Pentyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren Äthylester,
1-Allyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren Äthylester, 1-(2-Hydroxymethyl)-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
oder deren Äthylester, 1-Cyclopropylmethyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
oder deren Äthylester, 1-Äthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3,?-dicarbonsäure oder deren
Äthylester, 1-Äthyl-4-oxo-7-styryl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren Äthylester,
1-Äthyl-7-phenäthyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren Äthylester und
1-Äthyl-7-tribrommethyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder deren Äthylester.
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Die zur Herstellung der vorstehenden 1°substizuierten 4-Oxo-Derivate
verwendeten Ausgangsmaterialien, d.h. die 4-Alkyloxy-Derivate entsprechend der allgemeinen
Formel (III) oder Verbindungen der allgemeinen Formel II), worin A eine Gruppe OrD
ist, sind neue Verbindungen und werden durch Umsetzung eines 4-Halogen-Derivats
entsprechend der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom, R1 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und R2, -R3 und R4
die gleichen Bedeutungen wie bei der allgemeinen Formel I) besitzen, mit einem Alkohol
der allgemeinen Formel ROH, worin R eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe,
eine Cyclo alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe bedeutet, oder weiterer
Wjdrolyse des Produktes hergestellt.
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In diesem Fall wird die Umsetzung besser in Gegenwart eines Säureakzeptors
ausgeführt.
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Als Säureakzeptoren können bei dieser Umsetzung anorganische und
organiche, basische Materialien, beispielsweise Alkalihydroxide, Alkalicarbonate,
Alkalibicarbonate, Metallsalze von Alkoholen entsprechend der Formel h, worin R
die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und Pyridin verwendet werden. Die
£wendwng des Metallsalzes des Alkoholes wird am stärksten bevorzugt. Um weiterhin
die Umsetzung glatt auszuführen, kann ein Lösungsmittel angewandt werden und Beispiele
für derartige Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, @@@@ Benzol,
Toluol, Petroleum, Benzin und Äther und weiterhin Alkohole entsprechend der vorstehenden
Formel ROX. Wenn eine große Menge dieses Alkohols verwendet wird, tritt bisweilen
eine Ester-Austauschreaktion mit
der Alkoxycarbonylgruppe in der
3-Stellung auf und es ergibt sich die Bildung von 4-Alkyloxyestern der allgemeinen
Formel III), worin R1 die gleiche, niedere Alkylgruppe wie der Rest R darstellt.
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Auch wenn die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt
wird, tritt es bisweilen auf, daß, falls R2, R3 und/oder R4 niedere Alkylacyloxygruppen
sind, die niedere Acyloxygruppe zu einer Hydroxyalkylgruppe hydrolysiert wird, und
in diesem Fall ist es notwendig, den Säureakzeptor in einer Menge von mehr als 1
Mol anzuwenden.
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Diese Umsetzung läuft auch bei niedrigen Temperaturen gut ab, kann
jedoch aueh-unter Erhitzen des Systems auf eine Temperatur niedriger als 200cd ausgeführt
werden.
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Wenn das Natriumsalz oder Kaliumsalz des Alkohols der Formel ROH verwendet
wird, kann die Umsetzung bei Temperaturen niedriger als Raumtemperat mit besseren
Ergebnissen ausgeführt werden.
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Die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel III), worin
R1 ein Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden, indem weiterhin das vorstehend
hergestellte 4-Alkyloxyester-Produkt der Hydrolyse unterworfen wird.
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Bei der Hydrolyse können sämtliche üblichen Maßnahmen angewandt werden.
Wirtschaftlich vorteilhaft ist es, ein Alkalihydroxid als Alkali oder eine Mineralsäure,
wie Schwefelsäure oder Salzsäure als Säure anzuwenden. Jedoch können nicht nur anorganische
Säuren oder Basen, sondern auch organische Säuren oder Basen verwendet werden. Die
Hydrolyse verläuft auch in Gegenwart von Wasser ohne Anwendung einer Säure oder
Base. Das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann aus Wasser oder einem
mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol oder Dioxan bestehen.
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Auch der 4-Halogenester, der das Ausgangsmaterial der allgemeinen
Formel (V) zur Herstellung der vorstehenden 4-Alkyloxy-Derivate ist, ist eine neue
Verbindung und diese Verbindung wird durch Umsetzung einer 4-Hydroxy-Verbindung
entsprechend der allgemeinen Formel
worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen
wie bei der allgemeinen Formel I) besitzen, mit einem Halogenierungsmittel, wie
Phosphoroxychlorid, Bhosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid,
Phosgen oder Gemischen hiervon, hergestellt.
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Die vorstehende Umsetzung verläuft sogar bei niedriger Temperatur,
jedoch werden gute Ergebnisse erhalten, wenn das Reaktionssystem vorzugsweise auf
Temperaturen von 30 bis 100ob erhitzt wird. Die Umsetzung kann auch bei Temperaturen
von 100 bis 200C ausgeführt werden, jedoch wird im allgemeinen die Produktausbeute
erniedrigt, wenn eine höhere Reaktionstemperatur als 1 50% angewandt wird.
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Die Umsetzung läuft auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ab, jedoch
kann mit einem Lösungsmittel, das inert gegenüber der Reaktion ist, beispielsweise
Toluol, Benzol, Chlorbenzol, DichlorEthan, Chloroform, Äther oder Erdölkohlenwasserstoffen,
die Umsetzung glatter ausgeführt werden. Weiterhin kann ein Überschuß des Halogenierungsmittels
als Lösungsmittel zu diesem Zweck angewandt werden. Zur Begünstigung der Umsetzung
können Verbindungen, wie Pyridin, Diäthylamin, Dimethylformmid im Reaktionssystem
anwesend sein.
Weiterhin sind ein Erfindungsgegenstand neue Verbindungen
entsprechend der allgemeinen Formel
worin A ein Halogenatom oder eine Gruppe -OR, worin R eine niedere Alkylgruppe,
eine niedere Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Hydroxylalkylgruppe
darstellt, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2, R3 und R4,
die gleich oder unterschiedlich sind, ein Wasserstoffatom, ein Ss.logenatom, eine
niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe,
eine niedere Acyloxyalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aralkenylgruppe,
eine Trihalogenoalkylgruppe oder eine Cyanogruppe, wobei das Wasserstoffatom und
diese Gruppen in der 5-, 6- oder 7-Stellung des Naphthyridinrinw ges substituiert
sind, bedeuten.
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erlauterung der Erfindung,
ohne sie zu begrenzen.
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Beispiel 1 Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
und 50 ml Phosphoroxychlorid wurde auf 60° C unter Rühren während 1 Stunde erhitzt.
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Der Uberschuss an Phosphoroxychlorid wurde unter verringertem :Druck
entfernt und das Produkt in Eiswasser gegossen. Die unlöslichen Materialien wurden
abfiltriert, das Filtrat auf pH 8 durch Zusatz von wässrigem Ammoniak unter Kühlen
eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat-getrocknet.
Dann wurden 0,5 g Aktivkohle zu dem Atherextrakt zur Entfärbung zugesetzt. Die Ätherextrakte
wurden filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt. Der Niederschlag
wurde filtriert und es wurden 8,6 g hthyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naphthyridir-3-carboxylat
in Form gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1000 C (Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse Berechnet (C12H11N2O2Cl) C 57,49%, H 4,42 %, N 11,18%',
01-14,14% gefunden: C 57,46%, H 4,48%, N 11,26%, Cl 13,88 % Beispiel 2 Zu 17 ml
Äthanol wurden 4,26 g Äthyl-4-chlor-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zugesetzt
und anschliessend wurde eine Natriumäthylatlösung aus 0,39 g metallischem Natrium
und 12 ml Äthanol unter Kühlung im Verlauf von 10 Minuten zugegeben und das Gemisch
bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Das Äthanol wurde unter verringertem
Druck entfernt, der Rückstand in
in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung
mit Wasser zur Entfernung der anorganischen Salze gewaschen.und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet.
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Das Chloroform wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der
Rückstand aus Benzin umkristallisiert, wobei 4,1 g Äthyl-4-äthoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 83° C erhalten wurden.
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Elementaranalyse Berechnet CC14H16C3N2:) C 64,60%, H 6,20%, N 10,?6%
Gefunden: C 64,58%, H 6,2?%, N 10,85%.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 1,8 g Äthyl-4-äthoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
und 15 g Äthyljodid wurde am Rückfluss während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt.
Das ethyljodid wurde abdestilliert und der Rückstand aus Isopropyläther oder Äthylacetat/n-Hexan
umkristallisiert, wobei 1,6 g farblose Nadeln an Äthyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1
,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 122,5 bis 123,50 C erhalten
wurden. Das Produkt wurde durch Mischschmelzpukt und Vergleich des IR-Spektrums
mit einer authentischen Probe bestätigt.
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Elementaranalyse Berechnet (0141116C3N2:) C 64,60%, H 6,20%, N 10
76% Gefunden: C 63,39%, H 6,31%, N 10,44%.
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Beispiel 4 Ein Gemisch aus 1,63 g Äthyl-4-äthoxy-7-methyl-01,8-naphthyridin-3-carboxylat
und 15 g Äthyljodid wurde am Rückfluss während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt.
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Nach der Abdestillation des Athylåodids wurden 15 ml einer 5%igen,
wässrigen Kallumhydroxidlösung zu dem Rückstand zugegçben und das erhaltene Gemisch
unter Rühren während 2 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt.
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Das Gemisch wurde mit 0,2 g Aktivkohle behandelt und das Filtrat
auf pH 3 bis 4 durch Zusatz von 6 n-Salzsäure eingestellt. Der Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 1,3 g reines 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 2250 C erhalten wurden. Die Probe wurde aus Dimethylformamid/
Wasser umkristallisiert und die Verbindung in Form von farblosen Nadeln erhalten.
Das Produkt wurde durch Mischschmelzpunkt und Vergleich mit dem IR-Spektrum mit
einer authentischen Probe bestätigt.
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Elementaranylse Berechnet (C12H1303N2) C 62,06%, H 5,21%, N 12,06%
Gefunden: C 62,30%, H 5,15%, N 12,13% Beispiel 5 0,2 g Äthyl-4-äthoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
wurden 3 Stunden auf einem Ölbad von 155 bis 1600 C erhitzt, worauf das Reaktionsprodukt
in Chloroform gelöst wurde und die Lösung durch eine mit Silicagel gepackte Kolonne
zur Entfärbung der Lösung geführt wurde. Das Chloroform wurde aus dem Eluat abdestilliert
und
der Rückstand umkristallisiert, wobei Äthyl-I-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 123°C erhalten wurde.
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Beispiel 6 Ein Gemisch aus 1 g Äthyl-4-äthoxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylat,
1,26 g Äthylbromid und 20 ml Toluol wurde in einem verschlossenen Rohr auf 130°C
während 7 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand
in der vorstehenden Weise aufgearbeitet. Dabei wurden 0,8 g Äthyl-1-äthyl-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
erhalten.