DE69936350T2 - Verfahren zur herstellung fluorierter benzoesäuren - Google Patents

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Akihiro Bulk Pharm.Chem.Div. Otsuka HASHIMOTO
Satoshi Kopo Himawari B-202 MATSUDA
Kuninori Tai
Hitoshi Bulk Pharm.Chem.Div. Otsuka TONE
Takao Nishi
Jun-Ichi Minamikawa
Michiaki Tominaga
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Fluorbenzoesäure.
  • Stand der Technik
  • Heterocyclische Benzoderivate der unten angegebenen Formel (1) weisen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität auf und eignen sich als antibakterielle Mittel ( JP 96 557/1994 ):
    Figure 00010001
  • In der Formel ist R2 C1-6-Alkyl. R3 ist ein 5- bis 9-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ringrest, der gegebenenfalls 1 oder mehr Substituenten aufweist. R4 ist Cyclopropyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl und Halogen, Phenyl, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, Halogen und aus Hydroxy am Phenylring, C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C2-6-Alkanoyloxy oder mit Hydroxy substituiert sein kann, C2-6-Alkenyl oder Thienyl. R ist Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  • Spezifischer, weisen die heterocyclischen Benzoderivate der Formel (1) und deren Salze ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene gram-positive und gramnegative Bakterien auf und eignen sich zur Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten, die durch verschiedene Bakterien bei Menschen, Tieren und Fischen induziert werden, sowie auch als äußeres antimikrobielles oder desinfizierendes Mittel für medizinische Instrumente und dgl.. Die heterocyclischen Benzoderivate der Formel (1) und deren Salze zeigen und ergeben eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen Mycoplasmen, Pseudomonas aeruginosa, anaerobe Bakterien, resistente Zellen gegen verschiedene antibakterielle Mittel, klinisch isolierte Stämme sowie gegen gram-negative und gram-positive Bakterien, wie Enterococcus faecalis und Staphylococcus pyognes und eignen sich daher als antibakterielles Mittel zur Behandlung von durch diese Mikroorganismen induzierten Krankheiten. Die heterocyclischen Benzoderivate der Formel (1) und deren Salze verursachen eine nur niedrige Toxizität und weniger Nebenwirkungen und weisen charakteristische Merkmale wie eine gute Absorbierbarkeit und nachhaltige Aktivität auf. Des Weiteren eignen sich die heterocyclischen Benzoderivate der Formel (1) und deren Salze zur Behandlung urinärer Infektionskrankheiten, weil sie in hohem Maß über Urin ausgeschieden werden, und sie eignen sich ferner wegen ihrer leichten Ausscheidung über die Galle zur Behandlung intestinaler Infektionskrankheiten.
  • Gemäß der JP 96 557/1994 werden die heterocyclischen Benzoderivate der Formel (1) und deren Salze mit einer Fluorbenzoesäure der Formel (2):
    Figure 00020001
    hergestellt, worin R2 wie oben definiert und R1 Wasserstoff sind.
  • Gemäß der JP 96 557/1994 wird, wie unten im Reaktionsschema A oder B dargestellt, eine Fluorbenzoesäure der Formel (2) mit bekannten Ausgangsverbindungen durch ein Mehrstufenverfahren aus 5 Stufen hergestellt. Somit muss gemäß dem darin beschriebenen Verfahren ein komplizierter Reaktionsverfahrensablauf zur Herstellung der Fluorbenzoesäure der Formel (2) durchgeführt werden. Ferner wird die gewünschte Fluorbenzoesäure der Formel (2) nur in einer niedrigen Ausbeute von ca. 8,3 % erhalten. Reaktionsschema A:
    Figure 00030001
    worin R1 wie oben definiert, Ra Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, Rb C1-6-Alkyl und X1 Halogen sind. Reaktionsschema B:
    Figure 00040001
    worin R2 wie oben definiert und Rc C1-6-Alkyl sind.
  • JP 243 692/1990 und 74 167/1992 sowie EP 0 319 906 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung einer Fluorbenzoesäure der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (A), wie dargestellt im folgenden Reaktionsschema C: Reaktionsschema C:
    Figure 00040002
  • Das Verfahren benötigt allerdings 3 Stufen zur Herstellung der gewünschten Fluorbenzoesäure aus der Verbindung der Formel (A). Ferner wird die gewünschte Fluorbenzoesäure nur in niedriger Ausbeute von ca. 7,5 bezogen auf die Verbindung der Formel (A), erhalten.
  • JP 502 452/1991 und 291 959/1998 sowie J. Heterocyclic Chem. 27, S. 1610 (1990) offenbaren ein Verfahren zur Herstellung einer Fluorbenzoesäure der Formel (2) aus einer Verbindung der Formel (B), wie im folgenden Reaktionsschema D dargestellt: Reaktionsschema D:
    Figure 00050001
    worin Rd Alkyl ist.
  • Das Verfahren benötigt jedoch 7 Stufen zur Herstellung der gewünschten Fluorbenzoesäure aus der Verbindung der Formel (B). Ferner wird die gewünschte Fluorbenzoesäure nur in einer niedrigen Ausbeute von ca. 45,8 bezogen auf die Verbindung der Formel (B), erhalten.
  • J. Heterocyclic. Chem. 27, S. 1611 (1990) und Journal of Medicinal Chemistry, 1991, Band 34, Nr. 3, S. 1156, offenbaren ein Verfahren zur Herstellung einer Fluorbenzoesäure der Formel (2) aus der Verbindung der Formel (C), wie dargestellt im folgenden Reaktionsschema E:
    Figure 00060001
    worin Re Methyl oder Ethyl ist.
  • Das Verfahren benötigt jedoch 4 Stufen zur Herstellung der gewünschten Fluorbenzoesäure aus der Verbindung der Formel (C). Ferner wird die gewünschte Fluorbenzoesäure nur in einer niedrigen Ausbeute von ca. 25 bis 30 %, bezogen auf die Verbindung der Formel (C), erhalten.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Einstufenverfahren zur Herstellung einer Fluorbenzoesäure der Formel (2) ohne die Notwendigkeit zur Durchführung von Mehrfachstufen anzugeben, wobei die Fluorbenzoesäure als Zwischenprodukt zur Herstellung eines heterocyclischen Benzoderivats der Formel (1) verwendet wird, das sich als antibakterielles Mittel eignet.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Fluorbenzoesäure der Formel (2) mit einem einfachen und bequemen Verfahrensablauf zu niedrigen Kosten anzugeben, wobei eine leicht zugängliche Verbindung ohne die Verwendung von Spezialreagenzien zur Anwendung gelangt.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Fluorbenzoesäure der Formel (2) in hoher Ausbeute und Reinheit anzugeben.
  • Noch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein kommerziell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Fluorbenzoesäure der Formel (2) anzugeben und zur Verfügung zu stellen.
  • Im Hinblick auf diesen Sachverhalt haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfängliche Forschungsarbeiten durchgeführt, um die obigen Aufgaben zu lösen. Während der Forschungsarbeiten haben sich die hier auftretenden Erfinder ausgedacht, als Ausgangsmaterial eine Fluorbenzoesäure der Formel (3) zu verwenden:
    Figure 00070001
    worin R1 wie oben definiert ist. Die Fluorbenzoesäure der Formel (3) ist eine Verbindung, die an der 5-Position zur Carboxylgruppe unsubstituiert ist.
  • In Izv. Sib. Otd. Akad. Nauk SSR, Ser. Khim. Nauk, Band 5, S. 100 (1975) ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (F) offenbart, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (D) mit einem Grignard-Reagens (E), wie im folgenden Reaktionsschema F dargestellt:
  • Reaktionsschema F:
    Figure 00080001
  • Das Verfahren erzeugt die Verbindung der Formel (F) in hoher Ausbeute, dies beruht aber vermutlich auf der chemischen Struktur der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Formel (D). Spezifischer, ist die Verbindung der Formel (D) eine Verbindung, worin alle Wasserstoffatome am Benzolring durch Substituenten (Fluoratome und eine Carboxylgruppe) ersetzt sind. Bei der Substitutionsreaktion mit dem Grignard-Reagens (E) wird ein Fluoratom an einer der o-Positionen zur Carboxylgruppe (d.h. an der 2- oder 6-Position) mit Rf substituiert. Gleichgültig, welches der Fluoratome an den 2- und 6-Positionen zur Carboxylgruppe durch Rf ersetzt wird, ist und bleibt die sich ergebende Verbindung eine Verbindung der Formel (F).
  • JP 502 452/1991 und 291 959/1998 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (H), welches die Reaktion einer Verbindung der Formel (G) mit Alkyllithium umfasst, wie im folgenden Reaktionsschema G dargestellt:
  • Reaktionsschema G:
    Figure 00090001
  • Das Verfahren erzeugt die Verbindung der Formel (H) in hoher Ausbeute, dies beruht aber vermutlich auf der chemischen Struktur der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Formel (G). Spezifischer, ist die Verbindung der Formel (G) eine Verbindung, worin alle Wasserstoffatome am Benzolring durch Substituenten (Fluoratome und eine 2-Oxazolylgruppe) ersetzt sind. Bei der Substitutionsreaktion mit Alkyllithium wird ein Fluoratom an einer der o-Positionen zur 2-Oxazolylgruppe (d.h. an der 2- oder 6-Position) mit Rg substituiert. Gleichgültig, welches der Fluoratome an der 2- und 6-Position zur 2-Oxazolylgruppe durch Rg ersetzt wird, ist und bleibt die sich ergebende Verbindung eine Verbindung der Formel (H).
  • Aus den oben beschriebenen herkömmlichen Reaktionen könnte leicht gefolgert werden, dass bei Alkylierung einer Fluorbenzoesäure der Formel (3), die an der 5-Position zur Carboxylgruppe unsubstituiert ist, mit einem Grignard-Reagens (E) oder mit Alkyllithium die sich ergebende Verbindung eine Alkylgruppe entweder an der 2- oder an der 6-Position zur Carboxylgruppe aufweisen würde. Spezifischer, ist davon ausgegangen worden, dass die Reaktion 2 Arten von Verbindungen, d.h. eine Verbindung mit einer Alkylgruppe an der 2-Position und eine Verbindung mit einer Alkylgruppe an der 6-Position, erzeugen würde, wobei die 2- und 6-Position o-Positionen zur Carboxylgruppe der Fluorbenzoesäure der Formel (3) sind. In überraschender Weise erzeugt die Reaktion jedoch nur eine Spurenmenge oder keine Menge der Verbindung mit der Alkylgruppe an der 6-Position, die nur die eine der o-Positionen zur Carboxylgruppe der Fluorbenzoesäure der Formel (3) ist, und die Reaktion erzeugt selektiv nur die Verbindung mit der Alkylgruppe an der 2-Position, die die andere o-Position zur Carboxylgruppe der Fluorbenzoesäure der Formel (3) ist. Diese Erkenntnis war überraschend und unvorhersehbar, sogar für die Fachleute mit chemischen Kenntnissen auf dem Gebiet.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage der obigen Erkenntnisse erfolgreich abgeschlossen worden.
  • Durch die vorliegende Erfindung wird ein Verfahren (nachfolgend bezeichnet als "Verfahren A") zur Herstellung einer Fluorbenzoesäure der Formel (2) angegeben:
    Figure 00100001
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind,
    welches die Alkylierung einer Fluorbenzoesäure der Formel (3) umfasst:
    Figure 00100002
    worin R1 wie oben definiert ist.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt das durch R2 dargestellte C1-6-Alkyl geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dgl., ein. Das besonders bevorzugte durch R2 dargestellte C1-6-Alkyl ist Methyl.
  • Das durch R1 dargestellte Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Das besonders bevorzugte Halogen ist Fluor oder Brom.
  • Als Erstes wird das Verfahren A beschrieben. Reaktionsschema-1 (Verfahren A):
    Figure 00110001
    worin R1 und R2 wie oben definiert und M eine Gruppe der Formel: -MgX (worin X Halogen ist), Lithiummetall oder eine Gruppe der Formel: ZnX (worin X wie oben definiert ist) sind.
  • Im Reaktionsschema-1 sind die Ausgangsverbindungen der Formel (3) und das Alkylierungsmittel der Formel (5) beide bekannte Verbindungen, die leicht verfügbar sind.
  • Die Verbindung der Formel (3) schließt 2,3,4,6-Tetrafluorbenzoesäure, 2,3,4-Trifluor-6-chlorbenzoesäure, 2,3,4-Trifluor-6-brombenzoesäure und dgl. ein. Bevorzugte Verbindungen der Formel (3) sind 2,3,4,6- Tetrafluorbenzoesäure, 2,3,4-Trifluor-6-brombenzoesäure und dgl..
  • Das Alkylierungsmittel der Formel (5) schließt Grignard-Reagenzien wie Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumjodid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumjodid, n-Propylmagnesiumbromid, n-Propylmagnesiumchlorid, n-Propylmagnesiumjodid, Isopropylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumjodid, n-Butylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumchlorid, n-Butylmagnesiumjodid, t-Butylmagnesiumbromid, t-Butylmagnesiumchlorid, t-Butylmagnesiumjodid, n-Pentylmagnesiumbromid, n-Pentylmagnesiumchlorid, n-Pentylmagnesiumjodid, n-Hexylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumchlorid, n-Hexylmagnesiumjodid und dgl., Alkyllithiumverbindungen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyllithium und dgl., Zinkverbindungen, wie Methylzinkjodid, Ethylzinkjodid, und dgl., ein.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung als Alkylierungsmittel der Formel (5) sind diejenigen, worin M eine Gruppe der Formel: MgX (Grignard-Reagenzien) ist. Besonders bevorzugte Alkylierungsmittel der Formel (5) sind Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumjodid. Die Alkylierungsmittel können einzeln oder in Kombination von 2 oder mehreren davon verwendet werden.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (3) und dem Alkylierungsmittel der Formel (5) wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, es sei denn, sie wirken sich ungünstig auf die Reaktion aus. Entsprechend geeignete Lösungsmittel schließen z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykol, Dimethylether und t-Butylmethylether, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, n-Pentan und Cyclohexan und dgl., oder eine Mischung davon ein.
  • Die Mengenverhältnisse der Verbindung der Formel (3) zum Alkylierungsmittel der Formel (5) sind nicht besonders eingeschränkt. Allerdings wird das letztere gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von 1 bis 5 mol pro mol der ersteren Verbindung verwendet.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (3) und dem Alkylierungsmittel der Formel (5) kann unter Kühlung oder bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. –30 bis ca. 150°C und bevorzugt von ca. –10 bis ca. 70°C durchgeführt und ist in ca. 1 bis ca. 20 h beendet.
  • Die durch die obige Reaktion erhaltene Fluorbenzoesäure der Formel (2) kann leicht mit herkömmlichen Trennverfahren isoliert werden. Solche Verfahren schließen z.B. eine Extraktion mit Lösungsmitteln, ein Verdünnungsverfahren, eine Umkristallisation, eine Säulenchromatografie und eine präparative Dünnschichtchromatografie ein.
  • Gemäß Verfahren A reagiert das Alkylierungsmittel der Formel (5) selektiv mit dem Fluor in der 2-Position des Benzolrings der Verbindung der Formel (3), um so die gewünschte Fluorbenzoesäure der Formel (2) in hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu ergeben.
  • Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Fluorbenzoesäure der Formel (2) lässt sich in heterocyclische Benzoderivate (1), die sich als antibakterielle Mittel eignen, gemäß dem unten dargestellten Reaktionsschema-3 und Reaktionsschema-4 überführen. Reaktionsschema-3
    Figure 00140001
    worin R1, R2 und R4 wie oben definiert, R5 eine Gruppe der Formel: -COR10 (worin R10 C1-6-Alkyl ist) oder -COOR11 (worin R11 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder ein Metall wie Natrium, Kalium, Lithium, 1/2 Magnesium oder 1/2 Zink ist), R6 C1-6-Alkyl, R7 eine Gruppe der Formel: -NR12R13 (worin R12 und R13 jeweils C1-6-Alkyl sind) oder C1-6-Alkoxy, X2 Halogen und R8 und R9 jeweils C1-6-Alkyl sind.
  • Die Halogenierung der Verbindung der Formel (2) wird durch Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit einem Halogenierungsmittel mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt Ester, wie Ethyl- und Methylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO) und dgl. ein. Das Halogenierungsmittel kann jedes herkömmliche Halogenierungsmittel sein, das die Hydroxygruppe in einer Carboxylgruppe in ein Halogenatom zu überführen vermag. Das Halogenierungsmittel schließt z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxichlorid, Phosphoroxibromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dgl. ein. Die Mengenverhältnisse der Verbindung (2) zum Halogenierungsmittel sind nicht besonders eingeschränkt und können in einem breiten Bereich in geeigneter Weise ausgewählt werden, aber im Fall ohne die Verwendung eines Lösungsmittels wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer großen Überschussmenge und im Fall unter Verwendung eines Lösungsmittels wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von 2 bis 4 mol pro mol der Verbindung (2) verwendet. Die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer sind ebenfalls nicht besonders eingeschränkt. Die Reaktion wird aber gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 100°C ca. 30 min bis ca. 6 h lang durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (6) und der Verbindung der Formel (7) wird in der Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, es sei denn, es wirkt sich ungünstig auf die Reaktion aus. Die entsprechenden Lösungsmittel schließen z.B. Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono- und Diglyme, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan und Ligroin, Amine, wie Pyridin und N,N-Dimethylanilin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan und Kohlenstofftetrachlorid, Ester, wie Ethyl- und Methylacetat, aprotische polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HMPA, oder Mischungen davon ein. Die in der Reaktion eingesetzte basische Verbindung schließt anorganische Basen, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Magnesiumchlorid, Metallalkoholate, wie Natriummethylat und Natriumethylat, sowie organische Basen, wie Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin, ein. Die basische Verbindung kann einzeln oder in Kombination von 2 oder mehreren davon verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 150°C und bevorzugt von ca. 0 bis ca. 120°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 0,5 bis 20 h beendet. Die Mengenverhältnisse der Verbindungen der Formel (6) zur Verbindung der Formel (7) sind so bemessen, dass die letztere Verbindung gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von 1 bis 2 mol pro mol der ersteren Verbindung verwendet wird. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von 1 bis 2 mol pro mol der Verbindung der Formel (6) verwendet.
  • Ist die Verbindung der Formel (8) eine Verbindung, worin R5 die Gruppe der Formel: -COR10 ist, wird die Reaktion zur Entfernung der Gruppe: -COR10 aus der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel schließt z.B. Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono- und Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, n-Heptan und Cyclohexan, aprotische polare Lösungsmittel, wie DMF, DMSO und HMPA, und dgl. ein. Die basische Verbindung schließt Ammoniakgas, wässriges Ammoniak, Ammoniumsalze, wie Ammoniumchlorid, primäre oder sekundäre Amine, wie Ethylamin, Diethylamin und Piperidin, und dgl. ein. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 150°C und bevorzugt von Raumtemperatur bis ca. 100°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 1 bis ca. 20 h beendet.
  • Ist die Verbindung der Formel (8) eine Verbindung, worin R5 die Gruppe der Formel: -COOR11 ist, wird die Reaktion zur Entfernung der -COOR11-Gruppe aus der Verbindung in wässriger Lösung in der Gegenwart eines Säure-Katalysators durchgeführt. Der in der Reaktion verwendete Säure-Katalysator schließt Mineralsäuren wie Salz- und Schwefelsäure sowie organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure ein. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 150°C und bevorzugt von Raumtemperatur bis ca. 100°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 1 bis ca. 20 h beendet.
  • Die Reaktion zwischen der erhaltenen Verbindung, aus der die Gruppe R5 abgespalten worden ist, und der Verbindung der Formel (9) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, das in der obigen Reaktion zur Abspaltung der Gruppe R5 (der COR10-Gruppe) zusammen mit wasserfreien Alkansäuren, wie Essigsäureanhydrid, Estern, wie mit Ethyl- und Methylacetat, und dgl. verwendet werden kann. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 200°C und bevorzugt von ca. 0 bis ca. 150°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 0,6 bis ca. 10 h beendet. Die Verbindung der Formel (9) wird in äquimolarer bis großer Überschussmenge und bevorzugt in äquimolarer bis 2-fach molarer Menge eingesetzt, bezogen auf die Verbindung der Formel (8). Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (9), worin R7 C1-6-Alkoxy ist, kann die Reaktion auch mit Säureanhydriden wie mit Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel sowie mit den oben genannten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 200°C und bevorzugt von ca. 0 bis 170°C durchgeführt.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (10) und der Verbindung der Formel (11) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, es sei denn, es wirkt sich ungünstig auf die Reaktion aus. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel schließt z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono- und Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan und Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und Kohlenstofftetrachlorid, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA, NMP und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), und dgl. ein. Die Verbindung der Formel (11) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von 1 bis 2 mol pro mol der Verbindung der Formel (10) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. –20 bis ca. 150°C und bevorzugt von ca. 0 bis ca. 100°C durchgeführt und ist gewöhnlich in ca. 0,1 bis ca. 15 h beendet. In der Reaktion kann gegebenenfalls eine basische Verbindung zum Reaktionssystem gegeben werden. Eine derartige basische Verbindung kann jede basische Verbindung sein, die für eine Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (6) in die Verbindung der Formel (7) verwendet wird, wie dargestellt im Reaktionsschema-3.
  • Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (12) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, es sei denn, es wirkt sich ungünstig auf die Reaktion aus. Die entsprechenden Lösungsmittel schließen z.B. Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono- und Diglyme, aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, n-Heptan und Ligroin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und Kohlenstofftetrachlorid, aprotische polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA, NMP und DMI, und dgl. ein. Die in der Reaktion verwendeten basischen Verbindungen schließen anorganische Basen, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, metallische Alkoholate, wie Natriummethylat und Natriumethylat, organische Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid und Tetrabutylammoniumhydroxid, und dgl. ein. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von 1 bis 2 mol pro mol der Verbindung der Formel (12) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 200°C und bevorzugt von Raumtemperatur bis ca. 150°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 0,5 bis ca. 15 h beendet.
  • Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (13) kann unter herkömmlichen Hydrolysebedingungen z.B. in der Gegenwart einer basischen Verbindung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basische Verbindung schließt z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Kaliumcarbonat ein; es können aber auch eine Mineralsäure, wie Schwefel-, Salz- oder Salpetersäure oder eine organische Säure, wie Essigsäure oder aromatische Sulfonsäuren, verwendet werden. Das Lösungsmittel schließt z.B. Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Dioxan und Ethylenglykoldiethylether, Essigsäure oder Mischungen davon ein. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 200°C und bevorzugt von Raumtemperatur bis ca. 150°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 0,1 bis ca. 30 h beendet.
  • Durch die Reaktion wird die Verbindung der Formel (14) erzeugt. Reaktionsschema-4:
    Figure 00200001
    worin R2, R3, R4 und R wie oben definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (15) schließt die Verbindung der Formel (13) sowie die Verbindung der Formel (14) ein, die im Reaktionsschema-3 erhalten werden.
  • In der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (15) und der Verbindung der Formel (16) sind die Mengenverhältnisse der Verbindungen nicht besonders eingeschränkt und können in einem breiten Bereich ausgewählt werden. Allerdings wird die letztere Verbindung gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 mol und bevorzugt von ca. 1 bis 5 mol pro mol der ersteren Verbindung verwendet. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel schließt z.B. Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol und Isoamylalkohol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diglyme, Dimethylacetamid, Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA sowie NMP und dgl. oder Mischungen davon ein. Unter diesen Lösungsmitteln sind Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA und NMP bevorzugt. Die Reaktion kann auch in der Gegenwart eines Entsäuerungsmittels durchgeführt werden. Das Entsäuerungsmittel schließt z.B. anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat sowie organische Basen, wie Pyridin, Chinolin und Triethylamin, ein. Alkalimetallhalogenide, wie Kaliumfluorid und Lithiumchlorid, sowie Erdalkalimetallhalogenide, wie Magnesiumchlorid, können ebenfalls zum Reaktionssystem gegeben werden. Die Reaktion wird gewöhnlich unter einem Druck von 1 bis 20 und bevorzugt von 1 bis 10 Atm. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 250°C und bevorzugt von Raumtemperatur bis ca. 200°C durchgeführt. Die Reaktion ist gewöhnlich in ca. 10 min bis ca. 30 h beendet.
  • Ist die Verbindung der Formel (1) eine Verbindung, worin R C1-6-Alkyl ist, kann die Verbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel (1) hydrolysiert werden, worin R Wasserstoff ist. Die Hydrolyse kann unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie den zur Hydrolyse der Verbindung (13) angewandten durchgeführt werden, die im Reaktionsschemat-3 dargestellt ist.
  • Die gemäß den obigen Reaktionsschemata erhaltenen Verbindungen können leicht mit herkömmlichen Trennverfahren isoliert werden. Diese Verfahren schließen z.B. eine Extraktion mit Lösungsmitteln, ein Verdünnungsverfahren, eine Umkristallisation, Säulenchromatografie und eine präparative Dünnschichtchromatografie ein.
  • Durch das Einstufenverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Fluorbenzoesäure der Formel (2) in hoher Reinheit und hoher Ausbeute zu niedrigen Kosten im kommerziellen Maßstab mit einem einfachen und bequemen Verfahrensablauf erzeugt, und zwar ohne die Notwendigkeit zur Durchführung mehrerer Stufen, wobei die Fluorbenzoesäure als Zwischenproduktverbindung zur Herstellung heterocyclischer Benzoderivate der Formel (1) verwendet wird, die sich als antibakterielle Mittel eignen.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun noch detaillierter unter Bezug auf Beispiele und Bezugsbeispiele beschrieben.
  • Beispiel 1
  • 200 mg 2,3,4,6-Tetrafluorbenzoesäure wurden in 10 mL Diethylether gelöst und auf –10°C in einer Argon-Atmosphäre abgekühlt. Dann wurden 1,72 mL Methylmagnesiumbromid-Diethylether-Lösung (3 mol/Liter) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 17 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu ca. 50 mL kaltem Wasser gegeben und auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und in Flüssigkeiten aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 181 mg 3,4,6-Trifluor-2-methylbenzoesäure zu ergeben (Ausbeute: 92 %).
    Reinheit: 98 %, F.: 104,0°C–105,0°C, weiße körnige Kristalle.
  • Bezugsbeispiel 1
  • 7 mL Thionylchlorid wurden zu 3,2 g 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoesäure gegeben und dann am Rückfluss 1 h lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, um 3,3 g 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid zu ergeben. Dann wurden 5 mL Toluol zum entstandenen 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid gegeben, um eine Toluol-Lösung zu ergeben.
  • Getrennt davon, wurden 0,9 mL absolutes Ethanol und 2 Tropfen Kohlenstofftetrachlorid zu 0,4 g metallischem Magnesium gegeben. Als die Reaktion einsetzte, wurde eine Mischung aus 2,6 mL Diethylmalonat, 1,6 mL absolutem Ethanol und aus 6 mL Toluol zur Reaktionsmischung bei einer Temperatur nicht höher als 60°C getropft, worauf das Ganze bei 60°C 1 h lang gerührt wurde, um Ethoxymagnesiumethylmalonat zu ergeben.
  • Zu einer Lösung, enthaltend das Ethoxymagnesiumethylmalonat, wurde die oben hergestellte Toluol-Lösung von 2-Methyl-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid bei einer Temperatur nicht höher als 0°C getropft. Nach Rühren über 30 min wurden 0,4 mL konzentrierte Schwefelsäure und 6 mL Wasser zugegeben, worauf das Ganze mit Diethylether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 5,2 g Diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 2
  • Zu 5,1 g Diethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylmalonat wurden 20 mL Wasser und 30 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 2,5 h lang erwärmt wurde. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 3,3 g Ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 3
  • Zu 3,2 g Ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat wurden 3,0 g Essigsäureanhydrid und 2,7 g Ethylorthoformat gegeben, worauf das Ganze am Rückfluss 1 h lang erwärmt wurde. Die entstandene Mischung wurde eingeengt, um 3,5 g Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 4
  • 3,5 g Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat wurden in 25 mL Ethanol gelöst, wozu 0,84 mL Cyclopropylamin unter Eiskühlung getropft wurden. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 30 min wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Eluierungsmittel: Dichlormethan: n-Hexan = 1:1) gereinigt, um 2,7 g Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat zu ergeben.
  • Bezugsbeispiel 5
  • 2,6 g Ethyl-2-(2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat wurden in 26 mL wasserfreiem Dioxan gelöst, und dazu wurden 0,38 g 60%iges Natriumhydrid anteilsweise unter Eis-Kühlung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 30 min wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Diethylether wurde zum Rückstand gegeben und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, die dann aus Ethanol umkristallisiert wurden, um 2,0 g Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat zu ergeben.
    F.: 185–187°C
  • Bezugsbeispiel 6
  • 20 mL 90%ige Essigsäure und 5 mL konzentrierte Salzsäure wurden zu 1,9 g Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat gegeben, worauf das Ganze 2 h lang am Rückfluss gehalten wurde. Nach Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser und dann mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen, um 1,6 g 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zu ergeben.
    F.: 294–298°C, farblose Nadeln
    1H-NMR (CF3COOD) δ ppm: 1,43-1,55 (2H, m), 1,65-1,81 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 2,8 Hz), 4,08-4,20 (1H, m), 8,40 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 10,3 Hz), 9,46 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 7
  • 0,65 g 2-Methylpiperazin wurden zu einer Lösung von 0,48 g 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure in 5 mL N-Methyl-2-pyrrolidon gegeben und dann bei 90°C 20 min lang erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde zum Rückstand Ethanol gegeben. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethylacetat-Ethanol umkristallisiert, um 231 mg 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zu ergeben.
    F.: 206–208°C, weißes Pulver
  • Bezugsbeispiel 8
  • Zu einer Suspension von 1,23 g Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat und 254 mg Lithiumchlorid in Acetonitril wurde 1,00 g 2-Methylpiperazin gegeben und dann am Rückfluss 4 h lang erwärmt. Nach Zugabe von 24 mL warmem Wasser wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, um Kristalle auszufällen, und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden in 8 mL Isopropylalkohol und 8 mL 1 N NaOH suspendiert und dann bei einer Temperatur von 50 bis 60°C 1 h lang gerührt. Nach Verdampfen des Isopropylalkohols wurden zum Rückstand 40 mL Wasser und 1,24 mL konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf das Ganze mit Dichlormethan gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde bei 100°C 1 h lang erhitzt, um das rückständige Dichlormethan abzudestillieren. Nach Abkühlen der wässrigen Schicht wurden 1,04 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Ganze unter Rühren bei 60°C 1 h lang erwärmt, um dadurch die wässrige Schicht zu neutralisieren. Die wässrige Schicht wurde erneut abgekühlt und dann bei 0°C 1 h lang gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 80°C 16 h lang getrocknet, um 1,40 g 1-Cyclopropyl-5-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-diphydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zu ergeben.
    F.: 206–208°C, weißes Pulver.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Fluorobenzoesäure der Formel (2):
    Figure 00270001
    worin R1 Halogen ist und R2 C1-6-Alkyl ist, welches die Alkylierung einer Fluorobenzoesäure der Formel (3):
    Figure 00270002
    worin R1 wie oben definiert ist, umfaßt, wobei das für die Alkylierung verwendete Alkylierungsmittel eine Verbindung ist, die wiedergegeben ist durch die Formel (5) R2M (5)worin R2 wie oben definiert ist und M eine Gruppe der Formel -MgX (worin X Halogen ist), Lithiummetall oder eine Gruppe der Formel ZnX (worin X wie oben definiert ist) ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Alkylierungsmittel eine Verbindung ist, die wiedergegeben ist durch die Formel R2MgX worin R2 und X wie oben definiert sind.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R2 in der Formel (5) Methyl ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Alkylierungsmittel in einer Menge von mindestens 1 mol pro Mol der Fluorobenzoesäure der Formel (3) verwendet wird.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Alkylierungsmittel in einer Menge von 1 bis 5 mol pro Mol der Fluorobenzoesäure der Formel (3) verwendet wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R1 in der Formel (3) Fluor, Chlor oder Brom ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R1 in der Formel (3) Fluor oder Brom ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Reaktionstemperatur im Bereich von –30°C bis 150°C liegt.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Reaktionstemperatur im Bereich von –10°C bis 70°C liegt.
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