WO2000015596A1 - Procede de preparation d'acides benzoiques fluores - Google Patents

Description

明 細 書

弗素置換安息香酸の製造法

技 術 分 野

本発明は、 弗素置換安息香酸の製造法に関する

背 景 技 術

一般式 （ 1 )

〔式中、 R ²は アルキル基を示す。 R ³は 5 〜 9 員環 の飽和又は不飽和の複素環残基を示す。 該複素環残基は、 置換基を有 していて も よ い。 R ⁴は置換基と して C i- ₆ァ ルキル基及びハ ロゲン原子なる群よ り 選ばれた基を 1 〜 3 個有する こ とのあ る シク ロ プロ ピル基 ； フ エ二ル環上 に置換基 と して C i- ₆アルコ キシ基、 ハ ロゲン原子及び水 酸基なる群よ り 選ばれた基を 1 〜 3個有 していて も よ い フ エニル基 ； ノ、 ロゲン原子、 C ₂- ₆アルカ ノ ィ ルォキシ基 も し く は水酸基を有 していてもよい C i- ₆アルキル基 ； C 2 - ₆アルケニル基又はチェ二ル基を示す。 Rは水素原子 又は C i - ₆アルキル基を示す。 〕

で表さ れるベ ンゾヘテロ環誘導体は、 優れた抗菌作用 を 有 し、 抗菌剤 と して有用な化合物であ る （特公平 6 — 9 6 5 5 7 号公報） 。

よ り 具体的には、 上記一般式 （ 1 ) で表さ れるベ ン ヘテロ環誘導体及びその塩は、 広 く グラム陽性菌及びグ ラ ム陰性菌に対 して優れた抗菌活性を発揮 し、 各種病原 細菌に起因する人、 動物、 魚等の疾病の治療薬 と して有 用であ り、 また医療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤 と し て も有用であ る。 特に、 マイ コ プラズマ、 緑膿菌、 嫌気 性菌、 各種抗菌剤の耐性菌、 臨床分離株、 E. faecal is や Staphyloccocus pyognes 等のグラム陰性及びグラム陽性 菌に対 して顕著な抗菌活性を有 してお り、 これ ら に起因 する疾病に対する抗菌剤 と して有用であ る。 また、 上記 一般式 （ 1 ) で表されるベ ンゾヘテロ環誘導体及びその 塩は、 細胞に対する毒性等の毒性も低 く 低毒性であ り 且 つ副作用が弱 く、 吸収性がよ く、 持続時問 も長い と い う 特徴を も有 している。 また上記一般式 （ 1 ) で表さ れる ベ ンゾヘテロ環誘導体及びその塩は、 尿中排泄率が高い ため に尿路感染症の治療薬 と して、 また胆汁か ら の排泄 性に優れるために腸管感染症の治療薬 と して有用であ る。

特公平 6 — 9 6 5 5 7 号公報によれば、 上記一般式 ( 1 ) で表さ れるベンゾヘテ ロ環誘導体及びその塩は、 一般式 （ 2 )

〔式中 、 R ²は前記 ί; ：同 じ。 R ¹はハ ロ ゲン原子を示す。 〕 で表さ れる弗素置換安息香酸か ら製造されている。

しか しなが ら、 特公平 6 - 9 6 5 5 7 号公報によれば、 一般式 ( 2 ) で表される弗素置換安息香酸は、 下記反応 式 A又は反応式 Β に示すよ う に、 公知の原料化合物か ら 5 工程に も及ぶ多ェ程を経て製造されている。 その結果、 特公平 6 — 9 6 5 5 7 号公報記載の方法では、 一般式

( 2 ) で表さ れる弗素置換安息香酸を製造するための反 応操作が煩雑にな ら ざる を得ず、 しか も 目 的 とする一般 式 （ 2 ) で表される弗素置換安息香酸が 8 . 3 %程度の 低収率で得 られる に過ぎない。

反応式 A

[式中、 R ¹は前記に同 じ。 R ^aは水素原子又は C i - 6アル キル基を示す。 R ^bは C i - ₆アルキル基を示す。 X ¹はハ ロ ゲ ン原子を示す。 ]

反応式 B

COORC

[式中、 R ²は前記に同じ。 R ^eは C i— ₆アルキル基を示す。 ] また、 特開平 2 — 2 4 3 6 9 2号公報、 特開平 4 一 7 4 1 6 7 号公報及び E P 3 1 9 9 0 6 には、 下記反応 式 C に示すよ う に、 一般式 （ A ) で表される化合物か ら 一般式 （ 2 ) で表さ れる弗素置換安息香酸を製造する方 法が記されている。

しか しなが ら、 こ の方法では、 一般式 （ A ) で表さ れ る化合物か ら 目 的 とする弗素置換安息香酸が製造する ま で 3 工程を必要と し、 しか も 目 的 とする弗素置換安息香 酸が一般式 （ A ) で表さ れる化合物を基準に して 7. 5 %程度 と い う 低収率で得 ら れる に過ぎない。

また、 特開平 3 — 5 0 2 4 5 2 号公報、 特開平 1 0 — 2 9 1 9 5 9 号公報及び】. Heterocycl ic Chem. , 27, ρ 1610 ( 1990) には、 下記反応式 D に示すよ う に、 一般式 ( B ) で表さ れる化合物か ら一般式 （ 2 ) で表さ れる弗 素置換安息香酸を製造する方法が記さ れている。 1) (COCO 2 ^{C0NHCH (CH}3) 2CH2OH

2) NH₂CH(CH₃)₂CH₂OH

[式中、 R ^dはアルキル基を示す。 ]

しか しなが ら、 こ の方法では、 一般式 （ B ) で表さ れ る化合物か ら 目的 とする弗素置換安息香酸が製造する ま で 7 工程を必要と し、 しか も 目 的 とする弗素置換安息香 酸が一般式 （ B ) で表さ れる化合物を基準に して

4 5. 8 %程度と い う 低収率で得 られる に過ぎない。

更に、 J. Heterocycl ic Chem. , 27, pi 611 ( 1990) 及び Journal o f Medicinal Chemistry, 1991, Vol. 3 , No. 3, Pi 156 〖こは、 下記反応式 E に示すよ う に、 一般式 （ C ) で表さ れる化合物か ら一般式 （ 2 ) で表さ れる弗素置換 安息香酸を製造する方法が記さ れている。

反 J心式 E

[式中、 R ⁶はメ チル基又はェチル基を示す。 ]

しか しなが ら、 こ の方法で も、 一般式 （ C ) で表さ れ る化合物か ら 目 的 とする弗素置換安息香酸が製造する ま で 4工程を必要 と し、 しか も 目 的 とする弗素置換安息香 酸が一般式 （ C ) で表される化合物を基準に して 2 5 〜 3 0 %程度と い う低収率で得 られる に過ぎない。

発 明 の 開 示

本発明の一つの 目 的は、 抗菌剤 と して有用な前記一般 式 （ 1 ) で表さ れるベ ンゾヘテロ環誘導体を製造するた めの中間体である一般式 （ 2 ) で表さ れる弗素置換安息 香酸を、 多工程を必要とせず、 1 工程で製造 し得る方法 を提供する こ とである。

本発明の他の一つの 目 的は、 入手が容易な化合物か 特別な試薬を用 いる こ とな く、 安価に、 しか も簡便な操 作で、 一般式 （ 2 ) で表さ れる弗素置換安息香酸を製造 し得る方法を提供する こ とであ る。

本発明の他の一つの 目 的は、 一般式 （ 2 ) で表さ れる 弗 換安息香酸を高収率、 高純度にて製造する方法を 提供する こ とである

本発明の他の一つの 目 的は、 上記一般式 （ 2 ) で表さ れる弗素置換安息香酸の工業的に有利な製造法を提供す る こ とであ る。

本発明者は、 こ のよ う な現状 鑑み、 上記目 的を達成 すべ く 種々 の研究を重ねてきた, その研究過程において 下記一般式 （ 3 )

[式中、 R ¹は前記に同 じ。 ]

で表さ れる弗素置換安息香酸を出発原料と して用 いてみ る こ と を着想 した。 こ の一般式 （ 3 ) で表される弗素置 換安息香酸は、 力ルポキシル基に対 して 5 位が無置換の 化合物であ る。

と こ ろで、 I zv. Sib. Otd. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. Nauk, Vol. 5, plOO ( 1975 ) には、 下記反応式 Fl 示すよ う に、 一般式 （ D ) で表される化合物に グ リ ニャ —ル試薬 （ E ) を反応させて一般式 （ F ) で表さ れる化 合物を製造する方法が記さ れている。

反応式 F

こ の方法によれば、 一般式 （ F ) で表される化合物が 収率よ く 製造されているが、 これは出発原料と して用 い ら れている一般式 （ D ) で表される化合物の化学構造に 基づく ものである と考え られる。 即ち、 一般式 （ D ) で 表さ れる化合物は、 ベ ンゼン環上の水素原子が全て置換 基 （弗素原子及び力ルポキシル基） によ り 置換されてお り、 グ リ ニャール試薬 （ E ) との置換反応によ り、 カル ポキシル基に対 してオルソ位 （即ち、 2 位又は 6 位） の 弗素原子が R ^f基に置き換え られる。 力ルポキシル基に対 して 2 位又は 6 位のいずれの弗素原子が R ^f基に置き換え ら れて も、 生成する化合物は一般式 （ F ) で表さ れる化 合物 になる。

また、 特開平 3 — 5 0 2 4 5 2 号公報及び特開平 1 0 一 2 9 1 9 5 9 号公報には、 下記反応式 G に示すよ う に 一般式 （ G ) で表される化合物にアルキル リ チウム を反 応さ せて一般式 （ H ) で表さ れる化合物を製造する方法 が記さ れてい る。

反応式 G

こ の方法によれば、 一般式 （ H ) で表される化合物が 収率よ く 製造さ れているが、 これは出発原料と して用 い ら れている一般式 （ G ) で表される化合物の化学構造に 基づく ものである と考え られる。 即ち、 一般式 （ G ) で 表さ れる化合物は、 ベンゼン環上の水素原子が全て置換 基 （弗素原子及び 2 — ォキサゾ リ ル基） によ り 置換さ れ てお り、 アルキル リ チウム との置換反応によ り、 2 — 才 1 1 ■ ■■ —■ - キサゾ リ ル基に対 してオルソ位 （即ち、 2 位又は 6 位） の弗素原子が R ^g基に置き換え られる。 2 —才キサゾ リ ル 基に対 して 2 位又は 6 位の いずれの弗素原子が R ^g基に—置 き換え られて も、 生成する化合物は一般式 （ H ) で表さ れる化合物になる。

上記のよ う な従来の反応か ら判断すれば、 カ ルボキシ ル基に対 して 5 位が無置換の一般式 （ 3 ) で表される弗 素置換安息香酸を グ リ ニャ一ル試薬 （ E ) やアルキル リ チウム を用 いてアルキル化 した場合には、 力ルポキシル 基に対 して 2 位及び 6 位の いずれかの位置にアルキル基 が導入された化合物が製造される こ とが容易 に考え られ る。 即ち、 一般式 （ 3 ) で表される弗素置換安息香酸の カルボキシル基に対 してオルソ位であ る 2 位にアルキル 基が導入さ れた化合物 と一般式 （ 3 ) で表される弗素置 換安息香酸の力ルポキシル基に対 してオルソ位であ る 6 位にアルキル基が導入さ れた化合物の 2 種類の化合物が 生成する も の と考え られていた。 と こ ろが、 驚 く べき こ と に、 上記の反応では、 一般式 （ 3 ) で表される弗素置 換安息香酸の力ルポキシル基に対 してオルソ位であ る 6 位にアルキル基が導入さ れた化合物が全 く 又は痕跡量程 度 しか生成せず、 一般式 （ 3 ) で表さ れる弗素置換安息 香酸の力ルポキシル基に対 してオルソ位である 2 位にァ ルキル基が導入された化合物だけが選択的に製造さ れた のであ る。 こ のよ う な知見は、 こ の分野の化学知識を有 する 当業者 と言え ど も容易 に類推する こ と のできない、 予想外の も のであ っ た。

また、 本発明者は、 下記一般式 （ 4 )

[式中、 R ¹及び R ²は前記に同 じ。 ]

で表さ れる弗素置換安息香酸を出発原料と して用 い、 こ の弗素置換安息香酸を還元する こ と によ つ て も、 本発明 の 目 的が達成される こ と を見い出 した。

本発明は、 こ のよ う な知見に基づいて完成さ れた もの であ る。

本発明 によれば、 一般式 （ 3 )

〔式中、 R ¹は前記に同 じ。 〕

で表される弗素置換安息香酸をアルキル化する こ と を特 徴 とする一般式 （ 2 )

〔式中、 R ¹及び R ²は前記に同 じ。 〕

で表さ れる弗素置換安息香酸の製造法 （以下 「製法 A」 と い う ） が提供される。

また、 本発明 によれば、 一般式 （ 4 )

〔式中、 R ¹及び R ²は前記に同 じ。 〕

で表さ れる弗素置換安息香酸を還元する と を特徴 とす る一般式 （ 2 )

〔式中、 R ¹及び R ²は前記に同 じ。 〕 で表される弗素置 換安息香酸の製造法 （以下 「製法 B」 と い う ） が提供さ れる。

本明細書において、 R ²で示される C i- ₆アルキル基 と しては、 例えば、 メ チル、 ェチル、 n — プロ ピル、 イ ソ プロ ピル、 n — ブチル、 t e r t— ブチル、 n — ペンチル. n 一へキシル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状ァ ルキル基を挙げる こ とができ る。 R ²で示される ァ ルキル基 と しては、 メ チル基が特に好ま し い。

R ¹で示さ れるハ ロゲン原子と しては、 弗素原子、 塩素 原子、 臭素原子及び沃素原子を挙げる こ とができ る。 ハ ロゲン原子 と しては、 弗素原子及び臭素原子が特に好ま し い。

まず製法 Aにっき説明する。

反応式— 1 (製法 A )

〔式中、 R '及び R ²は前記に同 じ。 Mは基— M g X ( X はハ ロゲン原子） 、 リ チウム金属又は基 Z n X ( Xは前 記に同 じ） を示す。 〕

上記反応式— 1 において、 出発原料と して用 い られる 一般式 （ 3 ) の化合物及び一般式 （ 5 ) のアルキル化剤 は、 いずれも入手容易な公知の化合物である。

一般式 （ 3 ) の化合物の具体例 と しては、 例えば 2， 3， 4， 6 — テ ト ラ フルォロ安息香酸、 2， 3, 4 — ト リ フルォロ 一 6 — ク ロ 口安息香酸、 2， 3 , 4 — ト リ フ ルォ口 一 6 — プロモ安息香酸等を挙げる こ とができ る。 一般式 （ 3 ) の化合物 と しては、 例えば 2， 3， 4， 6 ー テ ト ラ フルォロ安息香酸、 2 , 3， 4 一 ト リ フルォロ 一 6 — ブロモ安息香酸等が好ま し レ

一般式 （ 5 ) のアルキル化剤の具体例 と しては、 例え ばメ チルマ グネシウムプロマイ ド、 メ チルマグネ シウム ク ロ ライ ド、 メチルマグネ シウムアイ オダイ ド、 ェチル マ グネ シウムブロマイ ド、 ェチルマグネシウム ク ロ ライ ド、 ェチルマ グネ シウムアイ オダイ ド、 n — プロ ピルマ グネシゥムブ口マイ ド、 n — プロ ピルマ グネシウム ク ロ ライ ド、 n — プロ ピルマ グネシウムアイ オダイ ド、 イ ソ プロ ピルマグネシウムブロマイ ド、 イ ソ プロ ピルマ グネ シゥム ク ロ ライ ド、 イ ソ プロ ピルマ グネシウムアイ オダ イ ド、 n — ブチルマグネ シウムブロマイ ド、 n — ブチル マ グネ シウム ク ロ ライ ド、 n — ブチルマグネシウムアイ ォダイ ド、 t e r t _ ブチルマ グネシウム ブロマイ ド、 t e r t _ ブチルマグネ シウム ク ロ ライ ド、 t e r t— ブチルマ グネシゥムアイ オダイ ド、 n — ペンチルマグネシウムブ ロ マイ ド、 n —ペンチルマ グネシウム ク ロ ライ ド、 n — ペンチルマグネシウムアイ オダィ ド、 n —へキシルマ グ ネシゥムブロ マイ ド、 n — へキシルマ グネシウム ク ロ ラ イ ド、 n — へキシルマグネ シウムアイ オダイ ド等の ダ リ ニヤ一ル試薬 ； メ チル リ チウム、 ェチル リ チウム、 n — プロ ピル リ チウム、 イ ソ プロ ピル リ チウム、 n — ブチ リ チウム、 t e r t — ブチル リ チウム、 n — ペンチル リ チウ ム、 n — へキシル リ チウム等のアルキル リ チウム ； 沃化 メ チル亜鉛、 沃化工チル亜鉛等の亜鉛化合物等を挙げる こ とができ る。

—般式 （ 5 ) のアルキル化剤 と しては、 Mが基 M g X を示す化合物 （グ リ ニャール試薬） が好ま し い。 特に好 ま し い一般式 （ 5 ) のアルキル化剤は、 メチルマグネシ ゥムブロ マイ ド、 メ チルマ グネシウム ク ロ ライ ド及びメ チルマ グネシウムアイ オダイ ドである。 これ ら アルキル 化剤は、 1 種単独で用 いて もよ い し、 2 種'以上混合 して 使用 して も よ い。

一般式 （ 3 ) の化合物及び一般式 （ 5 ) のアルキル化 剤の反応は、 通常適当な溶媒中で行われる。 こ こで使用 さ れる溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさな い も ので あ る限 り 従来公知の もの を広 く 使用でき、 例えばべ ンゼ ン、 ト ルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素類、 ジェチ ルェ一テル、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジェチ レ ン グ リ コ 一ルジメ チルエーテル、 t — プチルメ チルェ —テル等のェ一テル類、 _n —へキサン、 n —ペ ンタ ン、 シク 口へキサ ン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類又は こ れ ら の混合溶媒等を挙げる こ とができ る。

一般式 （ 3 ) の化合物 と一般式 （ 5 ) のアルキル化剤 と の使用割合 と しては、 特 に限定される も のではないが、 通常前者 1 モルに対 して、 後者を少な く と も等モル量、 好ま し く は等モル〜 5 倍モル量用 いる のがよい。

一般式 （ 3 ) の化合物 と一般式 （ 5 ) のアルキル化剤 と の反応は、 冷却下、 室温下及び加温下のいずれで も行 われるが、 通常— 3 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は一 1 0 〜 7 0 °C付近にて行われ、 一般に 1 〜 2 0 時間程度にて該 反応は終了する。

上記の反応で得 られる一般式 （ 2 ) の弗素置換安息香 酸は、 通常の分離手段によ り 容易 に単離する こ とができ る。 該分離手段と しては、 例えば溶媒抽出法、 希釈法'、 再結晶法、 カ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 プレパ ラチブ薄 層 ク ロマ ト グラ フ ィ 一等を例示できる。

製法 Aによれば、 一般式 （ 5 ) のアルキル化剤が一般 式 （ 3 ) の化合物のベ ンゼン環の 2位の位置に選択的に 反応 し、 目 的 とする一般式 （ 2 ) の弗素置換安息香酸を 高収率且つ高純度で製造する こ とができる。

次に製法 B にっき説明する。 反応式一 2 (製法 B )

(4) (2)

〔式中、 R '及び R ²は前記に同 じ。 〕

上記反応式— 2 において、 出発原料と して用 い ら れる 一般式 （ 4 ) の化合物は、 入手容易な公知の化合物であ る

一般式 （ 4 ) の化合物の具体例 と しては、 例えば 2， 3 , 4 , 5 — テ ト ラ フルオ ロ ー 6 — メ チル安息香酸、 2 ,

3 , 4 5 —テ ト ラ フルオロ ー 6 —ェチル安息香酸、 2 , 3， 4 5 ー テ ト ラ フルオ ロ ー 6 — n 一 プロ ピル安息香 酸、 2， 3 , 4， 5 - テ 卜 ラ フルォロ 一 6 —イ ソ プロ ピ ル安息香酸、 2 , 3， 4， 5 —テ 卜 ラ フルオロ ー 6 — n 一 ブチル安息香酸、 2 3 , 4 , 5 — テ ト ラ フルオ ロ ー 6 一 t e r t— ブチル安息香酸、 2 , 3， 4， 5 — テ ト ラ フ ルォ口 一 6 — n — ペンチル安息香酸、 2 , 3 , 4 , 5 — テ 卜 ラ フルオロ ー 6 — n 一へキシル安息香酸等を挙げる こ とができる。 これ ら の中でも、 2， 3， 4 , 5 — テ 卜 ラ フルォロ — 6 — メ チル安息香酸が好ま し い。

一般式 （ 4 ) の化合物を一般式 （ 2 ) の化合物 に導 く 反応は、 適当 な溶媒中塩基性化合物の存在下、 一般式

( 4 ) の化合物を接触還元する こ と によ り 行われる。 こ こ で使用 さ れる溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさ な い ものである限 り 従来公知の もの を広 く 使用でき、 例え ば水、 酢酸、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロノ ノ 一 ル、 ポ リ エチ レ ング リ コ 一ル （ P E G ) 等のアルコ ール 類、 n —へキサン、 シク ロ へキサン等の脂肪族乃至脂環 式炭化水素類、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェ チルェ一テル、 ジエチ レ ング リ コ ールジメ チルエーテル 等のエーテル類、 酢酸エヂル、 酢酸メ チル等のエステル 類、 N， N— ジメチルホルムア ミ ド （ D M F ) 、 N— メ チル一 2 — ピ ロ リ ド ン （ N M P ) 、 ジメ チルァセ ト ア ミ ド （ D M A ) 、 へキサメ チル リ ン酸 ト リ ア ミ ド （ H M P A ) 等の非プロ ト ン性極性溶媒等又は これ ら の混合溶媒 等が挙げられる。

用 い られる接触還元触媒 と しては、 従来公知の ものを 広 く 使用でき、 例えばパ ラ ジウム、 パ ラ ジウム 一黒、 パ ラ ジウム 一炭素、 水酸化パ ラ ジウム、 水酸化パ ラ ジウム —炭素、 ロ ジウム 一炭素、 白金、 酸化白金、 亜ク ロム酸 銅、 ラネーニ ッ ケル等が挙げ ら れる。 これ ら接触還元触 媒は、 1 種単独で又は 2 種以上混合 して用 い られる。 こ れ ら接触還元触媒の中で も、 水酸化パ ラ ジウムが特に好 ま し い。 触媒の使用量は、 特に限定さ れる ものではない が、 一般式 （ 4 ) の化合物に対 して、 一般に 0 . 0 2 倍 重量〜等重量程度用 いる のがよ レ^

塩基性化合物 と しては、 従来公知の ものを広 く 使用で き、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水 素カ リ ウム、 水酸化セシウム、 炭酸セ シウム、 金属ナ ト リ ウム、 金属カ リ ウム、 金属マ グネ シウム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムア ミ ド等の無機塩基やナ ト リ ウム メ チラ一 ト、 ナ ト リ ウムェチラ一 ト、 カ リ ウム t — ブ ト キ シ ド等の金属アルコ ラー ト類、 カ リ ウム へキサメ チ ルジシラ ジ ド等の有機塩基を挙げる こ とができ る。 これ ら塩基性化合物は、 1 種単独で使用 して も よ い し、 2 種 以上混合 して使用 して も よ い。 塩基性化合物の使用量は, 特に限定さ れる ものではないが、 一般式 （ 4 ) の化合物 に対 して、 通常 1 〜 1 0 倍モル程度、 好ま し く は 1 〜 5 倍モル程度とする のがよ レ

接触還元に当た り、 反応温度は、 冷却下、 室温下及び 加温下の いずれでも よいが、 通常— 2 0 〜 1 0 0 で付近, 好ま し く は 0 で〜室温付近、 水素圧は通常 1 〜 1 0 気圧 とする のがよ く、 該反応は一般に 0 . 5 〜 1 0 時間程度 で終了する。 接触還元の反応系内 には、 反応促進剤を添加する こ と ができ る。 反応促進剤 と しては、 例えば 1 2 — ク ラ ウ ン _ 4、 1 5 — ク ラ ウ ン一 5、 1 8 — ク ラ ウ ン一 6、 ジ ^ ンゾー 1 8 — ク ラ ウ ン 一 6 等の ク ラ ウ ンエーテル類、 ト リ ス [ 2 — （ 2 — メ ト キシェ ト キシ） ェチル ] ア ミ ン等 のポ リ オキシァ ミ ン類、 ペ ンタエチ レ ンテ ト ラ ミ ン、 ぺ ン夕エチ レ ンへキサミ ン等のポ リ ア ミ ン類が挙げ ら れる。 これ ら反応促進剤は、 1 種単独で使用 して も よ い し、 2 種以上混合 して使用 して も よ い。

上記の還元反応で得 られる一般式 （ 2 ) の弗素置換安 息香酸は、 通常の分離手段によ り 容易 に単離する こ とが でき る。 該分離手段と しては、 例えば溶媒抽出法、 希釈 法、 再結晶法、 カ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 プレパ ラチ ブ薄層 ク ロマ ト グラ フ ィ ー等を例示でき る。

本発明の方法で製造さ れる一般式 （ 2 ) の弗素置換安 息香酸か ら、 下記反応式一 3 及び反応式一 4 に示す方法 に従い、 抗菌剤 と して有用 なベ ンゾヘテロ環誘導体 （ 1 ) に誘導する こ とができ る。 反応式一 3 ハロゲン化 .cox

(2) (6)

8)

化

(12)

C00H

(13) (14) 〔式中 R R ²及び R ⁴は前記に同 じ。 R ⁵は 基 — C O R ^{1 Q} ( R ^{1 D}は C 〗 - ₆アルキル基） 又は

基 — C O O R ^{1 1} ( R ^{1 1}は水素原子、 C i- ₆アルキル基 Jま ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 リ チウム、 1 Z 2 マグネ シウム、 1 / 2 亜鉛等の金属） を示す。 R ⁶は C - eアルキル基を 示す。 R ⁷は基— N R ¹²R ¹³ ( R ¹²及び R ¹³は各々 C i— ₆ アルキル基） 又は C i ₆アルコ キシ基を示す。 X ²はハ ロ ゲ ン原子を示す。 R ⁸及び R ⁹は各々 C !- ₆アルキル基を示 す。 〕

一般式 （ 2 ) の化合物のハ ロゲン化反応は、 適当な溶 媒中又は無溶媒下、 一般式 （ 2 ) の化合物を八 ロゲン化 剤 と反応させる こ と によ り 行われる。 こ こで使用 さ れる 溶媒と しては、 例えば酢酸ェチル、 酢酸メチル等のエス テル類、 ベ ンゼン、 ト ルエ ン、 キシ レ ン等の芳香族炭化 水素類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素等 のハ ロゲン化炭化水素類、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル等のェ一テル類、 D M F、 ジメ チルスルホキシ ド （ D M S 〇） 等が挙げ られる。 ノ、 ロゲ ン化剤 と しては、 カルポキシ基の水酸基をハ ロ ゲンに変 え得る通常のハ ロゲン化剤 を使用でき、 例えば塩化チォ ニル、 ォキシ塩化 リ ン、 ォキシ臭化 リ ン、 五塩化 リ ン、 五臭化 リ ン等が例示される。 化合物 （ 2 ) とハ ロゲン化 剤 と の使用割合 と しては、 特に限定さ れず広い範囲か ら 適宜選択さ れるが、 無溶媒下で反応を行 う 場合には、 通 常前者に対 して後者を大過剰量、 また溶媒中で反応を行 う 場合には、 通常前者に対 して後者を少な く と も等モル 量、 好ま し く は 2 〜 4 倍モル量を用 い る のがよ い。 その 反応温度及び反応時間 も特 に限定されないが、 通常室温 〜 1 0 0 で程度にて 3 0 分〜 6 時間程度で行われる。

一般式 （ 6 ) の化合物 と一般式 （ 7 ) の化合物 と の反 応は、 適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行われる。 こ こで使用 さ れる溶媒と しては、 反応に影響を与えない も のであれば従来公知の も のを いずれも使用でき るが、 例 えばジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 モ ノ グライ ム、 ジグライ ム等のエーテル類、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパ ノ ール等のアルコ ール 類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素 類、 n —へキサン、 n —ヘプタ ン、 シク ロへキサン、 リ グ ロイ ン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、 ピ リ ジン、 N , N — ジメ チルァニ リ ン等のア ミ ン類、 ク ロ 口ホルム, ジ ク ロ ロ メ タ ン、 四塩化炭素等のハ ロゲン化炭化水素類. 酢酸ェチル、 酢酸メ チル等のエステル類、 D M F、 D M S 〇、 H M P A等の非プロ ト ン性極性溶媒等又は これ ら の混合溶媒等が挙げ られる。 また使用 さ れる塩基性化合 物 と しては、 金属ナ ト リ ウム、 金属カ リ ウム、 金属マ グ ネ シク ム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムア ミ ド、 水酸 化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸 カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 塩化マグネシウム等の 無機塩基、 ナ ト リ ウム メ チラ一 ト、 ナ ト リ ウムェチラー ト等の金属アルコ ラ一 卜類、 ピ リ ジ ン、 ピぺ リ ジン、 キ ノ リ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 N, N— ジメ チルァニ リ ン 等の有機塩基等を例示でき る。 これ ら塩基性化合物は、 1 種単独で又は 2 種以上混合 して使用 さ れる。 反応温度 は、 通常 0 〜 1 5 0 ° ( 、 好ま し く は 0 〜 1 2 0 °C付近 と する のがよ く、 一般に 0. 5 〜 2 0 時間程度で反応は終 了する。 一般式 （ 6 ) の化合物 と一般式 （ 7 ) の化合物 と の使用割合 と しては、 通常前者に対 して後者を少な く と も等モル量、 好ま し く は等モル〜 2 倍モル量とする の がよ い。 塩基性化合物の使用量 と しては、 一般式 （ 6 ) の化合物に対 して通常少な く と も等モル、 好ま し く は等 モル〜 2 倍モル量とする のがよ レ 。

一般式 （ 8 ) の化合物中、 R ⁵が基一 C 〇 R ^{1 G}を示す化 合物である場合、 該化合物の脱 C O R ^{1 Q}反応は、 適当な 溶媒中塩基性化合物の存在下に行われる。 こ こ で使用 さ れる溶媒と しては、 例えばジェチルェ一テル、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 モ ノ グライ ム、 ジグライ ム等 のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キ シ レ ン等の芳香 族炭化水素類、 n — へキサ ン、 n —ヘプタ ン、 シク ロ へ キサ ン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、 D M F、 D M S O、 H M P A等の非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げ られ る。 塩基性化合物 と しては、 ア ンモニアガス、 ア ンモニ ァ水、 塩化ア ンモニゥム等のア ンモニゥム塩、 ェチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ピぺ リ ジ ン等の 1 級又は 2 級ァ ミ ン等を例示でき る。 反応温度は、 通常 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 0 0 ^DC付近であ り、 該反応は一般に 1 〜 2 0 時間程度にて終了する。

一般式 （ 8 ) の化合物中、 R ⁵が基一 C O O R ¹¹を示す 化合物であ る場合、 該化合物の脱 C〇 〇 R ^{1 1}化反応は、 水溶液中酸触媒の存在下に行われる。 こ こ で使用 さ れる 酸触媒と しては、 例えば塩酸、 硫酸等の鉱酸、 p — トル エ ンスルホ ン酸等の有機酸等を挙げる こ とができる。 反 応温度は、 通常 0 〜 1 5 0 t：、 好ま し く は室温〜 1 0 0 °C付近であ り、 該反応は一般に 1 〜 2 0 時間程度にて終 了する。

次いで得 られる脱 R ⁵化さ れた化合物 と一般式 （ 9 ) の 化合物 との反応は、 両者を適当な溶媒中 にて反応させる こ と によ り 行われる。 こ こ で使用 される溶媒と しては、 無水酢酸等の無水アルカ ン酸や酢酸ェチル、 酢酸メ チル 等のエステル類に加えて、 前記脱 R ⁵化反応 （脱

C 〇 R ^{1 Q}反応） に使用 さ れる も のを いずれも使用でき る。 反応温度は、 通常 0 〜 2 0 0 °C、 好ま し く は 0 〜 1 5 ϋ °C付近であ り、 該反応は一般に 0. 5 〜 1 0 時間程度に て終了する。 一般式 （ 9 ) の化合物の使用量と しては、 一般式 （ 8 ) の化合物に対 して通常等モル〜大過剰量、 好ま し く は等モル〜 2 倍モル量 とする のがよ い。 R ⁷が C i - ₆アルコ キシ基であ る一般式 （ 9 ) の化合物を使用す る場合には、 上記溶媒の他、 無水酢酸等の酸無水物を溶 媒 と して用 いる こ とができ、 またその反応温度も通常 0 〜 2 0 0 °C、 好ま し く は 0 〜 1 7 O t 付近とする のがよ い。

一般式 （ 1 0 ) の化合物 と一般式 （ 1 1 ) の化合物 と の反応は、 適当な溶媒中 にて両者を反応させる こ と によ り 行われる。 こ こで使用 さ れる溶媒と しては、 反応に影 響を与えない ものであれば従来公知の ものをいずれも使 用でき、 例えばメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロパ ノ ール 等のアルコ ール類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 モ ノ グライ ム、 ジグライ ム等のエー テル類、 ベンゼン、 ト ルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化 水素類、 n — へキサン、 n —ヘプタ ン、 シク ロ へキサン、 リ グ口イ ン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、 ク ロ ロ ホ ルム、 塩化メ チ レ ン、 四塩化炭素等のハ ロ ゲン化炭化水 素類、 ァセ ト ニ ト リ ル、 D M F、 D M S 〇、 H M P A、 N M P、 1 , 3 — ジメ チルー 2 —イ ミ ダゾ リ ジ ノ ン （ D M I ) 等の非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げ られる。 一般 式 （ 1 1 ) の化合物の使用量 と しては、 一般式 （ 1 0 ) の化合物に対 して少な く と も等モル、 好ま し く は等モル 〜 2 倍モル量とする のがよ レ^ 反応温度は通常— 2 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °C付近がよ く、 一般に 0. 1 〜 1 5 時間程度にて反応は終了する。 該反応の反 応系内 には、 所望によ り 塩基性化合物を加えて も よ い。 使用 さ れる塩基性化合物 と しては、 前記反応式一 3 にお ける一般式 （ 6 ) の化合物か ら一般式 （ 7 ) の化合物を 導 く 反応において使用 さ れる塩基性化合物をいずれも使 用でき る。

一般式 （ 1 2 ) の化合物の環化反応は、 適当な溶媒中 塩基性化合物の存在下に行われる。 こ こで使用 さ れる溶 媒と しては、 反応に影響を与えない も のであれば従来公 知の も の をいずれも使用でき、 例えばジェチルエーテル, ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 モ ノ グライ ム、 ジグ ライ ム等のェ一テル類、 n —へキサン、 n —ヘプタ ン、 リ グ口イ ン等の脂肪族乃至脂環式炭化水素類、 ク ロ ロ ホ ルム、 塩化メ チ レ ン、 四塩化炭素等の八 ロゲン化炭化水 素類、 ァセ ト ニ ト リ ル、 D M F、 D M S O、 H M P A、 N M P、 D M I 等の非プロ ト ン性極性溶媒等が挙げ ら れ る。 また使用 さ れる塩基性化合物 と しては、 金属ナ ト II ゥム、 金属カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムァ ミ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸カ リ ウム等の無機塩基、 ナ ト リ ウム メ チラ一 ト、 ナ ト リ ウムェチラー ト等の金属アルコ ラ一 ト類、 1， 8 — ジァザビシク ロ 〔 5， 4， 0 〕 ゥ ンデセ ン 一 7 ( D B U ) 、 N— ベ ンジル ト リ メチルア ンモニゥムハイ ド 口 ォキシ ド、 テ ト ラ プチルア ンモニゥムハイ ド 口 才キシ ド 等の有機塩基等を例示でき る。 塩基性化合物の使用量 と しては、 一般式 （ 1 2 ) の化合物に対 して通常少な く と も等モル、 好ま し く は等モル〜 2倍モル量とする のがよ レ 。 反応温度は通常 0 〜 2 0 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 5 0 °C付近がよ く、 該反応は一般に 0. 5 〜 1 5 時間程 度にて終了する。

一般式 （ 1 3 ) の化合物の加水分解反応には、 通常の 加水分解の反応条件をいずれも適用でき、 具体的には水 酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化バ リ ウム、 炭 酸カ リ ウム等の塩基性化合物、 硫酸、 塩酸、 硝酸等の鉱 酸、 酢酸、 芳香族スルホ ン酸等の有機酸等の存在下、 水 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパ ノ ール等のアルコ ール類、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 ジォキサン、 エチ レ ング リ コ 一ルジェチルエーテル等の ェ一テル類、 酢酸等の溶媒又はそれ ら の混合溶媒中 にて 行われる。 該反応は、 通常室温〜 2 0 0 で、 好ま し く は 室温〜 1 5 0 °C付近にて進行 し、 一般に 0. 1 〜 3 0 時 間程度にて終了する。 斯 く して一般式 （ 1 4 ) の化合物が製造される。 反応式 4

(15) (1)

〔式中 R R R ⁴及び Rは前記に同 じ。 〕

75X式 （ 1 5 ) の化合物には、 上記反応式 3 で得 ら れるー般式 （ 1 3 ) の化合物 と一般式 （ 1 4 ) の化合物 とが含まれてい る。 一般式 （ 1 5 ) の化合物 と一般式 （ 1 6 ) の化合物 と の反応において、 ， 両者の使用割合は特に限定がな く 広い 範囲か ら適宜選択でき るが、 通常前者に対 して後者を少 な く と も等モル程度、 好ま し く は等モル〜 5倍モル程度 使用する のがよ い。 該反応は不活性溶媒、 具体的には水 メ 夕 ノ —ル、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパ ノ 一ル、 ブタ ノ 一 ル、 ァ ミ ルアルコール、 イ ソ ア ミ ルアルコ ール等のアル コ ール類、 ベ ンゼン、 ト ルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭 化水素類、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサン、 ジグラゴ ム等のェ一テル類、 ジメ チルァセタ ミ ド、 ァセ ト ニ ト リ ル、 D M F、 D M S O、 H M P A、 N M P等又は これ ら の混合溶媒中で行われる。 これ ら の う ち、 ァセ ト ニ ト リ ル、 D M F、 D M S 〇、 H M P A及び N M Pが好ま しい。 また反応は、 脱酸剤、 具体的には炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸 カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム等の 無機炭酸塩類、 ピ リ ジン、 キ ノ リ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン 等の有機塩基類等の存在下に行 う こ と もでき る。 また弗 化カ リ ウム、 塩化 リ チウム等のアルカ リ 金属八 ロゲン化 物や塩化マ グネシウム等のアル力 リ 土類金属ハ ロゲン化 物等を反応系内 に添加 して もよ い。 該反応は通常 1 〜 2 0 気圧、 好ま し く は 1 〜 1 0 気圧の圧力下、 室温〜 2 5 0 °C程度、 好ま し く は室温〜 2 0 0 °Cの温度下にて行わ れ、 一般に 1 0 分〜 3 0 時間程度で終了する。

Rが アルキル基を示す一般式 （ 1 ) の化合物の場 合には、 該化合物を加水分解する こ と によ り、 対応する Rが水素原子である化合物 （ 1 ) の化合物に導 く こ とが でき る。 こ の加水分解は、 前記反応式一 3 における化合 物 （ 1 3 ) の加水分解反応 と同様の反応条件下に行われ る。

上記各反応式で得 られる化合物は、 通常の分離手段に よ り 容易 に単離する こ とができ る。 該分離手段と して 、 例えば溶媒抽出法、 希釈法、 再結晶法、 カ ラム ク ロ マ ト グ ラ フィ 一、 プレパ ラチブ薄層 ク ロマ ト グラ フ ィ ー等を 例示でき る。

本発明 によれば、 抗菌剤 と して有用 な前記一般式 （ 1 ) で表さ れる ベ ンゾヘテロ環誘導体を製造する ための中間 体であ る一般式 （ 2 ) で表される弗素置換安息香酸を、 多工程を必要 とせず、 1 工程で、 工業的規模にて、 安価 に、 しか も簡便な操作で、 高収率、 高純度にて製造する こ とができ る。

発明 を実施する ための最良の形態

以下に実施例及び参考例 を掲げて、 本発明をよ り 一層 明 ら か にする。

実施例 1

2 , 3， 4， 6 —テ ト ラ フルォロ安息香酸 2 0 0 m g を ジェチルェ一テル 1 0 m l に溶解し、 アルゴン雰囲気 下、 一 1 0 °Cまで冷却 した。 そ こへ、 メ チルマ グネ シゥ ム ブロ マイ ド ー ジェチルエーテル溶液 （ 3 モルノ リ ッ 卜 ル） 1. 7 2 m l を滴下 した。 滴下終了後、 反応液を室 温まで昇温 し、 そのま ま 1 7 時間攪拌 した。 反応液を冷 水約 5 0 m 1 にあ け、 更に濃塩酸を反応液が p H 1 にな る まで加えた。 酢酸ェチルで抽出 し、 分液 した。 有機層 を分離 し、 その有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、— 濃縮 し、 3, 4， 6 — ト リ フルオロ ー 2 — メ チル安息香 酸 1 8 1 m g を得た （収率 ： 9 2 % ) 。

純度 ： 9 8 %、 m p ： 1 0 4. 0 〜 1 0 5. 0 °C、 白色 粒状晶

実施例 2

2 , 3， 4， 5 —テ ト ラ フルオロ ー 6 — メチル安息香 酸 1. 0 4 g のエタ ノ ール 1 5 m l 溶液に水酸化力 リ ウ ム 8 4 0 m g、 ペン夕エチ レ ンへキサミ ン 2 3 2 m g 及び 2 0 %水酸化パ ラ ジウム 2 0 O m g を加え、 水素雰 囲気下、 室温で 3 時問攪拌 した。 反応液に水を加えてセ ライ ト濾過し、 濾液を ジェチルェ一テルで洗浄 した。 水 層 を濃塩酸で p H l と し、 ジク ロ ロ メ タ ンにて抽出 した _c 抽出液か ら溶媒を留去 して得 られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （溶出液 ； 酢酸ェチル ： n —へ キサン = 1 : 3 ) にて精製 して、 3, 4, 6 — ト リ フル オ ロ ー 2 — メ チル安息香酸 7 6 l m g を得た （収率 ： 8 0 % ) 。

純度 ： 9 8 %、 m p ： 1 0 4. 0 〜 1 0 5. 0 ° (：、 白色 粒状晶 参考例

2 一 メ チル— 3, 4, 6 — ト リ フルォ ロ安息香酸

3. 2 g にチォニルク ロ リ ド 7 m 1 を加え、 1 時間加 還流 した。 反応液を濃縮 し、 2 —メ チル— 3， 4, 6 — 卜 リ フルォ口べ ンゾイ ルク ロ リ ド 3. 3 g を得た。 次に 得 られる 2 — メ チル一 3, 4， 6 — ト リ フルォロベ ンゾ イ ルク ロ リ ド に ト ルエン 5 m 1 を加えて、 トルエン溶液 を調製 した。

別途 、 金属マ グネ シウム 0. 4 g に無水エタ ノ ール 0. 9 m 1 及び四塩化炭素 2滴を加えた。 反応が開始 し た ら、 こ の反応液に 6 0 °C以下でマ ロ ン酸ジェチル

2. 6 m し 無水エタ ノ ール 1. 6 m l 及び トルエン 6 m 1 の混合液を滴下 した。 更に 6 0 °Cで 1 時間撹伴 し、 ェ 卜 キシマグネ シウム マ ロ ン酸ェチルエステルを調製 した。

こ のエ ト キシマ グネ シウム マロ ン酸ェチルエステル を含む溶液に、 0 °C以下で、 上記で得 られた 2 — メ チル — 3， 4， 6 — ト リ フルォロベンゾイ ルク 口 リ ド の トル ェ ン溶液を滴下 し、 3 0 分攪拌後、 濃硫酸 0. 4 m l 及 び水 6 m 1 の混液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出 した, 抽出液を硫酸マグネ シウムで乾燥後、 濃縮 し、 2 — メ チ ル一 3， 4， 6 _ ト リ フルォロベ ンゾイ ルマ ロ ン酸ジェ チル 5. 2 g を得た。

参考例 2

2 — メ チルー 3， 4， 6 — ト リ フルォロ ベンゾィ ル ロ ン酸ジェチル 5. 1 g に水 2 0 m l 及び p — ト ルエ ン スルホ ン酸 3 0 m g を加え、 2. 5 時間加熱還流 した。 冷却後、 ジェチルェ一テルで抽出 し、 抽出液を硫酸マ グ ネ ジゥムで乾燥後、 濃縮 し、 2 — メ チル— 3 , 4， 6 — ト リ フルォロ ベ ンゾィ ル酢酸ェチル 3. 3 g を得た。

参考例 3

2 — メ チルー 3， 4 , 6 — ト リ フルォロベンゾィ ル酢 酸ェチル 3. 2 g に、 無水酢酸 3. 0 g及びオル ト ギ酸 ェチル 2. 7 g を加え、 1 時間加熱還流 した。 濃縮後、 2 - ( 2 — メ チル一 3, 4, 6 — ト リ フルォ口べ ンゾィ ル） 一 3 — エ ト キシア ク リ ル酸ェチル 3. 5 g を得た。 参考例 4

2 - ( 2 — メ チル一 3, 4， 6 — ト リ フルォロベ ンゾ ィ ル） 一 3 — エ ト キシア ク リ ル酸ェチル 3. 5 g をエタ ノ ール 2 5 m 1 に溶解 し、 シク ロ プロ ピルア ミ ン

0. 8 4 m l を氷冷下滴下 した。 室温下、 3 0 分攪拌後. 濃縮 した。 残渣をカ ラム （シ リ カ ゲル、 ジク ロ ロ メ タ ン ： n — へキサ ン = 1 : 1 ) で精製 し、 2 — ( 2 — メ チル — 3， 4 , 6 — ト リ 7ルォ 口べンゾィ ル） 一 3 — シク ロ プロ ピルア ミ ノ ア ク リ ル酸ェチル 2. 7 g を得た。

参考例 5

2 - ( 2 — メ チル一 3, 4， 6 — ト リ フルォ ロベ ンソ、 ィ ル） 一 3 — シク ロ プロ ピルア ミ ノ ア ク リ ル酸ェチル 2. 6 g を無水ジォキサン 2 6 m l に溶解 し、 6 0 %水 素化ナ ト リ ウム 0. 3 8 g を氷冷下少 しずつ加えた。 室 温下、 3 0 分攪拌後、 氷水にあ け、 ジク ロ ロ メ タ ンで抽 出 した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した < 残渣に ジェチルエーテルを加え、 結晶を濾取 した。 エタ ノ ールよ り 再結晶 して 1 ー シク ロ プロ ピル一 6， 7 — ジ フルオロ ー 5 — メ チルー 1， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキソ キ ノ リ ンー 3 — 力ルボ ン酸ェチル

2. 0 g を得た。

m p ： 1 8 5 〜 1 8 7 °C

参考例 6

1 — シク ロ プロ ピル一 6， 7 — ジフルオロ ー 5 — メ チ ルー 1， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキソキ ノ リ ン一 3 — カル ボ ン酸ェチル 1. 9 g に 9 0 %酢酸 2 0 m l 及び濃塩酸 5 m l を加え、 2 時間還流 した。 冷却後、 析出する結晶 を濾取 し、 水洗、 次いでエタ ノ ール、 ジェチルエーテル の順に洗浄 し、 1 ー シク ロ プロ ピル一 6， 7 — ジフルォ ロ ー 5 — メ チル一 1， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 ー ォキソ キ ノ リ ン 一 3 — 力ルボ ン酸 1. 6 g を得た。

m p : 2 9 4 〜 2 9 8 で、 無色針状晶

'H - N M R ( C F aC O O D ) ^ p p m : ― 1. 4 3 〜 ： L . 5 5 ( 2 H, m ) 、

1 . 6 5 〜 ： L . 8 1 ( 2 H, m ) 、

3. 0 6 ( 3 H， d、 1 = 2. 8 H z ) ,

4. 0 8 〜 4. 2 0 ( 1 H, m ) 、

8. 4 0 ( 1 H, d d , J = 6. 8 H z、 1 0. 3 H z ) , 9. 4 6 ( 1 H, s )

参考例 7

1 — シク ロ プロ ピル一 6， 7 — ジフルオロ ー 5 — メ チ ルー 1， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキソキ ノ リ ン一 3 — カル ポ ン酸 0. 4 8 g の N — メ チルー 2 — ピ ロ リ ド ン 5 m l 溶液に、 2 — メ チルビペ ラ ジ ン 0. 6 5 g を力!]え、 9 0 で にて 2 0 分間加熱 した。 減圧下に溶媒を留去 し、 得 ら れる残渣にエタ ノ ールを加えて結晶を濾取 した後、 酢酸 ェチルー エタ ノ ールよ り 再結晶 して、 1 ー シク ロ プロ ピ ルー 6 — フルオロ ー 7 — ( 3 — メチル一 1 — ピペラ ジニ ル） 一 5 — メ チル一 1， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキソ キ ノ リ ン 一 3 _カルボ ン酸 2 3 l m g を得た。

m p : 2 0 6 〜 2 0 8 で、 白色粉末状

参考例 8 1 ー シク ロ プロ ピル一 6， 7 — ジフルオロ ー 5 — メ チ ルー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォキソキ ノ リ ン一 3 — カル ボ ン酸ェチルエステル 1. 2 3 g及び塩化 リ チウム 一 2 5 4 m g の ァセ ト ニ ト リ ル懸濁液に、 2 — メ チル ピぺ ラ ジ ン 1. 0 0 g を加え、 4時間加熱還流 した。 反応液 に温水 2 4 m l を加え、 放冷 し、 結晶を析出 させた。 結 晶を濾取 し、 水で洗浄 した後、 結晶をィ ソ プ口 ピルァル コ 一ル 8 m l 及び I N— N a 〇 H 8 m l に懸濁させ、

5 0 〜 6 0 °Cで 1 時間攪拌 した。 イ ソ プロ ピルアルコ 一 ルを留去 し、 残渣に水 4 0 m 1 及び濃塩酸 1. 2 4 m l を加え、 ジク ロ ロ メ タ ンにて洗浄 した。 水層を 1 0 0 で 1 時間加熱 し、 残存する ジク ロ ロ メ タ ンを留去 した。 水層 を放冷後、 炭酸水素ナ ト ¹ ゥム 1. 0 4 g を加え、

6 0 °Cで 1 時間加熱攪拌 して中和 した。 更に水層を放冷 後、 0 °Cで 1 時間攪拌 し、 結晶を濾取 し、 水で洗浄 した 後、 8 0 °Cで 1 6 時間乾燥 して、 1. 4 0 g の 1 — シク 口 プロ ピル一 6 — フルオ ロ ー 7 — （ 3 — メ チルー 1 — ピ ペ ラ ジニル） 一 5 — メ チル一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キソ キ ノ リ ン 一 3 — 力ルボ ン酸を得た。

m p : 2 0 6 〜 2 0 8 °C、 白色粉末状

Claims

求 の 範 囲

1. 般式 （ 3 )

〔式中、 R ¹はハ ロ ゲン原子を示す。 〕

で表さ れる弗素置換安息香酸をアルキル化する と を特 徴 とする一般式 （ 2 )

〔式中. . R ¹は前記に同じ。 R ²は C ₆アルキル基を示す。 〕 で表さ れる弗素置換安息香酸の製造法。

2. ァルキル化に用 い られる アルキル化剤が、 一般式

( 5 )

R ²M

〔式中 R ²は前記に同 じ。 Mは基— M g X ( Xはハ ロゲ ン原子 ) 、 リ チウム金属又は基 Z n X ( Xは前記に同 じ） を示す

で表さ れる化合物であ る請求の範囲第 1 項に記載の方法。

3. ァルキル化剤が、 一般式

R ²M g X 〔式中、 R ²及び Xは前記に同 じ。 〕

で表さ れる化合物であ る請求の範囲第 2 項に記載の方法。

4. 一般式 （ 5 ) で表さ れる化合物における R ²がメ ル 基であ る請求の範囲第 2 項に記載の方法。

5. アルキル化剤の使用量が、 一般式 （ 3 ) で表さ れる 弗素置換安息香酸に対 して少な く と も等モルであ る請求 の範囲第 2 項に記載の方法。

6. アルキル化剤の使用量が、 一般式 （ 3 ) で表さ れる 弗素置換安息香酸に対 して等モル〜 5 倍モルであ る請求 の範囲第 2 項に記載の方法。

7. 一般式 （ 3 ) における R ¹が弗素原子、 塩素原子又は 臭素原子であ る請求の範囲第 1 項に記載の方法。

8. 一般式 （ 3 ) における R ¹が弗素原子又は臭素原子で あ る請求の範囲第 1 項に記載の方法。

9. 反応温度が一 3 0 〜 1 5 0 ^であ る請求の範囲第 1 項に記載の方法。

1 0. 反応温度が一 1 0 〜 7 0 であ る請求の範囲第 1 項に記載の方法。

1 1. 一般式 （ 4 )

〔式中、 R ¹はハ ロゲン原子を示す。 R ²は C i - ₆アルキル 基を示す。 〕

で表さ れる弗素置換安息香酸を還元する こ と を特徴 とす る一般式 （ 2 )

〔式中、 R ¹及び R ²は前記に同 じ。 〕

で表される弗素置換安息香酸の製造法。

1 2. —般式 （ 4 ) で表さ れる弗素置換安息香酸の還元 を、 塩基性化合物の存在下、 接触還元触媒を用 いて行 う 請求の範囲第 1 1 項に記載の方法。

1 3. 接触還元触媒が、 パ ラ ジウム、 パ ラ ジウム 一黒、 パ ラ ジウム —炭素、 水酸化パ ラ ジウム、 水酸化パ ラ ジゥ ム ー炭素、 ロ ジウム 一炭素、 白金、 酸化白金、 亜ク ロ ム 酸銅及びラネ一ニ ッ ケルか らなる群よ り 選ばれた少な く と も 1 種であ る請求の範囲第 1 2項に記載の方法。

1 4. 接触還元触媒が水酸化パ ラ ジウムである請求の範 囲第 1 2 項に記載の方法。

1 5. 接触還元触媒の使用量が、 一般式 （ 4 ) で表さ れ る弗素置換安息香酸に対 して 0. 0 2 倍重量〜等重量： T あ る請求の範囲第 1 2 項に記載の方法。

1 6.. .接触還元の際の水素圧が 1 〜 1 0 気圧であ る請求 の範囲第 1 1 項に記載の方法。

1 7. 接触還元を 一 2 0 〜 1 0 0 °Cで行 う 請求の範囲第 1 1 項に記載の方法。

1 8. 接触還元を 0 °C〜室温で行 う請求の範囲第 1 1 項 に記載の方法。