DD242042A5 - 1-substituierte derivate von 6-flour-7-(pyrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl saeuren, ihre herstellung und ihre anwendung als arzneimittel - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Derivaten der 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsaeure. Die 1-substituierten Derivate der 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaeure gemaess der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I, in der R ein Methyl-, 2-Hydroxyethyl-, Vinyl-, Cyclopropylmethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, 2-Fluorethyl-, Methylamino- oder Ethylamino-Radikal darstellt, sowie deren physiologisch akzeptable Alkali- oder Erdalkalisalze. Sie sind als antimikrobielle Mittel, insbesondere als antibakterielle und fungistatische Mittel brauchbar. Formel (I) DD#AP
Description
COOC2H5
mit den Alkylhalogeniden zur Reaktion bringt, die den in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, wonach man eine alkalische Hydrolyse durchführt und anschließend ansäuert.
2. Verfahren zur Herstellung von e-Fluor-T-fpyrrol-i-ylJ-i-amino-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel Il mit einem N-Aminierungsmittel zur Reaktion bringt, bestehend aus 2,4-Dinitrophenylhydroxyamin.
3. Verfahren zur Herstellung von e-Fluor-T-tpyrrol-i-yO-i-formylamino-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincärbonsäureethylester, gekennzeichnet dadurch, daß man G-Fluor-y-fpyrroI-i-ylJ-i-amino-i^-dihydro-^oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylestermit einem Formulierungsmittel zur Reaktion bringt, bestehend aus einer Mischung von Essigsäureanhydrid/Ameisensäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, wie sie in Punkt 1 definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß man-e-Fluor-T-fpyrrol-i-yO-i-formyl-amino-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester mit den Alkylhalogeniden zur Reaktion bringt, die den in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, wonach man eine alkalische Hydrolyse durchführt und anschließend ansäuert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter Derivate der6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antimikrobieller und insbesondere antibakterieller und fungistatischer Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin zur Behandlung von akuten oder chronischen Infektionen.
Als Verbindung mit antibakterieller Wirkung ist Nalidixinsäure bekannt.
Angaben bezüglich Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Derivaten der6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure sind nicht bekannt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antibakterieller und antimikrobieller Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Derivate entsprechend der allgemeinen Formel 1
.COOH
hergestellt, in der
R ein Methyl-, 2-Hydroxyethyl-, Vinyl-, Cyclopropylmethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, 2-Fluorethyl-, Methylamino-, Ethylamino-
oder Acyridyl-Radikal darstellt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die physiologisch akzeptablen Alkali-oder Erdalkalisalze der Verbindungen der allgemeinen Formel
Die Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmakologische, antimikrobiell und insbesondere antibakterielle und fungistatische Eigenschaften auf.
Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte antibakterielle Aktivität, sowohl im Hinblick auf Gram-positive als auch auf Gram-negative Bakterien.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der Erfindung gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EtO-CH=C(COOEt) Stufe A
-CH=C(COOEt)2
0^^
Essigsäure Stufe B
Ph2O,
Stufe C
KH-CH=C(COOEt)2
OH
COOEt
del?,
Alkylhalogenid
COOEt
Stufe D
1) H
2) Formylierung 3.) DMF, CO3K2 Alky!halogenid
0OEt
in der H. ein Methyl- oder .Ethylradikal darstellt.
HaOH 10 %
Alkohol ' Stufe E
COONa
Stufe
COOH
in der R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt,
In Stufe A wird das entsprechende Diamin direkt mit Ethoxymethylen-malonsäure-diethylester kondensiert, um durch Eliminierung von Alkohol 3-Amino-4-fluor-anilinmethylen-malonsäurediethylester zu ergeben. Im Verlauf der Stufe B vollzieht man die Anlagerung des Pyrrol-Kernes nach der Methode von Clauson-Kaas, Acta Chem. Scand. 6,667 und 867 (1952), durch Reaktion des Amins mit Dimethoxytetrahydrofuran unter Rückfluß im essigsauren Medium. Im Verlauf der Stufe C wird die Verbindung cyclisiert, entweder durch Erhitzen in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder mittels Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, das zur Wärmeübertragung dient, beispielsweise Benzen, Toluen,Xylen,Tetralen, Nitrobenzen,Dichlorbenzen, Diphenylether oder Biphenyl, oder auch einer Mischung dieser Lösungsmittel, um das entsprechende Chinolin zu ergeben
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 1500C und 250 °C, vorzugsweise zwischen 18O0C und 2300C. Unter Verwendung gewisser Katalysatoren kann man die Cyclisierung bei viel niedrigeren Temperaturen erreichen. Als geeignete Katalysatoren kann man beispielsweise Polyphosphorsäure-Ester, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure-Anhydrid usw. nennen. Mit diesen Katalysatoren
Danach stellt man im Verlauf der Stufe D die N-Alkyl-Verbindungen her. Man kann die Alkylierung unter Verwendung eines klassischen Alkylierungsmittels durchführen, wozu unter anderem die Alkylhalogenide, die Halogenalkylhalogenide, die Dialkylsulfate, die Alkylsulfonate, die Alkyltoluensulfonate usw. gehören.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in Anwesenheit von Alkali in einem der Reaktion gegenüber inerten Lösungsmittel. Die Lösungsmittel können insbesondere sein: Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Dioxan, Benzen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, sowie Mischungen dieser Lösungsmittel.
Als bevorzugtes Alkali kann man die Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder die Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, verwenden. Eine bevorzugte Alkylierungs-Methode, die im völlig wasserfreien Medium stattfindet, wird mit Dimethylformamid als Lösungsmittel und Kaliumcarbonat als alkalisches Mittel durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen betragen im allgemeinen zwischen 6O0C und 90°C.
Im besonderen Fall der Herstellung von e-Fluor^-tpyrrol-i-yll-i-methylamino-IAdihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäureund e-Fluor^-fpyrrol-i-ylJ-i-ethylamino-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure muß man vor der Durchführung der Alkylierung eine N-Aminierung mit einem N-Aminierungs-Mittel, wie beispielsweise Hydroxylamino-O-sulfonsäure, O-Mesythylen-Sulfonylhydroxylamin,Diphenylphosphinyl-Hydroxylaminoder2,4-Dinitrophenylhydroxylamin vornehmen, und anschließend eine Aktivierung des erhaltenen Amins mit Hilfe des Formylierungs-Prozesses.
Im Verlauf der Stufe E führt man eine Hydrolyse des Esters durch Einwirkung einer 10%igen Natriumhydroxid-Lösung während 3-4 Stunden bei einer Temperatur von 80°C bis 9O0C durch.
Im Laufe der letzten Stufe F säuert man die in Stufe D erhaltene Lösung mit Salzsäure oder Essigsäure an, um die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen zu erhalten.
Besonders wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
Diee-Fluor^-fpyrrol-i-ylJ-i-methyl-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure; die6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure; diee-Fluor^-ipyrrol-i-yll-i-vinyl-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure;
die6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-cyclopropylmethyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure; die e-Fluor-T-fpyrrol-i-yll-i-propyl-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure; die6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure; diee-Fluor-lpyrrol-i-yll-i-methylamino-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure; dieS-Fiuor-T-lpyrrol-i-ylJ-i-ethylamino-IAdihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure; die6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure.
Ausführungsbeispiel .
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Derivate, sowie der entsprechenden Ausgangsverbindungen und der Zwischenprodukte beschrieben. Außerdem werden einige typische Formen für die verschiedenen Anwendungsgebiete beschrieben.
Die nachfolgenden, zur einfachen Veranschaulichung gegebenen Beispiele sollen jedoch in keiner Weise den Rahmen der Erfindung einschränken.
Man löst 10,8g 4-Fluor-m-phenylendiamin in 80ml Ethylalkohol,fügt 21,6g Ethoxymethylenmalonsäure-diethylester hinzu und erhitzt 40 Minuten lang unter Rückfluß. Dann filtriert man heiß, gibt 50 ml Wasser hinzu und läßt unter Rühren während 24 bis 36 Stunden auf Umgebungstemperatur ansteigen. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit einer Mischung Ethanol/Wasser (1:1) und trocknet ihn bei einer Temperatur von 600C. Dann rekristallisiert man mit einer Mischung Benzen/ Hexan (2:1) und erhält 10,5g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 710C bis74°C. Herstellung von S-Pyrrol^-fluor-anilinmethylenmalonsäure-diethylester (Stufe B) Man löst 1,48g (0,005M)4-Fluor-3-amino-anilin-methylen-malonsäure-diethylester in 10ml Eisessig und fügt 0,66g (0,005M) Dimethoxy-tetrahydrofuran hirjzu. Man erhitzt 3 bis 4 Minuten lang zum Sieden, gibt 5 ml Wasser zu und läßt abkühlen. Dann filtriert man den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man rekristallisiert mit einer Mischung Ethanol/Wasser (1:1) und erhält 1,5g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 82°C bis 83°C
Herstellung von e-Fluor^-tpyrrol-i-ylM-hydroxy-S-chinolincärbonsäure-ethylester Man suspendiert 2,5 g S-PyrroM-fluor-anilin-methylenmalonsäure-diethylester in 10 ml Diphenyloxid unter Stickstoff-Atmosphäre, erhitzt bis auf 1500C, hält die Mischung 5 Minuten lang unter Sieden und läßt abkühlen. Dann filtriert man den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Benzen und anschließend mit Ethanol. Man trocknet den Niederschlag, behandelt ihn dann mit Essigsäure bis zum Sieden, um die Verunreinigungen zu entfernen, filtriert heiß, wäscht den Niederschlag mit Essigsäure und anschließend mit Ethanol und enthält 1,2g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 3160C bis 318°C. Herstellung von e-Fluor-y-fpyrroM-ylM-methyl-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester (Stufe D) Man erhitzt eine Mischung von 1,5g (0,005M) e-Fluor^-fpyrrol-i-ylM-hydroxy-S-chinolincarbonsäure-ethylester und 1,4g (0,01 M) Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 600C, läßt erkalten, gibt 2,15 g (3 x 0,005M) Methyleniodid hinzu, erhitzt 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 800C bis90°C, läßt wiederum erkalten, setzt 25ml einer Eis-Wasser-Mischung hinzu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man rekristallisiert den Niederschlag in Ethanol und erhält 1,2g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 253°C bis 254°C. Herstellung von e-Fluor-T-tpyrrol-i-ylJ-i-methyl-'M-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (Stufe E und F)
Man erhitzt eine Mischung von 1,2 g e-Fluor^-ipyrrol-i-yll-i-methyl-i^-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäure-ethylester, 10 ml Ethanol, 15ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung und 10ml Wasser 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann setzt man 30ml 8M-Salzsäure hinzu, läßt erkalten, filtriert, wäscht mit Wasser, rekristallisiert mit Essigsäure und erhält 0,75g eines Feststoffes
1H,NMR5,[DMSO(D6)]:3,48(S,3H);5,74(m,2H);6,74(m,2H);7,31[d(JHF:7Hz),1H];7,43[d(JHF:13Hz),1H];8,28(S,1H);14,0
IR (KBr): 1475,1 620,1 725cm"1
Man erhitzt eine Mischung von 2g (0,0076M) e-Fluor^-lpyrrol-i-ylM-hydroxy-S-chinolincarbonsäure-ethylester und 1,85g (2 x 0,0076M) Kaliumcarbonat in 20ml Dimethylformamid 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 60°C, läßt erkalten, gibt 3,35g (4 x 0,0076M) Ethylenbromhydrin zu, erhitzt 10 Stunden lang auf eine Temperatur von 800C bis 900C, gibt Aktivkohle hinzu, filtriert heiß, verdampft das Lösungsmittel bis zurTrockne, setzt Wasser hinzu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man rekristallisiert mit Dimethylformamid und erhält 1,2g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 2370C bis
Man erhitzt eine Mischung von 5g 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, 20 ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung, 20ml Ethanol und 35ml Wasser 3 Stunden lang unter Rückfluß. Man säuert in der Hitze mit Salzsäure an, läßt erkalten, filtriert, wäscht mit Wasser, rekristallisiert mit Dimethylformamid und erhält 3,6g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 2300C.
1HNMR,5,[DMSO(d6)]:3,16(m,2H);4,0(t,2H);4,37(t,1H);5,74(m,2H);6,72(m,2H);7,46[d(JHF:6Hz),1H];7,48[d(JHF:12Hz), 1 H]; 8,23 (S, 1H); 14,0 (e,1 H).
IR (IcBr): 1 620,1700,3400cm"1
Man suspendiert 3,5g (N0,01 M) 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester in 30 ml Chloroform, gibt 3 ml CI3PO hinzu, hält 3 Stunden lang auf Umgebungstemperatur, dampft bis zur Trockne ein, löst wieder in Chloroform, wäscht mit einer Natriumbicarbonat-Lösung und dann mit Wasser, dampft ein, rekristallisiert den Niederschlag mit Dimethylformamid und erhält 3,3g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 254°C bis 2560C.
Man hält eine Mischung von 3,3g (0,01 M) 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-chlorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester und eine Lösung von 4g (0,01 M) Natriumhydroxid in 40ml Wasser und 20ml Ethanol 5 Stunden lang unter Rückfluß.
Dann dampft man einen Teil des Ethanols, säuert heiß mit Salzsäure an, filtriert, wäscht mit Wasser, läßt erkalten, rekristallisiert mit Dimethylformamid und erhält 1,7 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 252°C"bis254°C.
1 H NMR, δ, [DMSO (d6)]: 5,68 (dd,1 H); 5,95 (dd,1 H); 6,40 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (dd,1 H); 7,95 [d(JHF: 6,3Hz), 1 H]; 8,10[d(JHF:
12Hz), 1H]; 15,0 (e, 1 H)
IR(KBr): 1610,1720cm"1
Man erhitzt eine Mischung von 3,6g (0,012M) e-Fluor^-fpyrrol-i-ylM-hydroxy-S-chinolincarbonsäure-ethylester und 4,15g (0,03M) Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 800C, läßt abkühlen, gibt 8g (0,06 M) Cyclopropylmethylbromid hinzu, hält 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 900C, läßt wiederum abkühlen, gibt 80 g einer Eis-Wasser-Mischung hinzu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert in Ethanol und erhält 2,65g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 1250C bis 1270C.
Man hält eine Mischung von 2,65g e-Fluor^-fpyrrol-i-yD-i-cyclopropylmethyl-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäureethylester, 10ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung, 30ml Wasser und 15ml Ethanol 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann säuert man heiß mit verdünnter Essigsäure an, läßt erkalten, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit Acetonitril undNerhält 1,7g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 228°C bis 2300C. * Spektroskopische Daten^, -
1 H NMR, δ, [DMSO (d6")Ti0,4-0,8 (m, 4H); 1,2-1,6 (m, 1 H);, 450 (d, 2H); 6,3 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,02 [d(JHF: 12Hz), 1 H]; 8,08 [d (JHF: 7Hz), 1 H); 8,9 (s, 1 H); 14,7 (S, 1 H).
IR(KBr): 1620,1725cm"1.
Man erhitzt eine Mischung von 3g (0,01 M) e-Fluor^-fpyrrol-i-ylM-hydroxy-S-chinolincarbonsäure-ethylester, 2,8g (0,02M) Kaliumcarbonat und 6g (0,04M) n-Propylbromid 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 8O0C bis 9O0C, läßt erkalten, setzt Wasser hinzu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit Ethanol und erhält 2,4g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 128°C bis 13O0C.
Man hält eine Mischung von 2,4g e-Fluor^-fpyrrol-i-yD-i-propyl-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester, 10ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung 30ml Wasser und 15ml Ethanol 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann säuert man heiß mit Salzsäure an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit Acetonitril und erhält 1,6g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 217°C bis 219°C.
1 H NMR, δ, [DMSO (d6)]: 1,0 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,3 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,97 [d(JHF: 6Hz), 1 H]; 7,97 [d (JHF1: 12Hz), 1Hl: 8.8 (s, 1H): 14,7 (s, 1H).
Man erhitzt eine Mischung von 3,2g (0,011 M) e-Fluor^-fpyrrol-i-yll^-hydroxy-S-chinolincarbonsäure-ethylester und 4g (2,5 x 0,011 M) Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 600C, läßt erkalten, setzt 7g (5 χ 0,011 M) Bromfluorethan hinzu, hält die Mischung 7 Stunden lang bei einer Temperatur von 80°C, läßt wiederum erkalten, gießt die Reaktionslösung in eine Eis-Wasser-Mischung, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit ; Wasser, rekristallisiert mit einer Mischung Dimethylformamid/Wasser (1:1) und erhält 2,35 g eines Feststoffes vom
Schmelzpunkt 231 °C bis 2340C. ;
Man hält eine Mischung von 0,9g 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester, :
15ml Wasser, 15ml konzentrierte Salzsäure und 15ml Ethanol 2V2 Stunde lang unter Rückfluß, läßterkalten, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit Essigsäure und erhält 0,3g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 2510C bis 2540C.
Spektroskopische Daten
1HNMR,5,[DMSO(d6)]:5,0-5,8(m,4H);6,9(m,2H);7,9(m,2H);8,64[d(JHF:6Hz),1H];8,71[d(JHF:12Hz),1H];9,5(s,1H);13,9
IR (KBr): 1620,1715cm"1. i
Man erhitzt eine Mischung von 6g (0,02M) 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-ethylester und 5,6 (0,04M) Kaliumcarbonat in 80 ml Dimethylformamid 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 6O0C, läßterkalten, gibt 8,5 g (0,042M) 2,4-Dinitrophenylhydroxylamin zu, hält die Mischung 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, gießt sie in 200 ml einer Eis-Wasser-Mischung, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn im Exsikkator, rekristallisiert mit Dimethylformamid und erhält 1,5g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 2760C bis 2790C.
Herstellung von 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-formyI-amino-1 Adihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester (Stufe D-2) Zu einer Mischung von 9,5ml (0,01 M) Essigsäureanhydrid und 4ml (0,01 M) Ameisensäure (gekühltauf O0C) gibt man derartig tropfenweise, daß die Umgebungstemperatur auf +50C gehalten wird, eine Lösung von 3,15g (0,01 M) 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-amino-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester in 25ml Ameisensäure.
Dann hält man die Mischung 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, gießt sie in eine Eis-Wasser-Mischung, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit einer Mischung Dimethylformamid/Wasser (1:1) und erhält einen Feststoff vom Schmelzpunkt 2540C bis 2570C.
Herstellung von e-Fluor^-ipyrrol-i-yO-i-formyl-methylamino-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure-ethylester (Stufe D-3) Man erhitzt eine Mischung von 3,47g (0,01 M) e-Fluor^-fpyrrol-i-yD-i-formylamino-IAdihydrq^-oxo-S-chinolincarbonsäureethylester und 3g (~ 0,02 M) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid 10 Minuten lang auf eine Temperatur von 350C. Dann hält man die teilweise ausgefallene Mischung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, gibt zu dieser Suspension 4,3g (0,03M) Methyliodid und hält weitere Stunden lang bei dieser Temperatur. Man gießt die Reaktionslösung in eine Eis-Wasser-Mischung, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, filtriert, dampft die Lösung ein und rekristallisiert den Rückstand mit einer Mischung Ethanol/Wasser (1:1), und erhält 1,43g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 194°C bis 198°C.
Herstellung von e-Fluor^-tpyrroM-ylM-methyl-amino-IA-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Stufen E und F) Man hält eine Mischung von 1,43g e-Fluor^-fpyrrol-i-yO-i-formylmethylamino-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäureethylester, 8ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung, 40 ml Wasser und 10ml Ethanol 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Ethanol, säuert heiß mit Essigsäure an, läßt erkalten, filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit einer Mischung Dimethylformamid/Ethanol (1:1) und erhält 1 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 252°C bis 2560C.
1 H NMR, δ, [DMSO (d6)]: 2,8 (d,3H); 6,3 (m,2H); 7,1 (e, 1 H); 7,25 (m, 2H); 8,05 [d (JHF: 6Hz), 1 H]; 8,15 [dHF: 11 Hz), 1 H]; 8,9 (s, 1 H); 14,8 (s, 1H)
IR (KBr): 1615,1 710,3290cm"1
Man rührt eine Mischung von 1,5g (0,005M) e-Fluor^-lpyrrol-i-yO-i-formylamino-i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäureethylester und 1,3g (0,01 M) Kaliumcarbonat in 10ml Dimethylformamid 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, setzt anschließend 2,35 g (0,015M) Ethyliodid hinzu und rührt weitere 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann gießt man auf eine Eis-Wasser-Mischung, filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht wieder mit Wasser, trocknet die organische Schicht, verdampft das Lösungsmittel, rekristallisiert den Rückstand mit einer Mischung Ethanol/Wasser (1:1) und erhält 0,7 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 192°C bis 194°C. Herstellung von S-Fluor^-tpyrrol-i-yD-i-ethylamino-IAdihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure (Stufen E und F) Man hält eine Mischung von 0,7g 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-formylethylamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäureethylester, 5ml 10%ige Natriumhydroxid-Lösung, 25ml Wasser und 10ml Ethanol 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Ethanol, säuert heiß mit Essigsäure an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, rekristallisiert mit einer Mischung Dimethylformamid/Ethanl (1:1) und erhält 0,36g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 271 °C bis 274°C
Spektroskopische Daten
I H NMR, δ, [DMSO (d6)]: 1,13 (t, 3H); 3,22 (q, 2H); 6,42 (m, 2H); 7,26 (e, 1 H); 7,37 (m, 2H); 8,15 [d (JHF: 6Hz), 1 H]; 8,16 [d, (JHF:
I1 Hz), 1 H]; 9,02 (s, 1 H); 14,9 (s, 1 H)
JR (KBr): 1 620,1715,3280cm"1.
Man löst 5,2g (0,03M) 2,5-Difluor-4:amino-benzoesäure vom Schmelzpunkt 250°C-253°C in 60 ml Eisessig und fügt 4g (0,03M) Dimethoxy-tetrahydrofuran hinzu. Dann erhitzt man 10 Minuten lang bis zum Sieden, gibt 20 ml Wasser zu und läßt erkalten. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man erhält 5,3g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 196°C
Man erhitzt eine Mischung von 4g (0,018M) 2,5-DifIuor-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäure und 3,74g (0,018M) Phosphorpentachlorid 10 Minuten lang auf eine Temperatur von 11O0C. Dann kühlt man auf Umgebungstemperatur ab, gibt 30 ml Chloroform hinzu, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und dampft bis zur Trockne ein. Man rekristallisiert den Rückstand mit Hexan und erhält 3,4g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 820C bis 850C.
In einem 100ml-Dreihalskolben (mechanischer Rührer, Brom-Ampulle mit Trockenrohr, Thermometer) trägt man 0,39 g (0,016M) Magnesiumspäne, 0,35 ml absolutes Ethanol und 0,2 ml Tetrachlorkohlenstoff ein. Man erhitzt langsam bis die Reaktion einsetzt, beläßt 15 Minuten lang unter Rühren und setzt 15ml wasserfreien Ethylether hinzu. Dann gibt man zu der heißen Lösung von 2,48g (0,0155M); Malonsäure-diethyiester mit 1,4m! (0,024M) absolutem Ethanol in 5ml wasserfreiem Ethylether, so daß die Mischung unter Rückfluß gehalten wird. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung noch 5 Stunden lang unter Rückfluß und gibt dann 3,4g (0,0141 M) 2,5-Difluor-4-(pyrrol-1-yl)-benzoesäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Ethylether hinzu. Man erhitzt 1 Stunde lang unter Rückfluß, läßt erkalten und setzt 25 ml 5%ige Schwefelsäure hinzu. Dann trennt man die zwei Schichten, extrahiert mit 2 χ 10ml Ethylether, vereinigt die Ether-Fraktionen, trocknet mit Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand in 20ml einer Mischung Wasser/Ethylalkohol (1:1) auf, gibt 0,2g Toluensulfonsäure hinzu, erhitzt 18 Stunden lang unter Rückfluß, läßt erkalten und extrahiert mit 2 χ 20 ml Ethylether. Dann wäscht man die Ether-Lösung mit einer 10%igen Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 1,1 g eines öligen Rückstandes.
1 H NMR, δ, (CCI4): zwei Klassen von Signalen —1,2 (t,3H, J =7Hz); 1,3 (t, 3 H, J = 7Hz); 3,15 (s, 2H); 4,1 (q,2H,J =7Hz);4,15 (q,2H,J =7Hz);5,7(s,1H);6,2(m,2H);6,9(m2H);6,95(q,1H,J = 7Hz);7,0(q,1 H, J = 7Hz);7,50(q,1 H,J = 7Hz);7,55(q,1 H; J= 7Hz); 12,6 (s, 1H,Enol).
Man gibt 1g (0,0068M) Orthoameisensäure-ethylesterzu einer Lösung von 1,1 g (0,00315M) 2,5-Difluor-4-(pyrrol-1-yl)-benzoylessigsäure-ethylesterin3ml Essigsäureanhydrid und erhitzt 3 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man bis zur Trockne ein, löst in 10ml Ethanol, gibt 0,3ml (0,0034M) Cyclopropylamin hinzu und beläßt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Man dampft bis zur Trockne ein und extrahiert den öligen Rückstand mit 3 χ 30 ml siedendem Hexan.
Die Hexan-Fraktionen werden bis auf 20 ml konzentriert und 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 50C belassen. Man erhält 0,41 g Kristalle vom Schmelzpunkt 90°C bis 92°C.
Man gibt 0,07g (0,00115M) Natriumhydrid (60%ig, in Mineralöl-Suspension) zu einer Lösung von 0,41g (0,00114M) 3-Cyclopropyl-amino-2-(2,5-dichlor-4-pyrrol-1-yl-benzoyl)-acrylsäure-ethylesterin 10 ml wasserfreiem Dioxan. Dann erhitzt man
2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 800C, läßt erkalten, gibt 30 ml Wasser hinzu, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und erhält 0,3g eines Produkts vom Schmelzpunkt 216°C bis 219°C. Herstellung von 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Stufen E und F) Zu einer Mischung von 5 ml 10%iger Natriumhydroxid-Lösung, 20 ml Wasser und 5 ml Ethanol gibt man 0,3g 6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethyIester. Man erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß, läßt erkalten und säuert mit 2 N-Salzsäure an. Man filtriert, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn bei einer Temperatur von 6O0C. Dann rekristallisiert man den Rückstand mit Acetonitril und erhält 0,16g Nadeln vom Schmelzpunkt 2580C bis 260°C.
1 H NMR, δ, [DMSO (d6)]: 1,4 (m, 4H); 4,0 (m, 1 H); 6,4 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,2 (d, 1 H, J = 12Hz); 8,35 (d, 1 H, J = 6Hz); 8,8 (s, 1 H); 14,5 (s, 1 H).
IR (KBr): 1725,1 625,1460cm"1.
(G.L. Daquet et Y. A.Chabbect, Techniques en bacteriologie, vol.3, Flammariori Medecine-Sciences, Paris, 1972 et W.B.Hugo et
A. D.Rusell, Pharmazeutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London (1977).
— Kulturmedium und Lösungsmittel Antibiotischer Agar Nr. 1 (Oxid CM 327) Tripton-Soja-Bouillon (Oxid CM 129) Physiologische Ringer-Lösung 1/4 (Oxid BR52) Dextrose-Agar(BBL-11165)
NaOH,0,1N
— Mikroorganismen Bacillus subtilis ATCC6633 Micrococcus f lavus ATCC10240 Sarcina lutea ATCC9341 Staphylococcus aureus ATCC5488/23 Staphylococcus aureus ATCC25178 Steptococcus faecalis ATCC10541 Enterobacter aerogenes ATCC15038 Enterobacter cloacae CHSP-20 Escherichia coli ATCC10536 Escherichia coli R-1513
- 8 -
Klebsiella pneumoniae ATCC10031
Citrobacter freundii ATCC11606
Proteus mirabilis ATCC4675
Proteus morganii CHSP-16
Pseudomonas aeruginosa 25115
Pseudomonas aeruginosa ADSA47
Salmonella tiphymorium AMES98
Salmonella tiphymorium AMES 100
Serratia marcescens ATCC13880
Shigellaflexnerii '
— Herstellung der Inokulationen
Jeder der Mikroorganismen wird mittels Streifen in Röhrchen mit antibiotischem Agar Nr. 1 eingebracht und 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 37°C inkubiert. Dann nimmt man einen Kultur-Griff, beimpft eine Tripton-Soja-Bouillon und inkubiert 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 37°C. Man verdünnt die erhaltene Kultur mit physiologischer Ringer-Lösung zu 1At, so daß man eine normalisierte Suspension von 105ufc/ml für jeden Organismus erhält.
— Herstellung des Mediums, das die Derivate der allgemeinen Formel I enthält
Ausgehend von einer Lösung mit 1000 pg/ml in 0,1 N-NaOH wird jedes Produkt in Dextrose-Agar (zuvor geschmolzen und bei 5O0C gehalten) verdünnt, und zwar in schrittweisen Verdünnungen, so daß man die folgenden Konzentrationen erhält: 64 — 32
— 16 — 8 — 4 — 2 — 1 —0,5 —0,25 —0,125pg Derivat/ml Medium.
Danach wird jede Konzentration von jedem Produkt in Petri-Schalen von 10cm Durchmesser verteilt, im Verhältnis von 10 ml Medium pro Schale und ebensovielen Schalen wie für die zu testenden Mikroorganismen benötigt werden.
Wenn das Medium abgekühlt ist, werden die Schalen mit den Inokulationen im Verhältnis von 0,4ml Inokulation pro Schale beimpft. Man trägt sie mit einem Driglasky-Griff auf und sammelt den aufschwimmenden Teil.
Die beimpften Schalen werden 20 Stunden lang bei einerTemperatur von 37°C inkubiert.
Resultate
Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle I aufgeführt. Die Produkte der Beispiele 2,3,6 und 7 besitzen eine größere Aktivität „in vitro" als Nalidixinsäure, teils im Hinblick auf Enterobacteriaceas (pseudomonas aeruginosa), teils auf Gram-positive Kokken. Die Derivate der Beispiele 1,4,5 und 8 besitzen eine Aktivität in dergleichen Größenordnung wie Nalidixinsäure bei Gram-negativen Mikroorganismen und eine höhere Aktivität bei Gram-positiven Kokken.
Das Derivat von Beispiel 9 hat eine höhere Aktivität als Nalidixinsäure im Hinblick auf alle Mikroorganismen.
CMI „in vitro", verglichen mit Nalidixinsäure Die Konzentrationen sind in pg/ml angegeben
| Mikroorganismus | Verbin dung v. Beisp. 1 | Verbin dung v. Beisp. 2 | Verbin- dungv. Beisp. 3 | Verbin dung v. Beisp. 4 | Verbin dung v. Beisp. 5 | Verbin dung v. Beisp. 6 | Verbin dung v. Beisp. 7 | Verbin- dungv. Beisp. 8 | Verbin dung v. Beisp. 9 | Nali dixin säure |
| Bacillus subtilis ATCC 6633 | 0,125 | «0,062 | « 0,062 | 0,125 | 0,125 | « 0,031 | « 0,062 | « 0,062 | 0,25 | 1 |
| Micrococcusflavus ATCC10240 | 4 | 16 | 4 | 1 | 8 | 1 | 4 | 2 | 0,5 | 128 |
| Sarcinalutea ATCC 9341 | 16 | 16 | 8 | 8 | 8 | 2 | 4 | 4 | 0,5 | 128 |
| Staphylococcus aureus ATCC 5488/23 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 2 | 0,50 | 0,062 | 0,25 | 0,25 | <0,06 | 32 |
| Staphylococcus aureus ATCC25178 | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 1 | 0,50 | 0,062 | 0,25 | 0,25 | <0,06 | >64 |
| Streptococcus faecalis ATCC10541 | 32 | 1 | 16 | 16 | 8 | 0,50 | 4 | 4 | 0,25 | >64 |
| Enterobacter aerogenes ATCC15038 | 2 | 2 | 1 | 8 | 8 | 1 | 1 | 2 | 0,12 | 4 |
| Enterobacter cloacae CHSP-20 | 2 | 1 | 1 | 4 | 4 | 0,50 | 1 | 1 | 0,12 | 4 |
| Escherichiacoli ATCC10536 | 0,50 | 0,125 | 0,125 | 0,25 | 0,50 | «0,031 | «0,062 | 0,062 | <0,06 | 0,25 |
| Escherichiacoli R-1513 | 4 | 1 | 1 | 8 | 8 | 0,50 | 0,50 | 4 | 0,12 | 4 |
| Klebsieila pneumoniae ATCC10031- | 1 | 0,062 | 0,50 | . 1 | 0,50 | 0,062 | 0,125 | 0,25 | <0,06 | 1 |
| Citrobacterfreundii ATCC11606 | 2 | 1 | 1 | 16 | 8 | 1 | 1 | 4 | 0,25 | 4 |
| Proteus mirabilis ATCC4675 | 4 | 1 | 2 | 32 | 16 | 1 | 2 | 8 | 0,5 | 8 |
| Proteus morganii CHSP-16 | 2 | 1 | 2 | 8 | 8 | 0,50 | 1 | 4 | 0,5 | 1 |
| Pseudomonas aeruginosa 25115 | 16 | 16 | 4 | 5=32 | 32 | 4 | 8 | 16 | >128 , | |
| Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 | 3=32 | 2=32 | 8 | 5=32 | 32 | 16 | 16 | 5=32 | 5=128 | |
| Salmonella tiphymorium AMES 98 | 4 | 0,25 | s; 0,062 | 0,25 | 1 | «0,031 | 0,125 | 0,062 | 0,50 | |
| Salmonella tiphymorium | 8 | 0,25 | 0,50 | 2 | 1 | 0,25 | 0,25 | 1 | 0,50 | |
| Serratia marces- cens ATCC13880 | 16 | 1 | 1 | 4 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | |
| Shigellaflexnerii | 4 | 1 | 1 | 4 | 4 | 1 | 1 | 1 | 2 |
Zur Bestimmung dieser Toxizität wurden als Versuchstiere Albino-Mäuse vom Stamm C.F.L.P. beider Geschlechter und mit einem Gewicht zwischen 19 und 25g verwendet. Nach einer Periode des Fastens von 18 Stunden mit Wasser „ad libitum" verabreicht man die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Derivate in Suspension von Gummi arabicum (5%ig)auf intraperitonealem Weg. DasVolumen der verabreichten Suspension betrug in allen Fällen 0,4ml/20g (20ml/kg), unter Änderung der Konzentration der Suspension gemäß der verabreichten Dosis.
Eine Stunde nach der Verabreichung der Derivate erhalten die Tiere ein Standard-Futter Ratte-Maus Panlab. Die Beobachtungsperiode der Mortalität belief sich auf 7 Tage. Bei keinem der Produkte wurden Mortalitätsunterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle Il aufgeführt.
| Tabelle II | Derivate | Verabreichungs | DL-50 |
| weg | mg/kg | ||
| Beispiel 1 | i.p. | > 800 | |
| Beispiel 2 | i.p. | >1600 | |
| Beispiel 3 | i.p. | >1600 | |
| Beispiel 4 | i.p. | >1600 | |
| Beispiel 5 | i.p. | >1600 | |
| Beispiele | i.p. | >1600 | |
| Beispiel 7 | i.p. | >1600 | |
| BeispieI8 | i.p. | >1600 | |
| Beispiel 9 | i.p. | >1600 | |
| Nalidixinsäure | i.p. | • 600 | |
Unter Berücksichtigung ihrer hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Derivate der allgemeinen Formel I zum Einsatz in der Human- und/oder Veterinärmedizin zur Behandlung von akuten, chronischen und rezidiven, systemischen oder lokalisierten Infektionen, verursacht durch Gram-negative und Gram-positive Mikroorganismen, die gegenüber den Produkten der vorliegenden Erfindung empfindlich sind, wobei die Behandlung im Gastro-intestinal- oder Genito-urinal-Trakt, im Respirations-Apparat, auf der Haut und den Weich-Geweben sowie bei neurologischen und odontostomatologischen Infektionen erfolgen kann.
In der Human-Therapeutik beträgt die empfohlene Dosis der erfindungsgemäßen Derivate ungefähr zwischen 400 und 1200 mg/Tag beim Erwachsenen, beispielsweise verabreicht in Form von Tabletten oder Kapseln. Diese Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung schwanken.
Im nachfolgenden werden als Beispiele zwei besondere galenische Formen der erfindungsgemäßen Derivate angegeben.
6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-(2-fluorethyl)-
i^-dihydro^-oxo-S-chinolincarbonsäure 0,400 g
Carboxymethylstärke 0,018 g
Polyvinylpyrrolidon K29-32 . . 0,030g
mikrokristalline Zellulose . 0,146g
kolloidales Siliciumdioxid - 0,003 g
Magnesiumstearat 0,003 g
0,600 g Beispiel für die Formulierung von Kapseln
6-Fluor-7-(pyrrol-1-yl)-1-methylamino-
1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure 0,400 g
mikrokristalline Zellulose 0,0356 g
kolloidales Siliciumdioxid 0,0022 g
Magnesiumstearat 0,0022 g
0,440 g
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Derivaten der 6-carbonsäure gemäß der allgemeinen Formel I
COOH
(D
in der
R ein Methyl-,
2-Hydroxylethyl-, Vinyl-, Cyclopropylmethyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, 2-Fluorethyl-, Methylamino- oder Ethylamino-Radikal darstellt,
sowie deren physiologisch akzeptablen Alkali- oder Erdalkalisalzen, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel Il
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