PL146541B1 - Method of obtaining 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7/-pyrolilo-1/1,4-dihydro-4-keto-quinolino-3-carboxylic acid - Google Patents

Method of obtaining 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7/-pyrolilo-1/1,4-dihydro-4-keto-quinolino-3-carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
PL146541B1
PL146541B1 PL1985256757A PL25675785A PL146541B1 PL 146541 B1 PL146541 B1 PL 146541B1 PL 1985256757 A PL1985256757 A PL 1985256757A PL 25675785 A PL25675785 A PL 25675785A PL 146541 B1 PL146541 B1 PL 146541B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
fluoro
dihydro
pyrrol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL1985256757A
Other languages
English (en)
Other versions
PL256757A1 (en
Inventor
Jose E Soler
Original Assignee
Provesan Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Provesan Sa filed Critical Provesan Sa
Publication of PL256757A1 publication Critical patent/PL256757A1/xx
Publication of PL146541B1 publication Critical patent/PL146541B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, 1-podstawionyeh pochodnych kwasu 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1,4-dihydro-4-ketochinolino-3-karboksylowego nadajacych sie do stosowania jako skladniki leków.Nowe pochodne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, cyklopropylornetyIowy lub propylowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez fizjologicznie dopuszczalne sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych zwiazków o wzorze ogólnym 1.Pochodne o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole posiadaja interesujace dzialanie farmakolo¬ giczne przeciwko drobnoustrojom, a w szczególnosci dzialanie przeciwbakteryjne i fungista- tyczne.Nowe zwiazki wykazuja silne dzialanie przeciwbakteryjne zarówno w stosunku do bakterii Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnyeh.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym, otrzymany produkt poddaje sie hydrolizie alkalicznej, a nastepnie zakwasza.Wedlug wynalazku, nowe pochodne o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sposobem przedstawio¬ nym na schemacie reakcji, na którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a R ma znaczenie podane wyzej.W etapie A odpowiednia diamine kondensuje sie bezposrednio z etoksymetylenomalenianem dietylu przez usuwanie alkoholu. W etapie B, który polega na przylaczeniu pierscienia pirolu metoda Clauson-Kaas, Acta Chem.Scand. 6, 667 i 867 /1952/, prowadzi sie reakcje aminy z dimetoksytetrahydrofuranem przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w srodowisku kwasu octowego* w etapie C zwiazek cyklizuje sie do odpowiedniej chinoliny o wzorze 2 przez ogrzewanie badz bez rozpuszczalnika badz w odpowiednim rozpuszczalniku, sluza¬ cym jako wymieniacz cieplny, takim jak na przyklad: benzen, toluen, ksylen, tetralen, nitro¬ benzen, dichlorobenzen, eter difenylowy lub bifenyl lub mieszanina tych rozpuszczalników. 146 541146 541 Temperatura reakcji miesci sie w zakresie 150°C - 250°Cf korzystnie 180° - 230°C. przy stosowaniu odpowiednich katalizatorów cyklizacja moze zachodzic w duzo nizszych temperaturach* Sposród odpowiednich katalizatorów mozna przytoczyc na przyklad: ester polifosforowy, kwas polifosforowy, bezwodnik fosforowy itp. Dla katalizatorów tych sto¬ suje sie temperatury zawarte zazwyczaj w zakresie 60 - 170°C, a jeszcze lepiej w zakresie 75 - 150°c.Nastepnie w etapie D otrzymuje sie zwiazki N-alkilowane. Alkilowanie mozna prowa¬ dzic przy uzyciu klasycznych srodków alkilujacych, m.in. za pomoca halogenków alkilu, halogenków chlorowcoalkilu, siarczanów dlalkilu, sulfonianów alkilu, toluenosulfonianów alkilu itp.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obecnosci zasady, w rozpuszczalniku obojetnym wobec zachodzacej reakcji* Rozpuszczalnikami moga byc zwlaszcza: woda. metanol, etanol, aceton, dioksan, benzen, dimetyloformamid, dimetyloeulfotlenek, a takze ich mieszaniny.Zasadami, które moga byc korzystnie stosowane, sa wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu lub weglany alkaliczne, takie jak weglan sodu lub weglan potasu. W szczególnie korzystnej metodzie alkilowania, w srodowisku calkowicie bezwodnym,stosuje sie dimetylo¬ formamid jako rozpuszczalnik oraz weglan potasu jako czynnik alkalizujacy. Temperatury reakcji sa zazwyczaj zawarte pomiedzy 60°C a 90°c.W etapie £ prowadzi sie hydrolize estru dzialaniem 10% roztworu wodorotlenku sodu w ciagu 3-4 godzin w temperaturze 80-90°C. W koncowym etapie F, roztwór otrzymany w eta¬ pie D zakwasza sie kwasem solnym lub kwasem octowym w celu uzyskania zwiazków o wzorze 1* Dzialanie farmakologiczne przeciwko drobnoustrojom /G.L.Daquet i Y.A.Chabberct, Teohniauee en bacteriologie, tom 3, Plaiomarion Medicine-Sciences, Paris, 1972 oraz W.B#Hugo i A.D.Rusell, pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publications, London /1977/.Srodowisko hodowlane i rozpuszczalnik; Agar antybiotyczny nr 1 /Oxoid CM 327/ Bulion tryptonowo-sojowy /Oxoid Cli 129/ Roztwór fizjologiczny Ringera 1/4 /Oxoid BR 52/ NaOH 0,1 N Mikroorganizmy % Bacillus subtilis ATCC 6633 Micrococcus plevus ATCC 10240 Sarcina lutea ATCC 9341 Staphylococcue aureus ATCC 5488/23 Staphylococcus aureus ATCC 25178 Streptococcus faecalis ATCC 10541 Enterobacter aerogenes ATCC 15038 Enterobacter ploacae CHSP-20 Escherichia coli ATCC 10536 Bscherichia coli R-1513 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Citrobacter freundii ATCC 11605 Proteus mirabilis ATCC 4675 Proteus morganii CHSP-16 Pseudomonas aeruginosa 25115 Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 Salmonella tiphymorium AMES 98 Salmonella tiphynorium AMES 100 Serratia marcescens ATCC 13880 Shigella fleznerii.146 341 3 Przygotowanie inekulacji. Kazdy z mikroorganizmów wysiewano poprzez rowek w rurkach z agarem antybiotycznym nr 1 i inkubowano w ciagu 20 godzin w temperaturze 37°C. Nastepnie pobierano petla hodowle, wysiewano ja w bulionie tryptonowo-sojowym i inkubowano w ciagu 20 godzin w temperaturze 37°C. otrzymana hodowle rozcienczano do 1/4 roztworem fizjolo¬ gicznym Ringera tak,aby otrzymac znormalizowana zawiesine 10 ufc/ml dla kazdego organizmu* Przygotowanie srodowiska zawierajacego pochodne o wzorze ogólnym 1. Przy stosowa¬ niu roztworu 1000 ug/ml w 0,1 N NaOH kazdy produkt rozcienczano agarem-deketreza /uprzednio stopionym i utrzymywanym w temperaturze 50°C/ metoda kolejnych rozcienczen tak, aby otrzymac nastepujace stezeniat 64-32- 16-8-4-2- 1- 0,5 - 0,25 - 0.125 yug pochodnej /ml srodowiska.Nastepnie kazde stezenie kazdego produktu rozprowadzano do plytek Petriego o srednicy 10 cm, w ilosci 10 ml srodowiska na plytke, do tylu plytek;ile bylo mikroorga¬ nizmów do testowania.Po oziebieniu srodowiska, plytki obsiewano inokulacjami, w ilosci 0,4 ml inokula- cji na plytke, Rozprowadzano je za pomoca petli Driglasky ego 1 odbierano nadsaos, wysiane szalki inkubowano w temperaturze 37°C w ciagu 20 godzin.Wyniki, Uzyskane rezultaty zestawiono w tablicy 1. Pochodne z przykladów I, II i III wykazuja aktywnosc tego samego rzedu co kwas nalidyksowy w stosunku do mikroorganiz¬ mów Gram-ujemnyoh, a wyzsza w stosunku do ziarenkoweów Gram-dodatnich, T a b 1 i o a 1 CMI "in vitro» w porównaniu z kwasem nalidyksowym. Stezenie podano w /Ug/ml Mikroorganizmy 1 Bacillus subtilis ATCC 6633 Micrococcus flerus ATCC 10240 Sarcina lutea ATCC 9341 Staphylococcus aureus ATCC 5488/23 Staphylococcua aureus ATCC 25178 Streptoooccus faecalis ATCC 10541 Enterobaoter aerogenes ATCC 15038 Enterobacter cloacae CHSP-20 Escherichia coli ATCC 10536 Escherichia coli P-1513 Citrobacter freundii ATCC 11606 proteus mirabilis ATCC 4675 proteus morganli CHSP-16 Paeudomonas aeruginosa 25115 Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 i Salmonella tiphymorium AMES 98 i Salmonella tiphymorium AMES 100 ' Serratia marceacena ATCC 13880 Shigella flexnerii , Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 i | 2sis. i I l 2 0,125 i 4 • 16 1 0,50 0,50 i 32 i 2 1 2 0,50 4 i 2 4 2 16 i 32 4 8 16 i 4 ¦ 1 ' zki z przykladów Kwas - -. „-_ ... nalidyksowy nia::: 1 0,125 1 1 8 i 2 i 1 1 16 8 i 4 i 0,25 1 8 1 16 32 ( 8 i 32 l 32 [ 0,25 , 2 i 4 i 4 ' 1 ' ;..4.. ¦ 0,125 8 6 i 0.50 ' 0,50 1 8 8 i 4 i 0,50 8 8 i 16 i 8 32 | 32 i 1 i 1 ' 1 ] 4 , 0,50 i L..5 • i 1 ! i 128 i l 128 • i 32 ' i 64 ! i 64 i • 4 • 1 4 ' i °»25 ! •4 , 4 i 8 ' 1 ' & ! 128 i 0,50 • 0,50 ' 1 J 2 i 1 l Toksycznosc ostra dla myszy. Toksycznosc te oznaczano na myszach albinosach szczepu C.P.L.P. obu plci o eiezerze 19-25 gramów jako zwierzetach doswiadczalnych. Po okresie 18 godzin glodówki z woda "ad libitum" podawano droga dootrzewnowa zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, w zawiesinie w 5% gumie arabskiej. Objetosc podawa-4 146 541 nej zawiesiny wynosila kazdorazowo 0,4 ml/20 gramów /20 mlA&/; zmieniano stezenie zawiesiny w zaleznosci od podawanej dawki. po godzinie od podania pochodnych zwierzetom dostarczono standardowe pozywienie ezczur-mysz panlab. okres obserwacji smiertelnosci wynosil 7 dni. Dla zadnego z produktów nie zaobserwowano róznic w smiertelnosci w zaleznosci od plci* Otrzymane wyniki podano w tablicy 2.Tablica 2 . pochodne z * Droga ' LDc0 ' % przykladu i podawania i mg/kg ' 1 I i i.p. ¦ 800 ' ¦ II , i.p. i 1600 i § III ' i.p. ' 1600 % 1 Kwas nalidyksowy i i.p. i 600 ¦ Biorac pod uwage dobre wlasnosci farmakologiczne pochodnych o wzorze ogólnym 1, zwiazki te nadaja sie do stosowania w medycynie ludzkiej i/lub weterynaryjnej do zwalcza* nia infekcji ostrych, chronicznych i nawrotowych, systemicznych lub umiejscowionych, wywolanych mikroorganizmami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi wrazliwymi na produkt otrzyma¬ ny sposobem wedlug wynalazku, w przewodzie pokarmowym lub moczowo-plciowym, w ukladzie oddechowym, w skórze i w tkankach miekkich, a takze infekcji neurologicznych i odonto- stomatologicznych.W leczeniu ludzi proponowana dawka pochodnych o wzorze 1 wynosi dla doroslego okolo 400-1200 mg/dobe, na przyklad przy podawaniu w postaci tabletek lub kapsulek zelatynowych.Dawkowanie to moze jednak ulegac zmianom w zaleznosci od stanu chorego.W przykladach ponizej bedzie opisane wytwarzanie nowych pochodnych sposobem wedlug wynalazku, a takze odpowiednich substancji wyjsciowych i pólproduktów.Przykl ad I. Wytwarzanie 4-fluoro-3-aminoanilino-metylenoinalonianu dietylu /etap A/.Rozpuszczono 10,8 g 4-fluoro-m-fenylenodiaminy w 80 ml alkoholu etylowego, dodano 21,6 g etoksymetylenomalonianiu dietylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut* Przesaczono na goraco, dodano 50 ml wody i pozostawiono miesza¬ jac w temperaturze pokojowej w ciagu 24-36 godzin, odsaczono utworzony osad, przemyto go mieszanina etanol/woda /1xV i osuszono w temperaturze 60 C. Przekrystalizowano z miesza¬ niny benzen/heksan /2:1/ i otrzymano 10,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 71-74°C.Wytwarzanie 3-pirolo-4-fluoroanilino-metylenomalenianu dietylu /etap B/.Rozpuszczono 1,48 g /O,005 M/ 4-fluoro-3-aminoanilino-metylenomalenianu dietylu w 10 ml lodowatego kwasu octowego i dodano 0,66 g /O,005 M/ dimetoksytetrahydrofuranu.Ogrzewano we wrzeniu w ciagu 3-4 minut, dodano 5 ml wody i pozostawiono do ostygniecia.Odsaczono utworzony osad i przemyto go woda. Przekrystalizowano z mieszaniny etanol/woda 111 i otrzymano 1,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 82-83°C.Wytwarzanie 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-4-hydroksy-3-chinolinokarboksylanu etylu /etap c/.Zawieszono w atmosferze azotu 2,5 g 3-pirolo-4-fluoroanilino-metylenomalonianu dietylu w 10 ml tlenku difenylu, ogrzewano do temperatury 250°C i utrzymywano we wrzeniu w ciagu 5 minut, po czym pozostawiono do ostygniecia. Odsaczono utworzony osad i przemyto go benzenem, a nastepnie etanolem. Osad osuszono, zalano we wrzeniu kwasem octowym w celu usuniecia zanieczyszczen* przesaczono na goraco, przemyto osad kwasem octowym, a nastep¬ nie etanolem i uzyskano 1,2 g stalego produktu o temperaturze topnienia 316-318°C.146 541 5 Wytwarzanie 6-fluoro-7*/pirol-1-ilo/-1-metylo~1#4-dihydro-4-itetocJiinolino-3- karbokeylanu etylu /etap D/.Ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 60°C mieszanine 1,5 g /O,005 M/ 6-fluoro- 7-/pirol-1-ilo/-4-hydroksychinolino*-3-karbokaylanu etylu i 1-4 g /Of01 11/ weglanu potaau w 10 ml dimetyloformamidu, pozostawiono ja do ostygniecia, dodano 2,15 g /3 x 0,005 M/ jodku metylu, ogrzewano w temperaturze 80-90°C w ciagu 4 godzin, pozostawiono do ostygnie¬ cia, dodano 25 ml mieszaniny woda/lód, przesaczono utworzony osad i przemyto go woda. Osad przekrystalizowano z etanolu i uzyskano 1,2 g stalego produktu o temperaturze topnienia 253-254°C Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-metylo-4-keto-1,4-dihydrochinolino- 3-karbokeylowego /etapy E iF/.Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin miesza* nine 1,2 g 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-iaetylo-1,4-dihydro-4-keto-3-chinolinokarboksylanu etylu, 10 ml etanolu, 15 ml 10% wodorotlenku sodu i 10 ml wody. Dodano 30 ml 8 M kwasu sol¬ nego, pozostawiono do ostygniecia, przesaczono, przemyto woda, przekrystalizowano z kwaau octowego i uzyskano 0,75 g stalego produktu o temperaturze topnienia 284-285°C. przyklad II. wytwarzanie 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-cyklopropylornetylo- 4-keto-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylanu etylu /etap D/.Ogrzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 90°C mieszanine 3,6 g /0,012 M/ 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-4-hydroksychinolino-3-karboksylanu etylu i 4,15 g /O,03 M/ wegla¬ nu potasu w 30 ml dimetyloformamidu, pozostawiono do ostygniecia, dodano 8 g /0,06 M/ bromku cyklopropylometylu, utrzymano w ciagu 12 godzin w temperaturze 90°C, pozostawiono do ostygniecia, dodano 80 ml mieszaniny woda/lód, odsaczono utworzony osad, przesaczono, przemyto woda, przekrystalizowano z etanolu i otrzymano 2,65 g stalego produktu o tempera¬ turze topnienia 125-127°C Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-cyklopropylornetylo-4-ke to-1,4- dihydrochinolino-3-karboksylowego /etapy £ i F/.Utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin miesza¬ nine 2,65 g 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-cyklopropylornetylo-4-keto-1,4-dihydro-3-chinolino- karboksylanu etylu, 10 ml 10% wodorotlenku sodu, 30 ml wody i 15 ml etanolu. Zakwaszono na goraco rozcienczonym kwasem octowym, pozostawiono do ostygniecia, odsaczono utworzony osad, przemyto woda, przekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 1,8 g stalego produktu o tempe¬ raturze topnienia 228-230°C.Dane spektroskopowe 1H MMR, (T, ^DMSO /d6# t 0,4-0,8 /m,4H/; 1,2-16 /m,lH/, 4,60 /d,2H/; 6,3 /m,2H/; 7,35 /m,2H/; 8,02 / d/JRp i 12 Hz/, 1H /; 8,08 Z~ IR/KBr/t 1620, 1725 ca"1.Przyklad III. Wytwarzanie 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-propylo-4-keto-1,4- dihydrochinolino-3-karboksylanu etylu /etap D/.Ogrzewano w ciagu 5 godzin w temperaturze 80-90°C mieszanine 3 g /O,01 M/ 6-fluoro- -7-/pirol-1-iló/-4-hydroksychino-3-linokarboksylanu etylu, 2,8 g /O,02 M/ weglanu potasu i 6 g /O,4 14/ bromku n-propylu, pozostawiono do ostygniecia, dodano wode, odsaczono utworzony osad, przemyto woda, przekrystalizowano z etanolu i otrzymano 2,4 g stalego produktu o temperaturze topnienia 128-130°C.Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-propylo-4-keto-1,4-dihydrochinolino- 3-karbokeylowego /etapy E i ¥/• Utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin mieszanine 2,4 g b-fluoro-7-/pirol-1-ilo/-1-propylo-4-keto-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylanu etylu, 10 ml 10% wodorotlenku sodu, 30 ml wody i 15 ml etanolu. Zakwaszono na goraco kwasem solnym, odsaczono utworzony osad, przemyto woda, przekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 1,6 g stalego produktu o temperaturze topnienia 217-219°C146 541 6 Dane spektroskopowe 1H Nlffi, 7,97 /~d / JHp .: 6 Hz/, 1H7; 7,97 C^ /JHF * 12 Hk/. 1 HJ; 8,8 /s,1H/; 14,7 /b,1H/ IR /KBr/ t 1620, 1720 cm"1.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1-podstawionych pochodnych kwasu 6-fluoro-7-/pirol-1- ilo/-1,4-dihydro-4-ketochinolino-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, cyklopropylometylowy lub propylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym, otrzy¬ many produkt poddaje sie hydrolizie alkalicznej, a nastepnie zakwasza* F.O" F. 0 ^YYooh JvJy R Wzór / OH r^xrArcooc2H5 kJU|J Wiór Z Yl EtO-CH=C(COOEt)2 h/^Nhz EtQPA h^-^Ajh-ch- M AAJtt;2 H£° " 0CHs ^N^AlH-CH-C(C00Et\ kwasoctowa \A *- EtapB ^ Schemat cd146 541 Schemat cd F Ph20, A EtapC1 DMRCO3K2 halogenek OH ^^-XOOEt EtQDD \, AN-GminortOwe 2) Formylonanie 2)DMF, C03K2 halogenek alkLLu NaOH 10% Alkohol EtapE H + .COOEt COOEt N"Ri Etap F Schemat W R 0 F<^^JvCXDOH W R PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 1-podstawionych pochodnych kwasu 6-fluoro-7-/pirol-1- ilo/-1,4-dihydro-4-ketochinolino-3-karboksylowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, cyklopropylometylowy lub propylowy oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym, otrzy¬ many produkt poddaje sie hydrolizie alkalicznej, a nastepnie zakwasza* F. O" F. 0 ^YYooh JvJy R Wzór / OH r^xrArcooc2H5 kJU|J Wiór Z Yl EtO-CH=C(COOEt)2 h/^Nhz EtQPA h^-^Ajh-ch- M AAJtt;2 H£° " 0CHs ^N^AlH-CH-C(C00Et\ kwasoctowa \A *- EtapB ^ Schemat cd146 541 Schemat cd F Ph20, A EtapC1 DMRCO3K2 halogenek OH ^^-XOOEt EtQDD \, AN-GminortOwe 2) Formylonanie 2)DMF, C03K2 halogenek alkLLu NaOH 10% Alkohol EtapE H + .COOEt COOEt N"Ri Etap F Schemat W R 0 F<^^JvCXDOH W R PL
PL1985256757A 1984-12-12 1985-12-12 Method of obtaining 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7/-pyrolilo-1/1,4-dihydro-4-keto-quinolino-3-carboxylic acid PL146541B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8419001A FR2574404B1 (fr) 1984-12-12 1984-12-12 Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL256757A1 PL256757A1 (en) 1986-10-07
PL146541B1 true PL146541B1 (en) 1989-02-28

Family

ID=9310528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985256757A PL146541B1 (en) 1984-12-12 1985-12-12 Method of obtaining 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7/-pyrolilo-1/1,4-dihydro-4-keto-quinolino-3-carboxylic acid

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4727080A (pl)
EP (1) EP0187085B1 (pl)
JP (1) JPS61197577A (pl)
AT (1) ATE56446T1 (pl)
CS (1) CS258136B2 (pl)
DD (1) DD242042A5 (pl)
DE (1) DE3579683D1 (pl)
ES (1) ES8704930A1 (pl)
FR (1) FR2574404B1 (pl)
HU (1) HU195802B (pl)
PL (1) PL146541B1 (pl)
PT (1) PT81652B (pl)
RO (1) RO93482B (pl)
SU (1) SU1426453A3 (pl)
YU (1) YU43691B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3519286A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
FR2629456B1 (fr) * 1988-03-31 1991-07-05 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-imidazolyl),1,4-dihydro-4-oxo-6,8-difluoro-1-cyclopropyl-3-quinoleincarboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5324735A (en) * 1989-07-21 1994-06-28 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline carboxylic acid derivatives
WO2005019224A2 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Novel antiinfective compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
FR2559484B2 (fr) * 1983-07-06 1986-09-26 Provesan Sa Nouveau derive 7-(pyrrol-1-yl) de l'acide 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridin)-3-carboxylique, sa preparation et son application en tant que medicament
IT1221492B (it) * 1984-03-13 1990-07-06 Biochem Design Srl Acidi 7-(1-pirril)-e 7-(1-pirroli-dinil)-6-fluoro-1-etil-1,4-diidro-4-chetochinolin-3-carbossilici ad attivita' antimicrobiche,loro procedimento di preparazione e composti farmaceutici che li contengono
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones

Also Published As

Publication number Publication date
YU43691B (en) 1989-10-31
SU1426453A3 (ru) 1988-09-23
PL256757A1 (en) 1986-10-07
YU192385A (en) 1988-04-30
ES550689A0 (es) 1987-05-01
HU195802B (en) 1988-07-28
EP0187085A1 (fr) 1986-07-09
RO93482B (ro) 1988-01-02
RO93482A (ro) 1987-12-31
FR2574404B1 (fr) 1987-04-24
JPS61197577A (ja) 1986-09-01
US4727080A (en) 1988-02-23
HUT40640A (en) 1987-01-28
DD242042A5 (de) 1987-01-14
DE3579683D1 (de) 1990-10-18
CS921385A2 (en) 1987-12-17
ES8704930A1 (es) 1987-05-01
EP0187085B1 (fr) 1990-09-12
PT81652A (fr) 1986-01-01
FR2574404A1 (fr) 1986-06-13
JPH0312064B2 (pl) 1991-02-19
PT81652B (pt) 1988-04-21
ATE56446T1 (de) 1990-09-15
CS258136B2 (en) 1988-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4874764A (en) Benzoheterocyclic compounds
KR870000441B1 (ko) 7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘(퀴놀린)-3-카복실산의 제조방법
US4670444A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4620007A (en) 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
KR870000901B1 (ko) 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법
US4753953A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions thereof
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
PL146541B1 (en) Method of obtaining 1-substituted derivatives of 6-fluoro-7/-pyrolilo-1/1,4-dihydro-4-keto-quinolino-3-carboxylic acid
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
HU203231B (en) Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4552882A (en) 7-(1-Pyrrolyl) derivatives of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids and 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their use as antimicrobial agents
EP0191185A1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
KR870000896B1 (ko) 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(옥소알킬)-1-피페라지닐] 퀴놀린-3-카복실산 유도체의 제조방법
JPH0653741B2 (ja) ６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
KR900009024B1 (ko) 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도
FI105400B (fi) Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen
FR2548664A1 (fr) Derives 7-(pyrrol-l-yl) des acides l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques et l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4190661A (en) Pyrazolo-quinolines, compositions and pharmaceutical preparations
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
FI89045C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat
HU221861B1 (hu) Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása