HU194178B - Process for production of alkyl-1-cycloprophil-1,4-dihydro-4-oxo-3-kynolin carbonic acid and compounds containing thereof - Google Patents

Process for production of alkyl-1-cycloprophil-1,4-dihydro-4-oxo-3-kynolin carbonic acid and compounds containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU194178B
HU194178B HU854347A HU434785A HU194178B HU 194178 B HU194178 B HU 194178B HU 854347 A HU854347 A HU 854347A HU 434785 A HU434785 A HU 434785A HU 194178 B HU194178 B HU 194178B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
defined above
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU854347A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40422A (en
Inventor
Klaus Grohe
Michael Schriewer
Hans-Joachim Zeiler
Karl-Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT40422A publication Critical patent/HUT40422A/hu
Publication of HU194178B publication Critical patent/HU194178B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új alkil-1-ciklopropil-1 <4' -dihidro4-oxo-3-kinolin-Karbonsav-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású készítmények előállítására.
A 3.033.157 számú és 3.142.854 számú NSZK-beli közrebocsátási iratokból ismertek a 7-amino-l-ciklopropil-4-oxo-l,4-dihidro-naftiridin-3 -karbonsav-származékok és az l-ciklopropÍl-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-7-piperazino-kinoUn-3-karbonsav-származékok, valamint ezeknek antibakteriális készítményekben való alkalmazása.
A találmány szerinti új alkil-l-ciklopropil-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származekokat az (I) általános képlet jellemzi. A képletben
X1 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
X1 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy az X1, X2 és X3 szubsztituensek közül az egyik jelentése alkilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületek - a képletben X’, X2 és X3 jelentése a már megadott — alkalmazhatók hatóanyagokként a humán- és az állatgyógyászatban és az állatgyógyászatban alkalmazhatók halak megelőző kezelésére is.
Az (I) általános képletü alkil-l-ciklopropil-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok — a képletben X*, X2 és X3 jelentése a már megadott az a) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A képletben
X4 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, vagy nitrocsoport.
A reakcióvázlat értelmében a malonsav-dietil-észtert magnézium-etilát jelenlétében a (2) általános képletü benzoil-halogeniddel - a képletben X*, X2, X3' és X4 jelentése a már megadott — a (3) általános képletü aroil-malonészterré - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott — acilezzük (Organicum, 3. kiadás 1964,438. oldal).
A kapott (3) általános képletü vegyületnek - a képletben X’, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsawal vagy p-toluolszulfonsawal végzett részleges elszappanosítása és dekarboxilezése után jó kitermeléssel kapjuk a (4) általános képletü aroil-ecetsav-etil-észter-származékot, amelyet o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel reagáltatva az (5) általános képletü 3-etoxi-akrilsav-etil-észter-származékot kapjuk. Az (5) általános képletü vegyületnek - a képletben X*, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - ciklopropll-aminnal oldószerben, például metilén-kloridban, etil-alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban végzett enyhén exoterm reakciójával a kívánt (6) általános képletü közbenső terméket a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott — kapjuk.
A (6) általános képletü vegyületnek a (7) általános képletü vegyületté - a képletekben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - való ciklizálását mintegy 60-300 ’C, előnyösen 80-180 ’c hőmérsékleten folytatjuk le.
A ciklizálási reakcióban higitószerként dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy előnyösen N,N-dimetil-formamidot alkalmazunk.
Ebben a reakciólépésben savmegkötőszerként kálium-terc-butanolátot, butil-litiumot, litium-fenilt, fenÜ-magnézium-bronúdot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy különösen előnyösen kálium- vagy nátrium-karbonátot alkalmazunk. A bázist előnyösen 10 mól% feleslegben alkalmazzuk.
A reakció utolsó lépéseként végbemenő (7) általános képletü vegyület - a képletben X*, X2 és X3 jelentése a már megadott - észter-hidrolízisét bázikus vagy savas körülmények között folytatjuk le és így az (I) általános képletü alkil-1-ciklopropil-l ,4-dihidro4- oxo-3-kinolin-karbonsav-származékot - a képletben X*, X2 és X3 jelentése a már megadott - kapjuk.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletü alkil-l-ciklopropU-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - előállítására olymódon, hogy az (1) általános képletü helyettesített benzoesav-származékot — a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott és X4 jelentése nitrocsoport vagy halogénatom, előnyösen klór vagy fluoratom - például SOC12 -dal a megfelelő (2) általános képletü savhalogeniddé — a képletben X , X2, X3 és X* jelentése a már megadott, és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - alakítjuk, malonsavdietil-észtert magnézium-metilát jelenlétében a (2) általános képletü benzoesav-halogeniddel — a képletben X1, X2, X3, X4 és Hal jelentése a már megadott — a (3) általános képletü aroil-malonészter-származékká - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott — acilezzük, a kapott (3) általános képletü aroil-malonészter-szánnazékot - a képletben XJ, X2, X3, X4 jelentése a már megadott - vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsav vagy p-toluol-szulfonsav alkalmazásával részlegesen elszappanosítjuk és dekarboxilezzük és így a (4) általános képletü aroil-ecetsav-észterré - a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott — alakítjuk, a kapott aroil-ecetsav-etil-észter-származékot o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavanhidriddel az (5) általános képletü 3-etoxi-akrilsav-etil-észterré — a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott - alakítjuk, a kapott vegyületet ciklopropilaminnal oldószerben, így metilén-kloridban, alkoholban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban a (6) általános képletü közbenső termékké — a képletben X1, X2, X3, X4 jelentése a már megadott - alakítjuk és a kapott közbenső terméket 60—300 ’C hőmérsékleten a (7) általános képletü vegyületté - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - ciklizáljuk, majd a kapott (7) általános képletü vegyületet - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott — az (I) általános képletü vegyületté - a képletben X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - szappanositjuk el.
Ha kiindulási vegyületként 2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil-kloridot alkalmazunk, a reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe.
Az irodalomból ismertek a következő kiindulási vegyületként alkalmazott benzoil-halogenidek, illetve a megfelelő benzoesavak:
2,5 -diklór-4-metil-benzoesav-klorid,
5- bróm-2-klór-4-metil-benzoesav-klorid,
2-klór-3,5 -dinitro-4-me til-benzoesav-klorld,
2,4 -dinitro-5 -me til-benzoesa v-klorid,
2,5-diklór-4-metil-3-nitro-benzoesav-klorid,
2.4- diklór-3-metil-benzoesav-klorid,
2.4- diklór-5 -me til-benzoesav-klorld,
2-ldór-4,5-dlmetil-benzoesav-klorid,
2-klór-4-metil-5 -nitro-benzoesav-klorid.
Az új benzoil-halogenidek szintézisét a kísérleti részben ismertetjük.
Az új hatóanyagok példáiként megemlítjük a kö-21
194.178 vetkező vegyületeket:
-ciklopropil 4, 8-dlfluor-7-metil-l, 4-dlhldro4-oxo-3-kinolin -karbonsav,
-clklopropil-6-fluor-7-metll-l ,4-diliidro4-oxo-3-kinolin-karbonuv,
6- klór-1 -ciklopropU-7-metil-l ,4-dihidro4-oxo-3- kinolln-karbonsav,
7- klór-l -clklopropil-8-metil-l ,4-dlkidro4-oxo-3- kinolin -karbonsav,
8- klór-l -ciklopropil-6-fluor-7-metil-l ,4-dihidro4- oxo-3-kinolin-karbonsav,
6- klór-l -ciklopropil-8-fluor-7-r»etil-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karoonsav,
7- klór-l -ciklopropil-ó-fluor-8-metil-l ,4-dihidro4- oxo-3 -klnolin -karbonsav,
1-ciklopropil-6-fluor-7-me til-8-nitro-1,4-dihidro-4-oxo-3-kJnolin-karbonsav,
-ciklopropil-7-metil-6,8-dinitro-l ,4-dihidro-4-oxo - 3•kinolin-karbonsav,
-ciklopropil-6-metil-7-nitro-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
6- klór-l -ciklopropíl-7-metil-8-nitro-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7- klór-l -ciklopropil-6-metil-l ,4-dihidro-4-oxo -3-kinoHn-karbonsav,
-ciklopropil-6,7-dimetil-l ,4-dihidro4-oxo-3 - kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,7-dimetil-8-nitro 1,4-dihidro-4-oxo- 3-kinolin -karbonsav,
-ciklopropil-7-metil-6-nitro-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
A találmány szerint vegyületek kiváló antimikrobás hatásúak.
A vegyületek különösen széles bakteriosztatikus és baktericid hatást mutatnak fel a Gram-pozitív baktériumokkal, így a Staphylococcusokkal és a Streptococcusokkal, és a Gram-negatív baktériumokkal, Így az Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella és Pseudomonas baktériumokkal szemben. A találmány szerinti vegyületekkel szemben érzékeny baktériumokat csak példaként soroltuk fel, nem jelent ez semmiképpen sem korlátozást.
A találmány szerinti vegyületek széles antíbakteriális hatásuk következtében alkalmazhatók hatóanyagként mind a humán-, mind az állatgyógyászatban, valamint szisztemikus vagy lokális bakteriális fertőzég sek, különösen a hugyut fertőzéseinek a megelőzésére és kezelésére is. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az állattartásban, különösen a hizómar· háknál takarmányadalékként is a növekedés elősegítésére, illetve a takannányhasznosftás lobbá tételére.
A hatóanyagokat előnyösen a takarmányban éa/vagy 10 az ivóvízben adagoljuk.
A találmány szerinti készítmények az új találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazzák. Ilyen készítmények az állattartásban felhasznált takarmánykoncentrátumok, amelyek a hatóanyag mellett vitaminokat és/vagy ásványi sókat is tartalmazhatnak, ' 5 valamint a gyógyászati készítmények.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az új találmány szerinti hatóanyagok mellett az ismert nem-toxikus, inért gyógyászati hordozóanyagok, például a töltő- és kötőanyagok, a nedvesség megtartáaq sát elősegítő anyagok, az oldódást elősegítő anyagok, a reszorpciót meggyorsító anyagok, a nedvesítőszerek, az abszorpciós szerek és a síkósítószerek, ezek lehetnek szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak. A gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagok a szakember számára ismertek.
Előnyös gyógyászati készítmények például a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók, a paszták, a kenőcsök, a zselék, a krémek, az oldatok, a púderek és a spray-k. A készítményeket Ismert módon állítjuk elő, például az új találmány sze30 rinti hatóanyagnak a szokásos hordozó- és adalékanyagokkal való összekeverése útján. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag koncentrációja mintegy 0,1 -99,5 súly%, előnyösen 0,5-95 súly% a készítmény összsúlyára vonatkoztatva.
Olyan új baktericid hatású vegyületeknek a kifejlesztése, amelyek az eddig ismert baktericid készítményekkel szemben rezisztens baktériumokkal szemben hatásosak, a technikát gazdagítja.
A következő táblázatban néhány találmány szerinti hatóanyag MHK-vizsgálatban mutatott hatásosságát
I. táblázat
Példa száma
1. 2. 12. 6.
E. coll 4418 0,06
E. coli Neuman < 0,015
E. coli A261 0,06
Klebsiella pneum. 63 0,25
Klebsiella pneum. 8085 0,06
Proteus vulgár. 1017 0,25
Providencia stuartii 12012 0,25 Styphylococcus aureus 133 0,25 Staphylococcus aureus
1756 0,5
Pseudomonas aeruginosa W. 4 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015
0,015 <0,015 <0,015 0,125 0,03 0,03 < 0,015 0,03 < 0,015 <0,015 0,06 <0,015
0,03 0,06 0,03
0,125 <0,015
0,125 <0,015
2 1
Agar-higitásos vizsgálat: lzoszenzlteszt közeg Dcnly Multipoint-fnoculator
Előállítási példák 1. példa
A (8) képletü vegyület előállítása
4.5 g magnéziumforgácsot 10 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 1 ml széntetrakloriddal elegyítjük és amikor a reakció megindult, hozzácsepegtetjük 29,7 g malonsav-dietil-észter, 20 ml abszolút etanol és 80 nd vízmentes toluol elegyét 50-60 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül 50—60 °C hőmérsékleten melegítjük, száraz jég/aceton elegyével lehűtjük —5 és —10 °C közötti hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 41,7 g 2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil-klorid 20 ml abszolút toluolban készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten, egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd jéghűtés közben hozzáengedjük 80 ml jeges víz és 12 ml tömény kénsav-oldat elegyét. A fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget kétszer toluollal utóextraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 65,1 g 2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil-malonsav-dietil-észtert kapunk nyers termékként.
65,1 g nyers 2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil-malonsav-dietil-észter 70 ml vízben készített emulzióját 0,1 g p-toluolszulfonsawal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet erélyes keverés közben 4,5 órán át forraljuk, a lehűtött emulziót többször metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot vagy vákuumban frakcionáljuk, így 33 g 2-klór-3,5-difluor-4-metil-benzoil-ecetsav-etil-észtert kapunk; forráspont: 108— -118 °C/0,09 mbar.
32.5 g 2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil-ecetsav-etil-észter, 26,7 g o-hangyasav-etil-észter és 30,6 g ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyből vízsugárvákuumban, majd nagy vákuumban mintegy 120 °C fürdőhőmérséklet mellett iedesztilláljuk az illékony komponenseket. így 38,6 g nyers 2-(2-klór-3,5-difluor4-metil-benzoil)-3-etoxi-akrÜsav-etil-észter marad vissza. A kapott vegyidet megfelelően tiszta ahhoz, hogy tovább reagáltassuk.
38.7 g 2-{2-klór-3,5-difluór4-metil-benzoll)-3-etoxi-akrilsav-etil-észter 100 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés közben cseppenként 7,4 g ciklopropil-aminnal elegyítjük. Amikor az exoterm reakció befejeződik, a reakcióelegyet még fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, 110 ml vízzel elegyítjük, a kiváló csapadékot hidegen leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. így 38,2 g 2-(2-klór-3,5-difluor· 4-metil-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsav-etil - észtert kapunk; olvadáspont: 121 -122 °C.
37.7 g 2-(2-klór-3,5-difluor4-metÍl-benzoil>3-ciklopropil-ainino-akrilsav-etil-észtert 100 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát 16,5 gkálium-karbonáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk, majd a kapott reakcióelegyet forrón jégre öntjük. A kiváló csapadékot leszivatjuk, alaposan mossuk vízzel és 100 C hőmérsékleten vákuumban kalcium-klorid felett szárítjuk. így 30,4 g l-ciklopropil-6,8-difluor-7-metil-1 ,4-dihidro4-oxo-kinolin-karbonsav-etil'észtert kapunk; olvadáspont 177-179 °C.
g l-cildopropil-6,8-dífluor-7-metiI-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter, 210 ml jégecei, 160 ml víz és 23,5 ml tömény kénsav-oldat elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott forró szuszpenziót jégre öntjük, a kiváló csapadékot leszivatiuk, alaposan mossuk vízzel és vákuummban 100 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 25,9 g tiszta 1 -dklopropil-6,8-difluor-7-metil-l, 4-dihidro 4- oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk; olvadáspont 227—229 °C.
2. példa
A (9) képletü vegyület előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, hasonló kitermeléssel kapjuk a 2,5-difluor4-metil-benzoil-kloridból a 2,5-difluor4-metil-benzoil-ecetsav-etil-észtert·, fonáspont 120—130 °C/0,09 mbar, a 2-(2,5-difluor4-nietÚ-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilsavetilésztert; olvadáspont: 65-67 °C, az l-ciklopropfl-6fluor-7-metil-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin - karbonsavetil-észtert; olvadáspont: 221-223 °C, és az 1-ciklopropil-6-fluor-7-metil-Í,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsavat; olvadáspont: 246-248 °C.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő 2-benzoil-3-dklopropil-amino-akrílsav-e til-észterszármazékokat:
II. táblázat
X* X1 X3 X Olvadáspont
a ch3 H a 108-110
Br ch3 íí a 102-105
a ch3 F a 99-101
F ch3 a a 105-107
F a ch3 a 108-110
F ch3 NOj a 156-157
NOj ch3 NOj a 153-155
CHj NOj H NOj 70-75
a ch3 NOj a 144-148
H a ch3 a 164-167
ch3 a H a 100-103
ch3 ch3 H a 93-94
ch3 ch3 NOj a 159-160
NOj ch3 H a 130-131
fej .194.178
A 2-benzoil-3-ciklopropil-amino-akrilsav-észter· -származékokat az 1. példában leírtak szerint alakít {uk át az l-cilopropil-l,4-dihidro4-oxo-3kinolin-kar>onsav-etil-észter-származékokká.
IH. táblázet
A (7) általános képletű vegyület
X* X1 X3 Olvadáspont (° C)
Cl ch3 H 218-220
Br ch3 H 191-196
a ch3 F 180-185
F ch3 Cl 126-130
F a ch3 170-175
F ch3 NOj 157-158
NOj ch3 NOj 232-233
CHj NOj H 177-178
Cl ch3 NOj 225-227
H a ch3 151-155
ch3 Cl H 160-162
ch3 ch3 H 158-160
ch3 ch3 NOj 218-221
NOj ch3 H 262-263
Az 1. példával analóg módon végzett elszappanosítás után kapjuk a megfelelő l-ciklopropil-l,4-dihidro4 -oxo-3 -kinolin -karbonsav-származékokat.
IV. táblázat (I) általános képletű vegyületek
pld. szám X* X1
3. a ch3
4. Br ch3
5. Cl CHj
6. F CH3
7. F a
8. F ch3
9. NOj ch3
10. ch3 NOj
11. Cl ch3
12. H a
13. CH3 G
14. ch3 ch3
15. ch3 ch3
16. NOj CH3
X3 Olvadáspont (°C)
H 260-262
H 280-283
F 215-217
a 188489
ch3 191-195
NOj 261-263
NOj 250-252
Η 236-238
NOj 263-266
ch3 270-272
H 248-250
H 280-282
NOj 271-273
Η 264-266
A kiindulási vegyületként alkalmazott új alkil-benzoesav-származékokat a következők szerint állítjuk elő:
23-Diklór-5-fluor4-metil-benzoesav előállítása
1.2-Klór-5-fluor4-metíl-benzoesav előállítása
200 ml 1,2-diklór-etánt és 80 g alumínium-kloridot jéghűtés közben 41 g acetil-kloriddal elegyítünk. A reakcióelegyhez ezután hozzácsepegtetünk 72,3 g 5-klór-2-fluor-toluolt. A kapott reakcióelegyet 8 órán át melegítjük 50 C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet jéghez adjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk m desztilláljuk. Kitermelés mintegy 50 g 2-klór-5-fluor4-metil-acetofenon; forrásponti0: 120-127’C.
g nátrium-hidroxidból és 96 g brómból 400 ml vízben készített nátrium-oxi-bromid-oldathoz 0 C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 37,2 g 2-klór-5-fluor4-metíl-acetofenon 280 ml dioxánban készített oldatát. A reakció befejeződése után a bromoformot eltávolítjuk. A vizes fázist 20 g nátrium-tioszulfáttal elegyítjük, majd tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. így 29,1 g 2-klór-5-fluor4-metil-benzoesav válik ki; olvadáspont: 176-177 °C.
2-Klór-5-fluor4-metil-3-nitro-bezoesav előállíge tása g 2-klór-5-fluor4-metil-benzoesavat beviszünk 60 ml tömény kénsav-oldatba. Jéghűtés közben a reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 12,3 g kálium-nitrátot. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégre öntjük. Izolálás, majd toluolból való átkristályosítás után 18,8 g 2-klór-5-fluor4-metil-3-nitro-bezoesavat kapunk; olvadáspont: 186-188 °C.
194.178
3. 3-Ajntno-2-kJór-5-f]uor-4-metiJ-benzoes8V előállítása
18.5 g 2-kIór-5-fluor-4-metil-3-nitro-bezoesavat és
51,5 g nátrium-tioszulfátot 160 ml glikol-monometíléter és 160 ml víz elegyében 3 órán át főzünk. A még meleg oldathoz hozzáadunk 230 ml fél tömény sósavoldatot. A raakcióelegyet még egyszer felfőzzük, lehűtjük és beleöntjük 560 ml vízbe. A kiváló szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk. Kitermelés 12,4 g, olvadáspont: 182—184 C.
4. 3-Amino-2-klór-5-fluor-4-metil-benzoesav-metil-észter előállítása
12,0 g 3-amino-2-klór-5-íluor-4-metil-benzoesavat beviszünk 60 ml metil-alkoholba. A reakcióelegyen 20 percig sósav-gázt vezetünk át, majd 5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és a kapott terméket izoláljuk. Kitermelés 8 g; olvadáspont: 51-52 °C.
5. 2,3-E>iklór-5-fluor-4:metil-benzoesav előállítása g 3-amino-2-klór-5-fluor-4-metil-benzoesav-metil-észtert vizes oldatban nátrium-nitrittel/sósawal diazonálunk. A kapott diazoniumsó-oldatot hozzácsepegtetjük 4,1 g réz(l)-klorid 16 ml tömény sósavoldatban készített oldatához. A kapott reakcióelegyet addig melegítjük, amíg gázfejlődés már nem lép fel. Lehűlés után a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk és felvesszük 30 ml 50%-os etanolban. 2,3 g nátrium-hidroxid hozzáadagolása után a reakcióelegyet 1 órán át főzzük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot izoláljuk; olvadáspont: 179—180 °C. Kitermelés 5,2 g.
2-KIór-4,5-dimetil-3-nitro-benzoesav előállítása
31.6 g 2-klór-4,5-dimetil-benzoesavat beviszünk 94 ml kénsavoldatba. A reakcióelegyhez jéghűtés közben részletekben hozzáadunk 19 g kálium-nitrátot. A kapott reakcióelegyet még két órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégre öntjük. A kiváló terméket izoláljuk és toluolból átkristályositjuk. Kitermelés 25,3 g; olvadáspont: 160-163 °C.
2.4- Diklór-5-fluor-3-metil-benzoesav előállítása
1.2.4- Diklór-3-metil-5-nitro-benzoesav előállítása g 2,4-diklór-3-metil-benzoesavat beviszünk 83 ml tömény kénsavoldatba. A reakcióelegyhez jéghűtés közben részletekben hozzáadunk 16,7 g kálium-nitrátot. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégre öntjük. A kapott nitro-vegyületet izoláljuk és toluolból átkristályositjuk; olvadáspont 152-154 °C. Kitermelés 24 g.
2. 5-Amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesav előállítása g 2,4-diklór-3-metil-5-nitro-benzoesavat és
141,6 g nátrium-tioszulfátot 440 ml glikor-monometil-éter és 440 ml víz elegyében 3 órán át főzünk. A még meleg oldathoz hozzáadunk 620 ml féltömény sósavoldatot és a reakcióelegyet még egyszer felfőzzuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 1,5 liter vízbe öntjük és pH-értékét nátrium-karbonáttal 5-re állítjuk be. így 24,6 κ amino-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 202-203 ’C.
3. 5-Amino-2,4-diklór-3-metil-benzoesav-metil-észter előállítása g 5-amino-2,4-díklór-3-metil-benzoesavat beviszünk 110 ml metanolba. A reakcióelegyen 20 percig sósavgizt vezegünk át, majd 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízre öntjük és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. így 24 g észtert kapunk; olvadáspont 86-88 °C.
4. 2,4-Diklór-5-fluor-3-metil-benzoesav előállítása g 5-amlno-2,4-diklór-3-metil-benzoesav-metil-észtert vizes oldatban nátrium-nitrit/sósavban diazotálunk. A kapott diazoniumsóoldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 26 ml 30%os vizes HBF4-oldatot. A kapott reakcióelegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott tetrafluor-borát-származékot izoláljuk és foszfor pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés 23,5 g.
A szárított tetrafluor-borát-származékot lombikban szárazon elbontjuk. A reakció befejeződése után a visszamaradó folyékony anyaghoz hozzáadunk 100 ml 50%-os etanolt és 7,9 g kálium-hidroxidot és a kapott reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot izoláljuk. Ligroinnal való eldörzsölés után 14,3 g terméket kapunk; olvadáspont: 145-149°C.
2.5- Diklór-3-fluor-4-metil-benzoesav előállítása
1.2.5- Diklór-4-metil-3-nitro-benzoesav előállítása
100 ml tömény kénsav-oldat és 20 ml 68%-os salétromsav-oldat elegyéhez részletekben hozzáadunk 41 g 2,5-diklór-4-metil-benzoesavat. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 600 g jéghez adjuk. A kiváló szilárd anyagot izoláljuk, szárítjuk és eldörzsöljük kevés toluollal; olvadáspont 210-218 °C. Kitermelés 43,8%.
2. 3-Amino-2,5-diklór-4-metil-benzoesav előállítása g 2,5-diklór-4-metil-3-nitro-benzoesavat és
108,8 g nátrium-tioszulfátot 340 ml glikol-monometil-éter és 340 ml víz elegyében 3 órán át forralunk. A még meleg oldathoz hozzáadunk 480 ml fél-koncentrált sósav-oldatot és a kapott reakcióelegyet még egyszer felforraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük és a kapott erősen savas oldat pH-értékét nátrium-karbonáttal csökkentjük (pH=5). A kiváló szilárd anyagot izoláljuk és szárítjuk; olvadáspont 218-220 °C. Kitermelés 32,5 g.
3. 3-Amino-2,5-diklór-4-metil-benzoesav-metÍl-észter előállítása g 3-amino-2,5-diklór-4-metil-benzoesavat beviszünk 140 ml metanolba. A reakcióelegyen 20 percig sósavgázt vezetünk át és ezt követően 5 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízhez adjuk és nátrium-karbonáttal meglugosítjuk. A kiváló észtert izoláljuk és szárítjuk; kitermelés 30,8 g; olvadáspont 53-55 °C.
4.2.5- Diklór-3-fluor-4-metil-benzoesav előállítása g 3-amino-2,5-diklór-4-inetil-benzoesav-metflésztert vizes oldatban nátrium-nitrit/sósawal a diazónium-sóvá alakítunk. A kapott diazónium-só-oidathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 33 ml 30%-os HBF4 -t. A reakcióelegyet 30 percig tartjuk 0 °C hőmérsékleten, majd a képződött szilárd anyagot izoláljuk, 5%-os HBF4 -oldattal mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
A diazónium-sót üveglombikban szárazon hevítjük. A reakció befejeződése után a nyers 2,5-diklór-3-fluθι-4-metil-benoesav-metil-észtert felvesszük 100 ml 50%-os etanolban és 8,2 g kálium-hidroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre való lehűlés után sósav-oldattal megsavanyitjuk. A kiváló benzoesavat izoláljuk, száríljuk és toluolból átkristályositjuk; kitermelés 113 g; olvadáspont 195-196 °C.
3,5 -Difluor-4-metil-benzoil -klorid előállítása
520 g 3-fluor-4-metil-5-nltro-benzoesavat 3500 ml
-6194.178 dioxánban 50 g Pd/C katalizátorral (5%-os) 50 C hőmérsékleten 30 bar nyomáson hidrogénezünk. A kapott reakcióelegybői a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. Így 403 g 3-fluor-4-metil-5-amino-benzoesavat kapunk nyers termékként.
A kapott nyers terméket 0-20 °C hőmérsékleten bevisszük 950 ml vízmentes folysavba. A kapott reakcióelegyhez 0—5 C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 196 g nátrium-nitritet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 ’C hőmérsékleten, hozzáengedünk 500 ml dimetil-szulfoxidot és lassan tovább melegítjük, ennek során mintegy 30 C hőmérsékleten a nitrogén lehasadás megkezdődik. A reakcióelegyet 80-85 °C hőmérsékleten addig keverjük, amíg a nitrogén lehasadás befejeződik. A reakcióelegyet ekkor lehűtjük, jéghez adjuk és a kiváló kristályokat leszivatjuk. A kapott anyagot feloldjuk híg nátrium-hidroxid-oldatban, szűréssel elválasztjuk az oldhatatlan anyagoktól és sósav-oldattal ismét megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat leszivatjuk, mossuk és szárítjuk, így 293 g 3,5-difluor-4-metil-benzoesavat kapunk nyerstermékként. A kapott termékhez hozzáadunk 380 ml tionil-kloridot, majd lassan a visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és addig ke vegük ezen a hőmérsékleten, míg a gázfejlődés befejeződik. A feleslegben lévő tionil-kloridot ledesztilláljuk, a viszszamaradó anyagot átdesztilláljuk és a desztillátumot frakcionáljuk. így 137 g 3,5-difluor-4-metil-benzoil-kloridot kapunk, forráspont 87—88 °C/18 mbar; Πρϊΐ,5132.
A termék egy mintájának hidrolízisével a szabad 3,5-difluor-4-metil-benzoesavat kristályos anyagként kapjuk; olvadáspont 153 °C.
3.5- Difluór-4-metil-6-klór-benzoil-klorid elállítása g 3,5-difluor-4-metil-benzoil-klorid és késhegynyi vas-szulfid és jód elegyébe 40-45 eC hőmérsékleten enyhe hűtés közben bevezetünk 30 g klórt. Nitrogénnel való kifuvatás után a visszamaradó anyagot desztilláljuk és a desztillátumot frakcionáljuk. így 44 g 3,5-difluor-4-metil-6-klór-benzoil-kloridot kapunk; fonáspont: 109 °C/16 mbar;nQ0:1,5342.
Az utolsóként kapott frakcióból kapjuk a 3,5-difluor-2,6-diklór-4-metil-benzoil-kloridot; forráspont: 109 °C/13 mbar; nrj°: 1,5274.
2-Nitro-4-metil-5-fluor-benzoesav előállítása g 3-fluor-4-metil-benzoesavatobeviszünk 100 ml tömény kénsav-oldatba és 20-25 °C hőmérsékleten jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 26 g 98%-os salétromsav-oldat és 40 g tömény kénsav-oldat elegyét. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízhez adjuk, a kapott kristályokat leszívatjuk és alaposan mossuk vízzel. Szárítás és toluolból való átkristályosítás után 48 g (74,3%) 2-nitro-4-metil-5-fluor-benzoesavat kapunk; olvadáspont: 163—165 C.
2-Amino-4-metil-5-fluor-benzoesav előállítása
525 g 2-nitro-4-metil-5-fluor-benzoesavat 3 liter dioxánban 50 g Pd/C katalizátorral (5%-os) 30-40 °C hőmérsékleten és 20-30 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszivatjuk és az oldatot vízhez adjuk. A kiváló kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. Kitermelés 357 g (80,1%); olvadáspont 201—202 C.
2.5- Difluor-4-metíl-benzoesav előállítása
850 ml vízmentes folysavhoz 0—20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 352 g 2-amino-4-metil-5-fluor-benzoesavat. A reakcióelegyhez ezután 0—5 °C hőmérsékleten mintegy 60 perc alatt részletekben hozzáadunk 173 g nátrium-nitritet. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd lassan 40 “C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 850 ml dimetil-szulfoxidot és tovább melegítjük. A reakcióelegyet 90-100 eC hőmérsékleten a nitrogén lehasadás befejeződéséig keverjük, lehűtjük és jéghez adjuk. A kiváló kristályokat leszívásuk és szárítjuk. Kitermelés 250 g; olvadáspont 152-158°C.
Toluolból való átkristályosítás után 162 g 2,5-difluor-4-metil-benzoesavat kapunk; olvadáspont 160 °C.
2,5 -Difluor-4-me til-benzoil-klorid előállítása
250 ml tionil-kloridhoz szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 120 g 2,5-difluor-4-metil-benzoesavat, ekkor gázfejlődés lép fel. A gázfejlődés befejeződése után a reakcióelegyet lassan a visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük és addig kevertük, míg a gázfejlődés befejeződik. A feleslegben lévő tionil-kloridot ledesztilláljuk, a reakcióelegyet átdesztilláljuk és a kis kolonnán frakcionáljuk. Kitermelés 97 g (72,9%) 2,5-difluor-4-metil-benzoil-klorid; fonáspont: 103 °C/20 mbar; ηθ°: 1,5232.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1, Eljárás az (I) általános képletű alkil- 1-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínolin-karbonsav - származékok — a képletben
    X1 és X3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
    X2 jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy az X1, X2 és X3 szubsztituensek közül az egyik jelentése alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű benzoesavat — a képletben X1, X2 és X3 jelentése a tárgyi körben megadott, és
    X4 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport — a megfelelő (
  2. 2) általános képletű savhalogeniddé — a képletben X1, X2 és X3 jelentése és X4 jelentése az előzőekben megadott, és
    Hal jelentése halogénatom — .
    alakítjuk, malonsav-dietil-észterrel és magnéziummetiláttal, a kapott (2) általános képletű helyettesített benzoil-halogenid-származékot — a képletben X*, X2, X3, X* és Hal jelentése a már megadott - a (3) általános képletű aroilmalon-észterré — a képletben XJ, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott — alakítjuk, a kapott aroilmalonésztert vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval és p-toluolszulfonsawal részleges elszappanosítás és dekarboxilezés útján a (4) általános képletű aroil-ecetsav-etil-észtené - a képletben X1, X2 X3 és X4 jelentése a már megadott — alakítjuk, a kapott aroil-ecetsav-etil-észtert o-hangyasav-trietil-észterrel és ecetsavhidriddel az (5) általános képletű 3-etoxi-akrilsav-etil-észterré - a képletben X , X2 X3 és X4 jelentése a már megadott — alakítjuk, a kapott (5) általános képletű vegyületet - a képletben X1, X , X3 és X4 jelentése a már megadott - ciklopropil-aminnal oldószerben a (6) általános képletű közbenső termékké — a képletben X*, X2, XT és X4 jelentése a már megadott alakítjuk, a (6) általános kepletű közbenső terméket — a képletben X1, X2, X3 és X4 jelentése a már megadott 60— —300 °C hőmérsékleten a (7) általános képletű vegyületté - a képletben X1, X2 és X5 jelentése a már megadott - ciklizáljuk, majd a kapott (7) általános képle-7194.178 tű vegyületet - a képletben X1, X1 és X3 jelentése a mér megadott - az (1) általános képietű vegyületté
    - a képletben X*, X1 és X* jelentése a már megadott
    - szappanosltjuk el.
    «. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X4 helyén klór- vagy fluor- atomot vagy nitrocsoportot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5) általános képietű veE/öleteknek a (6) általános képietű vegyületekké — a épletekben X , X3, X3, X4 jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott — való átalakítását metilén-kloridban, etanolban, kloroformban, ciklohexánban vagy toluolban folytatjuk le.
  4. 4. Az 1, 2- vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6) általános képietű vegyületeknek a (7) általános képietű vegyületekké - a képletekben X1, X3, X3 és X4 jelentése a már megadott — való átalakítását dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidonban, szulfolánban, hexametilfoszforsav-triamldban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le és savmegkötőszerként káÜum-terc-butanolátot, butll-litiumot, litium-fenilt, fenil-magnéziume -bromidot, nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy kálium- vagy nátrium-karbonátot alkalmazunk adott esetben 10 mól% feleslegben.
  5. 5. Eljárás antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (Γ) általános
    10 Wpletű vegyületet - a képletben X*, X3, X3 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban elfogadható segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
  6. 6. Eljárás állatok növekedését elősegítő készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet - a képletben X1, X3 és X3 elentése az 1. igénypontban megadott _ a szokásos íordozóanyagokkal megfelelő készítményekké alakituk.
HU854347A 1984-11-15 1985-11-14 Process for production of alkyl-1-cycloprophil-1,4-dihydro-4-oxo-3-kynolin carbonic acid and compounds containing thereof HU194178B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843441788 DE3441788A1 (de) 1984-11-15 1984-11-15 Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40422A HUT40422A (en) 1986-12-28
HU194178B true HU194178B (en) 1988-01-28

Family

ID=6250391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854347A HU194178B (en) 1984-11-15 1985-11-14 Process for production of alkyl-1-cycloprophil-1,4-dihydro-4-oxo-3-kynolin carbonic acid and compounds containing thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4762844A (hu)
EP (1) EP0181588A3 (hu)
JP (1) JPS61122272A (hu)
KR (1) KR870000784B1 (hu)
AU (1) AU572702B2 (hu)
BR (1) BR8505734A (hu)
CA (1) CA1260478A (hu)
CS (1) CS252835B2 (hu)
DE (1) DE3441788A1 (hu)
ES (1) ES8700851A1 (hu)
FI (1) FI854466A (hu)
HU (1) HU194178B (hu)
PL (1) PL145639B1 (hu)
ZA (1) ZA858733B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
AU576272B2 (en) * 1984-11-13 1988-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivates
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3811341A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
EP0342849A3 (en) * 1988-05-19 1990-03-14 Pfizer Inc. Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
JP2915068B2 (ja) * 1990-05-07 1999-07-05 岩城製薬株式会社 ジヒドロフラノン誘導体の製造方法
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
DK1070713T3 (da) * 1998-04-06 2006-12-27 Toyama Chemical Co Ltd Quinoloncarboxylsyrederivater eller salte deraf
DE10108750A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
EP2910549A1 (en) 2011-09-15 2015-08-26 Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalene derivatives useful as rxr modulators for treating alzheimer's disease and cancer
US10328040B2 (en) 2014-01-17 2019-06-25 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic methods
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
WO2019082940A1 (ja) * 2017-10-25 2019-05-02 学校法人順天堂 リアノジン受容体阻害薬
CN113968787A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备5-氟-4-甲基-2-硝基苯甲酸的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA947301A (en) * 1970-01-28 1974-05-14 Sumitomo Chemical Company Process for the preparation of compound having antibacterial action
DE2246503A1 (de) * 1972-09-22 1974-04-04 Boehringer Mannheim Gmbh 7,8-dimethylchinolon-3-carbonsaeurederivate
JPS604820B2 (ja) * 1979-02-26 1985-02-06 大塚製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
JPS5653656A (en) * 1979-10-05 1981-05-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd Quinoline derivative and its preparation
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4623650A (en) * 1984-12-06 1986-11-18 Pfizer Inc. Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DE3441788A1 (de) 1986-05-15
CA1260478A (en) 1989-09-26
EP0181588A2 (de) 1986-05-21
EP0181588A3 (de) 1989-02-01
BR8505734A (pt) 1986-08-12
CS813285A2 (en) 1987-03-12
FI854466A (fi) 1986-05-16
PL145639B1 (en) 1988-10-31
US4762844A (en) 1988-08-09
JPS61122272A (ja) 1986-06-10
ES8700851A1 (es) 1986-11-16
ZA858733B (en) 1986-07-30
AU572702B2 (en) 1988-05-12
HUT40422A (en) 1986-12-28
AU4917785A (en) 1986-05-22
CS252835B2 (en) 1987-10-15
FI854466A0 (fi) 1985-11-13
KR870000784B1 (ko) 1987-04-18
KR860004026A (ko) 1986-06-16
ES548843A0 (es) 1986-11-16
PL256260A1 (en) 1986-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194178B (en) Process for production of alkyl-1-cycloprophil-1,4-dihydro-4-oxo-3-kynolin carbonic acid and compounds containing thereof
US4670444A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1, 4-dihydro-quinoline-and naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US5077429A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline- and naphthyridine-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
EP0049355B1 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-(naphthyridin oder chinolin)-3-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0004279B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridon-3-carbonsäuren, 1-Cyclopropyl-4-Pyridon-3-Carbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US4874764A (en) Benzoheterocyclic compounds
EP0126355B1 (de) 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
KR870001003B1 (ko) 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(알킬-1-피레라지닐)퀴놀린-3-카복실산의 제조방법
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
JPS611667A (ja) ７‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐６，８‐ジハロゲノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸類、それらの製造方法およびそれらを含有する抗バクテリア剤
EP0198192A1 (de) 7-Amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
JPS62452A (ja) １，８−架橋−４−キノロン−３−カルボン酸類の製造法、それらの中間体類、および薬物としてのそれらの使用
EP0191185B1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
HU194866B (en) Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0155587B1 (de) 1,7-Diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza) chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Erkrankungen
EP0201829A1 (de) 1-Aryl-4-chinolon-3-carbonsäuren
JPH0653741B2 (ja) ６，７―二置換された１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―カルボン酸類
US4563448A (en) Bactericidal agents
EP0187085A1 (fr) Dérivés 1-substitués de l&#39;acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxylique, leur préparation et leur application en tant que médicaments
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
EP0055068A1 (en) Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals
JPS5817758B2 (ja) 新規な２−アミノ−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸化合物
KR930003072B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
US4042705A (en) 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles and process for their manufacture
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee