CH628047A5

CH628047A5 - Process for the preparation of 6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines and 4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][1,5]benzodiazocines

Info

Publication number: CH628047A5
Application number: CH761980A
Authority: CH
Inventors: Jackson Boling Jun Hester
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-01-20
Filing date: 1980-10-13
Publication date: 1982-02-15
Also published as: FR2297622B1; GB1490060A; FR2297622A1; CH622517A5; DE2601400A1; GB1489980A; GB1489979A; JPS51115498A

Abstract

Compounds of the formula <IMAGE> in which the substituents are defined in Claim 1, are prepared by reacting a 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline of the formula I with twice the equimolar amount of phthalimidocarboxylic acid derivative of the formula II in an organic solvent at 0 - 100 DEG C. The reaction product is then cyclised with an optionally halogen-substituted carboxylic acid with 1-3 C atoms at 80-120 DEG C to give the compound IV. Likewise, compounds of the formula <IMAGE> in which the substituents are defined in Claim 8, are prepared by heating compounds of the formula IV with a mineral acid or in an alkanol with 1-3 C atoms with hydrazine hydrate, methyl-, ethyl- or propylamine at 25-100 DEG C. The compounds of the formula V can be used as tranquillisers, sedatives and hypnotics. <IMAGE>

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten 6-Phenyl-4H-s-triazoIo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepinen bzw. neuen 4,5-Dihydro-7-phenyl-s-10 -triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazocinen. Die bei dem erfin-dungsgemässen Verfahren auftretenden Zwischenprodukte sind neu. The present invention relates to a new process for the preparation of known 6-phenyl-4H-s-triazoIo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepines or new 4,5-dihydro-7-phenyl-s-10 -triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocines. The intermediate products occurring in the process according to the invention are new.

Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die folgende Formel auf Compounds which can be prepared according to the invention have the following formula

15 15

mei mei

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- 20 8. Process for producing a compound of 20

R2 R2

25 25th

(V) (V)

(IV) (IV)

worin Ri und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor sein kann, wenn R3 kein Chlor ist, R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitro-gruppe und n 0 oder 1 darstellten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel wherein R 1 and R 2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R 3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R 4 is hydrogen or fluorine, provided that R 4 can only be fluorine if R 3 is not chlorine, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n being 0 or 1, characterized in that, according to the process of claim 1, a compound of the formula

30 30th

worin Rt und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur 35 dann Fluor sein kann, wenn R3 nicht Chlor ist, R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitro-gruppe und n 0 oder 1 darstellen, und das Verfahren zur ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der Formel wherein Rt and R2 are hydrogen or alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, R5 is hydrogen, fluorine, chlorine , Bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n represent 0 or 1, and the process for their preparation is characterized in that (1) a compound of the formula

40 40

45 45

50 50

(I) (I)

worin R1; R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeu-(IV) tiing besitzen, mit zwei Äquivalenten eines a- oder ß-Phthal-55 imidocarbonsäurederivats der Formel wherein R1; R3, R4 and R5 have the meaning given above (IV), with two equivalents of an α- or β-phthal-55 imidocarboxylic acid derivative of the formula

60 60

worin n, Rj, R2, R3, R4 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, herstellt und dann die Verbindung IV mit einer Mineralsäure, oder in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit Hydrazinhydrat, Methyl-, Äthyloder Propylamin auf eine Temperatur von 25 bis 100°C erhitzt unter Bildung der Verbindung der Formel V. wherein n, Rj, R2, R3, R4 and R6 have the meaning given above, and then the compound IV with a mineral acid, or in an alkanol with 1 to 3 carbon atoms with hydrazine hydrate, methyl, ethyl or propylamine to a temperature of 25 heated to 100 ° C to form the compound of formula V.

0 0

(CHa)n—ê- (CHa) n — ê-

ai) ai)

65 65

worin n und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom, wherein n and R2 have the meaning given above and Y is chlorine, bromine,

628047 628047

4 4th

—O—C—OCH2—CHg oder il o —O — C — OCH2 — CHg or il o

-a darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 0 bis 100°C umsetzt, wobei man die Verbindung der Formel -a represents, in an inert organic solvent at 0 to 100 ° C, wherein the compound of formula

(III B) (III B)

35 35

worin Rj, R2, R3 und R4 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, erhält, und wherein Rj, R2, R3 and R4 and n have the meaning given above, and

(2) das Reaktionsprodukt mit einer unsubstituierten Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer halogensubstituierten Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen auf 80 bis 120°C erwärmt. 40 (2) the reaction product is heated to 80 to 120 ° C with an unsubstituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms or a halogen-substituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms. 40

Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen die folgende Formel Further compounds which can be prepared according to the invention have the following formula

45 45

(CHa)n r» (CHa) n r »

ch2) — ch2) -

(IV) (IV)

(V) (V)

50 50

worin Rx und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor sein kann, wenn R3 kein Chlor ist, R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitro-gruppe und n 0 oder 1 darstellen, und diese Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel worin n, Rt, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, herstellt und dann die Verbindung IV mit einer Mineralsäure oder in einem niederen Alkanol mit 55 2 bis 3 Kohlenstoffatomen mit Hydrazinhydrat, Methyl-, Äthyl- oder Propylamin auf eine Temperatur von 25 bis 100°C erhitzt unter Bildung der Verbindimg der Formel V. in which Rx and R2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, R5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n represent 0 or 1, and these compounds are prepared according to the invention by first, as described above, a compound of the formula wherein n, Rt, R2, R3, R4 and R5 the above have the meaning given, produces and then the compound IV with a mineral acid or in a lower alkanol having 55 2 to 3 carbon atoms with hydrazine hydrate, methyl, ethyl or propylamine heated to a temperature of 25 to 100 ° C to form the compound of the formula V.

Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest. 60 Die bevorzugten neuen Zwischenprodukte obiger Reaktion sind die Verbindungen der Formel HIB (a): Alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms are the methyl, ethyl, propyl and isopropyl radical. 60 The preferred new intermediates from the above reaction are the compounds of formula HIB (a):

65 65

628047 628047

HIB (a) HIB (a)

H ■N H ■ N

worin R'i und R'2 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 Wasserstoff, Chor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nicht Fluor ist, falls R3 Chlor bedeutet, und R'5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen. wherein R'i and R'2 are hydrogen or the methyl radical, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, with the proviso that R4 is not fluorine if R3 is chlorine, and R'5 are hydrogen, chlorine or fluorine .

Weitere bevorzugte neue Verbindungen sind solche der Formel IVA (IV, wobei n= 1) Further preferred new compounds are those of the formula IVA (IV, where n = 1)

30 30th

Rs Rs

35 35

R' R '

IVA 40 IVA 40

IVA (a) IVA (a)

worin Rj und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor ist, wenn R3 nicht Chlor bedeutet, und R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Ni-trogruppe darstellen. where Rj and R2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 is only fluorine if R3 is not chlorine, and R5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Bromine, which represent trifluoromethyl or nitro group.

Die stärker bevorzugten Verbindungen der Formel IVA entsprechen der Formel IVA (a) The more preferred compounds of formula IVA correspond to formula IVA (a)

worin R'x und R'2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der 45 Massgabe, dass R4 nur dann Fluor sein kann, wenn R3 nicht Chlor bedeutet, und R'5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen. wherein R'x and R'2 are hydrogen or methyl, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, with the proviso that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, and R'5 is hydrogen, chlorine or represent fluorine.

Das bevorzugte neue Endprodukt entspricht der Formel The preferred new end product corresponds to the formula

Va: Va:

50 50

55 55

60 60

R*S R * S

R«2 R «2

Va Va

65 65

worin R'j und R'2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nicht Fluor ist, wenn R3 Chlor bedeutet, und wherein R'j and R'2 are hydrogen or methyl, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 is not fluorine if R3 is chlorine, and

628047 628047

6 6

R'g Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen. Ebenso bevorzugt sind auch die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. R'g represent hydrogen, chlorine or fluorine. The pharmacologically useful acid addition salts of these compounds are also preferred.

Die bekannten Endprodukte (Formel V, wobei n=0 ist) sind 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine. Sie stellen Tranquilizer, Sedativa und Hypnotika dar, die im einzelnen in der US-PS 3 709 898 und der GB-PS 1 291 631 beschrieben sind. The known end products (formula V, where n = 0) are 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines. They represent tranquilizers, sedatives and hypnotics, which are described in detail in US Pat. No. 3,709,898 and GB Pat. No. 1,291,631.

Die neuen Endprodukte (Formel V, worin n die Zahl 1 bedeutet) besitzen entzündungshemmende Wirkung, die mittels des Hinterpfoten-Ödemtests ermittelt wurde. The new end products (formula V, in which n denotes the number 1) have anti-inflammatory effects, which were determined by means of the hind paw edema test.

Verfahren: Männliche Charles River oder Upjohn-Rat-ten von 200 bis 225 g Gewicht werden als Versuchstiere verwendet. (Weibliche Tiere können nicht eingesetzt werden, da sie zu irrtümlichen Ergebnissen führen). Um 16 Uhr wird den Tieren das Futter entzogen und um 8 Uhr am folgenden Tag wird die Testverbindung oral (gewöhnlich 10 mg pro Tier) in 1 ml Carboxymethylcellulose als Träger an 5 Ratten verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wird 0,1 ml 0,5% Carageenin in die rechte Hinterpfote jedes Tieres injiziert. Genau 5 Stunden später werden die Ratten mit Chloroform getötet. Das Volumen jeder Hinterpfote wird mit einem Wassermanometer gemessen, oder die Pfoten werden mit einer Schneidvorrichtung abgetrennt und gewogen. Der Unterschied zwischen rechter und linker Hinterpfote wird bestimmt und angegeben in Milliliter oder Gramm Ödem pro 100 g Körpergewicht. Procedure: Male Charles River or Upjohn rats weighing 200 to 225 g are used as experimental animals. (Female animals cannot be used because they lead to erroneous results). The animals are deprived of their food at 4:00 p.m. and the test compound is administered orally (usually 10 mg per animal) in 1 ml of carboxymethyl cellulose as a carrier to 5 rats at 8 a.m. One hour after administration, 0.1 ml of 0.5% carageenin is injected into the right hind paw of each animal. Exactly 5 hours later, the rats are killed with chloroform. The volume of each hind paw is measured with a water pressure gauge, or the paws are separated with a cutter and weighed. The difference between the right and left hind paw is determined and given in milliliters or grams of edema per 100 g body weight.

Bewertung: Die Wirksamkeit der Testverbindung wird als prozentuale Inhibierung der Ödembildung (bezogen auf 10 Evaluation: The effectiveness of the test compound is expressed as a percentage inhibition of edema formation (based on 10

Vergleichstiere, die nur den Träger Carboxymethylcellulose erhalten) angegeben. Auch wird die Wirksamkeit in bezug auf Phenylbutazon oder Aspirin angegeben. Comparison animals, which only receive the carrier carboxymethyl cellulose). Efficacy is also reported in relation to phenylbutazone or aspirin.

Die entzündungshemmende Wirkung macht diese Ver-5 bindungen der Formel V mit n= 1 brauchbar zur Behandlung von Krankheiten wie rheumatoide Arthritis, die eine Entzündung bei Säugetieren und Vögeln hervorrufen. Man kann Dosen von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht anwenden. Vorzugsweise werden bei grösseren Tieren von mehr als ■ io 10 kg Dosen von etwa 2 bis 20 mg/kg verwendet. The anti-inflammatory effect makes these compounds of formula V with n = 1 useful for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis which cause inflammation in mammals and birds. Doses of 2 to 40 mg / kg body weight can be used. For larger animals of more than 10 kg, doses of approximately 2 to 20 mg / kg are preferably used.

Zu den vorgesehenen pharmazeutischen Formen gehören insbesondere Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, 15 sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder für Beschichtungszwecke können geeignete Verdünnungsmittel wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur 20 Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser oder Öl, zum Beispiel Kokosnussöl, Sesam-öl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl oder dergleichen eingesetzt werden. Süssstoffe, Farbstoffe und Aromen können zugefügt werden. The pharmaceutical forms provided include, in particular, preparations for oral, parenteral and rectal use, for example tablets, powder packs, sachets, dragees, capsules, solutions, suspensions, 15 sterile injectable forms, suppositories, bougien and the like. Suitable diluents such as carbohydrates (lactose), proteins, lipids, calcium phosphate, corn starch, stearic acid, methyl cellulose and the like can be used as carriers or for coating purposes. Water or oil, for example coconut oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or the like, can be used to prepare solutions or suspensions of the active ingredient. Sweeteners, colors and flavors can be added.

25 Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl oder dergleichen zubereitet werden. 25 For mammals and birds, pre-mixes of starch, oatmeal, dried fish meat, fish meal, cereal meal or the like can be prepared.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I des zuerst beschriebenen erfindungsgemässen Verfahrens sind von Derieg 30 et al., J. Org. Chem. 36, 783 (1971) beschrieben: The starting compounds of the formula I of the process according to the invention described first are described by Derieg 30 et al., J. Org. Chem. 36, 783 (1971):

nh2 nh2

H H

•N-C-Ri • N-C-Ri

» »

R R

r Jpr' R3 r Jpr 'R3

VI I VI I

VI VI

%d razin in Äthanol % d razin in ethanol

7 7

628047 628047

In obigen Formeln bedeutet Rx Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor sein kann, wenn R3 nicht Chlor bedeutet, und R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe. In the above formulas, Rx is hydrogen or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, and R5 is hydrogen, fluorine , Chlorine, bromine, the trifluoromethyl or nitro group.

Die erste Stufe dieser Synthese besteht bevorzugt darin, dass man eine Verbindung der Formel VI mit Ameisensäure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel VII, worin Rx Wasserstoff bedeutet, oder mit einem Carbonsäure-halogenid, z.B. Acetylchlorid, Propionylbromid oder n-Buty-rylbromid, wobei man ein Amid mit Rj=Methyl, Äthyl oder Propyl erhält. Die zweite Stufe besteht gewöhnlich darin, The first step in this synthesis is preferably to treat a compound of formula VI with formic acid to form a compound of formula VII, wherein Rx is hydrogen, or with a carboxylic acid halide, e.g. Acetyl chloride, propionyl bromide or n-butyryl bromide, whereby an amide with Rj = methyl, ethyl or propyl is obtained. The second stage is usually

dass man die Verbindung der Formel VII mit Hydrazin in Äthanol am Rückfluss kocht, wobei man die Ausgangsverbindung der Formel I gewinnt. that the compound of formula VII is refluxed with hydrazine in ethanol, thereby obtaining the starting compound of formula I.

Bei der Durchführung des ersten erfindungsgemässen Verfahrens wird das betreffende 3-Amino-3,4-dihydro-4--hydroxy-4-phenylchinazolin I mit einem Phthalimidocarbon-säurederivat II umgesetzt. Mit der doppelten äquimolaren Menge erhält man die Verbindung IIIB. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Te-trahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, 1,2--Dimethoxyäthan (DME) oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 100°C, wobei Raumtemperaturen von 20 bis 30°C bevorzugt werden. Gemäss der bevorzugten Ausführungsform, werden bei Rj=Wasserstoff zwei Äquivalente des Reagenzes II eingesetzt, wobei man das Zwischenprodukt IIIB erhält. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Das Produkt IIIB kann in konventioneller Weise isoliert werden, z.B. durch Filtration, Extraktion, Kristallisation, Chromatographieren und dergleichen. When the first process according to the invention is carried out, the 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline I in question is reacted with a phthalimidocarboxylic acid derivative II. Compound IIIB is obtained with twice the equimolar amount. The reaction is carried out in an inert organic solvent, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane (DME) or the like. The reaction temperature is between 0 and 100 ° C, with room temperatures of 20 to 30 ° C being preferred. According to the preferred embodiment, two equivalents of reagent II are used at Rj = hydrogen, the intermediate IIIB being obtained. The reaction time is preferably 1 to 24 hours. Product IIIB can be isolated in a conventional manner, e.g. by filtration, extraction, crystallization, chromatography and the like.

Das Produkt IIIB wird cyclisiert, so dass man den Tria-zolring erhält, und zwar durch Umsetzung, vorzugsweise mit einem Überschuss, einer unsubstituierten oder halogensubstituierten Carbonsäure mit je 1-4 C-Atomen bei 80 bis 120°C; man kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels arbeiten. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind Essigsäure, Chloressigsäure, Difluoressigsäure oder Trifluoressigsäure. Als Lösungsmittel eignen sich Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen. Die Säure wird im allgemeinen in Mengen von ein oder mehreren Moläquivalenten pro Mol IIIB verwendet. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Stunden. Danach kann die Verbindung IV in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisierung, Chromatographieren oder dergleichen. The product IIIB is cyclized so that the triazole ring is obtained, by reaction, preferably with an excess, of an unsubstituted or halogen-substituted carboxylic acid with 1-4 C atoms each at 80 to 120 ° C .; one can work in the presence or absence of an inert organic solvent. Acids suitable for this purpose are acetic acid, chloroacetic acid, difluoroacetic acid or trifluoroacetic acid. Suitable solvents are benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and the like. The acid is generally used in amounts of one or more molar equivalents per mole of IIIB. The reaction time is generally 1 to 5 hours. The compound IV can then be isolated and purified in a conventional manner, for example by extraction, crystallization, chromatography or the like.

Die Verbindung IV wird hydrolysiert und cyclisiert, so dass man die entsprechende Verbindung der Formel V erhält. Diese Stufe wird zwischen 25 und 100°C in Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol und in Gegenwart von Hydra-zinhydrat, Methyl-, Äthyl- oder Propylamin durchgeführt. Eine ausreichende Reaktionszeit liegt gewöhnlich bei 1 bis 5 Stunden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen V können in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Filtration, Einengen von Lösungsmitteln, Extraktion, Chromatographieren und/oder Kristallisieren. The compound IV is hydrolyzed and cyclized, so that the corresponding compound of the formula V is obtained. This stage is carried out between 25 and 100 ° C in methanol, ethanol, 1- or 2-propanol and in the presence of hydrazine hydrate, methyl, ethyl or propylamine. Adequate response time is usually 1 to 5 hours. The compounds V obtained in this way can be isolated and purified in a conventional manner, for example by filtration, concentration of solvents, extraction, chromatography and / or crystallization.

Präparat 1 2'-Benzoyl-4'-chlorformanilid Preparation 1 2'-benzoyl-4'-chloroformanilide

50 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon werden mit 300 ml Ameisensäure 20 Stunden bei der Rückflusstemperatur des Gemisches umgesetzt. Nach beendeter Umsetzungs wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 90-91°C erhält. 50 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone are reacted with 300 ml of formic acid for 20 hours at the reflux temperature of the mixture. After the reaction has ended, the mixture is concentrated in vacuo and the crude product is crystallized from methylene chloride / hexane, giving the title compound of melting point 90-91 ° C.

Präparat 2 Preparation 2

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline

Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2'-Benzoyl-4'-chlorformanilid und 0,15 Mol Hydrazin wird bei Raumtemperatur in Äthanol 20 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert. Der Feststoff wird gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält. A mixture of 0.1 mol of 2'-benzoyl-4'-chloroformanilide and 0.15 mol of hydrazine is stirred at room temperature in ethanol for 20 hours. Then the reaction mixture is cooled and the precipitate is filtered off. The solid is washed and recrystallized from dimethylformamide to give the title compound.

Nach der Vorschrift der Präparate 1 und 2 können andere 2-Aminobenzophenone der Formel VI in 3-Amino-3,4--dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazoline der Formel I umgewandelt werden, zum Beispiel in die Verbindungen According to the instructions of preparations 1 and 2, other 2-aminobenzophenones of the formula VI can be converted into 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazolines of the formula I, for example into the compounds

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlor- 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chloro

phenyl)chinazolin, 3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlor- phenyl) quinazoline, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chloro-

phenyl)chinazolin, 3-Amino-6-fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-chinazolin, phenyl) quinazoline, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(2,6-di- 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (2,6-di-

fluorphenyl)chinazolin, 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin, fluorophenyl) quinazoline, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-phenyl-chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-fIuor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 3-Amino-6-(trifluormethyI)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyI-chinazolin, 3-amino-6-fluorine-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyI-quinazoline,

3-Amino-6-fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-(trifluormethyI)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlor- 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chloro

phenyl)-chinazolin, 3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin, phenyl) -quinazoline, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) -quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlor- 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chloro -

phenyl)chinazolin, 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlor- phenyl) quinazoline, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chloro

phenyl)chinazolin, 3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- phenyl) quinazoline, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-

-4-(o-chIorphenyl)chinazolin, 3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlor- -4- (o-chlorophenyl) quinazoline, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chloro-

phenyl)chinazolin, 3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-chinazolin, phenyl) quinazoline, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-fluor- 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-fluoro-

phenyl)chinazolin, 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-fluorphenyl)chinazolin, 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin, 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin, phenyl) quinazoline, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-fluorophenyl) quinazoline, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(2,6-difluorphe-nyl)chinazolin, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (2,6-difluorophenyl ) quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-chinazolin, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl- 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-

-4-phenylchinazolin, 3-Amino-6-chlor-3,4-.dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-phenyl-chinazolin, -4-phenylquinazoline, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4-phenyl-chinazolin, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl- 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-

-4-phenylchinazolin und dergleichen. -4-phenylquinazoline and the like.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628 »47 628 »47

8 8th

Beispiel 1 example 1

9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-trìazolo[4,3-a][l,5J-benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-trìazolo [4,3-a] [1,5J-benzodiazocin

Eine Lösung von 19,52 g (0,041 Mol) 5-Chlor-2-[3-me-thyl-5-(phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophe-non in 250 ml Äthanol und 4,15 g (0,0829 Mol) Hydrazin-hydrat werden unter Rühren 1% Stunden in Stickstoffatmos-phäre auf 70°C erwärmt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen und verworfen, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 6,775 g 9-Chlor-4,5-dihyro-l-methyl-7--phenyl-s-triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazocin vom F. 247-250,5°C erhalten werden. Weiteres Produkt wird durch Chromatographieren des Öls an 500 g Silikagel mit 2% % Metha-nol/97 H % Chloroform gewonnen. Dann wird das Produkt aus Methanol/Methylenchlorid/Äthylacetat kristallisiert, wobei 2,135 g 9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-tria-zolo[4,3-a] [l,5]benzodiazocin vom F. 247-250°C und 0,34 g vom F. 247,5-250,5°C erhalten werden (Gesamtausbeute 70%). Die Analysenprobe schmolz bei 247-250°C. A solution of 19.52 g (0.041 mol) of 5-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophe-non in 250 ml Ethanol and 4.15 g (0.0829 mol) of hydrazine hydrate are heated to 70 ° C. with stirring for 1% hours in a nitrogen atmosphere. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol and methylene chloride and discarded, the filtrate is concentrated in vacuo. The resulting oil is recrystallized from methylene chloride / ethyl acetate, 6.775 g of 9-chloro-4,5-dihyro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin from F 247-250.5 ° C can be obtained. Further product is obtained by chromatographing the oil on 500 g silica gel with 2%% methanol / 97 H% chloroform. The product is then crystallized from methanol / methylene chloride / ethyl acetate, 2.135 g of 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-tria-zolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin of mp 247-250 ° C and 0.34 g of mp 247.5-250.5 ° C can be obtained (overall yield 70%). The analytical sample melted at 247-250 ° C.

Analyse für: C18H15C1N4 Analysis for: C18H15C1N4

ber.: C 66,97 H 4,68 Cl 10,98 N 17,36 gef.: C 66,77 H 4,67 Cl 11,28 N 16,93 Calc .: C 66.97 H 4.68 Cl 10.98 N 17.36 Found: C 66.77 H 4.67 Cl 11.28 N 16.93

Beispiel 2 Example 2

9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo-[4,3-a][l,5 Jbenzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo- [4,3-a] [1,5 jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 2',5-Dichlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1, a solution of 2 ', 5-dichloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 3 Example 3

9-Nitro-4,5-dihydro-l-methyl-7~(o-chlorphenyl)-s-triazolo-[4,3-a ][ 1,5Jbenzodiazocin 9-nitro-4,5-dihydro-l-methyl-7 ~ (o-chlorophenyl) -s-triazolo- [4,3-a] [1,5Jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 2'-ChIor-5-nitro-2- [3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H--l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1, a solution of 2'-chloro-5-nitro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H - l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 4 Example 4

9-Fluor-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-aJ-[1,5Jbenzodiazocin 9-fluoro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-aJ- [1,5Jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 5-Fluor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1, a solution of 5-fluoro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is Boiled under reflux to give the title compound.

Beispiel 5 Example 5

9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyl-7-(2,6-difluorphenyl)-2-triazolo-[4,3-a][ 1,4 Jbenzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7- (2,6-difluorophenyl) -2-triazolo- [4,3-a] [1,4-jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)--4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1, a solution of 5-chloro-2 ', 6'-difluoro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4- yl] benzophenone and hydrazine hydrate are refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 6 Example 6

4,5-Dihydro-l-methyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo[4,3-aJ-[1,5Jbenzodiazocin s Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 2'-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. 4,5-Dihydro-l-methyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-aJ- [1,5Jbenzodiazocin s According to the procedure of Example 1, a solution of 2'-chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol are refluxed to give the title compound.

10 10th

Beispiel 7 Example 7

9-Chlor-4,5-dihydro-l-äthyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a J[ 1,5J-benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-ethyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a J [1,5J-benzodiazocin

15 Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird eine Lösung von 5-ChIor-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazoI--4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. 15 According to the procedure of Example 1, a solution of 5-chloro-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazoI - 4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol boiled at reflux to give the title compound.

20 Beispiel 8 20 Example 8

l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[N-(2-benzoyl-4-chlor-phenyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]-methylen^hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -1, 3-dioxo-2-isoindoline acetamido] methylene ^ hydrazide

Ein Gemisch aus 2,74 g (0,01 Mol) 3-Amino-6-chlor-25 -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Stickstoff abgekühlt und unter Rühren mit 1,77 ml (0,022 Mol) trockenem Pyridin behandelt. Zu diesem Gemisch wird im Verlauf einer Stunde einer Lösung von 4,92 g (0,022 Mol) 30 œ-Phthalimidoacetylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde im Eisbad und 4 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gehalten. Dann wird es in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen; über wasser-35 freiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert, abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 5,36 g l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[N-(2-benzoyl-4-chlorphe-nyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}hydrazid vom 40 F. 167-172,5°C (Zersetzung) erhält. Beim Einengen des Äthylacetatfiltrats erhält man eine 2. kleine Fraktion von 0,517 g vom F. 164,5-167°C (Zersetzung). Die Analysenprobe (aus Methylenchlorid/Äthylacetat) schmolz bei 196,5-198,5°C. A mixture of 2.74 g (0.01 mol) of 3-amino-6-chloro-25 -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in 150 ml of dry tetrahydrofuran is cooled in an ice bath under nitrogen and under Stirring treated with 1.77 ml (0.022 mol) dry pyridine. A solution of 4.92 g (0.022 mol) of 30-phthalimidoacetyl chloride in 25 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to this mixture over the course of an hour. The mixture is kept in an ice bath for 1 hour and at room temperature (25 ° C.) for 4 hours. Then it is poured into water and extracted with chloroform. The extract is washed with sodium chloride solution; Dried over water-35 free sodium sulfate and concentrated. The solid residue is suspended in ethyl acetate, filtered off, washed with ethyl acetate and dried, yielding 5.36 g of 3-dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -1.3 -dioxo-2-isoindolinacetamido] methylene} hydrazide from 40 F. 167-172.5 ° C (decomposition). When the ethyl acetate filtrate is concentrated, a second small fraction of 0.517 g of mp 164.5-167 ° C. (decomposition) is obtained. The analytical sample (from methylene chloride / ethyl acetate) melted at 196.5-198.5 ° C.

45 45

Analyse für: C34H22C1N507 Analysis for: C34H22C1N507

ber.: C 63,02 H 3,42 Cl 5,47 N 10,81 calc .: C 63.02 H 3.42 Cl 5.47 N 10.81

gef.: C 63,10 H 3,59 Cl 5,50 N 10,97 Found: C 63.10 H 3.59 Cl 5.50 N 10.97

so Beispiel 9 see example 9

5-Chlor-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylJ-benzophenon 5-chloro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-ylJ-benzophenone

Ein Gemisch aus 8,0 g (0,0123 Mol) l,3-Dioxo-2-isoin-55 dolinessigsäure-{ [N-(2-benzoyI-4-chlorphenyl)-l,3-dioxo-2--isoindolinacetamido]methylen}hydrazid und 200 ml Toluol wird unter Rühren mit 0,9 ml Trifluoressigsäure behandelt und 1^2 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit 60 kaltem Wasser und Chloroform vermischt und mit wässri-ger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Dieses Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird 65 an 400 g Silikagel mit 1,5% Methanol/98,5% Chloroform chromatographiert. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert, wobei man in zwei Fraktionen 2,54 g vom F. 228-228,5°C und 0,361 g vom A mixture of 8.0 g (0.0123 mole) 1,3-dioxo-2-isoin-55-dolinessacetic acid- {[N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -1,3-dioxo-2-isoindolineacetamido ] methylene} hydrazide and 200 ml of toluene is treated with 0.9 ml of trifluoroacetic acid with stirring and heated at 100 to 110 ° C for 1 ^ 2 hours. Then the mixture is concentrated in vacuo and the residue is mixed with 60 cold water and chloroform and made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution. This mixture is extracted with chloroform, the extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on 400 g of silica gel with 1.5% methanol / 98.5% chloroform. The product obtained is crystallized from methylene chloride / methanol, 2.54 g of mp 228-228.5 ° C. and 0.361 g of

9 9

628047 628047

F. 229-230°C (Aausbeute 53%) an 5-Chlor-2-[3-(phthalimi-domethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 229,5-230,5°C. F. 229-230 ° C (yield 53%) of 5-chloro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone. The analytical sample melted at 229.5-230.5 ° C.

Analyse für: C24H15C1N403 Analysis for: C24H15C1N403

ber.: C 65,09 H 3,41 Cl 8,00 N 12,65 gef.: C 65,01 H 3,67 Cl 8,01 N 12,84 calc .: C 65.09 H 3.41 Cl 8.00 N 12.65 found: C 65.01 H 3.67 Cl 8.01 N 12.84

Beispiel 10 Example 10

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Ein Gemisch aus 0,886 g (0,002 Mol) 5-Chlor-2-[3--(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und 10 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren mit 0,145 ml (0,003 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und im Ölbad 2 Stunden auf 70 bis 77°C erwärmt. Mit fortschreitender Reaktion fällt ein weisser Feststoff aus. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 228-229°C erhält. A mixture of 0.886 g (0.002 mol) of 5-chloro-2- [3 - (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and 10 ml of absolute ethanol is stirred with 0.145 ml ( 0.003 mol) hydrazine hydrate treated and heated in an oil bath at 70 to 77 ° C for 2 hours. A white solid precipitates out as the reaction proceeds. The cooled mixture is filtered and the solid is washed with ethanol and methylene chloride. The combined filtrates are concentrated and the residue is mixed with water and extracted with chloroform. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from ethyl acetate, giving the title compound of mp 228-229 ° C.

Beispiel 11 Example 11

l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[N-<2-o-chlorbenz,oyl)-4--ch\orphenyU-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}-hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- <2-o-chlorobenz, oyl) -4 - ch \ orphenyU-l, 3-dioxo-2-isoindolineacetamido] methylene} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2-Mol-Äquivalenten Phthalimidoacetylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 mol equivalents of phthalimidoacetyl chloride in tetrahydrofuran, where the title compound is obtained.

Beispiel 12 Example 12

2',5-Dichlor-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]- 2 ', 5-dichloro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] -

benzophenon benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2--isoindolinessigsäure-([<2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl>--l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}hydrazid in To-luol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-isoindolinessacetic acid - ([<2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl> - 1,3-dioxo-2-isoindolineacetamido] methylene} hydrazide in To -luol heated to 110 ° C with trifluoroacetic acid, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 13 Example 13

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[ 4,3-a][ 1,4]-benzo-diazepin 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzo-diazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2',5-Dichlor-2-[3-phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 2 ', 5-dichloro-2- [3-phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol, with the title compound is obtained.

Beispiel 14 Example 14

l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)~4--fluorphenyh-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}-hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) ~ 4 - fluorophenyh-l, 3-dioxo-2-isoindolineacetamido] methylene} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6--fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol Äquivalenten Phthalimidoacetylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 mol equivalents of phthalimidoacetyl chloride in tetrahydrofuran, the Receives title link.

Beispiel 15 Example 15

2'-Chlor-5-fluor-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4--yljbenzophenon s Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinessigsäure-{[N-(2-(o-chlorbenzoyl)-4-fluorphenyl)--l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}hydrazid in Xylol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. 2'-chloro-5-fluoro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yljbenzophenone s According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso- indolinessacetic acid - {[N- (2- (o-chlorobenzoyl) -4-fluorophenyl) -1,3-dioxo-2-isoindolinacetamido] methylene} hydrazide in xylene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the title compound.

10 10th

Beispiel 16 Example 16

8-Fluor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[ 4,3-a][ 1,4 Jbenzo-diazepin 8-fluoro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4 jbenzo-diazepine

15 Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-flur-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-tria-zol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. 15 According to the procedure of Example 10, a mixture of 2'-chloro-5-flur-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-tria-zol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in Boiled ethanol at reflux to give the title compound.

Beispiel 17 Example 17

l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyI)-4--( trifluormethyl) phenyh-1,3-dioxo-2~isoindolinacetamido ]-methylen}hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyI) -4 - (trifluoromethyl) phenyh-1,3-dioxo-2 ~ isoindolineacetamido] methylene} hydrazide

25 Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-(tri-fIuormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-china-zolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten Phthalimidoacetylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. 25 According to the procedure of Example 8, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) -quinoline in tetrahydrofuran with pyridine and 2 molar equivalents Treated phthalimidoacetyl chloride in tetrahydrofuran to give the title compound.

30 30th

Beispiel 18 Example 18

2'-Chlor-5-( trifluormethyl)-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H--l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon 2'-Chloro-5- (trifluoromethyl) -2- [3- (phthalimidomethyl) -4H - 1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

35 Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2--isoindolinessigsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)-4-(trifluorme-thyl)-phenyl>-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]-methylen }-hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. 35 According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-isoindolinessacetic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl> -1,3-dioxo-2 -isoindolinacetamido] -methylene} -hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C, whereby the title compound is obtained.

40 40

Beispiel 19 Example 19

8-(T rifluormethyl)-6-( o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a ]-[ 1,4]benzodiazepin 8- (Trifluoromethyl) -6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine

45 Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-(trifluormethyl)-2- [3.-(phthalimidomethyl)--4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. 45 According to the procedure of Example 10, a mixture of 2'-chloro-5- (trifluoromethyl) -2- [3 .- (phthalimidomethyl) - 4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate refluxed in ethanol to give the title compound.

50 50

Beispiel 20 Example 20

l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)phe- 1,3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) phe-

nyh-1,3-dioxo-2-isolindolinacetamido]methylen}hydrazid nyh-1,3-dioxo-2-isolindolinacetamido] methylene} hydrazide

55 Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-3,4-di-hydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten Phthalimido-acetylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. 55 According to the procedure of Example 8, 3-amino-3,4-di-hydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of phthalimido-acetylbromide in tetrahydrofuran, whereby receives the title link.

60 Beispiel 21 60 Example 21

2'-Chlor-2-[ 3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl ]-benzophenon 2'-Chloro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2- According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-

65 -isoindolinessigsäure-{ [N-(2-(o-chlorbenzoyI)phenyl)-l,3--dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}hydrazid in Xylol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. 65-isoindoline acetic acid- {[N- (2- (o-chlorobenzoyI) phenyl) -1, 3 - dioxo-2-isoindolineacetamido] methylene} hydrazide in xylene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the title compound.

20 20th

628047 628047

10 10th

Beispiel 22 Example 22

6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4[Benzodiazepin 6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4 [benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]' benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 2'-chloro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] 'benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol in ethanol receives the title link.

Beispiel 23 Example 23

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-{[ N-<2-(o-chlorbenzoyl)--4-nitrophenyh-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]methylen}-hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) - 4-nitrophenyh-l, 3-dioxo-2-isoindolineacetamido] methylene} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-nitro--3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten Phthal-imidoacetylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 mol equivalents of phthalimidoacetyl bromide in tetrahydrofuran, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 24 Example 24

2'-Chlor-5-nitro-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon 2'-Chloro-5-nitro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indoIinessigsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)-4-nitro-phenyl>--l,3-dioxo-2-isoindoIinacetamido]methylen}hydrazid in To-luol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indo-acetic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) -4-nitro-phenyl> - 1,3-dioxo-2-isoindoIinacetamido] methylene} hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 25 Example 25

8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzo-diazepin 8-nitro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-nitro-2-[3-(phthaIimidomethyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 2'-chloro-5-nitro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is refluxed boiled to give the title compound.

Beispiel 26 Example 26

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-chlor- 1,3-Dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-chloro

phenyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}-hydrazid phenyl) -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimi-dopropionylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimido-propionyl chloride in tetrahydrofuran, whereby the Receives title link.

Beispiel 27 Example 27

5-Chlor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-l,3--dioxo-2-isoindolinpropionamido]methyIen}hydrazid in To-luol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -l, 3 - dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in to- toluene heated to 110 ° C with trifluoroacetic acid, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 28 Example 28

9-Chlor-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][l,5 Jbenzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5 jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-ChIor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]--benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the instructions in Example 10, a mixture of 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol in ethanol, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 29 Example 29

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)--4-chlorphenyh-l,3-dioxo-2-insoindolinpropionamido]methy-len}hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline propionic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) - 4-chlorophenyl-1,3-dioxo-2-insoindoline propionamido] methylene} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimidopropionylbromid in Tetrahydrofuran behan-lo delt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimidopropionyl bromide in tetrahydrofuran. lo delt, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 30 Example 30

2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

15 15

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl>--l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man 20 die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl> - 1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} Hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C, giving 20 the title compound.

Beispiel 31 Example 31

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin 9-chloro-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin

25 25th

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 2 ', 5-dichloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is refluxed cooked to give the title compound.

30 30th

Beispiel 32 Example 32

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)-phenyl>-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}-hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline propionic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) phenyl> -1, 3-dioxo-2-isoindoline propionamido] methylene} hydrazide

35 35

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-3,4--dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimi-dopropionylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei 40 man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimido-propionyl chloride in tetrahydrofuran, 40 the title compound is obtained.

Beispiel 33 Example 33

2'-Chlor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 2'-Chloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

45 45

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[-<2-(o-chlorbenzoyl)phenyl>-l,3--dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}hydrazid in Xylol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Ti-50 telverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[- <2- (o-chlorobenzoyl) phenyl> -l, 3 - dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in xylene with Trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the Ti-50 telverbindung.

Beispiel 34 Example 34

7-(o-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-2-triazolo[4,3-a][l,5]benzo-diazocin 7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-2-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazine

55 55

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält A mixture of 2'-chloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled under reflux in accordance with the instructions of Example 10, whereby the title compound is obtained

60 60

Beispiel 35 Example 35

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropions'àure{[N-<2-(2,6-difluorben-Zoyl)-4-chlorphenyl>-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]-methylen\hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindolinepropionic acid {[N- <2- (2,6-difluorobenzoyl) -4-chlorophenyl> -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene \ hydrazide

65 65

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(2,6-difluorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (2,6-difluorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran with pyridine and 2 molar equivalents

11 11

628047 628047

ß-Phthalimidopropionylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. Treated β-phthalimidopropionyl bromide in tetrahydrofuran to give the title compound.

Beispiel 36 Example 36

5-Chlor-2' ,6'-difluor-2-[3-(2-naphthalimidoäthyl)-4H-l ,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 5-chloro-2 ', 6'-difluoro-2- [3- (2-naphthalimidoethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2--isoindolinpropionsäure-{[N-<2-(2,6-difIuorbenzoyl)-4-chIor-phenyl>-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}-hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- <2- (2,6-difIuorbzoyl) -4-chloro-phenyl> -l, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 37 Example 37

9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a]-[1,5Jbenzodiazocin 9-Chloro-7- (2,6-difluorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] - [1,5Jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-ChIor-2',6'-difIuor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 5-chloro-2 ', 6'-difIuor-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and The hydrazine hydrate is refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiele 38 Examples 38

l,3-Dioxo-2-isonindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-fluor- 1,3-Dioxo-2-isonindolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-fluoro-

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-fluor--3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimido-propionylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimido-propionylbromide in tetrahydrofuran, whereby the Receives title link.

Beispiel 39 Example 39

5-Fluor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]- 5-fluoro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] -

benzophenon benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2--isoindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-fluorphenyl)-l,3--dioxo-2-isoindolinpropionamido]methyIen}hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-isoindoline-propionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-fluorophenyl) -l, 3-dioxo-2-isoindoline-propionamido] methylene} hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the title compound.

Beispiel 40 Example 40

9-Fluor-4,5-dihydro-7-phenyl-2-triazolo[4,3-a][ 1,5Jbenzodiazocin 9-fluoro-4,5-dihydro-7-phenyl-2-triazolo [4,3-a] [1,5Jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-Fluor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 5-fluoro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol, with the title compound is obtained.

Beispiel 41 Example 41

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsaure-{[N-(2-benzoyl-4-nitro-phenyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}-hydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline propionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-nitro-phenyl) -1, 3-dioxo-2-isoindoline propionamido] methylene} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-ni-tro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimidopropionylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimidopropionyl chloride in tetrahydrofuran to give the title compound.

Beispiel 42 Example 42

5-Nitro-2-[3-( 2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]- 5-nitro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] -

benzophenon benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl)-4-nitrophenyl)-l,3--dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl) -4-nitrophenyl) -1, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in toluene heated to 110 ° C with trifluoroacetic acid to give the title compound.

Beispiel 43 Example 43

4,5-Dihydro-9-nitro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a] [ 1,5 Jbenzodiazocin 4,5-dihydro-9-nitro-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5 jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-Nitro-2- [3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 5-nitro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol, with the title compound is obtained.

Beispiel 44 Example 44

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-brom- 1,3-Dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-bromo-

phenyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido Jmethylen }-hydrazid phenyl) -l, 3-dioxo-2-isoindolinopropionamido Jmethylen} hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-brom--3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimido-propionylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimido-propionylbromide in tetrahydrofuran, the Receives title link.

Beispiel 45 Example 45

5-Brom-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-ylJ- 5-bromo-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-ylJ-

benzophenon benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-bromphenyl)-l,3-di-oxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-bromophenyl) -1, 3-di-oxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in toluene heated to 110 ° C with trifluoroacetic acid to give the title compound.

Beispiel 46 Example 46

9-Brom-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a] [1,5 Jbenzodiazocin 9-bromo-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5 jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-Brom-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titel Verbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 5-bromo-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] -benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol, with to get the title link.

Beispiel 47 Example 47

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-<2-benzoyl-4-(tri- 1,3-Dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- <2-benzoyl-4- (tri-

fluormethyl)phenyl>-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]-methylen'jhydrazid fluoromethyl) phenyl> -1, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-(tri-fluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimidopropionylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6- (tri-fluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimidopropionyl bromide in tetrahydrofuran, whereby receives the title link.

Beispiel 48 Example 48

5-(Trifluormethyl)-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon 5- (Trifluoromethyl) -2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[N-<2-benzoyl-4-(trifluormethyl)phe-nyl>-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[N- <2-benzoyl-4- (trifluoromethyl) phenyl> -l, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} Hydrazide in toluene heated to 110 ° C with trifluoroacetic acid to give the title compound.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628047 628047

12 12th

Beispiel 49 Example 49

4,5-Dihydro-9-( trifluormethyl)-?-phenyl-s-trìazolo[4,3-a ]-[ 1,5Jbenzodiazocin 4,5-Dihydro-9- (trifluoromethyl) -? - phenyl-s-trìazolo [4,3-a] - [1,5Jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-(Trifluormethyl)-2- [3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-1,2,4--triazol-4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the instructions in Example 10, a mixture of 5- (trifluoromethyl) -2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled under reflux , whereby the title compound is obtained.

Beispiel 54 Example 54

l,3-Dioxo-2-isoindolinessigs'äure-{l-[N-(2-benzoyl-4-fluor-phenyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido]äthyliden}hydrazid l, 3-Dioxo-2-isoindoline acetic acid- {l- [N- (2-benzoyl-4-fluorophenyl) -1, 3-dioxo-2-isoindolineacetamido] ethylidene} hydrazide

5 Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 1 Mol-Äquivalent 3-Amino-6-fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phe-nylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und dann mit 2,2 Mol-Äquivalenten a-Phthalimidoacetylchlorid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält. 5 According to the procedure of Example 8, 1 mole equivalent of 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran with pyridine and then with 2.2 moles -Equivalent to a-phthalimidoacetyl chloride to give the title compound.

Beispiel 50 Example 50

l,3-Dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)--4-nitrophenyl>-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]-methylenjhydrazid 1,3-Dioxo-2-isoindoline propionic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) -4-nitrophenyl> -1, 3-dioxo-2-isoindoline propionamido] methylene hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-ni-tro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimidopropionylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimidopropionyl chloride in tetrahydrofuran , whereby the title compound is obtained.

Beispiel 51 Example 51

2'-Chlor-5-nitro-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon 2'-Chloro-5-nitro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2-iso-indolinpropionsäure-{[N-<2-(o-chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl>--l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-iso-indolinepropionic acid - {[N- <2- (o-chlorobenzoyl) -4-nitrophenyl> - 1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene} Hydrazide in toluene heated to 110 ° C with trifluoroacetic acid to give the title compound.

Beispiel 52 Example 52

4,5-Dihydro-9-nitro-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin 4,5-dihydro-9-nitro-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-nitro-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 2'-chloro-5-nitro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol boiled at reflux to give the title compound.

Beispiel 53 Example 53

8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin 8-chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Ein Gemisch aus 0,257 g (0,562 Millimol) 5-Chlor-2--[3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzo-phenon und 3 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren mit 0,05 ml (1,04 Millimol) Hydrazinhydrat behandelt und 80 Minuten in einem Ölbad auf 73°C erwärmt (nach 30 Minuten scheidet sich ein weisser Feststoff ab). Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 42 g Silikagel mit 2% Methanol/98% Chloroform chromatographiert, wobei 10 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Das Produkt wird in den Fraktionen 33 bis 57 eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 77 mg 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s--triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom F. 229-230°C und 26 mg vom F. 228-229,5°C erhält. A mixture of 0.257 g (0.562 millimoles) of 5-chloro-2 - [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and 3 ml of absolute ethanol is used treated with stirring with 0.05 ml (1.04 millimoles) of hydrazine hydrate and heated in an oil bath at 73 ° C. for 80 minutes (a white solid separates after 30 minutes). The mixture is cooled, washed with water and extracted with chloroform. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on 42 g of silica gel with 2% methanol / 98% chloroform, 10 ml fractions being collected. The product is eluted in fractions 33 to 57 and crystallized from ethyl acetate, 77 mg of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine from 229-230 ° C and 26 mg from 228-229.5 ° C.

Analyse für: C17Hj3ClN4 Analysis for: C17Hj3ClN4

ber.: C 66,13 H 4,24 Cl 11,48 N 18,15 gef.: C 66,05 H 4,13 Cl 11,34 N 18,00 calc .: C 66.13 H 4.24 Cl 11.48 N 18.15 found: C 66.05 H 4.13 Cl 11.34 N 18.00

Beispiel 55 Example 55

5-Fluor-2-[5-(phthalimidomethyl)-3-methyl-4H-l,2,4-triazol--4-yl]benzophenon 5-fluoro-2- [5- (phthalimidomethyl) -3-methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

15 15

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird l,3-Dioxo-2--isoindolinessigsäure-{l-[N-(2-benzoyl-4-fluorphenyl)-l,3--dioxo-2-isoindolinacetamido]äthyliden}hydrazid in Xylol bei 100 bis 110°C mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei man 2o die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, 1,3-dioxo-2-isoindolinessigsäure- {l- [N- (2-benzoyl-4-fluorophenyl) -1, 3-dioxo-2-isoindolineacetamido] ethylidene} is hydrazide in xylene treated at 100 to 110 ° C with trifluoroacetic acid, whereby 2o the title compound is obtained.

Diese Verbindimg wird mit Hydrazinhydrat in Äthanol (siehe Beispiel 53) in das 8-Fluor-l-methyl-6-phenyl-4H-s--triazolo-[4,3-a] [l,4]benzodiazepin überführt. This compound is converted into the 8-fluoro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine with hydrazine hydrate in ethanol (see Example 53).

25 25th

Beispiel 56 Example 56

ß-Methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-<2-(o-chlor-benzoyl)-4-chlorphenyh-$-methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpro-pionamido ]-methylen}hydrazid ß-Methyl-l, 3-dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- <2- (o-chloro-benzoyl) -4-chlorophenyh - $ - methyl-l, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] - methylene} hydrazide

30 30th

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-chlor--3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimidobutyrylbromid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbin-35 dung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimidobutyryl bromide in tetrahydrofuran, where you get the title link.

Beispiel 57 Example 57

2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidopropyl)-4H-l,2,4-triazol-40 -4-yl] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3- (2-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazol-40 -4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird ß-Methyl-1,3--dioxo-2-isoindolinpropionsäure-|[N-<2-(o-chlorbenzoyl)-4--chlorphenyl>-ß-methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]-45 methylenj-hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, β-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinepropionic acid | | N- <2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl> -ß-methyl-1,3-dioxo -2-isoindolinepropionamido] -45 methylene hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the title compound.

Beispiel 58 Example 58

50 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-s-triazolo-[4,3-a][l,5Jbenzodiazocin 50 9-chloro-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-s-triazolo- [4,3-a] [1,5Jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidopropyl)-4H-l,2,4-triazol-55 -4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 2 ', 5-dichloro-2- [3- (2-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazol-55 -4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is Boiled under reflux to give the title compound.

Beispiel 59 Example 59

60 $-Methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionsäure-\JN-(2-benzoyl--4-chlorphenyl)-[i-methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropion-amido J-methylen y hydrazid 60 $ methyl-1,3-dioxo-2-isoindoline-propionic acid \ JN- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) - [i-methyl-1,3-dioxo-2-isoindoline-propion-amido J-methylene and hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6-chlor-65 -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthalimido-butyrylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-65 -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimido-butyryl chloride in tetrahydrofuran, whereby receives the title link.

Beispiel 60 Example 60

5-Chlor-2-[3-(2-phthalimidopropyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird ß-Methyl-1,3--dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-chlorphe-nyl)- ß-methyl-1,3 -dioxo-2-isoindolinpropionamido] methylen} -hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, β-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) - β-methyl-1,3-dioxo-2- isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the title compound.

Beispiel 61 Example 61

9-Chlor-4,5-dihydro-5-methyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-5-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-Chlor-2- [3-(2-phthalimidopropyl)-4H-1,2,4-triazol-4--yl] benzophenon und 'Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the instructions in Example 10, a mixture of 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidopropyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol in ethanol, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 62 Example 62

$-Äthyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl--4-chlorphenyl)-$-äthyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]-methylenjhydrazid $ -Ethyl-1,3-dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl - 4-chlorophenyl) - $ -ethyl-1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamido] methylene hydrazide

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin in Tetrahydrofuran mit Pyridin und 2 Mol-Äquivalenten ß-Phthal-imidopentanoylchlorid in Tetrahydrofuran behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 8, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline in tetrahydrofuran is treated with pyridine and 2 molar equivalents of β-phthalimidopentanoyl chloride in tetrahydrofuran, whereby the Receives title link.

Beispiel 63 Example 63

5-Chlor-2-[3-(2-phthalimidobutyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidobutyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 9 wird ß-Äthyl-1,3--dioxo-2-isoindolinpropionsäure-{[N-(2-benzoyl-4-chlorphe-nyl)-ß-äthyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamido]methylen}-hydrazid in Toluol mit Trifluoressigsäure auf 110°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 9, β-ethyl-1,3-dioxo-2-isoindolinepropionic acid - {[N- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -ß-ethyl-l, 3-dioxo-2- isoindolinepropionamido] methylene} hydrazide in toluene with trifluoroacetic acid heated to 110 ° C to give the title compound.

Beispiel 64 Example 64

9-Chlor-4,5-dihydro-5-äthyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-5-ethyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 10 wird ein Gemisch aus 5-Chlor-2- [3-(2-phthalimidobutyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 10, a mixture of 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidobutyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol, with the title compound is obtained.

Auf die in den obigen Beispielen gezeigte Weise können auch andere 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiaze-pine und 4,5-Dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a] [l,5]benzo-diazocine synthetisiert werden wie zum Beispiel: In the manner shown in the examples above, other 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiaze-pine and 4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo [ 4,3-a] [1,5] benzodiazocins can be synthesized such as:

628047 628047

8-Brom-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4]benzo-diazepin, 8-bromo-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Brom-l-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]- 8-bromo-l-ethyl-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -

benzodiazepin, 8-(Trifluormethyl)-l-propyl-6-phenyl-4-H-s-triazolo[4,3-a]- benzodiazepine, 8- (trifluoromethyl) -l-propyl-6-phenyl-4-H-s-triazolo [4,3-a] -

[ 1,4] benzodiazepin, 8-(Trifluormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-4H-s-triazoIo- [1,4] benzodiazepine, 8- (trifluoromethyl) -6- (o-chlorophenyl) -4-methyl-4H-s-triazoIo-

[4,3-a] [l,4]benzodiazepin, [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-(Trif luormethyl)-6-(o-f luorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] - 8- (trifluoromethyl) -6- (o-f luorphenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] -

[1.4] benzodiazepin, [1.4] benzodiazepine,

6-(o-Fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ l,4]benzodiazepin, 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo- 6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine, 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a ] [1,4] benzo-

diazepin, diazepine,

8-Nitro-l-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]- 8-nitro-l-ethyl-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -

benzodiazepin, 8-Fluor-l-propyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]- benzodiazepine, 8-fluoro-l-propyl-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] -

[ 1,4] benzodiazepin, 8-Fluor-l-methyl-6-(2,6-difIuorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4] benzodiazepine, 8-fluoro-l-methyl-6- (2,6-difIuorphenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] -

[ 1,4] benzodiazepin, 8-Nitro-l-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazepin, [1,4] benzodiazepine, 8-nitro-l-ethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Nitro-l-propyl-6-(m-chlorphenyl)-41H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, 8-nitro-l-propyl-6- (m-chlorophenyl) -41H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Nitro-l-methyl-6-(p-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, 8-nitro-l-methyl-6- (p-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

9-Brom-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyI-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin, 9-bromo-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin,

9-Brom-l-äthyl-4,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo- 9-bromo-l-ethyl-4,5-dihydro-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-9-(trifluormethyl)-l-propyl-7-phenyl-s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9- (trifluoromethyl) -l-propyl-7-phenyl-s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-9-(trifluormethyl)-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9- (trifluoromethyl) -7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-9-(trifluormethyl)-7-(o-fluorphenyl)-s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9- (trifluoromethyl) -7- (o-fluorophenyl) -s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-7-(o-fIuorphenyl)-s-triazolo[4,3-a][l,5]benzo-diazocin, [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-7- (o-fIuorphenyl) -s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

9-Chlor-7-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin, 9-chloro-7- (p-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin,

9-Chlor-l,5-diäthyl-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo- 9-chloro-l, 5-diethyl-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 9-Brom-l,5-diäthyl-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 9-bromo-1,5-diethyl-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-5-propyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo [4,3-a] [1,5]- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-5-propyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] [1,5] -

benzodiazocin, 4,5-Dihydro-9-fluor-l,5-dimethyl-7-(2,6-difluorphenyl)-s- benzodiazocin, 4,5-dihydro-9-fluoro-l, 5-dimethyl-7- (2,6-difluorophenyl) -s-

-triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-9-nitro-l-äthyl-5-methyl-7-phenyl-s-triazolo- -triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9-nitro-l-ethyl-5-methyl-7-phenyl-s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-l-propyl-7-(m-chlorphenyl)-s-triazolo[4,3-a]- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-l-propyl-7- (m-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] -

[1.5]benzodiazocin, 4,5-Dihydro-9-nitro-l-methyl-7-(p-chlorphenyl)-s-triazolo- [1.5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9-nitro-l-methyl-7- (p-chlorophenyl) -s-triazolo-

[4,3-a] [l,5]benzodiazocin, [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

und dergleichen. and the same.

13 13

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

Claims

628047

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the formula

10th

(IV)

(I)

in which Rj and R2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, R5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n represent 0 or 1, characterized in that

(1) a compound of the formula in which Rls R3, R4 and R5 have the meaning given above, with two equivalents of an α- or β-phthalimidocarboxylic acid derivative of the formula

20th

25th

(tt2) n-

0

2 -Y

ai)

wherein n and R2 have the meaning given above and Y is chlorine, bromine,

30th

—O — C — OCH2 — CH3 or

II

O

D-

35 represents, in an inert organic solvent at 0 to 100 ° C, wherein the compound of formula

H ■ N

'I )

n to b)

wherein Rj, R2, R3 and R4 and n have the meaning given above, and 65 (2) the compounds III B obtained with an unsubstituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms or a halogen-substituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms to 80 heated to 120 ° C.

3rd

628047

2. The method according to claim 1, characterized in that n = zero and that the reaction (2) is carried out in the presence or absence of an inert organic solvent at 90 to 120 ° C.

3. The method according to claim 1, characterized in that n = 1 and that the reaction (2) in the presence or absence of an inert organic solvent is carried out at 90 to 120 ° C.

4. The method according to claim 1, characterized in that Rx is methyl, R2, R3 and R4 are hydrogen and R5 is chlorine.

5. The method according to claim 1, characterized in that R: methyl, R3 o-chlorine, R2 and R4 are hydrogen and R5 is chlorine.

6. The method according to claim 1, characterized in that Rt, R2, R3 and R4 are hydrogen and R5 is chlorine.

7. The method according to claim 1, characterized in that R2 and R4 are hydrogen, R3 o-chlorine and R5 are chlorine.

9. The method according to claim 8, characterized in that n = 1 and that the reaction takes place in an alkanol with 2 to 3 carbon atoms.