CH622517A5

CH622517A5 - Process for the preparation of 6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepine and 4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo- [4,3-a][1,5]benzodiazocines

Info

Publication number: CH622517A5
Application number: CH2776A
Authority: CH
Inventors: Jackson Boling Hester Jr
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-01-20
Filing date: 1976-01-05
Publication date: 1981-04-15
Also published as: JPS51115498A; FR2297622B1; GB1489979A; GB1489980A; CH628047A5; DE2601400A1; FR2297622A1; GB1490060A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [ l,4Jbenzodiazepinen bzw. neuen 4,5-Dihydro-7-phenyl-s-tri-(II) 65 azolo[4,3-a]f l,5]benzodiazocinen. Die beiden erfindungsge-mässen Verfahren auftretenden Zwischenprodukte sind neu. The present invention relates to a new process for the preparation of known 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4Jbenzodiazepines or new 4,5-dihydro-7-phenyl-s-tri- (II ) 65 azolo [4,3-a] fl, 5] benzodiazocines. The two intermediates occurring according to the invention are new.

Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die folgende Formel auf Compounds which can be prepared according to the invention have the following formula

622517 622517

4 4th

N n. ,Ri N n., Ri

( CHs)n— N' (CHs) n— N '

Rs Rs

N N C (CHs)n—'I H N N C (CHs) n -'I H

0=^NVrO dû A) 0 = ^ NVrO dû A)

worin Rj und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor sein kann, wenn R3 nicht Chlor ist, Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und n 0 oder 1 darstellen, und das Verfahren zur ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der Formel wherein Rj and R2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, Rs is hydrogen, fluorine, chlorine, Bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n represent 0 or 1, and the process for their preparation is characterized in that (1) a compound of the formula

N N

is worin Rj, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und n die Zahl 1 bedeutet, erhält, und is wherein Rj, R2, R3, R4 and R5 are as defined above and n is 1, and

(2) das Reaktionsprodukt mit einer unsubstituierten Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer halogensubstituierten Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 20 auf 90 bis 120°C erwärmt (2) the reaction product is heated to 90 to 120 ° C with an unsubstituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms or a halogen-substituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms 20

Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen die folgende Formel Further compounds which can be prepared according to the invention have the following formula

25 25th

30 30th

(I) (I)

35 35

(V) (V)

worin R„ R3, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Äquivalent eines a- oder ß-Phthal-imidocarbonsäurederivats der Formel wherein R "R3, R4 and R5 have the meaning given above, with an equivalent of an α- or β-phthalimidocarboxylic acid derivative of the formula

0 0

Oy Oy

ç» ç »

i— ch' i— ch

(afe )n- (afe) n-

0 0

s —y worin Rx und R, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Koh-40 lenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor sein kann, wenn R3 kein Chlor ist, R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und n 0 oder 1 darstellen, und diese Verbindungen werden (II) 45 erfiBdungsgemäss hergestellt, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel s —y wherein Rx and R, hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 hydrogen, chlorine or fluorine, R4 hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, R5 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n is 0 or 1, and these compounds (II) 45 are prepared according to the invention by first, as described above, a compound of the formula

0 0

worin n und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom, wherein n and R2 have the meaning given above and Y is chlorine, bromine,

-0—C1-—OCH—CH oder ii 2 3 -0 — C1 -— OCH — CH or ii 2 3

0 0

-a darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 60 0 bis 100°C umsetzt, wobei man die Verbindung der Formel -a represents, in an inert organic solvent at 60 0 to 100 ° C, wherein the compound of formula

(CH2)n— (CH2) n—

(IV) (IV)

worin n, Rt, R2, R3, R4 und Rr, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, herstellt und dann die Verbindung IV 6S mit einer Mineralsäure oder in einem niederen Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit Hydrazinhydrat, Methyl-, Äthyl- oder Propylamin auf eine Temperatur von 25 bis 100°C erhitzt unter Bildung der Verbindung der Formel V. wherein n, Rt, R2, R3, R4 and Rr, which have the meaning given above, and then the compound IV 6S with a mineral acid or in a lower alkanol with 1 to 3 carbon atoms with hydrazine hydrate, methyl, ethyl or propylamine a temperature of 25 to 100 ° C heated to form the compound of formula V.

5 5

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Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Me-thyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest. Alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms are the methyl, ethyl, propyl and isopropyl radical.

Die bevorzugten neuen Zwischenprodukte obiger Reaktion sind die Verbindungen der Formel III A (a) The preferred new intermediates from the above reaction are the compounds of formula III A (a)

0 10 0 10

III A (a) III A (a)

Va Va

F=- N R'* F = - N R '*

worin R'j und R'2 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nicht Fluor ist, falls R3 Chlor bedeutet, und R'5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen. wherein R'j and R'2 are hydrogen or the methyl radical, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, with the proviso that R4 is not fluorine if R3 is chlorine, and R'5 are hydrogen, chlorine or fluorine .

Weitere bevorzugte neue Verbindungen sind solche der Formel IV A (IV, wobei n = 1) Further preferred new compounds are those of the formula IV A (IV, where n = 1)

Rs Rs

IVA IVA

worin Rj und R2 Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nur dann Fluor ist, wenn R3 nicht Chlor bedeutet, und R0 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe darstellen. where Rj and R2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 is only fluorine if R3 is not chlorine, and R0 is hydrogen, fluorine, chlorine, Bromine, which represent trifluoromethyl or nitro group.

Die stärker bevorzugten Verbindungen der Formel IV A entsprechen der Formel IV A (a) The more preferred compounds of formula IV A correspond to formula IV A (a)

R' R '

worin R', und R'2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R, Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R, nur dann Fluor sein kann, wenn R., nicht Chlor bedeutet, und R\-, Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen. wherein R 'and R'2 are hydrogen or methyl, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R, hydrogen or fluorine, provided that R can only be fluorine if R. is not chlorine, and R \ - Represent hydrogen, chlorine or fluorine.

Das bevorzugte neue Endprodukt entspricht der Formel Va: The preferred new end product corresponds to Formula Va:

15 15

worin R'j und R'2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R4 nicht Fluor ist, wenn R3 Chlor bedeutet, und R'5 Wasserstoff, Chlor oder Fluor darstellen. Ebenso bevor-20 zugt sind auch die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. wherein R'j and R'2 are hydrogen or methyl, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, with the proviso that R4 is not fluorine when R3 is chlorine, and R'5 are hydrogen, chlorine or fluorine. Also preferred are the pharmacologically acceptable acid addition salts of these compounds.

Die bekannten Endprodukte (Formel V, wobei n 0 ist) sind 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepine. Sie stellen Tranquilizer, Sedativa und Hypnotika dar, die im ein-25 zelnen in der US-PS 3 709 898 und der GB-PS 1 291 631 beschrieben sind. The known end products (formula V, where n is 0) are 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepines. They represent tranquilizers, sedatives and hypnotics, which are described in detail in US Pat. No. 3,709,898 and GB Pat. No. 1,291,631.

Die neuen Endprodukte (Formel V, worin n die Zahl 1 bedeutet) besitzen entzündungshemmende Wirkung, die mittels des Hinterpfoten-Ödemtests ermittelt wurde. 30 Verfahren: Männliche Charles River oder Upjohn-Ratten von 200 bis 225 g Gewicht werden als Versuchstiere verwendet. (Weibliche Tiere können nicht eingesetzt werden, da sie zu irrtümlichen Ergebnissen führen). Um 16 Uhr wird den Tieren das Futter entzogen und um 8 Uhr am folgenden Tag 35 wird die Testverbindung oral (gewöhnlich 10 mg pro Tier) in 1 ml Carboxymethylcellulose als Träger an 5 Ratten verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wird 0,1 ml 0,5% Carageenin in die rechte Hinterpfote jedes Tieres injiziert. Genau 5 Stunden später werden die Ratten mit 40 Chloroform getötet. Das Volumen jeder Hinterpfote wird mit einem Wassermanometer gemessen, oder die Pfoten werden mit einer Schneidvorrichtung abgetrennt und gewogen. Der Unterschied zwischen rechter und linker Hinterpfote wird bestimmt und angegeben in Milliliter oder Gramm Ödem pro 45 100 g Körpergewicht. The new end products (formula V, in which n denotes the number 1) have anti-inflammatory effects, which were determined by means of the hind paw edema test. Procedure: Male Charles River or Upjohn rats weighing 200 to 225 g are used as experimental animals. (Female animals cannot be used because they lead to erroneous results). The animals are deprived of food at 4 p.m. and at 8 a.m. the following day 35 the test compound is administered orally (usually 10 mg per animal) in 1 ml of carboxymethyl cellulose as a carrier to 5 rats. One hour after administration, 0.1 ml of 0.5% carageenin is injected into the right hind paw of each animal. Exactly 5 hours later, the rats are killed with 40 chloroform. The volume of each hind paw is measured with a water pressure gauge, or the paws are separated with a cutter and weighed. The difference between the right and left hind paw is determined and given in milliliters or grams of edema per 45 100 g body weight.

Bewertung: Die Wirksamkeit der Testverbindung wird als prozentuale Inhibierung der Ödembildung (bezogen auf 10 Vergleichstiere, die nur den Träger Carboxymethylcellulose erhalten) angegeben. Auch wird die Wirksamkeit in bezug so auf Phenylbutazon oder Aspirin angegeben. Evaluation: The effectiveness of the test compound is given as a percentage inhibition of edema formation (based on 10 control animals which only receive the carrier carboxymethyl cellulose). The effectiveness in relation to phenylbutazone or aspirin is also stated.

Die entzündungshemmende Wirkung macht diese Verbindungen der Formel V mit n = 1 brauchbar zur Behandlung von Krankheiten wie rheumatoide Arthritis, die eine Entzündung bei Säugetieren und Vögeln hervorrufen. Man 55 kann Dosen von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht anwenden. Vorzugsweise werden bei grösseren Tieren von mehr als 10 kg Dosen von etwa 2 bis 20 mg/kg verwendet. The anti-inflammatory effect makes these compounds of formula V with n = 1 useful for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis which cause inflammation in mammals and birds. One can use 55 doses of 2 to 40 mg / kg body weight. For larger animals of more than 10 kg, doses of approximately 2 to 20 mg / kg are preferably used.

Zu den vorgesehenen pharmazeutischen Formen gehören insbesondere Zubereitungen zur oralen, parenteralen und 60 rektalen Verwendung, zum Beispiel Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dergleichen. Als Träger oder für Beschichtungszwecke können geeignete Verdünnungsmittel wie Kohlehydrate (Lactose), 65 Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können Wasser oder Öl, zum Beispiel Kokosnussöl, The pharmaceutical forms provided include, in particular, preparations for oral, parenteral and rectal use, for example tablets, powder packs, sachets, dragees, capsules, solutions, suspensions, sterile injectable forms, suppositories, bougien and the like. Suitable diluents such as carbohydrates (lactose), proteins, lipids, calcium phosphate, corn starch, stearic acid, methyl cellulose and the like can be used as carriers or for coating purposes. To prepare solutions or suspensions of the active ingredient, water or oil, for example coconut oil,

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6 6

Sesamöl, Safranöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl oder dergleichen eingesetzt werden. Süssstoffe, Farbstoffe und Aromen können zugefügt werden. Sesame oil, saffron oil, cottonseed oil, peanut oil or the like can be used. Sweeteners, colors and flavors can be added.

Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl oder dergleichen zubereitet werden. For mammals and birds, feed mixes with starch, oatmeal, dried fish meat, fish meal, corn meal or the like can be prepared.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I des zuerst beschriebenen erfindungsgemässen Verfahrens sind von Derieg et al., J. Org. Chem. 36, 783 (1971) beschrieben: The starting compounds of the formula I of the process according to the invention described first are described by Derieg et al., J. Org. Chem. 36, 783 (1971):

N-C-Ri N-C-Ri

> >

VI VI

R R

Ô O

^/Hydrazin in Äthanol ^ / Hydrazine in ethanol

HO HO

In obigen Formeln bedeutet Rj Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R4 Wasserstoff oder Fluor, unter der Massgabe, dass R j nur dann Fluor sein kann, wenn R3 nicht Chlor bedeutet, und R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe. In the above formulas, Rj is hydrogen or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that Rj can only be fluorine if R3 is not chlorine and R5 is hydrogen, Fluorine, chlorine, bromine, the trifluoromethyl or nitro group.

Die erste Stufe dieser Synthese besteht bevorzugt darin, dass man eine Verbindung der Formel VI mit Ameisensäure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel VII, worin R, Wasserstoff bedeutet, oder mit einem Carbonsäure-halogenid, zum Beispiel Acetylchlorid, Propionylbromid oder n-Butyrylbromid, wobei man ein Amid mit R, = Methyl, Äthyl oder Propyl erhält. Die zweite Stufe besteht gewöhnlich darin, dass man die Verbindung der Formel VII mit Hy-drazin in Äthanol am Rückfluss kocht, wobei man die Ausgangsverbindung der Formel I gewinnt. The first step of this synthesis is preferably to treat a compound of formula VI with formic acid to form a compound of formula VII in which R is hydrogen or with a carboxylic acid halide, for example acetyl chloride, propionyl bromide or n-butyryl bromide, whereby an amide with R, = methyl, ethyl or propyl is obtained. The second step is usually to reflux the compound of formula VII with hydrazine in ethanol to give the starting compound of formula I.

Bei der Durchführung des ersten erfindungsgemässen Verfahrens wird das betreffende 3-Amino-3,4-dihydro-4-hy-droxy-4-phenyIchinazolin I mit einem Phthalimidocarbon-säurederivat II umgesetzt. Mit äquimolaren Mengen der Verbindung II erhält man die entsprechende Verbindung der Formel III A. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, 1,2-Dimethoxy-äthan (DME) oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 100°C, wobei Raumtemperaturen von 20 bis 30°C bevorzugt werden. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1 bis 24 Stunden. Das Produkt III A kann in konventioneller Weise isoliert werden, zum Beispiel durch Filtration, Extraktion, Kristallisation, Chromatographieren und dergleichen. When the first process according to the invention is carried out, the 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline I in question is reacted with a phthalimidocarboxylic acid derivative II. Equimolar amounts of compound II give the corresponding compound of formula III A. The reaction is carried out in an inert organic solvent, for example tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane (DME) or the like. The reaction temperature is between 0 and 100 ° C, with room temperatures of 20 to 30 ° C being preferred. The reaction time is preferably 1 to 24 hours. Product III A can be isolated in a conventional manner, for example by filtration, extraction, crystallization, chromatography and the like.

Das Produkt III A wird cyclisiert, so dass man den Tri-azolring erhält, und zwar durch Umsetzung, vorzugsweise mit einem Überschuss, einer unsubstituierten oder halogensubstituierten Carbonsäure mit je 1-4 C-Atomen bei 80 bis 120°C; man kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels arbeiten. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind Essigsäure, Chloressigsäure, Difluor-essigsäure oder Trifluoressigsäure. Als Lösungsmittel eignen sich Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und dergleichen. Die Säure wird im allgemeinen in Mengen von ein oder mehreren Moläquivalenten pro Mol III A verwendet. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 5 Stunden. Danach kann die Verbindung IV in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisierung, Chromatographieren oder dergleichen. The product III A is cyclized so that the tri-azole ring is obtained, namely by reaction, preferably with an excess, of an unsubstituted or halogen-substituted carboxylic acid with 1-4 C atoms each at 80 to 120 ° C .; one can work in the presence or absence of an inert organic solvent. Acids suitable for this purpose are acetic acid, chloroacetic acid, difluoroacetic acid or trifluoroacetic acid. Suitable solvents are benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and the like. The acid is generally used in amounts of one or more molar equivalents per mole of III A. The reaction time is generally 1 to 5 hours. The compound IV can then be isolated and purified in a conventional manner, for example by extraction, crystallization, chromatography or the like.

Die Verbindung IV wird hydrolysiert und cyclisiert, so dass man die entsprechende Verbindung der Formel V erhält. Diese Stufe wird zwischen 25 und 100°C in Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol und in Gegenwart von Hydrazinhydrat Methyl-, Äthyl- oder Propylamin durchgeführt. Eine ausreichende Reaktionszeit liegt gewöhnlich bei 1 bis 5 Stunden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen V können in konventioneller Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Filtratione, Einengen von Lösungsmitteln, Extraktion, Chromatographieren und/oder Kristallisieren. The compound IV is hydrolyzed and cyclized, so that the corresponding compound of the formula V is obtained. This stage is carried out between 25 and 100 ° C in methanol, ethanol, 1- or 2-propanol and in the presence of hydrazine hydrate methyl, ethyl or propylamine. Adequate response time is usually 1 to 5 hours. The compounds V obtained in this way can be isolated and purified in a conventional manner, for example by filtration, concentration of solvents, extraction, chromatography and / or crystallization.

Präparat 1 2'-Benzoyl-4'-chlorformanilid Preparation 1 2'-benzoyl-4'-chloroformanilide

50 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon werden mit 300 ml Ameisensäure 20 Stunden bei der Rückflusstemperatur des Gemisches umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 90-91°C erhält. 50 g of 2-amino-5-chlorobenzophenone are reacted with 300 ml of formic acid for 20 hours at the reflux temperature of the mixture. When the reaction has ended, the mixture is concentrated in vacuo and the crude product is crystallized from methylene chloride / hexane, giving the title compound of melting point 90-91 ° C.

Präparat 2 Preparation 2

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline

Ein Gemisch aus 0,1 Mol 2'-Benzoyl-4'-chlorformanilid und 0,15 Mol Hydrazin wird bei Raumtemperatur in Äthanol 20 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag wird abfiltriert. Der Feststoff wird gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man die Titel Verbindung erhält. A mixture of 0.1 mol of 2'-benzoyl-4'-chloroformanilide and 0.15 mol of hydrazine is stirred at room temperature in ethanol for 20 hours. Then the reaction mixture is cooled and the precipitate is filtered off. The solid is washed and recrystallized from dimethylformamide to give the title compound.

Nach der Vorschrift der Präparate 1 und 2 können andere According to the instructions of preparations 1 and 2, others can

2-Aminobenzophenone der Formel VI in 3-Amino-3,4-di-hydro-4-hydroxy-4-phenylchinazoline der Formel I umgewandelt werden, zum Beispiel in die Verbindungen 2-Aminobenzophenones of the formula VI can be converted into 3-amino-3,4-di-hydro-4-hydroxy-4-phenylquinazolines of the formula I, for example into the compounds

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl--chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-chIor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlor-phenyl )chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyI-4-(o-chlor-phenyl)chinazoIin, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyI--chinazolin, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyI-quinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(2,6--difluorphenyljchinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (2,6 - difluorophenylquinazoline,

3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyI)--chinazolin, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-chIor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyI-4-phenyl--chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyI-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline,

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

622517 622517

3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl--chinazolin, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-fluor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)--chinazolin, 3-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-(trifIuormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chIor-phenyl)-chinazolin, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chIorphenyl)--chinazolin, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylchinazolin, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenylquinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlor- 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chloro

phenyI)chinazo!in, phenyI) chinazo! in,

3-Amino-6-chIor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyI-4-(o-chlor-phenyI)chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-(trifIuormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-me-thyl-4-(o-chIorphenyl)chinazolin, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyI-4-(o-chlor-phenyl)chinazolin, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyI-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyI--chinazolin, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyI-quinazoline,

3-Amino-6-(trifIuormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-fluor-phenyl)chinazoIin, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-fluorophenyl) quinazoline,

3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-fIuorphenyI)chinazoIin, 3-Amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin, 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)--chinazolin, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-fIuorphenyI) quinazoline, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline, 3-amino 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (o-chlorophenyl) quinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-(2,6-difluorphenyl)- 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-4- (2,6-difluorophenyl) -

-chinazolin, -quinazoline,

3-Amino-6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl--chinazolin, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-me-thyl-4-phenylchinazolin, 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline,

3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-phenyl--chinazolin, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4-phenyI--chinazolin, 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4-phenyl-quinazoline,

3-Amino-6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl- 3-amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-

-4-phenylchinazolin und dergleichen. -4-phenylquinazoline and the like.

Beispiel 1 example 1

5-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoïithyl)-4H-1,2,4--triazol-4-yl]benzophenon 5-chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoithyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-(6-ChIor-4-hydroxy-2-methyI-4-phenyl-3(4H)--chinazolinyl)-1,3-dioxo-2-isoindolin-propionamid A) N- (6-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl) -1,3-dioxo-2-isoindoline-propionamide

Eine eiskalte Lösung von 33,1 g (0,151 Mol) 3-Phthal-imidopropionsäure in 310 ml trockenen Tetrahydrofurans wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit 29,3 g Car-bonyldiimidazol (0,166 Mol) behandelt und 1 Stunden bei 25°C gehalten. Das Gemisch wird erneut in einem Eisbad abgekühlt und mit 43,4 g (0,151 Mol) 3-Amino-6-chIor-3,4--dihydro-4-hydroxv-2-methyl-4-phenylchinazolin und weiteren 400 ml Tetrahydrofuran behandelt. Dann wird das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und bei vermindertem Druck eingeengt, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wird mit 600 ml wässriger Na-triumbicarbonatlösung und 400 ml Methylenchlorid vermischt und auf 4°C abgekühlt. Der dabei resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man 34,1 g festes N-(6-Chlor-4-hy-droxy-2-methyl-4-phenyl-3(4H)-chinazolinyI)-1,3-dioxo-2--isoindolin-propionamid erhält. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das zusätzliches Produkt enthält. An ice-cold solution of 33.1 g (0.151 mol) of 3-phthalimidopropionic acid in 310 ml of dry tetrahydrofuran is treated with 29.3 g of carbonyldiimidazole (0.166 mol) with stirring in a nitrogen atmosphere and kept at 25 ° C. for 1 hour. The mixture is cooled again in an ice bath and treated with 43.4 g (0.151 mol) of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxv-2-methyl-4-phenylquinazoline and a further 400 ml of tetrahydrofuran . Then the mixture is left at room temperature for 18 hours and concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. The residue is mixed with 600 ml of aqueous sodium bicarbonate solution and 400 ml of methylene chloride and cooled to 4 ° C. The resulting precipitate is filtered off, washed with methylene chloride and dried, giving 34.1 g of solid N- (6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyI) -1 , 3-dioxo-2 - isoindoline-propionamide. The filtrate is extracted with methylene chloride and the extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give an oil which contains additional product.

B) 5-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon B) 5-Chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Festes und öliges Produkt gemäss Teil A werden gesondert mit je 100 ml Essigsäure behandelt und 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die Essigsäure wird im Vakuum abgedunstet und die Rückstände werden mit Wasser und Methylenchlorid vermischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Rückstände werden vereinigt und an 3,5 kg Silikagel mit 2% Methanol/ 98% Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert, wobei man 0,38 g 5-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H--l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon vom F. 180-184°C; 12,1 g vom F. 185-187°C und 7,09 g vom F. 182-185°C erhält. Die Analysenprobe schmilzt bei 182-187°C. Solid and oily product according to Part A are treated separately with 100 ml of acetic acid and boiled under reflux for 1 hour under nitrogen. The acetic acid is evaporated off in vacuo and the residues are mixed with water and methylene chloride, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residues are combined and chromatographed on 3.5 kg of silica gel with 2% methanol / 98% chloroform. The product obtained in this way is crystallized from ethyl acetate / petroleum ether, 0.38 g of 5-chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl ] benzophenone, mp 180-184 ° C; 12.1 g of mp 185-187 ° C and 7.09 g of mp 182-185 ° C. The analytical sample melts at 182-187 ° C.

Analyse für: C2(iHI9ClN40,3 Analysis for: C2 (iHI9ClN40.3

berechnet: C 66,31 H 4,07 CI 7,53 N 11,90 gefunden: C 66,40 H 4,21 Cl 7,55 N 12,02 calculated: C 66.31 H 4.07 CI 7.53 N 11.90 found: C 66.40 H 4.21 Cl 7.55 N 12.02

Beispiel 2 Example 2

9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a] [1,5 ]--benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin

Eine Lösung von 19,52 g (0,041 Mol) 5-Chlor-2-[3-me-thyl-5-(phthaIimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon in 250 ml Äthanol und 4,15 g (0,0829 Mol) Hydrazinhydrat werden unter Rühren 1 % Stunden in Stickstoffatmosphäre auf 70°C erwärmt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen und verworfen, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 6,775 g 9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyl-7--phenyl-s-triazolo[4,3-a][l,5]benzodiazocin vom F. 247 bis 250,5°C erhalten werden. Weiteres Produkt wird durch Chromatographieren des Öls an 500 g Silikagel mit 2J^% Metha-noI/97 J^% Chloroform gewonnen. Dann wird das Produkt aus Methanol/Methylenchlorid/Äthylacetat kristallisiert, wobei 2,135 g 9-Chlor-4,5-dihydro-l-methyI-7-phenyl-s-triazolo-[4,3-a][l,5]benzodiazocin vom F. 247-250°C und 0,34 g vom F. 247,5-250.5°C erhalten werden (Gesamtausbeute 70%). Die Analysenprobe schmolz bei 247-250°C. A solution of 19.52 g (0.041 mol) of 5-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone in 250 ml of ethanol and 4.15 g (0.0829 mol) of hydrazine hydrate are heated to 70 ° C. with stirring for 1% hours in a nitrogen atmosphere. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol and methylene chloride and discarded, the filtrate is concentrated in vacuo. The resulting oil is recrystallized from methylene chloride / ethyl acetate, 6.775 g of 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin from F 247 to 250.5 ° C can be obtained. Further product is obtained by chromatographing the oil on 500 g of silica gel with 2J ^% Metha-noI / 97 J ^% chloroform. Then the product is crystallized from methanol / methylene chloride / ethyl acetate, 2.135 g of 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin 247-250 ° C and 0.34 g of 247.5-250.5 ° C (total yield 70%). The analytical sample melted at 247-250 ° C.

Analyse für: C1SH15CIN4 Analysis for: C1SH15CIN4

berechnet: C 66,97 H 4,68 Cl 10,98 N 17,36 calculated: C 66.97 H 4.68 Cl 10.98 N 17.36

gefunden: C 66,77 H 4,67 Cl 11,28 N 16,93 found: C 66.77 H 4.67 Cl 11.28 N 16.93

Beispiel 3 Example 3

2',5-Dichlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N- [6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)--3(4H)-chinazolyl] 1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [6-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolyl] 1,3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A wird zu einer Lösung von 3-Phthalimidopropionsäure in Tetrahydrofuran Carbodiimidazol und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 3-Amino-6-chIor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlor-phenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man das N-[6-ChIor-4-hydroxy-2-methyI-4-(o-chIorphenyI)-3(4H)--chinazolinyll-1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid erhält. According to the instructions of Example 1A, a solution of 3-phthalimidopropionic acid in tetrahydrofuran is carbodiimidazole and after 2 hours at room temperature 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o -chlorophenyl) quinazoline added in tetrahydrofuran, the N- [6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyI) -3 (4H) -quinazolinyll-1,3-dioxo- 2-Isoindolinpropionamid receives.

B) 2\5-Dichlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H--1,2,4-triazoI-4-yl] benzophenon B) 2 \ 5-dichloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H - 1,2,4-triazoI-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1B wird N-[6-Chlor-4--hydroxy-2-methyI-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]-l,3--dioxo-2-isoindoIinpropionamid in Eisessig am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -l, 3-dioxo-2-isoindoIinpropionamid in Glacial acetic acid is refluxed to give the title compound.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

622517 622517

8 8th

Beispiel 4 Example 4

9-Chlor-4,5-dihydro-l -methyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo-[4,3-a][l,5]benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird eine Lösung von 2',5-Dichlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 2, a solution of 2 ', 5-dichloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 5 Example 5

2'-Chlor-5-nitro-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H--1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon 2'-Chloro-5-nitro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H - 1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-Nitro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)--3 (4H)-chinazolinyl ] -1,3 -dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [6-Nitro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A wird zu einer Lösung von 3-Phthaiiminopropionsäure in Tetrahydrofuran Carbodiimidazol und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 3-Amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlor-phenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man das N-[6-Nitro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)--chinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid erhält. According to the instructions of Example 1A, a solution of 3-phthaiiminopropionic acid in tetrahydrofuran is carbodiimidazole and after 2 hours at room temperature 3-amino-6-nitro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o -chlorophenyl) quinazoline added in tetrahydrofuran, the N- [6-nitro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) - quinazolinyl] -1,3-dioxo Receives -2-isoindolinepropionamide.

B) 2'-Chlor-5-nitro-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)--4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon B) 2'-Chloro-5-nitro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 B wird N-[6-Nitro--4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]--l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid in Eisessig am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1 B, N- [6-nitro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide refluxed in glacial acetic acid to give the title compound.

Beispiel 6 Example 6

9-Nitro-4,5-dihydro-l-methyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo-[4,3-a ] [1,5 Jbenzodiazocin 9-nitro-4,5-dihydro-l-methyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo- [4,3-a] [1,5 jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird eine Lösung von 2'-Chlor-5-nitro-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 2, a solution of 2'-chloro-5-nitro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 7 Example 7

5-Flaor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 5-Flaor-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-Fluor-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3(4H)--chinazolinyl]-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [6-fluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl] -1, 3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A wird zu einer Lösung von 3-Phthalimidopropionsäure in Tetrahydrofuran Carbonyldiimidazol und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 3-Amino-6-fIuor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phe-nyl-chinazolin in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man das N-[6-Fluor-4-hydroxy-2-methyI-4-phenyI-3(4H)-chinazolinyl]--1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid erhält. According to the instructions of Example 1A, a solution of 3-phthalimidopropionic acid in tetrahydrofuran is carbonyldiimidazole and after 2 hours at room temperature 3-amino-6-fluorine-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phe- added nyl-quinazoline in tetrahydrofuran, giving the N- [6-fluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyI-3 (4H) -quinazolinyl] - 1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide.

B) 5-Fluor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l ,2,4--triazol-4-yI]benzophenon B) 5-Fluoro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yI] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 B wird N-[6-Fluor-4--hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3(4H)-chinazolinyl] -1,3-dioxo--2-isoindolin-propionamid in Eisessig am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1 B, N- [6-fluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindoline-propionamide is converted into glacial acetic acid boiled at reflux to give the title compound.

Beispiel 8 Example 8

9-Fluor-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][ 1,5]-benzodiazocin 9-fluoro-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird eine Lösung von 5-FIuor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 2, a solution of 5-fluor-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is Boiled under reflux to give the title compound.

Beispiel 9 Example 9

5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H--1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 5-chloro-2 ', 6'-difluoro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H - 1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N- [6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-(2,6-difluorphenyl)--3(4H)-chinazolinyl]-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (2,6-difluorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1, 3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A wird zu einer Lösung von 3-Phthalimidopropionsäure in Tetrahydrofuran Carbonylimidazol und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(2,6-di-fluorphenyl)chinazolin in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man das N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-(2,6-difluorphe-nyl)-3 (4H)-chinazoliny 1] -1,3 -dioxo-2-isoindolinpropionamid erhält. According to the instructions of Example 1A, a solution of 3-phthalimidopropionic acid in tetrahydrofuran is carbonylimidazole and after 2 hours at room temperature 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (2nd , 6-di-fluorophenyl) quinazoline added in tetrahydrofuran, whereby the N- [6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (2,6-difluorophenyl) -3 (4H) -quinazoliny 1] Receives -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide.

B) 5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimido-äthyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenon B) 5-Chloro-2 ', 6'-difluoro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimido-ethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von 1 B wird N-[6-Chlor-4-hydroxy--2-methyl-4-(2,6-difluorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]-l,3-dioxo--2-isoindolinpropionamid in Eisessig am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the instructions of 1 B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (2,6-difluorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -l, 3-dioxo - 2- Isoindoline propionamide is refluxed in glacial acetic acid to give the title compound.

Beispiel 10 Example 10

9-Chlor-4,5-dihydro-l -methyl-7-(2,6-difluorphenyl)-2--triazolo[4,3-a ][l,4]benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-methyl-7- (2,6-difluorophenyl) -2-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird eine Lösung von 5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H--l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 2, a solution of 5-chloro-2 ', 6'-difluoro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H - 1,2,4-triazole-4- yl] benzophenone and hydrazine hydrate are refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 11 Example 11

2'-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 2'-Chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[4-Hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)--chinazolinyl-1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [4-Hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) - quinazolinyl-1,3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A wird zu einer Lösung von 3-Phthalimidopropionsäure in Tetrahydrofuran Carbonyldiimidazol und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 3 -Amino-3,4-dihy dro-4-hy droxy-2-methyl-4-(o-chlorphe-nyl)-chinazolin in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man das N-[4-Hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazoli-nyl ] -1,3 -dioxo-2-isoindolinpropionamid erhält. According to the instructions of Example 1A, carbonyldiimidazole is converted into a solution of 3-phthalimidopropionic acid in tetrahydrofuran and, after 2 hours at room temperature, 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophene -nyl) -quinazoline added in tetrahydrofuran, the N- [4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolino-nyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide receives.

B) 2'-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon B) 2'-Chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 B wird N-[4-Hydroxy--2-methyl-4-(o-chIorphenyl)-3(4H)-chinazolinyI] - l,3-dioxo-2--isoindolinpropionamid in Eisessig am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1 B, N- [4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyI] - 1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide is refluxed in glacial acetic acid boiled to give the title compound.

Beispiel 12 Example 12

4,5-Dihydro-l-methyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo-14,3-a ][ 1,5] benzodiazocin 4,5-dihydro-l-methyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo-14.3-a] [1.5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird eine Lösung von 2'-Chlor-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 2, a solution of 2'-chloro-2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol boiled at reflux to give the title compound.

Beispiel 13 Example 13

5-Chlor-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimido'dthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon 5-chloro-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimido'dthyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-äthyI-4-phenyl-3(4H)-chin-azolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [6-Chloro-4-hydroxy-2-ethyI-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A wird zu einer Lösung von 3-Phthalimidopropionsäure in Tetrahydrofuran According to the instructions in Example 1A, a solution of 3-phthalimidopropionic acid in tetrahydrofuran is obtained

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

622517 622517

Carbonyldiimidazol und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-phenyl--chinazolin in Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man das N-[6-ChIor-4-hydroxy-2-äthyl-4-phenyl-3(4H)-chinazolinyl]--1,3-dioxo-2-isoindolin-propionamid erhält. Carbonyldiimidazole and after 2 hours at room temperature 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4-phenyl-quinazoline in tetrahydrofuran, the N- [6-chloro-4 -hydroxy-2-ethyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl] - 1,3-dioxo-2-isoindoline-propionamide is obtained.

B) 5-Chlor-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimidoäthyI)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon B) 5-chloro-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 B wird N-[6-Chlor-4--hydroxy-2-äthyI-4-phenyl-3(4H)-chinazolinyl]-l,3-dioxo-2--isoindolinpropionamid in Eisessig am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1 B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-ethyI-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl] -1, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamide is refluxed in glacial acetic acid cooked to give the title compound.

Beispiel 14 Example 14

9-Chlor-4,5-dihydro-l-äthyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a ][ 1,5]-benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-l-ethyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird eine Lösung von 5-Chlor-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4--yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 2, a solution of 5-chloro-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4 - yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is Boiled under reflux to give the title compound.

Beispiel 15 Example 15

8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a ][ 1,4]benzodiazepin 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Ein Gemisch aus 0,886 g (0,002 Mol) 5-Chlor-2-[3-phthal-imidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und 10 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren mit 0,145 ml (0,003 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und im Ölbad 2 Stunden auf 70 bis 77°C erwärmt. Mit fortschreitender Reaktion fällt ein weisser Feststoff aus. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 228 bis 229°C erhält. A mixture of 0.886 g (0.002 mol) of 5-chloro-2- [3-phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and 10 ml of absolute ethanol is stirred with 0.145 ml ( 0.003 mol) hydrazine hydrate treated and heated in an oil bath at 70 to 77 ° C for 2 hours. A white solid precipitates out as the reaction proceeds. The cooled mixture is filtered and the solid is washed with ethanol and methylene chloride. The combined filtrates are concentrated and the residue is mixed with water and extracted with chloroform. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from ethyl acetate, giving the title compound of mp 228 to 229 ° C.

Beispiel 16 Example 16

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2\5-Dichlor-2-[3-phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2 \ 5-dichloro-2- [3-phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazoI-4-yl] -benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol in ethanol receives the title link.

Beispiel 17 Example 17

8-Fluor-6-( o-chIorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a ][ 1,4 ]-benzodiazepin 8-fluoro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-fluor-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-tri-azoI-4-yljbenzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2'-chloro-5-fluoro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-tri-azoI-4-yljbenzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled under reflux , whereby the title compound is obtained.

Beispiel 18 Example 18

8-(Trifluormethyl)-6-(o-chlorphenyI)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,4] benzodiazepin 8- (Trifluoromethyl) -6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-[3-(phthalimidomethyl)--4H-1,2,4-triazol-4-yl | benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2'-chloro-5- (trifluoromethyl) -2- [3- (phthalimidomethyl) - 4H-1,2,4-triazol-4-yl | refluxed benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol to give the title compound.

Beispiel 19 Example 19

6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin 6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch 5 aus 2'-Chlor-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture 5 of 2'-chloro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled under reflux, with the title compound is obtained.

Beispiel 20 Example 20

10 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]-benzodiazepin 10 8-nitro-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-nitro-2-[3-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-15 -4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2'-chloro-5-nitro-2- [3- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-15 -4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is Boiled under reflux to give the title compound.

Beispiel 21 Example 21

9-Chlor-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][ 1,5]-20 benzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] -20 benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-ChIor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss 25 gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. A mixture of 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] -benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled at reflux 25 in accordance with the procedure of Example 15. whereby the title compound is obtained.

Beispiel 22 Example 22

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a]-[1,5 ] benzodiazocin 9-chloro-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin

30 30th

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2',5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2 ', 5-dichloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is refluxed boiled to give the title compound.

35 35

Beispiel 23 Example 23

7-(o~Chlorphenyl)-4,5-dihydro-2-triazolo[4,3-a][l,5]- 7- (o ~ chlorophenyl) -4,5-dihydro-2-triazolo [4,3-a] [1,5] -

benzodiazocin benzodiazocin

40 Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2'-ChIor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. 40 According to the procedure of Example 15, a mixture of 2'-chloro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol , whereby the title compound is obtained.

45 Beispiel 24 45 Example 24

9-Chlor-7-(2,6-difluorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a]-[1,5 ] benzodiazocin 9-chloro-7- (2,6-difluorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch 50 aus 5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture 50 of 5-chloro-2 ', 6'-difluoro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate refluxed in ethanol to give the title compound.

Beispiel 25 Example 25

55 9-Fluor-4,5-dihydro-7-plienyl-2-triazolo[4,3-a][ 1,5]- 55 9-fluoro-4,5-dihydro-7-plienyl-2-triazolo [4,3-a] [1,5] -

benzodiazocin benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-FIuor-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-60 benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 5-fluorine-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] -60 benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled under reflux, whereby the title compound is obtained.

Beispiel 26 Example 26

4,5-Dihydro-9-nitro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a[[l,5]-65 benzodiazocin 4,5-dihydro-9-nitro-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a [[1,5] -65 benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-Nitro-2-[3-(2-phthaIimidoäthyI)-4H-l,2,4-triazoI-4-yI]- According to the procedure of Example 15, a mixture of 5-nitro-2- [3- (2-phthalimidoethyI) -4H-l, 2,4-triazoI-4-yI] -

622517 622517

benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. refluxed benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol to give the title compound.

Beispiel 27 Example 27

9-Brom-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][ 1,5]-benzodiazocin 9-bromo-4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-Brom-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 5-bromo-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol, with the title compound is obtained.

Beispiel 28 Example 28

4,5-Dihydro-9-(trifluormethyl)-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a]-[1,5 ] benzodiazocin 4,5-dihydro-9- (trifluoromethyl) -7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-(TrifIuormethyl)-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-3-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 5- (trifluoromethyl) -2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-3-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol , whereby the title compound is obtained.

Beispiel 29 Example 29

4,5-Dihydro-9-nitro-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo[4,3-a][l,5]-benzodiazocin 4,5-dihydro-9-nitro-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2'-Chlor-5-nitro-2-[3-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-tria-zol-4-yl]benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2'-chloro-5-nitro-2- [3- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-tria-zol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is dissolved in Boiled ethanol at reflux to give the title compound.

Beispiel 30 Example 30

5-Chlor-2-[3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 5-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-(6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3(4H)--chinazoIinyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid A) N- (6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazoIinyl) -l, 3-dioxo-2-isoindolineacetamide

Zu einer eiskalten Lösung von 2,26 g (0,011 Mol) Phthalimidoessigsäure in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,94 g (0,011 Mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol unter Stickstoff zugegeben. Dann wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird 1Stunden gerührt, ehe das Bad ersetzt wird und man 2,88 g (0,01 Mol) 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-chinazoIin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugibt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natrium-chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das N-(6--Chlor-4-hydroxy-2-methyI-4-phenyl-3(4H)-chinazolinyl)-l,3--dioxo-2-isoindolinacetamid erhält. To an ice-cold solution of 2.26 g (0.011 mol) of phthalimidoacetic acid in 20 ml of dry tetrahydrofuran, 1.94 g (0.011 mol) of 1,1'-carbonyldiimidazole are added under nitrogen. The ice bath is then removed and the reaction mixture is stirred for 1 hour before the bath is replaced and 2.88 g (0.01 mol) of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2- methyl-4-phenyl-quinazoline in 25 ml of dry tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred for 2 days at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue is mixed with water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo, the N- (6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl) -l , 3 - dioxo-2-isoindoline acetamide.

B) 5-ChIor-2-[3-methyl-5-(phthaIimidométhyI)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon B) 5-Chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Das Produkt gemäss Beispiel 30 A wird in 50 ml Essigsäure gelöst und unter Stickstoff 1 Stunde auf 120°C (Badtemperatur) erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser und Methylenchlorid vermischt. Die Lösung wird mit Natrium-bicarbonatlösung neutralisiert, das Methylenchlorid wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das dabei erhaltene Öl wird an 410 g Silikagel mit 2^% Methanol/ 97 3/2% Chloroform chromatographiert. Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat/Skellysolve B (Hexane) kristallisiert, wobei man das 5-Chlor-2-[3-methyl-5-(phthal-imidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yI]benzophenon vom F. 216-218,5°C erhält. The product according to Example 30 A is dissolved in 50 ml of acetic acid and heated to 120 ° C. (bath temperature) under nitrogen for 1 hour. Then the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is mixed with water and methylene chloride. The solution is neutralized with sodium bicarbonate solution, the methylene chloride is separated off, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oil obtained is chromatographed on 410 g of silica gel with 2 ^% methanol / 97 3/2% chloroform. The product is crystallized from methylene chloride / ethyl acetate / Skellysolve B (hexanes), giving the 5-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yI ] benzophenone of mp 216-218.5 ° C.

10 10th

Beispiel 31 Example 31

8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

5 Ein Gemisch aus 0,257 g (0,562 Millimol) 5-Chlor-2-- [3-methyl-5 -(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl] -benzophenon und 3 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren mit 0,05 ml (1,04 Millimol) Hydrazinhydrat behandelt und 80 Minuten in einem Ölbad auf 73°C erwärmt (nach 30 io Minuten scheidet sich ein weisser Feststoff ab). Das Gemisch wird abgekühlt, mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 42 g Silikagel 15 mit 2% Methanol/98% Chloroform chromatographiert, wobei 10 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Das Produkt wird in den Fraktionen 33 bis 57 eluiert und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 77 mg 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl--4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom F. 229-230°C 20 und 26 mg vom F. 228-229,5°C erhält. 5 A mixture of 0.257 g (0.562 millimoles) of 5-chloro-2-- [3-methyl-5 - (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone and 3 ml of absolute ethanol treated with stirring with 0.05 ml (1.04 millimoles) of hydrazine hydrate and heated in an oil bath at 73 ° C. for 80 minutes (a white solid separates after 30 10 minutes). The mixture is cooled, washed with water and extracted with chloroform. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on 42 g of silica gel 15 with 2% methanol / 98% chloroform, 10 ml fractions being collected. The product is eluted in fractions 33 to 57 and crystallized from ethyl acetate, 77 mg of 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine of 229-230 ° C and 20 mg of 228-229.5 ° C.

Analyse für: C17H13C1N4 Analysis for: C17H13C1N4

berechnet: C 66,13 H 4,24 Cl 11,48 N 18,15 calculated: C 66.13 H 4.24 Cl 11.48 N 18.15

gefunden: C 66,05 H 4,13 Cl 11,34 N 18,00 found: C 66.05 H 4.13 Cl 11.34 N 18.00

25 Beispiel 32 25 Example 32

2',5-Dichlor-2-[3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chIorphenyl)-30 -3(4H)-chinazolinyl]-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid A) N- [6-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -30 -3 (4H) -quinazolinyl] -l, 3-dioxo-2-isoindolineacetamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 A werden Phthalimidoessigsäure, 1,1'-Carbonyldiimidazol und 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei man das 35 N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chi-nazolinyl]-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid erhält. According to the procedure of Example 30 A, phthalimidoacetic acid, 1,1'-carbonyldiimidazole and 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -quinazoline are added Room temperature reacted to give the 35 N- [6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -chi-nazolinyl] -1, 3-dioxo-2-isoindolineacetamide .

B) 2',5-Dichlor-2- [3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H--1,2,4-triazol-4-yl ] benzophenon B) 2 ', 5-dichloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H - 1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 B wird N-[6-Chlor-40 -4-hydroxy-2-methyI-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]--l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 30 B, N- [6-chloro-40 -4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] - 1,3-dioxo-2- Isoindoline acetamide is refluxed with acetic acid to give the title compound.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wird das 2',5-Di-chlor-2-[3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-45 -4-yl] benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat am Rückfluss gekocht, wobei man das 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l--methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin erhält According to the procedure of Example 31, the 2 ', 5-di-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-45 -4-yl] benzophenone in ethanol with The hydrazine hydrate was boiled under reflux to give the 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine

Beispiel 33 Example 33

50 2'-Chlor-2-[3-methyl-5-(phthaIimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol--4-yl ] benzophenon 50 2'-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[4-Hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyI)-3(4H)--chinazolinyl] 1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid A) N- [4-Hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] 1,3-dioxo-2-isoindolineacetamide

55 Nach der Vorschrift von Beispiel 30 A werden Phthalimidoessigsäure, 1,1'-Carbonyldiimidazol und 3-Amino-3,4--dihydro-4-hydroxy-2-methyI-4-(o-chlorphenyl)chinazolin bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei man das N-[4-Hy-droxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazoIinyl]-l,3-60 -dioxo-2-isoindolinacetamid erhält. 55 According to the procedure of Example 30 A, phthalimidoacetic acid, 1,1'-carbonyldiimidazole and 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline are reacted at room temperature, with the N- [4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazoIinyl] -l, 3-60 -dioxo-2-isoindolineacetamide is obtained.

B) 2'-Chlor-2-[3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4--triazol-4-yl]benzophenon B) 2'-Chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 B wird N-[4-Hydr-oxy-2-methyl-4-(o-chIorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]-l,3-65 -dioxo-2-isoindoIinacetamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 30 B, N- [4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1, 3-65 -dioxo-2-isoindoIinacetamide with acetic acid boiled at reflux to give the title compound.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wird 2'-Chlor-2-[3--methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzo- According to the procedure of Example 31, 2'-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzo

11 11

622517 622517

phenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat am Rückfluss gekocht, wobei man das 6-(o-Chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-tria-zolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin erhält. phenon in ethanol with hydrazine hydrate at reflux to give the 6- (o-chlorophenyl) -l-methyl-4H-s-tria-zolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.

Beispiel 34 Example 34

2',5-Dichlor-2-[3-äthyl-5-(l-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3-ethyl-5- (l-phthalimidoethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)--3(4H)-chinazolinyl]-a-methyI-l,3-dioxo-2-isoindolinacet-amid A) N- [6-Chloro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -a-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacet-amide

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 A werden a-Phthal-imidopropionsäure, 1,1'-Carbonyldiimidazol und 3-Amino--6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-chinazolin bei Raumtemperatur umgesetzt, wobei man das N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chi-nazolinyl]a-methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid erhält. According to the procedure of Example 30 A, a-phthalimidopropionic acid, 1,1'-carbonyldiimidazole and 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl ) -quinazoline reacted at room temperature, the N- [6-chloro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -chi-nazolinyl] a-methyl-1,3 dioxo-2-isoindoline acetamide is obtained.

B) 2',5-Dichlor-2-[3-äthyI-5-(l-phthalimidoäthyI)-4H--1,2,4-triazol-4-yl] benzophenon B) 2 ', 5-dichloro-2- [3-ethyI-5- (l-phthalimidoethyI) -4H - 1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 B wird N-[6-Chlor--4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazolinyI]-a-methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 30 B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyI] -a-methyl-1,3-dioxo- 2-isoindolineacetamide is refluxed with acetic acid to give the title compound.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wird 2',5-Dichlor--2-[3-äthyI-5-(l-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazoI-4-yl]ben-zophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat am Rückfluss gekocht, wobei man das 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-äthyl-4--methyI-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin erhält. According to the procedure of Example 31, 2 ', 5-dichloro-2- [3-ethyI-5- (l-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazoI-4-yl] ben-zophenone in ethanol The hydrazine hydrate was boiled under reflux to give the 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -l-ethyl-4-methyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.

Beispiel 35 Example 35

2' ,5-Dichlor-2-[3-propyl-5-( l-phthalimidopropyl)-4H-l ,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3-propyl-5- (l-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N- [ 6-Chlor-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlorphenyl)--3(4H)-chinazolinyl)-a-äthyI-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid A) N- [6-Chloro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl) -a-ethyI-l, 3-dioxo-2-isoindolineacetamide

Ein Gemisch aus 0,011 Mol 3-Amino-6-chlor-3,4-dihy-dro-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Stickstoff unter Rühren mit 0,89 ml (0,011 Mol) trockenem Pyridin behandelt. Dann wird im Verlauf von einer Stunde eine Lösung von 0,011 Mol a-Phthalimidobutyrylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt, dann im Vakuum eingeengt, mit Wasser vermischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlorphenyl)--3(4H)-chinazolinyl ] -a-äthyl-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid erhält. A mixture of 0.011 mol of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline in 150 ml of dry tetrahydrofuran is stirred in an ice bath under nitrogen treated with 0.89 ml (0.011 mol) of dry pyridine. A solution of 0.011 mol of a-phthalimidobutyryl chloride in 25 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise over the course of one hour. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 days, then concentrated in vacuo, mixed with water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with methylene chloride. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo, the N- [6-chloro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -a-ethyl-1,3-dioxo-2-isoindolineacetamide is obtained.

B) 2',5-Dichlor-2-[3-propyl-5-(l-phthalimidopropyl)--4H-1,2,4-triazol-4-yI] benzophenon B) 2 ', 5-dichloro-2- [3-propyl-5- (l-phthalimidopropyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yI] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 B wird N-[6-Chlor--4-hydroxy-2-propyI-4-(o-chlorphenyI)-3(4H)-chinazolinyl]--a-äthyI-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 30 B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-propyI-4- (o-chlorophenyI) -3 (4H) -quinazolinyl] - a-ethyI-l, 3-dioxo -2-isoindolineacetamide is refluxed with acetic acid to give the title compound.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wird 2\5-Dichlor-2--[3-propyl-5-( 1-phthalimidopropyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon in Äthanol in Hydrazinhydrat am Rückfluss gekocht, wobei man das 8-Chlor-6-(o-chlorphenyI)-4-äthyl--1 -propyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin erhält. According to the procedure of Example 31, 2 \ 5-dichloro-2 - [3-propyl-5- (1-phthalimidopropyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone in ethanol in hydrazine hydrate Refluxed to give the 8-chloro-6- (o-chlorophenyl) -4-ethyl-1-propyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.

Beispiel 36 Example 36

2',5-Dichlor-2-[3-ätliyI-5-(2-phthaIimidopropyl)-4H-1.2,4--triazol-4-yI ] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3-ethyI-5- (2-phthalimidopropyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yI] benzophenone

A) N-16-Chlor-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)--chinazolinyl]-ß-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N-16-Chloro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -ß-methyl-1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 35 A werden 3-Amino--6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)--chinazolin, Pyridin und ß-Phthalimidobutyrylbromid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zum N-[6-Chlor-4--hydroxy-2-äthyl-4-(o-chIorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]-ß--methyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid umgesetzt. According to the instructions of Example 35 A, 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline, pyridine and β-phthalimidobutyryl bromide in tetrahydrofuran Room temperature converted to N- [6-chloro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -ß-methyl-l, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamide.

B) 2',5-DichIor-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimidopropyl)-4H--1,2,4-triazol-4-yl] benzophenon B) 2 ', 5-dichloro-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimidopropyl) -4H - 1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1B wird N-[6-Chlor--4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]-ß--methyl-l,3-dioxo-2-isoindoIinpropionamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 1B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -ß-methyl-1,3-dioxo- 2-IsoindoIinpropionamid boiled with reflux with acetic acid, whereby the title compound is obtained.

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2',5-Dichlor-2--[3-äthyl-5-(2-phthalimidopropyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzo-phenon mit Hydrazinhydrat in Äthanol zum 9-Chlor-7-(o--chlorphenyl)-l-äthyl-4,5-dihydro-5-methyl-s-triazolo[4,3-a]-[l,5]benzodiazocin umgesetzt. According to the procedure of Example 2, 2 ', 5-dichloro-2 - [3-ethyl-5- (2-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone with hydrazine hydrate in Ethanol converted to 9-chloro-7- (o - chlorophenyl) -l-ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin.

Beispiel 37 Example 37

2' ,5-Dichlor-2-[3-propyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l ,2,4--triazol-4-yl] benzophenon 2 ', 5-dichloro-2- [3-propyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlorphenyl)--3(4H)-chinazolinyl]-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- [6-Chloro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1, 3-dioxo-2-isoindoline propionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 A werden Phthalimi-dopropionsäure, l,l'-Carbonyldiimidazol und 3-Amino-6--chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlorphenyl)--chinazolin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zum N-[6-Chlor-4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chlorphenyJ)-3(4H)--chinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid umgesetzt. According to the instructions of Example 1A, phthalimido-propionic acid, l, l'-carbonyldiimidazole and 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) - -quinazoline in tetrahydrofuran at room temperature to give N- [6-chloro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyJ) -3 (4H) - quinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide.

B) 2',5-Dichlor-2- [3-propyl-5-(2-phthaIimidoäthyl)-4H--1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon B) 2 ', 5-dichloro-2- [3-propyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 B wird N-[6-Chlor--4-hydroxy-2-propyl-4-(o-chIorphenyl)-3(4H)-chinazolinyl]--l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Ti tel Verbindung erhält. According to the procedure of Example 1 B, N- [6-chloro-4-hydroxy-2-propyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1,3-dioxo-2-isoindolinepropionamide boiled at reflux with acetic acid to give the title compound.

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2',5-Dichlor-2--[3-propyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzo-phenon mit Hydrazinhydrat in Äthanol in das 9-Chlor-7-(o--chlorphenyl)-4,5-dihydro-l-propyl-s-triazoIo[4,3-a] [ 1,5]-benzodiazocin überführt. According to the procedure of Example 2, 2 ', 5-dichloro-2 - [3-propyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone with hydrazine hydrate in Converted ethanol into 9-chloro-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-l-propyl-s-triazoIo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin.

Beispiel 38 Example 38

5-(TrifIuormethyl)-2'-tiilor-2-f 3-methyl-5-(2-plithalimido-iithyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon 5- (Trifluoromethyl) -2'-tiilor-2-f 3-methyl-5- (2-plithalimido-iithyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-[6-(TrifIuormethyI)-4-hydroxy-2-methyI-4-(o-chIor-phenyl)-3(4H)-chinazolinyl]-l,3-dioxo-2-isoindoIinpropion-amid A) N- [6- (TrifIuormethyI) -4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chloro-phenyl) -3 (4H) -quinazolinyl] -1, 3-dioxo-2-isoindoIinpropionamid

Nach der Vorschrift von Beispiel 35 A werden 3-Amino--6-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-(o--chlorphenyI)-chinazolin, Pyridin und ß-Phthalimidopro-pionylchlorid bei Raumtemperatur zum N-|6-(TrifIuorme-thyl)-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazoli-nyl]-1,3-dioxo-2-isoindo!inpropionamid umgesetzt. 3-Amino-6- (trifluoromethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -quinazoline, pyridine and β-phthalimidopro- pionyl chloride at room temperature to N- | 6- (trifluoromethyl) -4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolino-nyl] -1,3-dioxo-2-isoindo ! implemented in propionamide.

B) 2'-ChIor-5-(trifluormethyl)-2-[3-methyl-5-(2-phthal-imidoäthy D-4H -1,2,4-triazol-4-y I ] benzophenon B) 2'-Chloro-5- (trifluoromethyl) -2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethy D-4H -1,2,4-triazol-4-y I] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 B wird N-[6-Tri-fluormethyl)-4-hydroxy-2-methyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)--chinazolinyi)-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 30 B, N- [6-tri-fluoromethyl) -4-hydroxy-2-methyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyi) -l, 3-dioxo-2 -isoindolinpropionamid boiled with reflux with acetic acid to give the title compound.

Nach der Vorschrift von Beispiel 31 wird 2'-Chlor-5-(tri-fluormethyl)-2-[3-methyl-5-(2-phthalimidoäthyl)-4H-l,2,4--triazoI-4-yI] benzophenon mit Hydrazinhydrat in das 9-(Tri-fluormethy!)-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a]-[l,5]benzodiazocin überführt. According to the procedure of Example 31, 2'-chloro-5- (tri-fluoromethyl) -2- [3-methyl-5- (2-phthalimidoethyl) -4H-l, 2,4-triazoI-4-yI] Converted benzophenone with hydrazine hydrate into 9- (trifluoromethyl!) - 7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

622517 622517

12 12th

Beispiel 39 Example 39

2'-Chlor-5-brom-2-[3-'ùthyl-5-(2-phthalimidobutyl)-4H-l,2,4--triazol-4-yl ] benzophenon 2'-Chloro-5-bromo-2- [3-'ùthyl-5- (2-phthalimidobutyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

A) N-(6-Brom-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)--chinazoIinyl]-ß-äthyl-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid A) N- (6-bromo-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazoIinyl] -ß-ethyl-l, 3-dioxo-2-isoindolinepropionamide

Nach der Vorschrift von Beispiel 35 A werden 3-Amino--6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyI)-chinazolin, Pyridin und ß-Phthalimidopentanoylchlorid bei Raumtemperatur zum N-[6-Brom-4-hydroxy-2-äthyl-4-(o--chlorphenyl)-3(4H)chinazoIinyl]-ß-äthyl-1,3-dioxo-2-isoin-dolinpropionamid umgesetzt. According to the procedure of Example 35 A, 3-amino-6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) quinazoline, pyridine and β-phthalimidopentanoyl chloride become N at room temperature - [6-Bromo-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o - chlorophenyl) -3 (4H) quinazoIinyl] -ß-ethyl-1,3-dioxo-2-iso-dolinopropionamide.

B) 2'-Chlor-5-brom-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimidobutyI)--4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenon B) 2'-Chloro-5-bromo-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimidobutyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophenone

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 B wird N-[6-Brom--4-hydroxy-2-äthyl-4-(o-chlorphenyl)-3(4H)-chinazolinyI]-ß--äthyI-l,3-dioxo-2-isoindolinpropionamid mit Essigsäure am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 30 B, N- [6-bromo-4-hydroxy-2-ethyl-4- (o-chlorophenyl) -3 (4H) -quinazolinyI] -ß-ethyI-1,3-dioxo Refluxed -2-isoindolinepropionamide with acetic acid to give the title compound.

Nach dem der Vorschrift von Beispiel 2 wird 2'-Chlor--5-brom-2-[3-äthyl-5-(2-phthalimidobutyI)-4H-l,2,4-triazol--4-yl]benzophenon mit Hydrazinhydrat in Äthanol in das 9-Brom-7-(o-chlorphenyl)-1,5-diäthyl-4,5-dihydro-2-triazolo-[4,3-a] [ 1,5] benzodiazocin überführt. According to the procedure of Example 2, 2'-chloro-5-bromo-2- [3-ethyl-5- (2-phthalimidobutyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone is also used Hydrazine hydrate in ethanol was converted into 9-bromo-7- (o-chlorophenyl) -1,5-diethyl-4,5-dihydro-2-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin.

Beispiel 40 Example 40

5-Chlor-2-[3-methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-l,2,4-triazpl--4-yl ] benzophenon 5-chloro-2- [3-methyl-5- (phthalimidomethyl) -4H-l, 2,4-triazpl-4-yl] benzophenone

A) N-(6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3(4H)-china-zolinyl)-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid A) N- (6-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-3 (4H) -quinazolinyl) -1,3-dioxo-2-isoindolineacetamide

Eine Lösung von 2,26 g (0,011 Mol) Phthalimidoessig-säure und 1,11 g (0,011 Mol) Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in einem Salz/Eisbad abgekühlt und mit 1,5 g (0,011 Mol) Chlorameisensäureisobutylester behandelt. Das Gemisch wird 1 y2 Stunden im Bad gehalten und mit einer Lösung von 2,88 g (0,01 Mol) 3-Amino-6-chIor-3,4-dihydro-4-hydroxy--2-methyI-4-phenylchinazolin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur (25°C) erwärmen gelassen und 18 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das N-(6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl--4-phenyI-3(4H)chinazolinyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamid erhält. Dieses Produkt ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 30 A. A solution of 2.26 g (0.011 mol) of phthalimidoacetic acid and 1.11 g (0.011 mol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran is cooled with stirring in a nitrogen atmosphere in a salt / ice bath and with 1.5 g (0.011 mol) of isobutyl chloroformate treated. The mixture is kept in the bath for 1 ½ hours and with a solution of 2.88 g (0.01 mol) of 3-amino-6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenylquinazoline added in 25 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture is allowed to warm slowly to room temperature (25 ° C) and left at that temperature for 18 hours. It is then concentrated in vacuo and the residue is mixed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The extract is washed with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, the N- (6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-4-phenyI-3 (4H) quinazolinyl) -l, 3-dioxo- 2-Isoindolinacetamid receives. This product is identical to the product of Example 30 A.

Beispiel 41 Example 41

9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-s-triazolo-[4,3-a][ 1,5] benzodiazocin 9-chloro-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 2\5-Dichlor-2-[3-(2-phthalimidopropyl)-4H-l,2,4-triazoI--4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 2 \ 5-dichloro-2- [3- (2-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazoI-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is boiled under reflux , whereby the title compound is obtained.

Beispiel 42 Example 42

9-ChIor-4,5-dihydro-5-methyl-7-phenyl-s-triazoIo[4,3-a]-[1,5] benzodiazocin 9-Chloro-4,5-dihydro-5-methyl-7-phenyl-s-triazoIo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-ChIor-2-[3-(2-phthalimidopropyl)-4H-l,2,4-triazol-4--yljbenzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidopropyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yljbenzophenone and hydrazine hydrate in ethanol is refluxed, the Receives title link.

Beispiel 43 Example 43

9-Chlor-4,5-dihydro-5-äthyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a]-[1,5 Jbenzodiazocin 9-chloro-4,5-dihydro-5-ethyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] - [1,5 jbenzodiazocin

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 wird ein Gemisch aus 5-ChIor-2-[3-(2-phthalimidobutyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl] benzophenon und Hydrazinhydrat in Äthanol am Rückfluss gekocht, wobei man die Titelverbindung erhält. According to the procedure of Example 15, a mixture of 5-chloro-2- [3- (2-phthalimidobutyl) -4H-l, 2,4-triazol-4-yl] benzophenone and hydrazine hydrate is refluxed in ethanol in ethanol receives the title link.

Auf die in den obigen Beispielen gezeigte Weise können auch andere 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepi ne und 4,5-Dihydro-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a][l,5]benzo-diazocine synthetisiert werden wie z.B.: In the manner shown in the examples above, other 6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepi ne and 4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo [4 , 3-a] [l, 5] benzodiazine are synthesized such as:

8-Brom-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] -benzodiazepin, 8-bromo-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Brom-l-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,4]benzodiazepin, 8-bromo-l-ethyl-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine,

8-(Trifluormethyl)-l-propyl-6-phenyl-4-H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodiazepin, 8- (trifluoromethyl) -l-propyl-6-phenyl-4-H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-(Trifluormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-4H-s--triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin, 8- (trifluoromethyl) -6- (o-chlorophenyl) -4-methyl-4H-s - triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-(Trifluormethyl)-6-(o-f luorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin, 8- (trifluoromethyl) -6- (o-f luorphenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

6-(o-Fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin, 6- (o-fluorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, 8-bromo-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Nitro- l-äthyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] -[ 1,4] benzodiazepin, 8-nitro-l-ethyl-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine,

8-Fluor-1 -propyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] -[ 1,4] benzodiazepin, 8-fluoro-1-propyl-6- (o-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine,

8-FIuor-l-methyl-6-(2,6-difiuorphenyl)-4H-s-triazoIo-[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin, 8-fluor-l-methyl-6- (2,6-difiuorphenyl) -4H-s-triazoIo- [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Nitro-1 -äthyl-6-pheny l-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4] -benzodiazepin, 8-nitro-1-ethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine,

8-Nitro-l-propyl-6-(m-chIorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,4] benzodiazepin, 8-nitro-l-propyl-6- (m-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine,

8-Nitro-1 -methyl-6-(p-chIorpheny l)-4H-s-triazolo [4,3-a] -[ 1,4] benzodiazepin, 8-nitro-1-methyl-6- (p-chlorophenyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine,

9-Brom-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo[4,3-a]-[1,5] benzodiazocin, 9-bromo-4,5-dihydro-l-methyl-7-phenyl-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin,

9-Brom-1 -äthyl-4,5-dihydro-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo-[4,3-a] [ 1,5] benzodiazocin, 9-bromo-1-ethyl-4,5-dihydro-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo- [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-9-(trif luormethy 1)-1 -propyl-7 -pheny 1-s-triazo lo[4,3-a] [ 1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9- (trifluoromethy 1) -1-propyl-7-pheny 1-s-triazo lo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-9-(trifIuormethyl)-7-(o-chlorphenyl)-s-tria-zolo [4,3-a] [ 1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9- (trifluoromethyl) -7- (o-chlorophenyl) -s-tria-zolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-9-(trifluormethyl)-7-(o-fluorphenyl)-s-triazo-lo[4,3-a] [ 1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9- (trifluoromethyl) -7- (o-fluorophenyl) -s-triazo-lo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-7-(o-fluorphenyl)-s-triazolo[4,3-a] [ 1,5]-benzodiazocin, 4,5-dihydro-7- (o-fluorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] [1,5] -benzodiazocin,

9-Chlor-7-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-triazolo[4,3-a]-[1,5] benzodiazocin, 9-chloro-7- (p-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin,

9-Chlor-1,5-diäthyl-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-tria-zolo [4,3-a] [ 1,5 ] benzodiazocin, 9-chloro-1,5-diethyl-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-tria-zolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

9-Brom-1,5-diäthyl-7-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-s-tria-zolo [4,3-a] [ 1,5 ] benzodiazocin, 9-bromo-1,5-diethyl-7- (o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-s-tria-zolo [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-5-propyl-7-(o-chlorphenyl)-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-5-propyl-7- (o-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-9-f luor-1,5-dimethyl-7-(2,6-dif luorphenyl)--s-triazo!o[4,3-a] [ 1,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9-fluoror-1,5-dimethyl-7- (2,6-difluorophenyl) - s-triazo! O [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-9-nitro-1 -äthyl-5-methyl-7-phenyl-s-triazo-lo-f4,3-a][l,5]benzodiazocin, 4,5-dihydro-9-nitro-1-ethyl-5-methyl-7-phenyl-s-triazo-lo-f4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-l-propyl-7-(m-chlorphenyl)-s-triazolo[4,3-a]-[ 1,5 ] benzodiazocin, 4,5-dihydro-l-propyl-7- (m-chlorophenyl) -s-triazolo [4,3-a] - [1,5] benzodiazocin,

4,5-Dihydro-9-nitro-l-methyl-7-(p-chlorphenyI)-s-triazolo -[4,3-a][l,5] benzodiazocin, 4,5-dihydro-9-nitro-l-methyl-7- (p-chlorophenyl) -s-triazolo - [4,3-a] [1,5] benzodiazocin,

und dergleichen. and the same.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Claims

622517

(2) The above compound with an unsubstituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms or a halogen-substituted (VA) substituted carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms in the presence or absence of an inert organic solvent heated to 90 to 120 ° C to form the corresponding Compound of the formula wherein R, and R "are hydrogen or alkyl radicals having up to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R can only be fluorine if R is not chlorine, and R3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, which represent trifluoromethyl or nitro group, characterized in that (1) a compound of the formula

40

45

50

(IVA)

(I)

wherein R ,, R2, R3, R., and R5 have the meaning given above, and

2. The method according to claim 1, characterized in that Rj is methyl, R2, R3 and R4 are hydrogen and R5 is chlorine.

20 interpret.

3. The method according to claim 1, characterized in that Rj is methyl, R3 o-chlorine, R2 and R4 are hydrogen and R5 is chlorine.

4. The method according to claim 1, characterized in that Ri, R2, R3 and R4 are hydrogen and R5 is chlorine.

5. The method according to claim 1, characterized in that Rl5 R2 and R4 are hydrogen, R3 o-chlorine and R5 are chlorine.

6. Process for producing a connection of the form

30 may

(I)

wherein Rj, R3, R4 and R5 have the meaning given above, with an equivalent of an α- or β-phthalimidocarboxylic acid derivative of the formula

(che} n-

O

Ä

35

40

45

(CH =),

(V)

—N Rs

(Ii)

wherein n and R2 have the meaning given above and Y is chlorine, bromine,

d-

-0 «—C -— OCH '—CH_ or ii 2: 3

0

represents, in an inert organic solvent at 0 to 100 ° C, wherein the compound of formula wherein

R 1 and R 2 are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms,

R: l hydrogen, chlorine or fluorine,

R4 is hydrogen or fluorine,

with the proviso that R4 can only be fluorine if Rs is not chlorine, Rs is hydrogen, fluorine, 55 chlorine, bromine, the trifluoromethyl or nitro group and n is 0 or 1, characterized in that according to the process of claim 1 a compound of the formula

60

65

3rd

622517

(CH2) n-

wherein R has the meaning given above and Y is chlorine, bromine,

5 -0 -C

II

(iv) o

-OCH —CH or

-a io, in an inert organic solvent at 0 to 100 ° C to form the corresponding compound of the formula wherein n, Rj, R2, R3, R4 and R5 have the meaning given above, and then the compound IV with a Mineral acid or in an alkanol with 1 to 3 carbon atoms with hydrazine hydrate, methyl, ethyl or propylamine heated to a temperature of 25 to 100 ° C to form the compound of formula V.

7. The method according to claim 6 for the preparation of a compound of the formula

15

20th

NO. 2

25th

wherein Rj, R2, R3, R4 and R3 have the meaning given above,

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the formula

(CH2) n—

10th

0 (III A)

(IV)

where R.! and R2 is hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms, R3 is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 is hydrogen or fluorine, provided that R4 can only be fluorine if R3 is not chlorine, R5 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine Trifluoromethyl or nitro group and n represent 0 or 1, characterized in that (1) a compound of the formula in which Rj, R2, R3, R4 and R5 are as defined above and n is 1 is obtained, and (2 ) the reaction product is heated to 80 to 120 ° C. with an unsubstituted carboxylic acid 15 with 1 to 4 carbon atoms or a halogen-substituted carboxylic acid with 1 to 4 carbon atoms.

(3) the compound of formula IV A with a mineral acid or in an alkanol with 1 to 3 carbon atoms 55 with hydrazine hydrate, methyl, ethyl or propylamine heated to 25 to 100 ° C.

wherein R ,, R3, Rj and R3 have the meaning given above, with an equivalent of a ß-phthalimido-carboxylic acid derivative of the formula

N-

R2

-CH — CH2-

0

Ii c-