DE3624779C2 - Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides - Google Patents
Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amidesInfo
- Publication number
- DE3624779C2 DE3624779C2 DE19863624779 DE3624779A DE3624779C2 DE 3624779 C2 DE3624779 C2 DE 3624779C2 DE 19863624779 DE19863624779 DE 19863624779 DE 3624779 A DE3624779 A DE 3624779A DE 3624779 C2 DE3624779 C2 DE 3624779C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- triazolo
- thieno
- methyl
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-1,4-diazepin-2-carbonsäureamiden der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of Thieno-triazolo-1,4-diazepine-2-carboxylic acid amides of general formula
worin
R1 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls durch Halogen, bevorzugt Cl oder Br,
oder Hydroxy substituiert, Cyclopropyl, Alkoxy mit
1-3 C-Atomen, bevorzugt Methoxy, Halogen,
bevorzugt Chlor oder Brom;
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4
Kohlenstoffatomen oder beide Reste R2 und R3
zusammen mit den Stickstoffatom einen 5-, 6- oder
7-Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom
ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom
enthalten und wobei das zweite Stickstoffatom
gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen, bevorzugt die Methylgruppe,
substituiert sein kann;
R4 Phenyl, wobei der Phenylring, bevorzugt in 2-Stellung,
durch Methyl, Halogen, besonders bevorzugt Chlor
oder Brom, oder Trifluormethyl substituiert
sein kann oder α-Pyridyl; und
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein
R 1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted by halogen, preferably Cl or Br, or hydroxy, cyclopropyl, alkoxy having 1-3 C atoms, preferably methoxy, halogen, preferably chlorine or bromine;
R 2 and R 3 , which may be identical or different, are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or hydroxyalkyl radical having 1-4 carbon atoms or both radicals R 2 and R 3 together with the nitrogen atom is a 5-, 6- or 7-membered ring optionally containing as another heteroatom a nitrogen, oxygen or sulfur atom and wherein the second nitrogen atom may optionally be substituted by an alkyl group having 1-4 carbon atoms, preferably the methyl group;
R 4 is phenyl, where the phenyl ring, preferably in the 2-position, can be substituted by methyl, halogen, particularly preferably chlorine or bromine, or trifluoromethyl or α-pyridyl; and
n one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8,
wherein a compound of the general formula
worin die Reste R1 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formelwherein the radicals R 1 and R 4 have the meaning indicated, with an amine of the general formula
worin R2 und R3 wie zuvor definiert sind, in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol umgesetzt wird.wherein R 2 and R 3 are as defined above, is reacted in the presence of sulfonyldiimidazole.
Die Umsetzung der freien Säure mit dem Amin in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid usw. bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Raumtemperatur.The reaction of the free acid with the amine in the presence Sulfonyldiimidazole is carried out in an inert solvent such as B. dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, Methylene chloride, etc. at temperatures between 0 ° C and the Boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.
Nach einem bevorzugten Verfahren wird in einer Eintopfreaktion ausgehend von Imidazol und Thionylchlorid zuerst das Sulfonyldiimidazol gebildet und anschließend die Thieno- triazolo-1,4-diazepin-2-yl-carbonsäure zugegeben. According to a preferred method is in a one-pot reaction starting from imidazole and thionyl chloride first formed the sulfonyldiimidazole and then the thieno triazolo-1,4-diazepin-2-yl-carboxylic acid added.
Der Reaktionsablauf ist in dem nachfolgenden Syntheseschema wiedergegebenThe reaction procedure is in the following synthesis scheme reproduced
Das dabei intermediäre gebildete Imidazolidid wird zweckmäßigerweise nicht isoliert, sondern direkt mit dem Amin umgesetzt.The intermediary formed imidazolidide is suitably not isolated, but directly with the amine implemented.
Unter schonenden Bedingungen, bei denen eine Verseifung ausgeschlossen ist, kann die Zwischenverbindung A isoliert werden. Under mild conditions, where a saponification is excluded, the intermediate A can be isolated become.
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können
beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo
[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäuremorpholid;
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo
[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäureamid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid;
8-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-n-octan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure-
N,N-di-(2-hydroxyethyl)amid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremethylamid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäureisopropylamid;-
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuredimethylamid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure-N-
methyl-piperazid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure
pyrrolidid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure
piperidid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-brom-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-Phenyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo
[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-nitrophenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-methylphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid;
2-[4-(2-trifluormethylphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure
morpholid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure
piperidid;
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]
triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure-
N′-methylpiperazid.By the methods described above, for example, the following end products can be obtained:
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] - carboxylic acid morpholide;
[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] - amide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide;
8- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -n-octane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid N, N-di (2-hydroxyethyl) amide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid methylamide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid isopropylamide; -
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid dimethylamide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid N-methyl-piperazide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid pyrrolidide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid piperidide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -ethane 1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-bromo-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4-phenyl-9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -ethane 1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-nitrophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2 yl] ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-methylphenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2 yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2 yl] -ethan-1-carboxylic acid morpholide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid piperidide;
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid N'-methylpiperazide.
Bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II handelt es sich zum großen Teil um neue Verbindungen. Man erhält sie, ausgehend von den entsprechenden Aldehyden, gemäß folgendem Reaktionsschema.When the starting materials of general formula II is it is mostly about new connections. You get they, starting from the corresponding aldehydes, according to following reaction scheme.
R = Alkylcarbonsäuremethyl- oder -ethylester oder Alkyldicarbonsäuremethyl- oder -ethylester mit 1-8 Kohlenstoffatomen in der AlkylketteR = alkylcarboxylic acid methyl or ethyl ester or Alkyl dicarboxylic acid methyl or ethyl ester with 1-8 carbon atoms in the alkyl chain
Falls ein Dicarbonsäureester eingesetzt wurde, wird eine der Carboxylgruppen auf der Stufe des Aminoketons nach dem Verseifen abgespalten.If a dicarboxylic acid ester was used, a of the carboxyl groups at the stage of the aminoketone split off the saponification.
Für R1 = Wasserstoff geht man entweder von einer Verbindung aus, die mit Ameisensäurehydrazid zu umgesetzt wird, oder man läßt auf eine Verbindung der Formel einen o-Ameisensäureester einwirken.For R 1 = hydrogen, the reaction starts either from a compound which is reacted with formic acid hydrazide, or a o-formic acid ester is allowed to act on a compound of the formula
Für R1 = Chlor oder Brom kann zunächst eine Verbindung mit R1 = Wasserstoff hergestellt und diese mit Chlor oder Brom in Pyridin umgesetzt.For R 1 = chlorine or bromine, a compound with R 1 = hydrogen can first be prepared and reacted with chlorine or bromine in pyridine.
Die 1-Alkoxyverbindung kann man aus einer oben erwähnten Chlor- oder Bromverbindung durch Umsetzung mit Natriumalkoholat erhalten.The 1-alkoxy compound can be obtained from one mentioned above Chloro or bromo compound by reaction with sodium alcoholate receive.
Verbindungen, in denen n 0 bedeutet, erhält man aus Verbindungen mit einer Carboxylgruppe in 1-Stellung, wie sie in der DOS 25 03 235 beschrieben sind; die freie Säure wird, wie oben ausgeführt, weiter umgesetzt.Compounds in which n represents 0 are obtained Compounds with a carboxyl group in the 1-position, such as they are described in DOS 25 03 235; the free acid is, as stated above, further implemented.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen PAF-antagonistische Wirkung.The compounds prepared by the process according to the invention have PAF-antagonistic effect.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) um das Phospholipid Acetyl-glyceryl-ether- phosphoryl-cholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind. It is known that PAF (platelet activating Factor) around the phospholipid acetyl-glyceryl ether phosphoryl-choline (AGEPC), which acts as a potent lipid mediator is known, that of animal and human proinflammatory Cells is released. Under such cells Mainly basophilic and neutrophilic Granulocytes, macrophages (from blood and tissues) as well Platelets involved in inflammatory reactions are.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung.PAF shows bronchoconstriction in the pharmacological experiment, Lowering blood pressure, triggering a platelet aggregation and a proinflammatory effect.
Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.These experimentally detectable effects of PAF exhibit directly or indirectly to possible functions of this Mediators in anaphylaxis, in the pathophysiology of Bronchial asthma and common in inflammation.
PFA-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiologische Funktionen dieses Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu behandeln. Beispielse für die Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B. Gastritis, im allg. Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.PFA antagonists are needed on the one hand more pathophysiological functions of this mediator on animal and To elucidate human and on the other hand pathological conditions and diseases in which PAF is involved. Examples of the indications of a PAF antagonist are Inflammatory processes of the tracheobronchial tree (acute and chronic bronchitis, bronchial asthma) or kidney (Glomerulonephritis), anaphylactic conditions, allergies and inflammation in the mucous membranes and the skin (eg psoriasis) as well as sepsis, endotoxins or Burns related shock states. Other important Indications for a PAF antagonist are lesions and Inflammations in the area of the stomach and intestinal mucosa, such as z. As gastritis, in general peptic ulcer, but in particular Ulcer of the stomach and ulcer duodeni.
Die PAF-antagonistische Wirkung einzelner Benzodiazepine ist bekannt, vgl. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). Diese, als Tranquilizer bzw. Hypnotika ausgewiesenen und im Handel befindlichen Verbindungen sind jedoch wegen ihrer ausgeprägten ZNS-Wirkung zum Einsatz als PAF-Antagonisten in der Therapie in vielen Fällen ungeeignet. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen fehlt die ZNS-Wirksamkeit, während die PAF-antagonistische Wirkung im Vergleich zu der der bekannten Benzodiazepine um bis zu fünfzigmal größer ist.The PAF-antagonistic effect of individual benzodiazepines is known, cf. E. Kornecki et al., Science 226, 1454-1456 (1984). These, as tranquilizers or hypnotics designated and commercially available compounds, however, because of their pronounced CNS effect is used as PAF antagonists in therapy in many cases unsuitable. On the other hand, the compounds according to the invention lack the CNS efficacy, while the PAF antagonist activity in the Compared to the known benzodiazepines up to fifty times larger.
Im folgenden werden pharmakologische Untersuchungsergebnisse mitgeteilt: The following are pharmacological test results reported:
Die PAF-antagonistische Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel I wurde anhand der Hemmung der Blutplättchen- Aggregation in vitro und der Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen, Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte und Hautquaddel an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden diese Verbindungen hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem geprüft. Die LD50 als Maßstab für die akute Toxizität wurde ebenfalls bestimmt.The PAF antagonist activity of some compounds of formula I was examined by inhibition of platelet aggregation in vitro and antagonization of PAF-induced bronchoconstriction on the anesthetized guinea pig, blood pressure reduction in the anesthetized rat, and skin squirrels in the rat. In addition, these compounds have been tested for potential side effects on the central nervous system. The LD 50 as the measure of acute toxicity was also determined.
Zur Bestimmung der PAF-antagonistischen Wirkung von Substanzen wurde die durch PAF induzierte Aggregation von Humanthrombozyten in vitro verwendet. Zur Gewinnung von thrombozytenreichem Plasma (TRP) erfolgt die Blutentnahme aus einer nicht gestauten Vene mit Hilfe einer Plastikspritze, in der sich 3,8%ige Natriumcitratlösung befindet. Das Verhältnis zwischen Natriumcitratlösung und Blut beträgt 1 : 9. Nach vorsichtiger Durchmischung wird das Citratblut bei 150 × g (1200 U/min) 20 Minuten lang zentrifugiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt nach dem von Born und Cross ausgearbeiteten Verfahren (G. V. R. Born und M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), wobei dem TRP unter ständigem Rühren PAF als Auslöser der Aggregation zugesetzt wird.To determine the PAF antagonistic effect of Substances became aggregation induced by PAF of human platelets used in vitro. For the production of platelet-rich plasma (TRP) The blood is taken from a non-jammed Vein using a plastic syringe, in which 3.8% sodium citrate solution. The relationship between sodium citrate solution and blood is 1: 9. After careful mixing, the citrate blood centrifuged at 150 × g (1200 rpm) for 20 minutes. The measurement of platelet aggregation takes place after the method developed by Born and Cross (G.V.R. Born and M.J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), wherein the TRP with constant stirring PAF is added as a trigger of aggregation.
Die Prüfsubstanz wird jeweils 2-3 Minuten vor Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10 µl zugesetzt. Als Lösungsmittel dienen entweder Aqua. dest., Ethanol und/oder Dimethylsulfoxyd. Kontrollansätze erhalten entsprechende Volumina dieser Lösungsmittel. Nach Registrierung der Ausgangsabsorption (2-3 Minuten) wird die Aggregation mit PAF (5 × 10-8M) induziert.The test substance is added in each case 2-3 minutes before the initiation of the aggregation in a volume of 10 μl. The solvents used are either aqua. Dist., ethanol and / or dimethyl sulfoxide. Control batches receive appropriate volumes of these solvents. After registration of the initial absorbance (2-3 minutes), aggregation is induced with PAF (5 × 10 -8 M).
Zur Beurteilung von Substanzeffekten wird das Maximum der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch PAF induzierte maximale Absorptionsrate (= maximale Aggregation × 100%) wird jeweils gleichzeitig in einem Parallelansatz (= Kontrollansatz in einem der Kanäle des 2 Kanal-Aggregometers) zu jedem Testansatz (zweiter Kanal) mitgeprüft und als 100%-Wert verwendet.To assess substance effects, the maximum used the first aggregation wave. The by PAF induced maximum absorption rate (= maximum aggregation × 100%) is simultaneously in one Parallel approach (= control approach in one of the channels of the 2-channel aggregometer) for each test batch (second Channel) and used as 100% value.
Der unter dem Einfluß der Testsubstanz erreichte Aggregationswert wird als 100% - angegeben.Which reached under the influence of the test substance Aggregation value is given as 100%.
Jede Prüfsubstanz wird bei Konzentrationen von 10-3 bis 10-8M mit einem Stichprobenumfang von jeweils n = 4 hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die durch PAF induzierte Thrombozytenaggregation untersucht. Danach wird eine Konzentrations-Wirkungskurve anhand von 3 Konzentrationen erstellt und die IK50 (Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) ermittelt. Die IK-Werte von Verbindungen der allgemeinen Formel I bewegen sich zwischen 0,17 und 1,5 µM. Dabei traten 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid und 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1.4]diazepino-2-yl-ethan-1- carbonsäuremorpholid mit IK50-Werten von 0,7 bzw. 0,17 als besonders potente Verbindungen hervor. Each test substance is tested at concentrations of 10 -3 to 10 -8 M with a sample size of n = 4 in each case for an inhibitory effect on PAF-induced platelet aggregation. Thereafter, a concentration-effect curve is generated on the basis of 3 concentrations and the IC 50 (concentration with a 50% inhibition of aggregation) is determined. The IK values of compounds of general formula I range between 0.17 and 1.5 μM. This gave 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2 -yl] -ethan-1-carboxylic acid diethylamide and 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1.4] diazepino-2-yl-ethane-1-carboxylic acid morpholide with IK 50 values of 0.7 and 0.17, respectively, as particularly potent compounds.
Spontan atmende männliche, 300-450 g schwere Meerschweinchen werden 1 Stunde vor einer i. v. Infusion von PAF (30 ng/(kg × min)) mit der Testsubstanz oder einem Kontrollvehikel oral vorbehandelt. Die Versuchstiere werden dann mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert, worauf die Vena jugularis, die Arteria carotis und die Trachea kanüliert werden. Die PAF-Infusion induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Bronchokonstriktion, die anhand des Atemzugvolumens, der Compliance und der Resistance gemessen wird und ebenso eine Senkung des Blutdruckes. Nach ca. 7-10 Minuten tritt der Tod ein. Mit den beschriebenen PAF-Antagonisten können diese Effekte auf Atmung und Blutdruck sowie der Eintritt des Todes verhindert werden. Die dafür erforderlichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 und 5 mg/kg p. o. und 0,5 bis 1,0 mg/kg i. v. .Spontaneously breathing male, weighing 300-450 g Guinea pigs will be 1 hour before i. v. infusion of PAF (30 ng / (kg x min)) with the test substance or a control vehicle orally. The experimental animals are then with 2 mg / kg urethane anesthetized intraperitoneally, whereupon the jugular vein, the carotid artery and the trachea can be cannulated. The PAF infusion induces a strong, persistent bronchoconstriction, which is based on the Tidal volume, compliance and resistance is measured and also a reduction in blood pressure. After about 7-10 minutes, death occurs. With the described PAF antagonists these can Effects on respiration and blood pressure as well as admission of death. The required Cans range between 0.5 and 5 mg / kg p. o. and 0.5 to 1.0 mg / kg i. v. ,
Normotone, männliche, 200-250 g schwere Wistar- Ratten werden mit 2 mg/kg Urethan interperitoneal anästhesiert. Die Arteria carotis und Vena jugularis werden kanüliert. Eine intravenöse PAF-Infusion (30 ng/(kg × min)) induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Blutdrucksenkung. Diese kann dosisabhängig durch intravenöse Injektionen (kumulative Verabreichung) der beschriebenen Verbindungen in einem Dosisbereich von 0,01 bis 0,5 mg/kg aufgehoben werden. Auch eine orale oder intravenöse Verabreichung der Verbindung vor Beginn der PAF-Infusion kann die blutdrucksenkende Wirkung der oben genannten PAF-Infusion dosisabhängig verhindern.Normotone, male, 200-250 g Wistar Rats are interperitoneal with 2 mg / kg urethane anesthetized. The carotid artery and vena jugularis are cannulated. An intravenous PAF infusion (30 ng / (kg x min)) induced in the Control animals a strong, sustained blood pressure reduction. This can be dose-dependent by intravenous Injections (cumulative administration) of the described compounds in a dose range of 0.01 to 0.5 mg / kg. Also an oral or intravenous administration of the compound Beginning of PAF infusion may be the hypotensive Effect of the above-mentioned PAF infusion dose-dependently prevent.
Eine intrakutane Injektion von PAF induziert eine Hautquaddel, die Ausdruck einer durch PAF bedingten Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist.Intracutaneous injection of PAF induces a Hautquaddel, the expression of a PAF-related Increasing the vascular permeability is.
Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 ± 20 g wird die Bauchdecke (kurz) geschoren. Danach werden 1 ml/kg einer 1%igen Trypanblau-Lösung durch eine Schwanzvene den Tieren injiziert. Symmetrisch zur Mittellinie (linea alba) werden an drei Stellen in Abständen von ca. 1,5 cm intrakutane Injektionen von physiologischer Kochsalzlösung oder PAF-Lösung (12,5 bis 25,0 ng/Stelle in 0,1 ml) verabreicht. Während an der Injektionsstelle der Kochsalzlösung keine Reaktion auftrat, bewirkte PAF eine Hautreaktion (Quaddel), die durch eine Blaufärbung unterschiedlicher Intensität - abhängig von der PAF-Dosis - sichtbar wurde. Durch gleichzeitige intrakutane Verabreichung der beschriebenen Verbindungen in Dosen von 0,5 bis 5 µg/Stelle (in 0,1 ml) oder durch eine intravenöse Vorbehandlung in Dosen von 0,2 bis 3 mg/kg konnte diese durch PAF induzierte Hautreaktion verhindert werden. Male Wistar rats with a body weight of 250 ± 20 g is shaved the abdominal wall (short). Thereafter, 1 ml / kg of a 1% trypan blue solution injected through a tail vein to the animals. symmetrical to the midline (linea alba) will be at three Make intracutaneous at intervals of about 1.5 cm Injections of physiological saline or PAF solution (12.5 to 25.0 ng / place in 0.1 ml) administered. While at the injection site of saline no reaction, PAF caused one Skin reaction (wheal) caused by a blue coloration different intensity - depending on the PAF dose - became visible. By simultaneous intracutaneous Administration of the compounds described at doses of 0.5 to 5 μg / site (in 0.1 ml) or by an intravenous pretreatment in doses of 0.2 to 3 mg / kg could cause this PAF-induced skin reaction be prevented.
Es ist allgemein bekannt, daß Substanzen dieses Strukturtyps zentralnervöse Effekte verursachen, die jedoch für eine Verbindung mit PAF-antagonistischer Wirkung nicht erwünscht sind. Daher wurden die beschriebenen Verbindungen hinsichtlich ihrer hypnogenen und antikonvulsiven Wirkung sowie ihres Einflusses auf die Lokomotion geprüft. Eine mögliche hypnotische Wirkung wurde an 400-450 g schweren Meerschweinchen untersucht. Dosen bis zu 200 mg/kg p. o. dieser Substanzen waren nicht in der Lage, eine hypnotische oder sedative Wirkung an diesen Tieren zu erzeugen.It is well known that substances of this structural type cause central nervous system effects, but which are responsible for a compound with PAF-antagonistic effect not are desired. Therefore, the compounds described were in terms of their hypnogenic and anticonvulsive Effect and its influence on the locomotion checked. A possible hypnotic effect was on 400-450 g guinea pig examined. cans up to 200 mg / kg p. o. of these substances were not Able to have a hypnotic or sedative effect to produce these animals.
Zur Prüfung einer antikonvulsiven Wirkung kann der Pentetrazol-Antagonismus bei Mäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) verwendet werden (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7 : 721, 1965). Dosen bis zu 100 mg/kg p. o. dieser Verbindungen (1 Stunde vor Pentetrazol) zeigten in diesem Test keinen Einfluß auf die durch Pentetrazol (125 mg/kg i. p., LD 100) hervorgerufene Mortalität.To test an anticonvulsant effect of the Pentetrazole antagonism in mice (20 to 25 g body weight) can be used (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7: 721, 1965). Cans up to 100 mg / kg p. o. of these compounds (1 hour before pentetrazole) showed in this test no influence on the by pentetrazole (125 mg / kg i.p., LD 100) Mortality.
Die Wirkung auf die Nachtmotilität (Lokomotion) von Mäusen (20-25 g Körpergewicht) kann in einem Lichtschrankenkäfig untersucht werden. Dabei wird die Anzahl der Lichtstrahlunterbrechungen gemessen. Dosen bis zu 300 mg/kg p. o. der oben genannten Verbindungen zeigten keine Aktivität.The effect on night motility (locomotion) of Mice (20-25 g body weight) may be in a photocell cage to be examined. Thereby the number becomes the light beam interruptions measured. Cans up to 300 mg / kg p. o. Of the above compounds showed no activity.
Die mittlere letale Dosis (LD50) nach oraler Applikation lag für die untersuchten Verbindungen zwischen 3 und 4 g/kg. Die LD50-Werte nach intravenöser Verabreichung bewegten sich zwischen 400 und 700 mg/kg. The mean lethal dose (LD 50 ) after oral administration was between 3 and 4 g / kg for the investigated compounds. The LD 50 values after intravenous administration ranged between 400 and 700 mg / kg.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,01 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.The novel compounds of general formula I can warm-blooded animals topically, orally, parenterally or by Be administered inhalation. The connections are in this case as active ingredients in conventional dosage forms before, z. In compositions that are substantially from an inert pharmaceutical carrier and an effective Dose of the active ingredient exist, such as. Eg tablets, Dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, Inhalation aerosols, ointments, emulsions, syrups, suppositories etc. An effective dose of the invention Compounds is between 1 and 50 when administered orally, preferably between 3 and 20 mg / dose, with intravenous or intramuscular use between 0.01 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose. For inhalation should solutions that are 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient used.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:The following examples are given for further explanation the invention:
27.2 g (0.4 Mol) Imidazol in 200 ml Tetrahydrofuran
werden gelöst und tropfenweise bei 15-25°C (0.1 Mol)
Thionylchlorid versetzt (analog der Methode von
H. A. Staab und K. W. Endel, Angew. Chemie 73, 26 (1961).
Man läßt 10 Min. nachrühren, gibt anschließend 38.7 g
(0.1 Mol) 2-(2-Carboxyethyl)-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-
6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepin
(W. D. Bechtel und K. W. Weber, J. Pharmac. sci. 74,
1265 (1985) hinzu und rührt 15 Min. bei 25-30°C.
Dann wird die Lösung des intermediär gebildeten Imidazolids
mit 8.4 g (0.1 Mol) Morpholin versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur nachgerührt. Man gibt 600 ml Wasser hin und
schüttelt die Titelverbindung 3 mal mit jeweils 300 ml
Methylenchlorid aus. Aus der Methylenchloridphase erhält
man nach dem Trocknen, Eindampfen mit Umkristallisieren
aus 35 ml Ethanol 36-38 g (80 · 83%) farblose Kristalle
vom Fp. 186-187°C.
1H-NMR (CDCl3), δ = 2,64 (2t, -CH2-CO-), 2,71 (3s, CH3),
3,17 (2t, CH2), 3,33-3,81 (8m, Morpholin), 4,96 (2s, CH2),
6,48 (1s, Thiophen), 7,28-7,60 (4m, Aryl).27.2 g (0.4 mol) of imidazole in 200 ml of tetrahydrofuran are dissolved and treated dropwise at 15-25 ° C (0.1 mol) of thionyl chloride (analogous to the method of HA Staab and KW Endel, Angew Chem 73, 26 (1961) Stirring for 10 minutes, then 38.7 g (0.1 mol) of 2- (2-carboxyethyl) -4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3a] [1,4] diazepine (WD Bechtel and KW Weber, J. Pharmac. sci 74, 1265 (1985) and stirred for 15 min at 25-30 ° C. Then the solution of the intermediate becomes 8.4 g (0.1 mol) of morpholine are added and stirring is continued for 1 hour at room temperature, 600 ml of water are added, and the title compound is shaken out three times with 300 ml of methylene chloride each time, after evaporation, evaporation with recrystallization from the methylene chloride phase 35 ml of ethanol 36-38 g (80 × 83%) of colorless crystals of mp. 186-187 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3) δ = 2.64 (2t, -CH 2 -CO-), 2.71 (3s, CH3), 3.17 (2t, CH 2), 3.33 to 3 , 81 (8m, morpholine), 4.96 (2s, CH 2 ), 6.48 (1s, thiophene), 7.28-7.60 (4m, aryl).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:The starting material is obtained as follows:
53,9 g (0,3 Mol) o-Chlorcyanoacetophenon, 9,6 g Schwefel,
30,4 g (0,3 Mol) Triethylamin
und 120 ml Dimethylformamid werden unter Rühren, beginnend
bei Raumtemperatur mit 64,8 g (0,3 Mol) Dicarbethoxybutyraldehyd
(D. T. Warner, J. Am. Chem. Soc. 70,
3470 (1948); Kp. 97°C/0,1 mBar) versetzt, wobei die
Temperatur auf 45-50°C ansteigt. Man rührt
2-3 Stunden bei 60-70°C, kühlt auf Raumtemperatur
und fügt 400 ml Wasser hinzu. Das gebildete Thiophenderivat
wird dreimal mit jeweils 200 ml Methyl-tert.-
butylketon ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser
und Trocknen der organischen Phase wird eingedampft und
der kristalline Rückstand aus Isopropanol/Wasser 7 : 3
umkristallisiert.
Ausbeute: 90 g (74% d. Th.),
Fp. 96-98°C.53.9 g (0.3 mol) of o-chlorocyanoacetophenone, 9.6 g of sulfur, 30.4 g (0.3 mol) of triethylamine and 120 ml of dimethylformamide are added with stirring, starting at room temperature with 64.8 g (0, 3 moles) of dicarbethoxybutyraldehyde (DT Warner, J. Am. Chem. Soc., 70, 3470 (1948), b.p. 97 ° C / 0.1 mbar), the temperature rising to 45-50 ° C. The mixture is stirred for 2-3 hours at 60-70 ° C, cooled to room temperature and added 400 ml of water. The resulting thiophene derivative is extracted by shaking three times with 200 ml of methyl tert-butyl ketone each time. After washing with water and drying the organic phase is evaporated and the crystalline residue from isopropanol / water 7: 3 recrystallized.
Yield: 90 g (74% of theory),
Mp 96-98 ° C.
63 g (0,15 Mol) obiger Verbindung werden mit 120 ml
Ethanol und 32,5 g Ätzkali in 50 ml Wasser 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein,
verdünnt mit 50 ml Wasser und säuert mit HCl an. Die
schmierig ausgefallene Säure wird mehrmals mit Essigester
ausgeschüttelt. Die Extrakte werden getrocknet
und eingedampft, der Rückstand mit 300 ml Toluol und
30 ml Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Eindampfen auf ca. 50 ml erhält man Kristalle
der Monocarbonsäure.
Ausbeute: 20,5 g.63 g (0.15 mol) of the above compound are refluxed with 120 ml of ethanol and 32.5 g of potassium hydroxide in 50 ml of water for 2 hours. It is evaporated in vacuo, diluted with 50 ml of water and acidified with HCl. The greasy precipitated acid is shaken out several times with ethyl acetate. The extracts are dried and evaporated, the residue is refluxed with 300 ml of toluene and 30 ml of dimethylformamide for 2 hours. After evaporation to about 50 ml to obtain crystals of monocarboxylic acid.
Yield: 20.5 g.
Die gereinigte Säure schmilzt bei 171-173°C.The purified acid melts at 171-173 ° C.
Die Rohsäure wird zusammen mit 400 ml absolutem Methanol und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt nach Abdampfen des Methanols auf Eis, schüttelt mit Methylenchlorid aus und erhält nach erneutem Eindampfen aus Isopropylether 15 g Ester vom Fp. 89-90°C. The crude acid is combined with 400 ml of absolute methanol and 0.4 ml of concentrated sulfuric acid for 18 hours Room temperature stirred. It is poured after evaporation of the Methanol on ice, shaken out with methylene chloride and after renewed evaporation from isopropyl ether 15 g of ester, mp. 89-90 ° C.
27,8 g (0,09 Mol) obigen Esters werden in 700 ml Toluol
suspendiert und mit 10 g Natriumbicarbonat in 57 ml
Wasser versetzt. Unter Rühren fügt man allmählich bei
40-50°C 7,9 ml Bromacetylbromid hinzu und rührt
30 Minuten nach. Man wäscht mit Wasser, trocknet die
Toluolphase, dampft im Vakuum ein und bringt mit Isopropylether
zur Kristallisation.
Ausbeute: 35-37 g,
Fp. 104-106°C.27.8 g (0.09 mol) of the above ester are suspended in 700 ml of toluene and mixed with 10 g of sodium bicarbonate in 57 ml of water. While stirring, 7.9 ml bromoacetyl bromide are added gradually at 40-50 ° C and stirred for 30 minutes. It is washed with water, the toluene phase is dried, evaporated in vacuo and crystallized with isopropyl ether.
Yield: 35-37 g,
Mp 104-106 ° C.
35,8 g (0,08 Mol) obiger Bromacetylverbindung werden in 700 ml Essigester gelöst und unter Rühren 2-3 Stunden bei Raumtemperatur trockener Ammoniak eingeleitet. Man läßt über Nacht stehen, wäscht mit Eiswasser, trocknet, dampft ein und erhält 22-25 g ölige Aminoverbindung.35.8 g (0.08 mol) of the above bromoacetyl compound dissolved in 700 ml of ethyl acetate and stirred 2-3 hours at room temperature, dry ammonia introduced. Leave overnight, wash with ice-water, Dries, evaporates and receives 22-25 g of oily amino compound.
21,3 g (0,056 Mol) obiger Verbindung werden in 500 ml Toluol gelöst und mit 75 g Kieselgel am Wasserabscheider 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt das SiO2 ab und extrahiert das Diazepin mit heißem Methanol. Nach Eindampfen des Methanols werden 12-15 g Diazepin vom Fp. 160-162°C erhalten. 21.3 g (0.056 mol) of the above compound are dissolved in 500 ml of toluene and boiled with 75 g of silica gel on a water for 2 hours under reflux. The SiO 2 is filtered off with suction and the diazepine is extracted with hot methanol. After evaporation of the methanol, 12-15 g of diazepine, mp. 160-162 ° C are obtained.
10 g (0,03 Mol) obigen Diazepinons werden in 100 ml Diglyme mit 6,8 g Phosphorpentasulfid und 5 g Natriumhydrogencarbonat 3 Stunden bei 70-80°C gerührt. Man gießt die Suspension auf Eis, rührt 30-45 Minuten und saugt die Kristalle ab. Nach dem Trocknen erhält man 10 g Thion vom Fp. 185-186°C.10 g (0.03 mol) of the above diazepinone are dissolved in 100 ml Diglyme with 6.8 g of phosphorus pentasulfide and 5 g of sodium bicarbonate Stirred at 70-80 ° C for 3 hours. The suspension is poured onto ice, stirred for 30-45 minutes and sucks off the crystals. After drying receives 10 g of thione of mp. 185-186 ° C.
6,1 g (0,016 Mol) obiger Schwefelverbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1 g Hydrazinhydrat 30 Minuten bei 45-50°C gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 5-5,2 g Öl, die mit Isopropylether kristallisieren (Fp. 175-177°C).6.1 g (0.016 mol) of the above sulfur compound are in Dissolved 100 ml of tetrahydrofuran and after addition of 1 g Hydrazine hydrate stirred at 45-50 ° C for 30 minutes. It is then evaporated in vacuo. Stay behind 5-5.2 g of oil which crystallize with isopropyl ether (Mp 175-177 ° C).
Die Hydrazinoverbindung ergibt beim Erhitzen in 35 ml Ortho-Essigsäureester auf 80°C, Eindampfen aus Methylenchlorid- Ether 3 g des Triazolodiazepins vom Fp. 114-115°C.The hydrazino compound gives on heating in 35 ml Ortho-acetic acid ester at 80 ° C, evaporation from methylene chloride Ether 3 g of triazolodiazepine from Mp 114-115 ° C.
Dieselbe Verbindung ist aus dem Thion mit Essigsäurehydrazid zugänglich.The same compound is from the thione with acetic hydrazide accessible.
Aus 6,1 g des Methylesters erhält man nach Verseifen in alkoholisch-wäßriger Kalilauge 5,7-5,8 g der freien Carbonsäure vom Fp. 196-198°C. From 6.1 g of the methyl ester is obtained after saponification in alcoholic-aqueous potassium hydroxide solution 5.7-5.8 g of the free Carboxylic acid of mp. 196-198 ° C.
Ausgehend von 15 g 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-cyclopropyl-6H-
thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-
ethan-1-carbonsäure, Fp. 227-230°C, wird in Analogie zu
Beispiel 1 die Titelverbindung erhalten.
Ausbeute: 15,0 g (86,5% d. Th.),
Fp. 159-160°C.
1H-NMR (CDCl3); δ = 0,96-1,40 (4m, Cyclopropyl -CH2-),
1,93-2,28 (1m, Cyclopropyl) 2,64 (2t, CH2-CO-),
3,15 (2t, CH2), 3,31-3,77 (8m, Morpholin), 4,91 (2s,
CH2-7-Ring) 6,44 (1s, Thiophen), 7,22-7,60 (4m, Aryl).Starting from 15 g of 2- [4- (2-chlorophenyl) -9-cyclopropyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine -2-yl] - ethane-1-carboxylic acid, mp 227-230 ° C, the title compound is obtained in analogy to Example 1.
Yield: 15.0 g (86.5% of theory),
Mp 159-160 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3); δ = 0.96-1.40 (4m, cyclopropyl-CH 2 -), 1.93-2.28 (1m, cyclopropyl) 2.64 (2t, CH 2 -CO-), 3.15 (2t, CH 2 ), 3.31-3.77 (8m, morpholine), 4.91 (2s, CH 2 -7 ring) 6.44 (1s, thiophene), 7.22-7.60 (4m, aryl ).
Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt:The starting compound is obtained as follows:
38 g (0,1 Mol) 7-(2-Carbomethoxyethyl)-5-o-chlorphenyl- thieno-1,4-diazepin-2-thion (vgl. Beispiel 1) vom Fp. 185-186°C werden mit 11 g Cyclopropylcarbonsäurehydrazid in 50 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen hinterbleiben beim Verreiben mit Ether 30 g rote Kristalle vom Fp. 148-150°C, die man in 1 l Toluol in Gegenwart von 140 g Kieselgel 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, abgesaugt und die Triazolverbindung mit heißem Methanol extrahiert. Es verbleiben als Rückstand der Extraktion 24 g zähes Öl, das man durch einstündiges Kochen in 250 ml 2 n alkoholischer Kalilauge verseift. Nach üblicher Aufarbeitung werden 15-18 g der Carbonsäure erhalten, die direkt in das Amid überführt werden kann. 38 g (0.1 mol) of 7- (2-carbomethoxyethyl) -5-o-chlorophenyl thieno-1,4-diazepine-2-thione (see Example 1) of Mp 185-186 ° C with 11 g of cyclopropylcarboxylic acid hydrazide boiled in 50 ml of dioxane for 1 hour under reflux. After evaporation left behind by trituration with ether 30 g of red crystals of mp. 148-150 ° C, which is in 1 l Toluene in the presence of 140 g of silica gel for 4 hours Heated water separator. Then it is cooled, filtered off with suction and the triazole compound with hot methanol extracted. It remains as a residue of the extraction 24 g of viscous oil, which can be boiled for one hour Saponified 250 ml of 2 l alcoholic potassium hydroxide solution. After usual Work-up, 15-18 g of the carboxylic acid are obtained, which can be converted directly into the amide.
36 g (0,1 Mol) der entsprechenden Carbonsäure (K. H. Weber
et al DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, S. 14) vom Fp. 302°C werden,
wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 10 g Morpholin
in Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 38 g (89% d. Th.)
zähes Öl.
1H-NMR (CDCl3); δ = 2,75 (3s, CH3), 3,71 (8s, Morpholin),
4,97 (2s CH2-7-Ring) 6,83 (1s, Thiophen) 7,26-7,64
(4m, Aryl).36 g (0.1 mol) of the corresponding carboxylic acid (KH Weber et al DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, p 14), mp. 302 ° C, as described in Example 1, with 10 g of morpholine in Implemented dimethylformamide. 38 g (89% of theory) of viscous oil are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3); δ = 2.75 (3s, CH3), 3.71 (8s, morpholine), 4.97 (2s CH 2 -7-ring) 6.83 (1s, thiophene), 7.26 to 7.64 (4m , Aryl).
3,7 g (0,01 Mol) des entsprechenden Carbonsäuremethylesters
(K. H. Weber et al, DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, S. 14),
Fp. 230-232°C, werden in die entsprechende Säure überführt.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 3,5 g (98% d. Th.),
Fp. 300°C (Zers.).
1H-NMR (CDCl3); δ = 2,66 (3s, CH3), 4,85 (2s, CH2),
7,50 (1s, Thiophen), 7,52 (4H, Aryl), 7,65 und 8,25
(2s, NH2).3.7 g (0.01 mol) of the corresponding carboxylic acid methyl ester (KH Weber et al, DOS 25 03 235, 29. 7. 1976, p 14), mp. 230-232 ° C, are converted into the corresponding acid. In analogy to Example 1 gives the title compound.
Yield: 3.5 g (98% of theory),
Mp 300 ° C (decomp.).
1 H-NMR (CDCl 3); δ = 2.66 (3s, CH3), 4.85 (2s, CH 2), 7.50 (1s, thiophene), 7.52 (4H, aryl), 7.65 and 8.25 (2s, NH 2 ).
3,87 g (0,01 Mol) der entsprechenden Carbonsäure (siehe
Beispiel 1) werden in Methylenchlorid in Analogie zu
Beispiel 1 mit Diethylamin umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung
und Chromatographie über eine mit SiO2 gefüllte
Säule (Methylenchlorid / 4% Methanol) erhält man
1,8-2,0 g eines zähes Öls.
1H-NMR (CDCl3); δ = 1,09 und 1,12 (2 × 3 t, C2H5)
2,52 (2t CH2-CO), 2,72 (3s, CH3), 3,03-3,56 (6m, C2H5
und CH2), 4,90 (2s, CH2-7-Ring), 6,44 (1s, Thiophen),
7,25-7,55 (4m Aryl).
3.87 g (0.01 mol) of the corresponding carboxylic acid (see Example 1) are reacted in methylene chloride in analogy to Example 1 with diethylamine. After customary work-up and chromatography over a column filled with SiO 2 (methylene chloride / 4% methanol), 1.8-2.0 g of a viscous oil are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3); δ = 1.09 and 1.12 (2x3t, C 2 H 5 ) 2.52 (2t CH 2 -CO), 2.72 (3s, CH 3 ), 3.03-3.56 (6m , C 2 H 5 and CH 2 ), 4.90 (2s, CH 2 -7 ring), 6.44 (1s, thiophene), 7.25-7.55 (4m aryl).
20 g (0,054 Mol) [4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-methancarbonsäure
werden in Analogie zu Beispiel 1 in 500 ml
Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach Rühren über Nacht bei
Raumtemperatur, Eindampfen, Aufnehmen in Methylenchlorid,
Waschen mit Natriumbicarbonat-Lösung und Filtration über
eine SiO2-Säule, konnten durch Umkristalisation aus
Essigester 9,4 g der Titelverbindung vom Fp. 143-144°C
erhalten werden.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,74 (3s, CH3), 3,36-3,82
(8 m, Morpholin), 3,88 (2s, CH2-CO), 4,97 (2s,
CH2-7-Ring), 6,51 (1s, Thiophen), 7,25-760 (4m, Aryl).20 g (0.054 mol) of [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazole [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -methanecarboxylic acid are reacted in analogy to Example 1 in 500 ml of tetrahydrofuran. After stirring overnight at room temperature, evaporation, absorption in methylene chloride, washing with sodium bicarbonate solution and filtration through a SiO 2 column, it was possible by Umkristalisation from ethyl acetate 9.4 g of the title compound, mp. 143-144 ° C are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3): δ = 2.74 (3s, CH 3), 3.36 to 3.82 (8 m, morpholine), 3.88 (2s, CH 2 -CO), 4.97 (2s, CH 2 -7 ring), 6.51 (1s, thiophene), 7.25-760 (4m, aryl).
Die Carbonsäure ist auf folgendem Weg zugänglich:The carboxylic acid is accessible in the following way:
Malonsäurediethylester und Bromacetaldehydacetal ergeben nach literaturbekannten Verfahren den Dicarbethoxypropionaldehyd (Kp0.01: 92-95°C), der sich analog Beispiel 1 mit Chlorcyanoacetophenon und Schwefel in das entsprechende 2-Aminobenzoylthiophen umwandeln läßt. Verseifung, Decarboxylierung und Veresterung mit Methanol/Schwefelsäure ergeben das 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)- 5-(carbomethoxy-methyl)-thiophen, Bromacetylierung, Aminierung und Ringschluß führten zu dem entsprechenden Diazepinon vom Fp. 180-182°C. Das hieraus erhaltene Thion schmilzt bei 184-185°C. Behandlung des Thions mit Hydrazin und nachfolgende Umsetzung mit Orthoessigsäureester führt zum Triazolothienocarbonsäuremethylester vom Fp. 139-141°C; anschließende Verseifung mit alkoholisch-wässeriger Kalilauge ergibt die freie Carbonsäure vom Fp. 257-259°C. Diethyl malonate and bromoacetaldehyde acetal give the dicarbethoxypropionaldehyde (Kp 0.01 : 92-95 ° C.) by literature methods, which can be converted into the corresponding 2-aminobenzoylthiophene analogously to Example 1 using chlorocyanoacetophenone and sulfur. Saponification, decarboxylation and esterification with methanol / sulfuric acid give the 2-amino-3- (o-chlorobenzoyl) -5- (carbomethoxy-methyl) -thiophene, bromoacetylation, amination and ring closure afforded the corresponding diazepinone, m.p. 180-182 ° C. The resulting thione melts at 184-185 ° C. Treatment of the thione with hydrazine and subsequent reaction with orthoacetic acid ester leads to Triazolothienocarbonsäuremethylester, mp. 139-141 ° C; subsequent saponification with alcoholic-aqueous potassium hydroxide gives the free carboxylic acid, mp. 257-259 ° C.
Analog Beispiel 1 werden 10 g (0.025 Mol) 3-[4-(2-Chlorphenyl)-
9-methyl-6-H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-
[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-propan-1-carbonsäure in Tetrahydrofuran
mit Morpholin
umgesetzt und ergeben nach der chromatographischen
Aufarbeitung 10,5 g (89% d. Th.) eines zähen fast
farblosen Öls.
1H-NMR (CDCl3): δ 2.00 (2m, CH2), 2,37 (2m,
CH2CO), 2,71 (3s, CH3), 2,87 (2m, CH2), 3,26-3,83
(8m, Morpholin), 4,94 (2s, CH2-7-Ring), 6,41 (1s,
Thiophen), 7,24-7,61 (4m, Aryl).10 g (0.025 mol) of 3- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4.3 -a] [1,4] -diazepin-2-yl] -propane-1-carboxylic acid in tetrahydrofuran reacted with morpholine and give after chromatographic workup 10.5 g (89% of theory) of a viscous almost colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.00 (2m, CH 2 ), 2.37 (2m, CH 2 CO), 2.71 (3s, CH 3 ), 2.87 (2m, CH 2 ), 3 , 26-3.83 (8m, morpholine), 4.94 (2s, CH 2 -7 ring), 6.41 (1s, thiophene), 7.24-7.61 (4m, aryl).
Das Ausgangsmaterial erhielten wir auf folgendem Weg:We received the starting material in the following way:
Ausgehend von Cyclohexanon ist nach literaturbekannter Methode (L. Claisen, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, (3907) der Enolether zugänglich, den man einer Ozonolyse (V. Schmid, P. Grafen, Liebigs Ann. Chem. 656, 97 (1962) unterwirft. Erhalten wird der 5-Formylvaleriansäuremethylester, der wie bereits beschrieben zum 2-Amino-3-benzoyl-thiophen-5- propancarbonsäureester umgesetzt wird. Das hieraus erhaltene Thiophendiazepinon schmilzt bei 152-153°C Die weitere Umsetzung mit Phosphorpentasulfid analog Beispiel 1 f ergibt das Thion vom Fp. 176-178°C. Die Umsetzung mit Hydrazin und Reaktion mit Orthoessigsäureester nach Beispiel 1 g führen zu dem entsprechenden Ester, der mit alkoholischer Kalilauge zur Carbonsäure vom Schmelzpunkt 257-259°C verseift wird. Starting from cyclohexanone is known from the literature Method (L. Claisen, Ber., Dsch., Chem., Ges. 40, 3907) Accessible to enol ethers, which are subjected to ozonolysis (V. Schmid, Count, Liebigs Ann. Chem. 656, 97 (1962). Obtained is the 5-formylvalerate, the as already described for 2-amino-3-benzoylthiophene-5 propanecarboxylic acid ester is reacted. The result thiophenezepine obtained melts at 152-153 ° C Further reaction with phosphorus pentasulfide analogously to Example 1 f gives the thione of mp 176-178 ° C. The implementation with hydrazine and reaction with orthoacetic acid ester Example 1 g lead to the corresponding ester, which with alcoholic potassium hydroxide to the carboxylic acid of the melting point 257-259 ° C is saponified.
15 g (0.036 Mol)4-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-
thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-diazepin-
2-yl]-butan-1-carbonsäure ergeben analog Beispiel 1 mit
Morpholin in Dimethylformamid
als Lösungsmittel die Titelverbindung als hellgelbes zähes
Öl (Ausbeute 13 g = 75% d. Th.).
1H-NMR (CDCl3); δ 1,72 (4m, -CH2-CH2-), 2,87
(2m, CH2CO), 2,71 (3s, CH3), 2,83 (2m, CH2),
3,30-3,77 (8m, Morpholin), 4,93 (2s, CH2-7-Ring), 6,41
(1s, Thiophen), 7,21-7,58 (4m, Aryl).15 g (0.036 mol) of 4- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo- [4,3-a] [1 , 4] -diazepin-2-yl] -butane-1-carboxylic acid give, analogously to Example 1 with morpholine in dimethylformamide as solvent, the title compound as a pale yellow viscous oil (yield 13 g = 75% of theory).
1 H-NMR (CDCl 3); δ 1.72 (4m, -CH 2 -CH 2 -), 2.87 (2m, CH 2 CO), 2.71 (3s, CH 3 ), 2.83 (2m, CH 2 ), 3.30 -3.77 (8m, morpholine), 4.93 (2s, CH 2 -7 ring), 6.41 (1s, thiophene), 7.21-7.58 (4m, aryl).
Die Carbonsäure wird ausgehend von käuflichem Cycloheptanon analog Beispiel 7 über den entsprechenden Aldehyd vom Kp15: 115-120°C, dem Thienotriazolo-1,4- diazepin-2-butancarbonsäuremethylester vom Fp. 119-121°C nach Verseifung desselben erhalten und schmilzt bei 133-134°C. The carboxylic acid is obtained from commercially available cycloheptanone analogous to Example 7 over the corresponding aldehyde from bp 15 : 115-120 ° C, the thienotriazolo-1,4-diazepine-2-butancarbonsäuremethylester, mp. 119-121 ° C after saponification of the same and melts at 133-134 ° C.
4,4 g (0,001 Mol) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-6-H-thieno-
[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-2-yl]-ethan-1-
carbonsäuremorpholid vom Fp. 188-189°C (vgl. Beispiel
19) wird in 44 ml Chloroform gelöst, 2 ml Pyridin und 0.7
ml Brom zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die hellbraune Reaktionslösung wird mit
Natriumbicarbonat/Wasser gewaschen, die organische Phase
getrocknet und das Lösungsmittel eingeengt, bei Zusatz von
Ether werden 3,1 g (60% d. Th.) der Titelverbindung als
helle braungraue Kristalle erhalten, die bei 181-182°C
schmelzen.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,66 (2t, CH2CO), 3,17 (2t,
CH2), 3,31-3,75 (8m, Morpholin), 4,95 (2s, CH2),
6,46 (1s, Thiophen), 7,30-7,55 (4m, Aryl).
4.4 g (0.001 mol) of 2- [4- (2-chlorophenyl) -6-H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] -diazepin-2-yl] -ethane-1-carboxylic acid morpholide of mp. 188-189 ° C (see Example 19) is dissolved in 44 ml of chloroform, 2 ml of pyridine and 0.7 ml of bromine and stirred overnight at room temperature , The light brown reaction solution is washed with sodium bicarbonate / water, the organic phase is dried and the solvent is concentrated, on addition of ether 3.1 g (60% of theory) of the title compound are obtained as pale brown-gray crystals which are at 181-182 ° C melt.
1 H-NMR (CDCl 3): δ = 2.66 (2t, CH 2 CO), 3.17 (2t, CH 2), 3.31 to 3.75 (8m, morpholine), 4.95 (2s , CH 2 ), 6,46 (1s, thiophene), 7,30-7,55 (4m, aryl).
2,6 g (0,5 mMol) der 9-Bromverbindung von Beispiel 9 werden
mit einer Lösung von 3,7 g Ätzkali in 400 ml Methanol
1 Stunde bei 50-60°C gerührt. Nach Abdampfen des Methanols
wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der
verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert,
wobei man 1,8 g (76% d. Th.) der Titelverbindung
vom Fp. 163-164°C erhält.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.62 (2t, CH2), 3,11 (2t,
CH2), 3,32-3,77 (8m, Morpholino), 4,27 (3s, CH3),
4,88 (2s, CH2), 6,36 (1s, Thiophen), 7,36 (4s, Aryl).2.6 g (0.5 mmol) of the 9-bromo compound of Example 9 are stirred with a solution of 3.7 g of potassium hydroxide in 400 ml of methanol at 50-60 ° C for 1 hour. After evaporation of the methanol, the residue is mixed with ice-water and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and the solvent is concentrated in vacuo. The residue which remains is recrystallised from ethyl acetate, giving 1.8 g (76% of theory) of the title compound of mp. 163.degree.-164.degree.
1 H-NMR (CDCl 3): δ = 2.62 (2t, CH 2), 3.11 (2t, CH 2), 3.32 to 3.77 (8m, morpholino), 4.27 (3s, CH 3 ), 4.88 (2s, CH 2 ), 6.36 (1s, thiophene), 7.36 (4s, aryl).
4,63 g (0,01 Mol) der entsprechenden Carbonsäure werden
analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
in das Amid überführt. Man erhält 4,4 g (84,6% d. Th.)
zähes Öl.
1H-NMR (CDCl3); δ = 1,12-1,14 (12m, (CH2)6), 2,72 (3s, CH3),
2,68 (2t, CH2-CO), 3,15 (2t, CH2), 3,31-3,78 (8m, Morpholin),
4,90 (2s, CH2), 6,42 (1s, Thiophen), 7,25-7,60 (4m, Aryl).4.63 g (0.01 mol) of the corresponding carboxylic acid are converted into the amide analogously to the process described in Example 1. This gives 4.4 g (84.6% of theory) of viscous oil.
1 H-NMR (CDCl 3); δ = 1.12-1.14 (12m, (CH 2 ) 6 ), 2.72 (3s, CH 3 ), 2.68 (2t, CH 2 -CO), 3.15 (2t, CH 2 ) , 3.31-3.78 (8m, morpholine), 4.90 (2s, CH 2 ), 6.42 (1s, thiophene), 7.25-7.60 (4m, aryl).
Ausgangsverbindung für die Carbonsäure ist der 9-Formylnonancarbonsäuremethylester vom Kp005 101-104°C, den man nach R. A. Volkmann et al, J. Org. Chem. 48, 1767 (1983) erhält.Starting compound for the carboxylic acid is the 9-formylnanancarboxylic acid methyl ester of bp 005 101-104 ° C, which is obtained according to RA Volkmann et al, J. Org. Chem. 48, 1767 (1983).
Nach den vorstehend beschriebenen Methoden wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten:Following the methods described above were further the following compounds are obtained:
Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiver Bestandteil angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet, handelt es sich bei den Teilen um Gewichtsteile.The following are examples of some pharmaceutical Compositions using compounds of general formula I as an active ingredient. Unless otherwise stated, it is The parts are parts by weight.
Die Tablette enthält folgende Bestandteile:The tablet contains the following ingredients:
Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.The substances are mixed together in a known manner and the mixture is compressed into tablets, of which Each weighs 1.92 g and contains 20 mg of active ingredient.
Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:The ointment consists of the following ingredients together:
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert. The active ingredient is triturated with 0.5 g ointment base and the remaining basis in 1.0g aliquots and mixed intimately into an ointment. You get one 0.5% ointment. The distribution of the active ingredient in the Foundation is visually inspected under the microscope.
Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.The active ingredient is triturated with 0.5 g of cream base and the remaining basis in 1.0g aliquots and after with pestle incorporated. You get one 0.5% cream. The distribution of the active ingredient in the Foundation is visually inspected under the microscope.
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 1 mg Wirkstoff.The active ingredient is dissolved in water at intrinsic pH and Sodium chloride added as isotonicity. The obtained Solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions bottled in ampoules, the then sterilized and sealed. The ampoules contain 1 mg, 5 mg and 1 mg of active ingredient.
Jedes Zäpfchen enthält:Each suppository contains:
Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen.
Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt bis eine
komplette Dispersion entstanden ist.
Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen
und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.Cocoa butter and carnauba wax are melted together. At 45 ° C, the active ingredient is added and stirred until a complete dispersion is formed.
The mixture is poured into shapes of appropriate size and the suppositories packed appropriately.
96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20 ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine Dosis (20 Tropfen, 1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.96% of the amount of water are presented, one after the other Na-EDTA, benzalkonium chloride, sodium chloride and active ingredient clearly dissolved and with the remaining water refilled. The solution is filled into 20 ml dropping bottles. One dose (20 drops, 1 ml) contains 5 mg Active ingredient.
96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst, mit dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält 20 mg Wirkstoff.96% of the amount of water are presented, one after the other the active ingredient and sodium chloride dissolved with the The remaining water is filled up and the solution in a single-dose container (4 ml). The solution contains 20 mg Active ingredient.
Claims (2)
R1 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert; Cyclopropyl, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen;
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und wobei das zweite Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
R4 Phenyl, wobei der Phenylring durch Methyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann oder α-Pyridyl und
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 2-Carbonsäure der allgemeinen Formel worin die Reste R1 und R4 die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Sulfonyldiimidazol mit einem Amin der allgemeinen Formel worin die Reste R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.1. A process for the preparation of novel thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides of the general formula wherein
R 1 is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted by halogen or hydroxy; Cyclopropyl, alkoxy of 1-3 carbon atoms, halogen;
R 2 and R 3 , which may be identical or different, represent hydrogen, a straight-chain or branched alkyl or hydroxyalkyl radical having 1-4 carbon atoms or both radicals R 2 and R 3 together with the nitrogen atom is a 5-, 6- or 7-membered ring optionally containing as another heteroatom a nitrogen, oxygen or sulfur atom and wherein the second nitrogen atom may optionally be substituted by an alkyl group having 1-4 carbon atoms;
R 4 is phenyl, where the phenyl ring may be substituted by methyl, halogen, nitro or trifluoromethyl or α-pyridyl and
n is one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8,
characterized in that a corresponding 2-carboxylic acid of the general formula wherein the radicals R 1 and R 4 have the meaning given, in the presence of sulfonyldiimidazole with an amine of the general formula wherein the radicals R 2 and R 3 have the meaning indicated, is reacted.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863624779 DE3624779C2 (en) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863624779 DE3624779C2 (en) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3624779A1 DE3624779A1 (en) | 1988-01-28 |
DE3624779C2 true DE3624779C2 (en) | 1996-03-07 |
Family
ID=6305724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19863624779 Expired - Lifetime DE3624779C2 (en) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3624779C2 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0338993A1 (en) * | 1988-04-21 | 1989-10-25 | Sandoz Ag | 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines |
YU133090A (en) * | 1989-07-12 | 1993-10-20 | Boehringer Ingelheim Kg. | NEW HETEROASEPINES WITH PAF-ANTAGANOSTIC EFFECT AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2503235A1 (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Bromo substd. thieno-triazolo-diazepines prepn. - by reacting silver or thallium salts of carboxy cpds. with bromine |
-
1986
- 1986-07-22 DE DE19863624779 patent/DE3624779C2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3624779A1 (en) | 1988-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0194416B1 (en) | Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
EP0230942B1 (en) | Thieno-1,4-diazepines | |
EP0254245B1 (en) | Hetrazepins and processes for their preparation | |
EP0240899B1 (en) | 1,4-diazepine | |
DE3724164A1 (en) | Novel 1,4-benzodiazepines, their preparation and use | |
DE3724031A1 (en) | Novel hetrazepines and process for their preparation | |
DE3701344A1 (en) | Novel thieno-1,4-diazepines | |
CH630381A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING DIAZEPINE DERIVATIVES. | |
DE2552403C2 (en) | Thieno [1,5] -benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CH622019A5 (en) | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines | |
EP0255028A2 (en) | 1,4-Benzodiazepines, their preparation and use as PAF antagonists | |
DE3624779C2 (en) | Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides | |
EP0084155B1 (en) | (1,2)-fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
DD265405A5 (en) | NEW THIENO-1,4-DIAZEPINE | |
DE2638828A1 (en) | Thieno-pyrido-azepine and thieno-naphthyridine derivs. - useful as anorectics, antiphlogistics and hypoglycaemics | |
EP0072029A2 (en) | Triazolobenzazepines, process and intermediates for their preparation and medicines containing them | |
DE2410030C3 (en) | 8-Bromo-6-phenyl-4H-s-triazolo [3,4-c] thieno [2,3-e] 1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2460776C2 (en) | 1-substituted 6-aryl-4H-s-triazolo- (3,4c) -thieno- (2,3e) -1,4-diazepines, processes for their production, pharmaceutical preparations containing them and intermediates and processes for the production of these intermediates | |
CH622517A5 (en) | Process for the preparation of 6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepine and 4,5-dihydro-7-phenyl-s-triazolo- [4,3-a][1,5]benzodiazocines | |
DE2435041B2 (en) | 8-SUBSTITUTED 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO SQUARE BRACKET ON 3.4C SQUARE BRACKET TO THIENO SQUARE BRACKET ON 2.3 SQUARE BRACKET TO 1,4-DIAZEPINE, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING, THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS PREPARATIONS | |
CH580099A5 (en) | ||
EP0042103A1 (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrofuro(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoles, process for their preparation and their use in medicaments, and their preparation | |
CH636878A5 (en) | 1-Substituted 8-iodo-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4c]thieno[2,3e]1,4-diazepines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |