HUT52481A - Process for producing n-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid esters - Google Patents
Process for producing n-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HUT52481A HUT52481A HU892489A HU248989A HUT52481A HU T52481 A HUT52481 A HU T52481A HU 892489 A HU892489 A HU 892489A HU 248989 A HU248989 A HU 248989A HU T52481 A HUT52481 A HU T52481A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/20—Diazonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/70—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-oxo-kinolin-3-karbonsav-észterek intermedierjeinek előállítására.
A találmány közelebbről l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-észterek előállítására vonatkozik.
A fenti vegyületek hasznos intermedierek az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-szubsztituált kinolin-3-karbonsavak előállításánál, mely utóbbiak emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére alkalmasak. Ezek a vegyületek megtalálhatók a
571 396. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 0215650. számú európai közzétett szabadalmi bej elentésben.
A találmány szerint (X )általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol R 1-4 szénatomszámu alkilcsoport oly módon, hogy o
a) e9Y (IX) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése
1-4 szénatoínszámu alkilcsoport és X fluor-, klór- vagy brómatom - bázissal reagáltatunk, vagy
b) egy (VIII) képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, R jelentése metil·- vagy etilcsoport, X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom - ciklopropil-aminnal reagáltatunk és a kapott (IX) általános képletű vegyületet
- ahol R , és X jelentése a fenti - bázissal reagáltatjuk , vagy c) egy (VII) képletű vegyületet - ahol R matilcsoport,
X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom - 1-4 szénatomos alkánsav-anhidrid jelenlétében ortohangyasav-tri-l-4-szénatomos alkil-észterrel reagáltatunk, és a kapott (VIII)
3 általános képletű vegyületet - ahol R , R és X jelentése
a fenti - ciklopropil aminnal reagáltatjuk és a kapott (IX) általános képletű vegyületet, ahol R és X jelentése a fenti - bázissal reagáltatjuk.
A (VII) általános képletű vegyületek előállításához (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki - ahol jelentése OR^, fluor- vagy klóratom, metilcsoport,
- C - C - OR , vagy 3
COR° • l( c - c - OR2;
II c
Δ ahol R^ és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4
szénatomos alkilcsoport, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése fluor- vagy klóratom vagy brómatom.
X azzal a megkötéssel, hogyha Y jelentése hidroxilcsoport, akkor X nem lehet brómatom és azzal a további megkötéssel, hogy X csak akkor lehet fluor2 atom, ha R jelentése metilcsopcrt, kivéve, ha Y metilcsoport, akkor X nem lehet fluoratom.
•A—ι a Ή Írná riy—szerint—előállított vegyülőtek—kózü .1_néhány v·?gyü lc-t-j—pré444-fcétj (£z. 1. reakcióvázlaton (Vll)-ként jelölt vegyület enolformában is előfordulhatja ezek a—f-or má k—ie o tol-é lmonyhoz—tar törne-le?
X előnyösen klóratomot jelent, előnyös ha hidrogén-
3 atom és R és R egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport.
2 Különösen előnyös, ha X klóratom, R hidrogénatom, R és
R egymástól függetlenül metil- vagy etilcsqrrt. Különösen
3 előnyös, ha X klóratom, R metilcsopcrt és R motil- '-'agy etilcsoport .
Egy másik előnyös megoldás szerint Y klóratom, metil- vagy hidroxilcsoport és X klóratom.
A—Ea-íáíiTráBV £gy ha Y jelentése
H 0 további előnyös megvalósulás#,
H 2
- C - C - OR , vagy f (Sor3
H
H
- C - C - GR2 II
Γ
-ΖΟ ahol R metilcsoport és
R jelentése a fenti
Ebben a megoldásban Y előnyösen
vagy
II általános képletű csoport, és R jelentése a fenti.
ahol R jelentése metilcsoport
Zla £x
Külön megemlíthetők elő ny ö~sYvegy ü let ké nt
2-'κ1ογ-4,5-dif luor-benzoesav, a
2- klór-4,5-difluor-benzoil-klorid, az
3- (?-klór-4,5-difluor-fenil-3-oxo-priopionsav)-etil-észter, a
- (2-klór-4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-et il-észter, a
2-(2-klór-4,5-dif luor-benzoil)-3-(N-ciklop rop il-am ino) akrilsav-etilészter, a
2-klór-4,5-difluor-acetofenon, a
3-Ϊ2-klór-4,5-difluor-fenil)-3-oxo-propionsav-metil-észter, a
2-(2-klór-4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-metil-észter és a
2-(2-klór-4,5-difluor-benzoil)-3-(N-cil<lopropil-amino)-akrilsav-^t^-^ter^
A ta-lclmúny kiterjed—továte-berYmongmetil-malonsavvagy monoétil-rnalonsav οΐ-οόΐΐ'ί lársá 11¾ oly módon, hogy monometil vagy monoétil-malonsav sóját, például alkálifémsóját, alkáliföldfém-sóját vagy ammóniumsóját erős savval, például sósavval vagy kénsavval reagáltatjuk vízben és folyamatosan extraháljuk a vizss fázisból a terméket szerves oldószerrel,
- zupáidéul metilén-kloridda1.
A—ralálmány tovóbbá- kiterjed mono-1-4 szénatomos alkil-malonsav, például monoétil-malonsav vagy monometil-malonsav dianionjának előállitásá>er oly módoryf+iogy a mono-l-4 szénatomos alkil-malonsa/at N-butil-lit iummal reagáltatjuk inért oldószerben, például tetrahidrofuránban -20-tól 2C °C-ig terjedő hőmérsékleten.
(VIl) általános képletű vegyűlet előáIlit áeáV-e vonatkoz’ik, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom azzal a megkötéssel, hogy X akkor lehet fluoratom, csak ha R metilcsoport, m+y módon, hogy egy (Vl) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a ( VIl) általános képletű vegyűletnél megadótt,walonsav-mono-1-4 szénatomos alkilészter, például malonsav-monometil-észter vagy malonsav-mono-etil-észter dilitiumsójavai, reagálta t u n k .
A—Ujlúliiiáhy kiterjed továbbg képletű vegyΠ 1 et el &áJr3riTgsára oly módon, hogy 5,6-difluort—lugo-g hidrogónporoMidda 1—roogáltatunk (VIl) általános képletű vegyűlet előá Ilit ás a>^—ely hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol X fluor-,vagy klór- vagy brómatom - erős bázissal, például fémhidriddel, például nátrium- vagy kálium-hidriddel vagy diizopropil-amid-anionnal, például lítium- vagy kálium-diizopropil-amiddal reagáltatunk, majd a kapott aniont ciano-hangyasav 1-4-szénatomos alkilészterrel, például ciano- hangyasav-metil-észterrel reagáltatj-tt-k·*. Az erős bázis kifejezés azon bázisra vonatkozik,
melynek pl< értéke nagyobb mint az acetilcsoporton lévő protonok pl< értéke.
a czjzn
A találmány kiterjed—iuvábbá egy (x) általános képlett vegyület olőá-llitooér-a, ahol R jelertése 1-4 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy egy (ix) általános képletű vegyületet - ahol R 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport és X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor lehet fluoratom, ha p
R metilcsoportot jelent bázissal reagáltatunk. -E-gy—máSTI? aaú 1L 0 z a t—s z e r ia-t £gy (IX) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet,
3 ahol R metil- vagy etil-, előnyösen metilcsoport és R metil- vagy etilcsoport és /X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom,azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor lehet fluor2 atom, ha R metlcsoport, ciklopropilaminnal reagáltatunk. Előnyös, hogyha a (Vili) általános kéoletű vegyületet 5-7 szénatomos cikloalkán oldószerben, előnyösen ciklohexánban reagáltatjuk a ciklopropil-aminnal és ilyenkora(IX) általános képletű vegyület kristályos csapadék formájában válik ki.
Még előnyösebb, ha R metil- vagy etilcsoport és különösen
3 előnyös, ha R metil- vagy etilcsoport és R metil- vagy etil2 csoport és igen előnyös, ha R metil- vagy etilcsoport, R metil- vagy etilcsoport és X klóratom.
A találmány szerint a fenti (Vili) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy a fenti (VII) általános képletű vegyületet ortohangyasav-tri-l-4-szénatomos alkil-észterrel, előnyösen ortohangyasav-trimetil- vagy trieti1-észterrel reagáltatjuk 1-4 szénatomos alkánanhidrid, éLcnyösen ecetsavanhidrid jelenlétében.
• · ·
A (VII) általános képletben R előnyösen metilcsoportot jelent.
/X—találmány Ggy~má§ik inegv-alősulás i—fórmája—szerírrt (IV) általánosJíépáre-tTT^vegyíjletet állítunk elő, ahol Y metilctfoport óg X fluorgrt-oin.
A I. , II, és III. reakcióvázlat kiterjed a vegyültek előállítására és alkalmazására az emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére alkalmas vegyületek előállítására. Az I. reakcióvázlat (x) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be (i) vagy (III) általános képletű vegyületekbő 1.
Egy (ív) általános képletű vegyületet eszerint (Vl) általános képletű savkloriddá alakítunk olyan reagens segítségével, amely a savat savkloriddá tudja alakítani, például tionilkloríddal toluolban vagy más inért oldószerben, például benzolban, hexánban vagy met ilér>kloridban 50 és 100, előnyösen 30 °C körüli hőmérsékleten fél órától 8 óráig, előnyösen 2 óra hosszat. A savklorid képzésére például oxalitklorid, foazforoxi-klorid, vagy foszfor-pentaklorid is alkalmazható. A (Vl) képletű savkloridot (VII) általános képletű szubsztituált benzoil-acetáttá alakíthatjuk Wierenga (ü. Org, Chem.
41, 310 (1979) eljárása szerint malonsav 1-4 szénatomos alkilészterének, például monometil- vagy monoétil-észterének alkalmazásával -70 - 20 °C-on, előnyösen -20 - 20 °C-on.
A (VII) képletű vegyület enolformában is előfordulhat (lásd (VlJa) képlet).
A (Vl) képletű savkloridot reagált áthatjuk szilil-enol-éterrel, melyet 1-4 szénatomos alkil-acettból, például etil- vagy metil-acetátból litium-diizopropil-amidből és szilil-kloridból, például trialkil-szilil-kloridból kapunk,
ahol mindegyik egymástól függetlenül 1-4 szénatomos lehet és ahol 1 egy vagy több alkilcsoport fenilcsoporttal lehet helyettesítve és az előnyös sziliLklorid a trímetil-szilil-klorid, melynek képlete a következő:
OR
O-Si(alkil)g és alkalmazunk Lewis-sav katalizátort, például cinkkloridőt, aluminium-kloridot vagy titánkloridőt. Az I. reakcióvázlat szerint a (VIl) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a (V) képletű enolát-anion reagáltatásával is, melyet úgy állítunk elő, hogy a (v) képletű vegyületet erős bázissal, például litium-diizopropil-amiddal, nátrium-hidriddel, lítiumvagy kálium-diszililazánnal vagy kálium-terc-butoxiddal kezelünk és cianohangyasav-etil- vagy metil-észterre 1 vagy más karboakoxilezőszerrel, például klórhangyasavmetil- vagy etil-észterrel reagáltatjuk. A (VIl) képletű vegyületet (v) általános képletű vegyületből előállíthatjuk Shahak és Sasson módszere szerint is (Tetrahedron Lett.
4207 (1973) oly módon, hogy a (V) képletű aniont széndiszulfiddal, majd alkil-jodiddal, előnyösen metil-jodiddal kezeljük és hidrolizáljuk. A (VIl) képletű vegyületet előállíthatjuk a (V) képletű vegyűlet szilil-enol-éterévé történő alakításával, úgy hogy a (v) képletű aniont trimeti.1-szilil-kloriddal kezeljük, majd klór-hangyssav 1-4 szénatomos alkil-észterrel, például klórhangyasav-metil- vagy -etil-észterrel vagy más karboalkoxilezőszerrel, például cianchangyasav-metil- vagy etil-észterrés megfelelő lúgos savkatalizátorral, például cinkkloriddal vagy titántét ra kló r iddal reagáltatju!< inért oldószerben, például • · · ·
-Ζtoluolban, benzolban vagy metilén-kloridban -50 és 80 °C közötti, előnyösen 25 C-os hőmérsékleten. A (VII) képletű vegyületet 2-(2-klór-4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-észterré, például metil- vagy etil-észterré alakíthatjuk /(VIII) képlet^Grohe és társai módszere szerint (0078362.
számú közzétett európai szabadalmi bejelentés) és ezt (IX) képletű vegvöLetté alakíthatjuk a fenti Grohe és társai eljárása szerint. Egy másik módszer szerint a (ix) képletű vegyületet (Vili) vegyületből állítjuk elő úgy, hogy az utóbbit 5-7 szénatomos cikloalkánban, előnyösen ciklohexánban feloldjuk, majd ciklopropil-amint adunk hozzá 5-7 szénatomos cikloalkánban, előnyösen ciklohexánban. A reakció hőmérsékletét 2Q és 30 °C között tartjuk és 1-2 óráig keverjük.
A (ix) képletű terméket az elegy leszűrésével izoláljuk.
A (IX) képletű vegyületet inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etónban vagy dimetil-formamidban feloldjuk és erős bázissal, például kálium-terc-butoxiddal vagy nátrium-hidriddel kezeljük -10 - +15 °C közötti hőmérséklffen. Az adagolás befejezése után az elegyet 5C-150 °C-on melegítjük és igy kapjuk a (x) képletű 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-észtert, például metil-észtert vagy etil-észtert. Ha a (x) képletű vegyületről az észtervédő csoportot eltávolítjuk, akkor ezt savas hidrolízissel előnyösen ecetsavban 1-4 n sósav jelenlétében tesszük. A szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékletig mele2 gitj ük 1,5 - 3 óráig és igy kapjuk a savat, ahol R hidrogénatom.
A (IV) képletű vegyületet a (V) képletű vegyületen eresztől is kaphatjuk a (III) képletű vegyületből kiindulva.
···· ···♦ ····
A (III) általános képletű vegyületet Friedel-Crafts-féle feltételek mellett is acetilezhetjük és igy kapjuk a (v) képletű acetofenon W. S. Oohnson eljárásának analógiájára (□. Am. Chem. Soc., 68, 1648-1650 /1946/). A (v) képletű vegyületet (IV) képletű vegyűletté oxidálhatjuk káliumoermanganát segítségével a fenti irodalmi helyen leirt módszerrel vagy pedig más oxidációs utón.
A fi—r eakcióvázlat T'yy Hiúiul!.—szint ózisy ábrázol - ahol a (il) képletű vegyületek előállításit mutatja be, ezek intermedierek az I. reakeióvázlatban . A (XIII) képletű 2-amino-4,5-diklórbenzoesavat feloldjuk vizes savakban, például 2 n sósavban vagy kénsavbam 80-1C0 °C közötti hőmérsékleten. A kapott oldatot ezután 10-0 °C-ra lehűtjük, ennek hatására a^(XIIl) képlet/i só egy része kiválik. A (XIIl) képletű halogenidsót standard diazotálási körülmények között kezeljük például nát/ium-nitrit vizes oldatát adjuk hozzá és igy diazóniutfiót kapunk. A diazóniumsót nem izoláljuk, hanem hozzáadjuk pár perctől pár óráig terjedő idő alatt oldat formájában/a mennyiségtől függően réz(i) l< lóridhoz koncentrált sósavbai/ vagy réz(i)bromidhoz koncentrált hidrogén-bromidban. a/2-klór- vagy 2-bróm-4,5-difluor-ditenzoesav termék kiválik az elegyből. Az elegyet szobahőmérsékletre 2Q/30 °C-ra melegítjük, 12-18 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük a terméket.
Alii. reakcióvázlat az (i) vegyület előállítását mutatiX. A reakcióvázlat közelebbi bemutatása a példákban található. Az egyes reakciókat 0,5 - 2 atm nyomáson, fflnnyrisen atnncTfár í híg nyomáson h.3 j Egy előnyös módszer szerint a (X) képletű vegyületeket intermedierek• · · « · ··
-Xbői azaz inkább metilészterekből állítjuk elő mint etilészterekből vagy 3-4 szénatomos észterekből (lásd 23, 25, 26. és 27. példa). Az 1. táblázat szerint a (Vili) és (ix) képletű metilészterek olvadáspontja magasabb és kristályosabbak, mint az etilészterek. Meglepő módon a (IX) képletű metilészter olvadáspontja 45 °-kal magasabb, mint az etilészteré. A metilészterek magasabb olvadáspontja következtében a termékek izolálása és tisztítása könnyebb a nagyobbfoku kristályosodás következtében.
1. tablezat
2
R =CHO, azaz metilészterek és R =COH,_, azaz etilészterek olvadáspontjának összehasonlítása
| Vegyület | Etil-észter | Metil-észter |
| op. °C | op . °C |
| (Vili) X = Cl | olaj | 103-107 |
| R3=C H_ | ||
| 2 ό | ||
| (IX), X = Cl | 66-68 | 112-113 |
A (X) képletű vegyületet felhasználhatjuk az antibakteriális hatású l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(5-metil-(lS,4S)-2,5-diazabiciklo[2,2,llhept-2-il)-kinolin-3-karbcnsav előállításához, melynek leírása megtalálható a 0215650.számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben, mégpedig úgy, hogy egy (x) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport a kívánt oldallánccal, összekapcsolunk, majd hidrolízis következik, vagy pedig először hidrolizáljuk az R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (x) általános kéolet • a · · ·*··
• ·· · η -X vegyületet R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyülettel, majd ezután kapcsoljuk össze a kívánt oldalIánccal. A fenti antibakteriális vegyület és hasonló antibakteriális vegyületek, melyeket a (x) általános képletű vegyületből állíthatunk elő, a bakteriális fertőzések széles spektrumának kezelésére használhatjuk, különösen gram-pozitiv baktérium törzsek által okozott fertőzések kezelésére alkalmasak. Az antibakteriális hatású anyagokat általában gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve adagoljuk a kívánt adagolási mód és gyógyászati gyakorlat alapján. így például adagolhatok orálisan, tabletta formájában, melyek olyan segédanyagokat tartalmaznak, mint keményítő vagy laktóz vagy kapszula formájában, ahol szintén segédanyagokat használunk vagy elixir vagy szuszpenzió formájában, melyek színesítő, ízesítő anyagokat tartalmaznak. Állatok esetében a hatóanyagokat az állati takarmányhoz vagy az ivóvízhez keverjük 5-5000 ppm , előnyösen 25-500 ppm koncentrációban, adagolhatok injekció utján parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális adagolásnál a legjobb forma a steril vizes oldat, amely más oldott anyagokat, például izotoniás oldat előállítására alkalmas sót vagy glükózt tartalmaznak. Állatok esetében az antibakteriális vegyületeket intramuszkulárisan vagy szubkután adagolhatjuk 0,1 - 50 mg/kg/nap, előnyösen 0,2-10 mg/kg/nap dózisszinten egyszeri napi dózisban vagy legfeljebb 3 osztott dózisban. Az antibakteriá 1 is vegyületeket a humán gyógyászatban bakteriális betegségek kezelésére orális vagy parenteralis utón adagolhatjuk és az orális dózisszint
4<1
- 0,1-500 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-50 mg/l<g/nap egyszeri dózisban vagy legfeljebb 3 osztott dózisban. Intraiuszkuláris vagy intravénás adagolásnál a dózisszint 0,1-200, előnyösen 0,5-50 mg/kg/nap. Az intramuszkuláris adagolás max imum/ nál a dózis egyszeri vagy/három részre osztott lehet, az intravénás adagolás folyamatos csepegtetési jelent.
páciens súlyától és állapotától függően el térések fordulhatnak elő és a megfelelő adagolási módot a szakember választja meg. A vegyületek antibakteriális hatását Steer-féle replikátor technikával teszteltük, ez egy standard in vitro bakteriális tesztelési módszer, melynek leírása megtalálható Steers és társai Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959) irodalmi helyen.
A következő példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárást.
—rrá lcTá
kondenzálóval ellátott gömblombikba betápláljuk 145 g kloralhidrát 1,920 liter vizzel készjrfett oldatát. Ezután lassan intenzív keverés közben 98Ό g nátrium-szulfátot adunk hozzá. Az elegyhez e^tftán 128 g 3,4-difluor-anilin, 67,6 ml 12 mólos sósavval és 527 ml vizzel készített oldatát adjuk. EzjZtán hozzáadjuk 173 g hidroxil-amin-hidroklorid 800 ml/vizzel készített oldatát. A kapott cserszinü narancsszínű szuszpenzióelegyet gyorsan 95 °C-ra melegítjük gőzfürdőn. A szuszpenzió SO °C-on felhígul de scse lesz Xomogén oldat. Az elegyet gyorsan 95 °C-on 20 percig kever·· ·*
« · · ·· · ·
-X -
v < ( hőmérővel ellátott nitrogén srtmoszféra alatt lévő lombikba 890 mg koncentrált kénsavaZ eresztünk. Ezt 85 °C-ra melegítjük gőzfürdőn. Ehhez/kis adagokban 178 g 3,4-difluor-izonitrozo-acetanilGoet adagolunk. Ezalatt a reakció hőmérsékletét 85-90 /Έ-οη tartjuk. Az elegyet 30 percig 85-90 °C-on keverjük, majd 25 °C-ra hagyjuk hülni. Az elegyet ezutápf 2,5 liter víz és jég elegyébe öntjük.
Az adagolás/befejezése után csapadék keletkezik. Az elegyet egy óra bíosszat keverjük és a szuszpenziót ezután leszűrjük, majd yZzzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumkemencében /C-on és 20 Hgmm nyomáson egész éjjel szárítjuk. 138 g a4m s^ei Ifin—re i űré k u l—k^>p unk,—op-· 221-222—2-fi-r /1 X. példa
2-Amino-4,5-difluor-benzcesav
Egy 2-literes mechanikai keverővei, kondenzálóval és hőmérővel ellátott gömblombikba 100 g 5,6-difluor-izatint és 900 ml vizes 2,5 n nátrium-hidroxid-oldatot öntünk. Az elegyet addig keverjük, amig homogén biborszinü oldatot nem kapunk. Ehhez az oldathoz aceton és nedves jéggel történő külső hűtés mellett 152 ml 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot • · · « · · · ···· ·· · ·♦ ··
- Xadunk 20 perc leforgása alatt. A reakció hőmérséklete az adagolás alatt nem emelkedik 45 °C fölé. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 óra hosszat melegitjjk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Az elegyet ezután óvatosan 200 ml 6 n sósav-oldatba öntjük egy 5-literes lombikban. A hőmérséklet az adagolás alatt 15-20 °C-on marad. Az 5-literes lombikot azért használjuk, mert az adagolás közben nagy habzás jön létre. Az elegy pH-ját koncentrált sósavval
5-ről 1-re állítjuk, mivel a termék kicsapódása lassítja a keverést. A reakcióelegyhez ezután 260 ml 50 %-os nátrium-hidrox id-olda t ot adunk, hogy a pHr-t 4,5-re állítsuk. Az elegyet leszűrjük és a szilárd anyagot szárazra szívatjuk.
A terméket 40 °C-on és csökkentett nyomáson kemencében szárítjuk, S5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 180-131 °C-on olvad.
NMR (CDC1 300 MHz:; 7,56 81H, dd, 0=8 Hz, 3=7 Hz}, 6,68 (1H, dd, 3=8 Hz, 3=7 Hz).
példa
2-Klór-4,5-difluor-benzoesav
Egy mágneses keverőruddal és nitrogén atmoszférábal felszerelt 25 ml-es lombikba 500 mg 2-amino-4,5-difluor-benzoesavat és 4,6 ml 2 n vizes sósavat engedünk. Az elegyet forró vízfürdőn melegítjük, vagy feloldjuk a sav hidrokloridsó formáját. Egy sárgaszinü oldatot kapunk magasabb hőmérsékleten. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, miközben bizonyos mennyiségű anyag az oldatból kicsapódik. Az oldatot lehűtjük -3 °C-ra,aceton és nedves jégfürdő segítségével. A reakcióelegy felülete alá • ·
/)- .... ..· : ·..··..·
- χa lehűtött elegyhez 200 mg nátrium-nitrátból és 1 ml vízből álló oldatot engedünk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az adagolás 3 percig tart, az elegyet 5 percig keverjük, majd megvizsgáljuk kálium-jodid keményitőpapirral, hogy van-e nitrát felesleg. Azonnali kék szint kapunk (a teszt pozitív). Ezután az elegyet 40 43C mg réz-klorid másfél ml koncentrált sósavval készített oldatához adjuk -3 °C-on. Az adagolást kis részletekben végezzük, úgy hogy a habzást kontroll alatt tartjuk.
percig tart az adagolás és a reakció hőmérséklete eközben nem haladja meg a 0 °C-t. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 °C-on 5 percig keverjük, majd hagyjuk gyors keverés közben szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót egész éjjel folytatjuk és ezután az elegyet leszűrjük. így 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 101-102 C-on olvad.
NMR (CDC1 , 300 MHz): 7,90 (1H, dd, 0=7 Hz, 3 = S Hz), 7,32 (1H, dd, 3 = 7 Hz, 3 = S Hz).
oélda
2-Klór-4,5-difluor-benzoil-klórid
Egy 5-literes lombikba 93C ml toluolt, 2CC g
1,04 mól 2-klór-4,5-difluor-benzoesavat és 2,2 g (0,03 mól, 0,03 ekvivalens) piridint adagolunk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük és oldatot kapunk. Az alsó hőmérsékletet 60-70 °C-on tartjuk, eközben 161,4 g (1,4 mól, 1,3 ekvivalens) tionil-kloridőt adunk hozzá 40 perc alatt. Ezután az elegyet 30 percig visszafolyatásig melegítjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat kétszer áthajtjuk • · vákuumban friss toluollal és ismét olajat kapunk. Cim szerinti termékként 201,8 grammot kapunk 92,1 %-os termeléssel.
*7/6. példa
3-(2-Klór-4,5-difluor-fenil)-3-oxo-propionsav-etil-észter
252 g malonsav-monoetil-észter (2,2 ekvivalens) és 4 liter tetrahidrofurán elegyét helyezzük egy 12 literes lombikba. A kapott oldatot -10 °C alá hütjük és nitrogénba keverjük. 4 óra alatt -5 - -IC °C-on 2,3 liter 1,6 mólos (3,81 mól, 4,4 ekvivalens) n-butil-litium hexános oldatát adjuk. hozzá .Úgyanezen a hőmérsékleten 1 óra leforgása alatt hozzáadjuk 183,1 g J6. példa szerinti cim szerinti termék (0,867 mól, 1 ekvivalens) 900 ml tetrahidrofuránna1 készített oldatát. Az elegyet 7,15 liter 2 n sósavba öntjük és egyszer 2 liter és egyszer 4 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük és először 2x3 liter telitett nátrium-hidrogén-karboná11a 1, majd egyszer
2,5 liter telitett nátrium-kloridda1 mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd leszűrjük és az oldószert lepárolva olajat kapunk. A terméket 300 ml izopropilalkoholból 5 °C-on kristályosítjuk. Leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk 20 °C-on és 152,8 g (67,1 %) cim szerinti vegyületet kapunk, amely 52-53 °C-on olvad.
ζ rí. p é 1 da 2-(2-Klór-4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-d<rilsav-et il-észt ? r
Az 1 literes lombikba 100 g (0,38 mól) 6. példa szerinti cim szerinti terméket S4,4 g (0,57 mól, 1,5 ekvivalens ortohangyasav-trietil-észtert és 97 g (0,95 mól, 2,5 ekvivalens) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet másfél óra hosszat melegítjük visszafolyató hütő alatt, ezalatt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. A sárgaszinü oldatot vákuumdesztilláljuk és igy olaj formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
példa 2-(2-Klór-4,5-difluor-benzoil)-3-(N-ciklopropil-amino)-akrilsav-etil-észter r
Egy 1-literes lombikba 0,381 mól nyers példa szerinti vegyületet és 3x200 ml ciklohexánt adagolunk. Ezt azért tesszük, hogy az itt ssetleg jelenlévő ecetsavanhidridet azeotrop távozásra birjük. A kapott olajat 400 ml ciklohexánna1 hígítjuk, 40 perc alatt 24 g (0,42 mól, 1,1 ekvivalens) ciklopropil-amin 29 ml ciklohexánnal készio tett oldatát adjuk hozzá 35 C alatti hőmérsékleten. Az elegyet másfél óra hosszat keverjük és ezalatt a termék kiválik. A lombikot jegesvizes fürdőbe meritjh és a terméket 30 percig hagyjuk granulálódtól. A terméket leszűrjük, levegőn szárítjuk és 98,5 g (78,5 cim szerinti vegyületet kapunk. Op. ; 70-73 °C.
példa
1-Ciklop ropil-S, 7-difluor-l,4-dihid-o-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter
Egy 3-literes lombikba 50 g 8. példa szerinti cim szerinti terméket (0,15 mól) és 1 liter tetrahidrofuránt
engedünk. Az oldatot 10 °C alatt keverjük, mialatt 18,7 g (0,14 mól, 1,1 ekvivalen^ kálium-terc-butmxidot adunk hozzá 15 percen keresztül. A reakcióelegyet ezután másfél óra hosszat refluxig melegítjük, ekkor a vékony rétegkromatográfia szerint etil-acetát és hexán 4.-1 arányú elecyében a reakció befejezettnek mutatkozik. Az elegyhez ezután 1 liter jeges vizet adunk. A terméket leszűrve gyűjtjük össze és levegőn szárítjuk 45 °C-on. 34,2 g (77,2 %) cira szerinti vegyületet kapunk, amely 226-227,5 °C-on olvad.
JfCT. példa
1-Ciklop rop il-6,7-difluor-l,4-dihidrο-4-οχο-kinőlin-3-karbonsav γ
Egy 2-literes lombikba 50 g (0,17 mól) példa szerinti cim szerinti vegyületet 322 ml 1 n sósavat és 263 ml ecetsavat engedünk. A szuszpenziót refluxig melegítjük másfél óra hosszat, ekkor a vékonyrétegkrornatográf ia szerint kloroform és metanol 9:1 arányú elegyében a reakció befejezettnek tűnik. A szuszpenziót ezután 50 °C alá hütjük és 570 ml jegesvizes szuszpenzióval hígítjuk. A szuszpenziót 30 percig granuláljuk 10 °C alatt, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk 45 °C-on. 43,4 g (96,8 %) cim szerinti vegyületet kapunk.
Jríí példa l-Ciklcpropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(5-metil-
-(IS,43)-2,5-diazabiciklo[2,2,lJhept-2-il)-kinolin-3-karbonsav c (0,113 mól) JrÓ. példa szerinti vegyületet 25,1 c (0,136 mól) 1,2 ekvivalens (lS,4S)-5-metil-2,5-diazabicil<lo[2,2,ljheptán-dihidrokloridőt és 180 ml piridint helyezünk 1 literes lombikba. Ezt a szuszpenziót keverjük, mialatt hozzáadunk 44,7 g (0,0294 mól, 2,6 ekvivalens) 1,8-diazabiciklo[5,4,O]undec-7-ént. A reakcióelegyet 85 °C-on 3 óra hosszat melegítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket leszűrjük, valamint 2x50 ml abszolút etanollal . cssuk. A kivált szilárd anyagot 50 °C-cr, vákuumban szárítjuk, igy 34 g (24,3 %) cin szerinti vdgyületet kapunk, amely 268-272 °C-on olvad.
pX példa
2-Klór-4,5-difluor-aceto'!:enon
3,83 g (25,8 mmól) 1-klór-3,4-difluor-benzol és
4,31 g (54,9 mmól) acetil-klorid kevert elegyéhez nitrogén atmoszférában több részletben hozzáadunk 7,51 g (56,3 mmól) aluminium-kloridőt és az adagolások közben hagyjuk buborékolni. A kapott elegyet 85 °C-on 18 óra hosszat melegítjük és hozzáöntjük 100 ml viz és 100 ml diklór-metán kevert elegyéhez. A szerves fázist 50 ml vízzel, 50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta1 és 50 ml telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulSt felett szárítjuk, majd leszűrjük. Az oldószert rotációs bepárlón eltávolítjuk, a nyers terméket desztilláljuk, 2,50 g (53 %) cím szerinti vegyületet kapunk tiszta színtelen claj formájában, amely 2 Hgmm nyomáson 60-70 °C-on forr.
példa
2-Klór-4,5-difluor-benzoesav
2,60 g (13,6 mmól) 2-!<3ór-4,5-difluor-acetofenon ml dioxánnal készített kevert oldatához hozzácsepegtétjük 8,5 g nátrium-hidroxid és 3,1 g bróm 40 ml vízben 0 °C-on történő oldásával kapott nátrium-hipobromit oldatot és az adagolás befejezése után az elegyet 15 percig keverjük, hozzáadjuk a nátrium-hidrogén-szulfitot a hipobromit feleslegének elbontására. Az elegyet 1 n sósavval megsavanyitjuk, majd 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk és magnézium-szulfát felett száritjuk, majd leszűrjük. Az cldószert rotációs bepárlóval eltávolitva a cim szerinti terméket kapjuk.
JK. példa
2-Bróm-4,5-difluor-benzoesav
10,5 ml (0,1 mól) 1-bróm-3,4-dif1uor-benzolla 1 és
8,5 ml (0,15 mól, e 1,5 ekvivalens) acetil-kloriddal töltünk meg egy 200 ml-es háromnyaku lombikot. Az elegyet lehűtjük és hozzáadunk 33,4 g (0,25 mól aluminium-kloridőt. Az elegyet 120 °C-ra melegítjük és 2 óra hosszat keverjük. Hiafogén-klorid keletkezik és az elegy sötét színűvé válik. Szilikagélen történő vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (hexán-etil-acetát 9:1 arányú elegye) a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióelegyet lehűtjük és 250 g jégre öntjük. A vizes fázist ezután háromszor extraháljuk 100 ml-es metilén-klirid adagokkal. A 2-bróm-4,5-difluor-acetofenon intermediert kapjuk a metilén-klorid csökkentett nyomáson történő eltávolításával. Az intermediert közvetlenül használjuk fel úgy, hogy 225 ml ipari fehérítő oldattal kezeljük és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük vissza folyató hütő alatt. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes réteget nátrium-hidrogén-szulfittál elegyítjük. A vizes fázis pH-ját ezután koncentrált sósavval 1-re állítjuk. A termék kicsapódik és szűréssel nyerjük ki. A nyers terméket úgy készítjük, hogy feloldjuk 100 ml vízben, a pH-t 10,3-ra állítjuk, leszűrjük, majd a pH-t 1,4-re csökkentjük, majd leszűrjük és 9,5 g (50 %) cím szerinti terméket kapunk. Op. : 102-104 °C.
JrS’. oélda
3_(2-Klór-4,5-difluor-fenil)-3-oxopropionSav-et
-észté r
C,70 ni (5,0 mmól) diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 2 ml (2,5 mólos, 5 mmól) n-butil-litium hexános oldatát. 10 perc múlva az oldatot lehűtjük -78 °C-ra és hozzáadjuk 784 mg (4,11 mmól) 2-klór-4,5-difluor-acetofenon 2 ml tetrahidrofuránna1 készített oldatát. 30 perc múlva -78 °C-on 594 mg (6,0 mmól) ciano-hangyasav-etil-észtert adunk hozzá. Az elegyet ezután 5 percig -78 °C-on és 15 percig 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk 10 ml 1 n sósavat és jeget és az elegyet 20 ml etil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel, 10 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telitett sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Rotációs bepárlóval az oldószert eltávolítjuk, a nyers terméket szilikagélen oszlopkhomatografáljuk.
Hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk eluálósrerként. 558 mg (61 %) cin szerinti terméket kapunk színtelen olaj forrná jóban, az ^H-NMR spektrum szerint az elegy £ír keto- és enol— tautomerek elegye.
tö. példa ----------———— __________
2-Fluor-5-metil-benzol-diazónium-tet rafluor-bprát 6 ml (12 n) sósavhoz hozzáadunk 3,38 g (27y5 mmól)
2-fluor-5-metil-anilint. Sűrű szilárd anyag vál/κ ki, ehhez 5 ml vizet adunk, hogy a sót feloldjuk/. Lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk lassan 1,90 g (27,5 mmóL? nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát, majd megfelelő keverés eléréséhez további vizet adagolunk. 15 per/ múlva 4,28 g (38 mmól) NaBF^ 10 liter vízzel készített oldatát adjuk hozzá és csapadékot kapunk. Az elegyet 0 9u-on 30 percig keverjük, majd leszűrjük. 4 csapadékot i/eges hideg vízzel metanollal és éterrel mossuk, levegőn Szárítjuk. 4.47 g (74 %) cim szerinti vegyületet kapun/í pelyhes fehér szilárd anyag formájában, amely bomlá/s közben 139-143 °C-on olvad.
17. példa /
3,4-Di fluoy^toluol
A 16. oé/aa szerint előállított diazóniumsót és egy
250 ml-es gönüílombikba helyezzük, amely felül egy reflux kondenzálóyal van ellátva füstelsz±ó sapkában. A kondenzáló fel van seréivé egy gázbevezető csővel, amely a füstelszívó sapkáhafl< a hátához van hosszában kapcsolva. A lombik felüpetétk közvetlenül melegítjük és a szilárd anyagot fokozatosan refluxáló folyadél<ká alakítjuk. Amikor az e/ész szilárd anyag cseppfolyóssá válik, az üveget diklórÁmetánnal öblítjük és a kapott nyers terméket frakcionálisan / desztilláljuk atmoszférikus nyomáson és 1,76 g (69 %) l_ cim Γδ mékg'T kapunk színtelen folyadék—[űrhajába rTj—· !/ηΊ nt Ι-ηπ-i Ιί ηττίΤήτΗ nnywg f ο rm á j á baη . -Qp-*-?—152-15^-0,
20. példa τ'
2-Amino-4,5-difluor-bsnzoesav /
415 mg (2,04 mmól) 4,5-difluor-2-njZro-benzoesav ml etanollal készített oldatához RMrr-féle palackban
500 mg Raney-nikkelt adunk, amejzf1 ml kereskedelmi forgalomban lévő vizes szuszpen^íoból vízzel és etanollal mosva állítunk elő. Az elegyet Parr-féle rázókészülékbe helyezzük hidrogén atmoszférában, 1 óra hosszat 2 atmoszféra nyomáson, majd leszüj^juk. Az oldószert rotációs beoárlóval eltávolítjuk és 334mg (95 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér s^-rlárd anyag f ormo jábarr;—σρ.;—iva-iap °0 (hnmlás közben) .
/4^ példa
1-Ciklop rop i1-6-fiuor-1,4-dihidr0-4-oxo-7-(S-met il(IS,4S)-2,E-diozabiciklo[2,2,1Jhept-2-il)-1-k inolin-3-karbonsav-etil-észter
0,92 g (3,2 íh ÍT; ól) 1-cikiopropi1-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxc-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert és 1,7 ekvivalens (0,70 g, 3,79 mmól) l,3-diazabiciklo[2.2.1Jheptén-dihidrokloridot 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálünk. A szuszpenzióhöz 1,2 g (7,3 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk és az elegyet 110 °C-ra melegítjük. Ekkor oldat jön létre. 18 óra múlva 110 °C-on az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vízbe öntjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist ezután pH 1 vízzel extraháljuk. A vizes fázist kétszer mossuk kloroformmal, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugositjuk.
A kívánt terméket ezután 3x75 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesitett kloroformos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk és 1 g (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.; 208-211 °C.
példa
1-Ciklop rop il-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(5-metil-(lS,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.lJ-hept-2-il)-k inolin-3-karbonsav
0,97 g (2,52 mmól) 21. példa szerinti vegyületet ml 1 n nátrium-hidroxidban és 2 ml tetrahidrofuranban szuszpendálunk. Az elegyet refluxig melegítjük, ekkor oldatot kapunk. A tiszta sárga oldatot 2 óra hosszat melegítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, 1 n sósavval semlegesítjük és 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, 0,97 g halványsárga szilárd anyagot kapunk (107 %, feltehetőleg azért több mint a 100 %, mert oldószer maradt vissza). A termék vékonyrétegkromatográfiásan tisztának minősül és 268 - 273 °C-on olvad.
példa
3-(2-klór-4,5-difluor-fenil)-3-oxo-propionsav-metil-észter
500 ml-es lombikba öntünk 158 ml tétrahidrofuránt és 10 g (0,0847 mól) malonsav-monometil-észtert és az oldatot -78 °C-on hütjük. Az oldathoz 47,2 ml (0,075 mól, 2,2 ekvivalens) 1,6 mólos n-butil-litiumot csepegtetünk 35 perc alatt. A reakcióelegyet -2C °C-ra melegítjük és még hozzáadunk 47,2 ml (0,075 mól, 2,2 ekvivalens) n-butil-litiumot. A sárga szuszpenziót ezután -65 °C-ra hütjük és hozzáadunk 7,26 g (0,034 mól) 2-klór-4,5-difluor-benzoesav♦ · · ·
- 27 kloridot. Az elegyet -20 °Q_ra hagyjuk melegedni, majd
283 ml 2n sósavba öntjük és 3x80 ml diklórmetánnal extraháljuk. 3x30 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 ml telített sóoldattal mossuk és bepárolva szilárd anyagot kapunk 6,7 g mennyiségben (77 %) op.; 37-44 °C. Izopropil-alkoholból átkristályositva 4,5 g cim szerinti vegyület keletkezik, amely 51-54 °C-on olvad. A savkloridot melyet ebben a példában kiindulási anyagként használunk, NMR-rel 80 %-os tisztaságúnak találjuk. Az átkristályositctt anyag termelése 66,6 %.
példa kialons av-monom éti 1-észter
Egy 4-literes lombikba 90 g (0,576 mmól) malonsav-metilészter-káliumsót 540 ml 1 n sósavat (pH 1-ig) és 2 liter metilén-kloridot helyezünk. Az oldatot további liter metilén-kloridot tartalmazó folyamatos extraktorba helyezzük át. 4 órás extrahálás után a vizes fázisban már termék nem marad (vékonyrétegkromatográfia szilikagélen hexán és etil-acfetát 1:1 arányú elegye). A terméket tartalmazóié fázist elkülönítjük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva
57,7 g (84,8 %) cim szerinti vegyület keletkezik.
A cim szerinti vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy káliumsó helyett nátriumsót alkalmazunk.
példa 2-(2-:<lór-4,5-difluor-benzoil)-3-etoxi-akril -sav-metíL-ész tér •7-6
Egy 25 ml-es lombikba 4 9 X. példa szerinti terméket • 4
- 28 (0,016 mól) 3,5 g (0,24 mól) ortohangyasav-trietil-észtert és 3,78 ml (0,04 mól) ecetsav-anhidridet helyezünk és refluxig melegítjük 2,5 óra hosszat. A kapott sötétsárga oldatot 6,12 g sárga olajjá pároljuk be, mely állás hatására kristályosodik. Az anyagot hexánnal átdörzsölve 2,7 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 103-107 °C (56 %).
példa 2-(2-!<lór-4,5-difluor-benzoil)-3-(N-ciklopropil-amino)-akrilsav-metil-észter
Egy Λ5 ml-es lombikba 7 ml diklór-metánt és 2,0 g (0,00656 mól) 25. példa szerinti vegyületet he^ezünk és -5 °C-ra hütjük. 0,412 g (0,0072 mól) ciklopropil-amin 2 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá 11 perc alatt. További 1 órás kezelés után az elegyet bepároljuk, a kapott szilárd anyagot 5 ml hexánban granuláljuk, Iszürjük és szárítjuk. 1,7 g (85 %) cim szerinti terméket kapunk, amely 112-113 °C-on olvad.
Zz? példa
1-Ciklop ropil-6,7-difluor-l,4-dih idro-4-oxo-kinolin-3-ka rbonsav-met il-észt er
Egy 100 ml-es lombikba 1,5 g (0,00475 mól)
26. példa szerinti cim szerinti vegyületet és 30 ml tetrahidrofuránt töltünk. A 2 °C-ra lehűtött oldathoz részletekben 0,533 g (0,00475 mól) kálium-terc-butoxidot adagolunk 2,5 perc alatt és még 20 percig keverjük 7 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük óra hosszat, majd lehűtjük 45 °C-ra és 30 ml-es jeges vízbe öntjük 20 percig granuláljuk 5-10 °C-on, majd hideg
vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk és 1 g (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 226-228 °C-on olvad.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (X) általános Képletül vegyületeK - aholR jelentese Betűcsoport - eiőallitasára, azzal j ellenezve, hogy a) egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése1-4 szénatomszámu alkilcsoport és X fluor-, klór- vagy bróaatom - bázissal reagáltatunk, vagyb) egy (VIII) képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, R3 jelentése me*tl- vagy etilcsoport, X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom - ciklopropil-aminnal reagáltatunk és a kapott (IX) általános képletű vegyületet- ahol R , és X jelentése a fenti - bázissal reagáltatjuk , vagyc) egy (VII) képletű vegyületet - ahol R metilcsoport, L X jelentése fluor-, klór- vagy brómato® - 1-4 szénatomos alkánsav-anhldrid jelenlétében ortohangyasav-tri-l-4-szénatoaos alkil-észterrel reagáltatunk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet -'ahol R , Rés X jelentése a fenti - ciklopropil aminnal reagáltatjuk és a kapott (ix; általános képletű vegyületet, ahol R és X jelentése a fenti - bázissal reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19598688A | 1988-05-19 | 1988-05-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52481A true HUT52481A (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=22723647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU892489A HUT52481A (en) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | Process for producing n-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid esters |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342849A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0217147A (hu) |
| KR (1) | KR920000894B1 (hu) |
| AU (1) | AU607857B2 (hu) |
| CA (1) | CA1331185C (hu) |
| DK (1) | DK240989A (hu) |
| FI (1) | FI892387A (hu) |
| HU (1) | HUT52481A (hu) |
| IL (1) | IL90265A0 (hu) |
| NO (1) | NO891984L (hu) |
| NZ (1) | NZ229185A (hu) |
| PT (1) | PT90586A (hu) |
| ZA (1) | ZA893720B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0303291B1 (en) * | 1987-08-14 | 1995-04-26 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| ES2074065T3 (es) * | 1988-08-26 | 1995-09-01 | Asahi Glass Co Ltd | Carboxilatos aromaticos fluorados en el nucleo y sus procedimientos de preparacion. |
| DE3925036A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur herstellung von fluorierten benzoesaeuren |
| FR2658815B1 (fr) * | 1990-02-23 | 1993-07-16 | Isochem Sa | Dichloro-2,2'-difluoro-4',5'-acetophenone et procede pour sa preparation, son application a la preparation de l'acide chloro-2-difluoro-4,5-benzouique et nouveau procede de preparation dudit acide. |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| WO1996004247A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | The Procter & Gamble Company | Process for making antimicrobial compounds |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| JP6916161B2 (ja) * | 2018-02-20 | 2021-08-11 | インディアン オイル コーポレーション リミテッド | ポリオレフィンポリマー用添加剤および熱可塑性組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1597619A (hu) * | 1968-11-20 | 1970-06-29 | ||
| FR2244485A1 (en) * | 1973-08-06 | 1975-04-18 | Aries Robert | Lithium dicarboxylic acid salts - in compositions for treatment of psychoses, esp. manic depression |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| CA1181420A (en) * | 1980-12-29 | 1985-01-22 | Michael J. Fifolt | Method for the preparation of fluoroanthranilic compounds |
| DE3441788A1 (de) * | 1984-11-15 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPH0610158B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-02-09 | 旭硝子株式会社 | ３−フルオロ安息香酸類の製造方法 |
| JPS62167768A (ja) * | 1986-01-20 | 1987-07-24 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
| JPS62246541A (ja) * | 1986-01-20 | 1987-10-27 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法 |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| JPH0720908B2 (ja) * | 1987-08-14 | 1995-03-08 | 旭硝子株式会社 | 含フツ素フエノン系化合物 |
-
1989
- 1989-05-09 EP EP89304697A patent/EP0342849A3/en not_active Withdrawn
- 1989-05-11 IL IL90265A patent/IL90265A0/xx unknown
- 1989-05-17 CA CA000599918A patent/CA1331185C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 PT PT90586A patent/PT90586A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-05-18 ZA ZA893720A patent/ZA893720B/xx unknown
- 1989-05-18 HU HU892489A patent/HUT52481A/hu unknown
- 1989-05-18 AU AU34903/89A patent/AU607857B2/en not_active Ceased
- 1989-05-18 NZ NZ229185A patent/NZ229185A/en unknown
- 1989-05-18 NO NO89891984A patent/NO891984L/no unknown
- 1989-05-18 FI FI892387A patent/FI892387A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-05-18 KR KR1019890006606A patent/KR920000894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DK DK240989A patent/DK240989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-19 JP JP1126531A patent/JPH0217147A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK240989A (da) | 1989-11-20 |
| FI892387A (fi) | 1989-11-20 |
| DK240989D0 (da) | 1989-05-18 |
| KR900017983A (ko) | 1990-12-20 |
| JPH0217147A (ja) | 1990-01-22 |
| IL90265A0 (en) | 1989-12-15 |
| NO891984D0 (no) | 1989-05-18 |
| AU607857B2 (en) | 1991-03-14 |
| NO891984L (no) | 1989-11-20 |
| ZA893720B (en) | 1990-12-28 |
| EP0342849A2 (en) | 1989-11-23 |
| EP0342849A3 (en) | 1990-03-14 |
| CA1331185C (en) | 1994-08-02 |
| NZ229185A (en) | 1991-05-28 |
| FI892387A0 (fi) | 1989-05-18 |
| AU3490389A (en) | 1989-11-23 |
| KR920000894B1 (ko) | 1992-01-30 |
| PT90586A (pt) | 1989-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5883267A (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors | |
| KR870000784B1 (ko) | 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 | |
| EP0191185B1 (en) | Quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| HUT52481A (en) | Process for producing n-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid esters | |
| US7642356B2 (en) | Process for preparing beta-ketoester compounds | |
| US5380860A (en) | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics | |
| HU204512B (en) | New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| EP0906300B1 (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors | |
| JP4305597B2 (ja) | 弗素置換安息香酸の製造法 | |
| Elderfield et al. | Synthesis of 2-Phenyl-4-chloroquinolines1 | |
| HU195643B (en) | Process for producing quinolon-carboxylic acid derivatives | |
| EP0655997B1 (en) | Pyridinium intermediates and the process for preparing the same | |
| JPH05163272A (ja) | ５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ［１，４ジアゼピンの調製方法 | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| JP3953141B2 (ja) | ５−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸類及びその新規中間体の製法 | |
| KR900003529B1 (ko) | 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 제조방법 | |
| JPH0557982B2 (hu) | ||
| KR100843125B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 | |
| JP2556330B2 (ja) | アニソ−ル誘導体並びにその製造方法 | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| HU224817B1 (en) | New process for producing 17-betha-hydroxy-17-alpha-methyl-2-oxa-5-alpha-androstan-3-on and intermediate thereof | |
| JPH0550507B2 (hu) | ||
| JPH06329657A (ja) | クロマンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JPS62201869A (ja) | キノリン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |