JP2809509B2 - 三環式化合物の製造方法 - Google Patents
三環式化合物の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、三環式化合物、すなわち次式のピリド［3,
2,1−ij］−1,3,4−ベンゾオキサジアジン誘導体： およびその薬剤学的に許容しうる塩類を製造するための
新規な方法に関するものである。本発明にはこの方法に
用いられる新規な中間体も包含される。
2,1−ij］−1,3,4−ベンゾオキサジアジン誘導体： およびその薬剤学的に許容しうる塩類を製造するための
新規な方法に関するものである。本発明にはこの方法に
用いられる新規な中間体も包含される。
式Ｉの化合物、すなわち９−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−7H−ピリド［3,2,1−ij］−1,3,4−
ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸、およびその薬
剤学的に許容しうる塩類は、抗菌活性を有し、抗菌剤の
有効成分として有用である。それらはそれらの製造方法
と共に欧州特許第259,804号明細書に記載されている。
しかしそこに記載される方法は、高温および取り扱いに
くい試薬（たとえばアミノ化に用いられるＯ−（2,4−
ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンは爆発の危険性
を伴う）を必要とする多工程法が採用されているため全
収率が低いという点で、大規模生産にとっては実用的で
ない。
ロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−7H−ピリド［3,2,1−ij］−1,3,4−
ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸、およびその薬
剤学的に許容しうる塩類は、抗菌活性を有し、抗菌剤の
有効成分として有用である。それらはそれらの製造方法
と共に欧州特許第259,804号明細書に記載されている。
しかしそこに記載される方法は、高温および取り扱いに
くい試薬（たとえばアミノ化に用いられるＯ−（2,4−
ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンは爆発の危険性
を伴う）を必要とする多工程法が採用されているため全
収率が低いという点で、大規模生産にとっては実用的で
ない。
本発明は式Ｉの化合物を卓越した収率で製造するため
の実用的な方法を提供する。2,3,4,5−テトラフルオロ
安息香酸の酸クロリドから出発して、本方法は下記のフ
ローシート（反応経路Ｉ）で表すことができる。
の実用的な方法を提供する。2,3,4,5−テトラフルオロ
安息香酸の酸クロリドから出発して、本方法は下記のフ
ローシート（反応経路Ｉ）で表すことができる。
反応経路ＩにおいてＲは炭素原子１−４個のアルキ
ル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、NR1R2はN,
N′−（ジシクロヘキシル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′
−ベンジル−アミノまたは４−メチル−ピペラジニルで
あり、Ｍはアルカリ金属水酸化物のカチオンであり、波
線 は２種の立体特異性の可能性を示す。
ル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、NR1R2はN,
N′−（ジシクロヘキシル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′
−ベンジル−アミノまたは４−メチル−ピペラジニルで
あり、Ｍはアルカリ金属水酸化物のカチオンであり、波
線 は２種の立体特異性の可能性を示す。
上記の反応経路Ｉから分かるように、化合物Ｉの製造
は式Ｖの重要な中間体を経て進行する。これは３つの別
経路により得られ、好ましい経路はそれらの卓越した収
率のため経路VII→IV b→ＶおよびVII→XI→Ｖである。
は式Ｖの重要な中間体を経て進行する。これは３つの別
経路により得られ、好ましい経路はそれらの卓越した収
率のため経路VII→IV b→ＶおよびVII→XI→Ｖである。
種々の工程につき以下に詳述する。
VII→VIII 2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリドVIIを、マ
ロン酸エステルの金属塩、好ましくはマロン酸ジエチル
のマグネシウム塩を経て、アシル化マロン酸エステルVI
IIに変換する。
ロン酸エステルの金属塩、好ましくはマロン酸ジエチル
のマグネシウム塩を経て、アシル化マロン酸エステルVI
IIに変換する。
VIII→IX こうして得られたアシル化マロン酸エステルVIIIを、
好ましくはスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン
酸と共に水性媒質中で還流することにより酸水解して、
モノエステルIXを得る。
好ましくはスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン
酸と共に水性媒質中で還流することにより酸水解して、
モノエステルIXを得る。
IX→IV a 前記モノエステルIXを、オルト蟻酸トリアルキル（好
ましくはオルト蟻酸トリエチル）と共に有機溶剤、好ま
しくは無水酢酸中で還流することにより、アルコキシア
クリル酸エステルIV aに変換する。
ましくはオルト蟻酸トリエチル）と共に有機溶剤、好ま
しくは無水酢酸中で還流することにより、アルコキシア
クリル酸エステルIV aに変換する。
IV a→Ｖ アルコキシアクリル酸エステルIV aをＮ−アミノ−Ｎ
−メチルホルムアミドと、不活性有機溶剤、好ましくは
トルエン中で、ほぼ室温において反応させて、生成物Ｖ
を得る。
−メチルホルムアミドと、不活性有機溶剤、好ましくは
トルエン中で、ほぼ室温において反応させて、生成物Ｖ
を得る。
Ｖ→VI 反応溶液を、好ましくは塩基、たとえば低級トリアル
キルアミン、たとえばトリエチルアミン、またはアルカ
リ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムの存在下に還流
温度にまで加熱することにより、化合物Ｖを環化して１
−（Ｎ−メチルホルムアミド）−キノリン誘導体VIとな
す。
キルアミン、たとえばトリエチルアミン、またはアルカ
リ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムの存在下に還流
温度にまで加熱することにより、化合物Ｖを環化して１
−（Ｎ−メチルホルムアミド）−キノリン誘導体VIとな
す。
VI→III 化合物VIをＮ−メチルピペラジンと、好ましくは前の
反応と同じ溶剤中で還流温度において同じ塩基条件下に
反応させて、置換生成物IIIを得る。
反応と同じ溶剤中で還流温度において同じ塩基条件下に
反応させて、置換生成物IIIを得る。
III→II 化合物IIIをアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸
化カリウムと、水性媒質中で約80−120℃、好ましくは
還流温度において約20−100時間反応させる。この反応
において、意外にも８位においてフッ素／ヒドロキシ交
換が行われる。これは少なくとも約10モル当量のアルカ
リ金属水酸化物を使用し、かつ反応時間を約70−100時
間に延長することにより、実際上完結する。アルカリ金
属水酸化物は好ましくは水溶液の約10−20重量％濃度で
存在する。
化カリウムと、水性媒質中で約80−120℃、好ましくは
還流温度において約20−100時間反応させる。この反応
において、意外にも８位においてフッ素／ヒドロキシ交
換が行われる。これは少なくとも約10モル当量のアルカ
リ金属水酸化物を使用し、かつ反応時間を約70−100時
間に延長することにより、実際上完結する。アルカリ金
属水酸化物は好ましくは水溶液の約10−20重量％濃度で
存在する。
II→Ｉ こうして得られた１−（Ｎ−メチルアミノ）−キノリ
ン誘導体IIを蟻酸およびホルムアルデヒドで、好ましく
は共に過剰の85％蟻酸水溶液および25−50％ホルムアル
デヒド水溶液で処理することにより環化して、目的とす
る最終生成物Ｉ、すなわち９−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−7H−ピリド［3,2,1−ij］−1,3,4−
ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸を得る。
ン誘導体IIを蟻酸およびホルムアルデヒドで、好ましく
は共に過剰の85％蟻酸水溶液および25−50％ホルムアル
デヒド水溶液で処理することにより環化して、目的とす
る最終生成物Ｉ、すなわち９−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−7H−ピリド［3,2,1−ij］−1,3,4−
ベンゾオキサジアジン−６−カルボン酸を得る。
最終生成物はホルミエート（formiate）塩として得ら
れ、これを水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶液
またはアンモニア水で中和して、対応するカルボン酸形
となす。
れ、これを水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶液
またはアンモニア水で中和して、対応するカルボン酸形
となす。
中間体Ｖに達する別の経路は下記のものである： VII→IV b→Ｖ 2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸VIIを（その酸クロ
リドを経て）、塩基、好ましくは第三アミン、たとえば
トリエチルアミンの存在下に、不活性有機溶剤、好まし
くはトルエン中で、高められた温度、好ましくは還流温
度において、アミノアクリルエステルＸによりアシル化
する。こうして得られた中間体IV bをＮ−アミノ−Ｎ−
メチルホルムアミドと、不活性有機溶剤、好ましくはト
ルエン中で、ほぼ室温において反応させて、縮合生成物
Ｖを得る。
リドを経て）、塩基、好ましくは第三アミン、たとえば
トリエチルアミンの存在下に、不活性有機溶剤、好まし
くはトルエン中で、高められた温度、好ましくは還流温
度において、アミノアクリルエステルＸによりアシル化
する。こうして得られた中間体IV bをＮ−アミノ−Ｎ−
メチルホルムアミドと、不活性有機溶剤、好ましくはト
ルエン中で、ほぼ室温において反応させて、縮合生成物
Ｖを得る。
2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸VIIを（その酸クロ
リドを経て）、３−（ホルミルメチルヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸エステルXIおよびマグネシウム低級アルカノ
エート、たとえばマグネシウムエチラートと、不活性溶
剤、たとえば酢酸エチル中で、低温、好ましくは０−10
℃において反応させ、次いでたとえば蟻酸で酸性化し
て、化合物Ｖを得る。
リドを経て）、３−（ホルミルメチルヒドラゾノ）−プ
ロピオン酸エステルXIおよびマグネシウム低級アルカノ
エート、たとえばマグネシウムエチラートと、不活性溶
剤、たとえば酢酸エチル中で、低温、好ましくは０−10
℃において反応させ、次いでたとえば蟻酸で酸性化し
て、化合物Ｖを得る。
反応経路Ｉにおける上記の各反応は、好ましくは“直
接法”により、すなわち得られた中間体をいずれも単離
および精製せずに行われる。
接法”により、すなわち得られた中間体をいずれも単離
および精製せずに行われる。
実施例１ （2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）マロン酸ジエ
チル（22）の合成 ａ）酸クロリドの形成 機械的攪拌機、温度計、不活性ガス供給源および還流
冷却器を備え、HClおよびSO2のためのガス吸収ユニット
に接続した18リットルのガラス製反応器内で、1553gの
2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸（21,8.00mol）を室
温でアルゴン下に攪拌しながら4000mlのトルエンに懸濁
した。1142gの塩化チオニル（9.6mol）および11mlのジ
メチルホルムアミドを添加したのち、反応混合物を93−
95℃で2.5時間加熱還流した。減圧下で約1000mlの塩化
チオニル／トルエン混合物が60分以内に反応器から下降
式リービッヒ冷却器を通して蒸留された。21の酸クロリ
ドを含有する残留した黄色溶液をアルゴン下に４℃に保
持した。
チル（22）の合成 ａ）酸クロリドの形成 機械的攪拌機、温度計、不活性ガス供給源および還流
冷却器を備え、HClおよびSO2のためのガス吸収ユニット
に接続した18リットルのガラス製反応器内で、1553gの
2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸（21,8.00mol）を室
温でアルゴン下に攪拌しながら4000mlのトルエンに懸濁
した。1142gの塩化チオニル（9.6mol）および11mlのジ
メチルホルムアミドを添加したのち、反応混合物を93−
95℃で2.5時間加熱還流した。減圧下で約1000mlの塩化
チオニル／トルエン混合物が60分以内に反応器から下降
式リービッヒ冷却器を通して蒸留された。21の酸クロリ
ドを含有する残留した黄色溶液をアルゴン下に４℃に保
持した。
ｂ）マロン酸ジエチルのアシル化 機械的攪拌機、温度計、還流冷却器、不活性ガス供給
源および計量ポンプを備えた18リットルのガラス製反応
器内で、195gのマグネシウム削片（8.00mol）をアルゴ
ン下に攪拌しながら400mlのエタノールで覆った。7mlの
四塩化炭素を添加したのち、ガスの発生が開始し、温度
は50℃に上昇した。50−70℃の温度範囲で、トルエン32
00mlおよびエタノール1600mlの混合物に溶解したマロン
酸ジエチル1282g（8.00ml）の溶液を２時間にわたって
連続的に添加した。反応混合物を70℃で３時間攪拌し、
−５℃に冷却した。この混合物にトルエン中の2,3,4,5
−テトラフルオロ安息香酸溶液5000ml（約8.00mol、ａ
の記録に従って調製）を、温度を０−５℃に維持しなが
ら２時間にわたって滴加した。得られた緑色の粘稠な溶
液を０℃で30分間攪拌し、次いで１時間にわたって温度
を０℃に維持しながら、3200mlの氷水（脱イオン処理）
と混合した200mlの濃硫酸（3.7mol）で処理した。２相
混合物を抽出容器に移し、5000mlの水（脱イオン処理）
と混合し、抽出した。水相を、それぞれ4000ml、合計80
00mlのトルエンを収容した第２および第３の抽出容器に
移した。水相を廃棄し、これら３つの有機層を3000mlず
つ２回、合計6000mlの水（脱イオン処理）で順次洗浄し
た。水相を廃棄し、有機層を合わせて回転蒸発器内でま
ず50゜/16トンにおいて蒸発させ、次いで50゜/2トルに
おいて乾燥させて、粗生成物として2648g（98％）の22
を黄色液体として得た。この物質をさらに精製せずに次
の工程に使用した。
源および計量ポンプを備えた18リットルのガラス製反応
器内で、195gのマグネシウム削片（8.00mol）をアルゴ
ン下に攪拌しながら400mlのエタノールで覆った。7mlの
四塩化炭素を添加したのち、ガスの発生が開始し、温度
は50℃に上昇した。50−70℃の温度範囲で、トルエン32
00mlおよびエタノール1600mlの混合物に溶解したマロン
酸ジエチル1282g（8.00ml）の溶液を２時間にわたって
連続的に添加した。反応混合物を70℃で３時間攪拌し、
−５℃に冷却した。この混合物にトルエン中の2,3,4,5
−テトラフルオロ安息香酸溶液5000ml（約8.00mol、ａ
の記録に従って調製）を、温度を０−５℃に維持しなが
ら２時間にわたって滴加した。得られた緑色の粘稠な溶
液を０℃で30分間攪拌し、次いで１時間にわたって温度
を０℃に維持しながら、3200mlの氷水（脱イオン処理）
と混合した200mlの濃硫酸（3.7mol）で処理した。２相
混合物を抽出容器に移し、5000mlの水（脱イオン処理）
と混合し、抽出した。水相を、それぞれ4000ml、合計80
00mlのトルエンを収容した第２および第３の抽出容器に
移した。水相を廃棄し、これら３つの有機層を3000mlず
つ２回、合計6000mlの水（脱イオン処理）で順次洗浄し
た。水相を廃棄し、有機層を合わせて回転蒸発器内でま
ず50゜/16トンにおいて蒸発させ、次いで50゜/2トルに
おいて乾燥させて、粗生成物として2648g（98％）の22
を黄色液体として得た。この物質をさらに精製せずに次
の工程に使用した。
（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）酢酸エチル（2
3）の合成 機械的攪拌機、温度計、還流冷却器および不活性ガス
供給源を備えた18リットルのガラス製反応器内におい
て、2648gの（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）マ
ロン製ジエチル（22,7.88mol,前工程からの粗生成物）
および3000mlの水（脱イオン処理）の混合物を室温でア
ルゴン下に攪拌した。5gのｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物を添加したのち、橙色の乳濁液を11時間、加熱還
流した。反応混合物を室温に冷却し、4000mlずつ３回、
合計12000mlの塩化メチレンで抽出し、水相を廃棄し
た。３つの有機層をまず3000mlの３％重炭酸ナトリウム
水溶液、次いで3000mlずつ２回、合計6000mlの水（脱イ
オン処理）で順次抽出した。水相を廃棄し、３つの有機
層を合わせて50゜/200トルにおいて蒸発させて約4000−
5000mlの容量となし、400gの硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過した。フィルターケークを300mlずつ２回、合
計600mlの塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて回転
蒸発器内で50゜/10トルにおいて蒸発させ、次いで50゜/
0.5トルにおいて２時間乾燥させて、粗生成物として185
6g（89％）の23が、結晶を含有する橙色の油として得ら
れた（この粗生成物100gから分析的に純粋な63gの23が
白色結晶として得られた；融点43−46℃;100mlのエタノ
ールから−20℃における結晶化による）。この粗生成物
をさらに精製せずに次の工程に使用した。
3）の合成 機械的攪拌機、温度計、還流冷却器および不活性ガス
供給源を備えた18リットルのガラス製反応器内におい
て、2648gの（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）マ
ロン製ジエチル（22,7.88mol,前工程からの粗生成物）
および3000mlの水（脱イオン処理）の混合物を室温でア
ルゴン下に攪拌した。5gのｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物を添加したのち、橙色の乳濁液を11時間、加熱還
流した。反応混合物を室温に冷却し、4000mlずつ３回、
合計12000mlの塩化メチレンで抽出し、水相を廃棄し
た。３つの有機層をまず3000mlの３％重炭酸ナトリウム
水溶液、次いで3000mlずつ２回、合計6000mlの水（脱イ
オン処理）で順次抽出した。水相を廃棄し、３つの有機
層を合わせて50゜/200トルにおいて蒸発させて約4000−
5000mlの容量となし、400gの硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過した。フィルターケークを300mlずつ２回、合
計600mlの塩化メチレンで洗浄し、濾液を合わせて回転
蒸発器内で50゜/10トルにおいて蒸発させ、次いで50゜/
0.5トルにおいて２時間乾燥させて、粗生成物として185
6g（89％）の23が、結晶を含有する橙色の油として得ら
れた（この粗生成物100gから分析的に純粋な63gの23が
白色結晶として得られた；融点43−46℃;100mlのエタノ
ールから−20℃における結晶化による）。この粗生成物
をさらに精製せずに次の工程に使用した。
３−エトキシ−２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチル（24）の合成 機械的攪拌機、温度計、還流冷却器および不活性ガス
供給源を備えた18リットルのガラス製反応器内におい
て、3030gの（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）酢
酸エチル（23,11.47mol,前工程からの粗生成物）を2638
gのオルト蟻酸トルエチル（17.8mol）および3056gの無
水酢酸（29.9mol）の混合物に溶解し、３時間加熱還流
した。反応混合物から3000mlの液体が約１時間にわたっ
て下降式リービッヒ冷却器により減圧下で蒸留された。
褐色の残渣を回転蒸発器内でまず70℃/10トルにおい
て、次いで70℃/0.1トルにおいて蒸発させて、24の粗生
成物3426g（93％）を褐色の液体として得た。この粗生
成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
イル）アクリル酸エチル（24）の合成 機械的攪拌機、温度計、還流冷却器および不活性ガス
供給源を備えた18リットルのガラス製反応器内におい
て、3030gの（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）酢
酸エチル（23,11.47mol,前工程からの粗生成物）を2638
gのオルト蟻酸トルエチル（17.8mol）および3056gの無
水酢酸（29.9mol）の混合物に溶解し、３時間加熱還流
した。反応混合物から3000mlの液体が約１時間にわたっ
て下降式リービッヒ冷却器により減圧下で蒸留された。
褐色の残渣を回転蒸発器内でまず70℃/10トルにおい
て、次いで70℃/0.1トルにおいて蒸発させて、24の粗生
成物3426g（93％）を褐色の液体として得た。この粗生
成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド（33）の合成 機械的攪拌機、２リットルの滴加漏斗、温度計および
不活性ガス供給源を備えた18リットルのガラス製反応器
内において、1382gのメチルヒドラジン（30mol）をアル
ゴン下に攪拌および強冷しながら1982gの蟻酸メチル（3
3mol）で、75分間にわたって16−20℃の温度を維持しな
がら処理した。透明な無色の反応混合物を30分間攪拌
し、回転蒸発器内で40℃/16トルにおいて蒸発させた。
残留する無色の液体（2270g）を40cmの蒸留塔により0.2
5−0.30トルにおいて蒸留した。第１画分（沸点37−68
℃,21g）を廃棄したのち、54−64℃で沸騰する主画分か
ら生成物として2103g（95％）の33が、沸点54−64℃/0.
25−0.30トルの無色液体として得られた。
不活性ガス供給源を備えた18リットルのガラス製反応器
内において、1382gのメチルヒドラジン（30mol）をアル
ゴン下に攪拌および強冷しながら1982gの蟻酸メチル（3
3mol）で、75分間にわたって16−20℃の温度を維持しな
がら処理した。透明な無色の反応混合物を30分間攪拌
し、回転蒸発器内で40℃/16トルにおいて蒸発させた。
残留する無色の液体（2270g）を40cmの蒸留塔により0.2
5−0.30トルにおいて蒸留した。第１画分（沸点37−68
℃,21g）を廃棄したのち、54−64℃で沸騰する主画分か
ら生成物として2103g（95％）の33が、沸点54−64℃/0.
25−0.30トルの無色液体として得られた。
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホ
ルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（36）の
合成 工程ａ）置換24→34 機械的攪拌機、還流冷却器、温度計および不活性ガス
供給源を備えた500mlの四口丸底フラスコ内において、5
0.0gの３−エトキシ−２−（2,3,4,5−テトラフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチル（24,0.156mol,前工程か
らの粗生成物）を窒素下に攪拌しながら150mlのトルエ
ンに溶解した。この溶液に11.71gのＮ−アミノ−Ｎ−メ
チルホルムアミド（33,0.158mol）を添加し、これによ
り温度は37℃に上昇した。温度を氷浴内で室温に調整
し、淡黄色の溶液を17時間攪拌した。
ルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（36）の
合成 工程ａ）置換24→34 機械的攪拌機、還流冷却器、温度計および不活性ガス
供給源を備えた500mlの四口丸底フラスコ内において、5
0.0gの３−エトキシ−２−（2,3,4,5−テトラフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチル（24,0.156mol,前工程か
らの粗生成物）を窒素下に攪拌しながら150mlのトルエ
ンに溶解した。この溶液に11.71gのＮ−アミノ−Ｎ−メ
チルホルムアミド（33,0.158mol）を添加し、これによ
り温度は37℃に上昇した。温度を氷浴内で室温に調整
し、淡黄色の溶液を17時間攪拌した。
工程ｂ）環化34→35 前記溶液に18.23gの炭酸ナトリウム（0.172mol）を添
加し、ベージュ色の懸濁液を加熱還流した。約80℃の沸
点に達したのち、100mlのトルエンを添加し、反応温度1
10−111℃に達するまで約１時間にわたって溶剤を反応
混合物から留去した。この温度で１時間還流したのち、
反応混合物を室温に冷却した。
加し、ベージュ色の懸濁液を加熱還流した。約80℃の沸
点に達したのち、100mlのトルエンを添加し、反応温度1
10−111℃に達するまで約１時間にわたって溶剤を反応
混合物から留去した。この温度で１時間還流したのち、
反応混合物を室温に冷却した。
工程ｃ）置換35→36 工程ｂ）で得たベージュ色の密なパルプを35.0mlの１
−メチルピペラジン（0.312mol）で処理し、反応混合物
を６時間、加熱還流した。8.8mlの１−メチルピペラジ
ン（0.078mol）を添加したのち、褐色の反応混合物を２
時間、加熱還流し、次いで約40℃に冷却し、回転蒸発器
内で16トルにおいて蒸発乾固した。褐色の粘稠な残渣を
275mlの水（脱イオン処理）に溶解し、約55mlの3N塩酸
を慎重に添加することにおりpH7に中和し、400mlの塩化
メチレンで抽出した。有機相を150mlずつ２回、合計300
mlの半濃縮ブラインで洗浄し、３つの水相を125mlずつ
３回、合計375mlの塩化メチレンで順次抽出した。有機
層を合わせて約20gの硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
した。フィルターケークを約120mlの塩化メチレンで洗
浄し、濾液を合わせて回転蒸発器内で50℃/16トルにお
いて蒸発させた。得られたベージュ色の結晶を460mlの
メチルｔ−ブチルエーテルに懸濁し、室温で一夜激しく
攪拌した。この懸濁液を濾過し、フィルターケークを12
5mlずつ２回、合計250mlのメチルｔ−ブチルエーテルで
洗浄し、50℃/0.02トルにおいて乾燥させて、43.5g（68
％）の36をわずかにベージュ色の結晶として得た。
−メチルピペラジン（0.312mol）で処理し、反応混合物
を６時間、加熱還流した。8.8mlの１−メチルピペラジ
ン（0.078mol）を添加したのち、褐色の反応混合物を２
時間、加熱還流し、次いで約40℃に冷却し、回転蒸発器
内で16トルにおいて蒸発乾固した。褐色の粘稠な残渣を
275mlの水（脱イオン処理）に溶解し、約55mlの3N塩酸
を慎重に添加することにおりpH7に中和し、400mlの塩化
メチレンで抽出した。有機相を150mlずつ２回、合計300
mlの半濃縮ブラインで洗浄し、３つの水相を125mlずつ
３回、合計375mlの塩化メチレンで順次抽出した。有機
層を合わせて約20gの硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
した。フィルターケークを約120mlの塩化メチレンで洗
浄し、濾液を合わせて回転蒸発器内で50℃/16トルにお
いて蒸発させた。得られたベージュ色の結晶を460mlの
メチルｔ−ブチルエーテルに懸濁し、室温で一夜激しく
攪拌した。この懸濁液を濾過し、フィルターケークを12
5mlずつ２回、合計250mlのメチルｔ−ブチルエーテルで
洗浄し、50℃/0.02トルにおいて乾燥させて、43.5g（68
％）の36をわずかにベージュ色の結晶として得た。
９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリ
ド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸（１）の合成 機械的攪拌機、温度計、下降式リービッヒ冷却器およ
び不活性ガス供給源を備えた２リットルの鋼製反応器内
において、99gの水酸化カリウム（約1.5mol）をアルゴ
ン下に攪拌しながら1000mlの水（脱イオン処理）に溶解
した。204.2gの6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチル（36,0.5mol）を添加したのち、懸濁液を溶解が
完了するまで油浴中で加熱した。この溶液から、沸点が
15分間一定に維持されるまでエタノール／水混合物を蒸
留した。下降式リービッヒ冷却器を還流冷却器に交換し
たのち、231.0gの水酸化カリウム（約3.5mol）の、水
（脱イオン処理）260ml中における溶液を、90−95℃で1
0分間にわたって添加し、反応混合物を135℃の油浴中で
72時間、加熱還流した（反応温度104℃）。暗褐色の溶
液を40℃に冷却し、250mlの水（脱イオン処理）で希釈
し、約30分間にわたって温度が50℃を越えないようにし
て340mlの85％蟻酸（約7.5mol）で処理した。40−45℃
の温度範囲で75.0mlの36.5％ホルムアルデヒド（約1.0m
ol）を10分間にわたって添加した。ピンク色の懸濁液を
70℃に加熱し、この温度で30分間攪拌した。０−５℃に
冷却し、この温度で30分間攪拌したのち、この懸濁液を
強い吸引下に濾過し、フィルターケークを100mlの水
（脱イオン処理、約５℃に予冷）で洗浄し、強く吸引し
た。
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリ
ド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸（１）の合成 機械的攪拌機、温度計、下降式リービッヒ冷却器およ
び不活性ガス供給源を備えた２リットルの鋼製反応器内
において、99gの水酸化カリウム（約1.5mol）をアルゴ
ン下に攪拌しながら1000mlの水（脱イオン処理）に溶解
した。204.2gの6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチル（36,0.5mol）を添加したのち、懸濁液を溶解が
完了するまで油浴中で加熱した。この溶液から、沸点が
15分間一定に維持されるまでエタノール／水混合物を蒸
留した。下降式リービッヒ冷却器を還流冷却器に交換し
たのち、231.0gの水酸化カリウム（約3.5mol）の、水
（脱イオン処理）260ml中における溶液を、90−95℃で1
0分間にわたって添加し、反応混合物を135℃の油浴中で
72時間、加熱還流した（反応温度104℃）。暗褐色の溶
液を40℃に冷却し、250mlの水（脱イオン処理）で希釈
し、約30分間にわたって温度が50℃を越えないようにし
て340mlの85％蟻酸（約7.5mol）で処理した。40−45℃
の温度範囲で75.0mlの36.5％ホルムアルデヒド（約1.0m
ol）を10分間にわたって添加した。ピンク色の懸濁液を
70℃に加熱し、この温度で30分間攪拌した。０−５℃に
冷却し、この温度で30分間攪拌したのち、この懸濁液を
強い吸引下に濾過し、フィルターケークを100mlの水
（脱イオン処理、約５℃に予冷）で洗浄し、強く吸引し
た。
アンモニアによる仕上げ処理： １の湿った灰色の粗製ジヒドロホルメート（約260g）
を攪拌下に750mlのメタノールおよび265mlの水（脱イオ
ン処理）の混合物に懸濁し、90mlの25％アンモニア水
（約2.16mol）を30分間にわたって添加することにより
溶解した。この暗色のわずかに混濁した溶液をガラス繊
維フィルターにより濾過した。透明な黒色の濾液から合
計600mlの溶剤混合物を下降式冷却器により約1.5時間に
わたって蒸留し、これにより沸点は78℃から81℃に上昇
し、約250mlの蒸留後に固体生成物１が沈殿し始めた。
灰黄色の懸濁液を０−５℃に冷却し、この温度で30分間
攪拌し、ガラスフィルター漏斗により濾過した。黄色の
フィルターケークを150mlずつ３回、合計450mlのエタノ
ールで洗浄し、強く吸引し、50℃/30トルにおいて18時
間乾燥させて、１の生成物104.3g（58％）を黄色粉末と
して得た。融点268−271℃（分解）、MSm/z362
（Ｍ′）。
を攪拌下に750mlのメタノールおよび265mlの水（脱イオ
ン処理）の混合物に懸濁し、90mlの25％アンモニア水
（約2.16mol）を30分間にわたって添加することにより
溶解した。この暗色のわずかに混濁した溶液をガラス繊
維フィルターにより濾過した。透明な黒色の濾液から合
計600mlの溶剤混合物を下降式冷却器により約1.5時間に
わたって蒸留し、これにより沸点は78℃から81℃に上昇
し、約250mlの蒸留後に固体生成物１が沈殿し始めた。
灰黄色の懸濁液を０−５℃に冷却し、この温度で30分間
攪拌し、ガラスフィルター漏斗により濾過した。黄色の
フィルターケークを150mlずつ３回、合計450mlのエタノ
ールで洗浄し、強く吸引し、50℃/30トルにおいて18時
間乾燥させて、１の生成物104.3g（58％）を黄色粉末と
して得た。融点268−271℃（分解）、MSm/z362
（Ｍ′）。
水酸化ナトリウムによる仕上げ処理： １の乾燥ジヒドロホルメート735g（ジオキサンで洗浄
し、50℃/16トルにおいて15時間乾燥させたのち得たも
の）を脱イオン水3000ml中のリン酸二水素カリウム41.2
gに懸濁した；この懸濁液に1500mlのエタノールおよび4
500mlの塩化メチレンを添加した。こうして調製された
微細な懸濁液に1200mlの3N水酸化ナトリウム水溶液を、
固体粒子を含まない２つの透明な相が得られるまで攪拌
下に添加した。有機相を廃棄し、水相を1000mlずつの塩
化メチレンで５回抽出した。有機相を合わせて濾過し、
濾液を50℃/16トルで蒸発させて、548.6gの１をわずか
に黄色の結晶として得た。これは前記で得た生成物と一
致した。
し、50℃/16トルにおいて15時間乾燥させたのち得たも
の）を脱イオン水3000ml中のリン酸二水素カリウム41.2
gに懸濁した；この懸濁液に1500mlのエタノールおよび4
500mlの塩化メチレンを添加した。こうして調製された
微細な懸濁液に1200mlの3N水酸化ナトリウム水溶液を、
固体粒子を含まない２つの透明な相が得られるまで攪拌
下に添加した。有機相を廃棄し、水相を1000mlずつの塩
化メチレンで５回抽出した。有機相を合わせて濾過し、
濾液を50℃/16トルで蒸発させて、548.6gの１をわずか
に黄色の結晶として得た。これは前記で得た生成物と一
致した。
実施例２ ９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリ
ド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸（１）の合成 工程１）Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド（８）の
製造 磁気攪拌機、50mlの滴加漏斗、温度計および不活性ガ
ス供給源を備えた100mlの二口丸底フラスコ内におい
て、23.0gのメチルヒドラジン（7,500mmol）をアルゴン
下に氷浴中で攪拌および冷却しながら、30.8gの蟻酸メ
チル（513mmol）で、45分間にわたって温度を10−15℃
に維持して処理した。淡黄色の反応混合物を室温で３時
間攪拌して、粗生成物８を含有する溶液を得た。これを
そのまま工程２）に使用した。
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリ
ド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸（１）の合成 工程１）Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド（８）の
製造 磁気攪拌機、50mlの滴加漏斗、温度計および不活性ガ
ス供給源を備えた100mlの二口丸底フラスコ内におい
て、23.0gのメチルヒドラジン（7,500mmol）をアルゴン
下に氷浴中で攪拌および冷却しながら、30.8gの蟻酸メ
チル（513mmol）で、45分間にわたって温度を10−15℃
に維持して処理した。淡黄色の反応混合物を室温で３時
間攪拌して、粗生成物８を含有する溶液を得た。これを
そのまま工程２）に使用した。
工程２）および 工程３）6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（10）の製造 機械的攪拌機、下降式リービッヒ冷却器、温度計およ
び不活性ガス供給源を備えた１リットルの四口丸底フラ
スコ内において、160.12gの３−エトキシ−２−（2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
（6,500mmol）の、トルエン600ml中における溶液をアル
ゴン下に攪拌しながら室温で５分間、工程１）において
製造した８の溶液で処理し、これにより温度は37℃に上
昇した。58.3gの炭酸ナトリウム（550mmol）を添加した
のち、得られたベージュ色の懸濁液を加熱還流し、111
℃の沸点に達するまで溶剤混合物を留去した。粗製の10
を含有する懸濁液を80℃に冷却し、そのまま工程４）に
使用した。
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（10）の製造 機械的攪拌機、下降式リービッヒ冷却器、温度計およ
び不活性ガス供給源を備えた１リットルの四口丸底フラ
スコ内において、160.12gの３−エトキシ−２−（2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
（6,500mmol）の、トルエン600ml中における溶液をアル
ゴン下に攪拌しながら室温で５分間、工程１）において
製造した８の溶液で処理し、これにより温度は37℃に上
昇した。58.3gの炭酸ナトリウム（550mmol）を添加した
のち、得られたベージュ色の懸濁液を加熱還流し、111
℃の沸点に達するまで溶剤混合物を留去した。粗製の10
を含有する懸濁液を80℃に冷却し、そのまま工程４）に
使用した。
工程４）6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−
メチルホルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（11）の製造 工程３）で得た、トルエン中における10の懸濁液に、
80℃で攪拌しながら55.0mlのＮ−メチルピペラジン（4,
d＝0.902,500mmol）を添加し、ディーン・スターク分離
器を導入したのち、反応混合物を６時間加熱還流し、こ
の時点までに約11mlの水相が分離され、温度は116℃に
上昇した。褐色の懸濁液を80℃に冷却したのち、9.0ml
の水（脱イオン処理,500mmol）を添加し、さらに60−65
℃に冷却したのち、沈殿をガラスフィルター漏斗により
濾過し、フィルターケークを100mlずつ２回、合計200ml
のトルエンで洗浄した。濾液を合わせて回転蒸発器内で
50℃/20トルにおいて蒸発させて、中間体11を含有する
褐色の部分結晶質の油232.0gを得た。これをそのまま工
程５）に使用した。
メチルホルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（11）の製造 工程３）で得た、トルエン中における10の懸濁液に、
80℃で攪拌しながら55.0mlのＮ−メチルピペラジン（4,
d＝0.902,500mmol）を添加し、ディーン・スターク分離
器を導入したのち、反応混合物を６時間加熱還流し、こ
の時点までに約11mlの水相が分離され、温度は116℃に
上昇した。褐色の懸濁液を80℃に冷却したのち、9.0ml
の水（脱イオン処理,500mmol）を添加し、さらに60−65
℃に冷却したのち、沈殿をガラスフィルター漏斗により
濾過し、フィルターケークを100mlずつ２回、合計200ml
のトルエンで洗浄した。濾液を合わせて回転蒸発器内で
50℃/20トルにおいて蒸発させて、中間体11を含有する
褐色の部分結晶質の油232.0gを得た。これをそのまま工
程５）に使用した。
工程５）６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（12）の製造 11を含有する工程４）の粗生成物（232.0g）を、鋼製
の機械的攪拌機、熱電対、下降式リービッヒ冷却器およ
び不活性ガス供給源を備えた２リットルの鋼製反応器
に、1000mlの水（脱イオン処理）により移した。この攪
拌されたトルエン／水／エタノールスラリーにアルゴン
下で99.0gの水酸化カリウム（1.5mol）を添加し、反応
器を油浴中で加熱することにより溶解した。得られた褐
色の溶液から約30分間で合計約270mlの溶剤混合物が留
去された。90℃で231.0gの水酸化カリウム（3.5mol）
の、水（脱イオン処理）260ml中における溶液を添加
し、反応混合物を105℃で96時間加熱した。12を含有す
る暗褐色の反応混合物を室温に冷却し、そのまま工程
６）に使用した。
シ−１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（12）の製造 11を含有する工程４）の粗生成物（232.0g）を、鋼製
の機械的攪拌機、熱電対、下降式リービッヒ冷却器およ
び不活性ガス供給源を備えた２リットルの鋼製反応器
に、1000mlの水（脱イオン処理）により移した。この攪
拌されたトルエン／水／エタノールスラリーにアルゴン
下で99.0gの水酸化カリウム（1.5mol）を添加し、反応
器を油浴中で加熱することにより溶解した。得られた褐
色の溶液から約30分間で合計約270mlの溶剤混合物が留
去された。90℃で231.0gの水酸化カリウム（3.5mol）
の、水（脱イオン処理）260ml中における溶液を添加
し、反応混合物を105℃で96時間加熱した。12を含有す
る暗褐色の反応混合物を室温に冷却し、そのまま工程
６）に使用した。
工程６）および 工程７）９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−1
0−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7
H−ピリド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジ
ン−６−カルボン酸（１）の製造 12を含有する工程６）の暗褐色の反応混合物に、５分
間にわたって温度が50℃を越えないようにして340mlの8
5％蟻酸（約7.5mol）を滴加した。40−45℃の温度範囲
で75.0mlの36.5％ホルムアルデヒド水溶液（約1.0mol）
を５分間にわたって添加し、得られた褐色の懸濁液を70
℃に30分間加熱し、この間にガスの発生が起こった。５
−10℃に冷却したのち、300mlの25％アンモニア水（約4
mol）を添加し、得られた黒色の溶液を30分間攪拌し
た。この溶液に9gの活性炭を添加し、得られた黒色の懸
濁液を15分間攪拌し、ガラス繊維フィルターにより濾過
した。濾液を1000mlず５回、合計5000mlの塩化メチレン
で抽出した。抽出液を合わせてガラス繊維フィルターに
より濾過して、少量の不溶性副生物を除去し、暗褐色の
濾液を回転蒸発器内で50℃/20トルにおいて蒸発乾固し
て、107.6gの褐色結晶を得た。この結晶を400mlのエタ
ノールに溶解し、得られたスラリーを０−５℃で１時間
攪拌し、濾過し、フィルターケークを100mlのエタノー
ルで洗浄し、50℃/35トルにおいて一夜乾燥させたの
ち、83.7gの粗製１を黄色結晶として得た。この粗製物
質を835mlのエタノール、415mlのトルエンおよび415ml
の水（脱イオン処理）の混合物に懸濁し、加熱還流し
た。生じた透明な黄色の溶液から835mlの溶剤混合物を
留去し、これにより温度は74℃から78℃に上昇し、黄色
の沈殿が生じた。この懸濁液を室温に冷却し、１時間攪
拌し、濾過し、フィルターケークを60mlずつ３回、合計
180mlのエタノールで洗浄し、50℃/35トルにおいて一夜
乾燥させたのち、１の生成物77.71g（６に対して43％）
を融点265−268℃（分解）の黄色結晶として得た。
0−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7
H−ピリド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジ
ン−６−カルボン酸（１）の製造 12を含有する工程６）の暗褐色の反応混合物に、５分
間にわたって温度が50℃を越えないようにして340mlの8
5％蟻酸（約7.5mol）を滴加した。40−45℃の温度範囲
で75.0mlの36.5％ホルムアルデヒド水溶液（約1.0mol）
を５分間にわたって添加し、得られた褐色の懸濁液を70
℃に30分間加熱し、この間にガスの発生が起こった。５
−10℃に冷却したのち、300mlの25％アンモニア水（約4
mol）を添加し、得られた黒色の溶液を30分間攪拌し
た。この溶液に9gの活性炭を添加し、得られた黒色の懸
濁液を15分間攪拌し、ガラス繊維フィルターにより濾過
した。濾液を1000mlず５回、合計5000mlの塩化メチレン
で抽出した。抽出液を合わせてガラス繊維フィルターに
より濾過して、少量の不溶性副生物を除去し、暗褐色の
濾液を回転蒸発器内で50℃/20トルにおいて蒸発乾固し
て、107.6gの褐色結晶を得た。この結晶を400mlのエタ
ノールに溶解し、得られたスラリーを０−５℃で１時間
攪拌し、濾過し、フィルターケークを100mlのエタノー
ルで洗浄し、50℃/35トルにおいて一夜乾燥させたの
ち、83.7gの粗製１を黄色結晶として得た。この粗製物
質を835mlのエタノール、415mlのトルエンおよび415ml
の水（脱イオン処理）の混合物に懸濁し、加熱還流し
た。生じた透明な黄色の溶液から835mlの溶剤混合物を
留去し、これにより温度は74℃から78℃に上昇し、黄色
の沈殿が生じた。この懸濁液を室温に冷却し、１時間攪
拌し、濾過し、フィルターケークを60mlずつ３回、合計
180mlのエタノールで洗浄し、50℃/35トルにおいて一夜
乾燥させたのち、１の生成物77.71g（６に対して43％）
を融点265−268℃（分解）の黄色結晶として得た。
実施例３ ９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−10−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリ
ド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸（１）の合成 工程１）2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（2
a）の製造 磁気攪拌機、還流冷却器および不活性ガス供給源を備
えた500mlの丸底フラスコ内において、97.05gの2,3,4,5
−テトラフルオロ安息香酸（2,500mmol）をアルゴン下
に攪拌しながら、100mlのｎ−ヘキサンおよび0.5mlのN,
N−ジメチルホルムアミドに懸濁した。この懸濁液に44m
lの塩化チオニル（ｄ＝1.64,600mmol）を室温で添加
し、混合物を15時間加熱還流した。淡黄色の溶液を回転
蒸発器内で50℃において圧力をまず200トルに低下させ
て蒸留が停止するまで蒸発させ、次いで30トルに低下さ
せてこの圧力を維持しながら３分間蒸留して、107.1gの
粗製酸クロリド2aを淡黄色液体として得た。これをアル
ゴン下に保持し、そのまま工程３）に使用した。
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7H−ピリ
ド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸（１）の合成 工程１）2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（2
a）の製造 磁気攪拌機、還流冷却器および不活性ガス供給源を備
えた500mlの丸底フラスコ内において、97.05gの2,3,4,5
−テトラフルオロ安息香酸（2,500mmol）をアルゴン下
に攪拌しながら、100mlのｎ−ヘキサンおよび0.5mlのN,
N−ジメチルホルムアミドに懸濁した。この懸濁液に44m
lの塩化チオニル（ｄ＝1.64,600mmol）を室温で添加
し、混合物を15時間加熱還流した。淡黄色の溶液を回転
蒸発器内で50℃において圧力をまず200トルに低下させ
て蒸留が停止するまで蒸発させ、次いで30トルに低下さ
せてこの圧力を維持しながら３分間蒸留して、107.1gの
粗製酸クロリド2aを淡黄色液体として得た。これをアル
ゴン下に保持し、そのまま工程３）に使用した。
工程２）３−（４−メチルピペラジニル）アクリル酸エ
チル（５）（シス／トランス混合物）の製造 磁気攪拌機、還流冷却器、100mlの滴加漏斗、温度計
および不活性ガス供給源を備えた1.5lの四口丸底フラス
コ内において、51.8mlのプロピオン酸エチルの溶液（3,
d＝0.965,510mmol）をアルゴン下に300mlのトルエン中
において約90分間、50℃を越えないようにして55.0mlの
Ｎ−メチルピペラジン（4,d＝0.902,500mmol）で滴加処
理した。５を含有する黄色溶液をそのまま工程３）に使
用した。
チル（５）（シス／トランス混合物）の製造 磁気攪拌機、還流冷却器、100mlの滴加漏斗、温度計
および不活性ガス供給源を備えた1.5lの四口丸底フラス
コ内において、51.8mlのプロピオン酸エチルの溶液（3,
d＝0.965,510mmol）をアルゴン下に300mlのトルエン中
において約90分間、50℃を越えないようにして55.0mlの
Ｎ−メチルピペラジン（4,d＝0.902,500mmol）で滴加処
理した。５を含有する黄色溶液をそのまま工程３）に使
用した。
５（またはそのメチル同族体）は下記により製造する
こともできる： 7.16g（50mmol）の（３−ジメチルアミノ）アクリル
酸エチルおよび5.83ml（52.5mmol）の１−メチルピペラ
ジンの混合物を、25mlの三口丸底フラスコ内で攪拌およ
び定常アルゴン流下に、155℃の油浴中において反応混
合物が150℃の温度に達するまで加熱した。室温に冷却
したのち、褐色の油として得られた生成物（9.60g,97.8
％）をさらに精製せずに使用した。
こともできる： 7.16g（50mmol）の（３−ジメチルアミノ）アクリル
酸エチルおよび5.83ml（52.5mmol）の１−メチルピペラ
ジンの混合物を、25mlの三口丸底フラスコ内で攪拌およ
び定常アルゴン流下に、155℃の油浴中において反応混
合物が150℃の温度に達するまで加熱した。室温に冷却
したのち、褐色の油として得られた生成物（9.60g,97.8
％）をさらに精製せずに使用した。
5.80g（50mmol）の（３−メトキシ）アクリル酸メチ
ルおよび5.83ml（52.5mmol）の１−メチルピペラジンの
混合物を、ディーン・スターク分離器を備えた25mlの三
口丸底フラスコ内で攪拌下に、150℃の油浴中において
２時間加熱し、その間に反応混合物の温度は140℃に上
昇した。室温に冷却したのち、黄色の油として得られた
生成物（9.25g,93％）をさらに精製せずに使用した。
ルおよび5.83ml（52.5mmol）の１−メチルピペラジンの
混合物を、ディーン・スターク分離器を備えた25mlの三
口丸底フラスコ内で攪拌下に、150℃の油浴中において
２時間加熱し、その間に反応混合物の温度は140℃に上
昇した。室温に冷却したのち、黄色の油として得られた
生成物（9.25g,93％）をさらに精製せずに使用した。
工程３）３−（４−メチルピペラジニル）−２−（2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
（６）の製造 工程２）で得た５の黄色溶液に、室温でアルゴン下に
攪拌しながら130mlのトルエンおよび70mlのトリエチル
アミン（ｄ＝0.726,500mmol）を添加し、混合物を加熱
還流した。工程１）で製造し、100mlのトルエンに溶解
した酸クロリド2aの溶液を、還流温度（111℃）で30分
間にわたって滴加し、得られた黒色の懸濁液を30分間、
還流下に維持した。反応混合物を60−65℃に放冷し、強
く吸引しながらガラスフィルター漏斗により濾過した。
フィルターケークを100mlずつ２回、合計200mlのトルエ
ンで洗浄し、６を包含する濾液を合わせてそのまま工程
５）に使用した。
4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル
（６）の製造 工程２）で得た５の黄色溶液に、室温でアルゴン下に
攪拌しながら130mlのトルエンおよび70mlのトリエチル
アミン（ｄ＝0.726,500mmol）を添加し、混合物を加熱
還流した。工程１）で製造し、100mlのトルエンに溶解
した酸クロリド2aの溶液を、還流温度（111℃）で30分
間にわたって滴加し、得られた黒色の懸濁液を30分間、
還流下に維持した。反応混合物を60−65℃に放冷し、強
く吸引しながらガラスフィルター漏斗により濾過した。
フィルターケークを100mlずつ２回、合計200mlのトルエ
ンで洗浄し、６を包含する濾液を合わせてそのまま工程
５）に使用した。
工程４）Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド（８）の
製造 磁気攪拌機、50mlの滴加漏斗、温度計および不活性ガ
ス供給源を備えた100mlの二口丸底フラスコ内におい
て、23.0gのメチルヒドラジン（7,500mmol）を、アルゴ
ン下に攪拌し、かつ氷浴中で冷却しながら、45分間にわ
たって温度を10−15℃に維持して、30.8gの蟻酸メチル
（513mmol）で滴加処理した。淡黄色の反応混合物を室
温で３時間攪拌して、粗生成物８を含有する溶液を得
た。これをそのまま工程５）に使用した。
製造 磁気攪拌機、50mlの滴加漏斗、温度計および不活性ガ
ス供給源を備えた100mlの二口丸底フラスコ内におい
て、23.0gのメチルヒドラジン（7,500mmol）を、アルゴ
ン下に攪拌し、かつ氷浴中で冷却しながら、45分間にわ
たって温度を10−15℃に維持して、30.8gの蟻酸メチル
（513mmol）で滴加処理した。淡黄色の反応混合物を室
温で３時間攪拌して、粗生成物８を含有する溶液を得
た。これをそのまま工程５）に使用した。
工程５）および 工程６）6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（10）の製造 工程３）で得た６の黒色溶液に攪拌下で、58.3gの炭
酸ナトリウム（550mmol）を60−65℃で攪拌しながら添
加した。得られた暗褐色の懸濁液に工程４）で得た８の
溶液を５分間にわたって添加し、反応混合物を攪拌しな
がら60−65℃に２時間保持した。得られた粗製の10を含
有する暗褐色の懸濁液をそのまま工程７）に使用した。
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（10）の製造 工程３）で得た６の黒色溶液に攪拌下で、58.3gの炭
酸ナトリウム（550mmol）を60−65℃で攪拌しながら添
加した。得られた暗褐色の懸濁液に工程４）で得た８の
溶液を５分間にわたって添加し、反応混合物を攪拌しな
がら60−65℃に２時間保持した。得られた粗製の10を含
有する暗褐色の懸濁液をそのまま工程７）に使用した。
工程７）6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−
メチルホルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（11）の製造 工程６）で得た、トルエン中における10の懸濁液に、
60−65℃で攪拌しながら55.0mlのＮ−メチルピペラジン
（4,d＝0.902,500mmol）を添加し、ディーン・スターク
分離器を導入したのち、反応混合物を６時間、加熱還流
し、この時点までに約30mlの水相が分離され、温度は11
6℃に上昇した。80℃に冷却したのち、9.0mlの水（脱イ
オン処理,500mmol）を添加し、さらに60−65℃に冷却し
たのち、沈殿をガラスフィルター漏斗により濾過し、フ
ィルターケークを100mlずつ２回、合計200mlのトルエン
で洗浄した。濾液を合わせて回転蒸発器内で50℃/20ト
ルにおいて蒸発させて、中間体11を含有する褐色の部分
結晶質の油264.8gを得た。これをそのまま工程８）に使
用した。
メチルホルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（11）の製造 工程６）で得た、トルエン中における10の懸濁液に、
60−65℃で攪拌しながら55.0mlのＮ−メチルピペラジン
（4,d＝0.902,500mmol）を添加し、ディーン・スターク
分離器を導入したのち、反応混合物を６時間、加熱還流
し、この時点までに約30mlの水相が分離され、温度は11
6℃に上昇した。80℃に冷却したのち、9.0mlの水（脱イ
オン処理,500mmol）を添加し、さらに60−65℃に冷却し
たのち、沈殿をガラスフィルター漏斗により濾過し、フ
ィルターケークを100mlずつ２回、合計200mlのトルエン
で洗浄した。濾液を合わせて回転蒸発器内で50℃/20ト
ルにおいて蒸発させて、中間体11を含有する褐色の部分
結晶質の油264.8gを得た。これをそのまま工程８）に使
用した。
工程８）６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（13）の製造 11を含有する工程７）の粗生成物（264.8g）を、鋼製
の機械的攪拌機、熱電対、下降式リービッヒ冷却器およ
び不活性ガス供給源を備えた２リットルの鋼製反応器
に、1000mlの水（脱イオン処理）により移した。この攪
拌されたスラリーにアルゴン下で99.0gの水酸化カリウ
ム（1.5mol）を添加し、反応器を油浴中で加熱すること
により溶解した。得られた褐色の溶液から約60分間で合
計約300mlのトルエン／エタノール／水混合物が留去さ
れた。95℃で231.0gの水酸化カリウム（3.5mol）の、水
（脱イオン処理）260ml中における溶液を添加し、反応
混合物を105℃に72時間加熱した。12を含有する暗褐色
の反応混合物を室温に冷却し、そのまま工程10）に使用
した。
シ−１−（メチルアミノ）−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（13）の製造 11を含有する工程７）の粗生成物（264.8g）を、鋼製
の機械的攪拌機、熱電対、下降式リービッヒ冷却器およ
び不活性ガス供給源を備えた２リットルの鋼製反応器
に、1000mlの水（脱イオン処理）により移した。この攪
拌されたスラリーにアルゴン下で99.0gの水酸化カリウ
ム（1.5mol）を添加し、反応器を油浴中で加熱すること
により溶解した。得られた褐色の溶液から約60分間で合
計約300mlのトルエン／エタノール／水混合物が留去さ
れた。95℃で231.0gの水酸化カリウム（3.5mol）の、水
（脱イオン処理）260ml中における溶液を添加し、反応
混合物を105℃に72時間加熱した。12を含有する暗褐色
の反応混合物を室温に冷却し、そのまま工程10）に使用
した。
工程９）および 工程10）９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−1
0−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7
H−ピリド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジ
ン−６−カルボン酸（１）の製造 12を含有する工程９）の暗褐色の反応混合物に、５分
間にわたって温度が50℃を越えないようにして340mlの8
5％蟻酸（約7.5mol）を滴加した。40−45℃の温度範囲
で75.0mlの36.5％ホルムアルデヒド水溶液（約1.0mol）
を５分間にわたって添加し、得られた褐色の懸濁液を70
℃に３分間加熱し、この間にガスの発生が起こった。５
−10℃に冷却したのち、300mlの25％アンモニア水（約4
mol）を添加し、得られた黒色の溶液を30分間攪拌し
た。この溶液に9gの活性炭を添加し、得られた黒色の懸
濁液を15分間攪拌し、ガラス繊維フィルターにより濾過
した。濾液を1000mlずつ５回、合計5000mlの塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を合わせてガラス繊維フィルター
により濾過して、少量の不溶性副生物を除去し、暗褐色
の濾液を回転蒸発器内で50℃/20トルにおいて蒸発乾固
して、100.7gの褐色結晶を得た。この結晶を400mlのエ
タノールに溶解し、得られたスラリーを０−５℃で１時
間攪拌し、濾過し、フィルターケークを100mlをエタノ
ールで洗浄し、50℃/35ミリバールにおいて一夜乾燥さ
せたのち、67.3gの粗製１を黄色結晶として得た。この
粗製物質を670mlのエタノール、335mlのトルエンおよび
335mlの水（脱イオン処理）の混合物に懸濁し、加熱還
流した。生じた透明な黄色の溶液から670mlの溶剤混合
物を留去し、これにより温度は72℃から79℃に上昇し、
黄色の沈殿が生じた。この懸濁液を室温に冷却し、１時
間攪拌し、濾過し、フィルターケークを60mlずつ３回、
合計180mlのエタノールで洗浄し、50℃/35ミリバールに
おいて一夜乾燥させたのち、生成物60.40g（２に対して
33％）を融点261−265℃（分解）の黄色結晶として得
た。
0−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−7
H−ピリド［3.2.1−ij］［4.1.2］ベンゾオキサジアジ
ン−６−カルボン酸（１）の製造 12を含有する工程９）の暗褐色の反応混合物に、５分
間にわたって温度が50℃を越えないようにして340mlの8
5％蟻酸（約7.5mol）を滴加した。40−45℃の温度範囲
で75.0mlの36.5％ホルムアルデヒド水溶液（約1.0mol）
を５分間にわたって添加し、得られた褐色の懸濁液を70
℃に３分間加熱し、この間にガスの発生が起こった。５
−10℃に冷却したのち、300mlの25％アンモニア水（約4
mol）を添加し、得られた黒色の溶液を30分間攪拌し
た。この溶液に9gの活性炭を添加し、得られた黒色の懸
濁液を15分間攪拌し、ガラス繊維フィルターにより濾過
した。濾液を1000mlずつ５回、合計5000mlの塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を合わせてガラス繊維フィルター
により濾過して、少量の不溶性副生物を除去し、暗褐色
の濾液を回転蒸発器内で50℃/20トルにおいて蒸発乾固
して、100.7gの褐色結晶を得た。この結晶を400mlのエ
タノールに溶解し、得られたスラリーを０−５℃で１時
間攪拌し、濾過し、フィルターケークを100mlをエタノ
ールで洗浄し、50℃/35ミリバールにおいて一夜乾燥さ
せたのち、67.3gの粗製１を黄色結晶として得た。この
粗製物質を670mlのエタノール、335mlのトルエンおよび
335mlの水（脱イオン処理）の混合物に懸濁し、加熱還
流した。生じた透明な黄色の溶液から670mlの溶剤混合
物を留去し、これにより温度は72℃から79℃に上昇し、
黄色の沈殿が生じた。この懸濁液を室温に冷却し、１時
間攪拌し、濾過し、フィルターケークを60mlずつ３回、
合計180mlのエタノールで洗浄し、50℃/35ミリバールに
おいて一夜乾燥させたのち、生成物60.40g（２に対して
33％）を融点261−265℃（分解）の黄色結晶として得
た。
実施例４ ３−（ベンジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエステ
ルの合成 攪拌および冷却下に48.5g（0.4mol）のＮ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミンを、20分間にわたって30℃の温度を
越えないようにして、39.2gのプロピオール酸エチルエ
ステル（0.4mol）の、トルエン200ml中における溶液に
滴加した。黄色のわずかに不透明な溶液を一定重量にな
るまで50℃/20トルにおいて蒸発させた。91.8gの３−
（ベンジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエステルが
黄色の油として得られ、これをさらに精製せずに使用し
た。
ルの合成 攪拌および冷却下に48.5g（0.4mol）のＮ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミンを、20分間にわたって30℃の温度を
越えないようにして、39.2gのプロピオール酸エチルエ
ステル（0.4mol）の、トルエン200ml中における溶液に
滴加した。黄色のわずかに不透明な溶液を一定重量にな
るまで50℃/20トルにおいて蒸発させた。91.8gの３−
（ベンジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエステルが
黄色の油として得られ、これをさらに精製せずに使用し
た。
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチ
ルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステルの合成 ａ）３−（ベンジルメチルアミノ）−２−（2,3,4,5−
テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
経由 前記で得た３−（ベンジルメチルアミノ）アクリル酸
エチルエステル21.3g（100mmol）およびトリエチルアミ
ン10.7g（106mmol）の、トルエン40ml中における溶液
を、100℃に加熱した。攪拌および還流下に21.3gの2,3,
4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（100mmol）の、
トルエン100ml中における溶液を滴加し、その間に温度
は114℃に上昇し、沈殿が生じた。この高温の懸濁液を
濾過し、フィルター残渣を50mlのトルエンで３回洗浄し
た。こうして生成した３−（ベンジルメチルアミノ）−
２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル
酸エチルエステルを含有する濾液を合わせて室温で一
夜、7.41g（100mmol）のＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルム
アミドと共に攪拌し、得られた褐色の懸濁液を減圧下で
蒸発させた。褐色の結晶素材を400mlのジクロロメタン
に溶解し、1N塩酸水溶液180および70mlで２回抽出し、
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、45℃/5
5トルにおいて蒸発させた。さび褐色の粘稠な残渣（39.
5g）を10mlのｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁し、30分
間激しく混練し（digest）、結晶を濾過し、各50mlのｔ
−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、50℃/33トルに
おいて乾燥させた。24.8g（76％）の３−（２−ホルミ
ル−２−メチルヒドラジノ）−２−（2,3,4,5−テトラ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを融点
192℃の白色粉末として得た。
ルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステルの合成 ａ）３−（ベンジルメチルアミノ）−２−（2,3,4,5−
テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル
経由 前記で得た３−（ベンジルメチルアミノ）アクリル酸
エチルエステル21.3g（100mmol）およびトリエチルアミ
ン10.7g（106mmol）の、トルエン40ml中における溶液
を、100℃に加熱した。攪拌および還流下に21.3gの2,3,
4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（100mmol）の、
トルエン100ml中における溶液を滴加し、その間に温度
は114℃に上昇し、沈殿が生じた。この高温の懸濁液を
濾過し、フィルター残渣を50mlのトルエンで３回洗浄し
た。こうして生成した３−（ベンジルメチルアミノ）−
２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル
酸エチルエステルを含有する濾液を合わせて室温で一
夜、7.41g（100mmol）のＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルム
アミドと共に攪拌し、得られた褐色の懸濁液を減圧下で
蒸発させた。褐色の結晶素材を400mlのジクロロメタン
に溶解し、1N塩酸水溶液180および70mlで２回抽出し、
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、45℃/5
5トルにおいて蒸発させた。さび褐色の粘稠な残渣（39.
5g）を10mlのｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁し、30分
間激しく混練し（digest）、結晶を濾過し、各50mlのｔ
−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、50℃/33トルに
おいて乾燥させた。24.8g（76％）の３−（２−ホルミ
ル−２−メチルヒドラジノ）−２−（2,3,4,5−テトラ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを融点
192℃の白色粉末として得た。
ｂ）３−（ジシクロヘキシルアミノ）−２−（2,3,4,5
−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル経由 1.81g（10mmol）のジシクロヘキシルアミンの溶液
を、0.98gのプロピオール酸エチルエステル（10mmol）
の、トルエン4ml中における溶液に添加し、混合物を室
温で６時間攪拌した。得られた３−（ジシクロヘキシル
アミノ）アクリル酸エチルエステルの黄色溶液を100℃
に加熱し、0.98g（9.6mmol）のトリエチルアミンを添加
し、混合物を加熱還流した。攪拌下に1.93gの2,3,4,5−
テトラフルオロ安息香酸クロリド（9.1mmol）の、トル
エン10ml中における溶液を、10分間で滴加した。褐色の
懸濁液を熱時濾過し、フィルター残渣を15mlのトルエン
で２回洗浄した。こうして生成した３−（ジシクロヘキ
シルアミノ）−２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステルを含有する濾液を合わ
せて室温で160時間、7.41g（100mmol）のＮ−アミノ−
Ｎ−メチルホルムアミドと共に攪拌した。得られた褐色
の懸濁液を200mlのジクロロメタンに溶解し、50mlの1N
塩酸水溶液で抽出し、水性抽出液を各50mlのジクロロメ
タンで２回洗浄した。有機相を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、45℃/30トルにおいて蒸発させ
た。淡褐色の油状残渣（4.65g）を10mlのｔ−ブチルメ
チルエーテルに懸濁し、30分間激しく混練し、結晶を濾
過し、各5mlのｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄
し、25℃/33トルにおいて乾燥させた。1.91g（64％）の
３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ）−２−
（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステルを融点189゜の白色粉末として得た。
−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステ
ル経由 1.81g（10mmol）のジシクロヘキシルアミンの溶液
を、0.98gのプロピオール酸エチルエステル（10mmol）
の、トルエン4ml中における溶液に添加し、混合物を室
温で６時間攪拌した。得られた３−（ジシクロヘキシル
アミノ）アクリル酸エチルエステルの黄色溶液を100℃
に加熱し、0.98g（9.6mmol）のトリエチルアミンを添加
し、混合物を加熱還流した。攪拌下に1.93gの2,3,4,5−
テトラフルオロ安息香酸クロリド（9.1mmol）の、トル
エン10ml中における溶液を、10分間で滴加した。褐色の
懸濁液を熱時濾過し、フィルター残渣を15mlのトルエン
で２回洗浄した。こうして生成した３−（ジシクロヘキ
シルアミノ）−２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステルを含有する濾液を合わ
せて室温で160時間、7.41g（100mmol）のＮ−アミノ−
Ｎ−メチルホルムアミドと共に攪拌した。得られた褐色
の懸濁液を200mlのジクロロメタンに溶解し、50mlの1N
塩酸水溶液で抽出し、水性抽出液を各50mlのジクロロメ
タンで２回洗浄した。有機相を合わせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、45℃/30トルにおいて蒸発させ
た。淡褐色の油状残渣（4.65g）を10mlのｔ−ブチルメ
チルエーテルに懸濁し、30分間激しく混練し、結晶を濾
過し、各5mlのｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄
し、25℃/33トルにおいて乾燥させた。1.91g（64％）の
３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ）−２−
（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステルを融点189゜の白色粉末として得た。
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホ
ルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
の合成 4.92g（15mmol）の３−（２−ホルミル−２−メチル
ヒドラジノ）−２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステルおよび3.41ml（30.1mm
ol）のＮ−メチルピペラジンの、トルエン15ml中におけ
る懸濁液を、7.5時間加熱還流したのち、透明な黄色の
溶液が生成した。さらに2.08mlのＮ−メチルピペラジン
を添加したのち、混合物を２時間加熱し、冷却し、49℃
/130トルにおいて蒸発させた。黄色の油（13.7g）を30m
lのジクロロメタンに溶解し、50mlの水で洗浄し、次い
で各7.5mlの半飽和ブラインで２回洗浄した。水性抽出
液を各15mlのジクロロメタンで２回洗浄し、有機相を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、47℃/20
トルにおいて蒸発させた。結晶質のベージュ色残渣（6.
1g）を40mlのｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁し、50分
間激しく混練し、結晶を濾過し、各10mlのｔ−ブチルメ
チルエーテルで２回洗浄し、45℃/13トルにおいて乾燥
させた。5.41g（88％）の6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステルを融点180℃のベージュ色結
晶として得た。
ルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
の合成 4.92g（15mmol）の３−（２−ホルミル−２−メチル
ヒドラジノ）−２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステルおよび3.41ml（30.1mm
ol）のＮ−メチルピペラジンの、トルエン15ml中におけ
る懸濁液を、7.5時間加熱還流したのち、透明な黄色の
溶液が生成した。さらに2.08mlのＮ−メチルピペラジン
を添加したのち、混合物を２時間加熱し、冷却し、49℃
/130トルにおいて蒸発させた。黄色の油（13.7g）を30m
lのジクロロメタンに溶解し、50mlの水で洗浄し、次い
で各7.5mlの半飽和ブラインで２回洗浄した。水性抽出
液を各15mlのジクロロメタンで２回洗浄し、有機相を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、47℃/20
トルにおいて蒸発させた。結晶質のベージュ色残渣（6.
1g）を40mlのｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁し、50分
間激しく混練し、結晶を濾過し、各10mlのｔ−ブチルメ
チルエーテルで２回洗浄し、45℃/13トルにおいて乾燥
させた。5.41g（88％）の6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステルを融点180℃のベージュ色結
晶として得た。
実施例５ ３−（ホルミルメチルヒドラゾノ）プロピオン酸エチル
エステルの合成 39.24g（0.4mol）のプロピオール酸エチルエステル
を、29.63g（0.4mol）のＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルム
アミドの、ジオキサン80ml中における溶液に添加し、室
温で３週間放置した。黄色の溶液を40℃/30トルにおい
て蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（350g）上でジク
ロロメタン/n−ヘキサン49:1の混合物により濾過し、各
250mlの画分となした。画分２−10を合わせて40℃/30ト
ルにおいて蒸発させ、63.9g（93％）の３−（ホルミル
メチルヒドラゾノ）プロピオン酸エチルエステルを黄色
液体として得た（IR:3462,2984,1735,1688,1629,1183,1
045cm1）。
エステルの合成 39.24g（0.4mol）のプロピオール酸エチルエステル
を、29.63g（0.4mol）のＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルム
アミドの、ジオキサン80ml中における溶液に添加し、室
温で３週間放置した。黄色の溶液を40℃/30トルにおい
て蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（350g）上でジク
ロロメタン/n−ヘキサン49:1の混合物により濾過し、各
250mlの画分となした。画分２−10を合わせて40℃/30ト
ルにおいて蒸発させ、63.9g（93％）の３−（ホルミル
メチルヒドラゾノ）プロピオン酸エチルエステルを黄色
液体として得た（IR:3462,2984,1735,1688,1629,1183,1
045cm1）。
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホ
ルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
の合成 8.61g（50mmol）の３−（ホルミルメチルヒドラゾ
ノ）プロピオン酸エチルエステルおよび5.72g（50mmo
l）のマグネシウムエチラートの、酢酸エチル30ml中に
おける黄色懸濁液を、65分間、加熱還流した。この溶液
を０−５℃に冷却し、この温度で10.63g（50mmol）の2,
3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリドの、酢酸エチ
ル10ml中における溶液を、20分間で滴加した。次いでこ
の懸濁液を低温で30分間攪拌したのち、室温で18.5時間
攪拌した。85％蟻酸7.0mlの、水50ml中における溶液を
添加したのち、混合物を十分に攪拌し、２相を分離し
た。水相を各50mlの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を
合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、50℃/20
トルにおいて蒸発させた。残渣３−（２−ホルミル−２
−メチルヒドラジノ）−２−（2,3,4,5−テトラフルオ
ロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（18.81g）を
55mlの酢酸ブチルに溶解し、5.83g（55mmol）の炭酸ナ
トリウムを添加し、混合物を25分間、加熱還流した。1
1.1ml（100mmol）のＮ−メチルピペラジンを、得られた
３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ）−２−
（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステルの懸濁液に添加し、水トラップを用いて4.
5時間、加熱還流し、その間に温度が114℃から125℃に
上昇した。懸濁液を50℃/20トルにおいて蒸発させ、得
られた褐色の残渣（31.8g）を実施例３と同様に仕上げ
処理して、10.2g（50％）の6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステルを融点178℃の黄色結晶と
して得た。
ルムアミド）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
の合成 8.61g（50mmol）の３−（ホルミルメチルヒドラゾ
ノ）プロピオン酸エチルエステルおよび5.72g（50mmo
l）のマグネシウムエチラートの、酢酸エチル30ml中に
おける黄色懸濁液を、65分間、加熱還流した。この溶液
を０−５℃に冷却し、この温度で10.63g（50mmol）の2,
3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリドの、酢酸エチ
ル10ml中における溶液を、20分間で滴加した。次いでこ
の懸濁液を低温で30分間攪拌したのち、室温で18.5時間
攪拌した。85％蟻酸7.0mlの、水50ml中における溶液を
添加したのち、混合物を十分に攪拌し、２相を分離し
た。水相を各50mlの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を
合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、50℃/20
トルにおいて蒸発させた。残渣３−（２−ホルミル−２
−メチルヒドラジノ）−２−（2,3,4,5−テトラフルオ
ロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル（18.81g）を
55mlの酢酸ブチルに溶解し、5.83g（55mmol）の炭酸ナ
トリウムを添加し、混合物を25分間、加熱還流した。1
1.1ml（100mmol）のＮ−メチルピペラジンを、得られた
３−（２−ホルミル−２−メチルヒドラジノ）−２−
（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）アクリル酸エ
チルエステルの懸濁液に添加し、水トラップを用いて4.
5時間、加熱還流し、その間に温度が114℃から125℃に
上昇した。懸濁液を50℃/20トルにおいて蒸発させ、得
られた褐色の残渣（31.8g）を実施例３と同様に仕上げ
処理して、10.2g（50％）の6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミド）−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステルを融点178℃の黄色結晶と
して得た。
実施例６ Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド（３）の合成 温度計、還流冷却器、機械的攪拌機および不活性ガス
供給源を備えた1000mlの三口フラスコ内において、91.6
gのメチルヒドラジン（1;1.9mol）をアルゴン雰囲気中
で冷却し、攪拌しながら120.3gの蟻酸メチルエステル
（2,1.9mol）を０−５℃において90分間で添加した。０
−５℃でさらに６時間攪拌したのち、混合物を室温にま
で加熱した。211.9gのＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルムア
ミドが無色の流体として得られた。この生成物は（メタ
ノールを別として）約10モル％のＮ−（メチルアミノ）
ホルムアミド（３）を含有する。メタノールは留去しな
かった。すなわち粗生成物のそのまま使用した。
供給源を備えた1000mlの三口フラスコ内において、91.6
gのメチルヒドラジン（1;1.9mol）をアルゴン雰囲気中
で冷却し、攪拌しながら120.3gの蟻酸メチルエステル
（2,1.9mol）を０−５℃において90分間で添加した。０
−５℃でさらに６時間攪拌したのち、混合物を室温にま
で加熱した。211.9gのＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルムア
ミドが無色の流体として得られた。この生成物は（メタ
ノールを別として）約10モル％のＮ−（メチルアミノ）
ホルムアミド（３）を含有する。メタノールは留去しな
かった。すなわち粗生成物のそのまま使用した。
２−（ナトリウム−ホルミル）酢酸エチルエステル
（６）の合成 温度計、還流冷却器、機械的攪拌機および不活性ガス
供給源を備えた1000mlの三口フラスコ内において、68.0
5gのナトリウムエタノレート（1.00mol）をアルゴン雰
囲気中で激しく攪拌しながら、74.08gの蟻酸エチルエス
テル（5;1.00mol）の、350mlの酢酸エチル（4;1.00mo
l）中における溶液に、０−５℃で添加した。混合物を
この温度で2.5時間攪拌した。150mlの酢酸エチル（４）
を添加したのち、混合物を０−５℃で13.5時間攪拌し、
室温にまで加熱し、4000rpmで10分間遠心分離した。デ
カントした溶液を40℃/190トルで約150mlにまで蒸発さ
せ、再度遠心分離した。遠沈物を採集した45℃/40トル
で３時間乾燥させた。100.0gの２−（ナトリウム−ホル
ミル）酢酸エチルエステル（６）が融点183−186℃（分
解）の白色粉末として得られた。
（６）の合成 温度計、還流冷却器、機械的攪拌機および不活性ガス
供給源を備えた1000mlの三口フラスコ内において、68.0
5gのナトリウムエタノレート（1.00mol）をアルゴン雰
囲気中で激しく攪拌しながら、74.08gの蟻酸エチルエス
テル（5;1.00mol）の、350mlの酢酸エチル（4;1.00mo
l）中における溶液に、０−５℃で添加した。混合物を
この温度で2.5時間攪拌した。150mlの酢酸エチル（４）
を添加したのち、混合物を０−５℃で13.5時間攪拌し、
室温にまで加熱し、4000rpmで10分間遠心分離した。デ
カントした溶液を40℃/190トルで約150mlにまで蒸発さ
せ、再度遠心分離した。遠沈物を採集した45℃/40トル
で３時間乾燥させた。100.0gの２−（ナトリウム−ホル
ミル）酢酸エチルエステル（６）が融点183−186℃（分
解）の白色粉末として得られた。
３−（Ｎ−ホルミルメチルヒドラゾノ）プロピオン酸エ
チルエステル（７）の合成 50mlの滴加漏斗、温度計、磁気攪拌機および不活性ガ
ス供給源を備えた200mlの四口フラスコ内において、ア
ルゴン雰囲気中で激しく攪拌しながら、4.35gの氷酢酸
（72.4mmol）を、脱イオン水30ml中における前記で得た
Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド5.36gに添加し
た。０−５℃で9.00gの２−（ナトリウム−ホルミル）
酢酸エチルエステル（6;65.1mmol）の、酢酸エチル40ml
中における懸濁液を、激しく攪拌しながら60分間で滴加
した。反応混合物を０−５℃で４時間攪拌した。相を分
解し、水相を30mlの酢酸エチルで１回抽出した。有機抽
出液を合わせて20mlの脱イオン水で１回洗浄し、4gの硫
酸ナトリウムで乾燥させ、40℃/40トルにおいて蒸発さ
せた。8.81gの３−（Ｎ−ホルミルメチルヒドラゾノ）
プロピオン酸エチルエステル（７）が橙赤色液体として
得られた。
チルエステル（７）の合成 50mlの滴加漏斗、温度計、磁気攪拌機および不活性ガ
ス供給源を備えた200mlの四口フラスコ内において、ア
ルゴン雰囲気中で激しく攪拌しながら、4.35gの氷酢酸
（72.4mmol）を、脱イオン水30ml中における前記で得た
Ｎ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミド5.36gに添加し
た。０−５℃で9.00gの２−（ナトリウム−ホルミル）
酢酸エチルエステル（6;65.1mmol）の、酢酸エチル40ml
中における懸濁液を、激しく攪拌しながら60分間で滴加
した。反応混合物を０−５℃で４時間攪拌した。相を分
解し、水相を30mlの酢酸エチルで１回抽出した。有機抽
出液を合わせて20mlの脱イオン水で１回洗浄し、4gの硫
酸ナトリウムで乾燥させ、40℃/40トルにおいて蒸発さ
せた。8.81gの３−（Ｎ−ホルミルメチルヒドラゾノ）
プロピオン酸エチルエステル（７）が橙赤色液体として
得られた。
2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（９）の合
成 温度計、還流冷却器、50mlの滴加漏斗、機械的攪拌
機、バブルカウンター、排気パイプおよび油浴を備えた
1000mlの三口フラスコ内において、0.5mlのジメチルホ
ルムアミドを攪拌しながら、97.05gの2,3,4,5−テトラ
フルオロ安息香酸（8;0.5mol）の、ｎ−ヘキサン100ml
中における懸濁液に添加した。10分間にわたって44mlの
塩化チオニル（0.61mol）を添加し、反応混合物を17時
間、還流温度に加熱した。室温に冷却したのち、55℃で
真空度を高めながら30分間、ｎ−ヘキサンを蒸発除去し
た（最後の３分間は55℃/40トルにおいて）。104.8gの
2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（９）の黄
色の透明な液体として得られ、これをそのまま次の工程
に使用した。
成 温度計、還流冷却器、50mlの滴加漏斗、機械的攪拌
機、バブルカウンター、排気パイプおよび油浴を備えた
1000mlの三口フラスコ内において、0.5mlのジメチルホ
ルムアミドを攪拌しながら、97.05gの2,3,4,5−テトラ
フルオロ安息香酸（8;0.5mol）の、ｎ−ヘキサン100ml
中における懸濁液に添加した。10分間にわたって44mlの
塩化チオニル（0.61mol）を添加し、反応混合物を17時
間、還流温度に加熱した。室温に冷却したのち、55℃で
真空度を高めながら30分間、ｎ−ヘキサンを蒸発除去し
た（最後の３分間は55℃/40トルにおいて）。104.8gの
2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（９）の黄
色の透明な液体として得られ、これをそのまま次の工程
に使用した。
２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル）−３−
（２−メチル−２−ホルムアミドヒドラジニル）−アク
リル酸エチルエステル（10）の合成 還流冷却器、油浴、磁気攪拌機、温度計、25mlの滴加
漏斗および不活性ガス供給源を備えた250mlの三口フラ
スコ内において、アルゴン雰囲気中で8.61gの３−（Ｎ
−ホルミルメチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエ
ステル（7;50mmol）を室温で30mlの酢酸エチルに溶解
し、攪拌しながら5.70gのマグネシウムエタノレール（5
0mmol）を添加した。黄色の懸濁液を還流温度に３時間
加熱すると、黄橙色の溶液が生成した。次いでこの混合
物を０−５℃に冷却し、次いで35分間にわたって、10.6
3gのテトラフルオロ安息香酸クロリド（9;50mmol）の、
酢酸エチル10ml中における溶液を滴加した。０−５℃で
30分間攪拌したのち、反応混合物を室温にまで加熱し、
さらに15時間攪拌した。黄色の激しく攪拌しうる懸濁液
が生成し、これは7mlの蟻酸（85％,15mmol）の、脱イオ
ン水50ml中における溶液を添加したのち、透明になっ
た。相を分離し、水相を各30mlで３回、合計90mlの酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて5gの硫酸ナト
リウムで乾燥させ、40℃/190トルにおいて溶剤を蒸発さ
せると、17.9gの２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）−３−（２−メチル−２−ホルムアミドヒドラジ
ニル）−アクリル酸エチルエステル（10）が褐色の油と
して得られた。
（２−メチル−２−ホルムアミドヒドラジニル）−アク
リル酸エチルエステル（10）の合成 還流冷却器、油浴、磁気攪拌機、温度計、25mlの滴加
漏斗および不活性ガス供給源を備えた250mlの三口フラ
スコ内において、アルゴン雰囲気中で8.61gの３−（Ｎ
−ホルミルメチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエ
ステル（7;50mmol）を室温で30mlの酢酸エチルに溶解
し、攪拌しながら5.70gのマグネシウムエタノレール（5
0mmol）を添加した。黄色の懸濁液を還流温度に３時間
加熱すると、黄橙色の溶液が生成した。次いでこの混合
物を０−５℃に冷却し、次いで35分間にわたって、10.6
3gのテトラフルオロ安息香酸クロリド（9;50mmol）の、
酢酸エチル10ml中における溶液を滴加した。０−５℃で
30分間攪拌したのち、反応混合物を室温にまで加熱し、
さらに15時間攪拌した。黄色の激しく攪拌しうる懸濁液
が生成し、これは7mlの蟻酸（85％,15mmol）の、脱イオ
ン水50ml中における溶液を添加したのち、透明になっ
た。相を分離し、水相を各30mlで３回、合計90mlの酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて5gの硫酸ナト
リウムで乾燥させ、40℃/190トルにおいて溶剤を蒸発さ
せると、17.9gの２−（2,3,4,5−テトラフルオロベンゾ
イル）−３−（２−メチル−２−ホルムアミドヒドラジ
ニル）−アクリル酸エチルエステル（10）が褐色の油と
して得られた。
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチ
ルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル（11）の合成 還流冷却器、温度計、水トラップ、油浴および不活性
ガス供給源を備えた200mlの四口フラスコ内において、
アルゴン雰囲気中で、17.4gの２−（2,3,4,5−テトラフ
ルオロベンゾイル）−３−（２−メチル−２−ホルムア
ミドヒドラジニル）−アクリル酸エチルエステル（10;5
0mmol）を70mlのトルエンに溶解した。攪拌しながら2.9
gの炭酸ナトリウム（25mmol）を添加した。1.5時間、加
熱還流したのち、40℃/40トルにおいてトルエンを蒸留
した。残留する結晶質スラリーを100mlの塩化メチレン
および250mlの脱イオン水に溶解し、激しく振盪し、相
を分離し、水相を各30mlで３回、合計90mlの塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出液を合わせて10gの硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、40℃/40トルにおいて蒸発させた。褐
色の油状残渣（25.0g）を130mlのエタノールに加熱下に
溶解した。熱源を取り除いたのち徐々に攪拌することに
より結晶化が開始し（約0.5時間）、３時間後に氷／水
冷却により終止した。得られた結晶を濾別し、50℃/40
トルにおいて15時間乾燥させた。10.4gの6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミ
ド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（11）が融点190−191℃の白ベージュ色結晶として
生成した。
ルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル（11）の合成 還流冷却器、温度計、水トラップ、油浴および不活性
ガス供給源を備えた200mlの四口フラスコ内において、
アルゴン雰囲気中で、17.4gの２−（2,3,4,5−テトラフ
ルオロベンゾイル）−３−（２−メチル−２−ホルムア
ミドヒドラジニル）−アクリル酸エチルエステル（10;5
0mmol）を70mlのトルエンに溶解した。攪拌しながら2.9
gの炭酸ナトリウム（25mmol）を添加した。1.5時間、加
熱還流したのち、40℃/40トルにおいてトルエンを蒸留
した。残留する結晶質スラリーを100mlの塩化メチレン
および250mlの脱イオン水に溶解し、激しく振盪し、相
を分離し、水相を各30mlで３回、合計90mlの塩化メチレ
ンで抽出した。有機抽出液を合わせて10gの硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、40℃/40トルにおいて蒸発させた。褐
色の油状残渣（25.0g）を130mlのエタノールに加熱下に
溶解した。熱源を取り除いたのち徐々に攪拌することに
より結晶化が開始し（約0.5時間）、３時間後に氷／水
冷却により終止した。得られた結晶を濾別し、50℃/40
トルにおいて15時間乾燥させた。10.4gの6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミ
ド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（11）が融点190−191℃の白ベージュ色結晶として
生成した。
実施例７ 2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド（９）から
出発する6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル（11）の合成 温度計、25mlの滴加漏斗、磁気攪拌機、油浴および不
活性ガス供給源を備えた350mlの四口フラスコ内におい
て、アルゴン雰囲気中で、8.61gの３−（Ｎ−ホルミル
メチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエステル（7;
50mmol,前記により得た）を30mlの酢酸エチルに溶解
し、次いで5.7gのマグネシウムエタノレート（50mmol）
を添加した。得られた懸濁液を３時間、加熱還流し、０
℃に冷却し、０−５℃で10.63gの2,3,4,5−テトラフル
オロ安息香酸クロリド（9;50mmol,前記により得た）
の、酢酸エチル10ml中における溶液を添加した。反応混
合物を０℃で30分間攪拌し、冷却浴を取り除いたのちさ
らに16時間、室温で攪拌した。黄橙色の懸濁液に3.0gの
氷酢酸（50mmol）、および4.1gの酢酸ナトリウム（50mm
ol）の、酢酸エチル25ml中における懸濁液を添加し、還
流温度に加熱し、まだ高温の状態で、30mlの酢酸エチル
で希釈した。還流条件下に６時間で、粘稠な沈殿が生じ
た。室温に冷却したのち、40℃/190トルにおいて溶剤を
蒸発させ、褐色の油状残渣を150mlの塩化メチレンおよ
び100mlの脱イオン水に溶解し、2.7gの蟻酸（85％,50mm
ol）で酸性化した。相を分離し、水相を各20mlで３回、
合計60mlの塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わ
せて50mlの脱イオン水で洗浄し、4gの硫酸ナトリウムで
乾燥させ、40℃/40トルにおいて溶剤を蒸発させた。21.
05gの淡褐色結晶が残留し、これを20mlのエタノール中
で２時間、氷／水冷却下に混練し、濾別し、50℃/40ト
ルにおいて14時間乾燥させた。9.94gの6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミ
ド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（11）が融点191−192℃のベージュ色結晶として生
成した。
出発する6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル（11）の合成 温度計、25mlの滴加漏斗、磁気攪拌機、油浴および不
活性ガス供給源を備えた350mlの四口フラスコ内におい
て、アルゴン雰囲気中で、8.61gの３−（Ｎ−ホルミル
メチルヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエステル（7;
50mmol,前記により得た）を30mlの酢酸エチルに溶解
し、次いで5.7gのマグネシウムエタノレート（50mmol）
を添加した。得られた懸濁液を３時間、加熱還流し、０
℃に冷却し、０−５℃で10.63gの2,3,4,5−テトラフル
オロ安息香酸クロリド（9;50mmol,前記により得た）
の、酢酸エチル10ml中における溶液を添加した。反応混
合物を０℃で30分間攪拌し、冷却浴を取り除いたのちさ
らに16時間、室温で攪拌した。黄橙色の懸濁液に3.0gの
氷酢酸（50mmol）、および4.1gの酢酸ナトリウム（50mm
ol）の、酢酸エチル25ml中における懸濁液を添加し、還
流温度に加熱し、まだ高温の状態で、30mlの酢酸エチル
で希釈した。還流条件下に６時間で、粘稠な沈殿が生じ
た。室温に冷却したのち、40℃/190トルにおいて溶剤を
蒸発させ、褐色の油状残渣を150mlの塩化メチレンおよ
び100mlの脱イオン水に溶解し、2.7gの蟻酸（85％,50mm
ol）で酸性化した。相を分離し、水相を各20mlで３回、
合計60mlの塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合わ
せて50mlの脱イオン水で洗浄し、4gの硫酸ナトリウムで
乾燥させ、40℃/40トルにおいて溶剤を蒸発させた。21.
05gの淡褐色結晶が残留し、これを20mlのエタノール中
で２時間、氷／水冷却下に混練し、濾別し、50℃/40ト
ルにおいて14時間乾燥させた。9.94gの6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルホルムアミ
ド）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（11）が融点191−192℃のベージュ色結晶として生
成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 271:00） (56)参考文献 特開 昭60−204765（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−132891（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−213951（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／15584（ＷＯ，Ａ１) Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄ ｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ．Ｎｏ．10，1987, Ｐ871〜879 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 498/06 C07D 215/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (30)
- 【請求項１】次式の反応生成物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）である化合
物の製造方法であって、次式の化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルである）をアルカリ金属水酸化物と、水性
媒質中で80−120℃の温度において20−100時間の期間反
応させて式IIの反応生成物を形成することを含む方法。 - 【請求項２】アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムで
ある、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】Ｒがエチルである、請求項１または２に記
載の方法。 - 【請求項４】前記温度が還流温度であり、前記期間が70
−100時間であり、かつ前記アルカリ金属水酸化物が少
なくとも10モル当量の量で使用される、請求項１−３の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】アルカリ金属水酸化物が10−20重量％の濃
度で存在する、請求項１−４のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項６】次式のジヒドロホルメート の製造方法であって、 次式IIの反応生成物 を蟻酸およびホルムアルデヒドで環化して上式のジヒド
ロホルメートを形成することを含む方法。 - 【請求項７】過剰の蟻酸を85％蟻酸水溶液として添加
し、過剰のホルムアルデヒドを25−50％ホルムアルデヒ
ド水溶液として添加する、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】次式のホルメート の製造方法であって、 次式のジヒドロホルメート を水性塩基で中和して式Ｉのホルメートを形成すること
を含む方法。 - 【請求項９】水性塩基がアンモニア水である、請求項８
に記載の方法。 - 【請求項１０】次式の反応生成物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）である化合
物またはその薬剤学的に受容しうる塩の製造方法であっ
て、 １）次式の化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルであり、ＱはOR、N,N′−（ジシクロアル
キル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンジル−アミノ
または４−メチル−ピペラジニルであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）を不
活性溶剤中でＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミドと反
応させて次式の生成化合物 を形成し； ２）式Ｖの生成化合物を塩基で環化して次式のキノロン を形成し； ３）式VIのキノロンをＮ−メチルピペラジンと反応させ
て次式の化合物 を形成し；そして ４）次式の化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）をアルカリ金属
水酸化物と、水性媒質中で80−120℃の温度において20
−100時間の期間反応させて式IIの反応生成物を形成す
ること を含む方法。 - 【請求項１１】工程１）で使用される不活性溶剤がトル
エンである、請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】工程２）で使用される塩基がアルカリ金
属炭酸塩である、請求項10または11に記載の方法。 - 【請求項１３】アルカリ金属炭酸塩が炭酸ナトリウムで
ある、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】工程２）が不活性溶剤の存在下に還流温
度で実施される、請求項10−13のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項１５】工程３）が不活性溶剤の存在下に還流温
度で実施される、請求項10−14のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項１６】不活性溶剤がトルエンである、請求項14
または15に記載の方法。 - 【請求項１７】Ｑが４−メチルピペラジニルである、請
求項10−16のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１８】次式の反応生成物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）である化合
物またはその薬剤学的に受容しうる塩の製造方法であっ
て、 １）次式の2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド を次式の化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルであり、NR1R2はN,N′−（ジシクロアルキ
ル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンジル−アミノま
たは４−メチル−ピペラジニルであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）で、
塩基および不活性溶剤の存在下にアシル化することによ
り次式IV bの化合物 （式中のＲ、NR1R2および波線 は前記に定めたものである）を製造し； ２）式IV bの化合物を不活性溶剤中でＮ−アミノ−Ｎ−
メチルホルムアミドと反応させて次式の生成化合物 を形成し； ３）式Ｖの生成化合物を塩基で環化して次式のキノロン を形成し； ４）式IVのキノロンをＮ−メチルピペラジンと反応させ
て次式の化合物 を形成し；そして ５）次式の化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）をアルカリ金属
水酸化物と、水性媒質中で80−120℃の温度において20
−100時間の期間反応させて式IIの反応生成物を形成す
ること を含む方法。 - 【請求項１９】NR1R2が４−メチルピペラジニルであ
る、請求項18に記載の方法。 - 【請求項２０】塩基が第三アミンである、請求項18また
は19に記載の方法。 - 【請求項２１】第三アミンがトリエチルアミンである、
請求項20に記載の方法。 - 【請求項２２】次式のホルメート化合物 またはその薬剤学的に受容しうる塩の製造方法であっ
て、 １）次式の化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルである）をアルカリ金属水酸化物と、水性
媒質中で80−120℃の温度において20−100時間の期間反
応させて次式の反応生成物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）を形成し； ２）工程１）の反応生成物を蟻酸およびホルムアルデヒ
ドで環化して次式のジヒドロホルメート化合物 を形成し；そして ３）工程２）のジヒドロホルメート化合物を水性塩基で
中和して式Ｉのホルメート化合物を得る ことを含む方法。 - 【請求項２３】Ｒがエチルである、請求項22に記載の方
法。 - 【請求項２４】次式のホルメート化合物 またはその薬剤学的に受容しうる塩の製造方法であっ
て、 １）次式の化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルであり、NR1R2はN,N′−（ジシクロアルキ
ル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンジル−アミノま
たは４−メチル−ピペラジニルであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）を不
活性溶剤中でＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミドと反
応させて次式の生成化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）を形成し； ２）式Ｖの反応生成物を塩基で環化して次式の生成化合
物 （式中のＲは前記に定めたものである）を形成し； ３）式VIの化合物をＮ−メチルピペラジンと反応させて
式IIIの化合物を得； ４）次式の化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）をアルカリ金属
水酸化物と、水性媒質中で80−120℃の温度において20
−100時間の期間反応させて次式の反応生成物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）を形成し； ５）工程４）の反応生成物を蟻酸およびホルムアルデヒ
ドで環化して次式のジヒドロホルメート化合物 を形成し；そして ６）工程５）のジヒドロホルメート化合物を水性塩基で
中和して式Ｉのホルメート化合物を形成する ことを含む方法。 - 【請求項２５】次式のホルメート化合物 またはその薬剤学的に受容しうる塩の製造方法であっ
て、 １）次式の2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド を次式の化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルであり、NR1R2はN,N′−（ジシクロアルキ
ル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンジル−アミノま
たは４−メチル−ピペラジニルであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）で、
塩基および不活性溶剤の存在下にアシル化することによ
り次式IV bの化合物 （式中のＲ、NR1R2および波線 は前記に定めたものである）を製造し； ２）式IV bの化合物を不活性溶剤中でＮ−アミノ−Ｎ−
メチルホルムアミドと反応させて次式の生成化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）を形成し； ３）式Ｖの化合物を塩基で環化して次式の生成化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）を形成し； ４）式VIの化合物をＮ−メチルピペラジンと反応させて
次式IIIの化合物を得； （式中のＲは前記に定めたものである） ５）式IIIの化合物をアルカリ金属水酸化物と、水性媒
質中で80−120℃の温度において20−100時間の期間反応
させて次式の反応生成物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）を形成し； ６）工程５）の反応生成物を蟻酸およびホルムアルデヒ
ドで環化して次式のジヒドロホルメート化合物 を形成し；そして ７）工程６）のジヒドロホルメート化合物を水性塩基で
中和して式Ｉのホルメート化合物を形成する ことを含む方法。 - 【請求項２６】NR1R2が４−メチルピペラジニルであ
る、請求項24または25に記載の方法。 - 【請求項２７】下記式の化合物 （式中のＲはC1-4アルキルである）。
- 【請求項２８】下記式の化合物 （式中のＭはアルカリ金属カチオンである）。
- 【請求項２９】下記式Ｖの化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）の製
造方法であって、次式の化合物 （式中のＲは前記に定めたものであり、ＱはOR、N,N′
−（ジシクロアルキル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′−
ベンジル−アミノまたは４−メチル−ピペラジニルであ
り、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）を不
活性溶剤中でＮ−アミノ−Ｎ−メチルホルムアミドと反
応させることを含む方法。 - 【請求項３０】次式Ｖの化合物 （式中のＲは１−４個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）の製
造方法であって、 １）次式の2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸クロリド を次式の化合物 （式中のＲは前記に定めたものであり、NR1R2はN,N′−
（ジシクロアルキル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ′−ベ
ンジル−アミノまたは４−メチル−ピペラジニルであ
り、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）で、
塩基および不活性溶剤の存在下にアシル化することによ
り次式IV bの化合物 （式中のＲ、NR1R2は前記に定めたものであり、波線 は２種の立体特異性の可能性を有する結合を示す）を形
成し；そして ２）式IV bの化合物を不活性溶剤中でＮ−アミノ−Ｎ−
メチルホルムアミドと反応させて次式の生成化合物 （式中のＲは前記に定めたものである）を形成する ことを含む方法。
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|---|---|---|---|
| EP93101031 | 1993-01-23 | ||
| EP93101031.8 | 1993-01-23 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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