TW201402572A - 哌啶基吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Nobuyuki Ohkawa
Daisuke Takano
Hideki Kubota
Toshio Onoda
Toshio Kaneko
Masami Arai
Naoki Terasaka
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本發明提供一種以通式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽，其係具有優異的LCAT活性化作用，且可用於作為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之治療劑或預防劑，特別是抗動脈硬化劑之有效成分。□[式中，R係可經取代之芳基、或可經取代之雜芳基]。

Description

哌啶基吡唑并吡啶衍生物
本發明係關於具有優異的LCAT活性化作用(較佳為可逆的LCAT活性化作用)的哌啶基吡唑并吡啶衍生物或其藥理上容許鹽。
在先進文明國家中，因高血壓症、血脂異常症、糖尿病等所引起的循環器官疾病(例如心臟病、腦血管疾病、腎疾病等)極為嚴重。在此等高血壓症、血脂異常症及高血糖症的治療中，係使用各種抗高血壓藥、抗血脂異常藥及抗糖尿病藥。在臨床上，作為抗高血壓藥係使用α及β遮斷藥、利尿劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、及A-II拮抗劑等；作為抗血脂異常藥係使用HMG-CoA還原酶抑制劑、陰離子交換樹脂、菸鹼酸衍生物、丙丁酚(Probucol)、及纖維酸類(Fibrates)等；作為抗糖尿病藥係使用胰島素、磺醯脲類、每福敏(Metformin)、克力達宗類(glitazones)、及DPP4抑制劑等。此等藥劑係對血壓及血中脂質或血糖量予以調節。然而，因心臟病、腦血管疾病及腎疾病所致的死亡率，並沒有因此等醫藥之使用而有顯著改善，故期望開發更優異的此等疾病之治療藥。
循環器官疾病的直接危險因子為伴隨動脈壁之肥厚的動脈硬化，其肥厚的原因係因氧化低密度脂蛋白(以下稱為LDL)膽固醇蓄積至動脈壁中的巨噬細胞等，而形成斑塊(plaque)(非特許文獻1及2)。此斑塊阻礙血液之流動，而促進血栓之生成。
由許多流行病學調查的結果顯示，血清脂蛋白之濃度與血脂異常症、動脈硬化症等之疾病有關(例如非特許文獻3)。血中之LDL膽固醇之濃度的增加、及高密度脂蛋白(以下稱為HDL)膽固醇之濃度的減少，任一者皆為冠狀動脈性疾病之危險因子。
末梢組織之膽固醇係被HDL提取，於HDL上經由卵磷脂膽固醇醯轉移酶(以下稱為LCAT)而酯化變成膽固醇酯。LCAT活性之亢進會促進源自巨噬細胞中之膽固醇的提取(例如非特許文獻4及5)。因此，促使LCAT活性亢進的藥劑被認為可用於作為用以治療或預防血脂異常症及動脈硬化症等之疾病的醫藥。
促使LCAT活性亢進的藥劑，已知有胜肽化合物(例如非特許文獻6)、及就低分子來說有例如特許文獻1中所記載之化合物。
作為具有吡唑并吡啶骨架的化合物，已知有特許文獻2中所記載之化合物，特許文獻2記載抗LPA受體作用，然而並無記載LCAT活性化作用。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2008/002591號小冊
專利文獻2 WO2012/028243號小冊
非專利文獻
非專利文獻1 Ross,R.,Annu.Rev.Physiol.1995年，第57卷，第791-804頁
非專利文獻2 Steinberg,D.,J.Biol.Chem.1997年，第272卷，第20963-20966頁
非專利文獻3 Badimon,J.Clin.Invest.,1990年，第85卷，第1234-1241頁
非專利文獻4 Matsuura,F.,J.Clin.Invest.2006年，第116卷，第1435-1442頁
非專利文獻5 Yvan-Charvet,L.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2007年，第27卷，第1132-1138頁
非專利文獻6 Iwata,A.,Atherosclerosis.2011年，第218卷，第300-307頁
現在已知具有LCAT活性化作用之化合物在安全性及有效性方面並無法滿足，故殷切期望有優異的安全性及有效性之LCAT活性化劑。
本發明者們針對獲得具有優異的LCAT活性化作用、促進更直接由巨噬細胞提取膽固醇的新抗動脈硬化藥，而進行了各種合成檢討。其結果發現，具有特定構造的吡唑并吡啶衍生物或其藥理上容許鹽具有優異的LCAT活性化作用，而完成本發明。
本發明係提供具有優異的LCAT活性化作用(較佳為可逆的LCAT活性化作用)之哌啶基吡唑并吡啶衍生物或其藥理上容許鹽及含有此等之醫藥。
即，本發明係：(1)一種以通式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽， [式中，R係可經取代之芳基(該取代基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中的相同或相異之1至3個基)、或可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中的相同或相異之1或2個基，進一步該雜芳基係可以1個可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代 基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、三氟甲基、氰基及C1-6烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)取代)]；(2)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之芳基(該取代基係選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基及C1-3烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)；(3)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之苯基(該取代基係選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中的相同或相異之1或2個基)；(4)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之苯基(該取代基係選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中的相同或相異之1或2個基)；(5)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R為經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1個之氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基係選自包含鹵素原子、C1-3烷基、C3-6環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧羰基及苄氧基羰基之群組中的相同或相異之1或2個基，進一步該雜芳基係可以1個經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子、該取代基係選自包含鹵素原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基及C1-3烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)取代)； (6)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基(pyrazyl)、經取代之嗒基(pyridazyl)、經取代之唑基或經取代之噻唑基(該取代基係選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧羰基及苄氧基羰基之群組中的相同或相異之1或2個基，進一步該吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、唑基或噻唑基係可以1個經取代之噻唑基(該取代基為氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基或C1-3烷氧基)取代)；(7)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之吡啶基(該取代基係選自包含氯原子、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)；(8)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其係選自包含4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮； 2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-4-甲腈；5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[4,4’-雙(三氟甲基)-2,5’-二-1,3-噻唑-2’-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-3-{1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯甲腈； 4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；2-[4-(4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯；4-羥基-3-{1-[2-(丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯；6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈；及3-[1-(5-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；(9)如(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其係選自包含(-)-4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；(-)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；及 (-)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮。
(10)一種醫藥組成物，其係含有如(1)~(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(11)如(10)之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病；(12)如(10)之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症；(13)如(10)之醫藥組成物，其係用以治療或預防血脂異常症；(14)如(10)之醫藥組成物，其係用以治療或預防因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病；(15)如(10)之醫藥組成物，其係用以治療或預防因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病；(16)一種LCAT活性化劑，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(17)一種可逆的LCAT活性化劑，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(18)一種抗動脈硬化劑，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(19)一種動脈硬化之預防劑或治療劑，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分； (20)一種血中之LDL膽固醇之濃度降低劑，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(21)一種血中之HDL膽固醇之濃度提升劑，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(22)一種醫藥組成物，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽及藥理上容許載體；(23)一種如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用以製造醫藥組成物；(24)如(23)之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之醫藥組成物；(25)如(23)之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症之醫藥組成物；(26)如(23)之用途，其係用以製造用以治療或預防血脂異常症之醫藥組成物；(27)如(23)之用途，其係用以製造用以治療或預防因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病之醫藥組成物；(28)如(23)之用途，其係用以製造用以治療或預防因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病之醫藥組成物； (29)一種LCAT活性化方法，其係包含對人投予如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽之有效量；(30)一種用以治療或預防疾病之方法，其係包含對人投予如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽之有效量；(31)如(30)之方法，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病；(32)如(30)之方法，其中疾病為動脈硬化症；(33)如(30)之方法，其中疾病為動脈硬化症；(34)如(30)之方法，其中疾病為血脂異常症；(35)如(30)之方法，其中疾病為因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病；(36)如(30)之方法，其中疾病為因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病；(37)如(1)至(9)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其係在用以治療或預防疾病之方法中使用；(38)如(37)之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病；(39)如(37)之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為動脈硬化症；(40)如(37)之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為動脈硬化症； (41)如(37)之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為血脂異常症；(42)如(37)之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病；及(43)如(37)之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病。
以下說明本發明之化合物(I)中之取代基的定義。
本發明之化合物(I)包含以式(I)所示之化合物、及其互變異構物式(Ix)所示之化合物兩者。
除非另有說明，本案為了方便起見係亦以式(I)之構造式、及對應其之化學名來表示包含任一互變異構物之化合物(I)。又，本發明化合物(I)之其他互變異構物(醯胺-醯亞胺酸)的任一異構物亦包含在本案化合物(I)中，本案為了方便起見係亦以以式(I)所示之構造式、及對應其之化學名來表示包含任一互變異構物之化合物(I)。
本發明之化合物(I)中，「C1-6烷基」為碳數1~6個之直鏈或支鏈飽和烴基，例如可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基或己基、較佳為碳數1~3個直鏈或支鏈飽和烴基(C1-3烷基)，更佳為甲基或異丙基。
本發明之化合物(I)中，「C1-6烷氧基」為與前述「C1-6烷基」鍵結之氧原子，例如可為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，較佳為與前述「C1-3烷基」鍵結之氧原子(C1-3烷氧基)，更佳為甲氧基或異丙氧基。
本發明之化合物(I)中，鹵素原子為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氟原子或氯原子，更佳為氯原子。
本發明之化合物(I)中，「C2-7烷氧羰基」為與前述「C1-6烷氧基」鍵結之羰基，較佳為與前述「C1-3烷氧基」鍵結之羰基(C2-4烷氧羰基)，更佳可為甲氧羰基或乙氧羰基，進一步更佳為乙氧羰基。
本發明之化合物(I)中，「二(C1-6烷基)胺基」為與相同或相異之2個前述「C1-6烷基」鍵結之胺基，例如可為二甲胺基或二乙胺基，較佳為二甲胺基。
本發明之化合物(I)中，「二(C1-6烷基)胺基羰基」為與前述「二(C1-6烷基)胺基」鍵結之羰基，例如可為二甲胺基羰基或二乙胺基羰基，較佳為二甲胺基羰基。
本發明之化合物(I)中，「C3-7環烷基」係如環丙基、環丁基、環戊基或環己基之碳數3~7個之環狀飽和烴基，較佳為碳數3~6個環狀飽和烴基(C3-6環烷基)，更佳為環丙基。
本發明之化合物(I)中，「C3-7環烷氧基」為與前述「C3-7環烷基」鍵結之氧原子，例如可為環丙氧基或環丁氧基，較佳為環丁氧基。
本發明之化合物(I)中，「芳基」為例如苯基或萘基，較佳為苯基。
本發明之化合物(I)中，「可經取代之芳基(該取代基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中的相同或相異之1至3個基。)」較佳為以選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基及C1-3烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基取代之芳基，更佳為以選自包含氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基及甲氧基之群組中的相同或相異之1或2個基取代之苯基，進一步更佳為以選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中的相同或相異之1或2個基取代之苯基，特佳為以選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中的相同或相異之1或2個基取代之苯基，最佳為4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基及3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基。
本發明之化合物(I)中，「雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子。)」可為例如吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基或喹啉基，較佳為雜芳基(該雜 芳基為5員或6員環。該雜芳基之環上的雜原子為1個氮原子，可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子)，更佳為吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、唑基或噻唑基。
本發明之化合物(I)中，「可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子、該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合。該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中的相同或相異之1或2個基，進而該雜芳基為1個可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合。該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基為選自包含鹵素原子、C1-6烷基、三氟甲基、氰基及C1-6烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基。)。)」較佳為以選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧羰基及苄氧基羰基之群組中的相同或相異之1或2個基取代，更進一步可以1個經取代之噻唑基(該取代基為氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基或C1-3烷氧基。)取代、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、唑基或噻唑基，更 佳為以選自包含氯原子、異丙基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、異丙氧基、乙氧羰基及苄氧基羰基之群組中的相同或相異之1或2個基取代之吡啶基、吡基、嘧啶基及唑基，進一步更佳為5-氯吡啶-2-基、5-環丙基吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、4-苄氧基羰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)-5-氰基吡啶-2-基、6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基、4-氰基吡啶-2-基、5-氰基吡啶-3-基、5-異丙氧吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡-2-基、2-異丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基及4-(三氟甲基)-5-乙氧基羰基唑-2-基。
本發明之化合物(I)由於具有鹼性基，故可與藥理上容許酸形成酸加成鹽。本發明中作為「其藥理上容許鹽」可列舉例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽等之胺基酸鹽。
本發明之化合物(I)或其藥理上容許鹽會有因放置於大氣中吸收水分，而形成水合物的情形，此種水合物亦包含於本發明中。
本發明之化合物(I)或其藥理上容許鹽會有因放置於溶劑中，而形成溶劑合物的情形，此種溶劑合物亦包含於本發明中。
本發明之化合物(I)中，因分子內之不對稱中心而存有光學異構物。除非另有說明，本發明之化合物中，此等異構物及此等異構物之混合物係全以單一式即通式(I)表示。從而，本發明為亦含有整個此等異構物及此等異構物之混合物者。
本發明之化合物(I)亦可含有1以上構成化合物的原子之非天然比例的原子同位素。作為原子同位素可列舉例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等。又，前述化合物係可以例如氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等之放射性同位素來做放射性標幟。經放射性標幟之化合物係可用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如分析試藥、及診斷劑，例如生物體內影像診斷劑。本發明之化合物的所有同位素變異種不論是否為放射性均成為包含在本發明之範圍內者。
本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽具有優異的LCAT活性化作用，可用於作為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之治療劑或預防劑、尤其是抗動脈硬化劑之有效成分。
圖1用以求得本發明之試驗例1及2中LCAT活性化之50%效果濃度(EC50)的用量反應曲線。
以下說明關於本發明之化合物(I)及使用於製造本發明之化合物(I)的原料化合物之代表性的製造方法，但本發明並不限於此等方法。
製造法1
製造法1係由化合物(II)製造本發明之化合物(I)的方法。
式中，R表示與前述相同意義，R1表示甲基或乙基。
化合物(II)係存有互變異構物之化合物(IIx)。本發明中，化合物(II)亦包含所有互變異構物之異構物。即，化合物(II)亦包含所有化合物(II)、化合物(IIx)、以及化合物(II)及化合物(IIx)之任意比例的混合物。而且，以化合物(II)之化合物名表示之化合物亦包含所有化合物(II)、化合物(IIx)、以及化合物(II)及化合物(IIx)之任意比例的混合物。
(步驟1)
本步驟係藉由在反應上為惰性的溶劑中或缺少溶劑的存在下，加熱化合物(III)使與化合物(II)縮合，而製造化合物(I)之步驟。
作為本步驟中所使用的溶劑可為如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、或三氟甲磺酸之類的有機酸類；如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基甲基醚之類的醚類；如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇、二甘醇、或甘油之類的醇類；如苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類；或此等之混合溶劑，較佳為有機酸類，更佳為乙酸。
本步驟之反應溫度通常為40℃至150℃，較佳為50℃至130℃，更佳為60℃至溶劑之回流溫度。
本步驟之反應時間通常為5分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時，更佳為30分鐘至3小時。
製造法2
本發明之化合物之中間體(II)係可以例如下述方法製造。
式中，R表示與前述相同意義，R2表示甲基或乙基。
(步驟2-1)
本步驟係藉由在惰性溶劑中，使用鹼使化合物(IV)與乙腈反應，而製造化合物(V)之步驟。
作為本步驟中所使用的溶劑可為如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基甲基醚之類的醚類；如苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類；如己烷之類的脂肪族烴類；或此等之混合溶劑，較佳為醚類，更佳為四氫呋喃。
作為本步驟中所使用的鹼較佳為如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫之類的無機鹼；或可為如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀或n-丁基鋰之類的有機金屬鹼，更佳為氫化鈉或n-丁基鋰。
本步驟之反應溫度較佳為-100℃至0℃，更佳為-78℃至-40℃。
本步驟之反應時間，較佳為5分鐘至3小時，更佳為15分鐘至2小時。
本步驟之作為起始物之化合物(IV)可使用市售品、或藉由以一般方法酯化周知之安息酸化合物(步驟2-5)來製造。或可藉由以後述之方法芳基化或雜芳基化周知之4-乙氧基羰基哌啶(步驟2-6)來製造。
(步驟2-2)
本步驟係藉由在惰性溶劑中，使化合物(V)與肼化合物反應，而製造化合物(II)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇、二甘醇、或甘油之類的醇類；苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類；或此等之混合溶劑，較佳為醇類，更佳為乙醇。
本步驟中所使用的肼化合物可為無水肼、肼一水合物、肼鹽酸鹽、肼乙酸鹽、肼硫酸鹽、肼硝酸鹽、肼氫溴酸鹽、肼草酸鹽、或肼磷酸鹽等，較合適的為肼一水合物或肼乙酸鹽。
本步驟之反應溫度較佳為20℃至120℃，更佳為50℃至溶劑之回流溫度。
本步驟之反應時間較佳為10分鐘至24小時，更佳為1小時至5小時。
(步驟2-3)
本步驟係藉由在惰性溶劑中，使化合物(VI)之羧基與氯化劑反應，而製造化合物(VII)之步驟。
本步驟中所使用的試藥以及反應條件，只要可使用於由具有一般羧基的化合物製造醯氯化合物的反應之試藥及條件的話，則無特別限定。
本步驟中所使用的溶劑可為如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯之類的鹵化烴類；或如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基-甲基醚之類的醚類，較佳為二氯甲烷或四氫呋喃。
本步驟中所使用的氯化劑較佳為亞硫醯氯或草醯氯，更佳為草醯氯。
本步驟之反應溫度較佳為-30℃至50℃，更佳為-10℃至25℃。
本步驟之反應時間為10分鐘至6小時。
(步驟2-4)
本步驟係藉由在惰性溶劑中，鹼存在下，使化合物(VII)與化合物(VIII)反應，而製造化合物(V)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑為如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、三級丁基-甲基醚、或1,4-二烷之類的醚類，較佳為乙醚、四氫呋喃或1,4-二烷，更佳為四氫呋喃。
本步驟中所使用的鹼較佳為n-丁基鋰。
本步驟之反應溫度較佳為-100℃至50℃，更佳為-78℃至0℃。
本步驟之反應時間較佳為10分鐘至6小時，更佳為30分鐘至2小時。
(步驟2-5)
(i)本步驟係藉由在惰性溶劑中，使化合物(VI)與烷化劑反應，而製造化合物(IV)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑為如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇、二甘醇、或甘油之類的醇類；如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯之類的鹵化烴類；如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基-甲基醚之類的醚類；如苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類；或如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或六甲基磷醯胺(hexamethylphosphorotriamide)之類的醯胺類，較佳為醇類或醯胺類，更佳為甲醇或N,N-二甲基甲醯胺。
本步驟可在鹼存在下進行。此種鹼可為如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫之類的無機鹼；如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀或n-丁基鋰之類的有機金屬鹼；或如三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯、N-甲基啉、吡啶、二甲胺基吡啶、或2,6-二甲吡啶等之有機鹼，較佳為無機鹼，更佳為碳酸鉀。
本步驟中所使用的酯化劑可為重氮甲烷、三甲基矽烷基重氮甲烷、鹵烷、甲苯磺酸烷酯、甲磺酸烷酯(alkyl mesylate)或三氟甲烷磺酸烷酯(alkyl triflate)等，較佳為三甲基矽烷基重氮甲烷、碘甲烷或碘乙烷。
本步驟之反應溫度較佳為-20℃至50℃，更佳為0℃至30℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至48小時，更佳為30分鐘至15小時。
(ii)或者，本步驟係藉由在惰性溶劑中，縮合劑及鹼存在下，使化合物(VI)與醇類反應，而製造化合物(IV)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑為如甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、三級丁醇、異戊醇、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇、二甘醇、或甘油之類的醇類；如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯之類的鹵化烴類；如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基-甲基醚之類的醚類；如苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類；或如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或六甲基磷醯胺之類的醯胺類，較佳為醇類或醯胺類，更佳為甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲醯胺。
本步驟中所使用的縮合劑可為如1,3-二環己基碳二亞胺(dicyclohexyl carbodiimide)、1,3-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺之類的碳二亞胺類；上述碳二亞胺類與下列鹼之組合；上述碳二亞胺類與N-羥基化合物之組合；或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓，較佳為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺。
本步驟中所使用的鹼可為如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫之類的無機鹼；如三級丁氧化鈉、三級丁氧化鉀或n-丁基鋰之類的有機金屬鹼；或三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯、N-甲基啉、吡啶、二甲胺基吡啶、或2,6-二甲吡啶等之有機鹼，較佳為有機鹼，更佳為二甲胺基吡啶。
本步驟之反應溫度較佳為-20℃至50℃，更佳為-5℃至30℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至48小時，更佳為30分鐘至15小時。
(步驟2-6)
(i)本步驟係藉由在惰性溶劑中，以使用鈀觸媒之布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction)，在除了鈀觸媒外還有配位基及鹼存在下，使化合物(IX)與芳基化劑或雜芳基化劑反應，而製造化合物(IV)之步驟。
本步驟中所使用的鈀觸媒、配位基、鹼以及反應條件一般只要可以使用於布赫瓦爾德-哈特維希反應之試藥及條件的話則無特別限定，例如有記載於A.R.Muci,S.L.Buchwald,Top.Curr.Chem.2002年，219卷，p.131等。
本步驟中所使用的溶劑為如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基-甲基醚之類的醚類；或苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類，較佳為甲苯或二烷，更佳為甲苯。
本步驟中所使用的鈀觸媒較佳為乙酸鈀(II)或鈀(0)二亞苄基丙酮。
本步驟中所使用的配位基較佳為2-(二-三級丁基膦基)聯苯、三-三級丁基膦、三環己基膦、1,3-雙(二苯基膦醯基)丙烷、2,2’-雙(二苯膦基)1,1’-聯萘、2-(二環己基膦醯基)聯苯或2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯，更佳為2-(二-三級丁基膦)聯苯、三-三級丁基膦或2,2’-雙(二苯膦基)1,1’-聯萘。
本步驟中所使用的鹼較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀，更佳為三級丁氧化鈉。
本步驟中所使用的芳基化劑或雜芳基化劑為具有式R-Cl、式R-Br或式R-I之化合物，較佳為具有式R-Cl或式R-Br(R表示與前述相同意義。)。
本步驟之反應溫度較合適的為20℃至150℃，更佳為50℃至溶劑之回流溫度。
本步驟之反應時間較佳為30分鐘至12小時，1小時至4小時。
(ii)或者，本步驟係藉由在惰性溶劑中，鹼存在下，使化合物(IX)與芳基化劑或雜芳基化劑反應，而製造化合物(IV)之步驟。
本步驟中所使用的溶劑可為如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯之類的鹵化烴類；如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、或三級丁基甲基醚之類的醚類；如苯、甲苯、或二甲苯之類的芳香族烴類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、或六甲基磷醯胺之類的醯胺類；或如二甲亞碸之類的亞碸類，較佳為醯胺類或亞碸類，更佳為N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸。
本步驟中所使用的鹼可為三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯、N-甲基啉、吡啶、二甲胺基吡啶、或2,6-二甲吡啶等之有機鹼，較佳為三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯、吡啶或二甲胺基吡啶。
本步驟中所使用的芳基化劑或雜芳基化劑為具有式R-F、式R-Cl或式R-Br之化合物，較佳為具有式R-F或式R-Cl之化合物(R表示與前述相同意義。)。
本步驟之反應溫度較佳為20℃至200℃。
為了促進本步驟之反應，除了加熱反應液外還可照射微波。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至120小時，更佳為10分鐘至96小時。
製造法3
本發明之化合物之中間體(II)亦可以下述方法製造。
式中，R表示與前述相同意義，Boc表示三級丁氧基羰基。
(步驟3-1)
本步驟係藉由去除WO2011/045344號小冊所記載之化合物(X)中的Boc，而製造化合物(XI)之步驟。
作為去除化合物(X)中的Boc所使用的試藥，可列舉例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,2006年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之可去除Boc之試藥等。
本步驟中所使用的溶劑較佳為甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，更佳為乙酸乙酯。
本步驟中所使用的試藥較佳為鹽酸、三氟乙酸，更佳為鹽酸。
本步驟之反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為0℃至50℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為10分鐘至6小時。
(步驟3-2)
本步驟係藉由使化合物(XI)與芳基化劑或雜芳基化劑反應，而製造化合物(II)之步驟。
本步驟係可以與步驟2-6之(ii)同樣之條件進行。
製造法4
本發明之化合物之中間體(II)亦可以下述方法製造。
式中，R表示與前述相同意義，Boc表示三級丁氧基羰基，Cb z表示苄氧基羰基。
(步驟4-1)
本步驟係藉由在惰性溶劑中，使用鹼使WO2007/111323號小冊所記載之化合物(XII)與乙腈反應，而製造化合物(XIII)之步驟。
本步驟係可與步驟2-1同樣之條件進行。
(步驟4-2)
本步驟係藉由在惰性溶劑中，使化合物(XIII)與肼化合物反應，而製造化合物(XIV)之步驟。
本步驟係可以與步驟2-2同樣之條件進行。
(步驟4-3)
本步驟係藉由以Boc保護化合物(XIV)之哌啶環上之氮原子，而製造化合物(XV)之步驟，其係可藉由N.Suryakiran,P.Prabhakar,Y.Venkateswarlu Synth.Commun.,2008年，第38卷，p.177-185中所記載之方法或比照其之方法進行。
本步驟中所使用的溶劑較佳為二氯甲烷。
本步驟中所使用的試藥較佳為三氯化鉍。
本步驟之反應溫度為0℃至100℃，更佳為0℃至50℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至6小時，更佳為10分鐘至3小時。
(步驟4-4)
本步驟係藉由去除化合物(XV)中之Cb z，而製造化合物(XVI)之步驟。
作為去除化合物(XV)中之Cb z所使用的試藥，可列舉例如P.G.Wuts,T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Third Edition,2006年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之可去除Cb z之試藥等。
本步驟中所使用的溶劑較佳為甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，更佳為甲醇。
本步驟中所使用的試藥為鈀-碳、氧化鈀-碳、鹽酸或三氟乙酸，更佳為鈀-碳。
本步驟之反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為0℃至50℃。
本步驟之反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為1小時至10小時。
(步驟4-5)
本步驟係藉由使化合物(XVI)與芳基化劑或雜芳基化劑反應，而製造化合物(XVII)之步驟。
本步驟係可以與步驟2-6之(ii)同樣之條件進行。
(步驟4-6)
本步驟係藉由去除化合物(XVII)中的Boc，而製造化合物(II)之步驟。
本步驟係與步驟3-1同樣之條件進行。
製造法5
製造法5係由周知之化合物(X)製造本發明之化合物(I)之方法。
式中，R表示與前述相同意義，Boc表示三級丁氧基羰基。
(步驟5-1)
本步驟係藉由在反應上為惰性的溶劑或缺少溶劑的存在下，加熱化合物(III)使與WO2011/045344號小冊中記載之化合物(X)縮合，而製造化合物(XVIII)之步驟。
本步驟係可以與步驟1同樣之條件進行。
(步驟5-2)
本步驟係藉由去除化合物(XVIII)中之Boc基，而製造化合物(XIV)之步驟。
本步驟係可以與步驟3-1同樣之條件進行。
(步驟5-3)
本步驟係藉由使化合物(XIV)與芳基化劑或雜芳基化劑反應，而製造化合物(I)之步驟。
本步驟係可以與步驟2-6之(ii)同樣之條件進行。但，當雜芳基化劑為N-氧化物化合物的情況下，以與步驟2-6之(ii)同樣之條件進行後，藉由與還原劑反應，可成為化合物(I)。
反應所使用的還原劑為鐵粉、鈀-碳、雷氏鎳(Raney nickel)、氧化鉑等，較合適的為鐵粉。
反應所使用的溶劑為乙酸、醇系溶劑、THF、水等，較合適的為乙酸。
反應溫度較佳為0℃至100℃，更佳為20℃至100℃。
反應時間較佳為5分鐘至24小時，更佳為1小時至5小時。
上述各步驟之生成物於反應終了後因應需要，可以藉由一般方法例如(1)直接濃縮反應液之方法、(2)藉由過濾去除觸媒等之不溶物，濃縮濾液之方法、(3)於反應液中添加水及不與水混和之溶劑(例如二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、甲苯等)，萃取生成物之方法、(4)濾取經結晶化或經沈澱之生成物之方法等，自反應混合物中單離成為遊離化合物或其鹽。經單離之生成物因應需要，可藉由一般方法例如再結晶、再沈澱、各種層析法等精製。或各步驟之生成物可不單離或精製而於接下來之步驟中使用。
本發明之化合物(I)係經單離、精製為游離化合物、其藥理上容許鹽、水合物、或溶劑合物之物質。本發明之化合物(I)之藥理上容許鹽係可藉由施予一般方 法的造鹽反應來製造。單離、精製係適合使用萃取、濃縮、餾除、結晶化、過濾、再結晶、或各種層析法等之一般化學操作來進行。
各種之異構物係可利用異構物間之物理化學的性質之差異來分離。例如消旋混合物可藉由與光學活性之鹼或酸轉化成非鏡像異構物鹽(diastereomeric salt)分別結晶化或使用手性管柱之層析法等，轉化成光學上純的異構物。又，非鏡像混合物可藉由分別結晶化或各種層析法等來分離。又，光學活性之化合物可藉由使用適當的光學活性原料來製造。
作為具有本發明之通式(I)之化合物或其藥理上容許鹽之投予形態，可列舉例如錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或糖漿劑等之經口投予、或注射劑或栓劑等之非經口投予，可投予至全身或局部。
作為具有本發明之通式(I)之化合物或其藥理上容許鹽之經口用之醫藥之形態，可列舉錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、或酏劑等。作為非經口用之醫藥之形態，可列舉注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、或栓劑等。此等形態之醫藥可因應需要使用經適當選擇之添加劑，並根據一般方法來調製，其中該添加劑係選自賦形劑、黏合劑、稀釋劑、安定劑、防腐劑、著色劑、助溶劑、懸浮劑、緩衝劑、或濕潤劑等之藥學容許的添加劑。
投予具有本發明之通式(I)之化合物或其藥理上容許鹽時之投予量，係依其被投予者(溫血動物、例如人類)之症狀、體重、年齡、投予方法等而不同。例如經口投予的情況下，理想為因應症狀每1日投予1次至數次，每1次下限為0.01mg/kg體重(較佳為0.03mg/kg體重)、上限為300mg/kg體重(較佳為100mg/kg體重)。又，靜脈內投予的情況下，理想為因應症狀每1日投予1次至數次，每1次下限為0.01mg/kg體重(較佳為0.03mg/kg體重)、上限為300mg/kg體重(較佳為100mg/kg體重)。
以下列舉實施例、試驗例及製劑例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並不受限於此等。以下之實施例中，己烷表示n-己烷，THF表示四氫呋喃，DMF表示N,N’-二甲基甲醯胺。
[實施例]
(參考例1)3-側氧-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈
於1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(1.10g、5.33mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，添加5滴DMF，於0℃下添加草醯氯(0.60mL、6.88mmol)，攪拌25分鐘。隨後，於減壓下餾除反應液之溶劑，得到醯氯化合物。
於氰乙酸(800mg、9.41mmol)及2,2’-聯吡啶(5mg,0.03mmol)之無水THF(50mL)溶液中，於-78℃下滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、7.50mL、20.18mmol)後，於同溫度下攪拌30分鐘而成之反應液中，於-78℃下滴下上述所得到之醯氯化合物之無水THF(10mL)溶液，於同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60(梯度)]精製，得到標題化合物(138mg、產率：11%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19-8.17(1H,m),7.50-7.46(1H,m),6.67(1H,d,J=9Hz),6.65-6.61(1H,m),4.33(2H,dt,J=13Hz,3Hz),3.56(2H,s),2.98-2.91(2H,m),2.81(1H,tt,J=12Hz,4Hz),1.99(2H,dd,J=15Hz,3Hz),1.72(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(參考例2)3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
於參考例1中製造之3-側氧-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈(138mg、0.60mmol)之乙醇(20mL)溶液中，添 加肼一水合物(0.20mL、4.12mmol)，加熱回流下攪拌5小時。將反應液放置至室溫後，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-94/6(梯度)]精製，得到標題化合物(130mg、產率：89%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.18(1H,brs),8.09(1H,d,J=4Hz),7.50(1H,t,J=8Hz),6.83(1H,d,J=9Hz),6.59(1H,t,J=6Hz),5.18(1H,s),4.45(2H,brs),4.31(2H,d,J=13Hz),2.85(2H,t,J=13Hz),2.70(1H,t,J=12Hz),1.87(2H,d,J=13Hz),1.55-1.44(2H,m)。
(參考例3)3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
(1)使用1-苯基哌啶-4-甲酸(1.01g、4.92mmol)取代1-(吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，與參考例1同樣地進行反應，得到3-側氧-3-(1-苯基哌啶-4-基)丙腈。
(2)使用(1)中所得之化合物取代3-側氧-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈，與參考例2同樣地進行反應，得到標題化合物(648mg，產率：54%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.19(1H,brs),7.23(2H,t,J=8Hz),6.98(2H,d,J=8Hz),6.78(1H,t, J=7Hz),5.25(1H,brs),4.40(1H,brs),4.15(1H,brs),3.73(2H,d,J=13Hz),2.75(2H,td,J=12Hz,2Hz),2.68-2.58(1H,m),1.98-1.91(2H,m),1.67(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(參考例4)3-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
於無水乙腈(1.10mL、21.01mmol)之無水四氫呋喃(50mL)溶液中，於-78℃下滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、7.60mL、20.44mmol)。於同溫度下攪拌20分鐘後，於-78℃下滴下1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2010/097576號小冊中記載之化合物、1.70g、6.85mmol)之無水THF(10mL)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。
於所得到之殘留物的乙醇(50mL)溶液中，添加肼一水合物(1.00mL、20.58mmol)，於加熱回流下攪拌3小時。將反應液於室溫下放置後，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-94/6(梯度)]精製，得到標題化合物(1.52g、產率：86%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),7.39(1H,t,J=8Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),6.46(1H,d,J=7Hz),5.19(1H,brs),4.45-4.23(4H,m),2.81(2H,t,J=12Hz),2.68(1H,brs),2.29(3H,s),1.88(2H,d,J=13Hz),1.50(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(參考例5)3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2010/097576號小冊中記載之化合物、1.02g、4.11mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(480mg、產率：45%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.11(1H,brs),7.93(1H,s),7.35(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.76(1H,d,J=9Hz),5.18(1H,s),4.41(2H,brs),4.23(2H,d,J=13Hz),2.80(2H,td,J=13Hz,2Hz),2.67(1H,t,J=11Hz),2.13(3H,s),1.86(2H,d,J=12Hz),1.50(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(參考例6)3-[1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2010/097576號小冊中記載之化合物、1.49g、6.00mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.07g、產率：69%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.12(1H,brs),7.95(1H,d,J=5Hz),6.67(1H,s),6.44(1H,d,J=4Hz),5.19(1H,brs),4.49-4.26(4H,m),2.84(2H,t,J=12Hz),2.70(1H,brs),2.21(3H,s),1.87(2H,d,J=12Hz),1.54-1.44(2H,m)。
(參考例7)3-[1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2010/097576號小冊中記載之化合物、2.64g、10.64mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯， 與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.20g、產率：80%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.09(1H,d,J=5Hz),7.48(1H,d,J=7Hz),6.90(1H,dd,J=7Hz,5Hz),5.24(1H,s),3.41(2H,d,J=13Hz),2.76(2H,t,J=12Hz),2.61(1H,t,J=12Hz),2.24(3H,s),1.92(2H,d,J=12Hz),1.69(2H,tt,J=18Hz,6Hz)。
(參考例8)3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.04g、3.61mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.10g、產率：98%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),7.72(1H,t,J=8Hz),7.14(1H,d,J=9Hz),6.99(1H,d,J=7Hz),5.21(1H,brs),4.36(3H,d,J=12Hz),2.95(2H,t,J=12Hz),2.75(1H,brs),1.91(2H,d,J=12Hz),1.51(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(參考例9)1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯
於1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(1.00g、3.65mmol)及碳酸鉀(800mg、5.79mmol)之DMF(10mL)溶液中，添加碘甲烷(0.30mL、4.82mmol)，於室溫下攪拌6小時。於反應液中添加水，以乙醚萃取2次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40(梯度)]精製，得到標題化合物(1.03g、產率：98%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.38(1H,s),7.61(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.65(1H,d,J=9Hz),4.33-4.28(2H,m),3.71(3H,s),3.10-3.05(2H,m),2.61(1H,tt,J=11Hz,4Hz),2.04-1.98(2H,m),1.80-1.71(2H,m)。
(參考例10)3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
於無水乙腈(0.60mL、11.5mmol)之無水THF(30mL)溶液中，於-78℃滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、4.00mL、10.8mmol)後，於同溫度下攪拌20分鐘後，於-78℃下滴下參考例9中製造之1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.03g、3.57mmol)之無水THF(10mL)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。
於所得到之殘留物之乙醇(30mL)溶液中，加入肼一水合物(1.00mL、20.6mmol)，加熱回流下攪拌3小時。將反應液於室溫下放置後，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-94/6(梯度)]精製，得到標題化合物(880mg、產率：79%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),8.39(1H,s),7.76(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.98(1H,d，J=9Hz),5.20(1H,brs),4.51-4.25(4H,m),3.01(2H,t,J=12Hz),2.78(1H,brs),1.90(2H,d,J=12Hz),1.49(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(參考例11)3-{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g、3.31mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(765mg、產率：81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),8.51(1H,dd,J=5Hz,1Hz),8.05(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,5Hz),5.21(1H,brs),4.45(2H,brs),3.52(2H,d,J=13Hz),2.95(2H,t,J=11Hz),2.71-2.60(1H,m),1.92(2H,d,J=11Hz),1.65(2H,dq,J=12Hz,3Hz)。
(參考例12)3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(2.00g、5.94mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.16g、產率：57%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),8.54(1H,s),8,17(1H,d,J=2Hz),5.21(1H,brs),4.55-4.36(2H,m),4.02(2H,d,J=14Hz),3.11-2.96(2H,m),2.73(1H,t,J=12Hz),1.93(2H,t,J=11Hz),1.67(2H,dq,J=12Hz,3Hz)。
(參考例13)1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
於哌啶-4-甲酸乙酯(2.45g、15.6mmol)及2-溴-3-氯吡啶(1.50g、7.79mmol)之甲苯(30mL)溶液中，於氮氣環境下，添加三級丁氧化鈉(0.936g、9.74mmol)、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(0.364g、0.585mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.178g、0.195mmol)，加熱回流下攪拌4小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10]精製，得到標題化合物(0.813g、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.17(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.58(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.83(1H,dd,J=8Hz,5Hz),4.17(2H,q,J=7Hz),3.81-3.76(2H,m),2.92-2.85(2H,m),2.54-2.45(1H,m),2.05-1.85(4H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(參考例14)3-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例13中製造之1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(813mg、3.03mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(667mg、產率：79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.19(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.60(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.85(1H,dd,J=8Hz,5Hz),5.53(1H,s),3.90-3.85(2H,m),2.95-2.88(2H,m),2.80-2.71(1H,m),2.06-2.00(2H,m),1.93-1.82(2H,m)。
(參考例15)1-(6-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
於哌啶-4-甲酸乙酯(2.00g、12.7mmol)及2-氯-6-甲氧吡啶(1.48mL、12.7mmol)之DMF(10mL)溶液中，添加二異丙基乙基胺(2.16mL、12.7mmol)，使用Biotage公司製Initiator(註冊商標)，於150℃，邊照射3小時微波邊 攪拌。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥所得到之有機層，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=90/10]精製，得到標題化合物(365mg、產率：11%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39(1H,t,J=8Hz),6.18(1H,d,J=8Hz),6.05(1H,d,J=8Hz),4.25-4.19(2H,m),4.15(2H,q,J=7Hz),3.86(3H,s),2.97-2.89(2H,m),2.55-2.47(1H,m),2.00-1.94(2H,m),1.81-1.71(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例16)3-[1-(6-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例15中製造之1-(6-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg、1.89mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(386mg、產率：75%)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.40(1H,t,J=8Hz),6.28(1H,d,J=8Hz),6.01(1H,d,J=8Hz),5.44(1H,s),4.39-4.33(2H,m),3.82(3H,s),2.92-2.85(2H,m),2.81-2.75(1H,m),1.98-1.91(2H,m),1.71-1.61(2H,m)。
(參考例17)1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.00g、8.85mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.12g、產率：42%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.29(1H,d,J=5Hz),6.81(1H,s),6.75(1H,d,J=5Hz),4.28-4.25(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.06-3.01(2H,m),2.60-2.54(1H,m),2.04-1.99(2H,m),1.81-1.72(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例18)3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例17中製造之1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.12g、3.70mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.02g、產率：89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.29(1H,d,J=5Hz),6.82(1H,s),6.76(1H,d,J=5Hz),5.47(1H,s),4.44-4.37(2H,m),3.03-2.95(2H,m),2.88-2.79(1H,m),2.07-1.99(2H,m),1.75-1.64(2H,m)。
(參考例19)1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
於哌啶-4-甲酸乙酯(2.00g、10.4mmol)、及2-溴-5-氯吡啶(2.00g、10.4mmol)之甲苯(50mL)溶液中，添加三級丁氧化鈉(1.25g、13.0mmol)、2,2-雙(二苯膦基)-1,1-聯萘(0.485g、0.779mmol)、及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.238g、0.260mmol)，加熱回流下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以甲苯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=85/15]精製，得到標題化合物(1.47g、產率：53%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.10(1H,d,J=3Hz),7.40(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.60(1H,d,J=9Hz),4.18-4.10(4H,m),2.99-2.93(2H,m),2.55-2.49(1H,m),2.01-1.96(2H,m),1.80-1.71(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
(參考例20)3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
於無水乙腈(0.71mL、17.0mmol)之無水THF(60mL)溶液中，於-78℃下滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、6.10mL、16.4mmol)後，於同溫度下攪拌20分鐘後，於-78℃下滴下參考例19中製造之1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.47g、5.47mmol)之無水THF(10mL)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸-甲醇混合溶液萃取2次，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。
於所得到之殘留物之乙醇(20mL)溶液中，添加肼一水合物(0.795mL、16.4mmol)，於50℃下攪拌2小時。將反應液於室溫下放置後，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物懸浮於乙酸乙酯中，過濾不溶物，減壓下餾除濾液之溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=95/5-93/7(梯度)]精製，得到標題化合物(0.484g、產率：32%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11(1H,d,J=3Hz),7.41(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.62(1H,d,J=9Hz),5.47(1H,s),4.32-4.26(2H,m),2.97-2.89(2H,m),2.84-2.75(1H,m),2.03-1.98(2H,m),1.74-1.64(2H,m)。
(參考例21)1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-氟吡啶(2.35g、13.4mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.24g、產率67%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.04(1H,d,J=3Hz),7.26-7.22(1H,m),6.63(1H,dd,J=9Hz,3Hz),4.18-4.08(4H,m),2.96-2.89(2H,m),2.54-2.47(1H,m),2.02-1.97(2H,m),1.82-1.73(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例22)3-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例21中製造之1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.24g、8.88mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.46g、產率：63%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.97(1H,d,J=3Hz),7.40-7.34(1H,m),6.84(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.44(1H,s),4.26-4.20(2H,m),2.94-2.87(2H,m),2.81-2.73(1H,m),2.00-1.93(2H,m),1.73-1.62(2H,m)。
(參考例23)1-(喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
於1-(喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(1.14g、3.89mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(1.42g、11.6mmol)及乙醇(546μL、9.34mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.79g、9.34mmol)，於室溫下攪拌一晚。隨後，於減壓下餾除反應液之溶劑，將所得到之殘留物之乙酸乙酯溶液以水洗淨2次、以飽和食鹽水洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-60/40(梯度)]精製，得到標題化合物(1.07g、產率：96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.88(1H,d,J=9Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),7.59(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.55-7.50(1H,m),7.25-7.19(1H,m),7.00(1H,d,J=9Hz),4.50-4.43(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.15-3.06(2H,m),2.62-2.54(1H,m),2.08-2.00(2H,m),1.86-1.75(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例24)3-[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例23中製造之1-(喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g、3.52mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.01g、產率：98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.94(1H,br s),8.01(1H,d,J=9Hz),7.68(1H,d,J=8Hz),7.56-7.48(2H,m),7.27(1H,d,J=9Hz),7.25-7.18(1H,m),5.20(1H,s),4.61-4.54(2H,m),4.13(2H,brs),3.04-2.89(2H,m),2.83-2.73(1H,m),1.96-1.90(2H,m),1.60-1.50(2H,m)。
(參考例25)1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用3-氯-6-(丙烷-2-基氧基)嗒(於WO2009/119537號小冊中記載之化合物、2.70g、 15.6mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(3.05g、產率：67%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.02(1H,d,J=10Hz),6.77(1H,d,J=10Hz),5.44-5.37(1H,m),4.15(2H,q,J=7Hz),4.12-4.07(2H,m),3.03-2.97(2H,m),2.56-2.48(1H,m),2.03-1.98(2H,m),1.85-1.77(2H,m),1.37(6H,d,J=6Hz),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例26)3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例25中製造之1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(3.05g、10.4mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.53g、產率：80%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.35(1H,d,J=10Hz),6.91(1H,d,J=10Hz),5.45(1H,s),5.27-5.20(1H,m),4.21-4.16(2H,m),3.02-2.94(2H,m),2.85-2.75(1H,m),2.03-1.96(2H,m),1.77-1.67(2H,m),1.35(6H,d,J=6Hz)。
(參考例27)4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸苄酯
使用哌啶-1,4-二甲酸4-甲1-苄酯(於WO2007/111323號小冊中記載之化合物、15.80g、56.98mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(10.38g、產率：61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39-7.29(5H,m),5.44(1H,s),5.14(2H,s),4.65(2H,brs),4.32-4.17(2H,m),2.97-2.83(2H,m),2.77-2.68(1H,m),1.97-1.86(2H,m),1.66-1.52(2H,m)。
(參考例28)4-{5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-甲酸苄酯
參考例28係根據於文獻(Synth.Commun.、2008年、第38卷、第177-185頁)中所記載之方法來進行。於參考例27中所製造之4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲 酸苄酯(10.35g、34.4mmol)及二碳酸二三級丁酯(11.29g、51.7mmol)之二氯甲烷(105mL)溶液中，添加三氯化鉍(0.543g、1.73mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-40/60(梯度)]精製，得到標題化合物(12.26g、產率：89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39-7.28(5H,m),5.28-5.22(3H,m),5.14(2H,s),4.34-4.15(2H,m),2.95-2.71(3H,m),1.95-1.84(2H,m),1.71-1.49(2H,m),1.64(9H,s)。
(參考例29)[3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺甲酸三級丁酯
於參考例28中製造之4-{5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1H-吡唑-3-基}哌啶-1-甲酸苄酯(12.25g、30.59mmol)之甲醇(130mL)溶液中，添加10%鈀-碳(M型、Wet品、2.50g)，於氫氣環境下，於室溫下攪拌8小時。濾除反應液之觸媒，於減壓下，餾除所得到濾液之溶劑，得到標題化合物(8.50g)。
MS(ESI)m/z：267(M+H)+。
(參考例30){3-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}胺甲酸三級丁酯
於參考例29中製造之(3-哌啶-4-基-1H-吡唑-5-基)胺甲酸三級丁酯(0.600g、2.25mmol)及2-氯-5-氰基吡啶(0.468g、3.38mmol)之N-甲基吡咯啶酮(12mL)溶液中，添加N,N-二異丙基乙基胺(1.18mL、6.76mmol)，於室溫下攪拌71小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-40/60(梯度)]精製，得到標題化合物(0.387g、產率：49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.41-8.39(1H,m),7.59(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.64-6.60(1H,m),5.28-5.22(3H,m),4.51-4.45(2H,m),3.07-2.99(2H,m),2.95-2.87(1H,m),2.05-1.99(2H,m),1.69-1.60(2H,m),1.65(9H,s)。
(參考例31)6-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈
於參考例30中製造之{3-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}胺甲酸三級丁酯(0.381g、1.03mmol)之二氯甲烷(8mL)溶液中，添加三氟乙酸(4mL)，於室溫下攪拌16小時。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=90/10]精製，得到標題化合物(0.211g、產率：76%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.12(1H,brs),8.47-8.45(1H,m),7.81(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.97-6.93(1H,m),5.18(1H,s),4.56-4.32(4H,m),3.08-2.99(2H,m),2.83-2.72(1H,m),1.94-1.86(2H,m),1.53-1.43(2H,m)。
(參考例32)2-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈
使用2-氯-4-氰基吡啶(0.390g、2.82mmol)代替2-氯-5-氰基吡啶，與參考例30中記載之方法同樣而於60℃下進行2小時反應，進而於100℃下進行6.5小時反應，得到{3-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}胺甲酸三級丁酯之粗生成物。
使用上述所得到之粗生成物代替{3-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-基}胺甲酸三級丁酯，與於參考例31中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.119g、產率：24%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),8.27(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.33-7.31(1H,m),6.89(1H,dd,J=5Hz,1Hz),5.18(1H,s),4.45(2H,brs),4.41-4.34(2H,m),3.00-2.91(2H,m),2.79-2.71(1H,m),1.92-1.85(2H,m),1.53-1.44(2H,m)。
(參考例33)3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺鹽酸鹽
於4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(於WO2011/045344號小冊中記載之化合物、13.5g、50.7mmol)之乙酸乙酯(60mL)溶液中，於冰冷下，滴下鹽酸(4M二烷溶液、31.7mL、127mmol)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加乙酸乙酯(40mL)攪拌10分鐘 後，濾取所得到之析出物，得到標題化合物(12.5g、產率：100%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06-8.85(2H,m),5.71(1H,s),3.34-3.26(2H,m),3.03-2.91(3H,m),2.11-2.03(2H,m),1.85-1.73(2H,m)。
(參考例34)3-[1-(6-氯嗒-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
於參考例33中製造之3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺鹽酸鹽(0.400g、1.67mmol)之二甲亞碸(4mL)懸浮液中，添加1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯(0.750mL、5.02mmol)，於室溫下攪拌10分鐘。其後，添加3,6-二氯嗒(0.249g、1.67mmol)，於室溫下攪拌1小時，於60℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇二95/5-90/10(梯度)]精製，得到標題化合物(0.330g、產率：71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,br s),7.49(1H,d,J=10Hz),7.41(1H,d,J=10Hz),5.19(1H,brs),4.43(2H,brs),4.39-4.31(2H,m),3.05-2.98(2H,m),2.81-2.73(1H,m),1.94-1.87(2H,m),1.58-1.49(2H,m)。
(參考例35)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈
使用5-氟吡啶-3-甲腈(0.204g、1.67mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.167g、產率：37%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),8.59(1H,d,J=3Hz),8.28(1H,d,J=2Hz),7.78(1H,dd,J=3Hz,2Hz),5.20(1H,brs),4.45(2H,brs),3.94-3.87(2H,m),2.93-2.85(2H,m),2.73-2.64(1H,m),1.94-1.87(2H,m),1.65-1.55(2H,m)。
(參考例36)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-3-氟吡啶-2-甲腈
使用3,5-二氟吡啶-2-甲腈(0.234g、1.67mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於室溫下進行反應3小時，得到標題化合物(0.276g、產率：58%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),8.32-8.30(1H,m),7.40(1H,dd,J=14Hz,2Hz),5.19(1H,s),4.47(2H,brs),4.11-4.04(2H,m),3.13-3.05(2H,m),2.82-2.74(1H,m),1.95-1.87(2H,m),1.62-1.51(2H,m)。
(參考例37)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈
使用5-氟吡啶-2-甲腈(0.133g、1.09mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於室溫下進行反應18小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次後，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加乙酸乙酯及己烷之混合溶劑，濾取析出固體，得到標題化合物(0.121g、產率：54%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.17(1H,brs),8.43(1H,d,J=3Hz),7.72(1H,d,J=9Hz),7.38(1H,dd, J=9Hz,3Hz),5.21(1H,br s),4.36(2H,brs),4.07-3.97(2H,m),3.05-2.95(2H,m),2.80-2.68(1H,m),1.94-1.86(2H,m),1.63-1.51(2H,m)。
(參考例38)6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶-3-甲腈
使用6-氯-2-甲基吡啶-3-甲腈(0.319g、2.09mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於室溫下進行反應4小時，得到標題化合物(0.458g、產率：78%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.61(1H,d,J=9Hz),6.68(1H,d,J=9Hz),5.43(1H,s),4.61-4.53(2H,m),3.08-3.00(2H,m),2.92-2.83(1H,m),2.50(3H,s),2.00-1.94(2H,m),1.67-1.54(2H,m)。
(參考例39)6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-氯吡啶-3-甲腈
使用2,6-二氯吡啶-3-甲腈(0.217g、1.25mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.245g、產率：65%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.71(1H,d,J=9Hz),6.80(1H,d,J=9Hz),5.44(1H,s),4.55-4.46(2H,m),3.14-3.07(2H,m),2.94-2.83(1H,m),2.05-1.96(2H,m),1.68-1.56(2H,m)。
(參考例40)6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲腈
使用6-氯吡啶-2-甲腈(0.152g、1.10mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.150g、產率：51%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.12(1H,brs),7.67(1H,dd,J=9Hz,7Hz),7.21(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,d,J=7Hz),5.19(1H,s),4.42(2H,br s),4.35-4.28(2H,m),3.00-2.90(2H,m),2.79-2.70(1H,m),1.93-1.87(2H,m),1.55-1.44(2H,m)。
(參考例41)3-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用3-氟苯甲腈(253mg、2.09mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於130℃下進行反應3小時，得到標題化合物(49.0mg、產率：44%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.38-7.34(1H,m),7.29-7.25(2H,m),7.10-7.07(1H,m),5.46(1H,s),3.86-3.80(2H,m),2.90-2.82(2H,m),2.79-2.70(1H,m),2.05-1.97(2H,m),1.82-1.71(2H,m)。
(參考例42)3-[1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g、3.84mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.93g、產率：85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.16(1H,brs),7.39(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,td,J=8Hz,1Hz),7.00(1H,td,J=7Hz,1Hz),5.21(1H,brs),4.39(1H,brs),4.20-4.13(2H,m),3.22-3.20(2H,m),2.84-2.69(1H,m),1.96-1.90(2H,m),1.66-1.54(2H,m)。
(參考例43)3-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g、3.62mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.58g、產率：54%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.18(1H,brs),7.75(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.44(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.27(1H,td,J=8Hz,1Hz),7.05(1H,td,J=8Hz,1Hz),5.21(1H,s),4.40(1H,br s),4.09-4.02(2H,m),3.25(2H,m),2.78(1H,m),1.98-1.91(2H,m),1.68-1.56(2H,m)。
(參考例44)3-[1-(6-甲基吡-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(6-甲基吡-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.00g、4.01mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.99g、產率：95%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),8.12(1H,s),7.69(1H,s),5.21(1H,s),4.45-4.25(3H,m),2.92(2H,td,J=13Hz,2Hz),2.82-2.66(1H,m),2.29(3H,s),1.91-1.89(2H,m),1.57-1.46(2H,m)。
(參考例45)3-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2005/19200號小冊中記載之化合物、0.470g、2.01mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(397mg、產率：81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),8.32-8.29(1H,m),7.96(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.35-7.30(1H,m),7.21-7.17(1H,m),5.21(1H,s),4.45(2H,brs),3.82-3.73(2H,m),2.83-2.73(2H,m),2.69-2.57(1H,m),1.96-1.87(2H,m),1.70-1.57(2H,m)。
(參考例46)1-(6-甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用3-氯-6-甲氧基嗒(6.00g、41.5mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(7.23g、產率：66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.04(1H,d,J=10Hz),6.84(1H,d,J=10Hz),4.15(2H,q,J=7Hz.2Hz),4.14-4.09(2H,m),4.03(3H,s),3.07-2.99(2H,m),2.57-2.50(1H,m),2.05-1.99(2H,m),1.86-1.77(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
(參考例47)3-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例46中製造之1-(6-甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(7.22g、27.2mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.82g、產率：65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),7.40(1H,d,J=10Hz),7.00(1H,d,J=10Hz),5.19(1H,s),4.41(2H,brs),4.22-4.14(2H,m),3.89(3H,s),2.95-2.84(2H,m),2.76-2.64(1H,m),1.94-1.83(2H,m),1.62-1.49(2H,m)。
(參考例48)3-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2011/41152號小冊中記載之化合物、4.93g、20.5mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4 中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.73g、產率：92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.19(1H,d,J=4Hz),6.57(1H,d,J=4Hz),5.47(1H,s),5.00(2H,brs),4.10-4.02(2H,m),3.16-3.06(2H,m),2.83-2.74(1H,m),2.06-1.98(2H,m),1.85-1.72(2H,m)。
(參考例49)3-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.500g、1.99mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.549g、產率：100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.05(1H,d,J=6Hz),5.98(1H,d,J=6Hz),5.47(1H,s),4.87-4.76(2H,m),4.72(2H,brs),3.89(3H,s),3.01-2.92(2H,m),2.87-2.78(1H,m),2.03-1.96(2H,m),1.69-1.58(2H,m)。
(參考例50)1-(6-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-甲氧吡啶(1.000g、5.319mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.906g、產率：65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81-7.78(1H,m),7.29(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.67(1H,dd,J=9Hz,1Hz),4.16(2H,q,J=7Hz),3.89(3H,s),3.47-3.41(2H,m),2.77-2.69(2H,m),2.45-2.36(1H,m),2.08-1.99(2H,m),1.96-1.84(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例51)3-[1-(6-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例50中製造之1-(6-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.900g、3.41mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，使用參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.917g、產率：99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),7.80-7.78(1H,m),7.45(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.70(1H,dd,J=9Hz,1Hz),5.22(1H,brs),4.37(2H,brs),3.77(3H,s),3.57-3.51(2H,m),2.70-2.63(2H,m),2.60-2.52(1H,m),1.95-1.88(2H,m),1.72-1.62(2H,m)。
(參考例52)1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯
於1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸(1.13g、4.91mmol)之THF(13mL)及甲醇(6.5mL)(2：1,v/v)混合液中，添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液、2.7mL、5.40mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加乙酸(適量)停止反應後，於減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=80/20]精製，得到標題化合物(1.06g、產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.50-7.46(2H,m),6.88-6.84(2H,m),3.83-3.76(2H,m),3.71(3H,s),3.02-2.94(2H,m),2.60-2.51(1H,m),2.06-1.99(2H,m),1.88-1.77(2H,m)。
(參考例53)4-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈
使用於參考例52中製造之1-(4-氰基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.052g、4.306mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，使用參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.000g、產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),7.57-7.52(2H,m),7.05-7.00(2H,m),5.19(1H,brs),4.35(2H,brs),3.99-3.90(2H,m),2.99-2.89(2H,m),2.78-2.65(1H,m),1.94-1.84(2H,m),1.62-1.49(2H,m)。
(參考例54)3-[1-(5-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(5-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於US2011/53948號小冊中記載之化合物、0.847g、3.20mmol) 代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.821g、產率：94%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.10(1H,brs),7.87-7.85(1H,m),7.23(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.82(1H,d,J=9Hz),5.18(1H,brs),4.40(2H,brs),4.18-4.09(2H,m),3.72(3H,s),2.81-2.72(2H,m),2.69-2.58(1H,m),1.91-1.82(2H,m),1.59-1.47(2H,m)。
(參考例55)3-[1-(4-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(4-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2010/97576號小冊中記載之化合物、0.704g、2.66mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.723g、產率：99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.11(1H,brs),7.91(1H,d,J=6Hz),6.28(1H,d,J=2Hz),6.24(1H,dd,J=6Hz,2Hz),5.18(1H,s),4.43(2H,brs),4.34-4.26(2H,m),3.77(3H,s),2.87-2.79(2H,m),2.73-2.64(1H,m),1.90-1.83(2H,m),1.55-1.44(2H,m)。
(參考例56)1-(5-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用3-溴-5-甲氧吡啶(1.000g、5.32mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.010g、產率：72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,d,J=2Hz),6.71-6.69(1H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.84(3H,s),3.68-3.62(2H,m),2.90-2.82(2H,m),2.50-2.43(1H,m),2.07-2.00(2H,m),1.91-1.82(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例57)3-[1-(5-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例56中製造之1-(5-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.003g、3.80mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.881g、產率：85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),7.92(1H,d,J=2Hz),7.70(1H,d,J=2Hz),6.87-6.84(1H,m),5.21(1H,s),4.45(2H,brs),3.82-3.75(2H,m),3.79(3H,s),2.83-2.75(2H,m),2.67-2.59(1H,m),1.95-1.88(2H,m),1.68-1.58(2H,m)。
(參考例58)3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.276g、1.67mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於室溫下進行反應92小時，得到標題化合物(0.343g、產率：66%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),8.43(1H,d,J=3Hz),7.61(1H,d,J=9Hz),7.44(1H,dd,J=9Hz,3Hz),5.20(1H,s),4.41(2H,brs),4.00-3.93(2H,m),2.99-2.91(2H,m),2.76-2.67(1H,m),1.96-1.89(2H,m),1.66-1.56(2H,m)。
(參考例59)6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-4-甲基吡啶-3-甲腈
使用6-氯-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.255g、1.67mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於室溫下進行反應67小時，得到標題化合物(0.410g、產率：87%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.12(1H,brs),8.37(1H,s),6.89(1H,s),5.18(1H,s),4.54-4.39(4H,m),3.06-2.98(2H,m),2.83-2.75(1H,m),2.33(3H,s),1.92-1.86(2H,m),1.52-1.42(2H,m)。
(實施例1)4-羥基-3-(1-苯基哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例3中製造之3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(648mg、2.67mmol)之乙酸(10mL)溶液中，添加三氟乙醯基乙酸乙酯(1.50g、8.15mmol)，於60℃下攪拌2小時30分。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠管柱、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-96/4(梯度)]精製，進一步以矽膠層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-0/100(梯度)]精製，得到標題化合物(430mg、產率：42%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.51(1H,s),7.21(2H,dd,J=9Hz,7Hz),6.96(2H,d,J=8Hz),6.77(1H,t,J=7Hz),6.72(1H,s),3.79(2H,d,J=10Hz),3.16-3.07(1H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.72(1H,d,J=16Hz),2.69-2.61(2H,m),1.96-1.72(4H,m)；MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
(實施例2)4-羥基-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例2中製造之3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(130mg、0.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽 膠管柱、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-88/12(梯度)]精製，進一步以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-0/100(梯度)]精製，得到標題化合物(35mg、產率：17%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.50(1H,s),8.10(1H,d,J=5Hz),7.53-7.49(1H,m),6.85(1H,d,J=9Hz),6.74(1H,s),6.60(1H,dd,J=7Hz,5Hz),4.45(2H,d,J=13Hz),3.28-3.17(1H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.81-2.69(3H,m),1.92-1.62(4H,m)；MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
(實施例3)4-羥基-3-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例4中製造之3-[1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.52g、5.91mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(900mg、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.51(1H,s),7.40(1H,dd,J=9Hz,7Hz),6.74(1H,s),6.63(1H,d,J=9Hz),6.47(1H,d,J=7Hz),4.46(2H,d,J=13Hz), 3.26-3.17(1H,m),3.17(3H,s),2.90(1H,d,J=16Hz),2.77-2.68(3H,m),1.91-1.64(4H,m)；MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(實施例4)4-羥基-3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例5中製造之3-[1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(480mg、1.87mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷=50/50-0/100(梯度)]精製，以乙酸乙酯進行再結晶，得到標題化合物(183mg、產率：25%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.52(1H,s),7.98(1H,d,J=2Hz),7.39(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.81(1H,d,J=9Hz),6.75(1H,s),4.40(2H,d,J=10Hz),3.28-3.19(1H,m),2.92(1H,d,J=17Hz),2.79-2.72(3H,m),2.17(3H,s),1.92-1.65(4H,m)；MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(實施例5)4-羥基-3-[1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例6中製造之3-[1-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.07g、4.16mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(570mg、產率：35%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.50(1H,s),7.96(1H,d,J=5Hz),6.73(1H,s),6.69(1H,s),6.45(1H,d,J=5Hz),4.48-4.41(2H,m),3.18-3.15(1H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.80-2.70(3H,m),2.21(3H,s),1.90-1.63(4H,m)；MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(實施例6)4-羥基-3-[1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例7中製造之3-[1-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(2.15g、8.36mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-0/100(梯度)]精製，以甲醇-乙酸乙酯混合溶劑洗淨，得到標題化合物(1.08g、產率：33%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.32(1H,s),10.50(1H,s),8.10(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.50(1H,d,J=6Hz),6.91(1H,dd,J=7Hz,5Hz),6.72(1H,s),3.50(2H,d,J=10Hz),3.13(1H,t,J=12Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),2.75-2.63(3H,m),2.27(3H,s),1.96-1.74(4H,m)；MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(實施例7)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例8中製造之3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.10g、3.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(810mg、產率：51%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.53(1H,s),7.76(1H,t,J=8Hz),7.18(1H,d,J=9Hz),7.02(1H,d,J=7Hz),6.78(1H,s),4.52(2H,d,J=12Hz),3.29(1H,brs),2.96-2.86(3H,m),2.75(1H,d,J=17Hz),1.94(1H,d,J=12Hz),1.79-1.65(3H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例8)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例10中製造之3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(880mg、2.83mmol)之乙酸(10mL)溶液中，添加三氟乙醯基乙酸乙酯(1.50g、8.15mmol)，於60℃下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠管柱、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-96/4(梯度)]精製，進一步以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=60/40-0/100(梯度)]精製，得到標題化合物(610mg、產率：48%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.50(1H,s),8.42(1H,s),7.79(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.00(1H,d,J=9Hz),6.75(1H,s),4.58(2H,s),2.98-2.87(4H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.90(1H,d,J=12Hz),1.75-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例9)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例11中製造之3-{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(765mg、2.46mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(440mg、產率：40%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.34(1H,s),10.50(1H,s),8.53(1H,d,J=4Hz),8.06(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.17(1H,dd,J=7Hz,5Hz),6.73(1H,s),3.65-3.57(2H,m),3.16(1H,t,J=12Hz),2.94-2.87(3H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.97-1.73(4H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例10)3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例12中製造之3-{1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.16g、3.36mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(703mg、產率：43%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.31(1H,s),10.51(1H,s),8.57(1H,dd,J=2Hz,1Hz),8.19(1H,d,J=2Hz),6.76(1H,s),4.20-4.12(2H,m),3.30-3.21(1H,m),2.98-2.87(3H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.98-1.75(4H,m)；MS(FAB)m/z：484(M+H)+。
(實施例11)3-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例14中製造之3-[1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(667mg、2.40mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(165mg、產率：17%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.33(1H,s),10.51(1H,s),8.23(1H,dd,J=5Hz,2Hz),7.80(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.00(1H,dd,J=8Hz,5Hz),6.74(1H,s),3.88-3.81(2H,m),3.21-3.12(1H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.82-2.69(3H,m),1.98-1.86(3H,m),1.80-1.74(1H,m)；MS(ESI)m/z：416(M+H)+。
(實施例12)4-羥基-3-[1-(6-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例16中製造之3-[1-(6-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.386g、1.41mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(324mg、產率：56%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.27(1H,s),10.51(1H,s),7.73(1H,d,J=9Hz),6.75(1H,s),6.54(1H,s), 6.42(1H,d,J=9Hz),4.48-4.38(2H,m),3.76(3H,s),3.28-3.20(1H,m),2.92-2.70(4H,m),1.92-1.86(1H,m),1.78-1.67(3H,m)；MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(實施例13)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例18中製造之3-{1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.02g、3.28mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.645g、產率44%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.50(1H,s),8.33(1H,d,J=5Hz),7.12(1H,s),6.85(1H,d,J=5Hz),6.75(1H,s),4.61-4.52(2H,m),3.33-3.23(1H,m),2.95-2.85(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.92-1.86(1H,m),1.77-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例14)3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例20中製造之3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.484g、1.74mmol)之乙酸(8mL)溶液中，添加三氟乙醯基乙酸乙酯(1.28g、6.97mmol)，於60℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠管柱、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5(梯度)]精製，進一步以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=20/80-0/100(梯度)]精製，得到標題化合物(0.283g、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.51(1H,s),8.11(1H,d,J=3Hz),7.59(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),6.75(1H,s),4.46-4.38(2H,m),3.28-3.20(1H,m),2.93-2.79(3H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.89-1.83(1H,m),1.75-1.61(3H,m)； MS(ES1)m/z：416(M+H)+。
(實施例15)3-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例22中製造之3-[1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.46g、5.59mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-95/5(梯度)]精製。攪拌於所得到之粗生成物中添加乙酸乙酯而成之懸浮液，濾取析出固體，得到標題化合物(0.647g、產率：29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.50(1H,s),8.09(1H,d,J=3Hz),7.50(1H,ddd,J=10Hz,7Hz,2Hz),6.90(1H,dd,J=10Hz,3Hz),6.73(1H,s),4.39-4.33(2H,m),3.25-3.16(1H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.82-2.68(3H,m),1.90-1.84(1H,m),1.80-1.63(3H,m)；MS(ESI)m/z：400(M+H)+。
(實施例16)4-羥基-3-[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例24中製造之3-[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.01g、3.44mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(415mg、產率：28%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.49(1H,s),8.03(1H,d,J=9Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),7.57-7.49(2H,m),7.29(1H,d,J=9Hz),7.22-7.17(1H,m),6.75(1H,s),4.76-4.69(2H,m),3.18-3.13(1H,m),2.96-2.86(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.97-1.89(1H,m),1.80-1.67(3H,m)；MS(ESI)m/z：432(M+H)+。
(實施例17)4-羥基-3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例26中製造之3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(2.53g、8.37mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，於70℃下攪拌於所得到之殘留物中添加乙醇而成之懸浮液2小時，冷卻至室溫後，濾取生成之析出固體，得到標題化合物(1.16g、產率：32%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.50(1H,s),7.40(1H,d,J=10Hz),6.94(1H,d,J=10Hz),6.73(1H,s),5.28-5.21(1H,m),4.35-4.28(2H,m),3.28-3.18(1H,m),2.93-2.77(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.91-1.67(4H,m),1.31(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
(實施例18)4-羥基-3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮鹽酸鹽
於實施例17中製造之4-羥基-3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(100mg、0.227mmol)之乙醇(2mL)懸浮液中，於室溫下滴下1N鹽酸(0.295mL、0.295mmol)。其後於減壓下餾除反應液之溶劑，攪拌於所得到之殘留物中添加THF而成之懸浮液，濾取生成之析出固體，得到標題化合物(88.0mg、81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.55(1H,s),8.06-7.99(1H,m),7.60-7.52(1H,m),6.82(1H,s),5.15-5.09(1H,m),4.37-4.30(2H,m),3.39-3.32(1H,m),3.30-3.19(2H,m),2.92(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),2.01-1.95(1H,m),1.89-1.74(3H,m),1.36(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
(實施例19)5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
使用於參考例37中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(121mg、0.451mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，攪拌於反應液中添加乙醇(2mL)而成之懸浮液30分鐘，濾取生成之析出固體，得到標題化合物(68.5mg、產率37%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.51(1H,s),8.45(1H,d,J=3Hz),7.75(1H,d,J=9Hz),7.40(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.75(1H,s),4.20-4.11(2H,m),3.32-3.22(1H,m),3.02-2.86(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.93-1.86(1H,m),1.83-1.68(3H,m)；MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(實施例20)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}2-甲基吡啶-3-甲腈
使用於參考例38中製造之6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶-3-甲腈(0.458g、1.62mmol)代替5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈，與實施例19中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.195g、產率29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.51(1H,s),7.77(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,d,J=9Hz),6.76(1H,s),4.65-4.58(2H,m),3.33-3.25(1H,m),2.97-2.87(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),2.47(3H,s),1.94-1.88(1H,m),1.76-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
(實施例21)2-氯-6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
使用於參考例39中製造之6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-氯吡啶-3-甲腈(0.245g、0.809mmol)代替5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈，與實施例19中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.131g、產率：37%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.52(1H,s),7.95(1H,d,J=9Hz),6.99(1H,d,J=9Hz),6.77(1H,s),4.56-4.47(2H,m),3.37-3.28(1H,m),3.08-2.98(2H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.95-1.90(1H,m),1.78-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：441(M+H)+。
(實施例22)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
使用於參考例40中製造之6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲腈(0.150g、0.559mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣而進行反應2小時，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=40/60-20/80(梯度)]精製，得到標題化合物(0.112g、產率：49%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.51(1H,s),7.69(1H,dd,J=9Hz,7Hz),7.23(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),6.76(1H,s),4.50-4.43(2H,m),3.32-3.23(1H,m),2.94-2.84(3H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.93-1.87(1H,m),1.76-1.61(3H,m)； MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(實施例23)3-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}苯甲腈
使用於參考例41中製造之3-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(65.0mg、0.243mmol)代替6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-甲腈，與實施例22中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(41.5mg、產率：42%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.52(1H,s),7.41-7.35(2H,m),7.32-7.29(1H,m),7.15-7.12(1H,m),6.74(1H,s),3.97-3.91(2H,m),3.21-3.12(1H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.81-2.68(3H,m),1.94-1.69(4H,m)；MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
(實施例24)3-[1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例42中製造之3-[1-(1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.93g、3.28mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.50g、產率：36%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.51(1H,s),7.42(1H,d,J=8Hz),7.30(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,td,J=8Hz,1Hz),7.02(1H,td,J=7Hz,1Hz),6.77(1H,s),4.27-4.25(2H,m),3.32-3.25(1H,m),3.21-3.13(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.98-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
(實施例25)3-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例43中製造之3-[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.58g、1.94mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠管柱、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=97/3-80/20(梯度)]精製，得到標題化合物(0.40g、產率：47%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.27(1H,s),10.52(1H,s),7.76(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.46-7.45(1H,m),7.30-7.25(1H,m),7.09-7.04(1H,m),6.78(1H,s),4.20-4.11(2H,m),3.32-3.18(3H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.98-1.73(4H,m)；MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
(實施例26)4-羥基-3-[1-(6-甲基吡-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例44中製造之3-[1-(6-甲基吡-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.99g、3.83mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法 [溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10(梯度)]精製，得到標題化合物(571mg、產率：38%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.51(1H,s),8.14(1H,s),7.70(1H,s),6.75(1H,s),4.51-4.49(2H,m),3.31-3.21(1H,m),2.93-2.81(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),2.30(3H,s),1.94-1.61(4H,m)；MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
(實施例27)4-羥基-3-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例45中製造之3-[1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.393g、1.62mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(103mg、產率：17%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),10.51(1H,s),8.33(1H,d,J=3Hz),7.98(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.37-7.33(1H,m),7.21(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.73(1H,s),3.91-3.84(2H,m),3.19-3.11(1H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.77-2.72(2H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.95-1.72(4H,m)； MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
(實施例28)4-羥基-3-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例47中製造之3-[1-(6-甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(4.81g、17.5mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應後，於減壓下餾除反應液之溶劑，以甲苯共沸2次。於60℃下攪拌於所得到之固體中添加乙醇(100mL)而成之懸浮液1小時。冷卻至室溫後，於濾取之固體中再度添加乙醇(100mL)，進一步於100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，濾取固體。將所到之固體再度懸浮於乙醇(100mL)中，於100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，濾取固體，得到標題化合物(2.04g、產率：28%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.50(1H,s),7.42(1H,d,J=10Hz),7.03(1H,d,J=10Hz),6.73(1H,s),4.36-4.29(2H,m),3.90(3H,s),3.27-3.20(1H,m),2.93-2.79(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.91-1.68(4H,m)； MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
(實施例29)4-羥基-3-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例48中製造之3-[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.438g、1.76mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.086g、產率：13%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.51(1H,s),7.15(1H,d,J=4Hz),6.81(1H,d,J=4Hz),6.75(1H,s),4.05-3.96(2H,m),3.27-3.17(1H,m),3.08-2.98(2H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=17Hz),1.94-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：388(M+H)+。
(實施例30)4-羥基-3-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例49中製造之3-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.536g、1.95mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.305g、產率：38%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.49(1H,s),8.09(1H,d,J=6Hz),6.74(1H,s),6.05(1H,d,J=6Hz),4.85-4.77(2H,m),3.84(3H,s),3.32-3.22(1H,m),2.93-2.81(3H,m),2.72(1H,d,J=17Hz),1.92-1.85(1H,m),1.75-1.57(3H,m)；MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
(實施例31)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
使用於參考例31中製造之6-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈(0.206g、0.768mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠、溶出溶劑：乙酸乙酯]精製，濾取析出固體，以乙酸乙酯洗淨，得到標題化合物(0.037g、產率：12%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.50(1H,s),8.50-8.48(1H,m),7.84(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.00-6.96(1H,m),6.75(1H,s),4.65-4.56(2H,m),3.37-3.29(1H,m),3.01-2.93(2H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=17Hz),1.94-1.87(1H,m),1.77-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(實施例32)4-羥基-3-[1-(6-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例51中製造之3-[1-(6-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.913g、3.34mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.345g、產率：25%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),10.51(1H,s),7.82-7.80(1H,m),7.47(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.73-6.70(2H,m),3.78(3H,s),3.65-3.59(2H,m),3.12-3.04(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.72(1H,d, J=16Hz),2.66-2.59(2H,m),1.96-1.81(3H,m),1.78-1.72(1H,m)；MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(實施例33)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-4-甲腈
使用於參考例32中製造之2-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-4-甲腈(0.114g、0.425mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，將所得到之殘留物以薄層矽膠管柱層析法[展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇=92/8]展開、進一步以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-0/100(梯度)]精製，得到標題化合物(0.080g、產率：46%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.50(1H,s),8.29(1H,dd,J=5Hz,1Hz),7.37-7.34(1H,m),6.91(1H,dd,J=5Hz,1Hz),6.74(1H,s),4.56-4.48(2H,m),3.32-3.25(1H,m),2.93-2.85(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.91-1.85(1H,m),1.75-1.59(3H,m)； MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(實施例34)3-[1-(6-氯嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例34中製造之3-[1-(6-氯嗒-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.323g、1.16mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.158g、產率：33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.49(1H,s),7.52(1H,d,J=10Hz),7.43(1H,d,J=10Hz),6.73(1H,s),4.52-4.45(2H,m),3.35-3.26(1H,m),3.00-2.85(3H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.93-1.86(1H,m),1.81-1.65(3H,m)；MS(ESI)m/z：417(M+H)+。
(實施例35)4-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}苯甲腈
使用於參考例53中製造之4-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈(0.994g、3.72mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應後，於反應液中添加乙醇(60mL)，濾取析出固體。於100℃下攪拌於所得到之固體中添加乙醇(50mL)而成之懸浮液2小時，冷卻至室溫後，濾取析出固體，得到標題化合物(0.668g、產率：44%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.48(1H,s),7.59-7.54(2H,m),7.06-7.02(2H,m),6.71(1H,s),4.12-4.02(2H,m),3.29-3.19(1H,m),2.94-2.84(3H,m),2.72(1H,d,J=17Hz),1.93-1.67(4H,m)；MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
(實施例36)4-羥基-3-[1-(5-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例54中製造之3-[1-(5-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.815g、2.98mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.460g、產率：38%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.47(1H,s),7.87(1H,d,J=3Hz),7.25(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.83(1H,d,J=9Hz),6.69(1H,s),4.31-4.23(2H,m),3.73(3H,s),3.21-3.12(1H,m),2.88(1H,d,J=17Hz),2.75-2.63(3H,m),1.91-1.65(4H,m)；MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(實施例37)5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
使用於參考例35中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]吡啶-3-甲腈(0.161g、0.600mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.080g、產率：33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.50(1H,s),8.61(1H,d,J=3Hz),8.30(1H,d,J=2Hz),7.81-7.79(1H,m),6.73(1H,s),4.07-3.99(2H,m),3.25-3.17(1H,m),2.92-2.82(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.93-1.69(4H,m)；MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(實施例38)3-氟-5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲腈
使用於參考例36中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-3-氟吡啶-2-甲腈(0.270g、0.943mmol)代替4-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]苯甲腈，與實施例35中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.128g、產率：32%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.50(1H,s),8.36-8.33(1H,m),7.44(1H,dd,J=14Hz,2Hz),6.74(1H,s),4.25-4.16(2H,m),3.35-3.26(1H,m),3.11-3.01(2H,m),2.88(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.93-1.86(1H,m),1.84-1.68(3H,m)； MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
(實施例39)4-羥基-3-[1-(4-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例55中製造之3-[1-(4-甲氧吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.716g、2.62mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到白色固體的標題化合物(0.407g、產率：38%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.49(1H,s),7.92(1H,d,J=6Hz),6.72(1H,s),6.30(1H,d,J=2Hz),6.25(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.48-4.41(2H,m),3.78(3H,s),3.26-3.18(1H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.79-2.70(3H,m),1.90-1.84(1H,m),1.78-1.62(3H,m)；MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(實施例40)4-羥基-3-[1-(5-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例57中製造之3-[1-(5-甲氧吡啶-3-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(0.870g、3.18mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.495g、產率：38%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.50(1H,s),7.94(1H,d,J=2Hz),7.71(1H,d,J=2Hz),6.89-6.87(1H,m),6.72(1H,s),3.93-3.86(2H,m),3.80(3H,s),3.20-3.11(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.79-2.70(3H,m),1.94-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：412(M+H)+。
(實施例41)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例58中製造之3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(0.338g、1.09mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載 之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.228g、產率：47%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.26(1H,s),10.50(1H,s),8.45(1H,d,J=3Hz),7.64(1H,d,J=9Hz),7.46(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.74(1H,s),4.14-4.05(2H,m),3.30-3.21(1H,m),2.97-2.86(3H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.94-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(實施例42)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-甲基吡啶-3-甲腈
使用於參考例59中製造之6-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-4-甲基吡啶-3-甲腈(0.405g、1.43mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例35中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.179g、產率：30%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.49(1H,s),8.40(1H,s),6.92(1H,s),6.74(1H,s),4.65-4.55(2H,m),3.36-3.27(1H,m),3.00-2.86(3H,m),2.73(1H,d, J=16Hz),2.34(3H,s),1.93-1.87(1H,m),1.76-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
(參考例60)4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮鹽酸鹽
使用4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(於WO2011/045344號小冊中記載之化合物、1g、4.42mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到固體(1.27g、產率：71%)。
於所得到之固體(400mg、0.989mmol)之1,4-二烷(1mL)溶液中，於0℃下添加4N鹽酸-二烷溶液(0.742mL、2.97mmol)，於室溫下攪拌80分鐘。於反應液中添加己烷，濾取所得到之析出物，得到標題化合物(366mg、定量的)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.55(1H,s),9.00-8.89(1H,m),8.67-8.51(1H,m),6.85(1H,br s),3.41-3.29(2H,m),3.27-3.15(1H,m),3.05-2.87(2H,m),2.92(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),2.11-1.72(4H,m)。
(實施例43)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例60中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮鹽酸鹽(100mg,0.293mmol)之二甲亞碸(0.5mL)溶液中，添加N,N-二異丙基乙基胺(59.8μL、0.352mmol)及3-氯-6-(三氟甲基)嗒(80.2mg、0.439mmol)，於室溫下攪拌一晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以水、飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-90/10(梯度)]精製，得到標題化合物(39.8mg、產率：30%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.51(1H,s),7.81(1H,d,J=10Hz),7.46(1H,d,J=10Hz),6.76(1H,s),4.72-4.61(2H,m),3.42-3.34(1H,m),3.12-3.01(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.98-1.89(1H,m),1.80-1.65(3H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例44)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80.3mg、0.440mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(45.2mg、產率：34%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.50(1H,s),8.73-8.71(2H,m),6.76(1H,s),4.92-4.81(2H,m),3.39-3.33(1H,m),3.07-2.97(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.97-1.90(1H,m),1.80-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(參考例61)1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸(1.07g、3.89mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，使用碘乙烷(0.42mL、5.22mmol)代替碘甲烷， 與參考例9中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.06g、產率：90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.62(1H,s),6.78(1H,s),4.09(2H,q,J=7Hz),3.18-3.11(2H,m),2.61(1H,tt,J=11Hz,4Hz),2.04-1.97(3H,m),1.77-1.68(2H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。
(參考例62)3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例61中製造之1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.06g、3.50mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(512mg、產率：47%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.12(1H,brs),8.90(1H,br s),8.57(1H,s),7.25(1H,s),5.17(1H,brs),4.34(1H,brs),4.13-4.04(2H,m),3.14-3.00(2H,m),2.79(1H,brs),1.92-1.84(2H,m),1.46(2H,dq,J=12Hz,4Hz)。
(實施例45)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例62中製造之3-{1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(512mg、1.64mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(335mg、產率：45%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.52(1H,s),8.64(1H,s),7.33(1H,s),6.79(1H,s),3.68-3.36(3H,m),3.03(2H,brs),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.93(1H,d,J=11Hz),1.75-1.59(3H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例46)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡(135mg、0.440mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(141mg、產率：76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.52(1H,s),8.50(2H,m),6.77(1H,s),4.64-4.61(2H,m),3.42-3.35(1H,m),3.05(2H,t,J=14Hz),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.92(1H,d,J=12Hz),1.79-1.65(3H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例47)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(140mg、0.742mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(145mg、產率：69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.54(1H,s),6.80(1H,s),4.04(2H,dd,J=13Hz,6Hz),3.44-3.30(3H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.96-1.76(4H,m)；MS(ESI)m/z：457(M+H)+。
(實施例48)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(以下作為化合物48-a)
及3-{1-[4,4’-雙(三氟甲基)-2,5’-二-1,3-噻唑-2’-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(以下作為化合物48-b)
於2-胺基-4-(三氟甲基)噻唑(3.05g、18.14mmol)之乙腈溶液(80mL)中，添加氯化銅(II)(2.90g、21.57mmol)，於0℃下滴下亞硝酸異戊酯(3.60mL、27.04mmol)，於室溫下攪拌1小時、於50℃下攪拌2小時。其後於減壓下餾除反應液之溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-70/30(梯度)]精製，得到油狀物(1.12g)。
於所得到之油狀物(55mg)之二甲亞碸(2mL)溶液中，添加於參考例60中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(62mg、0.18mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(40μL、0.24mmol)，於室溫下攪拌5小時、進一步於0℃下攪拌 2小時30分。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=70/30-10/90(梯度)]精製，得到標題化合物48-a(6mg、產率：6%)及化合物48-b(18mg、產率：16%)。
化合物48-a
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.53(1H,s),7.54(1H,s),6.79(1H,s),4.05-3.96(2H,m),3.40-3.20(1H,m),3.14(2H,t,J=12Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.94-1.74(4H,m)；MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
化合物48-b
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.27(1H,s),10.54(1H,s),8.61(1H,s),6.80(9H,s),4.10(2H,d,J=13Hz),3.33-3.18(3H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.99-1.74(4H,m)；MS(ESI)m/z：607(M+H)+。
(實施例49)(-)-4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
將於實施例8中製造之4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(180mg、0.401mmol)之THF-己烷(1/1)(60mL)混合溶液分6次以Flash LC[SP1；Biotage公司製、管柱：Chiralflash IA(30mm i.d.x100mm)；Daicel化學工業製、溶出溶劑：THF/己烷=50/50、流速：10mL/分]精製，分別得到首先溶出之化合物(以下作為化合物49-1)(83.0mg、產率：46%)、及接著溶出之化合物(以下作為化合物49-2)(81.5mg、產率：45%)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；Daicel化學工業製、溶出溶劑：THF/己烷=50/50]測定。
化合物49-1：光學純度99%以上(滯留時間：3.4分鐘)；[α]D 25=-10°(DMF,c=1.04)。
化合物49-2： 光學純度99%以上(滯留時間：6.0分鐘)[α]D 25=+10°(DMF,c=1.02)。
(實施例50)(-)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使於實施例14中製造之3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(220mg、0.529mmol)之乙酸乙酯(2mL)、及甲醇(2mL)混合溶液吸附至矽膠後，減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物填充至管柱，以Flash LC[SP1；Biotage公司製、管柱：Chiral flash IA(30mm i.d.x100mm)；Daicel公司製、溶出溶劑：2-丙醇(以下作為IPA)/己烷=20/80-30/70(梯度)、流速：12mL/min]精製，分別得到首先溶出之化合物(以下作為化合物 50-1)(93.0mg、產率：42%)、及接著溶出之化合物(以下作為化合物50-2)(91.0mg、產率：41%)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；Daicel公司製、溶出溶劑：IPA/己烷=40/60]測定。
化合物50-1：光學純度99%以上(滯留時間：3.7分鐘)；[α]D 25=-14°(DMF,c=1.01)。
化合物50-2：光學純度99%以上(滯留時間：7.3分鐘)[α]D 25=+14°(DMF,c=1.00)。
(參考例63)1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(於J.Med.Chem.,2010年，第53卷，第8421-8439頁中記載之化合物、1.00g、4.46mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(544mg、產率：41%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.08(1H,d,J=3Hz),7.34(1H,dd,J=9,3Hz),6.67(1H,d,J=9Hz),6.42(1H,t, J=74Hz),4.22-4.17(2H,m),4.18(2H,q,J=7Hz),3.04-2.97(2H,m),2.59-2.52(1H,m),2.06-2.00(2H,m),1.84-1.75(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
(參考例64)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例63中製造之1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(526mg、1.75mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(462mg、產率：85%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.12(1H,brs),8.00(1H,d,J=3Hz),7.42(1H,dd,J=9,3Hz),7.03(1H,t,J=74Hz),6.89(1H,d,J=9Hz),5.18(1H,brs),4.39(2H,brs),4.30-4.22(2H,m),2.92-2.84(2H,m),2.74-2.66(1H,m),1.91-1.85(2H,m),1.56-1.46(2H,m)。
(實施例51)3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例64中製造之3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(458mg、1.48mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(300mg、產率：45%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.49(1H,s),8.02(1H,d,J=3Hz),7.44(1H,dd,J=9,3Hz),7.05(1H,t,J=74Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),6.72(1H,s),4.44-4.36(2H,m),3.27-3.19(1H,m),2.92-2.86(1H,m),2.84-2.77(2H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.91-1.85(1H,m),1.79-1.63(3H,m)；MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
(參考例65)1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-(丙烷-2-基氧基)吡啶(於WO2009/81789號小冊中記載之化合物、1.00g、4.63mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(803mg、產率：59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.91(1H,d,J=3Hz),7.18-7.13(1H,m),6.66(1H,d,J=9Hz),4.41-4.33(1H,m),4.15(2H,q,J=7Hz),4.10-4.05(2H,m),2.95-2.86(2H,m),2.52-2.45(1H,m),2.04-1.98(2H,m),1.85-1.75(2H,m),1.30(6H,d,J=6Hz),1.26(3H,t,J=7Hz)。
(參考例66)3-{1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例65中製造之1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(796mg、2.72mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(726mg、產率：89%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),7.82(1H,d,J=3Hz),7.22(1H,dd,J=9,3Hz),6.80(1H,d,J=9Hz),5.20(1H,brs),4.46-4.38(1H,m),4.33(2H,brs), 4.18-4.10(2H,m),2.81-2.73(2H,m),2.69-2.59(1H,m),1.91-1.84(2H,m),1.58-1.48(2H,m),1.22(6H,d,J=6Hz)。
(實施例52)4-羥基-3-{1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例66中製造之3-{1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(721mg、2.39mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(377mg、產率：36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.48(1H,s),7.84(1H,d,J=3Hz),7.24(1H,dd,J=9,3Hz),6.81(1H,d,J=9Hz),6.71(1H,s),4.47-4.39(1H,m),4.31-4.24(2H,m),3.20-3.13(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.73-2.65(2H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.91-1.85(1H,m),1.82-1.65(3H,m),1.23(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(參考例67)1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g、4.43mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.02g、產率：76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.45(1H,d,J=3Hz),8.31-8.29(1H,m),7.34-7.32(1H,m),4.18(2H,q,J=7Hz),3.75-3.69(2H,m),2.99-2.92(2H,m),2.55-2.48(1H,m),2.10-2.05(2H,m),1.93-1.84(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(參考例68)3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例67中製造之1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.01g、3.33mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(608mg、產率：59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),8.59(1H,d,J=3Hz),8.26-8.24(1H,m),7.57-7.55(1H,m),5.21(1H,brs),4.46(2H,brs),3.97-3.90(2H,m),2.94-2.86(2H,m),2.72-2.64(1H,m),1.96-1.90(2H,m),1.67-1.57(2H,m)。
(實施例53)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例68中製造之3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(602mg、1.93mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(353mg、產率：41%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.27(1H,s),10.50(1H,s),8.61(1H,d,J=3Hz),8.27-8.25(1H,m),7.60-7.57(1H,m),6.74(1H,s),4.09-4.03(2H,m),3.25-3.17(1H,m),2.92-2.83(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.96-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(參考例69)1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(於J.Med.Chem.,2010年，第53卷，第8421-8439頁中記載之化合物、1.00g、4.46mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(361mg、產率：27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83-7.79(1H,m),7.38-7.32(1H,m),7.33(1H,t,J=74Hz),6.82(1H,d,J=9Hz),4.17(2H,q,J=7Hz),3.55-3.49(2H,m),2.85-2.76(2H,m),2.49-2.40(1H,m),2.10-2.01(2H,m),1.95-1.83(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(參考例70)3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例69中製造之1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(355mg、1.18mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(323mg、產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),7.89(1H,d,J=3Hz),7.57(1H,dd,J=9,3Hz),7.54(1H,t,J=74Hz),6.94(1H,d,J=9Hz),5.22(1H,brs),4.37(2H,brs),3.71-3.65(2H,m),2.79-2.71(2H,m),2.65-2.56(1H,m),1.96-1.88(2H,m),1.70-1.61(2H,m)。
(實施例54)3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例70中製造之3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(319mg、1.03mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(180mg、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.50(1H,s),7.91(1H,d,J=3Hz),7.59(1H,dd,J=9,3Hz),7.55(1H,t,J=74Hz),6.96(1H,d,J=9Hz),6.72(1H,s),3.81-3.73(2H,m),3.18-3.08(1H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.76-2.66(3H,m),1.95-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：448(M+H)+。
(參考例71)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
於哌啶-4-甲酸乙酯(3.52mL、22.9mmol)、及1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(4.25g、19.1mmol)之甲苯(122mL)溶液中，添加三級丁氧化鈉(2.29g、23.8mmol)、乙酸鈀(II)(428mg、1.91mmol)、及三-三級丁基膦(370μL、1.52mmol)，於80℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-90/10]精製，得到標題化合物(3.17g、產率：56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.07-7.00(2H,m),6.95-6.87(2H,m),6.41(1H,t,J=75Hz),4.16(2H,q, J=7Hz),3.61-3.55(2H,m),2.84-2.73(2H,m),2.47-2.39(1H,m),2.08-1.99(2H,m),1.95-1.83(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例72)3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
於無水乙腈(1.71mL、32.8mmol)之無水THF(80mL)溶液中，於-78℃下滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、11.8mL、31.7mmol)後，於同溫度下攪拌15分鐘後，於-78℃下滴下參考例71中製造之1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(3.17g,10.6mmol)之無水THF(13mL)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。
於所得到之殘留物之乙醇(93mL)溶液中，添加肼一水合物(1.54mL、31.7mmol)，於105℃下攪拌4小時。將反應液於室溫下放置後，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=100/0-97.5/2.5(梯度)]精製，得到標題化合物(2.98g、產率：91%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),7.04-7.01(2H,m),7.04(1H,t,J=75Hz),6.99-6.95(2H,m),5.21(1H,brs),4.38(2H,brs),3.69-3.63(2H,m),2.74-2.67(2H,m),2.63-2.54(1H,m),1.94-1.88(2H,m),1.69-1.59(2H,m)。
(實施例55)3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例72中製造之3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(2.97g、9.63mmol)之乙酸(52mL)溶液中，添加三氟乙醯基乙酸乙酯(5.64mL、38.5mmol)，於60℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下餾除溶劑，以甲苯共沸2次。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠管柱、溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-0/100(梯度)]精製，進一步以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-40/60(梯度)]精製，得到標題化合物(1.84g、產率：43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.50(1H,s),7.06-7.02(2H,m),7.05(1H,t,J=75Hz), 7.01-6.97(2H,m),6.72(1H,s),3.78-3.71(2H,m),3.14-3.07(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),2.69-2.61(2H,m),1.94-1.72(4H,m)；MS(ESI)m/z：447(M+H)+。
(實施例56)(-)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮、及(+)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使於實施例55中製造之3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(1.51g)之乙酸乙酯(32mL)、及甲醇(32mL)混合溶液吸附至矽膠(16g)後，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物分成8次填充至管柱，以Flash LC[Purif-α2；昭光Science公司製、管柱：Chiralflash IA(30mm i.d.x100mm)；Daicel公司製、溶出溶劑：IPA/己烷=30/70、流速：12mL/min]精製，分別得到首先溶 出之化合物(以下作為化合物56-1)(677mg、產率：45%)、及接著溶出之化合物(以下作為化合物56-2)(667mg、產率：45%)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；Daicel公司製、溶出溶劑：THF/己烷=50/50]測定。
化合物56-1：光學純度99%以上(滯留時間：5.6分鐘)。
[α]D 25=-28°(DMF,c=1.01)。
化合物56-2：光學純度99%以上(滯留時間：9.2分鐘)。
[α]D 25=+28°(DMF,c=1.01)。
(參考例73)1-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-(丙烷-2-基氧基)吡啶(1.00g、4.63mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(912mg、產率：67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81-7.77(1H,m),7.31-7.26(1H,m),6.61(1H,d,J=9Hz),5.23-5.15(1H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.47-3.41(2H,m),2.76-2.69 (2H,m),2.44-2.37(1H,m),2.07-2.00(2H,m),1.95-1.85(2H,m),1.32(6H,d,J=6Hz),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例74)3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例73中製造之1-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(909mg、3.11mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(860mg、產率：92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),7.77(1H,d,J=3Hz),7.41(1H,dd,J=9,3Hz),6.61(1H,d,J=9Hz),5.22(1H,brs),5.17-5.06(1H,m),4.36(2H,brs),3.56-3.49(2H,m),2.70-2.48(3H,m),1.95-1.88(2H,m),1.72-1.61(2H,m),1.25(6H,d,J=6Hz)。
(實施例57)4-羥基-3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例74中製造之3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(856mg、2.84mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(443mg、產率：36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.50(1H,s),7.79(1H,d,J=3Hz),7.43(1H,dd,J=9,3Hz),6.71(1H,s),6.63(1H,d,J=9Hz),5.17-5.09(1H,m),3.64-3.57(2H,m),3.12-3.04(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.72(1H,d,J=16Hz),2.65-2.58(2H,m),1.96-1.81(3H,m),1.78-1.72(1H,m),1.25(6H,d,J=6Hz)；MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(參考例75)1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1.00g、4.15mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，與參考例71中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(791mg、產率：60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.13-7.08(2H,m),6.93-6.87(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.63-3.58(2H,m),2.84-2.76(2H,m),2.47-2.40(1H,m),2.07-1.99(2H,m),1.92-1.83(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例76)3-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例75中製造之1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(788mg、2.48mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(734mg、產率：91%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,brs),7.19-7.14(2H,m),7.04-6.99(2H,m),5.22(1H,brs),4.35(2H,brs),3.76-3.69(2H,m),2.80-2.72(2H,m),2.67-2.56(1H,m),1.95-1.87(2H,m),1.68-1.57(2H,m)。
(實施例58)4-羥基-3-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例76中製造之3-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(731mg、2.24mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(400mg、產率：38%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.50(1H,s),7.21-7.16(2H,m),7.06-7.00(2H,m),6.72(1H,s),3.86-3.78(2H,m),3.18-3.09(1H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.76-2.66(3H,m),1.95-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
(參考例77)1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用1-溴-4-乙氧基苯(1.00g、4.97mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，與參考例71中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(717mg、產率：52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.93-6.88(2H,m),6.85-6.80(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.98(2H,q,J=7Hz),3.51-3.45(2H,m),2.74-2.66(2H,m),2.42-2.35(1H,m),2.07-1.98(2H,m),1.95-1.85(2H,m),1.38(3H,t,J=7Hz),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例78)3-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例77中製造之1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(709mg、2.56mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(631mg、產率：86%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),6.90-6.87(2H,m),6.81-6.77(2H,m),5.22(1H,brs),4.36(2H,brs),3.93(2H,q,J=7Hz),3.53-3.48(2H,m),2.65-2.58(2H,m),2.58-2.49(1H,m),1.93-1.88(2H,m),1.71-1.61(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(實施例59)3-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例78中製造之3-[1-(4-乙氧基苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(626mg、2.19mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(308mg、產率：33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.49(1H,s),6.92-6.88(2H,m),6.82-6.78(2H,m),6.70(1H,s),3.94(2H,q,J=7Hz),3.62-3.55(2H,m),3.10-3.02(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.72(1H,d,J=16Hz),2.60-2.52(2H,m),1.96-1.81(3H,m),1.78-1.72(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
(參考例79)5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲腈
參考例79係根據於WO2012/7868號小冊中記載之方法來進行。
於5-溴-2-羥基苯甲腈(5.00g、25.2mmol)之DMF(50mL)、及水(5mL)混合液中，添加氯(二氟)乙酸鈉 (9.62g、63.1mmol)、及碳酸銫(12.3g,37.9mmol)，於100℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-98/2]精製，得到標題化合物(3.83g、產率：61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(1H,d,J=3Hz),7.72(1H,dd,J=9,3Hz),7.25-7.22(1H,m),6.64(1H,t,J=71Hz)。
(參考例80)1-[3-氰基-4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用於參考例79中製造之5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲腈(1.50g、6.05mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，與參考例71中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(442mg、產率：23%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.20-7.17(1H,m),7.12-7.09(2H,m),6.54(1H,t,J=72Hz),4.17(2H,q,J=7Hz),3.62-3.57(2H,m),2.89-2.82(2H,m),2.50-2.44(1H,m),2.08-2.02(2H,m),1.91-1.81(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(參考例81)5-[4-(氰基乙醯基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲腈
於無水乙腈(218μL、4.18mmol)之無水THF(7mL)溶液中，於-78℃下滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液、1.50mL、4.04mmol)。於同溫度下攪拌15分鐘後，於-78℃下滴下於參考例80中製造之1-[3-氰基-4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(437mg、1.35mmol)之無水THF(6mL)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40]精製，得到標題化合物(147mg、產率：34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.22-7.19(1H,m),7.12-7.09(2H,m),6.55(1H,t,J=72Hz),3.70-3.64(2H,m),3.55(2H,s),2.90-2.83(2H,m),2.80-2.73(1H,m),2.08-2.02(2H,m),1.87-1.78(2H,m)。
(參考例82)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲腈
使用於參考例81中製造之5-[4-(氰基乙醯基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲腈(143mg、0.448mmol)代替3-側氧-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈，與參考例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(132mg、產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),7.41(1H,d,J=3Hz),7.33(1H,dd,J=9,3Hz),7.28(1H,d,J=9Hz),7.24(1H,t,J=73Hz),5.20(1H,brs),4.42(2H,brs),3.81-3.75(2H,m),2.84-2.76(2H,m),2.67-2.59(1H,m),1.94-1.87(2H,m),1.65-1.55(2H,m)。
(實施例60)2-(二氟甲氧基)-5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}苯甲腈
使用於參考例82中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(二氟甲氧基)苯甲腈(127mg,0.381mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(62mg，產率：35%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.26(1H,s),10.49(1H,s),7.43(1H,d,J=3Hz),7.35(1H,dd,J=9,3Hz),7.29(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,t,J=73Hz),6.72(1H,s),3.93-3.85(2H,m),3.20-3.12(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.79-2.72(2H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.93-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：472(M+H)+。
(參考例83)1-[6-(環丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-(環丁氧基)吡啶(於WO2009/68194號小冊中記載之化合物、1.50g、6.59mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.29g、產率：64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80-7.76(1H,m),7.32-7.25(1H,m),6.62(1H,d,J=9Hz),5.13-5.04(1H, m),4.16(2H,q,J=7Hz),3.47-3.40(2H,m),2.77-2.68(2H,m),2.49-2.36(3H,m),2.17-1.98(4H,m),1.95-1.77(3H,m),1.72-1.57(1H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例84)3-{1-[6-(環丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例83中製造之1-[6-(環丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.28g、4.20mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.18g、產率：90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,brs),7.75(1H,d,J=3Hz),7.42(1H,dd,J=9,3Hz),6.64(1H,d,J=9Hz),5.22(1H,brs),5.07-4.98(1H,m),4.36(2H,brs),3.57-3.49(2H,m),2.70-2.48(3H,m),2.40-2.30(2H,m),2.06-1.86(4H,m),1.80-1.54(4H,m)。
(實施例61)3-{1-[6-(環丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例84中製造之3-{1-[6-(環丁氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.18g、3.75mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(618mg、產率：37%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.48(1H,s),7.78(1H,d,J=3Hz),7.44(1H,dd,J=9,3Hz),6.69(1H,s),6.66(1H,d,J=9Hz),5.07-5.00(1H,m),3.64-3.57(2H,m),3.12-3.04(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.72(1H,d,J=16Hz),2.65-2.58(2H,m),2.40-2.32(2H,m),2.05-1.71(7H,m),1.66-1.56(1H,m)；MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
(參考例85)5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
於5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(2.00g、7.43mmol)、及羥胺基鹽酸鹽(568mg、8.18mmol)之DMF(7.5mL)溶液中，依序添加三乙胺(1.14mL、8.18mmol)、丙基膦酸酐(環狀三聚體)(ca.1.7M乙酸乙酯溶液、4.8mL、8.18mmol)， 於100℃下攪拌8小時。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-98/2]精製，得到標題化合物(1.71g、產率：86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(1H,d,J=3Hz),7.78(1H,dd,J=9,3Hz),7.31-7.27(1H,m)。
(參考例86)1-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用於參考例85中製造之5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(1.70g、6.40mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，與參考例71中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(894mg、產率：41%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.25-7.21(1H,m),7.11-7.07(2H,m),4.17(2H,q,J=7Hz),3.66-3.59(2H,m),2.93-2.85(2H,m),2.53-2.44(1H,m),2.08-2.01(2H,m),1.90-1.80(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(參考例87)5-[4-(氰基乙醯基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
使用於參考例86中製造之1-[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯(886mg、2.59mmol)代替1-[3-氰基-4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例81中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(660mg、產率：76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.27-7.23(1H,m),7.12-7.09(2H,m),3.73-3.68(2H,m),3.55(2H,s),2.94-2.87(2H,m),2.83-2.76(1H,m),2.09-2.03(2H,m),1.86-1.77(2H,m)。
(參考例88)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
使用於參考例87中製造之5-[4-(氰基乙醯基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(656mg、1.94mmol)代替3-側氧-3-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]丙腈，與參考例2中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(670mg、產率：98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),7.50(1H,d,J=3Hz),7.45-7.42(1H,m),7.34(1H,dd,J=9,3Hz),5.20(1H,s),4.46(2H,brs),3.88-3.82(2H,m),2.91-2.83(2H,m),2.70-2.62(1H,m),1.94-1.87(2H,m),1.64-1.55(2H,m)。
(實施例62)5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯甲腈
使用於參考例88中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-2-(三氟甲氧基)苯甲腈(665mg、1.89mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(344mg、產率：37%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.48(1H,s),7.52(1H,d,J=3Hz),7.47-7.43(1H,m),7.35(1H,dd,J=9,3Hz),6.72(1H,s),4.00-3.93(2H,m),3.23-3.16(1H,m),2.92-2.79(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.92-1.69(4H,m)；MS(ESI)m/z：490(M+H)+。
(參考例89)5-溴-2,3-雙(二氟甲氧基)吡啶
使用5-溴吡啶-2,3-二醇(4.00g、21.1mmol)代替5-溴-2-羥基苯甲腈，與參考例79中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.02g、產率：33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.58(1H,d,J=2Hz),6.23-6.21(1H,m),5.87(1H,t,J=72Hz),5.07(1H,t,J=73Hz)。
(參考例90)1-[5,6-雙(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用於參考例89中製造之5-溴-2,3-雙(二氟甲氧基)吡啶(1.94g、6.70mmol)代替1-溴-4-(二氟甲氧基)苯，與參考例71中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(138mg、產率：6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.72-7.69(1H,m),7.33(1H,t,J=73Hz),7.24-7.22(1H,m),6.59(1H,t,J=74Hz),4.17(2H,q,J=7Hz),3.57-3.51(2H,m),2.90-2.83(2H,m),2.51-2.44(1H,m),2.11-2.04(2H,m),1.94-1.86(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(參考例91)3-{1-[5,6-雙(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例90中製造之1-[5,6-雙(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(135mg、0.369mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(113mg、產率：82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.16(1H,brs),7.78(1H,d,J=3Hz),7.52(1H,t,J=73Hz),7.45(1H,d,J=3Hz),7.25(1H,t,J=73Hz),5.21(1H,s),4.46(2H,brs),3.77-3.69(2H,m),2.85-2.76(2H,m),2.68-2.58(1H,m),1.96-1.89(2H,m),1.70-1.58(2H,m)。
(實施例63)3-{1-[5,6-雙(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例91中製造之3-{1-[5,6-雙(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(110mg、0.293mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺、與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(50mg、產率：33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.49(1H,s),7.80(1H,d,J=3Hz),7.54(1H,t,J=73Hz),7.48(1H,d,J=3Hz),7.26(1H,t,J=73Hz),6.72(1H,s),3.86-3.80(2H,m),3.19-3.11(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.80-2.72(2H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.95-1.72(4H,m)；MS(ESI)m/z：514(M+H)+。
(參考例92)2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶
於1-(6-溴吡啶-3-基)乙醇(2g、10mmol)之THF(10mL)溶液中，添加氯化鑭(III)雙(氯化鋰)錯合物(0.6M THF溶液、16.7mL、10mmol)，於室溫下攪拌1小時，於0℃下添加溴化甲鎂(1.12M THF溶液、10.7mL、12mmol)，攪拌1小時。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，於減壓下餾除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，藉由Celite過濾去除不溶物。以乙酸乙酯萃取2次後，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。於所得到之殘留物之THF(20mL)溶液中，添 加氫氧化(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙銨分子內鹽(2.86g、12mmol)，於60℃下攪拌2小時。於減壓下餾除反應液之溶劑，添加乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=98/2-80/20(梯度)]精製，得到標題化合物(1.00g、產率：51%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.45(1H,dd,J=2,1Hz),7.60(1H,dd,J=8,2Hz),7.43(1H,dd,J=8,1Hz),5.42-5.41(1H,m),5.22-5.19(1H,m),2.14(3H,brs)。
(參考例93)1-[5-異丙基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用於參考例92中製造之2-溴-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶(1.00g、5.05mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到生成物。
於所得到之生成物之乙醇(10mL)溶液中，添加10%鈀-碳(300mg)，於氫氣環境下、攪拌2小時。將反應液進行Celite過濾，減壓下餾除濾液之溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=95/5-60/40]精製，得到標題化合物(201mg、產率：14%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.06(1H,d,J=2Hz),7.36(1H,dd,J=9,2Hz),6.64(1H,d,J=9Hz),4.20-4.15(2H,m),4.15(2H,q,J=7Hz),2.94-2.88(2H,m),2.81(1H,septet,J=7Hz),2.53-2.47(1H,m),2.03-1.96(2H,m),1.81-1.73(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),1.21(6H,d,J=7Hz)。
(實施例64)4-羥基-3-{1-[5-異丙基吡啶-2-基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例93中製造之1-[5-異丙基吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(201mg、0.727mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到生成物。使用所得到之生成物代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(73.4mg、產率：30%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.49(1H,s),7.99(1H,d,J=2Hz),7.44(1H,dd,J=9,2Hz),6.81(1H,d,J=9Hz),6.73(1H,s),4.43-4.34(2H,m), 3.25-3.16(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.83-2.69(3H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.91-1.62(4H,m),1.17(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
(參考例94)3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用5-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(310mg、1.70mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於80℃下進行反應，得到標題化合物(273mg、產率：52%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.16(1H,brs),8.64(2H,s),5.21(1H,brs),4.50(1H,brs),4.06-4.02(2H,m),3.04-2.99(2H,m),2.75(1H,brs),1.95-1.91(2H,m),1.66-1.58(2H,m)。
(實施例65)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例94中製造之3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(273mg、0.874mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(201mg、產率：51%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.52(1H,s),8.67(2H,s),6.77(1H,s),4.19-4.15(2H,m),3.32-3.22(1H,m),3.03-2.88(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.94-1.69(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(參考例95)1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-環丙基嘧啶(954mg、4.79mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(724mg、產率：55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.24(2H,s),4.17(2H,q,J=7Hz),3.56(2H,td,J=8,4Hz),2.82(2H,td,J=12,3Hz),2.49-2.40(1H,m),2.20-2.13(1H,m),2.08-2.01(2H,m),1.93-1.82(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz),1.03-0.97(4H,m)。
(參考例96)3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例95中製造之1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯(724mg、2.63mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(434mg、產率：58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.17(1H,brs),8.93(2H,s),8.36(2H,s),5.21(1H,s),4.18-4.08(2H,m),3.73(2H,d,J=13Hz),2.76(2H,td,J=12,2Hz),1.95-1.87(2H,m),1.69-1.57(2H,m),0.94-0.83(4H,m)。
(實施例66)3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例96中製造之3-[1-(2-環丙基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(434mg、1.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(138mg、產率：21%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.51(1H,s),8.37(2H,s),6.73(1H,s),3.85-3.83(2H,m),3.43-3.35(1H,m),2.92-2.87(1H,m),2.78-2.65(3H,m),2.13-2.05(1H,m),1.93-1.67(4H,m),0.95-0.83(4H,m)；MS(ESI)m/z：423(M+H)+。
(參考例97)1-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-(二甲胺基)嘧啶(1050mg、5.20mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(170mg、產率：12%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.12(2H,s),4.16(2H,q,J=7Hz),3.33-3.12(2H,m),3.15(6H,s),2.69(2H,td,J=12,3Hz),2.42-2.34(1H,m),2.05-1.98(2H,m),1.94-1.86(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例98)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基嘧啶-2-胺
使用於參考例97中製造之1-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]哌啶-4-甲酸乙酯(145mg、0.52mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(80mg、產率：53%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.16(1H,brs),8.18(2H,s),5.22(1H,brs),4.56-4.03(2H,m),3.50-3.37(2H,m),3.30-3.16(1H,m),3.08(6H,s),2.64-2.63(2H,m),1.93-1.89(2H,m),1.72-1.62(2H,m)。
(實施例67)3-{1-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例98中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(80mg、0.278mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(42mg、產率：36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),10.51(1H,s),8.20(2H,s),6.72(1H,s),3.49-3.47(2H,m),3.32-3.28(1H,m),3.06(6H,s),2.89(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=17Hz),2.63-2.59(2H,m),1.94-1.83(3H,m),1.75-1.72(1H,m)；MS(ESI)m/z：426(M+H)+。
(參考例99)1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-二甲胺基吡啶(2.07g、10.3mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，使用2-(二-三級丁基膦)聯苯(0.27g、0.905mmol)代替2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.45g、產率：51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.91(1H,d,J=3Hz),7.22(1H,dd,J=9,3Hz),6.51(1H,d,J=9Hz),4.16(2H,q, J=7Hz),3.37(2H,dt,J=12,4Hz),3.03(6H,s),2.68(2H,td,J=12,3Hz),2.42-2.34(1H,m),2.05-2.00(2H,m),1.94-1.85(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例100)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-2-胺
用於參考例99中製造之1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.10g、3.97mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(905mg、產率：80%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.16(1H,brs),8.94(1H,brs),7.83(1H,d,J=3Hz),7.29(1H,dd,J=9,3Hz),6.59(1H,d,J=9Hz),5.23(1H,brs),4.37(1H,brs),4.12(1H,brs),3.51-3.37(1H,m),2.93(6H,s),2.66-2.54(2H,m),1.96-1.85(2H,m),1.72-1.62(2H,m)。
(實施例68)3-{1-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例100中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-2-胺(905mg、3.16mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(389mg、產率：29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.31(1H,s),10.52(1H,s),7.85(1H,d,J=3Hz),7.32(1H,dd,J=9,3Hz),6.74(1H,s),6.60(1H,d,J=9Hz),3.50-3.40(2H,m),3.10-3.00(1H,m),2.94(6H,s),2.90(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=17Hz),2.61-2.52(2H,m),1.97-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：425(M+H)+。
(參考例101)5-氟-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苄醯胺
於5-氟-2-(三氟甲基)安息香酸(1.93g、9.27mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中，於室溫下添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(以下作為EDC、2.67g、13.93mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(140mg、 0.91mmol)、及二甲胺(2.0M THF溶液、10.0mL、20.0mmol)，於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-60/40(梯度)]精製，得到標題化合物(1.32g、產率61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.71(1H,dd,J=9,5Hz),7.22-7.17(1H,m),7.06(1H,dd,J=8,2Hz),3.13(3H,s),2.82(3H,s)。
(參考例102)5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苄醯胺
使用於參考例101中製造之5-氟-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苄醯胺(400mg、1.70mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於80℃下進行反應，得到標題化合物(400mg、產率：63%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.16(1H,brs),7.51(1H,d,J=9Hz),7.06(1H,d,J=9Hz),6.85(1H,d,J=2Hz),5.19(1H,brs),4.40(2H,brs),3.95-3.92(2H,m),2.96(3H,s),2.94-2.88(2H,m),2.73(3H,s),2.72-2.65(1H,m),1.91-1.88(2H,m),1.62-1.52(2H,m)。
(實施例69)5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苄醯胺
使用於參考例102中製造之5-[4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)苄醯胺(400mg、1.05mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(236mg、產率：43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.53(1H,s),7.53(1H,d,J=9Hz),7.08(1H,d,J=7Hz),6.87(1H,s),6.81(1H,s),4.14-4.01(2H,m),3.37-3.27(1H,m),3.05-2.68(10H,m),1.92-1.67(4H,m)；MS(ESI)m/z：520(M+H)+。
(參考例103)3-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用1-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(於WO2010/97576號小冊中記載之化合物、1.66g、6.61mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.44g、產率：84%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.15(1H,s),7.05-6.94(4H,m),5.21(1H,s),4.40(1H,brs),3.62-3.59(2H,m),2.68(2H,td,J=12,2Hz),2.57(1H,brs),1.93-1.90(2H,m),1.70-1.60(2H,m)。
(實施例70)3-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例103中製造之3-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.44g、5.53mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.14g、產率：52%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.29(1H,s),10.51(1H,s),7.06-6.97(4H,m),6.72(1H,s),3.70-3.68(2H,m),3.13-3.05(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),2.66-2.59(2H,m),1.95-1.72(4H,m)； MS(ESI)m/z：399(M+H)+。
(參考例104)3-[1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用5-氯-3-環丙基-1,2,4-唑(240mg、1.66mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於100℃下進行反應，得到標題化合物(398mg、產率：87%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.16(1H,s),5.19(1H,s),4.50(1H,s),3.94-3.91(2H,m),3.21-3.10(3H,m),2.74-2.66(1H,m),1.92-1.80(2H,m),1.68-1.47(2H,m),0.96-0.74(4H,m)。
(實施例71)3-[1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例104中製造之3-[1-(3-環丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(398mg、1.45mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(155mg、產率：26%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.52(1H,s),6.78(1H,s),4.06-3.98(2H,m),3.27-3.19(1H,m),3.16-3.11(2H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=17Hz),1.92-1.83(2H,m),1.81-1.65(3H,m),0.97-0.79(4H,m)；MS(ESI)m/z：413(M+H)+。
(參考例105)1-(2-三級丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用5-溴-2-三級丁基嘧啶(2.50g、11.62mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.19g、產率：65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.35(2H,s),4.17(2H,q,J=7Hz),3.64-3.59(2H,m),2.89-2.82(2H,m),2.50-2.43(1H,m),2.09-2.01(2H,m),1.93-1.82(2H,m),1.38(9H,s),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例106)3-[1-(2-三級丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例105中製造之1-(2-三級丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.19g、7.52mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.84g、產率：81%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.18(1H,s),8.45(2H,s),5.25(1H,s),4.36(2H,brs),3.80-3.77(2H,m),2.79(2H,td,J=12,2Hz),2.69-2.58(1H,m),1.94-1.91(2H,m),1.68-1.60(2H,m),1.31(9H,s)。
(實施例72)3-[1-(2-三級丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例106中製造之3-[1-(2-三級丁基嘧啶-5-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(1.84g、6.13mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.65g、產率：61%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),10.51(1H,s),8.47(2H,s),6.74(1H,s),3.89-3.87(2H,m),3.30-3.20(1H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.79-2.70(3H,m),1.94-1.71(4H,m),1.32(9H,s)；MS(ESI)m/z：439(M+H)+。
(參考例107)1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-乙基吡啶(1.02g、5.48mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(703mg、產率：49%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.03(1H,d,J=2Hz),7.33(1H,dd,J=8,2Hz),6.63(1H,d,J=8Hz),4.20-4.09(4H,m),2.94-2.88(2H,m),2.54-2.46(3H,m),2.01-1.97(2H,m),1.82-1.74(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),1.19(3H,t,J=8Hz)。
(參考例108)3-[1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例107中製造之1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(703mg、2.68mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(488mg、產率：67%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.13(1H,brs),7.95(1H,d,J=2Hz),7.38(1H,dd,J=9,2Hz),6.78(1H,d,J=9Hz),5.18(1H,s),4.44(2H,brs),4.26-4.23(2H,m),2.81(2H,td,J=12,2Hz),2.71-2.62(1H,m),2.46(2H,q,J=8Hz),1.88-1.85(2H,m),1.55-1.46(2H,m),1.12(3H,t,J=8Hz)。
(實施例73)3-[1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例108中製造之3-[1-(5-乙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(488mg、1.80mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(300mg、產率：41%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(1H,s),10.50(1H,s),7.97(1H,d,J=2Hz),7.40(1H,dd,J=9,2Hz),6.81(1H,d,J=9Hz),6.73(1H,s),4.38(2H,d,J=10Hz),3.20(1H,t,J=12Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),2.78-2.68(3H,m),2.49-2.43(2H,m),1.91-1.83(1H,m),1.80-1.61(3H,m),1.13(3H,t,J=8Hz)；MS(ESI)m/z：410(M+H)+。
(參考例109)3-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺
使用5-溴-2-氟吡啶(310mg、1.70mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於80℃下進行反應，得到標題化合物(440mg、產率：80%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.12(1H,s),8.15(1H,d,J=3Hz),7.64(1H,dd,J=9,3Hz),6.85(1H,d,J=9Hz),5.18(1H,s),4.43(2H,brs),4.29-4.25(2H,m), 2.92-2.87(2H,m),2.74-2.70(1H,m),1.89-1.85(2H,m),1.53-1.45(2H,m)。
(實施例74)3-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例109中製造之3-[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-5-胺(440mg、1.37mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(275mg、產率：44%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.48(1H,s),8.16(1H,d,J=2Hz),7.67(1H,dd,J=9,2Hz),6.87(1H,d,J=9Hz),6.73(1H,s),4.40(2H,d,J=11Hz),3.29-3.21(1H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.86-2.79(2H,m),2.72(1H,d,J=17Hz),1.86(1H,d,J=11Hz),1.77-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
(參考例110)3-{1-[2,6-二(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用4-氯-2,6-二(丙烷-2-基)嘧啶(600mg、3.02mmol)代替3,6-二氯嗒，與參考例34中記載之方法同樣而於85℃下進行反應，得到標題化合物(614mg、產率：83%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,s),6.46(1H,s),5.19(1H,s),4.53-4.36(4H,m),2.94-2.80(3H,m),2.77-2.71(2H,m),1.92-1.85(2H,m),1.50-1.42(2H,m),1.19(6H,d,J=7Hz),1.17(6H,d,J=7Hz)。
(實施例75)3-{1-[2,6-二(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例110中製造之3-{1-[2,6-二(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(614mg、1.87mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(243mg、產率：28%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.50(1H,s),6.75(1H,s),6.48(1H,s),4.61(2H,s),2.91-2.71(6H,m),1.93-1.86(1H,m),1.78-1.56(3H,m),1.20(6H,d,J=7Hz),1.18(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：467(M+H)+。
(參考例111)1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯
使用2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(1.10g、4.55mmol)代替2-溴-3-氯吡啶，與參考例13中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.07g、產率：74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.09(1H,d,J=3Hz),7.35-7.33(1H,m),6.63(1H,d,J=9Hz),4.22-4.13(4H,m),3.03-2.96(2H,m),2.57-2.50(1H,m),2.03-1.97(2H,m),1.81-1.72(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(參考例112)3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺
使用於參考例111中製造之1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯(1.07g、3.36mmol)代替1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，與參考例4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.13g、產率：130%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.14(1H,s),8.92(1H,s),8.13(1H,d,J=3Hz),7.57(1H,dd,J=9,2Hz),6.92(1H,d,J=9Hz),5.20(1H,s),4.41-4.10(4H,m),2.95-2.90(2H,m),2.72(1H,s),1.90-1.87(2H,m),1.55-1.47(2H,m)。
(實施例76)4-羥基-3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例112中製造之3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1H-吡唑-5-胺(1.13g、4.36mmol)代替3-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(560mg、產率：32%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.50(1H,s),8.15(1H,d,J=3Hz),7.59(1H,dd,J=9,3Hz),6.95(1H,d,J=9Hz),6.73(1H,s),4.47-4.43(2H,m), 3.31-3.21(1H,m),2.93-2.81(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.91-1.85(1H,m),1.78-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
(實施例77)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
使用6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(160mg、0.668mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(132mg、產率：59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.21(1H,s),10.51(1H,s),7.88(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,d,J=9Hz),6.77(1H,s),4.55(2H,d,J=13Hz),3.86(3H,s),3.04-2.84(4H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.94-1.87(1H,m),1.77-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：508(M+H)+。
(實施例78)5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡-2-甲腈
使用5-氯吡-2-甲腈(93mg、0.666mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(70mg、產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.53(1H,s),8.59(1H,d,J=2Hz),8.50(1H,d,J=2Hz),6.79(1H,s),4.65(2H,brs),3.33-3.27(1H,m),3.13-3.02(2H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.98-1.91(1H,m),1.81-1.62(3H,m)；MS(ESI)m/z：406(M-H)-。
(實施例79)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(145mg、0.794mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(165mg、產率：79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.52(1H,s),8.34(1H,d,J=6Hz),7.12(1H,d,J=6Hz),6.78(1H,s),4.60(2H,brs)3.09-2.96(3H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.98-1.90(1H,m),1.81-1.62(3H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例80)4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(180mg、0.986mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(142mg、產率：60%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.51(1H,s),8.70(1H,d,J=5Hz),7.01(1H,d,J=5Hz),6.78(1H,s),4.80(2H,brs),3.34-3.26(1H,m),3.03-2.86(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.95-1.58(4H,m)；MS(ESI)m/z：451(M+H)+。
(實施例81)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-1,3-噻唑-5-甲腈
使用2-氯噻唑-5-甲腈(100mg、0.692mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(95mg、產率：52%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.26(1H,s),10.53(1H,s),8.03(1H,s),6.78(1H,s),4.13-4.00(2H,m),3.33-3.21(3H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=16Hz),1.98-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：411(M-H)-。
(實施例82)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(128mg、0.376mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(82mg、產率：43%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.50(1H,s),8.49(1H,s),7.18(1H,s),6.75(1H,s),4.61(2H,brs),3.87(3H,s),3.36-3.27(1H,m),3.04-2.98(2H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.92-1.89(1H,m),1.76-1.59(3H,m)；MS(ESI)m/z：508(M+H)+。
(參考例113)6-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
於6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(516mg、2.29mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，於室溫下添加EDC(650mg、3.39mmol)與二甲胺(2.0MTHF溶液、2.30mL、4.60mmol)，於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨所得到之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=100/0-70/30(梯度)]精製，得到標題化合物(246mg、產率43%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.02(1H,d,J=8Hz),7.53(1H,d,J=8Hz),3.18(3H,s),2.89(3H,s)。
(實施例83)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺
使用於參考例113中製造之6-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(246mg、0.973mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(113mg、產率：34%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.50(1H,s),7.84(1H,d,J=9Hz),7.01(1H,d,J=9Hz),6.76(1H,s),4.54(2H,d,J=13Hz),3.33-3.27(1H,m),3.01-2.92(5H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.77(3H,s),2.73(1H,d,J=17Hz),1.91-1.89(1H,m),1.76-1.61(3H,m)；MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
(參考例114)2-氯-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(610mg、2.70mmol)代替6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸，與參考例113中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(170mg、產率：25%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.73(1H,s),7.33(1H,s),3.14(3H,s),2.84(3H,s)。
(實施例84)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺
使用於參考例114中製造之2-氯-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(170mg、0.673mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(18mg、產率：8%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.51(1H,s),8.45(1H,s),6.90(1H,s),6.76(1H,s),4.62(2H,d,J=38Hz),3.33-3.30(1H,m),3.06-2.93(5H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.79(3H,s),2.73(1H,d,J=17Hz),1.93-1.55(4H,m)；MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
(實施例85)2-[4-(4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯
使用於2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(2.00g、8.87mmol)代替1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，使用溴化苄(1.00mL、8.42mmol)代替碘甲烷，與參考例9中記載之方法同樣地進行反應，得到生成物(2.94g)。
使用所得到之生成物(400mg)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(210mg、產率：44%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.50(1H,s),8.49(1H,s),7.46-7.35(5H,m),7.19(1H,s),6.76(1H,s),5.34(2H,s),4.66-4.55(2H,m),3.03-2.96(3H,m),2.89(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.91-1.89(1H,m),1.75-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：584(M+H)+。
(實施例86)3-{1-[6-(二甲胺基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用6-氯-N,N-二甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(150mg、0.665mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣而於80℃下進行反應，得到標題化合物(91mg、產率：28%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.51(1H,s),6.76(1H,s),5.84(1H,s),4.52(2H,brs),3.31-3.24(1H,m),3.05(6H,s),2.92-2.83(3H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.90-1.88(1H,m),1.76-1.59(3H,m)；MS(ESI)m/z：494(M+H)+。
(實施例87)4-羥基-3-{1-[2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶(160mg、0.814mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣而於50℃下進行反應，得到標題化合物(82mg、產率：27%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.52(1H,s),7.14(1H,s),6.78(1H,s),4.50(2H,brs),3.30-3.23(1H,m),2.98(2H,brs),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),2.41(3H,s),1.93-1.91(1H,m),1.79-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
(實施例88)4-羥基-3-{1-[2-(丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-2-(丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(140mg、0.623mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(125mg、產率：54%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.17(1H,s),10.51(1H,s),7.13(1H,s),6.78(1H,s),4.60(2H,brs),3.29-3.22(1H,m),3.07-2.87(4H,m),2.73(1H,d,J=16Hz),1.94-1.92(1H,m),1.79-1.60(3H,m),1.23(6H,d,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：493(M+H)+。
(實施例89)4-羥基-3-[1-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-5-苯基噻唑(150mg、0.767mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣而於100℃下進行反應，得到標題化合物(41mg、產率：13%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),10.53(1H,s),7.61(1H,s),7.48(2H,d,J=7Hz),7.36(2H,t,J=8Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),6.79(1H,s),4.11-4.01(2H,m),3.29-3.22(1H,m),3.12(2H,t,J=12Hz),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),2.00-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
(實施例90)4-羥基-3-[1-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-4-苯基噻唑(145mg、0.741mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣而於100℃下進行反應，得到標題化合物(16mg、產率：5%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.50(1H,s),7.84(2H,d,J=7Hz),7.36(2H,t,J=8Hz),7.29-7.22(2H,m),6.77(1H,s),4.08(2H,d,J=12Hz),3.08(3H,t,J=12Hz),2.88(1H,d,J=17Hz),2.71(1H,d,J=17Hz),1.99-1.70(4H,m)；MS(ESI)m/z：464(M+H)+。
(實施例91)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯
使用2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯(130mg、0.534mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(43mg、產率：20%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.51(1H,s),6.77(1H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),4.09(2H,d,J=13Hz),3.21-3.12(3H,m),2.87(1H,d,J=16Hz),2.70(1H,d,J=16Hz),1.93-1.91(1H,m),1.81-1.66(3H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)；MS(ESI)m/z：512(M+H)+。
(實施例92)3-{1-[2-環丙基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-2-環丙基-6-(三氟甲基)嘧啶(140mg、0.629mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(146mg、產率：65%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.14(1H,s),10.48(1H,s),7.04(1H,s),6.75(1H,s),4.69(2H,brs),3.27-3.20(1H,m),3.01-2.87(2H,m),2.87(1H,d, J=17Hz),2.70(1H,d,J=17Hz),2.03-1.97(1H,m),1.89-1.87(1H,m),1.74-1.55(3H,m),0.96-0.92(4H,m)；MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
(實施例93)3-{1-[2-(二甲胺基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用4-氯-N,N-二甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(140mg、0.621mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣而於50℃下進行反應，得到標題化合物(135mg、產率：64%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.50(1H,s),6.75(1H,s),6.49(1H,s),4.58(2H,brs),3.33-3.26(1H,m),3.08(6H,s),2.97-2.87(3H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.91-1.88(1H,m),1.76-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：491(M+H)+。
(實施例94)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7、-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-3-(三氟)吡啶-2-甲腈
於參考例60中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮鹽酸鹽(150mg、0.440mmol)之二甲亞碸(0.5mL)溶液中，添加N,N-二異丙基乙基胺(89.8μL、0.528mmol)、及6-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(於US2008/275057號小冊中記載之化合物、136mg、0.660mmol)，使用Biotage公司製Initiator(註冊商標)，於60℃下邊照射微波20分鐘微波邊攪拌。將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=88/12-0/10梯度)]精製，得到標題化合物(43.1mg、產率：21%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.51(1H,s),7.99(1H,d,J=9Hz),7.32(1H,d,J=9Hz),6.77(1H,s),4.56-4.54(2H,m),3.38-3.27(1H,m),3.09-2.98(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.97-1.60(4H,m)；MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(實施例95)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
使用6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(於WO2006/68618號小冊中記載之化合物、136mg、0.66mmol)代替6-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，使用1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一烯(78.8μL、0.528mmol)代替N,N-二異丙基乙基胺，與於實施例94中記載之方法同樣進行反應，得到標題化合物(38.4mg、產率：18%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.18(1H,s),10.51(1H,s),8.72(1H,s),7.33(1H,s),6.76(1H,s),4.71(2H,brs),3.41-3.30(1H,m),3.14-3.02(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.98-1.90(1H,m),1.80-1.60(3H,m)；MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(實施例96)3-{1-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(121mg、0.66mmol)代替6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈，與實施例95中記載之方法同樣進行反應，得到標題化合物(90mg、產率：44%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.23(1H,s),10.50(1H,s),8.39-8.35(1H,m),7.94(1H,dd,J=14,2Hz),6.75(1H,s),4.44-4.35(2H,m),3.35-3.25(1H,m),3.09-3.00(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.96-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
(參考例115)4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸鹽
使用三氟乙酸(3.0mL)代替鹽酸，使用二氯甲烷(4.5mL)代替1,4-二烷，與參考例60中記載之方法同樣地進行反應，將反應液滴下至乙醚(50mL)中，濾取沈澱物，得到標題化合物(1.31g、產率：60%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.45(1H,s),10.57(1H,s),8.71(1H,s),8.35(1H,s),6.84(1H,s),3.41-3.19(2H,m),3.07-2.95(2H,m),2.91(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),2.06-2.03(1H,m),1.93-1.71(4H,m)。
(實施例97)3-{1-[6-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用於參考例115中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸鹽(300mg、0.717mmol)代替4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮鹽酸鹽，使用2,6-二氟-3-(三氟甲基)吡啶(160mg、0.874mmol)代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(313mg、產率：93%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.50(1H,s),7.91(1H,t,J=10Hz),6.86(1H,d,J=9Hz),6.76(1H,s),4.47-4.45(2H,m),3.32-3.28(1H,m),3.01(2H,t,J=12Hz),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.92-1.90(1H,m),1.78-1.59(3H,m)；MS(ESI)m/z：468(M+H)+。
(實施例98)3-{1-[6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(以下作為化合物98-a)、
及3-{1-[6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(以下作為化合物98-b)
使用2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(190mg、0.880mmol)代替2,6-二氟-3-(三氟甲基)吡啶，與實施例97中記載之方法同樣而於50℃下進行反應，得到標題化合物98-a(17mg、產率：5%)、及化合物98-b(318mg、產率：92%)。
化合物98-a
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.33(1H,s),10.51(1H,s),8.07(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,d,J=8Hz),6.76(1H,s),3.79-3.76(2H,m),3.32-3.16(1H,m),3.02-2.86(3H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),2.00-1.71(4H,m)；MS(ESI)m/z：482(M-H)-。
化合物98-b
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(1H,s),10.51(1H,s),7.87(1H,d,J=9Hz),6.94(1H,d,J=9Hz),6.79(1H,s),4.51-4.48(2H,m),3.44-3.38(1H,m),3.06-2.95(2H,m),2.90(1H,d,J=16Hz),2.73(1H,d,J=16Hz),1.93-1.90(1H,m),1.78-1.59(3H,m)；MS(ESI)m/z：484(M+H)+。
(參考例116)4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於參考例115中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮三氟乙酸鹽(19.2g、45.9mmol)之乙醇溶液(200mL)中，於0℃下滴下N,N-二異丙基乙基胺(9.37mL、55.1mmol)，攪拌30分鐘。添加600mL二氯甲烷，攪拌1小時後，濾取析出固體，減壓下乾燥，得到標題化合物(12.6g、產率：91%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.46(1H,s),6.63(1H,s),3.07-2.95(3H,m),2.87(1H,d,J=17Hz),2.71(1H,d,J=17Hz),2.50-2.44(2H,m),1.77-1.50(4H,m)。
(實施例99)3-[1-(5-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
於5-環丙基-2-氟吡啶(於WO2008/76705號小冊中記載之化合物、209mg、1.52mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加過氧化氫尿素(301mg、3.20mmol)及三氟乙酸酐(426μL、3.04mmol)，攪拌一晚。將反應液以二氯甲烷稀釋後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、10%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。
於所得到之殘留物、參考例116中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(385mg、1.27mmol)、及N,N-二異丙胺(323μL、1.90mmol)之二甲亞碸(3mL)溶液中，使用Biotage公司製Initiator(註冊商標)，於60℃下邊照射微波1.5小時邊攪拌。將反應液注入水中，濾取所產生之固體，於減壓下，於60℃下乾燥，得到粗生成物(345mg)。
於70℃下攪拌所得到之粗生成物之一部分(140mg)、及鐵(71.5mg、1.28mmol)之乙酸(5mL)懸浮液1小時50分。於減壓下餾除溶劑，添加乙酸乙酯，過濾分離所生成之固體，將濾液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶 劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[NH-矽膠管柱、溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇=95/5-80/20(梯度)]精製，進一步以矽膠層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=88/12-0/100(梯度)]精製，得到標題化合物(37.2mg、產率：14%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.22(1H,s),10.49(1H,s),7.96(1H,d,J=2Hz),7.20(1H,dd,J=9,2Hz),6.77(1H,d,J=9Hz),6.72(1H,s),4.41-4.32(2H,m),3.25-3.15(1H,m),2.89(1H,d,J=16Hz),2.76-2.68(2H,m),2.72(1H,d,J=16Hz),1.90-1.62(4H,m),1.30-1.20(1H,m),0.88-0.83(2H,m),0.60-0.54(2H,m)；MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
(實施例100)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈
使用於參考例116中製造之4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(150mg、0.493mmol)代替4-羥基-3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮鹽酸鹽，使用2-氟吡啶-3-甲腈(72.2mg、0.592mmol) 代替3-氯-6-(三氟甲基)嗒，與實施例43中記載之方法同樣而於60℃下進行反應，得到標題化合物(107mg、產率：54%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),10.51(1H,s),8.42(1H,dd,J=5,2Hz),8.07(1H,dd,J=8,2Hz),6.91(1H,dd,J=8,5Hz),6.75(1H,s),4.45-4.36(2H,m),3.31-3.22(1H,m),3.08-2.97(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),1.98-1.74(4H,m)；MS(ESI)m/z：407(M+H)+。
(實施例101)2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
使用2-氟-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(於WO2005/105092號小冊中記載之化合物、163mg、0.789mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，與實施例100中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(150mg、產率：48%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.27(1H,s),10.52(1H,s),8.73-8.72(1H,m),8.53-8.52(1H,m),6.77(1H,s),4.72-4.62(2H,m),3.40-3.30(1H,m),3.24-3.15(2H,m),2.91(1H,d,J=17Hz),2.73(1H,d,J=17Hz),2.01-1.75(4H,m)； MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(實施例102)4-羥基-3-{1-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用2-氯-5-(三氟甲基)-4-碘吡啶(380mg、1.24mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，與實施例100中記載之方法同樣而於60℃下進行反應，得到標題化合物(430mg、產率：60%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.19(1H,s),10.51(1H,s),8.30(1H,s),7.55(1H,s),6.76(1H,s),4.57(2H,brs),3.17(1H,s),2.99-2.86(3H,m),2.73(1H,d,J=17Hz),1.90-1.88(1H,m),1.74-1.58(3H,m)；MS(ESI)m/z：576(M+H)+。
(實施例103)4-羥基-3-{1-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之光學異構物
將於實施例102中製造之4-羥基-3-{1-[4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮(150mg、0.260mmol)之IPA-己烷(3/7)(5mL)混合溶液，以Flash LC[SP1；Biotage公司製、管柱：Chiralflash IA(30mm i.d.x100mm)；Daicel公司製、溶出溶劑：IPA/己烷=30/70~40/60、流速：12mL/min]精製，分別得到首先溶出之化合物(以下作為化合物103-1)(73mg、產率：49%)、及接著溶出之化合物(以下作為化合物103-2)(72mg、產率：48%)。
光學純度係使用HPLC[管柱：Chiralpak IA(4.6mm i.d.x150mm)；Daicel公司製、溶出溶劑：IPA/己烷=40/60]測定。
化合物103-1：光學純度99%以上(滯留時間：5.1分鐘)。
化合物103-2：光學純度99%以上(滯留時間：12.6分鐘)。
(參考例117)6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
於5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(於WO2009/42694號小冊中記載之化合物、0.71g、4.12mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加過氧化氫尿素(0.815g、8.66mmol)、及三氟乙酸酐(1.15mL、8.24mmol)，攪拌一晚。於反應液中，添加10%硫代硫酸鈉水溶液後，以二氯甲烷萃取2次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=88/12-0/100(梯度)]精製，得到生成物。
將所得到之生成物之氯化磷醯(10mL)溶液於70℃下進一步回流下，攪拌2小時。將反應液注入冰後，以二氯甲烷萃取2次，將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯=99/1-90/10(梯度)]精製，得到標題化合物(62mg、產率：7%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H,d,J=2Hz),8.28(1H,d,J=2Hz)。
(實施例104)6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
使用參考例117中製造之6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(62mg、0.300mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，與實施例100中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(53.6mg、產率：45%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.28(1H,s),10.51(1H,s),8.80(1H,d,J=2Hz),8.54(1H,d,J=2Hz),6.76(1H,s),4.19-4.09(2H,m),3.34-3.24(1H,m),3.18-3.09(2H,m),2.90(1H,d,J=17Hz),2.72(1H,d,J=17Hz),1.98-1.72(4H,m)；MS(ESI)m/z：475(M+H)+。
(實施例105)4-羥基-3-[1-(6-苯基嗒-3-基)哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮
使用3-氯-6-苯基嗒(113mg、0.592mmol)代替2-氟吡啶-3-甲腈，與實施例100中記載之方法同樣而於60℃下進行反應2小時、進一步於100℃下進行反應2小時，得到標題化合物(43.6mg、產率：19%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.25(1H,s),10.52(1H,s),8.07-8.02(2H,m),7.95(1H,d,J=10Hz),7.52-7.39(4H,m),6.77(1H,s),4.67-4.57(2H,m),3.40-3.28(1H,m),3.04-2.87(3H,m),2.74(1H,d,J=16Hz),1.97-1.68(4H,m)；MS(ESI)m/z：459(M+H)+。
(試驗例1)LCAT活性之測定(體外、in vitro)
進行密度梯度離心分離，得到自健康正常人之血漿包含HDL3的部分(fraction)(1.125<比重<1.210g/mL)。將所得到的部分以磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)透析，作為LCAT之酶源及受體使用。被檢藥係溶解於二甲亞碸來調製。於含有1mg/mL之HDL3的磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)中，加入含DTNB(愛耳門試藥(Ellman's reagent)、最終濃度0.5mM)、巰基乙醇(最終濃度12.5mM)、及0.6%牛血清白蛋白的[14C]膽固醇，再於其中加入各種濃度之被檢藥，將總量設為80μL。將此混合物於37℃下溫育(incubate)約16小時後，加入己烷與異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。攪拌後採取己烷層，將其濃縮乾燥。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，將其沾點於矽膠薄層板上，以己烷、乙醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。相當於膽 固醇油酸酯(Cholesteryl oleate)的部分之放射能活性以Imaging analyzer BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。對未添加被檢藥之試料亦同樣地處理、測定。使用下式，與未添加被檢藥之情況比較，算出LCAT活性化之EC50值。其結果顯示於表1。
式中，X表示被檢藥之濃度之對數、Y表示被檢藥之反應性(LCAT活性)、Top表示最大值(最大平坦域)、Bottom表示最小值(最小平坦域)、EC50表示50%有效濃度。
據上所示，本發明化合物係具有優異的LCAT活性化作用，可用於作為治療或預防血脂異常症及動脈硬化症等之疾病之醫藥。
(試驗例2)LCAT活性之測定(血漿)
使用人類、食蟹獼猴或人類LCAT基因轉殖鼠之血漿作為LCAT之酶源及受體。被檢藥係溶解於二甲亞碸來調製。於各血漿5μL及PBS45μL中，加入含DTNB(Ellman試藥、最終濃度0.5mM)、巰基乙醇(最終濃度12.5mM)、及0.6%牛血清白蛋白的[14C]膽固醇，再於其中加入各種濃度之被檢藥，將總量設為80μL。將此混合物於37℃下溫育約16小時後，加入己烷及異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。加入水攪拌後，採取己烷層，將其等濃縮乾燥。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，沾點於矽膠薄層板上，以己烷、乙醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。相當於膽固醇油酸酯的部分之放射能活性以Imaging analyzer BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。對未添加被檢藥之試料亦同樣地處理、測定。使用下式，與未添加被檢藥之情況比較，算出LCAT活性化之EC50值。
式中，X表示被檢藥之濃度之對數、Y表示被檢藥之反應性(LCAT活性)、Top表示最大值(最大平坦域)、Bottom表示最小值(最小平坦域)、EC50表示50%有效濃度。
(試驗例3)LCAT活性之測定(擬體內、Ex vivo)
測定經投予被檢藥之食蟹獼猴或人類LCAT基因轉殖鼠之血漿中之LCAT活性。於各血漿25μL中，加入含DTNB(Ellman試藥、最終濃度0.26mM)、巰基乙醇(最終濃度2mM)、及0.6%牛血清白蛋白的[14C]膽固醇，將總量設為40μL。將此混合物於37℃下溫育約1小時後，加入己烷及異丙醇之混合液(混合比=3：2)停止反應。加入水攪拌後，採取己烷層，將其等濃縮乾燥。於其中加入氯仿溶液(濃度10mg/mL)，沾點於矽膠薄層板上，以己烷、乙醚及乙酸乙酯之混合液(混合比=85：15：2)展開。相當於膽固醇油酸酯的部分之放射能活性以Imaging analyzer BAS-2500(FUJIFILM公司製)測定。與投予前之LCAT活性比較，算出各時點之LCAT活性化之變化率。
(試驗例4)食蟹獼猴藥效試驗
將被檢藥溶解於丙二醇(Sigma-Aldrich)-Tween 80(Sigma-Aldrich)混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液中，1天或7天經口投予給食蟹獼猴。採取投予第1天或第7天之投予前及投予後之血液，得到 血漿。血漿中膽固醇含有量係使用市售之測定套組(膽固醇-E Wako、和光純藥)測定。脂蛋白的分布(lipoprotein profile)藉由HPLC(管柱：LipopropackXL、Tosoh製)分析。HDL膽固醇、及non-HDL膽固醇之含有量係根據以下之計算式算出。
HDL膽固醇含有量=血漿中膽固醇含有量×(HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
non-HDL膽固醇含有量=血漿中膽固醇含有量×(non-HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
與投予前相比，1次投予10mg/kg後之HDL之上昇率(%)由投予前及投予後24小時之AUC求出，其結果顯示於表2。
(試驗例5)人類LCAT基因轉殖鼠藥效試驗將被檢藥溶解於丙二醇-Tween 80混合溶液 [4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纖維素水溶液中，1、4或7天經口投予給人類LCAT基因轉殖鼠。採取投予第1、4或7天之投予前及投予後之血液，得到血漿。血漿中膽固醇含有量係使用市售之測定套組(膽固醇-E Wako、和光純藥)測定。脂蛋白的分布藉由HPLC(管柱：LipopropackXL、Tosoh製)分析。HDL膽固醇、及non-HDL膽固醇之含有量係根據以下之計算式算出。
HDL膽固醇含有量=血漿中膽固醇含有量×(HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
non-HDL膽固醇含有量=血漿中膽固醇含有量×(non-HDL膽固醇之波峰面積/各波峰之和)
據上所示，本發明之化合物顯示優異的LCAT活性化作用、可用於作為治療或預防血脂異常症及動脈硬化症等之疾病之醫藥。
(製劑例1)硬膠囊劑
藉由於每個標準二分式硬明膠膠囊中，填充100mg之粉末狀之實施例1之化合物、150mg之乳糖、50mg之纖維素及6mg之硬脂酸鎂，製造單位膠囊，洗淨後、乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
調製放入消化性油狀物例如大豆油、棉子油或橄欖油中之實施例2之化合物之混合物，以正取代泵浦注入明膠中，獲得含有100mg活性成分的軟膠囊，洗淨後、乾燥。
(製劑例3)錠劑
依照一般方法，使用100mg之實施例3之化合物、0.2mg之膠體性二氧化矽、5mg之硬脂酸鎂、275mg之微結晶性纖維素、11mg之澱粉及98.8mg之乳糖來製造。
又，依所期望，塗布被覆劑。
(製劑例4)懸浮劑
製造成於5mL中含有100mg之微粉化實施例4之化合物、100mg之鈉羧基甲基纖維素、5mg之安息香酸鈉、1.0g之山梨糖醇溶液(日本藥典)及0.025mL之香草醛。
(製劑例5)注射劑
將1.5重量%之實施例6之化合物於10重量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量後，滅菌製成注射劑。
[產業上之利用可能性]
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理上容許鹽具有優異的LCAT活性化作用，特別是可用於作為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(急性冠狀動脈症候群、包含心臟衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心臟缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(末梢動脈疾病、包含糖尿病血管合併症)、血脂異常症、LCAT缺乏症、低HDL膽固醇血症、糖尿病、高血壓症、代謝症候群、阿滋海默症、角膜混濁、或腎疾病之治療劑或預防劑、尤其是抗動脈硬化劑之有效成分。

Claims (43)

  1. 一種以通式(I)所示之化合物或其藥理上容許鹽， [式中，R係可經取代之芳基(該取代基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中的相同或相異之1至3個基)、或可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合；該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、C3-7環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C3-7環烷氧基、苯基、C2-7烷氧羰基、苄氧基羰基、二(C1-6烷基)胺基羰基及二(C1-6烷基)胺基之群組中的相同或相異之1或2個基，進一步該雜芳基係可以1個可經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，可進一步與苯環稠合；該雜芳基之環上的雜原子為1或2個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基係選自包含鹵素原子、C1-6烷基、三氟甲基、氰基及C1-6烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)取代)]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之芳基(該取代基係選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基及C1-3烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)。
  3. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之苯基(該取代基係選自包含氯原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中的相同或相異之1或2個基)。
  4. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之苯基(該取代基係選自包含二氟甲氧基、三氟甲氧基及氰基之群組中的相同或相異之1或2個基)。
  5. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中R為經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環，該雜芳基之環上的雜原子為1個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基係選自包含鹵素原子、C1-3烷基、C3-6環烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧羰基及苄氧基羰基之群組中的相同或相異之1或2個基，進一步該雜芳基係可以1個經取代之雜芳基(該雜芳基為5員或6員環；該雜芳基之環上的雜原子為1個氮原子，亦可進一步包含1個氮原子、氧原子或硫原子，該取代基係選自包含鹵素原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基及C1-3烷氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)取代)。
  6. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之吡啶基、經取代之嘧啶基、經取代之吡基(pyrazyl)、經取代之嗒基(pyridazyl)、經取代之唑基或經取代之噻唑基(該取代基係選自包含氯原子、氟原子、C1-3烷基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-3烷氧基、C2-4烷氧羰基及苄氧基羰基之群組中的相同或相異之1或2個基，進一步該吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、唑基或噻唑基係可以1個經取代之噻唑基(該取代基為氯原子、氟原子、C1-3烷基、三氟甲基、氰基或C1-3烷氧基)取代)。
  7. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中R係經取代之吡啶基(該取代基係選自包含氯原子、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之群組中的相同或相異之1或2個基)。
  8. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其係選自包含4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-3-{1-[6-(丙烷-2-基氧基)嗒-3-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮； 2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-4-甲腈；5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}吡啶-3-甲腈；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[4,4’-雙(三氟甲基)-2,5’-二-1,3-噻唑-2’-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-3-{1-[5-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮； 5-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯甲腈；4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；4-羥基-3-{1-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；2-[4-(4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸苄酯；4-羥基-3-{1-[2-(丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；2-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)-1,3-唑-5-甲酸乙酯；6-{4-[4-羥基-6-側氧-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]哌啶-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈；及3-[1-(5-環丙基吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之群組。
  9. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其係選自包含(-)-4-羥基-4-(三氟甲基)-3-{1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；(-)-3-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基]-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮；及(-)-3-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-酮之群組。
  10. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病。
  12. 如請求項10之醫藥組成物，其係用以治療或預防動脈硬化症。
  13. 如請求項10之醫藥組成物，其係用以治療或預防血脂異常症。
  14. 如請求項10之醫藥組成物，其係用以治療或預防因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病。
  15. 如請求項10之醫藥組成物，其係用以治療或預防因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病。
  16. 一種LCAT活性化劑，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  17. 一種可逆的LCAT活性化劑，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  18. 一種抗動脈硬化劑，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  19. 一種動脈硬化之預防劑或治療劑，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  20. 一種血中之LDL膽固醇之濃度降低劑，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  21. 一種血中之HDL膽固醇之濃度提升劑，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  22. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽及藥理上容許載體。
  23. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用以製造醫藥組成物。
  24. 如請求項23之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病之醫藥組成物。
  25. 如請求項23之用途，其係用以製造用以治療或預防動脈硬化症之醫藥組成物。
  26. 如請求項23之用途，其係用以製造用以治療或預防血脂異常症之醫藥組成物。
  27. 如請求項23之用途，其係用以製造用以治療或預防因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病之醫藥組成物。
  28. 如請求項23之用途，其係用以製造用以治療或預防因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病之醫藥組成物。
  29. 一種LCAT活性化方法，其係包含對人投予如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽之有效量。
  30. 一種用以治療或預防疾病之方法，其係包含對人投予如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽之有效量。
  31. 如請求項30之方法，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病。
  32. 如請求項30之方法，其中疾病為動脈硬化症。
  33. 如請求項30之方法，其中疾病為動脈硬化症。
  34. 如請求項30之方法，其中疾病為血脂異常症。
  35. 如請求項30之方法，其中疾病為因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病。
  36. 如請求項30之方法，其中疾病為因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病。
  37. 如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其係在用以治療或預防疾病之方法中使用。
  38. 如請求項37之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、血脂異常症、低HDL膽固醇血症、或腎疾病。
  39. 如請求項37之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為動脈硬化症。
  40. 如請求項37之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為動脈硬化症。
  41. 如請求項37之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為血脂異常症。
  42. 如請求項37之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為因血中的LDL膽固醇濃度之增加而引起的疾病。
  43. 如請求項37之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為因血中的HDL膽固醇濃度之減少而引起的疾病。
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