WO2015050148A1 - ３－アリールピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents

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group
pharmaceutical composition
substituted
substituent
compound
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French (fr)
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秀樹 窪田
小林　英樹
生代乃 上田
雅巳 荒井
達矢 西
直生 寺坂
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第一三共株式会社
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazolopyridine derivative having an excellent LCAT activation action (preferably a reversible LCAT activation action) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • cardiovascular diseases for example, heart disease, cerebrovascular disease, kidney disease, etc.
  • hypertension for example, hypertension, dyslipidemia, diabetes, etc.
  • Antihypertensive drugs, antilipidemia drugs, and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, dyslipidemia, and hyperglycemia, respectively.
  • ⁇ and ⁇ blockers, diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, and A-II antagonists are used as antihypertensive agents, and HMG-CoA reductase inhibitors, Insulin, sulfonylureas, metformin, glitazones, DPP4 inhibitors, and the like are used as antidiabetics such as ion exchange resins, nicotinic acid derivatives, probucol, and fibrates.
  • These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels.
  • mortality due to heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease has not been greatly improved even by the use of these drugs, and development of better therapeutic agents for these diseases is desired.
  • a direct risk factor for cardiovascular disease is arteriosclerosis accompanied by thickening of the arterial wall, and the cause of the thickening is due to accumulation of oxidized low density lipoprotein (hereinafter referred to as LDL) cholesterol in macrophages in the arterial wall. It is the formation of plaque (Non-Patent Documents 1 and 2). This plaque inhibits blood flow and promotes thrombus formation.
  • LDL oxidized low density lipoprotein
  • Non-Patent Document 3 An increase in the concentration of LDL cholesterol in the blood and a decrease in the concentration of high-density lipoprotein (hereinafter referred to as HDL) cholesterol are both risk factors for coronary artery disease.
  • HDL high-density lipoprotein
  • LCAT lecithin cholesterol acetyltransferase
  • Non-patent Document 6 examples of known drugs that enhance LCAT activity include peptide compounds (for example, Non-patent Document 6) and, as small molecules, for example, compounds described in Patent Document 1.
  • Patent Document 2 As a compound having a pyrazolopyridine skeleton, a compound described in Patent Document 2 is known, but Patent Document 2 describes an anti-LPA receptor action, but does not describe an LCAT activation action. .
  • the present inventors have conducted various synthetic studies aiming at obtaining new anti-arteriosclerotic drugs by having an excellent LCAT activation action and promoting cholesterol withdrawal directly from macrophages. As a result, the present inventors have found that a pyrazolopyridine derivative having a specific structure or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activation action, and completed the present invention.
  • the present invention provides a pyrazolopyridine derivative having an excellent LCAT activating action (preferably a reversible LCAT activating action) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a medicament containing them.
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R represents an aryl group or a heteroaryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 halogen) Alkyl group, aralkyl group, substituted C 1-6 alkyl group (the substituent is a C 1-6 alkoxy group, an aryloxy group, a heteroaryl group, or a C 1-6 alkyl-substituted heteroaryl group) , A C 3-7 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, a substituted aryl group (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 halogenated alkyl group or C 1-6 alkoxy group.), a heteroaryl group, C 1-6 alkyl-substituted heteroaryl group, a hetero
  • R is an aryl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 halogenated alkyl group, an aralkyl group, a substituted C 1-6 alkyl group ( The substituent is a C 1-6 alkoxy group, an aryloxy group, a heteroaryl group or a C 1-6 alkyl-substituted heteroaryl group.), A C 3-7 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, substituted aryl group (said substituent is a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl
  • R is a substituted phenyl group (the substituent is a chlorine atom, a bromine atom, a C 1-6 alkyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl-C 1-3 alkyl group, a substituted C 1-
  • a 3- alkyl group the substituent is a phenoxy group, a 5- or 6-membered heteroaryl group, or a C 1-3 alkylated-5- or 6-membered heteroaryl group
  • a C 3-6 cycloalkyl group a C 3- A 6 alkenyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group (the substituent is a chlorine atom, a C 1-3 alkyl group or a C 1-3 alkoxy group), a 5- or 6-membered heteroaryl group, a C 1- 3 al
  • a pharmaceutical composition according to (4) R is a substituted phenyl group (the substituent is a chlorine atom, bromine atom, C 3-6 alkyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, phenoxymethyl group, C 5-6 cycloalkyl group) , C 4-6 alkenyl group, phenyl group, substituted phenyl group (the substituent is a chlorine atom or a methoxy group), pyridyl group, dimethyl-substituted isoxazolyl group, C 3-6 alkoxy group, trifluoropropoxy Or a benzyloxy group.)
  • the pharmaceutical composition according to (1), (5) R is a substituted phenyl group (the substituent is bromine atom, butyl group, hexyl group, 1-phenylethyl group, 1-hexenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methoxy group) A pheny
  • R is a substituted 5- or 6-membered heteroaryl group (the substituent is a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 halogenated alkyl group, a phenyl-C 1-3 alkyl group, a phenyl group)
  • a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom or a C 1-3 halogenated alkyl group), a substituted 5- or 6-membered heterocyclyl group (the substituent is a C 1-3 halogenated alkyl group)
  • R is a substituted indolyl or pyrazolyl group (the substituent is a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a 1-phenylethyl group or a triflu
  • R is 1-methyl-1H-indol-4-yl group, 1- (1-phenylethyl) -1H-indol-4-yl group or 5-ethyl-1- [4- (trifluoromethyl ) Phenyl] -1H-pyrazol-4-yl group, the pharmaceutical composition according to (1), (14) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (13), wherein X is a fluorine atom, (15) 3- (3-Bromophenyl) -4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-6-one ( Example 11), 3- (4′-Chlorobiphenyl-4-yl) -4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -1,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-6- ON (Example 24), 3- (3′-Chlorobipheny
  • the compound (I) of the present invention includes a compound represented by the formula (I) and a tautomer thereof (Ix)
  • any tautomer is represented by the structural formula of the formula (I) and the corresponding chemical name.
  • any isomer of the other tautomer (amide-imidic acid) of the compound (I) of the present invention is contained in the present compound (I).
  • a compound containing any tautomer (I) is also represented by the structural formula represented by formula (I) and the corresponding chemical name.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, It may be an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isobutyl group, a pentyl group or a hexyl group, and is preferably a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms ( C 1-3 alkyl group), more preferably a methyl group or an isopropyl group.
  • the “C 1-6 halogenated alkyl group” is the “C 1-6 alkyl group” substituted with the same or different 1 to 3 “halogen atoms”. May be, for example, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a dibromomethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, Is a C 1-3 alkyl group substituted with 1 to 3 chlorine atoms or 1 to 3 fluorine atoms, and more preferably a trifluoromethyl group.
  • the “aryl group” is, for example, a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • the “aralkyl group” is the “C 1-6 alkyl group” substituted with the “aryl group”, for example, a benzyl group or a phenethyl group, preferably , A phenyl-C 1-3 alkyl group, and more preferably a benzyl group or a 1-phenylethyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 1-6 alkyl group” is bonded.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group Preferably, it is an oxygen atom (C 1-3 alkoxy group) to which the “C 1-3 alkyl group” is bonded, and more preferably a methoxy group or an isopropoxy group.
  • the “aryloxy group” is an oxygen atom to which the “aryl group” is bonded, and may be, for example, a phenoxy group or a naphthyloxy group, and is preferably a phenoxy group.
  • the “heteroaryl group” is, for example, a pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyrrole group, pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group.
  • a quinolyl group which may be condensed, and preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group, more preferably a heteroaryl group (wherein the heteroaryl is a 5- or 6-membered ring)
  • the heteroatom on the ring of the heteroaryl group is one nitrogen atom and may further contain one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and still more preferably a pyridyl group , Pyrazyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, oxazolyl group or thiazolyl group.
  • the “C 1-6 alkyl-substituted heteroaryl group” is the above “heteroaryl group” substituted with the same or different 1 to 3 “C 1-6 alkyl groups”. And preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group substituted with a C 1-3 alkyl group, and more preferably a methyl-pyridyl group, a methyl-pyrazyl group, a methyl-pyrimidyl group, a methyl-pyridazyl group A group, a methyl-oxazolyl group or a methyl-thiazolyl group.
  • substituted C 1-6 alkyl group the substituent is a C 1-6 alkoxy group, aryloxy group, heteroaryl group or C 1-6 alkyl-substituted heteroaryl group.
  • the “C 3-7 cycloalkyl group” is a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group, A cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms (C 3-6 cycloalkyl group) is preferable, and a cyclopropyl group is more preferable.
  • the “C 2-6 alkenyl group” is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, 1-propenyl group, aryl Group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group or 1-hexenyl group, preferably a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (C 3-6 alkenyl group), and more A linear or branched alkenyl group having 4 to 6 carbon atoms (C 4-6 alkenyl group) is preferable, and a 1-hexenyl group is still more preferable.
  • a linear or branched saturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, 1-propenyl group, aryl Group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group or 1-hexenyl group, preferably a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms (C 3-6 alkenyl group),
  • substituted aryl group (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 halogenated alkyl group or a C 1-6 alkoxy group)” “Is preferably a phenyl group substituted with a halogen atom or a C 1-3 halogenated alkyl group.
  • the “heterocyclyl group” is a monocyclic or bicyclic 3 to 10 member containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group such as aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, morpholinyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, pyranyl group, Pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, quinolyl group, pyrrolinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, dihydropyridyl group, tetrahydropyridyl group, tetrahydroimidazolidyl group, etc.
  • substituted heterocyclyl group (the substituent is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 halogenated alkyl group or a C 1-6 alkoxy group)” Is preferably a 5- or 6-membered heterocyclyl group substituted with a C 1-3 halogenated alkyl group.
  • the “C 1-6 halogenated alkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 1-6 halogenated alkoxy group” is bonded, and examples thereof include a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, It may be a bromomethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group or 2,2,2-trifluoroethoxy group, preferably 1 to 3 chlorine atoms Or a C 1-3 alkoxy group substituted with 1 to 3 fluorine atoms, and more preferably a trifluoromethoxy group.
  • the “aralkyloxy group” is an oxygen atom to which the “aralkyl group” is bonded, and may be, for example, a benzyloxy group or a phenethyloxy group, preferably phenyl-C 1 -3 alkoxy group, more preferably benzyloxy group or 1-phenylethoxy group.
  • the “heteroaryloxy group” is an oxygen atom to which the “heteroaryl group” is bonded, and preferably a heteroaryloxy group (the heteroaryl is a 5-membered or 6-membered ring). And more preferably a pyridyloxy group, a pyrazyloxy group, a pyrimidyloxy group, a pyridazyloxy group, an oxazolyloxy group or a thiazolyloxy group.
  • the “C 3-7 cycloalkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 3-7 cycloalkyl group” is bonded, and may be, for example, a cyclopropoxy group or a cyclobutoxy group. Preferably, it is a cyclobutoxy group.
  • an optionally substituted amino group (the substituent is a substituent composed of a C 1-6 alkyl group and a heteroaryl group)” is preferably the above “C An amino group substituted by “ 1-3 alkyl group” and the above “5- or 6-membered heteroaryl group”, more preferably an amino group substituted by a methyl group and a pyridyl group.
  • the substituents and the carbon atoms on the ring to which they are bonded are combined.
  • the “partially saturated ring formed as” is preferably a 4- to 7-membered hydrocarbon ring (one or two carbon atoms on the ring may be replaced with a hetero atom. Each of which contains at least one unsaturated bond), and more preferably a 5- or 6-membered alicyclic partially saturated ring.
  • “pharmacologically acceptable salts” include, for example, hydrohalides such as hydrofluoric acid salts, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides; nitrates, perchlorates.
  • Inorganic salts such as sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfones such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Acid salts; organic acid salts such as acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, succinate, maleate; and amino acid salts such as ornithate, glutamate, aspartate Can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb water and become a hydrate when left in the atmosphere, and such a hydrate is also included in the present invention. Is done.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may become a solvate when left in a solvent, and such a solvate is also encompassed in the present invention.
  • Compound (I) of the present invention has an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. Unless otherwise specified, in the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers.
  • Compound (I) of the present invention may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting the compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may be radiolabeled with a radioisotope such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activating action, and is arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease (heart failure). , Including myocardial infarction, angina pectoris, cardiac ischemia, cardiovascular disorder and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (including diabetic vascular complications), lipid abnormalities It is useful as an active ingredient of a therapeutic or prophylactic agent for infectious diseases, low HDL cholesterolemia, or renal disease, particularly an anti-atherosclerotic agent.
  • Production method 1 is a method for producing compound (I) of the present invention from compound (II).
  • X and R are as defined above, and R 1 represents a methyl group or an ethyl group.
  • Compound (II) includes compound (IIx) which is a tautomer.
  • compound (II) includes all isomers of tautomers. That is, the compound (II) includes all of the compound (II), the compound (IIx), and a mixture of the compound (II) and the compound (IIx) in an arbitrary ratio.
  • the compound represented by the compound name of compound (II) includes all of compound (II), compound (IIx), and a mixture of compound (II) and compound (IIx) in an arbitrary ratio.
  • This step is a step for producing compound (I) by condensing compound (III) with compound (II) by heating in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent.
  • Solvents used in this step include organic acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid, or trifluoromethanesulfonic acid; diethyl ether, diisopropyl ether , Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or ethers such as tert-butyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2 Alcohols such as methoxyethanol, diethylene glycol or glycerol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or It is a
  • the reaction temperature in this step is usually 40 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 130 ° C., more preferably 60 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time in this step is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 15 minutes to 24 hours, and more preferably 30 minutes to 3 hours.
  • Manufacturing method 2 The intermediate (II) of the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R is as defined above, R 2 is a methyl group or an ethyl group, Ra is one or more bromine atom, chlorine atom, hydroxyl group or amino group (amino bonded to a hetero atom of the heterocyclic ring). And a group that is converted to R by Step 2-3.
  • This step is a step for producing compound (V) by reacting compound (IV) with acetonitrile in an inert solvent using a base.
  • Solvents used in this step include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or xylene; hexane Or a mixed solvent thereof, preferably ethers, and more preferably tetrahydrofuran.
  • the base used in this step is preferably an inorganic base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate; or sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or n-butyllithium. It can be an organometallic base, more preferably sodium hydride or n-butyllithium.
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 100 ° C. to 0 ° C., and more preferably ⁇ 78 ° C. to ⁇ 40 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 3 hours, and more preferably 15 minutes to 2 hours.
  • Compound (IV) which is a starting material for this step may be a commercially available product, or can be produced by esterifying a known benzoic acid compound by a conventional method.
  • Step 2-2 This step is a step for producing compound (II) by reacting compound (V) with a hydrazine compound in an inert solvent.
  • Solvents used in this step are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; or a mixed solvent thereof, preferably alcohols, more preferably ethanol.
  • the hydrazine compound used in this step is anhydrous hydrazine, hydrazine monohydrate, hydrazine hydrochloride, hydrazine acetate, hydrazine sulfate, hydrazine nitrate, hydrazine hydrobromide, hydrazine oxalate, or hydrazine phosphate.
  • Preferred is hydrazine monohydrate or hydrazine acetate.
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C. to 120 ° C., and more preferably 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time in this step is preferably 10 minutes to 24 hours, and more preferably 1 hour to 5 hours.
  • Step 2-3 This step is a step of producing compound (IV) by catalytic hydrogenation of the double bond in compound (VII).
  • the solvent used in this step is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate or toluene, and more preferably ethanol.
  • the reagent used in this step is palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and more preferably palladium-carbon.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to 100 ° C., and more preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 24 hours, and more preferably 1 hour to 10 hours.
  • compound (IV) is produced by substitution reaction of the chlorine atom or bromine atom of compound (VII) with an alcohol compound or phenol compound in an inert solvent in the presence of a base. It is a process.
  • Solvents used in this step include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • Alcohols; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, or hexamethylphosphorotriamide; or ketones such as acetone.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, and more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is preferably 10 ° C. to 120 ° C., and more preferably 20 ° C. to 70 ° C.
  • reaction time in this step is preferably 30 minutes to 5 hours, more preferably 1 hour to 2 hours.
  • this process is a process of manufacturing a compound (IV) by making the hydroxyl group of a compound (VII) react with an alcohol compound or a phenol compound by Mitsunobu reaction.
  • reaction conditions used in this step are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used for normal Mitsunobu reaction.
  • Solvents used in this step include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl-methyl ether; or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or xylene And preferably ethers, more preferably diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate triphenylphosphine and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine are preferable.
  • the reaction temperature in this step is preferably 0 ° C. to room temperature.
  • this step is a step of producing compound (IV) by reacting compound (VII) with an alkylating agent or heteroarylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • Solvents used in this step include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • Alcohols; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, or hexamethylphosphorotriamide; or ketones such as acetone.
  • Examples of the base used in this step include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate. Sodium or potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is preferably ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., and more preferably 0 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is preferably 30 minutes to 24 hours, and more preferably 1 hour to 10 hours.
  • the alkylating or heteroarylating agent used in this step is a compound having the formula R b —Cl, formula R b —Br or formula R b —I, preferably the formula R b —Br or R a compound having b 1 -I (R b represents a substitutable alkyl or heteroaryl).
  • R b represents a substitutable alkyl or heteroaryl.
  • the boronic acid group of the compound (VII) is converted by the method described in the literature (Nature Chem., 2009, Vol. 1, pages 494-499), and the compound (IV ).
  • this step is a step for producing compound (IV) by reacting compound (VII) chlorine atom or bromine atom with an amino compound in the presence of a base in an inert solvent.
  • Solvents used in this step are halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or ethers such as tert-butyl methyl ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, Or amides such as hexamethylphosphorotriamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; preferably amides or sulfoxides, more preferably N, N-dimethyl.
  • Formamide, N is N- dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide.
  • the base used in this step is organic such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylaminopyridine, or 2,6-lutidine. It can be a base and is preferably triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.
  • the reaction temperature in this step is preferably 20 ° C to 200 ° C.
  • microwaves can be irradiated.
  • the reaction time in this step is preferably 5 minutes to 120 hours, more preferably 10 minutes to 96 hours.
  • the compound represented by the formula (IVa) having a pyrazole ring is, for example, a literature (J. Fluorine Chem., 2011, Vol. 132, No. 995-1000. Can be produced according to the method described in the page.
  • R 11 represents a hydrogen atom or a halogenated alkyl group
  • R 12 and R 13 each independently represent an alkyl group or a halogenated alkyl group.
  • Production method 3 of the intermediate (II) of the compound of the present invention the compound represented by the formula (IIb) can be produced, for example, by the following method.
  • X 1 represents a chlorine atom or a bromine atom
  • R 9 represents an optionally substituted phenyl group, aromatic heterocyclic group or 1-alkenyl group.
  • the palladium catalyst, ligand, base and reaction conditions used in this step are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used in the usual Suzuki-Miyaura reaction. Miyaura, A .; Suzuki, Chem. Rev. 1995, volume 95, p. 2457 and the like.
  • Solvents used in this step are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or tert-butyl methyl ether; water; or a mixed solvent thereof And is preferably a mixed solvent of ethers and water, and more preferably a mixed solvent of 1,4-dioxane and water.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably tetrakistriphenylphosphine palladium or [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane adduct.
  • the base used in this step is preferably an inorganic base such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, or an organic metal base such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide. More preferably, it is potassium carbonate.
  • R 9 of the compound (IIb) obtained in this step is an alkenyl group
  • a compound in which R 9 is an alkyl group can be produced by a hydrogenation reaction.
  • the reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used for a normal hydrogenation reaction.
  • Solvents used in the hydrogenation reaction include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, isoamyl alcohol, octanol, cyclohexanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol, or glycerin.
  • esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, or diethyl carbonate, preferably alcohols, and more preferably methanol.
  • the catalyst used for the hydrogenation reaction is preferably palladium carbon, palladium hydroxide, or Raney nickel, and more preferably palladium carbon.
  • the reaction temperature of the hydrogenation reaction is preferably 10 ° C. to 50 ° C., and more preferably 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time of the hydrogenation reaction is preferably 1 hour to 20 hours, and more preferably 5 hours to 10 hours.
  • the product of each of the above steps is a free compound or a salt thereof, after completion of the reaction, if necessary, a conventional method, for example, (1) a method of concentrating the reaction solution as it is, or (2) filtering insoluble matter such as a catalyst. (3) A method in which water and a solvent immiscible with water (for example, dichloroethane, diethyl ether, ethyl acetate, toluene, etc.) are added to the reaction solution, and the product is extracted (4) )
  • the crystallized or precipitated product can be isolated from the reaction mixture, such as by filtration.
  • the isolated product can be purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, various chromatographies and the like, if necessary.
  • the product of each step can be used in the next step without isolation or purification.
  • Compound (I) of the present invention is isolated and purified as a free compound, a pharmacologically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, or various chromatography.
  • Various isomers can be separated by utilizing differences in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer, such as by fractional crystallization leading to a diastereomeric salt with an optically active base or acid, or chromatography using a chiral column.
  • the diastereo mixture can be separated by fractional crystallization or various chromatographies.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • Examples of the administration form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include oral administration by tablet, granule, powder, capsule or syrup, or injection or suppository. Parenteral administration, and the like, and can be administered systemically or locally.
  • Examples of the oral pharmaceutical form of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include tablets, pills, granules, powders, capsules, solutions, suspensions, emulsions, Examples include syrups and elixirs.
  • Examples of pharmaceutical forms for parenteral use include injections, ointments, gels, creams, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and suppositories. These forms of pharmaceuticals are pharmaceutically acceptable, such as excipients, binders, diluents, stabilizers, preservatives, colorants, solubilizers, suspending agents, buffering agents, or wetting agents.
  • the additive can be prepared according to a conventional method using additives appropriately selected as necessary.
  • the dosage of the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is as follows: symptoms, body weight, age, administration method of the administered person (warm-blooded animal, eg, human) Varies depending on etc.
  • the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.03 mg / kg body weight) and the upper limit is 300 mg / kg body weight (preferably 100 mg / kg body weight). It is desirable to administer one to several times a day depending on the symptoms.
  • the lower limit is 0.01 mg / kg body weight (preferably 0.03 mg / kg body weight) and the upper limit is 300 mg / kg body weight (preferably 100 mg / kg body weight). Is preferably administered one to several times per day depending on the symptoms.
  • N-Butyllithium (1.67 M hexane solution, 8.1 mL, 13.5 mmol) was added dropwise to a solution of acetonitrile (0.71 ml, 13.5 mmol) in anhydrous THF (10 mL) at ⁇ 78 ° C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a solution of methyl 3-tert-butylbenzoate (1.04 g, 5.41 mmol) in anhydrous THF (5 mL) was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes. Acetic acid (1 mL) was added to the reaction solution, the temperature was raised to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Methyl 3- (1-hydroxyethyl) benzoate (compound described in US Pat. No. 4,499,299, 780 mg, 4.33 mmol), phenol (611 mg, 6.49 mmol), and triphenylphosphine (1.70 g, 6.49 mmol) ) was added diethyl azodicarboxylate (1.02 ml, 6.49 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then left overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure.
  • the reaction solution was allowed to stand at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • the reaction solution was allowed to stand at room temperature, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. .
  • the reaction solution is allowed to stand at room temperature, ethyl acetate is added, insolubles are removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, ethyl acetate is added again to the resulting residue, and saturated sodium bicarbonate
  • the extract was washed with an aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-Butyllithium (1.59 M hexane solution, 5.2 mL, 8.27 mmol) was added dropwise to a solution of acetonitrile (0.45 mL, 8.62 mmol) in anhydrous THF (10 mL) at ⁇ 78 ° C. After stirring at the same temperature for 15 minutes, methyl 6-phenylpyridine-3-carboxylate (compound described in J. Med. Chem., 1998, 41, 2390-2410, 600 mg, 2.81 mmol) ) In anhydrous THF (4 mL) was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Reference Example 60 was performed according to the method described in the literature (J. Fluorine Chem., 2011, Vol. 132, pp. 995-1000). To a solution of methyl 3-oxopentanoate (1.24 mL, 10.0 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethylacetal (1.34 mL, 10.0 mmol) in 2,2,2-trifluoroethanol (5 mL). A solution of phenylhydrazine (0.984 mL, 10.0 mmol) in 2,2,2-trifluoroethanol (5 mL) was added dropwise over 5 minutes and stirred for 20 minutes.
  • Example 1 was repeated using 3- (4-cyclohexylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (205 mg, 0.849 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. Reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (116 mg, yield: 36%).
  • Example 1 was repeated using 3- (3-bromophenyl) -1H-pyrazol-5-amine (199 mg, 0.836 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. Reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (250 mg, yield: 79%).
  • Example 1 was repeated using 3- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (220 mg, 1.27 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. The reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (271 mg, yield: 69%).
  • Example 1 was repeated using 3- (3-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (161 mg, 0.851 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. The reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (208 mg, yield: 75%).
  • Example 1 was repeated using 3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine (150 mg, 0.849 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. The reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (198 mg, yield: 74%).
  • Example 1 was repeated using 3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (213 mg, 0.849 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. The reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (228 mg, yield: 69%).
  • Example 1 was repeated using 3- (2-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-amine (235 mg, 1.24 mmol) instead of 3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-amine. Reaction was performed in the same manner as described to give the title compound (162 mg, yield: 40%).
  • methyl 1-methyl-1H-indole-7-carboxylate (the compound described in Heterocycles, 2006, Vol. 67, pages 643-653, 1.17 g, (6.16 mmol) was used in the same manner as in the method described in Reference Example 2 to obtain a crude product.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Compound 84-2) 73 mg, yield: 14%) was obtained.
  • a synthetic intermediate was obtained.
  • Test Example 1 Measurement of LCAT activity (in vitro) A density gradient centrifugation was performed to obtain a fraction composed of HDL3 (1.125 ⁇ specific gravity ⁇ 1.210 g / mL) from plasma of a healthy person. The obtained fraction was dialyzed with phosphate buffered saline (pH 7.4) and used as an enzyme source and acceptor of LCAT. The test drug was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide.
  • the radioactivity of the portion corresponding to cholesterol oleate was measured with an imaging analyzer BAS-2500 (manufactured by Fuji Film). Samples to which no test drug was added were similarly processed and measured. Using the following equation, compared with no addition of test drug was calculated EC 50 values of LCAT activation. The results are shown in Table 1.
  • X represents the logarithm of the concentration of the test drug
  • Y represents the response of the test drug (LCAT activity)
  • Top indicates the maximum value (maximum plateau)
  • Bottom indicates a minimum value (minimum flat area);
  • EC 50 indicates a 50% effective concentration.
  • the compound of the present invention has an excellent LCAT activation action and is useful as a medicament for the treatment or prevention of diseases such as dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • Test Example 2 Measurement of LCAT activity (plasma) Human, cynomolgus monkey or human LCAT transgenic mouse plasma is used as an enzyme source and acceptor for LCAT.
  • the test drug is prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide. [14C] cholesterol containing DTNB (Ielman's reagent, final concentration 0.5 mM), mercaptoethanol (final concentration 12.5 mM), and 0.6% bovine serum albumin was added to 5 ⁇ L of each plasma and 45 ⁇ L of PBS. Add the test drug at a concentration to make the total volume 80 ⁇ L. After incubating this mixture at 37 ° C.
  • X represents the logarithm of the concentration of the test drug
  • Y represents the response of the test drug (LCAT activity)
  • Top indicates the maximum value (maximum plateau)
  • Bottom indicates a minimum value (minimum flat area);
  • EC 50 indicates a 50% effective concentration.
  • DTNB Ielman's reagent, final concentration 0.26 mM
  • mercaptoethanol final concentration 2 mM
  • bovine serum albumin 0.6% bovine serum albumin
  • the radioactivity of the portion corresponding to cholesterol oleate is measured with an imaging analyzer BAS-2500 (manufactured by Fuji Film). Compared with the LCAT activity before administration, the rate of change in LCAT activation at each time point is calculated.
  • Test Example 4 Cynomolgus monkey efficacy test
  • the test drug was propylene glycol (Sigma-Aldrich) -Tween 80 (Sigma-Aldrich) mixed solution [4/1 (v / v)] or 0.5% (w / v) Dissolve in aqueous methylcellulose and administer orally to cynomolgus monkeys for 1 or 7 days. Blood is collected before and after administration on the 1st or 7th day of administration to obtain plasma. The cholesterol content in plasma is measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries). The lipoprotein profile is analyzed by HPLC (column: Lipoproppack XL, manufactured by Tosoh Corporation). The content of HDL cholesterol and non-HDL cholesterol is calculated according to the following calculation formula.
  • HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (HDL cholesterol peak area / sum of each peak)
  • non-HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (peak area of non-HDL cholesterol / sum of each peak)
  • the increase rate (%) of HDL after a single administration of 10 mg / kg as compared to before administration is determined from AUC before administration and 24 hours after administration.
  • Test Example 5 Human LCAT transgenic mouse drug efficacy test The test drug was dissolved in polypropylene glycol-Tween 80 mixed solution [4/1 (v / v)] or 0.5% (w / v) methylcellulose aqueous solution, Human LCAT transgenic mice are orally administered for 1, 4 or 7 days. Blood is collected before and after administration on the first, fourth or seventh day of administration to obtain plasma. The cholesterol content in plasma is measured using a commercially available measurement kit (cholesterol-E Wako, Wako Pure Chemical Industries). The lipoprotein profile is analyzed by HPLC (column: Lipoproppack XL, manufactured by Tosoh Corporation). The content of HDL cholesterol and non-HDL cholesterol is calculated according to the following calculation formula.
  • HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (HDL cholesterol peak area / sum of each peak)
  • non-HDL cholesterol content plasma cholesterol content ⁇ (peak area of non-HDL cholesterol / sum of each peak)
  • Formulation Example 1 Hard Capsule Each standard bipartite hard gelatin capsule contains 100 mg of the powdered compound of Example 1, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate. The unit capsule is manufactured by filling, and after washing, dried.
  • Formulation Example 3 Tablet According to conventional methods, 100 mg of the compound of Example 3, 0.2 mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 mg starch and 98.8 mg Manufactured using lactose.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent LCAT activation action, and in particular, arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, coronary heart disease.
  • arteriosclerosis arteriosclerotic heart disease
  • coronary heart disease including acute coronary syndrome, heart failure, myocardial infarction, angina, cardiac ischemia, cardiovascular disorders and angiogenic restenosis), cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction), peripheral vascular disease (peripheral arterial disease, (Including diabetic vascular complications), dyslipidemia, LCAT deficiency, low HDL cholesterolemia, diabetes, hypertension, metabolic syndrome, Alzheimer's disease, corneal opacity, or renal disease, It is useful as an active ingredient of arteriosclerotic agents.

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Abstract

　優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用な、一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換されてよいアリール基、又は、置換されてよいヘテロアリール基である。）］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。

Description

３－アリールピラゾロピリジン誘導体
　本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
　先進文明国では、高血圧症、脂質異常症、糖尿病などにより引き起こされる循環器疾患（例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等）が、大きな問題になっている。これら高血圧症、脂質異常症及び高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗脂質異常薬及び抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、α及びβ遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、及び、Ａ－ＩＩ拮抗剤等が、抗脂質異常薬として、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸誘導体、プロブコール、及び、フィブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン、スルホニル尿素類、メトフォルミン、グリタゾン類、及び、ＤＰＰ４阻害剤等が用いられている。これらの薬剤は、血圧及び血中の脂質又は血糖レベルの調節に寄与している。しかし、心疾患、脳血管疾患及び腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によっても、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。
　循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚の原因は、酸化低密度リポ蛋白（以下、ＬＤＬという）コレステロールの動脈壁中のマクロファージなどへの蓄積によるプラークの形成である（非特許文献１及び２）。このプラークは血液の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
　血清リポ蛋白の濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、非特許文献３）。血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加、及び、高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。
　末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でレシチンコレステロールアセチルトランスフェラーゼ（以下、ＬＣＡＴという）によりエステル化されてコレステリルエステルとなる。ＬＣＡＴ活性の亢進は、マクロファージ中からのコレステロールの引き抜きを促進させる（例えば、非特許文献４及び５）。したがって、ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用であると考えられる。
　ＬＣＡＴ活性を亢進する薬剤は、ペプチド化合物（たとえば、非特許文献６）や、低分子としては、例えば、特許文献１に記載の化合物が知られている。
　ピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、特許文献２に記載の化合物が知られているが、特許文献２には抗ＬＰＡ受容体作用が記載されているが、ＬＣＡＴ活性化作用は記載されていない。
ＷＯ２００８／００２５９１号パンフレット ＷＯ２０１２／０２８２４３号パンフレット
Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５年，第５７巻，第７９１－８０４頁 Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年，第２７２巻，第２０９６３－２０９６６頁 Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９０年，第８５巻，第１２３４－１２４１頁 Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｆ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６年，第１１６巻，第１４３５－１４４２頁 Ｙｖａｎ－Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７年，第２７巻，第１１３２－１１３８頁 Ｉｗａｔａ，Ａ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１年，第２１８巻，第３００－３０７頁
　現在知られているＬＣＡＴ活性化作用を有する化合物は、安全性及び有効性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＬＣＡＴ活性化剤が切望されていた。
　本発明者らは、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、マクロファージより直接的にコレステロールの引き抜きを促進させることによる新しい抗動脈硬化薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、優れたＬＣＡＴ活性化作用（好適には、可逆的なＬＣＡＴ活性化作用）を有するピラゾロピリジン誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。
　すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｘは、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換されてよい、アリール基又はヘテロアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）である。但し、アリール基又はヘテロアリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、部分飽和環を形成してよい。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物、
（２）Ｒが、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）であり、但し、アリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、部分飽和環を形成してよい。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（３）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル－Ｃ１－３アルキル基、置換されたＣ１－３アルキル基（当該置換基は、フェノキシ基、５若しくは６員ヘテロアリール基又はＣ１－３アルキル化－５若しくは６員ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６アルケニル基、フェニル基、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基である。）、５若しくは６員ヘテロアリール基、Ｃ１－３アルキル置換ヘテロアリール基、５若しくは６員ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３フルオロ化アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基又は置換されたアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－３アルキル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基である。）であり、但し、フェニル基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、５若しくは６員脂環式部分飽和環を形成してよい。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（４）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、臭素原子、Ｃ３－６アルキル基、ベンジル基、１－フェニルエチル基、フェノキシメチル基、Ｃ５－６シクロアルキル基、Ｃ４－６アルケニル基、フェニル基、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子又はメトキシ基である。）、ピリジル基、ジメチル置換イソオキサゾリル基、Ｃ３－６アルコキシ基、トリフルオロプロポキシ基又はベンジルオキシ基である。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（５）Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、臭素原子、ブチル基、ヘキシル基、１－フェニルエチル基、１－ヘキセニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メトキシフェニル基又はベンジルオキシ基である。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（６）Ｒが、３－ヘキシルフェニル基又は４－（１－フェニルエチル）フェニル基である、（１）に記載の医薬組成物、
（７）Ｒが、置換されてよいナフチル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基である。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（８）Ｒが、メトキシ基で置換されてよい１－ナフチル基である、（１）に記載の医薬組成物、
（９）Ｒが、１－ナフチル基である、（１）に記載の医薬組成物、
（１０）Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）であり、但し、当該ヘテロアリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、部分飽和環を形成してよい。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（１１）Ｒが、置換された、５若しくは６員ヘテロアリール基（当該置換基は、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、フェニル－Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、置換されたフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－３ハロゲン化アルキル基である。）、置換された５若しくは６員ヘテロシクリル基（当該置換基は、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基である。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（１２）Ｒが、置換された、インドリル若しくはピラゾリル基（当該置換基は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、１－フェニルエチル基又はトリフルオロメチルフェニル基である。）である、（１）に記載の医薬組成物、
（１３）Ｒが、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル基、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル基又は５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基である、（１）に記載の医薬組成物、
（１４）Ｘが、フッ素原子である、（１）～（１３）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１５）３－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例１１）、
　３－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例２４）、
　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例２６）、
　３－｛３－[（１Ｅ）－ヘキサ－１－エン－１－イル]フェニル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例４１）、
　３－（３－ヘキシルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例４２）、
　４－ヒドロキシ－３－［４－（１－フェニルエチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例４７）、
　４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例６１）、
　４－ヒドロキシ－３－［１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例６２）、
　４－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例６９）、及び、
　３－｛５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン（実施例７５）からなる群から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する（１）に記載の医薬組成物、
（１６）動脈硬化症の治療又は予防のための（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１７）脂質異常症の治療又は予防のための（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１８）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１９）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２０）医薬組成物がＬＣＡＴ活性化剤である（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２１）医薬組成物が可逆的ＬＣＡＴ活性化剤である（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２２）医薬組成物が抗動脈硬化剤である（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２３）医薬組成物が動脈硬化の予防剤若しくは治療剤である（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２４）医薬組成物が血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤である（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２５）医薬組成物が血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤である（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２６）薬理上許容される担体を含有する（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２７）（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造のための、（１）～（１５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
（２８）動脈硬化症の治療又は予防のための（２７）に記載の使用、
（２９）脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２７）に記載の使用、
（３０）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２７）に記載の使用、
（３１）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、（２７）に記載の使用、
（３２）（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法、
（３３）（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法、
（３４）疾患が、動脈硬化症である、（３３）に記載された方法、
（３５）疾患が、動脈硬化症である、（３３）に記載された方法、
（３６）疾患が、脂質異常症である、（３３）に記載された方法、
（３７）疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、（３３）に記載された方法、
（３８）疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、（３３）に記載された方法、
（３９）動脈硬化症の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（４０）脂質異常症の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（４１）血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び、
（４２）血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、（１）～（１５）のいずれか１項に記載の医薬組成物である。
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。
　本発明の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ）で表される化合物、及び、その互変異性体である式（Ｉｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｘ及びＲは前記と同意義を示す。）で表される化合物の両方を含む。本願では、特に断りのない限り、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）の構造式、及び、それに対応する化学名で表す。また、本発明化合物（Ｉ）のその他の互変異性体（アミド－イミド酸）のいずれの異性体も本願化合物（Ｉ）に含有され、本願では、便宜上、いずれの互変異性体を含む化合物（Ｉ）をも、式（Ｉ）で表される構造式、及び、それに対応する化学名で表す。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、塩素原子である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１－３アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はイソプロピル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なった１～３個の前記「ハロゲン原子」で置換された前記「Ｃ１－６アルキル基」であり、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり得、好適には、１～３個の塩素原子又は１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－３アルキル基であり、より好適には、トリフルオロメチル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アリール基」は、例えば、フェニル基又はナフチル基であり、好適には、フェニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アラルキル基」は、前記「アリール基」で置換された前記「Ｃ１－６アルキル基」であり、例えば、ベンジル基又はフェネチル基であり得、好適には、フェニル－Ｃ１－３アルキル基であり、より好適には、ベンジル基又は１－フェニルエチル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１－３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－３アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はイソプロポキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アリールオキシ基」は、前記「アリール基」が結合した酸素原子であり、例えば、フェノキシ基又はナフチルオキシ基であり得、好適には、フェノキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロアリール基」は、例えば、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリル基であり得、縮合していてよく、好適には、５員又は６員のヘテロアリール基であり、より好適には、ヘテロアリール基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。当該ヘテロアリール基の環上の複素原子は、１個の窒素原子であり、更に１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでよい。）であり、更により好適には、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基」は、同一又は異なった１～３個の前記「Ｃ１－６アルキル基」で置換された前記「ヘテロアリール基」であり、好適には、Ｃ１－３アルキル基で置換された５若しくは６員ヘテロアリール基であり、より好適には、メチル－ピリジル基、メチル－ピラジル基、メチル－ピリミジル基、メチル－ピリダジル基、メチル－オキサゾリル基又はメチル－チアゾリル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）」は、好適には、置換されたＣ１－３アルキル基（当該置換基は、フェノキシ基、５若しくは６員ヘテロアリール基又はＣ１－３アルキル化－５若しくは６員ヘテロアリール基である。）であり、より好適には、フェノキシメチル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３～７個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、炭素数３～６個の環状飽和炭化水素基（Ｃ３－６シクロアルキル基）であり、より好適には、シクロプロピル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ２－６アルケニル基」は、炭素数２～６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリール基、１－ブテニル基、１－ペンテニル基又は１－ヘキセニル基であり得、好適には、炭素数３～６の直鎖又は分枝鎖アルケニル基（Ｃ３－６アルケニル基）であり、より好適には、炭素数４～６の直鎖又は分枝鎖アルケニル基（Ｃ４－６アルケニル基）であり、更により好適には、１－ヘキセニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）」は、好適には、ハロゲン原子又はＣ１－３ハロゲン化アルキル基で置換されたフェニル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１～３個の原子を含有する単環若しくは二環性の３～１０員の飽和若しくは不飽和の複素環基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基などが挙げられ、好適には、５若しくは６員ヘテロシクリル基であり、より好適には、チエニル基、ピリジル基、テトラヒドロピラニル基、イソオキサゾリル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）」は、好適には、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基で置換された５若しくは６員ヘテロシクリル基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基」が結合した酸素原子であり、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基又は２，２，２－トリフルオロエトキシ基であり得、好適には、１～３個の塩素原子又は１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－３アルコキシ基であり、より好適には、トリフルオロメトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アラルキルオキシ基」は、前記「アラルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基であり得、好適には、フェニル－Ｃ１－３アルコキシ基であり、より好適には、ベンジルオキシ基又は１－フェニルエトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「ヘテロアリールオキシ基」は、前記「ヘテロアリール基」が結合した酸素原子であり、好適には、ヘテロアリールオキシ基（当該ヘテロアリールは５員又は６員環である。）であり、より好適には、ピリジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、オキサゾリルオキシ基又はチアゾリルオキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、シクロプロポキシ基又はシクロブトキシ基であり得、好適には、シクロブトキシ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）」は、好適には、前記「Ｃ１－３アルキル基」及び前記「５若しくは６員ヘテロアリール基」により置換されたアミノ基であり、より好適には、メチル基及びピリジル基により置換されたアミノ基である。
　本発明の化合物（Ｉ）において、「アリール基又はヘテロアリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって形成する部分飽和環」は、好適には、４～７員の炭化水素環（環上の１又は２個の炭素原子は、複素原子と置き換えてもよい。当該環は飽和結合と不飽和結合をそれぞれ１つ以上含む）であり、より好適には、５若しくは６員脂環式部分飽和環である。
　本発明の化合物（Ｉ）は、塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。本発明において「その薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
本発明の試験例１及び２におけるＬＣＡＴ活性化の５０％効果濃度（ＥＣ５０）を求めるため用量反応曲線
　以下に、本発明の化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
　製造法１
　製造法１は、化合物（ＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　式中、Ｘ及びＲは前記と同意義を示し、Ｒ１はメチル基又はエチル基を示す。
　化合物（ＩＩ）には、互変異性体である化合物（ＩＩｘ）が存在する。本発明においては、化合物（ＩＩ）は互変異性体による異性体をもすべて包含する。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて含む。また、化合物（ＩＩ）の化合物名で表される化合物は、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩｘ）、並びに、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩｘ）の任意の割合の混合物をもすべて包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（工程１）
　本工程は、化合物（ＩＩ）に、化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中又は溶媒の非存在下、加熱して縮合させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、有機酸類であり、より好適には、酢酸である。
　本工程の反応温度は、通常、４０℃乃至１５０℃であり、好適には、５０℃乃至１３０℃であり、より好適には、６０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、通常、５分間乃至７２時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間であり、より好適には、３０分間乃至３時間である。
　製造法２
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式中、Ｒは前記と同意義を示し、Ｒ２はメチル基又はエチル基を示し、Ｒａは１個以上の臭素原子、塩素原子、水酸基又はアミノ基（複素環の複素原子に結合したアミノ基を含む）を有し、工程２－３によりＲに変換される基を示す。
　（工程２－１）
　本工程は、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、塩基を用いてアセトニトリルと反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはｎ－ブチルリチウムのような有機金属塩基であり得、より好適には、水素化ナトリウム又はｎ－ブチルリチウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－１００℃乃至０℃であり、より好適には、－７８℃乃至－４０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至３時間であり、より好適には、１５分間乃至２時間である。
　本工程の出発物質である化合物（ＩＶ）は、市販のものを用いるか、又は、公知の安息酸化合物を常法によりエステル化することにより製造することができる。
　（工程２－２）
　本工程は、化合物（Ｖ）を、不活性溶媒中、ヒドラジン化合物と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類であり、より好適には、エタノールである。
　本工程に用いられるヒドラジン化合物は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジン硝酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジンシュウ酸塩、又はヒドラジンリン酸塩などであり得、好適にはヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩である。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至１２０℃であり、より好適には、５０℃乃至溶媒の還流温度である。
　本工程の反応時間は、好適には、１０分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間乃至５時間である。
　　（工程２－３）
　（ｉ）本工程は、化合物（ＶＩＩ）における二重結合を、接触水素添加することにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、好適には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はトルエンであり、より好適には、エタノールである。
　本工程に用いられる試薬は、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素、塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好適には、パラジウム－炭素である。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至５０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至２４時間であり、より好適には、１時間から１０時間である。
　（ｉｉ）或いは、本工程は、化合物（ＶＩＩ）の塩素原子又は臭素原子を、アルコール化合物又はフェノール化合物と、不活性溶媒中、塩基存在下、置換反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又は、アセトンのようなケトン類が挙げられ、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、メタノール又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、１０℃乃至１２０℃であり、より好適には、２０℃乃至７０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至５時間であり、より好適には１時間乃至２時間である。
（iii）或いは、本工程は、化合物（ＶＩＩ）の水酸基を、光延反応により、アルコール化合物又はフェノール化合物と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる反応条件は、通常の光延反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されない。
　本工程に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチル－メチルエーテルのようなエーテル類；又は、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類であり得、好適には、エーテル類であり、より好適には、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
　本工程に用いられる試薬の組み合わせとして、好適には、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル、並びに、トリフェニルホスフィン及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンである。
　本工程の反応温度は、好適には、０℃乃至室温である。
　本工程の反応時間は、好適には、１時間乃至５時間である。
（ｉｖ）或いは、本工程は、化合物（ＶＩＩ）を、不活性溶媒中、塩基存在下、アルキル化剤若しくはヘテロアリール化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；又は、アセトンのようなケトン類が挙げられ、好適には、アルコール類又はアミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　本工程に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり、好適には、水素化ナトリウム若しくは炭酸カリウムである。
　本工程の反応温度は、好適には、－３０℃乃至１００℃であり、より好適には、０℃乃至３０℃である。
　本工程の反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間であり、より好適には１時間乃至１０時間である。
　本工程に用いられるアルキル化剤若しくはヘテロアリール化剤は、式Ｒｂ－Ｃｌ、式Ｒｂ－Ｂｒ又は式Ｒｂ－Ｉを有する化合物であり、好適には、式Ｒｂ－Ｂｒ又は式Ｒｂ－Ｉを有する化合物である（Ｒｂは置換可能なアルキル若しくはヘテロアリールを示す。）。
（ｖ）或いは、本工程は、化合物（ＶＩＩ）のボロン酸基を、文献（Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｈｅｍ．、２００９年、第1巻、第４９４－４９９頁）に記載された方法で変換し、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　（ｖｉ）或いは、本工程は、化合物（ＶＩＩ）塩素原子又は臭素原子を、不活性溶媒中、塩基存在下、アミノ化合物と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本工程に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、若しくはヘキサメチルホスホロトリアミドのようのアミド類；又は、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドである。
　本工程に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、若しくは２，６－ルチジンなどの有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンである。
　本工程の反応温度は、好適には、２０℃乃至２００℃である。
　本工程の反応を促進するために、反応液を加熱する他に、マイクロ波を照射することもできる。
　本工程の反応時間は、好適には、５分間乃至１２０時間であり、より好適には１０分間乃至９６時間である。
　なお、本発明の化合物の中間体（ＩＶ）のうち、ピラゾール環を有する式（ＩＶａ）で表される化合物は、例えば文献（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍ．、２０１１年、第１３２巻、第９９５－１０００頁）に記載された方法に準じて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中、Ｒ１１は、水素原子又はハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立して、アルキル基又はハロゲン化アルキル基を示しす。
　製造法３
　本発明の化合物の中間体（ＩＩ）のうち、式（ＩＩｂ）で表される化合物は、例えば次の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式中、Ｘ１は、塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒ９は、置換されてもよいフェニル基、芳香族複素環基又は１－アルケニル基を示す。
　（工程３）
　本工程は、ハロゲン化化合物（ＩＩａ）を、パラジウム触媒を用いた鈴木－宮浦反応により、有機ホウ素化合物（ＶＩ）と反応させて化合物（ＩＩｂ）を製造する工程である。
　本工程に用いられるパラジウム触媒、リガンド、塩基ならびに反応条件は、通常の鈴木－宮浦反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年，９５巻，ｐ．２４５７などに記載されている。
　本工程に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、若しくはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；水；又は、これらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類及び水の混合溶媒であり、更により好適には、１，４－ジオキサン及び水の混合溶媒である。
　本工程に用いられるパラジウム触媒としては、好適には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム又は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物である。
　本工程に用いられる塩基としては、好適には、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような無機塩基や、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような有機金属塩基であり得、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程で得られた化合物（ＩＩｂ）のＲ９がアルケニル基である場合、水素添加反応により、Ｒ９がアルキル基である化合物を製造することができる。反応条件は、通常の水素添加反応に使用される試薬および条件であれば特に限定されない。
　当該水素添加反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソアミルアルコール、オクタノール、シクロヘキサノール、２－メトキシエタノール、ジエチレングリコール、若しくはグリセリンのようなアルコール類；又は、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、若しくは炭酸ジエチルのようなエステル類が挙げられ、好適には、アルコール類であり、より好適には、メタノールである。
　当該水素添加反応に用いられる触媒としては、好適には、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケルであり、より好適にはパラジウム炭素である。
　当該水素添加反応の反応温度は、好適には、１０℃乃至５０℃であり、より好適には、２０℃乃至４０℃である。
　当該水素添加反応の反応時間は、好適には、１時間乃至２０時間であり、より好適には、５時間乃至１０時間である。
　上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その薬理上許容される塩、水和物、又は溶媒和物の物質として単離され、精製される。本発明の化合物（I）の薬理上許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより、製造することができる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、ラセミ混合物は、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化又はキラルカラムを用いたクロマトグラフィー等により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオ混合物は、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。又、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができ、全身的又は局所的に投与することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等が挙げられる。非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、又は坐剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与する際の投与量は、その投与される者（温血動物、例えばヒト）の症状、体重、年齢、投与方法等により異なる。例えば、経口投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を、１日当たり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。また、静脈内投与の場合には、１回当たり、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重）、上限として、３００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇ体重）を１日あたり１乃至数回、症状に応じて投与することが望ましい。
 
　以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、ヘキサンは、ｎ－ヘキサンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを示す。
　（参考例１）３－（３－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　３－オキソ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパンニトリル（ＥＰ３４８００２号パンフレットに記載された化合物、２０７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応液を室温で放置し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０］で精製し、標記化合物(２０２ｍｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.00-11.45 (1H, m), 7.43-7.29 (6H, m), 7.15 (1H, tt, J=7Hz, 1Hz), 7.06-7.02 (2H, m), 6.90-6.87 (1H, m), 5.84-4.53 (2H, m)。
　（参考例２）３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　アセトニトリル（０．７１ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（１．６７Ｍヘキサン溶液、８．１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１０分間攪拌した後、３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチル（１．０４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に酢酸（１ｍＬ）を加え室温まで昇温した後、酢酸エチルを加えセライト濾過し、濾液を減圧下にて、溶媒を留去し、粗生成物を得た。
　３－オキソ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパンニトリルの代わりに、得られた粗生成物を用いて、参考例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９１ｇ、収率：７８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.55-7.54(1H, m), 7.40-7.36(1H, m), 7.35-7.33(2H, m), 5.93(1H, s), 1.35(9H, s)。
　（参考例３）３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で濃硫酸（１ｍＬ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧下にて、溶媒を留去し、得られた残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。
　得られた粗生成物を３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに用いた以外は参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０８ｇ，収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.24(2H, m), 7.06(1H, d, J=8Hz), 5.86(1H, s), 2.75-2.74(4H, m), 1.80-1.78(4H, m)。
　（参考例４）３－（３－ベンジルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに３－ベンジル安息香酸メチル（ＵＳ２００３１２００７９号パンフレットに記載された化合物、２．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．９８ｇ、収率：８６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.28(5H, m), 7.23-7.16(4H, m), 5.89(1H, s), 4.01(2H, s)。
　（参考例５）３－フェノキシメチル安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　３－ブロモメチル安息香酸メチル（１．２１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びフェノール（０．４３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１．０１ｇ、収率：９５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.13-8.12(1H, m), 8.02-7.99(1H, m), 7.67-7.64(1H, m), 7.48(1H, t, J=8Hz), 7.33-7.29(2H, m), 7.00-6.97(3H, m), 5.12(2H, s), 3.94(3H, s)。
　（参考例６）３－[３－（フェノキシメチル）フェニル]－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに参考例５にて製造された３－フェノキシメチル安息香酸メチル（１．０１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９６ｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.62(1H, s), 7.50-7.48(1H, m), 7.42-7.38(2H, m), 7.31-7.27(2H, m), 6.99-6.96(3H, m), 5.92(1H, s), 5.06(2H, s)。
　（参考例７）３－（１－フェノキシエチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　３－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（ＵＳ４４９９２９９号パンフレットに記載された化合物、７８０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、フェノール（６１１ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、及び、トリフェニルホスフィン（１．７０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（１．０２ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、終夜放置した。反応液を減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（８０４ｍｇ、収率：７２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.06(1H, s), 7.95-7.93(1H, m), 7.61-7.59(1H, m), 7.42(1H, t, J=8Hz), 7.23-7.19(2H, m), 6.89-6.85(3H, m), 5.37(1H, q, J=6Hz), 3.92(3H, s), 1.64(3H, d, J=6Hz)。
　（参考例８）３－［３－（１－フェノキシエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例７にて製造された３－（１－フェノキシエチル）安息香酸メチル（８０４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８１７ｍｇ、収率：９３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.62(1H, s), 7.44-7.42(1H, m), 7.30-7.29(2H, m), 7.18-7.14(2H, m), 6.88-6.83(3H, m), 5.86(1H, s), 5.28(1H, q, J=6Hz), 1.59(3H, d, J=6Hz)。
　（参考例９）３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４－メトキシフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及び、水（１.５ｍＬ）の混合溶液に、窒素雰囲気下［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放置し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１１４ｍｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.85(1H, brs), 7.91(1H, s), 7.67(2H, d, J=9Hz), 7.58(1H, d, J=8Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.43(1H, t, J=8Hz), 7.05(2H, d, J=9Hz), 5.86(1H, s), 5.86(2H, brs), 3.81(3H, s)。
　（参考例１０）３－｛３－[（１Ｅ）－ヘキサ－１－エン－１－イル]フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、（Ｅ）－１－ヘキセニルボロン酸（１３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９と同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（２２２ｍｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.50(1H, s), 7.37-7.34(1H, m), 7.31-7.30(2H, m), 6.38(1H, d, J=16Hz), 6.26(1H, dt, J=16Hz, 7Hz), 5.95(1H, brs), 2.21(2H, q, J=7Hz), 1.47-1.34(4H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz)。
　（参考例１１）３－（３’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、３－メトキシフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５０ｍｇ、収率：５７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.72(1H, m), 7.55-7.42(3H, m), 7.36(1H, t, J=8Hz), 7.18-7.15(1H, m), 7.12-7.11(1H, m), 6.96-6.89(1H, m), 5.96(1H, s), 3.85(3H, s)。
　（参考例１２）３－（２’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、２－メトキシフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（２３２ｍｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.70(1H, s), 7.51-7.42(3H, m), 7.37-7.33(2H, m), 7.07-6.99(2H, m), 5.94(1H, s), 3.81(3H, s)。
　（参考例１３）３－（４’－クロロビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、４－クロロフェニルボロン酸（１６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（２３５ｍｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.70(1H, m), 7.52-7.50(6H, m), 7.45-7.34(1H, m), 5.92(1H, s)。
　（参考例１４）３－（３’－クロロビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、３－クロロフェニルボロン酸（１６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５２ｍｇ、収率：９３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ： 7.72-7.71(1H, m), 7.60(1H, t, J=2Hz), 7.56-7.47(4H, m), 7.42-7.35(2H, m), 5.99(1H, s)。
　（参考例１５）３－（２’－クロロビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、２－クロロフェニルボロン酸（１６４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載された方法と同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５５ｍｇ、収率：９５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.60-7.59(1H, m), 7.56-7.54(1H, m), 7.49-7.39(3H, m), 7.36-7.28(3H, m), 5.93(1H, s)。
　（参考例１６）３－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、３－ピリジルボロン酸（１２９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例９に記載されたと同様に反応を行い、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（１９０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.84(1H, d, J=2Hz), 8.61(1H, d, J=4Hz), 7.84(1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.77(1H, s), 7.59-7.58(1H, m), 7.59-7.58(2H, m), 7.34(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.36(1H, s)。
　（参考例１７）３－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４－クロロフェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及び、水（３ｍＬ）の混合溶液に、窒素雰囲気下［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温で放置し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１１０mｇ、収率：６１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.06-11.51 (1H, m), 7.84-7.58 (6H, m), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 5.95-5.65 (1H, m), 5.14-4.50 (2H, m)。
　（参考例１８）３－（ビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて、４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に、５０℃で１．５時間、及び、７０℃で２０時間反応を行い、標記化合物（２１４ｍｇ、収率：９８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.04-11.52 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.84-7.37 (8H, m), 6.00-5.64 (1H, m), 5.19-4.49 (2H, m)。
　（参考例１９）３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３－クロロフェニルボロン酸（６８７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に反応を行い、反応終了後は、得られた残渣にジクロロメタンを加え、生じた析出物を濾取することにより、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から標記化合物（５０２ｍｇ、収率：６２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.06-11.52 (1H, m), 7.78-7.66 (6H, m), 7.50 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 5.93-5.67 (1H, m), 5.11-4.58 (2H, m)。
　（参考例２０）３－（２’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、２－クロロフェニルボロン酸（６１０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に反応を行い、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（７１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から標記化合物（７９５mｇ、収率：９８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.05-11.51 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 7.59-7.56 (1H, m), 7.46-7.38 (5H, m), 5.93-5.66 (1H, m), 5.13-4.56 (2H, m)。
　（参考例２１）３－（２’－メトキシビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、２－メトキシフェニルボロン酸（３９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に反応を行い、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４７０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から標記化合物（４５５mｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.98-11.46 (1H, m), 7.70-7.63 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.37-7.30 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=7Hz), 7.03 (1H, td, J=7Hz, 1Hz), 5.90-5.64 (1H, m), 5.09-4.55 (2H, m), 3.78 (3H, s)。
　（参考例２２）３－（３’－メトキシビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３－メトキシフェニルボロン酸（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に反応を行い、反応終了後は、反応液を室温まで放置し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、生じた析出物を濾取することにより、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（４０９mｇ、収率：７８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.03-11.50 (1H, m), 7.76-7.64 (3H, m), 7.38 (1H, t, J=8Hz), 7.28-7.17 (3H, m), 6.93 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.93-5.64 (1H, m), 5.11-4.56 (2H, m), 3.83 (3H, s)。
　（参考例２３）３－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、４－メトキシフェニルボロン酸（３９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に反応を行い、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（５３０mｇ、収率：１００％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.97-11.49 (1H, m), 7.74-7.56 (5H, m), 7.13 (1H, s), 7.03 (2H, dt, J=9Hz, 3Hz), 5.89-5.64 (1H, m), 5.08-4.55 (2H, m), 3.80 (3H, s)。
　（参考例２４）３－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　４－クロロフェニルボロン酸の代わりに、３－ピリジルボロン酸（３２５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１７に記載された方法と同様に反応を行い、反応終了後、得られた残渣をジクロロメタン及び酢酸エチルで洗浄することにより、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から標記化合物（５１９mｇ、収率：定量的）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.14-11.43 (1H, m), 8.90 (1H, d, J=2Hz), 8.53 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.08 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.78-7.66 (4H, m), 7.46 (1H, ddd, J=8Hz, 5Hz, 1Hz), 5.95-5.62 (1H, m), 5.11-4.54 (2H, m)。
　（参考例２５）３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　３－（１－フェニルエテニル）安息香酸メチル（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７年、第４６巻、第５５８７－５５９０頁に記載された化合物、０．８０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧下、ろ液の溶媒を留去して、粗生成物を得た。
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、得られた粗生成物を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８４ｇ、収率：９５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.88-11.48 (1H, m), 7.57 (1H, t, J=2Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.33-7.25 (5H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 5.71 (1H, brs), 4.63 (2H, brs), 4.16 (1H, q, J=7Hz), 1.60 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例２６）３－［４－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　３－（１－フェニルエテニル）安息香酸メチルの代わりに、４－（１－フェニルエテニル）安息香酸メチル（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００８年、第４７巻、第３２１９－３２２２頁に記載された化合物、０．８０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８１ｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.82-11.44 (1H, m), 7.54 (2H, d, J=8Hz), 7.31-7.25 (6H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 5.71 (1H, brs), 4.58 (2H, brs), 4.15 (1H, q, J=7Hz), 1.58 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例２７）３－（２’、６’－ジメチルビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルフェニルボロン酸（１．２６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）、及び、水（５ｍＬ）の混合溶液に、窒素雰囲気下［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２３時間攪拌した。反応液を室温で放置し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（０．６５ｇ、収率：５９％）を得た。
　1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ: 11.97-11.53 (1H, m), 7.72-7.53 (3H, m), 7.18-7.06 (4H, d, J=9Hz), 5.88-5.66 (1H, m), 5.08 (1H, brs), 4.62 (1H, brs), 1.99 (6H, s)。
　（参考例２８）３－［４－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２－オキサゾール（１．４１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、及び、炭酸カリウム（１．７８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、１３０℃、３時間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に、ろ過により不溶物を除去し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－８０／２０（グラジェント）]で精製し、標記化合物（０．５２ｍｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ: 11.93-11.59 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 7.39 (2H, d, J=8Hz), 5.80 (1H, brs), 4.79 (2H, brs), 2.42 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
　（参考例２９）３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、４－（３－メチルブトキシ）安息香酸メチル（１．６４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０７ｇ、収率：５９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.73-11.34 (1H, m), 7.54-7.53 (2H, m), 6.96-6.90 (2H, m), 5.72-5.55 (1H, m), 4.98 (1H, brs), 4.52 (1H, brs), 4.01-3.99 (2H, m), 1.78 (1H, spt, J=7Hz), 1.61 (2H, q, J=7Hz), 0.93 (6H, d, J=7Hz)。
　（参考例３０）３－［４－（シクロヘキシルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、４－（シクロヘキシルオキシ）安息香酸メチル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５年、第１２７巻、　第６９６６－６９６７頁に記載された化合物、０．６１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．５３ｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.73-11.34 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 6.93-6.92 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.96-4.52 (2H, m), 4.34 (1H, brs), 1.94-1.91 (2H, m), 1.72-1.69 (2H, m), 1.56-1.52 (1H, m), 1.45-1.33 (4H, m), 1.29-1.23 (1H, m)。
　（参考例３１）４－（１－シクロプロピルエトキシ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　４－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピルエタノール（０．８４９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、及び、トリブチルホスフィン（３．２３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３．３１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－８０／２０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．０１ｇ、収率：７０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.95 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 3.96-3.91 (1H, m), 3.68 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=6Hz), 1.17-1.11 (1H, m), 0.59-0.54 (2H, m), 0.41-0.27 (2H, m)。
　（参考例３２）３－｛４－（ピペリジン－１－イル）フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、４－（ピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００８年、第６４巻、第５６０４－５６１９頁に記載された化合物、１．０４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．６０ｇ、収率：５６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.63-11.28 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 5.63 (1H, brs), 4.90-4.50 (2H, m), 3.16-3.14 (4H, m), 1.63-1.51 (6H, m)。
　（参考例３３）４－［メチル（ピリジン－２－イル）アミノ］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　４－（ピリジン－２－イルアミノ）安息香酸メチル（ＷＯ２００６／６４２８６号パンフレットに記載された化合物、０．６４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６３％オイル混合物、１１７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、及び、ヨウ化メチル（１７４μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で４時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６－５０／５０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１９４ｍｇ、収率：２９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.32-8.30 (1H, m), 8.02-7.99 (2H, m), 7.46-7.43 (1H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 6.79-6.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.54 (3H, s)。
　（参考例３４）Ｎ－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例３３にて製造された４－［メチル（ピリジン－２－イル）アミノ］安息香酸メチル（１９４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１７ｍｇ、収率：８３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.86-11.51 (1H, m), 8.18-8.16 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8Hz), 6.69 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 6.61 (1H, d, J=8Hz), 5.75 (1H, brs), 4.72 (2H, brs), 3.33 (3H, s)。
　（参考例３５）４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例３５は、文献（Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｈｅｍ．、２００９年、第１巻、第４９４－４９９頁）に記載された方法に従って行った。１－（ピリジン－３－イル）エタノン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．５４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌させた後に、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及び、［４－（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（２．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温になるまで放置し、酢酸エチルを加え、ろ過により不溶物を除去し、減圧下にて、溶媒を留去し、得られた残渣に再び酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１００（グラジェント）で精製して、標記化合物（０．４２ｇ、収率：２１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J=2Hz), 8.56 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.05-8.02 (1H, m), 7.99-7.97 (2H, m), 7.56 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.31-7.26 (2H, m), 4.26 (1H, q, J=7Hz), 3.91 (3H, s), 1.69 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例３６）３－｛４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例３５にて製造された４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］安息香酸メチル（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．６８ｇ、収率：５６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.85-11.45 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=2Hz), 8.39 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.68 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.33-7.28 (3H, m), 5.75 (1H, brs), 4.98-5.57 (2H, m), 4.22 (1H, q, J=7Hz), 1.61 (3h, d, J=7Hz)。
　（参考例３７）４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　１－（ピリジン－３－イル）エタノンの代わりに、１－（ピリジン－４－イル）エタノン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９６ｇ、収率：４８%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.60-8.58 (2H, m), 8.09-8.03 (2H, m), 8.00-7.97 (2H, m), 7.19-7.18 (2H, m), 4.20 (1H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 1.67 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例３８）３－｛４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例３７にて製造された４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］安息香酸メチル（０．９６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．６３ｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.85-11.46 (1H, m), 8.46-8.45 (2H, m), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.30-7.27 (4H, m), 5.74 (1H, brs), 4.97-4.58 (2H, m), 4.17 (1H, q, J=7Hz), 1.59 (3h, d, J=7Hz)。
　（参考例３９）３－メチル－１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及び、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（１－ブロモエチル）ベンゼン（１．８０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－６０／４０（グラジェント）で精製して、標記化合物（１．２６ｇ、収率：７５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.83 (1H, s), 7.37-7.28 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 5.45 (1H, q, J=7Hz), 4.26 (2H, q, J=7Hz), 2.46 (3H, s), 1.87 (3H, d, J=7Hz), 1.33 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例４０）３’－メチル－１’－（１－フェニルエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，４’－ビピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例３９にて製造された３－メチル－１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．８９ｇ、収率：６９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.34 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 7.35-7.24 (6H, m), 5.53-5.46 (2H, m), 4.52 (1H, brs), 2.25 (3H, s), 1.77 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４１）１－（１－フェニルエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの代わりに、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３９と同様に反応を行い、標記化合物（１．２１ｇ、収率：８１%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.90 (1H, brs), 7.41-7.34 (3H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 5.56 (1H, q, J=7Hz), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 1.92 (3H, d, J=7Hz), 1.33 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例４２）１’－（１－フェニルエチル）－３’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，４’－ビピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例４１にて製造された１－（１－フェニルエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９６ｇ、収率：７７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.57 (1H, brs), 8.27 (1H, s), 7.39-7.30 (5H, m), 5.73 (1H, q, J=7Hz), 5.49 (1H, brs), 4.90 (2H, brs), 1.84 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４３）４－［１－（フラン－２－イル）エチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　１－（ピリジン－３－イル）エタノンの代わりに、１－（フラン－２－イル）エタノン（１．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６５ｍｇ、収率：８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.98-7.96 (2H, m), 7.34-7.27 (3H, m), 6.31-6.30 (1H, m), 6.09-6.08 (1H, m), 4.18 (1H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 1.60 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４４）３－｛４－［１－（フラン－２－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例４３にて製造された４－［１－（フラン－２－イル）エチル］安息香酸メチル（１６５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３７ｍｇ、収率：７６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.80 (1H, brs), 7.56 (2H, d, J=8Hz), 7.52-7.51 (1H, m), 7.20 (2H, d, J=8Hz), 6.38 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 6.19-6.18 (1H, m), 5.17 (1H, brs), 4.71 (2H, brs), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 1.52 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４５）４－［１－（５－メチルー１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　１－（ピリジン－３－イル）エタノンの代わりに、１－（５－メチルー１，２－オキサゾール－４－イル）エタノン（１．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５８ｍｇ、収率：８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.12 (1H, s), 7.98-7.97 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 4.01 (1H, q, J=7Hz), 3.91 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.60 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４６）３－｛４－［１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例４５にて製造された４－［１－（５－メチルー１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］安息香酸メチル（１５８ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３４ｍｇ、収率：７７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.83 (1H, brs), 8.56 (1H,s), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.27 (2H, d, J=8Hz), 5.72 (1H, brs), 4.68 (2H, brs), 4.03 (1H, q, J=7Hz), 2.28 (3H, s), 1.52 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４７）３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　４－（ピリジン－２－イルアミノ）安息香酸メチルの代わりに、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３３に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物を得た。
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、得られた粗生成物を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．７０ｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.76 (1H, brs), 7.37 (2H, brs), 7.29 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 6.73 (1H, brs), 5.85 (1H, brs), 4.65 (2H, brs), 3.80 (3H, s)。
　（参考例４８）１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　４－（ピリジン－２－イルアミノ）安息香酸メチルの代わりに、１Ｈ－インドール－４－カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を用いて、ヨウ化メチルの代わりに、（１－ブロモエチル）ベンゼン（１．１８ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例３３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．４９ｇ、収率：９４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.88-7.87 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.34-7.04 (7H, m), 5.71 (1H, q, J=7Hz), 3.98 (3H, s), 1.95 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例４９）３－［１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例４８にて製造された１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸メチル（１．４９ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９７ｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.77-11.52 (1H, m), 7.74 (1H,brs), 7.37-6.75 (9H, m), 5.86-5.84 (2H, m), 5.00-4.58 (2H, m), 1.89 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例５０）６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、及び、ジメチルアミノピリジン（８８８ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、エタノール（４２４μＬ、７．２７ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．３９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えて得られた溶液を水で２回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－７０／３０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．０６ｇ、収率：９３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ: 8.79 (1H, d, J=2Hz), 7.98 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 3.67-3.65 (4H, m), 1.72-1.56 (6H, m), 1.36 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例５１）３－［６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例５０にて製造された６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．０６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行った。反応液濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた沈殿をろ過により集め、標記化合物（０．７２ｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.67 (1H, brs), 8.38-8.37 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.82 (1H, d, J=9Hz), 5.65 (1H, brs), 4.64 (2H, brs), 3.54-3.51 (4H, m), 1.63-1.50 (6H, m)。
　（参考例５２）６－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　６－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、及び、４－（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（１．３３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて、１５０℃、２０分間マイクロ波を照射しながら攪拌した。反応液を水に注ぎ、生じた沈殿をろ過により集め、水で洗浄した後に、酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物（１．２５ｇ、収率：７４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 8.04-8.02 (1H, m), 6.63-6.61 (1H, m), 4.58 (2H, d, J=14Hz), 3.87 (3H, s), 2.92 (2H, td, J=13Hz, 2Hz), 2.39-2.28 (1H, m), 2.00-1.96 (2H, m), 1.65-1.54 (2H, m)。
　（参考例５３）３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例５２にて製造された６－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１．２５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行った。反応液濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた沈殿をろ過により集め、標記化合物（０．７６ｇ、収率：５６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.73-11.37 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=2Hz), 7.78-7.77 (1H, m), 6.90-6.89 (1H, m), 5.71 (1H, brs), 5.00-4.41 (3H, m), 2.84 (2H, t, J=12Hz), 2,66-2.54 (1H, m), 1.86 (2H, d, J=10Hz), 1.41 (2H, qd, J=13Hz, 4Hz)。
　（参考例５４）６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　４－（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（０．９６ｇ、収率：７１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 8.05 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.67-6.65 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.86-3.84 (4H, m), 2.07-2.00 (4H, m)。
　（参考例５５）３－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例５４にて製造された６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（０．９６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行った。反応液濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた沈殿をろ過により集め、標記化合物（０．６７ｇ、収率：６４％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.76-11.39 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.98 (1H, d, J=9Hz), 5.69 (1H, brs), 4.95-4.58 (2H, m), 3.71 (4H, t, J=5Hz), 2,02-1.94 (4H, m)。
　（参考例５６）３－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、４－（ピリジン－２－イルオキシ）安息香酸メチル（ＷＯ２００５１０８３９９号パンフレットの記載された化合物、１．５５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．５２ｇ、収率：８９％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.64 (1H, brs), 8.17-8.15 (1H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.69-7.66 (2H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 7.05-7.03 (1H, m), 5.74 (1H, s), 4.79 (2H, brs)。
　（参考例５７）３－オキソ－３－（６－フェニルピリジン－３－イル）プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　アセトニトリル（０．４５ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（１．５９Ｍヘキサン溶液、５．２ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１５分間攪拌した後、６－フェニルピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第４１巻、第２３９０－２４１０頁に記載された化合物、６００ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に酢酸（０．４８ｍＬ）を加え室温まで昇温した後、水（３０ｍＬ）を加え、減圧下にて、有機溶媒を留去し、析出物をろ過により集め、水で洗浄して、標記化合物（５８１ｍｇ、収率：９３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.19(1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 8.30(1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 8.11-8.07(2H, m), 7.92(1H, dd, J=9Hz, 1Hz), 7.56-7.49(3H, m), 4.13(2H, s)。
　（参考例５８）３－（４－プロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、４－プロポキシ安息香酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第４１巻、第２３９０－２４１０頁に記載された化合物、１．９４ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を用いて、ヒドラジン一水和物の代わりに、ヒドラジン酢酸塩を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．８９ｇ、収率：８７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.73 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J=9Hz), 6.92 (2H, d, J=9Hz), 5.67 (1H, brs), 4.84-4.57 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=7Hz), 1.73 (2H, sxt, J=7Hz), 0.98 (3H, t, J=7Hz)。
　（参考例５９）３－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　４－プロポキシ安息香酸メチルの代わりに、４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）安息香酸メチル（ＷＯ２００９１２３１９４号パンフレットに記載された化合物、１．１７ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５８に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８７３ｍｇ、収率：６８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.76-11.39 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 6.97 (2H, d, J=8Hz), 5.69 (1H, brs), 4.58 (2H, brs), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 2.79 (2H, qt, J=11Hz, 6Hz)。
　（参考例６０）５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例６０は、文献（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｃｈｅｍ．、２０１１年、第１３２巻、第９９５－１０００頁）に記載された方法に従って行った。３－オキソペンタン酸メチル（１．２４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、及び、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍL）溶液に、フェニルヒドラジン（０．９８４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍL）溶液を５分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。反応液を、減圧下にて、濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２－７５／２５（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２．１２ｇ、収率：９２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, s), 7.54-7.40 (5H, m), 3.87 (3H, s), 2.96 (2H, q, J=7Hz), 1.17 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例６１）３－（６－メトキシナフタレン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　３－オキソ－３－（６－フェニルピリジン－３－イル）プロパンニトリルの代わりに、６－メトキシナフタレン－１－カルボン酸メチル（５２４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例５７に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５２６ｍｇ、収率：９６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.76(1H, d, J=9Hz), 8.00(1H, d, J=9Hz), 7.75 (1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.19 (1H, d, J=3Hz), 4,20 (2H, s), 3.95 (3H, s)。
　（参考例６２）５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　フェニルヒドラジンの代わりに、［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（８８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６０に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１．０９ｇ、収率：７３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.05 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=8Hz), 3.88 (3H, s), 3.01 (2H, q, J=7Hz), 1.21 (3H, d, J=7Hz)。
　（参考例６３）３－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（ＷＯ２００９０７６４５４号パンフレットに記載された化合物、５８５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４６７ｍｇ、収率：７２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.46 (1H, brs), 7.65 (1H, s), 7.60-7.57 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.39-7.38 (1H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 6.54-6.53 (1H, m), 5.58 (1H, brs), 4.53-4.13 (2H, m)。
　（実施例１）３－（３－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記白色固体（２６３ｍｇ、収率：６１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.93 (1H, s), 10.72 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.84-7.78 (1H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.14 (1H, s), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 332 (M+H)+。
　（実施例２）３－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記白色固体（２７１ｍｇ、収率：６６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 10.69 (1H ,s), 7.88 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.06 (1H, s), 3.00 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 332 (M+H)+。
　（実施例３）３－（３，４－ジクロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（ＵＳ２００５０１１３２８３号パンフレットに記載された化合物、１７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様２時間反応を行い、標記化合物（１６２ｍｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.01 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=2Hz), 7.86 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.76 (1H, d, J=9Hz), 7.24 (1H, s), 3.02 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 366 (M+H)+。
　（実施例４）３－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１９３ｍｇ，0.811ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記白色固体（１８９ｍｇ、収率：６２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.80 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.67 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.08 (1H, s), 3.00 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 376 (M+H)+。
　（実施例５）４－ヒドロキシ－３フェニル－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記白色固体（１．８１ｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 10.65 (1H, s), 7.85-7.83 (2H, m), 7.46-7.38 (3H, m), 6.96 (1H, s), 2.98 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 298 (M+H)+。
　（実施例６）３－（ビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（ビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２７６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記白色固体（２１８ｍｇ、収率：５０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 10.69 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8Hz), 7.78-7.73 (4H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.39 (1H, tt, J=7Hz, 1Hz), 7.06 (1H, s), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+。
　（実施例７）３－（ビフェニル－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例１８にて製造された３－（ビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）及びエタノール（４．５ｍＬ）の混合溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（２７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－２０／８０（グラジェント））で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９５／５（グラジェント）］で精製し、標記白色固体（１８２ｍｇ、収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, s), 10.70 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 7.74-7.69 (3H, m), 7.57-7.47 (3H, m), 7.40 (1H, t, J=7Hz), 7.11 (1H, s), 3.02 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 366 (M+H)+。
　（実施例８）３－（４－シクロヘキシルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－シクロヘキシルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２０５ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１６ｍｇ、収率：３６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.68 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.75 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.29 (2H, d, J=9Hz), 6.93 (1H, s), 2.96 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz), 2.57-2.50 (1H, m), 1.85-1.67 (5H, m), 1.39-1.29 (5H, m);
　MS (FAB) m/z: 380 (M+H)+。
　（実施例９）３－（４－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－ブチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン塩酸塩（１２９ｍｇ、0.５９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８６ｍｇ、収率：８８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.75 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.25 (2H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, s), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz), 2.61 (2H, t, J=7Hz), 1.61-1.53 (2H, m), 1.37-1.27 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7Hz);
　MS (FAB) m/z: 354 (M+H)+。
　（実施例１０）３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１８８ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４７．５ｍｇ、収率：１５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.77 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.46 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 6.93 (1H, s), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz), 1.31 (9H, s);
　MS (FAB) m/z: 354 (M+H)+。
　（実施例１１）３－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１９９ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２５０ｍｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (1H, s), 10.72 (1H, s), 8.12 (1H, t, J=2Hz), 7.86-7.84 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (1H, s), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 376 (M+H)+。
　（実施例１２）４－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　３－オキソ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパンニトリルの代わりに、３－（ナフタレン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（３９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物（４１９ｍｇ）を得た。
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、得られた粗生成物（１０５ｍｇ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１４ｍｇ、収率：６５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (1H, s), 10.72 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.01-7.89 (4H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.08 (1H, s), 3.03 (1H, d, J=16Hz), 2.82 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 348 (M+H)+。
　（実施例１３）４－ヒドロキシ－３－（４－メチルフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２７１ｍｇ、収率：６９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 10.63 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, s), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz), 2.34 (3H, s);
　MS (FAB) m/z: 312 (M+H)+。
　（実施例１４）４－ヒドロキシ－３－（３－メトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１６１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２０８ｍｇ、収率：７５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 10.65 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=2Hz, 2Hz), 7.43 (1H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.35 (1H, t, J=8Hz), 7.01 (1H, s), 6.98-6.95 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.99 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 328 (M+H)+。
　（実施例１５）３－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１５０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１９８ｍｇ、収率：７４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 10.68 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.30 (2H, tt, J=9Hz, 3Hz), 7.04 (1H, s), 2.99 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 316 (M+H)+。
　（実施例１６）４－ヒドロキシ－３－（４－フェノキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２１３ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２２８ｍｇ、収率：６９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 10.66 (1H, s), 7.86 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.20 (1H, tt, J=7Hz, 1Hz), 7.09-7.03 (4H, m), 7.00 (1H, s), 2.98 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 390 (M+H)+。
　（実施例１７）４－ヒドロキシ－３－（３－フェノキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１にて製造した３－（３－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８６ｍｇ、収率：６０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 10.68 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (2H, t, J=8Hz), 7.15 (1H, t, J=7Hz), 7.03 (3H, d, J=7Hz), 6.99 (1H, s), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.76 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 390 (M+H)+。
　（実施例１８）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－［（４－トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１９０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２３４ｍｇ、収率：７９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.07 (2H, d, J=8Hz), 7.84 (2H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, s), 3.03 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 366 (M+H)+。
　（実施例１９）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－［（３－トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１０４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４３ｍｇ、収率：８５％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 13.04 (1H, s), 10.75 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, s), 3.03 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 366 (M+H)+。
　（実施例２０）４－ヒドロキシ－３－（２－メトキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６２ｍｇ、収率：４０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (1H, s), 10.61 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.40 (1H, ddd, J=9Hz, 7Hz, 1Hz), 7.09 (1H, dd, J=9Hz, 1Hz), 6.97 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 6.42 (1H, s), 3.74 (3H, s), 2.87 (1H, d, J=16Hz), 2.76 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 328 (M+H)+。
　（実施例２１）３－（２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１７１ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８７ｍｇ、収率：６４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.65 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.54 (2H, ddd, J=8Hz, 4Hz, 2Hz), 7.47 (1H, td, J=8Hz, 2Hz), 7.39 (1H, td, J=8Hz, 1Hz), 6.52 (1H, s), 2.87 (1H, d, J=16Hz), 2.78 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 332 (M+H)+。
　（実施例２２）４－ヒドロキシ－３－［４－（モルホリン－４－イル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（４－モルホリン－４－イルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２１８ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１６１ｍｇ、収率：５０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (1H, s), 10.60 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 6.94 (1H, s), 3.74 (4H, dd, J=5Hz, 5Hz), 3.18 (4H, dd, J=5Hz, 5Hz), 2.96 (1H, d, J=16Hz), 2.76 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+。
　（実施例２３）３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（９２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１２３ｍｇ、収率：８０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=2Hz), 7.35 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.02 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 6.07 (2H, s), 2.98 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 342 (M+H)+。
　（実施例２４）３－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに参考例１７にて製造された３－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記黄白色固体（７８ｍｇ、収率：５２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=9Hz), 7.78 (4H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.54 (2H, d, J=9Hz), 7.08 (1H, s), 3.02 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 406 (M-H)-。
　（実施例２５）４－ヒドロキシ－３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例９にて製造された３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１０４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（９３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、トルエンにて共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル］で精製し、更に酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加え粉末化し、標記化合物（７４mｇ、収率：４７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.88(1H, s), 10.69(1H, s), 8.17-8.16(1H, m), 7.82-7.79(1H, m), 7.82-7.80(3H, m), 7.50(1H, t, J=8Hz), 7.09-7.04(3H, m), 3.81(3H, s), 3.02(1H, d, J=17Hz), 2.80(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例２６）３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１９にて製造された３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２２９ｍｇ，0.８４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１００／０－８５／１５（グラジェント）］で精製し、標記白色固体（２７０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=8Hz), 7.83-7.79 (3H, m), 7.73 (1H, dt, J=8Hz, 1Hz), 7.52 (1H, t, J=8Hz), 7.47-7.44 (1H, m), 7.08 (1H, s), 3.02 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 408 (M+H)+。
　（実施例２７）３－（２’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２０にて製造された３－（２’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２２９ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２３３ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8Hz), 7.61-7.56 (1H, m), 7.52 (2H, dt, J=8Hz, 2Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.06 (1H, s), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 408 (M+H)+。
　（実施例２８）４－ヒドロキシ－３－（２’－メトキシビフェニル－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２１にて製造された３－（２’－メトキシビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１２３ｍｇ、収率：７２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H, s), 10.68 (1H, s), 7.89 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.55 (2H, dt, J=9Hz, 2Hz), 7.39-7.33 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=9 Hz 1Hz), 7.07-7.02 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例２９）４－ヒドロキシ－３－（３’－メトキシビフェニル－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２２にて製造された３－（３’－メトキシビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６８．２ｍｇ、収率：４０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 10.69 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz), 7.32-7.29 (1H, m), 7.27 (1H, t, J=2Hz), 7.06 (1H, s), 6.98-6.95 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.02 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例３０）４－ヒドロキシ－３－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２３にて製造された３－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１１３ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５０．３ｍｇ、収率：２９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, s), 10.68 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8Hz), 7.73-7.68 (4H, m), 7.06-7.02 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例３１）４－ヒドロキシ－３－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２４にて製造された３－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１６６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３０ｍｇ、収率：５１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, s), 10.71 (1H, s), 8.98 (1H, d, J=2Hz), 8.60 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.18-8.15 (1H, m), 8.02 (2H, d, J=9Hz), 7.85 (2H, d, J=8Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.10 (1H, s), 3.03 (1H, d, J=16Hz), 2.81 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+。
　（実施例３２）４－ヒドロキシ－３－（３’－メトキシビフェニル－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１１にて製造された３－（３’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１１５ｍｇ、収率：５０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.92(1H, s), 10.71(1H, s), 8.26(1H, s), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.54(1H, t, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=8Hz), 7.32-7.28(2H, m), 7.13(1H, s), 6.97(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 3.84(3H, s), 3.03(1H, d, J=17Hz), 2.81(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例３３）４－ヒドロキシ－３－（２’－メトキシビフェニル－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１２にて製造された３－（２’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１４８ｍｇ、収率：４２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.80(1H, s), 10.67(1H, s), 8.01-8.00(1H, m), 7.79-7.77(1H, m), 7.55-7.53(1H, m), 7.47(1H, t, J=8Hz), 7.39-7.35(2H, m), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.07-7.03(1H, m), 6.98(1H, s), 3.78(3H, s), 2.99(1H, d, J=17Hz), 2.78(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例３４）３－（４’－クロロビフェニル－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１３にて製造された３－（４’－クロロビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２１９ｍｇ、収率：６２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.92(1H, s), 10.71(1H, s), 8.21-8.20(1H, m), 7.91-7.89(1H, m), 7.78-7.74(2H, m), 7.73-7.70(1H, m), 7.59-7.54(3H, m), 7.13(1H, s), 3.03(1H, d, J=17Hz), 2.81(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+。
　（実施例３５）３－（３’－クロロビフェニル－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１４にて製造された３－（３’－クロロビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２５４ｍｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.93(1H, s), 10.71(1H, s), 8.23-8.22(1H, m), 7.96-7.93(1H, m), 7.82(1H, t, J=2Hz), 7.76-7.70(2H, m), 7.57(1H, t, J=8Hz), 7.54(1H, t, J=8Hz), 7.48-7.45(1H, m), 7.15(1H, s), 3.03(1H, d, J=16Hz), 2.81(1H, d, J=16Hz);
　MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+。
　（実施例３６）３－（２’－クロロビフェニル－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１５にて製造された３－（２’－クロロビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２２９ｍｇ、収率：５９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.86(1H, s), 10.69(1H, s), 8.00-7.99(1H, m), 7.90-7.88(1H, m), 7.61-7.41(6H, m), 7.04(1H, s), 2.99(1H, d, J=17Hz), 2.78(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+。
　（実施例３７）４－ヒドロキシ－３－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　参考例１６にて製造された３－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（３５５μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、更に酢酸エチル、メタノールに溶解し、ヘキサンを加え粉末化し、標記化合物（１８ｍｇ、収率：６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.94(1H, s), 10.72(1H, s), 8.97-8.96(1H, m), 8.61(1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.28-8.27(1H, m), 8.15-8.12(1H, m), 7.96-7.94(1H, m), 7.80-7.77(1H, m), 7.60(1H, t, J=8Hz), 7.56-7.52(1H, m), 7.17(1H, s), 3.03(1H, d, J=17Hz), 2.81(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+。
　（実施例３８）４－ヒドロキシ－３－[３－（フェノキシメチル）フェニル]－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６にて製造された３－[３－（フェノキシメチル）フェニル]－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１８２ｍｇ、収率：５６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.82(1H, s), 10.68(1H, s), 7.95(1H, s), 7.82-7.80(1H, m), 7.49-7.47(2H, m), 7.33-7.29(2H, m), 7.04-6.93(4H, m), 5.12(2H, s), 2.99(1H, d, J=17Hz), 2.79(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例３９）３－（３－ベンジルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４にて製造された３－（３－ベンジルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２１０ｍｇ、収率：６４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.76(1H, s), 10.65(1H, s), 7.77(1H, s), 7.67(1H, d, J=8Hz), 7.37-7.25(6H, m), 7.21-7.17(1H, m), 6.94(1H, s), 6.94(2H, s), 2.97(1H, d, J=17Hz), 2.77(1H, d, J=17Hz);
　MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+。
　（実施例４０）３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２にて製造された３－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１５８ｍｇ、収率：６１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.79(1H, s), 10.66(1H, s), 8.03-8.03(1H, m), 7.65-7.63(1H, m), 7.43-7.40(1H, m), 7.35(1H, t, J=8Hz), 7.00(1H, s), 2.98(1H, d, J=17Hz), 2.78(1H, d, J=17Hz), 1.31(9H, s);
　MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+。
　（実施例４１）３－｛３－[（１Ｅ）－ヘキサ－１－エン－１－イル]フェニル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例１０にて製造された３－｛３－[（１Ｅ）－ヘキサ－１－エン－１－イル]フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４７ｍｇ、収率：５４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.78(1H, s), 10.67(1H, s), 7.89(1H, s), 7.70(1H, d, J=7Hz), 7.40-7.35(2H, m), 6.99(1H, s), 6.44-6.31(2H, m), 2.99(1H, d, J=16Hz), 2.79(1H, d, J=16Hz), 2.21(2H, q, J=7Hz), 1.47-1.30(4H, m), 0.91(3H, t, J=7Hz);
　MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+。
　（実施例４２）３－（３－ヘキシルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例１０にて製造された３－｛３－[（１Ｅ）－ヘキサ－１－エン－１－イル]フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下、溶媒を留去し、粗生成物を得た。
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、得られた粗生成物を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１２８ｍｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.73(1H, s), 10.65(1H, s), 7.71(1H, s), 7.66(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, t, J=8Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, s), 2.97(1H, d, J=17Hz), 2.78(1H, d, J=17Hz), 2.60(2H, t, J=8Hz), 1.61-1.58(2H, m), 1.32-1.25(6H, m), 0.85(3H, t, J=7Hz);
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（実施例４３）４－ヒドロキシ－３－［３－（１－フェノキシエチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例８にて製造された３－［３－（１－フェノキシエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル］で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、標記化合物（１７５mｇ、収率：６７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.82(0.5H, s), 12.80(0.5H, s), 10.67(0.5H, s), 10.66(0.5H, s), 8.00(0.5H, s), 7.98(0.5H, s), 7.74-7.70(1H, m), 7.44-7.38(2H, m), 7.22-7.18(2H, m), 7.03(0.5H, s), 6.95(0.5H, s), 6.92-6.89(2H, m), 6.87-6.84(1H, m), 5.52-5.44(1H, m), 3.00(0.5H, d, J=17Hz), 2.97(0.5H, d, J=17Hz), 2.79(0.5H, d, J=17Hz), 2.77(0.5H, d, J=17Hz), 1.58(3H, d, J=6Hz);
　MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+。
　（実施例４４）４－ヒドロキシ－３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７-テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　３－（４’－メトキシビフェニル－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３にて製造された３－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２１８ｍｇ、収率：５５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.64(1H, s), 10.63(1H, s), 7.59-7.57(1H, m), 7.51(1H, s), 7.10(1H, d, J=8Hz), 6.91(1H, s), 2.96(1H, d, J=17Hz), 2.79-2.51(5H, m), 1.76-1.74(4H, m);
　MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。
　（実施例４５）３－（４－ベンジルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　３－オキソ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパンニトリルの代わりに、３－（４－ベンジルフェニル）－３－オキソプロパンニトリル（ＥＰ４０７９５５号パンフレットに記載された化合物、４３８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物（４５９ｍｇ）を得た。
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、得られた粗生成物（１６９ｍｇ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8Hz), 7.32-7.17 (7H, m), 6.94 (1H, s), 3.97 (2H, s), 2.96 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz);
　MS (FAB) m/z: 388 (M+H)+。
　（実施例４６）４－ヒドロキシ－３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２５にて製造された３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．８４ｇ、３．１９mmol）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．８２ｇ、収率：６４%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (1H, s), 10.65 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7Hz), 7.35-7.22 (6H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=4Hz), 4.17 (1H, q, J=7Hz), 2.97 (1H, d, J=17Hz), 2.78 (1H, d, J=17Hz), 1.60 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+。
　（実施例４７）４－ヒドロキシ－３－［４－（１－フェニルエチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２６にて製造された３－［４－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．８１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（０．８２ｇ、収率：６４%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=7Hz), 7.36-7.26 (6H, m), 7.22-7.14 (1H, m), 6.95-6.91 (1H, m), 4.19 (1H, q, J=7Hz), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.76 (1H, d, J=17Hz), 1.61 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+。
　（実施例４８）３－（２’，６’－ジメチルビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２７にて製造された３－（２‘、６’－ジメチルビフェニル－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０］で精製して、標記化合物（０．１７ｇ、収率：１７％）を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 10.69 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8Hz), 7.25-7.11 (5H, m), 7.04 (1H, s), 3.00 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz), 1.99 (6H, s)：
　MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+。
　（実施例４９）３－［４－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２８にて製造された３－［４－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製して、更に、シリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（０．２６ｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 10.70 (1H, s), 8.00-7.96 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.07 (1H, s), 3.00 (1H, d, J=17Hz), 2.80 (1H, d, J=17Hz), 2.44 (3H, s), 2.27 (3H, s)；
　MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+。
　（実施例５０）４－ヒドロキシ－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　３－［４－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例２９にて製造された３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．０７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４９に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（８０５ｍｇ、収率：４８％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.63 (1H, s), 10.61 (1H, s), 7.81-7.76 (2H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 6.94 (1H, s), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.84-1.74 (1H, m), 1.62 (2H, m), 0.94 (6H, d, J=6Hz)；
　MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+。
　（実施例５１）３－［４－（シクロヘキシルオキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３０にて製造された３－［４－（シクロヘキシルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．５３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２－０／１００（グラジェント）］で精製し、得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０の混合溶媒にて洗浄して、標記化合物（４６３ｇ、収率：５７％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.62 (1H, s), 10.62 (1H, s), 7.80-7.74 (2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.94 (1H, s), 4.40 (1H, m), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m), 1.59-1.21 (6H, m)；
　MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。
　（実施例５２）３－［４－（１－シクロプロピルエトキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、参考例３１にて製造された４－（１－シクロプロピルエトキシ）安息香酸メチル（１．０１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物を得た。
　３－（１－フェニルエテニル）安息香酸メチルの代わりに、得られた組成生物を用いて、参考例２５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８６ｇ、収率：２２％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.62 (1H, s), 10.62 (1H, s), 7.78-7.73 (2H, m), 6.98-6.93 (3H, m), 4.06-3.99 (1H, m), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.29 (3H, d, J=6Hz), 1.14-1.05 (1H, m), 0.54-0.46 (2H, m), 0.39-0.26 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（実施例５３）４－ヒドロキシ－３－［４－（ピペリジン－１－イル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３２にて製造された３－｛４－（ピペリジン－１－イル）フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．６０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（５３０ｇ、収率：５４%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.53 (1H, s), 10.58 (1H, s), 7.75-7.71 (2H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.91 (1H, s), 3.25-3.20 (4H, m), 2.95 (1H, d, J=17Hz), 2.76 (1H, d, J=17Hz), 1.65-1.52 (6H, m)；
　MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。
　（実施例５４）４－ヒドロキシ－３－｛４－［メチル（ピリジン－２－イル）アミノ］フェニル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３４にて製造されたＮ－［４－（５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（１１７ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（１２０ｍｇ、収率：４５%）を得た。
　1H-NMR (, DMSO-d6) δ: 12.77 (1H, s), 10.68 (1H, s), 8.22-8.17 (1H, m), 7.91-7.86 (2H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.04 (1H, s), 6.76-6.73 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=9Hz), 3.43 (3H, s), 3.00 (1H, d, J=17Hz), 2.79 (1H, d, J=17Hz)；
　MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+。
　（実施例５５）４－ヒドロキシ－３－｛４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］フェニル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３６にて製造された３－｛４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．６８ｇ、２．５７mmol）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（１５２ｍｇ、収率：１５%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1H, s), 10.65 (1H, s), 8.55 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.80-7.69 (3H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 6.95 (1H, s), 6.95 (1H, s), 4.26 (1H, q, J=7Hz), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.64 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+。
　（実施例５６）４－ヒドロキシ－３－｛４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］フェニル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　３－｛４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例３８にて製造された３－｛４－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．６３ｇ、２．３８mmol）を用いて、実施例５５と同様に反応を行い、標記化合物（１８１ｍｇ、収率：１９%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, s), 10.65 (1H, s), 8.49-8.44 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.36 (2H, d, J=8Hz), 7.34-7.30 (2H, m), 6.96-6.95 (1H, m), 4.22 (1H, q, J=7Hz), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.61 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+。
　（実施例５７）４－ヒドロキシ－３－［３－メチル－１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４０にて製造された３’－メチル－１’－（１－フェニルエチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，４’－ビピラゾール－５－アミン（０．８９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（６９４ｍｇ、収率：５１%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (1H, s), 10.68 (1H, s), 8.21 (0.5H, s), 8.20 (0.5H, s), 7.40-7.26 (5H, m), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 5.80 (0.5H, q, J=7Hz), 5.81 (0.5H, q, J=7Hz), 2.84 (0.5H, d, J=17Hz), 2.83 (0.5H, d, J=17 Hz), 2.77 (0.5H, d, J=17Hz), 2.76 (0.5H, d, J=17Hz), 1.84 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 458 (M-H)-。
　（実施例５８）４－ヒドロキシ－３－［１－（１－フェニルエチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４２にて製造された１’－（１－フェニルエチル）－３’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－３，４’－ビピラゾール－５－アミン（０．９６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（５７８ｍｇ、収率：４２%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (1H, s), 10.68 (1H, s), 8.21 (0.5H, s), 8.20 (0.5H, s), 7.40-7.26 (5H, m), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 5.80 (0.5H, q, J=7Hz), 5.81 (0.5H, q, J=7Hz), 2.84 (0.5H, d, J=17Hz), 2.83 (0.5H, d, J=17Hz), 2.77 (0.5H, d, J=17Hz), 2.76 (0.5H, d, J=17Hz), 1.84 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 458 (M-H)-。
　（実施例５９）３－｛４－［１－（フラン－２－イル）エチル］フェニル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４４にて製造された３－｛４－［１－（フラン－２－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１３７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（９１ｍｇ、収率：４３%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (0.5H, s), 12.71 (0.5H, s), 10.65 (1H, s), 7.79-7.73 (2H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 6.95 (0.5H, s), 6.94 (0.5H, s), 6.41-6.37 (1H, m), 6.24-6.20 (1H, m), 4.19 (1H, q, J=7Hz), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.54 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。
　（実施例６０）４－ヒドロキシ－３－｛４－［１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］フェニル｝－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４６にて製造された３－｛４－［１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－４－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１３４ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（９７ｍｇ、収率：４８%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, s), 10.65 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.36 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (0.5H, s), 6.95 (0.5H, s), 4.08 (1H, q, J=7Hz), 2.97 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 2.30 (3H, s), 1.54 (3H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 405 (M-H)-。
　（実施例６１）４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　３－｛４－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］フェニル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４７にて製造された３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．７０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５５に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５４６ｍｇ、収率：５０%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (1H, s), 10.66 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 7.35 (1H, d, J=3Hz), 7.33 (1H, d, J=7Hz), 7.19 (1H, dd, J=8Hz, 7Hz), 6.56 (1H, s), 6.30 (1H, d, J=3Hz), 3.83 (3H, s), 2.93 (1H, d, J=17Hz), 2.78 (1H, d, J=17Hz)；
　MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+。
　（実施例６２）４－ヒドロキシ－３－［１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例４９にて製造された３－［１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．９７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、生じた固体をろ取し、得られた固体をトルエンで洗浄して、標記化合物（４９９ｍｇ、収率：３５%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (0.5H, s), 12.54 (0.5H, s), 10.66 (1H, s), 7.74 (0.5H, d, J=3Hz), 7.70 (0.5H, d, J=3Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 7.35-7.19 (6H, m), 7.11 (1H, t, J=8Hz), 6.57 (0.5H, s), 6.51 (0.5H, s), 6.39 (0.5H, d, J=4Hz), 6.38 (0.5H, d, J=4Hz), 5.92-5.83 (1H, m), 2.93 (0.5H, d, J=17Hz), 2.92 (0.5H, d, J=17Hz), 2.76 (1H, d, J=17Hz), 1.90 (1.5H, d, J=7Hz), 1.89 (1.5H, d, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。
　（実施例６３）４－ヒドロキシ－３－［６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５１にて製造された３－［６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．７２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、生じた固体をろ取して、標記化合物（６２６ｍｇ、収率：５５%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.63 (1H, s), 10.62 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=2Hz), 7.96 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.99 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 3.61-3.54 (4H, m), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 1.66-1.50 (6H, m)；
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（実施例６４）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５３にて製造された３－｛６－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．７６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（５２６ｍｇ、収率：４８%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.66 (1H, s), 10.63 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=2Hz), 8.00 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.00 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=9Hz), 4.48 (2H, m), 2.97 (1H, d, J=17Hz), 2.89 (2H, m), 2.77 (1H, d, J=17Hz), 2.71-2.57 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m), 1.41 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+。
　（実施例６５）３－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５５にて製造された３－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．６７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（５１３ｍｇ、収率：５１%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 10.64 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=2Hz), 8.04 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.03 (1H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, s), 3.78-3.72 (4H, m), 2.97 (1H, d, J=17Hz), 2.78 (1H, d, J=17Hz), 2.06-1.94 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+。
　（実施例６６）４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、１－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチル（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００６年，第６７巻，第６４３－６５３頁に記載された化合物、１．１７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物を得た。
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、粗生成物を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（４５ｍｇ、収率：５%）を得た。
　3:2 mixture of diastereomers
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (0.6H, s), 12.70 (0.4H, s), 10.74 (0.6H, s), 10.70 (0.4H, s), 7.65-7.59 (1H, m), 7.30-7.21 (1H, m), 7.07-6.93 (1H, m), 6.55-6.42 (1H, m), 3.38 (1.2H, s), 3.28 (1.8H, s), 2.96-2.74 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+。
　（実施例６７）４－ヒドロキシ－３－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　３－［３－（１－フェニルエチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５６にて製造された３－［４－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．５２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６と同様に反応を行い、標記化合物（１．０４ｇ、収率：４４%）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (1H, s), 10.68 (1H, s), 8.19-8.17 (1H, m), 7.91-7.86 (3H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 7.10-7.08 (1H, m), 7.03 (1H, s), 3.00 (1H, d, J=17Hz), 2.79 (1H, d, J=17Hz)；
　MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+。
　（実施例６８）３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　３－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－オキソプロパンニトリル（ＷＯ２００７０１０２１７号パンフレットに記載された化合物、６２１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン酢酸塩（４７０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３．５時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去して、粗生成物を得た。
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、得られた粗生成物を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を、減圧下にて、留去し、更にトルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（５４３ｍｇ、収率：５５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.65 (1H, s), 10.63 (1H, s), 7.82-7.79 (2H, m), 7.49-7.32 (5H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 6.96 (1H, s), 5.16 (2H, s), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz)；
　MS (ESI) m/z: 402 (M-H)-。
　（実施例６９）４－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、３－（ナフタレン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（Ｒｕｓｓｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、第４０巻、第１５１８－１５２０頁に記載された化合物、４０３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を、減圧下にて、留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（２０．０ｍｇ、収率：３％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 10.77 (1H, s), 8.01 (2H, dd, J=19Hz, 8Hz), 7.60-7.50 (5H, m), 6.49 (1H, s), 2.91 (1H, d, J=16Hz), 2.80 (1H, d, J=16Hz)；
　MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+。
　（実施例７０）４－ヒドロキシ－３－（６－フェニルピリジン－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　３－オキソ－３－（３－フェノキシフェニル）プロパンニトリルの代わりに、参考例５７にて製造した３－オキソ－３－（６－フェニルピリジン－３－イル）プロパンニトリル（５６７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物を得た。
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、得られた粗生成物を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を、減圧下にて、留去し、更に酢酸エチルで共沸した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に懸濁し、不溶物をろ過により集め、水、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（５５８ｍｇ、収率：５８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.06 (1H, s), 10.77 (1H, s), 9.10 (1H, d, J=2Hz), 8.35 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8.17-8.10 (3H, m), 7.55-7.45 (3H, m), 7.21 (1H, s), 3.05 (1H, d, J=16Hz), 2.83 (1H, d, J=16Hz)；
　MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+。
　（実施例７１）４－ヒドロキシ－３－（４－プロポキシフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５８にて製造された３－（４－プロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．７１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を、減圧下にて、留去し、更にトルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲルカラム、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９０／１０（グラジェント）］で精製し、更にシリカゲルクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、標記化合物（８６０ｍｇ、収率：３１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.65 (1H, s), 10.63 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.00-6.96 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=7Hz), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.77 (1H, d, J=16Hz), 1.74 (2H, sxt, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+。
　（実施例７２）４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－３－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル］－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　３－（４－プロポキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例５９にて製造された３－［４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（８７３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７１と同様に反応を行い、標記化合物（９３２ｍｇ、収率：７１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.68 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.83-7.79 (2H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 6.98 (1H, s), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 2.97 (1H, d, J=16Hz), 2.89-2.73 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+。
　（実施例７３）３－（５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（６９１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、粗生成物を得た。
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、粗生成物を用いて、実施例１と同様に反応を行い、反応液の溶媒を、減圧下にて、留去し、更にトルエンで共沸した。得られた残渣をジクロロメタン、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（５６０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (1H, s), 10.66 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.60-7.46 (5H, m), 6.71 (1H, s), 2.95-2.62 (4H, m), 0.81 (3H, t, J=7Hz)；
　MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+。
　（実施例７４）４－ヒドロキシ－３－（６－メトキシナフタレン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　３－オキソ－３－（６－フェニルピリジン－３－イル）プロパンニトリルの代わりに、参考例６１にて製造した３－（６－メトキシナフタレン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル（５２４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７０に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４１３ｍｇ、収率：４７％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, s), 10.75 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 7.44-7.39 (3H, m), 7.16-7.13 (1H, m), 6.46 (1H, brs), 3.33 (3H, s), 2.90 (1H, d, J=16Hz), 2.79 (1H, d, J=16Hz)；
　MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+。
　（実施例７５）３－｛５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの代わりに、参考例６２にて製造された５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１．０９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７３に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６４９ｍｇ、収率：３８％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (1H, s), 10.70 (1H, s), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8Hz), 6.75 (1H, s), 2.96-2.70 (4H, m), 0.84 (3H, t, J=8Hz)；
　MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+。
　（実施例７６）４－ヒドロキシ－３－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６３にて製造された３－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４６７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様に反応を行い、標記化合物（４２６ｍｇ、収率：５６%）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (1H, s), 10.58 (1H, s), 7.95 (1H, t, J=2Hz), 7.55-7.50 (4H, m), 6.42-7.41 (1H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 2.97 (1H, d, J=17Hz), 2.77 (1H, d, J=17Hz)；
　MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+。
 
　（参考例６４）３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸（１．２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（パスツールピペット２滴）を加え、塩化オキサリル（０．６６ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて４０分間攪拌した。減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、粗生成物を得た。
　シアノ酢酸（７６０ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（１ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、７．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下し１０分間攪拌した。更に同温度にて、上記操作で得られた粗生成物の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル及び１Ｍ塩酸の２層液に加えよく攪拌し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０－８５／１５－８０／２０（グラジェント）］で精製し、合成中間体を得た。
　上記操作で得られた合成中間体のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４．５時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－０／１００（グラジェント）］で精製し、標記化合物（６０５ｍｇ、収率：４２％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.12-7.00 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=7Hz), 4.93 (1H, s), 3.99-3.91 (1H, m), 2.82-2.67 (2H, m), 2.01-1.63 (4H, m)。
　（実施例７７）４－ヒドロキシ－３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
及び、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　参考例６４にて製造された３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６０５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（１．４５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９４／６（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０－３０／７０（グラジェント）］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物７７－１とする）（１１５ｍｇ、収率：１２％）、及び、後に溶出する化合物（以下、化合物７７－２とする）（１３１ｍｇ、収率：１３％）をそれぞれ得た。
　化合物７７－１：
　MS (ESI) m/z: 352 [M+H]+。
　化合物７７－２：
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.96 (1H, s), 10.52 (1H, s), 7.12 (2H, d, J=4Hz), 7.08-7.02 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=7Hz), 4.51-4.45 (1H, m), 2.96 (1H, d, J=16Hz), 2.88-2.73 (2H, m), 2.76 (1H, d, J=16Hz), 2.15-1.64 (4H, m)；
　MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。
　（参考例６５）３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸の代わりに、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸（１．０５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２９１ｍｇ、収率：２３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.29 (1H, brs), 7.12-7.04 (2H, m), 6.85-6.81 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 5.25 (1H, s), 4.32-4.28 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10Hz), 3.17-2.83 (3H, m)。
　（実施例７８）３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　参考例６５にて製造された３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２９１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（７５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９２／８（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－１０／９０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１４８ｍｇ、収率：３１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (1H, s), 10.62 (1H, s), 7.17-7.07 (2H, m), 6.94-6.78 (3H, m), 4.38-4.16 (1H, m), 4.09-3.96 (1H, m), 3.19-3.05 (2H, m), 2.99-2.72 (3H, m)；
　MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+。
　（参考例６６）３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸の代わりに、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４８３ｍｇ、収率：３９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.25 (1H, d, J=7Hz), 7.18-7.09 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=7Hz), 5.10 (1H, s), 4.19 (1H, t, J=8Hz), 3.01-2.81 (2H, m), 2.45-2.31 (1H, m), 2.10-1.97 (1H, m)。
　（実施例７９）３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６６にて製造された３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４８３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３２ｍｇ、収率：１６％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.11 (1H, s), 10.54 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7Hz), 7.19 (1H, t, J=7Hz), 7.13 (1H, t, J=7Hz), 6.83 (1H, s), 6.76 (1H, d, J=7Hz), 4.73 (1H, t, J=9Hz), 3.05-2.86 (3H, m), 2.77 (1H, d, J=16Hz), 2.52-2.42 (1H, m), 2.18-2.06 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+。
　（参考例６７）３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸の代わりに、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（１．０６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５２２ｍｇ、収率：４０％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.20 (1H, brs), 7.25-7.19 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 5.19 (1H, s), 4.46 (2H, brs), 3.51-3.42 (1H, m), 3.18 (2H, dd, J=15Hz, 8Hz), 2.93 (2H, dd, J=15Hz, 8Hz)。
　（実施例８０）３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６７にて製造された３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５１９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（２９０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.42 (1H, s), 10.55 (1H, s), 7.27-7.22 (2H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 6.79 (1H, s), 3.99-3.88 (1H, m), 3.24-3.05 (4H, m), 2.93 (1H, d, J=16Hz), 2.73 (1H, d, J=16Hz)；
　MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+。
　（参考例６８）３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸の代わりに、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（１．１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（５７６ｍｇ、収率：４３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.44 (1H, brs), 7.09-7.02 (2H, m), 6.84-6.69 (2H, m), 5.34 (1H, s), 4.99-4.94 (1H, m), 4.73 (2H, brs), 2.92-2.64 (2H, m), 2.16-1.99 (2H, m)。
　（実施例８１）３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６８にて製造された３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５７６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（１３９ｍｇ、収率：１５％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 10.64 (1H, s), 7.14-7.07 (2H, m), 6.91-6.84 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 5.26 (1H, d, J=11Hz), 3.00-2.65 (4H, m), 2.34-2.04 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+。
　（参考例６９）３－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸の代わりに、８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（６０４ｍｇ、収率：４４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (1H, brs), 7.09-7.04 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 5.22 (1H, s), 4.44 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 2.88-2.75 (3H, m), 2.55-2.41 (1H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m)。
　（実施例８２）４－ヒドロキシ－３－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例６９にて製造された３－（８－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６０２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３８５ｍｇ、収率：４１％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.13-7.07 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8Hz), 6.72 (2H, d, J=8Hz), 3.74 (3H, s), 3.13-2.56 (7H, m), 2.07-1.77 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。
　（参考例７０）３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキサン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキサン－２－カルボン酸（２．０３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（パスツールピペット４滴）を加え、塩化オキサリル（１．１５ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応液は、減圧下にて、溶媒を留去し、粗生成物を得た。
　シアノ酢酸（１．４０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（２．６９Ｍヘキサン溶液、１３．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下し１５分間攪拌した。更に同温度にて、上記操作で得られた粗生成物の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下し、１．５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル及び１Ｍ塩酸の２層液に加えよく攪拌し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０－６０／４０（グラジェント）］で精製して、標記化合物（１．９１ｇ、収率：８３％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.04-6.88 (4H, m), 4.80 (1H, dd, J=5Hz, 4Hz), 4.37 (2H, dd, J=4Hz, 2Hz), 3.92 (1H, d, J=20Hz), 3.67 (1H, d, J=20Hz)。
　（実施例８３）３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキサン－２－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例７０にて得られた３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキサン－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルのエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５．５時間、更に、８０℃で２時間攪拌し、更に酢酸（１ｍＬ）を加えて、８０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温で放置した後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：（ｉ）ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－０／１００（グラジェント）（ｉｉ）酢酸エチル／メタノール＝１００／０－９４／６（グラジェント）］で精製し、アミノピラゾール中間体を得た。
　３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、上記操作にて得られたアミノピラゾール中間体を用いて、実施例７８に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４６２ｍｇ、収率：１４％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (1/2H, s), 12.91 (1/2H, s), 10.73 (1H, s), 7.13-7.09 (1H, m), 6.99-6.87 (4H, m), 5.44 (1/2H, d, J=8Hz), 5.38 (1/2H, d, J=7Hz), 4.51 (1/2H, dd, J=11Hz, 2Hz), 4.32 (1/2H, dd, J=12Hz, 2Hz), 4.23 (1/2H, dd, J=12Hz, 9Hz), 4.13 (1/2H, dd, J=16Hz, 10Hz), 3.02 (1/2H, d, J=17Hz), 2.96 (1H, d, J=17Hz), 2.79 (1/2H, d, J=8Hz), 2.75 (1/2H, d, J=8Hz)；
　MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+。
　（参考例７１）３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルボン酸の代わりに、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（５１５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例６４に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３２８ｍｇ、収率：５３％）を得た。
　1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16-7.06 (4H, m), 5.49 (1H, s), 3.13-2.99 (2H, m), 2.95-2.84 (3H, m), 2.23-2.13 (1H, m), 1.91-1.79 (1H, m)。
　（実施例８４）４－ヒドロキシ－３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、そのジアステレオマー
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
及び、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　参考例７１にて製造された３－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロアセト酢酸エチル（６８０μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した後、減圧下にて、反応液の溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０－０／１００（グラジェント）］で精製して、先に溶出する化合物（以下、化合物８４－１とする）（１１２ｍｇ、収率：２１％）、及び、後に溶出する化合物（以下、化合物８４－２とする）（７３ｍｇ、収率：１４％）をそれぞれ得た。
　化合物８４－１：
　MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。
　化合物８４－２：
　1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, s), 10.54 (1H, s), 7.13-7.06 (4H, m), 6.74 (1H, s), 3.40-3.30 (1H, m), 3.03-2.77 (5H, m), 2.72 (1H, d, J=16Hz), 2.12-2.03 (1H, m), 1.97-1.82 (1H, m)；
　MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+。
　（実施例８５）３－（ビフェニル－４－イル）－４－［クロロ（ジフルオロ）メチル］－４－ヒドロキシ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　トリフルオロアセト酢酸エチルの代わりに、４－クロロ－４，４－ジフルオロ－３－オキソブタン酸エチル（５５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６に記載された方法と同様に７０℃、２０分間反応を行い、標記化合物（２１５ｍｇ、収率：５６％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (1H, s), 10.68 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=7Hz), 7.75 (4H, t, J=7Hz), 7.49 (2H, t, J=7Hz), 7.39 (1H, t, J=7Hz), 7.17 (1H, s), 3.04 (1H, d, J=17Hz), 2.87 (1H, d, J=17Hz);
　MS (FAB) m/z: 390 (M+H)+。
　（参考例７２）３－（２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸エチル（文献Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２年、第５２巻、第１３７－１５０頁に記載された化合物、３．５８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）と濃塩酸（５ｍＬ）溶液に、酸化白金（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で、６日間攪拌した。反応液をセライト（登録商標）を用いてろ過し、減圧下にて、ろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－７５／２５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－シリカゲル、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－７５／２５（グラジェント）］で精製し、更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５－７０／３０（グラジェント）］で精製して、合成中間体を得た。
　３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチルの代わりに、上記操作にて得られた合成中間体を用いて、参考例２に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（４５ｍｇ、収率：１．１％）を得た。
　1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 11.28 (1H, brs), 7.71 (2H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.18-7.14 (1H, m), 5.23 (1H, s), 4.58 (2H, brs), 4.03-4.01 (2H, m), 3.17-3.06 (2H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 2.06-1.96 (1H, m)。
　（実施例８６）４－ヒドロキシ－３－（２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに、参考例７２にて製造された３－（２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１に記載された方法と同様に反応を行い、標記化合物（３３ｍｇ、収率：４９％）を得た。
　1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.52 (1H, s), 10.61 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, s), 7.35-7.30 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=3Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 4.01-3.93 (1H, m), 3.57-3.39 (1H, m), 3.00-2.85 (3H, m), 2.75 (1H, d, J=17Hz), 2.29-2.12 (2H, m)；
　MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+。
　（試験例１）ＬＣＡＴ活性の測定（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　密度勾配遠心分離を行い、健常人の血漿よりＨＤＬ３からなる画分（１．１２５＜比重＜１．２１０ｇ／ｍＬ）を得た。得られた画分をリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で透析して、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用した。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製した。１ｍｇ／ｍＬのＨＤＬ３を含むリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとした。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサンとイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止した。攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固した。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開した。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定した。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定した。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000169
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　表１
――――――――――――――――――――――――――――――
試験化合物　　　　　　　　　　　　　　　ＥＣ５０（μＭ）
――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　０．８８
実施例２の化合物　　　　　　　　　　　　３．０３
実施例３の化合物　　　　　　　　　　　　１．４２
実施例４の化合物　　　　　　　　　　　　２．９８
実施例５の化合物　　　　　　　　　　　　５．６１
実施例６の化合物　　　　　　　　　　　　０．９２
実施例７の化合物　　　　　　　　　　　　２．３６
実施例８の化合物　　　　　　　　　　　　０．８４
実施例９の化合物　　　　　　　　　　　　０．７７
実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　１．０４
実施例１１の化合物　　　　　　　　　　　０．３９
実施例１２の化合物　　　　　　　　　　　１．８４
実施例１３の化合物　　　　　　　　　　　２．１５
実施例１４の化合物　　　　　　　　　　　３．２１
実施例１５の化合物　　　　　　　　　　　４．７１
実施例１６の化合物　　　　　　　　　　　３．２８
実施例１８の化合物　　　　　　　　　　　４．５２
実施例１９の化合物　　　　　　　　　　　１．６３
実施例２０の化合物　　　　　　　　　　　１．６７
実施例２１の化合物　　　　　　　　　　　１．０２
実施例２２の化合物　　　　　　　　　　　４．１０
実施例２３の化合物　　　　　　　　　　　３．３７
実施例２４の化合物　　　　　　　　　　　０．４１
実施例２５の化合物　　　　　　　　　　　２．０９
実施例２６の化合物　　　　　　　　　　　０．４６
実施例２７の化合物　　　　　　　　　　　０．９９
実施例２８の化合物　　　　　　　　　　　１．３６
実施例２９の化合物　　　　　　　　　　　１．０５
実施例３０の化合物　　　　　　　　　　　０．７２
実施例３１の化合物　　　　　　　　　　　１．１８
実施例３２の化合物　　　　　　　　　　　２．６４
実施例３３の化合物　　　　　　　　　　　３．５５
実施例３４の化合物　　　　　　　　　　　２．０１
実施例３５の化合物　　　　　　　　　　　１．８４
実施例３６の化合物　　　　　　　　　　　２．３５
実施例３７の化合物　　　　　　　　　　　１．９９
実施例３８の化合物　　　　　　　　　　　１．１３
実施例３９の化合物　　　　　　　　　　　１．１８
実施例４０の化合物　　　　　　　　　　　２．９２
実施例４１の化合物　　　　　　　　　　　０．４５
実施例４２の化合物　　　　　　　　　　　０．２４
実施例４３の化合物　　　　　　　　　　　３．０７
実施例４４の化合物　　　　　　　　　　　２．５１
実施例４５の化合物　　　　　　　　　　　０．８５
実施例４６の化合物　　　　　　　　　　　１．４７
実施例４７の化合物　　　　　　　　　　　０．３５
実施例４８の化合物　　　　　　　　　　　１．５３
実施例４９の化合物　　　　　　　　　　　０．９４
実施例５０の化合物　　　　　　　　　　　０．８２
実施例５１の化合物　　　　　　　　　　　１．９２
実施例５２の化合物　　　　　　　　　　　１．５５
実施例５４の化合物　　　　　　　　　　　１．３１
実施例５７の化合物　　　　　　　　　　　４．３８
実施例５８の化合物　　　　　　　　　　　１．００
実施例６１の化合物　　　　　　　　　　　０．４７
実施例６２の化合物　　　　　　　　　　　０．２７
実施例６３の化合物　　　　　　　　　　　２．９１
実施例６４の化合物　　　　　　　　　　　１．４６
実施例６５の化合物　　　　　　　　　　　１．６３
実施例６６の化合物　　　　　　　　　　　１．１６
実施例６７の化合物　　　　　　　　　　　７．２３
実施例６８の化合物　　　　　　　　　　　０．６０
実施例６９の化合物　　　　　　　　　　　０．１９
実施例７０の化合物　　　　　　　　　　　２．６０
実施例７１の化合物　　　　　　　　　　　１．３０
実施例７２の化合物　　　　　　　　　　　０．９８
実施例７３の化合物　　　　　　　　　　　４．６９
実施例７４の化合物　　　　　　　　　　　０．８２
実施例７５の化合物　　　　　　　　　　　０．１９
実施例７６の化合物　　　　　　　　　　　８．７７
実施例７７の化合物７７－１　　　　　　　０．５６
実施例７７の化合物７７－２　　　　　　　０．２１
実施例７８の化合物　　　　　　　　　　　１．３１
実施例７９の化合物　　　　　　　　　　　０．４３
実施例８０の化合物　　　　　　　　　　　１．２２
実施例８１の化合物　　　　　　　　　　　０．２５
実施例８２の化合物　　　　　　　　　　　０．９５
実施例８３の化合物　　　　　　　　　　　０．５１
実施例８４の化合物８４－１　　　　　　　０．４３
実施例８４の化合物８４－２　　　　　　　０．１３
実施例８５の化合物　　　　　　　　　　　０．６１
実施例８６の化合物　　　　　　　　　　　０．７４
――――――――――――――――――――――――――――――。
　以上より、本発明化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。
　（試験例２）ＬＣＡＴ活性の測定（血漿）
　ヒト、カニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿を、ＬＣＡＴの酵素源及びアクセプターとして使用する。被検薬はジメチルスルホキシドに溶解して調製する。各血漿５μＬとＰＢＳ４５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．５ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度１２．５ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、さらにこれに各種濃度の被検薬を加え全量を８０μＬとする。この混合物を３７℃で約１６時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定する。被検薬を加えない試料についても同様に処理、測定する。下記の式を用いて、被検薬を加えない場合と比較し、ＬＣＡＴ活性化のＥＣ５０値を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000170
　式中、Ｘは、被検薬の濃度の対数を示し、
　Ｙは、被検薬の応答性（ＬＣＡＴ活性）を示し、
　Ｔｏｐは、最大値（最大平坦域）を示し、
　Ｂｏｔｔｏｍは、最小値（最小平坦域）を示し、
　ＥＣ５０は、５０％有効濃度を示す。
　（試験例３）ＬＣＡＴ活性の測定（Ｅｘ　ｖｉｖｏ）
　被検薬を投与したカニクイサル又はヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスの血漿中のＬＣＡＴ活性を測定する。各血漿２５μＬに、ＤＴＮＢ（イールマン試薬、最終濃度０．２６ｍＭ）、メルカプトエタノール（最終濃度２ｍＭ）、及び０．６％牛血清アルブミンを含む［１４Ｃ］コレステロールを加え、全量を４０μＬとする。この混合物を３７℃で１時間インキュベートした後、ヘキサン及びイソプロパノールの混合液（混合比＝３：２）を加え反応を停止する。水を加え攪拌後ヘキサン層を採取し、これを濃縮乾固する。これにクロロホルム溶液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）を加え、シリカゲル薄層板にスポットし、ヘキサン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合液（混合比＝８５：１５：２）で展開する。コレステロールオレエートに相当する部分の放射能活性をイメージングアナライザーＢＡＳ－２５００（富士フィルム社製）で測定する。投与前のＬＣＡＴ活性と比較し、各時点でのＬＣＡＴ活性化の変化率を算出する。
　（試験例４）カニクイサル薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）－Ｔｗｅｅｎ　８０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、カニクイサルに、１又は７日間経口投与する。投与１又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得る。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定する。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｃｋＸＬ、東ソー製）によって分析する。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出する。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　投与前に比べて１０ｍｇ／ｋｇ１回投与後のＨＤＬの上昇率（％）を、投与前及び投与後２４時間のＡＵＣから求める。
　（試験例５）ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウス薬効試験
　被検薬をｐｒｏｐｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ－Ｔｗｅｅｎ　８０混合溶液［４／１（ｖ／ｖ）］又は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース水溶液に溶解し、ヒトＬＣＡＴトランスジェニックマウスに、１、４又は７日間経口投与する。投与１、４又は７日間目の投与前及び投与後の血液を採取し、血漿を得る。血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール－Ｅワコー、和光純薬）を用いて測定する。リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：ＬｉｐｏｐｒｏｐａｃｋＸＬ、東ソー製）によって分析する。ＨＤＬコレステロール、及び、ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出する。
　ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロール含有量＝血漿中コレステロール含有量×（ｎｏｎ－ＨＤＬコレステロールのピーク面積／各ピークの和）
　以上のように、本発明の化合物は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を示し、脂質異常症及び動脈硬化症等の疾患の治療若しくは予防のための医薬として有用である。

　（製剤例１）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト－ス、５０ｍｇのセルロ－ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例２）ソフトカプセル剤
　消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ－ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例３）錠剤
　常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ－ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト－スを用いて製造する。
　なお、所望により、剤皮を塗布する。
　（製剤例４）懸濁剤
　５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ－ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト－ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
　（製剤例５）注射剤　１．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＬＣＡＴ活性化作用を有し、特に、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（急性冠症候群、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害及び血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中及び脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（末梢動脈疾患、糖尿病血管合併症を含む）、脂質異常症、ＬＣＡＴ欠損症、低ＨＤＬコレステロール血症、糖尿病、高血圧症、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、角膜混濁、又は、腎疾患の治療剤又は予防剤、特に、抗動脈硬化剤の有効成分として有用である。
 

Claims (42)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｘは、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換されてよい、アリール基又はヘテロアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）である。但し、アリール基又はヘテロアリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、部分飽和環を形成してよい。）である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、又は、腎疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
  2. 　Ｒが、置換されてよいアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）であり、但し、アリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、部分飽和環を形成してよい。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル－Ｃ１－３アルキル基、置換されたＣ１－３アルキル基（当該置換基は、フェノキシ基、５若しくは６員ヘテロアリール基又はＣ１－３アルキル化－５若しくは６員ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６アルケニル基、フェニル基、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、Ｃ１－３アルキル基又はＣ１－３アルコキシ基である。）、５若しくは６員ヘテロアリール基、Ｃ１－３アルキル置換ヘテロアリール基、５若しくは６員ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３フルオロ化アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基又は置換されたアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－３アルキル基及び５若しくは６員ヘテロアリール基である。）であり、但し、フェニル基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、５若しくは６員脂環式部分飽和環を形成してよい。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子、臭素原子、Ｃ３－６アルキル基、ベンジル基、１－フェニルエチル基、フェノキシメチル基、Ｃ５－６シクロアルキル基、Ｃ４－６アルケニル基、フェニル基、置換されたフェニル基（当該置換基は、塩素原子又はメトキシ基である。）、ピリジル基、ジメチル置換イソオキサゾリル基、Ｃ３－６アルコキシ基、トリフルオロプロポキシ基又はベンジルオキシ基である。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 　Ｒが、置換されたフェニル基（当該置換基は、臭素原子、ブチル基、ヘキシル基、１－フェニルエチル基、１－ヘキセニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－メトキシフェニル基又はベンジルオキシ基である。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 　Ｒが、３－ヘキシルフェニル基又は４－（１－フェニルエチル）フェニル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 　Ｒが、置換されてよいナフチル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基である。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 　Ｒが、メトキシ基で置換されてよい１－ナフチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 　Ｒが、１－ナフチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 　Ｒが、置換されたヘテロアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、置換されたＣ１－６アルキル基（当該置換基は、Ｃ１－６アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基又はＣ１－６アルキル置換ヘテロアリール基である。）、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、置換されたアリール基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、ヘテロアリール基、Ｃ１－６アルキル置換ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、置換されたヘテロシクリル基（当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６アルコキシ基である。）、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、Ｃ３－７シクロアルコキシ基又は置換されてよいアミノ基（当該置換基は、Ｃ１－６アルキル基及びヘテロアリール基からなる置換基である。）であり、但し、当該ヘテロアリール基の環上の隣り合う炭素原子に２個の置換基が置換する場合、それら置換基及びそれらが結合する環上の炭素原子が一緒になって、部分飽和環を形成してよい。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 　Ｒが、置換された、５若しくは６員ヘテロアリール基（当該置換基は、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基、フェニル－Ｃ１－３アルキル基、フェニル基、置換されたフェニル基（当該置換基は、ハロゲン原子又はＣ１－３ハロゲン化アルキル基である。）、置換された５若しくは６員ヘテロシクリル基（当該置換基は、Ｃ１－３ハロゲン化アルキル基である。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 　Ｒが、置換された、インドリル若しくはピラゾリル基（当該置換基は、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、１－フェニルエチル基又はトリフルオロメチルフェニル基である。）である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 　Ｒが、１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル基、１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル基又は５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 　Ｘが、フッ素原子である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 　３－（３－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－｛３－[（１Ｅ）－ヘキサ－１－エン－１－イル]フェニル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　３－（３－ヘキシルフェニル）－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－［４－（１－フェニルエチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－［１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、
    　４－ヒドロキシ－３－（ナフタレン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オン、及び、
    　３－｛５－エチル－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－オンからなる群から選ばれる化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 　動脈硬化症の治療又は予防のための請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 　脂質異常症の治療又は予防のための請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 　医薬組成物がＬＣＡＴ活性化剤である請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 　医薬組成物が可逆的ＬＣＡＴ活性化剤である請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 　医薬組成物が抗動脈硬化剤である請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. 　医薬組成物が動脈硬化の予防剤若しくは治療剤である請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 　医薬組成物が血中のＬＤＬコレステロールの濃度低下剤である請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. 　医薬組成物が血中のＨＤＬコレステロールの濃度上昇剤である請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  26. 　薬理上許容される担体を含有する請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 　請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  28. 　動脈硬化症の治療又は予防のための請求項２７に記載の使用。
  29. 　脂質異常症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２７に記載の使用。
  30. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２７に記載の使用。
  31. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項２７に記載の使用。
  32. 　請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、ヒトに投与することからなる、ＬＣＡＴ活性化方法。
  33. 　請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を、ヒトに投与することからなる、疾患の治療又は予防のための方法。
  34. 　疾患が、動脈硬化症である、請求項３３に記載された方法。
  35. 　疾患が、動脈硬化症である、請求項３３に記載された方法。
  36. 　疾患が、脂質異常症である、請求項３３に記載された方法。
  37. 　疾患が、血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患である、請求項３３に記載された方法。
  38. 　疾患が、血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患である、請求項３３に記載された方法。
  39. 　動脈硬化症の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  40. 　脂質異常症の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  41. 　血中のＬＤＬコレステロールの濃度の増加により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  42. 　血中のＨＤＬコレステロールの濃度の減少により引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
     
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