JP2023515780A - ヘテロ環状pad4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、一般に、PAD4の阻害剤である、式(Ia)の置換ヘテロ環式化合物に、これらの化合物を製造する方法に、これらの化合物を含む医薬組成物に、およびPAD4の酵素活性に付随する疾患または障害の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。TIFF2023515780000994.tif26150
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関連出願の相互参照
本願は、2020年2月12日付け出願のインド仮特許出願202041006146の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により具体的に本明細書に組み込むものとする。
本願は、2020年2月12日付け出願のインド仮特許出願202041006146の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により具体的に本明細書に組み込むものとする。
発明の分野
本発明は、一般に、置換ヘテロ環状化合物に、これらの化合物を製造する方法に、これらの化合物を含む医薬組成物に、およびこれらの化合物のPAD4酵素活性に付随する疾患または障害の治療における使用に関する。
本発明は、一般に、置換ヘテロ環状化合物に、これらの化合物を製造する方法に、これらの化合物を含む医薬組成物に、およびこれらの化合物のPAD4酵素活性に付随する疾患または障害の治療における使用に関する。
PAD4は、ペプチド配列の範囲内でアルギニンのシトルリンへのシトルリン化を触媒する能力を有する、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)ファミリーの酵素のメンバーである。PAD4は、インビトロおよびインビボにおいて、種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化と関与し、その結果、種々の疾患にて多面的機能応答をもたらす(Jones J.E.ら、Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5)(2009),616-627)。典型的な疾患または障害の例として、腫瘍学での適応症に加えて、関節リウマチ、病因に対して好中球の寄与のある疾患(例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎)が挙げられる。PAD4阻害剤はエピジェネティックな機構を通してヒト疾患または障害用のツールおよび治療薬としても幅広い適用性がある。
PAD4の阻害剤は関節リウマチ(RA)に対して有用性がある。RAは人口の約1%が罹患している自己免疫疾患である(Wegner N.ら、Immunol. Rev., 233(1)(2010), 34-54)。RAは骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症で特徴付けられる。一貫性はないものの、PAD4多型と、RAに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が、多くの集団研究で示唆されている(Kochi Y.ら、Ann. Rheum. Dis., 70(2011),512-515)。PAD4は(ファミリーメンバーPAD2と共に)、それが種々の関節タンパク質の脱イミノ化に関与する、滑膜組織において検出された。この工程は、RA関節において、フィブリノーゲン、ビメンチンおよびコラーゲンなどのシトルリン化基質に対する耐性の破壊、および該基質に対する免疫応答の開始に至ると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)は疾患の病因に寄与し、RAの診断テスト(例えば、市販のCCP2または環状シトルリン化タンパク質2テスト)として使用されてもよい。加えて、シトルリン化の増加はまた、数種の関節および炎症性メディエータ(例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、および複数のケモカイン)の機能に直接影響を及ぼすその能力を通して、疾患の病因にさらなる直接的な寄与を付与するかもしれない。RA患者の部分集団において、抗PAD4抗体を測定することができ、より侵食性の大きな形態の疾患と相関している可能性がある。
PAD4阻害剤はまた、種々の疾患における病的な好中球の活性の低下にも有用である。研究によると、好中球が病原菌を固定して殺すことができる先天的防御機構である、好中球細胞外トラップ(Neutrophil Extracellular Trap(NET)形成の工程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、PAD4ノックアウトマウスでは欠損している(Neeli I.ら、J. Immunol., 180(2008), 1895-1902、およびLi P.ら、J. Exp. Med., 207(9)(2010), 1853-1862)。従って、PAD4阻害剤は、組織内でのNET形成が局所的損傷および疾患の病理に寄与する、疾患に適用可能であってもよい。かかる疾患として、小血管炎(Kessenbrock K.ら、Nat. Med., 15(6)(2009), 623-625)、全身性エリテマトーデス(Hakkim A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21)(2010), 9813-9818、およびVillanueva E.ら、J. Immunol., 187(1)(2011), 538-52)、潰瘍性大腸炎(Savchenko A.ら、Pathol. Int., 61(5)(2011), 290-7)、嚢胞性線維症、喘息(Dworski R.ら、J. Allergy Clin. Immunol., 127(5)(2011), 1260-6)、深部静脈血栓症(Fuchs T.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36)(2010), 15880-5)、歯周炎(Vitkov L.ら、Ultrastructural Pathol., 34(1)(2010), 25-30)、敗血症(Clark S.R.ら、Nat. Med., 13(4)(2007), 463-9)、虫垂炎(Brinkmann V.ら、Science, 303(2004), 1532-5)、および発作が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、NETが皮膚に影響を及ぼす疾患にて、例えば、皮膚エリテマトーデス(Villanueva E.ら、J. Immunol., 187(1)(2011), 538-52)および乾癬(Lin A.M.ら、J. Immunol., 187(1)(2011), 490-500)にて病変に寄与する可能性を示す証拠があり、そのためPAD4阻害剤は、全身または皮膚経路で投与された場合、NET皮膚疾患に取り組むのに有益であるかもしれない。PAD4阻害剤は、好中球内にてさらなる機能に影響を及ぼし、好中球疾患に対してより広範な適用性があるかもしれない。
研究によれば、コラーゲン誘発性関節炎(Willis V.C.ら、J. Immunol., 186(7)(2011), 4396-4404)、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性実験性大腸炎(Chumanevich A.A.らAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6)(2011)、G929-G938)、脊髄修復(Lange S.ら、Dev. Biol., 355(2)(2011), 205-14)、および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を含む、多数の動物モデルの疾患においてツールとしてのPAD阻害剤(例えば、クロロアミジン)の効能が実証されている。DSS大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症細胞のアポトーシスを促進することを実証しており、PAD4阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆する。
PAD4阻害剤はまた、がんの治療において有用である(Slack J.L.ら、Cell. Mol. Life Sci., 68(4)(2011), 709-720)。PAD4の過剰発現が多くのがんで実証されている(Chang X.ら、BMC Cancer, 9(2009), 40)。細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に関与する、p21などのp53標的遺伝子のプロモータで、PAD4がヒストンにあるアルギニン残基をシトルリン化するとの観察から、PAD4阻害剤についての抗増殖的役割が示唆される(Li P.ら、Mol. Cell Biol., 28(15)(2008), 4745-4758)。
ヒストンにあるアルギニン残基を脱イミノ化する際のPAD4の上記した役割は、遺伝子発現のエピジェネティックな調節におけるPAD4の役割を示すかもしれない。PAD4は、核、ならびに細胞質において内在して観察される主要なPADファミリメンバーである。PAD4がヒストンデメチルイミナーゼとして作用する可能性があるとの初期の証拠は一貫性がなく、証明されていない。しかしながら、シトルリンへの変換による利用可能なアルギニン残基の枯渇を介して間接的にヒストンアルギニンメチル化(かくして、このマークと関連付けられるエピジェネティックな調節)を低下させる可能性がある。PAD4阻害剤は、さらなる疾患セッティングにて様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすエピジェネティックなツールまたは治療剤として有用である。かかる機構を通して、PAD4阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルを制御するのに効果的である可能性があり、従って、胚性幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞およびがん幹細胞を含むが、これらに限定されない、多種多様な幹細胞の多能性状態および分化能に治療的に影響を及ぼすかもしれない。従って、PAD4介在性疾患または障害の治療用のPAD4阻害剤を同定し、開発するとの満たされていない要求がなおも残っている。
もう一つ別の一般的な態様において、少なくとも1つの式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩、および1または複数の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
もう一つ別の一般的な態様において、PAD4酵素活性に付随する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の少なくとも1つの式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
本発明の1または複数の実施態様の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む、次の記載から明らかであろう。
1. 定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書において、基または用語に対して提供される最初の定義は、特記されない限り、明細書全体を通して、個々にまたはもう一つ別の基の一部として、その基または用語に適用される。本発明は、例示としての実施態様に関連して説明されるが、それにもかかわらず、そのことが本発明の範囲を限定することを意図するものではない、と理解すべきである。本発明の発明的特徴の多数の改変およびさらなる修飾は、関連する分野における、この開示を見た当業者であれば、想定され得る。かかる改変および修飾はすべて、本発明の範囲内にあるとみなされる。本明細書、および添付の特許請求の範囲にて使用される場合、単数形の「a」、「an」、および「the」は、その内容が明確に別であると指示しない限り、複数の形態を包含する。本明細書で引用される特許、特許出願および文献を含む、すべての参考文献は、その全体が出典明示により、明らかに本明細書に組み込まれる。
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書において、基または用語に対して提供される最初の定義は、特記されない限り、明細書全体を通して、個々にまたはもう一つ別の基の一部として、その基または用語に適用される。本発明は、例示としての実施態様に関連して説明されるが、それにもかかわらず、そのことが本発明の範囲を限定することを意図するものではない、と理解すべきである。本発明の発明的特徴の多数の改変およびさらなる修飾は、関連する分野における、この開示を見た当業者であれば、想定され得る。かかる改変および修飾はすべて、本発明の範囲内にあるとみなされる。本明細書、および添付の特許請求の範囲にて使用される場合、単数形の「a」、「an」、および「the」は、その内容が明確に別であると指示しない限り、複数の形態を包含する。本明細書で引用される特許、特許出願および文献を含む、すべての参考文献は、その全体が出典明示により、明らかに本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「C1-6アルキル」なる語は、1ないし6個の炭素原子を含有する、環状の直鎖および分岐鎖の炭化水素基をいい、これを包含する。C1-6アルキルの典型的な限定的でない例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」なる語は、1ないし6個の二重結合を含む、炭素数が2ないし20個の直鎖および分岐鎖の炭化水素基をいい、これを包含する。アルケニルの典型的な限定的でない例として、ビニル、2-プロぺニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル等が挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」なる語は、2ないし12個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいい、これを包含する。アルキニルの典型的な限定的でない例として、エチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-へプチニル、3-へプチニル、4-へプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル等が挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」なる語は、1ないし3個の環(例えば、単環式、二環式、または三環式)を含み、合計で3ないし20個の、環を形成する、炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和(1または2個の二重結合を含有する)の環状炭化水素基をいい、これを包含する。該シクロアルキルは所望により置換されてもよい。多環シクロアルキルの環は、1または2個の芳香族のシクロアルキルまたはヘテロ環式環に縮合して、架橋して、および/または1または複数のスピロ結合を介して一緒になったものとして存在してもよい。シクロアルキル基の典型的な限定的でない例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル等が挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」なる語は、少なくとも1個の炭素原子を含有する環において、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、所望により置換されてもよい、飽和、不飽和または部分的に不飽和の3ないし20員の環基(例えば、3ないし13員の単環式、7ないし17員の二環式、または10ないし20員の三環式環系)をいい、これを包含する。該ヘテロ原子は窒素、酸素および/または硫黄原子より選択される。ヘテロ環基の各環は、少なくとも1個の環が少なくとも1個のヘテロ原子を含有するという条件に従って、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を有してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよく、窒素のヘテロ原子は、所望により四級化されてもよい。多環のヘテロ環の環は、縮合して、架橋して、および/または1または複数のスピロ結合を介して一緒になってもよい。ヘテロ環基の典型的な限定的でない例として、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル等が挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」なる語は、環部分に6ないし14個の炭素を含有する芳香族ホモ環(すなわち、炭化水素)の単環、二環または三環式芳香族基をいい、これを包含するものであり、所望により、その環に1ないし3個のさらなる環(シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールのいずれか)が縮合して含まれてもよい。アリール基の典型的な限定的でない例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル(1-ナフチル、および2-ナフチルを含む)、アントラセニル等が挙げられる。
上記にて定義される基は、所望により、当業者に公知のいずれかの基で置換された炭素原子と結合している、1または複数の水素原子を有してもよい。明細書を通して、基およびその置換基は、安定的な部分および化合物を提供するのに選択され得る。
本明細書で使用される「対象」なる語は、PAD4阻害剤での治療から利益を受ける可能性のある、任意のヒトまたはヒト以外の生物をいい、これを包含する。例示としての対象はヒトおよび動物を包含する。
本明細書で使用される「治療する」または「治療」なる語は、対象での、例えばヒトまたは動物での病態の治療をいい、これを包含し、(a)病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること;(b)病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を引き起こすこと;および/または(c)対象において病態が発生することを防止することを含む。
本明細書で使用される「防止する」または「防止」なる語は、臨床的病態を発症する確率を低減することを目的とした、対象における、例えば、ヒトまたは動物における、不顕性病態の予防的治療(すなわち、予防および/またはリスク低減)をいい、これを包含する。対象は、一般集団と比べて、臨床的病態に罹患するリスクを増加させることが知られている因子に基づいて、予防的療法に付されるのに選択されてもよい。「予防」療法は、(a)一次予防、および(b)二次予防に分けることができる。一次予防は、未だ臨床的病態を呈していない対象における治療として定義され、それに対して二次予防は、同一または類似する臨床病態の第2の発症を防止するものとして定義される。
「治療的に効果的な量」なる語は、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害を防止または治療するのに、単独で、または併用して投与される場合に、効果的である、本発明に係る化合物または組成物の量をいい、これを包含する。該用語は、併用に適用される場合、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかにかかわらず、予防的または治療的効果をもたらす、活性成分を組み合わせた量をいう。
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な剤をヒトおよび/または動物に送達するのに当該分野にて一般的に許容されている媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の関与する範囲内で周知の多数の因子に応じて処方される。これらの因子には、限定されないが、処方される活性剤の型および性質、活性剤配合の組成物が投与されるはずの対象、化合物または組成物の意図する投与経路、および標的とされる治療の適応症が含まれる。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、このような添加成分は、様々な理由で、例えば、当業者に周知の、活性剤、結合剤等の安定化のために製剤に配合される。かかる担体の典型的な限定的でない例として、希釈剤、保存剤、充填剤、流動性調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、分注剤、コーティング剤等が挙げられる。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen, L.V.,Jr.ら、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012) などの種々の容易に利用可能な情報源に示されている。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書では意図されるものである。「プロドラッグ」なる語は、本明細書で利用される場合、対象に投与されると、代謝または化学プロセスによって化学的変換を受け、式(I)の化合物、またはその塩および/または溶媒和物をもたらす化合物をいう。式(Ia)の化合物の溶媒和物には、水和物が含まれる。
存在し得るいずれの互変異性体も、本明細書では本発明の一部を形成するものとする。不斉炭素に起因して存在し得る、エナンチオマー形態(不斉炭素が不在であっても存在し得る、例えば、アトロプ異性体)およびジアステレオマー形態を含む、立体異性体などの式(Ia)の化合物のあらゆる異性体は、本発明の範囲内にあると考えられる。式(Ia)の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。これらの化合物のキラル中心は、IUPAC 1974レコメンデーションで定義されるようにSまたはR配置を有してもよい。一般に、本発明に係る化合物は、本明細書中に、便宜上、特定の立体化学ではなく記載されていてもよく、すべての立体異性体の形態が本発明の範囲内に含まれる。
本発明は当該化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素(記号Dまたは2H)および三重水素(記号Tまたは3H)を含む。例えば、メチル基は、CH3またはCD3で表され得る。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
式(I)の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。本明細書中での式(I)の化合物への言及は、特記されない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書にて利用される「塩」なる語は、無機および/または有機酸および塩基で形成される酸性および/または塩基性塩を示す。加えて、式(I)の化合物が塩基性部分と酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン(「内塩」)が形成されてもよく、それは本明細書で使用される「塩」なる語の範囲内に含まれる。医薬的に許容される塩は、ヒトおよび動物を含む、対象への投与に関する医薬サイエンスの分野において、一般的に許容されるものを包含する。一般に、医薬的に許容される塩は非毒性であり、生理学的に許容される塩である。本発明に係る化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中で、または水性媒体中で、該化合物を当量ほどの量の酸または塩基と反応させ、つづいて凍結乾燥させることにより形成され得る。
塩基性部分を含有する式(Ia)の化合物は、種々の有機および無機酸と塩を形成し得る。例示としての酸付加塩には、アセテート(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成される塩など)、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルヘート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフレート、カンフルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド(塩酸で形成される)、ヒドロブロミド(臭化水素で形成される)、ヒドロヨーダイド、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート(マレイン酸で形成される)、メタンスルホネート(メタンスルホン酸で形成される)、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルサルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート(硫酸で形成される塩など)、スルホネート(本明細書に記載の塩など)、タータレート、チオシアネート、トシレートなどのトルエンスルホネート、ウンデカノエート等が含まれる。
酸性部分を含有する式(Ia)の化合物は、種々の有機および無機塩基と塩を形成してもよい。例示としての塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウムおよびマグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、有機アミン)、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N-ビス(デヒドロアビエチル)-エチレンジアミンとで形成される)、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミンとの塩、およびアミノ酸(アルギニン、リジン等など)との塩が含まれる。塩基性含窒素基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド)、ジアルキルサルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド)、アラルキルハライド(例えば ベンジルおよびフェネチルブロミド)等などの試剤で四級化されてもよい。
本発明は、式(I)の化合物(その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および医薬的に許容される塩を含む)、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびPAD4酵素の活性に付随する疾患または障害の治療におけるこれらの化合物の使用を包含する。
2. 本発明の特定の態様の記載
第1の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
は、独立して、
より選択され;
X1およびX2は、独立してCHおよびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
X4は、独立して、CR2およびNより選択される;ただし、X1およびX4の両方がNであることなく;
R1は、独立して、-NH-C1-5アルキル(F、Cl、およびNH2より選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、4~10員のヘテロシクリル、および-NH-4~10員のヘテロシクリルより選択され、ここで該ヘテロシクリルは、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよく;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-4アルキル、および-OC1-4アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-C(=O)ORb、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびC3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rS(O)pRc、-(CRdRd)rS(O)pNRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O)pRc、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)ORb、-(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、HおよびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-5アルキル(-OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択され.
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
X1およびX2は、独立してCHおよびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
X4は、独立して、CR2およびNより選択される;ただし、X1およびX4の両方がNであることなく;
R1は、独立して、-NH-C1-5アルキル(F、Cl、およびNH2より選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、4~10員のヘテロシクリル、および-NH-4~10員のヘテロシクリルより選択され、ここで該ヘテロシクリルは、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよく;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-4アルキル、および-OC1-4アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-C(=O)ORb、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびC3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rS(O)pRc、-(CRdRd)rS(O)pNRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O)pRc、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)ORb、-(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、HおよびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-5アルキル(-OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択され.
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第2の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内において、式(II):
[式中:
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、フェニル(1または複数のR5で置換される)、C3-6シクロアルキル、および4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rS(O)pRc-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)ORb、-(CHRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRaより選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、Hおよび-CH2-C3-6シクロアルキル選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、-NO2、=O、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、-CN、および-OHより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、フェニル(1または複数のR5で置換される)、C3-6シクロアルキル、および4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CHRd)rORb、-(CHRd)rS(O)pRc-(CHRd)rNRaS(O)pRc、-(CHRd)rNRaRa、-(CHRd)rNRaC(=O)Rb、-(CHRd)rNRaC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)Rb、-(CHRd)rC(=O)ORb、-(CHRd)rC(=O)NRaRa、-(CHRd)rOC(=O)Rb、-(CHRd)rOC(=O)ORb、-(CHRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRaより選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、Hおよび-CH2-C3-6シクロアルキル選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、-NO2、=O、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、-CN、および-OHより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第3の態様において、本発明は、第2の態様の範囲内にある化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
ここで、
R1が、独立して、
より選択され;
R2が、独立して、H、F、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3が、独立して、H、Cl、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4が、独立して、H、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、フェニル(1または複数のR5で置換される)、C3-6シクロアルキル、および4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、各出現で、独立して、H、F、Cl、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、および-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRaより選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-3アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8が-CH2-シクロプロピルであり;
Raが、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbが、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
RcがC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)であり;
Reが、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、OC1-3アルキル、C1-3アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfが、独立して、F、Cl、Br、-CN、および-OHより選択され;
pが、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rが、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ここで、
R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3が、独立して、H、Cl、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4が、独立して、H、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、フェニル(1または複数のR5で置換される)、C3-6シクロアルキル、および4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、各出現で、独立して、H、F、Cl、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、および-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRaより選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-3アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8が-CH2-シクロプロピルであり;
Raが、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbが、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
RcがC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)であり;
Reが、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、OC1-3アルキル、C1-3アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfが、独立して、F、Cl、Br、-CN、および-OHより選択され;
pが、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rが、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第4の態様において、本発明は、第3の態様の範囲内にある化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
ここで、
R1が、独立して、
より選択され;
R2が、独立して、H、F、および-OCH3より選択され;
R3がCH3であり;
R4が、F、Cl、C1-3アルキル、
より選択され;
R5が、各出現で、独立して、H、F、Cl、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-ORb、-NRaS(O)2Rc、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rb、および-OC(=O)ORbより選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-3アルキルより選択され;
Raが、独立して、HおよびC1-5アルキルより選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbが、独立して、HおよびC1-5アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
RcがC1-5アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)であり;
Reが、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、C1-4アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Rfが、独立して、F、Cl、Br、-CN、および-OHより選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ここで、
R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、および-OCH3より選択され;
R3がCH3であり;
R4が、F、Cl、C1-3アルキル、
R5が、各出現で、独立して、H、F、Cl、-CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-ORb、-NRaS(O)2Rc、-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-NRaC(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rb、および-OC(=O)ORbより選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-3アルキルより選択され;
Raが、独立して、HおよびC1-5アルキルより選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbが、独立して、HおよびC1-5アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
RcがC1-5アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)であり;
Reが、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、C1-4アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Rfが、独立して、F、Cl、Br、-CN、および-OHより選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第5の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内にある化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
ここで、
R4が、C1-2アルキル、
より選択され
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-ORb、-NRaS(O)2Rc-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、およびC(=O)NRaRaより選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raが、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbが、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcが、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reが、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ここで、
R4が、C1-2アルキル、
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-ORb、-NRaS(O)2Rc-NRaRa、-NRaC(=O)Rb、およびC(=O)NRaRaより選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raが、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbが、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcが、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reが、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第6の態様において、本発明は、第5の態様の範囲内にある化合物、またはその医薬的に許容される塩であって
ここで、
R4が、独立して、CH3、
より選択され;
R5が、独立して、F、Cl、-OH、およびC(=O)NH2より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ここで、
R4が、独立して、CH3、
R5が、独立して、F、Cl、-OH、およびC(=O)NH2より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第7の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内において、式(III):
[式中:
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル、
より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、-OH、-OCHF2、C(=O)NH2、および-NHS(O)2C1-4アルキルより選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は-CH2-シクロプロピルであり;
Raは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル、
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、-OH、-OCHF2、C(=O)NH2、および-NHS(O)2C1-4アルキルより選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は-CH2-シクロプロピルであり;
Raは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第8の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内において、式(IV):
[式中:
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、-NHCH2CHFCH2NH2、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキルより選択され;および
R8は-CH2-シクロプロピルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、-NHCH2CHFCH2NH2、
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキルより選択され;および
R8は-CH2-シクロプロピルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第9の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内において、式(V):
[式中:
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、C1-3アルキル、
より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、-OH、-OCHF2、NH2、およびC(=O)NH2より選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は-CH2-シクロプロピルであり;
Raは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、C1-3アルキル、
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、-OH、-OCHF2、NH2、およびC(=O)NH2より選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は-CH2-シクロプロピルであり;
Raは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第10の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内において、式(VI):
[式中:
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル、
より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、-OH、-OCHF2、および-C(=O)NH2より選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は-CH2-シクロプロピルであり;
Raは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
X2は、独立して、CHおよびNより選択され;
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、-CH3、および-OCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、-CN、-CH3、および-CH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル、
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、-OH、-OCHF2、および-C(=O)NH2より選択され;
R6は、独立して、HおよびC1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は-CH2-シクロプロピルであり;
Raは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rbは、独立して、HおよびC1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、F、Cl、Br、-CN、=O、OH、およびC1-6アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第11の態様において、本発明は、第10の態様の範囲内にある化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
ここで、
R1が、独立して、
より選択され;
R2が、独立して、H、F、および-OCH3より選択され;
R3が-CH3であり;
R4が、独立して、
より選択され;および
R5が、独立して、F、Cl、-OH、-NH2、-OC1-4アルキル、およびC(=O)NH2より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
ここで、
R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、および-OCH3より選択され;
R3が-CH3であり;
R4が、独立して、
R5が、独立して、F、Cl、-OH、-NH2、-OC1-4アルキル、およびC(=O)NH2より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
1の態様において、本発明は、式(Ia):
[式中:
は、
より選択され;
は
より選択され;
X1は、独立して、CR2およびNより選択され;
X2は、独立して、CR4およびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
X4は、独立して、CR2およびNより選択される;ただし、X1およびX4の両方がNであることはなく;
X5は、独立して、OおよびSより選択され;
X6は、独立して、CR4、およびNより選択される;ただし、1)X2およびX6の両方がNであることはなく;2)X2およびX6の両方がCR4である場合、R4の一つはHであり;
R1は、独立して、-NH-C1-5アルキル(F、Cl、およびNH2より選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、4~10員のヘテロシクリル、および-NH-4~10員のヘテロシクリルより選択され、ここで該ヘテロシクリルは、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよく;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、および-OC1-4アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CN、-C(=O)ORb、およびC1-3アルキル(F、Cl、OH、NH2、およびN3より選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rS(O)pRc、-(CRdRd)rS(O)pNRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O)pRc、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)ORb、-(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
X1は、独立して、CR2およびNより選択され;
X2は、独立して、CR4およびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
X4は、独立して、CR2およびNより選択される;ただし、X1およびX4の両方がNであることはなく;
X5は、独立して、OおよびSより選択され;
X6は、独立して、CR4、およびNより選択される;ただし、1)X2およびX6の両方がNであることはなく;2)X2およびX6の両方がCR4である場合、R4の一つはHであり;
R1は、独立して、-NH-C1-5アルキル(F、Cl、およびNH2より選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、4~10員のヘテロシクリル、および-NH-4~10員のヘテロシクリルより選択され、ここで該ヘテロシクリルは、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよく;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、および-OC1-4アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CN、-C(=O)ORb、およびC1-3アルキル(F、Cl、OH、NH2、およびN3より選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rS(O)pRc、-(CRdRd)rS(O)pNRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O)pRc、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)ORb、-(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIa)-(XIII):
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。R1、R2、R3、R4、R7、およびR8は式(Ia)にて定義されるとおりである。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIa):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIIa):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIa)-(IIIa)の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R1が、独立して、
より選択され;
R2が、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3が、独立して、H、F、Cl、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4が、独立して、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7がHであり;
R8がC1-3アルキル(1個のC3-6シクロアルキルで置換される)であり;
Raが、独立して、H、およびC1-4アルキルより選択され;
Rbが、独立して、H、C1-4アルキルより選択され;
RcがC1-4アルキルであり;および
rが、各出現で、独立して、0、1、および2より選択される、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3が、独立して、H、F、Cl、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4が、独立して、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7がHであり;
R8がC1-3アルキル(1個のC3-6シクロアルキルで置換される)であり;
Raが、独立して、H、およびC1-4アルキルより選択され;
Rbが、独立して、H、C1-4アルキルより選択され;
RcがC1-4アルキルであり;および
rが、各出現で、独立して、0、1、および2より選択される、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIa)-(IIIa)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R4が、独立して、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、
より選択され;
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
R6が、独立して、HおよびC1-5アルキルより選択され;および
他の可変基が式(IIa)-(IIIa)において定義されるとおりである、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R4が、独立して、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;および
R6が、独立して、HおよびC1-5アルキルより選択され;および
他の可変基が式(IIa)-(IIIa)において定義されるとおりである、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIa)-(IIIa)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R4が、独立して、
より選択され;他の可変基が式(IIa)-(IIIa)にて定義されるとおりである、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R4が、独立して、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IVa):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IVa)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R1が、独立して、
より選択され;
R2が、独立して、H、F、Cl、およびOCH3より選択され;
R3が、独立して、F、Cl、およびCH3より選択され;
R4が、独立して、H、
より選択され;
R5が、独立して、H、=O、C1-4アルキル、OH、およびNH2より選択され;
R6が、独立して、H、C1-5アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-C(=O)Rbより選択され;
R7がHであり;
R8がC1-2アルキル(シクロプロピルで所望により置換されてもよい)であり;
Rbが、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reが、独立して、NH2およびC1-5アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Rfが、独立して、F、Cl、OH、およびOC1-5アルキルより選択される、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、Cl、およびOCH3より選択され;
R3が、独立して、F、Cl、およびCH3より選択され;
R4が、独立して、H、
R5が、独立して、H、=O、C1-4アルキル、OH、およびNH2より選択され;
R6が、独立して、H、C1-5アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-C(=O)Rbより選択され;
R7がHであり;
R8がC1-2アルキル(シクロプロピルで所望により置換されてもよい)であり;
Rbが、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reが、独立して、NH2およびC1-5アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Rfが、独立して、F、Cl、OH、およびOC1-5アルキルより選択される、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IIa)-(IIIa)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R4が、独立して、
より選択され;他の可変基が式(IIa)-(IIIa)にて定義されるとおりである、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R4が、独立して、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(Va):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CN、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CN、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(Va)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R1が、独立して、
より選択され;
R2がCH3であり;
R3がCH3であり;および
R4が、独立して、
より選択され;
R7がHであり;および
R8がC1-2アルキル(シクロプロピルで所望により置換されてもよい)である、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1が、独立して、
R2がCH3であり;
R3がCH3であり;および
R4が、独立して、
R7がHであり;および
R8がC1-2アルキル(シクロプロピルで所望により置換されてもよい)である、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(VIa):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(VIa)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R1が、独立して、
より選択され;
R3がCH3であり;
R4が、独立して、F、Cl、
より選択され;
R7がHであり;および
R8がC1-2アルキル(シクロプロピルで所望により置換されてもよい)である、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1が、独立して、
R3がCH3であり;
R4が、独立して、F、Cl、
R7がHであり;および
R8がC1-2アルキル(シクロプロピルで所望により置換されてもよい)である、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(VII):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(VIII):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IX):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(X):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(XI):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(XII):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OHおよびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OHおよびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(IX)-(XII)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、ここで:
R4が、独立して、H、F、Cl、Br、
より選択され;他の可変基が式(IX)-(XII)にて定義されるとおりである、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R4が、独立して、H、F、Cl、Br、
化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(XIII):
[式中:
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、H、F、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(XIV):
[式中:
X2は、独立して、CR4およびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
R1は、独立して、
より選択され;
R2は、独立して、CH2OH、CH2CH2OHおよびOCH3より選択され;
R3は、独立して、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、Hおよび-O-C1-4アルキル(1または複数のR5で置換される)より選択される;ただし、R4が共に-O-C1-4アルキル(1または複数のR5で置換される)であることはなく;
R5は、独立して、OHおよびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(C3-6シクロアルキルで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、NH2およびC1-3アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
X2は、独立して、CR4およびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
R1は、独立して、
R2は、独立して、CH2OH、CH2CH2OHおよびOCH3より選択され;
R3は、独立して、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、Hおよび-O-C1-4アルキル(1または複数のR5で置換される)より選択される;ただし、R4が共に-O-C1-4アルキル(1または複数のR5で置換される)であることはなく;
R5は、独立して、OHおよびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(C3-6シクロアルキルで所望により置換されてもよい)より選択され;および
Reは、独立して、NH2およびC1-3アルキルより選択される]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、式(XV):
[式中:
R4は、独立して、H、OCH3、OCH2CH2OH、
より選択され;
R8はC1-3アルキル(C3-6シクロアルキルで置換される)であり;および
Reは、独立して、NH2およびC1-3アルキルより選択され;他の可変基が式(XIV)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
R4は、独立して、H、OCH3、OCH2CH2OH、
R8はC1-3アルキル(C3-6シクロアルキルで置換される)であり;および
Reは、独立して、NH2およびC1-3アルキルより選択され;他の可変基が式(XIV)にて定義されるとおりである]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
本発明に係る典型的な例として、非限定的であるが、
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(1);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(2);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(3);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(4);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(5);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(6);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(7);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(8);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(9);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(10);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(11);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(12);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(13);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(14);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(15);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(16);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-メタノン(17);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(18);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(19);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(20);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(1);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(2);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(3);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(4);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(5);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(6);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(7);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(8);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(9);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(10);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(11);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(12);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(13);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(14);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(15);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(16);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-メタノン(17);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(18);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(19);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(20);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(21);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(22);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(23);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(24);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(25);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(26);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(27);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(28);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(29);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(30);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(31);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(32);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-(メトキシメチル)-アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(33);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(34);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(35);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(36);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(37);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(38);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(39);
3((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(40);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(22);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(23);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(24);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(25);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(26);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(27);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(28);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(29);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(30);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(31);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(32);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-(メトキシメチル)-アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(33);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(34);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(35);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(36);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(37);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(38);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(39);
3((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(40);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(41);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(42);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(43);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(44);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(45);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(46);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(47);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(48);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(49);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(50);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(51);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(52);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(53);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(54);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(55);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(56);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(57);
N-(7-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(58);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(59);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(60);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(42);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(43);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(44);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(45);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(46);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(47);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(48);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(49);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(50);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(51);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(52);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(53);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(54);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(55);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(56);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(57);
N-(7-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(58);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(59);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(60);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(61);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(62);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(63);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(64);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(65);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(66);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(67);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(68);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(69);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(70);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(71);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(72);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(73);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(74);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(75);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(76);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(77);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(78);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(79);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(80);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(62);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(63);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(64);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(65);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(66);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(67);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(68);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(69);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(70);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(71);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(72);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(73);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(74);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(75);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(76);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(77);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(78);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(79);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(80);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(81);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(82);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(83);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(84);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロベンズアミド(85);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(86);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(87);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(88);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(89);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(90);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(91);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(92);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(93);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(94);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(95);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(96);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(97);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(98);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(99);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(100);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(82);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(83);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(84);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロベンズアミド(85);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(86);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(87);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(88);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(89);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(90);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(91);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(92);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(93);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(94);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(95);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(96);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(97);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(98);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(99);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(100);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(101);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(102);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(103);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(104);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(105);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(ジアステレオマーとしての106、107);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン(108);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン(109);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(110);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン(111);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(112);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン(113);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン(114);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン(115);
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メタノン(116);
(R)-N-(3-アミノ-2-フルオロプロピル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシアミド(117);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(118);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(119);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(120);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(102);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(103);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(104);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(105);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(ジアステレオマーとしての106、107);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン(108);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン(109);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(110);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン(111);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(112);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン(113);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン(114);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン(115);
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)メタノン(116);
(R)-N-(3-アミノ-2-フルオロプロピル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシアミド(117);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(118);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(119);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(120);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(121);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(122);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(123);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(124);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(125);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(126);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(127);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(128);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(129);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(130);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(131);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(132);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(133);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(134);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(135);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(136);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(137);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(138);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(139);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(140);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(122);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(123);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(124);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(125);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(126);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(127);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(128);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(129);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(130);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(131);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(132);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(133);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(134);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(135);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(136);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(137);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(138);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(139);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(140);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(141);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(142);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(143);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(144);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(145);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(146);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(147);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(148);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(149);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(150);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(151);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(152);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(153);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(154);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(155);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(156);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(157);
3-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(158);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(159);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(160);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン(142);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(143);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(144);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(145);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(146);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(147);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(148);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(149);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(150);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(151);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(152);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(153);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(154);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(155);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(156);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(157);
3-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(158);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(159);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(160);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(161);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(162);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(163);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(164);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(165);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(166);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノンシクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(167);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(168);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(169);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(170);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(171);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(172);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(173);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(174);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(175);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(176);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(177);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(178);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(179);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(180);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(162);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(163);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(164);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(165);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(166);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノンシクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(167);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(168);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(169);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(170);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(171);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(172);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(173);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(174);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(175);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(176);
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(177);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(178);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(179);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(180);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(181);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(182);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(183);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(184);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(185);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(186);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(187);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-メチルピコリンアミド(188);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(189);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(190);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(191);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(192);
1-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペラジン-2-オン(193);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(194);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(195);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(196);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(197);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(198);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(199);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(200);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(182);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(183);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(184);
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(185);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(186);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(187);
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-メチルピコリンアミド(188);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(189);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(190);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(191);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(192);
1-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペラジン-2-オン(193);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(194);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン(195);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(196);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(197);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(198);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(199);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(200);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(ピペラジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(201);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(202);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(203);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(204);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(205);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(206);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(207);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(208);
[2-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(209);
[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(210);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(211);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(212);
N-[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(213);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]アセトアミド(214);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(215);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(216);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド(217);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(218);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(219);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(220);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(202);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(203);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン(204);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(205);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(206);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(207);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(208);
[2-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(209);
[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(210);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(211);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシフェニル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(212);
N-[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(213);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]アセトアミド(214);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(215);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(216);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド(217);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(218);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(219);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(220);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(221);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(222);
2-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(223);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(224);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(225);
N-[5-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(226);
[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(227);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(228);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(229);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド(230);
N-[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(231);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(232);
[2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(233);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(234);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル} メタンスルホンアミド(235);
[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(236);
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(237);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(238);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(239);
N-[5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(240);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(222);
2-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(223);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(224);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(225);
N-[5-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(226);
[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(227);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(228);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(229);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド(230);
N-[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(231);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(232);
[2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(233);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(234);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル} メタンスルホンアミド(235);
[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(236);
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(237);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(238);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(239);
N-[5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(240);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(241);
1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキシアミド(242);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(243);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(244);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(245);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(246);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(247);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(248);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(249);
2-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド(250);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(251);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(252);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(253);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(254);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(255);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(256);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(257);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(258);
3-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール(259);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(260);
1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキシアミド(242);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(243);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(244);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(245);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(246);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(247);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(248);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(249);
2-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド(250);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(251);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(252);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(253);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(254);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(255);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(256);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(257);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(258);
3-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール(259);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(260);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(261);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(262);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド(263);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(264);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(265);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(266);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)モルホリン-3-オン(267);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(268);
8-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン(269);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(270);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(271);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(272);
1-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-2-オン(273);
(5S)-5-{[(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(274);
4-{[(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(275);
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(276);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(277);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロフェノール(278);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(279);
1-[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(280);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(262);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド(263);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(264);
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(265);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(266);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)モルホリン-3-オン(267);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(268);
8-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン(269);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(270);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(271);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(272);
1-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-2-オン(273);
(5S)-5-{[(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(274);
4-{[(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-2-オン(275);
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(276);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(277);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロフェノール(278);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(279);
1-[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(280);
1-[2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(281);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール(282);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェノール(283);
5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(284);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(285);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(286);
5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(287);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(288);
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(289);
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(290);
(3R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(291);
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(292);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(293);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-クロロベンズアミド(294);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(295);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(296);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(297);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(298);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(299);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(300);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール(282);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェノール(283);
5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(284);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(285);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(286);
5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(287);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(288);
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(289);
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(290);
(3R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(291);
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(292);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(293);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-クロロベンズアミド(294);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(295);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(296);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(297);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(298);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(299);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(300);
3-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール(301);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(302);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メトキシベンズアミド(303);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(304);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(305);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(306);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(307);
メチル N-[5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]カルバメート(308);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(309);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(310);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(311);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(312);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロフェノール(313);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェノール(314);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(315);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(316);
5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(317);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(318);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)モルホリン-3-オン(319);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(320);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(302);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メトキシベンズアミド(303);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(304);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド(305);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(306);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(307);
メチル N-[5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]カルバメート(308);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(309);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(310);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(311);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(312);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロフェノール(313);
3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロフェノール(314);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(315);
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルベンズアミド(316);
5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン(317);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(318);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)モルホリン-3-オン(319);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(320);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(321);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(322);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(323);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(324);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(325);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(326);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(327);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(328);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(329);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(330);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド(331);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(332);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(333);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-メチルベンズアミド(334);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(335);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(336);
N-[7-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]メタンスルホンアミド(337);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(338);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(339);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(340);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(322);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(323);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(324);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(325);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(326);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(327);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(328);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(329);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(330);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-5-フルオロ-2-メチルベンズアミド(331);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(332);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(333);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-メチルベンズアミド(334);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(335);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(336);
N-[7-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]メタンスルホンアミド(337);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン(338);
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド(339);
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド(340);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(341);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(342);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(343);
[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(344);
(3R)-1-{2-[1’-(シクロプロピルメチル)-1H,1’H-[5,6’-ビインドール]-2’-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(345);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(346);
N-[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(347);
N-[5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(348);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(349);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(350);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(351);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(352);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(353);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(354);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(355);
1-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-2-オン(356);
3-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(357);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(358);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(359);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(360);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(342);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}アセトアミド(343);
[3-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(344);
(3R)-1-{2-[1’-(シクロプロピルメチル)-1H,1’H-[5,6’-ビインドール]-2’-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(345);
6-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(346);
N-[4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(347);
N-[5-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド(348);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(349);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(350);
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン(351);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(352);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(353);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(354);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(355);
1-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-2-オン(356);
3-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(357);
メチル N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート(358);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド(359);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(360);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(361);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(362);
1-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-2-オン(363);
3-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(364);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(365);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(366);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(367);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(368);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(369);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(370);
[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(371);
2-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(372);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(373);
(3R,5R)-1-{2-[1’-(シクロプロピルメチル)-1H,1’H-[5,6’-ビインドール]-2’-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(374);
[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロ-5-フルオロフェニル]メタノール(375);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(376);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-クロロベンズアミド(377);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-メチルベンズアミド(378);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(379);
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オール(ホモキラル)(380);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(362);
1-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]ピロリジン-2-オン(363);
3-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン(364);
(3R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン(365);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド(366);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(367);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(368);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタンスルホンアミド(369);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メチル}メタンスルホンアミド(370);
[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]メタノール(371);
2-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(372);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ベンズアミド(373);
(3R,5R)-1-{2-[1’-(シクロプロピルメチル)-1H,1’H-[5,6’-ビインドール]-2’-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(374);
[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロ-5-フルオロフェニル]メタノール(375);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-8-フルオロ-5-メチル-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(376);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-3-クロロベンズアミド(377);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-メチルベンズアミド(378);
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン(379);
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オール(ホモキラル)(380);
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)(381);
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)(382);
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(383);
1-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-シクロプロピルエタン-1-オール(384);
1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)エタン-1-オール(ジアステレオマー混合物)(385);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(386);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(387);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(388);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(389);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(390);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(391);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(392);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(393);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(394);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(395);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(396);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(397);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(398);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(399);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(400);
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)(382);
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(383);
1-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-シクロプロピルエタン-1-オール(384);
1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)エタン-1-オール(ジアステレオマー混合物)(385);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(386);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(387);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(388);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(389);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(390);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(391);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(392);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(393);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(394);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(395);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(396);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(397);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(398);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(399);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(400);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(401);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(402);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(403);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(404);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(405);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(406);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(407);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(408);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(409);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(410);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(411);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(412);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(413);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(414);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(415);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(416);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(417);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(418);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(419);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(420);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(402);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(403);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(404);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(405);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(406);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(407);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(408);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(409);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(410);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(411);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(412);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(413);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(414);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(415);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(416);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(417);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(418);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(419);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(420);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(421);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(422);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(423);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(424);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(425);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(426);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(427);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(428);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(429);
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(430);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン(430);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(431);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(432);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(433);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(434);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-オン(435);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-オン(436);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン(437);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(438);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(439);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(440);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(422);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(423);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(424);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(425);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(426);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(427);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(428);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(429);
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(430);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン(430);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(431);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシエタン-1-オン(432);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(433);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(434);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-オン(435);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-オン(436);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン(437);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(438);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(439);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(440);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-エトキシエタン-1-オン(441);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-エトキシエタン-1-オン(442);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(443);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(444);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(445);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(446);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(447);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(448);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(449);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(450);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(451);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(452);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(453);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(454);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(455);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(456);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(457);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(458);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(459);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(460);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-エトキシエタン-1-オン(442);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(443);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(444);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(445);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(446);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(447);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(448);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(449);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(450);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(451);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(452);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(453);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(454);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(455);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(456);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(457);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(458);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(459);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(460);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(461);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(462);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(463);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(チオフェン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(464);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(465);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(466);
(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)(3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン(467);
メチル (R)-4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(468);
メチル 4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(469);
メチル 4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(470);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(471);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(472);
(2R)-1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(473);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(チオフェン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(474);
(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン(475);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(476);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(477);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(478);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(479);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(480);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(462);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(463);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(チオフェン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(464);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(465);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(466);
(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)(3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン(467);
メチル (R)-4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(468);
メチル 4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(469);
メチル 4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(470);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(471);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(472);
(2R)-1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン(473);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(チオフェン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(474);
(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン(475);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(476);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(477);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(478);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(479);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(480);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(481);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(482);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(483);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(484);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(485);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(486);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(487);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(488);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(489);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(490);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(491);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(492);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(493);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(494);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(495);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(496);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(497);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(498);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(499);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(500);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(482);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(483);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(484);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(485);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(486);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(487);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(488);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(489);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(490);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(491);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(492);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(493);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(494);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン(495);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(496);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(497);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(498);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(499);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(500);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(501);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(502);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(503);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(504);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(505);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(506);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(507);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(508);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(509);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(510);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(511);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(512);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(513);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(514);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(515);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(516);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(517);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(518);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(519);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(520);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(502);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(503);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(504);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(505);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(506);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(507);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(508);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(509);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(510);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(511);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(512);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(513);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(514);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(515);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(516);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(517);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(518);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(519);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(520);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(521);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(522);
(S)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(523);
(S)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(524);
(R)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(525);
(R)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(526);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(527);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(528);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(529);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(530);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(531);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(532);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(533);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(534);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(535);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(536);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(537);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(538);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(539);
(R)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(540);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(522);
(S)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(523);
(S)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(524);
(R)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(525);
(R)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(526);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(527);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(528);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(529);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(530);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(531);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(532);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(533);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(534);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(535);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-オン(536);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(537);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(538);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(539);
(R)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(540);
(R)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(541);
(S)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(542);
(S)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(543);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(544);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(545);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(546);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(547);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(548);
1-(3-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(549);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(550);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(551);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(552);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(553);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(554);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(555);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(556);
(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(557);
(R)-(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(558);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(559);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(560);
(S)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(542);
(S)-1-(3-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン(543);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(544);
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(545);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(546);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン(547);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(548);
1-(3-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン(549);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(550);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(551);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(552);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(553);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(554);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(555);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(556);
(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(557);
(R)-(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(558);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(559);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(560);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(561);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(562);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(563);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(564);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(565);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(566);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(567);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(568);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(569);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(570);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(571);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(572);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(573);
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(574);
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(575);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(576);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(577);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(578);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(579);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(580);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(562);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(563);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(564);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(565);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(566);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(567);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(568);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(569);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(570);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(571);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(572);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(573);
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(574);
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(575);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(576);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(577);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(578);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)-1-メチルピロリジン-2-オン(579);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(580);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(581);
(R)-(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(582);
(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(583);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(584);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(585);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(586);
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(587);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(588);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(589);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(590);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(591);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(592);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(593);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(594);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(595);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(596);
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(597);
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(598);
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(599);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(600);
(R)-(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(582);
(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(583);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(584);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(585);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(586);
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(587);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(588);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(589);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(590);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(591);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(592);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(593);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(594);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(595);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(オキセタン-3-イルメトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(596);
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(597);
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(598);
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(599);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(600);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(601);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(602);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(603);
(5R)-5-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(604);
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(605);
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(606);
(5R)-5-(((2-(6-((7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(607);
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(608);
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(609);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(610);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(611);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(612);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(613);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(614);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(615);
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(616);
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(617);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(618);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(619);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(620);および
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(621);
またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩
が挙げられる。
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(602);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(603);
(5R)-5-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(604);
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(605);
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(606);
(5R)-5-(((2-(6-((7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(607);
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(608);
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(609);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(610);
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(611);
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(612);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(613);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(614);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(615);
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(616);
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(617);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(618);
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(619);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(620);および
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(621);
またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩
が挙げられる。
1の実施態様において、本発明は、本明細書にて開示されるRFMS PAD4機能アッセイを用いて、IC50値が<4.000μMである、好ましくは、IC50値が<1.000μM、好ましくは、IC50値が<0.500μM、好ましくは、IC50値が<0.100μM、より好ましくは、IC50値が<0.050μM、より好ましくは、IC50値が<0.03μM、より好ましくは、IC50値が<0.02μM、さらにより好ましくは、IC50値が<0.01μMである、化合物を提供する。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、X2はNおよびCR4より選択される。いくつかの実施態様において、X2はNである。いくつかの実施態様において、X2はCR4である。特定の実施態様において、X2は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
より選択される。いくつかの実施態様において、R1は
より選択される。いくつかの実施態様において、R1は
より選択される。いくつかの実施態様において、R1は
より選択される。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。
いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。いくつかの実施態様において、R1は
である。特定の実施態様において、R1は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。R1は、好ましくは、
より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R2は、H、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。いくつかの実施態様において、R2はHである。いくつかの実施態様において、R2はF、Cl、Brである。いくつかの実施態様において、R2はFである。いくつかの実施態様において、R2はC1-3アルキルである。いくつかの実施態様において、R2はメチルである。いくつかの実施態様において、R2はエチルである。いくつかの実施態様において、R2はプロピルである。いくつかの実施態様において、R2はORbである。いくつかの実施態様において、R2は-OCH3である。いくつかの実施態様において、R2は-OCH2CH3である。いくつかの実施態様において、R2はOCH2CH2CH3である。特定の実施態様において、R2はOCH(F)2である。特定の実施態様において、R2は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。R2は、好ましくは、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R3はCH3およびCD3より選択される。いくつかの実施態様において、R3はCH3である。いくつかの実施態様において、R3はCD3である。特定の実施態様において、R3は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。R3は、好ましくは、H、F、Cl、CH3、およびCH2OHより選択される。
いくつかの実施態様において、R4はHである。いくつかの実施態様において、R4はF、Cl、およびBrより選択される。
いくつかの実施態様において、R4はC1-3アルキルである。いくつかの実施態様において、R4はCH3である。
いくつかの実施態様において、R4はC1-3アルキルである。いくつかの実施態様において、R4はCH3である。
いくつかの実施態様において、R4は
である。いくつかの実施態様において、R4は
であり、ここでR5は、F、Cl、-OH、-C(=O)NH2より選択される。いくつかの実施態様において、R4は
である。いくつかの実施態様において、R4は
である。
いくつかの実施態様において、R4は
より選択される。いくつかの実施態様において、R4は
であり、ここでR5は、F、Cl、およびCH2OHより選択される。いくつかの実施態様において、R4は
であり、ここでR5は、F、Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、およびNH2より選択される。特定の実施態様において、R4は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
R4は、単独で、またはR5およびR6と一緒になって、好ましくは、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、
より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rS(O)pRc、-(CRdRd)rS(O)pNRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O)pRc、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)ORb、-(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。
いくつかの実施態様において、R5は、H、F、Cl、CN、C1-4アルキル(OH、NH2、およびCOOHで所望により置換されてもよい)、SC1-4アルキル、S(O)2C1-4アルキル、S(O)2NH-シクロプロピル、-(CH2)0-1NHS(O)2C1-4アルキル、-NRaS(O)2C2-4アルケニル、-(CH2)0-1OH、OC1-4アルキル、-(CH2)0-1NH2、-(CH2)0-1NHC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C2-4アルケニル、-NHC(=O)C2-4アルキニル、-(CH2)0-1C(=O)OH、-C(=O)OC1-4アルキル、-NHC(=O)OC1-4アルキル、-NHC(=O)O(CH2)2OC1-4アルキル、-NHC(=O)OCH2-シクロプロピル、-NHC(=O)NH2、C(=O)NHC1-4アルキル、CONH(CH2)1-2C(=O)OH、-(CH2)0-1C(=O)NH2、-(CH2)0-1C(=O)NHC1-4アルキル、C(=O)NH-ピリジン、-C(=O)NH(CH2)2N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH(CH2)2OH、-C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4アルキル、および-OC(=O)C1-4アルキルより選択される。
いくつかの実施態様において、R5はFである。いくつかの実施態様において、R5はC1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、R5は-OHまたは-OC1-3アルキルである。いくつかの実施態様において、R5は-NHS(O)2C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R5は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R6は、HおよびC1-3アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CH2)r-C(=O)NRaRa、-C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb、-C(=O)ORb、-S(O)pNRaRa、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、またはヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。いくつかの実施態様において、R6はHである。いくつかの実施態様において、R6はメチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施態様において、R6は-(CH2)2OHである。特定の実施態様において、R6は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。R6は、好ましくは、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。いくつかの実施態様において、R4、R5、およびR6は、一緒になって、
より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R7は、H、F、Cl、Br、およびC1-4アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、R7はHである。いくつかの実施態様において、R7はC1-3アルキルである。特定の実施態様において、R7は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。R7は、好ましくは、H、F、およびClより選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R8は、HおよびC1-3アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で所望により置換されてもよい)より選択される。いくつかの実施態様において、R8は水素である。いくつかの実施態様において、R8はC1-2アルキル(C3-6シクロアルキルで置換される)である。いくつかの実施態様において、R8はメチルである。いくつかの実施態様において、R8はエチルである。いくつかの実施態様において、R8はシクロプロピルである。好ましくは、R8は-CH2-シクロプロピルまたは-CH2-シクロブチルである。いくつかの実施態様において、R8は-CH2-シクロブチル(メチルおよび-OHで所望により置換されてもよい)である。特定の実施態様において、R8は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで所望により置換されてもよい)を形成しする。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで所望により置換されてもよい)より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで所望により置換されてもよい)より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで所望により置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、rは0-4である。いくつかの実施態様において、rは0である。いくつかの実施態様において、rは1である。いくつかの実施態様において、rは2である。いくつかの実施態様において、rは3である。いくつかの実施態様において、rは4である。
いくつかの実施態様において、式(Ia)の化合物は下記の実施例より選択される。特定の実施態様において、本発明は、治療において用いるための、下記にて、および本明細書にて記載のいずれの化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは組成物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、単離された形態での、下記にて、および本明細書にて記載のいずれの化合物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は下記に示されるいずれか一項の請求項に記載の化合物を提供する。
3. 医薬組成物
もう一つ別の態様において、該発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、あるいは医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
もう一つ別の態様において、該発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、あるいは医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
本明細書にて使用される「対象」なる語は、「患者」なる語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。いくつかの実施態様において、対象または患者はヒトである。他の実施態様において、対象(または患者)は獣医学の対象(または患者)である。いくつかの実施態様において、獣医学の対象(または患者)はイヌ、ネコまたはウマである。
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」なる語は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の化合物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル的に、経腟的に、または埋込型リザバーを介して投与されてもよい。本明細書にて使用される「非経口的」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入技法を包含する。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、当該分野にて既知の技法により処方されてもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することのできるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に利用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を利用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて、注射剤を製造するのに有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、医薬的に許容される剤形を処方するのに一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有してもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、ツィーン(Tween)、スパン(Span)および他の乳化剤または生物学的利用能のある増強剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される剤形にて経口的に投与され得る。経口用錠剤の場合には、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤がまた、添加されてもよい。
別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に対処可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に製造される。
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、1または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、以下に限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。
あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、1または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、1または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
眼科に用いる場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または無しのいずれかで、等張のpH調整された滅菌セイライン中のマイクロ懸濁液として、または好ましくは、等張のpH調整された滅菌セイライン中の溶液として処方されてもよい。あるいはまた、眼科に用いる場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻腔アエロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、セイライン中溶液として製造されてもよい。
好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物無しで投与される。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物と一緒に投与される。
本発明の医薬的に許容される組成物は、必要に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏または滴剤によるなど)、バッカル的に、口腔または鼻腔スプレー等として投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的または非経口的に、一日に付き、対象の体重1kg当たり、約0.01mg~約50mg、好ましくは約1mg~約25mgの投与量レベルで、1日に1回または数回にわたって投与され、所望する治療効果を得てもよい。
経口投与用の液体剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合液を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用い、既知の技法に従って処方されてもよい。滅菌の注射可能な製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用されてもよいのは、水、リンガー液、U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に使用されてもよい。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることのできる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を配合することにより、滅菌化され得る。
本発明の化合物の効果を延ばすために、化合物の皮下注射または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を用いることで、達成され得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、該化合物をポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する割合、および利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造される。
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外界温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得る、坐剤であることが好ましい。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒を包含する。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体、および/または(a)澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、(b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、(c)グリセロールなどの吸湿剤、(d)寒天--寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの溶解遅延剤、(f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
活性化合物は上記した1または複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも1つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、現状の通常の慣行のままで、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、該化合物を適切な培地に溶解または分配させることによって製造され得る。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を横切る流れを増大させることができる。その速度は速度制御膜を設けるか、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかのいずれかで制御され得る。
単一剤形の組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に0.01-100mg/kg体重/日の投与量の阻害剤が投与され得るように、処方されるべきである。
本発明の化合物は、単独で、または1または複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態を取るか、あるいは本発明の化合物および1または複数の他の治療用化合物の投与が交互になされるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組み合わせと、1または複数の他の治療用化合物とを合わせた投与の形態を取る。かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤;デオキシスペルグアリン(DSG)などの核移行阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド;アバカビルなどの抗ウイルス剤;メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ)などの抗増殖性剤;アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬;テニザップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体などのTNF-α阻害剤、およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはその誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、その上に、または加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。上記のように、他の治療方法と関連したアジュバント療法と同様に、長期療法も等しく可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍が退縮した後の患者の状態を維持するための療法であるか、または例えば、危険な状態にある患者における化学予防療法でさえでもある。
これらの追加の薬剤は、複数回投与の治療方法の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。あるいはまた、それらの薬剤は単回投与の形態の一部であり、単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合されてもよい。仮に複数回投与の治療方法の一部として投与されるならば、2種の活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに5時間以内に投与されてもよい。
本明細書にて使用される「組み合わせ」、「組み合わせた」なる語、および関連する用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続した投与をいう。例えば、本発明の化合物は、もう一つ別の治療剤と、別個の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは単一の単位剤形にて一緒に投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することのできる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量(上記のような追加の治療剤を含むそれらの組成物中の量)は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が0.01-100mg/kg体重/日の間の投与量で投与され得るように処方されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用する可能性がある。従って、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法にて必要とされる量よりも少ないであろう。
本発明の組成物に配合する追加の治療剤の量は、その治療剤を単一の活性剤として含む組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、今ここで開示の組成物中の追加の治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約50%~100%の範囲にあるであろう。
特定の患者に対する個々の投与量およい治療方法は、利用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療中の特定疾患または障害の重篤度を含む、種々の要因に依存するであろうことも認識すべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物にも依存するであろう。
4. 化合物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、PAD4の阻害に有用である。
本発明において利用される化合物のPAD4の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、PAD4の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてPAD4の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はPAD2と比べて選択的にPAD4を阻害する。
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、PAD4の阻害に有用である。
本発明において利用される化合物のPAD4の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、PAD4の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてPAD4の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はPAD2と比べて選択的にPAD4を阻害する。
本明細書にて使用される「治療」、「治療する」および「治療している」なる語は、本明細に記載の疾患または障害、あるいは1または複数のその症状の発症を反転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、治療は1または複数の症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施態様において、治療は症状がなくても投与され得る。例えば、治療は症状を発症する前に(例えば、症状の病歴を考慮して、および/または遺伝的または他の感受性因子を考慮して)感受性の高い個体に投与されてもよい。治療はまた、症状が解消した後も、例えば、その再発を防止または遅延させるために続けられてもよい。
提供される化合物はPAD4の阻害剤であり、従ってPAD4酵素の活性に付随する1または複数の疾患または障害を治療するのに有用である。かくして、特定の実施態様において、本発明はPAD4酵素の活性に付随する疾患または障害を治療する方法であって、その必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
1の実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は、不適切なPAD4の活性により媒介される疾患、状態または障害である。いくつかの実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬からなる群より選択される。さらなる実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は全身性エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は血管炎である。さらなる実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は皮膚エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は乾癬である。
1の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、あるいは医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
1の実施態様において、関節リウマチを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、血管炎を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、PAD4酵素の活性に付随する疾患または障害は、酸誘発性肺損傷、ニキビ(PAPA)、急性リンパ球性白血球、急性呼吸窮迫性症候群、アディソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、加齢、AIDS、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋委縮性側索硬化症、体重減少、狭心症、血管浮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肺炎、蜂刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒、ブラウ症候群、骨の痛み、気管支炎、火傷、嚢炎、がん、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ球性白血球、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス病、嚢胞性線維症、インターロイキン-1受容体アンタゴニストの欠乏(DIRA)、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、びまん性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド性多発神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主疾患、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹および単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、再発性発熱を伴う高免疫グロブリン血症D(HIDS)、形成不全および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫咬傷誘発性炎症、虹彩、刺激物誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染によって惹起される腎臓損傷、腎臓移植拒絶予防、レプトスピリオーシス、白血病、レフラー症候群、肺損傷、狼瘡、狼瘡腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合結合組織疾患、マック-ウェル症候群(蕁麻疹難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、重力性筋無力症、心筋症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、骨関節炎、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期的発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎および腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、肺臓炎、肺炎感染症、ツタウルシ/ウルシオール油誘発性炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多嚢胞性腎臓病、多発性筋炎、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、神経節膿皮症、化膿性無菌関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心臓炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、充実性腫瘍、脊髄損傷、スティーブン-ジョンソン症候群、脳卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ウェグナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、敗血症、深部静脈血栓症、線維症、アルツハイマー病、強皮症およびクレスト症候群からなる群より選択される。
1の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なPAD4の活性によって媒介される疾患または障害の治療に用いるための化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬の治療に用いるための化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるために提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に用いるための化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療に用いるための化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なPAD4の活性によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬の治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための医薬の製造における、化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、不適切なPAD4活性により媒介される疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の各態様のすべての特徴は、変更すべきところは変更して他のすべての態様に準用する。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
5. 実施例
以下の実施例は、本明細書にて開示される方法を用いて、製造され、単離されて特徴付けられた。次の実施例は、本発明の範囲を部分的に説明するものであり、発明の範囲を制限しないものとする。
以下の実施例は、本明細書にて開示される方法を用いて、製造され、単離されて特徴付けられた。次の実施例は、本発明の範囲を部分的に説明するものであり、発明の範囲を制限しないものとする。
化合物および中間体を分析するのに使用される様々なHPLC/LC-MS方法の詳細を次に記載する。
方法A:サンファイア(SUNFIRe)C18(4.6x150)mm、3.5μm カラム;流速:1ml/分;勾配時間:15分間;10-100%溶媒B;254nmおよび220nmでモニター観察(溶媒A:5%アセトニトリル(ACN)、95%水、0.05%トリフルオロ酢酸(TFA);溶媒B:95%ACN、5%水、0.05%TFA)
方法B:エックスブリッジ フェニル(X-Bridge Phenyl)(4.6x150)mm、3.5μm カラム;流速:1ml/分;勾配時間:15分間;%10-100%溶媒B;254nmおよび220nmでモニター観察(溶媒A:5%ACN、95%水、0.05%TFA;溶媒B:95%ACN、5%水、0.05%TFA)
方法C:キネテックス(Kinetex)EVO C18(4.6x100)mm、2.6μm、バッファー:水中0.05%TFA、移動相C:バッファー:ACN(95:5)、移動相D:ACN:バッファー(95:5)
方法B:エックスブリッジ フェニル(X-Bridge Phenyl)(4.6x150)mm、3.5μm カラム;流速:1ml/分;勾配時間:15分間;%10-100%溶媒B;254nmおよび220nmでモニター観察(溶媒A:5%ACN、95%水、0.05%TFA;溶媒B:95%ACN、5%水、0.05%TFA)
方法C:キネテックス(Kinetex)EVO C18(4.6x100)mm、2.6μm、バッファー:水中0.05%TFA、移動相C:バッファー:ACN(95:5)、移動相D:ACN:バッファー(95:5)
方法D:キネテックス・ビフェニル(Kinetex Biphenyl)(4.6x100)mm、2.6μm、バッファー:水中0.05%TFA、移動相C:バッファー:ACN(95:5)、移動相D:ACN:バッファー(95:5)
方法E:エックスブリッジ(XBridge)BEH XP C18(50x2.1)mm、2.5μm、時間(分):0-3%B:0-100 バッファーA:95%水:5%ACN;10mM 酢酸アンモニウム(NH4OAc);B:5%水:95%ACN;10mM NH4OAc、流れ:1.1ml/分、温度:50℃
方法F:エックスブリッジ BEH XP C18(50x2.1)mm、2.5μm、時間(分):0-3%、B:0-100、A:95%水:5%ACN;0.1%TFA、B:5%水:95%ACN;0.1%TFA、流れ:1.1ml/分、温度:50℃
方法E:エックスブリッジ(XBridge)BEH XP C18(50x2.1)mm、2.5μm、時間(分):0-3%B:0-100 バッファーA:95%水:5%ACN;10mM 酢酸アンモニウム(NH4OAc);B:5%水:95%ACN;10mM NH4OAc、流れ:1.1ml/分、温度:50℃
方法F:エックスブリッジ BEH XP C18(50x2.1)mm、2.5μm、時間(分):0-3%、B:0-100、A:95%水:5%ACN;0.1%TFA、B:5%水:95%ACN;0.1%TFA、流れ:1.1ml/分、温度:50℃
方法G:アクィティ(ACQUITY)UPLC(登録商標) BEH C18(3x50)mm、1.7μm、バッファー:10mM NH4OAc、移動相A:バッファー:ACN(95:5)、移動相B:バッファー:ACN(5:95)、流れ:0.7ml/分、方法:0分間-20%B、20%~100%B2分間、2~2.3分間-100%
方法H:キネテックス(Kinetex)XB C18(75x3)mm、2.6μm、移動相A:水中10mM NH4OAc、水:ACN(98:02)、移動相B:水中10mM NH4OAc:ACN(02:98)、勾配:4分間にわたって20-100%Bとする、流れ:1.0ml/分
方法I:アクィティ UPLC(登録商標) BEH C18(3x50)mm、1.7μm、バッファー:水中0.05%TFA、移動相A:バッファー:ACN(95:5)、移動相B:ACN:バッファー(95:5)
方法H:キネテックス(Kinetex)XB C18(75x3)mm、2.6μm、移動相A:水中10mM NH4OAc、水:ACN(98:02)、移動相B:水中10mM NH4OAc:ACN(02:98)、勾配:4分間にわたって20-100%Bとする、流れ:1.0ml/分
方法I:アクィティ UPLC(登録商標) BEH C18(3x50)mm、1.7μm、バッファー:水中0.05%TFA、移動相A:バッファー:ACN(95:5)、移動相B:ACN:バッファー(95:5)
方法J:カラム:HALO C18、3x30mm、2.7μm;移動相A:水+0.05%TFA、移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;流速:1.5mL/分;勾配:2.5分間で5%B~95%Bとし、95%で1分間保持し、0.05分間で95%B~5%Bとする;検出:MSおよびUV(254nm)
方法K:カラム:シム・パック(Shim-pack)XR-ODS、3x50mm、2.2μm;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;流速:1.2000mL/分;勾配:3.3分間で5%B~95%Bとし、95%で0.7分間保持し、0.1分間で95%B~5%Bとする;検出:MSおよびUV(254nm)
方法K:カラム:シム・パック(Shim-pack)XR-ODS、3x50mm、2.2μm;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:アセトニトリル/0.05%TFA;流速:1.2000mL/分;勾配:3.3分間で5%B~95%Bとし、95%で0.7分間保持し、0.1分間で95%B~5%Bとする;検出:MSおよびUV(254nm)
逆相HPLC(RP-HPLC)を用いる一般的な精製手段は次のとおりである。典型的には、精製すべきサンプルをDCM:MeOH(2:1)に溶かし、この溶液に20重量%のポリ(4-ビニルピリジン)(Aldrich # 226963)を加え、該溶液の入った容器を振盪器に2時間かけた。その後で、中身を、0.45μmのナイロン膜(VWR # 28145-489)を装着した25mmシリンジフィルターで濾過して清浄なバイアルに入れ、遠心蒸発を用いて乾燥させ、精製したサンプルを得た。
一般的合成操作:
中間体1
1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム 2,4-ジニトロフェノレート
O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(10.01g、50.3ミリモル)を、メチル 5-メトキシニコチネート(7g、41.9ミリモル)のテトラヒドロフラン(THF、50ml)および水(50ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を40℃に加熱し、12時間撹拌し、濾過して1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(10g、130%)を黄色がかった褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS) m/z:183.1[M+H]+
中間体1
1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム 2,4-ジニトロフェノレート
中間体2
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート
tert-ブチル プロピオレート(0.605g、4.80ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.153g、0.218ミリモル)を1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1.3g、4.36ミリモル)のトリエチルアミン(TEA、5ml)およびTHF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を65℃に加熱し、1時間撹拌し、セライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中20%酢酸エチル(EtOAc)で溶出する)に付して精製し、表記化合物(1.2g、93%)を褐色の液体として得た。LC-MS m/z:297.1[M+H]+;1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.55-8.38(m,1H)、7.99-7.87(m,1H)、7.26-6.99(m,1H)、7.04-6.99(m,1H)、4.43-4.06(m,2H)、3.26-3.16(m,1H)、1.65-1.38(m,10H)、1.34-1.07(m,1H)、0.59-0.39(m,4H)
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート
中間体3
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
水素化ナトリウム(2.87g、71.8ミリモル)を6-クロロ-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10g、35.9ミリモル)のジメチルホルムアミド(DMF、200ml)の0℃での中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を0.5時間撹拌し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(4.50ml、46.7ミリモル)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、氷水(200ml)中に注ぎ、酢酸エチル(3x200ml)で抽出した。有機フラクションを合わせ、水(2x300ml)およびブライン(2x200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(80g、レジセップ(Redisep)(登録商標)シリカカラム、溶出液としてヘキサン中0-50%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(8g、67%)を黄色の固体として得た。LC-MS m/z:332.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.04(d,J=8.3Hz,1H)、6.79(s,1H)、1.46-1.26(m,1H)、0.61-0.44(m,4H)
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体4
tert-ブチル 3-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート
tert-ブチル プロピオレート(1.669g、13.23ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.422g、0.601ミリモル)を6-クロロ-1-(シクロプロピル-メチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体3、4g、12.03ミリモル)のTEA(10ml)およびTHF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、セライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、それをシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中20%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(2.5g、63%)を黄色の液体として得た。LC-MS m/z:331.1[M+H]+
tert-ブチル 3-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート
中間体5
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-エチニル-1H-インドール
炭酸カリウム(K2CO3、11.18g、81ミリモル)をジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(51.8g、27.0ミリモル、アセトニトリル中10%溶液)のメタノール(MeOH、50ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(7.5g、27.0ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、6時間撹拌し、真空下で濃縮して粗残渣を得、それを水で希釈し、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0-5%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(6.3g、85%)を褐色の液体として得た。LC-MS m/z:276.1[M+2H]+
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-エチニル-1H-インドール
中間体6
tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)プロピオレート
リチウムジイソプロピルアミド(LDA、17.23ml、34.5ミリモル)を6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-エチニル-1H-インドール(中間体5、6.3g、22.98ミリモル)のTHF(10ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加し、反応混合物を30分間撹拌し、つづいてBoc2O(5.34ml、22.98ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間撹拌し、水でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(2x300ml)およびブライン(2x200ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム(80g、レジセップ(Redisep)(登録商標)シリカカラム、溶出液としてヘキサン中0-5%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(6.2g、72%)を得た。LC-MS m/z:318.0[M-イソブテン+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.94(s,1H)、7.58(d,J=8.5Hz,1H)、7.26(dd,J=1.5、8.5Hz,1H)、7.21(s,1H)、4.17(d,J=7.0Hz,2H)、1.51(s,9H)、1.27-1.18(m,1H)、0.52-0.40(m,4H)
tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)プロピオレート
中間体7
1-(シクロプロピルメチル)-2-(トリメチルスタンニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
ヘキサメチルジスズ(0.278ml、1.342ミリモル)を1-(シクロプロピル-メチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.2g、0.671ミリモル)の1,4-ジオキサン(1.5ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物をアルゴンを用いて5分間にわたって脱気処理に付し、つづいて[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.031g、0.047ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物(250mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS m/z:337[M+H]+
1-(シクロプロピルメチル)-2-(トリメチルスタンニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体8
1-アミノ-3-(エトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム 2,4-ジニトロフェノレート
中間体8は中間体1(10g、28.5ミリモル、100%)の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:168[M+H]+
1-アミノ-3-(エトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム 2,4-ジニトロフェノレート
中間体9
1-アミノ-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(8.33g、38.7ミリモル)をメチル 5-フルオロニコチネート(5g、32.2ミリモル)のジクロロメタン(DCM、20ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮して1-アミノ-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(5g、91%)を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:171.0[M+H]+
1-アミノ-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
中間体10
1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
sec-ブチルリチウム(16.68ml、23.36ミリモル)を、1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール(2g、11.68ミリモル)のTHF(20ml)中の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下にて-78℃で滴下して加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.173g、11.68ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(50ml)を滴下して加えてクエンチさせ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発乾固させた。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン中EtOAc)に付して精製し、精製した生成物をヘキサン中15%EtOAcで単離した。必要とされるフラクションを集め、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(2g、58%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:0.32-0.44(m,4H)、1.16-1.34(m,13H)、4.32(d,J=6.85Hz,2H)、6.94-7.05(m,2H)、7.16-7.25(m,1H)、7.51-7.60(m,2H)
1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
中間体11
1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体11は中間体10の製造と同様の操作に従って製造された(1.3g、31%)。LC-MS(ESI) m/z:300.3[M+H]+
1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体12
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール
水素化ナトリウム(NaH、1.372g、34.3ミリモル)を、6-ブロモ-2-ヨード-1H-インドール(5.52g、17.15ミリモル、参考文献:Bioorg. Med. Chem. 22(5), 2014, 1708)のDMF(20ml)中の撹拌した溶液に0℃で少しずつ加え、反応混合物を10分間撹拌し、つづいて(ブロモメチル)-シクロプロパン(2.498ml、25.7ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、冷水(50ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中10%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(5g、78%)を得た。LC-MS m/z:377[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.83(s,1H)、7.43(d,J=8.3Hz,1H)、7.14(dd,J=1.8、8.5Hz,1H)、6.82(s,1H)、4.13(d,J=6.8Hz,2H)、1.31-1.13(m,1H)、0.51-0.41(m,4H)
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール
中間体13
1-アミノ-3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(2.6g、11.66ミリモル)をメチル 5-クロロニコチネート(2g、11.66ミリモル)のDCM(40ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、減圧下で蒸発させ、粗1-アミノ-3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(2.1g、96%)を白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:187.2[M+H]+
1-アミノ-3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート
中間体14
エチル 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
炭酸カリウム(10.3g、74.6ミリモル)をエチル 6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(10g、37.3ミリモル)のDMF(60ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(5.0g、37.3ミリモル)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、炭酸カリウム(5g)および(ブロモメチル)シクロプロパン(2.5g)を添加した。得られた反応混合物を50℃で2時間加熱し、水(150ml)で希釈し、酢酸エチル(3x150ml)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮してエチル 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(10g、83%)を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく用いた。LC-MS m/z:322.0[M+H]+
エチル 6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体15
(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノール
LiBH4(15.52ml、62.1ミリモル、THF中4M)を中間体14(10g、31ミリモル)のTHF(50ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間にわたって室温までの加温に供し、16時間撹拌し、0℃に冷却し、さらなる量のLiBH4(15.52ml、62.1ミリモル、THF中4M)を滴下して加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくりと添加してクエンチさせ(注意して添加する必要があり、突然の気体発生に注意すること)、約45分間撹拌し、酢酸エチル(4x100ml)で抽出した。有機層を分け、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(0-30%酢酸エチル/石油エーテル)に付してさらに精製し、6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノール(8.5g、98%)を得た。LC-MS m/z:280.1[M+H]+
(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノール
中間体16
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド
二酸化マンガン(10.3g、119ミリモル)を中間体15(8.3g、29.6ミリモル)のTHF(50ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を45℃で2時間撹拌し、セライト床を介して濾過した。濾液を真空下で濃縮して6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(7.6g、92%)を褐色のシロップとして得、それをさらに精製することなく用いた。LC-MS m/z:278.1[M+H]+
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド
中間体17
(E)-6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール
酢酸アンモニウム(122mg、1.582ミリモル)を中間体16(400mg、1.438ミリモル)のニトロエタン(2ml、28.0ミリモル)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(E)-6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール(420mg)を黄色の液体として得、それを精製することなく次の工程にて使用した。LC-MS 保持時間:1.26分間、m/z=335.1[M+H]+
(E)-6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール
中間体18
エチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体8(75mg、0.447ミリモル)およびヨウ化銅(I)(6mg、0.03ミリモル)を、中間体17(50mg、0.149ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で30時間撹拌し、濃縮してDMFを除去し、水(10ml)を加え、その中身を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ジクロロメタン中0-5%メタノール)に付して精製し、エチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(20mg、30%)を得た。LC-MS(ES):m/z=452.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.19(s,1H)、7.90(s,1H)、7.83(d,J=9.5Hz,1H)、7.62-7.58(m,2H)、7.24-7.20(m,1H)、6.91(s,1H)、4.50(d,J=7.0Hz,2H)、4.36(q,J=7.0Hz,2H)、2.42(s,3H)、1.36(t,J=7.0Hz,3H)、1.11(m,1H)、0.32-0.26(m,2H)、0.18-0.13(m,2H)
エチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体19
エチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体19を、適切な反応体を用いて中間体18の製造と同様の操作に従って製造した。LC-MS 保持時間:1.76分間、m/z:468.2[M+H](方法G);1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.91(s,1H)、8.50(s,1H)、7.80(dd,J=3.01、1.51Hz,1H)、7.43-7.60(m,1H)、6.85-6.91(m,1H)、6.75(s,1H)、4.37(d,J=6.5Hz,2H)、4.02(s,3H)、3.93(s,3H)、2.56-2.62(m,3H)、1.15-1.34(m,1H)、0.33-0.46(m,2H)、0.13-0.18(m,2H)
エチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体20
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
鉱油中水素化ナトリウム(60%w/w、1.31g、32.8ミリモル)を、6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5g、32.8ミリモル)のDMF(25ml)中の0℃での撹拌した溶液に滴下して加え、反応混合物を15分間撹拌し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(4.42g、32.8ミリモル)を5分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、16時間撹拌し、水(50ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(0-5%酢酸エチル/石油エーテル)に付して精製し、6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(6.5g、96%)を得た。LC-MS 保持時間:1.85分間、m/z:207.0[M+H](方法G)
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体21
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
sec-ブチルリチウム(10.37ml、14.52ミリモル、シクロヘキサン中1.4M)を中間体20(2g、9.68ミリモル)のTHF(20ml)中の-78℃での撹拌した溶液に添加し、中身を30分間撹拌し、つづいてDMF(2ml、25.8ミリモル)を加えた。反応混合物を加温して-20℃とし、次に室温として、12時間撹拌し、-10℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加してクエンチさせた。反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(0~15%酢酸エチル/石油エーテル)に付して精製し、6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(1.45g、64%)をオフホワイト色の結晶性固体として得た。LC-MS 保持時間:1.85分間、m/z:235.0[M+H](方法G)
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド
中間体22
(E)-6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体22は、中間体21を用いて中間体17の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS 保持時間:1.17分間、m/z:292.2[M+H](方法G)
(E)-6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
中間体23
エチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体23は、中間体22および中間体8を用いて中間体18の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS 保持時間:1.66分間、m/z:409.1[M+H](方法G)
エチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体24
メチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-クロロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体24は、中間体13および中間体22を用いて、中間体18の製造と同様の操作に従って、ガム状の液体として製造された。LC-MS(ES):m/z:429.1[M+H]+
メチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-クロロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体25
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
K2CO3(15.46g、112ミリモル)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(3.05g、3.73ミリモル)を、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(11.53g、37.3ミリモル)およびエチル 7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(10g、37.3ミリモル)のジオキサン(200ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を窒素で2分間パージし、その後で100℃で3時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、セライト床を酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(石油エーテル中0-30%酢酸エチル)に付して精製し、表記化合物(11.3g、82%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z: 369.4[M-H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:11.43(s,1H)、7.57(d,J=7.2Hz,1H)、7.21(d,J=4.0Hz,1H)、7.24-7.04(m,2H)、5.96(brs,1H)、4.34(q,J=7.1Hz,2H)、4.08-3.99(m,2H)、3.62(t,J=5.7Hz,2H)、1.51-1.45(m,2H)、1.46(s,9H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体26
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
Pd/C(7.18g、6.75ミリモル、50%ウェット)を中間体25(5.0g、13.50ミリモル)のメタノール(100ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加し、窒素でパージし、反応混合物をH2雰囲気下で4時間撹拌した。反応混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(4.95g、98%)を得た。LC-MS m/z:371.4[M-H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:11.84(s,1H)、7.49(d,J=7.6Hz,1H)、7.21-7.01(m,3H)、4.36(q,J=7.1Hz,2H)、4.16-4.04(m,4H)、3.61-3.42(m,1H)、1.90-1.74(m,2H)、1.59-1.47(m,2H)、1.43(s,9H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体27
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
K2CO3(14.47g、105ミリモル)および(ブロモメチル)シクロプロパン(14.14g、105ミリモル)を、中間体26(13g、34.9ミリモル)のDMF(100ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を50℃で12時間撹拌し、室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチル(3x150ml)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(石油エーテル中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(4.8g、32%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:427.5[M+H]+
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体28
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LiBH4/テトラヒドロフラン(10.08ml、40.3ミリモル)を中間体27(4.3g、10.08ミリモル)のテトラヒドロフラン(80ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、48時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチさせ、酢酸エチル(4x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(石油エーテル中0-70%酢酸エチル)に付して精製し、tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.7g、95%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:385.4[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.33(d,J=6.8Hz,1H)、7.03-6.90(m,2H)、6.38(s,1H)、5.24(brt,1H)、4.60(s,2H)、4.30(d,J=5.3Hz,2H)、4.22-3.98(m,2H)、3.59-3.38(m,1H)、3.02-2.74(m,2H)、1.88-1.80(m,2H)、1.74-1.50(m,2H)、1.43(s,9H)、1.19-1.01(m,1H)、0.55-0.37(m,2H)、0.36-0.19(m,2H)
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体29
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
二酸化マンガン(9.04g、104ミリモル)を中間体28(4g、10.40ミリモル)のテトラヒドロフラン(60ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を40℃に加熱し、2時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.8g、96%)を得た。LC-MS m/z:383.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:9.84(s,1H)、7.63(dd,J=1.3、7.8Hz,1H)、7.42-7.33(m,1H)、7.30(s,1H)、7.32(s,1H)、7.18(t,J=7.6Hz,1H)、5.32(s,1H)、4.83(d,J=6.0Hz,2H)、4.47-4.23(m,2H)、3.81-3.72(m,1H)、3.64-3.48(m,1H)、2.93(brt,J=12.3Hz,2H)、2.01-1.95(m,2H)、1.84-1.78(m,2H)、1.52(s,9H)、1.18-1.08(m,1H)、0.50-0.42(m,2H)、0.42-0.35(m,2H)
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体30
tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(0.937g、12.16ミリモル)を中間体29(3.1g、8.10ミリモル)のニトロエタン(20ml、280ミリモル)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.5g、98%)を得た。LC-MS m/z:440.4[M+H]+;1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.23(s,1H)、7.53(d,J=6.80Hz,1H)、7.07-7.24(m,2H)、6.89(s,1H)、4.37(brs,1H)、4.33(brd,J=5.3Hz,2H)、3.46-3.59(m,1H)、2.78-2.98(m,2H)、2.59(s,3H)、2.00-1.90(m,2H)、1.86-1.77(m,1H)、1.53-1.63(m,9H)、1.22-1.32(m,1H)、1.07-1.21(m,1H)、0.83(brd,J=2.27Hz,1H)、0.53-0.62(m,2H)、0.31(q,J=5.16Hz,2H)
tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体31
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(5.40g、17.48ミリモル)および炭酸カリウム(6.04g、43.7ミリモル)を、エチル 7-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(5g、17.48ミリモル)の1,4-ジオキサン(45ml)および水(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を窒素を用いて2分間にわたって脱気処理に付し、つづいてPdCl2(dppf)(1.279g、1.748ミリモル)を添加した。反応混合物をさらに2分間にわたって脱気処理に付し、100℃で3時間加熱し、セライト床を介して濾過し、セライト床を酢酸エチル(300ml)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-30%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(5.7g、84%)を得た。LC-MS m/z:387.5[M-H]+;1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.92(brs,1H)、7.25-7.20(m,1H)、7.18(d,J=2.2Hz,1H)、6.95(dd,J=2.3、10.2Hz,1H)、6.12(brs,1H)、4.42(q,J=7.2Hz,2H)、4.16(brd,J=3.0Hz,2H)、3.71(t,J=5.5Hz,2H)、2.63-2.42(m,2H)、1.53(s,9H)、1.42(t,J=7.2Hz,3H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体32
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
Pd/C(3.29g、15.45ミリモル)を、窒素で2分間パージした、中間体31(6.0g、15.45ミリモル)のメタノール(60ml)中溶液に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下にて1気圧で3時間にわたって撹拌し、水素雰囲気下にて1気圧で3時間にわたって撹拌し、セライト床を介して濾過し、酢酸エチル(300ml)で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(5.5g、91%)を得た。LC-MS m/z:389.2[M-H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:12.00(s,1H)、7.25(dd,J=2.3、9.1Hz,1H)、7.15(d,J=1.9Hz,1H)、7.00(dd,J=2.5、10.8Hz,1H)、4.36(q,J=7.2Hz,2H)、4.11(brd,J=12.5Hz,2H)、3.52(brs,1H)、3.34(s,1H)、3.07-2.74(m,2H)、1.81(brd,J=11.7Hz,2H)、1.62-1.50(m,1H)、1.43(s,9H)、1.34(t,J=7.0Hz,3H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体33
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
炭酸セシウム(10.43g、32.0ミリモル)、TBAI(4.73g、12.81ミリモル)および(ブロモメチル)シクロプロパン(3.46g、25.6ミリモル)を中間体32(5g、12.81ミリモル)のDMF(50ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を55℃に16時間加熱し、水(100ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(4.8g、84%)を得た。LC-MS m/z:389.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:7.32(s,1H)、7.18(dd,J=2.5、8.5Hz,1H)、6.99(dd,J=2.8、10.8Hz,1H)、4.79(d,J=6.0Hz,2H)、4.44-4.34(m,2H)、3.55(brs,1H)、2.92(brs,2H)、2.00(brd,J=13.0Hz,2H)、1.76(brdd,J=4.0、12.5Hz,2H)、1.52(s,9H)、1.45-1.40(m,3H)、1.05(s,1H)、0.48-0.39(m,2H)、0.38-0.30(m,2H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体34
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LiBH4(9.84ml、39.4ミリモル)を中間体33(3.5g、7.87ミリモル)のTHF(35ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、酢酸エチル(70ml)で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、粗tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.5g、79%)を得た。LC-MS m/z:403.4[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.10(dd,J=9.07、2.64Hz,1H)、6.74-6.92(m,1H)、6.38(s,1H)、5.29(t,J=5.48Hz,1H)、4.59(d,J=5.67Hz,1H)、4.28(brd,J=5.29Hz,2H)、4.13(brd,J=12.46Hz,1H)、3.51(brt,J=10.58Hz,1H)、3.13-3.32(m,1H)、2.35(s,2H)、2.27(d,J=5.29Hz,1H)、1.84(brd,J=12.84Hz,2H)、1.51-1.74(m,2H)、1.35-1.51(m,9H)、0.74-1.04(m,1H)、0.21-0.51(m,4H)
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体35
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
二酸化マンガン(0.691g、7.95ミリモル)を中間体34(3.2g、7.95ミリモル)のテトラヒドロフラン(32ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、酢酸エチル(70ml)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.7g、85%)を得た。LC-MS m/z:345.1[M-tBu]+;1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm:9.81(s,1H)、7.25-7.20(m,2H)、7.05(dd,J=2.3、11.0Hz,1H)、4.78(d,J=6.0Hz,2H)、4.48-4.22(m,2H)、3.52(brt,J=11.5Hz,1H)、3.02-2.77(m,2H)、2.05-1.89(m,2H)、1.86-1.64(m,2H)、1.50(s,9H)、1.15-1.01(m,1H)、0.49-0.31(m,4H)
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体36
tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体36は、適切な反応体を用いて、中間体30の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:402.3[M+H]+;1H NMR(300MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.18(s,1H)、7.15(dd,J=2.5、8.1Hz,1H)、6.94(dd,J=2.3、11.0Hz,1H)、6.82(s,1H)、4.47-4.26(m,4H)、3.60-3.44(m,1H)、3.01-2.79(m,2H)、2.58(s,3H)、2.01-1.90(m,2H)、1.84-1.70(m,2H)、1.50(s,9H)、1.15-1.05(m,1H)、0.62-0.52(m,2H)、0.29(q,J=5.3Hz,2H)
tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体37
エチル 3-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアクリレート
ナトリウムエトキシド/エタノール(28.2g、87ミリモル)をジエチル オキサレート(12.70g、87ミリモル)/トルエン(50ml)に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、つづいて2-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(10g、57.9ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた残渣を水(20ml)で希釈し、酢酸(10ml)を用いて酸性とし、pHを約4となるようにした。こうして得られた固体を濾過し、乾燥させ、エチル 3-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアクリレート(15g、95%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:273.0[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.61(d,J=5.7Hz,1H)、8.31(d,J=5.7Hz,1H)、5.92(s,1H)、4.30(q,J=7.1Hz,2H)、1.28(t,J=7.0Hz,3H)
エチル 3-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアクリレート
中間体38
エチル 7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
鉄(15.36g、275ミリモル)および塩化アンモニウム(23.54g、440ミリモル)/水(30ml)を、中間体37(15.0g、55.0ミリモル)のエタノール(50ml)およびTHF(100ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を65℃で3時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、得られた濾液を水(50ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液でクエンチさせ、つづいて酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-50%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(6.5g、53%)を得た。LC-MS m/z:225.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:12.73(brs,1H)、7.99(d,J=5.5Hz,1H)、7.68(d,J=5.5Hz,1H)、7.30(s,1H)、4.39(q,J=7.0Hz,2H)、1.36(t,J=7.0Hz,3H)
エチル 7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体39
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(11.63g、37.6ミリモル)およびK2CO3/水(36.2ml、72.3ミリモル)を、中間体38(6.5g、28.9ミリモル)の1,4-ジオキサン(65ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて10分間にわたって脱気処理に付し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(1.418g、1.736ミリモル)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-60%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(10.2g、95%)を得た。LC-MS m/z:372.2[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:11.95(brs,1H)、8.16(d,J=5.3Hz,1H)、7.53(d,J=5.7Hz,1H)、7.23(s,1H)、6.36(brs,1H)、4.38(q,J=7.1Hz,2H)、4.15-4.08(m,2H)、4.03(d,J=7.2Hz,1H)、3.94(s,2H)、3.59(brt,J=5.3Hz,2H)、2.72-2.62(m,2H)、1.46(s,9H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体40
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
Pd/C(50%ウェット、2.92g、2.75ミリモル)を中間体39(10.2g、27.5ミリモル)のエタノール(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で16時間にわたって撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を濃縮してエチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(8.1g、79%)を得た。LC-MS m/z:374.1[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:12.38(s,1H)、8.09(d,J=5.3Hz,1H)、7.46(d,J=5.7Hz,1H)、7.18(d,J=1.5Hz,1H)、4.43-4.34(m,2H)、4.16-4.05(m,2H)、3.94(s,2H)、3.80-3.62(m,2H)、3.44-3.42(m,2H)、1.76(brs,1H)、1.43(s,9H)、1.39-1.23(m,3H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体41
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
炭酸セシウム(4.45g、13.66ミリモル)およびTBAI(0.841g、2.276ミリモル)を、中間体40(1.7g、4.55ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(1.229g、9.10ミリモル)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート(1.3g、67%)を得た。LC-MS m/z:428.2[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.18(d,J=5.3Hz,1H)、7.53(d,J=5.3Hz,1H)、7.33(s,1H)、4.80(brd,J=6.4Hz,2H)、4.35(q,J=7.2Hz,2H)、4.19-3.98(m,2H)、3.68-3.52(m,1H)、2.94(brs,2H)、1.85(brs,4H)、1.43(s,9H)、1.36-1.32(m,3H)、1.27-0.99(m,1H)、0.53-0.35(m,2H)、0.33-0.17(m,2H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシレート
中間体42
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
LiBH4(4.56ml、18.24ミリモル)を中間体41(1.3g、3.04ミリモル)のTHF(30ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で36時間にわたって撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液(10ml)でクエンチさせ、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.02g、87%)を得た。LC-MS m/z:386.2[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.04(d,J=5.3Hz,1H)、7.32(d,J=5.3Hz,1H)、6.45(s,1H)、5.42(t,J=5.3Hz,1H)、4.65(d,J=5.7Hz,2H)、4.34(brd,J=6.0Hz,2H)、4.11(brd,J=10.6Hz,2H)、3.57(brd,J=11.0Hz,1H)、2.90(brs,2H)、1.88(brd,J=9.8Hz,2H)、1.83-1.64(m,2H)、1.43(s,9H)、1.24(brs,1H)、0.53-0.42(m,2H)、0.31(q,J=4.9Hz,2H)
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体43
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
二酸化マンガン(2.255g、25.9ミリモル)を中間体42(1g、2.59ミリモル)のTHF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を濃縮してtert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.9g、90%)を得た。LC-MS m/z:384.2[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:10.03(s,1H)、8.22(d,J=5.3Hz,1H)、7.61(d,J=5.3Hz,1H)、7.56(s,1H)、4.80(d,J=6.0Hz,2H)、4.18-4.00(m,2H)、3.67-3.55(m,1H)、3.13-2.81(m,2H)、1.94-1.75(m,4H)、1.47-1.35(m,9H)、1.29-1.12(m,1H)、0.51-0.37(m,2H)、0.36-0.23(m,2H)
tert-ブチル 4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体44
tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(0.271g、3.52ミリモル)の中間体43(0.9g、2.347ミリモル)のニトロエタン(1.678ml、23.47ミリモル)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してtert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.85g、82%)を得た。LC-MS m/z:441.2[M+H]+
tert-ブチル (E)-4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体45
エチル 7-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
炭酸カリウム(41.2g、298ミリモル)をエチル 7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート(20g、74.6ミリモル)のDMF(80ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(14.47ml、149ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-10%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(22g、92%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:322.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.07(t,J=8.0Hz,1H)、5.01(d,J=8.0Hz,2H)、4.34(q,J=8.0Hz,2H)、2.33(brs,1H)、1.34(t,J=8.00Hz,3H)、1.27-1.15(m,1H)、0.42-0.29(m,4H)
エチル 7-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体46
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
トリス(トリメチルシリル)シラン(5.67g、22.81ミリモル)および炭酸ナトリウム(4.61g、43.5ミリモル)を、第1のバイアルに入れた中間体45(9.84g、34.8ミリモル)の1,2-ジメトキシエタン(35ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物をアルゴンを用いてパージし、つづいてIr[DF(CF3)PPY]2(DTBBPY)PF6(0.244g、0.217ミリモル)を加えた。4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(0.292g、1.086ミリモル)および塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテルの複合体(0.239g、1.086ミリモル)の1,2-ジメトキシエタン(0.5ml)中混合物をもう一つ別のバイアル中で製造し、中身を10分間にわたって音波処理に付し、触媒(緑色の懸濁液)を得た。その触媒を第1のバイアルにある反応混合物に加え、反応混合物を含有するそのバイアルを青色LED光(34W)の下に16時間置いた。反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(5.6g、64%)を淡黄色の液体として得た。LC-MS m/z:343.3[M-56]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.63(d,J=8.0Hz,1H)、7.49(d,J=8.0Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.19(t, J=8.0Hz,1H)、4.63(d,J=8.0Hz,2H)、4.57-4.52(m,1H)、4.41-4.29(m,2H)、4.12-3.94(m,2H)、3.82-3.80(m,2H)、2.12(quin,J=7.5Hz,1H)、1.41(s,9H)、1.33(t,J=8.0Hz,3H)、0.94-0.84(m,1H)、0.39-0.27(m,2H)、0.21-0.02(m,2H)
エチル 7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート
中間体47
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
LiBH4(14.05ml、56.2ミリモル)を中間体46(5.6g、14.05ミリモル)のTHF(50ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で4日間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液(10ml)でクエンチさせ、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.0g、39%)を得た。LC-MS m/z:357.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.41(d,J=8.0Hz,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.06(t,J=8.0Hz,1H)、6.41(s,1H)、5.23(t,J=4.0Hz,1H)、4.66-4.55(m,2H)、4.36(brt,J=8.5Hz,2H)、4.24(d,J=6.0Hz,2H)、3.96(brt,J=8.0Hz,2H)、1.99(s,1H)、1.46-1.38(m,9H)、1.09-1.00(m,1H)、0.47-0.37(m,2H)、0.24(q,J=5.0Hz,2H)
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
中間体48
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
二酸化マンガン(4.88g、56.1ミリモル)を中間体47(2g、5.61ミリモル)のTHF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を濃縮してtert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得た。LC-MS m/z:299[M-56]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.86(s,1H)、7.72(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.23(t,J=8.0Hz,1H)、4.65(d,J=8.0Hz,2H)、4.38(brt,J=8.0Hz,2H)、4.06-3.96(m,2H)、1.77(td,J=3.4、6.3Hz,1H)、1.41(s,9H)、1.02-0.99(m,1H)、0.41-0.30(m,2H)、0.26-0.15(m,2H)
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-ホルミル-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
中間体49
tert-ブチル (E)-3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
酢酸アンモニウム(0.620g、8.04ミリモル)を中間体48(1.9g、5.36ミリモル)のニトロエタン(3.83ml、53.6ミリモル)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してtert-ブチル (E)-3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(2.2g、100%)を得た。LC-MS m/z:412.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.21(s,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=8.0Hz,1H)、7.18(t,J=8.0Hz,1H)、7.09(s,1H)、4.58-4.53(m,1H)、4.43-4.33(m,2H)、4.30(d,J=6.0Hz,2H)、4.09-3.95(m,2H)、2.48-2.38(m,1H)、1.47-1.37(m,9H)、1.06-0.96(m,1H)、0.49-0.39(m,2H)、0.29-0.15(m,2H)
tert-ブチル (E)-3-(1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
中間体50
(E)-7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール
酢酸アンモニウム(0.606g、7.86ミリモル)を7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(2g、6.55ミリモル)のニトロエタン(18.73ml、262ミリモル)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱し、室温まで冷却させ、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗(E)-7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール(1.9g、80%)を得た。LC-MS m/z:361.7[M+H]+
(E)-7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-インドール
中間体51
7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
臭化ビニルマグネシウム(189ml、189ミリモル)を2-クロロ-3-ニトロピリジン(10g、63.1ミリモル)のTHF(80ml)中の撹拌した溶液に-78℃で添加した。反応混合物を1時間撹拌し、-20℃までの加温に付し、得られた溶液を-20℃で12時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液(20ml)でクエンチさせ、水(2x50ml)で希釈し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-50%酢酸エチル)に付して精製し、7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(3.4g、35%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:153.1[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.35-8.30(m,1H)、8.29(s,1H)、7.88-7.78(m,1H)、7.78-7.70(m,1H)、7.66(s,1H)
7-クロロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
中間体52
7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
水素化ナトリウム(1.049g、26.2ミリモル)を中間体51(2g、13.11ミリモル)のDMF(20ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加し、中身を20分間撹拌し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(1.910ml、19.66ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を16時間撹拌し、アイス-フレークおよび冷水(20ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(2.2g、81%)を得た。LC-MS m/z:207.1[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.90(d,J=5.3Hz,1H)、7.76(d,J=3.0Hz,1H)、7.58(d,J=5.3Hz,1H)、6.63(d,J=3.4Hz,1H)、4.40(d,J=6.8Hz,2H)、1.40-1.22(m,1H)、0.53-0.39(m,4H)
7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
中間体53
7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
sec-ブチルリチウム(11.41ml、15.97ミリモル)を中間体52(2.2g、10.64ミリモル)のテトラヒドロフラン(30ml)中の-78℃での撹拌した溶液に添加し、中身を 1時間撹拌し、つづいてDMF(1.236ml、15.97ミリモル)を加えた。得られた反応混合物をその同じ温度で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液(10ml)でクエンチさせ、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチルで溶出する)に付して精製し、7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(1.2g、78%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:235.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:10.10(s,1H)、8.08(d,J=5.0Hz,1H)、7.84(d,J=5.5Hz,1H)、7.67(s,1H)、4.92(d,J=7.0Hz,2H)、1.35-1.24(m,1H)、0.47-0.41(m,2H)、0.41-0.33(m,2H)
7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
中間体54
(E)-7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
(E)-7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(1.2g、97%)は中間体57の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z 292.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.18(s,1H)、8.01(d,J=5.5Hz,1H)、7.69(d,J=5.5Hz,1H)、7.14(s,1H)、4.64(d,J=7.0Hz,2H)、2.54-2.52(m,3H)、1.33-1.09(m,1H)、0.43-0.23(m,4H)
(E)-7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
中間体55
7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
水素化ナトリウム(1.311g、32.8ミリモル)を中間体51(5g、32.8ミリモル)のDMF(100ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加し、中身を5分間撹拌し、つづいてヨードメタン(2.049ml、32.8ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水でクエンチさせ、酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、 Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-50%酢酸エチル)に付して精製し、7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(4g、73%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:167.0[M+H]+
7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
中間体56
7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
sec-ブチル リチウム(6.43ml、9ミリモル)を中間体55(1g、6ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液に-78℃で添加し、中身を0.5時間撹拌し、つづいてDMF(0.697ml、9ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液(50ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-50%酢酸エチル)に付して精製し、7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド(1.0g、86%)を褐色の油として得た。LC-MS m/z:195.0[M+H]+
7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルバルデヒド
中間体57
(E)-7-クロロ-1-メチル-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
酢酸アンモニウム(0.594g、7.71ミリモル)を、中間体56(1g、5.14ミリモル)のニトロエタン(10ml)中溶液に加えた。反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、NH4Cl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-50%酢酸エチル)に付して精製し、(E)-7-クロロ-1-メチル-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(1.1g、85%)を黄色の固体として得た。LC-MS m/z:252.3[M+H]+
(E)-7-クロロ-1-メチル-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
中間体58
4-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒド
4-ブロモベンゾ[b]チオフェン(10g、46.9ミリモル)およびジクロロ(メトキシ)メタン(5.39g、46.9ミリモル)のDCM(500ml)中溶液を撹拌し、0℃に冷却し、つづいてTiCl4(65.17ml、591ミリモル)を室温にて滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後で、塩化アンモニウム飽和溶液(500ml)を反応混合物に滴下して加え、中身をDCM(2x500ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(200ml)およびブライン溶液(200ml)で洗浄し、つづいて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、4-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒド(6g、53%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:10.80-10.95(m,1H)、8.80(s,1H)、8.21(dd,J=8.31、0.76Hz,1H)、7.79-7.85(m,1H)、7.41(t,J=7.93Hz,1H)
4-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒド
中間体59
(4-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール
臭化シクロプロピルマグネシウム(12.44ml、12.44ミリモル)を、窒素雰囲気下にて、中間体58(2g、8.30ミリモル)の-20℃に冷却したTHF(30ml)中の撹拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、つづいて硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて(4-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール(2.2g、94%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.99-8.08(m,1H)、7.84-7.90(m,1H)、7.60-7.68(m,1H)、7.19-7.28(m,1H)、5.52-5.65(m,1H)、5.11-5.23(m,1H)、1.33-1.48(m,1H)、0.27-0.49(m,4H)
(4-ブロモベンゾ[b]チオフェン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール
中間体60
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン
トリエチルシラン(14ml、49.4ミリモル)を中間体50(14g、49.4ミリモル)のDCM(200ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて5分後にTFA(14ml、182ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後で、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて、NaHCO3飽和溶液(100ml)を添加し、中身をDCM(2x150ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-10%酢酸エチル)に付して精製し、4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン(6g、45%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.02(dd,J=7.93、0.76Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.63(dd,J=7.55、1.13Hz,1H)、7.24(t,J=7.74Hz,1H)、3.05(d,J=6.80Hz,2H)、1.24(brd,J=3.78Hz,1H)、0.54-0.44(m,2H)、0.31-0.17(m,2H)
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン
中間体61
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルバルデヒド
LDA(THF中2M、11.23ml、22.46ミリモル)を、中間体60(3g、11.23ミリモル)の-78℃に冷却したTHF(30ml)中の撹拌した溶液に滴下して加え、中身を-78℃で1時間撹拌し、つづいてDMF(1.739ml、22.46ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌し、水(100ml)を添加し、中身を酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルバルデヒド(3g、91%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:10.32(s,1H)、8.15(dd,J=8.3、0.70Hz,1H)、8.07-7.92(m,1H)、7.45(t,、J=8.0Hz,(1H)、3.57(d,J=6.4Hz,2H)、1.24-1.03(m,1H)、0.54-0.23(m,4H);LC-MS m/z:295.31[M+H]+
4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルバルデヒド
中間体62
(E)-4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン
酢酸アンモニウム(0.261g、3.39ミリモル)を中間体61(1g、3.39ミリモル)のニトロエタン(0.242ml、3.39ミリモル)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、水(100ml)を反応混合物に添加し、中身を酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて(E)-4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン(1g、84%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.39(s,1H)、8.14(d,J=8.3Hz,1H)、7.76(d,J=7.6Hz,1H)、7.44-7.34(m,1H)、3.34(m,2H)、1.29-1.2(m,1H)、0.47-0.42(m,2H)、0.27(d,J=4.5Hz,2H)
(E)-4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゾ[b]チオフェン
実施例1
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体1A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(中間体1、0.618g、3.37ミリモル)およびK2CO3(0.933g、6.75ミリモル)を、tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート(中間体2、1g、3.37ミリモル)のDMF(20ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈し、水(3x50ml)およびブライン(3x50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中30%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(650mg、40%)を黄色の固体として得た。LC-MS m/z:477.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H)、8.39(d,J=4.8Hz,1H)、7.98-7.93(m,1H)、7.16-7.08(m,2H)、6.82(s,1H)、4.48(d,J=7.0Hz,2H)、4.04(s,3H)、3.99(s,3H)、1.43(m,9H)、1.37-1.21(m,5H)、0.38-0.25(m,4H)
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体1B
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
TFA(0.210ml、2.73ミリモル)を中間体1A(650mg、1.364ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して表記化合物(600mg、73%)を褐色の固体として得た。その粗化合物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:421.1[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体1C
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
ボラン-ジメチルスルフィドの複合体(3.57ml、7.14ミリモル)を中間体1B(600mg、1.427ミリモル)のTHF(10ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、つづいて65℃に加熱し、5時間撹拌し、メタノール(5ml)を用いて0℃でクエンチさせ、濃縮して表記化合物(520mg、93%)を褐色の固体として得た。その粗化合物 をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:391.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.88-8.76(m,1H)、8.44-8.27(m,1H)、7.99-7.85(m,1H)、7.13-6.90(m,1H)、6.89-6.85(m,1H)、6.76-6.69(m,1H)、4.62-4.44(m,2H)、4.07-3.96(m,6H)、2.58(s,3H)、1.05-0.78(m,1H)、0.45-0.11(m,4H)
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ-[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体1D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
水酸化リチウム(LiOH、153mg、6.40ミリモル)を中間体1C(500mg、1.281ミリモル)のTHF(3ml)、メタノール(3ml)および水(3ml)の混合液中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、その粗残渣を1.5N HClを用いて酸性とした。得られた固形生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(360mg、75%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:377.1[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体1E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド・ヘキサフルオロホスフェート(HATU、707mg、1.860ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.487ml、2.79ミリモル)を、中間体1D(350mg、0.930ミリモル)およびtert-ブチル((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-7-イル)カルバメート(197mg、0.930ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、氷水(10ml)中に注ぎ、固体生成物を分離し、濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中50%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(300mg、57%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:571.2[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例1
TFA(0.364ml、4.73ミリモル)を中間体1E(270mg、0.473ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、得られたその粗化合物を分取性HPLCに付して精製した。その精製したサンプルをRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(76mg、34%)を得た。LC-MS m/z:471.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.76分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,0.5H)、8.39(s,0.5H)、8.31-8.33(m,1H)、8.03-8.05(m,1H)、7.14-7.17(m,1H)、6.81(s,1H)、6.59-6.65(m,1H)、4.47(brd,J=7.03Hz,2H)、4.09(brs,0.5H)、3.94-4.04(m,3H)、3.82(brs,0.5H)、3.62-3.77(m,0.5H)、3.03-3.29(m,3.5H)、2.52-2.55(m,3H)、2.13-2.32(m,2H)、1.88-2.08(m,3H)、1.58-1.70(m,1H)、1.33-1.47(m,1H)、1.09-1.19(m,1H)、0.17-0.30(m,4H)
TFA(0.364ml、4.73ミリモル)を中間体1E(270mg、0.473ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、得られたその粗化合物を分取性HPLCに付して精製した。その精製したサンプルをRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(76mg、34%)を得た。LC-MS m/z:471.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.76分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,0.5H)、8.39(s,0.5H)、8.31-8.33(m,1H)、8.03-8.05(m,1H)、7.14-7.17(m,1H)、6.81(s,1H)、6.59-6.65(m,1H)、4.47(brd,J=7.03Hz,2H)、4.09(brs,0.5H)、3.94-4.04(m,3H)、3.82(brs,0.5H)、3.62-3.77(m,0.5H)、3.03-3.29(m,3.5H)、2.52-2.55(m,3H)、2.13-2.32(m,2H)、1.88-2.08(m,3H)、1.58-1.70(m,1H)、1.33-1.47(m,1H)、1.09-1.19(m,1H)、0.17-0.30(m,4H)
実施例2
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体2A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(中間体1、1.384g、7.56ミリモル)およびK2CO3(2.089g、15.11ミリモル)を、tert-ブチル 3-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート(中間体4、2.5g、7.56ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈し、水(3x50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中30%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(1.5g、39%)を黄色の液体として得た。LC-MS m/z:511.2[M+H]+
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体2B
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
2,6-ルチジン(0.684ml、5.87ミリモル)およびトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(0.530ml、2.94ミリモル)を、中間体2A(1.5g、2.94ミリモル)のDCM(20ml)中溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、DCM(30ml)で希釈し、10%NaHCO3溶液(3x50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して表記化合物(1.5g、79%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:455.1[M+H]+
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体2C
メチル-2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
ボラン・ジメチルスルフィド複合体(3.30ml、6.60ミリモル)を中間体2B(1g、2.198ミリモル)のTHF(10ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物をその同じ温度で30分間撹拌し、ついで65℃に加熱し、5時間撹拌し、メタノール(5ml)でクエンチさせ、反応物を濃縮して表記化合物をオフホワイト色の固体として得た(200mg、22%)。その粗化合物 をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:425.1[M+H]+
メチル-2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体2D
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(141mg、5.88ミリモル)を中間体2C(500mg、1.177ミリモル)のTHF(3ml)、メタノール(3ml)および水(3ml)の混合液中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を1.5N HClを用いて酸性とした。分離した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(400mg、83%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:411.1[M+H]+
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体2E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(555mg、1.460ミリモル)およびDIPEA(0.383ml、2.191ミリモル)を、中間体2D(300mg、0.730ミリモル)およびtert-ブチル((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-7-イル)カルバメート(155mg、0.730ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、氷水(10ml)中に注ぎ、こうして得られた固形生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(400mg、91%)を得た。LC-MS m/z:605.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例2
TFA(0.127ml、1.653ミリモル)を中間体2E(100mg、0.165ミリモル)のDCM(5ml)中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。該生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(12mg、14%)を得た。LC-MS m/z:505.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.79分間((方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,0.5H)、8.39(s,0.5H)、8.11(d,J=8.03Hz,1H)、7.22(d,J=8.53Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.60-6.66(m,1H)、4.42(brd,J=7.03Hz,2H)、4.09(s,0.5H),3.99(s,3H)、3.81(brs,0.5H)、3.48-61(m,2H)、3.12-3.29(m,2H)、3.06-3.25(m,2H)、2.57-2.66(m,1H)、2.53(brs,3H)、1.60-2.23(m,4H)、1.39-1.41(m,1H)、 1.13-1.15(m,1H)、0.31(brd,J=8.03Hz,2H)、0.20(brd,J=4.02Hz,2H)
TFA(0.127ml、1.653ミリモル)を中間体2E(100mg、0.165ミリモル)のDCM(5ml)中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。該生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(12mg、14%)を得た。LC-MS m/z:505.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.79分間((方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,0.5H)、8.39(s,0.5H)、8.11(d,J=8.03Hz,1H)、7.22(d,J=8.53Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.60-6.66(m,1H)、4.42(brd,J=7.03Hz,2H)、4.09(s,0.5H),3.99(s,3H)、3.81(brs,0.5H)、3.48-61(m,2H)、3.12-3.29(m,2H)、3.06-3.25(m,2H)、2.57-2.66(m,1H)、2.53(brs,3H)、1.60-2.23(m,4H)、1.39-1.41(m,1H)、 1.13-1.15(m,1H)、0.31(brd,J=8.03Hz,2H)、0.20(brd,J=4.02Hz,2H)
実施例3
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体3A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
PdCl2(dppf)・CH2Cl2(13.50mg、0.017ミリモル)を、中間体2E(100mg、0.165ミリモル)、(3-オキソイソインドリン-5-イル)ボロン酸(43.9mg、0.248ミリモル)およびK2CO3(68.5mg、0.496ミリモル)のジオキサン(5ml)および水(0.556ml)中の脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を100℃に加熱し、12時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、表記化合物(16mg、14%)を得た。LC-MS m/z:702.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.60(s,1H)、8.49-8.46(m,1H)、8.28-8.20(m,1H)、8.07-7.95(m,1H)、7.73-7.64(m,1H)、7.62-7.53(m,1H)、6.78(s,1H)、6.53(s,1H)、6.20-6.10(m,1H)、4.64-4.41(m,5H)、4.01(s,3H)、3.89-3.72(m,2H)、3.33-3.18(m,1H)、2.64-2.50(m,4H)、1.95(brs,2H)、1.41(s,9H)、1.34-1.14(m,2H)、0.38-0.25(m,4H)
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例3
TFA(0.016ml、0.214ミリモル)を、中間体3A(15mg、0.021ミリモル)のDCM(5ml)中溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(7.42mg、57%)を得た。LC-MS m/z:602.2[M+H]+;HPLC 保持時間:6.364分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.70-8.57(m,1H)、8.46-8.32(m,3H)、8.18-8.08(m,1H)、7.88-7.77(m,1H)、7.72-7.58(m,1H)、6.89-6.76(m,1H)、6.66-6.52(m,1H)、4.71-4.48(m,2H)、4.47-4.35(m,2H)、4.10-3.88(m,5H)、3.87-3.42(m,1H)、3.06-3.22(m,1H)、2.54-2.41(m,3H)、1.76-2.26(m,4H)、1.48-1.31(m,1H)、1.27-1.15(m,1H)、0.44-0.20(m,4H)
TFA(0.016ml、0.214ミリモル)を、中間体3A(15mg、0.021ミリモル)のDCM(5ml)中溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(7.42mg、57%)を得た。LC-MS m/z:602.2[M+H]+;HPLC 保持時間:6.364分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.70-8.57(m,1H)、8.46-8.32(m,3H)、8.18-8.08(m,1H)、7.88-7.77(m,1H)、7.72-7.58(m,1H)、6.89-6.76(m,1H)、6.66-6.52(m,1H)、4.71-4.48(m,2H)、4.47-4.35(m,2H)、4.10-3.88(m,5H)、3.87-3.42(m,1H)、3.06-3.22(m,1H)、2.54-2.41(m,3H)、1.76-2.26(m,4H)、1.48-1.31(m,1H)、1.27-1.15(m,1H)、0.44-0.20(m,4H)
表1中の実施例4~12の化合物は、中間体2Eと適切なボロン酸との鈴木カップリング反応を用いる、実施利3の化合物の製造と同様の操作に従って、製造された。
実施例13
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体13A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
Pd2(dba)3(5.67mg、6.20マイクロモル)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RUPHOS、15.42mg、0.033ミリモル)を、中間体2E(100mg、0.165ミリモル)、3-メトキシアゼチジン(28.8mg、0.331ミリモル)および炭酸セシウム(162mg、0.496ミリモル)のジオキサン(5ml)中の脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌し、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:656.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例13
TFA(0.117ml、1.525ミリモル)を中間体13A(100mg、0.152ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製したサンプルをRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(8.5mg、10%)を得た。LC-MS m/z:556.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.703分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.56-8.34(m,1H)、7.78(d,J=8.5Hz,1H)、6.62-6.57(m,2H)、6.27(d,J=8.5Hz,1H)、4.35(brd,J=6.0Hz,4H)、4.27-4.13(m,2H)、3.98(s,6H)、3.84-3.58(m,5H)、3.29 3.06(m,1H),2.67-2.57(m,3H)、2.20-1.40(m,5H)、1.24-1.12(m,1H)、0.32-0.22(m,4H)
TFA(0.117ml、1.525ミリモル)を中間体13A(100mg、0.152ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製したサンプルをRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(8.5mg、10%)を得た。LC-MS m/z:556.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.703分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.56-8.34(m,1H)、7.78(d,J=8.5Hz,1H)、6.62-6.57(m,2H)、6.27(d,J=8.5Hz,1H)、4.35(brd,J=6.0Hz,4H)、4.27-4.13(m,2H)、3.98(s,6H)、3.84-3.58(m,5H)、3.29 3.06(m,1H),2.67-2.57(m,3H)、2.20-1.40(m,5H)、1.24-1.12(m,1H)、0.32-0.22(m,4H)
実施例14
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体14A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体14Aは中間体2Eの製造と同様の操作に従って製造された(20mg、52%)。LC-MS m/z:577.1[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例14
TFA(0.027ml、0.347ミリモル)を中間体14A(20mg、0.035ミリモル)のDCM(1ml)中の室温での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(6mg、36%)を得た。LC-MS m/z:477.1[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.374分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.39(s,1H)、8.32(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.04(dd,J=1.7、7.8Hz,1H)、7.16(dd,J=4.6、7.8Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.56(s,1H)、4.89(brs,1H)、4.47(d,J=7.1Hz,2H)、3.98(s,4H)、3.03-2.98(m,2H)、2.55(s,3H)、2.21-2.11(m,1H)、1.35-1.09、(m,3H)、0.32-0.14(m,4H)
TFA(0.027ml、0.347ミリモル)を中間体14A(20mg、0.035ミリモル)のDCM(1ml)中の室温での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(6mg、36%)を得た。LC-MS m/z:477.1[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.374分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.39(s,1H)、8.32(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.04(dd,J=1.7、7.8Hz,1H)、7.16(dd,J=4.6、7.8Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.56(s,1H)、4.89(brs,1H)、4.47(d,J=7.1Hz,2H)、3.98(s,4H)、3.03-2.98(m,2H)、2.55(s,3H)、2.21-2.11(m,1H)、1.35-1.09、(m,3H)、0.32-0.14(m,4H)
実施例15
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体15A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
HATU(1296mg、3.41ミリモル)およびDIPEA(0.893ml、5.11ミリモル)を、中間体2D(700mg、1.704ミリモル)およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(372mg、1.704ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、氷水(40ml)中に注ぎ、その得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(1g、67%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:611.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例15
TFA(0.252ml、3.27ミリモル)を中間体15A(200mg、0.327ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(21mg、12%)を得た。LC-MS m/z: 608.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.054分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.38(s,1H)、8.10(d,J=8.07Hz,1H)、7.22(d,J=8.07Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.56(s,1H)、4.96-4.78(m,1H)、4.41(d,J=7.09Hz,3H)、3.98(s,4H)、2.97(brs,2H)、2.52-2.55(m,3H)、2.14(brs,1H)、1.41-1.60(m,1H)、1.12-1.20(m,1H)、0.27-0.34(m,2H)、0.20-0.26(m,2H)
TFA(0.252ml、3.27ミリモル)を中間体15A(200mg、0.327ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(21mg、12%)を得た。LC-MS m/z: 608.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.054分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.38(s,1H)、8.10(d,J=8.07Hz,1H)、7.22(d,J=8.07Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.56(s,1H)、4.96-4.78(m,1H)、4.41(d,J=7.09Hz,3H)、3.98(s,4H)、2.97(brs,2H)、2.52-2.55(m,3H)、2.14(brs,1H)、1.41-1.60(m,1H)、1.12-1.20(m,1H)、0.27-0.34(m,2H)、0.20-0.26(m,2H)
実施例16
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体16A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
PdCl2(dppf)・CH2Cl2(9.35mg、0.011ミリモル)を、中間体15A(70mg、0.115ミリモル)、(3-オキソイソインドリン-5-イル)ボロン酸(30.4mg、0.172ミリモル)およびK2CO3(47.5mg、0.344ミリモル)のジオキサン(5ml)および水(0.556ml)中の脱気処理に付した溶液に加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程にて使用した。LC-MS m/z:708.5[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例16
TFA(0.076ml、0.989ミリモル)を中間体16A(70mg、0.099ミリモル)のDCM(5ml)中溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(12mg、19%)を得た。LC-MS m/z:608.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.559分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.65(s,1H)、8.48-8.41(m,3H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.10-7.98(m,1H)、7.99(brs,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.59(s,1H)、5.08-4.55(m,1H)、4.59(d,J=6.8Hz,3H)、4.46(s,3H)、4.00(s,3H)、3.20(brd,J=10.5Hz,1H)、2.57-2.53(m,3H)、2.49-2.27(m,2H)、1.78-1.58(m,1H)、1.34-1.11(m,2H)、0.34-0.26(m,4H)
TFA(0.076ml、0.989ミリモル)を中間体16A(70mg、0.099ミリモル)のDCM(5ml)中溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(12mg、19%)を得た。LC-MS m/z:608.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.559分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.65(s,1H)、8.48-8.41(m,3H)、8.16(d,J=8.4Hz,1H)、8.10-7.98(m,1H)、7.99(brs,1H)、7.88(d,J=8.0Hz,1H)、7.73(d,J=8.0Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.59(s,1H)、5.08-4.55(m,1H)、4.59(d,J=6.8Hz,3H)、4.46(s,3H)、4.00(s,3H)、3.20(brd,J=10.5Hz,1H)、2.57-2.53(m,3H)、2.49-2.27(m,2H)、1.78-1.58(m,1H)、1.34-1.11(m,2H)、0.34-0.26(m,4H)
表2中の実施例17~21の化合物は、中間体15Aおよび適切なボロン酸を使用し、実施例16の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例22
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体22A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
tert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)プロピオレート(1g、3.39ミリモル)およびK2CO3(0.468g、3.39ミリモル)を、1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシ-カルボニル)ピリジン-1-イウム(中間体1、0.620g、3.39ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、水(100ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中EtOAc)に付して精製した。生成物をヘキサン中10-20%EtOAcで単離し、必要とされるフラクションを集め、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(480mg、30%)を得た。LC-MS m/z:476.2[M+H]+
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体22B
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
ギ酸(0.028ml、0.736ミリモル)を中間体22A(350mg、0.736ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチさせ、DCM(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗表記化合物(150mg、49%)を得た。LC-MS m/z:420.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体22C
メチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
ボラン・ジメチルスルフィド複合体(0.834ml、1.669ミリモル)を中間体22B(350mg、0.834ミリモル)のTHF(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、メタノールでクエンチさせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中EtOAc(10-20%))に付して精製し、表記化合物(100mg、31%)を得た。LC-MS /z:390.2[M+H]+
メチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体22D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(9.39mg、0.392ミリモル)を中間体22C(100mg、0.131ミリモル)のTHF(6ml)および水(6ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、THFを蒸発させ、1N HClを用いて酸性とした。その分離した固形生成物を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(80mg、163%)を得た。LC-MS m/z:376.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体22E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(161mg、0.424ミリモル)、DIPEA(0.185ml、1.060ミリモル)およびtert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(90mg、0.424ミリモル)を、中間体22D(260mg、0.353ミリモル)の0℃でのDMF(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(100ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物(100mg、49%)を得た。LC-MS m/z:570.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例22
TFA(0.022ml、0.281ミリモル)を中間体24E(80mg、0.140ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で完全に蒸発させ、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(13.4mg、20%)を得た。LC-MS m/z:470.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.0分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.63-8.40(m,1H)、8.32-8.01(m,1H)、7.62(t,J=7.3Hz,2H)、7.33-6.93(m,2H)、6.76(s,1H)、6.67-6.50(m,1H)、4.58-4.25(m,3H)、4.08-3.96(m,3H)、3.90(s,1H)、3.87-3.80(m,1H)、3.67-3.54(m,2H)、3.30-3.14(m,1H)、2.97-2.60(m,2H)、2.05-1.58(m,2H)、1.29-1.13(m,2H)、1.13-1.03(m,1H)、0.34-0.21(m,2H)、0.12(q,J=4.8Hz,2H)
TFA(0.022ml、0.281ミリモル)を中間体24E(80mg、0.140ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で完全に蒸発させ、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(13.4mg、20%)を得た。LC-MS m/z:470.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.0分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.63-8.40(m,1H)、8.32-8.01(m,1H)、7.62(t,J=7.3Hz,2H)、7.33-6.93(m,2H)、6.76(s,1H)、6.67-6.50(m,1H)、4.58-4.25(m,3H)、4.08-3.96(m,3H)、3.90(s,1H)、3.87-3.80(m,1H)、3.67-3.54(m,2H)、3.30-3.14(m,1H)、2.97-2.60(m,2H)、2.05-1.58(m,2H)、1.29-1.13(m,2H)、1.13-1.03(m,1H)、0.34-0.21(m,2H)、0.12(q,J=4.8Hz,2H)
実施例23
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体23A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
tert-ブチル 3-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)プロピオレート(中間体6、5.5g、14.69ミリモル)およびK2CO3(6.09g、44.1ミリモル)を、1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4-ジニトロフェノレート(中間体1、8.07g、22.04ミリモル)のDMF(50ml)中溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、真空下、約45℃で1時間の期間にわたって濃縮し、EtOAcで希釈し、セライト床を介して濾過した。濾液を水でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、有機層を真空下で濃縮して粗化合物を得、それをシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中30%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(5.3g、65%)を得た。LC-MS m/z:500.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.04-8.91(m,1H)、8.56-7.96-7.84(m,1H)、7.63-7.53(m,1H)、7.30-7.06(m,2H)、6.80-6.70(m,1H)、4.44-4.30(m,2H)、3.96-3.86(m,6H)、1.43-1.36(m,8H)、1.12-1.02(m,1H)、0.34-0.24(m,2H)、0.18-0.12(m,2H)
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体23B
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
2,6-ルチジン(8.91ml、76ミリモル)を中間体23A(5.3g、9.56ミリモル)のDCM(50ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(6.91ml、38.2ミリモル)を0-5℃で加えた。反応混合物をその同じ温度で2時間撹拌し、10%NaHCO3溶液でクエンチさせ、10分間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて室温で濃縮して表記化合物を淡黄色のシロップとして得た(5.5g、102%)。LC-MS m/z:500[M+H]+
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体23C
メチル-2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
ボラン-メチルスルフィド複合体(2.52ml、26.6ミリモル)を中間体23B(5.3g、10.64ミリモル)のTHF(50ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、ゆっくりと50℃に加熱し、4時間撹拌し、つづいて室温で12時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノールを注意して添加してクエンチさせ、真空下で濃縮して粗残渣を得た。その粗生成物を水(3x25ml)でトリチュレートし、その粘着性のオフホワイト色の残渣をシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中0~50%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(1.1g、22%)を得た。LC-MS m/z:470.1[M+H]+
メチル-2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体23D
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(0.169g、7.05ミリモル)/水(5ml)を、中間体23C(1.1g、2.349ミリモル)のメタノール(20ml)およびTHF(5ml)の混合液中の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を4時間撹拌し、真空下で濃縮し、粗塩を得、それを1.5N HClを用いて中和した。その得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(930mg、87%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:455[M+H]+
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体23E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(250mg、0.658ミリモル)、DIPEA(0.265ml、1.519ミリモル)およびtert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(107mg、0.506ミリモル)を連続して中間体23D(230mg、0.506ミリモル)のDMF(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、冷却し、氷冷水で処理し、10分間撹拌した。その得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物(300mg、91%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:650.3[M+H];1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.59-8.50(m,1H)、8.42-8.31(m,1H)、7.89(s,1H)、7.59(d,J=8.3Hz,1H)、7.22(d,J=8.8Hz,1H)、7.14-7.01(m,1H)、6.80(s,1H)、6.68-6.60(m,1H)、4.40(brd,J=6.4Hz,2H)、4.25-4.12(m,1H)、4.00(brs,3H)、3.84-3.64(m,1H)、3.58-3.43(m,1H)、3.21-2.86(m,2H)、2.44(brs,3H)、2.33(brs,1H)、2.08-1.74(m,3H)、1.35(brs,10H)、0.29(brd,J=7.6Hz,2H)、0.11(brs,2H)
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体23F
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(29.8mg、0.216ミリモル)およびPdCl2(dppf)(7.90mg、10.79マイクロモル)を、ケミグラスの8mlのバイアルに入れた中間体23E(70mg、0.108ミリモル)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(28.0mg、0.108ミリモル)のジオキサン(3ml)中溶液に加えた。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、85℃に加熱し、8時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、表記化合物(40mg、53%)を白色の固体として得た。LC-MS 保持時間:0.94分間;LC-MS m/z:701.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例23
TFA(0.1ml、1.298ミリモル)を中間体23F(40mg、0.057ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、その得られた残渣をアンモニア28%溶液で処理し、30分間待機させた。水層を捨て、フラスコに残った固体を真空下で乾燥させた。粗生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(25mg、0.040ミリモル、70%)を得、それを凍結乾燥させ、白色の固体を得た。LC-MS m/z:601.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.958分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.63-8.48(m,1H)、8.78-8.43(m,1H)、8.43-8.35(m,1H)、8.05-7.94(m,3H)、7.80-7.65(m,2H)、7.50-7.40(m,1H)、6.85-6.75(m,1H)、6.68-6.57(m,1H)、4.56-4.46(m,2H)、4.46-4.40(m,2H)、4.24-4.18(m,1H)、4.03-3.85(m,3H)、 3.82-3.46(m,1H)、3.15-3.06(m,1H)、2.53(s,3H)、2.30-2.20(m,1H)、2.10-1.78(m,4H)、1.52-1.37(m,1H)、1.19-1.10(m,1H)、0.36-0.26(m,2H)、0.19-0.13(m,2H)
TFA(0.1ml、1.298ミリモル)を中間体23F(40mg、0.057ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、その得られた残渣をアンモニア28%溶液で処理し、30分間待機させた。水層を捨て、フラスコに残った固体を真空下で乾燥させた。粗生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(25mg、0.040ミリモル、70%)を得、それを凍結乾燥させ、白色の固体を得た。LC-MS m/z:601.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.958分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.63-8.48(m,1H)、8.78-8.43(m,1H)、8.43-8.35(m,1H)、8.05-7.94(m,3H)、7.80-7.65(m,2H)、7.50-7.40(m,1H)、6.85-6.75(m,1H)、6.68-6.57(m,1H)、4.56-4.46(m,2H)、4.46-4.40(m,2H)、4.24-4.18(m,1H)、4.03-3.85(m,3H)、 3.82-3.46(m,1H)、3.15-3.06(m,1H)、2.53(s,3H)、2.30-2.20(m,1H)、2.10-1.78(m,4H)、1.52-1.37(m,1H)、1.19-1.10(m,1H)、0.36-0.26(m,2H)、0.19-0.13(m,2H)
表3中の実施例24~28の化合物は、中間体23Eおよび適切なボロン酸を鈴木カップリングにて使用し、実施例23の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例29
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体29A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
HATU(1742mg、4.58ミリモル)を、つづいてDIPEA(2.401ml、13.74ミリモル)を、中間体23D(2081mg、4.58ミリモル)およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(1000mg、4.58ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、0℃に冷却し、氷冷水を添加した。その得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シリカゲルカラム(0-1%メタノール/クロロホルム)に付して精製し、表記化合物(1.4g、47%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:655.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体29B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(29.6mg、0.214ミリモル)およびPdCl2(dppf)(7.82mg、10.69マイクロモル)を、中間体29A(70mg、0.107ミリモル)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(27.7mg、0.107ミリモル)のジオキサン(3ml)中溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、85℃に加熱し、8時間撹拌し、濾過し、該濾液を真空下で濃縮して粗化合物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、表記化合物(40mg、53%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:707.5[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例29
TFA(0.1ml、1.298ミリモル)を中間体29B(40mg、0.057ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、その得られた粗化合物を28%アンモニア溶液で処理し、30分間にわたって待機させた。水層をデカントし、そのフラスコに残った固体を真空下で乾燥させた。生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(18mg、51%)を得、それを凍結乾燥させ、白色の固体を得た。LC-MS m/z:607.4[M+H]+HPLC 保持時間:7.167分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.54(s,1H)、8.38(s,1H)、7.98(d,J=5.5Hz,2H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.78-7.65(m,2H)、7.49(d,J=8.3Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.56(s,1H)、5.02-4.92(m,1H)、4.55-4.41(m,5H)、4.00(s,4H)、3.50-3.36(m,1H)、3.28-3.05(m,1H)、2.47-2.35(m,3H)、1.92-1.89(m,1H)、1.69(brd,J=1.0Hz,1H)、1.24-1.20(m,1H)、0.40-0.29(m,2H)、0.21-0.11(m,2H)
TFA(0.1ml、1.298ミリモル)を中間体29B(40mg、0.057ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、その得られた粗化合物を28%アンモニア溶液で処理し、30分間にわたって待機させた。水層をデカントし、そのフラスコに残った固体を真空下で乾燥させた。生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(18mg、51%)を得、それを凍結乾燥させ、白色の固体を得た。LC-MS m/z:607.4[M+H]+HPLC 保持時間:7.167分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.54(s,1H)、8.38(s,1H)、7.98(d,J=5.5Hz,2H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.78-7.65(m,2H)、7.49(d,J=8.3Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.56(s,1H)、5.02-4.92(m,1H)、4.55-4.41(m,5H)、4.00(s,4H)、3.50-3.36(m,1H)、3.28-3.05(m,1H)、2.47-2.35(m,3H)、1.92-1.89(m,1H)、1.69(brd,J=1.0Hz,1H)、1.24-1.20(m,1H)、0.40-0.29(m,2H)、0.21-0.11(m,2H)
表4中の実施例30~33の化合物は、中間体29Aの、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例29の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例33
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-(メトキシメチル)-アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-(メトキシメチル)-アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体33A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
Pd2(dba)3(12mg、0.013ミリモル)、Cs2CO3(100mg、0.307ミリモル)、およびRUPHOS(13mg、0.028ミリモル)を、ケミグラスの8mlのバイアルに入れた中間体29A(65mg、0.099ミリモル)および3-(メトキシメチル)-アゼチジン(10.04mg、0.099ミリモル)のジオキサン(3ml)中溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、110℃に加熱し、14時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物(70mg、104%)を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:675.5[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例33
TFA(0.3ml、3.89ミリモル)を中間体33A(70mg、0.104ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(13mg、22%)を得た。LC-MS m/z:575[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.963分間(方法E);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.27(d,J=1.0Hz,1H)、7.46(d,J=8.5Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.55(s,2H)、6.45(dd,J=2.0、8.5Hz,1H)、5.01-4.96(m,1H)、4.27(d,J=6.5Hz,2H)、4.09-3.96(m,6H)、3.72-3.64(m,4H)、3.51-3.35(m,1H)、3.31-3.14(m,2H)、3.06-2.88(m,1H)、2.88-2.68(m,1H)、2.53(s,3H)、2.45-2.19(m,1H)、1.75-1.54(m,1H)、1.42-1.23(m,1H)、1.19-0.99(m,1H)、0.35-0.28(m,2H)、0.13-0.01(m,2H)
TFA(0.3ml、3.89ミリモル)を中間体33A(70mg、0.104ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(13mg、22%)を得た。LC-MS m/z:575[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.963分間(方法E);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.27(d,J=1.0Hz,1H)、7.46(d,J=8.5Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.55(s,2H)、6.45(dd,J=2.0、8.5Hz,1H)、5.01-4.96(m,1H)、4.27(d,J=6.5Hz,2H)、4.09-3.96(m,6H)、3.72-3.64(m,4H)、3.51-3.35(m,1H)、3.31-3.14(m,2H)、3.06-2.88(m,1H)、2.88-2.68(m,1H)、2.53(s,3H)、2.45-2.19(m,1H)、1.75-1.54(m,1H)、1.42-1.23(m,1H)、1.19-0.99(m,1H)、0.35-0.28(m,2H)、0.13-0.01(m,2H)
表5中の実施例34~37の化合物は、中間体29Aの、適切なボロン酸とのブッフバルトカップリングによって、実施例33の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例38
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体38A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体38Aは、中間体1Aの製造と同様の操作に従って、1-アミノ-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(中間体9)およびtert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート(中間体2)を用い、淡黄色の固体として製造された(200mg、43%)。LC-MS m/z:465.1[M+H]+
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体38B
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体38Bは、中間体1Bの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(170mg、56%)。LC-MS m/z:409.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体38C
メチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体38Cは、中間体1Cの製造と同様の操作に従って褐色の固体として製造された(142mg、90%)。LC-MS m/z:379.2[M+H]+
メチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体38D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体38Dは、中間体の製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(125mg、93%)。LC-MS m/z:365.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体38E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体38Eは、中間体1Eの製造と類似する操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(60mg、66%)。LC-MS m/z:559.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例38
実施例38の化合物は、実施例1の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(8.07mg、19%)。LC-MS m/z:459.3[M+H]+;HPLC 保持時間:5.349分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.87-8.72(m,1H)、8.34(dd,J=4.52、1.51Hz,1H)、8.07(dd,J=7.78、1.76Hz,1H)、7.13-7.19(m,2H)、6.88(s,1H)、4.50(brd,J=6.53Hz,2H)、4.08-3.81(m,1H)、3.75-3.45(m,2H)、3.10-3.29(m,3H)、2.53(s,3H)、2.09-2.32(m,2H)、1.96(brs,3H)、1.87-1.65(m,1H)、1.36-1.46(m,1H)、1.24(s,1H)、0.21-0.45(m,4H)
実施例38の化合物は、実施例1の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(8.07mg、19%)。LC-MS m/z:459.3[M+H]+;HPLC 保持時間:5.349分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.87-8.72(m,1H)、8.34(dd,J=4.52、1.51Hz,1H)、8.07(dd,J=7.78、1.76Hz,1H)、7.13-7.19(m,2H)、6.88(s,1H)、4.50(brd,J=6.53Hz,2H)、4.08-3.81(m,1H)、3.75-3.45(m,2H)、3.10-3.29(m,3H)、2.53(s,3H)、2.09-2.32(m,2H)、1.96(brs,3H)、1.87-1.65(m,1H)、1.36-1.46(m,1H)、1.24(s,1H)、0.21-0.45(m,4H)
実施例39
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体39A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体39Aは、中間体2Aの製造と同様の操作に従って、黄色の固体として製造された(1.5g、33%)。LC-MS m/z:499.1[M+H]+
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体39B
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸:
中間体39Bは、中間体2Bの製造と同様の操作に従って、褐色の固体として製造された(1.3g、98%)。LC-MS m/z:443.1[M+H]+
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸:
中間体39C
メチル-2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート:
中間体39Bは、中間体2Cの製造と同様の操作に従って褐色の固体として製造された(1.21g、50%)。LC-MS m/z:413.2[M+H]+
メチル-2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート:
中間体39D
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸:
中間体39Dは、中間体2Dの製造と同様の操作に従って褐色の固体として製造された(1.2g、67%)。LC-MS m/z:399.2[M+H]+
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸:
中間体39E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート:
中間体39Eは、中間体2Eの製造と同様の操作に従って褐色の固体として製造された(700mg、78%)。LC-MS m/z:593.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート:
実施例39
実施例39の化合物は、実施例2の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(7.2mg、8%)。LC-MS m/z:493.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.105分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.95-8.71(m,1H)、8.13(d,J=8.3Hz,1H)、7.29-7.11(m,2H)、6.95(s,1H)、4.56-4.18(m,2.5H)、4.28-4.21(s,0.5H)、3.84-3.75(m,0.5H)、3.57(brs,1.5H)、3.19(brd,J=10.8Hz,0.5H)、2.69-2.58(m,1.5H)、2.03-1.81(m,3H)、1.69-1.58(m,1H)、1.28-1.10(m,2H)、0.40-0.14(m,4H)
実施例39の化合物は、実施例2の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(7.2mg、8%)。LC-MS m/z:493.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.105分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.95-8.71(m,1H)、8.13(d,J=8.3Hz,1H)、7.29-7.11(m,2H)、6.95(s,1H)、4.56-4.18(m,2.5H)、4.28-4.21(s,0.5H)、3.84-3.75(m,0.5H)、3.57(brs,1.5H)、3.19(brd,J=10.8Hz,0.5H)、2.69-2.58(m,1.5H)、2.03-1.81(m,3H)、1.69-1.58(m,1H)、1.28-1.10(m,2H)、0.40-0.14(m,4H)
実施例40
3((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
3((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体40A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート:
PdCl2(dppf)・DCMの複合体(13.77mg、0.017ミリモル)を、中間体39E(100mg、0.169ミリモル)、トリメチルボラキシン(31.7mg、0.253ミリモル)、およびK2CO3(69.9mg、0.506ミリモル)のジオキサン(5ml)および水(0.556ml)中の脱気処理に付し、撹拌した溶液に添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。その粗化合物をさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS m/z:573.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート:
実施例40
実施例40の化合物は、実施例3の製造と同様の操作に従って製造され、表記化合物(15mg、18%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:473.2[M+H]+;HPLC 保持時間:4.76分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.90-8.77(m,1H)、8.04-7.93(m,1H)、7.23(s,1H)、7.08-7.04(m,2H)、6.96-6.81(m,1H)、4.63-4.47(m,2.5H)、4.27(brs,0.5H)、3.80(brs,1H)、3.58(brs,2H)、2.62(s,3H)、2.53(s,3H)、2.02-1.85(m,2H)、1.70-1.66(m,1H)、1.28-1.02(m,3H)、0.41-0.19(m,4H)
実施例40の化合物は、実施例3の製造と同様の操作に従って製造され、表記化合物(15mg、18%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:473.2[M+H]+;HPLC 保持時間:4.76分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.90-8.77(m,1H)、8.04-7.93(m,1H)、7.23(s,1H)、7.08-7.04(m,2H)、6.96-6.81(m,1H)、4.63-4.47(m,2.5H)、4.27(brs,0.5H)、3.80(brs,1H)、3.58(brs,2H)、2.62(s,3H)、2.53(s,3H)、2.02-1.85(m,2H)、1.70-1.66(m,1H)、1.28-1.02(m,3H)、0.41-0.19(m,4H)
表6中の実施例41~49の化合物は、中間体39Eと、適切なボロン酸とを鈴木カップリングにて使用し、実施例40の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例50
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体50A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体50Aは、中間体13Aの製造と同様の操作に従って、褐色の固体として製造された(粗製物 100mg、92%)。LC-MS m/z:644.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例50
実施例50の化合物は、実施例13の化合物の製造と同様の操作に従って褐色の固体として製造された(23mg、26%)。LC-MS m/z:544.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.768分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.82(s,0.5H)、8.66(s,0.5H)、7.80(d,J=8.5Hz,1H)、7.13(s,1H)、7.10(s,1H)、6.68(s,1H)、6.29(d,J=8.0Hz,1H)、4.53-4.28(m,4H)、4.27-4.14(m,2.5H)、4.08(brs,0.5H)、3.80(dd,J=8.8、4.3Hz,4H)、3.62-3.36(m,2H)、3.25-3.13(m,2H)、2.53(m,3H)、2.32-1.83(m,5H)、1.40-1.38(m,1H)、1.22-1.20(m,2H)、0.34-0.24(m,4H)
実施例50の化合物は、実施例13の化合物の製造と同様の操作に従って褐色の固体として製造された(23mg、26%)。LC-MS m/z:544.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.768分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.82(s,0.5H)、8.66(s,0.5H)、7.80(d,J=8.5Hz,1H)、7.13(s,1H)、7.10(s,1H)、6.68(s,1H)、6.29(d,J=8.0Hz,1H)、4.53-4.28(m,4H)、4.27-4.14(m,2.5H)、4.08(brs,0.5H)、3.80(dd,J=8.8、4.3Hz,4H)、3.62-3.36(m,2H)、3.25-3.13(m,2H)、2.53(m,3H)、2.32-1.83(m,5H)、1.40-1.38(m,1H)、1.22-1.20(m,2H)、0.34-0.24(m,4H)
実施例51
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
実施例51の化合物は、中間体39Eと、適切なアミンとのブッフバルトカップリングによって、実施例50の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:558.4[M+H]+、HPLC 保持時間:5.795分間(方法C)
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
実施例52
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体52A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体52Aは、中間体14Aの製造と同様の操作に従って製造され、オフホワイト色の固体として得た(40mg、43%)。LC-MS m/z:565.3[M+H]+、LC-MS 保持時間:2.01分間
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例52
実施例52の化合物は、実施例14の化合物の製造と同様の操作に従って製造され、オフホワイト色の固体として得た(7.73mg、23%)。LC-MS m/z:465.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:7.132分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.65-8.74(m,1H)、8.23-8.35(m,1H)、7.96-8.06(m,1H)、7.00-7.20(m,2H)、6.84(s,1H)、4.80-5.04(m,1H)、4.37-4.56(m,4H)、2.84-3.03(m,4H)、2.57(s,3H)、2.04-2.23(m,1H)、1.40-1.64(m,1H)、1.12-1.24(m,2H)、0.14-0.42(m,4H)
実施例52の化合物は、実施例14の化合物の製造と同様の操作に従って製造され、オフホワイト色の固体として得た(7.73mg、23%)。LC-MS m/z:465.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:7.132分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.65-8.74(m,1H)、8.23-8.35(m,1H)、7.96-8.06(m,1H)、7.00-7.20(m,2H)、6.84(s,1H)、4.80-5.04(m,1H)、4.37-4.56(m,4H)、2.84-3.03(m,4H)、2.57(s,3H)、2.04-2.23(m,1H)、1.40-1.64(m,1H)、1.12-1.24(m,2H)、0.14-0.42(m,4H)
実施例53
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体53A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体53Aは、中間体15Aの製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(130mg、87%)。LC-MS m/z:599.2[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例53
実施例53の化合物は、実施例15の化合物の製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(10.1mg、9%)。LC-MS m/z:499.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.058分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.79(brs,1H)、8.19-7.95(m,1H)、7.24(d,J=8.3Hz,1H)、7.20-7.09(m,1H)、6.95(s,1H)、5.11-4.90(m,1H)、4.44(d,J=7.1Hz,2H)、3.46-3.41(m,1H)、3.08-2.77(m,2H)、2.53(s,3H)、2.41-2.34(m,1H)、1.96-1.75(m,1H)、1.27-1.11(m,1H)、0.38-0.19(m,4H)
実施例53の化合物は、実施例15の化合物の製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(10.1mg、9%)。LC-MS m/z:499.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.058分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.79(brs,1H)、8.19-7.95(m,1H)、7.24(d,J=8.3Hz,1H)、7.20-7.09(m,1H)、6.95(s,1H)、5.11-4.90(m,1H)、4.44(d,J=7.1Hz,2H)、3.46-3.41(m,1H)、3.08-2.77(m,2H)、2.53(s,3H)、2.41-2.34(m,1H)、1.96-1.75(m,1H)、1.27-1.11(m,1H)、0.38-0.19(m,4H)
実施例54
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体54A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体54Aは、中間体16Aの製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(70mg、91%)。LC-MS m/z:579.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例54
実施例54の化合物は、実施例16の化合物の製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(9.8mg、15%)。LC-MS m/z:479.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.19分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.76-8.67(m,1H)、7.93(d,J=7.8Hz,1H)、7.15-6.98(m,2H)、6.80(s,1H),4.94-4.79(m,1H)、4.49-4.39(m,3H)、4.10(ddd,J=6.4、5.0、2.6Hz,1H)、3.04-2.94(m,3H)、2.58(s,3H)、2.19-2.06(m,1H)、1.64-1.45(m,1H)、1.27-1.11(m,3H)、0.33-0.18(m,4H)
実施例54の化合物は、実施例16の化合物の製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(9.8mg、15%)。LC-MS m/z:479.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.19分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.76-8.67(m,1H)、7.93(d,J=7.8Hz,1H)、7.15-6.98(m,2H)、6.80(s,1H),4.94-4.79(m,1H)、4.49-4.39(m,3H)、4.10(ddd,J=6.4、5.0、2.6Hz,1H)、3.04-2.94(m,3H)、2.58(s,3H)、2.19-2.06(m,1H)、1.64-1.45(m,1H)、1.27-1.11(m,3H)、0.33-0.18(m,4H)
表7中の実施例55~57の化合物は、中間体53Aと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例54の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例58
N-(7-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(7-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド
中間体58A
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体58Aは、中間体23Aの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(2.0g、27%)。LC-MS m/z:543.9[M+H]+
3-(tert-ブチル)-6-メチル 2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体58B
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体58Bは、中間体23Bの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(2g、3.07ミリモル、89%)。LC-MS m/z:488.0[M+H]+
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-6-(メトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体58C
メチル-2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体58Cは、23Cの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(粗2.0g、75%)。LC-MS m/z:458.1[M+H]+
メチル-2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体58D
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体58Dは、中間体23Dの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(1.6g、83%)。LC-MS m/z:444.1[M+H]+
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体58E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体58Eは、中間体23Eの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(700mg、97%)。LC-MS:m/z:638.2[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体58F
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体58Fは、中間体23Fの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(70mg、95%)。LC-MS m/z:668.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例58
実施例58の化合物は、実施例23の化合物の製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(5mg、0.007ミリモル、8%)。LC-MS m/z:715.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:0.85分間(方法G)
実施例58の化合物は、実施例23の化合物の製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(5mg、0.007ミリモル、8%)。LC-MS m/z:715.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:0.85分間(方法G)
表8中の実施例59~62の化合物は、中間体58Eと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例58の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例63
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体63A
3-(tert-ブチル)-6-エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
K2CO3(839mg、6.07ミリモル)およびtert-ブチル 3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)プロピオレート(中間体2、600mg、2.024ミリモル)を、1-アミノ-3-(エトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム塩(中間体8、338mg、2.024ミリモル)のアセトン(25ml)中の撹拌した溶液に添加した。該反応混合物に空気を5分間通気し、一夜撹拌し、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得、それをEtOAcに溶かし、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗化合物を得、それをシリカゲルカラムに付して精製し、表記化合物を淡黄色の固体として得た(300mg、32%)。LC-MS m/z:461.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.73(s,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、7.69-7.62(m,1H)、7.59-7.50(m,4H)、7.36(t,J=6.8Hz,1H)、7.13(brt,J=7.3Hz,2H)、7.04-7.00(m,1H)、6.93(s,1H)、4.58-4.47(m,4H)、4.41(d,J=1.5Hz,2H)、4.10(s,3H)、3.42(s,3H)、3.39-3.35(m,1H)、3.27(brs,1H)、2.61-1.24(s,3H)、0.36-0.32(m,5H)、0.15(s,2H)
3-(tert-ブチル)-6-エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体63B
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体63A(300mg、0.651ミリモル)のDCM(3ml)およびTFA(0.5ml)中溶液を2時間撹拌し、減圧下、室温で濃縮し、淡桃色の化合物を得、それを高真空下で乾燥させ、表記化合物(200mg、76%)を得た。その粗化合物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:405.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体63C
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体63Cは、中間体1Cの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(120mg、65%)。LC-MS m/z:375.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.27-9.22(m,1H)、8.35-8.31(m,1H)、8.08-8.03(m,1H)、7.87-7.81(m,1H)、7.62(d,J=9.3Hz,1H)、7.19-7.13(m,1H)、6.94(s,1H)、4.59(d,J=7.0Hz,2H)、4.40-4.34(m,2H)、2.48-2.45(m,3H)、1.37(t,J=7.0Hz,3H)、1.29-1.19(m,1H)、0.35-0.24(m,4H)
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体63D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体63Dは、中間体1Dの製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(110mg、99%)。LC-MS m/z:347[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体63E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体63Cは中間体1Eの製造と同様の操作に従って製造された(70mg、90%)。LC-MS m/z:541.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例63
実施例63の化合物は、実施例1の製造と同様の操作に従って製造された(9.0mg、15%)。LC-MS m/z:441.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.570分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.94-8.78(m,1H)、8.32(d,J=4.6Hz,1H)、8.05(dd,J=1.1、7.7Hz,1H)、7.85-7.75(m,1H)、7.39-7.24(m,1H)、7.16(dd,J=4.5、7.7Hz,1H)、6.87(s,1H)、4.56(brd,J=7.1Hz,2H)、3.93-3.90(m,1H)、3.77-3.68(m,1H)、3.65-3.46(m,2H)、3.32-3.06(m,2H)、2.63-2.52(m,1H)、2.48-2.36(m,3H)、2.02-1.84(m,2H)、1.80-1.65(m,1H)、1.54-1.37(m,1H)、1.30-1.13(m,1H)、0.31-0.19(m,4H)
実施例63の化合物は、実施例1の製造と同様の操作に従って製造された(9.0mg、15%)。LC-MS m/z:441.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.570分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.94-8.78(m,1H)、8.32(d,J=4.6Hz,1H)、8.05(dd,J=1.1、7.7Hz,1H)、7.85-7.75(m,1H)、7.39-7.24(m,1H)、7.16(dd,J=4.5、7.7Hz,1H)、6.87(s,1H)、4.56(brd,J=7.1Hz,2H)、3.93-3.90(m,1H)、3.77-3.68(m,1H)、3.65-3.46(m,2H)、3.32-3.06(m,2H)、2.63-2.52(m,1H)、2.48-2.36(m,3H)、2.02-1.84(m,2H)、1.80-1.65(m,1H)、1.54-1.37(m,1H)、1.30-1.13(m,1H)、0.31-0.19(m,4H)
実施例64
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体64A
3-(tert-ブチル)-6-エチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体64Aは中間体2Aの製造と同様の操作に従って製造された(2g、30%)。LC-MS m/z:495.2[M+H]+
3-(tert-ブチル)-6-エチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3,6-ジカルボキシレート
中間体64B
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体64Bは中間体2Bの製造と同様の操作に従って製造された(1.5g、85%)。LC-MS m/z:441.3[M+H]+
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体64C
エチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体64Cは中間体2Cの製造と同様の操作に従って製造された(240mg、0.05ミリモル、86%)。LC-MS m/z:409.2[M+H]+
エチル 2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体64D
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体63Dは中間体2Dの製造と同様の操作に従って製造された(900mg、88%)。LC-MS m/z:381.1[M+H]+
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体64E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体64Eは中間体2Eの製造と同様の操作に従って製造された(1.2g、88%)。LC-MS m/z:575.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体64F
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体63Fは中間体3Aの製造と同様の操作に従って製造された(50mg、61%)。LC-MS m/z:672.4[M+H]+
実施例64
実施例64の化合物は実施例3の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(8.88mg、17%)。LC-MS m/z:672.4[M+H]+;HPLC 保持時間:5.956分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.01-8.88(m,1H)、8.61(s,1H)、8.37(s,1H)、8.32(d,J=7.8Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、8.12-7.91(m,3H)、7.90-7.77(m,2H)、7.40-7.28(m,1H)、6.95(s,1H)、4.69(brd,J=6.0Hz,2H)、4.50(s,2H)、4.25(brs,1H)、3.82(brdd,J=3.0、9.5Hz,1H)、3.71-3.51(m,2H)、3.48-3.36(m,1H)、3.19-3.07(m,1H)、2.70-2.53(m,1H)、2.46-2.43(m,3H)、2.06-1.80(m,3H)、1.77-1.60(m,1H)、1.34-1.15(m,1H)、0.38-0.30(m,4H)
実施例64の化合物は実施例3の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(8.88mg、17%)。LC-MS m/z:672.4[M+H]+;HPLC 保持時間:5.956分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.01-8.88(m,1H)、8.61(s,1H)、8.37(s,1H)、8.32(d,J=7.8Hz,1H)、8.18(d,J=8.0Hz,1H)、8.12-7.91(m,3H)、7.90-7.77(m,2H)、7.40-7.28(m,1H)、6.95(s,1H)、4.69(brd,J=6.0Hz,2H)、4.50(s,2H)、4.25(brs,1H)、3.82(brdd,J=3.0、9.5Hz,1H)、3.71-3.51(m,2H)、3.48-3.36(m,1H)、3.19-3.07(m,1H)、2.70-2.53(m,1H)、2.46-2.43(m,3H)、2.06-1.80(m,3H)、1.77-1.60(m,1H)、1.34-1.15(m,1H)、0.38-0.30(m,4H)
表9中の実施例65~75の化合物は、中間体64Eと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例64の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例76
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体76A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体76Aは中間体13Aの製造と同様の操作に従って製造された(50mg、63%)。LC-MS m/z:654.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例76
実施例76の化合物は実施例13の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(9.1mg、16%)。LC-MS m/z:554.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.994分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.99-8.71(m,1H)、8.11-7.93(m,2H)、7.87-7.67(m,1H)、7.56-7.20(m,2H)、6.82-6.72(m,1H)、6.66(s,1H)、4.48-4.41(m,2H)、4.27-4.20(m,1H)、4.09-3.98(m,3H)、3.65-3.54(m,2H)、3.49-3.41(m,2H)、3.26-3.22(m,3H)、3.24-3.16(m,1H)、2.72-2.59(m,2H),2.42(s,3H)、 2.02-1.84(m,5H)、1.76-1.61(m,1H)、1.54-1.41(m,2H)、1.27-1.24(m,1H)、0.39-0.22(m,4H)
実施例76の化合物は実施例13の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(9.1mg、16%)。LC-MS m/z:554.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.994分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.99-8.71(m,1H)、8.11-7.93(m,2H)、7.87-7.67(m,1H)、7.56-7.20(m,2H)、6.82-6.72(m,1H)、6.66(s,1H)、4.48-4.41(m,2H)、4.27-4.20(m,1H)、4.09-3.98(m,3H)、3.65-3.54(m,2H)、3.49-3.41(m,2H)、3.26-3.22(m,3H)、3.24-3.16(m,1H)、2.72-2.59(m,2H),2.42(s,3H)、 2.02-1.84(m,5H)、1.76-1.61(m,1H)、1.54-1.41(m,2H)、1.27-1.24(m,1H)、0.39-0.22(m,4H)
表10中の実施例77~79の化合物は、中間体64Eと、適切なボロン酸とのブッフバルトカップリングによって、実施例76の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例80
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体80A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体80Aは中間体14Aの製造と同様の操作に従って製造された(50mg、63%)。LC-MS m/z:547.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例80
実施例80の化合物は実施例14の製造と同様の操作に従って製造された(21.2mg、43%)。LC-MS m/z:447.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.79(s,1H)、8.33(dd,J=1.6、4.8Hz,1H)、8.05(dd,J=1.5、7.8Hz,1H)、7.82(d,J=9.3Hz,1H)、7.23(dd,J=1.2、9.3Hz,1H)、7.16(dd,J=4.6、7.8Hz,1H)、6.87(s,1H)、5.04-4.80(m,1H)、4.55(d,J=7.1Hz,3H)、3.91(s,2H)、3.03-2.95(m,1H)、2.45(s,3H)、2.22-2.09(m,1H)、1.65-1.41(m,1H)、1.29-1.15(m,1H)、0.34-0.21(m,4H)
実施例80の化合物は実施例14の製造と同様の操作に従って製造された(21.2mg、43%)。LC-MS m/z:447.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.79(s,1H)、8.33(dd,J=1.6、4.8Hz,1H)、8.05(dd,J=1.5、7.8Hz,1H)、7.82(d,J=9.3Hz,1H)、7.23(dd,J=1.2、9.3Hz,1H)、7.16(dd,J=4.6、7.8Hz,1H)、6.87(s,1H)、5.04-4.80(m,1H)、4.55(d,J=7.1Hz,3H)、3.91(s,2H)、3.03-2.95(m,1H)、2.45(s,3H)、2.22-2.09(m,1H)、1.65-1.41(m,1H)、1.29-1.15(m,1H)、0.34-0.21(m,4H)
実施例81
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体81A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体81Aは中間体15Aの製造と同様の操作に従って製造された(600mg、79%)。LC-MS m/z:581.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体81B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体81Bは中間体16Aの製造と同様の操作に従って製造された(50mg、61%)。LC-MS m/z:678.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例81
実施例81の化合物は実施例16の製造と同様の操作に従って製造された(7.1mg)。LC-MS m/z:578.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.576分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.86-8.77(m,1H)、8.66-8.56(m,1H)、8.42-8.28(m,2H)、8.17(d,J=8.1Hz,1H)、7.88-7.76(m,3H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.08-4.82(m,1H)、4.73-4.59(m,2H)、4.56-4.38(m,2H)、4.22-4.12(m,1H)、4.12-3.85(m,1H)、3.09-2.95(m,2H)、2.48-2.38(m,3H)、2.24-2.11(m,1H)、1.98-1.82(m,1H)、1.68-1.42(m,1H)、1.39-1.14(m,1H)、0.37-0.30(m,4H)
実施例81の化合物は実施例16の製造と同様の操作に従って製造された(7.1mg)。LC-MS m/z:578.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.576分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.86-8.77(m,1H)、8.66-8.56(m,1H)、8.42-8.28(m,2H)、8.17(d,J=8.1Hz,1H)、7.88-7.76(m,3H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、6.93(s,1H)、5.08-4.82(m,1H)、4.73-4.59(m,2H)、4.56-4.38(m,2H)、4.22-4.12(m,1H)、4.12-3.85(m,1H)、3.09-2.95(m,2H)、2.48-2.38(m,3H)、2.24-2.11(m,1H)、1.98-1.82(m,1H)、1.68-1.42(m,1H)、1.39-1.14(m,1H)、0.37-0.30(m,4H)
表11中の実施例82~86の化合物は、中間体81Aと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例81の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例87
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体87A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体87Aは中間体13Aの製造と同様の操作に従って製造された(60mg、75%)。LC-MS m/z:660.5[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例87
実施例87の化合物は実施例13の製造と同様の操作に従って製造された(5mg、9%)。LC-MS m/z:560.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.72(s,1H)、7.79-7.69(m,2H)、7.22-7.14(m,1H)、6.75(d,J=8.6Hz,1H)、6.65(s,1H)、5.10-4.80(m,1H)、4.46-4.38(m,3H)、4.06-3.97(m,4H)、3.28-3.30(m,5H)、3.22-3.18(m,2H)、2.98-2.93(m,1H)、2.41(s,3H)、1.99-1.89(m,3H)、1.51-1.42(m,3H)、1.32-1.09(m,1H)、0.96-0.84(m,1H)、0.31(d,J=6.6Hz,4H)
実施例87の化合物は実施例13の製造と同様の操作に従って製造された(5mg、9%)。LC-MS m/z:560.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.72(s,1H)、7.79-7.69(m,2H)、7.22-7.14(m,1H)、6.75(d,J=8.6Hz,1H)、6.65(s,1H)、5.10-4.80(m,1H)、4.46-4.38(m,3H)、4.06-3.97(m,4H)、3.28-3.30(m,5H)、3.22-3.18(m,2H)、2.98-2.93(m,1H)、2.41(s,3H)、1.99-1.89(m,3H)、1.51-1.42(m,3H)、1.32-1.09(m,1H)、0.96-0.84(m,1H)、0.31(d,J=6.6Hz,4H)
実施例88
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
表4中の実施例30~33の化合物は、中間体29Aの、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例29の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例88の化合物は、中間体81Aと、適切なアミンとのブッフバルトカップリングによって、実施例87の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:546.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.573分間(方法F)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
実施例88の化合物は、中間体81Aと、適切なアミンとのブッフバルトカップリングによって、実施例87の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:546.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.573分間(方法F)
実施例89
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体89Aは、中間体23Aの製造と同様の操作に従って、淡褐色のガラス固体として製造された(300mg、26%)。LC-MS m/z:538.2[M+H]+
中間体89B
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体89B、中間体23Bの製造と同様の操作に従って、淡黄色のシロップとして製造された(300mg、99%). LC-MS m/z:484.0[M+2H]+
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-6-(エトキシカルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
中間体89C
エチル-2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体89Cは中間体23Cの製造と同様の操作に従って製造された(250mg、89%)。LC-MS m/z:454.1[M+2H]+
エチル-2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体89D
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体89Dは、中間体23Dの製造と同様の操作に従って、褐色のシロップとして製造された(230mg、98%)。LC-MS m/z:426.3[M+2H]+
2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体89E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体89Eは、中間体23Eの製造と同様の操作に従って、ガラスの固体として製造された(180mg、54%)。LC-MS m/z:620.3[M+2H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体89F
tert-ブチル ((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体89Fは、中間体23Fの製造と同様の操作に従って、白色の固体として製造された(40mg、53%)。LC-MS m/z:671.5[M+H]+
tert-ブチル ((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例89
実施例89の化合物は、実施例23の化合物の製造と同様の操作に従って、白色の固体として製造された(4mg、11%)。LC-MS m/z:571.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.82(s,1H)、8.75(s,1H)、8.14(s,1H)、8.02(dd,J=1.8、7.8Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.75-7.64(m,3H),7.57-7.42(m,1H)、7.40-7.22(m,1H)、6.82(s,1H)、5.07-4.88(m,1H)、4.83-4.80(m,1H)、4.59(s,1H)、4.56-4.50(m,4H)、4.35(s,1H)、4.02(s,1H)、3.85-3.58(m,1H)、3.57-3.39(m,1H)、3.34(brd,J=6.0Hz,1H)、3.29-3.22(m,1H)、2.50-2.43(m,3H)、2.40(brs,1H)、2.34(brs,1H)、2.13-1.89(m,3H)、1.71-1.48(m,1H)、1.42-1.24(m,1H)、1.24-1.11(m,1H)、0.41-0.30(m,2H)、0.18-0.08(m,2H)
実施例89の化合物は、実施例23の化合物の製造と同様の操作に従って、白色の固体として製造された(4mg、11%)。LC-MS m/z:571.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.82(s,1H)、8.75(s,1H)、8.14(s,1H)、8.02(dd,J=1.8、7.8Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.75-7.64(m,3H),7.57-7.42(m,1H)、7.40-7.22(m,1H)、6.82(s,1H)、5.07-4.88(m,1H)、4.83-4.80(m,1H)、4.59(s,1H)、4.56-4.50(m,4H)、4.35(s,1H)、4.02(s,1H)、3.85-3.58(m,1H)、3.57-3.39(m,1H)、3.34(brd,J=6.0Hz,1H)、3.29-3.22(m,1H)、2.50-2.43(m,3H)、2.40(brs,1H)、2.34(brs,1H)、2.13-1.89(m,3H)、1.71-1.48(m,1H)、1.42-1.24(m,1H)、1.24-1.11(m,1H)、0.41-0.30(m,2H)、0.18-0.08(m,2H)
実施例90
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
実施例90の化合物は、中間体89Eと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例89の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:571.3[M+H]+、LC-MS 保持時間:7.662分間(方法C)
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
実施例91
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体91A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体91Aは中間体33A(45mg、62%)の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:643.5[M+H]+
実施例91
実施例91の化合物は33の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(9mg、7%)。LC-MS m/z:543.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.285分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.74(brd,J=2.0Hz,1H)、7.77-7.66(m,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,1H)、7.34-7.14(m,2H)、6.68(s,1H)、6.59(s,1H)、6.45-6.35(m,1H)、5.37-5.27(m,1H)、4.48-4.36(m,2H)、4.11-3.98(m,3H)、3.90-3.73(m,5H)、2.39(s,3H)、2.03-1.80(m,4H)、1.58-1.45(m,2H)、1.38-1.07(m,3H)、0.34-0.23(m,2H)、0.20-0.05(m,2H)
実施例91の化合物は33の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(9mg、7%)。LC-MS m/z:543.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.285分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.74(brd,J=2.0Hz,1H)、7.77-7.66(m,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,1H)、7.34-7.14(m,2H)、6.68(s,1H)、6.59(s,1H)、6.45-6.35(m,1H)、5.37-5.27(m,1H)、4.48-4.36(m,2H)、4.11-3.98(m,3H)、3.90-3.73(m,5H)、2.39(s,3H)、2.03-1.80(m,4H)、1.58-1.45(m,2H)、1.38-1.07(m,3H)、0.34-0.23(m,2H)、0.20-0.05(m,2H)
実施例92
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体92A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体92Aは中間体29Aの製造と同様の操作に従って製造された(300mg、41%)。LC-MS m/z:657.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体92B
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体92Bは中間体29Bの製造と同様の操作に従って製造された(50mg、68%)。LC-MS m/z:557.4[M+H]+
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
実施例92
実施例92の化合物は実施例29の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(16.3mg)。LC-MS m/z:556.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.843分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.93-9.83(m,1H)、8.82(s,1H)、8.11-7.89(m,1H)、7.83(d,J=9.3Hz,1H)、7.76-7.65(m,2H)、7.30-7.18(m,2H)、7.11-7.04(m,1H)、7.01-6.92(m,2H)、6.87(s,1H)、5.11-4.93(m,1H)、4.54-4.40(m,3H)、3.28-3.20(m,2H)、2.43(s,3H)、2.42-2.35(m,2H)、1.97-1.75(m,1H)、1.19-1.07(m,1H)、0.36-0.27(m,2H)、0.25-0.13(m,2H)
実施例92の化合物は実施例29の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(16.3mg)。LC-MS m/z:556.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.843分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.93-9.83(m,1H)、8.82(s,1H)、8.11-7.89(m,1H)、7.83(d,J=9.3Hz,1H)、7.76-7.65(m,2H)、7.30-7.18(m,2H)、7.11-7.04(m,1H)、7.01-6.92(m,2H)、6.87(s,1H)、5.11-4.93(m,1H)、4.54-4.40(m,3H)、3.28-3.20(m,2H)、2.43(s,3H)、2.42-2.35(m,2H)、1.97-1.75(m,1H)、1.19-1.07(m,1H)、0.36-0.27(m,2H)、0.25-0.13(m,2H)
表12中の実施例93~96の化合物は、中間体92Aと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例92の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例97
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体97A
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
TFA(0.3ml、3.89ミリモル)を中間体23E(200mg、0.308ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、真空下で濃縮して粗表記化合物(180mg、100%)を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:548[M+H]+
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体97B
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
炭酸水素ナトリウム(115mg、1.367ミリモル)を中間体97A(250mg、0.456ミリモル)のジオキサン(1ml)および水(1ml)の混合溶媒中の撹拌した溶液に添加し、つづいて(9H-フルオレン-9-イル)メチル カルボノクロリデート(118mg、0.456ミリモル)を添加した。反応混合物をDCMで希釈し、約5分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗化合物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-60%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(70mg、20%)をオフホワイト色の固体として得た。得た。LC-MS m/z:772.3[M+H]+
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体97C
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(46.9mg、0.130ミリモル)およびPd(PPh3)2Cl2(9.11mg、0.013ミリモル)を、バイアル中の中間体97B(100mg、0.130ミリモル)のトルエン(3ml)中溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて2分間にわたって脱気処理に付し、85℃に加熱し、16時間撹拌し、最小量のDCMで希釈し、精製するのにシリカゲルカラムに充填した。0-100%EtOAc/石油エーテルで溶出し、エーテル切断した表記化合物(70mg、74%)を無色のシロップとして得た。LC-MS m/z:734.4[M+H]+
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体97D
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
臭化メチルマグネシウム(0.127ml、0.382ミリモル、THF中3M)の中間体97C(70mg、0.095ミリモル)のTHF(3ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液を用いて0℃でクエンチさせ、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。該粗化合物を分取性HPLCに付して精製し、表記化合物(40mg、56%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:750.4[M+H]+
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例97
ピペリジン(10.56μl、0.107ミリモル)を、中間体97D(40mg、0.053ミリモル)のDCM中の撹拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮して粗化合物をオフホワイト色の固体として得た。分取性HPLCに付して精製し、表記化合物を得た。その精製した化合物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(3mg、10%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:534.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.983(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.33(s,1H)、7.69(s,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.24(dd,J=1.5、8.5Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.65-6.61(m,1H)、4.60(s,2H)、4.43-4.27(m,2H)、4.16-4.00(m,4H)、3.76-3.62(m,1H)、3.62-3.54(m,1H)、3.53-3.41(m,1H)、3.30-3.06(m,1H)、2.54(s,3H)、2.48-2.34(m,1H)、2.18-1.90(m,5H)、1.23-1.03(m,2H)、1.01-0.81(m,1H)、0.37-0.30(m,2H)、0.14-0.06(m,2H)
ピペリジン(10.56μl、0.107ミリモル)を、中間体97D(40mg、0.053ミリモル)のDCM中の撹拌した溶液に滴下して加えた。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮して粗化合物をオフホワイト色の固体として得た。分取性HPLCに付して精製し、表記化合物を得た。その精製した化合物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(3mg、10%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:534.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.983(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.33(s,1H)、7.69(s,1H)、7.58(d,J=8.0Hz,1H)、7.24(dd,J=1.5、8.5Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.65-6.61(m,1H)、4.60(s,2H)、4.43-4.27(m,2H)、4.16-4.00(m,4H)、3.76-3.62(m,1H)、3.62-3.54(m,1H)、3.53-3.41(m,1H)、3.30-3.06(m,1H)、2.54(s,3H)、2.48-2.34(m,1H)、2.18-1.90(m,5H)、1.23-1.03(m,2H)、1.01-0.81(m,1H)、0.37-0.30(m,2H)、0.14-0.06(m,2H)
実施例98
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体98A
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体98Aは中間体97Aの製造と同様の操作に従って製造された(70mg、100%)。LCMS m/z:778.3[M+H]+
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体98B
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体98Bは、中間体97Bの製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として得た(65mg、66%)。LC-MS m/z:778.3[M+H]+
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体98C
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((3R,5R)-1-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体98Cは、中間体97Cの製造と同様の操作に従って、黒色のシロップとして製造された(粗70mg)。LC-MS m/z:740.4[M+H]+
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((3R,5R)-1-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体98D
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体98Dは、中間体97Dの製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(30mg、42%)。LC-MS m/z:756.2[M+H]+
(9H-フルオレン-9-イル)メチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例98
実施例98の化合物は、実施例97の化合物の製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(1.5mg、6%)。LC-MS m/z:534.2[M+H]+;HPLC 保持時間:6.983分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.34(s,1H)、7.65(s,1H)、7.52(d,J=8.5Hz,1H)、7.19(dd,J=1.3、8.3Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.53(s,1H)、5.01-4.93(m,2H)、4.35(brd,J=6.5Hz,3H)、3.97(s,4H)、3.26-3.09(m,1H)、3.08-2.82(m,2H)、2.62(m,3H)、2.43-2.25(m,2H)、2.24-1.99(m,1H)、1.51(s,6H)、1.17-1.05(m,1H)、0.33-0.28(m,2H)、0.17-0.12(m,2H)
実施例98の化合物は、実施例97の化合物の製造と同様の操作に従って、淡黄色の固体として製造された(1.5mg、6%)。LC-MS m/z:534.2[M+H]+;HPLC 保持時間:6.983分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.34(s,1H)、7.65(s,1H)、7.52(d,J=8.5Hz,1H)、7.19(dd,J=1.3、8.3Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.53(s,1H)、5.01-4.93(m,2H)、4.35(brd,J=6.5Hz,3H)、3.97(s,4H)、3.26-3.09(m,1H)、3.08-2.82(m,2H)、2.62(m,3H)、2.43-2.25(m,2H)、2.24-1.99(m,1H)、1.51(s,6H)、1.17-1.05(m,1H)、0.33-0.28(m,2H)、0.17-0.12(m,2H)
実施例99
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体99A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体99Aは、中間体97Cの製造と同様の操作に従って、ガラスの固体として製造された(200mg、66%)。LC-MS m/z:618.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体99B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.142ml、0.283ミリモル、THF中2M)を、ケミグラスの8mlのバイアルに入れた中間体99A(35mg、0.057ミリモル)のDME(0.5ml)中溶液に加え、つづいてフッ化セシウム(1mg、6.58マイクロモル)を該バイアルの壁面に沿って加えた。該バイアルを密封し、中身を混合し、室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮して粗表記化合物(30mg、70%)を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:760[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例99
2,6-ルチジン(0.018ml、0.158ミリモル)を中間体99B(30mg、0.039ミリモル)のDCM(1ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を0℃に冷却し、つづいてTMS-OTf(0.014ml、0.079ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、さらなる28μlのTMS-OTfを添加した。その中身を室温までの加温に供し、30分間撹拌し、10%NaHCO3溶液を添加してクエンチさせ、週末にわたって待機させた。該混合物をEtOAc(4x10ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、その粗化合物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した化合物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(2.2mg、10%)を得た。LC-MS m/z:588[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.889分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.39(s,1H)、7.80(s,1H)、7.61(d,J=8.3Hz,1H)、7.30(brd,J=8.3Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.55(s,1H)、5.10-4.92(m,1H)、4.41-4.36(m,2H)、3.98(s,3H),3.80-3.17(m,1H),2.54(s,3H)、2.30-2.21(m,2H)、1.79(brs,3H)、1.31-1.07(m,1H)、0.91-0.77(m,2H)、0.36-0.24(m,2H)、0.16(brd,J=5.1Hz,2H)
2,6-ルチジン(0.018ml、0.158ミリモル)を中間体99B(30mg、0.039ミリモル)のDCM(1ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を0℃に冷却し、つづいてTMS-OTf(0.014ml、0.079ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、さらなる28μlのTMS-OTfを添加した。その中身を室温までの加温に供し、30分間撹拌し、10%NaHCO3溶液を添加してクエンチさせ、週末にわたって待機させた。該混合物をEtOAc(4x10ml)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、その粗化合物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した化合物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(2.2mg、10%)を得た。LC-MS m/z:588[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.889分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.39(s,1H)、7.80(s,1H)、7.61(d,J=8.3Hz,1H)、7.30(brd,J=8.3Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.55(s,1H)、5.10-4.92(m,1H)、4.41-4.36(m,2H)、3.98(s,3H),3.80-3.17(m,1H),2.54(s,3H)、2.30-2.21(m,2H)、1.79(brs,3H)、1.31-1.07(m,1H)、0.91-0.77(m,2H)、0.36-0.24(m,2H)、0.16(brd,J=5.1Hz,2H)
実施例100
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体100A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体100Aは中間体97Cの製造と同様の操作に従って製造された(70mg、37%)。LC-MS m/z:582.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体100B
1-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)エタン-1-オン
TFA(9.27μl、0.120ミリモル)を中間体100A(70mg、0.120ミリモル)のDCM(0.5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物(30mg、52%)を得た。LC-MS m/z:482.3[M+H]+
1-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)エタン-1-オン
実施例100
臭化メチルマグネシウム(0.415ml、0.415ミリモル)を中間体100B(100mg、0.208ミリモル)のTHF(3ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、室温までの加温に供し、3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(50ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物を得た。その粗化合物を分取性HPLCに付して精製した。その精製された化合物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(1.6mg、1.5%)を得た。LC-MS m/z:498.4[M+H];HPLC 保持時間:5.115分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.73(s,1H)、7.74-7.64(m,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.31(dd,J=1.0、9.0Hz,1H)、7.24(d,J=8.6Hz,1H)、6.72(s,1H)、4.42(d,J=6.5Hz,2H)、4.33(brs,1H)、4.01(s,1H)、3.84-3.58(m,1H)、3.49(s,1H)、3.42(s,1H)、3.28-3.20(m,2H)、3.14(d,J=1.5Hz,1H)、2.43(s,3H)、2.40-2.30(m,1H)、2.21(s,1H)、2.14-2.01(m,2H)、1.99-1.91(m,1H)、1.90(s,1H)、1.64(s,7H)、1.29(s,6H)、1.18-1.09(m,1H)、0.36-0.28(m,2H)、0.10(s,2H)
臭化メチルマグネシウム(0.415ml、0.415ミリモル)を中間体100B(100mg、0.208ミリモル)のTHF(3ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、室温までの加温に供し、3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(50ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物を得た。その粗化合物を分取性HPLCに付して精製した。その精製された化合物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(1.6mg、1.5%)を得た。LC-MS m/z:498.4[M+H];HPLC 保持時間:5.115分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.73(s,1H)、7.74-7.64(m,2H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.31(dd,J=1.0、9.0Hz,1H)、7.24(d,J=8.6Hz,1H)、6.72(s,1H)、4.42(d,J=6.5Hz,2H)、4.33(brs,1H)、4.01(s,1H)、3.84-3.58(m,1H)、3.49(s,1H)、3.42(s,1H)、3.28-3.20(m,2H)、3.14(d,J=1.5Hz,1H)、2.43(s,3H)、2.40-2.30(m,1H)、2.21(s,1H)、2.14-2.01(m,2H)、1.99-1.91(m,1H)、1.90(s,1H)、1.64(s,7H)、1.29(s,6H)、1.18-1.09(m,1H)、0.36-0.28(m,2H)、0.10(s,2H)
実施例101
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体101A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
Me3SiCF3(430μl、0.860ミリモル)を中間体100A(50mg、0.086ミリモル)のTHF(1ml)中の-78℃での撹拌した溶液に添加し、つづいてTBAF(215μl、0.430ミリモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、3時間撹拌し、水(100ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物(30mg、54%)を得た。LC-MS m/z:652.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例101
HCl(1ml、ジオキサン中4M)を中間体101A(40mg、0.061ミリモル)のジオキサン(0.5ml)中の室温での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(8.6mg、23%)を得た。LC-MS m/z:552.3[M+H];HPLC 保持時間:6.316分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.80(s,1H)、8.73(s,1H)、7.82(s,1H)、7.73-7.59(m,2H)、7.36-7.29(m,2H)、6.76(s,1H)、5.05-4.88(m,1H)、4.43(d,J=6.5Hz,2H)、4.33(s,1H)、4.00(s,1H)、3.72-3.63(m,1H)、3.29-3.20(m,4H)、2.43(s,3H)、2.31(brs,1H)、2.14-1.87(m,3H)、1.83(s,3H)、1.74-1.52(m,3H)、1.46-1.24(m,3H)、1.14-1.07(m,1H)、1.02(t,J=7.5Hz,3H)、0.90(s,1H)、0.36-0.28(m,2H)、0.15-0.03(m,2H)
HCl(1ml、ジオキサン中4M)を中間体101A(40mg、0.061ミリモル)のジオキサン(0.5ml)中の室温での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(8.6mg、23%)を得た。LC-MS m/z:552.3[M+H];HPLC 保持時間:6.316分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.80(s,1H)、8.73(s,1H)、7.82(s,1H)、7.73-7.59(m,2H)、7.36-7.29(m,2H)、6.76(s,1H)、5.05-4.88(m,1H)、4.43(d,J=6.5Hz,2H)、4.33(s,1H)、4.00(s,1H)、3.72-3.63(m,1H)、3.29-3.20(m,4H)、2.43(s,3H)、2.31(brs,1H)、2.14-1.87(m,3H)、1.83(s,3H)、1.74-1.52(m,3H)、1.46-1.24(m,3H)、1.14-1.07(m,1H)、1.02(t,J=7.5Hz,3H)、0.90(s,1H)、0.36-0.28(m,2H)、0.15-0.03(m,2H)
実施例102
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体102A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体102Aは中間体97Cの製造と同様の操作に従って製造された(150mg、74%)。LC-MS m/z:583.34[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体102B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体102Bは中間体97Dの製造と同様の操作に従って製造された(70mg、68%)。LC-MS m/z:599.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例102
実施例102の化合物は実施例1の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(12.7mg、22%)。LC-MS m/z:499.4[M+H]+;HPLC 保持時間:5.846分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.14-8.85(m,1H)、8.06(d,J=8.5Hz,1H)、7.93-7.79(m,1H)、7.54(d,J=8.5Hz,1H)、7.48-7.27(m,1H)、6.88(s,1H)、4.71-4.47(m,2H)、4.36-4.21(m,1H)、3.92-3.78(m,1H)、3.69-3.56(m,2H)、2.73(s,2H)、2.54(s,3H)、2.52-2.31(m,6H)、2.15-1.83(m,4H)、1.78-1.70(m,1H)、1.59(s,6H)、1.39-1.14(m,1H)、0.43-0.34(m,4H)
実施例102の化合物は実施例1の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(12.7mg、22%)。LC-MS m/z:499.4[M+H]+;HPLC 保持時間:5.846分間(方法C);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.14-8.85(m,1H)、8.06(d,J=8.5Hz,1H)、7.93-7.79(m,1H)、7.54(d,J=8.5Hz,1H)、7.48-7.27(m,1H)、6.88(s,1H)、4.71-4.47(m,2H)、4.36-4.21(m,1H)、3.92-3.78(m,1H)、3.69-3.56(m,2H)、2.73(s,2H)、2.54(s,3H)、2.52-2.31(m,6H)、2.15-1.83(m,4H)、1.78-1.70(m,1H)、1.59(s,6H)、1.39-1.14(m,1H)、0.43-0.34(m,4H)
実施例103
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体103A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体103Aは中間体101Aの製造と同様の操作に従って製造された(50mg、45%)。LC-MS m/z:653.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例103
実施例103の化合物は実施例101(1.9mg、3%)の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:553.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.865分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:9.00-8.80(m,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,1H)、7.76(brs,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.39(brs,1H)、6.87(s,1H)、4.96-4.91(m,1H)、4.61(dd,J=7.0、3.5Hz,2H)、4.48-4.33(m,1H)、3.93(s,1H)、3.77(brs,1H)、2.72-2.84(m,2H)、2.49(s,3H)、2.23(s,1H)、2.01(brs,2H)、1.86(s,3H)、1.49-1.22(m,2H)、1.18(brs,1H)、0.35-0.12(m,4H)
実施例103の化合物は実施例101(1.9mg、3%)の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:553.4[M+H]+;HPLC 保持時間:6.865分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:9.00-8.80(m,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,1H)、7.76(brs,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.39(brs,1H)、6.87(s,1H)、4.96-4.91(m,1H)、4.61(dd,J=7.0、3.5Hz,2H)、4.48-4.33(m,1H)、3.93(s,1H)、3.77(brs,1H)、2.72-2.84(m,2H)、2.49(s,3H)、2.23(s,1H)、2.01(brs,2H)、1.86(s,3H)、1.49-1.22(m,2H)、1.18(brs,1H)、0.35-0.12(m,4H)
実施例104
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体104A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
水素化ホウ素ナトリウム(4.54mg、0.120ミリモル)を中間体102A(70mg、0.120ミリモル)のメタノール中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(100ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗表記化合物(40mg、57%)を得た。LC-MS m/z:585.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例104
実施例104の化合物は実施例1の製造と同様の操作に従って製造された(5.6mg、10%)。LC-MS m/z:485.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.898分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.89-8.83(brs,1H)、8.03(d,J=8.5Hz,1H)、7.75(brs,1H)、7.37(brs,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、6.80(s,1H)、5.10-4.92(m,1H)、4.74(brs,1H)、4.60(d,J=7.0Hz,1H)、4.44(brs,1H)、3.92(brd,J=6.5Hz,1H)、3.77(brs,1H)、3.67(brs,1H)、3.58-3.38(m,1H)、2.87-2.63(m,1H)、2.48(s,3H)、2.21(brs,1H)、1.87-2.02(brs,2H)、1.64-1.53(m,3H)、1.42-1.24(m,2H)、1.24-1.06(m,1H)、0.34-0.18(m,4H)
実施例104の化合物は実施例1の製造と同様の操作に従って製造された(5.6mg、10%)。LC-MS m/z:485.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.898分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.89-8.83(brs,1H)、8.03(d,J=8.5Hz,1H)、7.75(brs,1H)、7.37(brs,1H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、6.80(s,1H)、5.10-4.92(m,1H)、4.74(brs,1H)、4.60(d,J=7.0Hz,1H)、4.44(brs,1H)、3.92(brd,J=6.5Hz,1H)、3.77(brs,1H)、3.67(brs,1H)、3.58-3.38(m,1H)、2.87-2.63(m,1H)、2.48(s,3H)、2.21(brs,1H)、1.87-2.02(brs,2H)、1.64-1.53(m,3H)、1.42-1.24(m,2H)、1.24-1.06(m,1H)、0.34-0.18(m,4H)
実施例105
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体105A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体105Aは中間体97Cの製造と同様の操作に従って製造された(400mg、79%)。LC-MS:589.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体105B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体105Bは中間体97Dの製造と同様の操作に従って製造された(30mg、29%)。LC-MS m/z:605.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例105
実施例105の化合物は実施例1の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(14mg、20%)。LC-MS m/z:505.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.101分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.74(t,J=1.3Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=9.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(dd,J=1.5、9.0Hz,1H)、6.78(s,1H)、5.06-5.01(m,1H)、4.98-4.88(m,1H)、4.84-4.73(m,2H)、4.57(d,J=6.5Hz,3H)、4.51(brd,J=3.5Hz,1H)、4.47-4.20(m,1H),3.63(s,1H)、3.55-3.36(m,3H)、3.31-3.28(m,1H)、3.18-3.14(m,1H)、2.99-2.83(m,1H)、2.53-2.41(m,4H)、1.97(s,2H)、1.83-1.64(m,8H)、1.39-1.28(m,1H)、1.25-1.14(m,1H)、0.93(d,J=6.5Hz,1H)、0.36-0.25(m,4H)
実施例105の化合物は実施例1の化合物の製造と同様の操作に従って製造された(14mg、20%)。LC-MS m/z:505.4[M+H]+;HPLC 保持時間:7.101分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.74(t,J=1.3Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.75(d,J=9.4Hz,1H)、7.42(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(dd,J=1.5、9.0Hz,1H)、6.78(s,1H)、5.06-5.01(m,1H)、4.98-4.88(m,1H)、4.84-4.73(m,2H)、4.57(d,J=6.5Hz,3H)、4.51(brd,J=3.5Hz,1H)、4.47-4.20(m,1H),3.63(s,1H)、3.55-3.36(m,3H)、3.31-3.28(m,1H)、3.18-3.14(m,1H)、2.99-2.83(m,1H)、2.53-2.41(m,4H)、1.97(s,2H)、1.83-1.64(m,8H)、1.39-1.28(m,1H)、1.25-1.14(m,1H)、0.93(d,J=6.5Hz,1H)、0.36-0.25(m,4H)
実施例106および107
中間体106Aおよび107A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体106Aおよび107Aは中間体101Aの製造と同様の操作に従って得られた。両方のジアステレオマーをキラルSFC方法によって単離した。ジアステレオマー-1:(35mg、8%)、LC-MS m/z:659.4[M+H]+;ジアステレオマー-2:(35mg、8%)、LC-MS m/z:659.4[M+H]+
中間体106Aおよび107A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例106および107
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
TFAをジアステレオマー106A(35mg)/DCMに添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗生成物をHPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、実施例106の化合物(30mg、94%)を得た。LC-MS m/z:559.27[M+H]+;HPLC 保持時間:7.046分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.79(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=9.1Hz,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(dd,J=9.0、1.5Hz,1H)、6.87(s,1H)、4.80-4.88(m,1H)、4.64-4.50(m,2H)、3.72-3.42(m,2H)、3.11-2.95(m,1H)、2.50(s,3H)、1.96(s,1H)、1.86(s,4H)、1.31(s,3H)、1.39-1.15(m,1H)、1.24-1.12(m,1H)、0.36-0.26(m,4H)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
実施例107の化合物は実施例106の化合物と同様にして製造された(21mg、66%)。LC-MS m/z:559.27[M+H]+;HPLC 保持時間:7.048分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.79(s,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=9.1Hz,1H)、7.52(d,J=8.0Hz,1H)、7.30(dd,J=9.0、1.5Hz,1H)、6.87(s,1H)、4.80-4.88(m,1H)、4.64-4.50(m,2H)、3.72-3.42(m,2H)、3.11-2.95(m,1H)、2.50(s,3H)、1.96(s,1H)、1.86(s,4H)、1.31(s,3H)、1.39-1.15(m,1H)、1.24-1.12(m,1H)、0.36-0.26(m,4H)
実施例108
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン
中間体108A
5-ブロモ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン
ボラン・ジメチルスルフィド複合体(3.04ml、32.0ミリモル)をエチル 3-アミノ-5-ブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(3.0g、12.82ミリモル)のTHF(30ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、65℃に加熱し、さらに16時間撹拌し、メタノール(5ml)を用いて室温でゆっくりとクエンチさせ、65℃で1時間撹拌し、揮発物を真空下で除去し、その得られた残渣をブライン飽和溶液で洗浄し、DCM(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて表記化合物(1.55g、68%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:176.0[M+H]+
5-ブロモ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン
中間体108B
エチル-2-ブロモ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
酢酸(5ml)を中間体108A(0.8g、4.55ミリモル)およびエチル 2-ホルミル-3-オキソプロパノエート(0.655g、4.55ミリモル)のエタノール(25ml)中の30℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、ブライン溶液でクエンチさせ、DCM(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(24g)上に充填し、勾配方式のヘキサン中EtOAc(0-100%)に付して精製し、表記化合物(460mg、36%)を得た。LC-MS m/z:285.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3) δ ppm:9.2-9.1(m,1H)、8.9-8.8(m,1H)、4.5-4.4(m,2H)、2.3(s,3H)、1.5-1.4(m,3H)
エチル-2-ブロモ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキシレート
中間体108C
2-ブロモ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
LiOH(388mg、16.19ミリモル)/水(1ml)を中間体108B(460mg、1.619ミリモル)のTHF(6.00ml)およびメタノール(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、クエン酸溶液を用いて酸性とし、DCM(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物を粗生成物(380mg、92%)として得た。LC-MS m/z:257.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOD) δ ppm:9.21-9.20(d,1H、J=2.4Hz)、8.95-8.94(d,1H、J=2.8Hz)、2.4(s,3H)
2-ブロモ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
中間体108D
tert-ブチル-((7R)-2-(2-ブロモ-3-メチルピラゾロ[1,5-a] ピリミジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(80mg、0.211ミリモル)およびDIPEA(0.092ml、0.527ミリモル)を、中間体108C(45mg、0.176ミリモル)、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(44.8mg、0.211ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、ブライン溶液でクエンチさせ、DCM(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて粗材料を得た。該粗材料をシリカゲルカラム(12g)に充填し、勾配様式にてヘキサン中EtOAc(0-100%)に付して精製し、表記化合物(55mg、70%)を得た。LC-MS m/z:396.1[M-54];1H NMR(400MHz、MeOD) δ ppm:8.73-8.72(d,1H、J=2.4Hz)、8.70-8.69(d,1H、J=2.8Hz)、3.80-3.76(m,1H)、3.27-3.23(m,1H)、3.15-2.96(m,2H)、2.53(m,1H)、2.35-2.34(s,3H)、1.91-1.61(m,4H)、1.40(s,9H)
tert-ブチル-((7R)-2-(2-ブロモ-3-メチルピラゾロ[1,5-a] ピリミジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体108E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
Pd(PPh3)4(10.78mg、9.33マイクロモル)を中間体108D(210mg、0.466ミリモル)、6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(トリメチルスタンニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体7、215mg、0.583ミリモル)およびCuI(17.76mg、0.093ミリモル)のジオキサン(5ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を110℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて粗材料を得た。該粗材料をシリカゲルカラム(12g)に充填し、勾配様式にてヘキサン中EtOAc(0-100%)に付して精製し、表記化合物(220mg、82%)を得た。LC-MS m/z:576.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOD) δ ppm 7.7-7.6(m,1H)、7.5-7.3(m,1H)、7.2-7.1(m,1H)、7.0(m,1H)、6.6-6.4(m,1H)、4.02-4.00(m,2H)、3.96-3.94(m,2H)、3.69-3.66(m,2H)、2.16-2.06(s,3H)、1.92(m,1H)、1.8-1.5(m,4H)、0.90-0.85(m,1H)、0.65-0.61(m,2H)、0.40-0.37(m,2H)
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例108
TFA(0.033ml、0.434ミリモル)を中間体108E(25mg、0.043ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、該粗材料を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(5.5mg、27%)を得た。LC-MS m/z:476.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.76分間、(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.3-9.1(m,1H)、8.7-8.6(m,1H)、8.1-8.0(m,1H)、7.2-7.1(m,1H)、6.9(s,1H)、4.7-4.6(m,2H)、4.5(m,1H)、4.4-4.1(m,1H)、3.9-3.5(m,2H)、2.6(s,3H)、2.55-2.45(m,1H)、2.2-2.0(m,2H)、1.2-1.1(m,1H)、1.0-0.8(m,2H)、0.4-0.3(m,2H)
TFA(0.033ml、0.434ミリモル)を中間体108E(25mg、0.043ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、該粗材料を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(5.5mg、27%)を得た。LC-MS m/z:476.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.76分間、(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.3-9.1(m,1H)、8.7-8.6(m,1H)、8.1-8.0(m,1H)、7.2-7.1(m,1H)、6.9(s,1H)、4.7-4.6(m,2H)、4.5(m,1H)、4.4-4.1(m,1H)、3.9-3.5(m,2H)、2.6(s,3H)、2.55-2.45(m,1H)、2.2-2.0(m,2H)、1.2-1.1(m,1H)、1.0-0.8(m,2H)、0.4-0.3(m,2H)
実施例109
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)メタノン
中間体109A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
Pd(PPh3)4(3.51mg、3.04マイクロモル)を中間体108E(35mg、0.061ミリモル)、2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(17.36mg、0.073ミリモル)およびK2CO3(20.99mg、0.152ミリモル)の1,4-ジオキサン(4ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を85℃で3時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を蒸発乾固させて粗材料を得た。その粗化合物をさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS m/z:652.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例109
TFA(0.047ml、0.614ミリモル)を中間体109A(40mg、0.061ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、その得られた粗材料をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.2mg、22%)を得た。LC-MS m/z:552.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.70分間/1.48分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.8(s,1H)、9.4-9.2(m,1H)、8.7-8.6(m,1H)、8.2-8.1(m,1H)、7.6-7.5(m,1H)、7.4-7.3(m,1H)、7.2-7.1(m,1H)、7.1-7.0(m,2H)、4.7-4.5(m,2H)、4.4-4.3(m,2H)、3.9-3.8(m,1H)、2.3(s,3H)、1.9-1.8(m,2H)、1.7-1.6(m,2H)、1.5(m,1H)、1.2-1.1(m,1H)、0.9-0.8(m,2H)、0.4-0.3(m,2H)
TFA(0.047ml、0.614ミリモル)を中間体109A(40mg、0.061ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発乾固させ、その得られた粗材料をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.2mg、22%)を得た。LC-MS m/z:552.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.70分間/1.48分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.8(s,1H)、9.4-9.2(m,1H)、8.7-8.6(m,1H)、8.2-8.1(m,1H)、7.6-7.5(m,1H)、7.4-7.3(m,1H)、7.2-7.1(m,1H)、7.1-7.0(m,2H)、4.7-4.5(m,2H)、4.4-4.3(m,2H)、3.9-3.8(m,1H)、2.3(s,3H)、1.9-1.8(m,2H)、1.7-1.6(m,2H)、1.5(m,1H)、1.2-1.1(m,1H)、0.9-0.8(m,2H)、0.4-0.3(m,2H)
表13中の実施例110~112の化合物は、中間体108Eと、適切なボロネート酸との鈴木カップリングによって、実施例109の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例113
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン
中間体113A
エチル-5-ブロモ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート:
臭素(3.34ml、64.9ミリモル)を、エチル 4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(10.0g、64.9ミリモル)の水(50ml)中の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAc(50ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(20ml)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(120g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中10%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(9.0g、60%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:231.0[M-H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:14.08(brs,1H)、4.32(q,J=7.03Hz,2H)、2.16(s,3H)、1.31(t,J=7.03Hz,3H)
エチル-5-ブロモ-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート:
中間体113B
エチル-3-ブロモ-4-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(A2115-423)
K2CO3(6.40g、46.3ミリモル)を中間体113A(9.0g、38.6ミリモル)のDMF(30ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて1-クロロプロパン-2-オン(3.25ml、38.6ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、EtOAc(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(120g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中14%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(6.5g、58%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:288.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:5.38(s,2H)、4.26(q,J=7.03Hz,2H)、2.18(d,J=1.00Hz,6H)、1.28(t,J=7.03Hz,3H)
エチル-3-ブロモ-4-メチル-1-(2-オキソプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(A2115-423)
中間体113C
2-ブロモ-3,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
酢酸アンモニウム(34.7g、450ミリモル)を中間体113B(6.5g、22.48ミリモル)の酢酸(15.0ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌し、水(100ml)で希釈し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、4.2g(77%)の表記化合物をオフホワイト色の固体として得た。得た。LC-MS m/z:240.1[M-H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:11.28(brs,1H)、7.42(s,1H)、2.34(s,3H)、2.07(s,3H)
2-ブロモ-3,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
中間体113D
2-ブロモ-4-メトキシ-3,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン(A2115-429-1)
POCl3(2.310ml、24.79ミリモル)を中間体113C(2.0g、8.26ミリモル)に添加した。反応混合物の溶液を115℃で2時間撹拌し、濃縮乾固させ、中間体の2-ブロモ-4-クロロ-3,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジンを褐色の固体として得た。LC-MS 保持時間:1.72分間;m/z:259.9[M+H]+;メタノール中ナトリウムメトキシド(5.4M、7.65ml、41.3ミリモル)をメタノール(5ml)中のその上記で得られた粗生成物に0℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、EtOAc(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中14%EtOAcで溶出する)に付して精製し、1.8g(85%)の表記化合物を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:256.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.12(s,1H)、4.01(s,3H)、2.43-2.33(m,6H)
2-ブロモ-4-メトキシ-3,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン(A2115-429-1)
中間体113E
2-ブロモ-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルバルデヒド
セレニウムジオキシド(1.430g、12.89ミリモル)を中間体113D(3.0g、11.71ミリモル)の1,4-ジオキサン(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を濃縮して、粗表記化合物(2g)を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。LC-MS m/z:270.0[M+H]+
2-ブロモ-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルバルデヒド
中間体113F
メチル-2-ブロモ-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
オクソン(5.92g、9.63ミリモル)を中間体113E(2.0g、7.41ミリモル)のMeOH(8ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を70℃で6時間撹拌し、減圧下で濃縮した。こうして得られた該残渣を水(10ml)で希釈し、EtOAc(2x 20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(24gレジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中14%EtOAcで溶出する)に付して精製し、0.32g(14%)の表記化合物をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:300[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.90(s,1H)、4.09(s,3H)、3.88(s,3H)、2.34(s,3H)
メチル-2-ブロモ-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
中間体113G
メチル-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(239mg、0.916ミリモル)およびリン酸三カリウム/水(2M、1.041ml、2.083ミリモル)を中間体113F(250mg、0.833ミリモル)の1,4-ジオキサン(4ml)中の撹拌した溶液に添加した。該溶液をアルゴンで脱気処理に付し、Pd(Ph3)4(67.4mg、0.058ミリモル)をこの溶液に加えた。反応混合物を100℃で10時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、DCM中10%MeOH(2x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表記化合物(280mg、粗製物)を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。LC-MS m/z:437.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.01(s,1H)、7.65-7.01(m,5H)、4.13(s,3H)、3.90(s,3H)、2.70(s,3H)、1.24(s,9H)
メチル-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
中間体113H
メチル-2-(1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
TFA(0.494ml、6.42ミリモル)を、中間体113G(280mg、0.642ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した懸濁液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮して過剰量のTFAを除去し、こうして得られた残渣を水(5ml)で希釈し、DCM(2x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮し、160mg(56%)の表記化合物を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:337.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.82(s,1H)、7.68-7.53(m,4H)、6.92(s,1H)、4.21(s,3H)、3.98(s,3H)、2.72(s,3H)
メチル-2-(1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
中間体113I
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボン酸
水素化ナトリウム(23.19mg、0.580ミリモル)を中間体113H(130mg、0.387ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、つづいて(ブロモメチル)シクロプロパン(62.6mg、0.464ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮し、粗表記化合物(140mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:377[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:11.66(s,1H)、8.84(s,1H)、7.71-7.27(m,4H)、6.85(s,1H)、4.40(d,J=6.53Hz,2H)、4.14(s,3H)、2.73(s,3H)、0.86(s,1H)、0.25-0.39(m,2H)、0.15(q,J=4.69Hz,2H)
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボン酸
中間体113J
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(106mg、0.279ミリモル)、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(47.4mg、0.223ミリモル)およびDIPEA(0.065ml、0.372ミリモル)を中間体113I(70mg、0.186ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮し、粗表記化合物(70mg)を得た。LC-MS m/z:571.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.82(dd,J=4.27、1.25Hz,1H)、8.67-8.60(m,1H)、7.61-7.57(m,2H)、7.21-7.06(m,2H)、6.87(s,1H)、4.46-4.36(m,3H)、4.16-4.08(m,3H)、3.58-3.48(m,1H)、3.39-3.35(m,1H)、3.29-3.21(m,2H)、2.72-2.68(m,1H)、2.58-2.55(m,2H)、2.46-2.42(m,2H)、1.98-1.82(m,1H)、1.31-1.48(m,9H)、0.92-0.86(m,1H)、0.50(dd,J=8.03、1.51Hz,2H)、0.13-0.33(m,2H)
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例113
TFA(0.094ml、1.227ミリモル)を中間体113J(70mg、0.123ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた該粗材料を分取性LC-MSに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、14.7mg(25%)の表記化合物を得た。LC-MS m/z:471.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.067分間(方法G)、1.780分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.72-8.56(m,1H)、7.62(t,J=7.5Hz,2H)、7.22(t,J=7.6Hz,1H)、7.13-7.04(m,1H)、6.83(s,1H)、4.57(brs,1H)、4.39(brd,J=6.6Hz,2H)、4.16-4.04(m,3H)、3.90(s,2H)、3.63-3.51(m,1H)、3.19(brs,1H)、3.10(brd,J=11.7Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.26-2.04(m,2H)、2.01-1.84(m,2H)、1.46-1.34(m,1H)、1.15-1.02(m,1H)、0.29(brd,J=8.1Hz,2H)、0.14(brd,J=4.6Hz,2H)
TFA(0.094ml、1.227ミリモル)を中間体113J(70mg、0.123ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた該粗材料を分取性LC-MSに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、14.7mg(25%)の表記化合物を得た。LC-MS m/z:471.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.067分間(方法G)、1.780分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.72-8.56(m,1H)、7.62(t,J=7.5Hz,2H)、7.22(t,J=7.6Hz,1H)、7.13-7.04(m,1H)、6.83(s,1H)、4.57(brs,1H)、4.39(brd,J=6.6Hz,2H)、4.16-4.04(m,3H)、3.90(s,2H)、3.63-3.51(m,1H)、3.19(brs,1H)、3.10(brd,J=11.7Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.26-2.04(m,2H)、2.01-1.84(m,2H)、1.46-1.34(m,1H)、1.15-1.02(m,1H)、0.29(brd,J=8.1Hz,2H)、0.14(brd,J=4.6Hz,2H)
実施例114
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン
実施例114の化合物は、中間体113Iを適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例113の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:477.3[M+H]+、LC-MS 保持時間:1.7分間(UPLC)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン
実施例115
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)メタノン
中間体115A
メチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
1-(シクロプロピルメチル)-2-(トリメチルスタンニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体7、167mg、0.500ミリモル)を中間体113F(150mg、0.500ミリモル)の1,4-ジオキサン(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで脱気処理に付し、つづいてPd(Ph3)4(57.8mg、0.050ミリモル)を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗表記化合物(200mg)を得た。LC-MS m/z:392.2[M+H]+
メチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボキシレート
中間体115B
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボン酸
水酸化ナトリウム/水(1.277ml、2.55ミリモル)を中間体115A(200mg、0.511ミリモル)のTHF(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、1N HCl(3.0ml)を用いて酸性とし、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた化合物をジエチルエーテル(5ml)で洗浄し、不純物を除去し、乾燥させ、(110mg)の表記化合物を得た。LC-MS m/z:378.2[M+H]+.1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:13.31-13.14(m,1H)、8.90(s,1H)、8.40(s,1H)、7.72-7.14(m,2H)、6.89(s,1H)、4.62-4.48(m,2H)、4.36-4.08(m,3H)、2.43-2.22(m,3H)、1.05-0.97(m,1H)、0.57-0.32(m,2H)、0.30-0.12(m,2H)
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボン酸
中間体115C
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(76mg、0.199ミリモル)、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(33.8mg、0.159ミリモル)およびDIPEA(0.046ml、0.265ミリモル)を、中間体115B(50mg、0.132ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、DCM中4%メタノールで溶出する)に付して精製し、表記化合物(0.050g、66%)を得た。LC-MS m/z:572.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.68(s,1H)、8.35-8.33(m,1H)、8.09-8.04(m,1H)、7.68-7.51(m,1H)、7.20-7.14(m,1H)、6.89(s,1H)、4.53-4.43(m,2H)、4.12(s,3H)、4.10-4.06(m,1H)、3.72-3.47(m,3H)、2.69(s,3H)、1.97-1.82(m,3H)、1.40-1.29(m,9H)、1.26-1.21(m,2H)、1.20-1.10(m,1H)、0.34-0.16(m,4H)
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例115
TFA(0.067ml、0.875ミリモル)を中間体115C(50mg、0.087ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた粗生成物を分取性LC-MSに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、17.5mg(42%)の表記化合物を得た。LC-MS m/z:472.3[M+H]+、保持時間:1.78分間(方法G)、1.338分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.65(s,1H)、8.34(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.06(dd,J=1.5、7.8Hz,1H)、7.17(dd,J=4.6、7.8Hz,1H),6.89(s,1H)、4.54-4.44(m,3H)、4.20(s,1H)、4.16-4.05(m,3H)、3.60(d,J=10.3Hz,1H)、3.56-3.51(m,1H)、3.17(s,1H)、3.09(d,J=11.2Hz,1H)、2.61-2.55(m,3H)、2.24-2.06(m,2H)、2.01-1.83(m,2H)、1.64-1.34(m,1H)、1.25-1.12(m,1H)、0.33-0.16(m,4H)
TFA(0.067ml、0.875ミリモル)を中間体115C(50mg、0.087ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた粗生成物を分取性LC-MSに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、17.5mg(42%)の表記化合物を得た。LC-MS m/z:472.3[M+H]+、保持時間:1.78分間(方法G)、1.338分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.65(s,1H)、8.34(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.06(dd,J=1.5、7.8Hz,1H)、7.17(dd,J=4.6、7.8Hz,1H),6.89(s,1H)、4.54-4.44(m,3H)、4.20(s,1H)、4.16-4.05(m,3H)、3.60(d,J=10.3Hz,1H)、3.56-3.51(m,1H)、3.17(s,1H)、3.09(d,J=11.2Hz,1H)、2.61-2.55(m,3H)、2.24-2.06(m,2H)、2.01-1.83(m,2H)、1.64-1.34(m,1H)、1.25-1.12(m,1H)、0.33-0.16(m,4H)
表14中にある実施例116および117の化合物は、中間体115Bを適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例115の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例118
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体118A
エチル-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
K2CO3(1.404g、10.16ミリモル)をエチル 4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート(1.2g、5.08ミリモル;米国公開公報20080280875)のDMF(6ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を10分間撹拌し、つづいてヨウ化メチル(0.381ml、6.09ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに5時間室温で撹拌し、水(70ml)中に注ぎ、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させた。こうして得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中EtOAcの勾配を用いて精製した。生成物をヘキサン中15%EtOAcで単離し、必要とされるフラクションを集め、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物を黄色の固体として得た(900mg、80%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.16(s,1H)、7.48(s,1H)、7.31(s,1H)、4.23-4.46(m,2H)、3.94(s,3H)、2.54-2.59(m,3H),1.29-1.44(m,3H)
エチル-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体118B
4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
水酸化リチウム(201mg、8.39ミリモル)/水(2ml)を中間体118A(700mg、2.80ミリモル)のエタノール(5ml)およびTHF(5ml)の混合液中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、反応混合物のpHを1.5N水性HClを用いてpH2に調整した。こうして得られた固体を真空濾過で集め、4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸(620mg、80%)を得た。LC-MS m/z:221.1[M-H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:12.9(br,1H)、8.12(d,J=1.51Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.32(d,J=1.00Hz,1H)、3.93(s,3H)、2.57(d,J=1.00Hz,3H)
4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体118C
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(1591mg、4.18ミリモル)、DIPEA(1.462ml、8.37ミリモル)およびtert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(592mg、2.79ミリモル)を、中間体118B(620mg、2.79ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をさらに室温で17時間撹拌し、水(30ml)を添加し、反応混合物をEtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(25ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(800mg、60%)を得た。LC-MS m/z:417.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体118D
tert-ブチル-((7R)-2-(2-クロロ-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
LDA(0.6ml、0.120ミリモル)を中間体118C(50mg、0.120ミリモル)のTHF(4ml)中の-78℃での撹拌した溶液に添加し、反応混合物を30分間撹拌した。ペルクロロエタン(28.7mg、0.120ミリモル)のTHF(4ml)中溶液を添加し、反応混合物を5時間さらに撹拌した。後で、反応混合物を室温までの加温に供し、塩化アンモニウム水溶液(25ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(25ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(50mg、60%)を得た。LC-MS m/z:451.2[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-クロロ-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体118E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(92mg、0.665ミリモル)の水(1ml)中溶液を中間体118D(100mg、0.222ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(中間体10、65.9mg、0.222ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を120℃に加熱し、17時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(10ml)を添加し、EtOAc(2x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(15ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(120mg、85%)を得た。LC-MS m/z:586.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例118
TFA(0.158ml、2.049ミリモル)を中間体118E(120mg、0.205ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(2.2mg、2%)を得た。LC-MS m/z:486.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.79-7.54(m,3H)、7.23(t,J=7.7Hz,1H)、7.14-7.06(m,1H)、7.06-6.88(m,1H)、6.64(s,1H)、4.07-3.99(m,2H)、3.97-3.91(m,3H)、3.76-3.71(m,1H)、3.61-3.56(m,1H)、3.51-3.47(m,1H)、3.18(brd,J=10.8Hz,1H)、2.55(s,2H)、2.48-2.41(m,3H)、2.04-1.81(m,3H)、1.62(brd,J=1.0Hz,1H)、1.23(s,1H)、0.98(brs,1H)、0.38-0.22(m,2H)、0.10(brd,J=2.9Hz,2H)
TFA(0.158ml、2.049ミリモル)を中間体118E(120mg、0.205ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(2.2mg、2%)を得た。LC-MS m/z:486.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.79-7.54(m,3H)、7.23(t,J=7.7Hz,1H)、7.14-7.06(m,1H)、7.06-6.88(m,1H)、6.64(s,1H)、4.07-3.99(m,2H)、3.97-3.91(m,3H)、3.76-3.71(m,1H)、3.61-3.56(m,1H)、3.51-3.47(m,1H)、3.18(brd,J=10.8Hz,1H)、2.55(s,2H)、2.48-2.41(m,3H)、2.04-1.81(m,3H)、1.62(brd,J=1.0Hz,1H)、1.23(s,1H)、0.98(brs,1H)、0.38-0.22(m,2H)、0.10(brd,J=2.9Hz,2H)
実施例119
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体119A
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
LDA(1.2ml、0.480ミリモル)を、アルゴン雰囲気下で、中間体118C(200mg、0.480ミリモル)のTHF(4ml)中の撹拌した溶液に-78℃で滴下して加えた。反応混合物を45分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.100ml、0.480ミリモル)を添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、室温までの加温に供し、塩化アンモニウム水溶液(25ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(25ml)およびブライン溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(200mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:543[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体119B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(184mg、1.330ミリモル)の水(1ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下にて、中間体119A(200mg、0.443ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(132mg、0.443ミリモル)のジオキサン(6ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)(20.23mg、0.028ミリモル)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、17時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(10ml)を添加し、EtOAc(2x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(15ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(200mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:587.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例119
TFA(0.263ml、3.41ミリモル)を中間体119B(200mg、0.341ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた残渣を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(16.2mg、9%)を得た。LC-MS m/z:487.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.4分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.38-8.27(m,1H)、8.10-7.96(m,1H)、7.76-7.58(m,1H)、7.22-7.10(m,1H)、7.03-6.90(m,1H)、6.74-6.65(m,1H)、4.17-4.09(m,2H)、3.99-3.87(m,4H)、3.70(s,1H)、3.52-3.48(m,1H)、3.17(brd,J=1.2Hz,1H)、3.09-3.00(m,1H)、2.58-2.53(m,1H)、2.48-2.42(m,3H)、2.23-2.09(m,1H)、2.03-1.86(m,3H)、1.79-1.64(m,1H)、1.45-1.30(m,1H)、1.07-0.95(m,1H)、0.34-0.24(m,2H)、0.19-0.10(m,2H)
TFA(0.263ml、3.41ミリモル)を中間体119B(200mg、0.341ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた残渣を分取性HPLCに付して精製した。その精製した生成物をRP-HPLCを用いてさらに精製し、表記化合物(16.2mg、9%)を得た。LC-MS m/z:487.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.4分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.38-8.27(m,1H)、8.10-7.96(m,1H)、7.76-7.58(m,1H)、7.22-7.10(m,1H)、7.03-6.90(m,1H)、6.74-6.65(m,1H)、4.17-4.09(m,2H)、3.99-3.87(m,4H)、3.70(s,1H)、3.52-3.48(m,1H)、3.17(brd,J=1.2Hz,1H)、3.09-3.00(m,1H)、2.58-2.53(m,1H)、2.48-2.42(m,3H)、2.23-2.09(m,1H)、2.03-1.86(m,3H)、1.79-1.64(m,1H)、1.45-1.30(m,1H)、1.07-0.95(m,1H)、0.34-0.24(m,2H)、0.19-0.10(m,2H)
実施例120
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体120A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(2.293g、16.59ミリモル)の水(8ml)中溶液を中間体119A(3g、5.53ミリモル)、6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール(中間体12、2.079g、5.53ミリモル)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(0.339g、0.415ミリモル)のジオキサン(50ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃に加熱し、14時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、水(50ml)を反応混合物に加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮乾固させた。こうして得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中EtOAcの勾配を用いて精製した。生成物をヘキサン中45%EtOAcで単離し、必要とされるフラクションを集め、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(1.2g、33%)を得た。LCMS m/z:666.4[M+2H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体120B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(24.95mg、0.181ミリモル)の水(1ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下にて、中間体120A(40mg、0.060ミリモル)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(15.59mg、0.060ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)・DCMアダクツ(3.30mg、4.51マイクロモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、14時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、反応混合物をEtOAc(2x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(40mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:715[M-H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例120
TFA(0.043ml、0.558ミリモル)を中間体120B(40mg、0.056ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(2.8mg、8%)を得た。LC-MS m/z:617.4[M-H]+;LC-MS 保持時間:1.5分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.60(s,1H)、8.06-7.96(m,3H)、7.75-7.65(m,2H)、7.63(s,1H)、7.48(d,J=8.3Hz,1H)、7.03-6.91(m,1H)、6.69(s,1H)、4.44(s,3H)、4.22-4.12(m,2H)、3.96(s,4H)、3.71(brs,1H)、3.49(brd,J=1.5Hz,1H)、3.18(brd,J=0.7Hz,1H)、3.09-3.03(m,1H)、2.20(brs,1H),2.04-1.81(m,3H)、1.76-1.69(m,1H)、1.45-1.36(m,1H)、1.23(s,2H)、1.10-1.02(m,1H)、0.35(brd,J=8.1Hz,2H)、0.14(brd,J=3.2Hz,2H)
TFA(0.043ml、0.558ミリモル)を中間体120B(40mg、0.056ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(2.8mg、8%)を得た。LC-MS m/z:617.4[M-H]+;LC-MS 保持時間:1.5分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.60(s,1H)、8.06-7.96(m,3H)、7.75-7.65(m,2H)、7.63(s,1H)、7.48(d,J=8.3Hz,1H)、7.03-6.91(m,1H)、6.69(s,1H)、4.44(s,3H)、4.22-4.12(m,2H)、3.96(s,4H)、3.71(brs,1H)、3.49(brd,J=1.5Hz,1H)、3.18(brd,J=0.7Hz,1H)、3.09-3.03(m,1H)、2.20(brs,1H),2.04-1.81(m,3H)、1.76-1.69(m,1H)、1.45-1.36(m,1H)、1.23(s,2H)、1.10-1.02(m,1H)、0.35(brd,J=8.1Hz,2H)、0.14(brd,J=3.2Hz,2H)
表15中の実施例121~129の化合物は、中間体120Aと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例120の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例130
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体130A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
炭酸セシウム(147mg、0.451ミリモル)、RUPHOS(35.1mg、0.075ミリモル)およびPd2(dba)3(13.78mg、0.015ミリモル)を、中間体120A(100mg、0.150ミリモル)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(30.1mg,0.150ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて5分間にわたって脱気処理に付し、110℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、水(10ml)を添加し、反応混合物をEtOAc(2x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(100mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:784.5[M-H]+
実施例130
TFA(0.5ml)を中間体130A(100mg)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で17時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた残渣をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(9.4mg、13%)を得た。LC-MS m/z:584.3[M-H]+;LCMS 保持時間:1.5分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.13(brd,J=4.2Hz,1H)、8.03-7.85(m,4H)、7.76-7.59(m,1H)、7.45(d,J=8.3Hz,1H)、7.11-7.04(m,1H)、7.04-6.93(m,1H)、6.90(brd,J=7.6Hz,1H)、6.50(s,1H)、4.56-4.12(m,3H)、4.03-3.92(m,3H)、3.81-3.73(m,2H)、3.63-3.55(m,1H)、3.20(brd,J=11.5Hz,1H)、2.87-2.76(m,2H)、2.46-2.41(m,2H)、2.04-1.81(m,4H)、1.74-1.59(m,2H)、1.02-0.89(m,1H)、0.37-0.26(m,2H)、0.14-0.03(m,2H)
TFA(0.5ml)を中間体130A(100mg)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で17時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた残渣をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(9.4mg、13%)を得た。LC-MS m/z:584.3[M-H]+;LCMS 保持時間:1.5分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.13(brd,J=4.2Hz,1H)、8.03-7.85(m,4H)、7.76-7.59(m,1H)、7.45(d,J=8.3Hz,1H)、7.11-7.04(m,1H)、7.04-6.93(m,1H)、6.90(brd,J=7.6Hz,1H)、6.50(s,1H)、4.56-4.12(m,3H)、4.03-3.92(m,3H)、3.81-3.73(m,2H)、3.63-3.55(m,1H)、3.20(brd,J=11.5Hz,1H)、2.87-2.76(m,2H)、2.46-2.41(m,2H)、2.04-1.81(m,4H)、1.74-1.59(m,2H)、1.02-0.89(m,1H)、0.37-0.26(m,2H)、0.14-0.03(m,2H)
実施例131
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体131A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(XPHOS、10.76mg、0.023ミリモル)、カリウムtert-ブトキシド(10.13mg、0.090ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(3.04mg、0.014ミリモル)を、中間体120A(30mg、0.045ミリモル)および4-メトキシピペリジン(5.20mg、0.045ミリモル)のジオキサン(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をアルゴン下にて5分間の脱気処理に付し、ついで110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10ml)を添加し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(100mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:699.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例131
TFA(0.5ml)を中間体131A(100mg)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.6mg、18%)を得た。LC-MS m/z:599.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.1分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.72-7.57(m,1H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.99-6.92(m,1H)、6.87(dd,J=9.0、1.2Hz,1H)、6.48(s,1H)、4.01-3.91(m,5H)、3.75(brs,1H)、3.54-3.47(m,3H)、3.29(s,4H)、3.21(brd,J=1.7Hz,1H)、3.08(brd,J=10.8Hz,1H)、2.96-2.86(m,3H)、2.46-2.42(m,3H)、2.28-2.20(m,1H)、2.03-1.84(m,4H)、1.79-1.53(m,3H)、1.46-1.37(m,1H)、1.02-0.89(m,1H)、0.38-0.25(m,2H)、0.08(brd,J=3.4Hz,2H)
TFA(0.5ml)を中間体131A(100mg)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.6mg、18%)を得た。LC-MS m/z:599.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.1分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.72-7.57(m,1H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.99-6.92(m,1H)、6.87(dd,J=9.0、1.2Hz,1H)、6.48(s,1H)、4.01-3.91(m,5H)、3.75(brs,1H)、3.54-3.47(m,3H)、3.29(s,4H)、3.21(brd,J=1.7Hz,1H)、3.08(brd,J=10.8Hz,1H)、2.96-2.86(m,3H)、2.46-2.42(m,3H)、2.28-2.20(m,1H)、2.03-1.84(m,4H)、1.79-1.53(m,3H)、1.46-1.37(m,1H)、1.02-0.89(m,1H)、0.38-0.25(m,2H)、0.08(brd,J=3.4Hz,2H)
実施例132
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ-[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ-[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体132A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体3、800mg、2.406ミリモル)および炭酸カリウム(831mg、6.01ミリモル)/水(0.5ml)を、中間体119A(1696mg、3.13ミリモル)の1,4-ジオキサン(15ml)中の脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(118mg、0.144ミリモル)を加えた。得られた溶液を80℃で10時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中80%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(0.55g、36%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:621.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体132B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(37.5mg、0.145ミリモル)、リン酸三カリウム(64.1mg、0.302ミリモル)/水(0.3ml)を、中間体132A(75mg、0.121ミリモル)の1,4-ジオキサン(2ml)中の脱気処理に付した溶液に加え、つづいてXPhos-Pd G2(5.30mg、7.24マイクロモル)を加えた。得られた溶液を80℃に加熱し、10時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中80%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(35mg、40%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:718.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例132
TFA(0.032ml、0.418ミリモル)を中間体132B(30mg、0.042ミリモル)のDCM(5ml)中の室温での撹拌した溶液に添加した。反応混合物をさらに16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(0.013g、48%)を得た。LC-MS m/z:618.3[M+H]+;HPLC 保持時間:6.9分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.34-8.44(m,2H)、8.12(d,J=8.07Hz,1H)、7.92(d,J=7.83Hz,1H)、7.82-7.87(m,1H)、7.65(s,1H)、6.97-7.11(m,1H)、6.69(s,1H)、4.60(s,2H)、4.31(brd,J=6.85Hz,2H)、4.04(s,3H)、3.73-3.83(m,1H)、3.56-3.71(m,1H)、2.69-2.90(m,1H)、2.59(s,3H)、1.93-2.31(m,3H)、1.10-1.24(m,1H)、0.40(brd,J=8.07Hz,2H)、0.25(brd,J=5.62Hz,2H)
TFA(0.032ml、0.418ミリモル)を中間体132B(30mg、0.042ミリモル)のDCM(5ml)中の室温での撹拌した溶液に添加した。反応混合物をさらに16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(0.013g、48%)を得た。LC-MS m/z:618.3[M+H]+;HPLC 保持時間:6.9分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.34-8.44(m,2H)、8.12(d,J=8.07Hz,1H)、7.92(d,J=7.83Hz,1H)、7.82-7.87(m,1H)、7.65(s,1H)、6.97-7.11(m,1H)、6.69(s,1H)、4.60(s,2H)、4.31(brd,J=6.85Hz,2H)、4.04(s,3H)、3.73-3.83(m,1H)、3.56-3.71(m,1H)、2.69-2.90(m,1H)、2.59(s,3H)、1.93-2.31(m,3H)、1.10-1.24(m,1H)、0.40(brd,J=8.07Hz,2H)、0.25(brd,J=5.62Hz,2H)
表16中の実施例133~136の化合物は、中間体132Aと、適切なボロン酸とを鈴木カップリングによって、実施例132の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例137
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体137A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
4-メトキシピペリジン(19.47mg、0.169ミリモル)、カリウムtert-ブトキシド(25.3mg、0.225ミリモル)、Pd(OAc)2(7.59mg、0.034ミリモル)、およびXPHOS(32.2mg、0.068ミリモル)を、中間体132A(70mg、0.113ミリモル)の1,4-ジオキサン(2ml)中の脱気処理に付した撹拌溶液に添加した。反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌し、濃縮し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、DCM中5%メタノールで溶出する)に付して精製し、表記化合物を褐色の固体として得た(40mg、50%)。LC-MS m/z:700[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例137
TFA(4.40μl、0.057ミリモル)を中間体137A(40mg、0.057ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られたその粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(11mg、31%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:600.2[M+H]+;LCMS 保持時間:2.44分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:7.76(d,J=8.56Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.01-6.98(m,1H)、6.74(d,J=8.80Hz,1H)、6.42(s,1H)、4.17-4.06(m,4H)、3.98(s,3H)、3.82-3.66(m,1H)、3.58-3.49(m,1H)、3.39(s,3H)、3.35(s,1H)、3.29-3.12(m,3H)、2.57-2.47(m,4H)、2.10-1.91(m,5H)、1.77-1.53(m,3H)、1.43-1.24(m,1H)、1.17-1.02(m,1H)、0.37-0.28(m,2H)、0.23-0.04(m,2H)
TFA(4.40μl、0.057ミリモル)を中間体137A(40mg、0.057ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られたその粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(11mg、31%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:600.2[M+H]+;LCMS 保持時間:2.44分間(方法C);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:7.76(d,J=8.56Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.01-6.98(m,1H)、6.74(d,J=8.80Hz,1H)、6.42(s,1H)、4.17-4.06(m,4H)、3.98(s,3H)、3.82-3.66(m,1H)、3.58-3.49(m,1H)、3.39(s,3H)、3.35(s,1H)、3.29-3.12(m,3H)、2.57-2.47(m,4H)、2.10-1.91(m,5H)、1.77-1.53(m,3H)、1.43-1.24(m,1H)、1.17-1.02(m,1H)、0.37-0.28(m,2H)、0.23-0.04(m,2H)
実施例138
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体138A
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-ピペリジン-3-イル)カルバメート
HATU(1026mg、2.70ミリモル)およびDIPEA(1.179ml、6.75ミリモル)/DMF(14ml)を、中間体118B(500mg、2.250ミリモル)、およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(491mg、2.250ミリモル)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、水(30ml)を添加し、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(25ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中40%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(300mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:421.2[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体138B
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
LDA(1ml、2ミリモル)を、アルゴン雰囲気下にて、中間体138A(200mg、0.473ミリモル)のTHF(13ml)中の撹拌した溶液に-78℃で滴下して加え、反応混合物を45分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.4ml、0.473ミリモル)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、室温までの加温に供し、塩化アンモニウム水溶液(25ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(25ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(200mg、粗製物)を得た。LC-MS m/z:491.2[M-57+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体138C
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(302mg、2.188ミリモル)の水(1ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下にて、中間体138B(400mg、0.729ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(217mg、0.729ミリモル)のジオキサン(4ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいてテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63.2mg、0.055ミリモル)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、17時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(10ml)を加え、EtOAc(2x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(15ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させて表記化合物(200mg、50%)を得た。LC-MS m/z:593.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例138
TFA(0.260ml、3.37ミリモル)を中間体138C(200mg、0.337ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(13.8、8%)を得た。LC-MS m/z:493.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.34(dd,J=1.6、4.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.31-6.99(m,2H)、6.93(s,1H)、6.69(s,1H)、5.13-4.58(m,3H)、4.16(brd,J=7.1Hz,3H)、3.95(s,5H)、3.10-2.79(m,1H)、2.41-2.32(m,3H)、1.98-1.69(m,1H)、1.29-1.09(m,1H)、1.06-0.94(m,1H),0.36-0.25(m,2H)、0.15(brd,J=4.6Hz,2H)
TFA(0.260ml、3.37ミリモル)を中間体138C(200mg、0.337ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(13.8、8%)を得た。LC-MS m/z:493.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.34(dd,J=1.6、4.8Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.31-6.99(m,2H)、6.93(s,1H)、6.69(s,1H)、5.13-4.58(m,3H)、4.16(brd,J=7.1Hz,3H)、3.95(s,5H)、3.10-2.79(m,1H)、2.41-2.32(m,3H)、1.98-1.69(m,1H)、1.29-1.09(m,1H)、1.06-0.94(m,1H),0.36-0.25(m,2H)、0.15(brd,J=4.6Hz,2H)
実施例139
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体139A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体3、0.8g、2.406ミリモル)およびK2CO3(0.831g、6.01ミリモル)/水(0.8ml)を、中間体138B(1.583g、2.89ミリモル)の1,4-ジオキサン(3ml)中の脱気処理に付した溶液に加え、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(0.118g、0.144ミリモル)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中80%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物を褐色の固体として得た(40mg、46%)。LC-MS m/z:627[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.10(d,J=8.53Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.25(d,J=8.03Hz,1H)、6.93(s,2H)、6.75(s,1H)、4.05(dt,J=14.68、7.47Hz,2H)、3.95(brs,6H)、3.16-3.30(m,2H)、2.44-2.48(m,4H)、1.99(s,1H)、1.41(brs,9H)、1.08(s,1H)、0.34(brd,J=6.53Hz,2H)、0.15(brd,J=6.02Hz,2H)
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体139B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(37.2mg、0.144ミリモル)、K2CO3(63.5mg、0.299ミリモル)およびXPhos-Pd G2(5.25mg、7.18マイクロモル)を、中間体139A(75mg、0.120ミリモル)の1,4-ジオキサン(2ml)中の脱気処理に付した溶液に加えた。反応混合物を80℃で10時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中80%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物を褐色の固体として得た(40mg、46%)。LC-MS m/z:724[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例139
TFA(0.043ml、0.553ミリモル)を中間体139B(40mg、0.055ミリモル)のDCM(3.0ml)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、該粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(10mg、28%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:624.3[M+H]+;HPLC 保持時間:2.37分間(方法I);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.40(s,1H)、8.35(d,J=8.2Hz,1H)、8.11(d,J=8.3Hz,1H)、7.92(d,J=8.1Hz,1H)、7.82(d,J=8.3Hz,1H)、7.56(d,J=1.0Hz,1H)、6.99-6.93(m,1H)、6.69(s,1H)、4.83-4.73(m,3H)、4.62-4.57(m,2H)、4.01(s,3H)、2.58(s,3H)、2.45-2.36(m,1H)、1.96-1.93(m,1H)、1.75-1.57(m,1H)、1.47-1.26(m,3H)、1.25-1.14(m,1H)、0.99-0.88(m,1H)、0.43-0.37(m,2H)、0.31-0.21(m,2H)
TFA(0.043ml、0.553ミリモル)を中間体139B(40mg、0.055ミリモル)のDCM(3.0ml)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、該粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(10mg、28%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:624.3[M+H]+;HPLC 保持時間:2.37分間(方法I);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:8.40(s,1H)、8.35(d,J=8.2Hz,1H)、8.11(d,J=8.3Hz,1H)、7.92(d,J=8.1Hz,1H)、7.82(d,J=8.3Hz,1H)、7.56(d,J=1.0Hz,1H)、6.99-6.93(m,1H)、6.69(s,1H)、4.83-4.73(m,3H)、4.62-4.57(m,2H)、4.01(s,3H)、2.58(s,3H)、2.45-2.36(m,1H)、1.96-1.93(m,1H)、1.75-1.57(m,1H)、1.47-1.26(m,3H)、1.25-1.14(m,1H)、0.99-0.88(m,1H)、0.43-0.37(m,2H)、0.31-0.21(m,2H)
表17中の実施例140および141の化合物は、中間体139Aを、適切なボロン酸と鈴木カップリングによって、実施例139の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例142
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体142A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
4-メトキシピペリジン(19.28mg、0.167ミリモル)およびカリウムtert-ブトキシド(25.05mg、0.223ミリモル)を中間体139A(70mg、0.112ミリモル)の1,4-ジオキサン(2ml)中溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて10分間脱気処理に付し、つづいてXPHOS(31.9mg、0.067ミリモル)およびPd(OAc)2(7.52mg、0.033ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を110℃で12時間撹拌し、濃縮し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、ヘキサン中90%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物を褐色の固体として得た(40mg、51%)。LC-MS m/z:706[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例142
TFA(0.044ml、0.567ミリモル)を中間体142A(40mg、0.057ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、該粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(7mg、19%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:606[M+H]+;LCMS 保持時間:2.66分間(方法F);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:7.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.56(d,J=1.0Hz,1H)、6.96(d,J=1.0Hz,1H)、6.75(d,J=8.8Hz,1H)、6.42(s,1H)、4.19-4.06(m,4H)、4.02-3.98(m,3H)、3.52(brd,J=4.4Hz,2H)、3.68-3.47(m,2H)、3.45-3.39(m,4H)、3.30-3.15(m,2H)、2.54(s,3H)、2.03(brs,2H)、1.73-1.56(m,2H)、1.51-1.28(m,4H)、1.13-1.00(m,1H)、0.38-0.27(m,2H)、0.18(d,J=5.9Hz,2H)
TFA(0.044ml、0.567ミリモル)を中間体142A(40mg、0.057ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、該粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(7mg、19%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:606[M+H]+;LCMS 保持時間:2.66分間(方法F);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm:7.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.56(d,J=1.0Hz,1H)、6.96(d,J=1.0Hz,1H)、6.75(d,J=8.8Hz,1H)、6.42(s,1H)、4.19-4.06(m,4H)、4.02-3.98(m,3H)、3.52(brd,J=4.4Hz,2H)、3.68-3.47(m,2H)、3.45-3.39(m,4H)、3.30-3.15(m,2H)、2.54(s,3H)、2.03(brs,2H)、1.73-1.56(m,2H)、1.51-1.28(m,4H)、1.13-1.00(m,1H)、0.38-0.27(m,2H)、0.18(d,J=5.9Hz,2H)
実施例143
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体143A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(287mg、2.078ミリモル)およびPdCl2(dppf)(38.0mg、0.052ミリモル)を、中間体138B(380mg、0.693ミリモル)および6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール(中間体12、261mg、0.693ミリモル)のジオキサン(3ml)中の脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を80℃で17時間加熱し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮して表記化合物(180mg)を得た。LC-MS m/z:670.3[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体143B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
PdCl2(dppf)(9.82mg、0.013ミリモル)およびK2CO3(55.6mg、0.403ミリモル)/水(1ml)を、中間体143A(90mg、0.134ミリモル)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(34.8mg、0.134ミリモル)のジオキサン(2ml)中の脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を80℃で17時間加熱し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮して表記化合物(80mg)を得た。LC-MS m/z:723.4[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例143
TFA(0.5ml)を中間体143B(80mg)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、その得られた粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(4.8mg、7%)を得た。LC-MS m/z:623.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.6分間(方法F)
TFA(0.5ml)を中間体143B(80mg)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、その得られた粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(4.8mg、7%)を得た。LC-MS m/z:623.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.6分間(方法F)
実施例144
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体144A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
PdCl2(dppf)(9.82mg、0.013ミリモル)およびK2CO3(55.6mg、0.403ミリモル)/水(1ml)を、中間体143A(90mg、0.134ミリモル)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(34.8mg、0.134ミリモル)のジオキサン(2ml)中の脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を80℃で17時間加熱し、水(5ml)で希釈し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮して表記化合物(80mg)を得た。LC-MS m/z:723.4[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例144
TFA(0.5ml)を中間体144A(80mg)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(3.2mg、6%)を得た。LC-MS m/z:623.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.7分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,1H)、8.01(s,1H)、7.97(s,1H)、7.89(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(d,J=7.8Hz,1H)、7.71(d,J=8.3Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.49(dd,J=1.0、8.3Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.69(s,1H)、5.08-4.75(m,1H)、4.46(s,4H)、4.21-4.09(m,2H)、3.94(s,5H)、3.05-2.80(m,2H)、2.19-2.10(m,1H)、1.65-1.41(m,1H)、1.11-0.97(m,1H)、0.41-0.25(m,2H)、0.19-0.05(m,2H)
TFA(0.5ml)を中間体144A(80mg)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、こうして得られた粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(3.2mg、6%)を得た。LC-MS m/z:623.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.7分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,1H)、8.01(s,1H)、7.97(s,1H)、7.89(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(d,J=7.8Hz,1H)、7.71(d,J=8.3Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.49(dd,J=1.0、8.3Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.69(s,1H)、5.08-4.75(m,1H)、4.46(s,4H)、4.21-4.09(m,2H)、3.94(s,5H)、3.05-2.80(m,2H)、2.19-2.10(m,1H)、1.65-1.41(m,1H)、1.11-0.97(m,1H)、0.41-0.25(m,2H)、0.19-0.05(m,2H)
実施例145
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体145A
メチル-3,5-ジヒドロキシ-4-ヨードベンゾエート
N-ヨードスクシンイミド(NIS、26.8g、119ミリモル)/MeOH(200ml)を、メチル 3,5-ジヒドロキシベンゾエート(20g、119ミリモル)のMeOH(200ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(200ml)でクエンチさせ、15分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水(100ml)で希釈し、EtOAc(2x200ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて粗化合物(40g)を得た。LC-MS m/z:294.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:10.51(s,2H)、6.94(s,2H)、3.32(s,3H)
メチル-3,5-ジヒドロキシ-4-ヨードベンゾエート
中間体145B
メチル-3-(アリルオキシ)-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエート
K2CO3(5.44g、39.3ミリモル)を中間体145A(11.57g、39.3ミリモル)のDMF(100ml)中の撹拌した溶液に添加した。その中身を10分間撹拌し、つづいて臭化アリル(3.40ml、39.3ミリモル)を滴下して加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、濾液を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。該粗材料をシリカゲルカラム(80g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中30%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(9.3g、54%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:335[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:10.73(s,1H)、7.13(d,J=1.51Hz,1H)、6.92(d,J=2.01Hz,1H)、5.88-6.16(m,1H)、5.51(dd,J=17.07、2.01Hz,1H)、5.28(dd,J=10.54、1.51Hz,1H)、4.63-4.69(m,1H)、3.32(s,2H)、2.52-2.68(m,1H)
メチル-3-(アリルオキシ)-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエート
中間体145C
メチル-3-(アリルオキシ)-4-ヨード-5-メトキシベンゾエート
K2CO3(5.77g、41.8ミリモル)を中間体145B(9.3g、27.8ミリモル)のDMF(100ml)中の撹拌した溶液に添加し、中身を10分間撹拌し、つづいてヨウ化メチル(2.26ml、36.2ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濾過し、濾液を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。その粗化合物をシリカゲルカラム(40g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中35%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(5.5g、45%)を無色の油として得た。LC-MS m/z:349[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.13(s,2H)、6.06(ddt,1H)、5.45-5.58(m,1H)、5.30(dd,J=10.76、1.71Hz,1H)、4.67-4.77(m,2H)、3.89-3.92(m,3H)、3.32(s,2H)、0.01(s,1H)
メチル-3-(アリルオキシ)-4-ヨード-5-メトキシベンゾエート
中間体145D
メチル-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(0.177g、0.790ミリモル)を中間体145C(5.5g、15.80ミリモル)、炭酸ナトリウム(4.19g、39.5ミリモル)、ギ酸ナトリウム(1.074g、15.80ミリモル)、およびテトラブチル塩化アンモニウム(4.83g、17.38ミリモル)のDMF(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、EtOAc(50ml)で洗浄した。濾液を水(150ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られたその粗化合物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40-45%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(1.1g、29%)を無色の油として得た。LC-MS m/z:221[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.83-7.86(m,1H)、7.71-7.74(m,1H)、7.25-7.31(m,1H)、3.94(s,4H)、3.84-3.91(m,5H)、2.53-2.69(m,1H),2.41-2.49(m,3H)、2.32(d,J=1.47Hz,5H)
メチル-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体145E
4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボン酸
LiOH(1.631g、68.1ミリモル)/水(5ml)を中間体145D(5.0g、22.70ミリモル)のTHF(3ml)およびMeOH(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させて、こうして得られた残渣を氷冷した1.5N HClを用いてpH3の酸性とした。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表記化合物(4.34g、93%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:205[M-H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.81(d,J=1.51Hz,1H)、7.68(d,J=1.00Hz,1H)、7.27(s,1H)、3.92(s,3H)、2.45-2.47(m,1H)、2.31(d,J=1.00Hz,3H)
4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体145F
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(4.15g、10.91ミリモル)/DMF(20ml)およびDIPEA(3.81ml、21.82ミリモル)を、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(1.544g、7.27ミリモル)、145E(1.5g、7.27ミリモル)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(50ml)を加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られたその粗化合物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中10-90%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(2.2g、76%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:401.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体145G
tert-ブチル-((7R)-2-(2-クロロ-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
-78℃にあるLDA(0.7ml、1.400ミリモル)を、中間体145F(100mg、0.250ミリモル)のTHF(15ml)中の撹拌した溶液に窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を45分間撹拌し、つづいてヘキサクロロエタン(65.0mg、0.275ミリモル)/THF(2ml)を加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、4時間撹拌し、水(50ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて粗材料(120mg)を得た。LC-MS m/z:435.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-クロロ-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体145H
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(95mg、0.690ミリモル)/水(0.75ml)を、中間体145G(100mg、0.230ミリモル)、1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体11、68.6mg、0.230ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(266mg、0.230ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、120℃で6時間加熱し、減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて粗化合物(100mg)を得た。LC-MS m/z:571.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例145
TFA(0.108ml、1.402ミリモル)を中間体145H(80mg、0.140ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下で乾固となるまで蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(10mg、15%)を得た。LC-MS m/z:471.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.4分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.35(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.07(dd,J=1.5、7.8Hz,1H)、7.44-6.91(m,2H)、6.88(t,J=2.0Hz,2H)、4.36(d,J=7.1Hz,2H)、4.18(s,1H)、4.01-3.90(m,3H)、3.74(s,1H)、3.66-3.50(m,1H)、3.21(s,1H)、3.10-3.01(m,1H)、2.28-2.17(m,1H)、2.02-1.65(m,3H)、1.50-1.34(m,1H)、1.18-1.06(m,1H)、0.39-0.29(m,2H)、0.27-0.13(m,2H)
TFA(0.108ml、1.402ミリモル)を中間体145H(80mg、0.140ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下で乾固となるまで蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(10mg、15%)を得た。LC-MS m/z:471.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.4分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.35(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.07(dd,J=1.5、7.8Hz,1H)、7.44-6.91(m,2H)、6.88(t,J=2.0Hz,2H)、4.36(d,J=7.1Hz,2H)、4.18(s,1H)、4.01-3.90(m,3H)、3.74(s,1H)、3.66-3.50(m,1H)、3.21(s,1H)、3.10-3.01(m,1H)、2.28-2.17(m,1H)、2.02-1.65(m,3H)、1.50-1.34(m,1H)、1.18-1.06(m,1H)、0.39-0.29(m,2H)、0.27-0.13(m,2H)
実施例146
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体146A
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
LDA(3.75ml、7.49ミリモル)を中間体145F(0.6g、1.498ミリモル)のTHF(6ml)中の撹拌した溶液に-78℃で滴下して加えた。反応混合物を30分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.254g、6.74ミリモル)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、-78℃で水でクエンチし、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて表記化合物(0.780g、99%)を褐色の油として得た。LC-MS m/z:527[M-H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体146B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(37.3mg、0.270ミリモル)/水(0.75ml)を、中間体146A(40mg、0.090ミリモル)、6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体3、29.9mg、0.090ミリモル)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(5.51mg、6.75マイクロモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を110℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させて、水(10ml)を添加し、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン溶液(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて粗化合物(60mg)を得た。LC-MS m/z:605.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例146
TFA(0.076ml、0.992ミリモル)を中間体146B(60mg、0.099ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.9mg、3.6%)を得た。LC-MS m/z:505.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.906/2.216分間(方法E/F)
TFA(0.076ml、0.992ミリモル)を中間体146B(60mg、0.099ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.9mg、3.6%)を得た。LC-MS m/z:505.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.906/2.216分間(方法E/F)
実施例147
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体147A
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
HATU(830mg、2.182ミリモル)/DMF(15ml)およびDIPEA(0.762ml、4.36ミリモル)を、中間体145E(300mg、1.455ミリモル)およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(318mg、1.455ミリモル)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(50ml)を加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)、ブライン溶液(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗材料を得た。その粗化合物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中40-45%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(450mg、76%)をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS m/z:405.3[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体147B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-クロロ-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
LDA(0.7ml、1.400ミリモル)を、中間体147A(110mg、0.271ミリモル)のTHF(10ml)中の-78℃で、窒素雰囲気下にて撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、つづいてヘキサクロロエタン(70.5mg、0.298ミリモル)/THF(2ml)を-78℃で加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、4時間撹拌し、水でクエンチさせ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物(112mg)を得た。LC-MS m/z:441.2[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-クロロ-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体147C
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(103mg、0.748ミリモル)/水(0.75ml)を、中間体147B(110mg、0.249ミリモル)、1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体11、74.4mg、0.249ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(288mg、0.249ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、120℃で6時間加熱し、減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗材料を得た。その粗化合物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中50-75%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(100mg)を得た。LC-MS m/z:575.5[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例147
TFA(0.120ml、1.561ミリモル)を中間体147C(90mg、0.156ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(0.8mg、1%)を得た。LC-MS m/z:477.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.5分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.35(dd,J=1.3、5.0Hz,1H)、8.17-7.86(m,1H)、7.30(s,1H)、7.19(dd,J=4.5、7.7Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.84(s,1H)、5.04-4.66(m,1H)、4.35(d,J=7.3Hz,2H)、3.95(s,4H)、2.39-2.33(m,1H)、1.93-1.77(m,1H)、1.33-1.06(m,5H)、0.90-0.77(m,1H)、0.41-0.31(m,2H)、0.28-0.19(m,2H)
TFA(0.120ml、1.561ミリモル)を中間体147C(90mg、0.156ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(0.8mg、1%)を得た。LC-MS m/z:477.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.5分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.35(dd,J=1.3、5.0Hz,1H)、8.17-7.86(m,1H)、7.30(s,1H)、7.19(dd,J=4.5、7.7Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.84(s,1H)、5.04-4.66(m,1H)、4.35(d,J=7.3Hz,2H)、3.95(s,4H)、2.39-2.33(m,1H)、1.93-1.77(m,1H)、1.33-1.06(m,5H)、0.90-0.77(m,1H)、0.41-0.31(m,2H)、0.28-0.19(m,2H)
実施例148
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体148A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(95mg、0.690ミリモル)の水(0.75ml)中溶液を、中間体145G(100mg、0.230ミリモル)、1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(中間体10、68.3mg、0.230ミリモル)、および テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(266mg、0.230ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を120℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物(100mg)を得た。LC-MS m/z:570.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例148
TFA(0.135ml、1.755ミリモル)を中間体148A(100mg、0.176ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(11.1mg、13%)を得た。LC-MS m/z:470.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.64(dd,J=3.1、8.2Hz,2H)、7.29-7.22(m,2H)、7.13-7.09(m,1H)、6.91-6.82(m,2H)、4.24(d,J=6.6Hz,2H)、4.00-3.91(m,3H)、3.70(s,1H)、3.67-3.54(m,1H)、3.50(brd,J=10.8Hz,2H)、3.18-3.15(m,2H)、3.12-3.01(m,1H)、2.21(brs,1H)、2.03-1.85(m,2H)、1.84-1.64(m,1H)、1.47-1.31(m,1H)、1.13-1.04(m,1H)、0.37-0.32(m,2H)、0.16(d,J=4.4Hz,2H)
TFA(0.135ml、1.755ミリモル)を中間体148A(100mg、0.176ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(11.1mg、13%)を得た。LC-MS m/z:470.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.64(dd,J=3.1、8.2Hz,2H)、7.29-7.22(m,2H)、7.13-7.09(m,1H)、6.91-6.82(m,2H)、4.24(d,J=6.6Hz,2H)、4.00-3.91(m,3H)、3.70(s,1H)、3.67-3.54(m,1H)、3.50(brd,J=10.8Hz,2H)、3.18-3.15(m,2H)、3.12-3.01(m,1H)、2.21(brs,1H)、2.03-1.85(m,2H)、1.84-1.64(m,1H)、1.47-1.31(m,1H)、1.13-1.04(m,1H)、0.37-0.32(m,2H)、0.16(d,J=4.4Hz,2H)
実施例149
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体149A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(622mg、4.50ミリモル)の水(0.027ml、1.501ミリモル)中溶液を、中間体146A(790mg、1.501ミリモル)、6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール(中間体12、1016mg、2.70ミリモル)のジオキサン(8ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPd(PPh3)4(130mg、0.113ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中65%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(700mg、72%)を褐色の油として得た。LC-MS m/z:650[M-H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体149B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(60.7mg、0.439ミリモル)の水(2.64μl、0.146ミリモル)中溶液を、中間体149A(95mg、0.146ミリモル)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(38.0mg、0.146ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(8.97mg、10.99マイクロモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製し、表記化合物をオフホワイト色の固体として得た(0.040g、39%)。LC-MS m/z:701[M-H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例149
TFA(4.52μL、0.059ミリモル)を、中間体149B(40mg、0.059ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、中身を室温で3時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残渣をアンモニア水溶液(2ml)と一緒に撹拌した。水溶液をデカントし、その得られた残渣を真空下で乾燥させ、RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(7.33mg、30%)を得た。LC-MS m/z:601[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.664分間(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.50-8.60(m,1H)、7.89-8.10(m,3H)、7.85-8.00(m,2H)、7.81-7.97(m,1H)、7.70-7.83(m,2H)、7.44-7.58(m,1H)、7.22-7.34(m,1H)、6.89(s,2H)、4.47(s,5H)、4.30(s,2H)、4.23-4.39(m,1H)、3.97(s,4H)、3.66-3.79(m,2H)、3.44-3.59(m,2H)、2.97-3.17(m,3H)、2.53-2.61(m,15H)、2.35-2.47(m,6H)、2.18-2.29(m,2H)、1.83-2.05(m,3H)、1.24(s,10H)、0.75-0.96(m,3H)、0.26-0.43(m,1H)、0.15-0.23(m,2H)、0.01-0.02(m,2H)、-0.06-0.00(m,9H)
TFA(4.52μL、0.059ミリモル)を、中間体149B(40mg、0.059ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、中身を室温で3時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残渣をアンモニア水溶液(2ml)と一緒に撹拌した。水溶液をデカントし、その得られた残渣を真空下で乾燥させ、RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(7.33mg、30%)を得た。LC-MS m/z:601[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.664分間(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.50-8.60(m,1H)、7.89-8.10(m,3H)、7.85-8.00(m,2H)、7.81-7.97(m,1H)、7.70-7.83(m,2H)、7.44-7.58(m,1H)、7.22-7.34(m,1H)、6.89(s,2H)、4.47(s,5H)、4.30(s,2H)、4.23-4.39(m,1H)、3.97(s,4H)、3.66-3.79(m,2H)、3.44-3.59(m,2H)、2.97-3.17(m,3H)、2.53-2.61(m,15H)、2.35-2.47(m,6H)、2.18-2.29(m,2H)、1.83-2.05(m,3H)、1.24(s,10H)、0.75-0.96(m,3H)、0.26-0.43(m,1H)、0.15-0.23(m,2H)、0.01-0.02(m,2H)、-0.06-0.00(m,9H)
表18中の実施例150~157の化合物は、中間体149Aと適切なボロン酸エステルまたは酸との鈴木カップリングによって、実施例149の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例158
3-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
3-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体158A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
Pd(OAc)2(15.58mg、0.069ミリモル)を、中間体149A(150mg、0.231ミリモル)、4-エトキシピペリジン(44.8mg、0.347ミリモル)、XPHOS(55.1mg、0.116ミリモル)およびKOtBu(51.9mg、0.463ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を分取性HPLCに付して精製し、表記化合物をオフホワイト色の固体として得た(20mg)。LC-MS m/z:697[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例158
TFA(0.022ml、0.287ミリモルを、中間体158A(20mg、0.029ミリモル)のDCM(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(4.8mg、27%)を得た。LC-MS m/z:597.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.284/1.342分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.45(d,J=8.9Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.02(s,1H)、6.93-6.85(m,2H)、6.67(s,1H)、4.22-4.03(m,4H)、4.02-3.88(m,5H)、3.84(brd,J=3.2Hz,2H)、3.59-3.38(m,13H)、3.30-3.22(m,4H)、3.17(d,J=5.3Hz,2H)、3.09(brd,J=10.4Hz,3H)、3.00-2.74(m,5H)、2.66-2.53(m,4H)、2.47-2.40(m,5H)、2.08(s,1H)、2.03-1.74(m,7H)、1.67-1.53(m,4H)、1.50(brs,2H)、1.32-1.20(m,9H)、1.20-1.03(m,7H)、0.90-0.81(m,2H)、0.34(brd,J=7.5Hz,2H)、0.17-0.09(m,2H)、0.01(s,1H)
TFA(0.022ml、0.287ミリモルを、中間体158A(20mg、0.029ミリモル)のDCM(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(4.8mg、27%)を得た。LC-MS m/z:597.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.284/1.342分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.45(d,J=8.9Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.02(s,1H)、6.93-6.85(m,2H)、6.67(s,1H)、4.22-4.03(m,4H)、4.02-3.88(m,5H)、3.84(brd,J=3.2Hz,2H)、3.59-3.38(m,13H)、3.30-3.22(m,4H)、3.17(d,J=5.3Hz,2H)、3.09(brd,J=10.4Hz,3H)、3.00-2.74(m,5H)、2.66-2.53(m,4H)、2.47-2.40(m,5H)、2.08(s,1H)、2.03-1.74(m,7H)、1.67-1.53(m,4H)、1.50(brs,2H)、1.32-1.20(m,9H)、1.20-1.03(m,7H)、0.90-0.81(m,2H)、0.34(brd,J=7.5Hz,2H)、0.17-0.09(m,2H)、0.01(s,1H)
表19中の実施例159および160の化合物は、中間体149Aの、適切なアミンとのブッフバルトカップリングによって、実施例158の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例161
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体161A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(103mg、0.748ミリモル)の水(0.75ml)中溶液を、中間体147B(110mg、0.249ミリモル)、1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(中間体10、74.2mg、0.249ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPd(PPh3)4(288mg、0.249ミリモル)を加えた。反応混合物を115℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(50ml)を加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られたその粗化合物をシリカゲルカラム(24g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中75%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(100mg)を得た。LC-MS m/z:576.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例161
TFA(0.120ml、1.563ミリモル)を、中間体161A(90mg、0.156ミリモル)のDCM(4ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.4mg、8.4%)を得た。LC-MS m/z:476.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.9分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.64(dd,J=4.5、7.7Hz,2H)、7.25(t,J=7.2Hz,1H)、7.22(s,1H)、7.11(t,J=7.4Hz,1H)、6.82(s,1H)、6.82-6.79(m,1H)、5.02-4.77(m,1H)、4.58-4.40(m,1H)、4.23(d,J=6.8Hz,2H)、3.94(s,3H)、3.17(s,3H)、2.97(brt,J=10.4Hz,2H)、2.67(s,1H)、2.49-2.46(m,3H)、2.33(s,1H)、2.15(brs,1H)、1.90(s,1H)、1.23(s,1H)、1.16-0.99(m,1H)、0.39-0.29(m,2H)、0.18(q,J=4.7Hz,2H)
TFA(0.120ml、1.563ミリモル)を、中間体161A(90mg、0.156ミリモル)のDCM(4ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.4mg、8.4%)を得た。LC-MS m/z:476.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.9分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.64(dd,J=4.5、7.7Hz,2H)、7.25(t,J=7.2Hz,1H)、7.22(s,1H)、7.11(t,J=7.4Hz,1H)、6.82(s,1H)、6.82-6.79(m,1H)、5.02-4.77(m,1H)、4.58-4.40(m,1H)、4.23(d,J=6.8Hz,2H)、3.94(s,3H)、3.17(s,3H)、2.97(brt,J=10.4Hz,2H)、2.67(s,1H)、2.49-2.46(m,3H)、2.33(s,1H)、2.15(brs,1H)、1.90(s,1H)、1.23(s,1H)、1.16-0.99(m,1H)、0.39-0.29(m,2H)、0.18(q,J=4.7Hz,2H)
実施例162
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド
4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド
中間体162A
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
LDA(4.92ml、9.84ミリモル)を中間体147A(0.4g、0.984ミリモル)のTHF(4ml)中の撹拌した溶液に-78℃で滴下して加えた。反応混合物を30分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.916g、4.92ミリモル)を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、水を用いて-78℃でクエンチさせ、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(0.520g、99%)を褐色の油として得た。LC-MS m/z =533[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(4-メトキシ-3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体162B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(37.3mg、0.270ミリモル)の水(0.75ml)中溶液を、中間体162A(524mg、0.984ミリモル)、6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール(中間体12、444mg、1.181ミリモル)のジオキサン(8ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてPd(PPh3)4(85mg、0.074ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(50ml)を加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、CHCl3中5%MeOHで溶出する)に付して精製し、表記化合物(400mg、62%)を褐色の油として得た。LC-MS m/z =655.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体162C
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-(4-カルバモイル-3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(95mg、0.687ミリモル)の水(4.13μl、0.229ミリモル)中溶液を、中間体162B(150mg、0.229ミリモル)および2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(97mg、0.344ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(14.04mg、0.017ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させて濃縮し、粗材料を得、それを分取性HPLCに付して精製し、生成物(0.015g、8%)を褐色の油として得た。LC/MS m/z:729[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-(4-カルバモイル-3-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例162
TFA(0.120ml、1.561ミリモルを、中間体162C(15mg、0.020ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(2.2mg、14%)を得た。LC-MS m/z:629[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.885/1.687分間(方法E/F)
TFA(0.120ml、1.561ミリモルを、中間体162C(15mg、0.020ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(2.2mg、14%)を得た。LC-MS m/z:629[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.885/1.687分間(方法E/F)
実施例163
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例163の化合物は、中間体162Bおよび適切なボロン酸を用いて、実施例162の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:586.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.071分間(方法T)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例164
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体164A
メチル-3-(アリルオキシ)-4-ヨードベンゾエート
K2CO3(5.47g、39.6ミリモル)および3-ブロモプロパ-1-エン(3.42ml、39.6ミリモル)を、メチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾエート(5.5g、19.78ミリモル)のDMF(100ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(100ml)でクエンチさせ、EtOAc(3x150ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、石油エーテル中50%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(6.1g、97%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:0.01(d,J=0.73Hz,1H)、3.86(s,3H)、4.70-4.75(m,2H)、5.31(dd,J=10.64、1.10Hz,1H)、5.51(dd,J=17.61、1.47Hz,1H)、6.01-6.11(m,1H)、7.33(dd,J=8.07、0.98Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.96(d,J=8.07Hz,1H)
メチル-3-(アリルオキシ)-4-ヨードベンゾエート
中間体164B
メチル-3-メチルベンゾフラン-6-カルボキシレート
酢酸パラジウム(II)(0.071g、0.314ミリモル)、炭酸ナトリウム(1.666g、15.72ミリモル)、およびテトラブチル塩化アンモニウム・水和物(2.047g、6.92ミリモル)を、中間体164A(2.0g、6.29ミリモル)のDMF(30ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付し他溶液に添加した。反応混合物を撹拌し、80℃で48時間加熱し、減圧下で蒸発乾固させ、水(100ml)を加え、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(40g、シリカゲルカラム、石油エーテル中25%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(1.0g、84%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:191[M-H];1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:2.25(d,J=1.51Hz,3H)、3.82-3.90(m,3H)、7.74(d,J=8.03Hz,1H)、7.89(d,J=7.88Hz,1H)、7.96-8.04(m,1H)、8.09(d,J=1.51Hz,1H)
メチル-3-メチルベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体164C
3-メチルベンゾフラン-6-カルボン酸
LiOH(0.378g、15.77ミリモル)/水(5ml)を、中間体164B(1.0g、5.26ミリモル)のTHF(5ml)およびMeOH(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下で蒸発させて揮発性溶媒を除去し、1.5N HCl溶液を該溶液が酸性に変わるまで添加した。沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、表記化合物(0.85g、92%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:175.2[M-H];1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:2.24(d,J=1.00Hz,3H)、7.71(d,J=8.03Hz,1H)、7.80-7.92(m,1H)、7.97(d,J=1.51Hz,1H)、8.06(s,1H)
3-メチルベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体164D
tert-ブチル-((7R)-2-(3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
HATU(2.75g、7.24ミリモル)/DMF(20ml)およびDIPEA(1.685ml、9.65ミリモル)を、中間体164C(0.85g、4.82ミリモル)およびtert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ-[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(1.024g、4.82ミリモル)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水(200ml)で希釈し、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをシリカゲルカラム(24g、シリカゲルカラム、石油エーテル中70%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(1.5g、84%)を得た。LC-MS m/z:371[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体164E
tert-ブチル-((7R)-2-(2-クロロ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
リチウムジイソプロピルアミド(0.225ml、0.540ミリモル)の1M THF溶液を、中間体164D(100mg、0.270ミリモル)のTHF(15ml)中の-78℃で、窒素雰囲気下にて撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、つづいてヘキサクロロエタン(70.3mg、0.297ミリモル)/THF(2ml)を加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、さらに4時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(50ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物(85mg、78%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:405.1[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-クロロ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体164F
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(103mg、0.748ミリモル)の水(0.75ml)中溶液およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.27mg、0.012ミリモル)を、中間体164E(100mg、0.247ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-(トリメチルスタンニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体7、83mg、0.247ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗表記化合物(40mg)を褐色の油として得た。LC-MS m/z:541.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例164
TFA(0.057ml、0.740ミリモル)を、中間体164F(40mg、0.074ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.5mg、4%)を得た。LC-MS m/z:441.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.3分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:0.26(brs,2H)、0.35(brd,J=8.31Hz,2H)、0.86(s,2H)、1.11-1.27(m,16H)、1.30(brs,2H)、1.38(s,4H)、1.90(brs,4H)、2.41-2.47(m,4H)、3.11-3.28(m,4H)、4.43(brd,J=7.09Hz,2H)、6.96(s,2H)、7.17-7.23(m,2H)、7.77(s,2H)、7.82(brs,1H)、7.86(s,2H)、8.09(brd,J=7.58Hz,2H)、8.37(brd,J=4.40Hz,1H)
TFA(0.057ml、0.740ミリモル)を、中間体164F(40mg、0.074ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.5mg、4%)を得た。LC-MS m/z:441.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.3分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:0.26(brs,2H)、0.35(brd,J=8.31Hz,2H)、0.86(s,2H)、1.11-1.27(m,16H)、1.30(brs,2H)、1.38(s,4H)、1.90(brs,4H)、2.41-2.47(m,4H)、3.11-3.28(m,4H)、4.43(brd,J=7.09Hz,2H)、6.96(s,2H)、7.17-7.23(m,2H)、7.77(s,2H)、7.82(brs,1H)、7.86(s,2H)、8.09(brd,J=7.58Hz,2H)、8.37(brd,J=4.40Hz,1H)
実施例165
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体165A
tert-ブチル-((7R)-2-(3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
リチウムジイソプロピルアミド(5.40ml、10.80ミリモル)の1M THF溶液を、中間体164D(1.0g、2.70ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中の-78℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を5分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.826ml、4.05ミリモル)を-78℃で添加し、反応混合物をその同じ温度で別に2時間撹拌した。反応混合物を水(30ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(1.1g、82%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:497.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体165B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(112mg、0.812ミリモル)の水(1ml)中溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.45mg、0.020ミリモル)を、中間体165A(134mg、0.271ミリモル)、6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体3、90mg、0.271ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を85℃に加熱し、16時間撹拌し、水(25ml)で希釈し、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗表記化合物(100mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:575[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例165
TFA(0.057ml、0.740ミリモル)を、中間体165B(100mg、0.074ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(5.1mg、6%)を得た。LC-MS m/z:475[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.09/1.787分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.19-8.07(m,1H)、7.84-7.67(m,2H)、7.52-7.33(m,1H)、7.25(dd,J=0.9、8.2Hz,1H)、7.04-6.92(m,1H)、4.36(d,J=7.1Hz,2H)、3.66(brd,J=1.7Hz,1H)、3.53-3.48(m,1H)、3.17(brd,J=1.7Hz,1H)、3.07(d,J=11.2Hz,1H)、2.45-2.41(m,3H)、2.22-2.09(m,2H)、2.01-1.86(m,3H)、1.75-1.65(m,1H)、1.46-1.31(m,1H)、1.27-1.20(m,2H)、1.19-1.07(m,1H)、0.39-0.32(m,2H)、0.28-0.21(m,2H)
TFA(0.057ml、0.740ミリモル)を、中間体165B(100mg、0.074ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗材料を得、それをRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(5.1mg、6%)を得た。LC-MS m/z:475[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.09/1.787分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.19-8.07(m,1H)、7.84-7.67(m,2H)、7.52-7.33(m,1H)、7.25(dd,J=0.9、8.2Hz,1H)、7.04-6.92(m,1H)、4.36(d,J=7.1Hz,2H)、3.66(brd,J=1.7Hz,1H)、3.53-3.48(m,1H)、3.17(brd,J=1.7Hz,1H)、3.07(d,J=11.2Hz,1H)、2.45-2.41(m,3H)、2.22-2.09(m,2H)、2.01-1.86(m,3H)、1.75-1.65(m,1H)、1.46-1.31(m,1H)、1.27-1.20(m,2H)、1.19-1.07(m,1H)、0.39-0.32(m,2H)、0.28-0.21(m,2H)
実施例166
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体166A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
リン酸三カリウム無水物(111mg、0.522ミリモル)/水(1ml)を、中間体165B(100mg、0.174ミリモル)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(45.1mg、0.174ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてXPhos-Pd G2(8.29mg、0.017ミリモル)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌し、室温に冷却し、水(25ml)を加え、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物(100mg)を得た。LC-MS m/z:672[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例166
TFA(0.115ml、1.489ミリモル)を、中間体165A(100mg、0.149ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、該粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(3.1mg、3%)を得た。LC-MS m/z:572[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.72/1.49分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.66(s,1H)、8.49-8.38(m,3H)、8.18(d,J=8.1Hz,1H)、8.02-7.62(m,7H)、7.50-7.31(m,2H)、6.98(s,1H)、6.94-6.85(m,1H)、4.51(brd,J=6.8Hz,2H)、4.46(s,3H)、4.30-4.18(m,1H)、3.71(d,J=12.0Hz,2H)、3.51(brs,1H)、3.16-3.04(m,1H)、2.63(s,1H)、2.47(s,3H)、2.28-2.20(m,1H)、2.01-1.82(m,3H)、1.77-1.41(m,4H)、1.32-1.16(m,6H)、0.92-0.82(m,2H)、0.60-0.49(m,1H)、0.43-0.31(m,4H)
TFA(0.115ml、1.489ミリモル)を、中間体165A(100mg、0.149ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、該粗化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(3.1mg、3%)を得た。LC-MS m/z:572[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.72/1.49分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.66(s,1H)、8.49-8.38(m,3H)、8.18(d,J=8.1Hz,1H)、8.02-7.62(m,7H)、7.50-7.31(m,2H)、6.98(s,1H)、6.94-6.85(m,1H)、4.51(brd,J=6.8Hz,2H)、4.46(s,3H)、4.30-4.18(m,1H)、3.71(d,J=12.0Hz,2H)、3.51(brs,1H)、3.16-3.04(m,1H)、2.63(s,1H)、2.47(s,3H)、2.28-2.20(m,1H)、2.01-1.82(m,3H)、1.77-1.41(m,4H)、1.32-1.16(m,6H)、0.92-0.82(m,2H)、0.60-0.49(m,1H)、0.43-0.31(m,4H)
表20中の実施例167~172の化合物は、中間体165Bと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例166の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例173
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体173A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
RUPHOS(0.041g、0.087ミリモル)および炭酸セシウム(0.113g、0.348ミリモル)を、中間体165B(0.1g、0.174ミリモル)、3-メトキシアゼチジン(0.015g、0.174ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を窒素で5分間パージし、つづいてPd2(dba)3(0.016g、0.017ミリモル)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、12時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、EtOAcを用いて洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。水(50ml)をその得られた残渣に添加し、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物(100mg)を得た。LC-MS m/z:626[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例173
TFA(0.031ml、0.400ミリモル)を、中間体173A(0.05g、0.080ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(9.7mg、19%)を得た。LC-MS m/z:526[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.024/1.599分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.81(d,J=8.6Hz,1H)、7.75-7.61(m,2H)、7.47-7.33(m,1H)、6.72(s,1H)、6.30(d,J=8.3Hz,1H)、4.39-4.32(m,1H)、4.27-4.16(m,4H)、3.83-3.77(m,2H)、3.71-3.49(m,2H)、3.27(s,3H)、3.20-3.15(m,2H)、3.07(brd,J=11.0Hz,1H)、2.39(s,3H),2.24-2.15(m,1H)、2.00-1.65(m,3H)、1.45-1.32(m,1H)、1.20-1.10(m,1H)、0.39-0.31(m,2H)、0.31-0.22(m,2H)
TFA(0.031ml、0.400ミリモル)を、中間体173A(0.05g、0.080ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(9.7mg、19%)を得た。LC-MS m/z:526[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.024/1.599分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.81(d,J=8.6Hz,1H)、7.75-7.61(m,2H)、7.47-7.33(m,1H)、6.72(s,1H)、6.30(d,J=8.3Hz,1H)、4.39-4.32(m,1H)、4.27-4.16(m,4H)、3.83-3.77(m,2H)、3.71-3.49(m,2H)、3.27(s,3H)、3.20-3.15(m,2H)、3.07(brd,J=11.0Hz,1H)、2.39(s,3H),2.24-2.15(m,1H)、2.00-1.65(m,3H)、1.45-1.32(m,1H)、1.20-1.10(m,1H)、0.39-0.31(m,2H)、0.31-0.22(m,2H)
実施例174
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体174A
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
HATU(3.24g、8.51ミリモル)/DMF(20ml)およびDIPEA(1.983ml、11.35ミリモル)を、中間体164C(1.0g、5.68ミリモル)、tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(1.239g、5.68ミリモル)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、水(200ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x200ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(24g、シリカゲルカラム、石油エーテル中70%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(2.0g、94%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:377[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体174B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-クロロ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
LDA(0.266ml、0.531ミリモル)の1M THF溶液を、中間体174A(100mg、0.266ミリモル)のTHF(15ml)中の-78℃で、窒素雰囲気下にて撹拌した溶液に添加し、反応混合物を1時間撹拌し、つづいてヘキサクロロエタン(69.2mg、0.292ミリモル)/THF(2ml)を加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、4時間撹拌し、水(15ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物(120mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:409.3[M-H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-クロロ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体174C
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(121mg、0.876ミリモル)の水(0.75ml)中溶液を、中間体174B(120mg、0.292ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b] ピリジン(87mg、0.292ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてPd(PPh3)4(338mg、0.292ミリモル)を加えた。反応混合物を115℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(20ml)を加え、EtOAc(2x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物(100mg)を褐色の固体として得た。LC/MS m/z:547.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例174
TFA(0.141ml、1.829ミリモル)を、中間体174C(100mg、0.183ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(14.2mg、17%)を得た。LC-MS m/z:447.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.4分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.37(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.17-7.99(m,3H)、7.83(d,J=8.1Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.40(dd,J=1.2、8.1Hz,1H)、7.27-7.18(m,1H)、7.01(s,1H)、6.95(s,1H)、5.07-4.85(m,1H)、4.81-4.66(m,1H)、4.42(d,J=7.1Hz,2H)、3.57(brs,2H)、3.17(s,1H)、2.62-2.52(m,1H)、2.45(s,3H)、2.35(brd,J=13.9Hz,1H)、2.08(s,1H)、1.90(s,1H)、1.80(s,1H)、1.25-1.14(m,1H)、0.38-0.31(m,2H)、0.31-0.25(m,2H)
TFA(0.141ml、1.829ミリモル)を、中間体174C(100mg、0.183ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(14.2mg、17%)を得た。LC-MS m/z:447.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.4分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.37(dd,J=1.5、4.6Hz,1H)、8.17-7.99(m,3H)、7.83(d,J=8.1Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.40(dd,J=1.2、8.1Hz,1H)、7.27-7.18(m,1H)、7.01(s,1H)、6.95(s,1H)、5.07-4.85(m,1H)、4.81-4.66(m,1H)、4.42(d,J=7.1Hz,2H)、3.57(brs,2H)、3.17(s,1H)、2.62-2.52(m,1H)、2.45(s,3H)、2.35(brd,J=13.9Hz,1H)、2.08(s,1H)、1.90(s,1H)、1.80(s,1H)、1.25-1.14(m,1H)、0.38-0.31(m,2H)、0.31-0.25(m,2H)
実施例175
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体175A
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
LDA(5.31ml、10.63ミリモル)の1M THF溶液を、中間体174A(1.0g、2.66ミリモル)のTHF(20ml)中の-78℃で撹拌した溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、つづいて2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.084ml、5.31ミリモル)を-78℃で添加し、-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗材料(1.1g、82%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:503[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-5-フルオロ-1-(3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体175B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(413mg、2.99ミリモル)の水(1ml)中溶液を、中間体175A(500mg、0.995ミリモル)および6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(中間体3、331mg、0.995ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)(72.8mg、0.100ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、17時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(20ml)を加え、EtOAc(2x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗製物(180mg、40%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:581.3[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体175C
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(64.2mg、0.465ミリモル)の水(1ml)中溶液を、中間体175B(90mg、0.155ミリモル)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(40.1mg、0.155ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)(56.7mg、0.077ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(20ml)を加え、EtOAc(2x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物(90mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z 678.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例175
TFA(0.141ml、1.829ミリモル)を、中間体175C(90mg、0.183ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.9mg、16%)を得た。LC-MS m/z:578[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.803/1.607分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.70-8.58(m,2H)、8.49-8.39(m,3H)、8.18(d,J=8.3Hz,1H)、8.03-7.82(m,2H)、7.81(d,J=8.1Hz,1H)、7.75-7.62(m,3H)、7.37(d,J=7.8Hz,1H)、6.98(s,1H)、4.56-4.41(m,6H)、3.02(td,J=4.2、1.6Hz,1H)、2.47(s,3H)、2.22-2.09(m,1H)、1.63-1.42(m,1H)、1.32-1.22(m,2H)、0.61-0.49(m,1H)、0.44-0.31(m,4H)
TFA(0.141ml、1.829ミリモル)を、中間体175C(90mg、0.183ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.9mg、16%)を得た。LC-MS m/z:578[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.803/1.607分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.70-8.58(m,2H)、8.49-8.39(m,3H)、8.18(d,J=8.3Hz,1H)、8.03-7.82(m,2H)、7.81(d,J=8.1Hz,1H)、7.75-7.62(m,3H)、7.37(d,J=7.8Hz,1H)、6.98(s,1H)、4.56-4.41(m,6H)、3.02(td,J=4.2、1.6Hz,1H)、2.47(s,3H)、2.22-2.09(m,1H)、1.63-1.42(m,1H)、1.32-1.22(m,2H)、0.61-0.49(m,1H)、0.44-0.31(m,4H)
中間体176A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(71.7mg、0.519ミリモル)の水(0.75ml)中溶液を、中間体164E(70mg、0.173ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(中間体10、51.4mg、0.173ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPd(PPh3)4(200mg、0.173ミリモル)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(25ml)を加え、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(100mg)を褐色の固体として得た。LC/MS m/z:540.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例176
TFA(0.143ml、1.853ミリモル)を、中間体176A(100mg、0.185ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物を得た。LC-MS m/z:441.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.9分間(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.29-7.99(m,3H)、8.28-7.98(m,2H)、7.82-7.67(m,2H)、7.54-7.37(m,1H)、7.23(t,J=7.5Hz,1H)、7.16(d,J=9.0Hz,1H)、6.8(s,1H)、4.55-4.50(m,2H)、4.30-4.24(m,2H)、4.27(brd,J=7.0Hz,1H)、4.14(brs,1H)、4.12-4.02(m,1H)、3.75-3.41(m,2H)、3.25-3.04(m,1H)、2.68-2.60(m,1H)、2.38(s,3H)、1.99-1.82(m,3H)、1.74-1.51(m,1H)、1.16-0.96(m,1H)、0.39-0.27(m,2H)、0.15(brd,J=4.5Hz,2H)
TFA(0.143ml、1.853ミリモル)を、中間体176A(100mg、0.185ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物を得た。LC-MS m/z:441.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.9分間(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.29-7.99(m,3H)、8.28-7.98(m,2H)、7.82-7.67(m,2H)、7.54-7.37(m,1H)、7.23(t,J=7.5Hz,1H)、7.16(d,J=9.0Hz,1H)、6.8(s,1H)、4.55-4.50(m,2H)、4.30-4.24(m,2H)、4.27(brd,J=7.0Hz,1H)、4.14(brs,1H)、4.12-4.02(m,1H)、3.75-3.41(m,2H)、3.25-3.04(m,1H)、2.68-2.60(m,1H)、2.38(s,3H)、1.99-1.82(m,3H)、1.74-1.51(m,1H)、1.16-0.96(m,1H)、0.39-0.27(m,2H)、0.15(brd,J=4.5Hz,2H)
実施例177
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体177A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(0.368g、2.66ミリモル)の水(0.1ml)中溶液を、中間体165A(0.551g、1.330ミリモル)および6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール(中間体12、0.5g、1.330ミリモル)のジオキサン(10ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPd(PPh3)4(0.123g、0.106ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌し、EtOAcを用いてセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム、石油エーテル中70%EtOAc)に付して精製し、純粋な表記化合物(0.28g、34%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:620[M+H]
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体177B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
K2CO3(0.045g、0.323ミリモル)の水(0.1ml)中溶液を、中間体177A(0.1g、0.162ミリモル)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(0.050g、0.194ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(0.013g、0.016ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、EtOAcを用いてセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(100mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:672[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例177
TFA(0.057ml、0.745ミリモル)を、中間体177B(0.1g、0.149ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、その得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(5.6mg、6.4%)を得た。LC-MS m/z:572[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.739/1.532分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.60(s,1H)、8.08-7.99(m,2H)、7.81-7.65(m,2H)、7.54-7.38(m,3H)、6.93(s,1H)、4.54-4.38(m,5H)、3.68(s,1H),3.52(brd,J=10.0Hz,1H)、3.17(brs,2H)、3.07-2.99(m,1H)、2.45-2.38(m,4H)、2.25-2.12(m,1H)、2.03-1.81(m,3H)、1.75-1.65(m,1H)、1.48-1.30(m,1H)、1.19-1.04(m,1H)、0.41-0.33(m,2H)、0.21(q,J=5.1Hz,2H)
TFA(0.057ml、0.745ミリモル)を、中間体177B(0.1g、0.149ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、その得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(5.6mg、6.4%)を得た。LC-MS m/z:572[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.739/1.532分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.60(s,1H)、8.08-7.99(m,2H)、7.81-7.65(m,2H)、7.54-7.38(m,3H)、6.93(s,1H)、4.54-4.38(m,5H)、3.68(s,1H),3.52(brd,J=10.0Hz,1H)、3.17(brs,2H)、3.07-2.99(m,1H)、2.45-2.38(m,4H)、2.25-2.12(m,1H)、2.03-1.81(m,3H)、1.75-1.65(m,1H)、1.48-1.30(m,1H)、1.19-1.04(m,1H)、0.41-0.33(m,2H)、0.21(q,J=5.1Hz,2H)
表21中の実施例178~188の化合物は、中間体177Aと、適切なボロン酸エステルまたは酸との鈴木カップリングによって、実施例177の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例189
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体189A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
カリウムtert-ブトキシド(0.036g、0.323ミリモル)およびXPHOS(0.039g、0.081ミリモル)を、中間体177A(0.1g、0.162ミリモル)、4-メトキシ-ピペリジン(0.019g、0.162ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を窒素で5分間パージし、つづいて酢酸パラジウム(II)(10.89mg、0.048ミリモル)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、12時間撹拌し、EtOAc(50ml)を用いてセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて残渣を得た。水(50ml)を該残渣に加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(90mg、85%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:653[M+H]
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例189
TFA(0.059ml、0.766ミリモル)を、中間体189A(0.1g、0.153ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、その得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(9.6mg、10%)を得た。LC-MS m/z:553[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.009/1.117分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.73(s,1H)、7.65(s,1H)、7.49-7.43(m,1H)、7.39(dd,J=0.7、7.6Hz,1H)、7.03(d,J=1.0Hz,1H)、6.91-6.87(m,1H),6.73(s,1H)、4.24(brd,J=6.8Hz,2H)、3.70(brd,J=1.2Hz,1H)、3.57-3.50(m,3H)、3.07(brd,J=10.8Hz,1H)、2.97-2.91(m,2H)、2.37(s,4H)、2.26-2.15(m,1H)、2.03-1.88(m,5H)、1.73-1.54(m,3H)、1.12-1.04(m,1H)、0.39-0.28(m,2H)、0.17(brd,J=4.2Hz,2H)
TFA(0.059ml、0.766ミリモル)を、中間体189A(0.1g、0.153ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、その得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(9.6mg、10%)を得た。LC-MS m/z:553[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.009/1.117分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.73(s,1H)、7.65(s,1H)、7.49-7.43(m,1H)、7.39(dd,J=0.7、7.6Hz,1H)、7.03(d,J=1.0Hz,1H)、6.91-6.87(m,1H),6.73(s,1H)、4.24(brd,J=6.8Hz,2H)、3.70(brd,J=1.2Hz,1H)、3.57-3.50(m,3H)、3.07(brd,J=10.8Hz,1H)、2.97-2.91(m,2H)、2.37(s,4H)、2.26-2.15(m,1H)、2.03-1.88(m,5H)、1.73-1.54(m,3H)、1.12-1.04(m,1H)、0.39-0.28(m,2H)、0.17(brd,J=4.2Hz,2H)
表22にある実施例190~193の化合物は、中間体177Aと、適切なアミンとを用い、実施例189の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
中間体194A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(101mg、0.730ミリモル)の水(0.75ml)中溶液を、中間体174B(100mg、0.243ミリモル)および1-(シクロプロピルメチル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(中間体10、72.3mg、0.243ミリモル)のジオキサン(3ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてPd(PPh3)4(281mg、0.243ミリモル)を加えた。反応混合物を115℃に加熱し、6時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、水(25ml)を加え、EtOAc(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(100mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:546.5[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例194
TFA(0.141ml、1.833ミリモル)を、中間体194A(100mg、0.183ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、その得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.3mg、1.4%)を得た。LC-MS m/z:446.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.79(d,J=7.8Hz,1H)、7.71-7.63(m,3H)、7.37(dd,J=1.3、7.9Hz,1H)、7.30-7.23(m,1H)、7.16-7.06(m,1H)、6.90(s,1H)、5.04-4.82(m,1H)、4.73-4.39(m,1H)、4.30(d,J=6.8Hz,2H)、3.94-3.83(m,1H)、2.86-2.74(m,1H)、2.41(s,3H)、2.31-2.21(m,1H)、1.84-1.64(m,1H)、1.24(s,2H)、1.18-1.07(m,1H)、0.41-0.27(m,2H)、0.24-0.11(m,2H)
TFA(0.141ml、1.833ミリモル)を、中間体194A(100mg、0.183ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、その得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.3mg、1.4%)を得た。LC-MS m/z:446.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.8分間(方法F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.79(d,J=7.8Hz,1H)、7.71-7.63(m,3H)、7.37(dd,J=1.3、7.9Hz,1H)、7.30-7.23(m,1H)、7.16-7.06(m,1H)、6.90(s,1H)、5.04-4.82(m,1H)、4.73-4.39(m,1H)、4.30(d,J=6.8Hz,2H)、3.94-3.83(m,1H)、2.86-2.74(m,1H)、2.41(s,3H)、2.31-2.21(m,1H)、1.84-1.64(m,1H)、1.24(s,2H)、1.18-1.07(m,1H)、0.41-0.27(m,2H)、0.24-0.11(m,2H)
実施例195
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
5-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン
中間体195A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(0.715g、5.18ミリモル)の水(0.5ml)中溶液を、中間体175A(1.3g、2.59ミリモル)および6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-2-ヨード-1H-インドール(中間体12、0.973g、2.59ミリモル)のジオキサン(12ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2 アダクツ(0.190g、0.233ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌し、水(100ml)で希釈し、EtOAc(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。該粗材料をシリカゲルカラム(40g、シリカゲルカラム、石油エーテル中70%EtOAc)に付して精製し、表記化合物(1.1g、68%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:626[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体195B
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(0.044g、0.320ミリモル)の水(0.5ml)中溶液を、中間体195A(0.1g、0.160ミリモル)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(0.050g、0.192ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンを用いて脱気処理に付し、つづいてPdCl2(dppf)-CH2Cl2アダクツ(0.013g、0.016ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌し、酢酸エチルを用いてセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表記化合物(100mg、91%)を得た。LC/MS m/z=677.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例195
TFA(0.056ml、0.732ミリモル)を、195B(0.1g、0.146ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(2mg、2.1%)を得た。LC/MS m/z:577.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.678/1.529分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,1H)、8.03(s,1H)、7.98(s,1H)、7.90(brdd,J=1.1、8.4Hz,2H)、7.83-7.74(m,4H)、7.70(brd,J=0.7Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H)、7.39(d,J=7.6Hz,1H)、6.95(s,1H)、4.47(s,3H)、4.45-4.39(m,2H)、3.01-2.88(m,2H)、2.44(s,3H)、2.28(brt,J=7.5Hz,1H),1.92-1.74(m,2H)、1.57-1.39(m,2H)、1.30-1.08(m,14H)、0.90-0.79(m,2H)、0.43-0.32(m,2H)、0.25-0.17(m,2H)
TFA(0.056ml、0.732ミリモル)を、195B(0.1g、0.146ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(2mg、2.1%)を得た。LC/MS m/z:577.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.678/1.529分間(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.55(s,1H)、8.03(s,1H)、7.98(s,1H)、7.90(brdd,J=1.1、8.4Hz,2H)、7.83-7.74(m,4H)、7.70(brd,J=0.7Hz,1H),7.52(d,J=9.0Hz,1H)、7.39(d,J=7.6Hz,1H)、6.95(s,1H)、4.47(s,3H)、4.45-4.39(m,2H)、3.01-2.88(m,2H)、2.44(s,3H)、2.28(brt,J=7.5Hz,1H),1.92-1.74(m,2H)、1.57-1.39(m,2H)、1.30-1.08(m,14H)、0.90-0.79(m,2H)、0.43-0.32(m,2H)、0.25-0.17(m,2H)
表23にある実施例196~199の化合物は、中間体195Aと、適切なボロン酸エステルまたは酸とを用い、実施例195の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例200
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体200A
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
カリウムtert-ブトキシド(0.036g、0.320ミリモル)、XPHOS(0.038g、0.080ミリモル)を、中間体195A(0.1g、0.160ミリモル)のジオキサン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を窒素で5分間パージし、つづいて酢酸パラジウム(II)(10.89mg、0.048ミリモル)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、12時間撹拌し、EtOAc(50ml)を用いてセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。水(50ml)をこうして得られた残渣に加え、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、表記化合物(90mg、85%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:659.4[M+H]+
tert-ブチル-((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例200
TFA(0.029ml、0.379ミリモル)を、中間体200A(0.05g、0.076ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.8mg、15%)を得た。LC-MS m/z:559[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.959/1.161分間、(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.17-7.91(m,2H)、7.77(d,J=8.3Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.60-7.52(m,1H)、7.37(d,J=7.8Hz,1H)、7.07-6.96(m,1H),6.80(s,1H)、4.26(brd,J=6.8Hz,2H)、3.57(brdd,J=1.6、4.5Hz,3H)、3.31(s,6H)、3.12-2.87(m,2H)、2.38(s,5H)、2.11-2.01(m,2H)、1.89-1.58(m,1H)、1.23(s,1H)、1.11(brd,J=7.1Hz,1H)、0.41-0.30(m,2H)、0.19(d,J=4.6Hz,2H)
TFA(0.029ml、0.379ミリモル)を、中間体200A(0.05g、0.076ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(6.8mg、15%)を得た。LC-MS m/z:559[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.959/1.161分間、(方法E/F);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.17-7.91(m,2H)、7.77(d,J=8.3Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.60-7.52(m,1H)、7.37(d,J=7.8Hz,1H)、7.07-6.96(m,1H),6.80(s,1H)、4.26(brd,J=6.8Hz,2H)、3.57(brdd,J=1.6、4.5Hz,3H)、3.31(s,6H)、3.12-2.87(m,2H)、2.38(s,5H)、2.11-2.01(m,2H)、1.89-1.58(m,1H)、1.23(s,1H)、1.11(brd,J=7.1Hz,1H)、0.41-0.30(m,2H)、0.19(d,J=4.6Hz,2H)
表24にある実施例201および202の化合物は、中間体195Aと、適切なアミンとを用い、実施例200の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例203
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体203A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(119mg、0.331ミリモル)およびPd(PPh3)4(38.2mg、0.033ミリモル)を、中間体146B(200mg、0.331ミリモル)のトルエン(5ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を85℃に加熱し、14時間撹拌し、減圧下で蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中45%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(120mg、59%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:613.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体203B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
臭化メチルマグネシウム(0.245ml、0.490ミリモル、2M in THF)を、中間体203A(100mg、0.163ミリモル)のTHF中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物(130mg)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:629.5[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例203
TFA(0.123ml、1.590ミリモル)を、203B(100mg、0.159ミリモル)のDCM(3ml)中溶液に加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.21mg、1%)を得た。LC-MS m/z:529.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.921/1.643分間(方法E/F)
TFA(0.123ml、1.590ミリモル)を、203B(100mg、0.159ミリモル)のDCM(3ml)中溶液に加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(1.21mg、1%)を得た。LC-MS m/z:529.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.921/1.643分間(方法E/F)
実施例204
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体204A
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.234g、0.647ミリモル)およびPd(PPh3)2Cl2(0.023g、0.032ミリモル)を、中間体177A(0.2g、0.323ミリモル)のトルエン(2ml)中の撹拌し、かつ脱気処理に付した溶液に添加した。反応混合物を90℃に加熱し、3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラム(4g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム、n-ヘキサン中70%EtOAcで溶出する)に付して精製し、表記化合物(0.13g、69%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:582.4[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(6-アセチル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
中間体204B
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
TFA(0.040ml、0.516ミリモル)を、中間体204A(0.06g、0.103ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、10%炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)で希釈し、EtOAc(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物(50mg)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:482.3[M+H]+
tert-ブチル-((7R)-2-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート
実施例204
臭化メチルマグネシウム(0.125ml、0.125ミリモル)を、中間体204B(0.05g、0.104ミリモル)のTHF(2ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x 20ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(3.5mg、6%)を得た。LC/MS m/z:498.4[M+H]+、 保持時間:3.476分間(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.76(s,1H)、7.73-7.66(m,3H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.24(s,1H)、6.82(s,1H)、5.04(s,1H)、4.27(d,J=7.0Hz,2H)、3.51(s,4H),2.39-2.36(m,4H)、2.29-2.19(m,4H)、1.83-1.69(m,2H)、1.66(s,1H)、1.56-1.41(m,6H)、1.36(brd,J=8.0Hz,1H)、1.34-1.10(m,4H)、0.98-0.77(m,1H)、0.39-0.34(m,2H)、0.19(brd,J=4.0Hz,2H)
臭化メチルマグネシウム(0.125ml、0.125ミリモル)を、中間体204B(0.05g、0.104ミリモル)のTHF(2ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)でクエンチさせ、EtOAc(2x 20ml)で抽出した。有機層を合わせ、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(3.5mg、6%)を得た。LC/MS m/z:498.4[M+H]+、 保持時間:3.476分間(方法H);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:7.76(s,1H)、7.73-7.66(m,3H)、7.55(d,J=8.0Hz,1H)、7.24(s,1H)、6.82(s,1H)、5.04(s,1H)、4.27(d,J=7.0Hz,2H)、3.51(s,4H),2.39-2.36(m,4H)、2.29-2.19(m,4H)、1.83-1.69(m,2H)、1.66(s,1H)、1.56-1.41(m,6H)、1.36(brd,J=8.0Hz,1H)、1.34-1.10(m,4H)、0.98-0.77(m,1H)、0.39-0.34(m,2H)、0.19(brd,J=4.0Hz,2H)
表25中の実施例205および206の化合物は、中間体2Eと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとを鈴木カップリングにて使用し、実施例3の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例207
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド
実施例207の化合物は、中間体15Aおよび適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、実施例16の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:627.3[M+H]+;HPLC 保持時間:1.762分間(HPLC 方法E)
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド
実施例208
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド
実施例208の化合物は、アミド形成反応において中間体2Dと、tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートとを用い、鈴木カップリング反応において適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、実施例3の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:609.3[M+H]+;HPLC 保持時間:1.710分間(HPLC 方法E)
4-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド
表26中の実施例209~226の化合物は、中間体29Aと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングによって、実施例29の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表27中の実施例227~240の化合物は、アミド形成反応において中間体23Dと、tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートとを用い、鈴木カップリング反応において適切なボロン酸/ボロン酸エステルを用いて、実施例29の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表28中の実施例241~247の化合物は、中間体29Aと、適切なアミンとのブッフバルトカップリングによって、実施例33の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表29中の実施例248~256の化合物は、アミド形成では中間体23Dおよびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを用い、ブッフバルトカップリング反応においては適切な第2アミンを用いることによって、実施例33の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表30中の実施例257~264の化合物は、中間体39Eと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとを鈴木カップリングにて使用し、実施例40の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表31中の実施例265~268の化合物は、ブッフバルトカップリング反応において、中間体39Eと、適切な第2アミンとを用いて、実施例50の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表32中の実施例269~273の化合物は、アミド形成において中間体39Dおよびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを使用し、ブッフバルトカップリング反応にて適切な第2アミンを用いて、実施例50の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表33中の実施例274および275の化合物は、ブッフバルトカップリング反応において、中間体39Eと、適切な第1アルコールとを用い、実施例50の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例276
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン
実施例276の化合物は、アミド形成において中間体24ないしカルボン酸、およびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを、ブッフバルトカップリング反応にて適切な第2アミンを用いて、実施例50の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:576.3[M+H]+;HPLC 保持時間:1.649分間(方法F)
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン
表34中の実施例277~288の化合物は、アミド形成において中間体39Dおよびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを、鈴木カップリング反応において適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用し、実施例54の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例289
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン
実施例289の化合物は、アミド形成において中間体24およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメートを使用し、実施例53の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:515.1[M+H]+;HPLC 保持時間:2.048分間(方法E)
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン
実施例290
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン
実施例290の化合物は、アミド形成において中間体24ないしカルボン酸、およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメートを、鈴木カップリング反応において適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用し、実施例54の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:597.2[M+H]+;HPLC 保持時間:1.878分間(方法E)
(3R,5R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン
実施例291
(3R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン
実施例291の化合物は、アミド形成において中間体24ないしカルボン酸、およびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを使用し、実施例53の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:497.1[M+H]+;HPLC 保持時間:1.992分間(方法E)
(3R)-1-{4-クロロ-2-[6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン
実施例292
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン
実施例292の化合物は、アミド形成において中間体24ないしカルボン酸、およびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを、鈴木カップリング反応において適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用し、実施例54の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:579.2[M+H]+;HPLC 保持時間:1.787分間(方法E)
(3R)-1-{4-クロロ-2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}ピペリジン-3-アミン
表35中の実施例293~295の化合物は、中間体58Eおよび適切なボロン酸を鈴木カップリングにて使用し、実施例58の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例296
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン
実施例296の化合物は、ブッフバルトカップリング反応において、中間体58Eおよび適切な第2アミンを用いることによって、実施例50の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:543.3[M+H]+;HPLC 保持時間:2.028分間(方法E)
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン
表36中の実施例24~28の化合物は、中間体64Eと、適切なボロン酸との鈴木カップリングによって、実施例64の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表37中の実施例309~317の化合物は、アミド形成において中間体64Dおよびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを、鈴木カップリングにて適切なボロン酸/ボロン酸エステルを使用することによって、実施例64の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表38中の実施例318~320の化合物は、中間体64Eを、適切なアミンとブッフバルトカップリングに付すことにより、実施例76の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表39中の実施例321~324の化合物は、中間体81Aと、適切なボロン酸とを鈴木カップリングに付すことにより、実施例81の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例325
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート
実施例325の化合物は、中間体81Aを適切な第2アミンとをブッフバルトカップリングに付すことにより、実施例87の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:617[M+H]+;HPLC 保持時間:1.530分間(方法E)
メチル N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-イル]-N-メチルカルバメート
表40中の実施例326~341の化合物は、中間体89Eを、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとを鈴木カップリングに付すことにより、実施例89の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表41中の実施例342~349の化合物は、アミド形成において中間体89Dおよびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを、鈴木カップリング反応において適切なボロン酸またはボロン酸エステルを用いることにより、実施例92の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表42中の実施例350~351の化合物は、中間体89Eを、適切な第2アミンとブッフバルトカップリングに付すことにより、実施例91の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表43中の実施例352~357の化合物は、アミド形成において中間体89Dおよびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメートを、ブッフバルトカップリング反応において適切な第2アミンを用いることにより、実施例91の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表44中の実施例358~366の化合物は、アミド形成において中間体89Dおよびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを、ブッフバルトカップリング反応において適切な第2アミンを用いることにより、実施例91の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
表45中の実施例367~379の化合物は、中間体92Aを適切なボロン酸またはボロン酸エステルと鈴木カップリングに付すことにより、実施例92の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例380
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オール(ホモキラル)
実施例380の化合物は、実施例100の化合物と類似する製造法に従って、中間体64Dをtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートを用いてアミド形成することで得られた。LC-MS m/z:487.4[M+H]+;HPLC 保持時間:1.453分間(方法E)
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オール(ホモキラル)
実施例381
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)
実施例381の化合物は、中間体100Aを(ジフルオロメチル)トリメチルシラン試薬と用いることにより、実施例101の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:535.2[M+H]+;HPLC 保持時間:1.503分間(方法E)
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)
実施例382
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)
実施例382の化合物は、実施例101の化合物と同様の製造に従って、中間体64Dとtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートとを用いるアミド形成により得られた。LC-MS m/z:541.3[M+H]+;HPLC 保持時間:1.746分間(方法E)
2-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(ジアステレオマー混合物)
実施例383
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
実施例383の化合物は、実施例101の製造と同様の操作に従って、中間体39Eより製造された。分析データ:LC-MS m/z:571.3[M+H]+;HPLC 保持時間:2.147分間(方法E)
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
実施例384
1-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-シクロプロピルエタン-1-オール
実施例384の化合物は、実施例102の製造と同様の操作に従って、中間体39Eより、グリニャール付加反応において臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて製造された。LC-MS m/z:543.2[M+H]+;HPLC 保持時間:1.812分間(方法E)
1-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1-シクロプロピルエタン-1-オール
実施例385
1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)エタン-1-オール(ジアステレオマー混合物)
実施例385の化合物は、実施例104の製造と同様の操作に従って、中間体64Dとtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメートとのアミド形成によって得られた。LC-MS m/z:473.3[M+H]+;HPLC 保持時間:1.259分間(方法E)
1-(2-{6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)エタン-1-オール(ジアステレオマー混合物)
実施例386および387
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体1)
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体1)
中間体386A
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体1(1.042g、5.69ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.542g、2.84ミリモル)を、中間体30(2.5g、5.69ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で48時間加熱し、室温まで冷却させ、水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中0-20%酢酸エチル)に付して精製し、メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(1.6g、49%)を得た。LC-MS 573.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ ppm:8.84-8.86(s,1H)、7.53-7.61(m,1H)、7.14-7.19(m,2H)、6.87(s,1H)、6.77(s,1H)、4.44(d,J=6.50Hz,2H)、4.04(s,3H)、4.01-3.97(m,4H)、3.93(s,3H)、2.89-3.00(m,1H)、2.55(s,3H)、2.08-2.05(m,2H)、1.76-1.94(m,2H)、1.53(s,9H)、0.88-1.03(m,1H)、0.17-0.33(m,2H)、0.18-0.06(m,2H)
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体386B
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
TFA(0.210ml、2.73ミリモル)を、中間体386A(1.6g、2.73ミリモル)のDCM(15ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間にわたって室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(1.1g、85%)を得た。LC-MS m/z:473.4[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体386C
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
ラセミ体のテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(55.1mg、0.423ミリモル)、DIPEA(0.222ml、1.270ミリモル)およびHATU(241mg、0.635ミリモル)を、中間体386B(200mg、0.423ミリモル)のDMF(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水でクエンチさせ、その得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル) ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-6-カルボキシレート(180mg、73%)を得た。LC-MS m/z:585.4[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体386D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(7.37mg、0.308ミリモル)を、中間体386C(180mg、0.308ミリモル)の混合溶媒[THF(1ml)、メタノール(1.0ml)および水(1ml)]中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗塩を得、その塩を1N HClを用いて酸性とした。こうして得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させ、2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(160mg、91%)を得た。LC-MS m/z:571.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体386E&中間体386F
tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(35.1mg、0.175ミリモル)、DIPEA(0.092ml、0.526ミリモル)およびHATU(100mg、0.263ミリモル)を、中間体386D(100mg、0.175ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水(50ml)でクエンチさせ、その得られた固体を濾過し、乾燥させ、粗生成物を得、それをSFCキラル精製に付して精製し、対応するホモキラルな異性体を得た。分取性SFC条件 カラム/寸法:Whelk (R,R)(250x30)mm、5μ%CO2:60%、共溶媒:40%の5mM酢酸アンモニウム/[MeOH+ACN(1:1)]、全体の流れ:170.0g/分、背圧:100バール、温度:40℃、UV:225nm
tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
異性体1(中間体386E):tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、61%);LC-MS m/z:753.7[M+H]+
異性体2(中間体386F):tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、61%);LC-MS m/z:753.7[M+H]+
実施例386
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体1)
TFA(0.053ミリモル)を、386E(40mg、0.053ミリモル)のDCM(1ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、3時間撹拌し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを分取性LC/MSに付し、次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters X Bridge)C18、150mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20%Bで0分間保持し、20分間にわたって20-40%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20ml/分、カラム温度:25℃で精製した。フラクションの収集をシグナルに基づいて開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。精製した材料を1:1のエチレンジクロリドおよびメタノール混合液(EDM)で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させ、得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体1、3mg、8%)を得た。LC-MS m/z:653.5[M+H]+;LCMS 保持時間:1.825分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.46(s,1H)、7.49(d,J=6.69Hz,1H)、7.08(m,2H)、6.72(s,1H)、6.62(s,1H)、4.62-4.57(m,1H)、4.41(d,J=6.11Hz,2H)、4.24-4.14(m,2H)、3.99(s,3H)、3.93-3.85(m,2H)、3.68-3.58(m,1H)、3.55-3.45(m,1H)、3.30-3.20(m,4H)、2.53-2.56(m,2H)、2.47(s,3H)、2.05-1.95(m,4H)、1.87-1.72(m,4H)、1.70-1.55(m,6H)、1.53-1.44(m,2H)、1.0-0.9(m,1H)、0.23(d,J=8.31Hz,2H)、-0.18(m,2H)
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体1)
実施例387
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体2)
実施例387の化合物は、中間体386Fを用い、実施例386と同様の方法にて製造された。
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(異性体2)
表46中の実施例388ないし412の化合物は、中間体386Bを適切なカルボン酸およびアミンと酸アミドカップリングに付すことにより、実施例386の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例413
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
中間体413A
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
ヨウ化銅(I)(0.260g、1.365ミリモル)を、中間体9(3.11g、18.20ミリモル)および中間体30(2.0g、4.55ミリモル)のDMF(40ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、セライト床を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、水(2x100ml)で、つづいて10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(石油エーテル中0-15%酢酸エチル)に付して精製し、メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.38g、15%)をガム状の液体として得た。LC-MS m/z:561.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.14(s,1H)、9.15-9.13(m,1H)、7.52(dd,J=1.3、7.8Hz,1H)、7.42-7.35(m,1H)、7.22-7.04(m,3H)、6.85(s,1H)、4.44(d,J=6.5Hz,2H)、4.15(brs,2H)、3.94-3.90(m,3H)、2.49-2.46(m,4H)、2.41(s,1H)、2.00-1.83(m,3H)、1.78-1.56(m,3H)、1.53-1.35(m,9H)、1.26(brd,J=8.5Hz,2H)、0.99-0.80(m,1H)、0.25-0.21(m,2H)、-0.01--0.18(m,2H)
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体413B
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
TFA(0.254ml、3.30ミリモル)を、中間体413A(0.37g、0.660ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを10%炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、中身を酢酸エチル(4x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.29g、 95%)を得た。LC-MS m/z:461.3[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体413C
メチル 2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
トリエチルアミン(0.039ml、0.282ミリモル)を、中間体413B(0.13g、0.282ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいて無水酢酸(0.029g、0.282ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を室温までの加温に供しおよび1時間撹拌し、水で希釈し、DCM(3x15ml)で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、メチル 2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.12g、85%)をガム状の液体として得、それをさらに精製することなく用いた。LC-MS m/z:503.4[M+H]+
メチル 2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体413D
2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体413D(0.1g、94%)は中間体386Dの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:489.4[M+H]+
2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体413E
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体413Eは、中間体386Eの製造と同様の操作に従って、ガム状の液体として製造された(0.07g、85%)。LC-MS m/z:671.5[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例413
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オンは、実施例386の製造と同様の操作に従って、中間体413Eより出発して製造された。LC-MS m/z:571.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.64分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.74(s,1H)、7.51(dd,J=7.50、1.00Hz,1H)、7.04-7.22(m,3H)、6.79(s,1H)、4.43(d,J=6.00Hz,2H)、4.1-3.9(m,2H)、3.70-3.55(m,2H)、3.20-3.07(m,2H)、3.07-2.86(m,2H)、2.85-2.62(m,2H)、2.07(s,3H)、2.05-1.95(m,2H)、1.92(s,3H)、1.90-1.77(m,2H)、1.75-1.35(m,4H)、1.24-1.22(m,2H)、0.97-0.93(m,1H)、0.26-0.22(m,2H)、-0.17--0.13(m,2H)
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
表47中の実施例414ないし429の化合物は、中間体413Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に付し、得られたカルボン酸を適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例413の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例430
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体430A
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体430A(2.1g、47%)は中間体386Aの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:557.3[M+H]+
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体430B
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体430B(1.4g、81%)は、中間体386Bの製造と同様の操作に従って、中間体430Aより出発して製造された。LC-MS m/z:457.3[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体430C
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン
3-ヒドロキシプロパン酸(59.2mg、0.657ミリモル)、DIPEA(0.344ml、1.971ミリモル)およびHATU(375mg、0.986ミリモル)を、中間体430B(300mg、0.657ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応を3時間続けた。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水でクエンチさせて固体を得、それをブフナー漏斗を介して濾過し、減圧下で乾燥させ、表記化合物のエチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(172mg、50%)を得た。LC-MS m/z: 529.3[M+H]+
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン
中間体430D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体430D(140mg、92%)は、中間体386Dの製造と同様の操作に従って、中間体430Cより出発して製造された。LC-MS m/z:501.4[M+H]+
中間体430E
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート.
中間体430E(60mg、86%)は、中間体386Eの製造と同様の操作に従って、中間体430Dより出発して製造された。LC-MS m/z:645.4[M-tBu]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート.
実施例430
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン
HCl(ジオキサン中4M)(0.043ml、0.171ミリモル)を、中間体430E(60mg、0.086ミリモル)の1,4-ジオキサン(1ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応を3時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得、それを分取性LC/MSに付し、次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、150mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15-30%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20ml/分;カラム温度:25℃で精製した。フラクションの収集をシグナルに基づいて開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。次に精製した材料を1:1のエチレンジクロリドおよびメタノールの混合液(EDM)で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン(6.9mg、11%)を得た。LC-MS m/z:601.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.504分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.76(s,1H)、7.80(d,J=9.29Hz,1H)、7.50(d,J=7.58Hz,1H)、7.23(d,J=9.15Hz,1H)、7.07-7.14(m,2H)、6.78(s,1H)、6.32(brs,1H)、4.50(d,J=6.36Hz,2H)、3.67(m,4H)、3.39-3.54(m,4H)、3.25(m,3H)、2.80-2.60(m,2H)、2.38(s,3H)、2.25-2.10(m,2H)、2.08-1.90(m,2H)、1.85-1.75(m,2H)、1.70-1.50(m,2H),1.26-1.22(m,2H)、0.98-0.90(m,1H)、0.22(d,J=8.07Hz,2H)、-0.17(d,J=5.14Hz,2H)
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ヒドロキシプロパン-1-オン
表48中の実施例431ないし479の化合物は、中間体430Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に供し、得られたカルボン酸を適切なアミンとアミドカップリングさせることにより、実施例430の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例480
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
中間体480A
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体36(900mg、1.967ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に、中間体1(360mg、1.967ミリモル)およびヨウ化銅(I)(187mg、0.984ミリモル)を添加し、80℃で48時間加熱した。反応混合物をNaHCO3(300ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x300ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムに付し、ヘキサン中0-20%酢酸エチルを用いて精製し、メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(600mg、52%)を得た。LC-MS m/z:591.2[M+H]+
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体480B
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
TFA(0.078ml、1.016ミリモル)を、中間体480A(600mg、1.016ミリモル)のDCM(5ml)中の撹拌した溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗表記化合物のメチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(470mg、94%)を得た。LC-MS m/z:491.3[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体480C
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
DIPEA(0.128ml、0.734ミリモル)およびHATU(140mg、0.367ミリモル)を、中間体480B(24.24mg、0.269ミリモル)の撹拌した溶液に添加した。反応を3時間続けた。反応混合物を水(50ml)でクエンチさせ、その得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物のメチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(110mg、80%)を得た。LC-MS m/z:563.3[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体480D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(13.83mg、0.578ミリモル)を、中間体480C(130mg、0.231ミリモル)のTHF(1ml)、MeOH(1ml)および水(1ml)の混合溶媒中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得、その残渣を1N HClを用いて酸性とした。沈殿した固体をブフナー漏斗を介して濾過し、真空下で乾燥させ、表記化合物の2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(105mg、83%)を得た。LC-MS m/z:549.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体480E
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(18.25mg、0.091ミリモル)、DIPEA(0.048ml、0.273ミリモル)およびHATU(52.0mg、0.137ミリモル)を、中間体480D(50mg、0.091ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、氷冷水でクエンチさせ、その得られた固体をブフナー漏斗を介して濾過し、減圧下で乾燥させ、表記化合物のtert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(43mg、65%)を得た。LC-MS m/z:731.2[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例480
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
TFA(10.54μl、0.137ミリモル)を中間体480E(50mg、0.068ミリモル)のDCM(1ml)中溶液に0℃で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、真空下で濃縮して粗化合物を得、それを分取性LC/MSに付し、次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、150mm x 19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15-30%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20ml/分;カラム温度:25℃で精製した。フラクションの収集をシグナルに基づいて開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。精製した材料を次に1:1のエチレンジクロリドおよびメタノールの混合液(EDM)で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ、(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オンを得た。
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
表49中の実施例481ないし483の化合物は、中間体480Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に供し、得られたカルボン酸を適切なアミンと反応させることにより、実施例480の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例484
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体484A
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体484A(3.0g、68%)は中間体386Aの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:575.5[M+H]+
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体484B
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体484B(500mg、76%)は、中間体386Bの製造と同様の操作に従って、中間体484Aより得られた。LC-MS m/z:475.4[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体484C
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸(30.4mg、0.211ミリモル)、DIPEA(0.110ml、0.632ミリモル)およびHATU(120mg、0.316ミリモル)を、中間体484B(100mg、0.211ミリモル)のDMF(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水(50ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(100mg、79%)を得た。LC-MS m/z:601.8[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体484D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(3.99mg、0.166ミリモル)を、中間体484C(100mg、0.166ミリモル)のTHF(1ml)、メタノール(1ml)および水(1ml)の混合溶媒中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を4時間撹拌し、真空下で濃縮し、得られた塩を1N HClを用いて中和した。得られた固体をブフナー漏斗を介して濾過し、減圧下で乾燥させ、2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(90mg、94%)を得た。LC-MS m/z:573.5[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体484E
tert-ブチル ((R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体484E(100mg、76%)は、中間体386Eの製造と同様の操作に従って、中間体484Dより出発して製造された。LC-MS m/z:755.6[M+H]+
tert-ブチル ((R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例484
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
TFA(0.106ミリモル)を、中間体484E(80mg、0.106ミリモル)のDCM(1ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、真空下で濃縮して粗化合物を得、それを分取性LC/MSに付し、次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x150mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:25分間にわたって12-47%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:15ml/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。精製した材料を次に1:1のエチレンジクロリドおよびメタノールの混合液(EDM)で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させ、濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(7.3mg、10%)を得た。LCMS m/z:655.4[M+H]+;LCMS 保持時間:1.52分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.86(s,1H)、8.13-7.90(m,2H)、7.82(d,J=9.3Hz,1H)、7.33-7.10(m,3H)、7.04-6.93(m,2H)、6.78(s,1H)、4.70-4.62(m,1H)、4.50-4.26(m,3H)、4.17-3.94(m,3H)、3.84-3.79(m,1H)、3.64-3.59(m,1H)、3.31-3.16(m,5H)、2.95-2.61(m,4H)、2.37(s,3H)、2.06-1.94(m,3H)、1.87-1.35(m,7H)、0.98-0.88(m,1H)、0.23(brd,J=8.8Hz,2H)、0.12-0.28(m,2H)
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
表50中の実施例485ないし509の化合物は、中間体484Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例484の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例510
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
中間体510A
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4-ジニトロフェノーレート(2.120g、5.79ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.110g、0.579ミリモル)を中間体44(0.85g、1.929ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で30時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(20ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(10ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中0-70%酢酸エチルで溶出してメチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(520mg、47%)を得た。LC-MS m/z:574.3[M+H]+
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体510B
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
TFA(0.698ml、9.06ミリモル)を、中間体510A(520mg、0.906ミリモル)のジクロロメタン(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、こうして得られた塩をNaHCO3溶液で処理し、酢酸エチル(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してメチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(410mg、96%)を得た。LC-MS m/z:474.2[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体510C
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
HATU(181mg、0.475ミリモル)および2-メトキシ酢酸(42.8mg、0.475ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.138ml、0.792ミリモル)を中間体510B(150mg、0.317ミリモル)のDMF(2.0ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(10ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(3x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してメチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(130mg、75%)を得た。LC-MS m/z:546.3[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体510D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(30.7mg、1.283ミリモル)を、中間体510C(140mg、0.257ミリモル)のTHF(5ml)、MeOH(1ml)、水(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を4時間撹拌し、水(5ml)および1N HCl(2ml)で希釈し、酢酸エチル(2x25ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(90mg、66%)を得た。LC-MS m/z:532.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体510E
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(25.4mg、0.127ミリモル)、HATU(48.3mg、0.127ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.037ml、0.212ミリモル)を中間体510D(45mg、0.085ミリモル)のDMF(1.0ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してtert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、66%)を得た。LC-MS m/z:714.3[M+H]+
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
実施例510
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
TFA(0.043ml、0.560ミリモル)を、中間体510E(40mg、0.056ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を加温して室温とし、3時間撹拌し、真空下で濃縮して粗化合物を得、それを分取性LC/MSに付し、次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、150x19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20%Bで0分間保持し、20分間にわたって20-40%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20ml/分;カラム温度:25℃で精製した。フラクションの収集をシグナルに基づいて開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。精製した材料を次に1:1のエチレンジクロリドおよびメタノールの混合液(EDM)で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させ、濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オンを得た。LC-MS m/z:614.3[M+H]+;保持時間:1.188分間(方法E)
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
実施例511
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
実施例511の化合物は、中間体510Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングさせ、つづいてエステル加水分解に付し、適切なアミンとのカップリングに供することによって、実施例510の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z[M+H]+:632.3.HPLC 保持時間:1.309分間(方法E)
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
実施例512
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
中間体512A
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体512A(480mg、45%)は、中間体448を用いて中間体386Aについて記載されるのと同様の操作に従うことで製造された。LC-MS m/z:558.3[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.21(s,1H)、8.18-8.12(m,1H)、7.87(d,J=9.4Hz,1H)、7.64(d,J=9.4Hz,1H)、7.48(d,J=5.3Hz,1H)、6.89(s,1H)、4.62-4.52(m,2H)、4.46-4.29(m,2H)、4.21-4.01(m,2H)、3.11-2.81(m,2H)、2.38(s,3H)、1.93-1.79(m,4H)、1.59-1.50(m,1H)、1.44(s,9H)、1.39-1.34(m,3H),1.09-0.95(m,1H)、0.32-0.21(m,2H)、-0.11--0.18(m,2H)
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体512B
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体512B(320mg、81%)は、中間体510Bと同様の方式にて製造された。LC-MS m/z:458.3[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体512C
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体512C(130mg、0、75%)は、中間体510Cと同様の方式にて製造された。LC-MS m/z:530.3[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体512D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体512D(90mg、68%)は、中間体510Dと同様の方式にて製造された。LC-MS m/z:502.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体512E
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体512E(40mg、65%)は、中間体510Eと同様の方式にて製造された。LC-MS m/z:684.3[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例512
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
実施例510と同様の方式にて製造された。LC-MS m/z:584.3[M+H]+1.128分間(方法E)
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
実施例513
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン
表52中の実施例513の化合物は、中間体512Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例512の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
分析データ:LC-MS m/z[M+H]+;HPLC 保持時間(HPLC方法
分析データ:602.3、1.188分間(方法E)
分析データ:LC-MS m/z[M+H]+;HPLC 保持時間(HPLC方法
分析データ:602.3、1.188分間(方法E)
実施例514
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体514A
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体1(3.20g、8.75ミリモル)を、中間体49(1.2g、2.92ミリモル)およびCuI(0.167g、0.875ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で30時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。こうして得られたその粗化合物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中0-20%酢酸エチルで溶出して精製し、メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(1.3g、82%)を得た。LC-MS m/z:545.4[M+H]+
メチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体514B
メチル 2-(7-(アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
TFA(1.839ml、23.87ミリモル)を、中間体514A(1.3g、2.387ミリモル)のジクロロメタン(20ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(10ml)および炭酸水素ナトリウム飽和溶液(10ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してメチル 2-(7-(アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(1g、94%)を得た。LC-MS m/z:445.4[M+H]+
メチル 2-(7-(アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体514C
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R、4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸(63.2mg、0.439ミリモル)を中間体514B(150mg、0.337ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌した溶液に添加し、つづいてHATU(192mg、0.506ミリモル)およびDIPEA(0.118ml、0.675ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン中0-5%メタノールで溶出して精製し、メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(110mg、57%)を得た。LC-MS m/z:571.4[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R、4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体514D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(25.2mg、1.051ミリモル)を、中間体514C(120mg、0.210ミリモル)のTHF(3ml)、水(0.5ml)、およびMeOH(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(5ml)および1N HCl(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R、4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(90mg、77%)を得た。LC-MS m/z:557.4[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体514E
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(21.17mg、0.097ミリモル)、HATU(46.1mg、0.121ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.042ml、0.243ミリモル)を添加し、中間体514D(45mg、0.081ミリモル)のDMF(0.5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(5ml)および1N HCl(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してtert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、65%)を得た。LC-MS m/z:757.6[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例514
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
TFA(0.041ml、0.528ミリモル)を、中間体514E(40mg、0.053ミリモル)のCH2Cl2(3.0ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮し、該粗材料を分取性LC/MSに付し、次の条件:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x150mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:25分間にわたって12-48%Bとし、次に100%Bで5分間保持した;流速:15ml/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。精製した材料を次に1:1のDCMおよびメタノールの混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ、((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(11.2mg、32%)を得た。LC-MS m/z:657.4[M+H]+;LCMS 保持時間:1.537分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.36(s,1H)、7.58-7.49(m,1H)、7.37(d,J=7.3Hz,1H)、7.16(t,J=7.6Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.54(d,J=0.8Hz,1H)、5.02-4.88(m,1H)、4.74-4.68(m,1H)、4.68-4.59(m,1H)、4.54(brd,J=3.0Hz,1H)、4.41-4.31(m,5H)、4.01(brdd,J=6.1、9.4Hz,2H)、3.97(s,3H)、3.10-3.03(m,2H)、2.48(s,3H)、2.20(tt、J=3.4、11.6Hz,2H)、1.89-1.80(m,3H)、1.76-1.49(m,3H)、1.43-1.30(m,2H)、1.23-1.11(m,3H)、0.83-0.72(m,1H)、0.16(d,J=8.3Hz,2H)、-0.16--0.34(m,2H)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
表51中の実施例515ないし529の化合物は、中間体514Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例514の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例530
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体530A
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体8(3.83g、10.94ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.208g、1.08ミリモル)を、中間体49(1.5g、3.65ミリモル)の(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で30時間撹拌し、水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して精製し、エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(110mg、57%)を得た。LC-MS m/z:529.3[M+H]+
エチル 2-(7-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体530B
エチル 2-(7-(アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
TFA(1.749ml、22.70ミリモル)を、中間体530A(1.2g、2.270ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、水(10ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(10ml)で洗浄し、ジクロロメタン(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してエチル 2-(7-(アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(粗1.0g)を得た。LC-MS m/z:429.4[M+H]+
エチル 2-(7-(アゼチジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体530C
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボン酸(87mg、0.607ミリモル)、HATU(266mg、0.700ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.245ml、1.400ミリモル)を、中間体530B(200mg、0.467ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン中2%メタノールで溶出して精製し、エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(130mg、50%)を得た。LC-MS m/z:555.4[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体530D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(17.27mg、0.721ミリモル)を、中間体530C(80mg、0.144ミリモル)のTHF(3ml)、メタノール(1ml)、および水(0.5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水(5ml)および1N HCl(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(粗80mg)を得た。LC-MS m/z:527.3[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体530E
tert-ブチル ((R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(18.25mg、0.091ミリモル)、HATU(57.8mg、0.152ミリモル)、DIPEA(0.040ml、0.228ミリモル)を、中間体530D(40mg、0.076ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(5ml)および1N HCl(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してtert-ブチル ((R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、74%)を得た。LC-MS m/z:709.6[M+H]+
tert-ブチル ((R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例530
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
TFA(0.043ml、0.564ミリモル)を、中間体530E(40mg、0.056ミリモル)のDCM(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、真空下で濃縮して粗化合物を得、それを次の条件で分取性LC/MSに付して精製した(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、150x19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:15%Bで0分間保持し、20分間にわたって15-30%Bとし、次に100%Bで5分間保持した;流速:20ml/分;カラム温度:25℃)。フラクションの収集をシグナルに基づいて開始した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。精製した材料を次に1:1のエチレンジクロリドおよびメタノールの混合液(EDM)で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ、((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(6.9mg、11%)を得た。LC-MS m/z:609.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.411分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.86(s,1H)、7.99(brs,2H)、7.81(dd,J=0.7、9.0Hz,1H)、7.57(d,J=7.8Hz,1H)、7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.5、9.0Hz,1H)、7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.16-6.98(m,1H)、6.83(s,1H)、4.75-4.61(m,2H)、4.58-4.52(m,1H)、4.47-4.31(m,4H)、4.02(brs,2H),3.82-3.74(m,1H)、3.29-3.19(m,3H)、2.39(s,3H)、2.24-2.16(m,1H)、2.06-1.95(m,1H)、1.90-1.55(m,7H)、1.43-1.29(m,2H)、1.23-1.06(m,2H),0.84-0.74(m,1H)、0.17(brd,J=8.1Hz,2H)、0.16-0.32(m,2H)
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
表52中の実施例531ないし565の化合物は、中間体530Bを適切なカルボン酸と酸アミンカップリングに付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例530の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例550
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
中間体550A
メチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体50(1.9g、5.24ミリモルを、中間体1(2.28g、5.24ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.263g、1.380ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で48時間加熱し、水(100ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルカラム(ヘキサン中10-20%酢酸エチル)に付して精製し、メチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(500mg、37%)を得た。LC-MS m/z:496.2[M+H]+
メチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体550B
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体550A(500mg、1.009ミリモル)の酢酸エチル(3ml)中溶液を窒素を用いて5分間にわたって脱気処理に付し、つづいてPd/C(107mg、0.101ミリモル)を加えた。反応混合物をH2雰囲気下で4時間撹拌し、セライト床を介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、粗メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(350mg、86%)を得た。LC-MS m/z:406.3[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.77(s,1H)、8.85(s,1H)、7.05(d,J=7.6Hz,1H)、6.90-6.81(m,2H)、6.67(s,1H)、6.60(d,J=7.2Hz,1H)、4.56(brd,J=6.4Hz,2H)、4.09-3.94(m,3H)、3.90(s,3H)、3.32-3.17(m,3H)、1.02(brs,1H)、0.26-0.12(m,2H),0.05-0.01(m,2H)
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体550C
インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート AR NO-A2C37-163
炭酸セシウム(241mg、0.740ミリモル)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(27.3mg、0.074ミリモル)および(R)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(66.4mg、0.247ミリモル)を、中間体550B(100mg、0.247ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱し、水(100ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してメチル (R)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(105mg、85%)を得た。LC-MS m/z:503.4[M+H]+
インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート AR NO-A2C37-163
中間体550D
(R)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(4.76mg、0.199ミリモル)を、中間体550C(100mg、0.199ミリモル)のTHF(1ml)、メタノール(1.0ml)および水(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次に1N HClを用いて酸性とし、こうして得られた固体をブフナー漏斗を介して濾過し、減圧下で乾燥させ、(R)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(90mg、93%)を得た。LC-MS m/z:489.3[M+H]+
(R)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体550E
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(22.34mg、0.102ミリモル)、DIPEA(0.054ml、0.307ミリモル)、HATU(58.4mg、0.154ミリモル)を、中間体550D(50mg、0.102ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水(50ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してtert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(50mg、71%)を得た。LC-MS m/z:689.3[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例550
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
TFA(0.087ミリモル)を、tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(((R)-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(60mg、0.087ミリモル)のDCM(1ml)中の0℃での撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、3時間撹拌し、真空下で濃縮して粗化合物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(11.2mg、19%)を得た。LC-MS m/z:589.2[M+H]+;LCMS 保持時間:1.498分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.36(s,1H)、7.87(s,1H)、7.21(d,J=8.0Hz,1H)、6.99(t,J=8.0Hz,1H)、6.76(d,J=8.0Hz,1H)、6.67(s,1H)、6.54(s,1H)、5.05-4.86(m,1H)、4.52(brdd,J=3.1、7.0Hz,2H)、4.15-4.00(m,4H)、3.98(s,3H)、3.09-3.01(m,3H)、2.47(s,3H)、2.31-2.14(m,4H)、2.07-1.99(m,1H)、1.68-1.49(m,1H)、1.07-0.98(m,1H)、0.22-0.13(m,2H)、-0.05(q,J=4.8Hz,2H)
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
表53中の実施例551ないし565の化合物は、中間体550Bを適切なトシレートと置換反応に付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例550の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例566
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
中間体566A
メチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体566A(0.7g、26%)は、中間体530Aの製造と同様の操作に従って、ガム状の液体として製造された。LC-MS m/z:484.3[M+H]+
メチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体566B
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体566B(0.31g、85%)は中間体530Bの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:394.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.13(d,J=1.0Hz,1H)、7.38(d,J=11.5Hz,1H)、7.07(d,J=8.0Hz,1H)、6.87(t,J=7.8Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.62(d,J=7.5Hz,1H)、4.61(d,J=6.5Hz,2H)、3.91(s,3H)、2.49-2.47(m,3H)、1.05-1.02(m,1H)、0.28-0.14(m,2H)、0.10-0.03(m,2H)
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体566C
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
炭酸セシウム(0.124g、0.381ミリモル)および(5-オキソピロリジン-3-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(0.068g、0.254ミリモル)を、中間体566B(0.1g、0.254ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、水で希釈し、その得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させ、粗メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.12g、96%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:491.3[M+H]+
メチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体566D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(0.029g、1.223ミリモル)を、中間体566C(0.12g、0.245ミリモル)のエタノール(1ml)、THF(1ml)、および水(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、濃縮し、その得られた残渣を1.5N HCl溶液を用いて中和した。こうして得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(0.11g、94%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:477.3[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体566E
tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体566E(0.07g、84%)は中間体530Eの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:659.5[M+H]+
tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例566
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン.(異性体 1) LC-MS m/z:559.2[M+H]+ LCMS 保持時間:1.52分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.78(s,1H)、8.13(brs,1H)、7.62(s,1H)、7.26-7.12(m,3H)、7.00(t,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.75(s,1H)、4.52(d,J=6.8Hz,2H)、4.17(d,J=6.3Hz,2H)、4.10-4.00(m,1H)、3.54-3.49(m,1H)、3.25-3.10(m,3H)、3.03-2.94(m,1H)、2.53-2.50(m,1H)、2.46(s,3H)、2.44-2.38(m,2H)、2.19(dd,J=7.3、16.8Hz,1H)、2.06-1.97(m,2H)、1.84-1.72(m,1H)、1.69-1.51(m,1H),1.07-0.95(m,1H)、0.27-0.13(m,2H)、0.00--0.07(m,2H)
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン.(異性体 1) LC-MS m/z:559.2[M+H]+ LCMS 保持時間:1.52分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.78(s,1H)、8.13(brs,1H)、7.62(s,1H)、7.26-7.12(m,3H)、7.00(t,J=8.0Hz,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、6.75(s,1H)、4.52(d,J=6.8Hz,2H)、4.17(d,J=6.3Hz,2H)、4.10-4.00(m,1H)、3.54-3.49(m,1H)、3.25-3.10(m,3H)、3.03-2.94(m,1H)、2.53-2.50(m,1H)、2.46(s,3H)、2.44-2.38(m,2H)、2.19(dd,J=7.3、16.8Hz,1H)、2.06-1.97(m,2H)、1.84-1.72(m,1H)、1.69-1.51(m,1H),1.07-0.95(m,1H)、0.27-0.13(m,2H)、0.00--0.07(m,2H)
表54中の実施例567ないし572の化合物は、中間体566Bを適切なトシレートと置換反応に付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例566の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例573
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体 1)
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体 1)
中間体573A
エチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体573A(850mg、32%)は中間体550Aの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:480.2[M+H]+
エチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体573B
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体573B(450mg、65%)は中間体550Bの製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z: 390.4[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体573C
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
炭酸セシウム(251mg、0.770ミリモル)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(28.5mg、0.077ミリモル)および(5-オキソピロリジン-3-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホネート(69.2mg、0.257ミリモル)を、573B(100mg、0.257ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱し、水(100ml)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(110mg、88%)を得た。LC-MS m/z:487.3[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体573D
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
LiOH(5.91mg、0.247ミリモル)を、中間体573D(120mg、0.247ミリモル)のTHF(1ml)、メタノール(1ml)、および水(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗塩を得、それを1N HClを用いて酸性とした。その得られた固体をブフナー漏斗を介して濾過し、真空下で乾燥させ、2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(100mg、88%)を得た。LC-MS m/z:459.2[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体573E
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(23.80mg、0.109ミリモル)、DIPEA(0.057ml、0.327ミリモル)およびHATU(62.2mg、0.164ミリモル)を、中間体573D(50mg、0.109ミリモル)のDMF(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(60mg、84%)を得た。LC-MS m/z:659.3[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例573
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)(21.7mg、42%);LC-MS m/z:559.2[M+H]+;LCMS 保持時間:1.384分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.75(s,1H)、7.79(d,J=9.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.23-7.17(m,2H)、6.99(t,J=8.0Hz,1H)、6.77(d,J=8.0Hz,1H)、6.73(s,1H)、5.03-4.98(m,1H)、4.60(d,J=8.0Hz,2H)、4.16(d,J=4.0Hz,2H)、3.50(brd,J=6.4Hz,1H)、3.23-2.94(m,5H)、2.44-2.39(m,1H)、2.37(s,3H)、2.23-2.11(m,2H)、1.60-1.42(m,1H)、1.07-0.97(m,1H)、0.22-0.14(m,2H)、0.00--0.06(m,2H)
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
表55中の実施例574ないし590の化合物は、中間体573Bを適切なトシレートと置換反応に付し、つづいてエステル加水分解に供し、適切なアミンとカップリングさせることにより、実施例573の化合物の製造と同様の操作に従って得られた。
実施例591
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
中間体591A
メチル 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
1-アミノ-3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(2.261g、12.34ミリモル)を、(E)-7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(1.2g、4.11ミリモル)のDMF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で30時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムに付し、n-ヘキサン中0-20%酢酸エチルで溶出して精製し、メチル 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(820mg、47%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:425.2[M+H]+
メチル 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体591B
2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体591B(0.62g、92%)は、例えば550Aについて記載されるのと同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:411.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.82(s,1H)、8.02(d,J=5.5Hz,1H)、7.68(d,J=5.5Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.91(s,1H)、4.69(d,J=7.0Hz,2H)、4.02(s,3H)、 2.47(s,3H)、1.06-1.03(m,1H)、0.29-0.22(m,2H)、-0.02--0.05(m,2H)
2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体591C
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(175mg、0.876ミリモル)、HATU(416mg、1.095ミリモル)、DIPEA(0.383ml、2.191ミリモル)を、2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(300mg、0.730ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g、レジセップ(Redisep)(登録商標)SiO2カラム)に付し、ジクロロメタン中0-10%メタノールで溶出して精製し、tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(380mg ,88%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:593.5[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体591D
tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
ラセミ体の4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(88mg、0.674ミリモル)、Cs2CO3(412mg、1.264ミリモル)、S-BINAP(52.5mg、0.084ミリモル)およびPd2(dba)3(38.6mg、0.042ミリモル)を、tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(250mg、0.421ミリモル)のトルエン(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を95℃で16時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン中0-8%メタノールで溶出して精製し、ラセミ体の化合物を得、それをキラルSFCを用いて分離した。異性体01:tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(30mg、10%);異性体02:tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(30mg、10%);LC-MS m/z:672.4[M+H]+(方法H)
tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例591
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
TFA(0.034ml、0.447ミリモル)を、tert-ブチル ((3R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(30mg、0.045ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、このようにして得られた粗生成物を次の条件で分取性LC/MSに付して精製した(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x150mm、5μm粒子、移動相A:10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:25分間にわたって12-48%Bとし、次に100%Bで5分間保持した;流速:15ml/分)。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。精製した材料を次に1:1のDCMおよびメタノールの混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ、4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体 1)(18.8mg、74%)を得た。LC-MS m/z:572.2[M+H]+;保持時間:1.309分間(方法E);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.40(s,1H)、7.69(d,J=5.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.23(d,J=5.4Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.59(s,1H)、4.53-4.45(m,4H)、3.98(s,3H)、3.49-3.47(m,1H)、3.22-3.19(m,2H)、3.06-2.95(m,3H)、2.80-2.73(m,1H)、2.46(s,3H)、2.41-2.35(m,1H)、2.21-2.13(m,1H)、1.72-1.70(m,1H)、1.50-1.48(m,1H)、1.33-1.26(m,1H)、1.09-1.01(m,1H)、0.28-0.20(m,2H)、0.06-0.01(m,2H)
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン(異性体1)
表56中の実施例592~608の化合物は、中間体591Cを、適切なアルコールとのブッフバルトエーテル化反応に付すことにより、実施例591の化合物の製造と同様の操作に従って製造された。
実施例609
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
中間体609A
エチル 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
1-アミノ-3-(エトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム(2.063g、12.34ミリモル)を(E)-7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(1.2g、4.11ミリモル)のDMF(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で30時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中0-20%酢酸エチルで溶出して精製し、エチル 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c] ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(1.0g、60%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:409.3[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.24(s,1H)、8.30(td,J=2.1、7.9Hz,1H)、8.07-7.97(m,1H)、7.88(d,J=9.3Hz,1H)、7.71-7.55(m,3H)、7.05(s,1H)、4.78(d,J=6.8Hz,2H)、 4.42-4.31(m,2H)、 2.38(s,3H)、1.40-1.30(m,3H)、1.08-1.03(m,1H)、0.40-0.19(m,2H)、-0.01--0.04(m,2H)
エチル 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体609B
2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(0.55g、82%)は、中間体510Dの製造と類似する操作を用いて褐色の固体として製造された。LC-MS m/z:381.3[M+H]+;1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm:9.16(s,1H)、8.02(d,J=5.3Hz,1H)、7.85(d,J=9.4Hz,1H)、7.69(d,J=5.3Hz,1H)、7.64(dd,J=1.5、9.4Hz,1H)、7.04(s,1H)、4.77(d,J=6.8Hz,2H)、2.38(s,3H)、1.23(s,1H)、1.18-0.96(m,1H)、0.25(brd,J=7.9Hz,2H)、-0.01--0.06(m,2H)
2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体609C
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体609Cは中間体386E(200mg、90%)の製造と同様の操作に従って製造された。LC-MS m/z:563.3[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体609D
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エタン-1-オール(30.1mg、0.266ミリモル)、Cs2CO3(174mg、0.533ミリモル)、S-BINAP(22.12mg、0.036ミリモル)およびPd2(dba)3(16.26mg、0.018ミリモル)を、tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(100mg、0.178ミリモル)の1,4-ジオキサン(3ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで5分間にわたって脱気処理に付し、次に85℃で16時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ジクロロメタン中0-8%MeOHで溶出して精製し、tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、35%)を得た。LCMS m/z:640.6[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例609
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
HCl/ジオキサン(4.0M)(0.019ml、0.625ミリモル)を、tert-ブチル (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、0.063ミリモル)の1,4-ジオキサン(1ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、このようにして得られた粗生成物を次の条件で分取性LC/MSに付して精製した(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x150mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:20分間にわたって10-30%Bとし、次に100%Bで5分間保持した;流速:20ml/分)。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を用いて乾燥させた。精製した材料を次に1:1のエチレンジクロリドおよびメタノール(EDM)の混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ、(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン(8.9mg、26%)を得た。LC-MS m/z :540.2[M+H]+;LCMS 保持時間:1.195分間;1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ ppm:8.84(s,1H)、8.64(s,2H)、7.82(s,1H)、 7.70(d,J=5.4Hz,1H)、7.27-7.24(m,2H)、6.79(s,1H)、4.85(brd,J=6.1Hz,2H)、4.57(dd,J=3.9、6.1Hz,2H)、4.43-4.41(m,2H)、3.29-3.03(m,3H)、 2.89-2.84(m,1H)、2.53-2.53(m,1H)、2.36(s,3H)、1.92-1.89(m,2H)、1.24-1.00(m,2H)、0.82-0.80(m,1H)、0.17-0.14(m,2H)、-0.10--0.13(m,2H)
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
表57中の実施例610~619の化合物は、中間体609Cと、適切なアルコールとのブッフバルトエーテル化反応に付すことにより、実施例610の化合物の製造と同様の操作に従って得られた。
実施例620
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン
中間体620A
メチル 2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体1(4.37g、23.84ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.454g、2.384ミリモル)を、7-クロロ-1-メチル-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(2g、7.95ミリモル)のDMF(10ml)中溶液に加えた。反応混合物を16時間撹拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3x50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、それをシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中0-30%酢酸エチルを用いて精製し、メチル 2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(1.4g、46%)を褐色の固体として得た。LC-MS m/z:385.3[M+H]+
メチル 2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体620B
2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体620Bは、中間体519Bの製造と同様の操作に従って、オフホワイト色の固体として製造された(600mg、45%)。LC-MS m/z: 371.3[M+H]+
2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体620C
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体620Cは、中間体519Cの製造と類似する操作に従って、褐色の固体として製造された(600mg、78%)。LC-MS m/z:571.3[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(7-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体620D
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体620Dは、中間体519Dの製造と類似する操作に従って、褐色の固体として製造された(50mg、63%)。LC-MS m/z:648.3[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例620
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン
TFA(0.1ml)を中間体620D(20mg、0.031ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中溶液に添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗化合物を得、それを次の条件で分取性LC/MSに付して精製し(カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、19x150mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:25分間にわたって9-32%Bとし、次に100%Bで5分間保持した;流速:20ml/分)、所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。精製した材料を次に1:1のエチレンジクロリドおよびメタノール(EDM)の混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を用いて乾燥させ、(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン(3.2mg、%)を得た。LC-MS m/z:548.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.180分間[方法E]
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン
実施例621
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
中間体621A
メチル 2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
CuI(0.541g、2.84ミリモル)を、中間体62(1g、2.84ミリモル)および中間体1(1.040g、5.68ミリモル)のDMF(5ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、水(100ml)を加え、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させた。こうして得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン中50%酢酸エチルを用いて精製し、メチル 2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(500mg、36%)を得た。LC-MS m/z:485.3[M+H]+
メチル 2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート
中間体621B
2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
水酸化リチウム(74.0mg、3.09ミリモル)/水(1ml)を、中間体621A(500mg、1.030ミリモル)のTHF(10ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させた。こうして得られた残渣を水(15ml)に溶かし、0℃に冷却し、そのpHを1.5N HCl溶液を用いてpH5に調整した。こうして得られた固体を真空濾過で集め、真空下、外界温度で乾燥させ、2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(400mg、82%)を得た。LC-MS m/z:472.9[M+H]+
2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸
中間体621C
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
HATU(605mg、1.591ミリモル)およびDIPEA(0.556ml、3.18ミリモル)を、中間体621B(400mg、0.849ミリモル)、tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(185mg、0.849ミリモル)のDMF(2ml)中の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、水(50ml)を加え、酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させた。こうして得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中酢酸エチルの勾配)に付して精製し、該生成物をヘキサン中40%酢酸エチルで単離した。必要とされるフラクションを集め、揮発物を減圧下で蒸発乾固させてtert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(400mg、70%)を得た。LC-MS m/z:673.1[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(4-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体621D
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
K2CO3(30.9mg、0.223ミリモル)およびPdCl2(dppf)(10.89mg、0.015ミリモル)を、中間体621C(50mg、0.074ミリモル)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール(17.73mg、0.074ミリモル)の1,4-ジオキサン(2ml)中の撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、水(10ml)を加え、酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(10ml)およびブライン溶液(10ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させてtert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(40mg、76%)を得た。LC-MS m/z:703.3[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例621
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
TFA(0.044ml、0.569ミリモル)を、中間体621D(40mg、0.057ミリモル)のDCM(2ml)中の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、揮発物を減圧下で蒸発乾固させ、こうして得られた粗化合物を逆相HPLCに付して精製し、((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン(7.1mg、 20%)を得た。LC-MS m/z:603.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.558分間(方法E)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(3-(シクロプロピルメチル)-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン
実施例622
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体622A
tert-ブチルジフェニル(2-(チオフェン-3-イル)エトキシ)シラン
2-(チオフェン-3-イル)エタノール(10g、78.1ミリモル)のDCM(500mL)中の撹拌した溶液に、イミダゾール(15.9g、234.3ミリモル)を0℃で窒素雰囲気下で添加した。次に、これに、TBDPSCl(23.5g、85.9ミリモル)を0℃で添加した。該反応物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSでモニター観察に付した。得られた溶液を水(300mL)で希釈し、次にDCM(2x300mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)に付して精製し、表記化合物(27g、94.7%)を無色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):367[M+H]+
tert-ブチルジフェニル(2-(チオフェン-3-イル)エトキシ)シラン
中間体622B
(2-(2-ブロモチオフェン-3-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン
中間体622A(5g、13.6ミリモル)のMeCN(100mL)中の撹拌した溶液に、NBS(3.6g、20.4ミリモル)を0℃で窒素雰囲気下で添加した。該反応物を室温で12時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSでモニター観察に付した。得られた溶液を水(100mL)で希釈し、次に酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)に付して精製し、表記化合物(5.5g、90.7%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):445[M+H]+
(2-(2-ブロモチオフェン-3-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン
中間体622C
5-ブロモ-4-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)チオフェン-2-カルバルデヒド
中間体622B(5.5g、12.3ミリモル)のTHF(50mL)中の撹拌した溶液に、nBuLi(ヘキサン中1M)(18.5g、18.4ミリモル)を-78℃で窒素雰囲気下で添加した。反応物を-78℃で0.5時間撹拌した。次に、これにEt2NH(1.8g、24.6ミリモル)およびDMF(1.1g、14.8ミリモル)を-78℃の窒素雰囲気下で添加した。反応物を0℃の窒素雰囲気下にて2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSでモニター観察に付した。得られた溶液をNH4Cl(100mL、水溶液)で希釈し、ついで酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(4.9g、84%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):472[M+H]+
5-ブロモ-4-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)チオフェン-2-カルバルデヒド
中間体622D
(Z)-4-(5-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオフェン-2-イル)-3-(エトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸
中間体622C(4.9g、10.4ミリモル)のtert-ブタノール(200mL)中の撹拌した溶液に、ジエチル ブタンジオエート(7.2g、41.6ミリモル)およびt-BuOK(THF中1M)(21mL、20.8ミリモル)を添加した。得られた混合物を50℃で1時間にわたって窒素雰囲気下にて撹拌した。LCMSは反応が終了していることを示し、該混合物を水(100mL)で希釈し、次にHCl(2M)でpHを6~7に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(4g、64.5%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):601[M+H]+
(Z)-4-(5-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオフェン-2-イル)-3-(エトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸
中間体622E
エチル 4-アセトキシ-2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622D(4g、6.6ミリモル)のAc2O(50mL)中の撹拌した溶液に、NaOAc(2.4g、29.7ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の70℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が終了していることを示し、固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(2.5g、60.9%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):625[M+H]+
エチル 4-アセトキシ-2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622F
エチル 2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622E(2.5g、4ミリモル)のエタノール(50mL)中の撹拌した溶液に、K2CO3(1.1g、8ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の70℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が終了していることを示し、固体を濾過した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(2g、85.8%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):583[M+H]+
エチル 2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622G
エチル 2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622F ATN-81-252615-6(2g、3.4ミリモル)のDMF(30mL)中の撹拌した溶液に、K2CO3(1.4g、10.2ミリモル)およびMeI(719mg、5.1ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは反応が終了していることを示し、固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(2g、97.6%)を白色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):597[M+H]+
エチル 2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622H
tert-ブチル 2-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-(エトキシカルボニル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体622G(150mg、0.25ミリモル)の1,4-ジオキサン(8mL)および水(1.5mL)中の撹拌した溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル ボロン酸(130mg、0.5ミリモル)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(43mg、0.05ミリモル)およびK3PO4(212mg、1ミリモル)を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応物を90℃で2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSでモニター観察に付した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液を50mLの水で希釈し、次に酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取性TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:2)に付して精製し、表記化合物(150mg、81.5%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):734[M+H]+
tert-ブチル 2-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-(エトキシカルボニル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体622I
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622H(150g、0.20ミリモル)のDCM(10mL)中の撹拌した溶液に、シリカゲル(1.5g)を加えた。該混合物を真空下で濃縮した。残渣を90℃で2時間にわたって真空下で撹拌した。反応をLCMSでモニター観察に付した。該混合物をセライト床を介して濾過し、DCM/MeOH=15:1(80mL)で洗浄した。有機抽出液を合わせ、真空下で濃縮し、表記化合物(110mg、85.2%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):634[M+H]+
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622J
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622I(110mg、0.17ミリモル)のDMF(3mL)中の撹拌した溶液に、ブロモメチルシクロプロパン(47mg、0.35ミリモル)およびCs2CO3(115mg、0.35ミリモル)を加えた。反応物を50℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。該混合物を水(15mL)でクエンチさせ、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層をブライン(2x50mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)に付して精製し、表記化合物(100mg、83.8%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):688[M+H]+
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体622K
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体622J(100mg、0.15ミリモル)のMeOH(4mL)および水(1ml)中溶液に、NaOH(35mg、0.9ミリモル)を窒素雰囲気下の室温にて添加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。該溶液のpH値をHCl(1M)で2~3に調整した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにてC18シリカ(移動相A:水(0.5%TFA)、移動相B:ACN;流速:40mL/分;勾配:2.5分間にわたって45%B~50%Bとする;254/210nm)に付して精製し、表記化合物(50mg、81.9%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):422[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体622L
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体622K(50mg、0.12ミリモル)のDMF(3mL)中の撹拌した溶液に、tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(35mg、0.18ミリモル)、HATU(67.65mg、0.18ミリモル)およびDIEA(0.06mL、0.36ミリモル)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をNH4Cl(飽和水溶液)(10mL)で0℃にてクエンチさせ、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた橙色の粘性油をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)に付して精製し、表記化合物(65mg、90%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):604[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例622
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体622L(65mg、0.11ミリモル)のDCM(2.5mL)中の撹拌した溶液に、TFA(0.7mL)を室温で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSでのモニター観察に付した。該混合物を真空下で濃縮した。得られた橙色の粘性油を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(11.3mg、44%)を桃色の固体として得た。LCMS m/z:504.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.583分間(方法J);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.12-7.84(m,3H)、7.68-7.54(m,3H)、7.24(t,J=7.6Hz,1H)、7.12(t,J=7.5Hz,1H)、7.00(s,1H)、6.71(s,1H)、4.05(d,J=6.8Hz,2H)、3.98(s,3H)、3.76-3.44(m,4H)、3.60(t,J=7.6Hz,3H)、3.22-3.15(m,1H)、3.05(t,J=7.5Hz,2H)、2.08-2.00(m,1H)、1.81-1.71(m,1H)、1.64-1.53(m,2H)、1.06-0.98(m,1H)、0.42-0.30(m,2H)、0.21-0.11(m,2H)
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
実施例623
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
実施例623は、一般的な中間体622Jから実施例622と同様の方法により製造された。化合物を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(22.3mg、46%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:522.25[M+H]+;LCMS 保持時間:2.648分間(方法J);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.38-8.12(m,3H)、7.66-7.59(m,3H)、7.23(t,J=7.1Hz,1H)、7.11(t,J=7.6Hz,1H)、6.96(s,1H)、6.71(s,1H)、5.13-4.69(m,2H)、4.62(t,J=5.6Hz,1H)、4.04(d,J=6.8Hz,2H)、3.97(s,3H)、3.63-3.54(m,2H)、3.44-3.36(m,2H)、3.24-3.92(m,2H)、3.04(t,J=7.4Hz,2H)、2.44-2.31(m,1H)、2.03-1.77(m,1H)、1.09-0.95(m,1H)、0.43-0.29(m,2H)、0.22-0.11(m,2H)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
実施例624
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
実施例624は、一般的な中間体622Gから実施例622と同様の方法により製造された。該化合物を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(10.2mg、29.8%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:552.25[M+H]+;LCMS 保持時間:2.501分間(方法J);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.40-8.10(m,3H)、7.62(s,1H)、7.48(d,J=8.6Hz,1H)、7.14(s,1H)、6.95(s,1H)、6.77(dd,J=8.6、2.2Hz,1H)、6.63(s,1H)、5.14-4.56(m,3H)、4.02(d,J=6.8Hz,2H)、3.98(s,3H)、3.84(s,3H)、3.59(t,J=8.0Hz,2H)、3.49-3.35(m,2H)、3.05(t,J=7.5Hz,2H)、2.45-2.34(m,1H)、2.08-1.81(m,1H)、1.08-0.96(m,1H)、0.41-0.31(m,2H)、0.22-0.12(m,2H)
実施例625
(R)-(3-(2-アミノエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
(R)-(3-(2-アミノエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
中間体625A
(R)-2-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル メタンスルホネート
中間体622L(80mg、0.13ミリモル)のDCM(2mL)中の撹拌した溶液に、TEA(54mg、0.53ミリモル)およびMsCl(31mg、0.27ミリモル)を0℃で添加した。得られた反応溶液をこの温度で1時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。それを次にNaHCO3飽和水溶液(15mL)でクエンチさせ、DCM(2x30mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/50)に付して精製し、表記化合物(78mg、86%)を無色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):682[M+H]+
(R)-2-(6-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル メタンスルホネート
中間体625B
tert-ブチル (R)-(1-(3-(2-アジドエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体625A(78mg、0.11ミリモル)のDMF(1.5mL)中の撹拌した溶液に、NaN3(18mg、0.29ミリモル)を室温で添加した。得られた反応混合物を70℃で5時間にわたって加熱した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。該混合物を室温に冷却した。それを酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を分取性TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(62mg、86%)を無色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):629[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(3-(2-アジドエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体625C
tert-ブチル (R)-(1-(3-(2-アミノエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体625B(52mg、0.08ミリモル)のメタノール(5mL)中の撹拌した溶液に、Pd/C(10mg)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素の雰囲気下にて室温で2時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。該溶液をセライトパッドを介して濾過し、該パッドをメタノール(50mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗生成物を得、それを分取性TLC(DCM/MeOH=5:1)に付して精製し、表記化合物(30mg、60%)を無色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):603[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(3-(2-アミノエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例625
(R)-(3-(2-アミノエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
中間体625C(30mg、0.05ミリモル)のDCM(2mL)中の撹拌した溶液に、TFA(0.6mL)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応溶液を真空下で濃縮した。得られた橙色の粘性油を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(20.5mg、82%)を明黄色固体として得た。LCMS m/z:503.3[M+H]+;LCMS 保持時間:1.379分間(方法J);1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.08-7.90(m,3H)、7.87-7.77(m,3H)、7.71-7.62(m,3H)、7.26(t,J=8.0Hz,1H)、7.14(t,J=7.5Hz,1H)、7.03(s,1H)、6.77(s,1H)、4.16-3.96(m,3H)、4.02(s,3H)、3.32-3.22(m,2H)、3.20-3.12(m,4H)、3.08-2.96(m,3H)、2.07-2.00(m,1H)、1.79-1.72(m,1H)、1.66-1.55(m,2H)、1.04-0.96(m,1H)、0.42-0.33(m,2H)、0.20-0.14(m,2H)
(R)-(3-(2-アミノエチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾ[b]チオフェン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン
実施例626
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体626A
(Z)-3-エトキシカルボニル-4-(4-メチル-2-チエニル)ブタ-3-エン酸
4-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド(5g、39.63ミリモル)のtert-ブタノール(20mL)中の撹拌した溶液に、t-BuOK(THF中1M)(47mL、47.55ミリモル)およびジエチル ブタンジオエート(13.8g、79.25ミリモル)を少しずつ窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が終了していることを示し、該混合物を水(100mL)で希釈し、次にHCl(2M)でpHを6~7に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(8g、79%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):255[M+H]+
(Z)-3-エトキシカルボニル-4-(4-メチル-2-チエニル)ブタ-3-エン酸
中間体626B
エチル 4-アセトキシ-3-メチル-ベンゾチオフェン-6-カルボキシレート
中間体626A(8g、31.46ミリモル)の無水酢酸(50mL)中の撹拌した溶液に、NaOAc(11.6g、141.57ミリモル)を少しずつ窒素雰囲気下での室温にて添加した。得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。LCMSは反応が終了していることを示し、固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(6g、68%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):279[M+H]+
エチル 4-アセトキシ-3-メチル-ベンゾチオフェン-6-カルボキシレート
中間体626C
エチル 4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626B(6g、21.56ミリモル)のエタノール(50mL)中の撹拌した溶液に、K2CO3(5.9g、43.12ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が終了していることを示し、固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(4g、78%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):237[M+H]+
エチル 4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626D
エチル 3-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626C(4g、16.93ミリモル)のDCM(50mL)中の撹拌した溶液に、Et3N(7.1mL、50.79ミリモル)およびTf2O(4.27mL、25.39ミリモル)を少しずつ0℃にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応は水(100mL)を加えることでクエンチされ、DCM(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)に付して精製し、表記化合物(3.9g、62%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):369[M+H]+
エチル 3-メチル-4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626E
エチル 3-メチル-4-ビニルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626D(3.9g、10.59ミリモル)の1,4-ジオキサン(80mL)および水(16mL)中の撹拌した溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.3g、21.18ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.86g、0.74ミリモル)およびK3PO4(8.98g、42.35ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の80℃で4時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(100mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)に付して精製し、表記化合物(2.38g、91%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):247[M+H]+
エチル 3-メチル-4-ビニルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626F
エチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626E(500mg、2.03ミリモル)のTHF(10mL)中の撹拌した溶液に、BH3(THF中1M)(4mL)を少しずつ0℃にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を0℃で添加することによってクエンチさせ、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(300mg、55%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):265[M+H]+
エチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626G
エチル 2-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626F(300mg、1.13ミリモル)のクロロホルム(10mL)中の撹拌した溶液に、Br2(190mg、1.19ミリモル)を少しずつ0℃にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(20mL)を加えることでクエンチさせ、DCM(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(260mg、66%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):343[M+H]+
エチル 2-ブロモ-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626H
エチル 2-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626G(260mg、0.76ミリモル)のDCM(5mL)中の撹拌した溶液に、イミダゾール(206mg、3.03ミリモル)およびTBDPSCl(0.24mL、0.91ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を加えることでクエンチさせ、DCM(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(400mg、90%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):581[M+H]+
エチル 2-ブロモ-4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626I
tert-ブチル 2-(4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-(エトキシカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体626H(400mg、0.69ミリモル)の1,4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)中の撹拌した溶液に、Pd(PPh3)4(60mg、0.05ミリモル)、K3PO4(440mg、2.06ミリモル)および(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)ボロン酸(197mg、0.76ミリモル)を窒素雰囲気下の室温にて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の80℃で4時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(20mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)に付して精製し、表記化合物(490mg、99%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):718[M+H]+
tert-ブチル 2-(4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-(エトキシカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体626J
エチル 4-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626I(490mg、0.68ミリモル)およびシリカゲル(5g)を適量のDCMに溶かした。密封して撹拌する前に、試薬が溶媒を蒸発させるはずであり、油浴中にて90℃の真空条件下にて反応させた。30分間撹拌した後、LCMSおよびTLCは反応が完了したことを示した。粗生成物を最終的にカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液として酢酸エチルを用いて精製し、表記化合物(420mg、97%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):618[M+H]+
エチル 4-(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)エチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626K
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体626J(460mg、0.74ミリモル)のDMF(10mL)中の撹拌した溶液に、NaH(53mg、2.23ミリモル)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次に、これにブロモメチルシクロプロパン(150mg、1.12ミリモル)を窒素雰囲気下の0℃にて少しずつ添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応を水(5mL)を添加することによってクエンチさせた。該混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにC18シリカ(移動相A:水(0.5%TFA)、移動相B:アセトニトリル;流速:100mL/分;勾配:2分間にて30%B~40%Bとする;UV:254/210nm)上で付して直に精製し、表記化合物(130mg、43%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):406[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体626L
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体626K(60mg、0.15ミリモル)のDMF(1.5mL)中の撹拌した溶液に、tert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(44mg、0.22ミリモル)、HATU(84mg、0.22ミリモル)およびDIEA(0.04mL、0.44ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に反応を水(20mL)を添加することによってクエンチさせ、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=20:1)に付して精製し、表記化合物(75mg、86%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):588[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例626
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体626L(70mg、0.12ミリモル)のDCM(3mL)中の撹拌した溶液に、TFA(1mL)を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、該生成物を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(29.6mg、50%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:488.25[M+H]+;LCMS 保持時間:1.736分間(方法J);1H NMR(400MHz、DMSO-d6+D2O) δ 7.91(s,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.59(d,J=8.2Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.24(t,J=7.2Hz,1H)、7.11(t,J=7.5Hz,1H)、6.63(s,1H)、4.34-4.16(m,1H)、4.00(t,J=6.7Hz,3H)、3.71(t,J=7.0Hz,2H)、3.57-3.40(m,1H)、3.32(t,J=7.0Hz,2H)、3.28-3.11(m,3H)、2.49(s,3H)、2.09-1.97(m,1H)、1.81-1.47(m,3H)、1.01-0.89(m,1H)、0.36-0.27(m,2H)、0.11-0.01(m,2H)
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
実施例627
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体627A
エチル 4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体626D(500mg、1.36ミリモル)の1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の撹拌した溶液に、カリウム;アセトキシメチル(トリフルオロ)ボラヌイド(488mg、2.71ミリモル)、Pd2(dba)3(124mg、0.14ミリモル)、RuPhos(126mg、0.27ミリモル)およびNa2CO3(431mg、4.07ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の100℃で12時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に反応物を水(20mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(260mg、76%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):251[M+H]+
エチル 4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627B
エチル 4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627A(260mg、1.04ミリモル)のDCM(5mL)中の撹拌した溶液に、イミダゾール(282mg、4.15ミリモル)およびTBDPSCl(0.32mL、1.25ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を加えることでクエンチさせ、DCM(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)に付して精製し、表記化合物(400mg、78%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):489[M+H]+
エチル 4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627C
エチル 2-ブロモ-4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627B(400mg、0.82ミリモル)のクロロホルム(5mL)中の撹拌した溶液に、Br2(0.11mL、0.9ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。 反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)に付して精製し、表記化合物(360mg、77%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):567[M+H]+
エチル 2-ブロモ-4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627D
tert-ブチル 2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6-(エトキシカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体627C(360mg、0.63ミリモル)の1,4-ジオキサン(10mL)および水(2mL)中の撹拌した溶液に、(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)ボロン酸(331mg、1.27ミリモル)、K3PO4(403mg、1.9ミリモル)およびPd(PPh3)4(53mg、0.06ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の80℃で4時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)に付して精製し、表記化合物(400mg 、89%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):704[M+H]+
tert-ブチル 2-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6-(エトキシカルボニル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体627E
エチル 4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627D(400mg、0.57ミリモル)およびシリカゲル(4g)を適量のDCMに溶かした。密封して撹拌する前に、試薬が溶媒を蒸発させるはずであり、油浴中にて90℃の真空条件下にて反応させた。30分間撹拌した後、LCMSおよびTLCは反応が完了していることを示した。粗生成物を最終的にカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液として酢酸エチルを用いて精製し、表記化合物(250mg、72.8%)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):604[M+H]+
エチル 4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキシレート
中間体627F
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体627E(100mg、0.17ミリモル)のDMF(3mL)中の撹拌した溶液に、NaH(13mg、0.33ミリモル)を少しずつ窒素雰囲気下にて0℃で添加し、室温への加温に供した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、ブロモメチルシクロプロパン(44mg、0.33ミリモル)を0℃にて少しずつ添加し、窒素雰囲気下にて室温までの加温に供した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。LCMSは出発材料の存在を示さなかった。次に、該混合物に、メタノール(1mL)およびNaOH(6mg、0.17ミリモル)を順次添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCは反応が完了していることを示し、該混合物を濃縮してメタノールにクリーンアップし、次に塩酸を用いてpH5~6に調整し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=10:1)に付して精製し、表記化合物(41mg、63.2%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):392[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
中間体627G
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体627F(41mg、0.10ミリモル)のDMF(3mL)中の撹拌した溶液に、HATU(59mg、0.16ミリモル)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、これにDIEA(40mg、0.31ミリモル)およびtert-ブチル (R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(31mg、0.16ミリモル)を0℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。ついで該反応物を水(20mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=30:1)に付して精製し、表記化合物(39mg、64.9%)を明黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):574[M+H]+
tert-ブチル (R)-(1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例627
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
中間体627G(39mg、0.07ミリモル)のDCM(2mL)中の撹拌した溶液に、TFA(0.5mL)を少しずつ室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をLCMSでのモニター観察に付した。該混合物を真空下で濃縮した。次に、少量の水、メタノールおよびナトリウムメトキシドを加え、20分間にわたって撹拌した。TLCおよびLCMSは反応が終了していることを示し、該生成物を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(12.4 mg、38.4%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:474.30[M+H]+;LCMS 保持時間:1.737分間(方法J);1H NMR(400MHz、CD3OD-d4): δ 7.97(d,J=1.3Hz,1H)、7.60(d,J=7.9Hz,1H)、7.57-7.49(m,2H)、7.28-7.21(m,1H)、7.10(t,J=7.3Hz,1H)、6.61(s,1H)、5.16(s,2H)、4.05(d,J=6.7Hz,2H)、3.50-3.35(m,2H)、2.60(s,3H)、2.25-2.16(m,1H)、1.88-1.68(m,3H)、1.11-1.01(m,1H)、0.41-0.32(m,2H)、0.11-0.04(m,2H)
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン
実施例628
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体628A
(Z)-4-(4-ブロモフラン-2-イル)-3-(エトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸
4-ブロモフラン-2-カルバルデヒド(5g、28.7ミリモル)のtert-ブタノール(200mL)中溶液に、ジエチル ブタンジオエート(20g、114.8ミリモル)およびt-BuOK(THF中1M)(57mL、57.4ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の50℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。該混合物を水(150mL)で希釈し、次にHCl(2M)でpHを6~7に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(5.2g、60%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):303[M+H]+
(Z)-4-(4-ブロモフラン-2-イル)-3-(エトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸
中間体628B
エチル 4-アセトキシ-3-ブロモベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628A(5.2g、17.1ミリモル)のAc2O(60mL)中溶液に、NaOAc(6.3g、77.4ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の70℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。固体を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(3.4g、61%)を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):327[M+H]+
エチル 4-アセトキシ-3-ブロモベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628C
エチル 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628B(3.4g、10.4ミリモル)のエタノール(50mL)中溶液に、K2CO3(2.9g、20.8ミリモル)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下の70℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。固体を濾去した。得られた混合物を真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(2g、67%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:285[M+H]+
エチル 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628D
エチル 3-ブロモ-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628C(2g、7ミリモル)のDMF(25mL)中溶液に、K2CO3(2.9g、21ミリモル)およびMeI(1.5g、10.5ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(1.8g、86%)を白色の固体として得た。LC/MS m/z:299[M+H]+
エチル 3-ブロモ-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628E
エチル 4-メトキシ-3-ビニルベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628D(1.8g、6ミリモル)の1,4-ジオキサン(30mL)および水(6mL)中溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.8g、12ミリモル)、Pd(PPh3)4(693mg、0.6ミリモル)およびK3PO4(5.9g、24ミリモル)を、窒素雰囲気下の室温にて、少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下の80℃で4時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(50mL)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(1.2g、81%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:247[M+H]+
エチル 4-メトキシ-3-ビニルベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628F
エチル 3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628E(1.2g、4.8ミリモル)のTHF(30mL)中溶液に、BH3(THF中1M)(5.7mL、5.7ミリモル)を窒素雰囲気下の0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。次に、これにH2O2(30%)(3mL)を窒素雰囲気下の0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。該反応物をNa2SO3(水溶液)(40mL)を0℃で加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、NaOH(1M)(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(700mg、55%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:265[M+H]+
エチル 3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628G
エチル 2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628F(700mg、2.6ミリモル)のクロロホルム(10mL)中溶液に、Br2(437mg、2.7ミリモル)を窒素雰囲気下の0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を加えることでクエンチさせ、DCM(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)に付して精製し、表記化合物(600mg、67%)を黄色の油として得た。LC/MS m/z:343[M+H]+
エチル 2-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628H
エチル 2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628G(600mg、1.7ミリモル)のDCM(10mL)中溶液に、イミダゾール(578mg、8.5ミリモル)およびTBDPSCl(560mg、2ミリモル)を窒素雰囲気下の0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(30mL)を加えることでクエンチさせ、DCM(3x30mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(950mg、96%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:581[M+H]+
エチル 2-ブロモ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628I
tert-ブチル 2-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-(エトキシカルボニル)-4-メトキシベンゾフラン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体628H(150mg、0.26ミリモル)のTHF(2ml)および水(1ml)中溶液に、(1-tert-ブトキシカルボニル-6-メトキシ-インドール-2-イル)ボロン酸(90mg、0.31ミリモル)、Pd(PPh3)4(29mg、0.03ミリモル)およびNa2CO3(54mg、0.52ミリモル)を窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。反応物を酢酸エチル(3x1ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(3ml)およびブライン(3ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(165mg、85%)を白色の固体として得た。LC/MS m/z:748[M+H]+
tert-ブチル 2-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-6-(エトキシカルボニル)-4-メトキシベンゾフラン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート
中間体628J
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628I(180mg、0.24ミリモル)のDCM中溶液に、シリカゲル(2g)を加え、一様に撹拌した。次に、DCMを真空下で除去した。得られた固体の混合物を90℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:2)に付して精製し、表記化合物(150mg、96%)を白色の固体として得た。LC/MS m/z:648[M+H]+
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628K
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628J(70mg、0.11ミリモル)のDMF(2ml)中溶液に、NaH(8mg、0.22ミリモル)を0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。上記の混合物に、ブロモメチルシクロプロパン(21mg、0.16ミリモル)を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(10ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)に付して精製し、表記化合物(75mg、97%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:702[M+H]+
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628L
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628K(75mg、0.11ミリモル)のTHF(2ml)中溶液に、1M TBAF/THF(1ml)を添加した。得られた混合物を室温で一夜にわたって撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。該混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(45mg、88%)を白色の固体として得た。LC/MS m/z:464[M+H]+
エチル 2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体628M
2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体628L(93mg、0.20ミリモル)のメタノール(2ml)中溶液に、NaOH(80mg、2.01ミリモル)の水(1ml)中溶液を添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(5ml)を加えることでクエンチさせ、1M HCl(0.7ml)を用いてpH6~7に調整し、酢酸エチル(3x5ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)に付して精製し、表記化合物(78mg、90%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:436[M+H]+
2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体628N
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体628M(45mg、0.10ミリモル)のDMF(2ml)中溶液に、HATU(58mg、0.16ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、この上記した混合物に、DIEA(0.05ml、0.31ミリモル)およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(27mg、0.12ミリモル)を窒素雰囲気下の0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(5ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(10ml)およびブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:2)に付して精製し、表記化合物(45mg、71%)を黄色の油として得た。LC/MS m/z:636[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例628
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
中間体628N(45mg、0.07ミリモル)のDCM(2ml)中溶液に、TFA(1ml)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を分取に付して精製し、表記化合物(13.5mg、36%)を得た。LC-MS m/z:536.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.528分間(方法K);1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.23(s,3H)、7.28(s,1H)、7.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.03(t,J=7.9Hz,1H)、6.91(s,1H)、6.86(s,1H)、6.80(d,J=8.0Hz,1H)、5.08-4.86(m,1H)、4.82-4.65(m,2H)、4.34(d,J=7.0Hz,2H)、3.96(s,3H)、3.94(s,3H)、3.73(t,J=12.0Hz,2H)、3.49-3.27(m,4H)、2.95(t,J=12.0Hz,2H)、2.45-2.31(m,1H)、2.00-1.80(m,1H)、1.08-0.98(m,1H)、0.33-0.21(m,2H)、0.12-0.04(m,2H)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例629
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例629は、一般的な中間体628Hから、実施例628と同様の方法によって製造された。該化合物を分取性RP-HPLCに付して精製し、表記化合物(31.2mg、51%)を得た。LC-MS m/z:507.3[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.217分間(方法K);1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.35-8.34(m,1H)、8.15-8.12(m,1H)、7.27-7.21(m,2H)、7.05(s,1H)、6.82(s,1H)、5.18-4.64(m,2H)、4.30(d,J=6.8Hz,2H)、3.93(s,4H)、3.75-3.72(m,2H)、3.42-3.34(m,2H)、3.03-3.00(m,3H)、2.49-2.37(m,1H)、1.94-1.77(m,1H)、1.09-1.05(m,1H)、0.33-0.29(m,2H)、0.20-0.16(m,2H)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例630
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例630は、一般的な中間体628Hから、実施例628と同様の方法によって製造された。該化合物は分取性RP-HPLCに付して精製され、表記化合物(7.7mg、22%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:506.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:2.119分間(方法K);1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.63(d,J=7.6Hz,2H)、7.27-7.22(m,2H)、7.13-7.11(m,1H)、7.09-6.97(m,1H)、6.82(s,1H)、4.78-4.72(m,2H)、4.63-4.37(m,1H)、4.20(d,J=6.8Hz,2H)、3.95(s,4H)、3.77-3.72(m,2H)、3.01-2.67(m,5H)、2.14-1.95(m,3H)、1.64-1.37(m,1H)、1.12-1.07(m,1H)、0.37-0.33(m,2H)、0.20-0.16(m,2H)
実施例631
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)((3R,5R)-3-フルオロ-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)((3R,5R)-3-フルオロ-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン
中間体628H(142mg、0.48ミリモル)および2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(175mg、0.72ミリモル)のTHF(7ml)および水(1.5ml)中溶液に、Na2CO3(126mg、1.19ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(20mg、0.03ミリモル)を添加した。該混合物を窒素雰囲気下の80℃で18時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(210mg、71%)を黄色の油として得た。LC/MS m/z:618[M+H]+
中間体631B
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体631A(210mg、0.34ミリモル)のDMF(3ml)中溶液に、Cs2CO3(223mg、0.68ミリモル)および(ブロモメチル)シクロプロパン(69mg、0.51ミリモル)を添加した。該混合物を50℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。該混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでC18シリカに付して精製し、表記化合物(220mg、96%)を黄色の油として得た。LC/MS m/z:672[M+H]+
中間体631C
3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体631B(220mg、0.33ミリモル)のTHF(3ml)およびメタノール(0.20ml)中溶液に、NaOH(39mg、1.64ミリモル)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。得られた溶液を1M HClでpH6~7に調整した。該混合物をDCM/MeOH(10:1)(3x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物(200mg、94%)を黄色の油として得た。LC/MS m/z:644[M+H]+
3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体631D
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体631C(200mg、0.31ミリモル)およびDIEA(0.16ml、0.93ミリモル)のDMF(5ml)中溶液に、HATU(177mg、0.47ミリモル)を室温で添加した。該混合物を室温で10分間撹拌した。次に得られた上記の混合物をtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(67.8mg、0.31ミリモル)のDMF(1ml)中溶液に室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に反応物を水(20ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(2x20ml)およびブライン(2x20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して精製し、表記化合物(180mg、69%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:844[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体631E
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)(メチル)カルバメート
中間体631D(110mg、0.13ミリモル)のDMF(3ml)中溶液に、NaH(10mg、0.39ミリモル)を0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。上記の混合物に、MeI(0.01ml、0.20ミリモル)を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下の室温にて1時間にわたって撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。反応物を水(10ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(2x10ml)およびブライン(2x10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して精製し、表記化合物(100mg、90%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:858[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)(メチル)カルバメート
実施例631
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)((3R,5R)-3-フルオロ-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン
中間体631E(100mg、0.13ミリモル)のTHF(2ml)中溶液に、HF-Py(13mg、0.13ミリモル)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。得られた溶液を真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(33.9mg、50%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:520[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.640分間(方法K);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ ppm 7.64(s,1H)、7.53(d,J=8Hz,1H)、7.29-7.25(m,2H)、7.14-7.1(m,1H)、6.92(s,2H)、5.07-4.88(m,2H)、4.24(d,J=6.8Hz,3H)、4.04(s,3H)、3.94-3.9(m,2H)、3.63-3.50(m,2H)、3.18-3.15(m,2H)、3.15-3.01(m,1H)、2.88-2.83(m,3H)、2.65(s,1H)、2.00-1.16(m,1H)、1.17-1.14(m,1H)、0.42-0.38(m,2H)、0.19-0.16(m,2H)
(2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)((3R,5R)-3-フルオロ-5-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン
実施例632
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例632は、一般的な中間体628Hから、実施例628と同様の操作によって製造された。該化合物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(18.9mg、50%)を得た。LC-MS m/z:536.2[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.622分間(方法K);1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ ppm 8.23(s,3H)、7.28(s,1H)、7.22(d,J=8.0Hz,1H)、7.03(t,J=7.9Hz,1H)、6.91(s,1H)、6.86(s,1H)、6.80(d,J=8.0Hz,1H)、5.08-4.86(m,1H)、4.82-4.65(m,2H)、4.34(d,J=7.0Hz,2H)、3.96(s,3H)、3.94(s,3H)、3.73(t,J=12.0Hz,2H)、3.49-3.27(m,4H)、2.95(t,J=12.0Hz,2H)、2.45-2.31(m,1H)、2.00-1.80(m,1H)、1.08-0.98(m,1H)、0.33-0.21(m,2H)、0.12-0.04(m,2H)
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-イル)メタノン
実施例633
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
中間体633A
7-(ベンジルオキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール(500mg、2.24ミリモル)のヘキサン(20ml)中溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(28mg、0.22ミリモル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(514mg、2.02ミリモル)、4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル(29mg、0.11ミリモル)およびビス(1,5-シクロオクタジエン)ジ-μ-メトキシジイリジウム(I)(73mg、0.11ミリモル)を窒素雰囲気下にて添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(400mg、51%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:350[M+H]+
7-(ベンジルオキシ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
中間体633B
エチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633A(400mg、1.14ミリモル)のTHF(10ml)およびH2O(2ml)中溶液に、中間体628H(793mg、1.37ミリモル)、Pd(PPh3)4(127mg、0.11ミリモル)およびNa2CO3(242mg、2.28ミリモル)を窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を80℃で一夜撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に反応物を水(30ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(30ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(650mg、98%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:724[M+H]+
エチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633C
エチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633B(650mg、0.89ミリモル)のDMF(8ml)中溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(180mg、1.33ミリモル)およびCs2CO3(870mg、2.67ミリモル)を添加した。得られた溶液を50℃で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に該反応物を水(30ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(30ml)で抽出し、水(2x30ml)およびブライン(2x30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)に付して精製し、表記化合物(623mg、90%)を明黄色の固体として得た。LC/MS m/z:778[M+H]+
エチル 2-(7-(ベンジルオキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633D
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633C(623mg、0.80ミリモル)のメタノール(10ml)中溶液に、Pd/C(125mg)を窒素雰囲気下にて添加した。該混合物を水素雰囲気下の室温で一夜撹拌した。固体を濾去し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)に付して精製し、表記化合物(396mg、72%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:688[M+H]+
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633E
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633D(180mg、0.26ミリモル)のアセトン(3ml)中溶液に、4-(ブロモメチル)ピロリジン-2-オン(93mg、0.52ミリモル)およびCs2CO3(256mg、0.78ミリモル)を窒素雰囲気下にて添加した。該混合物を60℃で一夜撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)に付して精製し、黄色の固体(130mg、64%)として得た。LC/MS m/z:785[M+H]+
エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボキシレート
中間体633F
3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体633E(125mg、0.16ミリモル)のTHF(1.2ml)および水(0.4ml)中溶液に、LiOH(11mg、0.48ミリモル)を添加した。得られた混合物を50℃で一夜撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。得られた溶液をHCl(1M)を用いてpH5~6に調整した。該混合物をDCM/MeOH(10:1)(3x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮して表記化合物(110mg、91%)を黄色の油として得た。LC/MS m/z:757[M+H]+
3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボン酸
中間体633G
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体633F(110mg、0.14ミリモル)のDMF(2ml)中溶液に、HATU(94mg、0.25ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。上記した混合物に、DIEA(0.1ml、0.57ミリモル)およびtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(47mg、0.21ミリモル)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に該反応物を水(10ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(2x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(2x20ml)およびブライン(2x20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15:1)に付して精製し、表記化合物(127mg、95%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:957[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体633H
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体633G(127mg、0.13ミリモル)のTHF(1ml)中溶液に、TBAF(THF中1M)(2ml)を添加した。得られた溶液を室温で一夜にわたって撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に該反応物を水(10ml)を加えることでクエンチさせ、酢酸エチル(10ml)で抽出し、水(5x10ml)およびブライン(5x10ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)に付して精製し、表記化合物(76mg、81%)を黄色の固体として得た。LC/MS m/z:719[M+H]+
tert-ブチル ((3R,5R)-1-(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-((5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-6-カルボニル)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例633
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
中間体633H(70mg、0.1ミリモル)のDCM(2ml)中溶液に、TFA(0.7ml)を加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。溶媒を真空下で蒸発させた。該混合生成物をMeOHで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いてpH8の塩基性にした。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。反応をLCMSによるモニター観察に付した。次に該反応物を水(10ml)を加えることでクエンチさせ、DCM/MeOH(10:1)(3x10ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCに付して精製し、表記化合物(39.9mg、64%)を白色の固体として得た。LC-MS m/z:619.4[M+H]+;LC-MS 保持時間:1.480分間(方法K);1H NMR(300MHz、DMSO-d6+D2O) δ 7.25(t,J=8.4Hz,2H)、7.02(t,J=7.8Hz,1H)、6.91(s,1H)、6.82(t,J=7.8Hz,2H)、5.19-4.63(m,2H)、4.33(d,J=6.0Hz,2H)、4.16(d,J=6.3Hz,2H)、3.96(s,3H)、3.73(t,J=6.9Hz,2H)、3.54-3.37(m,4H)、3.25-3.19(m,1H)、2.98-2.94(m,4H)、2.52-2.37(m,2H)、2.23-2.13(m,1H)、1.99-1.71(m,1H)、1.10-0.97(m,1H)、0.32-0.23(m,2H)、0.07--0.02(m,2H)
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
表58中の実施例634ないし639の化合物は、中間体633Dを適切なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって、実施例633の化合物の製造と同様の操作に従って得られた。
6. 生物学的アッセイ
本発明の化合物をPAD4の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
本発明の化合物をPAD4の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
RFMSヒトPAD4機能アッセイ1:
化合物を100%DMSOに可溶化させ、化合物の濃度を10mMとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をDMSO中にて調製し、20μLの混合容量で8回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は50μMである。最終のアッセイ条件は次のとおり:
反応容量:26μl
アッセイ緩衝液:25mM Hepes、pH7.5、5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01%CHAPS、50μMカルシウム、および5μM TPEN
最終濃度:5nM hPAD4酵素、250μM BAEE、および0.5%DMSO
総インキュベーション時間:37℃で30分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、37℃で90分間の酵素/基質反応に、および30分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液:40μlのACN中5%TCA
であった。
化合物を100%DMSOに可溶化させ、化合物の濃度を10mMとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をDMSO中にて調製し、20μLの混合容量で8回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は50μMである。最終のアッセイ条件は次のとおり:
反応容量:26μl
アッセイ緩衝液:25mM Hepes、pH7.5、5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01%CHAPS、50μMカルシウム、および5μM TPEN
最終濃度:5nM hPAD4酵素、250μM BAEE、および0.5%DMSO
総インキュベーション時間:37℃で30分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、37℃で90分間の酵素/基質反応に、および30分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液:40μlのACN中5%TCA
であった。
化合物の溶液(0.13μL)を、10nMのアッセイ緩衝液中PAD4(13μL)に添加した。30分後、500μMのBAEE(13μl)を、25 mM hepes、pH7.5、5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01%CHAPS、50μMカルシウム、5μM TPENに添加し、反応物を37℃で90分間インキュベートした。6.1N TCA(15μl)を添加して酵素反応をクエンチさせ、100%最終濃度(100% Final Concentration)は20%であり、次に35μlの8.5mM フェニルグリオキサール(最終濃度4mM)を添加し、反応物を37℃で30分間インキュベートする。
30分後、プレートをスピンダウンに付し、すべての沈殿物を除去する。内部標体(修飾シトルリン)を含有する等容量のメタノールで酵素反応をクエンチさせた。サンプルをRapid Fire RF300システム(Agilent)にロードし、ここでそれらをまず1000ミリ秒間浸し、次に脱塩するのに3000ミリ秒間、0.01%ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてC18分離カートリッジに直接ロードした。移動相の流速は1.5ml/分であった。サンプルが該カートリッジから溶出したならば、0.01%ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用い、1.25ml/分の流速で4000ミリ秒間にて該サンプルを質量分析器に移した。ESIを装着したSciex API5500トリプル四重極質量分光器(Applied Biosystems)を用いてペプチジルシトルリンおよび内部標体イオンを分析した。
生成物と内部標体のMRM遷移を、各々、m/z 424.5~350.4、およびm/z 293~247でモニター観察した。各遷移の滞留時間を200ミリ秒に設定し、ESI電圧は400℃の電源温度で5500で使用された。各遷移について抽出されたイオンピークをラピッド・ファイト・インテグレーター(Rapid Fire Integrator)ソフトウェアを用いてインテグレートした。分析対象のピーク面積は内部標体を用いて正規化した。
RFMSヒトPAD4機能アッセイ2:
化合物の製造:
ストック化合物を100%DMSOに溶かして貯蔵した。化合物の溶液は、各アッセイにおける化合物の最高濃度を20μMとし、DMSOで3倍とするインターバルにて連続的に希釈して製造された。0.25μlの化合物の溶液を、アコースティックディスペンサーを用いて、化合物プレートからアッセイプレートに移した。
最終的なアッセイ条件:
全体としての反応容量:25μl
アッセイバッファー:100 HEPES pH7.4、200mM NaCl、2mM CaCl2、5mM DTT
35nM組換えヒトPAD4
500μM TSTGGRQGSHHのペプチド
1.2%DMSO
停止溶液:10%ギ酸
化合物の製造:
ストック化合物を100%DMSOに溶かして貯蔵した。化合物の溶液は、各アッセイにおける化合物の最高濃度を20μMとし、DMSOで3倍とするインターバルにて連続的に希釈して製造された。0.25μlの化合物の溶液を、アコースティックディスペンサーを用いて、化合物プレートからアッセイプレートに移した。
最終的なアッセイ条件:
全体としての反応容量:25μl
アッセイバッファー:100 HEPES pH7.4、200mM NaCl、2mM CaCl2、5mM DTT
35nM組換えヒトPAD4
500μM TSTGGRQGSHHのペプチド
1.2%DMSO
停止溶液:10%ギ酸
反応混合物を室温で30分間にわたってインキュベートした。次に、各10μlの反応混合物を40μlの10%ギ酸とマイクロタイタープレートにおいて混合した。該プレートを-80℃で凍結させ、その後でRapidFire質量分析を行うためにドライアイスを用いて出荷した。
サンプルを解凍し、RapidFire300システム(Agilent)にロードし、そこではそのサンプルを最初に250ミリ秒間吸引し、次に0.09%ギ酸/0.01%トリフルオロ酢酸を含有する水を移動相として用いてAgilent「C」(C18)カートリッジにロードし、1.5ml/分の速度で流して3000ミリ秒にわたって脱塩に付した。サンプルをロードして洗浄した後、0.09%ギ酸/0.01%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを移動相として用い、該サンプルを1.25ml/分の流速で3000ミリ秒にわたってSciex API4000トリプル四重極質量分析器に直接溶出させた。
基質および生成物に関するMRM遷移は、陽性ESIモードにて、各々、m/z=562.3/969.7およびm/z=562.8/541.3でモニター観察された。各遷移の滞留時間は100ミリ秒に設定し、ESI電圧は650℃の電源温度で5500を用いた。各遷移について抽出されたイオンピークを、ラピッド・ファイアー・インテグレーターソフトウェアを用いてインテグレートした。
所定の化合物の実施例について、下記の表60は、ラピッド-ファイアー質量分析(RFMS)アッセイにおけるヒトPAD4(hPAD4)のIC50を示す。
所定の化合物の実施例について、下記の表60は、ラピッド-ファイアー質量分析(RFMS)アッセイにおけるヒトPAD4(hPAD4)のIC50を示す。
Claims (31)
- 式(Ia):
X1は、独立して、CR2、およびNより選択され;
X2は、独立して、CR4、およびNより選択され;
X3は、独立して、O、およびSより選択され;
X4は、独立して、CR2、およびNより選択される;ただし、X1およびX4の両方がNであることなく;
X5は、独立して、OおよびSより選択され;
X6は、独立して、CR4、およびNより選択される;ただし、1)X2およびX6の両方がNであることはなく;2)X2およびX6の両方がCR4である場合、R4の一つはHであり;
R1は、独立して、-NH-C1-5アルキル(F、Cl、およびNH2より選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、4~10員のヘテロシクリル、および-NH-4~10員のヘテロシクリルより選択され、ここで該ヘテロシクリルは、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよく;
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-4アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、および-OC1-4アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CN、-C(=O)ORb、およびC1-3アルキル(F、Cl、OH、NH2、およびN3より選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CRdRd)rORb、-(CRdRd)rS(O)pRc、-(CRdRd)rS(O)pNRaRa、-(CRdRd)rNRaS(O)pRc、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rNRaC(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaC(=O)ORb、-(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)Rb、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rOC(=O)Rb、-(CRdRd)rOC(=O)ORb、-(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IIa):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C(=O)Rb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IIIa):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3が、独立して、H、F、Cl、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4が、独立して、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)2Rc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6が、独立して、HおよびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7がHであり;
R8がC1-3アルキル(1個のC3-6シクロアルキルで置換される)であり;
Raが、独立して、H、およびC1-4アルキルより選択され;
Rbが、独立して、H、C1-4アルキルより選択され;
RcがC1-4アルキルであり;および
rが、各出現で、独立して、0、1、および2より選択される、
請求項3または4に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R4が、独立して、H、F、Cl、C1-5アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、C3-6シクロアルキル、
R5が、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;および
R6が、独立して、HおよびC1-5アルキルより選択される、
で示される、請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IVa):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、C1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、およびOC1-3アルキルより選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、およびC1-3アルキル(F、Cl、およびOHより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、OH、OC1-5アルキル、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、独立して、
R2が、独立して、H、F、Cl、およびOCH3より選択され;
R3が、独立して、F、Cl、およびCH3より選択され;
R4が、独立して、H、
R5が、独立して、H、=O、C1-4アルキル、OH、およびNH2より選択され;
R6が、独立して、H、C1-5アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-C(=O)Rbより選択され;
R7がHであり;
R8が、C1-2アルキル(シクロプロピルで置換されてもよい)であり;
Rbが、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reが、独立して、NH2およびC1-5アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;および
Rfが、独立して、F、Cl、OH、およびOC1-5アルキルより選択される、
請求項8に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Va):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CN、CH3、およびCH2OHより選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(VIa):
R1は、独立して、
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(VII):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、Cl、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(VIII):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IX):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、Cl、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(X):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、FCH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(XI):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルより選択され;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(XII):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、CH2OH、CH2CH2OHおよびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH3、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニル;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(XIII):
R1は、独立して、
R2は、独立して、H、F、CH3、およびOCH3より選択され;
R3は、独立して、H、F、およびCH3より選択され;
R4は、独立して、H、F、Cl、Br、-C(=O)Rb、C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-NH-C1-6アルキル(F、Cl、OH、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のR5で置換される)、-O-C1-6アルキル(1または複数のR5で置換される)、-(CH2)r-C3-12シクロアルキル(1または複数のR5で置換される)、および-(CH2)r-4~10員のヘテロシクリル(炭素原子と、N、NR6、O、およびSより選択される1~5個のヘテロ原子とを含み、1または複数のR5で置換される)より選択され;
R5は、独立して、H、F、Cl、Br、CN、=O、C1-4アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-4アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)rORb、-(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rS(O)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(O)pRc、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rOC(=O)Rb、-(CH2)rOC(=O)ORb、-(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R6は、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、-S(O)pRc、-S(O)pNRaRa、-C(=O)Rb、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、C3-6シクロアルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、アリール(1または複数のReで置換されてもよい)、およびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R7は、独立して、H、F、およびClより選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(F、Cl、およびC3-6シクロアルキルより選択される1または複数の置換基で置換されてもよい)より選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択されるか;またはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(1または複数のReで置換されてもよい)を形成し;
Rbは、独立して、H、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rcは、独立して、C1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルケニル(1または複数のReで置換されてもよい)、C2-6アルキニル(1または複数のReで置換されてもよい)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Rdは、独立して、H、およびC1-6アルキル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
Reは、独立して、F、Cl、Br、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、=O、OH、-OC1-6アルキル、-CO2H、C1-6アルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル(1または複数のRfで置換されてもよい)、-(CH2)r-アリール(1または複数のRfで置換されてもよい)、および-(CH2)r-ヘテロシクリル(1または複数のRfで置換されてもよい)より選択され;
Rfは、独立して、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル(OHで置換されてもよい)、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニル;
pは、各出現で、独立して、0、1、および2より選択され;および
rは、各出現で、独立して、0、1、2、3、および4より選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(XIV):
X2は、独立して、CR4およびNより選択され;
X3は、独立して、OおよびSより選択され;
R1は、独立して、
R2は、独立して、CH2OH、CH2CH2OHおよびOCH3より選択され;
R3は、独立して、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、およびCH2CH2N3より選択され;
R4は、独立して、Hおよび-O-C1-4アルキル(1または複数のR5で置換される)より選択される;ただし、R4が両方共に-O-C1-4アルキル(1または複数のR5で置換される)であることはなく;
R5は、独立して、OHおよびヘテロシクリル(1または複数のReで置換されてもよい)より選択され;
R8は、独立して、H、およびC1-6アルキル(C3-6シクロアルキルで置換されてもよい);および
Reは、独立して、NH2およびC1-3アルキルより選択される、
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
3((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン;
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-シクロプロピル-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
6-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン;
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノンシクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)イソインドリン-1-オン;
5-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)イソインドリン-1-オン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-フルオロベンズアミド;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-6-イル)メタノン;
N-[5-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル]アセトアミド;
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-インドール-2-イル]-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン;
3-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール;
5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-2-カルボキシアミド;
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)モルホリン-3-オン;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-{3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル}-1H-インドール-2-イル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
3-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-メチルフェノール;
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン;
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-5-メチルベンズアミド;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(7-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
メチル N-[5-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル]カルバメート;
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)モルホリン-3-オン;
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]ピロリジン-2-オン;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
N-[7-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]メタンスルホンアミド;
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)フェニル]イミダゾリジン-2-オン;
4-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)-2-クロロベンズアミド;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
(7R)-2-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミン;
(3R,5R)-1-{2-[1-(シクロプロピルメチル)-6-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル]-1H-インドール-2-イル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニル}-5-フルオロピペリジン-3-アミン;
3-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-6-イル)ピペリジン-4-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1-ジフルオロプロパン-2-オール;
2-(2-{6-[(7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン;
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン;
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン;
(R)-1-(4-(2-(6-(3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-エトキシエタン-1-オン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン;
(R)-(3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-(テトラヒドロフラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)(3-ヒドロキシシクロブチル)メタノン;
メチル 4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
(2R)-1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシプロパン-1-オン;
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-フルオロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン;
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)-2-メトキシエタン-1-オン;
((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)(2-(1-(シクロプロピルメチル)-7-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)メタノン;
1-(3-(2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)アゼチジン-1-イル)エタン-1-オン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-(7-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インドール-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン;
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(5R)-5-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(5R)-5-(((2-(6-((7S)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-4-メトキシ-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン;
(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)メタノン;
(R)-(2-(7-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エトキシ)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)(3-アミノピペリジン-1-イル)メタノン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン;
4-(((2-(6-((R)-3-アミノピペリジン-1-カルボニル)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩、および1または複数の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- PAD4の酵素活性に付随する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の請求項1~25のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- PAD4の酵素活性に付随する疾患または障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の請求項26に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- PAD4の酵素活性に付随する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩の使用。
- 療法において用いるための、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
- PAD4の酵素活性に付随する疾患または障害が、関節リウマチ、アルツハイマー病、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、パーキンソン病、およびがんより選択される、請求項27または28に記載の方法、あるいは請求項29に記載の使用。
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