KR20220140795A - 헤테로시클릭 pad4 억제제 - Google Patents

헤테로시클릭 pad4 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20220140795A
KR20220140795A KR1020227031398A KR20227031398A KR20220140795A KR 20220140795 A KR20220140795 A KR 20220140795A KR 1020227031398 A KR1020227031398 A KR 1020227031398A KR 20227031398 A KR20227031398 A KR 20227031398A KR 20220140795 A KR20220140795 A KR 20220140795A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
pyridin
cyclopropylmethyl
alkyl
independently
Prior art date
Application number
KR1020227031398A
Other languages
English (en)
Inventor
쿠마라벨 셀바쿠마르
벤카트람 레디 파이디
스리니바산 탕가티루파티
비자야 쿠마르 씨엠
티루파티 라오 알라장기
말리카르준 레디 수라
크리쉬나 마하데부
라메쉬 쿠마르 시스틀라
피유쉬 아가르왈
아룰 모지 수비아 카루피아
잘라티 에스. 나이르
오오하 모람푸디
마노란잔 판다
조셉 에이. 티노
로버트 제이. 체르니
존 브이. 던시아
다니엘 에스. 가드너
티. 지. 무랄리 다르
오드리 그레이엄 로스
폴 이. 고르미스키
샤오 주
보리스 엠. 셀렉트스키
알리사 에이치. 안트로포우
데치앙 니우
젱동 주
궈빈 미아오
줄리오 헤르난 쿠에르보
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20220140795A publication Critical patent/KR20220140795A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 PAD4의 억제제인 화학식 (Ia)의 치환된 헤테로시클릭 화합물, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로시클릭 PAD4 억제제
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 12일 출원된 인도 가출원 번호 202041006146의 이익을 청구하며, 그 내용이 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 치환된 헤테로시클릭 화합물, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
PAD4는 펩티드 서열 내에서 아르기닌의 시트룰린으로의 시트룰린화를 촉매할 수 있는 효소의 펩티딜아르기닌 데이미나제 (PAD) 패밀리의 구성원이다. PAD4는 시험관내 및 생체내에서 다양한 단백질의 탈이미노화 또는 시트룰린화를 담당하여, 다양한 질환에서 다양한 기능적 반응 결과를 갖는다 (Jones J.E. et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627). 예시적인 질환 또는 장애의 예는 류마티스 관절염, 발병기전에 대한 호중구성 기여를 갖는 질환 (예를 들어, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염)에 더하여 종양학 적응증을 포함한다. PAD4 억제제는 또한 후성적 메카니즘을 통해 인간 질환 및 장애를 위한 도구 및 치료제로서 보다 넓은 적용성을 갖는다.
PAD4의 억제제는 류마티스 관절염 (RA)에 대해 유용성을 갖는다. RA는 인구의 대략 1%에 영향을 미치는 자가면역 질환이다 (Wegner N. et al., Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). 이는 골 및 연골의 쇠약화 파괴를 일으키는 관절의 염증을 특징으로 한다. 일관되지 않을 지라도, 수많은 집단 연구에서, PAD4 다형성 및 RA에 대한 감수성 사이에 약한 유전적 연관성이 제안되었다 (Kochi Y. et al., Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515). PAD4는 (패밀리 구성원 PAD2와 함께) 활막 조직에서 검출되었으며, 여기서 이것은 다양한 관절 단백질의 탈이미노화를 담당한다. 이 과정은 RA 관절에서 시트룰린화된 기질 예컨대 피브리노겐, 비멘틴 및 콜라겐에 대한 관용의 파괴, 및 그에 대한 면역 반응의 개시로 이어지는 것으로 추정된다. 이들 항-시트룰린화된 단백질 항체 (ACPA)는 질환 발병기전에 기여하고, 또한 RA에 대한 진단 시험 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 CCP2 또는 시클릭 시트룰린화된 단백질 2 시험)으로서 사용될 수 있다. 또한, 증가된 시트룰린화는 또한 여러 관절 및 염증 매개체 (예를 들어, 피브리노겐, 항트롬빈, 및 다중 케모카인)의 기능에 직접적으로 영향을 미치는 그의 능력을 통해 질환 발병기전에 추가의 직접적인 기여를 제공할 수 있다. RA 환자의 보다 작은 하위세트에서, 항-PAD4 항체는 측정될 수 있고, 질환의 보다 더 미란성인 형태와 상관관계가 있을 수 있다.
PAD4 억제제는 또한 다양한 질환에서의 병리학적 호중구 활성의 감소에 유용하다. 연구는, 호중구가 병원체를 고정화 및 사멸시킬 수 있는 선천성 방어 메카니즘인 호중구 세포외 트랩 (Neutrophil Extracellular Trap: NET) 형성의 과정이 히스톤 시트룰린화와 연관되고, PAD4 녹아웃 마우스에서 결핍되어 있음을 시사한다 (Neeli I. et al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 및 Li P. et al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). 따라서, PAD4 억제제는, 조직에서의 NET 형성이 국부 손상 및 질환 병리상태에 기여하는 질환에 대한 적용성을 가질 수 있다. 이러한 질환은 소혈관 혈관염 (Kessenbrock K. et al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), 전신 홍반성 루푸스 (Hakkim A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 and Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), 궤양성 결장염 (Savchenko A. et al., Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), 낭성 섬유증, 천식 (Dworski R. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), 심부 정맥 혈전증 (Fuchs T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), 치주염 (Vitkov L. et al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), 패혈증 (Clark S.R. et al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), 충수염 (Brinkmann V. et al., Science, 303, (2004), 1532-5) 및 졸중을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, NET가 피부에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 피부 홍반성 루푸스 (Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 및 건선 (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500)에서의 병리상태에 기여할 수 있다는 증거가 존재하므로, PAD4 억제제는 전신 또는 피부 경로에 의해 투여되는 경우에 NET 피부 질환을 다루는 데 이익을 나타낼 수 있다. PAD4 억제제는 호중구 내의 추가의 기능에 영향을 미치고, 호중구성 질환에 보다 넓은 적용성을 가질 수 있다.
연구는 콜라겐-유발된 관절염 (Willis V.C. et al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), 덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS)-유발된 실험적 결장염 (Chumanevich A.A. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), 척수 복구 (Lange S. et al., Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) 및 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)을 포함한 질환의 다수의 동물 모델에서 도구 PAD 억제제 (예를 들어, 클로로-아미딘)의 효능을 입증하였다. DSS 결장염 보고는 또한 클로로-아미딘이 시험관내 및 생체내 둘 다에서 염증 세포의 아폽토시스를 유도한다는 것을 입증하며, 이는 PAD4 억제제가 광범위 염증성 질환에서 보다 일반적으로 효과적일 수 있음을 시사한다.
PAD4 억제제는 또한 암의 치료에 유용하다 (Slack J.L. et al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). PAD4의 과다-발현은 수많은 암에서 입증되었다 (Chang X. et al., BMC Cancer, 9, (2009), 40). PAD4가 세포 주기 정지 및 아폽토시스의 유도에 수반되는 p53-표적 유전자 예컨대 p21의 프로모터에서 히스톤 내 아르기닌 잔기를 시트룰린화시킨다는 관찰로부터, PAD4 억제제에 대한 항증식 역할이 제안되었다 (Li P. et al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
히스톤 내 아르기닌 잔기를 탈이미노화시키는 데 있어서 상기 언급된 PAD4의 역할은 PAD4의 유전자 발현의 후성적 조절에서의 역할을 나타낼 수 있다. PAD4는 핵뿐만 아니라 세포질에 상주하는 것으로 관찰된 주요 PAD 패밀리 구성원이다. PAD4가 히스톤 데메틸이미나제뿐만 아니라 데이미나제로서 작용할 수 있다는 초기 증거는 일관되지 않고, 입증되지 않았다. 그러나, 이는 시트룰린으로의 전환에 의한 이용가능한 아르기닌 잔기의 고갈을 통해 간접적으로 히스톤 아르기닌 메틸화 (및 따라서 이 마크와 연관된 후성적 조절)를 감소시킬 수 있다. PAD4 억제제는 추가의 질환 환경에서 다양한 표적 유전자의 발현에 영향을 미치기 위한 후성적 도구 또는 치료제로서 유용하다. 이러한 메카니즘을 통해, PAD4 억제제는 또한 줄기 세포에서 시트룰린화 수준을 제어하는 데 효과적일 수 있고, 따라서 배아 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및 암 줄기 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 줄기 세포의 다능성 상태 및 분화 잠재력에 치료적으로 영향을 미칠 수 있다. 따라서, PAD4-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 PAD4 억제제를 확인하고 개발하는 것에 대한 미충족 필요가 남아있다.
따라서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
Figure pct00001
또 다른 일반적 측면에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 일반적 측면에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 청구범위를 포함한 하기 설명으로부터 명백할 것이다.
1. 정의
하기는 본 명세서에 사용된 용어의 정의이다. 본원에서 기 또는 용어에 대해 제공된 초기 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 전반에 걸쳐 그 기 또는 용어에 적용된다. 본 발명이 예시적인 실시양태를 참조하여 기재되었지만, 그럼에도 불구하고 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 없음을 이해하여야 한다. 본 발명의 특색의 수많은 변경 및 추가의 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 구상될 수 있고, 본 개시내용을 보유한다. 이러한 모든 변경 및 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 본 명세서에 인용된 특허, 특허 출원 및 문헌을 비롯한 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하고 이를 포함한다. C1-6 알킬의 전형적인 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 20개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하고 이를 포함한다. 알케닐의 전형적인 비제한적 예는 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하고 이를 포함한다. 알키닐의 전형적인 비제한적 예는 에티닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 1 내지 3개의 고리 (예를 들어, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭)를 함유하고, 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기를 지칭하고 이를 포함한다. 시클로알킬은 임의로 치환될 수 있다. 다중-고리 시클로알킬의 고리는 1 또는 2개의 방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합, 가교 및/또는 1개 이상의 스피로 결합을 통해 연결된 것으로서 존재할 수 있다. 시클로알킬 기의 전형적인 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 부분 불포화 3 내지 20원 시클릭 기 (예를 들어, 3 내지 13원 모노시클릭, 7 내지 17원 비시클릭, 또는 10 내지 20원 트리시클릭 고리계)를 지칭하고 이를 포함한다. 헤테로원자는 질소, 산소 및/또는 황 원자로부터 선택된다. 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 단 적어도 1개의 고리는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 다중-고리 헤테로사이클의 고리는 융합, 가교 및/또는 1개 이상의 스피로 결합을 통해 연결될 수 있다. 헤테로시클릭 기의 전형적인 비제한적 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 방향족 호모시클릭 (즉, 탄화수소) 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 기를 지칭하고 이를 포함하며, 그에 융합된 1 내지 3개의 추가의 고리 (시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴)를 임의로 포함할 수 있다. 아릴 기의 전형적인 비제한적 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 (1-나프틸 및 2-나프틸 포함), 안트라세닐 등을 포함한다.
상기 정의된 기는 탄소 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 임의로 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기로 치환될 수 있다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 PAD4 억제제로의 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭하고 포함한다. 예시적인 대상체는 인간 및 동물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물에서의 질환-상태의 치료를 지칭하고 이를 포함하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것; 및/또는 (c) 대상체에서 질환-상태가 발생하는 것을 방지하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 지칭하고 포함한다. 대상체는 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방적 요법을 위해 선택될 수 있다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방, 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 반면, 2차 예방은 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 제2 발생을 예방하는 것으로서 정의된다.
용어 "치료 유효량"은 PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 효과적인 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 양을 지칭하고 이를 포함한다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합되어, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지에 관계없이 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 인간 및/또는 동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은, 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질, 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체, 화합물 또는 조성물의 의도된 투여 경로, 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 이러한 담체의 전형적인 비제한적 예는 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제, 분배제, 코팅제 등을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 용이하게 입수가능한 다양한 공급원, 예컨대 예를 들어 문헌 [Allen, L. V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 발견된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여 시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 화합물을 나타낸다. 화학식 (Ia)의 화합물의 용매화물은 수화물을 포함한다.
존재할 수 있는 임의의 호변이성질체가 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 모든 입체이성질체, 예컨대 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음, 예를 들어, 회전장애이성질체) 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에서, 고려된다. 화학식 (Ia)의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 이들 화합물에서 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 편의상 구체적 입체화학 없이 본원에 기재될 수 있지만, 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (기호 D 또는 2H) 및 삼중수소 (기호 T 또는 3H)를 포함한다. 예를 들어, 메틸 기는 CH3 또는 CD3으로서 나타내어질 수 있다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성한다. 본원에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티 및 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약상 허용되는 염은 인간 및 동물을 포함한 대상체에서의 투여를 위한 제약 과학 분야에서 일반적으로 허용되는 것을 포함한다. 일반적으로, 제약상 허용되는 염은 비-독성 및 생리학상 허용되는 염이다. 본 발명에 따른 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화합물을 소정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
염기성 모이어티를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물은 다양한 유기 및 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
산성 모이어티를 함유하는 화학식 (Ia)의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)-에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염 포함), 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료에서의 이들 화합물의 용도를 포괄한다.
2. 본 발명의 특정 측면의 설명
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서
Figure pct00003
는 독립적으로
Figure pct00004
로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; 단 X1 및 X4가 둘 다 N인 것은 아니고;
R1은 독립적으로 F, Cl 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-5알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 및 -NH-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -C(=O)ORb, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)ORb, -(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고,
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, =O, OH, OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -OH, -OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
여기서
X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H; F, Cl 및 -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 1개 이상의 R5 시클로알킬로 치환된 페닐, C3-6 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rS(O)pRc -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)ORb, -(CHRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H 및 -CH2-C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, -NO2, =O, OH, OC1-4 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, 및 -OH로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 발명은 제2 측면의 범주 내에서,
R1은 독립적으로
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, Cl, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H; F, Cl 및 -OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 페닐, C3-6 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, -CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, and -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-3알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2-시클로프로필이고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Rc는 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, =O, OH, OC1-3 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, 및 -OH로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 제3 측면의 범주 내에서,
R1은 독립적으로
Figure pct00008
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 CH3이고;
R4는 F, Cl, C1-3 알킬,
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택되고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, -CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -ORb, -NRaS(O)2Rc, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)Rb, 및 -OC(=O)ORb로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H 및 C1-5 알킬로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되고;
Rc는 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-5 알킬이고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, =O, OH, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 아릴, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, 및 -OH로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 제4 측면의 범주 내에서,
R4는 C1-2 알킬,
Figure pct00012
로부터 선택되고;
R5는 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -ORb, -NRaS(O)2Rc -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, 및 C(=O)NRaRa로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, =O, OH, 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제6 측면에서, 본 발명은 제5 측면의 범주 내에서,
R4는 독립적으로 CH3,
Figure pct00013
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 F, Cl, -OH, 및 C(=O)NH2로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제7 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
여기서
X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로
Figure pct00015
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬,
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, -OH, -OCHF2, C(=O)NH2, 및 -NHS(O)2C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2-시클로프로필이고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, =O, OH, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
제8 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00017
여기서
X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 -NHCH2CHFCH2NH2,
Figure pct00018
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2-시클로프로필이다.
제9 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00019
여기서
X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로
Figure pct00020
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-3 알킬,
Figure pct00021
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, -OH, -OCHF2, NH2, 및 C(=O)NH2로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2-시클로프로필이고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, =O, OH, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
제10 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 범주 내에서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
여기서
X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 독립적으로
Figure pct00023
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -CH3, 및 -CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, C1-3 알킬,
Figure pct00024
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, -OH, -OCHF2, 및 -C(=O)NH2로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R8은 -CH2-시클로프로필이고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, -CN, =O, OH, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
제11 측면에서, 본 발명은 제10 측면의 범주 내에서,
R1은 독립적으로
Figure pct00025
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, 및 -OCH3으로부터 선택되고;
R3은 -CH3이고;
R4는 독립적으로
Figure pct00026
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 F, Cl, -OH, -NH2, -OC1-4 알킬, 및 C(=O)NH2로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00027
여기서
Figure pct00028
는
Figure pct00029
로부터 선택되고;
Figure pct00030
는
Figure pct00031
로부터 선택되고;
X1은 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고;
X2는 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; 단 X1 및 X4가 둘 다 N인 것은 아니고;
X5는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
X6은 독립적으로 CR4, 및 N으로부터 선택되고; 단 1) X2 및 X6이 둘 다 N인 것은 아니고; 2) X2 및 X6이 둘 다 CR4인 경우에, R4 중 1개는 H이고;
R1은 독립적으로 F, Cl, 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-5 알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 및 -NH-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3 알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, CN, -C(=O)ORb, 및 F, Cl, OH, NH2, 및 N3으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)ORb, -(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIa)-(XIII)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00032
여기서
R1, R2, R3, R4, R7, 및 R8은 화학식 (Ia)에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00033
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00034
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 OC1-3알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00035
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00036
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 OC1-3 알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 독립적으로
Figure pct00037
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl, OH 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)2Rc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-65 알킬로부터 선택되고;
R7은 H이고;
R8은 1개의 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-3 알킬이고;
Ra는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 H, C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 C1-4 알킬이고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는 것인
화학식 (IIa)-(IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R4는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬,
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H 및 C1-5 알킬로부터 선택되고; 다른 가변기는 화학식 (IIa)-(IIIa)에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (IIa)-(IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R4는 독립적으로
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
로부터 선택되고; 다른 가변기는 화학식 (IIa)-(IIIa)에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (IIa)-(IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IVa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00045
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00046
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 OC1-3 알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 독립적으로
Figure pct00047
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 F, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H,
Figure pct00048
로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, =O, C1-4 알킬, OH, 및 NH2로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 및 -C(=O)Rb로부터 선택되고;
R7은 H이고;
R8은 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-2 알킬이고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 NH2, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-5 알킬로부터 선택되는 것인
화학식 (IVa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R4는 독립적으로
Figure pct00049
Figure pct00050
로부터 선택되고; 다른 가변기는 화학식 (IIa)-(IIIa)에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (IIa)-(IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (Va)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00051
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00052
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, CN, CH3, 및 CH2OH로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 독립적으로
Figure pct00053
로부터 선택되고;
R2는 CH3이고;
R3은 CH3이고;
R4는 독립적으로
Figure pct00054
로부터 선택되고;
R7은 H이고;
R8은 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-2 알킬인
화학식 (Va)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00055
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00056
로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 독립적으로
Figure pct00057
로부터 선택되고;
R3은 CH3이고;
R4는 독립적으로 F, Cl,
Figure pct00058
Figure pct00059
로부터 선택되고;
R7은 H이고;
R8은 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-2 알킬인
화학식 (VIa)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VII)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00060
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00061
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VIII)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00062
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00063
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IX)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00064
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00065
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, Cl, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00066
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00067
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, CH3,CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XI)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00068
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00069
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, CH3 CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XII)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00070
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00071
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, CH3 CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br,
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
로부터 선택되고; 다른 가변기는 화학식 (IX)-(XII)에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (IX)-(XII)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIII)을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00076
여기서
R1은 독립적으로
Figure pct00077
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, F, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XIV)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00078
여기서
X2는 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고;
X3은 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
R1은 독립적으로
Figure pct00079
로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 CH2OH, CH2CH2OH 및 OCH3으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH2, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H 및 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-4 알킬로부터 선택되고; 단 R4가 둘 다 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-4 알킬인 것은 아니고;
R5는 독립적으로 OH, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H, 및 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 NH2 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (XV)를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00080
여기서
R4는 독립적으로 H, OCH3, OCH2CH2OH,
Figure pct00081
로부터 선택되고;
R8은 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-3 알킬이고;
Re는 독립적으로 NH2 및 C1-3 알킬로부터 선택되고; 다른 가변기는 화학식 (XIV)에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 비제한적 예는 하기를 포함한다:
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (1);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (2);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (3);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (4);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]- 헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (5);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (6);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (7);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (8);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (9);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (10);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (11);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (12);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (13);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (14);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (15);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (16);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-메타논 (17);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (18);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (19);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (20);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (21);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (22);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (23);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (24);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (25);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (26);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (27);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (28);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (29);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (30);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (31);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (32);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-(메톡시메틸)- 아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (33);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (34);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (35);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(((R)-2-플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)아미노)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (36);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (37);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (38);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (39);
3((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (40);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (41);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (42);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (43);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (44);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (45);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (46);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (47);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (48);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (49);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (50);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (51);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (52);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (53);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (54);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (55);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (56);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (57);
N-(7-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로 [1,5-a]피리딘 -2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-4-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄술폰아미드 (58);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (59);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (60);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (61);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (62);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (63);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (64);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (65);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (66);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (67);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (68);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (69);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (70);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (71);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (72);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (73);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (74);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (75);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (76);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (77);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (78);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (79);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (80);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (81);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (82);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (83);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (84);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (85);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (86);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (87);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (88);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (89);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (90);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (91);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (92);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (93);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (94);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (95);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (96);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (97);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (98);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (99);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (100);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (101);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (102);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (103);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (104);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (105);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (106, 107 as 부분입체이성질체);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로 [2.2.1 ]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메타논 (108);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메타논 (109);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (110);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메타논 (111);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (112);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)메타논 (113);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)메타논 (114);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)메타논 (115);
(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메타논 (116);
(R)-N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복스아미드 (117);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (118);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (119);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (120);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (121);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (122);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (123);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (124);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (125);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (126);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (127);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-2-메틸페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (128);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (129);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (130);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (131);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조- [b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (132);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (133);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (134);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (135);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (136);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (137);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (138);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (139);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (140);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (141);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논 (142);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (143);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (144);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (145);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (146);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (147);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (148);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (149);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]- 헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (150);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (151);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (152);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (153);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (154);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (155);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (156);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (157);
3-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-에톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (158);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (159);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (160);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (161);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (162);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (163);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (164);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (165);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (166);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (167);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (168);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (169);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (170);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (171);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (172);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (173);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (174);
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온 (175);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (176);
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (177);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (178);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (179);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (180);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (181);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (182);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (183);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (184);
4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (185);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (186);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (187);
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-3-메틸피콜린아미드 (188);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (189);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (190);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (191);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(피페라진-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (192);
1-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페라진-2-온 (193);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (194);
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온 (195);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (196);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (197);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (198);
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (199);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일) -1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (200);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(피페라진-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (201);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (202);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (203);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논 (204);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (205);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (206);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (207);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (208);
[2-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (209);
[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (210);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}메탄술폰아미드 (211);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (212);
N-[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄술폰아미드 (213);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]아세트아미드 (214);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}아세트아미드 (215);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄술폰아미드 (216);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (217);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (218);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (219);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (220);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}아세트아미드 (221);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (222);
2-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)벤즈아미드 (223);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}메탄술폰아미드 (224);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-8-플루오로-5-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (225);
N-[5-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-2-일]아세트아미드 (226);
[3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (227);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}아세트아미드 (228);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)벤즈아미드 (229);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (230);
N-[4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄술폰아미드 (231);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}아세트아미드 (232);
[2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (233);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}메탄술폰아미드 (234);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸} 메탄술폰아미드 (235);
[3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (236);
2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)벤즈아미드 (237);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (238);
6-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-8-플루오로-5-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (239);
N-[5-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-2-일]아세트아미드 (240);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (241);
1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (242);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (243);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (244);
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트 (245);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (246);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)아제티딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (247);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (248);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (249);
2-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N,N-디메틸아세트아미드 (250);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[4-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일]-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (251);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (252);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (253);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (254);
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트 (255);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)아제티딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (256);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (257);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]피롤리딘-2-온 (258);
3-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸페놀 (259);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (260);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (261);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (262);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)벤즈아미드 (263);
5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (264);
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (265);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(모르폴린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (266);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린-3-온 (267);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (268);
8-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온 (269);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (270);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (271);
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트 (272);
1-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일]피롤리딘-2-온 (273);
(5S)-5-{[(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-2-온 (274);
4-{[(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)옥시]메틸}피롤리딘-2-온 (275);
(3R)-1-{4-클로로-2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (276);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (277);
3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페놀 (278);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드 (279);
1-[4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (280);
1-[2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (281);
3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸페놀 (282);
3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로페놀 (283);
5-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (284);
6-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (285);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (286);
5-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (287);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (288);
(3R,5R)-1-{4-클로로-2-[6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (289);
(3R,5R)-1-{4-클로로-2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (290);
(3R)-1-{4-클로로-2-[6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (291);
(3R)-1-{4-클로로-2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (292);
5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (293);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-3-클로로벤즈아미드 (294);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-1H-인돌-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (295);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (296);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (297);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (298);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (299);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (300);
3-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸페놀 (301);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (302);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메톡시벤즈아미드 (303);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]피롤리딘-2-온 (304);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 (305);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (306);
5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (307);
메틸 N-[5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (308);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (309);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (310);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (311);
6-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-8-플루오로-5-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (312);
3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-클로로페놀 (313);
3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로페놀 (314);
6-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (315);
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (316);
5-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온 (317);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(모르폴린-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (318);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린-3-온 (319);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (320);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (321);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (322);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (323);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-8-플루오로-5-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (324);
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트 (325);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (326);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (327);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (328);
1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]피롤리딘-2-온 (329);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (330);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (331);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-6-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (332);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (333);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (334);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (335);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (336);
N-[7-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-4-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일]메탄술폰아미드 (337);
1-[2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (338);
4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드 (339);
5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (340);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (341);
N-{[4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}메탄술폰아미드 (342);
N-{[3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}아세트아미드 (343);
[3-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (344);
(3R)-1-{2-[1'-(시클로프로필메틸)-1H,1'H-[5,6'-비인돌]-2'-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (345);
6-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-8-플루오로-5-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (346);
N-[4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄술폰아미드 (347);
N-[5-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-2-일]아세트아미드 (348);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (349);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(모르폴린-4-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (350);
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 (351);
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트 (352);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (353);
N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (354);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일]-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (355);
1-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]피롤리딘-2-온 (356);
3-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (357);
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트 (358);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸아세트아미드 (359);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (360);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일]-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (361);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (362);
1-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]피롤리딘-2-온 (363);
3-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (364);
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민 (365);
N-[1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)아제티딘-3-일]-N-메틸메탄술폰아미드 (366);
N-{[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}메탄술폰아미드 (367);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)페닐]-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (368);
N-[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄술폰아미드 (369);
N-{[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메틸}메탄술폰아미드 (370);
[3-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]메탄올 (371);
2-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)벤즈아미드 (372);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)벤즈아미드 (373);
(3R,5R)-1-{2-[1'-(시클로프로필메틸)-1H,1'H-[5,6'-비인돌]-2'-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (374);
[4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로-5-플루오로페닐]메탄올 (375);
6-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-8-플루오로-5-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (376);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-3-클로로벤즈아미드 (377);
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-메틸벤즈아미드 (378);
(3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민 (379);
2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-올 (호모키랄) (380);
2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 혼합물) (381);
2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 혼합물) (382);
2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (383);
1-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-시클로프로필에탄-1-올 (384);
1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에탄-1-올 (부분입체이성질체 혼합물) (385);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (386);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (387);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (388);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (389);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (390);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (391);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (392);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (393);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (394);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (395);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (396);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (397);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (398);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (399);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (400);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (401);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (402);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (403);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (404);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (405);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (406);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (407);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (408);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (409);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (410);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (411);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (412);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (413);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (414);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (415);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (416);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (417);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (418);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (419);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (420);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (421);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (422);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (423);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (424);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (425);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (426);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (427);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (428);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (429);
에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (430);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (430);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-이소프로폭시에탄-1-온 (431);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-이소프로폭시에탄-1-온 (432);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-온 (433);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-온 (434);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (435);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (436);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (437);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (438);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온 (439);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (440);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-에톡시에탄-1-온 (441);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-에톡시에탄-1-온 (442);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (443);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (444);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (445);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (446);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (447);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (448);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (449);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (450);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (451);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (452);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (453);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (454);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (455);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (456);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (457);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (458);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (459);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (460);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (461);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (462);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (463);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(티오펜-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (464);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (465);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (466);
(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시시클로부틸)메타논 (467);
메틸 (R)-4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (468);
메틸 4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (469);
메틸 4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (470);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (471);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (472);
(2R)-1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (473);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(티오펜-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (474);
(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)(티오펜-2-일)메타논 (475);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (476);
1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (477);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (478);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (479);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (480);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (481);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (482);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (483);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (484);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (485);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (486);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (487);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (488);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (489);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (490);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (491);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (492);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (493);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (494);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (495);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (496);
(R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (497);
(R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (498);
(S)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (499);
(S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (500);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (501);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (502);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (503);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (504);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (505);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (506);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (507);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (508);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (509);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (510);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (511);
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (512);
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (513);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (514);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (515);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (516);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (517);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (518);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (519);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (520);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (521);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (522);
(S)-1-(3-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (523);
(S)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (524);
(R)-1-(3-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (525);
(R)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (526);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (527);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (528);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (529);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (530);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (531);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (532);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (533);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (534);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (535);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시-2-메틸프로판-1-온 (536);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (537);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (538);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (539);
(R)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (540);
(R)-1-(3-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (541);
(S)-1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (542);
(S)-1-(3-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온 (543);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (544);
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (545);
(R)-1-(3-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (546);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온 (547);
1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (548);
1-(3-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온 (549);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (550);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (551);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (552);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (553);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (554);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (555);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (556);
(2-(7-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (557);
(R)-(2-(7-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (558);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (559);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (560);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (561);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (562);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (563);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (564);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (565);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (566);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (567);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (568);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (569);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (570);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (571);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (572);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (573);
(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (574);
(R)-(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (575);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (576);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (577);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (578);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (579);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (580);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (581);
(R)-(2-(7-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (582);
(2-(7-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (583);
(S)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (584);
(S)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (585);
(R)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (586);
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (587);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (588);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (589);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (590);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (591);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (592);
(R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (593);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (594);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (595);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(옥세탄-3-일메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (596);
(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (597);
(R)-(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (598);
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (599);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (600);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (601);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (602);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (603);
(5R)-5-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (604);
4-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (605);
4-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (606);
(5R)-5-(((2-(6-((7S)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (607);
4-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (608);
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (609);
(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (610);
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (611);
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (612);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (613);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (614);
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (615);
(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (616);
(R)-(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (617);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (618);
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (619);
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (620); 및
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일) (2-(3-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (621);
또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 RFMS PAD4 기능적 검정을 사용하여 IC50 값 ≤ 4.000 μM, 바람직하게는 IC50 값 ≤ 1.000 μM, 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.500 μM, 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.100 μM, 보다 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.050 μM, 보다 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.03 μM, 보다 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.02 μM, 보다 더 바람직하게는 IC50 값 ≤ 0.01 μM을 갖는 화합물을 제공한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2는 N 및 CR4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 일부 실시양태에서, X2는 CR4이다. 특정 실시양태에서, X2는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의된 바와 같이, R1은
Figure pct00082
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00083
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00084
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00085
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00086
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00087
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00088
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00089
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00090
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00091
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00092
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00093
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00094
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00095
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00096
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00097
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00098
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00099
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00100
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00101
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00102
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00103
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00104
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00105
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00106
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00107
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00108
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00109
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00110
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00111
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00112
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00113
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00114
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00115
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00116
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00117
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00118
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00119
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00120
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00121
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00122
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00123
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00124
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00125
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00126
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00127
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00128
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00129
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00130
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00131
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00132
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00133
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00134
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00135
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00136
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00137
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00138
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00139
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00140
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00141
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00142
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00143
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00144
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00145
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00146
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00147
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00148
이다. 특정 실시양태에서, R1은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다. R1은 바람직하게는
Figure pct00149
로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2는 H, F, Cl, Br, -ORb, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 일부 실시양태에서, R2는 F, Cl, Br이다. 일부 실시양태에서, R2는 F이고, 일부 실시양태에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R2는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 ORb이다. 일부 실시양태에서, R2는 -OCH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 -OCH2CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, R2는 -OCH(F)2이다. 특정 실시양태에서, R2는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다. R2는 바람직하게는 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3은 CH3 및 CD3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R3은 CD3이다. 특정 실시양태에서, R3은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다. R3은 바람직하게는 H, F, Cl, CH3, 및 CH2OH로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R4는 H, F, Cl, Br, C1-4 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 OC1-4 알킬,
Figure pct00150
Figure pct00151
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, 및 Br로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 CH3이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00152
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00153
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00154
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00155
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00156
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00157
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00158
이며, 여기서 R5는 F, Cl, -OH, -C(=O)NH2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00159
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00160
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00161
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00162
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00163
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00164
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00165
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00166
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00167
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00168
이고, 여기서 R5는 F, Cl, 및 CH2OH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00169
이고, 여기서 R5는 F, Cl, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 및 NH2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
R4는, 단독으로 또는 R5 및 R6와 함께, 바람직하게는 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬,
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)ORb, -(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 H, F, Cl, CN, C1-4알킬 (OH, NH2, 및 COOH로 임의로 치환됨), SC1-4알킬, S(O)2C1-4알킬, S(O)2NH-시클로프로필, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4알킬, -NRaS(O)2C2-4알케닐, -(CH2)0-1OH, OC1-4알킬, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4알킬, -NRaC(=O)C2-4알케닐, -NHC(=O)C2-4알키닐, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)OC1-4알킬, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4알킬, -NHC(=O)OCH2-시클로프로필, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4알킬, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4알킬, C(=O)NH-피리딘, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4알킬)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, -C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4알킬, 및 -OC(=O)C1-4알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 F이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-4알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 -OH 또는 -OC1-3알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 -NHS(O)2C1-4알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 1개 이상의 R5로 치환된 OC1-3 알킬이고; R5는
Figure pct00174
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R6은 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-3알킬, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH2)r-C(=O)NRaRa, -C(=O) (CH2)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 또는 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 일부 실시양태에서, R6은 메틸 또는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, R6은 -(CH2)2OH이다. 특정 실시양태에서, R6은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다. R6은 바람직하게는 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4, R5, 및 R6은 함께
Figure pct00175
로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7은 H, F, Cl, Br, 및 C1-4알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R7은 C1-3알킬이다. 특정 실시양태에서, R7은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다. R7은 바람직하게는 H, F, 및 Cl로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R8은 H, 및 F, Cl, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R8은 수소이다. 일부 실시양태에서, R8은 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 시클로프로필이다. 바람직하게는, R8은 -CH2-시클로프로필 또는 -CH2-시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R8은 메틸 및 -OH로 임의로 치환된 -CH2-시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, R8은 하기 실시예에 도시된 관능기로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, r은 0-4이다. 일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다. 일부 실시양태에서, r은 3이다. 일부 실시양태에서, r은 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 하기 도시된 실시예로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 및 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 및 본원에 기재된 임의의 화합물을 단리된 형태로 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 제시된 청구항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제공한다.
3. 제약 조성물
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PAD4를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PAD4를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에 대한 경구 투여를 위해 제제화된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 용어 "환자"와 상호교환가능하게 사용되고, 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체 (또는 환자)는 수의학적 대상체 (또는 환자)이다. 일부 실시양태에서, 수의학적 대상체 (또는 환자)는 개, 고양이 또는 말 대상체이다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클"은 그와 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사가능물의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화 형태의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일이 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에서 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제제화 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 각각의 이들 영역 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조된다.
하부 장관에의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과 용도를 위해, 제공되는 제약상 허용되는 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고로 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 필요에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의한 것으로서), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일에 대상체 체중 기준 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상, 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 또한 사용될 수 있다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제 예컨대 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 사용하여 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공한다는 부가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
조성물을 단일 투여 형태로 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이들 조성물을 받는 환자에게 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 취한다. 이러한 다른 치료제의 예에는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제 항-염증성 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식성 작용제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨), 또는 그의 유도체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 게다가 또는 추가로, 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법과 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험이 있는 환자에서의 화학예방 요법이다.
이들 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 작용제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2종의 활성제는 동시에, 순차적으로, 또는 서로 시간 기간을 두고, 통상적으로는 서로 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 개별 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물 중) 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 본 발명의 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 그 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료제의 양은 오직 그 치료제만을 사용하는 단독요법에서 필요로 하는 것보다 더 적을 것이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여될 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환 또는 장애의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.
4. 화합물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 PAD4의 억제에 유용하다.
본 발명에서 PAD4의 억제제로서 이용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 PAD4의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 본 발명에서 PAD4의 억제제로서 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 PAD2에 비해 선택적으로 PAD4를 억제한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 그의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 걸리기 쉬운 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
제공된 화합물은 PAD4의 억제제이고, 따라서 PAD4 효소 활성과 연관된 1종 이상의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 류마티스 관절염이다. 추가 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 전신 루푸스이다. 추가 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 혈관염이다. 추가 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 피부 홍반성 루푸스이다. 추가 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 건선이다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 전신 루푸스의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 루푸스의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 혈관염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈관염의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서 건선의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애는 산-유발된 폐 손상, 여드름 (PAPA), 급성 림프구성 백혈병, 급성, 호흡 곤란 증후군, 애디슨병, 부신 증식증, 부신피질 기능부전, 노화, AIDS, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르겐 유발된 천식, 알레르기성 기관지폐, 아스페르길루스증, 알레르기성 결막염, 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 체중 감소, 협심증, 혈관부종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 강직성 척추염, 전안부, 염증, 항인지질 증후군, 아프타성 구내염, 충수염, 관절염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 자가면역 간염, 벌 침-유발된 염증, 베체트병, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨중독증, 블라우 증후군, 골통, 세기관지염, 화상, 윤활낭염, 암, 심장 비대, 손목 터널 증후군, 이화 장애, 백내장, 뇌 동맥류, 화학적 자극-유발된 염증, 맥락망막염, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐 질환, 만성 림프구성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결장염, 복합 부위 통증 증후군, 결합 조직 질환, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 크립토코쿠스증, 낭성 섬유증, 인터류킨-1-수용체 길항제 (DIRA)의 결핍, 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 미만성 내재성 뇌교 신경교종, 자궁내막증, 내독소혈증, 상과염, 적모구감소증, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 녹내장, 사구체 질환, 사구체 신염, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 장 질환, 두부 손상, 두통, 청각 상실, 심장 질환, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 대상 포진 및 단순 포진, HIV-1, 호지킨병, 헌팅톤병, 유리질 막 질환, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 회귀열을 동반한 고이뮤노글로불린혈증 D (HIDS), 형성부전성 및 다른 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 색소실조증, 감염성 단핵구증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충 교상-유발된 염증, 홍채염, 자극-유발된 염증, 허혈/재관류, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 신장 질환, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 신장 이식 거부 예방, 렙토스피라증, 백혈병, 뢰플러 증후군, 폐 손상, 루푸스, 루푸스 신염, 림프종, 수막염, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰즈 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 다발성 경화증, 근육 소모, 근육 이영양증, 중증 근무력증, 심근염, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 근염, 코 부비동염, 괴사성 소장결장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID), 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발된 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 기관 이식, 골관절염, 중이염, 파제트병, 통증, 췌장염, 파킨슨병, 천포창, 심막염, 주기열, 치주염, 복막 자궁내막증, 백일해, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 폐렴, 폐장염, 폐포자충 감염, 덩굴 옻나무/ 우루시올 오일-유발된 염증, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다낭성 신장 질환, 다발근염, 건선, 정신사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐고혈압, 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 화농성 멸균 관절염, 신질환, 망막 질환, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 지루, 패혈증, 중증 통증, 겸상 적혈구, 겸상 적혈구성 빈혈, 실리카-유발된 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 수면 무호흡, 고형 종양, 척수 손상, 스티븐스-존슨 증후군, 졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 측두 동맥염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직 이식, TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 톡소플라스마증, 이식, 외상성 뇌 손상, 결핵, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 궤양성 결장염, 두드러기, 포도막염 및 베게너 육아종증, 간질성 폐 질환, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 쇼그렌 증후군, 항호중구 세포질 항체 (ANCA)-연관 혈관염, 항인지질 항체 증후군, 패혈증, 심부 정맥 혈전증, 섬유증, 알츠하이머, 경피증 및 CREST 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 루푸스의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관염의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 루푸스의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 전신 루푸스의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈관염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 각각의 측면의 모든 특징은 필요한 변경을 가하여 모든 다른 측면에 적용된다.
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다.
5. 실시예
하기 실시예를 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조하고, 단리하고, 특징화하였다. 하기 실시예는 본 발명의 부분 범주를 입증하며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
화합물 및 중간체의 분석에 사용된 다양한 HPLC/LC-MS 방법의 세부사항은 하기에 제공된다.
방법 A: 선파이어 C18 (4.6x150) mm, 3.5 μm 칼럼; 유량 1 ml/분; 구배 시간 15분; 10-100% 용매 B; 254 nm 및 220 nm에서 모니터링 (용매 A: 5% 아세토니트릴 (ACN), 95% 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 (TFA); 용매 B: 95% ACN, 5% 물, 0.05% TFA).
방법 B: 엑스-브리지 페닐 (4.6x150) mm, 3.5 μm 칼럼; 유량 1 ml/분; 구배 시간 15분;% 10-100% 용매 B; 254 nm 및 220 nm에서 모니터링함 (용매 A: 5% ACN, 95% 물, 0.05% TFA; 용매 B: 95% ACN, 5% 물, 0.05% TFA).
방법 C: 키네텍스 EVO C18 (4.6x100) mm, 2.6 μm, 완충제: 물 중 0.05% TFA, 이동상 C: 완충제: ACN (95:5), 이동상 D: ACN: 완충제 (95:5).
방법 D: 키네텍스 비페닐 (4.6x100) mm, 2.6 μm, 완충제: 물 중 0.05% TFA, 이동상 C: 완충제: ACN (95:5), 이동상 D: ACN: 완충제 (95:5).
방법 E: 엑스브리지 BEH XP C18 (50x2.1) mm, 2.5 μm, 시간 (분): 0-3% B: 0-100 완충제 A: 95% 물: 5% ACN; 10 mM 아세트산암모늄 (NH4OAc) B: 5% 물: 95% ACN; 10 mM NH4OAc, 유량: 1.1 ml/분, 온도: 50℃.
방법 F: 엑스브리지 BEH XP C18 (50x2.1) mm, 2.5 μm, 시간 (분): 0-3%, B: 0-100, A: 95% 물: 5% ACN; 0.1% TFA, B: 5% 물: 95% ACN; 0.1% TFA, 유량: 1.1 ml/분, 온도: 50℃.
방법 G: 액퀴티(ACQUITY) UPLC® BEH C18 (3x50) mm, 1.7 μm, 완충제: 10 mM NH4OAc, 이동상 A: 완충제: ACN (95:5), 이동상 B: 완충제: ACN (5:95), 유량:0.7ml/분, 방법: 0분-20% B, 20%에서 100% B 2분, 2에서 2.3분-100%.
방법 H: 키네텍스 XB C18 (75x3) mm, 2.6 μm, 이동상 A: 물 중 10 mM NH4OAc, 물: ACN (98:02), 이동상 B: 물: ACN (02:98) 중 10 mM NH4OAc, 구배: 4분에 걸쳐 20-100%B, 유량: 1.0ml/분.
방법 I: 액퀴티 UPLC® BEH C18 (3x50) mm, 1.7 μm, 완충제: 물 중 0.05% TFA, 이동상 A: 완충제: ACN (95:5), 이동상 B: ACN: 완충제 (95:5).
방법 J: 칼럼: 할로 C18, 3x30 mm, 2.7 μm; 이동상 A: 물+0.05%TFA, 이동상 B: 아세토니트릴+0.05%TFA; 유량: 1.5 mL/분; 구배: 2.5분에 5% B에서 95% B, 1분 동안 95%에서 유지, 0.05분에 95% B에서 5% B; 검출: MS 및 UV (254 nm).
방법 K: 칼럼: 심-팩 XR-ODS, 3x50 mm, 2.2 μm; 이동상 A: 물/0.05%TFA, 이동상 B: 아세토니트릴/0.05%TFA; 유량: 1.2000 mL/분; 구배: 3.3분에 5% B에서 95% B, 0.7분 동안 95%에서 유지, 0.1분에 95% B에서 5% B; 검출: MS 및 UV (254 nm).
역상 HPLC (RP-HPLC)를 사용한 정제를 위한 일반적 절차는 하기와 같다. 전형적으로, 정제될 샘플을 DCM:MeOH (2:1) 중에 용해시키고, 20 중량%의 폴리(4-비닐피리딘) (알드리치 # 226963)을 이 용액에 첨가하고, 용액을 함유하는 용기를 진탕기 상에 2시간 동안 두었다. 그 후, 내용물을 0.45 μm 나일론 막 (VWR # 28145-489)이 장착된 25 mm 시린지 필터를 통해 깨끗한 바이알 내로 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 정제된 샘플을 수득하였다.
일반적 합성 절차:
중간체 1
1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 2,4-디니트로페놀레이트
Figure pct00176
O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (10.01 g, 50.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF, 50 ml) 및 물 (50 ml) 중 메틸 5-메톡시니코티네이트 (7 g, 41.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 여과하여 1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (10 g, 130%)을 황색빛 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC-MS) m/z: 183.1 [M+H]+.
중간체 2
tert-부틸-3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)프로피올레이트
Figure pct00177
tert-부틸 프로피올레이트 (0.605 g, 4.80 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.153 g, 0.218 mmol)를 트리에틸아민 (TEA, 5 ml) 및 THF (5 ml)의 혼합물 중 1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.3 g, 4.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉(Redisep)® SiO2 칼럼, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 93%)을 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.55-8.38 (m, 1H), 7.99-7.87 (m, 1H), 7.26-6.99 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.43-4.06 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 1.65-1.38 (m, 10H), 1.34-1.07 (m, 1H), 0.59-0.39 (m, 4H).
중간체 3
6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00178
수소화나트륨 (2.87 g, 71.8 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF, 200 ml) 중 6-클로로-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 g, 35.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (4.50 ml, 46.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 빙수 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물 (2x300 ml) 및 염수 (2x200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (80 g, 레디셉® 실리카 칼럼, 용리액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (8 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 332.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 1.46-1.26 (m, 1H), 0.61-0.44 (m, 4H).
중간체 4
tert-부틸-3-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)프로피올레이트
Figure pct00179
tert-부틸 프로피올레이트 (1.669 g, 13.23 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.422 g, 0.601 mmol)를 TEA (10 ml) 및 THF (10 ml)의 혼합물 중 6-클로로-1-(시클로프로필-메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 3, 4 g, 12.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 20% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 63%)을 황색 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 331.1 [M+H]+.
중간체 5
6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에티닐-1H-인돌
Figure pct00180
탄산칼륨 (K2CO3, 11.18 g, 81 mmol)을 메탄올 (MeOH, 50 ml) 중 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (51.8 g, 27.0 mmol, 아세토니트릴 중 10% 용액)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7.5g, 27.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 물로 희석하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 0-5% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.3g, 85%)을 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 276.1 [M+2H]+.
중간체 6
tert-부틸-3-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)프로피올레이트
Figure pct00181
리튬 디이소프로필아미드 (LDA, 17.23 ml, 34.5 mmol)를 THF (10 ml) 중 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-에티닐-1H-인돌 (중간체 5, 6.3g, 22.98 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 Boc2O (5.34 ml, 22.98 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x300 ml) 및 염수 (2x200 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (80 g, 레디셉® 실리카 칼럼, 용리액으로서 헥산 중 0-5% EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.2 g, 72%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 318.0 [M-이소부텐+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.27-1.18 (m, 1H), 0.52-0.40 (m, 4H).
중간체 7
1-(시클로프로필메틸)-2-(트리메틸스탄닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00182
헥사메틸이주석 (0.278 ml, 1.342 mmol)을 1,4-디옥산 (1.5 ml) 중 1-(시클로프로필-메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.2 g, 0.671 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II) (0.031 g, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물 (250 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 337 [M+H]+.
중간체 8
1-아미노-3-(에톡시카르보닐)피리딘-1-윰 2,4-디니트로페놀레이트
Figure pct00183
중간체 8을 중간체 1의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (10 g, 28.5mmol, 100%). LC-MS m/z: 168 [M+H]+.
중간체 9
1-아미노-3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00184
O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (8.33 g, 38.7 mmol)을 디클로로메탄 (DCM, 20 ml) 중 메틸 5-플루오로니코티네이트 (5 g, 32.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 1-아미노-3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (5 g, 91%)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 171.0 [M+H]+.
중간체 10
1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure pct00185
sec-부틸리튬 (16.68 ml, 23.36 mmol)을 THF (20 ml) 중 1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌 (2 g, 11.68 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.173 g, 11.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)의 적가로 켄칭하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 EtOAc)을 사용하여 정제하고, 정제된 생성물을 헥산 중 15% EtOAc로 단리시켰다. 필요한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (2 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.32-0.44 (m, 4 H), 1.16-1.34 (m, 13 H), 4.32 (d, J=6.85 Hz, 2 H), 6.94-7.05 (m, 2 H), 7.16-7.25 (m, 1 H), 7.51-7.60 (m, 2 H).
중간체 11
1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00186
중간체 11을 중간체 10의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (1.3 g, 31%). LC-MS (ESI) m/z: 300.3 [M+H]+.
중간체 12
6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌
Figure pct00187
수소화나트륨 (NaH, 1.372 g, 34.3 mmol)을 DMF (20 ml) 중 6-브로모-2-아이오도-1H-인돌 (5.52 g, 17.15 mmol, Ref: Bioorg. Med. Chem. 22(5), 2014, 1708)의 교반 용액에 0℃에서 로트 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 (브로모메틸)-시클로프로판 (2.498 ml, 25.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 냉수 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 10% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5g, 78%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.83 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.13 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.31-1.13 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 4H).
중간체 13
1-아미노-3-클로로-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰-2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
Figure pct00188
O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (2.6 g, 11.66 mmol)을 DCM (40 ml) 중 메틸 5-클로로니코티네이트 (2 g, 11.66 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 조 1-아미노-3-클로로-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (2.1 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 187.2 [M+H]+.
중간체 14
에틸 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00189
탄산칼륨 (10.3 g, 74.6 mmol)을 DMF (60 ml) 중 에틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (10g, 37.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (5.0 g, 37.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 탄산칼륨 (5 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (2.5 g)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하고, 물 (150 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 에틸 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (10 g, 83%)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 322.0 [M+H]+.
중간체 15
(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올
Figure pct00190
LiBH4 (15.52 ml, 62.1 mmol, THF 중 4 M)을 THF (50 ml) 중 중간체 14 (10g, 31 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 추가량의 LiBH4 (15.52 ml, 62.1 mmol, THF 중 4 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하고 (조심스럽게 첨가할 필요가 있음, 기체의 갑작스런 발생이 관찰됨), ~ 45분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (4x100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (0-30% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르)을 사용하여 추가로 정제하여 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (8.5g, 98%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 280.1 [M+H]+.
중간체 16
6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드
Figure pct00191
이산화망가니즈 (10.3 g, 119 mmol)를 THF (50 ml) 중 중간체 15 (8.3g, 29.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7.6g, 92%)를 갈색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 278.1 [M+H]+.
중간체 17
(E)-6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌
Figure pct00192
아세트산암모늄 (122 mg, 1.582 mmol)을 니트로에탄 (2 ml, 28.0 mmol) 중 중간체 16 (400 mg, 1.438 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (5ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (E)-6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌을 황색 액체 (420 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS 체류 시간: 1.26분, m/z =335.1 [M+H]+
중간체 18
에틸 2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00193
중간체 8 (75 mg, 0.447 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (6 mg, 0.03 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 17 (50 mg, 0.149 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하고, 농축시켜 DMF를 제거하고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 내용물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)을 사용하여 정제하여 에틸 2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (20 mg, 30%)를 수득하였다. LC-MS (ES): m/z = 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.50 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.11 (m, 1H), 0.32-0.26 (m, 2H), 0.18-0.13 (m, 2H).
중간체 19
에틸 2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00194
중간체 19를 적절한 반응물을 사용하여 중간체 18의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS 체류 시간: 1.76분, m/z: 468.2 [M+H] (방법 G). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (dd, J=3.01, 1.51 Hz, 1H), 7.43-7.60 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 3H), 1.15-1.34 (m, 1H), 0.33-0.46 (m, 2H), 0.13-0.18 (m, 2H).
중간체 20
6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00195
미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60% w/w, 1.31 g, 32.8 mmol)을 DMF (25 ml) 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5g, 32.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (4.42 g, 32.8 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (0-5% 에틸 아세테이트/ 석유 에테르)을 사용하여 정제하여 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6.5g, 96%)을 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.85분, m/z: 207.0 [M+H] (방법 G).
중간체 21
6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00196
sec-부틸리튬 (10.37 ml, 14.52 mmol, 시클로헥산 중 1.4 M)을 THF (20 ml) 중 중간체 20 (2 g, 9.68 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 내용물을 30분 동안 교반하고, 이어서 DMF (2 ml, 25.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로, 이어서 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하고, -10℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (0에서 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르)을 사용하여 정제하여 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (1.45 g, 64%)를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.85분, m/z: 235.0 [M+H] (방법 G).
중간체 22
(E)-6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00197
중간체 22를 중간체 21을 사용하여 중간체 17의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS 체류 시간: 1.17분, m/z: 292.2 [M+H] (방법 G).
중간체 23
에틸 2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00198
중간체 23을 중간체 22 및 중간체 8을 사용하여 중간체 18의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS 체류 시간: 1.66분, m/z: 409.1 [M+H] (방법 G).
중간체 24
메틸 2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-클로로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00199
중간체 24를 중간체 13 및 중간체 22를 사용하여 중간체 18의 제조와 유사한 절차에 따라 점착성 액체로서 제조하였다. LC-MS (ES): m/z : 429.1 [M+H]+.
중간체 25
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00200
K2CO3 (15.46 g, 112 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3.05 g, 3.73 mmol)를 디옥산 (200 ml) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (11.53 g, 37.3 mmol) 및 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (10 g, 37.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하고, 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.3 g, 82%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 369.4 [M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.43 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 2H), 5.96 (br, s, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.62 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 26
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00201
Pd/C (7.18 g, 6.75 mmol, 50% 습윤)를 질소로 퍼징된 메탄올 (100 ml) 중 중간체 25 (5.0 g, 13.50 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 H2분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.95 g, 98%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 371.4 [M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.84 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.01 (m, 3H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.61-3.42 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 27
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00202
K2CO3 (14.47 g, 105 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (14.14 g, 105 mmol)을 DMF (100 ml) 중 중간체 26 (13 g, 34.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.8 g, 32%)를 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 427.5 [M+H]+.
중간체 28
tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00203
테트라히드로푸란 (10.08 ml, 40.3 mmol) 중 LiBH4를 0℃에서 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 중간체 27 (4.3 g, 10.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 48시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (4x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 0-70% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.7 g, 95%)를 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 385.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.24 (br, t, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.59-3.38 (m, 1H), 3.02-2.74 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9 H), 1.19-1.01 (m, 1H), 0.55-0.37 (m, 2H), 0.36-0.19 (m, 2H).
중간체 29
tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-포르밀-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00204
이산화망가니즈 (9.04 g, 104 mmol)를 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 중간체 28 (4 g, 10.40 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-포르밀-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 96%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 383.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 9.84 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.83 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.47-4.23 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.64-3.48 (m, 1H), 2.93 (br, t, J=12.3 Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.18-1.08 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 2H).
중간체 30
tert-부틸 (E)-4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00205
아세트산암모늄 (0.937 g, 12.16 mmol)을 니트로에탄 (20 ml, 280 mmol) 중 중간체 29 (3.1 g, 8.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (E)-4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 98%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 440.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 7.53 (d, J=6.80 Hz, 1H), 7.07-7.24 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.37 (br, s, 1H), 4.33 (br, d, J=5.3 Hz, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 2.78-2.98 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 9H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.07-1.21 (m, 1H), 0.83 (br, d, J=2.27 Hz, 1H), 0.53-0.62 (m, 2H), 0.31 (q, J=5.16 Hz, 2H).
중간체 31
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00206
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (5.40 g, 17.48 mmol) 및 탄산칼륨 (6.04 g, 43.7 mmol)을 1,4-디옥산 (45 ml) 및 물 (5 ml) 중 에틸 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5 g, 17.48 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 탈기시킨 후, PdCl2 (dppf) (1.279 g, 1.748 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2분 동안 탈기하고, 100℃로 3시간 동안 가열하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.7 g, 84%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 387.5 [M-H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.92 (br, s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.3, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (br, s, 1H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (br, d, J=3.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.63-2.42 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 32
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00207
Pd/C (3.29 g, 15.45 mmol)를 메탄올 (60 ml) 중 중간체 31 (6.0 g, 15.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 1 대기압에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (300 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.5 g, 91%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 389.2 [M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.00 (s, 1H), 7.25 (dd, J=2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.5, 10.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 3.52 (br s, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.07-2.74 (m, 2H), 1.81 (br d, J=11.7 Hz, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 33
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00208
탄산세슘 (10.43 g, 32.0 mmol), TBAI (4.73 g, 12.81 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (3.46 g, 25.6 mmol)을 DMF (50 ml) 중 중간체 32 (5 g, 12.81 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 16시간 동안 가열하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.8 g, 84%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 389.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.8, 10.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.55 (br, s, 1H), 2.92 (br, s, 2H), 2.00 (br, d, J=13.0 Hz, 2H), 1.76 (br, dd, J=4.0, 12.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.05 (s, 1H), 0.48-0.39 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H).
중간체 34
tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00209
LiBH4 (9.84 ml, 39.4 mmol)를 THF (35 ml) 중 중간체 33 (3.5 g, 7.87 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (70 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 79%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 403.4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.10 (dd, J=9.07, 2.64 Hz, 1H), 6.74-6.92 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.29 (t, J=5.48 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.67 Hz, 1H), 4.28 (br d, J=5.29 Hz, 2H), 4.13 (br d, J=12.46 Hz, 1H), 3.51 (br t, J=10.58 Hz, 1H), 3.13-3.32 (m, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.27 (d, J=5.29 Hz, 1H), 1.84 (br d, J=12.84 Hz, 2H), 1.51-1.74 (m, 2H), 1.35-1.51 (m, 9H), 0.74-1.04 (m, 1H), 0.21-0.51 (m, 4H).
중간체 35
tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-2-포르밀-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00210
이산화망가니즈 (0.691 g, 7.95 mmol)를 테트라히드로푸란 (32 ml) 중 중간체 34 (3.2 g, 7.95 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (70 ml)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-2-포르밀-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.7 g, 85%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 345.1 [M-tBu]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 9.81 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.48-4.22 (m, 2H), 3.52 (br, t, J=11.5 Hz, 1H), 3.02-2.77 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.86-1.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.15-1.01 (m, 1H), 0.49-0.31 (m, 4H).
중간체 36
tert-부틸 (E)-4-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00211
중간체 36을 적절한 반응물을 사용하여 중간체 30의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 402.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J=2.5, 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.3, 11.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.47-4.26 (m, 4 H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.01-2.79 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.29 (q, J=5.3 Hz, 2H).
중간체 37
에틸 3-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)-2-히드록시아크릴레이트
Figure pct00212
에탄올 중 소듐 에톡시드 (28.2 g, 87 mmol)를 톨루엔 (50 ml) 중 디에틸 옥살레이트 (12.70 g, 87 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (10 g, 57.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 물 (20 ml)로 희석하고, 아세트산 (10 ml)으로 산성화시켜 pH를 약 4로 만들었다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 여과하고, 건조시켜 에틸 3-(2-클로로-3-니트로피리딘-4-일)-2-히드록시아크릴레이트 (15 g, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 273.0 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.61 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 38
에틸 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00213
물 (30 ml) 중 철 (15.36 g, 275 mmol) 및 염화암모늄 (23.54 g, 440 mmol)을 에탄올 (50 ml) 및 THF (100 ml) 중 중간체 37 (15.0 g, 55.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 수득된 여과물을 물 (50 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (6.5 g, 53%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 225.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.73 (br, s, 1H), 7.99 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 39
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00214
물 (36.2 ml, 72.3 mmol) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (11.63 g, 37.6 mmol) 및 K2CO3를 1,4-디옥산 (65 ml) 중 중간체 38 (6.5 g, 28.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (1.418 g, 1.736 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (10.2 g, 95%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 372.2 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.95 (br, s, 1H), 8.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 4.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (br t, J=5.3 Hz, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 40
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00215
Pd/C (50% 습윤, 2.92 g, 2.75 mmol)를 에탄올 (10 ml) 중 중간체 39 (10.2 g, 27.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (8.1 g, 79%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 12.38 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 1.76 (br, s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39-1.23 (m, 3H).
중간체 41
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00216
탄산세슘 (4.45 g, 13.66 mmol) 및 TBAI (0.841 g, 2.276 mmol)를 DMF (10 ml) 중 중간체 40 (1.7 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (1.229 g, 9.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (1.3 g, 67%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 428.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.80 (br, d, J=6.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 1H), 2.94 (br, s, 2H), 1.85 (br, s, 4 H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.27-0.99 (m, 1H), 0.53-0.35 (m, 2H), 0.33-0.17 (m, 2H).
중간체 42
tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00217
LiBH4 (4.56 ml, 18.24 mmol)를 THF (30 ml) 중 중간체 41 (1.3 g, 3.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.02 g, 87%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 386.2 [M+H]+ . 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.42 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.34 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 4.11 (br d, J=10.6 Hz, 2H), 3.57 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.90 (br s, 2H), 1.88 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (br s, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.31 (q, J=4.9 Hz, 2H).
중간체 43
tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-포르밀-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00218
이산화망가니즈 (2.255 g, 25.9 mmol)를 THF (10 ml) 중 중간체 42 (1 g, 2.59 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 4-(1-(시클로프로필메틸)-2-포르밀-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 90%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 384.2[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.03 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.80 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.13-2.81 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 9H), 1.29-1.12 (m, 1H), 0.51-0.37 (m, 2H), 0.36-0.23 (m, 2H).
중간체 44
tert-부틸 (E)-4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00219
아세트산암모늄 (0.271 g, 3.52 mmol)을 니트로에탄 (1.678 ml, 23.47 mmol) 중 중간체 43 (0.9 g, 2.347 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (E)-4-(1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.85 g, 82%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 441.2 [M+H]+ .
중간체 45
에틸 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00220
탄산칼륨 (41.2 g, 298 mmol)을 DMF (80 ml) 중 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (20 g, 74.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (14.47 ml, 149 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (22 g, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 322.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J=8.0 Hz, 2H), 2.33 (br, s, 1H), 1.34 (t, J=8.00 Hz, 3H), 1.27-1.15 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 4H).
중간체 46
에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00221
트리스(트리메틸실릴)실란 (5.67 g, 22.81 mmol) 및 탄산나트륨 (4.61 g, 43.5 mmol)을 제1 바이알에서 1,2-디메톡시에탄 (35 ml) 중 중간체 45 (9.84 g, 34.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBBPY)PF6 (0.244 g, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 1,2-디메톡시 에탄 (0.5 ml) 중 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (0.292 g, 1.086 mmol) 및 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (0.239 g, 1.086 mmol)의 혼합물을 또 다른 바이알에서 제조하고, 내용물을 10분 동안 초음파처리하여 촉매 (녹색 현탁액)를 수득하였다. 촉매를 제1 바이알 내의 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 함유하는 바이알을 청색 LED 광 (34 W) 하에 16시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 에틸 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (5.6 g, 64%)를 연황색 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 343.3 [M-56]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.12 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33(t, J=8.0 Hz, 3H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.39-0.27 (m, 2H), 0.21-0.02 (m, 2H).
중간체 47
tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
LiBH4 (14.05 ml, 56.2 mmol)를 THF (50 ml) 중 중간체 46 (5.6 g, 14.05 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-2-(히드록시메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 39%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 357.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.36 (br, t, J=8.5 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.96 (br, t, J=8.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.46-1.38 (m, 9H), 1.09-1.00 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.24 (q, J=5.0 Hz, 2H).
중간체 48
tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-2-포르밀-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00223
이산화망가니즈 (4.88 g, 56.1 mmol)를 THF (10 ml) 중 중간체 47 (2 g, 5.61 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-2-포르밀-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 96%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 299 [M-56]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.86 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.38 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 1.77 (td, J=3.4, 6.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.41-0.30 (m, 2H), 0.26-0.15 (m, 2H).
중간체 49
tert-부틸 (E)-3-(1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00224
아세트산암모늄 (0.620 g, 8.04 mmol)을 니트로에탄 (3.83 ml, 53.6 mmol) 중 중간체 48 (1.9 g, 5.36 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (E)-3-(1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 100%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 412.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.30 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 9H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.49-0.39 (m, 2H), 0.29-0.15 (m, 2H).
중간체 50
(E)-7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌
Figure pct00225
아세트산암모늄 (0.606 g, 7.86 mmol)을 니트로에탄 (18.73 ml, 262 mmol) 중 7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (2 g, 6.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (E)-7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌 (1.9 g, 80%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 361.7 [M+H]+.
중간체 51
7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00226
비닐 마그네슘 브로마이드 (189 ml, 189 mmol)를 -78℃에서 THF (80 ml) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (10 g, 63.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, -20℃로 가온하고, 생성된 용액을 -20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, 물 (2 x 50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (3.4 g, 35%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 153.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.35-8.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.66 (s, 1H).
중간체 52
7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00227
수소화나트륨 (1.049 g, 26.2 mmol)을 DMF (20 ml) 중 중간체 51 (2 g, 13.11 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 내용물을 20분 동안 교반하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (1.910 ml, 19.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 빙-박편 및 냉수 (20 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2.2 g, 81%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 207.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.40-1.22 (m, 1H), 0.53-0.39 (m, 4H).
중간체 53
7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00228
sec-부틸리튬 (11.41 ml, 15.97 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 중간체 52 (2.2 g, 10.64 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 내용물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (1.236 ml, 15.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리)을 사용하여 정제하여 7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르브알데히드 (1.2 g, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 235.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.10 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.92 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.35-1.24 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.41-0.33 (m, 2H).
중간체 54
(E)-7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00229
(E)-7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.2g, 97%)을 중간체 57의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z 292.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.64 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H), 1.33-1.09 (m, 1H), 0.43-0.23 (m, 4H).
중간체 55
7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00230
수소화나트륨 (1.311 g, 32.8 mmol)을 DMF (100 ml) 중 중간체 51 (5 g, 32.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 내용물을 5분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (2.049 ml, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (4 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 167.0 [M+H]+.
중간체 56
7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00231
sec-부틸 리튬 (6.43 ml, 9 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 중간체 55 (1 g, 6 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 내용물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (0.697 ml, 9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액 (50 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르브알데히드 (1.0 g, 86%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 195.0 [M+H]+.
중간체 57
(E)-7-클로로-1-메틸-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00232
아세트산암모늄 (0.594 g, 7.71 mmol)을 니트로에탄 (10 ml) 중 중간체 56 (1 g, 5.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 (E)-7-클로로-1-메틸-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.1 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 252.3 [M+H]+.
중간체 58
4-브로모벤조[b]티오펜-3-카르브알데히드
Figure pct00233
DCM (500 ml) 중 4-브로모벤조[b]티오펜 (10 g, 46.9 mmol) 및 디클로로(메톡시)메탄 (5.39 g, 46.9 mmol)의 용액을 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 TiCl4 (65.17 ml, 591 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 염화암모늄 (500 ml)을 반응 혼합물에 적가하고, 내용물을 DCM (2x500 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 ml) 및 염수 용액 (200 ml)으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 4-브로모벤조[b]티오펜-3-카르브알데히드 (6 g, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.80-10.95 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 (dd, J=8.31, 0.76 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.93 Hz, 1H).
중간체 59
(4-브로모벤조[b]티오펜-3-일)(시클로프로필)메탄올
Figure pct00234
시클로프로필마그네슘 브로마이드 (12.44 ml, 12.44 mmol)를 -20℃로 냉각시킨 THF (30 ml) 중 중간체 58 (2 g, 8.30 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 용액 (100 ml)으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 (4-브로모벤조[b]티오펜-3-일) (시클로프로필)메탄올 (2.2 g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.99-8.08 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 5.52-5.65 (m, 1H), 5.11-5.23 (m, 1H), 1.33-1.48 (m, 1H), 0.27-0.49 (m, 4H).
중간체 60
4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜
Figure pct00235
트리에틸실란 (14 ml, 49.4 mmol)을 DCM (200 ml) 중 중간체 50 (14 g, 49.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 TFA (14 ml, 182 mmol)를 5분 후에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 포화 NaHCO3 (100 ml)을 첨가하고, 내용물을 DCM (2x150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜 (6 g, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (dd, J=7.93, 0.76 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dd, J=7.55, 1.13 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.74 Hz, 1H), 3.05 (d, J=6.80 Hz, 2H), 1.24 (br, d, J=3.78 Hz, 1H), 0.54-0.44 (m, 2H), 0.31-0.17 (m, 2H).
중간체 61
4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-카르브알데히드
Figure pct00236
LDA (THF 중 2M, 11.23 ml, 22.46 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 THF (30 ml) 중 중간체 60 (3 g, 11.23 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 내용물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (1.739 ml, 22.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)을 첨가하고, 내용물을 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-카르브알데히드 (3g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.32 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.3, 0.70 Hz, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.45 (t, , J=8.0Hz, (1H), 3.57 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.24-1.03 (m, 1H), 0.54-0.23 (m, 4H). LC-MS m/z: 295.31 [M+H]+.
중간체 62
(E)-4-브로모-3-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤조[b]티오펜
Figure pct00237
아세트산암모늄 (0.261 g, 3.39 mmol)을 니트로에탄 (0.242 ml, 3.39 mmol) 중 중간체 61 (1 g, 3.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 내용물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 (E)-4-브로모-3-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤조[b]티오펜 (1 g, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 3.34 (m, 2 H), 1.29-1.2 (m, 1H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.27 ( d, J=4.5 Hz, 2H).
실시예 1
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00238
중간체 1A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00239
1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (중간체 1, 0.618 g, 3.37 mmol) 및 K2CO3 (0.933 g, 6.75 mmol)를 DMF (20 ml) 중 tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)프로피올레이트 (중간체 2, 1 g, 3.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 물 (3x50 ml) 및 염수 (3x50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 477.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.48 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.43 (m, 9 H), 1.37-1.21 (m, 5H), 0.38-0.25 (m, 4H).
중간체 1B
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00240
TFA (0.210 ml, 2.73 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 1A (650 mg, 1.364 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 73%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 421.1 [M+H]+.
중간체 1C
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00241
보란 디메틸 술피드 착물 (3.57 ml, 7.14 mmol)을 THF (10 ml) 중 중간체 1B (600 mg, 1.427 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 메탄올 (5 ml)로 0℃에서 켄칭하고, 농축시켜 표제 화합물 (520 mg, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.88-8.76 (m, 1H), 8.44-8.27 (m, 1H), 7.99-7.85 (m, 1H), 7.13-6.90 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H), 4.62-4.44 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.05-0.78 (m, 1H), 0.45-0.11 (m, 4H).
중간체 1D
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00242
수산화리튬 (LiOH, 153 mg, 6.40 mmol)을 THF (3 ml), 메탄올 (3 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물 중 중간체 1C (500 mg, 1.281 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시키고, 조 잔류물을 1.5 N HCl로 산성화시켰다. 수득된 고체 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (360 mg, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 377.1 [M+H]+.
중간체 1E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00243
(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 707 mg, 1.860 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 0.487 ml, 2.79 mmol)을 DMF (5 ml) 중 중간체 1D (350 mg, 0.930 mmol) 및 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-7-일)카르바메이트 (197 mg, 0.930 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 빙수 (10 ml)에 붓고, 분리된 고체 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 50% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 571.2 [M+H]+.
실시예 1
TFA (0.364 ml, 4.73 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 1E (270 mg, 0.473 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 수득된 조 화합물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 샘플을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 34%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 471.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.76분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 0.5 H), 8.39 (s, 0.5H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.14-7.17(m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 4.47 (br, d, J=7.03 Hz, 2H), 4.09 (br, s, 0.5H), 3.94-4.04 (m, 3H), 3.82 (br s, 0.5H), 3.62-3.77 (m, 0.5 H), 3.03-3.29 (m, 3.5H), 2.52-2.55 (m, 3H), 2.13-2.32 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 3H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.33-1.47 (m, 1H), 1.09-1.19 (m, 1H), 0.17-0.30 (m, 4H).
실시예 2
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00244
중간체 2A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00245
1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (중간체 1, 1.384 g, 7.56 mmol) 및 K2CO3 (2.089 g, 15.11 mmol)를 DMF (5 ml) 중 tert-부틸 3-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)프로피올레이트 (중간체 4, 2.5 g, 7.56 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 39%)을 황색 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 511.2 [M+H]+.
중간체 2B
2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00246
2,6-루티딘 (0.684 ml, 5.87 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.530 ml, 2.94 mmol)를 DCM (20 ml) 중 중간체 2A (1.5 g, 2.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DCM (30 ml)으로 희석하고, 10% NaHCO3 용액 (3x50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 79%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 455.1 [M+H]+.
중간체 2C
메틸-2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00247
보란 디메틸 술피드 착물 (3.30 ml, 6.60 mmol)을 THF (10 ml) 중 중간체 2B (1 g, 2.198 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 메탄올 (5 ml)로 켄칭하고, 반응 내용물을 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (200 mg, 22%)로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 425.1 [M+H]+.
중간체 2D
2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00248
LiOH (141 mg, 5.88 mmol)를 THF (3 ml), 메탄올 (3 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물 중 중간체 2C (500 mg, 1.177 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 1.5 N HCl로 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 411.1 [M+H]+.
중간체 2E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00249
HATU (555 mg, 1.460 mmol) 및 DIPEA (0.383 ml, 2.191 mmol)를 DMF (5 ml) 중 중간체 2D (300 mg, 0.730 mmol) 및 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-7-일)카르바메이트 (155 mg, 0.730 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 빙수 (10 ml)에 붓고, 이와 같이 하여 수득한 고체 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 91%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 605.4 [M+H]+.
실시예 2
TFA (0.127 ml, 1.653 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 2E (100 mg, 0.165 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 추가로 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 14%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 505.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.79분 ((방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5 H), 8.11 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 4.42 (br, d, J=7.03 Hz, 2H), 4.09 (s, 0.5H),3.99 (s, 3H), 3.81 (br, s, 0.5H), 3.48- 61 (m, 2H), 3.12-3.29 (m, 2H), 3.06-3.25 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.53 (br, s, 3H), 1.60-2.23 (m, 4H), 1.39-1.41 (m, 1H), 1.13-1.15 (m, 1H), 0.31 (br, d, J=8.03 Hz, 2H), 0.20 (br, d, J=4.02 Hz, 2H).
실시예 3
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00250
중간체 3A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00251
PdCl2(dppf).CH2Cl2 (13.50 mg, 0.017 mmol)를 디옥산 (5 ml) 및 물 (0.556 ml) 중 중간체 2E (100 mg, 0.165 mmol), (3-옥소이소인돌린-5-일)보론산 (43.9 mg, 0.248 mmol) 및 K2CO3 (68.5 mg, 0.496 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 14%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 702.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.60 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20-6.10 (m, 1H), 4.64-4.41 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 4H), 1.95 (br s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34-1.14 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 4H).
실시예 3
TFA (0.016 ml, 0.214 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 3A (15 mg, 0.021 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (7.42mg, 57%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 602.2 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.364분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70-8.57 (m, 1H), 8.46-8.32 (m, 3H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 4.71-4.48 (m, 2H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.10-3.88 (m, 5H), 3.87-3.42 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 3H), 1.76-2.26 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 1H), 0.44-0.20 (m, 4H).
표 1 내의 실시예 4 내지 12의 화합물을 실시예 3의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 2E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링 반응을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 13
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00255
중간체 13A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00256
Pd2(dba)3 (5.67 mg, 6.20 μmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (RUPHOS, 15.42 mg, 0.033 mmol)을 디옥산 (5 ml) 중 중간체 2E (100 mg, 0.165 mmol), 3-메톡시아제티딘 (28.8 mg, 0.331 mmol) 및 탄산세슘 (162 mg, 0.496 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 656.5 [M+H]+.
실시예 13
TFA (0.117 ml, 1.525 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 13A (100 mg, 0.152 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 샘플을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (8.5mg, 10%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 556.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 7.703분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56-8.34 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 2H), 6.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (br, d, J=6.0 Hz, 4H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.84-3.58 (m, 5H), 3.29 3.06 (m, 1H),2.67-2.57 (m, 3H), 2.20-1.40 (m, 5H), 1.24-1.12 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 4H).
실시예 14
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00257
중간체 14A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00258
중간체 14A를 중간체 2E의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (20 mg, 52%). LC-MS m/z: 577.1 [M+H]+.
실시예 14
TFA (0.027 ml, 0.347 mmol)를 실온에서 DCM (1 ml) 중 중간체 14A (20 mg, 0.035 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 36%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 477.1 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.374분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 8.32 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (s,1H), 4.89 (br, s, 1H), 4.47 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.35-1.09, (m, 3H), 0.32-0.14 (m, 4H).
실시예 15
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00259
중간체 15A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00260
HATU (1296 mg, 3.41 mmol) 및 DIPEA (0.893 ml, 5.11 mmol)를 DMF (5 ml) 중 중간체 2D (700 mg, 1.704 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (372 mg, 1.704 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 빙수 (40 ml)에 붓고, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1g, 67%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 611.4 [M+H]+.
실시예 15
TFA (0.252 ml, 3.27 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 15A (200 mg, 0.327 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 12%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 608.4 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.054분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.07 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.96-4.78 (m, 1H), 4.41 (d, J=7.09 Hz, 3H), 3.98 (s, 4H), 2.97 (br, s, 2H), 2.52-2.55 (m, 3H), 2.14 (br, s, 1H), 1.41-1.60 (m, 1H), 1.12-1.20 (m, 1H), 0.27-0.34 (m, 2H), 0.20-0.26 (m, 2H).
실시예 16
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00261
중간체 16A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00262
PdCl2(dppf).CH2Cl2 (9.35 mg, 0.011 mmol)를 디옥산 (5 ml) 및 물 (0.556 ml) 중 중간체 15A (70 mg, 0.115 mmol), (3-옥소이소인돌린-5-일)보론산 (30.4 mg, 0.172 mmol) 및 K2CO3 (47.5 mg, 0.344 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 708.5 [M+H]+.
실시예 16
TFA (0.076 ml, 0.989 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 16A (70 mg, 0.099 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 19%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 608.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.559분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.48-8.41 (m, 3H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.08-4.55 (m, 1H), 4.59 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4.46 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.20 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.49-2.27 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 4H).
표 2 내의 실시예 17 내지 21의 화합물을 실시예 16의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 15A 및 적절한 보론산을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 22
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일) (2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00265
중간체 22A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00266
tert-부틸-3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)프로피올레이트 (1g, 3.39 mmol) 및 K2CO3 (0.468 g, 3.39 mmol)를 DMF (10 ml) 중 1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시-카르보닐)피리딘-1-윰 (중간체 1, 0.620 g, 3.39 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 EtOAc)을 사용하여 정제하였다. 생성물을 헥산 중 10-20% EtOAc에서 단리시키고, 목적 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (480 mg, 30%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 476.2 [M+H]+.
중간체 22B
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00267
포름산 (0.028 ml, 0.736 mmol)을 DCM (1 ml) 중 중간체 22A (350 mg, 0.736 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM (2x100 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 49%) (LC-MS m/z: 420.2 [M+H]+).
중간체 22C
메틸-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00268
보란 디메틸 술피드 착물 (0.834 ml, 1.669 mmol)을 THF (2 ml) 중 중간체 22B (350 mg, 0.834 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 EtOAc (10-20%))을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 31%)을 수득하였다. LC-MS /z: 390.2 [M+H]+.
중간체 22D
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00269
LiOH (9.39 mg, 0.392 mmol)를 THF (6 ml) 및 물 (6 ml) 중 중간체 22C (100 mg, 0.131 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 THF를 증발시키고, 1N HCl로 산성화시켰다. 분리된 고체 생성물을 여과하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 163%); LC-MS m/z: 376.2 [M+H]+.
중간체 22E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00270
HATU (161 mg, 0.424 mmol), DIPEA (0.185 ml, 1.060 mmol) 및 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (90 mg, 0.424 mmol)를 0℃에서 DMF (2 ml) 중 중간체 22D (260 mg, 0.353 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (100 mg, 49%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 570.3 [M+H]+.
실시예 22
TFA (0.022 ml, 0.281 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 24E (80 mg, 0.140 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 완전히 증발시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 추가로 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (13.4 mg, 20%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 470.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.0분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63-8.40 (m, 1H), 8.32-8.01 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.33-6.93 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 4.58-4.25 (m, 3H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.97-2.60 (m, 2H), 2.05-1.58 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.34-0.21 (m, 2H), 0.12 (q, J=4.8 Hz, 2H).
실시예 23
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00271
중간체 23A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00272
tert-부틸 3-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)프로피올레이트 (중간체 6, 5.5 g, 14.69 mmol) 및 K2CO3 (6.09 g, 44.1 mmol)를 DMF (50 ml) 중 1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 2,4-디니트로페놀레이트 (중간체 1, 8.07 g, 22.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공 하에 ~45℃에서 1시간의 기간에 걸쳐 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 추가로 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 30% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5.3g, 65%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 500.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.04-8.91 (m, 1H), 8.56-7.96-7.84 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.30-7.06 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 6H), 1.43-1.36 (m, 8H), 1.12-1.02 (m, 1H), 0.34-0.24 (m, 2H), 0.18-0.12 (m, 2H).
중간체 23B
2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00273
2,6-루티딘 (8.91 ml, 76 mmol)을 DCM (50 ml) 중 중간체 23A (5.3g, 9.56 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (6.91 ml, 38.2 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, EtOAc (50 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 실온에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 시럽 (5.5 g, 102%)으로서 수득하였다. LC-MS m/z: 500 [M+H]+.
중간체 23C
메틸-2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00274
보란-메틸 술피드 착물 (2.52 ml, 26.6 mmol)을 THF (50 ml) 중 중간체 23B (5.3 g, 10.64 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 50℃로 천천히 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 물 (3x25 ml)로 연화처리하고, 점착성 회백색 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 0에서 50% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.1g, 22%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 470.1 [M+H]+.
중간체 23D
2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00275
물 (5 ml) 중 LiOH (0.169 g, 7.05 mmol)를 메탄올 (20 ml) 및 THF (5 ml)의 혼합물 중 중간체 23C (1.1 g, 2.349 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 염을 수득하였으며, 이를 1.5 N HCl을 사용하여 중화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (930 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 455 [M+H]+.
중간체 23E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00276
HATU (250 mg, 0.658 mmol), DIPEA (0.265 ml, 1.519 mmol) 및 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (107 mg, 0.506 mmol)를 DMF (2 ml) 중 중간체 23D (230 mg, 0.506 mmol)의 교반 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 빙냉수로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (300 mg, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 650.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59-8.50 (m, 1H), 8.42-8.31 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 -7.01 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 4.40 (br, d, J=6.4 Hz, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.00 (br, s, 3H), 3.84-3.64 (m, 1H), 3.58-3.43 (m,1H), 3.21-2.86 (m, 2H), 2.44 (br, s, 3H), 2.33 (br, s, 1H), 2.08-1.74 (m, 3H), 1.35 (br, s, 10H), 0.29 (br d,J=7.6 Hz, 2H), 0.11 (br, s, 2H).
중간체 23F
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00277
K2CO3 (29.8 mg, 0.216 mmol) 및 PdCl2(dppf) (7.90 mg, 10.79 μmol)를 8 ml 켐글라스 바이알에서 디옥산 (3 ml) 중 중간체 23E (70 mg, 0.108 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (28.0 mg, 0.108 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 85℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 0.94분. LC-MS m/z: 701.5 [M+H]+.
실시예 23
TFA (0.1ml, 1.298 mmol)를 DCM (1 ml) 중 중간체 23F (40 mg, 0.057 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 28% 암모니아 용액으로 처리하고, 30분 동안 정치 하에 유지하였다. 수성 층을 가만히 따르고, 플라스크에 남은 고체를 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 추가로 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 0.040 mmol, 70%)을 수득하였으며, 이를 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. LC-MS m/z: 601.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.958분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63-8.48 (m, 1H), 8.78-8.43 (m, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 8.05-7.94 (m, 3H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.68-6.57 (m, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.82-3.46 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 4H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 1H), 0.36-0.26 (m, 2H), 0.19-0.13 (m, 2H).
표 3 내의 실시예 24 내지 28의 화합물을 실시예 23의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 23E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링을 사용하여 제조하였다.
표 3
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 29
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00280
중간체 29A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00281
HATU (1742 mg, 4.58 mmol)에 이어서 DIPEA (2.401 ml, 13.74 mmol)를 DMF (3 ml) 중 중간체 23D (2081 mg, 4.58 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (1000 mg, 4.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 실리카 겔 칼럼 (0-1% 메탄올/클로로포름)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.4g, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 655.4 [M+H]+.
중간체 29B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00282
K2CO3 (29.6 mg, 0.214 mmol) 및 PdCl2(dppf) (7.82 mg, 10.69 μmol)를 디옥산 (3 ml) 중 중간체 29A (70 mg, 0.107 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (27.7 mg, 0.107 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 85℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 707.5 [M+H]+.
실시예 29
TFA (0.1ml, 1.298 mmol)를 DCM (1 ml) 중 중간체 29B (40 mg, 0.057 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 조 화합물을 28% 암모니아 용액으로 처리하고, 30분 동안 대기 상태로 유지하였다. 수성 층을 경사분리하고, 플라스크에 남은 고체를 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 추가로 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 51%)을 수득하였으며, 이를 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. LC-MS m/z: 607.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 7.167분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 5H), 4.00 (s, 4H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.69 (br d, J=1.0 Hz, 1H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.40-0.29(m, 2H), 0.21-0.11 (m, 2H).
표 4 내의 실시예 30 내지 33의 화합물을 실시예 29의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 29A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 4
Figure pct00283
실시예 33
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-(메톡시메틸)- 아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00284
중간체 33A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00285
Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.307 mmol), 및 RUPHOS (13 mg, 0.028 mmol)를 8 ml 켐글라스 바이알에서 디옥산 (3 ml) 중 중간체 29A (65 mg, 0.099 mmol) 및 3-(메톡시메틸)- 아제티딘 (10.04 mg, 0.099 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기하고, 110℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물 (70 mg, 104%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 675.5 [M+H]+.
실시예 33
TFA (0.3ml, 3.89 mmol)를 DCM (1 ml) 중 중간체 33A (70 mg, 0.104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 추가로 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 22%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 575 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.963분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.27 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.45 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 5.01 -4.96 (m, 1H), 4.27 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.09-3.96 (m, 6H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.31-3.14 (m, 2H), 3.06-2.88(m, 1H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.45-2.19 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 1H), 1.19-0.99 (m, 1H), 0.35-0.28 (m, 2H), 0.13 -0.01 (m, 2H),
표 5 내의 실시예 34 내지 37의 화합물을 실시예 33의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 29A와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다.
표 5
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 38
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00288
중간체 38A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00289
중간체 38A를 중간체 1A의 제조와 유사한 절차에 따라 1-아미노-3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (중간체 9) 및 tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)프로피올레이트 (중간체 2)를 사용하여 연황색 고체 (200 mg, 43%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 465.1 [M+H]+.
중간체 38B
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00290
중간체 38B를 중간체 1B의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (170 mg, 56%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 409.2 [M+H]+.
중간체 38C
메틸-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00291
중간체 38C를 중간체 1C의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (142 mg, 90%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 379.2 [M+H]+.
중간체 38D
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00292
중간체 38D를 중간체의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (125 mg, 93%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 365.2 [M+H]+.
중간체 38E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00293
중간체 38E를 중간체 1E의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (60 mg, 66%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 559.3 [M+H]+.
실시예 38
실시예 38의 화합물을 실시예 1의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (8.07 mg, 19%). LC-MS m/z: 459.3 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 5.349분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.87-8.72 (m, 1H), 8.34 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=7.78, 1.76 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.50 (br, d, J=6.53 Hz, 2H), 4.08-3.81 (m, 1H), 3.75-3.45 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09-2.32 (m, 2H), 1.96 (br, s, 3H), 1.87-1.65 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.21-0.45 (m, 4H).
실시예 39
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00294
중간체 39A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트:
Figure pct00295
중간체 39A를 중간체 2A의 제조와 유사한 절차에 따라 황색 고체 (1.5 g, 33%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 499.1 [M+H]+.
중간체 39B
2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산:
Figure pct00296
중간체 39B를 중간체 2B의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (1.3 g, 98%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 443.1 [M+H]+.
중간체 39C
메틸-2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트:
Figure pct00297
중간체 39B를 중간체 2C의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (1.21 g, 50%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 413.2 [M+H]+.
중간체 39D
2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산:
Figure pct00298
중간체 39D를 중간체 2D의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (1.2 g, 67%)로서 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 399.2 [M+H]+.
중간체 39E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트:
Figure pct00299
중간체 39E를 중간체 2E의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (700 mg, 78%)로서 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 593.3 [M+H]+.
실시예 39
실시예 39의 화합물을 실시예 2의 화합물 (7.2 mg, 8%)의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 493.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.105분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.95-8.71 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.56-4.18 (m, 2.5H), 4.28-4.21 (s, 0.5H), 3.84-3.75 (m, 0.5 H), 3.57 (br s, 1.5H), 3.19 (br d, J=10.8 Hz, 0.5H), 2.69-2.58 (m, 1.5H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.28 -1.10 (m, 2H), 0.40-0.14 (m, 4H).
실시예 40
3-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논:
Figure pct00300
중간체 40A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트:
Figure pct00301
PdCl2(dppf). DCM 착물 (13.77 mg, 0.017 mmol)을 디옥산 (5 ml) 및 물 (0.556 ml) 중 중간체 39E (100 mg, 0.169 mmol), 트리메틸보락신 (31.7 mg, 0.253 mmol), 및 K2CO3 (69.9 mg, 0.506 mmol)의 탈기 및 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 573.3 [M+H]+.
실시예 40
실시예 40의 화합물을 실시예 3의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체 (15 mg, 18%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 473.2 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 4.76분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.90-8.77 (m, 1H), 8.04-7.93 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.96-6.81(m, 1H), 4.63-4.47 (m, 2.5H), 4.27 (brs, 0.5H), 3.80 (brs, 1H), 3.58 (brs, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.28-1.02 (m, 3H), 0.41-0.19 (m, 4H).
표 6 내의 실시예 41 내지 49의 화합물을 실시예 40의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 39E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링을 사용하여 제조하였다.
표 6
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
실시예 50
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00306
중간체 50A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00307
중간체 50A를 중간체 13A의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (조 물질 100 mg, 92%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 644.5 [M+H]+.
실시예 50
실시예 50의 화합물을 실시예 13의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체 (23 mg, 26%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 544.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 7.768분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 0.5H), 8.66 (s, 0.5 H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 4H), 4.27-4.14 (m, 2.5 H), 4.08 (br s, 0.5 H), 3.80 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 4H), 3.62-3.36 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.32-1.83 (m, 5H), 1.40-1.38 (m,1H), 1.22-1.20 (m 2H), 0.34-0.24 (m, 4H).
실시예 51
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00308
실시예 51의 화합물을 실시예 50의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 39E와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다. LC-MS m/z: 558.4 [M+H]+, HPLC 체류 시간: 5.795분 (방법 C).
실시예 52
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00309
중간체 52A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00310
중간체 52A를 중간체 14A의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (40 mg, 43%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 565.3 [M+H]+, LC-MS 체류 시간: 2.01분.
실시예 52
실시예 52의 화합물을 실시예 14의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (7.73 mg, 23%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 465.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 7.132분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65-8.74 (m, 1H), 8.23-8.35 (m, 1H), 7.96-8.06 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80-5.04 (m, 1H), 4.37-4.56 (m, 4H), 2.84-3.03 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.04-2.23 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 1H), 1.12-1.24 (m, 2H), 0.14-0.42 (m, 4H).
실시예 53
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00311
중간체 53A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00312
중간체 53A를 중간체 15A의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (130 mg, 87%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 599.2 [M+H]+.
실시예 53
실시예 53의 화합물을 실시예 15의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (10.1 mg, 9%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 499.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.058분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.79 (br s, 1H), 8.19-7.95 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.11-4.90 (m, 1H), 4.44 (d,J=7.1 Hz, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.08-2.77 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 1H), 1.27-1.11 (m, 1H), 0.38-0.19 (m, 4H).
실시예 54
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00313
중간체 54A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00314
중간체 54A를 중간체 16A의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (70 mg, 91%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 579.3 [M+H]+.
실시예 54
실시예 54의 화합물을 실시예 16의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (9.8 mg, 15%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 479.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.19분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76-8.67 (m, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H),4.94-4.79 (m, 1H); 4.49-4.39 (m, 3H), 4.10 (ddd, J=6.4, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 1H), 1.27-1.11 (m, 3H), 0.33-0.18 (m, 4H).
표 7 내의 실시예 55 내지 57의 화합물을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 53A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 7
Figure pct00315
실시예 58
N-(7-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-4-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄술폰아미드
Figure pct00316
중간체 58A
3-(tert-부틸)-6-메틸 2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00317
중간체 58A를 중간체 23A의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (2.0 g, 27%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 543.9 [M+H]+.
중간체 58B
2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00318
중간체 58B를 중간체 23B의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (2 g, 3.07 mmol, 89%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 488.0 [M+H]+.
중간체 58C
메틸-2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00319
중간체 58C를 23C의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (조 물질 2.0g, 75%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 458.1 [M+H]+.
중간체 58D
2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00320
중간체 58D를 중간체 23D의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (1.6 g, 83%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 444.1 [M+H]+.
중간체 58E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00321
중간체 58E를 중간체 23E의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (700 mg, 97%)로서 제조하였다. LC-MS: m/z: 638.2 [M+H]+.
중간체 58F
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-(4-클로로-1-메틸-3-(메틸술폰아미도)-1H-인다졸-7-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00322
중간체 58F를 중간체 23F의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (70 mg, 95%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 668.3 [M+H]+.
실시예 58
실시예 58의 화합물을 실시예 23의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (5 mg, 0.007 mmol, 8%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 715.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 0.85분 (방법 G).
표 8 내의 실시예 59 내지 62의 화합물을 실시예 58의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 58E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 8
Figure pct00323
Figure pct00324
실시예 63
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00325
중간체 63A
3-(tert-부틸)-6-에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00326
K2CO3 (839 mg, 6.07 mmol) 및 tert-부틸 3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)프로피올레이트 (중간체 2, 600 mg, 2.024 mmol)를 아세톤 (25 ml) 중 1-아미노-3-(에톡시카르보닐)피리딘-1-윰 염 (중간체 8, 338 mg, 2.024 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기로 5분 동안 버블링하고, 밤새 교반하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (300 mg, 32%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 461.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.73 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.36 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.13 (br, t, J=7.3 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 4H), 4.41 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.27 (br, s, 1H), 2.61-1.24 (s, 3H), 0.36-0.32 (m, 5H), 0.15 (s, 2H).
중간체 63B
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-(에톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00327
DCM (3 ml) 및 TFA (0.5 m) 중 중간체 63A (300 mg, 0.651 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 실온에서 농축시켜 연분홍색 화합물을 수득하였으며, 이를 고진공 상에서 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 76%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 405.2 [M+H]+.
중간체 63C
에틸-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-
3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00328
중간체 63C를 중간체 1C의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체 (120 mg, 65%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.27-9.22 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m,1H), 6.94 (s, 1H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29 -1.19 (m, 1H), 0.35-0.24 (m, 4H).
중간체 63D
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-
메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00329
중간체 63D를 중간체 1D의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체 (110 mg, 99%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 347 [M+H]+.
중간체 63E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00330
중간체 63C를 중간체 1E의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (70 mg, 90%). LC-MS m/z: 541.3 [M+H]+.
실시예 63
실시예 63의 화합물을 실시예 1의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (9.0 mg, 15%). LC-MS m/z: 441.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.570분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.94-8.78 (m, 1H), 8.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J=4.5, 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.56 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.32-3.06 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 1H), 1.30-1.13 (m, 1H), 0.31-0.19 (m, 4H).
실시예 64
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00331
중간체 64A
3-(tert-부틸)-6-에틸 2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00332
중간체 64A를 중간체 2A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (2 g, 30%). LC-MS m/z: 495.2 [M+H]+.
중간체 64B
2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-6-(에톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00333
중간체 64B를 중간체 2B의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (1.5 g, 85%). LC-MS m/z: 441.3 [M+H]+.
중간체 64C
에틸-2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-
메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00334
중간체 64C를 중간체 2C의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (240 mg, 0.05 mmol, 86%). LC-MS m/z: 409.2 [M+H]+.
중간체 64D
2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00335
중간체 63D를 중간체 2D의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (900 mg, 88%). LC-MS m/z: 381.1 [M+H]+.
중간체 64E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00336
중간체 64E를 중간체 2E의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (1.2 g, 88%). LC-MS m/z: 575.3 [M+H]+.
중간체 64F
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00337
중간체 63F를 중간체 3A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (50 mg, 61%). LC-MS m/z: 672.4 [M+H]+.
실시예 64
실시예 64의 화합물을 실시예 3의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (8.88 mg, 17%). LC-MS m/z: 672.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 5.956분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.01 -8.88 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12-7.91 (m, 3H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (br s, 1H), 3.82 (br dd, J=3.0, 9.5 Hz, 1H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 3H), 2.06-1.80 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.34-1.15 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 4H).
표 9 내의 실시예 65 내지 75의 화합물을 실시예 64의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 64E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 9
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
실시예 76
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00342
중간체 76A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00343
중간체 76A를 중간체 13A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (50 mg, 63%). LC-MS m/z: 654.5 [M+H]+.
실시예 76
실시예 76의 화합물을 실시예 13의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (9.1 mg, 16%). LC-MS m/z: 554.4 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.994분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99-8.71 (m, 1H), 8.11-7.93 (m, 2H), 7.87-7.67 (m, 1H), 7.56-7.20 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H),2.42 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 5H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.54-1.41 (m, 2 H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.39-0.22 (m, 4H).
표 10 내의 실시예 77 내지 79의 화합물을 실시예 76의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 64E와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다.
표 10
Figure pct00344
실시예 80
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00345
중간체 80A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00346
중간체 80A를 중간체 14A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (50 mg, 63%). LC-MS m/z: 547.3 [M+H]+.
실시예 80
실시예 80의 화합물을 실시예 14의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (21.2 mg, 43%). LC-MS m/z: 447.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.79 (s, 1H), 8.33 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.2, 9.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J=4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.04-4.80 (m, 1H), 4.55 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 1H), 0.34-0.21 (m, 4H).
실시예 81
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00347
중간체 81A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00348
중간체 81A를 중간체 15A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (600 mg, 79%). LC-MS m/z: 581.3 [M+H]+.
중간체 81B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00349
중간체 81B를 중간체 16A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (50 mg, 61%). LC-MS m/z: 678.4 [M+H]+.
실시예 81
실시예 81의 화합물을 실시예 16의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (7.1 mg). LC-MS m/z: 578.4 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.576분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.86-8.77 (m, 1H), 8.66-8.56 (m, 1H), 8.42-8.28 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.08-4.82 (m, 1H), 4.73-4.59 (m, 2H), 4.56-4.38 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.12-3.85 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 1H), 1.39-1.14 (m, 1H), 0.37-0.30 (m, 4H).
표 11 내의 실시예 82 내지 86의 화합물을 실시예 81의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 81A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 11
Figure pct00350
Figure pct00351
실시예 87
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00352
중간체 87A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00353
중간체 87A를 중간체 13A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (60 mg, 75%). LC-MS m/z: 660.5 [M+H]+.
실시예 87
실시예 87의 화합물을 실시예 13의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (5 mg, 9%). LC-MS m/z: 560.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.10-4.80 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 4H), 3.28-3.30 (m, 5H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 3H), 1.32 -1.09 (m, 1H), 0.96-0.84 (m, 1H), 0.31 (d, J=6.6 Hz, 4H).
실시예 88
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00354
실시예 88의 화합물을 실시예 87의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 81A와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다. LC-MS m/z: 546.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.573분 (방법 F).
실시예 89
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00355
중간체 89A
3-(tert-부틸)-6-에틸 2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3,6-디카르복실레이트
Figure pct00356
중간체 89A를 중간체 23A의 제조와 유사한 절차에 따라 연갈색 유리질 고체 (300 mg, 26%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 538.2 [M+H]+.
중간체 89B
2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(에톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00357
중간체 89B를 중간체 23B의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 시럽 (300 mg, 99%)으로서 제조하였다. LC-MS m/z: 484.0 [M+2H]+.
중간체 89C
에틸-2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00358
중간체 89C를 중간체 23C의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (250 mg, 89%). LC-MS m/z: 454.1 [M+2H]+.
중간체 89D
2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-
메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00359
중간체 89D를 중간체 23D의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 시럽 (230 mg, 98%)으로서 제조하였다. LC-MS m/z: 426.3 [M+2H]+.
중간체 89E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00360
중간체 89E를 중간체 23E의 제조와 유사한 절차에 따라 유리질 고체 (180 mg, 54%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 620.3 [M+2H]+.
중간체 89F
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00361
중간체 89F를 중간체 23F의 제조와 유사한 절차에 따라 백색 고체 (40 mg, 53%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 671.5 [M+H]+.
실시예 89
실시예 89의 화합물을 실시예 23의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 백색 고체 (4 mg, 11%)로서 제조하였다. LC-MS m/z: 571.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 3H),7.57-7.42 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.07-4.88 (m, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.02(s, 1H), 3.85-3.58 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.34 (br, d, J=6.0 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 3H), 2.40 (br, s, 1H), 2.34 (br, s, 1H), 2.13-1.89 (m, 3H), 1.71-1.48 (m, 1H), 1.42-1.24 (m, 1H), 1.24-1.11 (m, 1H), 0.41-0.30 (m, 2H), 0.18-0.08 (m, 2H).
실시예 90
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00362
실시예 90의 화합물을 실시예 89의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 89E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다. LC-MS m/z: 571.3 [M+H]+, LC-MS 체류 시간: 7.662분 (방법 C).
실시예 91
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00363
중간체 91A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00364
중간체 91A를 중간체 33A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (45 mg, 62%). LC-MS m/z: 643.5 [M+H]+.
실시예 91
실시예 91의 화합물을 33의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (9 mg, 7%). LC-MS m/z: 543.4 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.285분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74 (br, d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34-7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (s,1H), 6.45-6.35 (m, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.90-3.73 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.58 -1.45 (m, 2H), 1.38-1.07 (m, 3H), 0.34-0.23 (m, 2H), 0.20-0.05 (m, 2H).
실시예 92
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00365
중간체 92A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-
3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00366
중간체 92A를 중간체 29A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (300 mg, 41%). LC-MS m/z: 657.3 [M+H]+.
중간체 92B
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00367
중간체 92B를 중간체 29B의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (50 mg, 68%). LC-MS m/z: 557.4 [M+H]+.
실시예 92
실시예 92의 화합물을 실시예 29의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (16.3 mg). LC-MS m/z: 556.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.843분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.93-9.83 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11-7.89 (m, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.30-7.18 (m,2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.11-4.93 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42- 2.35 (m, 2H), 1.97-1.75 (m, 1H), 1.19 -1.07 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 2H), 0.25-0.13 (m, 2H).
표 12 내의 실시예 93 내지 96의 화합물을 실시예 92의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 92A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 12
Figure pct00368
Figure pct00369
실시예 97
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00370
중간체 97A
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00371
TFA (0.3ml, 3.89 mmol)를 DCM (1 ml) 중 중간체 23E (200 mg, 0.308 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (180 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 548 [M+H]+.
중간체 97B
(9H-플루오렌-9-일)메틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00372
중탄산나트륨 (115 mg, 1.367 mmol)을 용매 디옥산 (1 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중 중간체 97A (250 mg, 0.456 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (9H-플루오렌-9-일)메틸 카르보노클로리데이트 (118 mg, 0.456 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 약 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-60% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 772.3 [M+H]+.
중간체 97C
(9H-플루오렌-9-일)메틸-((7R)-2-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00373
트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (46.9 mg, 0.130 mmol) 및 Pd (PPh3)2Cl2 (9.11 mg, 0.013 mmol)를 바이알 내 톨루엔 (3 m) 중 중간체 97B (100 mg, 0.130 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기하고, 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 최소량의 DCM으로 희석하고, 정제를 위해 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 0-100% EtOAc/ 페테르로 용리시켜 에테르 절단된 표제 화합물 (70 mg, 74%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. LC-MS m/z: 734.4 [M+H]+.
중간체 97D
(9H-플루오렌-9-일)메틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00374
메틸 마그네슘브로마이드 (0.127 ml, 0.382 mmol, THF 중 3 M)을 0℃에서 THF (3 ml) 중 중간체 97C (70 mg, 0.095 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 750.4 [M+H]+.
실시예 97
피페리딘 (10.56 μl, 0.107 mmol)을 DCM 중 중간체 97D (40 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 정제된 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 534.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.983 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.43-4.27 (m, 2H), 4.16-4.00 (m, 4H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.30-3.06 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 5H), 1.23-1.03 (m, 2H), 1.01-0.81 (m, 1H), 0.37-0.30 (m, 2H), 0.14-0.06 (m, 2H).
실시예 98
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00375
중간체 98A
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00376
중간체 98A를 중간체 97A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (70 mg, 100%). LCMS m/z: 778.3 [M+H]+.
중간체 98B
(9H-플루오렌-9-일)메틸-((3R,5R)-1-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00377
중간체 98B를 중간체 97B (65 mg, 66%)의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 778.3 [M+H]+.
중간체 98C
(9H-플루오렌-9-일)메틸-((3R,5R)-1-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00378
중간체 98C를 중간체 97C (조 물질 70 mg)의 제조와 유사한 절차에 따라 흑색 시럽으로서 제조하였다. LC-MS m/z: 740.4 [M+H]+.
중간체 98D
(9H-플루오렌-9-일)메틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00379
중간체 98D를 중간체 97D (30 mg, 42%)의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 756.2 [M+H]+.
실시예 98
실시예 98의 화합물을 실시예 97의 화합물 (1.5 mg, 6%)의 제조와 유사한 절차에 따라 연황색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 534.2 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.983분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.01-4.93 (m, 2H), 4.35 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.26-3.09 (m, 1H), 3.08-2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.24-1.99 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 2H).
실시예 99
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00380
중간체 99A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00381
중간체 99A를 중간체 97C의 제조와 유사한 절차에 따라 유리질 고체로서 제조하였다 (200 mg, 66%). LC-MS m/z: 618.4 [M+H]+.
중간체 99B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00382
트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.142 ml, 0.283 mmol, THF 중 2 M)을 8 ml 켐글라스 바이알에서 DME (0.5 ml) 중 중간체 99A (35 mg, 0.057 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 바이알의 벽 상에 플루오린화세슘 (1 mg, 6.58 μmol)을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 내용물을 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (30 mg, 70%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 760 [M+H]+.
실시예 99
2,6-루티딘 (0.018 ml, 0.158 mmol)을 DCM (1 ml) 중 중간체 99B (30 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 TMS-OTf (0.014 ml, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 추가의 28 μl의 TMS-OTf를 첨가하였다. 내용물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하고, 10% NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 주말에 걸쳐 정치시켰다. 혼합물을 EtOAc (4x10 ml)로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 조 화합물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (2.2 mg, 10%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 588 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.889분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (br, d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.10-4.92 (m,1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),3.80- 3.17 (m, 1H),2.54 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.79 (br, s, 3H), 1.31-1.07 (m, 1H), 0.91-0.77 (m, 2H), 0.36-0.24 (m, 2H),0.16 (br, d, J=5.1 Hz, 2H).
실시예 100
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00383
중간체 100A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00384
중간체 100A를 중간체 97C의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (70 mg, 37%). LC-MS m/z: 582.4 [M+H]+.
중간체 100B
1-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)에탄-1-온
Figure pct00385
TFA (9.27 μl, 0.120 mmol)를 DCM (0.5 ml) 중 중간체 100A (70 mg, 0.120 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (30 mg, 52%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 482.3 [M+H]+.
실시예 100
메틸 마그네슘 브로마이드 (0.415 ml, 0.415 mmol)을 THF (3 ml) 중 중간체 100B (100 mg, 0.208 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 (50 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (1.6 mg, 1.5%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 498.4 [M+H]. HPLC 체류 시간: 5.115분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.73 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.42 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.33 (br s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.84-3.58 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.64 (s, 7H), 1.29 (s, 6H), 1.18-1.09 (m, 1H), 0.36-0.28 (m, 2H), 0.10 (s, 2H).
실시예 101
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00386
중간체 101A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00387
Me3SiCF3 (430 μl, 0.860 mmol)을 -78℃에서 THF (1 ml) 중 중간체 100A (50 mg, 0.086 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 TBAF (215 μl, 0.430 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (30 mg, 54%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 652.3 [M+H]+.
실시예 101
HCl (1 ml, 디옥산 중 4 M)을 실온에서 디옥산 (0.5 ml) 중 중간체 101A (40 mg, 0.061 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (8.6 mg, 23%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 552.3 [M+H]. HPLC 체류 시간: 6.316분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.05-4.88 (m, 1H), 4.43 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (br s, 1H), 2.14-1.87 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 3H), 1.46-1.24 (m, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.90 (s, 1H), 0.36-0.28 (m, 2H), 0.15-0.03 (m, 2H).
실시예 102
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00388
중간체 102A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00389
중간체 102A를 중간체 97C의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (150 mg, 74%). LC-MS m/z: 583.34 [M+H]+.
중간체 102B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00390
중간체 102B를 중간체 97D의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (70 mg, 68%). LC-MS m/z: 599.4 [M+H]+.
실시예 102
실시예 102의 화합물을 실시예 1의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (12.7 mg, 22%). LC-MS m/z: 499.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 5.846분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14-8.85 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.71-4.47 (m, 2H), 4.36-4.21 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.31 (m, 6H), 2.15-1.83 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.39-1.14 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 4H).
실시예 103
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00391
중간체 103A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00392
중간체 103A를 중간체 101A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (50 mg, 45%). LC-MS m/z: 653.4 [M+H]+.
실시예 103
실시예 103의 화합물을 실시예 101의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (1.9 mg, 3%). LC-MS m/z: 553.4 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.865분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 9.00-8.80 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.61 (dd, J=7.0, 3.5 Hz, 2H), 4.48-4.33 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 2.72 - 2.84 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (br s, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.49-1.22 (m, 2H), 1.18 (br s, 1H), 0.35-0.12 (m, 4H).
실시예 104
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00393
중간체 104A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00394
수소화붕소나트륨 (4.54 mg, 0.120 mmol)을 메탄올 중 중간체 102A (70 mg, 0.120 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 (100 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (40 mg, 57%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 585.4 [M+H]+.
실시예 104
실시예 104의 화합물을 실시예 1의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (5.6 mg, 10%). LC-MS m/z: 485.4 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 7.898분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.89-8.83 (br, s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (br, s, 1H), 7.37 (br, s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 1H), 4.74 (br, s, 1H), 4.60 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.44 (br, s, 1H), 3.92 (br, d, J=6.5 Hz, 1H), 3.77 (br, s, 1H), 3.67 (br, s, 1H), 3.58-3.38 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21 (br, s, 1H), 1.87-2.02 (br ,s, 2H), 1.64-1.53 (m, 3H), 1.42-1.24 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 1H), 0.34-0.18 (m, 4H).
실시예 105
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00395
중간체 105A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00396
중간체 105A를 중간체 97C의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (400 mg, 79%). LC-MS: 589.3 [M+H]+.
중간체 105B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00397
중간체 105B를 중간체 97D의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (30 mg, 29%). LC-MS m/z: 605.3 [M+H]+.
실시예 105
실시예 105의 화합물을 실시예 1의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (14 mg, 20%). LC-MS m/z: 505.4 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 7.101분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.74 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=1.5, 9.0Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.57 (d, J=6.5 Hz, 3H), 4.51 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 4.47-4.20 (m, 1H),3.63 (s, 1H), 3.55-3.36 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.83-1.64 (m, 8H), 1.39 -1.28 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 1H), 0.36-0.25 (m, 4H)
실시예 106 및 107
중간체 106A 및 107A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00398
중간체 106A 및 107A를 중간체 101A의 제조와 유사한 절차에 따라 수득하였다. 부분입체이성질체 둘 다를 키랄 SFC 방법에 의해 단리하였다. 부분입체이성질체-1: (35 mg, 8%). LC-MS m/z: 659.4 [M+H]+. 부분입체이성질체-2: (35 mg, 8%). LC-MS m/z: 659.4 [M+H]+.
실시예 106 및 107
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00399
TFA를 DCM 중 부분입체이성질체 106A (35mg)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 실시예 106의 화합물 (30 mg, 94%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 559.27 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 7.046분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.39-1.15 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 1H), 0.36-0.26 (m, 4H).
실시예 107의 화합물을 실시예 106의 화합물 (21 mg, 66%)과 유사하게 제조하였다. LC-MS m/z: 559.27 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 7.048분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.79 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 3.72-3.42 (m, 2H), 3.11-2.95 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.86 (s, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.39-1.15 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 1H), 0.36-0.26 (m, 4H).
실시예 108
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메타논
Figure pct00400
중간체 108A
5-브로모-4-메틸-1H-피라졸-3-아민
Figure pct00401
보란 디메틸 술피드 착물 (3.04 ml, 32.0 mmol)을 THF (30 ml) 중 에틸 3-아미노-5-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0 g, 12.82 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 65℃로 가열하고, 추가로 16시간 동안 교반하고, 메탄올 (5 ml)로 실온에서 천천히 켄칭하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 포화 염수 용액으로 세척하고, DCM (2x50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.55g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 176.0 [M+H]+.
중간체 108B
에틸-2-브로모-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00402
아세트산 (5 ml)을 에탄올 (25 ml) 중 중간체 108A (0.8g, 4.55 mmol) 및 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (0.655 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 염수 용액으로 켄칭하고, DCM (2x50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (24g) 상에 로딩하고, 구배 방식으로 헥산 중 EtOAc (0-100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (460 mg, 36%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 285.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.2- 9.1 (m, 1H), 8.9- 8.8 (m, 1H), 4.5- 4.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.5-1.4 (m, 3H).
중간체 108C
2-브로모-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산
Figure pct00403
물 (1 ml) 중 LiOH (388 mg, 16.19 mmol)를 THF (6.00 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 중간체 108B (460 mg, 1.619 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 시트르산 용액으로 산성화시키고, DCM (2x50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 조 생성물 (380 mg, 92%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 257.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 9.21- 9.20 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.95- 8.94 (d, 1H, J=2.8 Hz), 2.4 (s, 3H).
중간체 108D
tert-부틸-((7R)-2-(2-브로모-3-메틸피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00404
HATU (80 mg, 0.211 mmol) 및 DIPEA (0.092 ml, 0.527 mmol)를 DMF (3 ml) 중 중간체 108C (45 mg, 0.176 mmol), tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (44.8 mg, 0.211 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 염수 용액으로 켄칭하고, DCM (2x50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (12g) 상에 로딩하고, 구배 방식으로 헥산 중 EtOAc (0-100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 70%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 396.1 [M-54]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.73-8.72 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.70-8.69 (d, 1H, J=2.8 Hz), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.15-2.96 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.35-2.34 (s, 3H), 1.91-1.61 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
중간체 108E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00405
Pd (PPh3)4 (10.78 mg, 9.33 μmol)을 디옥산 (5 ml) 중 중간체 108D (210 mg, 0.466 mmol), 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-(트리메틸스탄닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체-7, 215 mg, 0.583 mmol) 및 CuI (17.76 mg, 0.093 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (12g) 상에 로딩하고, 구배 방식으로 헥산 중 EtOAc (0-100%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 82%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 576.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.7 - 7.6 (m, 1H), 7.5 - 7.3 (m, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.6 - 6.4 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.8 - 1.5 (m, 4H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.65 - 0.61 (m, 2H), 0.40 - 0.37 (m, 2H).
실시예 108
TFA (0.033 ml, 0.434 mmol)를 DCM (5ml) 중 중간체 108E (25 mg, 0.043 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 조 물질을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (5.5 mg, 27%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 476.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.76분, (방법 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.3-9.1 (m, 1H), 8.7-8.6 (m, 1H), 8.1-8.0 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.7-4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.4-4.1 (m, 1H), 3.9-3.5 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.2-1.1 (m, 1H), 1.0-0.8 (m, 2H), 0.4-0.3 (m, 2H).
실시예 109
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메타논
Figure pct00406
중간체 109A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00407
Pd (PPh3)4 (3.51 mg, 3.04 μmol)를 1,4-디옥산 (4 ml) 중 중간체 108E (35 mg, 0.061 mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (17.36 mg, 0.073 mmol) 및 K2CO3 (20.99 mg, 0.152 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 652.4 [M+H]+.
실시예 109
TFA (0.047 ml, 0.614 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 109A (40 mg, 0.061 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 수득한 조 물질을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.2 mg, 22%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 552.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.70분/1.48분. (방법 E/ F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.8 (s, 1H), 9.4-9.2 (m, 1H), 8.7-8.6 (m, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 4.7-4.5 (m, 2H), 4.4-4.3 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.2-1.1 (m, 1H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.4- 0.3 (m, 2H).
표 13 내의 실시예 110 내지 112의 화합물을 실시예 109의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 108E와 적절한 보로네이트 산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 13
Figure pct00408
Figure pct00409
실시예 113
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)메타논
Figure pct00410
중간체 113A
에틸-5-브로모-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트:
Figure pct00411
브로민 (3.34 ml, 64.9 mmol)을 물 (50 ml) 중 에틸 4-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (10.0 g, 64.9 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc (50 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (120 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 10% EtOAc로 용리함)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.0 g, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 231.0 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 14.08 (br s, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.31 (t, J=7.03 Hz, 3 H).
중간체 113B
에틸-3-브로모-4-메틸-1-(2-옥소프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (A2115-423)
Figure pct00412
K2CO3 (6.40 g, 46.3 mmol)를 DMF (30 ml) 중 중간체 113A (9.0 g, 38.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 1-클로로프로판-2-온 (3.25 ml, 38.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, EtOAc (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (120 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 14% EtOAc로 용리함)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 6.5 g (58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 288.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.38 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2H), 2.18 (d, J=1.00 Hz, 6H), 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3H).
중간체 113C
2-브로모-3,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온
Figure pct00413
아세트산암모늄 (34.7 g, 450 mmol)을 아세트산 (15.0 m) 중 중간체 113B (6.5 g, 22.48 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 4.2 g (77%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 240.1 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.28 (br, s, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
중간체 113D
2-브로모-4-메톡시-3,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진 (A2115-429-1)
Figure pct00414
POCl3 (2.310 ml, 24.79 mmol)을 중간체 113C (2.0 g, 8.26 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물 용액을 115℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜 중간체 2-브로모-4-클로로-3,6-디메틸피라졸로[1,5-a]피라진을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 체류 시간: 1.72분; m/z: 259.9 [M+H]+. 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (5.4 M, 7.65 ml, 41.3 mmol)를 메탄올 (5 ml) 중 상기 수득한 조 생성물에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, EtOAc (2x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 14% EtOAc로 용리함)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 1.8 g (85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 256.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 6 H).
중간체 113E
2-브로모-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르브알데히드
Figure pct00415
이산화셀레늄 (1.430 g, 12.89 mmol)을 1,4-디옥산 (10 ml) 중 중간체 113D (3.0 g, 11.71 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 표제 화합물 2 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 270.0 [M+H]+.
중간체 113F
메틸-2-브로모-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복실레이트
Figure pct00416
옥손 (5.92 g, 9.63 mmol)을 MeOH (8 ml) 중 중간체 113E (2.0 g, 7.41 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc (2x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 14% EtOAc로 용리함)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.32 g (14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 300 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.90 (s, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 2.34 (s, 3H).
중간체 113G
메틸-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복실레이트
Figure pct00417
(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)보론산 (239 mg, 0.916 mmol) 및 물 중 삼염기성 인산칼륨 (2M, 1.041 ml, 2.083 mmol)을 1,4-디옥산 (4 ml) 중 중간체 113F (250 mg, 0.833 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기시키고, Pd (Ph3)4 (67.4 mg, 0.058 mmol)를 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하고, 물 (10 ml)로 희석하고, DCM 중 10% MeOH (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (280 mg, 조 물질)을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 437.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.01(s, 1 H), 7.65-7.01 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 1.24 (s, 9H).
중간체 113H
메틸-2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복실레이트
Figure pct00418
TFA (0.494 ml, 6.42 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 113G (280mg, 0.642 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켜 과량의 TFA를 제거하고, 이에 따라 수득된 잔류물을 물 (5 ml)로 희석하고, DCM (2x15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 160 mg (56%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 337.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
중간체 113I
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복실산
Figure pct00419
수소화나트륨 (23.19 mg, 0.580 mmol)을 DMF (1 ml) 중 중간체 113H (130 mg, 0.387 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (62.6 mg, 0.464 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (140 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.66 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.71- 7.27 (m, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 4.40 (d, J=6.53 Hz, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 0.86 (s, 1 H), 0.25-0.39 (m, 2 H), 0.15 (q, J=4.69 Hz, 2 H).
중간체 113J
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00420
HATU (106 mg, 0.279 mmol), tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (47.4 mg, 0.223 mmol) 및 DIPEA (0.065 ml, 0.372 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 113I (70 mg, 0.186 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 571.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (dd, J=4.27, 1.25 Hz, 1H), 8.67-8.60(m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.46 -4.36 (m, 3H), 4.16-4.08 (m, 3 H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1 H), 3.29-3.21 (m, 2 H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 9H), 0.92-0.86 (m, 1H), 0.50 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 2H), 0.13-0.33 (m, 2H).
실시예 113
TFA (0.094 ml, 1.227 mmol)를 DCM (3 ml) 중 중간체 113J (70 mg, 0.123 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 LC-MS를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 14.7 mg (25%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 471.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.067분 (방법 G), 1.780분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72-8.56 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.57 (br, s, 1H), 4.39 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 4.16-4.04 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.19 (br, s, 1H), 3.10 (br, d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26-2.04 (m,2H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.29 (br, d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.14 (br, d, J = 4.6 Hz, 2H).
실시예 114
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)메타논
Figure pct00421
실시예 114의 화합물을 실시예 113의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 113I를 적절한 아민과 커플링시킴으로써 제조하였다. LC-MS m/z: 477.3 [M+H]+, LC-MS 체류 시간: 1.7분 (UPLC).
실시예 115
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)메타논
Figure pct00422
중간체 115A
메틸-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복실레이트
Figure pct00423
1-(시클로프로필메틸)-2-(트리메틸스탄닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 7, 167 mg, 0.500 mmol)을 1,4-디옥산 (3 ml) 중 중간체 113F (150 mg, 0.500 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, Pd(Ph3)4 (57.8 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 392.2 [M+H]+.
중간체 115B
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르복실산
Figure pct00424
물 중 수산화나트륨 (1.277 ml, 2.55 mmol)을 THF (3 ml) 중 중간체 115A (200 mg, 0.511 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl (3.0 ml)로 산성화시키고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 화합물을 디에틸 에테르 (5 ml)로 세척하여 불순물을 제거하고, 건조시켜 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.31-13.14 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.72-7.14 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.36-4.08 (m,3H), 2.43-2.22 (m, 3H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.57-0.32 (m, 2H), 0.30-0.12 (m, 2H).
중간체 115C
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피라진-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00425
HATU (76 mg, 0.199 mmol), tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (33.8 mg, 0.159 mmol) 및 DIPEA (0.046 ml, 0.265 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 115B (50 mg, 0.132 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, DCM 중 4% 메탄올로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.050 g, 66%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 572.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.68-7.51 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.72 -3.47 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 9H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.34-0.16 (m, 4H).
실시예 115
TFA (0.067 ml, 0.875 mmol)를 DCM (3 ml) 중 중간체 115C (50 mg, 0.087 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 LC-MS를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 17.5 mg (42%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 472.3 [M+H]+, 체류 시간: 1.78분 (방법 G), 1.338분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.34 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=4.6, 7.8 Hz, 1H),6.89 (s, 1H), 4.54-4.44 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.60 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.09 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.24-2.06 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.64-1.34 (m, 1H), 1.25-1.12 (m, 1H), 0.33-0.16 (m, 4H).
표 14 내의 실시예 116 및 117의 화합물을 실시예 115의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 115B와 적절한 아민의 커플링에 의해 제조하였다.
표 14
Figure pct00426
실시예 118
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00427
중간체 118A
에틸-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00428
K2CO3(1.404 g, 10.16 mmol)를 DMF (6 m) 중 에틸 4-히드록시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트 (1.2 g, 5.08 mmol; 미국 공개 20080280875)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (0.381 ml, 6.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 추가로 교반하고, 물 (70 ml)에 붓고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 용액 (50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 헥산 중 15% EtOAc에서 단리시키고, 목적 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (900 mg, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.23-4.46 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 3H),1.29-1.44 (m, 3H).
중간체 118B
4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실산
Figure pct00429
물 (2 ml) 중 수산화리튬 (201 mg, 8.39 mmol)을 에탄올 (5 ml) 및 THF (5 ml)의 혼합물 중 중간체 118A (700 mg, 2.80 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물의 pH를 1.5 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이에 따라 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실산 (620 mg, 80%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 221.1 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.9 (br, 1H), 8.12 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J=1.00 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.57 (d, J=1.00 Hz, 3H).
중간체 118C
tert-부틸-((7R)-2-(4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00430
HATU (1591 mg, 4.18 mmol), DIPEA (1.462 ml, 8.37 mmol) 및 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (592 mg, 2.79 mmol)를 DMF (10 ml) 중 중간체 118B (620 mg, 2.79 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 추가로 교반하고, 물 (30 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (800 mg, 60%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 417.3 [M+H]+.
중간체 118D
tert-부틸-((7R)-2-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00431
LDA (0.6 ml, 0.120 mmol)를 THF (4 ml) 중 중간체 118C (50 mg, 0.120 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (4 ml) 중 퍼클로로에탄 (28.7 mg, 0.120 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 수성 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (50 mg, 60%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 451.2 [M+H]+.
중간체 118E
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00432
물 (1 ml) 중 K2CO3 (92 mg, 0.665 mmol)의 용액을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 118D (100 mg, 0.222 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (중간체-10, 65.9 mg, 0.222 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 가열하고, 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (120 mg, 85%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 586.3 [M+H]+.
실시예 118
TFA (0.158 ml, 2.049 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 118E (120 mg, 0.205 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (2.2 mg, 2%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 486.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.8분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79-7.54 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.18 (br, d, J=10.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.62 (br, d, J=1.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.98 (br, s, 1H), 0.38-0.22 (m, 2H), 0.10 (br, d, J=2.9 Hz, 2H).
실시예 119
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00433
중간체 119A
tert-부틸-((7R)-2-(4-메톡시-3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00434
LDA (1.2 ml, 0.480 mmol)를 THF (4 ml) 중 중간체 118C (200 mg, 0.480 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.100 ml, 0.480 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 수성 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ml) 및 염수 용액 (50 ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 543 [M+H]+.
중간체 119B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00435
물 (1 ml) 중 K2CO3 (184 mg, 1.330 mmol)의 용액을 디옥산 (6 ml) 중 중간체 119A (200 mg, 0.443 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (132 mg, 0.443 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf) (20.23 mg, 0.028 mmol))를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 587.4 [M+H]+.
실시예 119
TFA (0.263 ml, 3.41 mmol)를 DCM (3 ml) 중 중간체 119B (200 mg, 0.341 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 정제된 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물 (16.2 mg, 9%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 487.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.4분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38-8.27 (m, 1H), 8.10-7.96 (m, 1H), 7.76-7.58 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.17 (br, d, J=1.2 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.48 -2.42 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.34-0.24 (m, 2H), 0.19-0.10 (m, 2H).
실시예 120
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00436
중간체 120A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00437
물 (8 ml) 중 K2CO3 (2.293 g, 16.59 mmol)의 용액을 디옥산 (50 ml) 중 중간체 119A (3 g, 5.53 mmol), 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌 (중간체-12, 2.079 g, 5.53 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.339 g, 0.415 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 EtOAc의 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 헥산 중 45% EtOAc에서 단리시키고, 목적 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.2 g, 33%)을 수득하였다. LCMS m/z: 666.4 [M+2H]+.
중간체 120B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00438
물 (1 ml) 중 K2CO3 (24.95 mg, 0.181 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 120A (40 mg, 0.060 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (15.59 mg, 0.060 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf) DCM 부가물 (3.30 mg, 4.51 μmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 715 [M-H]+.
실시예 120
TFA (0.043 ml, 0.558 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 120B (40 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.8mg, 8%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 617.4 [M-H]+. LC-MS 체류 시간: 1.5분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.60 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03-6.91 (m, 1H), 6.69 (s,1H), 4.44 (s, 3H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.71 (br, s, 1H), 3.49 (br, d, J=1.5 Hz, 1H), 3.18 (br, d, J=0.7 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.20 (br, s, 1H),2.04-1.81 (m, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.35 (br, d, J=8.1 Hz, 2H), 0.14 (br, d, J=3.2 Hz, 2H).
표 15 내의 실시예 121 내지 129의 화합물을 실시예 120의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 120A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 15
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
실시예 130
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00442
중간체 130A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00443
탄산세슘 (147 mg, 0.451 mmol), RUPHOS (35.1 mg, 0.075 mmol) 및 Pd2(dba)3 (13.78 mg, 0.015 mmol)을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 120A (100 mg, 0.150 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (30.1 mg,0.150 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 100 mg (조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 784.5 [M-H]+.
실시예 130
TFA (0.5 ml)를 DCM (2 ml) 중 중간체 130A (100 mg)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.4 mg, 13%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 584.3 [M-H]+. LCMS 체류 시간: 1.5분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.13 (br, d, J=4.2 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 4H), 7.76-7.59 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.90 (br, d, J=7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.56-4.12 (m, 3H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.20(br, d, J=11.5 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.02-0.89 (m, 1H), 0.37-0.26 (m, 2H), 0.14-0.03 (m, 2H).
실시예 131
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00444
중간체 131A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00445
2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPHOS, 10.76 mg, 0.023 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 (10.13 mg, 0.090 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (3.04 mg, 0.014 mmol)을 디옥산 (1 ml) 중 중간체 120A (30 mg, 0.045 mmol) 및 4-메톡시피페리딘 (5.20 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 5분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 100 mg (조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 699.5 [M+H]+.
실시예 131
TFA (0.5 ml)를 DCM (2 ml) 중 중간체 131A (100 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.6 mg, 18%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 599.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.1분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J=9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 4.01-3.91 (m, 5H), 3.75 (br, s, 1H), 3.54-3.47 (m, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.21 (br, d, J=1.7 Hz, 1H), 3.08 (br, d, J=10.8 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m,3H), 2.46-2.42 (m, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.79-1.53 (m, 3H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 1H), 0.38-0.25 (m,2H), 0.08 (br, d, J=3.4 Hz, 2H).
실시예 132
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조-[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00446
중간체 132A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00447
물 (0.5 ml) 중 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 3, 800 mg, 2.406 mmol) 및 탄산칼륨 (831 mg, 6.01 mmol)을 1,4-디옥산 (15 ml) 중 중간체 119A (1696 mg, 3.13 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (118 mg, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 물 (5 m)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 80% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.55 g, 36%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 621.3 [M+H]+.
중간체 132B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00448
물 (0.3 ml) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (37.5 mg, 0.145 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (64.1 mg, 0.302 mmol)을 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 132A (75 mg, 0.121 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 XPHOS Pd G2 (5.30 mg, 7.24 μmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (12 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 80% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 40%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 718.4 [M+H]+.
실시예 132
TFA (0.032 ml, 0.418 mmol)를 실온에서 DCM (5 ml) 중 중간체 132B (30 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.013 g, 48%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 618.3 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 6.9분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.34-8.44 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.97 -7.11 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (br, d, J=6.85 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 2.69-2.90 (m, 1H)2.59 (s, 3H), 1.93-2.31 (m, 3H), 1.10-1.24 (m, 1H), 0.40 (br, d, J=8.07 Hz, 2H), 0.25 (br, d, J=5.62 Hz, 2H).
표 16 내의 실시예 133 내지 136의 화합물을 실시예 132의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 132A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 16
Figure pct00449
Figure pct00450
실시예 137
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00451
중간체 137A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00452
4-메톡시피페리딘 (19.47 mg, 0.169 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (25.3 mg, 0.225 mmol), Pd(OAc)2 (7.59 mg, 0.034 mmol) 및 XPHOS (32.2 mg, 0.068 mmol)를 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 132A (70 mg, 0.113 mmol)의 탈기된 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물 (5ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (12 g, 레디셉® SiO2 칼럼, DCM 중 5% 메탄올로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (40 mg, 50%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 700 [M+H]+.
실시예 137
TFA (4.40 μl, 0.057 mmol)를 DCM (5 ml) 중 중간체 137A (40 mg, 0.057 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 600.2 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 2.44분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.76 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.01-6.98(m, 1H), 6.74 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.29- 3.12 (m, 3H), 2.57-2.47 (m, 4 H), 2.10 - 1.91 (m, 5H), 1.77-1.53 (m, 3H), 1.43-1.24 (m, 1H), 1.17-1.02 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 2H), 0.23-0.04 (m, 2H).
실시예 138
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00453
중간체 138A
tert-부틸-((3R,5R)-5-플루오로-1-(4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00454
DMF (14 ml) 중 HATU (1026 mg, 2.70 mmol) 및 DIPEA (1.179 ml, 6.75 mmol)를 중간체 118B (500 mg, 2.250 mmol), 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (491 mg, 2.250 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 물 (30 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 40% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 421.2 [M-H]+.
중간체 138B
tert-부틸-((3R,5R)-5-플루오로-1-(4-메톡시-3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-
1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[b]티오펜-6-카르보닐)피페리딘-3-일) 카르바메이트
Figure pct00455
LDA (1 ml, 2 mmol)를 아르곤 분위기 하에 THF (13 m) 중 중간체 138A (200 mg, 0.473 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.4 ml, 0.473 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 수성 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 조 물질)을 수득하였다. LC-MS m/z: 491.2 [M-57+H]+.
중간체 138C
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-
2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00456
물 (1 ml) 중 K2CO3 (302 mg, 2.188 mmol)의 용액을 디옥산 (4 ml) 중 중간체 138B (400mg, 0.729 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (217 mg, 0.729 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (63.2 mg, 0.055 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물 (200 mg, 50%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 593.3 [M+H]+.
실시예 138
TFA (0.260 ml, 3.37 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 138C (200 mg, 0.337 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (13.8, 8%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 493.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.8분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31-6.99 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.13 -4.58 (m, 3H), 4.16 (br, d, J=7.1 Hz, 3H), 3.95 (s, 5H), 3.10-2.79 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 3H), 1.98-1.69 (m, 1H), 1.29-1.09 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 1H),0.36-0.25 (m, 2H), 0.15 (br, d, J=4.6 Hz, 2H).
실시예 139
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00457
중간체 139A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00458
물 (0.8 ml) 중 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체-3, 0.8 g, 2.406 mmol) 및 K2CO3 (0.831 g, 6.01 mmol)을 1,4-디옥산 (3 ml) 중 중간체 138B (1.583 g, 2.89 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.118 g, 0.144 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 80% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (40 mg, 46%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 627 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.10 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.05 (dt, J=14.68, 7.47 Hz, 2H), 3.95 (br, s, 6H), 3.16-3.30 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.41 (br, s, 9H), 1.08 (s, 1H), 0.34 (br, d, J=6.53 Hz, 2H), 0.15 (br, d, J=6.02 Hz, 2H).
중간체 139B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00459
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (37.2 mg, 0.144 mmol), K2CO3 (63.5 mg, 0.299 mmol) 및 XPHOS Pd G2 (5.25 mg, 7.18 μmol)를 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 139A (75 mg, 0.120 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (12 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 80% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (40 mg, 46%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 724 [M+H]+.
실시예 139
TFA (0.043 ml, 0.553 mmol)를 DCM (3.0 ml) 중 중간체 139B (40 mg, 0.055 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 624.3 [M+H]+. HPLC 체류 시간: 2.37분 (방법 I). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.83-4.73 (m, 3H), 4.62-4.57 (m, 2H), 4.01(s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 1H), 1.47-1.26 (m, 3H), 1.25 -1.14 (m, 1H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.43-0.37 (m, 2H), 0.31-0.21 (m, 2H).
표 17 내의 실시예 140 및 141의 화합물을 실시예 139의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 139A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 17
Figure pct00460
실시예 142
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00461
중간체 142A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00462
4-메톡시피페리딘 (19.28 mg, 0.167 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (25.05 mg, 0.223 mmol)를 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 139A (70 mg, 0.112 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 다음, 이어서 XPHOS (31.9 mg, 0.067 mmol) 및 Pd(OAc)2 (7.52 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (12 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 헥산 중 90% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (40 mg, 51%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 706 [M+H]+.
실시예 142
TFA (0.044 ml, 0.567 mmol)를 DCM (3 ml) 중 중간체 142A (40 mg, 0.057 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (7mg, 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 606 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 2.66분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.19-4.06 (m, 4H), 4.02-3.98 (m, 3H), 3.52 (br, d, J=4.4 Hz, 2H), 3.68-3.47 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.03 (br, s, 2H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 4H), 1.13-1.00 (m, 1H), 0.38-0.27 (m, 2H), 0.18 (d, J=5.9 Hz, 2H).
실시예 143
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00463
중간체 143A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일) 카르바메이트
Figure pct00464
K2CO3 (287 mg, 2.078 mmol) 및 PdCl2(dppf) (38.0 mg, 0.052 mmol)를 디옥산 (3 ml) 중 중간체 138B (380 mg, 0.693 mmol) 및 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌 (중간체 12, 261 mg, 0.693 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 670.3 [M-H]+.
중간체 143B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일) 카르바메이트
Figure pct00465
물 (1 ml) 중 PdCl2(dppf) (9.82 mg, 0.013 mmol) 및 K2CO3 (55.6 mg, 0.403 mmol)를 디옥산 (2 ml) 중 중간체 143A (90 mg, 0.134 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (34.8 mg, 0.134 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 723.4 [M-H]+.
실시예 143
TFA (0.5 ml)를 DCM (3 ml) 중 중간체 143B (80 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 수득된 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4.8 mg, 7%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 623.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.6분 (방법 F).
실시예 144
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00466
중간체 144A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00467
물 (1 ml) 중 PdCl2(dppf) (9.82 mg, 0.013 mmol) 및 K2CO3 (55.6 mg, 0.403 mmol)를 디옥산 (2 ml) 중 중간체 143A (90 mg, 0.134 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (34.8 mg, 0.134 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하고, 물 (5 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 723.4 [M-H]+.
실시예 144
TFA (0.5 ml)를 DCM (3 ml) 중 중간체 144A (80 mg)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.2mg, 6%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 623.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.7분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 7.49 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.08-4.75 (m, 1H), 4.46 (s, 4H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 5H), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.19 -2.10 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 1H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.41-0.25 (m, 2H), 0.19-0.05 (m, 2H).
실시예 145
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00468
중간체 145A
메틸-3,5-디히드록시-4-아이오도벤조에이트
Figure pct00469
MeOH (200 ml) 중 N-아이오도숙신이미드 (NIS, 26.8 g, 119 mmol)를 0℃에서 MeOH (200 ml) 중 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트 (20g, 119 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 수성 티오황산나트륨 용액 (200 ml)으로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (40 g)을 수득하였다. LC-MS m/z: 294.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
중간체 145B
메틸-3-(알릴옥시)-5-히드록시-4-아이오도벤조에이트
Figure pct00470
K2CO3 (5.44 g, 39.3 mmol)를 DMF (100 ml) 중 중간체 145A (11.57 g, 39.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 내용물을 10분 동안 교반하고, 이어서 알릴 브로마이드 (3.40 ml, 39.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (3x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (80 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 30% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.3 g, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 335 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.73 (s, 1H), 7.13 (d, J=1.51 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.01 Hz, 1H), 5.88-6.16 (m, 1H), 5.51 (dd, J=17.07, 2.01 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=10.54, 1.51 Hz, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.52-2.68 (m, 1H).
중간체 145C
메틸-3-(알릴옥시)-4-아이오도-5-메톡시벤조에이트
Figure pct00471
K2CO3 (5.77 g, 41.8 mmol)을 DMF (100 ml) 중 중간체 145B (9.3 g, 27.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 내용물을 10분 동안 교반하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (2.26 ml, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (3x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 (40 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 35% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5.5g, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 349 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.13 (s, 2H), 6.06 (ddt, 1H), 5.45-5.58 (m, 1H), 5.30 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1H), 4.67-4.77 (m, 2H), 3.89-3.92(m, 3H), 3.32 (s, 2H), 0.01 (s, 1H).
중간체 145D
메틸-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00472
아세트산팔라듐(II) (0.177 g, 0.790 mmol)을 DMF (2 ml) 중 중간체 145C (5.5g, 15.80 mmol), 탄산나트륨 (4.19 g, 39.5 mmol), 포름산나트륨 (1.074 g, 15.80 mmol), 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (4.83 g, 17.38 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc (50 ml)로 세척하였다. 여과물을 물 (150 ml)로 희석하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 40-45% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.1g, 29%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 221 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.83-7.86 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.84-3.91 (m, 5H), 2.53-2.69 (m, 1H),2.41-2.49 (m, 3H), 2.32 (d, J=1.47 Hz, 5H).
중간체 145E
4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르복실산
Figure pct00473
물 (5 ml) 중 LiOH (1.631 g, 68.1 mmol)를 THF (3 ml) 및 MeOH (3 ml) 중 중간체 145D (5.0 g, 22.70 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 이에 따라 수득된 잔류물을 빙냉 1.5 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물 (4.34g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 205 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.31 (d, J=1.00Hz, 3H).
중간체 145F
tert-부틸-((7R)-2-(4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00474
DMF (20 ml) 중 HATU (4.15 g, 10.91 mmol) 및 DIPEA (3.81 ml, 21.82 mmol)를 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (1.544 g, 7.27 mmol), 145E (1.5 g, 7.27 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 10-90% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 401.3 [M+H]+.
중간체 145G
tert-부틸-((7R)-2-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00475
-78℃에서 LDA (0.7 ml, 1.400 mmol)를 THF (15 ml) 중 중간체 145F (100mg, 0.250 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 이어서 THF 2 ml 중 헥사클로로에탄 (65.0 mg, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 물질 (120 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 435.3 [M+H]+.
중간체 145H
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00476
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (95 mg, 0.690 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 145G (100 mg, 0.230 mmol), 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 11, 68.6 mg, 0.230 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (266 mg, 0.230 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 120℃에서 6시간 동안 가열하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 571.5 [M+H]+.
실시예 145
TFA (0.108 ml, 1.402 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 145H (80 mg, 0.140 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 15%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 471.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.4분. (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.35 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.44-6.91 (m, 2H), 6.88 (t, J=2.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.02-1.65 (m, 3H), 1.50 -1.34 (m, 1H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.39-0.29 (m, 2H), 0.27-0.13 (m, 2H).
실시예 146
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00477
중간체 146A
tert-부틸-((7R)-2-(4-메톡시-3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00478
LDA (3.75 ml, 7.49 mmol)를 THF (6 ml) 중 중간체 145F (0.6 g, 1.498 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.254 g, 6.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃에서 물로 켄칭하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.780 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 527 [M-H]+.
중간체 146B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00479
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (37.3 mg, 0.270 mmol)를 디옥산 (3 ml) 중 중간체 146A (40 mg, 0.090 mmol), 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체-3, 29.9 mg, 0.090 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (5.51 mg, 6.75 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 용액 (10 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (60 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 605.3 [M+H]+.
실시예 146
TFA (0.076 ml, 0.992 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 146B (60 mg, 0.099 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 이로써 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.9 mg, 3.6%). LC-MS m/z: 505.2 [M+H]+; LC-MS 체류 시간: 1.906 / 2.216분. (방법 E / F).
실시예 147
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00480
중간체 147A
tert-부틸-((3R,5R)-5-플루오로-1-(4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00481
DMF (15 ml) 중 HATU (830 mg, 2.182 mmol) 및 DIPEA (0.762 ml, 4.36 mmol)를 중간체 145E (300 mg, 1.455 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (318 mg, 1.455 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml), 염수 용액 (100 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 40-45% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 405.3 [M-H]+.
중간체 147B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00482
LDA (0.7 ml, 1.400 mmol)를 THF (10 ml) 중 중간체 147A (110 mg, 0.271 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 -78℃에서 THF 2 ml 중 헥사클로로에탄 (70.5 mg, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (112 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 441.2 [M-H]+.
중간체 147C
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00483
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (103 mg, 0.748 mmol)를 디옥산 (3 ml) 중 중간체 147B (110 mg, 0.249 mmol), 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 11, 74.4 mg, 0.249 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (288 mg, 0.249 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 120℃에서 6시간 동안 가열하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 50-75% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 575.5 [M-H]+.
실시예 147
TFA (0.120 ml, 1.561 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 147C (90 mg, 0.156 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.8 mg, 1%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 477.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.5분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.35 (dd, J=1.3, 5.0 Hz, 1H), 8.17-7.86 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (dd, J=4.5, 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.04-4.66 (m, 1H), 4.35 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H), 1.33-1.06 (m, 5H), 0.90-0.77 (m, 1H), 0.41-0.31 (m,2H), 0.28-0.19 (m, 2H).
실시예 148
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00484
중간체 148A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00485
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (95 mg, 0.690 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 145G (100 mg, 0.230 mmol), 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (중간체-10, 68.3 mg, 0.230 mmol), 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (266 mg, 0.230 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 570.4 [M+H]+.
실시예 148
TFA (0.135 ml, 1.755 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 148A (100 mg, 0.176 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.1mg, 13%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 470.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.8분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (dd, J=3.1, 8.2 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 4.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.00-3.91 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.50 (br, d, J=10.8 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.21 (br, s, 1H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.16 (d, J=4.4 Hz, 2H)
실시예 149
5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00486
중간체 149A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00487
물 (0.027 ml, 1.501 mmol) 중 K2CO3 (622 mg, 4.50 mmol)의 용액을 디옥산 (8 ml) 중 중간체 146A (790 mg, 1.501 mmol), 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌 (중간체-12, 1016 mg, 2.70 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 Pd (PPh3)4 (130 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (24 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 65% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 72%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 650 [M-H]+.
중간체 149B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00488
물 (2.64 μl, 0.146 mmol) 중 K2CO3 (60.7 mg, 0.439 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 149A (95 mg, 0.146 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (38.0 mg, 0.146 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.97 mg, 10.99 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.040 g, 39%)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 701 [M-H]+.
실시예 149
TFA (4.52 μL, 0.059 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 149B (40 mg, 0.059 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수성 암모니아 용액 (2 ml)과 함께 교반하였다. 수용액을 가만히 따르고, 수득된 잔류물을 진공 하에 건조시키고, RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (7.33 mg, 30%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 601 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.664분 (방법 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.50-8.60 (m, 1H), 7.89-8.10 (m, 3H), 7.85-8.00 (m, 2H), 7.81-7.97 (m, 1H), 7.70-7.83 (m, 2H), 7.44-7.58 (m,1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.47 (s, 5 H), 4.30 (s, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.66-3.79 (m, 2H), 3.44-3.59 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 3H), 2.53-2.61 (m, 15 H), 2.35-2.47 (m, 6 H), 2.18-2.29 (m, 2H), 1.83-2.05 (m, 3H), 1.24 (s, 10 H), 0.75-0.96 (m, 3H), 0.26-0.43 (m, 1H), 0.15-0.23 (m,2H), 0.01-0.02 (m, 2H), -0.06-0.00 (m, 9 H).
표 18 내의 실시예 150 내지 157의 화합물을 실시예 149의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 149A와 적절한 보론산 에스테르 또는 산의 스즈키 커플링에 의해 수득하였다.
표 18
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
실시예 158
3-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-에톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00492
중간체 158A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-에톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00493
Pd(OAc)2 (15.58 mg, 0.069 mmol)를 디옥산 (2 ml) 중 중간체 149A (150 mg, 0.231 mmol), 4-에톡시피페리딘 (44.8mg,0.347 mmol), XPHOS (55.1 mg, 0.116 mmol) 및 KOtBu (51.9 mg, 0.463 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (20 mg)로서 수득하였다. LC-MS m/z: 697 [M+H]+.
실시예 158
TFA (0.022 ml, 0.287 mmol)를 DCM (1 ml) 중 중간체 158A (20 mg, 0.029 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4.8 mg, 27%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 597.4[M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.284/ 1.342분 (방법 E/ F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.22-4.03 (m, 4H), 4.02 -3.88 (m, 5H), 3.84 (br, d, J=3.2 Hz, 2H), 3.59-3.38 (m, 13H), 3.30-3.22 (m, 4H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.09 (br, d, J=10.4 Hz, 3H), 3.00-2.74(m, 5H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 5H), 2.08 (s, 1H), 2.03-1.74 (m, 7H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.50 (br, s, 2H), 1.32-1.20 (m, 9H), 1.20 -1.03 (m, 7H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.34 (br, d, J=7.5 Hz, 2H), 0.17-0.09 (m, 2H), 0.01 (s, 1H).
표 19 내의 실시예 159 및 160의 화합물을 실시예 158의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 149A와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다.
표 19
Figure pct00494
실시예 161
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00495
중간체 161A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00496
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (103 mg, 0.748 mmol)의 용액을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 147B (110 mg, 0.249 mmol), 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (중간체 10, 74.2 mg, 0.249 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 Pd (PPh3)4 (288 mg, 0.249 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 (24g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 75% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 576.4 [M+H]+.
실시예 161
TFA (0.120 ml, 1.563 mmol)를 DCM (4 ml) 중 중간체 161A (90 mg, 0.156 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.4 mg, 8.4%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 476.4 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.9분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (dd, J=4.5, 7.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.02-4.77 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.23 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (br, t, J=10.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.49-2.46 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.15 (br, s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.16-0.99 (m, 1H), 0.39-0.29 (m, 2H), 0.18 (q, J=4.7 Hz, 2H).
실시예 162
4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드
Figure pct00497
중간체 162A
tert-부틸-((3R,5R)-5-플루오로-1-(4-메톡시-3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00498
LDA (4.92 ml, 9.84 mmol)를 THF (4 ml) 중 중간체 147A (0.4g, 0.984 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.916 g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃에서 물로 켄칭하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.520 g, 99%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z =533 [M-H]+.
중간체 162B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00499
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (37.3 mg, 0.270 mmol)의 용액을 디옥산 (8 ml) 중 중간체 162A (524 mg, 0.984 mmol), 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌 (중간체-12, 444 mg, 1.181 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기시키고, 이어서 Pd (PPh3)4 (85 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (12g, 레디셉® SiO2 칼럼, CHCl3 중 5% MeOH로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (400 mg, 62%)로서 수득하였다. LC-MS m/z =655.3 [M+H]+.
중간체 162C
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-(4-카르바모일-3-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00500
물 (4.13 μl, 0.229 mmol) 중 K2CO3 (95 mg, 0.687 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 162B (150 mg, 0.229 mmol) 및 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (97 mg, 0.344 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (14.04 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (3x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 생성물을 갈색 오일 (0.015 g, 8%)로서 수득하였다. LC/MS m/z: 729 [M-H]+.
실시예 162
TFA (0.120 ml, 1.561 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 162C (15 mg, 0.020 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.2mg, 14%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 629 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.885 / 1.687분 (방법 E/ F).
실시예 163
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00501
실시예 163의 화합물을 중간체 162B 및 적절한 보론산을 사용하여 실시예 162의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 586.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.071분 (방법 T).
실시예 164
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00502
중간체 164A
메틸-3-(알릴옥시)-4-아이오도벤조에이트
Figure pct00503
K2CO3 (5.47 g, 39.6 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔 (3.42 ml, 39.6 mmol)을 DMF (100 ml) 중 메틸 3-히드록시-4-아이오도벤조에이트 (5.5 g, 19.78 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3x150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (80g 실리카 겔 칼럼, 석유 에테르 중 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.1 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.01 (d, J=0.73 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.70-4.75 (m, 2H), 5.31 (dd, J=10.64, 1.10 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=17.61, 1.47Hz, 1H), 6.01-6.11 (m, 1H), 7.33 (dd, J=8.07, 0.98 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.07 Hz, 1H).
중간체 164B
메틸-3-메틸벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00504
아세트산팔라듐(II) (0.071 g, 0.314 mmol), 탄산나트륨 (1.666 g, 15.72 mmol), 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 수화물 (2.047 g, 6.92 mmol)을 DMF (30 ml) 중 중간체 164A (2.0g, 6.29 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 80℃로 48시간 동안 가열하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (100 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (40 g, 실리카 겔 칼럼, 석유 에테르 중 25% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 191 [M-H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.25 (d, J=1.51 Hz, 3H), 3.82-3.90 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.96-8.04 (m, 1H), 8.09 (d, J=1.51 Hz, 1H).
중간체 164C
3-메틸벤조푸란-6-카르복실산
Figure pct00505
물 (5 ml) 중 LiOH (0.378 g, 15.77 mmol)를 THF (5 ml) 및 MeOH (5 ml) 중 중간체 164B (1.0 g, 5.26 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 휘발성 용매를 제거하고, 1.5N HCl 용액을 용액이 산성으로 변할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.85 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 175.2 [M-H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.24 (d, J=1.00 Hz, 3H), 7.71 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.80-7.92 (m, 1H), 7.97 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
중간체 164D
tert-부틸-((7R)-2-(3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00506
DMF (20 ml) 중 HATU (2.75 g, 7.24 mmol) 및 DIPEA (1.685 ml, 9.65 mmol)를 중간체 164C (0.85 g, 4.82 mmol) 및 tert-부틸 ((7R)-2-아자비시클로-[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트 (1.024 g, 4.82 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)로 희석하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (24 g, 실리카 겔 칼럼, 석유 에테르 중 70% EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 84%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 371 [M+H]+.
중간체 164E
tert-부틸-((7R)-2-(2-클로로-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00507
리튬 디이소프로필아미드의 1M THF 용액 (0.225 ml, 0.540 mmol)을 THF (15 ml) 중 중간체 164D (100mg, 0.270 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF 2 ml 중 헥사클로로에탄 (70.3 mg, 0.297 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (85 mg, 78%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 405.1 [M+H]+.
중간체 164F
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00508
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (103 mg, 0.748 mmol)의 용액 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.27 mg, 0.012 mmol)을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 164E (100 mg, 0.247 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-(트리메틸스탄닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 7, 83 mg, 0.247 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 표제 화합물 (40 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 541.3 [M+H]+.
실시예 164
TFA (0.057 ml, 0.740 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 164F (40 mg, 0.074 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.5mg, 4%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 441.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.3분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.26 (br, s, 2H), 0.35 (br, d, J=8.31 Hz, 2H), 0.86 (s, 2H), 1.11-1.27 (m, 16 H), 1.30 (br, s, 2H), 1.38 (s, 4H), 1.90 (br, s, 4H), 2.41-2.47 (m, 4H), 3.11-3.28 (m, 4H), 4.43 (br, d, J=7.09 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.82 (br, s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.09 (br, d, J=7.58 Hz, 2H), 8.37 (br, d, J=4.40 Hz, 1H).
실시예 165
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00509
중간체 165A
tert-부틸-((7R)-2-(3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00510
리튬 디이소프로필아미드의 1M THF 용액 (5.40 ml, 10.80 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 중간체 164D (1.0g, 2.70 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.826 ml, 4.05 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.1 g, 82%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 497.3 [M+H]+.
중간체 165B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00511
K2CO3 (112 mg, 0.812 mmol) 및 물 (1 ml) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (23.45 mg, 0.020 mmol)의 용액을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 165A (134 mg, 0.271 mmol), 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 3, 90 mg, 0.271 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (25 ml)로 희석하고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 표제 화합물 (100 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 575 [M+H]+.
실시예 165
TFA (0.057 ml, 0.740 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 165B (100 mg, 0.074 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5.1mg, 6%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 475 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.09/ 1.787분 (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19-8.07 (m, 1H), 7.84-7.67 (m, 2H), 7.52-7.33 (m, 1H), 7.25 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 4.36 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (br, d, J=1.7 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.17 (br, d, J=1.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.39-0.32 (m, 2H), 0.28-0.21 (m, 2H).
실시예 166
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00512
중간체 166A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00513
물 (1 ml) 중 삼염기성 무수 인산칼륨 (111 mg, 0.522 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 165B (100 mg, 0.174 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (45.1 mg, 0.174 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, XPHOS Pd G2 (8.29 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (25 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 672 [M+H]+.
실시예 166
TFA (0.115 ml, 1.489 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 165A (100 mg, 0.149 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 조 화합물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.1mg, 3%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 572 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.72/ 1.49분 (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.66 (s, 1H), 8.49-8.38 (m, 3H), 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.02-7.62 (m, 7H), 7.50-7.31 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.51 (br, d, J=6.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.71 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.51 (br, s, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.77-1.41 (m, 4H), 1.32-1.16 (m, 6H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.60-0.49 (m, 1H), 0.43-0.31 (m, 4H).
표 20 내의 실시예 167 내지 172의 화합물을 실시예 166의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 165B와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 20
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 173
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00517
중간체 173A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00518
RUPHOS (0.041 g, 0.087 mmol) 및 탄산세슘 (0.113 g, 0.348 mmol)을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 165B (0.1 g, 0.174 mmol), 3-메톡시아제티딘 (0.015 g, 0.174 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.016 g, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc를 사용하여 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 물 (50 ml)을 수득된 잔류물에 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (100 mg)을 수득하였다. LC-MS m/z: 626 [M+H]+.
실시예 173
TFA (0.031 ml, 0.400 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 173A (0.05 g, 0.080 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.7mg, 19%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 526 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.024/ 1.599분 (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.39-4.32(m, 1H), 4.27-4.16 (m, 4H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 3.07 (br, d, J=11.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H),2.24-2.15 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.39-0.31 (m, 2H), 0.31-0.22 (m, 2H).
실시예 174
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00519
중간체 174A
tert-부틸-((3R,5R)-5-플루오로-1-(3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00520
DMF (20 ml) 중 HATU (3.24 g, 8.51 mmol) 및 DIPEA (1.983 ml, 11.35 mmol)를 중간체 164C (1.0 g, 5.68 mmol), tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일) 카르바메이트 (1.239 g, 5.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (24 g, 실리카 겔 칼럼, 석유 에테르 중 70% EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 94%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 377 [M+H]+.
중간체 174B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-클로로-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00521
LDA (0.266 ml, 0.531 mmol)의 1M THF 용액을 THF (15 ml) 중 중간체 174A (100 mg, 0.266 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF 2 ml 중 헥사클로로에탄 (69.2 mg, 0.292 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하고, 물 (15 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (120 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 409.3 [M-H]+.
중간체 174C
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00522
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (121 mg, 0.876 mmol)의 용액을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 174B (120 mg, 0.292 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (87 mg, 0.292 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, Pd (PPh3)4 (338 mg, 0.292 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (100 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 547.4 [M+H]+.
실시예 174
TFA (0.141 ml, 1.829 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 174C (100 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (14.2mg, 17%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 447.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.4분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.17-7.99 (m, 3H), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.07-4.85 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.42 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (br, s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (br, d, J=13.9 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.25-1.14 (m, 1H), 0.38-0.31 (m, 2H), 0.31-0.25 (m, 2H).
실시예 175
6-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00523
중간체 175A
tert-부틸-((3R,5R)-5-플루오로-1-(3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조푸란-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00524
LDA의 1M THF 용액 (5.31 ml, 10.63 mmol)을 THF (20 ml) 중 중간체 174A (1.0g, 2.66 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.084 ml, 5.31 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 켄칭하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질 (1.1 g, 82%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 503 [M+H]+.
중간체 175B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00525
물 (1 ml) 중 K2CO3 (413 mg, 2.99 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 175A (500 mg, 0.995 mmol) 및 6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 3, 331 mg, 0.995 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf) (72.8 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 17시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질 (180mg, 40%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 581.3 [M+H]+.
중간체 175C
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00526
물 (1 ml) 중 K2CO3 (64.2 mg, 0.465 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 175B (90 mg, 0.155 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (40.1 mg, 0.155 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 PdCl2(dppf) (56.7 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 (90mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z 678.4 [M+H]+.
실시예 175
TFA (0.141 ml, 1.829 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 175C (90 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.9mg, 16%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 578 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.803/ 1.607분. (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.70-8.58 (m, 2H), 8.49-8.39 (m, 3H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03-7.82 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.75- 7.62 (m, 3H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.56-4.41 (m, 6H), 3.02 (td, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.61-0.49 (m, 1H), 0.44-0.31 (m, 4H).
실시예 176
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00527
중간체 176A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00528
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (71.7 mg, 0.519 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 164E (70 mg, 0.173 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (중간체 10, 51.4 mg, 0.173 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가한 후, Pd (PPh3)4 (200 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (25 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (100 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 540.3 [M+H]+.
실시예 176
TFA (0.143 ml, 1.853 mmol)를 DCM (3 ml) 중 중간체 176A (100 mg, 0.185 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z: 441.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.9분. (방법 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.29-7.99 (m, 3H), 8.28-7.98 (m, 2H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.27 (br, d, J=7.0 Hz, 1H), 4.14 (br, s, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.75-3.41 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.74-1.51 (m, 1H), 1.16-0.96 (m, 1H), 0.39-0.27 (m, 2H), 0.15 (br, d, J=4.5 Hz, 2H).
실시예 177
6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00529
중간체 177A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00530
물 (0.1 ml) 중 K2CO3 (0.368 g, 2.66 mmol)의 용액을 디옥산 (10 ml) 중 중간체 165A (0.551 g, 1.330 mmol) 및 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌 (중간체-12, 0.5 g, 1.330 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하고, 이어서 Pd (PPh3)4 (0.123 g, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, EtOAc를 사용하여 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12g 실리카 겔 칼럼, 석유 에테르 중 70% EtOAc)를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물 (0.28g, 34%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 620 [M+H].
중간체 177B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00531
물 (0.1 ml) 중 K2CO3 (0.045 g, 0.323 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 177A (0.1 g, 0.162 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (0.050 g, 0.194 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.013 g, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, EtOAc를 사용하여 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (100 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 672 [M+H]+.
실시예 177
TFA (0.057 ml, 0.745 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 177B (0.1 g, 0.149 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5.6mg, 6.4%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 572 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.739/ 1.532분 (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.60 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.54-4.38 (m, 5H), 3.68 (s, 1H),3.52 (br, d, J=10.0 Hz, 1H), 3.17 (br, s, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.48-1.30(m, 1H), 1.19-1.04 (m, 1H), 0.41-0.33 (m, 2H), 0.21 (q, J=5.1 Hz, 2H).
표 21 내의 실시예 178 내지 188의 화합물을 실시예 177의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 177A와 적절한 보론산 에스테르 또는 산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 21
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
실시예 189
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00536
중간체 189A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00537
포타슘 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.323 mmol) 및 XPHOS (0.039 g, 0.081 mmol)를 디옥산 (2 ml) 중 중간체 177A (0.1 g, 0.162 mmol), 4-메톡시-피페리딘 (0.019 g, 0.162 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 아세트산팔라듐(II) (10.89 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, EtOAc (50 ml)를 사용하여 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 물 (50 ml)을 잔류물에 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (90 mg, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 653 [M+H].
실시예 189
TFA (0.059 ml, 0.766 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 189A (0.1 g, 0.153 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.6mg, 10%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 553 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.009/ 1.117분 (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39 (dd, J=0.7, 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H),6.73 (s, 1H), 4.24 (br, d, J=6.8 Hz, 2H), 3.70 (br, d, J=1.2 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.07 (br, d, J=10.8 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 5H), 1.73-1.54 (m, 3H), 1.12-1.04 (m, 1H), 0.39-0.28 (m, 2H), 0.17 (br, d, J=4.2 Hz, 2H).
표 22 내의 실시예 190 내지 193의 화합물을 실시예 189의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 177A 및 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
표 22
Figure pct00538
Figure pct00539
실시예-194
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00540
중간체 194A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00541
물 (0.75 ml) 중 K2CO3 (101 mg, 0.730 mmol)의 용액을 디옥산 (3 ml) 중 중간체 174B (100 mg, 0.243 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (중간체 10, 72.3 mg, 0.243 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4 (281 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (25 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (100 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 546.5 [M+H]+.
실시예 194
TFA (0.141 ml, 1.833 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 194A (100 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.3 mg, 1.4%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 446.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.8분 (방법 F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 3H), 7.37 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.90(s, 1H), 5.04-4.82 (m, 1H), 4.73-4.39 (m, 1H), 4.30 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.84 -1.64 (m, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.41-0.27 (m, 2H), 0.24-0.11 (m, 2H).
실시예 195
5-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온
Figure pct00542
중간체 195A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00543
물 (0.5 ml) 중 K2CO3 (0.715 g, 5.18 mmol)의 용액을 디옥산 (12 ml) 중 중간체 175A (1.3 g, 2.59 mmol) 및 6-브로모-1-(시클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-인돌 (중간체-12, 0.973 g, 2.59 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.190 g, 0.233 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 (40 g, 실리카 겔 칼럼, 석유 에테르 중 70% EtOAc)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 68%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 626 [M+H]+.
중간체 195B
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00544
물 (0.5 ml) 중 K2CO3 (0.044 g, 0.320 mmol)의 용액을 디옥산 (2 ml) 중 중간체 195A (0.1 g, 0.160 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (0.050 g, 0.192 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.013 g, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (100mg, 91%)을 수득하였다. LC/MS m/z=677.4 [M+H]+.
실시예 195
TFA (0.056 ml, 0.732 mmol)를 DCM (2 ml) 중 195B (0.1 g, 0.146 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 수득된 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2mg, 2.1%)을 수득하였다. LC/MS m/z: 577.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.678 / 1.529분 (방법 E / F); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (br, dd, J=1.1, 8.4 Hz, 2H), 7.83-7.74 (m, 4H), 7.70 (br, d, J=0.7 Hz, 1H),7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (br, t, J=7.5 Hz, 1H),1.92-1.74 (m, 2H), 1.57-1.39 (m, 2H), 1.30-1.08 (m, 14H), 0.90-0.79 (m, 2H), 0.43-0.32 (m, 2H), 0.25-0.17 (m, 2H).
표 23 내의 실시예 196 내지 199의 화합물을 실시예 195의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 195A 및 적절한 보론산 에스테르 또는 산을 사용하여 제조하였다.
표 23
Figure pct00545
Figure pct00546
실시예 200
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00547
중간체 200A
tert-부틸-((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00548
칼륨 tert-부톡시드 (0.036 g, 0.320 mmol), XPHOS (0.038 g, 0.080 mmol)를 디옥산 (2 ml) 중 중간체 195A (0.1 g, 0.160 mmol), (0.018 g, 0.160 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 아세트산팔라듐(II) (10.89 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, EtOAc (50 ml)를 사용하여 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 잔류물에 물 (50 ml)을 첨가하고, EtOAc (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (90mg, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 659.4 [M+H]+.
실시예 200
TFA (0.029 ml, 0.379 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 200A (0.05 g, 0.076 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (6.8mg, 15%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 559 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.959 / 1.161분, (방법 E / F). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.17-7.91 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 1H),6.80 (s, 1H), 4.26 (br, d, J=6.8 Hz, 2H), 3.57 (br, dd, J=1.6, 4.5 Hz, 3H), 3.31 (s, 6H), 3.12-2.87 (m, 2H), 2.38 (s, 5H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.89-1.58 (m,1H), 1.23 (s, 1H), 1.11 (br, d, J=7.1 Hz, 1H), 0.41-0.30 (m, 2H), 0.19 (d, J=4.6 Hz, 2H).
표 24 내의 실시예 201 및 202의 화합물을 실시예 200의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 195A 및 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
표 24
Figure pct00549
실시예 203
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00550
중간체 203A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00551
트리부틸 (1-에톡시비닐)주석 (119 mg, 0.331 mmol) 및 Pd (PPh3)4 (38.2 mg, 0.033 mmol)를 톨루엔 (5 ml) 중 중간체 146B (200 mg, 0.331 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (12 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 45% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 59%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 613.4 [M+H]+.
중간체 203B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00552
메틸 마그네슘 브로마이드 (0.245 ml, 0.490 mmol, THF 중 2M)을 THF 중 중간체 203A (100 mg, 0.163 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 (130 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 629.5 [M+H]+.
실시예 203
TFA (0.123 ml, 1.590 mmol)를 DCM (3 ml) 중 203B (100 mg, 0.159 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.21 mg, 1%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 529.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.921/ 1.643분 (방법 E / F).
실시예 204
((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00553
중간체 204A
tert-부틸-((7R)-2-(2-(6-아세틸-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00554
트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (0.234 g, 0.647 mmol) 및 Pd (PPh3)2Cl2 (0.023 g, 0.032 mmol)를 톨루엔 (2 ml) 중 중간체 177A (0.2 g, 0.323 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (4 g, 레디셉® SiO2 칼럼, n-헥산 중 70% EtOAc로 용리)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 69%)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 582.4 [M+H]+.
중간체 204B
tert-부틸-((7R)-2-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-카르보닐)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)카르바메이트
Figure pct00555
TFA (0.040 ml, 0.516 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 204A (0.06 g, 0.103 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시키고, 10% 중탄산나트륨 용액 (20 ml)으로 희석하고, EtOAc (2x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 (50 mg)을 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 482.3 [M+H]+.
실시예 204
메틸 마그네슘 브로마이드 (0.125 ml, 0.125 mmol)을 THF (2 ml) 중 중간체 204B (0.05 g, 0.104 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (3.5 mg, 6%)을 수득하였다. LC/MS m/z: 498.4 [M+H]+, 체류 시간: 3.476분 (방법 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.76 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.27 (d, J=7.0Hz, 2H), 3.51 (s, 4H),2.39-2.36 (m, 4H), 2.29-2.19 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.66(s, 1H), 1.56-1.41 (m, 6H), 1.36 (br, d, J=8.0 Hz, 1H), 1.34-1.10 (m,4H), 0.98-0.77 (m, 1H), 0.39-0.34 (m, 2H), 0.19 (br, d, J=4.0 Hz, 2H).
표 25 내의 실시예 205 및 206의 화합물을 실시예 3의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 2E와 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 스즈키 커플링 반응을 사용하여 제조하였다.
표 25
Figure pct00556
실시예 207
4-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드
Figure pct00557
실시예 207의 화합물을 실시예 16의 제조 화합물과 유사한 절차에 따라 중간체 15A 및 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 627.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.762분 (HPLC 방법 E).
실시예 208
4-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드
Figure pct00558
실시예 208의 화합물을 실시예 3의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성 반응에서 중간체 2D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 및 스즈키 커플링 반응에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 609.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.710분 (HPLC 방법 E).
표 26 내의 실시예 209 내지 226의 화합물을 실시예 29의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 29A와 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 26
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
표 27 내의 실시예 227 내지 240의 화합물을 실시예 29의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 23D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 및 스즈키 커플링 반응에서 적절한 보론산/보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다.
표 27
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
표 28 내의 실시예 241 내지 247의 화합물을 실시예 33의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 29A와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다.
표 28
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
표 29 내의 실시예 248 내지 256의 화합물을 실시예 33의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성의 경우 중간체 23D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트을 사용하고 부흐발트 커플링 반응에서 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다.
표 29
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
표 30 내의 실시예 257 내지 264의 화합물을 실시예 40의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 39E와 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 스즈키 커플링을 사용하여 제조하였다.
표 30
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
표 31 내의 실시예 265 내지 268의 화합물을 실시예 50의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 부흐발트 커플링 반응에서 중간체 39E 및 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다.
표 31
Figure pct00579
Figure pct00580
표 32 내의 실시예 269 내지 273의 화합물을 실시예 50의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 39D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하고 부흐발트 커플링 반응에서 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다.
표 32
Figure pct00581
Figure pct00582
표 33 내의 실시예 274 및 275의 화합물을 실시예 50의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 부흐발트 커플링 반응에서 적절한 1급 알콜과 함께 중간체 39E를 사용하여 제조하였다.
표 33
Figure pct00583
실시예 276
(3R)-1-{4-클로로-2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민
Figure pct00584
실시예 276의 화합물을 실시예 50의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 24 내지 카르복실산 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하고 부흐발트 커플링 반응에서 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 576.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.649분 (방법 F)
표 34 내의 실시예 277 내지 288의 화합물을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 39D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하고 스즈키 커플링 반응에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다.
표 34
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
실시예 289
(3R,5R)-1-{4-클로로-2-[6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민
Figure pct00589
실시예 289의 화합물을 실시예 53의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 24 내지 카르복실산 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 515.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 2.048분 (방법 E).
실시예 290
(3R,5R)-1-{4-클로로-2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민
Figure pct00590
실시예 290의 화합물을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 24 내지 카르복실산 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 및 스즈키 커플링 반응에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용함으로써 제조하였다. LC-MS m/z: 597.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.878분 (방법 E).
실시예 291
(3R)-1-{4-클로로-2-[6-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민
Figure pct00591
실시예 291의 화합물을 실시예 53의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 24 내지 카르복실산 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 497.1 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.992분 (방법 E).
실시예 292
(3R)-1-{4-클로로-2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}피페리딘-3-아민
Figure pct00592
실시예 292의 화합물을 실시예 54의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 24 내지 카르복실산 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 및 스즈키 커플링 반응에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용함으로써 제조하였다. LC-MS m/z: 579.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.787분 (방법 E).
표 35 내의 실시예 293 내지 295의 화합물을 실시예 58의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 58E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 35
Figure pct00593
실시예 296
(7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민
Figure pct00594
실시예 296의 화합물을 실시예 50의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 부흐발트 커플링 반응에서 중간체 58E 및 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 543.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 2.028분 (방법 E).
표 36 내의 실시예 297 내지 308의 화합물을 실시예 64의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 64E와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 36
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
표 37 내의 실시예 309 내지 317의 화합물을 실시예 64의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 64D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 및 스즈키 커플링에서 적절한 보론산/ 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다.
표 37
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
표 38 내의 실시예 318 내지 320의 화합물을 실시예 76의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 64E와 적절한 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다.
표 38
Figure pct00602
표 39 내의 실시예 321 내지 324의 화합물을 실시예 81의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 81A와 적절한 보론산의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 39
Figure pct00603
Figure pct00604
실시예 325
메틸 N-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일]-N-메틸카르바메이트
Figure pct00605
실시예 325의 화합물을 실시예 87의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 81A와 적절한 2급 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다. LC-MS m/z: 617 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.530분 (방법 E).
표 40 내의 실시예 326 내지 341의 화합물을 실시예 89의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 89E와 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 40
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
표 41 내의 실시예 342 내지 349의 화합물을 실시예 92의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 89D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하고 스즈키 커플링 반응에서 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 제조하였다.
표 41
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
표 42 내의 실시예 350 및 351의 화합물을 실시예 91의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 89E와 적절한 2급 아민의 부흐발트 커플링에 의해 제조하였다.
표 42
Figure pct00614
표 43 내의 실시예 352 내지 357의 화합물을 실시예 91의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 89D 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트를 사용하고 부흐발트 커플링 반응에서 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다.
표 43
Figure pct00615
Figure pct00616
표 44 내의 실시예 358 내지 366의 화합물을 실시예 91의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 아미드 형성에서 중간체 89D 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용하고 부흐발트 커플링 반응에서 적절한 2급 아민을 사용하여 제조하였다.
표 44
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
표 45 내의 실시예 367 내지 379의 화합물을 실시예 92의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 92A와 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
표 45
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
실시예 380
2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)프로판-2-올 (호모키랄)
Figure pct00624
실시예 380의 화합물을 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용한 중간체 64D의 아미드 형성에 이어서 실시예 100의 화합물의 유사한 제조에 의해 수득하였다. LC-MS m/z: 487.4 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.453분 (방법 E).
실시예 381
2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00625
실시예 381의 화합물을 실시예 101의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 100A를 (디플루오로메틸)트리메틸실란 시약과 함께 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 535.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.503분 (방법 E).
실시예 382
2-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00626
실시예 382의 화합물을 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용한 중간체 64D의 아미드 형성에 이어서 실시예 101의 화합물의 유사한 제조에 의해 수득하였다. LC-MS m/z: 541.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.746분 (방법 E).
실시예 383
2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00627
실시예 383의 화합물을 실시예 101의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 39E로부터 수득하였다. 분석 데이터: LC-MS m/z: 571.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 2.147분 (방법 E).
실시예 384
1-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1-시클로프로필에탄-1-올
Figure pct00628
실시예 384의 화합물을 실시예 102의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 39E로부터 그리냐르 첨가 반응에서 시클로프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다. LC-MS m/z: 543.2 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.812분 (방법 E).
실시예 385
1-(2-{6-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)에탄-1-올 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00629
실시예 385의 화합물을 실시예 104의 제조 절차에 따라 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트를 사용한 중간체 64D의 아미드 형성에 의해 수득하였다. LC-MS m/z: 473.3 [M+H]+; HPLC 체류 시간: 1.259분 (방법 E).
실시예 386 및 387
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (이성질체 1)
Figure pct00630
중간체 386A
메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00631
중간체 1 (1.042 g, 5.69 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.542 g, 2.84 mmol)를 DMF (5 ml) 중 중간체 30 (2.5 g, 5.69 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (100 m)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.6 g, 49%)를 수득하였다. LC-MS 573.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.84-8.86 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.50 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01-3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.89-3.00 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 2H), 1.53 (s, 9 H), 0.88-1.03 (m, 1H), 0.17-0.33 (m, 2H), 0.18-0.06 (m, 2H).
중간체 386B
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00632
TFA (0.210 ml, 2.73 mmol)를 0℃에서 DCM (15 ml) 중 중간체 386A (1.6 g, 2.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.1 g, 85%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 473.4 [M+H]+.
중간체 386C
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00633
라세미 테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (55.1 mg, 0.423 mmol), DIPEA (0.222 ml, 1.270 mmol) 및 HATU (241 mg, 0.635 mmol)를 DMF (2 ml) 중 중간체 386B (200 mg, 0.423 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐) 피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a] 피리딘-6-카르복실레이트 (180 mg, 73%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 585.4 [M+H]+.
중간체 386D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00634
LiOH (7.37 mg, 0.308 mmol)를 용매 [THF (1 ml), 메탄올 (1.0 ml) 및 물 (1 ml)]의 혼합물 중 중간체 386C (180 mg, 0.308 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 염을 수득하였으며, 이를 1 N HCl로 산성화시켰다. 이에 따라 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (160 mg, 91%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 571.2 [M+H]+.
중간체 386E 및 중간체 386F
tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00635
tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (35.1 mg, 0.175 mmol), DIPEA (0.092 ml, 0.526 mmol) 및 HATU (100 mg, 0.263 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 386D (100 mg, 0.175 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭하고, 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SFC 키랄 정제에 의해 정제하여 상응하는 호모키랄 이성질체를 수득하였다. (정제용 SFC 조건 칼럼/치수: 웰크 (R, R) (250x30) mm, 5u% CO2: 60%, 공 용매: [MeOH+ ACN (1:1)] 중 5 mM 아세트산암모늄 40%, 총 유량: 170.0 g/분, 배압: 100 bar, 온도: 40℃, UV: 225 nm.
이성질체 1 (중간체 386E): tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 61%). LC-MS m/z: 753.7 [M+H]+.
이성질체 2 (중간체 386F): tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 61%). LC-MS m/z: 753.7 [M+H]+.
실시예 386
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (이성질체 1)
Figure pct00636
TFA (0.053 mmol)를 DCM (1 ml) 중 386E (40 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스 브리지 C18, 150 mmx19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ml/분, 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시키고, 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 ((R)-3-아미노피페리딘-1-일) (2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (이성질체 1, 3 mg, 8%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 653.5 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.825 min (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 7.49 (d, J=6.69 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.11 Hz, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 6H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.0 - 0.9 (m, 1H), 0.23 (d, J=8.31 Hz, 2H), -0.18 (m, 2H).
실시예 387
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (이성질체 2)
Figure pct00637
실시예 387의 화합물을 중간체 386F를 사용하여 실시예 386과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 46 내의 실시예 388 내지 412의 화합물을 실시예 386의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 386B와 적절한 카르복실산 및 아민의 산 아민 커플링에 의해 제조하였다.
표 46
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
실시예 413
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00648
중간체 413A
메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00649
아이오딘화구리(I) (0.260 g, 1.365 mmol)를 DMF (40 ml) 중 중간체 9 (3.11 g, 18.20 mmol) 및 중간체 30 (2.0 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 물 (2x100 ml)에 이어서 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 0-15% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.38 g, 15%)를 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 561.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 9.14 (s, 1H), 9.15-9.13 (m, 1H), 7.52 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.22-7.04 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.15 (br, s, 2H), 3.94-3.90 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 4H), 2.41 (s, 1H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.78-1.56 (m, 3H), 1.53-1.35 (m, 9H), 1.26 (br, d, J=8.5 Hz, 2H), 0.99-0.80 (m, 1H), 0.25-0.21 (m, 2H), -0.01--0.18 (m, 2H).
중간체 413B
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00650
TFA (0.254 ml, 3.30 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 413A (0.37g, 0.660 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 10% 중탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 내용물을 에틸 아세테이트 (4x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.29 g, 95%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 461.3 [M+H]+.
중간체 413C
메틸 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00651
트리에틸아민 (0.039 ml, 0.282 mmol)을 DCM (3 ml) 중 중간체 413B (0.13 g, 0.282 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (0.029 g, 0.282 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM (3x15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 메틸 2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.12 g, 85%)를 점착성 액체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 503.4 [M+H]+.
중간체 413D
2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00652
중간체 413D (0.1 g, 94%)를 중간체 386D의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 489.4 [M+H]+
중간체 413E
tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00653
중간체 413E를 중간체 386E (0.07 g, 85%)의 제조와 유사한 절차에 따라 점착성 액체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 671.5[M+H]+
실시예 413
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00654
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온을 중간체 413 E로부터 출발하여 실시예 386의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 571.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.64분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J=7.50, 1.00 Hz, 1H), 7.04-7.22 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.43 (d, J=6.00 Hz, 2H), 4.1 - 3.9 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 3.07 - 2.86 (m, 2H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.35 (m, 4H), 1.24-1.22 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 1H), 0.26 - 0.22 (m, 2H), -0.17--0.13 (m, 2H).
표 47 내의 실시예 414 내지 429의 화합물을 실시예 413의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 413B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 에스테르 가수분해 및 생성된 카르복실산과 적절한 아민의 커플링에 의해 제조하였다.
표 47
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
실시예 430
에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00662
중간체 430A
에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00663
중간체 430A (2.1 g, 47%)를 중간체 386A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 557.3 [M+H]+
중간체 430B
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00664
중간체 430B (1.4 g, 81%)를 중간체 386B의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 430A로부터 출발하여 제조하였다. LC-MS m/z: 457.3 [M+H]+
중간체 430C
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온
Figure pct00665
3-히드록시프로판산 (59.2 mg, 0.657 mmol), DIPEA (0.344 ml, 1.971 mmol) 및 HATU (375 mg, 0.986 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 430B (300 mg, 0.657 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수로 켄칭하여 고체를 수득하였으며, 이를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (172 mg, 50%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 529.3 [M+H]+.
중간체 430D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00666
중간체 430D (140 mg, 92%)를 중간체 386D의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 430C로부터 출발하여 제조하였다. LC-MS m/z: 501.4 [M+H]+.
중간체 430E
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트.
Figure pct00667
중간체 430E (60 mg, 86%)를 중간체 386E의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 430D로부터 출발하여 제조하였다. LC-MS m/z: 645.4 [M-tBu]+.
실시예 430
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온
Figure pct00668
HCl (디옥산 중 4 M) (0.043 ml, 0.171 mmol)을 0℃에서 1,4-디옥산 (1 ml) 중 중간체 430E (60 mg, 0.086 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스 브리지 C18, 150 mmx19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ml/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-히드록시프로판-1-온 (6.9 mg, 11%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 601.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.504분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.15 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (br, s, 1H), 4.50 (d, J=6.36 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.39-3.54 (m, 4H), 3.25 (m, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H),1.26 - 1.22 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.22 (d, J=8.07 Hz, 2H), -0.17 (d, J=5.14 Hz, 2H).
표 48 내의 실시예 431 내지 479의 화합물을 실시예 430의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 430B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 생성된 카르복실산과 적절한 아민의 에스테르 가수분해 및 아미드 커플링에 의해 제조하였다.
표 48
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
실시예 480
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00688
중간체 480A
메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00689
DMF (5 ml) 중 중간체 36 (900 mg, 1.967 mmol)의 교반 용액에 중간체 1 (360 mg, 1.967 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (187 mg, 0.984 mmol)를 첨가하고, 48시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (300 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하여 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (600 mg, 52%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 591.2 [M+H]+
중간체 480B
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00690
TFA (0.078 ml, 1.016 mmol)를 0℃에서 DCM (5 ml) 중 중간체 480A (600 mg, 1.016 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (470 mg, 94%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 491.3 [M+H]+.
중간체 480C
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00691
DIPEA (0.128 ml, 0.734 mmol) 및 HATU (140 mg, 0.367 mmol)를 중간체 480B (24.24 mg, 0.269 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 켄칭하고, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (110 mg, 80%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 563.3 [M+H]+.
중간체 480D
2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00692
LiOH (13.83 mg, 0.578 mmol)를 용매: THF (1 ml), MeOH (1 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중 중간체 480C (130 mg, 0.231 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (105 mg, 83%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 549.2 [M+H]+.
중간체 480E
tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00693
tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (18.25 mg, 0.091 mmol), DIPEA (0.048 ml, 0.273 mmol) 및 HATU (52.0 mg, 0.137 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 480D (50 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 빙냉수로 켄칭하고, 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (43 mg, 65%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 731.2 [M+H]+.
실시예 480
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00694
TFA (10.54 μl, 0.137 mmol)를 0℃에서 DCM (1 ml) 중 중간체 480E (50 mg, 0.068 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mmx19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ml/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 (R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온을 수득하였다.
표 49 내의 실시예 481 내지 483의 화합물을 실시예 480의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 480B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 에스테르 가수분해 및 생성된 카르복실산과 적절한 아민에 의해 제조하였다.
표 49
Figure pct00695
Figure pct00696
실시예 484
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00697
중간체 484A
에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00698
중간체 484A (3.0 g, 68%)를 중간체 386A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 575.5 [M+H]+.
중간체 484B
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00699
중간체 484B (500 mg, 76%)를 중간체 386B의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 484A로부터 수득하였다. LC-MS m/z: 475.4 [M+H]+.
중간체 484C
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00700
(1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (30.4 mg, 0.211 mmol), DIPEA (0.110 ml, 0.632 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.316 mmol)를 DMF (2 ml) 중 중간체 484B (100 mg, 0.211 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (100 mg, 79%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 601.8 [M+H]+.
중간체 484D
2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00701
LiOH (3.99 mg, 0.166 mmol)를 용매: THF (1 ml), 메탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중 중간체 484C (100 mg, 0.166 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 염을 1 N HCl을 사용하여 중화시켰다. 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (90 mg, 94%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 573.5 [M+H]+.
중간체 484E
tert-부틸 ((R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00702
중간체 484E (100 mg, 76%)를 중간체 386E의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 484D로부터 출발하여 제조하였다. LC-MS m/z: 755.6 [M+H]+.
실시예 484
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00703
TFA (0.106 mmol)를 0℃에서 DCM (1 ml) 중 중간체 484E (80 mg, 0.106 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스 브리지 C18, 19x150 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 12-47% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시키고, 여과하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (7.3 mg, 10%)을 수득하였다. LCMS m/z: 655.4 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.52분 (방법 E); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 8.13-7.90 (m, 2H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.33-7.10 (m, 3H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.78 (s,1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.50-4.26 (m, 3H), 4.17-3.94 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 5H), 2.95-2.61 (m,4H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 3H), 1.87-1.35 (m, 7H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.23 (br, d, J=8.8 Hz, 2H), 0.12-0.28 (m, 2H).
표 50 내의 실시예 485 내지 509의 화합물을 실시예 484의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 484B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다.
표 50
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
실시예 510
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00715
중간체 510A
메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00716
1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 2,4 디니트로 페놀레이트 염 (2.120 g, 5.79 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.110 g, 0.579 mmol)를 DMF (3 ml) 중 중간체 44 (0.85 g, 1.929 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (520 mg, 47%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 574.3 [M+H]+.
중간체 510B
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00717
TFA (0.698 ml, 9.06 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 중간체 510A (520 mg, 0.906 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이에 따라 수득된 염을 NaHCO3 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (410 mg, 96%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 474.2 [M+H]+.
중간체 510C
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00718
HATU (181 mg, 0.475 mmol) 및 2-메톡시아세트산 (42.8 mg, 0.475 mmol)에 이어서 DIPEA (0.138 ml, 0.792 mmol)를 DMF (2.0 ml) 중 중간체 510B (150 mg, 0.317 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (130 mg, 75%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 546.3 [M+H]+.
중간체 510D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00719
LiOH (30.7 mg, 1.283 mmol)를 THF (5 ml), MeOH (1 ml), 물 (2 ml) 중 중간체 510C (140 mg, 0.257 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 물 (5 ml) 및 1N HCl (2 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x25ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (90 mg, 66%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 532.2 [M+H]+.
중간체 510E
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00720
tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (25.4 mg, 0.127 mmol), HATU (48.3 mg, 0.127 mmol)에 이어서 DIPEA (0.037 ml, 0.212 mmol)를 DMF (1.0 ml) 중 중간체 510D (45 mg, 0.085 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x10ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 66%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 714.3 [M+H]+.
실시예 510
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00721
TFA (0.043 ml, 0.560 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 510E (40 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스 브리지 C18, 150x19 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ml/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시키고, 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 (R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온을 수득하였다. LC-MS m/z: 614.3 [M+H]+. 체류 시간: 1.188분 (방법 E).
실시예 511
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00722
실시예 511의 화합물을 실시예 510의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 510B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이어서 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다. LC-MS m/z [M+H]+: 632.3. HPLC 체류 시간: 1.309분 (방법 E)
실시예 512
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00723
중간체 512A
에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00724
중간체 512A (480 mg, 45%)를 중간체 44 및 8을 사용하여 중간체 386A에 대해 도시된 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 558.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.21 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.21-4.01 (m, 2H), 3.11-2.81 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39-1.34 (m, 3H),1.09-0.95 (m, 1H), 0.32-0.21 (m, 2H), -0.11--0.18 (m, 2H).
중간체 512B
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00725
중간체 512B (320 mg, 81%)를 중간체 510B와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS m/z: 458.3 [M+H]+ .
중간체 512C
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00726
중간체 512C (130 mg, 0, 75%)를 중간체 510C와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS m/z: 530.3 [M+H]+ .
중간체 512D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00727
중간체 512D (90 mg, 68%)를 중간체 510D와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS m/z: 502.2 [M+H]+
중간체 512E
tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00728
중간체 512E (40 mg, 65%)를 중간체 510E와 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS m/z: 684.3 [M+H]+
실시예 512
(R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00729
실시예 510과 유사한 방식으로 제조하였다. LC-MS m/z: 584.3 [M+H]+ 1.128분 (방법 E).
실시예 513
Figure pct00730
1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온
표 52 내의 실시예 513의 화합물을 실시예 512의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 512B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다.
분석 데이터: LC-MS m/z [M+H]+; HPLC 체류 시간 (HPLC 방법)
분석 데이터:602.3, 1.188분 (방법 E)
실시예 514
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00731
중간체 514A
메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00732
중간체 1 (3.20 g, 8.75 mmol)을 DMF (10 ml) 중 중간체 49 (1.2 g, 2.92 mmol) 및 CuI (0.167 g, 0.875 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득한 조 화합물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.3 g, 82%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 545.4 [M+H]+.
중간체 514B
메틸 2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00733
TFA (1.839 ml, 23.87 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중 중간체 514A (1.3 g, 2.387 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (10 ml) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1 g, 94%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 445.4 [M+H]+.
중간체 514C
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00734
(1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (63.2 mg, 0.439 mmol)을 DMF (3 ml) 중 중간체 514B (150 mg, 0.337 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 HATU (192 mg, 0.506 mmol) 및 DIPEA (0.118 ml, 0.675 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (110 mg, 57%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 571.4 [M+H]+.
중간체 514D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00735
LiOH (25.2 mg, 1.051 mmol)를 THF (3 ml), 물 (0.5 ml), 및 MeOH (1 ml) 중 중간체 514C (120 mg, 0.210 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml) 및 1N HCl (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (90 mg, 77%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 557.4 [M+H]+.
중간체 514E
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00736
tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (21.17 mg, 0.097 mmol), HATU (46.1 mg, 0.121 mmol)에 이어서 DIPEA (0.042 ml, 0.243 mmol)를 DMF (0.5 ml) 중 중간체 514D (45 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml) 및 1 N HCl (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 65%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 757.6 [M+H]+.
실시예 514
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00737
TFA (0.041 ml, 0.528 mmol)를 CH2Cl2 (3.0 ml) 중 중간체 514E (40 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 농축시키고, 조 물질을 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스 브리지 C18, 19x150 mm, 5μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 12-48% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DCM 및 메탄올의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (11.2 mg, 32%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 657.4 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.537분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (d, J =0.8 Hz, 1H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.54 (br, d, J=3.0 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 5H), 4.01 (br, dd, J=6.1, 9.4Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (tt, J=3.4, 11.6 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.76-1.49 (m, 3H), 1.43-1.30 (m,2H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), -0.16--0.34 (m, 2H)
표 51 내의 실시예 515 내지 529의 화합물을 실시예 514의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 514B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다.
표 51
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
실시예 530
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00744
중간체 530A
에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00745
중간체 8 (3.83 g, 10.94 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.208 g, 1.08 mmol)를 (10 ml) 중 중간체 49 (1.5 g, 3.65 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하고, 물 (15 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (110 mg, 57%)에틸 2-(7-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS m/z: 529.3 [M+H]+.
중간체 530B
에틸 2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00746
TFA (1.749 ml, 22.70 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 530A (1.2 g, 2.270 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물 (10 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (10 ml)으로 세척하고, 디클로로메탄 (3x20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(7-(아제티딘-3-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (조 물질 1.0 g)를 수득하였다. LC-MS m/z: 429.4 [M+H]+.
중간체 530C
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00747
(1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르복실산 (87 mg, 0.607 mmol), HATU (266 mg, 0.700 mmol)에 이어서 DIPEA (0.245 ml, 1.400 mmol)를 DMF (5 ml) 중 중간체 530B (200 mg, 0.467 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 (130 mg, 50%) 에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS m/z: 555.4 [M+H]+.
중간체 530D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00748
LiOH (17.27 mg, 0.721 mmol)를 THF (3 ml), 메탄올 (1 ml), 및 물 (0.5 ml) 중 중간체 530C (80 mg, 0.144 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (5 ml) 및 1 N HCl (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (조 80 mg) 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 수득하였다. LC-MS m/z: 527.3 [M+H]+.
중간체 530E
tert-부틸 ((R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00749
tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (18.25 mg, 0.091 mmol), HATU (57.8 mg, 0.152 mmol), DIPEA (0.040 ml, 0.228 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 530D (40 mg, 0.076 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (5 ml) 및 1N HCl (5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 74%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 709.6 [M+H]+.
실시예 530
((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00750
TFA (0.043 ml, 0.564 mmol)를 DCM (3 ml) 중 중간체 530E (40 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150x19 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 5:95 아세토니트릴: 물; 이동상 B: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 95:5 아세토니트릴: 물; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 15-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ml/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (6.9 mg, 11%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 609.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.411분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 7.99 (br, s, 2H), 7.81 (dd, J=0.7, 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H),7.28 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H),7.16-6.98 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.75-4.61 (m, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 4H), 4.02 (br, s, 2H),3.82-3.74 (m,1H), 3.29-3.19 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 7H), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.23-1.06 (m, 2H),0.84-0.74 (m, 1H), 0.17 (br, d, J=8.1 Hz, 2H), 0.16-0.32 (m, 2H).
표 52 내의 실시예 531 내지 565의 화합물을 실시예 530의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 530B와 적절한 카르복실산의 산 아민 커플링에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다.
표 52
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
Figure pct00756
Figure pct00757
Figure pct00758
실시예 550
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00759
중간체 550A
메틸 2-(7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00760
중간체 50 (1.9g, 5.24 mmol)을 DMF (10 ml) 중 중간체 1 (2.28 g, 5.24 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.263 g, 1.380 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 48시간 동안 가열하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-20%)을 사용하여 정제하여 메틸 2-(7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (500 mg, 37%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 496.2 [M+H]+
중간체 550B
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00761
에틸 아세테이트 (3 ml) 중 중간체 550A (500 mg, 1.009 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하고, 이어서 Pd/C (107 mg, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 4시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (350 mg, 86%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 406.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.77 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.56 (br, d, J=6.4 Hz, 2H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.32-3.17 (m, 3H), 1.02 (br, s, 1H), 0.26-0.12 (m, 2H),0.05-0.01 (m, 2H)
중간체 550C
인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 AR NO- A2C37-163
Figure pct00762
탄산세슘 (241 mg, 0.740 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (27.3 mg, 0.074 mmol) 및 (R)-(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (66.4 mg, 0.247 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 550B (100 mg, 0.247 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (R)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (105 mg, 85%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 503.4 [M+H]+.
중간체 550D
(R)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00763
LiOH (4.76 mg, 0.199 mmol)를 THF (1 ml), 메탄올 (1.0 ml) 및 물 (1 ml) 중 중간체 550C (100 mg, 0.199 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 1 N HCl로 산성화시키고, 이에 따라 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜 (R)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (90 mg, 93%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 489.3 [M+H]+
중간체 550E
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00764
tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (22.34 mg, 0.102 mmol), DIPEA (0.054 ml, 0.307 mmol), HATU (58.4 mg, 0.154 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 550D (50 mg, 0.102 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (50 mg, 71%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 689.3 [M+H]+.
실시예 550
(R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00765
TFA (0.087 mmol)를 DCM (1 ml) 중 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(((R)-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (60 mg, 0.087 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 (R)-5-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (11.2 mg, 19%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 589.2 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.498분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.05-4.86 (m, 1H), 4.52 (br, dd, J=3.1, 7.0 Hz, 2H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.14 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.22-0.13 (m, 2H), -0.05 (q, J=4.8 Hz, 2H).
표 53 내의 실시예 551 내지 565의 화합물을 표 55 내의 실시예 550의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 550B와 적절한 토실레이트의 치환 반응에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다.
표 53
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
실시예 566
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1)
Figure pct00772
중간체 566A
메틸 2-(7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00773
중간체 566A (0.7 g, 26%)를 중간체 530A의 제조와 유사한 절차에 따라 점착성 액체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 484.3 [M+H]+
중간체 566B
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00774
중간체 566B (0.31 g, 85%)를 중간체 530B의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 394.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.13 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 3H), 1.05 -1.02(m, 1H), 0.28-0.14 (m, 2H), 0.10-0.03 (m, 2H).
중간체 566C
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00775
탄산세슘 (0.124 g, 0.381 mmol) 및 (5-옥소피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (0.068 g, 0.254 mmol)를 DMF (3 ml) 중 중간체 566B (0.1g, 0.254 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 수득된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 조 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.12 g, 96%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 491.3 [M+H]+.
중간체 566D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00776
LiOH (0.029 g, 1.223 mmol)를 에탄올 (1ml), THF (1 ml), 및 물 (1 ml) 중 중간체 566C (0.12 g, 0.245 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 수득된 잔류물을 1.5 N HCl 용액을 사용하여 중화시켰다. 이와 같이 하여 수득한 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (0.11 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 477.3 [M+H]+
중간체 566E
tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00777
중간체 566E (0.07 g, 84%)를 중간체 530E의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 659.5 [M+H]+
실시예 566
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온. (이성질체 1) LC-MS m/z: 559.2 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.52분 (방법 E); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 8.13 (br.s, 1H), 7.62 (s,1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.52 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.19 (dd, J =7.3, 16.8 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 1H),1.07-0.95 (m, 1H), 0.27-0.13 (m, 2H), 0.00--0.07 (m, 2H).
표 54 내의 실시예 567 내지 572의 화합물을 실시예 566의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 566B와 적절한 토실레이트의 치환 반응에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 제조하였다.
표 54
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
실시예 573
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1)
Figure pct00781
중간체 573A
에틸 2-(7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00782
중간체 573A (850 mg, 32%)를 중간체 550A의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 480.2 [M+H]+
중간체 573B
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00783
중간체 573B (450 mg, 65%)를 중간체 550B의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 390.4 [M+H]+
중간체 573C
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00784
탄산세슘 (251 mg, 0.770 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (28.5 mg, 0.077 mmol) 및 (5-옥소피롤리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (69.2 mg, 0.257 mmol)를 DMF (1 ml) 중 573B (100 mg, 0.257 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 물 (100 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (110 mg, 88%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 487.3 [M+H]+
중간체 573D
2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00785
LiOH (5.91 mg, 0.247 mmol)를 THF (1 ml), 메탄올 (1 ml), 및 물 (1 ml) 중 중간체 573D (120 mg, 0.247 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 조 염을 수득하였으며, 이를 1 N HCl로 산성화시켰다. 수득된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (100 mg, 88%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 459.2 [M+H]+
중간체 573E
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00786
tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (23.80 mg, 0.109 mmol), DIPEA (0.057 ml, 0.327 mmol) 및 HATU (62.2 mg, 0.164 mmol)를 DMF (1 ml) 중 중간체 573D (50 mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (60 mg, 84%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 659.3 [M+H]+.
실시예 573
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1)
Figure pct00787
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1) (21.7 mg, 42%). LC-MS m/z: 559.2 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.384분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23- 7.17 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.50 (br, d, J=6.4 Hz, 1H), 3.23-2.94 (m, 5H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.22-0.14 (m, 2H), 0.00--0.06 (m, 2H).
표 55 내의 실시예 574 내지 590의 화합물을 실시예 573의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 573B와 적절한 토실레이트의 치환 반응에 이은 에스테르 가수분해 및 적절한 아민과의 커플링에 의해 수득하였다.
표 55
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
실시예 591
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1)
Figure pct00795
중간체 591A
메틸 2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00796
1-아미노-3-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (2.261 g, 12.34 mmol)을 DMF (10 ml) 중 (E)-7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.2 g, 4.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 n-헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (820 mg, 47%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 425.2 [M+H]+.
중간체 591B
2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00797
중간체 591B (0.62 g, 92%)를 실시예 550A에 대해 도시된 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 411.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.82 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.69 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.06-1.03 (m, 1H), 0.29-0.22 (m, 2H), -0.02--0.05(m, 2H).
중간체 591C
tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00798
tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (175 mg, 0.876 mmol), HATU (416 mg, 1.095 mmol), DIPEA (0.383 ml, 2.191 mmol)를 DMF (5 ml) 중 2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (300 mg, 0.730 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물 (10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 콤 플래쉬 크로마토그래피 (12 g, 레디셉® SiO2 칼럼, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (380 mg, 88%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 593.5 [M+H]+
중간체 591D
tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00799
라세미 4-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (88 mg, 0.674 mmol), Cs2CO3 (412 mg, 1.264 mmol), S-BINAP (52.5 mg, 0.084 mmol) 및 Pd2(dba)3 (38.6 mg, 0.042 mmol)를 톨루엔 (3 ml) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (250 mg, 0.421 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 디클로로메탄 중 0-8% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 라세미 화합물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다. 이성질체 01: tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (30 mg, 10%); 이성질체 02: tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (30mg, 10%). LC-MS m/z: 672.4 [M+H]+(방법 H).
실시예 591
4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1)
Figure pct00800
TFA (0.034 ml, 0.447 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 tert-부틸 ((3R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (30 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 생성물을 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x150 mm, 5 μm 입자, 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 12-48% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 DCM 및 메탄올의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온 (이성질체 1) (18.8 mg, 74%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 572.2 [M+H]+. 체류 시간: 1.309분 (방법 E). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.53-4.45 (m,4H), 3.98 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 1H), 0.28-0.20 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H).
표 56 내의 실시예 592 내지 608의 화합물을 실시예 591의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 591C와 적절한 알콜의 부흐발트 에테르화 반응에 의해 제조하였다.
표 56
Figure pct00801
Figure pct00802
Figure pct00803
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
Figure pct00807
실시예 609
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00808
중간체 609A
에틸 2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00809
1-아미노-3-(에톡시카르보닐)피리딘-1-윰 (2.063 g, 12.34 mmol)을 DMF (3 ml) 중 (E)-7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.2 g, 4.11 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 에틸 2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.0 g, 60%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 409.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.24 (s, 1H), 8.30 (td, J=2.1, 7.9 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m,1H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 4.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.42-4.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.08-1.03 (m, 1H), 0.40-0.19 (m, 2H), -0.01--0.04 (m, 2H).
중간체 609B
2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00810
2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (0.55 g, 82%)을 중간체 510D의 제조와 유사한 절차를 사용하여 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 381.3 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm:9.16 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=1.5, 9.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.77 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.18-0.96 (m, 1H), 0.25 (br, d, J=7.9 Hz, 2H), -0.01--0.06 (m,2H).
중간체 609C
tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00811
중간체 609C를 중간체 386E (200 mg, 90%)의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS m/z: 563.3 [M+H]+.
중간체 609D
tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00812
2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에탄-1-올 (30.1 mg, 0.266 mmol), Cs2CO3 (174 mg, 0.533 mmol), S-BINAP (22.12 mg, 0.036 mmol) 및 Pd2(dba)3 (16.26 mg, 0.018 mmol)을 1,4-디옥산 (3 ml) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.178 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5회 탈기한 다음, 85℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 디클로로메탄 중 0-8% MeOH로 용리시키면서 정제하여 (40 mg, 35%) tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS m/z: 640.6 [M+H]+
실시예 609
(R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00813
디옥산 중 HCl (4.0 M) (0.019 ml, 0.625 mmol)을 1,4-디옥산 (1 ml) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 0.063 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 생성물을 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x150 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 (R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논 (8.9 mg, 26%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 540.2 [M+H]+, LCMS 체류 시간 1.195분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.85 (br, d, J=6.1 Hz, 2H), 4.57 (dd, J=3.9, 6.1 Hz, 2H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.53-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.24-1.00 (m, 2H), 0.82-0.80 (m, 1H), 0.17-0.14 (m, 2H), -0.10--0.13 (m, 2H)
표 57 내의 실시예 610 내지 619의 화합물을 실시예 610의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 609C와 적절한 알콜의 부흐발트 에테르화 반응에 의해 수득하였다.
표 57
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
실시예 620
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00818
중간체 620A
메틸 2-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00819
중간체 1 (4.37 g, 23.84 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.454 g, 2.384 mmol)를 DMF (10 ml) 중 7-클로로-1-메틸-2-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (2 g, 7.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 2-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.4 g, 46%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 385.3 [M+H]+.
중간체 620B
2-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00820
중간체 620B를 중간체 519B의 제조와 유사한 절차에 따라 회백색 고체로서 제조하였다 (600 mg, 45%). LC-MS m/z: 371.3 [M+H]+.
중간체 620C
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00821
중간체 620C를 중간체 519C의 제조와 유사한 절차에 따라 (600 mg, 78%) 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 571.3 [M+H]+.
중간체 620D
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00822
중간체 620D를 중간체 519D (50 mg, 63%)의 제조와 유사한 절차에 따라 갈색 고체로서 제조하였다. LC-MS m/z: 648.3 [M+H]+.
실시예 620
(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00823
TFA (0.1 ml)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 620D (20 mg, 0.031 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 LC/MS를 사용하여 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 25분에 걸쳐 9-32% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량 w: 20 ml/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 이어서, 정제된 물질을 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올 (EDM)의 1:1 혼합물로 희석하고, Si-피리딘으로 처리하고, 최소 2시간 동안 진탕시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 원심 증발을 사용하여 건조시켜 (2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논 (3.2 mg,%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 548.3 [M+H]+; LCMS 체류 시간:1.180분 [방법 E]
실시예 621
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(3-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00824
중간체 621A
메틸 2-(4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트
Figure pct00825
CuI (0.541 g, 2.84 mmol)를 DMF (5 ml) 중 중간체 62 (1 g, 2.84 mmol) 및 중간체 1 (1.040 g, 5.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 2-(4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (500 mg, 36%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 485.3 [M+H]+.
중간체 621B
2-(4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산
Figure pct00826
물 (1 ml) 중 수산화리튬 (74.0 mg, 3.09 mmol)을 THF (10 ml) 중 중간체 621A (500 mg, 1.030 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 물 (15 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH를 pH 5로 조정하였다. 이에 따라 수득한 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 주위 온도에서 건조시켜 2-(4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산 (400 mg, 82%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 472.9 [M+H]+.
중간체 621C
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00827
HATU (605 mg, 1.591 mmol) 및 DIPEA (0.556 ml, 3.18 mmol)를 DMF (2 ml) 중 중간체 621B (400 mg, 0.849 mmol), tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (185 mg, 0.849 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 ml) 및 염수 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배)을 사용하여 정제하고, 생성물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 단리시켰다. 필요한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(4-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (400 mg, 70%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 673.1 [M+H]+.
중간체 621D
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(3-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00828
K2CO3 (30.9 mg, 0.223 mmol) 및 PdCl2(dppf) (10.89 mg, 0.015 mmol)를 아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 621C (50 mg, 0.074 mmol) 및 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (17.73 mg, 0.074 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 ml) 및 염수 용액 (10 ml)으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(3-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 76%)를 수득하였다. LC-MS m/z: 703.3 [M+H]+.
실시예 621
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(3-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논
Figure pct00829
TFA (0.044 ml, 0.569 mmol)를 DCM (2 ml) 중 중간체 621D (40 mg, 0.057 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 이와 같이 하여 수득한 조 화합물을 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(3-(시클로프로필메틸)-4-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[b]티오펜-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논 (7.1 mg, 20%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 603.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.558분 (방법 E).
실시예 622
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00830
중간체 622A
tert-부틸디페닐(2-(티오펜-3-일)에톡시)실란
Figure pct00831
DCM (500 mL) 중 2-(티오펜-3-일)에탄올 (10 g, 78.1 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 이미다졸 (15.9 g, 234.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 여기에 TBDPSCl (23.5 g, 85.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 물 (300 mL)로 희석한 다음, DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 g, 94.7%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
중간체 622B
(2-(2-브로모티오펜-3-일)에톡시)(tert-부틸)디페닐실란
Figure pct00832
MeCN (100 mL) 중 중간체 622A (5 g, 13.6 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NBS (3.6 g, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 물 (100 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.5 g, 90.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
중간체 622C
5-브로모-4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)티오펜-2-카르브알데히드
Figure pct00833
THF (50 mL) 중 중간체 622B (5.5 g, 12.3 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 nBuLi (헥산 중 1 M) (18.5 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 질소 분위기 하에 -78℃에서 Et2NH (1.8 g, 24.6 mmol) 및 DMF (1.1 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 NH4Cl(100 mL, 수성)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 =10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.9 g, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 472 [M+H]+.
중간체 622D
(Z)-4-(5-브로모-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)티오펜-2-일)-3-(에톡시카르보닐)부트-3-엔산
Figure pct00834
tert-부탄올 (200 mL) 중 중간체 622C (4.9 g, 10.4 mmol)의 교반 용액에 디에틸 부탄디오에이트 (7.2 g, 41.6 mmol) 및 t-BuOK(THF 중 1 M) (21 mL, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, HCl (2 M)을 사용하여 pH 6~7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g, 64.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 601 [M+H]+.
중간체 622E
에틸 4-아세톡시-2-브로모-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00835
Ac2O (50 mL) 중 중간체 622D (4 g, 6.6 mmol)의 교반 용액에 NaOAc (2.4 g, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 60.9%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 625 [M+H]+.
중간체 622F
에틸 2-브로모-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-히드록시벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00836
에탄올 (50 mL) 중 중간체 622E (2.5 g, 4 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.1 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 85.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 583 [M+H]+.
중간체 622G
에틸 2-브로모-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00837
DMF (30 mL) 중 중간체 622F ATN-81-252615-6 (2 g, 3.4 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.4 g, 10.2 mmol) 및 MeI (719 mg, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 =5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 97.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 597 [M+H]+.
중간체 622H
tert-부틸 2-(3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-6-(에톡시카르보닐)-4-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00838
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 중간체 622G (150 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일보론산 (130 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (43 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (212 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 물 50 mL로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 81.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 734 [M+H]+.
중간체 622I
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00839
DCM (10 mL) 중 중간체 622H (150 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 실리카 겔 (1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM/ MeOH = 15:1 (80 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (110 mg, 85.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 634 [M+H]+.
중간체 622J
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00840
DMF (3 mL) 중 중간체 622I (110 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 브로모메틸시클로프로판 (47 mg, 0.35 mmol) 및 Cs2CO3 (115 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 83.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 688 [M+H]+.
중간체 622K
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르복실산
Figure pct00841
MeOH (4 mL) 및 물 (1 ml) 중 중간체 622J (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaOH (35 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1M)을 사용하여 2~3으로 조정하였다. 잔류물을 C18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이동상 A: 물 (0.5% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 40 mL/분; 구배: 2.5분에 45% B에서 50% B; 254/210 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 81.9%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 422 [M+H]+.
중간체 622L
tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00842
DMF (3mL) 중 중간체 622K (50 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (35 mg, 0.18 mmol), HATU (67.65mg, 0.18 mmol) 및 DIEA (0.06mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NH4Cl (포화 수성) (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 오렌지색 점착성 오일을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H]+.
실시예 622
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00843
DCM (2.5 mL) 중 중간체 622L (65 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (0.7 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 오렌지색 점착성 오일을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.3 mg, 44%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 504.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.583분. (방법 J). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 7.84 (m, 3H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 - 3.44 (m, 4H), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), 0.21 - 0.11 (m, 2H).
실시예 623
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00844
실시예 623을 통상의 중간체 622J로부터 실시예 622와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (22.3 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 522.25 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 2.648분. (방법 J). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.12 (m, 3H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 - 4.69 (m, 2H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.24 - 3.92 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.77 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), 0.22 - 0.11 (m, 2H).
실시예 624
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00845
실시예 624를 통상의 중간체 622G로부터 실시예 622와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (10.2 mg, 29.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 552.25 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 2.501분. (방법 J). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.10 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.14 - 4.56 (m, 3H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), 0.22 - 0.12 (m, 2H).
실시예 625
(R)-(3-(2-아미노에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00846
중간체 625A
(R)-2-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르보닐)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)에틸 메탄술포네이트
Figure pct00847
DCM (2 mL) 중 중간체 622L (80 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (54 mg, 0.53 mmol) 및 MsCl (31 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/50)에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 682 [M+H]+.
중간체 625B
tert-부틸 (R)-(1-(3-(2-아지도에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00848
DMF (1.5 mL) 중 중간체 625A (78 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaN3 (18 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이를 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 629 [M+H]+.
중간체 625C
tert-부틸 (R)-(1-(3-(2-아미노에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00849
메탄올 (5 mL) 중 중간체 625B (52 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소의 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (DCM / MeOH = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 603 [M+H]+.
실시예 625
(R)-(3-(2-아미노에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조[b]티오펜-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00850
DCM (2 mL) 중 중간체 625C (30 mg, 0.05 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (0.6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 오렌지색 점착성 오일을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.5 mg, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 503.3 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.379분. (방법 J). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.90 (m, 3H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.20 - 0.14 (m, 2H).
실시예 626
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00851
중간체 626A
(Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-메틸-2-티에닐)부트-3-엔산
Figure pct00852
tert-부탄올 (20 mL) 중 4-메틸티오펜-2-카르브알데히드 (5 g, 39.63 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 t-BuOK(THF 중 1 M) (47 mL, 47.55 mmol) 및 디에틸 부탄디오에이트 (13.8 g, 79.25 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음, HCl (2 M)을 사용하여 pH 6~7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트= 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 255 [M+H]+.
중간체 626B
에틸 4-아세톡시-3-메틸-벤조티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00853
아세트산 무수물 (50 mL) 중 중간체 626A (8 g, 31.46 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 NaOAc (11.6g, 141.57 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 279 [M+H]+.
중간체 626C
에틸 4-히드록시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00854
에탄올 (50 mL) 중 중간체 626B (6 g, 21.56 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 K2CO3 (5.9 g, 43.12 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 g, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 237 [M+H]+.
중간체 626D
에틸 3-메틸-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00855
DCM (50 mL) 중 중간체 626C (4 g, 16.93 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Et3N (7.1 mL, 50.79 mmol) 및 Tf2O (4.27 mL, 25.39 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 369 [M+H]+.
중간체 626E
에틸 3-메틸-4-비닐벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00856
1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (16 mL) 중 중간체 626D (3.9 g, 10.59 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (3.3 g, 21.18 mmol), Pd(PPh3)4 (0.86 g, 0.74 mmol) 및 K3PO4 (8.98 g, 42.35 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트= 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.38 g, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 247 [M+H]+.
중간체 626F
에틸 4-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00857
THF (10 mL) 중 중간체 626E (500 mg, 2.03 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 BH3 (THF 중 1 M) (4 mL)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 0℃에서 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트= 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
중간체 626G
에틸 2-브로모-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00858
클로로포름 (10 mL) 중 중간체 626F (300 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Br2 (190 mg, 1.19 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 343 [M+H]+.
중간체 626H
에틸 2-브로모-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00859
DCM (5 mL) 중 중간체 626G (260 mg, 0.76 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 이미다졸 (206 mg, 3.03 mmol) 및 TBDPSCl (0.24 mL, 0.91 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 581 [M+H]+.
중간체 626I
tert-부틸 2-(4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-6-(에톡시카르보닐)-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00860
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 626H (400 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd (PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol), K3PO4 (440 mg, 2.06 mmol) 및 (1-tert-부톡시카르보닐인돌-2-일)보론산 (197 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (490 mg, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 718 [M+H]+.
중간체 626J
에틸 4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00861
중간체 626I (490 mg, 0.68 mmol) 및 실리카 겔 (5 g)을 중간 정도의 DCM 중에 용해시켰다. 밀봉된 교반 전에, 시약은 용매를 증발시키고, 진공 조건 하에 90℃에서 오일 조에서 반응해야 한다. 30분 동안 교반한 후, LCMS 및 TLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 조 생성물을 최종적으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 618 [M+H]+.
중간체 626K
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실산
Figure pct00862
DMF (10 mL) 중 중간체 626J (460 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (53 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 질소 분위기 하에 0℃에서 브로모메틸시클로프로판 (150 mg, 1.12 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 C18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (이동상 A: 물 (0.5% TFA), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 100 mL/분; 구배: 2분에 30% B에서 40% B; UV: 254/210 nm)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 406 [M+H]+.
중간체 626L
tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00863
DMF (1.5 mL) 중 중간체 626K (60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (44 mg, 0.22 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol) 및 DIEA (0.04 mL, 0.44 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ 메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 588 [M+H]+.
실시예 626
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00864
DCM (3 mL) 중 중간체 626L (70 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (29.6 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 488.25 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.736분. (방법 J). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.47 (m, 3H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.36 - 0.27 (m, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 2H).
실시예 627
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00865
중간체 627A
에틸 4-(히드록시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00866
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 626D (500 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 칼륨;아세톡시메틸(트리플루오로)보라누이드 (488 mg, 2.71 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0.14 mmol), Ruphos (126 mg, 0.27 mmol) 및 Na2CO3 (431 mg, 4.07 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 251 [M+H]+.
중간체 627B
에틸 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00867
DCM (5 mL) 중 중간체 627A (260 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 이미다졸 (282 mg, 4.15 mmol) 및 TBDPSCl (0.32 mL, 1.25 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 489 [M+H]+.
중간체 627C
에틸 2-브로모-4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00868
클로로포름 (5 mL) 중 중간체 627B (400 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Br2 (0.11 mL, 0.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트= 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]+.
중간체 627D
tert-부틸 2-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6-(에톡시카르보닐)-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00869
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 627C (360 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 (1-tert-부톡시카르보닐인돌-2-일)보론산 (331 mg, 1.27 mmol), K3PO4 (403 mg, 1.9 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (53 mg, 0.06 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 704 [M+H]+.
중간체 627E
에틸 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실레이트
Figure pct00870
중간체 627D (400 mg, 0.57 mmol) 및 실리카 겔 (4 g)을 중간 정도의 DCM 중에 용해시켰다. 밀봉된 교반 전에, 시약은 용매를 증발시키고, 진공 조건 하에 90℃에서 오일 조에서 반응해야 한다. 30분 동안 교반한 후, LCMS 및 TLC는 반응이 완결되었음을 나타냈다. 조 생성물을 최종적으로 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 72.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 604 [M+H]+.
중간체 627F
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르복실산
Figure pct00871
DMF (3 mL) 중 중간체 627E (100 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 NaH (13 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 브로모메틸시클로프로판 (44 mg, 0.33 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 없음을 나타냈다. 이어서, 혼합물에 메탄올 (1 mL) 및 NaOH (6 mg, 0.17 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내고, 혼합물을 농축시켜 메탄올을 정제한 다음, 염산을 사용하여 pH 5~6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 63.2%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
중간체 627G
tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00872
DMF (3 mL) 중 중간체 627F (41 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 HATU (59 mg, 0.16 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 DIEA (40 mg, 0.31 mmol) 및 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (31 mg, 0.16 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ 메탄올 = 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 64.9%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 574 [M+H]+.
실시예 627
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시메틸)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논
Figure pct00873
DCM (2 mL) 중 중간체 627G (39 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 TFA (0.5 mL)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 20분 동안 교반하면서 소량의 물, 메탄올 및 소듐 메톡시드를 첨가하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내고, 생성물을 정제용 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (12.4 mg, 38.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z: 474.30 [M+H]+. LCMS 체류 시간: 1.737분. (방법 J). 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4 ): δ 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.11 - 0.04 (m, 2H).
실시예 628
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00874
중간체 628A
(Z)-4-(4-브로모푸란-2-일)-3-(에톡시카르보닐)부트-3-엔산
Figure pct00875
tert-부탄올 (200 mL) 중 4-브로모푸란-2-카르브알데히드 (5 g, 28.7 mmol)의 용액에 디에틸 부탄디오에이트 (20 g, 114.8 mmol) 및 t-BuOK (THF 중 1 M) (57 mL, 57.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석한 다음, HCl (2 M)을 사용하여 pH 6~7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 303 [M+H]+.
중간체 628B
에틸 4-아세톡시-3-브로모벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00876
Ac2O (60 mL) 중 중간체 628A (5.2 g, 17.1 mmol)의 용액에 NaOAc (6.3 g, 77.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 =5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
중간체 628C
에틸 3-브로모-4-히드록시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00877
에탄올 (50 mL) 중 중간체 628B (3.4 g, 10.4 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.9 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 =2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2 g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 285 [M+H]+.
중간체 628D
에틸 3-브로모-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00878
DMF (25 mL) 중 중간체 628C (2 g, 7 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.9 g, 21 mmol) 및 MeI (1.5 g, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 299 [M+H]+.
중간체 628E
에틸 4-메톡시-3-비닐벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00879
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중 중간체 628D (1.8 g, 6 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8 g, 12 mmol), Pd(PPh3)4 (693 mg, 0.6 mmol) 및 K3PO4 (5.9 g, 24 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 247 [M+H]+.
중간체 628F
에틸 3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00880
THF (30 mL) 중 중간체 628E (1.2 g, 4.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 BH3 (THF 중 1 M) (5.7 mL, 5.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 질소 분위기 하에 0℃에서 H2O2 (30%) (3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 0℃에서 Na2SO3(수성) (40 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaOH (1 M) (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 265 [M+H]+.
중간체 628G
에틸 2-브로모-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00881
클로로포름 (10 mL) 중 중간체 628F (700 mg, 2.6 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 Br2 (437 mg, 2.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z: 343 [M+H]+.
중간체 628H
에틸 2-브로모-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00882
DCM (10 mL) 중 중간체 628G (600 mg, 1.7 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 이미다졸 (578 mg, 8.5 mmol) 및 TBDPSCl (560 mg, 2 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, DCM (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (950 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 581 [M+H]+.
중간체 628I
tert-부틸 2-(3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-6-(에톡시카르보닐)-4-메톡시벤조푸란-2-일)-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00883
THF (2 ml) 및 물 (1 ml) 중 중간체 628H (150 mg, 0.26 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 (1-tert-부톡시카르보닐-6-메톡시-인돌-2-일)보론산 (90 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3 (54 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (3x1 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (3 ml) 및 염수 (3 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (165 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 748 [M+H]+.
중간체 628J
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-메톡시-2-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00884
DCM 중 중간체 628I (180 mg, 0.24 mmol)의 용액에 실리카 겔 (2 g)을 첨가하고, 고르게 교반하였다. 이어서, DCM을 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 648 [M+H]+.
중간체 628K
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00885
DMF (2 ml) 중 중간체 628J (70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaH (8 mg, 0.22 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 브로모메틸시클로프로판 (21 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 702 [M+H]+.
중간체 628L
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00886
THF (2 ml) 중 중간체 628K (75 mg, 0.11 mmol)에 THF 중 1 M TBAF의 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 464 [M+H]+
중간체 628M
2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실산
Figure pct00887
메탄올 (2 ml) 중 중간체 628L (93 mg, 0.20 mmol)의 용액에 물 (1 ml) 중 NaOH (80 mg, 2.01mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (5 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 1M HCl (0.7 ml)을 사용하여 pH 6~7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3x5 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 436 [M+H]+
중간체 628N
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00888
DMF (2 ml) 중 중간체 628M (45 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HATU (58 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 상기 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 DIEA (0.05 ml, 0.31 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (27 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (5 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z: 636 [M+H]+
실시예 628
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00889
DCM (2 ml) 중 중간체 628N (45 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 정제에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.5 mg, 36%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 536.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.528분. (방법 K). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.33 - 0.21 (m, 2H), 0.12 - 0.04 (m, 2H).
실시예 629
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00890
X실시예 629를 공통 중간체 628H로부터 실시예 628과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (31.2 mg, 51%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 507.3 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.217분. (방법 K). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.34 (m, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.18 - 4.64 (m, 2H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 1H), 0.33 - 0.29 (m, 2H), 0.20 - 0.16 (m, 2H).
실시예 630
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00891
실시예 630을 공통 중간체 628H로부터 실시예 628과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물을 정제용 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.7 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 506.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 2.119분. (방법 K). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 4.63 - 4.37 (m, 1H), 4.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.01 - 2.67 (m, 5H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 1H), 1.12 - 1.07 (m, 1H), 0.37 - 0.33 (m, 2H), 0.20 - 0.16 (m, 2H).
실시예 631
(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)((3R,5R)-3-플루오로-5-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00892
중간체 631A
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00893
THF (7 ml) 및 물 (1.5 ml) 중 중간체 628H (142 mg, 0.48 mmol) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (175 mg, 0.72 mmol)의 용액에 Na2CO3 (126 mg, 1.19 mmol) 및 Pd (dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z: 618 [M+H]+.
중간체 631B
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00894
DMF (3 ml) 중 중간체 631A (210 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (223 mg, 0.68 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (69 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 C18 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z: 672 [M+H]+.
중간체 631C
3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실산
Figure pct00895
THF (3 ml) 및 메탄올 (0.20 ml) 중 중간체 631B (220 mg, 0.33 mmol)의 용액에 NaOH (39 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 1 M HCl을 사용하여 pH 6-7로 조정하였다. 혼합물을 DCM/ MeOH (10:1) (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z: 644 [M+H]+.
중간체 631D
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00896
DMF (5 ml) 중 중간체 631C (200 mg, 0.31 mmol) 및 DIEA (0.16 ml, 0.93 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (177 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 생성된 혼합물을 실온에서 DMF (1 ml) 중 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (67.8 mg, 0.31 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2x20 ml) 및 염수 (2x20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 844 [M+H]+.
중간체 631E
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트
Figure pct00897
DMF (3 ml) 중 중간체 631D (110 mg, 0.13 mmol)의 용액에 NaH (10 mg, 0.39 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI (0.01ml, 0.20 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2x10 ml) 및 염수 (2x10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 858 [M+H]+.
실시예 631
(2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)((3R,5R)-3-플루오로-5-(메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00898
THF (2 ml) 중 중간체 631E (100 mg, 0.13 mmol)의 용액에 0℃에서 HF-Py (13 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (33.9 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 520 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.640분. (방법 K). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.14 - 7.1 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.07 - 4.88 (m, 2H), 4.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.94 - 3.9 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.00 - 1.16 (m, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 1H), 0.42 - 0.38 (m, 2H), 0.19 - 0.16 (m, 2H).
실시예 632
((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-메톡시-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-일)메타논
Figure pct00899
실시예 632를 공통 중간체 628H로부터 실시예 628과 유사한 절차에 의해 제조하였다. 화합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.9 mg, 50%)을 수득하였다. LC-MS m/z: 536.2 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.622분. (방법 K). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 2H), 4.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.33 - 0.21 (m, 2H), 0.12 - 0.04 (m, 2H)
실시예 633
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00900
중간체 633A
7-(벤질옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
Figure pct00901
헥산 (20 ml) 중 7-(벤질옥시)-1H-인돌 (500 mg, 2.24 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (28 mg, 0.22 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (514 mg, 2.02 mmol), 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜 (29 mg, 0.11 mmol) 및 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I) (73 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 350 [M+H]+.
중간체 633B
에틸 2-(7-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일)-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00902
THF (10 ml) 및 H2O (2 ml) 중 중간체 633A (400 mg, 1.14 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 중간체 628H (793 mg, 1.37 mmol), Pd(PPh3)4 (127 mg, 0.11 mmol) 및 Na2CO3 (242 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (30 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 724 [M+H]+.
중간체 633C
에틸 2-(7-(벤질옥시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00903
DMF (8 ml) 중 중간체 633B (650 mg, 0.89 mmol)의 용액에 (브로모메틸)시클로프로판 (180 mg, 1.33 mmol) 및 Cs2CO3 (870 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (30 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하고, 물 (2x30 ml) 및 염수 (2x30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (623 mg, 90%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 778 [M+H]+.
중간체 633D
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-히드록시-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00904
메탄올 (10 ml) 중 중간체 633C (623 mg, 0.80 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd/C (125 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (396 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 688 [M+H]+.
중간체 633E
에틸 3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실레이트
Figure pct00905
아세톤 (3 ml) 중 중간체 633D (180 mg, 0.26 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)피롤리딘-2-온 (93 mg, 0.52 mmol) 및 Cs2CO3 (256 mg, 0.78 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 (130 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 785 [M+H]+.
중간체 633F
3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르복실산
Figure pct00906
THF (1.2 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 중간체 633E (125 mg, 0.16 mmol)의 용액에 LiOH (11 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 용액을 HCl (1 M)을 사용하여 pH 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM/ MeOH (10:1) (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (110 mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS m/z: 757 [M+H]+.
중간체 633G
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(3-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00907
DMF (2 ml) 중 중간체 633F (110 mg, 0.14 mmol)의 용액에 HATU (94 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DIEA (0.1 ml, 0.57 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (47 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2x20 ml) 및 염수 (2x20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH =15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (127 mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 957 [M+H]+.
중간체 633H
tert-부틸 ((3R,5R)-1-(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-((5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-6-카르보닐)-5-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00908
THF (1 ml) 중 중간체 633G (127 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M) (2 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하고, 물 (5x10 ml) 및 염수 (5x10 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/ MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS m/z: 719 [M+H]+.
실시예 633
4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00909
DCM (2 ml) 중 중간체 633H (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (0.7 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 혼합물 생성물을 MeOH로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 PH 8로 염기성화시켰다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하고, DCM/ MeOH (10:1) (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (39.9 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 619.4 [M+H]+. LC-MS 체류 시간: 1.480분. (방법 K). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.19 - 4.63 (m, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 4H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 1H), 1.10 - 0.97(m, 1H), 0.32 - 0.23 (m, 2H). 0.07 - -0.02 (m, 2H).
표 58 내의 실시예 634 내지 639의 화합물을 실시예 633의 화합물의 제조와 유사한 절차에 따라 중간체 633D의 적절한 알킬 할라이드로의 알킬화에 의해 수득하였다.
표 58
Figure pct00910
Figure pct00911
Figure pct00912
Figure pct00913
6. 생물학적 검정
본 발명의 화합물을 하기 기재된 검정 프로토콜을 사용하여 PAD4의 억제제로서 검정하였다.
RFMS 인간 PAD4 기능적 검정 1:
화합물을 100% DMSO 중에 가용화시켜 10 mM 화합물 농도를 달성하였다. 화합물 원액을 실온에서 저장하였다. 일련의 희석물을 DMSO 중에서 제조하고, 20 μL 혼합 부피로 8회 혼합하였다. 검정에서 화합물의 최종 최고 농도는 50 μM이다. 최종 검정 조건은 하기와 같았다:
반응 부피: 26 μl
검정 완충제: 25 mM hepes, pH 7.5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 0.01% CHAPS, 50 μM 칼슘, 및 5 μM TPEN
최종 농도: 5 nM hPAD4 효소, 250 μM BAEE, 및 0.5% DMSO
총 인큐베이션 시간: 37℃에서 화합물 및 효소 사전인큐베이션 30분, 효소/기질 반응 90분, 37℃에서 페닐 글리옥살과 반응 30분
정지 용액: 40 μl ACN 중 5% TCA
0.13 μL의 화합물 용액을 13 μL의 검정 완충제 중 10 nM PAD4에 첨가하였다. 30분 후, 13 μl의 500 μM BAEE를 25 mM hepes, pH 7.5, 5 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 0.01% CHAPS, 50 μM 칼슘, 5 μM TPEN 중에 첨가하여 첨가하고, 반응물을 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 15 μl의 6.1N TCA를 첨가하여 효소적 반응을 켄칭시키고, (100% 최종 농도가 20%임), 이어서 35 μl의 8.5 mM 페닐 글리옥살 (최종 농도 4 mM)을 첨가하고, 반응물을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
30분 후, 플레이트를 스핀 다운시켜 모든 침전물을 제거한다. 효소 반응물을 내부 표준 (변형된 시트룰린)을 함유하는 동일 부피의 메탄올로 켄칭시켰다. 샘플을 래피드 파이어(Rapid Fire) RF300 시스템 (애질런트(Agilent)) 상에 로딩하였으며, 여기서 이들을 먼저 1000 ms 동안 시핑(sipping)한 다음, 3000 ms 탈염 동안 0.01% 포름산을 함유하는 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 C18 분리 카트리지에 직접 로딩하였다. 이동상의 유량은 1.5 ml/분이었다. 샘플이 카트리지로부터 용리되면, 0.01% 포름산을 함유하는 아세토니트릴의 이동상을 사용하여 1.25 ml/분의 유량으로 4000 ms 동안 질량 분광계 내로 샘플을 이동시켰다. ESI가 구비된 사이엑스(Sciex) API5500 삼중 사중극자 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 펩티딜 시트룰린 및 내부 표준 이온을 분석하였다.
생성물 및 내부 표준의 MRM 전이를 각각 m/z 424.5 내지 350.4 및 m/z 293 내지 247에서 모니터링하였다. 각각의 전이에 대한 체류 시간은 200 ms로 설정하였고, ESI 전압은 400℃의 소스 온도 하에 5500에서 사용하였다. 각각의 전이에 대해 추출된 이온 피크를 래피드 파이어 인테그레이터(Rapid Fire Integrator) 소프트웨어를 사용하여 적분하였다. 분석물의 피크 면적을 내부 표준을 사용하여 정규화하였다.
주어진 화합물 실시예에 대해, 하기 표 59는 래피드-파이어 질량 스펙트럼 (RFMS) 검정에서의 인간 PAD4 (hPAD4) IC50을 보여준다.
표 59. PAD4 활성
Figure pct00914
Figure pct00915
Figure pct00916
Figure pct00917
Figure pct00918
Figure pct00919
Figure pct00920
Figure pct00921
Figure pct00922
Figure pct00923
Figure pct00924
Figure pct00925
Figure pct00926
Figure pct00927
RFMS 인간 PAD4 기능적 검정 2:
화합물 제조:
스톡 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고 저장하였다. 화합물 용액을 각각의 검정에서 20 μM의 최고 화합물 농도로 DMSO 중에서 3배 간격으로 연속 희석을 통해 제조하였다. 화합물 용액 0.25 μl을 음향 분배기를 사용하여 화합물 플레이트에서 검정 플레이트로 옮겼다.
최종 검정 조건:
총 반응 부피: 25 μl
검정 완충제: 100 HEPES pH 7.4, 200 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 5 mM DTT
35 nM 재조합 인간 PAD4
500 μM TSTGGRQGSHH 펩티드
1.2% DMSO
정지 용액: 10% 포름산
반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 각각의 반응 혼합물 10 μl을 마이크로타이터 플레이트에서 10% 포름산 40 μl과 혼합하였다. 플레이트를 -80℃에서 동결시킨 후, 래피드파이어 질량 분광분석법 분석을 위해 드라이 아이스 상으로 운반시켰다.
해동된 샘플을 래피드 파이어 300 시스템 (애질런트) 상에 로딩하였으며, 여기서 이들을 먼저 250 ms 동안 시핑한 다음, 0.09% 포름산/0.01% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물의 이동상을 사용하여 애질런트 "C" (C18) 카트리지 상에 3000 ms 탈염 동안 1.5 ml/분의 유동 속도로 로딩하였다. 샘플이 로딩되고 세척되면, 0.09% 포름산/0.01% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 이동상을 사용하여 샘플을 사이엑스 API4000 삼중 사중극자 질량 분광계 상에서 3000 ms 동안 1.25ml/분의 유량으로 직접 용리시켰다.
기질 및 생성물에 대한 MRM 전이를 양성 ESI 모드에서 각각 m/z=562.3/969.7 및 m/z=562.8/541.3에서 모니터링하였다. 각각의 전이에 대한 체류 시간을 100 ms로 설정하였고, ESI 전압을 650℃의 소스 온도 하에 5500으로 사용하였다. 각각의 전이에 대해 추출된 이온 피크를 래피드 파이어 인테그레이터 소프트웨어를 사용하여 적분하였다.
주어진 화합물 실시예에 대해, 하기 표 60은 래피드-파이어 질량 스펙트럼 (RFMS) 검정에서의 인간 PAD4 (hPAD4) IC50를 보여준다.
표 60. PAD4 활성
Figure pct00928

Claims (31)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00929

    여기서
    Figure pct00930
    는
    Figure pct00931
    로부터 선택되고;
    Figure pct00932
    는
    Figure pct00933
    로부터 선택되고;
    X1은 독립적으로 CR2, 및 N으로부터 선택되고;
    X2는 독립적으로 CR4, 및 N으로부터 선택되고;
    X3은 독립적으로 O, 및 S로부터 선택되고;
    X4는 독립적으로 CR2, 및 N으로부터 선택되고; 단 X1 및 X4가 둘 다 N인 것은 아니고;
    X5는 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
    X6은 독립적으로 CR4, 및 N으로부터 선택되고; 단 1) X2 및 X6이 둘 다 N인 것은 아니고; 2) X2 및 X6이 둘 다 CR4인 경우에, R4 중 1개는 H이고;
    R1은 독립적으로 F, Cl, 및 NH2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-5알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 및 -NH-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 F, Cl, CN, C1-3 알킬, =N-ORb, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3 알킬, -NRaC(=O)ORb, 카르보시클릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 및 -OC1-4 알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl, CN, -C(=O)ORb, 및 F, Cl, OH, NH2, 및 N3으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)ORb, -(CRdRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IIa)-(XIII)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00934

    Figure pct00935
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (IIa)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00936

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00937

    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 OC1-3 알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00938

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00939

    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 OC1-3 알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R1이 독립적으로
    Figure pct00940
    로부터 선택되고;
    R2가 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 CH2OH로부터 선택되고;
    R4가 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl, OH 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5가 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)2Rc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)2Rc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6이 독립적으로 H 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-65 알킬로부터 선택되고;
    R7이 H이고;
    R8이 1개의 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-3 알킬이고;
    Ra가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Rb가 독립적으로 H, C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Rc가 C1-4 알킬이고;
    r이 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R4가 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C3-6 시클로알킬,
    Figure pct00941

    Figure pct00942

    Figure pct00943

    로부터 선택되고;
    R5가 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6이 독립적으로 H 및 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R4가 독립적으로
    Figure pct00944

    Figure pct00945

    Figure pct00946

    로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (IVa)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00947

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00948

    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, Cl; F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 OC1-3 알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl, 및 F, Cl 및 OH로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, OH, OC1-5 알킬, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 독립적으로
    Figure pct00949
    로부터 선택되고;
    R2가 독립적으로 H, F, Cl, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 F, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
    R4가 독립적으로 H,
    Figure pct00950

    로부터 선택되고;
    R5가 독립적으로 H, =O, C1-4 알킬, OH, 및 NH2로부터 선택되고;
    R6이 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 및 -C(=O)Rb로부터 선택되고;
    R7이 H이고;
    R8이 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-2 알킬이고;
    Rb가 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re가 독립적으로 NH2, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되고;
    Rf가 독립적으로 F, Cl, OH, 및 OC1-5 알킬로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R4가 독립적으로
    Figure pct00951

    로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (Va)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00952

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00953
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl, CN, CH3, 및 CH2OH로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 독립적으로
    Figure pct00954
    로부터 선택되고;
    R2가 CH3이고;
    R3이 CH3이고;
    R4가 독립적으로
    Figure pct00955

    Figure pct00956

    로부터 선택되고;
    R7이 H이고;
    R8이 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-2 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (VIa)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00957

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00958
    로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1이 독립적으로
    Figure pct00959
    로부터 선택되고;
    R3이 CH3이고;
    R4가 독립적으로 F, Cl,
    Figure pct00960

    Figure pct00961

    로부터 선택되고;
    R7이 H이고;
    R8이 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-2 알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 (VII)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00962

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00963
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, Cl, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (VIII)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00964

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00965
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (IX)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00966

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00967
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, Cl, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 (X)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00968

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00969
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, FCH3, CH2OH, CH2CH2OH, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3 로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 (XI)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00970

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00971
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (XII)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00972

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00973
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, CH3, CH2OH, CH2CH2OH 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH3, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  21. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 독립적으로 H, F, Cl, Br,
    Figure pct00974

    Figure pct00975

    Figure pct00976

    로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (XIII)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00977

    여기서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00978
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 H, F, CH3, 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, 및 CH3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, -C(=O)Rb; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; F, Cl, OH, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -NH-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-아릴, 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-6 알킬, 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-C3-12 시클로알킬, 및 탄소 원자 및 N, NR6, O, 및 S로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 포함하고 1개 이상의 R5로 치환된 -(CH2)r-4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, =O, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-4 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-4 알키닐, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 아릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 F, Cl 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는 Ra 및 Ra는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rb는 독립적으로 H, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rc는 독립적으로 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알케닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-10 카르보시클릴, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rd는 독립적으로 H, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, =O, OH, -OC1-6 알킬, -CO2H, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-C3-6 시클로알킬, 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-아릴, 및 1개 이상의 Rf로 임의로 치환된 -(CH2)r-헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rf는 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, OH로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    r은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 (XIV)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00979

    여기서
    X2는 독립적으로 CR4 및 N으로부터 선택되고;
    X3은 독립적으로 O 및 S로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로
    Figure pct00980
    로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 CH2OH, CH2CH2OH 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 CH2OH, CH2CH2OH, CH2NH2, CH2CH2NH2, 및 CH2CH2N3으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H 및 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-4 알킬로부터 선택되고; 단 R4가 둘 다 1개 이상의 R5로 치환된 -O-C1-4 알킬인 것은 아니고;
    R5는 독립적으로 OH, 및 1개 이상의 Re로 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H, 및 C3-6 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 NH2 및 C1-3 알킬로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (XV)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00981

    여기서
    R4는 독립적으로 H, OCH3, OCH2CH2OH,
    Figure pct00982

    로부터 선택되고;
    R8은 C3-6 시클로알킬로 치환된 C1-3 알킬이고;
    Re는 독립적으로 NH2 및 C1-2 알킬로부터 선택된다.
  25. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]- 헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    3((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온;
    6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-시클로프로필-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    6-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온;
    5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)이소인돌린-1-온;
    5-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소인돌린-1-온;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-메틸-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸벤조푸란-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    ((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸벤조푸란-6-일)메타논;
    N-[5-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피리딘-2-일]아세트아미드;
    (3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-인돌-2-일]-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민;
    3-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸페놀;
    5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린-3-온;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-{3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일}-1H-인돌-2-일]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    3-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-메틸페놀;
    1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)페닐]피롤리딘-2-온;
    4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(7-플루오로-1H-인다졸-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    메틸 N-[5-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일]카르바메이트;
    4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린-3-온;
    1-[4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]피롤리딘-2-온;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-6-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-인다졸-5-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    N-[7-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-4-클로로-1-메틸-1H-인다졸-3-일]메탄술폰아미드;
    1-[2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)페닐]이미다졸리딘-2-온;
    4-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)-2-클로로벤즈아미드;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    (7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-(모르폴린-4-일)-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-아민;
    (3R,5R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-6-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-일]-1H-인돌-2-일]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보닐}-5-플루오로피페리딘-3-아민;
    3-[1-(2-{6-[(3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-6-일)피페리딘-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1-디플루오로프로판-2-올;
    2-(2-{6-[(7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐]-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    (R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    (S)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
    (R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    (R)-1-(4-(2-(6-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시에탄-1-온;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-에톡시에탄-1-온;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    (4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)(3-히드록시시클로부틸)메타논;
    메틸 4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (2R)-1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-히드록시프로판-1-온;
    (4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)(티오펜-2-일)메타논;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(3-히드록시시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    (R)-1-(4-(2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시프로판-1-온;
    ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-5-플루오로-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    1-(4-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    ((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    1-(3-(2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)-2-메톡시에탄-1-온;
    ((R)-3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(시클로프로필메틸)-7-(1-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥산-1-카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메타논;
    1-(3-(2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-(2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(7-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (S)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-플루오로-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    (S)-5-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (2-(7-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (5R)-5-(((2-(6-((7S)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((7R)-7-아미노-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)-4-메톡시-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    (R)-(2-(7-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)((3R,5R)-3-아미노-5-플루오로피페리딘-1-일)메타논;
    (R)-(2-(7-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)(3-아미노피페리딘-1-일)메타논;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온;
    4-(((2-(6-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  27. PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  28. PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제26항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  29. PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, PAD4 효소 활성과 연관된 질환 또는 장애가 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 루푸스, 파킨슨병 및 암으로부터 선택된 것인 방법 또는 용도.
KR1020227031398A 2020-02-12 2021-02-11 헤테로시클릭 pad4 억제제 KR20220140795A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202041006146 2020-02-12
IN202041006146 2020-02-12
PCT/US2021/017554 WO2021163254A1 (en) 2020-02-12 2021-02-11 Heterocyclic pad4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220140795A true KR20220140795A (ko) 2022-10-18

Family

ID=74856949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227031398A KR20220140795A (ko) 2020-02-12 2021-02-11 헤테로시클릭 pad4 억제제

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20230167131A1 (ko)
EP (1) EP4103559A1 (ko)
JP (1) JP2023515780A (ko)
KR (1) KR20220140795A (ko)
CN (1) CN115348961A (ko)
AR (1) AR121299A1 (ko)
AU (1) AU2021219710A1 (ko)
BR (1) BR112022015792A2 (ko)
CA (1) CA3167753A1 (ko)
CL (1) CL2022002148A1 (ko)
CO (1) CO2022011388A2 (ko)
IL (1) IL295506A (ko)
MX (1) MX2022009874A (ko)
PE (1) PE20230679A1 (ko)
TW (1) TW202140477A (ko)
WO (1) WO2021163254A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022021963A2 (pt) * 2020-04-30 2022-12-13 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de peptidilarginina desiminases
US11878965B2 (en) 2020-12-22 2024-01-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842713B2 (en) 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
WO2014015905A1 (en) * 2012-07-26 2014-01-30 Glaxo Group Limited 2 - (azaindol- 2 -yl) benz imidazoles as pad4 inhibitors
EP3298003B1 (en) * 2015-05-21 2023-04-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors
AR107030A1 (es) * 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
KR20180098593A (ko) * 2015-12-22 2018-09-04 칸세라 아베 포유류의 히스톤 탈아세틸화효소 활성에 대한 저해제로서 유용한 바이사이클릭 하이드록사믹산
US11390609B2 (en) * 2017-06-30 2022-07-19 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
BR112020007607A2 (pt) * 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer

Also Published As

Publication number Publication date
TW202140477A (zh) 2021-11-01
US20230167131A1 (en) 2023-06-01
CL2022002148A1 (es) 2023-02-24
IL295506A (en) 2022-10-01
AU2021219710A1 (en) 2022-10-06
EP4103559A1 (en) 2022-12-21
BR112022015792A2 (pt) 2022-10-11
WO2021163254A1 (en) 2021-08-19
AR121299A1 (es) 2022-05-04
CN115348961A (zh) 2022-11-15
MX2022009874A (es) 2022-08-22
PE20230679A1 (es) 2023-04-21
JP2023515780A (ja) 2023-04-14
CA3167753A1 (en) 2021-08-19
CO2022011388A2 (es) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10435399B2 (en) HDAC6 inhibitory heterocyclic compound
US7608627B2 (en) 6-azaindole compound
TW202344505A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒𠯤酮
CN112262139B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基吡咯并三嗪
US10435403B2 (en) Positive allosteric modulators of muscarinic M2 receptor
JP2017524734A (ja) Ｓｕｍｏ活性化酵素の阻害薬として有用なヘテロアリール化合物
EA026269B1 (ru) Соединения и композиции для модуляции egfr активности
AU2012206527A1 (en) BACE-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
CA3120514A1 (en) Cyclic ureas
JP7483678B2 (ja) Ｐａｄ４阻害剤としての置換ベンズイミダゾール
JP7434281B2 (ja) Ｐａｄ酵素のベンズイミダゾール阻害剤
KR20220140795A (ko) 헤테로시클릭 pad4 억제제
KR20230142745A (ko) Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법
TWI758325B (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
TW202237597A (zh) 新型egfr降解劑
WO2016112088A1 (en) Aryloxyacetylindoles and analogs as antibiotic tolerance inhibitors
CN114174280A (zh) 可用作壳多糖酶抑制剂的取代的氨基三唑
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
US20240158370A1 (en) CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2023230612A1 (en) Heterocyclic pad4 inhibitors
JP2023544789A (ja) Ｍｒｇｘ２アンタゴニスト
WO2023230609A1 (en) Heterocyclic pad4 inhibitors
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы
EA038451B1 (ru) 7-замещенные 1-арил-нафтиридин-3-амиды карбоновых кислот и их применение