CN106458912B - 双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为irak4拟制剂的用途 - Google Patents

双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为irak4拟制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物、所述化合物的互变异构体和可药用盐，其中，所述化合物具有说明书所定义的式Ia的结构。还公开了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法以及中间体。

Description

双环稠合的杂芳基或芳基化合物以及它们作为IRAK4拟制剂 的用途
本发明的领域
本发明涉及可用于治疗与白介素-1受体相关的激酶(IRAK)有关的自身免疫和炎性疾病的化合物，更尤其是调节IRAK4的功能的化合物。
本发明的背景
蛋白激酶是催化蛋白中的特定残基的磷酸化的酶的家族，宽泛地分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于各种机理导致的某些激酶的失调所产生的不合适的活性，被认为是许多疾病的病因，包括但不局限于：癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘、呼吸系统疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢失调以及神经和神经变性疾病。因此，人们探寻激酶的有效和选择性抑制剂，作为各种人类疾病的潜在治疗方法。
在自身免疫疾病和无菌性炎症的治疗中，人们对靶向先天免疫系统产生浓厚兴趣。天然免疫系统的受体为细菌和病毒的攻击提供了第一道防线。这些受体识别细菌和病毒的产品以及促炎性细胞因子，从而启动信号级联反应，最终导致上调炎症细胞因子如TNFα、IL6和干扰素。最近，已经显而易见的是，自我生成的配体，例如，核酸和炎症的产物，例如，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和晚期糖化最终产物(AGE)，是Toll样受体(TLR)的配体，它是先天免疫系统的关键受体(O'Neill 2003, Kanzler等人2007, Wagner 2006)。这表明TLR在自身免疫原因所导致的炎症的引发和持续存在作用。
白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是参与先天免疫调节的一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶(Suzuki & Saito 2006)。IRAK4负责启动来自TLR和IL-1/18受体家族成员的信号。据报道，在小鼠中，激酶非活性的嵌入（knock-ins）IRAK4和IRAK4的目标缺失引起TLR和IL-1诱导的促炎性细胞因子减少(Kawagoe等人2007；Fraczek等人，2008；Kim等人，2007)。IRAK4激酶基因死亡嵌入（-dead knock-in）小鼠也被证明是在抗原诱导的关节炎(AIA)和血清转移诱导的关节炎(K/BxN)模型中的抗诱导的关节炎(Koziczak-Holbro 2009)。同样，缺乏IRAK4的人也似乎显示不能对Toll配体和IL-1的刺激作出反应(Hernandez & Bastian2006)。然而，不存在IRAK4的个体的免疫缺陷表型狭窄地局限于革兰氏阳性细菌的挑战，但不是革兰氏阴性细菌、病毒或真菌。这种革兰氏阳性的敏感性也随着年龄的增长而逐渐降低，这意味着在没有IRAK4的情况下的先天免疫的冗余或补偿机理(Lavine等人2007)。
这些数据表明，在细胞因子导致的自身免疫疾病的治疗中，IRAK4激酶活性的抑制剂应该具有治疗价值，同时免疫抑制的副作用最小。其它最近的研究表明，靶向IRAK4可以用于其它炎性病变，例如，动脉粥样硬化和扩散性大B细胞淋巴瘤(Rekhter等人2008; Ngoet al 2011)。因此，IRAK4激酶活性的抑制剂是多种疾病的潜在治疗剂，包括但不局限于：自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、癌症和新陈代谢病。对于附加信息，参见下列参考文献∶N. Suzuki 和 T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S.Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi 和 S.Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W.Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma 和 X. Li,Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K.Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T.Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour 和 X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B.Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller 和 H.Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez 和 J. F. Bastian,Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y.Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova 和 C. M. Roifman,Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K.Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P.Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R.Gilmour 和 C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications,2008, 367, 642. O'Neill, L. A.(2003). "Therapeutic targeting of Toll-likereceptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol3(4):396. Kanzler, H等人(2007)“Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists.” Nature Medicine 13:552. Wagner, H.(2006)“Endogenous TLR ligands and autoimmunity” Advances in Immunol91: 159.Ngo, V. N. 等人， (2011)“Oncogenically active MyD88 mutations in humanlymphoma” Nature 470: 115。
本发明概述
本发明提供了式Ia的化合物
Figure 476238DEST_PATH_IMAGE001
其中
X和X'各自独立地是CR8、N或-N+-O-；Y独立地是N、-N+-O-或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个既不是N，也不是-N+-O-，而且X、X'或Y中的至多一个是-N+-O-；
R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；
R2是-(CR3aR3b)m-(3至10元环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至10元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至五个R4取代；其中，如果所述杂环烷基和杂芳基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；或R2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被NH2、OH或氰基取代；
R3a和R3b在每次出现时独立地是氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时独立地是键、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR11aR11b、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)、具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(5至10元杂芳基)或-(CR3aR3b)n-C6-C12芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；
R4'独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10、-S(O)2R9、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4'与它们各自键合的相应的原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；
R5独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基(alkylthiolyl)、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；或两个R5与它们键合的氧原子一起形成5或6元杂环烷基；
R6是-C(O)NHR7、CO2R7或氰基；
R7是氢或C1-C6烷基；
每个R8独立地是氢、卤素、氰基、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至10元杂环烷基或5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被一个至三个卤素、-NR11aR11b、-OR5、-SR5、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10或氧代取代；
R8'是氢、氘、卤素、氰基、-OR5、-SR5或NR11aNR11b；
R9是-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选被氟或C1-C3烷基取代；
R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；和如果是C2-C6烷基，则所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；
m独立地是0、1、2或3；
n独立地是0、1、2或3；
p独立地是0或1；和
t是1、2或3；
或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
本发明还提供了含有所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法、使用所述化合物和其它治疗剂的联合治疗以及制备所述化合物的方法。本发明还提供了制备本发明化合物所使用的中间体。
尤其是，本发明式I的新的双环激酶抑制剂化合物在下列疾病和/或病症领域具有抑制IRAK4的治疗作用，这种疾病和/或病症包括但不局限于：癌症、变态反应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病和/或病症和/或与炎症和疼痛有关的病症、增殖疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨病、肾病、纤维化疾病和/或病症、代谢失调、肌肉疾病和/或病症、呼吸系统疾病、肺病症、遗传疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、慢性炎性脱髓鞘神经病、心血管、血管或心脏病、眼科/眼睛疾病、伤口恢复、感染和病毒病。因此，在未满足需要的很宽的范围内，抑制IRAK4具有治疗多种适应症的潜力。
附图说明
图1∶ 从基线耳朵测量数据算起，在第5天的平均耳朵肿胀(μm)变化。在最后一天，相比于赋形剂，实施例296(PO BID，每天，5天)和P40 Ab(IP，第1、4天)处理的小鼠的耳朵肿胀显著地降低(p值和%)。
图2∶ 图2：在使用实施例26的大鼠胶原诱导的关节炎模型中的Delta爪体积。
本发明的详细说明
参考下列本发明的示范性实施方案和其中所包括的实施例的详细说明，可以更容易地理解本发明。应该理解，本发明不局限于特定地合成法，合成方法当然地可以变化。还应该理解，本文使用的术语只是为了描述具体实施方案，并不具有限制性。
本文引用的所有专利、专利申请和参考文献，本文以引证的方式结合其全部内容。
由描述本发明的此说明书和附属的权利要求，本发明的其它特征和优点是显而易见的。本发明还有许多特征，不一定完全被权利要求所包括。然而，可以理解，所有这种新的主题是本发明的一部分。
定义
除非本文另外定义，否则，与本发明结合使用的科学和技术术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。说明书和附加权利要求中使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括多个对象，除非上下文另外清楚地规定。
术语“大约”是指表示额定值的正或负10%的近似值的相对术语，在一个实施方案中，它指的是正或负5%，在另一个实施方案中，是指正或负2%。对于本公开的领域，近似值的这种水平是合适的，除非具体表明该值要求更严谨的范围。
术语“烷基”是指仅仅由碳和氢原子组成的直链或支链饱和烃部分。在一个实施方案中，具有一个至六个碳原子；在另一个实施方案中，具有一个至四个碳原子；在另一个实施方案中，具有一个至三个碳原子。这种取代基的非限制性例子包括：甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基，等等。视情况而定，烷基可以根据权利要求所定义在每个碳上任选被取代。典型的取代基包括但不局限于：氟、氯、OH、氰基、烷基(任选被取代)、环烷基，等等。
在有些情况下，烃取代基(即，烷基、环烷基，等等)中的碳原子数目是通过前缀“Cx-Cy-”或“Cx-y”表示的，其中，x是取代基中的碳原子的最小数目，y是最大数目。由此，例如，“C1-C6-烷基”或“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6-环烷基或C3-6-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
除非另外说明，否则，单独或作为另一个术语的一部分的“亚烷基”是指表明碳原子数目的饱和的支链或直链或环烃双自由基，典型地具有1-6个碳原子，并且具有两个单价原子团核心，这种单价原子团核心是通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子所得到的。典型的亚烷基原子团包括但不局限于：亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亚甲基、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等等；视情况而定，其任选被1至5个合适的上述取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。当本发明的化合物含有C2-6烯基时，该化合物可以以纯的E(entgegen)形式、纯的Z(zusammen)形式或其任何混合物形式存在。
“亚烷基(alkylidene)”或“烯基”是指从相同碳原子上除去两个氢原子的烷烃所形成的二价基团，其中，游离化合价是双键的一部分，如本文所描述，任选被取代。术语亚烷基还包括“丙二烯(衍生物)”，其中，在碳原子上，与它的两个相邻碳核的每个核具有双键，例如，丙二烯。根据情况，烯基可以如权利要求所定义在每个碳上任选被取代，视情况而定，任选被1至5个上面所定义的合适取代基取代，和在本文中例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状基团，如本文所描述，任选被取代。优选，它是具有2至6个碳原子的低级炔基。例如，本文使用的术语“C2-6炔基”是指上述具有2至6个碳原子和一个三键的直链或支链烃链炔基自由基。视情况而定，炔基可以在每个碳上任选被取代，如权利要求所定义。典型的取代包括但不局限于：视情况而定，任选被1至5个上面所定义的合适取代基取代，和本文中例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
术语“环烷基”是指完全氢化的、由单、二或三环组成的、含有3至10个碳的非芳香环。相应地，环烷基可以是单环，典型地含有3至7个环原子。实例包括但不局限于：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。或者，2或3个环可以稠合在一起，例如，二环癸基和萘烷基。术语“环烷基”还包括桥联二环烷基系统，例如但不局限于：二环[2.2.1]庚烷和二环[1.1.1]戊烷。如本文所描述，根据情况，环烷基可以任选被1至5个上述合适的取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
术语“杂环烷基”是指单价饱和部分，由一个至三个环组成，具有一个、两个、三个或四个杂原子(选自N、O或S)和3至10个碳原子。杂环烷基可以如本文所定义的方式任选被取代。杂环烷基部分的例子包括但不局限于：任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂䓬基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基（thiadiazolylidinyl）、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基（benzoazolylidinyl）、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。根据情况，杂环烷基可以任选被1至5个本文所定义的合适取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
除非另外说明，否则，单独或与其它术语组合的术语“杂烷基”是指饱和的直链或支链烃自由基，由规定数目的碳原子和一个至三个杂原子组成，杂原子选自O、N和S，和其中，氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子O、N和S可以处于杂烷基的任何内部位置。杂原子S可以处于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分相连接的位置。至多两个杂原子可以是连续的。
除非另外说明，否则，单独或作为另一个取代基的一部分的术语“杂亚烷基”是指衍生自杂烷基(如上所述)的二价基团。对于杂亚烷基，杂原子还可以处于链的任何一端或两端。
可以互换使用的术语“烷氧基”和“烷基氧基”是指式-OR的部分，其中，R是通过氧原子键合的本文所定义的直链饱和烷基或支链饱和烷基部分。烷氧基可以如本文所定义的方式任选被取代。这种烷氧基的非限制性例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基，等等。
术语“芳基”是指含有一或两个环的碳环芳香系统，其中，这种环可以稠合。如果环是稠合的环，则其中的一个环必须是完全不饱和的环，并且稠环可以是完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的环。术语“稠合”是指，第二个环与第一个环共用(即，共享)两个相邻原子而存在(即，连接或形成)。术语“稠合”相当于术语“缩合”。芳基可以如本文所定义的方式任选被取代。术语“芳基”包括芳族基，例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯、苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H茚基和1,2,3,4-四氢萘基。根据情况，芳基可以任选被1至5个上述合适的取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
术语“杂芳基”是指含有5至6个环原子的芳香环结构，其中，至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂芳基取代基的例子包括6元环取代基，例如，吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基和哒嗪基；以及5元环取代基，例如，三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基。在具有杂芳基取代基的基团中，与基团键合的杂芳基取代基的环原子可以是一个杂原子，或可以是环碳原子。类似地，如果杂芳基取代基也被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可以与一个杂原子键合，或可以与环碳原子键合。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物和含有吡啶N-氧化物环的基团。
进一步的实例包括：呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、哒嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。根据情况，杂芳基可以任选被1至5个本文所定义的合适取代基取代，例如，氟、氯、氘、氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
单环杂芳基和杂环烷基的例子包括：呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、硫杂噁二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二吖嗪基(包括哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基、as-三嗪基和v-三嗪基)、噁嗪基(包括2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基或2H-1,4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括邻异噁嗪基或对异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括2H-1,2,4-噁二嗪基或2H-1,2,5-噁二嗪基)和吗啉基。
术语“杂芳基”还包括具有一或两个环的稠环系统，其中，这种环可以是稠合的环，其中，稠合如上所述。应该理解，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子与所标明的底物键合或连接(没有表示具体连接点)，则指的是所有可能的点，无论是否通过碳原子，或者，例如，三价氮原子。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基，等等。
在有些情况下，含有一个或多个杂原子的环取代基(即，杂芳基或杂环烷基)中的原子数目是通过前缀“x-至y-元”表示的，其中，x是形成取代基的环部分的原子的最小数目，y是最大数目。由此，例如，“5至6元杂芳基”是指在杂芳基的环部分中含有5至6个原子的杂芳基，包括一个或多个杂原子。本发明的杂原子选自氮、氧和硫。
本发明的化合物可以含有碱性氮原子(例如，烷基胺或杂环，例如，吡啶，等等)，通过用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理，其可以转变为N-氧化物，提供本发明的其它化合物。由此，可以转变为N-氧化物(N→O或-N+-O-)衍生物的所有含氮化合物是本发明的一部分。
本领域技术人员可以理解，作为降解和排除化合物的天然生化过程的一部分，可以形成代谢产物。例如，一些本发明的化合物可以天然地形成N-氧化物，如下面式If'的化合物或式Ia化合物的其他领域所述。作为天然生化过程的一部分所形成的代谢产物，例如，这些或其它代谢产物，也在本发明的范围内。
Figure 393379DEST_PATH_IMAGE002
如果取代基被描述为“独立地”具有一个以上的变量，则取代基的每个实例的选择与所列合适变量中的其它变量无关。因此，每个取代基可以相同或不同于其它取代基。
“患者”或“受试者”是指温血动物，例如，豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔子、狗、牛、山羊、羊、马、猴子、黑猩猩和人。
术语“可药用”是指物质或组合物必须在化学上和/或毒理学方面与制剂所包含的其它组分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“治疗有效量”是指：(i)治疗或预防具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的数量，(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一个或多个症状的本发明化合物的数量，或(iii)预防或延迟本文所述的具体疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作的本发明化合物的数量。
除非另外说明，否则，本文使用的术语“治疗”是指逆转、缓和、抑制这种术语所适用的障碍或病症的进展，延迟其发展，延迟其发作，或预防该障碍或病症，或这种障碍或病症的一或多种症状。除非另外说明，否则，本文使用的术语“治疗”是指治疗作用，“治疗”如上面刚刚定义的那样。术语“治疗”还包括患者的辅助和新辅助治疗。为了避免疑惑，本文的“医治”包括洽愈、减轻和预防性治疗，以及给予用于这种治疗的药物。
本文使用的术语“式I”、“式Ia”“式IIa-IIg”、“式III”和“式IIIa”可以在下文中称为“本发明的化合物”，并且统称为“式I的化合物”。相应地，术语“式I的化合物”包括式Ia、IIa-IIg、III和IIIa的化合物。还定义这种术语包括式I化合物的所有形式，包括水合物、溶剂化物、异构体、晶体和非晶状形式、其同形体、多晶型物、互变异构体和代谢产物。例如，本发明的化合物，或其可药用盐，可以以未溶剂化的和溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密地结合时，复合物具有明确的化学计量，与湿度无关。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道(channel)溶剂化物和吸湿性的化合物中那样，水/溶剂含量取决于湿度和干燥条件。在此情况下，非化学计量性是正常的。
本发明的化合物具有不对称碳原子。本文可使用实线(
Figure DEST_PATH_IMAGE003
)、实体楔形(
Figure DEST_PATH_IMAGE005
)或虚线楔形(
Figure 110799DEST_PATH_IMAGE006
)来描述本发明化合物的碳-碳键。使用实线描述与不对称碳原子的键，是指包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，具体对映异构体、外消旋混合物，等等)。使用实体或虚线楔形描述与不对称碳原子的键，是指只包括所表示的立体异构体。式I的化合物可以含有一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，使用描述与不对称碳原子的键的实线是指包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则，是指式I的化合物可以以对映异构体和非对应异构体或其外消旋体和混合物的形态存在。使用实线描述与式I化合物中的一个或多个不对称碳原子的键，以及使用实体或虚线楔形描述与同一化合物的其它不对称碳原子的键，意思是指存在非对应异构体的混合物。
式I的立体异构体包括本发明化合物的顺和反异构体、旋光异构体(例如，R和S对映异构体)、非对应异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括显示出一个以上类型异构现象的化合物；以及其混合物(例如，外消旋体和非对映体对)。还包括酸加成或碱加成盐，其中，反离子是旋光性的，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
本发明的化合物可以显示出互变异构现象。例如，用173举例说明的化合物可以存在若干互变异构形式，包括吡咯烷-2-酮形式、实施例173a和5-羟基-3,4-二氢-2H-吡咯形式、实施例173b。所有这种互变异构形式包括在式I化合物的范围内和本发明的范围内。本领域普通技术人员可以理解并且认识到，本文所描述的许多实施例可以显示出互变异构现象，并且在式I、Ia、IIa-IIg、III和IIIa的化合物的范围内。互变异构体在溶液中以互变异构体组的混合物形态存在。在固体形式中，通常以一个互变异构体为主。尽管可以描述一个互变异构体，但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体和其盐。实施例173a和173b描述了互变异构体的例子。
Figure DEST_PATH_IMAGE007
当任何外消旋体结晶时，可能是两种不同类型的晶体。第一个类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中，产生晶体的一个均质形式，其含有两个等摩尔数量的对映异构体。第二个类型是外消旋混合物或混合体，其中，产生等摩尔数量的两种形式的晶体，每个形式含有单一对映异构体。
可以使用衍生自无机或有机酸的盐形式的本发明的化合物。根据具体化合物，化合物的盐可能是有利的，这是由于盐的一或多种物理性质，例如，在不同温度和湿度下，药物稳定性提高，或在水或油中的合乎需要的溶解度。在有些情况下，化合物的盐还可以用作化合物的分离、纯化和/或拆分的助剂。
如果给予患者盐(例如，与体外使用说法相对)，优选，盐是可药用盐。术语“可药用盐”是指通过式I化合物与酸或碱混合所制备的盐，其中，通常认为酸的阴离子或碱的阳离子适合于人类使用。可药用盐尤其可用作本发明方法的产品，这是因为，相对于母体化合物，它们的水溶性更大。在用于药物时，本发明化合物的盐是无毒的“可药用盐”。术语“可药用盐”所包括的盐指的是本发明化合物的无毒的盐，其通常利用游离碱与合适的有机或无机酸的反应来制备。
如果可能的话，本发明化合物的合适的可药用酸加成盐包括衍生自无机酸的那些盐，例如，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸，以及衍生自有机酸的那些盐，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合适有机酸通常包括，例如，脂族酸、环脂族酸、芳香酸、芳基脂肪族酸、杂环酸、羧酸和有机酸的磺酸类别。
合适的有机酸的具体例子包括：乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苦杏仁酸盐、双羟萘甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、海藻酸盐(algenate)、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、甘油庚酸盐(glycoheptanoate)、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硫氰酸盐和十一烷酸盐。
此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，其合适的可药用盐可以包括：碱金属盐，例如，钠或钾盐；碱土金属盐，例如，钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。在另一个实施方案中，由碱(其形成无毒的盐)形成碱盐，包括：铝、精氨酸、苯乍生、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、氨基丁三醇和锌盐。
有机盐可以由仲、叔或季胺盐制备，例如，氨基丁三醇、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化：如低级烷基(C1-C6)卤(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴)，等等。
在一个实施方案中，还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
本发明的化合物的所谓的“前体药物”也在本发明的范围内。由此，本身具有很小药理学活性或没有药理学活性的本发明化合物的某些衍生物，当给予身体内或身体上时，可以被转变为具有目标活性的本发明化合物，例如，通过水解分裂方式。这种衍生物称为“前体药物”。在下列文献中可以得到前体药物用途的其它信息： “Pro-drugs as NovelDelivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi和V. Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987(ed. E. B.Roche, American Pharmaceutical Association)。按照本发明，例如，可以如下制备前体药物：利用本领域技术人员已知的某些部分作为“前体部分”，替代任何式I化合物中所存在的合适的官能团，如“Design of Prodrugs”by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)所描述。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I所列举的那些化合物相同，但是，实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子取代。可以结合进本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如，分别是2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的可药用盐在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如，引入放射性同位素(例如，3H和14C)的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。尤其优选氚化(即，3H)和碳14(即，14C)同位素，这是由于它们容易制备和检测。进一步的，用重同位素(例如，氘，即，2H)取代，由于代谢稳定性更大，例如，增加体内半衰期或降低剂量要求，所以，可以提供某些治疗优势，并因此在一些情况下可以优选。权利要求中主张的本发明的化合物可以特别地定义用含有氘的或氘的取代。在取代基团中术语氘核、含氘的或氘的缺失并不意味着排除含氘，它们所有的可互换使用。
同位素标记的本发明的式I化合物和其前体药物，通常可以利用下面反应路线和/或实施例和制备中公开的方法来制备，利用容易得到的同位素标记的试剂来替代非同位素标记的试剂。
本文确定的所有专利和出版物，本文以引证的方式结合其全部内容，并且用于所有目的。
本发明的化合物
在一个实施方案中，如上所述以及在此更充分的描述，本发明涉及式Ia的化合物，
Figure 506008DEST_PATH_IMAGE008
其中
X和X'各自独立地是CR8、N或-N+-O-；Y独立地是N、-N+-O-或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个既不是N，也不是-N+-O-，而且X、X'或Y中的至多一个是-N+-O-；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在一方面，本发明提供了式Ia的化合物，其中，X是N，X'是CR8，Y是CR8'；X是N，X'是N，和Y是CR8'；X是N，X'是CR8，Y是N；X是CR8，X'和Y是N；X和X'是CR8，和Y是N；X是CR8，Y是CR8'，和X'是N；X和X'是CR8，和Y是CR8'；或所述化合物的可药用盐，或所述盐的互变异构体。在另一个方面，R6是-C(O)NHR7、-CO2R7或氰基；和R7是氢；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
本发明还提供了式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf或IIg的化合物，
Figure 8796DEST_PATH_IMAGE009
其中，R1是C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)；或具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选被一个至五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；
R2是-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)，其中，所述环烷基任选被一个至四个R4取代；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)，其中，所述杂环烷基在碳原子处任选被一个至五个R4取代，和其中，如果杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；或R2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被NH2、氰基或卤素取代；
R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时独立和任选地是卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至7元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或NR11aR11b取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-NR11aR11b或氰基取代；且其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N，则所述N任选被R4'取代；
R4'独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-S(O)R9、-S(O)2R9、-C(O)R10、C(O)(CH2)tCN；其中，所述烷基任选被NH2、氰基或卤素-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)或(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)取代，其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4和R4'与它们各自键合的相应的原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中，烷基或烷氧基任选被卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；
R5是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素取代；
R6是-C(O)NHR7或氰基；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8独立地是氢、卤素、氰基、-NR11aR11b、C1-C6烷基、5至6元杂芳基或5至6元芳基，其中，所述烷基或杂芳基或芳基任选被一个至三个卤素、-NR11aR11b、C1-C3烷基或氧代取代；
R8'是氢、氘、卤素、氰基、-OR5或NR11aNR11b；
R9是-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选被氟或C1-C3烷基取代；
R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟或氰基取代；
R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被OH取代；
m独立地是0、1或2；
n独立地是0或1；
p独立地是0或1；和
t是0、1、2或3；
或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在本发明的一方面，R1是C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；-(CR3aR3b)m-(3至6元环烷基)；或具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至5元杂环烷基)；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基任选被一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；R6是-C(O)NHR7或氰基；R7是氢；m独立地是0或1。
在另一个方面，本发明提供了化合物，其中，R1是氟甲基；二氟甲基；三氟甲基；甲基、乙基、丙基或异丙基，各自任选被一个至三个氟或氘取代；丙二烯、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、氧杂环丁烷或四氢呋喃，每个任选被氟或C1-C3烷基取代。
在另一个方面，R2选自吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌啶-2-酮基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、噁唑烷基、噁唑烷-2-酮基、1,3-氧杂氮杂环己烷-2-酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基、吗啉基、吗啉-3-酮基、噻唑基、异噻唑基、异噻唑烷-1,1-二氧基(dioxidyl)、1,2-噻嗪烷1,1-二氧基(dioxidyl)、六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、氮杂环丁烷基、六氢-1H-吲哚-2(3H)-酮基、八氢-1H-异吲哚基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、环己-2-烯基或1,2,3,4-四氢异喹啉基；其中，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选被一个至四个R4取代。
在另一个方面，R2的环烷基和杂环烷基任选被一个至四个R4取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被一个至三个F、Cl、OH、氰基、C1-C3烷基(任选被OH、F或Cl取代)、C1-C3氟烷基或C1-C6烷氧基取代；Rq独立地是氢、氘或C1-C3烷基，其中，所述烷基任选被卤素取代；R3a和R3b在每次出现时独立地是氢或C1-C3烷基；R4在每次出现时独立和任选地是卤素；C1-C3烷基；C2-C4烯基；氧代；-OR5；-C(O)R10；-(CR3aR3b)n-(3至5元环烷基)；或-(CR3aR3b)n-(4至7元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基、C1-C6烷氧基或-NR11aR11b取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个卤素、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成4至6元杂环烷基，其中，所述杂环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；R5是氢、甲基或乙基；R9是苯基；R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟或氰基取代；R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基；或其可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一个方面，R4选自F、Cl、OH；任选被一个至五个氘、Cl、F、OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个Cl、F、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；或两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成4至6元杂环烷基，其中，所述杂环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-C(O)(CH2)tCN取代；或其可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明涉及式III的化合物
Figure 831259DEST_PATH_IMAGE010
其中
X和X'各自独立地是CR8或N；Y独立地是N或CR8'；条件是，X、X'或Y的至少一个不是N；
R1是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其中，所述烷基或环烷基任选被氘、卤素、OH、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基(alkylthiolyl)取代；
R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时(一、二、三、四或五次)独立和任选地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基-OR5、-(CR3aR3b)n-(3至6元环烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至6元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、CN、-C(O)(CH2)tCN或-C1-C6烷氧基取代；-NR11aR11b；两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个F、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3三氟烷基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；
R5是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟取代；
R8独立地是氢、卤素、氰基、-NR11aR11b、C1-C6烷基、5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基或杂芳基或芳基任选被一个、两个或三个卤素、-NR11aR11b、C1-C3烷基或氧代取代；
R8'是氢、氘、卤素或氰基；
R10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟或氰基取代；
R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被OH取代；
n独立地是0或1；和
t是1、2或3；
或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在一方面，本发明涉及化合物，其中，Y是N；X和X'是CR8。在另一个方面，X和X'各自是CR8，Y是CR8'。在另一个方面，X和Y是N，X'是CR8。在另一个方面，X和是N，X'是CR8，Y是CR8'。
在另一个方面，R1是C1-C3烷基，其中，所述烷基是任选被一个至三个氘、F、Cl或C1-C3烷氧基取代；R3a和R3b各自独立地是氢或甲基。在另一个方面，R4在每次出现时独立和任选地是F；Cl；OH；或任选被一个至五个氘、Cl、F、OH、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或两个R4与它们键合的相应的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个Cl、F、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3卤代烷基、C1-C3二卤代烷基、C1-C3三卤代烷基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；或两个R4与它们键合的碳一起形成4至6元杂环烷基，其中，所述杂环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或-C(O)(CH2)tCN取代。
在另一个方面，R1是甲基、乙基、丙基或异丙基，其中，每个所述R1部分任选被氘、氟或甲氧基取代；R4独立和任选地选自氟、OH、甲基、乙基、乙烯基、丙基，其中，所述甲基、乙基、乙烯基或丙基任选被一个、两个或三个氟、OH或甲氧基取代；或两个R4与它们键合的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个Cl、F、OH、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基、C1-C3卤代烷基、C1-C3二卤代烷基、C1-C3三卤代烷基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；R8独立地是氢、卤素或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式IIIa的化合物
Figure 98292DEST_PATH_IMAGE011
其中
X和X'各自独立地是CR8或N；Y独立地是N或CR8'；条件是，X、X'或Y的至少一个不是N；
R1是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、OH、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代；
R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；
R4a和R4b各自独立地是氢、氘、氟、OH、-OR5、甲基、乙基、乙烯基、环丙基或丙基，任选被一个至五个氘、氟、甲氧基或OH取代；
R4c和R4d在每次出现时独立和任选地是卤素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR5、-(CR3aR3b)n-(3至6元环烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至6元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基和杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；NH2；或R4c和R4d与它们键合的碳一起形成4至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其中，所述杂环烷基或环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或
R4a和R4c与它们键合的碳一起形成4至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其中，所述杂环烷基或环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；
R5是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟取代；
R8是氢、卤素或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素取代；
R8'是氢、氘、卤素或氰基；和
n独立地是0或1；
或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在一方面，本发明提供的R8是氢、甲基或氟；R1是任选被氘取代的甲基、乙基、异丙基或丙基；R4a是氢；任选被氘、氟、甲氧基取代的甲基、乙基或丙基；R4b是氢或氟；R4c是氢或OH；R4d是氢、氟、甲氧基或OH；或任选被1、2或3个氟取代的甲基；或任选被1、2、或3个氟取代的乙基；或R4c和R4d或者R4a和R4c与它们键合的碳一起形成任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代的环丙基；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明涉及表1或3所描述的化合物；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明涉及表2所描述的中间体化合物；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明涉及合成和制备表2所描述的中间体化合物的方法，如本文所描述的反应路线和制备部分中所详述。在另一个方面，本发明涉及合成和制备表1或3的化合物的方法，如本文所描述的反应路线和制备部分中所详述。
IRAK4适应症
本发明的化合物还用于治疗和/或预防IRAK酶介导或与其相关的疾病或病症；所述方法包括：给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是但不局限于下列类别：自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、新陈代谢病、基于感染的疾病、基于创伤或组织损伤的疾病、纤维化疾病、遗传性疾病、由IL1途径的过度活性所导致的疾病、心血管疾病、血管疾病、心脏病、神经病学疾病、神经变性疾病、呼吸系统疾病、肺疾病、呼吸道疾病、肾疾病、皮肤和/或皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病、疼痛和感觉疾病、造血疾病、关节疾病、肌肉疾病、骨疾病以及眼科和/或眼睛疾病。
具体的自身免疫疾病包括但不局限于：类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、系统性红斑狼疮(以及产生到的并发症)、Sjögren's综合症、多发性硬化、哮喘、肾小球性肾炎、肠易激综合征、炎症性肠病、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、Behçet's疾病、狼疮肾炎、硬皮病、系统性硬皮病、I型或幼体糖尿病、全身脱毛、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合症、恶性贫血的萎缩性胃炎、自身免疫性脱发、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性血小板减少、大疱性类天疱疮、恰加斯式病、乳糜泻、慢性肝炎、科根综合征、皮肤肌炎、子宫内膜异位、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、Guillain-Barré综合症、桥本氏病(或桥本氏甲状腺炎)、溶血性贫血、化脓性汗腺炎、自发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、膜性肾小球病、硬斑病、重症肌无力、嗜眠病、天疱疮、
恶性贫血、结节性动脉周围炎、多肌炎、夏科氏肝硬变、瑞特氏综合症、精神分裂症、交感性眼炎、系统性硬化、颞动脉炎、甲状腺炎、血管炎、白癫风、慢性阴部疼痛、Wegner's肉芽肿病、掌跖角化病、系统性发病的幼体莱特尔氏综合征(SJIA)本文单独列出的适应症。
具体的炎性疾病包括但不局限于：慢性阻塞的肺疾病、呼吸道高响应性、囊性纤维化、急性呼吸困难综合症、窦炎、鼻炎、牙龈炎、粥样硬化、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、牙周病或本文单独列出的适应症。
具体疼痛病症包括但不局限于：炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙疼痛、经前疼痛、中枢性疼痛、灼伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、外伤后损伤、与肠易激综合征相关的疼痛、痛风、与本说明书列出的任何其它适应症或本文单独列出的适应症相关的疼痛。
具体的呼吸性、呼吸道和肺部病症包括但不局限于：哮喘(可以包括慢性、晚期、支气管、过敏性、内因性、外因性或粉尘)、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、肺部的高动脉压、囊性纤维化、间质性肺疾病、急性肺损伤、结节病、过敏性鼻炎、久咳、支气管炎、复发性的气道阻塞、肺气肿或支气管痉挛或本文单独列出的疾病类型的适应症。
具体的胃肠(GI)病症包括但不局限于：肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、肝绞痛及其它胆病症、肾绞痛、以腹泻为主的IBS、与GI膨胀相关的疼痛、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激综合征、乳糜泻、直肠炎、嗜酸性的胃肠炎、肥大细胞增多症或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的变态反应性疾病包括但不局限于：过敏症、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性荨麻疹、血管性水肿、变应性哮喘、对食品、药物、虫咬、花粉的过敏性反应；或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的基于感染的疾病包括但不局限于：败血症、脓毒性休克、病毒病、疟疾、Lyme疾病、眼睛感染、结膜炎、Whipple疾病或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的基于创伤和组织损伤的病症包括但不局限于：肾小球损伤、再灌注损伤(例如，心脏、肾、肺的再灌注损伤)、脊髓损伤、组织疤痕、组织粘附、组织修复、移植物排斥(例如，心脏、肺、骨髓、软骨、角膜、肾、四肢、肝脏、肌肉、成肌细胞、胰腺、胰岛、皮肤、神经、小肠、气管的移植物排斥)、超敏反应或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的纤维化疾病包括但不局限于：特发性肺纤维化、肝脏纤维化、肾纤维化或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的由IL1途径的过度活性所引起的疾病但不局限于：Cryopyrin相关的周期综合症、肌炎以及下面综述所包括的适应症：C. A. Dinarello, A. Simon 和 J. W. M. vander Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrumof diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800以及其中含有的附加信息，或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的眼科/眼睛疾病包括但不局限于：葡萄膜炎、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性的黄斑水肿、角膜结膜炎、与Behçet’s疾病相关的葡萄膜炎、春季结膜炎、角膜炎、镜片诱导的葡萄膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、Graves'眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合症、干燥性角膜结膜炎、小疱、虹膜睫状体炎、交感性眼炎、变应性结膜炎、眼睛新血管化、干眼综合症或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的关节、肌肉和骨病症包括但不局限于：骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、幼年关节炎、牛皮癣关节炎、手的糜烂性骨关节炎、关节纤维化/外伤性的膝盖损伤、前部十字膝盖韧带撕裂、复发性多软骨炎、复发性的多灶性骨髓炎、Majeed综合症、强直性脊柱炎、痛风的该腰脊椎、抗合成酶综合症、自发的炎性肌病、关节软骨钙质沉着病、系统性发病的幼体莱特尔氏综合征(SJIA)、痛风和焦磷酸晶体关节炎或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的皮肤/皮肤病学疾病包括但不局限于：牛皮癣、特异性皮炎、皮肤狼疮、痤疮、皮肤肌炎、湿疹、瘙痒、硬皮病、Sweet综合症/嗜中性的皮肤病、嗜中性的脂膜炎、肢皮炎(脓疱性牛皮癣形式)或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的肾疾病包括但不局限于：急性肾损伤(AKI)(败血症-AKI、冠状动脉旁路移植术-AKI、心脏手术-AKI、非心脏手术-AKI、移植手术-AKI顺铂-AKI、显影/显影剂诱导的AKI)、肾小球肾炎、IgA肾病、新月体性GN、狼疮肾炎、HIV相关的肾病、膜状肾病、C3肾小球病、致密淀积物疾病、ANCA血管炎、糖尿病性的肾病、溶血-尿毒症的综合症、非典型性溶血-尿毒症的综合症、肾病综合症、肾炎综合症、高血压性肾硬化、ApoL1肾病、局灶性分节性的肾小球硬化症、Alport综合症、Fanconi综合症、晶体性肾病、肾石病、肾病综合症、肾移植物排斥、淀粉样变性、SJIA中的肾小球肾炎或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的遗传性疾病包括但不局限于：家族性地中海热(FMF)、CAPS(FCAS、Muckle-Wells综合症、NOMID/CINCA)、CAPS中的男性不育、NLRP12自身炎症综合症或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的造血疾病包括但不局限于：溶血性贫血或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的肝脏疾病包括但不局限于：肝脏纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或本文单独的肝脏疾病类型所列出的适应症。
具体的口腔疾病包括但不局限于：牙龈炎、牙周病或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
具体的新陈代谢病包括但不局限于：II型糖尿病(以及所产生的并发症)、痛风和高尿酸血症、代谢综合症、胰岛素耐受性、肥胖症或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
本发明的化合物还用于治疗选自下列的增殖疾病：良性或恶性肿瘤、实质固态瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨或甲状腺癌、肉瘤、恶性胶质瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠的腺瘤、颈和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增殖、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、恶性腺瘤、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、肺小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、滤泡癌、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、惰性多发性骨髓瘤的郁积或血液学的恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性的大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗透性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、Waldenstrom's巨球蛋白血症(WM)、脾的边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内的大B细胞淋巴瘤)或本文单独疾病类型所列出的适应症。
心血管病症包括但不局限于：冠心病、急性冠状动脉的综合症、局部缺血性心脏病、第一次或复发性的心肌梗塞、继发性的心肌梗塞、非ST段升高的心肌梗塞或ST段升高的心肌梗塞、缺血性的猝死、暂时性缺血性发作、周围性的阻塞性动脉疾病、心绞痛、粥样硬化、高血压、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭)、舒张期功能障碍(例如，左心室的舒张期功能障碍、舒张期心力衰竭和舒张期充盈受损)、收缩期的功能障碍(例如，射血分数降低的收缩期的心力衰竭)、血管炎、ANCA血管炎、后壁心肌梗塞心脏重新塑造心房纤颤、心律失常(心室)、缺血、肥厚型心肌病、心源性猝死、心肌和血管纤维化、动脉依从性削弱、心肌的坏疽病斑、血管损伤、左心室肥厚、喷血分数降低、心脏病变、血管壁肥大、内皮增厚、冠状动脉的纤维素样坏死、不利的重新塑造、中风，等等，或本文单独的疾病类型所列出的适应症。还包括静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉的动脉血栓、大脑动脉血栓、脑血管栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由下列引起的血栓：(a)人工瓣膜或其它植入物，(b)留置导管，(c)支架，(d)凡肺分流术，(e)血液透析，或(f)血液与促进血栓的合成材料的表面接触的其它过程。必须指出，血栓包括堵塞(例如，分流术之后的堵塞)和再闭塞(例如，在经皮冠状动脉成形术期间或经皮冠状动脉成形术之后的再闭塞)。
II型糖尿病的心血管并发症与炎症有关，相应地，本发明的化合物可以用于治疗糖尿病糖尿病性的并发症，例如，大血管疾病、高血糖、代谢性综合症、葡糖耐量削弱、高尿酸血症、糖尿、白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性的肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症和胰岛素耐受性综合症或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
在神经炎症和神经变性病症中，已经证明了先天免疫和炎症与疾病的联系。因此，本发明的化合物尤其用于治疗哺乳动物(包括人)神经炎症和神经变性病症(即，障碍或疾病)，例如，多发性硬化、偏头痛；癫痫；阿尔海默氏症；帕金森氏症；脑损伤；中风；脑血管疾病(包括脑动脉硬化、大脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血和脑低氧-缺血)；认知障碍(包括健忘症、老年痴呆、HIV相关的痴呆、阿尔海默氏症相关的痴呆、亨廷顿症相关的痴呆、Lewy体痴呆、血管痴呆、药物相关的痴呆、精神错乱和轻微的认知损害)；智力缺陷(包括唐氏综合症和不稳定的X综合征)；睡眠障碍(包括嗜睡、生理节奏睡眠障碍、失眠、深眠状态和睡眠缺乏)和精神病症(例如，焦虑症(包括急性精神紧张性障碍、广泛焦虑症、社交焦虑症、恐慌障碍、创伤后精神紧张性障碍和强迫性的强制性障碍)；人为障碍(包括急性幻觉性躁狂)；脉冲控制障碍(包括强制性赌博和间歇性暴发性障碍)；情绪障碍(包括双相I障碍、双相II障碍、躁狂症、混合的激动状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症和产后抑郁症)；精神运动障碍；精神障碍(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样的障碍和妄想障碍)；药瘾(包括麻醉品依赖性、酒精中毒、苯丙胺依赖性、可卡因成瘾、烟碱依赖性和药物戒除综合症)；进食障碍(包括厌食症、贪食症、狂食障碍、食欲过盛和食冰癖)；以及儿童精神病症(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷/活动亢进障碍、行为障碍和孤独症)、肌营养的侧索硬化、慢性疲劳综合症或本文单独的疾病类型所列出的适应症。
通常，给予有效治疗本文所描述病症的数量的本发明的化合物。通过任何合适的途径、以适合于这种途径的药物组合物形式和意向治疗的有效剂量给予本发明的化合物。使用药用领域所熟知的临床前和临床途径，本领域普通技术人员容易确定治疗医学病症的进展所要求的化合物的治疗有效剂量。
可以口服给予本发明的化合物。口服给药可以包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或可以使用口腔含化或舌下给药，利用这种途径，化合物直接从口腔进入血液中。
在另一个实施方案中，还可以将本发明的化合物直接给予到血液、肌肉或内脏器官中。肠胃外给药的合适方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。肠胃外给药的合适装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器和输液技术。
在另一个实施方案中，还可以将本发明的化合物局部给予至皮肤或粘膜，即，经皮或透皮给药。在另一个实施方案中，还可以通过鼻内或吸入来给予本发明的化合物。在另一个实施方案中，可以直肠或阴道给予本发明的化合物。在另一个实施方案中，还可以对眼睛或耳朵直接给予本发明的化合物。
所述化合物和/或含有所述化合物的组合物的剂量方案基于各种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学病症；病症的严重程度；给药途径；以及所使用的具体化合物的活性。由此，剂量方案可以相差很大。每天每千克体重大约0.01 mg至大约100 mg的剂量等级水平，可用于治疗上述病症。在一个实施方案中，本发明化合物的总日剂量(以单一剂量或分开剂量给药)通常为大约0.01至大约100 mg/kg。在另一个实施方案中，本发明化合物的总日剂量为大约0.1至大约50 mg/kg，在另一个实施方案中，总日剂量为大约0.5至大约30 mg/kg(即，每千克体重的本发明化合物的mg数)。在一个实施方案中，剂量为0.01至10 mg/kg/天。在另一个实施方案中，剂量为0.1至1.0 mg/kg/天。剂量单位组合物可以含有这种数量或其构成日剂量的约量。在许多情况下，每天可以重复多次给予化合物(通常不多于4次)。如果需要的话，每天多剂量典型地可以用于增加总日剂量。
对于口服给药，可以提供片剂形式的组合物，片剂含有大约0.01 mg至大约500 mg的活性成分，或在另一个实施方案中，含有大约1 mg至大约100 mg的活性成分。对于静脉内给药，在以恒定速率输液期间，剂量可以在大约0.1至大约10 mg/kg/分钟的范围。
按照本发明的合适患者包括哺乳动物患者。按照本发明的哺乳动物包括但不局限于：犬、猫、牛、山羊、马、羊、猪、啮齿类、兔类动物、灵长类，等等，并且包括在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人是合适的患者。人类患者可以是成年人和在任何一个发育阶段的人。
在另一个实施方案中，本发明包括一或多种本发明化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗本文列举的病症。
为了治疗上面提到的病症，可以以化合物本身的形式给予本发明的化合物。或者，药用盐适合于医学应用，这是由于它们相对于母体化合物具有更大的水溶性。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物。这种药物组合物包括本发明的化合物与药用载体。载体可以是固体、液体或它们两者，并且可以与所述化合物一起配制为单位剂量组合物，例如，片剂，其可以含有0.05%至95%重量的活性化合物。本发明化合物可以与作为靶向药物载体的合适的聚合物结合。还可以存在其它药理学活性物质。
可以通过任何合适的途径、优选以适合于这种途径的药物组合物形式和意向治疗的有效剂量给予本发明的化合物。活性化合物和组合物，例如，可以口服、直肠、胃肠外或局部给药。
例如，固体剂量形式的口服给药可以存在于分散单位中，例如，硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、糖锭或片剂，各自含有预定数量的至少一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，口服给药可以是粉剂或颗粒剂形式。在另一个实施方案中，口服剂量形式是舌下给药，例如，糖锭。在这种固体剂型中，式I的化合物通常与一或多种助剂相结合。这种胶囊剂或片剂可以含有控制释放制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂，或可以与肠溶衣一起制备。
在另一个实施方案中，口服给药可以是液体剂量形式。口服给药的液体剂型包括，例如，含有在本领域普遍使用的惰性稀释剂(例如，水)的药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这种组合物还可以包含助剂，例如，湿润、乳化、悬浮、调味(例如甜味)和/或芳香剂。
在另一个实施方案中，本发明包括肠胃外剂量形式。“肠胃外给药”包括，例如，皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输液。注射制剂(例如，无菌的注射水性或油性悬浮液)可以按照已知技术、使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制。
在另一个实施方案中，本发明包括局部剂量形式。“局部给药”包括，例如，透皮给药，例如，通过透皮贴片或离子电渗装置，眼内给药或鼻内或吸入给药。局部给药的组合物还包括，例如，局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和乳膏剂。局部制剂可以包括能够增加活性成分通过皮肤或其它病区的吸收或渗透的化合物。当通过透皮装置给予本发明的化合物时，使用储池和多孔膜类型或固体基质种类的贴片，完成给药。为此目的，典型的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫体、膜剂、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绑带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙三醇、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂；参见，例如，J. Pharm.Sci., 88(10), 955-958, by Finnin 和 Morgan(1999年10月)。
适合于局部给予至眼睛的制剂包括，例如，滴眼剂，其中，将本发明的化合物溶解或悬浮在合适的载体中。适合于眼睛或耳部给药的典型制剂可以是在等渗无菌盐水(调节pH值)中的微粉化混悬剂或溶液剂的滴液形式。适合于眼睛和耳部给药的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如，可吸收的凝胶海棉、胶原)和不能生物降解的(例如，硅氧烷)植入物、薄片、镜片和颗粒或多泡系统，例如，类脂泡囊或脂质体。可以与防腐剂(例如，苯扎氯铵)一起使用聚合物，例如，交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸，纤维素聚合物，例如，羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多糖聚合物，例如，琼脂糖胶质。还可以通过离子电渗方式递送这种制剂。
对于鼻内给药或吸入给药，通过患者挤压或抽吸容器，可从泵喷雾容器中方便地递送溶液剂或混悬剂形式的本发明的活性化合物，或借助于合适的发射剂，从增压容器或雾化器中喷射气溶胶递送该化合物。适合于鼻内给药的制剂通常以干粉形式从干粉吸入器中给药(单独、混合物形式，例如，与乳糖干混合，或混合的组分微粒形式，例如，与磷脂混合，例如，磷脂酰胆碱)，或从增压容器、泵、喷雾、喷雾器(优选，使用电水动力学的喷雾器，产生细雾剂)或雾化器中喷射气溶胶，可以使用或不使用合适的发射剂，例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉剂可以包含生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。
在另一个实施方案中，本发明包括直肠剂量形式。这种直肠剂量形式可以是，例如，栓剂形式。可可脂是常规栓剂基质，但视情况而定，可以使用各种替换物。
还可以使用药物领域已知的其它载体材料和给药模式。可以利用药学的任何众所周知的技术，制备本发明的药物组合物，例如，有效的制剂和给药方法。上面与有效制剂和给药方法有关的因素在本领域为大家所熟知，并且在标准教科书中进行了描述。例如，下列文献论述了药物的制剂：Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman等人，Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 以及Kibbe等人，Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.), AmericanPharmaceutical Association, Washington, 1999。
在治疗各种病症或疾病状态的过程中，本发明的化合物可以单独使用，或与其它治疗剂联用。可以同时给予(在相同的剂型中，或在单独的剂型中)或顺序给予本发明的化合物及其它治疗剂。
可以同时、并行或顺序给予两种或多种化合物。另外，通过在给药之前，将化合物混合，或通过在相同的时间点，但在不同的解剖部位，或使用不同的给药途径，给予所述化合物，可以进行同时给药。
短语“并行给药”、“共同给药”、“同时给药”和“同时给予”是指联合给予所述化合物。
本发明包括以式I化合物的形式提供的IRAK抑制剂化合物和一或多种其它药用活性剂的联用药的用途。如果给予活性剂的联用药，则可以在单独的剂型或合并的单一剂型中，顺序或同时给予它们。相应地，本发明还包括药物组合物，其含有适量的：(a)包含式I的化合物或所述化合物的药用盐的第一个药剂；(b)第二个药用活性剂；和(c)药用载体、赋形剂或稀释剂。
可以单独给予本发明的化合物，或与一或多种其它治疗剂联用。“联合给药”或“联合治疗”是指，并行给予所治疗的哺乳动物本发明的化合物和一或多种其它治疗剂。当联合给药时，可以同时给予每个组分，或在不同的时间点以任何顺序给药。由此，可以独立地给予每个组分，但在时间上应该充分接近，以便提供目标治疗效果。由此，本文所描述的预防和治疗方法包括使用联合药剂。
给予哺乳动物（包括人）治疗有效量的联合药剂。“治疗有效量”是指本发明化合物的数量，当单独给予或与其它治疗剂联合给予哺乳动物本发明的化合物时，这种数量可有效治疗目标疾病/病症，例如，炎性病症，例如，系统性红斑狼疮。还参见，T. Koutsokeras和 T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174，治疗狼疮所使用的治疗剂。
尤其是，预期可以与下列治疗剂一起给予本发明的化合物：
非甾体抗炎症的药物(NSAID)，包括但不局限于：非选择性的COX1/2抑制剂，例如，吡罗昔康、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、布洛芬、依托度酸、甲灭酸、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮(例如，苯丁唑酮)、水杨酸盐(例如，阿司匹林)；选择性的COX2抑制剂，例如：西乐葆、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔、美洛昔康；
免疫调节剂和/或消炎药，包括但不局限于：氨甲喋呤、来氟米特、环索奈德氯喹、羟氯奎、d-青霉胺、金诺芬、柳氮磺吡啶、金硫苹果酸钠、环孢灵、硫唑嘌呤、可玛林、羟基脲、类视黄醇、富马酸盐(例如，一甲基和二甲基富马酸盐)、乙酸格拉默(glatiramer)、米托蒽醌、特立氟胺(teriflunomide)、甲磺司特、麦考酚酸莫酯和环磷酰胺、拉喹莫德(laquinimod)、voclosporin、PUR-118、 AMG 357、AMG 811、BCT197；
抗疟药，包括但不局限于：羟氯奎(Plaquenil)和氯喹(Aralen)、环磷酰胺(Cytoxan)、氨甲喋呤(Rheumatrex)、硫唑嘌呤(Imuran)、美沙拉秦(mesalamine)(Asacol)和柳氮磺吡啶(Azulfidine)：
抗生素，包括但不局限于：甲硝哒唑或环丙沙星；
抗TNFα药剂，包括但不局限于：因福利美、阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、戈利木单抗(golimumab)和依那西普；
抗CD20药剂，包括但不局限于：利妥昔单抗(rituximab)、ocrelizumab、奥法木单抗(ofatumumab)和PF-05280586；
止泻药，例如，地芬诺酯(Lomotil)和洛哌丁胺(Imodium)；
胆汁酸结合剂，例如，考来烯胺、阿洛司琼(lotronex)和ubiprostone(Amitiza)；
通便剂，例如，氧化镁乳剂、聚乙二醇(MiraLax)、Dulcolax、Correctol和Senokot，以及抗胆碱能药或解痉药，例如，双环维林(Bentyl)；
T淋巴细胞活化抑制剂，包括但不局限于：阿巴西普：
抗IL1治疗，包括但不局限于：阿那白滞素、利洛纳塞(rilonacept)、卡那单抗(canakinumab)、gevokizumab、MABp1和MEDI-8968；
可以口服、吸入、注射、局部、直肠、通过眼睛递送给药的糖皮质激素受体调节剂，包括但不局限于：倍他米松、脱氢可的松、氢化可的松、氢化泼尼松、氟尼缩松、醋酸曲安奈德(triamcinoline acetonide)、倍氯米松、二丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德、糠酸莫美松、醋酸氟轻松、去羟米松、甲基强的松龙或PF-04171327；
氨基水杨酸衍生物，包括但不局限于：柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；
抗α4整联蛋白药剂，包括但不局限于：那他珠单抗(natalizumab)；
αα1-或α2-肾上腺素能激动剂，包括但不局限于：六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱或盐酸萘唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸丁苄唑啉或盐酸丁肾素；
ββ-肾上腺素能激动剂，包括但不局限于：间羟异丙肾上腺素、异丙(去甲)肾上腺素(isoprotenerol)、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸botolterol、吡布特罗；
抗胆碱能药剂，包括但不局限于：异丙托溴铵、噻托溴胺、氧托溴铵、阿地溴铵(aclindinium bromide)、胃长宁、哌仑西平(pirenzipine)或替仑西平(telenzepine)；
吸入式长效beta-激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和长效皮质类甾醇，包括但不局限于：下列参考文献所包括的那些：Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254。http://dx.doi.org/10.1038/nrd425；
白细胞三烯途径调节剂，包括但不局限于：5-LO抑制剂(例如，弃白通)、FLAP拮抗剂(例如，维夫拉朋(veliflapon)、非夫拉朋(fiboflapon))、LTD4拮抗剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；
H1受体拮抗剂，包括但不局限于：西替利嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯丁或扑尔敏；
PDE4抑制剂，包括但不局限于：阿普司特(apremilast)、罗氟司特或AN2728；
维生素D受体调节剂，包括但不局限于：帕立骨化醇(paricalcitol)；
Nrf2途径活化剂，包括但不局限于：富马酸盐、萝卜硫素(sulfurophane)和甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)；
RAR相关的孤儿受体(ROR)家族的调节剂，尤其是RORg；
趋化因子受体的调节剂和/或拮抗剂，包括但不局限于：CCR2拮抗剂(例如，CCX140、BMS-741672、PF-4634817、CCX-872、NOX-E36)、CCR2/5拮抗剂(例如，PF-4634817)、CCR9(例如，vercirnon、CCX507)、CCR1调节剂、CCR4调节剂、CCR5调节剂、CCR6调节剂、CXCR6调节剂、CXCR7调节剂)和CXCR2调节剂(例如，danirixin、AZD5069)；
前列腺素，包括但不局限于：前列环素；
PDE5抑制剂，包括但不局限于：西地那非、PF-489791、伐地那非和他达拉非(tadalafil)；
内皮肽受体拮抗剂，包括但不局限于：波生坦、安立生坦(ambrisentan)、sparsentan、阿曲生坦(atrasentan)、zibotentan和马西替坦(macitentan)；
可溶性鸟苷酸环化酶活化剂，包括但不局限于：利奥西呱(riociguat)；
干扰素，包括但不局限于：干扰素β-1a、干扰素β-1b；
鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，包括但不局限于：芬戈莫德(fingolimod)、ponesimod；
补体途径的抑制剂，包括但不局限于：C5aR拮抗剂(例如，CCX168、PMX-53、NN8210)、C5抑制剂(例如，依库珠单抗(eculizumab))、补体因子B和D的抑制剂、MASP2的抑制剂(例如，OMS-721)和ARC-1905；
Janus激酶(一或多种JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)的抑制剂，包括但不局限于：decernotinib、赛度替尼(cerdulatinib)、JTE-052、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitnib)、baricitinib、peficitinib、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543和PF-06263276；
其它抗炎症的或免疫调节激酶的抑制剂，包括但不局限于：脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂(例如，PF-3715455、PH-797804、AZD-7624、AKP-001、UR-13870、FX-005、赛马莫德(semapimod)、pexmetinib、ARRY-797、RV-568、度马莫得(dilmapimod)、ralimetinib)、PI3K抑制剂(例如，GSK-2126458、pilaralisib、GSK-2269557)、PI3Kg和/或PI3Kd抑制剂(例如，CAL-101/GS-1101、duvelisib)、JNK抑制剂、ERK1和/或2抑制剂、IKKb抑制剂、BTK抑制剂、ITK抑制剂、ASK1抑制剂(例如，GS-4997)、PKC抑制剂(例如，sotrastaurin)、TrkA拮抗剂(例如，CT-327)、MEK1抑制剂(例如，E6201)；
抗氧化剂，包括但不局限于：髓过氧物酶抑制剂(例如，AZD-3241)、NOX4及其它NOX酶(例如，GKT-137831)和N-乙酰半胱氨酸；
IL5的抑制剂，包括但不局限于：美泊珠单抗、瑞利珠单抗(reslizumab)和benralizumab；
IL4的抑制剂，包括但不局限于：帕考珠单抗(pascolizumab)、altrakincept和pitrakinra；
IL13的抑制剂，包括但不局限于：tralokinumab、anrukinzumab和lebrikizumab；
抗IL6药剂，包括但不局限于：托珠单抗(tocilizumab)、olokizumab、siltuximab、PF-4236921和sirukumab；
IL17/IL17R的抑制剂/拮抗剂，包括但不局限于：苏金单抗(secukinumab)、RG-7624、brodalumab和ixekizumab；
IL12和/或IL23的拮抗剂，包括但不局限于：tildrakizumab、guselkumab、MEDI2070和AMG 139；
IL33的抑制剂，包括但不局限于：AMG 282；
IL9的抑制剂，包括但不局限于：MEDI-528；
GM-CSF的抑制剂，包括但不局限于：MT203；
抗CD4药剂，包括但不局限于：tregalizumab和rigerimod；
CRTH2拮抗剂，包括但不局限于：AZD-1981；
B淋巴细胞刺激物抑制剂(BLYS；亦称BAFF)、通常在SLE患者中升高的蛋白的抑制剂，包括但不局限于：地诺单抗(belimumab)、tabalumab、blisibimod和atacicept；
CD22-特异性单克隆抗体，包括但不局限于：依帕珠单抗；
干扰素-α的抑制剂，包括但不局限于：sifalimumab和rontalizumab；
I型干扰素受体的抑制剂，包括但不局限于：MEDI-546；
FcγRIIB激动剂，包括但不局限于：SM-101；
热休克蛋白10(Hsp10，亦称伴侣蛋白10或EPF)的改性和/或重组形式，包括但不局限于：INV-103；
TNF超家族受体12A(TWEAK受体)的抑制剂，包括但不局限于：BIIB-023、enavatuzumab和RG-7212；
黄嘌呤氧化酶的抑制剂，包括但不局限于：别嘌醇、苯溴马隆、非布索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)、硫嘌呤醇(tisopurine)和肌醇；
URAT1(亦称SLC22A12)的抑制剂，包括但不局限于：雷西纳德(lesinurad)、RDEA3170、UR1102和levotofispam；
痛风和/或降低尿酸水平的其它治疗，包括但不局限于：秋水仙碱、pegloticase、苯碘达隆、isobrominidione、BCX4208和arhalofenate；
toll类受体(TLR)的抑制剂，包括但不局限于：TLR7、TLR8、TLR9中的一或多种(例如，IMO-8400、IMO-3100、DV-1179)、TLR2和/或TLR 4(例如，VB-201、OPN-305)；
TLR的激动剂，包括但不局限于：TLR7(例如，GSK2245035、AZD8848)、TLR9(例如，AZD1419)；
活化剂SIRT1，包括但不局限于：SRT2104；
A3受体激动剂，包括但不局限于：CF101；
治疗牛皮癣使用的其它药剂，包括但不局限于：IDP-118、LAS41004、LEO 80185、LEO 90100、PH-10、WBI-1001、CNT01959、BT-061、cimzia、优特克单抗(ustekinumab)、MK-3222/SCH 900222、ACT-128800、AEB071、阿利维A酸(alitretinoin)、ASP015K、Apo805K1、BMS-582949、FP187、hectoral(度骨化醇(doxercalciferol))、LEO 22811、Ly3009104(INCB28050)、卡泊三烯(calcipotriene)泡沫体(STF 115469)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690,550)、M518101和CycloPsorb™；
抗纤维化药剂，包括但不局限于：吡非尼酮(pirfenidone)、LOXL2的抑制剂(例如，Simtuzumab)、FT-011、epiregulin和/或TGFα的调节剂(例如，LY-3016859)、TGFβ的调节剂(例如，LY-2382770、fresolimumab)；
脯氨酰基羟化酶抑制剂，包括但不局限于：GSK1278863、FG-2216、ASP-1517/FG-4592、AKB-6548、JTZ-951、BAY-85-3934和DS-1093；
粒细胞巨噬细胞菌落-刺激因子的抑制剂，包括但不局限于：GSK3196165(MOR103)、PD-0360324和mavrilimumab；
MAdCAM和/或α4β7整联蛋白的抑制剂，包括但不局限于：PF-00547659和MEDI7183(abrilumab)；
结缔组织生长因子(CTGF)的抑制剂，包括但不局限于：PF-06473871；组织蛋白酶C的抑制剂，包括但不局限于：GSK2793660；
可溶性环氧水解酶的抑制剂，包括但不局限于：GSK2269557；
TNFR1相关的死亡结构域蛋白的抑制剂，包括但不局限于：GSK2862277；
抗CD19药剂，包括但不局限于：MEDI-551和AMG 729；
抗B7RP1药剂/ICOS配体的抑制剂，包括但不局限于：MEDI5872和AMG-557；
胸腺基质淋巴蛋白的抑制剂，包括但不局限于：AMG157；
IL2的抑制剂，包括但不局限于：达(克)珠单抗；
亮氨酸富集的重复神经元蛋白6A的抑制剂，包括但不局限于：抗Lingo(Biogen)；
整联蛋白的抑制剂，包括但不局限于：alpha-V/beta-6(STX-100)和alpha-V/beta-3(VPI-2690B)；
抗CD40L药剂，包括但不局限于：CDP-7657；
多巴胺D3受体的调节剂，包括但不局限于：ABT-614；
半乳凝素(galectin)-3的抑制剂和/或调节剂，包括但不局限于：GCS-100和GR-MD-02；
治疗糖尿病性肾病的药剂，包括但不局限于：DA-9801和ASP-8232；
治疗急性肾损伤的药剂，包括但不局限于：THR-184、TRC-160334、NX-001、EA-230、ABT-719、CMX-2043、BB-3和MTP-131；
炎症小体(inflammasomes)的调节剂，包括但不局限于：NLRP3的抑制剂；
溴结构域(bromodomains)的调节剂，包括但不局限于：BRD4；
GPR43的调节剂；和
TRP通道的抑制剂，包括但不局限于：TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6和TRPC6。
其它治疗剂包括：抗凝血剂或凝固抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血抑制剂、溶解血栓剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律不齐剂、抗高血压剂、钙通道阻断剂(L型和T型)、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、NO给予剂，例如，有机硝酸盐，NO促进剂，例如，磷酸二酯酶抑制剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质特性治疗、抗糖尿病剂、兴奋剂、消炎剂(甾体和非甾体)、抗骨质疏松剂、激素替代治疗、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗焦虑剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡剂和胃食管反流剂、生长激素和/或生长激素促泌剂、甲状腺类似物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂和抗真菌剂。
在ICU环境下使用的药剂包括，例如，多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、硝化甘油、硝普盐，等等。
可用于治疗血管炎的联用药剂包括，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸、吗乙(mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)，等等。
在另一个实施方案中，本发明提供了联用药，其中，第二个药剂为至少一种选自下列的药剂：因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶解血栓剂和纤维蛋白溶解剂。示范性的因子Xa抑制剂包括阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。与本发明的化合物联用的合适的抗凝血剂的例子包括：肝素(例如，未级分的和低分子量肝素，例如，依诺肝素和达特肝素(dalteparin))。
在另一个实施方案中，第二个药剂为至少一种选自下列的药剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、硫氧唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗、美加拉群(melagatran)、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活物、改进的组织纤溶酶原激活物、阿尼普酶、尿激酶和链激酶。
在一个实施方案中，药剂为至少一种抗血小板药剂。尤其优选的抗血小板药剂是阿司匹林和氯吡格雷。本文使用的术语抗血小板药剂(或血小板抑制剂)，表示抑制血小板功能的药剂，例如，抑制血小板的凝聚、粘附或颗粒状分泌物。药剂包括但不局限于：各种已知的非甾体抗炎症的药物(NSAID)，例如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、硫氧唑酮、吡罗昔康以及其药用盐或前体药物。NSAIDS当中，优选阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和COX-2抑制剂，例如，西乐葆或吡罗昔康。其它合适的血小板抑制药剂包括：IIb/IIIa拮抗剂(例如，替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)和阿昔单抗)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如，伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、PDE-III抑制剂(例如，Pletal、双嘧达莫)以及其药用盐或前体药物。
本文使用的术语抗血小板药剂(或血小板抑制剂)还包括ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，优选，嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，更加优选P2Y12的拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定和氯吡格雷，包括其药用盐或前体药物。氯吡格雷是更加优选的药剂。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，这是由于已知它们在使用中对于胃肠道很柔和。
本文使用的术语凝血抑制剂(或抗凝血因子药剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血因子的抑制剂。通过抑制凝血因子，各种凝血因子介导的过程受到破坏，例如，凝血因子介导的血小板活化(简而言之，例如，血小板的凝聚和/或纤溶酶原激活物抑制剂-1和/或血清素的颗粒状分泌物)和/或纤维形成。本领域技术人员已知许多凝血抑制剂，在与本发明化合物的联用药中包括这些抑制剂。这种抑制剂包括但不局限于：硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班和美加拉群(melagatran)包括其药用盐和前体药物。硼精氨酸衍生物和硼肽包括：硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如，赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C端alpha-氨基硼酸衍生物，以及其相应的异硫脲类似物。本文使用的术语水蛭素包括：水蛭素的合适的衍生物或类似物，本文称为水蛭肽(hirulogs)，例如，二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)。
本文使用的术语溶栓剂或纤维蛋白溶解剂(或溶栓剂或溶解血纤维蛋白的药剂)表示能够溶解血块(血栓)的药剂。这种药剂包括：组织纤溶酶原活化剂(天然或重组)和其修改型、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉诺普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制剂、PAI-1抑制剂(即，组织纤溶酶原激活物抑制剂的灭活剂)、alpha2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和乙酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药用盐或前体药物。本文使用的术语阿尼普酶是指乙酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，例如，如EP 028,489所描述，本文以引证的方式结合其公开内容。本文使用的术语尿激酶表示双和单链尿激酶，在本文中，后者还称为尿激酶原。合适的抗心律失常药剂的例子包括：I类药剂(例如，丙胺苯丙酮)；II类药剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛(carvadiol)和普奈洛尔)；III类药剂(例如，梭达罗、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特(ibutilide))；IV类药剂(例如，硫氮卓酮和维拉帕米)；K+通道开放剂，例如，IAch抑制剂，以及IKur抑制剂(例如，WO01/40231公开的那些化合物)。
本发明的化合物可以与抗高血压药联用，并且本领域技术人员按照标准试验(例如，血压测量)，可以容易地测定这种抗高血压活性。抗高血压药剂的合适例子包括：α肾上腺素能阻断剂；β肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(例如，地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平和氨氯地平)；血管扩张剂(例如，肼苯哒嗪)、利尿药(diruetics)(例如，氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、托拉塞米(torsemide)、利尿磺胺、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如，卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利(Pentopril)、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦、伊贝沙坦、丙戊沙坦)；ET受体拮抗剂(例如、塞塔生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和美国专利号5,612,359和6,043,265)公开的化合物；双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，gemopatrilat和硝酸盐)。示范性的抗心绞痛药剂是伊伐布雷定(ivabradine)。
合适的钙通道阻断剂(L型或T型)的例子包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平以及mybefradil。合适的强心苷的例子包括迪吉塔利和乌本苷。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与一或多种利尿剂共同给予。合适的利尿剂的例子包括：(a)髓袢利尿剂，例如，利尿磺胺(例如，LASIX™)、托拉塞米(torsemide)(例如，DEMADEX™)、布美他尼(bemetanide)(例如，BUMEX™)和依他尼酸(例如，EDECRIN™)；(b)噻嗪型利尿剂，例如，氯噻嗪(例如，DIURIL™、ESIDRIX™或HYDRODIURIL™)、双氢氯噻嗪(例如，MICROZIDE™或ORETIC™)、苄噻嗪、双氢氟噻嗪(例如，SALURON™)、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪和吲达帕胺(例如，LOZOL™)；(c)苯并吡咯酮型利尿剂，例如，氯噻酮(例如，HYGROTON™)和美托拉宗(例如，ZAROXOLYN™)；(d)喹唑啉型利尿剂，例如，喹噻酮；和(e)保钾利尿剂，例如，三氨蝶啶(例如，DYRENIUM™)和阿米洛利(例如，MIDAMOR™或MODURETIC™)。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与髓袢利尿药共同给予。在另一个实施方案中，髓袢利尿药选自利尿磺胺和托拉塞米(torsemide)。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与利尿磺胺共同给予。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与托拉塞米(torsemide)共同给予，后者可以任选是托拉塞米(torsemide)的控制或缓释形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与噻嗪型利尿剂共同给予。在另一个实施方案中，噻嗪型利尿剂选自氯噻嗪和双氢氯噻嗪。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与氯噻嗪共同给予。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与双氢氯噻嗪共同给予。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与苯并吡咯酮型利尿剂共同给予。在另一个实施方案中，苯并吡咯酮型利尿剂是氯噻酮。
合适的联用药盐皮质激素受体拮抗剂的例子包括螺内酯(sprionolactone)和依普利酮。合适的联用药磷酸二酯酶抑制剂的例子包括：PDE III抑制剂(例如，西洛他唑)；和PDE V抑制剂(例如，西地那非)。
本发明的化合物可以与胆固醇调节剂(包括胆固醇降低剂)联用，例如，脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂、鲨烯环化酶抑制剂、合并的鲨烯环氧酶/鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟碱酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂或药剂，例如，米泊美生(mipomersen)。
合适的胆固醇/脂质降低剂和脂质特性治疗的例子包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、NK-104(也叫作伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也叫作罗苏伐他汀或atavastatin或visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类(fibrate)；胆汁酸螯合剂(例如，消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；以及胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
消炎剂还包括sPLA2和lpPLA2抑制剂(例如，darapladib)、5 LO抑制剂(例如，atrelueton)以及IL-1和IL-1r拮抗剂(例如，卡那单抗(canakinumab))。
其它动脉粥样硬化药剂包括：调节PCSK9的作用的药剂，例如，所谓的bococizumab。
II型糖尿病的心血管并发症与MPO的不利水平有关，相应地，本发明的化合物可以与抗糖尿病的药剂联用，尤其是抗II型糖尿病的药剂。合适的抗糖尿病药剂的例子包括(例如，胰岛素、二甲双胍(metfomin)、DPPIV抑制剂、GLP-1激动剂、类似物和模拟物、SGLT1和SGLT2抑制剂)。合适的抗糖尿病药剂包括：乙酰基-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂，例如，WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508所描述的那些，二脂酰甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂，例如，WO09016462或WO2010086820所描述的那些，AZD7687或LCQ908、二脂酰甘油O-酰基转移酶2(DGAT-2)抑制剂、单酰甘油O-酰基转移酶抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如，醋酸己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列甲嗪、优降糖、格列美脲、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、甲磺吖庚脲和甲苯磺丁脲)、美格替耐、α-淀粉酶抑制剂(例如，tendamistat、萃他丁(trestatin)和AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列醇、帕地霉素(pradimicin)-Q和柳氮定(salbostatin))、PPARγ激动剂(例如，巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、依沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮和罗格列酮)、PPAR α/γ激动剂(例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、双缩胍(例如，二甲双胍)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂，例如，激动剂(例如，exendin-3和exendin-4)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁泰(albiglutide)、依泽那太(Byetta®)、阿必鲁泰(albiglutide)、利西拉来(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，trodusquemine、hyrtiosal提取物，以及Zhang, S.等人在Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)中公开的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如，白藜芦醇、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如，WO2005116014中的那些、西他列汀、维格列汀(vildagliptin)、阿洛利停(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基-端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)，例如，WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482所描述的那些、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂(例如，GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂，例如，E.C. Chao等人在Nature Reviews Drug Discovery9, 551-559(2010年7月)中所描述的那些，包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211，以及WO2010023594中的那些，胰高血糖素受体调节剂，例如，Demong, D.E.等人在Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43, 119-137中所描述的那些，GPR119调节剂，尤其是激动剂，例如，WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones, R.M.等人在Medicinal Chemistry2009, 44, 149-170中所描述的那些(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821)，FGF21衍生物或类似物，例如，Kharitonenkov, A.等人在Current Opinion inInvestigational Drugs 2009, 10(4)359-364中所描述的那些，TGR5(还称为GPBAR1)受体调节剂，尤其是激动剂，例如，Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry,2010, 10(4), 386-396所描述的那些，以及INT777、GPR40激动剂，例如，Medina, J.C.,Annual Reports in, 2008, 43, 75-85所描述的那些，包括但不局限于：TAK-875、GPR120调节剂，尤其是激动剂，高亲合性烟酸受体(HM74A)活化剂和SGLT1抑制剂，例如，GSK1614235。可以与本发明化合物联用的抗糖尿病药剂的其它代表性的例子，例如，可以在WO2011005611的28页35行至30页19行中得到。优选的抗糖尿病药剂是二甲双胍和DPP-IV抑制剂(例如，西他列汀、维格列汀(vildagliptin)、阿洛利停(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))。其它抗糖尿病药剂可以包括：肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC异构型(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、糖皮质激素受体、生长抑素(somatostain)受体(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、IL1家族的调节剂，包括IL1beta，RXRalpha的调节剂。另外，合适的抗糖尿病药剂包括Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat,2010, 20(12), 1627-51所列出的机理。
本领域技术人员认识到，本发明的化合物还可以与其它心血管或脑血管治疗法结合，包括PCI、支架、药物洗脱支架、干细胞治疗和医疗器材，例如，植入式起搏器、心脏除颤器或心脏再同步治疗。
在哺乳动物中，本发明的化合物可以与神经炎症和神经变性药剂联用。其它神经炎症和神经变性药剂的例子包括：抗抑郁剂、抗精神病药、抗疼痛剂、抗阿尔海默氏症药剂和抗焦虑剂。可以与本发明的化合物联用的抗抑郁剂的具体类别的例子包括：去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性的抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂和非典型的抗抑郁剂。合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺类三环和仲胺类三环。合适的叔胺类三环和仲胺类三环的例子包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、度琉平、布替林、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。合适的SSRI的例子包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的例子包括异唑肼、苯乙肼和tranylcyclopramine。合适的单胺氧化酶的可逆性抑制剂的例子包括吗氯贝胺。在本发明中使用的合适的SNRI的例子包括文拉法新。合适的非典型的抗镇静剂的例子包括安非他酮、锂、曲唑酮和乙氧苯氧甲基吗啉。抗阿尔海默氏症药剂的例子包括NMDA受体拮抗剂，例如，美金胺(Memantine)；以及胆碱酯酶抑制剂，例如，多奈哌齐和加兰他敏(galantamine)。可以与本发明的化合物联用的抗焦虑药剂的合适类别的例子包括：苯并二氮杂䓬和血清素1A受体(5-HT1A)激动剂，以及CRF拮抗剂。合适的苯并二氮杂䓬包括阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、钾氯氮、地西泮、氯羟安定、去甲羟基安定和环丙二氮䓬。合适的5-HT1A受体激动剂包括丁螺环酮和伊沙匹隆。合适的CRF拮抗剂包括verucerfont。合适的非典型的抗精神病药包括帕潘立酮(paliperidone)、齐拉西酮、利培酮(risperidone)、阿立哌唑、奥氮平和喹硫平。合适的烟碱乙酰胆碱拮抗剂包括CP-601927和瓦伦尼克林(Varenicline)。抗疼痛药剂包括普加巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮和齐考诺肽(ziconotide)。
本发明进一步包括适合用于进行上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒包括：含有一或多种本发明化合物的第一个剂型以及配药容器，其数量足以完成本发明的方法。
在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包括一或多种本发明的化合物。
本发明进一步包括用于合成本发明化合物的中间体化合物，包括其盐和/或互变异构体。
常规合成反应路线
可以利用下述方法，结合有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员所熟知的那些修饰和转化方法，制备式I的化合物。本文使用的起始原料是商业购买的原料，或可以利用本领域已知的常规方法制备[例如，标准参考书中公开的那些方法，例如，Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII(Wiley-Interscience出版)]。优选的方法包括但不局限于下述那些方法。
在任何下列合成顺序期间，可能必须和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感或反应基团。可以利用常规保护基来实现这种保护，例如，描述在下列文献中的那些保护基：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons,1981; T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons, 1991; 以及T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts, Protective Groupsin Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999，本文以引证的方式结合其内容。
式I的化合物或它们的药用盐，可以按照本文下面论述的反应路线来制备。除非另外指明，否则，反应路线中的取代基同上所述。利用普通化学工作者已知的标准方法，分离和纯化产物。
本领域技术人员可以理解，反应路线、方法和实施例中使用的各种符号、上标和下标，是为了表述的便利性，和/或，为了反映它们在反应路线中的引入顺序，不一定相当于附加的权利要求中的符号、上标或下标。另外，本领域技术人员应该认识到，在很多情况下，这些化合物是可以在合成反应路线的各个阶段、使用传统方法分离的混合物和对映体，例如但不局限于：结晶、正相色谱、反相色谱和手性色谱，得到单一对映体。反应路线是合成本发明化合物所使用的代表性的方法。它们不以任何方式限制本发明的范围。
反应路线1
Figure 234875DEST_PATH_IMAGE012
反应路线1说明了制备式Ia化合物的方法。式A的化合物，其中，Lv是可取代的离去基团(例如，氯或氟)，用式B的化合物(例如，参见反应路线9，或商业购买)处理，提供式Ia的产物。该反应通常在合适的碱(例如，碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠或六甲基二硅胺化钾)的存在下、在合适的溶剂或溶剂混合物(例如，THF或二甲基甲酰胺)中进行。式A的化合物可以如随后的反应路线所述来制备。式R2-OH的化合物可以得自于商品供应商，或利用化学文献报道的方法来制备，或可以如随后的反应路线所述来制备。
如果需要的话，式Ia的化合物可以进一步转化。例如，式Ia的化合物，其中，R6=CN，可以进行腈水解反应，提供式Ia的化合物，其中，R6=CONH2。可以用本领域技术人员已知的各种方法进行该反应，例如，利用酸或碱，任选在氧化剂的存在下，例如，过氧化氢，或使用化学或酶催的催化剂。在其它情况下，可以用试剂进一步处理式Ia的化合物，例如，酸，使保护基断裂，例如，叔丁氧羰基，和/或使用其它试剂，衍生出官能团，例如，羧基、氨基或羟基。
反应路线2
Figure 903754DEST_PATH_IMAGE013
反应路线2说明了制备式Ia化合物的另一个方法，尤其适合于式A化合物中的X和Y两个都是碳的那些情况。该方法提供了：使用本领域技术人员已知的方法，用式B的化合物(其中，R12O-基团是羟基或磺酸基，例如，对甲苯磺酸基或甲磺酸基；例如，参见反应路线9，或商业购买)，将式A的化合物烷基化，提供式Ia的产物。例如，在三苯基膦和偶氮二甲酸酯的存在下，在合适的溶剂中，例如，THF，用式B的化合物(R12=H)处理式A的化合物(“Mitsunobu反应”)，可以进行该反应。或者，在碱(例如，碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂中，例如THF或二甲基甲酰胺，使用式B的化合物(R12O=TsO或其它磺酸酯)，可以进行式A的化合物的烷基化。
如果需要的话，式Ia的化合物可以进一步转化。例如，式Ia的化合物，其中，R6=CN，可以进行腈水解反应，提供式Ia的化合物，其中，R6=CONH2。可以用本领域技术人员已知的各种方法进行该反应，例如，利用酸或碱，任选在氧化剂的存在下，例如，过氧化氢，或使用化学或酶催的催化剂。在其它情况下，可以用试剂进一步处理式Ia的化合物，例如，酸，使保护基断裂，例如，叔丁氧羰基，和/或，使用其它试剂，衍生出官能团，例如，羧基、氨基或羟基。
反应路线3
Figure 897118DEST_PATH_IMAGE014
反应路线3说明了制备式A的化合物的方法，其中，Y=N，X=CH，如上所述。在合适的溶剂中，例如，DMF，使用烷基化剂，例如，碘甲烷(R1=甲基)，以及碱，例如，K2CO3，处理式Ci的酸。然后，在溶剂中，例如，THF，使用合适的还原剂(例如，NaBH4)处理，使所得到的式Cii的酯还原成式Ciii的化合物。使用本领域技术人员已知的方法，例如，用氯铬酸吡啶或二氧化锰处理，使式Ciii的醇氧化为式Civ的醛。通过与氨基乙醛缩醛反应，而后用醚合三氟化硼处理，由式Civ的醛形成异喹啉环，如Synthetic Communications 1999, 29(9), p. 1617所述。使用本领域技术人员已知的方法，例如，在溶剂(例如，DMF或吡啶)中，用氰化铜(I)处理，使所得到的式Cv的异喹啉氰化，得到式Cvi的腈。用合适的氧化剂氧化，例如，过氧化氢或过酸，例如，间氯过苯甲酸或过乙酸，得到式Cvii的异喹啉N-氧化物。利用本领域技术人员已知的方法，通常在额外的溶剂中，或在没有额外溶剂的条件下，用三氯氧磷处理，可以进行卤化，得到式A的中间体(Lv=Cl)。
反应路线4
Figure 838398DEST_PATH_IMAGE015
反应路线4说明了制备式A的化合物的方法，其中，Y=N，X=CH。在合适的溶剂中，例如，DMF或DMSO，使用烷基化剂，例如，2-溴丙烷(R1=异丙基)，以及碱，例如，K2CO3，处理式Cviii的醛。然后，通常在吡啶和哌啶的存在下，式Cix的醛与丙二酸进行Knoevenagel缩合，得到式Cx的酸。利用本领域技术人员已知的各种方法，例如，用氯甲酸酯继续处理，而后与叠氮化钠反应，该酸可以转变为式Cxi的酰基叠氮。一旦加热，酰基叠氮可以进行Curtius反应，最终得到式Cxii的化合物。Curtius反应可以在合适的溶剂(例如，二苯醚)中、在通常超过200℃的温度下进行。使用本领域技术人员已知的方法，例如，在钯催化剂存在下，用氰化锌处理，使式Cxii的化合物氰化，得到式Cxiii的化合物。利用本领域技术人员已知的方法，通常在额外的溶剂中，或在没有额外溶剂的条件下，用三氯氧磷处理，可以将其进行卤化，得到式A的中间体(Y=N，X=CH，Lv=Cl)。
反应路线5
Figure 575410DEST_PATH_IMAGE016
反应路线5说明了制备式A的化合物的方法，其中，X和Y=N。使用硝酸，将式Cxiv的酯硝化，得到式Cxv的化合物，然后，利用本领域技术人员已知的方法，例如，在酸溶液中，用氯化锡(II)处理，使式Cxv的化合物还原成式Cxvi的胺。用甲酰胺或类似的试剂顺序处理，可以形成式Cxvii的喹唑啉酮。使用本领域技术人员已知的方法，例如，在溶剂中，例如，THF，用氰化锌和钯催化剂(例如，四(kis)三苯基膦钯(0))处理，使所得到的式Cxvii的喹唑啉酮氰化，得到式Cxviii的腈。利用本领域技术人员已知的方法，通常在额外的溶剂中，或在没有额外溶剂的条件下，用三氯氧磷处理，可以将其进行卤化，得到式A的中间体(Lv=Cl)。
反应路线6
Figure 98795DEST_PATH_IMAGE017
反应路线6说明了制备式A化合物的方法。利用本领域技术人员已知的方法，例如，在钯催化剂的存在下，在溶剂(例如，乙醇)中，使用氢气，将式Cxix的硝基苯甲酸酯还原，得到式Cxx的胺。在原甲酸三烷基酯的存在下，例如，原甲酸三乙酯，在合适的溶剂中，例如，乙醇，该胺与丙二酸衍生物(例如，Meldrum's酸)缩合，得到式Cxxi的化合物。通常在溶剂中，例如，二苯醚或道氏热载体A，将式Cxxi的化合物加热到通常超过200℃的温度下，进行热环化，得到式Cxxii的喹诺酮，在某些情况下，伴有式Cxxiii的区域异构体。在溶剂中，例如，THF水溶液，用碱(例如，氢氧化锂)进行选择性皂化，可以分离这些异构体，得到式Cxxiv的目标喹诺酮。利用本领域技术人员已知的方法，通常在额外的溶剂中，或在没有额外溶剂的条件下，用三氯氧磷处理，可以将该化合物卤化。然后，利用本领域技术人员已知的方法，该羧酸可以转变为羧酰胺，例如，在反应相容的溶剂中，例如，1,4-二噁烷，用过量的氨处理，得到式A的中间体。
反应路线7
Figure 528639DEST_PATH_IMAGE018
反应路线7说明了制备式A的化合物的方法，其中，X和Y两者都是碳。可以对式Cxxv的萘酚进行Fischer酯化，得到式Cxxvi的化合物。使用合适的保护基(PG)，可以屏蔽远端的羟基，例如，使用本领域技术人员已知的标准条件，例如，在合适的溶剂中，例如，1,2-二氯乙烷，使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯和咪唑，形成甲硅烷基醚，提供式Cxxvii的化合物。在合适的溶剂中，例如，THF，在三苯基膦和偶氮二甲酸酯的存在下，使用醇R1-OH，可以进行近端羟基的烷基化(“Mitsunobu反应”)，提供式Cxxviii的化合物，可以用碱将其皂化，得到式Cxxix的化合物。使用本领域技术人员已知的标准方法，可以使伯酰胺转化，例如，使用试剂，例如，草酰氯，转化为酰基氯，得到式Cxxx的化合物，利用本领域技术人员已知的方法，式Cxxx的化合物可以转变为式A的伯酰胺，例如，通常在合适的溶剂(例如，THF、水或溶剂的混合物)的存在下，接触过量的氨。
反应路线8
Figure 707948DEST_PATH_IMAGE019
反应路线8说明了制备其它式A化合物的方法。在该方法中，将式A的化合物脱烷烃，除去R1烷基，得到式Ai的化合物。利用本领域技术人员已知的标准方法，可以进行脱烷基化，例如，在溶剂中，例如，DCM，利用无水氯化铝或三溴化硼，并且当R6=CN时，可以最有利地进行。随后，使用本领域技术人员已知的方法，例如，在合适的溶剂中，例如，THF，在三苯基膦和偶氮二甲酸酯的存在下，用醇R1-OH处理（''Mitsunobu反应），或在合适的溶剂中，例如，THF或DMF，用烷基化剂(例如，烷基氯、溴或碘(R1-Cl、R1-Br或R1-I))和碱(例如，K2CO3)处理，可以进行OH基团的烷基化，形成新的R1基团，得到新的式A的化合物。
反应路线9
Figure 983071DEST_PATH_IMAGE020
反应路线9说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些式B化合物的方法。式Cxxxi的化合物在化学文献中为大家所熟知，尤其是其中Ra和Rb两个都是甲基以及其中Ra是(取代的)苯基、Rb是H的那些化合物。在该方法中，使用化学文献大家公认的条件，在合适的溶剂(例如，THF、醚、MTBE或2-甲基THF)中，用合适的碱(通常是六甲基二硅胺化锂或二异丙基胺化锂)处理式Cxxxi的化合物。然后，可以用亲电试剂处理该混合物，在内酰胺环上形成亲电子的E1。合适的亲电子试剂为本领域技术人员所熟知，包括但不局限于：卤化剂，例如，亲电的卤素，烷基化剂，例如，烷基卤，羰基化合物，例如，醛、酮或酯，氧化剂，例如，分子氧或磺酰基氧杂氮杂环丙烷，胺化剂，例如，磺酰叠氮，以及含硫的亲电子试剂，例如，二硫化物、硫氰酸酯、亚磺酸酯和磺酰基卤。可以对所得到的式Cxxxii的取代的内酰胺进行第二次该过程，在内酰胺环上建立另一个亲电体，在反应路线中用E2表示。本领域技术人员能够认识到，亲电体E1和E2本身可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入亲电体E1和E2可以形成立体异构体的混合物，可以利用已知的方法将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。最后，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，亲电体E1和E2最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
反应路线10
Figure 626542DEST_PATH_IMAGE021
反应路线10说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些化合物的方法。在该方法中，使用化学文献已知的方法，使式Cxxxi的化合物氧化为式Cxxxiv的烯烃化合物。这种氧化通常利用亚砜或硒亚砜的消除反应来实现，或在本领域技术人员已知的Saegusa-Tsuji氧化的转化中，用合适的碱(例如，二异丙基胺化锂和三甲基氯硅烷)处理，而后用钯盐和烯丙醇的碳酸酯，将所得到的甲硅烷基乙烯酮缩醛胺氧化来实现。使用化学文献已知的方法，通常在三甲基氯硅烷和铜化合物的存在下，用有机金属试剂(例如，甲基锂(Rc=甲基)，或氯化乙基镁(Rc=乙基))处理，式Cxxxiv的烯烃可以转变为式Cxxxv的化合物。然后，可以用反应路线10中E1表示的亲电体处理式Cxxxv的化合物，在内酰胺环上形成亲电体E1，如先前反应路线9所描述。同样，可以对所得到的式Cxxxvi的化合物第二次进行该过程，在内酰胺环上形成另一个亲电体，在反应路线10中用E2表示。本领域技术人员能够认识到，亲电体E1和E2以及Rc基团本身可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入Rc基团以及亲电体E1和E2可以形成立体异构体的混合物，可以将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。如在反应路线9中，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，Rc基团以及亲电体E1和E2最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
反应路线11
Figure 647195DEST_PATH_IMAGE022
反应路线11说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些化合物的方法。在该方法中，使用化学文献已知的方法，对式Cxxxiv的烯烃化合物进行环丙烷化，通常用适当取代的锍盐和合适的碱处理。本领域技术人员能够认识到，Rd和Re基团可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入含有Rd和Re基团的环丙烷环可以形成立体异构体的混合物，可以利用已知的方法将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。如在反应路线9中，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，含有Rd和Re基团的环丙烷环最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
反应路线12
Figure 376116DEST_PATH_IMAGE023
反应路线12说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些化合物的方法。在该方法中，使用化学文献已知的方法，携带合适的保护基PG1和PG2的式Cxxxix的烯烃，其中，PG1是，例如，氨基甲酸酯，例如，氨基甲酸叔丁酯，PG2是，例如，三烷基甲硅烷基，例如，TBDMS，可以转变为式Cxl的化合物。通常在三甲基氯硅烷和铜化合物的存在下，用有机金属试剂(例如，甲基锂(Rc=甲基)或氯化乙基镁(Rc=乙基))处理，可以实现这种转化。然后，可以用亲电体(E1)处理式Cxl的化合物，在内酰胺环上形成亲电体E1，如先前反应路线9所描述。同样，可以对所得到的式Cxli的化合物第二次进行该过程，形成另一个亲电体(E2)。本领域技术人员能够认识到，亲电体E1和E2以及Rc基团本身可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入Rc基团以及亲电体E1和E2可以形成立体异构体的混合物，可以利用已知的方法将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。如在反应路线9中，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，Rc基团以及亲电体E1和E2最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
反应路线13
Figure 454931DEST_PATH_IMAGE024
反应路线13说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些化合物的方法。在该方法中，用合适的碱处理式Cxxxi的化合物，而后用亲电体(E1)处理，在内酰胺环上形成亲电体E1，如先前反应路线9所描述。使用化学文献已知的方法，使式Cxliii的化合物氧化为式Cxliv的烯烃化合物，如先前反应路线10所描述。对式Cxliv的烯烃化合物进行环丙烷化，如先前反应路线11所描述。本领域技术人员能够认识到，E1、Rd和Re基团可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入含有E1、Rd和Re基团的环丙烷环可以形成立体异构体的混合物，可以利用已知的方法将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。如在反应路线9中，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，含有E1、Rd和Re基团的环丙烷环最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
反应路线14
Figure 890591DEST_PATH_IMAGE025
反应路线14说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些化合物的方法。在该方法中，使用化学文献已知的方法，使式Cxxxi的烯烃化合物转变为式Cxxxv的化合物，如先前反应路线10所描述。使用化学文献已知的方法，使式Cxxxv的化合物氧化为式Cxlvi的烯烃化合物，如先前反应路线10所描述。对式Cxxxv的烯烃化合物进行环丙烷化，如先前反应路线11所描述。本领域技术人员能够认识到，Rc、Rd和Re基团可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入含有Rc、Rd和Re基团的环丙烷环可以形成立体异构体的混合物，可以利用已知的方法将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。如在反应路线9中，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，含有Rc、Rd和Re基团的环丙烷环最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
反应路线15
Figure 662238DEST_PATH_IMAGE026
反应路线15说明了制备反应路线1和2使用的R2-OH类型的某些化合物的方法。在该方法中，使用化学文献已知的方法，通常在合适的溶剂中，例如，丙酮，在紫外线辐射下，用烯烃试剂(例如，乙烯或丙烯)处理，式Cxxxi的烯烃可以转变为式Cxlviii的化合物。本领域技术人员能够认识到，Rc、Rg、Rh和Ri基团可以进行进一步的化学转化。还能够认识到，引入含有Rf、Rg、Rh和Ri基团的环丁烷环可以形成立体异构体的混合物，可以利用已知的方法将该混合物分离为分离的立体异构纯的化合物。如在反应路线9中，通常使用酸进行处理，除去含有Ra和Rb的缩醛胺保护基，得到式B的R2-OH化合物。还应该认识到，含有Rf、Rg、Rh和Ri基团的环丁烷环最终得到式Ia的化合物中的取代基R4。
实验方法和工作实施例
下面说明各个本发明的化合物的合成。可以单独使用这些实施例举例说明的方法或将其与本领域通常已知的技术组合使用，制备本发明范围内的其它化合物。
可以理解，上面描述的本发明的中间体化合物不局限于所给出的具体对映体，还包括所有的立体异构体和其混合物。还应该理解，式Ia的化合物可以包括式Ia化合物的中间体。
实验方法
通常在惰性气氛(氮气或氩气)中进行实验，尤其在使用对氧或水份敏感的试剂或中间体的情况下。如果合适的话，通常使用商品溶剂和试剂，不需要进一步纯化，包括无水溶剂(通常是Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin的Sure-SealTM产品)。通常在真空下干燥产物，而后继续进一步的反应，或提供给生物试验。由液相色谱-质谱(LCMS)、常压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器报道质谱数据。用百万分之一(ppm，δ)表达核磁共振(NMR)数据的化学位移，以所使用的氘化溶剂得到的残余峰作为参考。
对于其它实施例或方法中提到的合成方法，可以改变反应条件(反应时长和温度)。通常，反应而后进行薄层色谱和/或液相色谱-质谱，并且当合适的时候，进行后处理。本领域技术人员能够认识到，纯化可以在实验之间改变：通常，选择洗脱液/梯度所使用的吸附剂、溶剂和溶剂比例，提供合适的Rf或保留时间。本领域技术人员还能够认识到，可以用各种方式进行HPLC纯化，包括：使用正固定相、反固定相、手性固定相和超临界洗脱液。本领域技术人员能够认识到对色谱和HPLC纯化条件的合适选择。
下列制备例描述了下述方法和实施例中使用的某些中间体的制备。下列制备例、方法和实施例目的是举例说明本发明的具体实施方案和其中的制备物，并不是为了以任何方式限制说明书，包括权利要求。除非另外指明，否则，所有的反应物是商购的反应物。
除非另外表明，否则，下列缩写具有所示的含义∶
APCI-常压化学电离
br.-宽峰
℃-摄氏度
CDCl3-氘化氯仿
CD3OD-氘化甲醇
d-双峰
dd-双二重峰
D2O-氧化氘
dmso-d6-全氘化的二甲亚砜
dt-双三重峰
g-克
H(例如，1 H, 2 H)-氢
hr-小时
LC-液相色谱
m-多重峰
M-摩尔浓度
mg-毫克
MHz-兆赫
min-分钟
mL-毫升
mmol-毫摩尔
mp-熔点
MS-质谱
NMR-核磁共振
pH-水合氢离子浓度的负对数
psi-磅/平方英寸
q-四重峰
s-单峰
t-三重峰
td-三双重峰
μL-微升
除非另外表明，否则，下列化学式和简称具有所示的含义∶
AcOH-冰醋酸
BF3-Et2O-醚合三氟化硼
BHT-2,6-二叔丁基-4-甲酚
CHCl3-氯仿
DAST-(二乙基氨基)三氟化硫
DCM-二氯甲烷
DMAP-(4-二甲基氨基)吡啶
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲亚砜
EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et3N-三乙胺
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
HCl-盐酸
HNO3-硝酸
H2SO4-硫酸
H3PO4-磷酸
LDA-二异丙基胺化锂
MeCN-乙腈
MeOH-甲醇
MgSO4-无水硫酸镁
K2CO3-碳酸钾
K3PO4-无水磷酸三钾
KOH-氢氧化钾
MTBE-甲基叔丁基醚
Na2CO3-碳酸钠
Na2SO4-无水硫酸钠
NaBH4-硼氢化钠
NaHCO3-碳酸氢钠
NaOH-氢氧化钠
NFSI-N-氟(二苯磺酰基)酰亚胺，CAS 133745-75-2
NH4Cl-氯化铵
POCl3-三氯氧磷
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
TMSCl-三甲基氯硅烷。
制备例
制备例1：1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(P1)
步骤1. 合成4-碘代-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS 35387-92-9, C1).
向3-羟基-4-碘苯甲酸(CAS 58123-77-6，C12)(10800 g，40.9 mole)的DMF(65 L)溶液中加入K2CO3(25398 g，184 mole)，而后缓慢的加入的硫酸二甲酯(11352 g，90 mole)。将该混合物加热至大约50℃下过夜。将该反应混合物冷却至大约25℃，用EtOAc(50 L)稀释，并通过Celite®塞过滤。用EtOAc(10 L X 3)充分地洗涤固体。将合并的EtOAc滤液倒入水中。搅拌大约30分钟之后，分离EtOAc层，并用水、1M NaOH和盐水进一步顺序洗涤。分离EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C1。产率：11750 g(98%)。
步骤2. 合成(4-碘代-3-甲氧基苯基)甲醇(CAS 244257-61-2, C2)
向化合物C1(11750 g，40.2 mole)的THF(35 L)溶液中加入NaBH4(7645 g，201.09mole)，并回流。回流时，以大约每小时1升的速度将MeOH(25 L)慢慢地加入到该反应混合物中。反应完成之后，倒入冷稀HCl的溶液中。一旦淬灭过量的NaBH4，过滤该溶液，并用EtOAc(2.5 L X 3)提取。将合并的EtOAc提取物用水、盐水顺序洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得到的粗品用MTBE处理。将所得到固体滤出，用水、盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤。减压蒸发溶剂，提供标题C2。产率∶9900g(93%)。
步骤3. 合成4-碘代-3-甲氧苯甲醛(CAS 121404-83-9, C3)
向C2(9900 g，34.5 mole)的CHCl3(186 L)溶液中加入二氧化锰(18000 g，207mole)，并将该得到的混合物回流大约16小时。将该混合物冷却至大约25℃，并通过硅藻土垫过滤，然后用CHCl3充分地洗涤。减压蒸发CHCl3，提供标题C3。产率：9330 g(95%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 9.95(s, 1H), 7.99(d, 1 H), 7.14(dd, 1H), 3.95(s, 3H)。
步骤3. 合成6-碘代-7-甲氧基异喹啉(CAS 244257-63-4, C4)
向化合物C3(9300 g，35 mole)的甲苯(60 L)溶液中加入氨基乙醛二甲基缩醛(5590 g，53 mole)，并将该混合物回流大约4小时，同时利用Dean-Stark分水器，除去释放出的水。将该反应混合物冷却至大约0℃，而后加入三氟乙酸酐(22305 g，106 mole)，而后加入BF3-Et2O(15080 g，106 mole)，保持内部温度低于5℃。将该反应混合物在大约25℃下搅拌大约16小时，倾倒入冰和氢氧化铵的混合物中，进行淬灭。用EtOAc(10 L X 3)提取产物，并将合并的EtOAc提取物用水和盐水顺序洗涤。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，浓缩，得到黑褐色的残余物。其在搅拌下，用MTBE和己烷的混合物(1:1 v/v，30 L)处理，而后用6M HCl(9 L)处理。滤出沉淀的固体，并用MTBE洗涤。将固体悬浮在EtOAc(5 L)中，并用氢氧化铵碱化。分离EtOAc层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品化合物C4的褐色固体。HPLC(230 nm)显示，其纯度大约为83%。
将粗品(1000 g)加入到AcOH(2.5 L)中，并在大约25℃下搅拌大约90分钟。滤出固体，并用AcOH(500 mL)洗涤。将滤液用饱和Na2CO3水溶液中和。滤出所得到的沉淀的固体，用水(4 L)洗涤，并在大约70-75℃下烘干大约5小时，得到大约780 g的纯C4。类似地，将剩余的粗品C4(4 kg)纯化，提供标题化合物C4。产率：4300 g(42%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ9.15(s, 1H), 8.45(d, 1H), 8.35(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.15(s, 1H)4.00(s, 3H)。
步骤4. 合成7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(C5)
向化合物C4(4300 g，15 mole)的DMSO(39 L)溶液中加入氰化铜(I)(2954 g，33mole)，并将该混合物加热至大约120℃，保持大约3小时。将该反应混合物倒入冰和氢氧化铵的混合物(40 L)中，进行淬灭，并过滤。用EtOAc(10 L X 2)提取滤液。在搅拌下，将固体残余物再次用氢氧化铵溶液(10 L)和EtOAc(10 L)处理。过滤后，将淀出物用MeOH和CHCl3的混合物(1:9，v/v)重复洗涤若干次，并将合并的提取物用盐水洗涤。用Na2SO4干燥提取物，过滤，并减压浓缩。将所得到的粗品与己烷一起研磨，提供标题化合物C5。产率：2250 g(87%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.25(br. s, 1H), 8.55(br. s, 1H), 8.15(s, 1H),7.60(d, 1H), 7.30(s, 1H), 4.05(s, 3H)。
步骤5. 合成7-甲氧基异喹啉-6-甲腈N-氧化物(C6)
在大约40-45℃，用大约4小时向化合物C5(500 g，2.7 mole)的DCM(5 L)溶液中慢慢地加入30%过乙酸(413 g，5.4 mole，2当量)。将得到的混合物在相同温度下搅拌大约16小时。在此步骤中，消耗50%的起始原料，为了进一步转化，再加入2当量的过乙酸。将该反应混合物在大约40-45℃下加热，并用TLC监测。再经过大约8小时之后，还剩余痕量的起始原料。再加入0.5当量的过乙酸，并将该反应继续大约5小时。将该多相反应物质冷却至大约25℃，并过滤。用水(2 L X 3)洗涤所得到的固体，随后与丙酮(2 L)一起研磨。干燥之后，获得250 g化合物C6。
将过滤得到的DCM层用饱和NaHCO3水溶液(15 L)洗涤。将所得到的水层用DCM(1.5L X 2)反萃取，并将合并的DCM层用盐水洗涤。浓缩之后，获得150 g化合物C6。
将初始过滤所得到的酸性水层用饱和Na2CO3水溶液(5 L)碱化，并用DCM(1 L X 2)提取。将DCM层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到30g的化合物C6。将各批次的化合物C6合并，提供标题化合物C6。产率：430 g(80%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.85(br. s., 1 H),8.05-8.18(m, 2 H), 7.71(d, 1 H), 7.12(s, 1 H), 4.08(s, 3 H)。
步骤5. 合成1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(P1)
在大约1小时期间内，向化合物C6(700 g，3.5 mole)的DCM(14 L)悬浮液中逐滴加入磷酰氯(333.5 mL，3.5 mole)。加入完成之后，该反应混合物是均相溶液，并在大约25℃下搅拌过夜。反应完成之后，将该混合物倒入冰水(5 L)中，并将所得到的固体滤出。将固体用饱和NaHCO3水溶液(1 L X 2)洗涤，而后用水洗涤。干燥之后，获得360 g化合物P1，HPLC纯度为93%。
将过滤得到的DCM层分离。将过滤得到的水层用DCM(1 L X 2)提取。将合并的DCM溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后用水和盐水顺序洗涤。将DCM溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供300 g化合物P1，HPLC纯度为75%。将该物质加入到AcOH(900 mL)和EtOAc(1200mL)的混合物中，然后加热到大约70-75℃，保持大约30分钟。在该混合物仍是热的(大约70℃)时，滤出固体。将固体进一步用EtOAc(300 mL)洗涤，而后用己烷(350 mL)洗涤，干燥，得到200 g化合物P1，HPLC纯度为95%。
通过与EtOAc和MTBE的混合物(1:1，v/v)一起研磨，将HPLC纯度为93%的P1(360 g，93%)进一步纯化，并过滤。干燥之后，回收300 g化合物P1。将各批次的P1合并，提供标题化合物P1。产率：500 g(65%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.30(d, 1H), 8.18(s, 1H),7.65(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.15(s, 3H)。
制备例2：1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-甲腈(P2)
Figure 612876DEST_PATH_IMAGE027
步骤1. 合成3-溴-4-异丙氧基苯甲醛(CAS 191602-84-3, C7).
将3-溴-4-羟基苯甲醛(1500 g，7.5 mol)和K2CO3(1290 g，9.3 mol)在无水DMSO(15 L)中的混合物用2-溴丙烷(1010 g，8.2 mol)处理，并在大约55℃下搅拌过夜。再加入200 g(1.6 mol)2-溴丙烷，并继续该反应大约另外4小时。将该反应冷却至大约30℃，并加入EtOAc(22.5 L)和水(22.5 L)。分离EtOAc相，并将水相用EtOAc(2 X 7.5 L)反萃取。将合并的EtOAc相用水(2 X 15 L)洗涤，而后用盐水(15 L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C7。产率：1800 g(99%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ9.82(s, 1H), 8.07-8.08(d,1H), 7.76-7.79(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.67-4.74(m, 1H), 1.42-1.44(d, 6H)。
步骤2. 合成(E)-3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)丙烯酸(CAS 1344851-82-6, C8)
将化合物C7(1800 g，7.4 mol)在无水吡啶(7.56 L)中用丙二酸(1002 g，9.6mmol)和哌啶(316 g，3.7 mmol)处理，并加热到回流，保持大约2小时。减压蒸馏，除去溶剂。将其用冷水(37.8 L)处理，并搅拌大约0.5小时，然后用AcOH(大约300 mL)酸化，将pH值调节至大约4.0。将该悬浮液用力搅拌大约1小时，使所有的固体破碎，然后，过滤收集产物，用水(3.6 L)洗涤，真空干燥，提供标题化合物C8。产率：2014 g(95%)。1H NMR(400 MHz,dmso-d6)δ7.94-7.95(d,1 H)7.64-7.67(dd,1 H), 7.48-7.52(d, 1 H), 7.14-7.16(d,1H), 6.43-6.47(d, 1 H), 4.71-4.77(m, 1H), 1.29-1.31(d, 6H)。
步骤3. 合成(E)-3-(3-溴-4-异丙氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(C9)
向化合物C8(1000 g，3.5 mol)的丙酮(17.5 L)搅拌溶液中加入Et3N(355 g，3.5mol)，并将该混合物冷却至大约-5℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(495 g，4.56 mol)，并保持温度在大约-5℃。加入完成之后，在大约-5℃下，将该混合物再搅拌大约1小时。在大约-5℃，慢慢地加入叠氮化钠(342 g，5.3 mol)水(1264 mL)溶液。完成加入叠氮化钠溶液之后，将该反应混合物慢慢地加热至大约25℃，并搅拌大约0.5小时。将反应物质通过加入到水(50 L)中，并在大约25℃下搅拌大约30分钟淬灭。滤出沉淀，用水(2 L)洗涤，干燥，提供标题化合物C9。产率：978 g(90%)。1H NMR(300 MHz, dmso-d6)δ8.07-8.08(d,1H), 7.74-7.77(dd,1H), 7.60(s,1H), 7.16-7.20(d,1H), 6.60-6.66(d, 1H), 4.74-4.82(m, 1H), 1.29-1.32(d, 6H)。
步骤4. 合成6-溴-7-异丙氧基异喹啉-1(2H)-酮(C10)
向预先加热到大约230℃的二苯醚(8 L)和三正丁胺(328 g，1.77 mol)的混合物中加入化合物C9(550 g,1.77 mol)(溶于二苯醚(2.5 L)中)，同时，使温度维持在大约230℃。加入完成之后，搅拌，并继续加热大约0.5小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，并慢慢地加入到己烷(27.5 L)中。将所得到的浆液冷却至大约0℃，并搅拌大约0.5小时。滤出粗品沉淀，并将沉淀用冷己烷(5.5 L)洗涤。真空干燥湿滤饼，得到310 g粗品C10。
重复该反应另外三次，得到1064 g粗品C10。在回流下，将粗品溶于THF(5.3 L)中，并冷却至大约0℃。将该浆液搅拌大约0.5小时，然后过滤，并将滤饼真空干燥，得到574 g的C10。浓缩滤液，并色谱纯化，额外得到181 g，提供标题化合物C10。产率：755 g(46%)。1HNMR(300 MHz, CDCl3)δ8.24-8.26(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.55-7.56(d,1H), 4.85-4.91(m, 1H), 1.51-1.52(d, 6H)。
步骤5. 合成7-异丙氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲腈(C11)
将化合物C10(490 g，1.74 mol)和氰化锌(265 g，2.25 mol)加入到无水DMF(9.8L)中，并在25℃下充分搅拌大约5分钟。将该反应混合物用氮气脱气大约20分钟，而后，加入四(kis)四三苯基膦钯(0)(120 g，0.104 mol)，并将该反应混合物在大约25℃下搅拌大约5分钟，而后加热至大约100℃。在大约100℃下，将该混合物保持大约16小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，用EtOAc(4.9 L)稀释，并搅拌大约0.5小时。将该混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(1 L)洗涤。在大约75℃下，在大约10 torr的压力下，将合并的滤液浓缩。将水(4.9 L)加入到残余物中，并将该混合物搅拌大约0.5小时。滤出沉淀，用水(1 L)洗涤，在大约60℃下真空干燥。将沉淀与MTBE(4.9 L)一起搅拌大约0.5小时，并过滤。将该过程重复另外两次，而后，用MTBE(0.5 L)洗涤滤饼，并在大约60℃下真空干燥，提供标题化合物C11。产率：390 g(98%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.24-8.26(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.65(s,1H), 7.54-7.56(d, 1H), 4.85-4.99(m, 1H), 1.51-1.52(d, 6H)。
步骤6. 合成1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-甲腈(P2)
在大约25℃，将化合物C11(390 g，1.7 mol)和POCl3(10.97 kg，71.5 mol)搅拌大约5分钟，然后加热到大约100℃，并在大约100℃下保持大约0.5小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，并在大约60℃下减压浓缩。将残余物用冰(7.8 kg)淬灭，然后在搅拌下，用25%K2CO3溶液(7.8 L)中和，直到该混合物大约为pH=7为止。将该溶液用DCM(3 x 5 L)提取，并将合并的提取物用10% NaHCO3溶液(2 x 3.9 L)洗涤。分离DCM，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将正庚烷(3.9 L)加入到残余物中，并将该混合物在大约25℃下搅拌大约0.5小时。滤出沉淀，用正庚烷(390 mL)洗涤滤饼，并在大约60℃下真空干燥，提供标题化合物P2。产率：338 g(80%)。1H NMR(300 MHz, dmso-d6)δ8.73(s, 1H), 8.29-8.31(d, 1H), 7.89-7.91(d, 1H), 7.67(s, 1H), 5.02-5.06(m, 1H), 1.41-1.43(d, 6H)。
制备例3：4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-甲腈(P3)
步骤1. 合成3-羟基-4-碘苯甲酸(CAS 58123-77-6, C12)
向3-羟基苯甲酸(25 g，181 mmol)的水(180 mL)搅拌溶液中加入1M NaOH水溶液(188 mL)和碘化钠(28.1 g，188 mmol)，而后缓慢的加入次氯酸钠水溶液(0.9M，209 mL)。将该混合物在大约25℃下搅拌大约2小时，然后在冰中冷却，并用浓HCl酸化至pH=3。加入足够数量的10%抗环血酸溶液，得到无色混合物。滤出残余沉淀，用水洗涤，并溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C12。产率∶34 mg(71%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ12.98(br s, 1 H), 10.65(s, 1 H), 7.78(dd, 1 H), 7.32(d, 1 H), 7.11(dd, 1 H)。
步骤2. 合成4-碘代-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS 35387-92-9, C13)
在大约0℃，向化合物C12(84 g，318 mmol)的DMF(300 mL)搅拌溶液中加入K2CO3(177 g，1273 mmol)，而后加入甲基碘(79.3 mL，1273 mmol)。将该混合物在大约25℃下搅拌大约16小时，然后用EtOAc(2 L)稀释，用水(600 mL x 2)洗涤，而后用盐水(100 mL x 2)洗涤。将EtOAc用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供标题化合物C13。产率：84 g(90%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.84(d, 1 H), 7.44(d, 1 H), 7.36(dd, 1 H), 3.93(s, 3 H),3.91(s, 3 H)。
步骤3. 合成4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(C14)
将化合物C13(10 g，38 mmol)的AcOH(92 mL)搅拌溶液用70%浓HNO3(11.9 mL)处理，同时在大约25℃水浴中冷却，而后加入乙酸酐(46 mL)。然后，将该混合物放入预先加热的在大约70℃的油浴中。大约2小时之后，将该反应混合物冷却至大约25℃，用1M NaOH溶液(200 mL)稀释并用EtOAc(200 mL x 2)提取。将合并的提取物用NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用柱色谱纯化残余物，提供标题化合物C14。产率∶10g(78%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ8.50(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 4.01(s, 3 H), 3.84(s, 3 H)。
步骤4. 合成2-氨基-4-碘代-5-甲氧基苯甲酸甲酯(C15)
向化合物C14(19 g，56 mmol)的MeOH(300 mL)搅拌溶液中加入氯化亚锡二水合物(40.7 g，180 mmol)的120 mL 6M HCl溶液中。将该混合物在大约25℃下搅拌大约16小时，然后浓缩。将残余物与饱和氟化钾水溶液一起搅拌，并用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的提取物，过滤，并浓缩。将残余物与DCM和己烷的混合物一起研磨，提供标题化合物C15。产率：14 g(81%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.35(s, 1 H), 7.14(s, 1 H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 3 H)。
步骤5. 合成7-碘代-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(C16)
将化合物C15(17 g，55 mmol)的甲酰胺(170 mL)搅拌溶液在大约160℃下加热大约18小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，用水(170 mL)稀释，并在大约10℃下搅拌大约30分钟。滤出沉淀，用水洗涤，而后用二乙醚洗涤，真空干燥，提供标题化合物C15。产率∶12g(71%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ8.14(s, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.16(br s, 1 H), 3.93(s, 3 H)。
步骤6. 合成6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-甲腈(C17)
将化合物C16(16 g，53 mmol)的二甲基乙酰胺(80 mL)搅拌溶液用氩气脱气大约15分钟，而后加入氰化锌(6.22 g，53 mmol)，而后加入TMEDA(2.38 mL，16 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.85 g，5.3 mmol)和（Xantphos）(3.06 g，5.3 mmol)。将该混合物在大约80℃下、在氩气氛围中加热大约5小时，然后冷却至大约25℃，用二乙醚(1 L)稀释，并过滤。将沉淀溶于MeOH和DCM的混合物(1/4，v/v)中，并通过Celite®过滤。浓缩滤液，并将残余物用柱色谱纯化，提供标题化合物C17。产率∶5.4g(50%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ12.47(br. s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.69(s, 1 H), 4.02(s, 3 H)。
步骤7. 合成4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-甲腈(P3)
将化合物C17(10 g，49.8 mmol)和POCl3(250 mL)的混合物在大约100℃下加热大约16小时，然后冷却至大约25℃，并浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用柱色谱纯化残余物，提供标题化合物P3。产率∶2.8g(27%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ9.11(s, 1 H), 8.75(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 4.14(s, 3 H)。
制备例4：4-氯-6-异丙氧基喹啉-7-甲酰胺(P4)
Figure 495382DEST_PATH_IMAGE028
步骤1. 合成2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(C18)
将浓H2SO4(150 mL)慢慢地加入到2-羟基-5-硝基苯甲酸(1000 g，5.4 mol)的无水MeOH(5 L)溶液中。加入完成之后，将该混合物加热至回流，保持大约24小时。反应完成之后，过滤该混合物，并保留沉淀。浓缩滤液，得到固体残余物。将残余物和前述沉淀溶于EtOAc中，并用水洗涤两次。然后，将EtOAc用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C18。产率∶900g(84%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ11.42(s, 1H), 8.80-8.79(d,1H), 8.31-8.35(dd, 1H), 7.07-7.10(d, 1 H), 4.04(s, 3H)。
步骤2. 合成2-异丙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(C19)
将化合物C18(900 g，4.56 mol)、三苯基膦(1.33 kg，5.02 mol)和2-丙醇(3.8kg，5.02 mol)溶于无水THF(18 L)中，并冷却至大约5℃。加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.01kg，5.02 mol)，将该反应升温至大约25℃，并搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并将残余物用EtOAc(5 L)处理。过滤除去残留的不溶解的固体，并蒸发滤液。用柱色谱纯化残余物，提供标题化合物C19。产率∶760g(70%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ8.60(d, 1H), 8.29-8.34(dd, 1 H), 7.01(d, 1H), 4.73-4.77(m, 1H), 3.90(s, 3H), 1.33(d, 6H)。
步骤3. 合成5-氨基-2-异丙氧基苯甲酸甲酯(C20)
将化合物C19(760 g，3.17 mol)的EtOH(12 L)溶液用钯/炭(76 g)处理，并将该混合物在大约25℃下、在大约50 psig的氢气氛围中搅拌大约1小时。反应完成之后，通过硅藻土过滤该混合物，并用额外的EtOH洗涤滤饼。蒸发滤液，提供标题化合物C20。产率∶600g(60%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ6.83-6.85(d, 1H), 6.76-6.79(dd, 1 H), 4.31-4.37(m, 1H), 3.86(s, 3 H), 2.80-3.60(br. s, 2 H), 1.29-1.31(d, 6H)。
步骤4. 合成5-(((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚基)甲基)氨基)-2- 异丙氧基苯甲酸甲酯(C21)
将化合物C20(600 g，2.88 mol)、Meldrum's酸(640 g，3.44 mol)和原甲酸三乙酯(560 g，3.44 mol)在EtOH(7 L)中的混合物、在回流下加热过夜。将该混合物冷却至大约20℃，过滤收集所得到的沉淀，提供标题化合物C21。产率∶620g(60%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ11.07-11.17(br. d, 1H), 8.53-8.58(d, 1H), 7.69-7.70(d, 1H), 7.29-7.33(dd, 1H), 7.02-7.05(d, 1H), 4.55-4.62(m,1 H), 2.91(s, 3 H), 1.75(d, 6H),1.38-1.40(d, 6H)。
步骤5. 合成6-异丙氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(C22)
在大约240℃，将化合物C21(20 g，55 mmol)逐份加入到预先加热的道氏热载体A(480 mL)中。加入完成之后，在此温度下继续加热和搅拌大约另外5分钟。将该混合物冷却至大约20℃，用柱色谱纯化，得到6.2 g化合物C22和6-异丙氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-甲酸甲酯的混合物。将相同规模的该过程重复另外29次，提供标题化合物C22和6-异丙氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-甲酸甲酯的混合物。产率∶311g(72%)。1H NMR(400 MHz,dmso-d6)δ11.90(s, 2H), 7.94-7.92(d , 1H), 7.87-7.86(d, 1H), 7.83(s, 1H),7.62-7.54(m, 3H), 6.01-6.02 (d, 1H), 5.93-5.91(d, 1H), 4.72-4.66(m, 1H),4.62-4.56(m, 1H), 3.85(s,3H), 3.76(s, 3H), 1.29-1.31(d, 6H), 1.20-1.22(d,6H)。
步骤6. 合成6-异丙氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-7-羧酸(C23)
将化合物C22和6-异丙氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-甲酸甲酯的混合物(311 g，1.19 mol)加入到THF(1.55 L)和水(1.55 L)中。加入氢氧化锂一水合物(199 g，4760mmol)，并将该混合物在大约25℃下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc提取4次，直到水相中不存在6-异丙氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-甲酸甲酯为止。加入1M HCl，将水层调节至大约pH=1，并将水层用EtOAc提取两次。将合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C23。产率∶129g(44%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ11.6-13.0(br. s, 1H), 8.04-8.06(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.20-6.22(d, 1 H),4.69-4.73(m, 1H), 1.30-1.32(d, 6H)。
步骤7. 合成4-氯-6-异丙氧基喹啉-7-甲酰胺(P4)
在回流下，将化合物C23(129 g，520 mmol)和POCl3(2 L)的混合物加热大约6小时。减压浓缩该混合物，得到深色油，将该深色油在大约0℃下立即用10 L饱和氨气二噁烷溶液处理。然后，将该混合物在大约25℃下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物用DCM(1 L)稀释，并用水洗涤。浓缩DCM提取物，获得固体残余物，将其与二乙醚一起研磨，进行纯化，提供标题化合物P4。产率∶55g(40%)。1H NMR(300 MHz, dmso-d6)δ8.90(s,1H), 8.71-8.72(d, 1H), 7.80(br. s, 1H), 7.50(s, 1H), 4.90(m, 1H), 1.47(d, 6H)。
制备例5：5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5)
步骤1. 合成3,5-二羟基-2-萘甲酸甲酯(C24)
将3,5-二羟基-2-萘甲酸(2.2 kg，10.8 mol)的无水MeOH(16 L)溶液冷却至25℃以下，而后在大约3小时期间内加入亚硫酰氯(2.56 kg，21.5mol)。加入之后，将该混合物在大约25℃下搅拌过夜。慢慢地加入额外500 g的亚硫酰氯，并将该混合物再搅拌大约16小时，直到反应完成为止。将该反应混合物浓缩至干，并将残余物吸收在冷水中。使用NaHCO3水溶液，将所得到的悬浮液调节至大约pH=8。滤出沉淀，用水(0.5 L x 3)洗涤，真空干燥，提供标题化合物C24。产率∶2.25 kg(96%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ10.19(s, 1H),10.18(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.39-7.42(d, 1H), 7.14-7.18(t, 1H),6.88-6.90(d, 1H), 3.95(s, 3H)。
步骤2. 合成5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基-2-萘甲酸甲酯(C25)
向化合物C24(500 g，2.3 mol)的1,2-二氯乙烷(7.5 L)溶液中加入咪唑(233 g，3.4 mol)。加入之后，将该混合物加热至大约45℃，并搅拌大约45分钟，而后逐滴加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(453 g，2.7 mol)。然后，将该混合物加热到大约65℃，并在此温度下保持大约两个小时。将水(3 L)加入到该混合物中，并分离二氯乙烷层。用DCM(1 L x 2)提取水相。将合并的DCM提取物用水(2 L x 2)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将冷MeOH加入到残余物中，并搅拌大约10分钟。滤出沉淀，用冷MeOH洗涤，真空干燥，提供标题化合物C25。产率∶900g(86%)。重复该过程，制备额外的化合物C25。1H NMR(300 MHz,dmso-d6)δ 10.35(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.69-7.72(t, 4H), 7.52(m,7H), 6.90-6.96(t, 1H), 6.37-6.41(d, 1H), 3.97(s, 3H), 1.13(s, 9H)。
步骤3. 合成5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(C26)
将三苯基膦(1.15 kg，4.4 mol)溶于THF(13 L)中，在搅拌下，用偶氮二甲酸二异丙酯(885 g，4.4 mol)处理，冷却，并保持温度低于大约25℃。加入完成之后，将该混合物搅拌大约10分钟。然后，在大约1小时期间内，将甲醇(876 mL，21.9 mol)加入到该混合物中，同时冷却，保持温度低于大约25℃。将化合物C25(1.0 kg，2.2 mol)逐份加入到该混合物中。将得到的溶液加热至大约80℃，保持大约1小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，并浓缩至干。用柱色谱纯化残余物，而后在回流下与EtOH和石油醚的3/1混合物一起加热大约1小时，提供标题化合物C26。产率：500 g(49%)。重复该过程，制备额外的化合物C26。1H NMR(300 MHz, dmso-d6)δ8.24(s, 1 H), 7.61-7.77(m, 5 H), 7.42-7.52(m, 7 H), 7.01-7.06(t, 1 H), 6.50-6.53(d, 1 H), 3.97(s, 3H), 3.86(s, 3H), 1.13(s, 9H)。
步骤4. 合成5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酸(C27)
将化合物C26(1.33 kg，2.8 mol)和氢氧化锂一水合物(475 g，11.3 mol)加入到THF(3 L)，MeOH(500 mL)和水(3l)的混合物中。将该混合物在大约25℃下搅拌过夜，而后，用EtOAc(4 L)和水(2 L)稀释该混合物。分离水相，并将EtOAc相用水(2L x 2)提取。将合并的水相用EtOAc(2 L x 2)提取，然后用浓HCl酸化至大约pH=3。滤出沉淀，用水(1 L x 3)洗涤，真空干燥，提供标题化合物C27。产率∶533g(86%)。
重复该过程，制备额外的化合物C27。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ12.80(br. s, 1H), 10.16(s, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.50(s, 1 H), 7.37(d,1 H), 7.15-7.24(m, 1H), 6.92(dd,1 H), 3.90(s, 3 H)。
步骤5. 合成5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5)
在大约25℃，将化合物C27(80 g，360mmol)在DMF(15 mL)和无水THF(2 L)的混合物中的悬浮液用草酰氯(64 mL)处理。将所得到的悬浮液搅拌大约1小时，然后浓缩至干，将残余物悬浮在2 L无水THF中，并在冰中冷却。在大约五至十分钟期间内，加入浓氢氧化铵(220 mL)。然后，将得到的混合物在大约25℃下再搅拌大约二十分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)，并减压蒸发THF。加入水(1 L)，滤出沉淀，用水洗涤，并真空干燥。将所得到的固体悬浮在EtOAc中，并在回流下加热大约2小时。滤出固体，用EtOAc洗涤，干燥，提供标题化合物P5。产率：51 g(65%)。重复这些步骤，总共制备1.0 kg P5。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ10.19(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.80-7.81(br. s, 1H), 7.60-7.61(br.s, 1H),7.51(s, 1H), 7.38-7.41(d, 2H),7.19-7.20(t, 1H), 6.97-6.99(d, 1H), 3.96(s,3H)。
合成5-羟基-3-异丙氧基-2-萘甲酰胺(P6)
Figure 34816DEST_PATH_IMAGE029
利用与化合物P5一样的方法，在步骤3的化合物C25的反应中，用2-丙醇替代MeOH，制备该化合物，提供标题化合物P6。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ9.00-10.8(br.s, 1H),8.28(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.35-7.37(d, 1H), 7.16-7.20(t, 1H), 6.90-6.91(d, 1H), 4.80-4.86(m, 1H), 1.39-1.41(d,1H)。
制备例6：1-氯-7-乙氧基异喹啉-6-甲腈(P7)
Figure 977365DEST_PATH_IMAGE030
步骤1. 合成1-氯-7-羟基异喹啉-6-甲腈(C28)
向化合物P2(10.0 g，40.6 mmol)的250 mL DCM搅拌溶液中加入无水氯化铝(16.3g，122 mmol)。将该反应混合物在回流下加热大约4小时。通过倾析，取出上清液，并将冰加入到保留在烧瓶中的残余物中，进行人工破碎，得到浅黄色悬浮液。滤出固体，用水洗涤，干燥，用醚洗涤，提供标题化合物C28。产率∶8.1g(97%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ11.95(s,1 H),8.65(s, 1H),8.22(d, 1H),7.84(d, 1H),7.69(s, 1 H)。
步骤2. 合成1-氯-7-乙氧基异喹啉-6-甲腈(P7)
在0℃，向化合物C28(9.0 g，44.1 mmol)的190 mL DMF搅拌溶液中加入叔丁醇钾(6.9 g，61.8 mmol)。大约15分钟之后，加入碘乙烷(8.8 mL，110 mmol)。将该反应混合物升温至大约25℃，并搅拌大约4小时。用水稀释该反应混合物，并滤出所得到的沉淀，干燥。然后，将沉淀与MeOH和二乙醚的混合物(9/1，v/v)一起研磨，提供标题化合物P7。产率∶7.6g(83%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ8.72(s, 1H), 8.31(d, 1H),7.90(d, 1H),7.62(s,1H),7.62(s, 1H), 4.37(q, 2H), 1.47(t, 3 H)。
合成1-氯-7-(丙-2-炔-1-基氧基)异喹啉-6-甲腈(P8)
Figure 415299DEST_PATH_IMAGE031
利用与化合物P7一样的方法制备该化合物，在步骤2的化合物C28的反应中，用3-溴丙-1-炔替代碘乙烷，提供标题化合物P8。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 8.78(s, 1 H),8.34(d, 1 H), 7.93(d, 1 H), 7.84(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 3.79(s, 1 H)。
合成1-氯-7-甲氧基-d3-异喹啉-6-甲腈(P9)
Figure 835916DEST_PATH_IMAGE032
利用与化合物P7一样的方法制备该化合物，在步骤2的化合物C28的反应中，用甲基-d3 4-甲基苯磺酸酯替代碘乙烷，提供标题化合物P9。1H NMR(400 MHz, dmso-d6): δ8.73(s, 1 H), 8.31(d, 1 H), 7.91(d, 1 H), 7.63(s, 1 H)。
合成1-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-6-甲腈(P10)
Figure 246169DEST_PATH_IMAGE033
利用与化合物P7一样的方法制备该化合物，在步骤2的化合物C28的反应中，用1-溴-2-甲氧基乙烷替代碘乙烷，提供标题化合物P10。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.28(d, 1H), 8.16(s, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.56(d, 1 H), 4.40(t, 2 H), 3.90(t, 2 H),3.51(s, 3 H)。
制备例7：1-氯-7-(环丙基甲氧基)异喹啉-6-甲腈(P11)
Figure 359619DEST_PATH_IMAGE034
步骤1. 合成1-氯-7-(环丙基甲氧基)异喹啉-6-甲腈(P11)
将三苯基膦(0.78 g，3.0 mmol)的THF(8 mL)溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(0.61g，3 mmol)处理。大约5分钟之后，加入环丙基甲醇(0.29 g，4.0 mmol)，而后加入化合物C28(0.41 g，2.0 mmol)。将该混合物加热大约1.5小时，然后冷却，并浓缩。将残余物与MeOH一起研磨，过滤，提供标题化合物P11。1H NMR(400 MHz,dmso-d6)δ 8.75(s, 1 H), 8.31(d, 1H), 7.91(d, 1 H), 7.64(s, 1 H), 4.20(d, 1 H), 1.35(m, 1 H), 0.65(d, 2 H),0.46(d, 2 H)。
合成1-氯-7-叔丁氧基异喹啉-6-甲腈(P12)
Figure 284849DEST_PATH_IMAGE035
利用与化合物P11一样的方法制备该化合物，在步骤1的化合物C28的反应中，用2-甲基-2-丙醇替代环丙基甲醇，提供标题化合物P12。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.58(d, 1 H), 1.63(s, 9 H)。
合成1-氯-7-环丁氧基异喹啉-6-甲腈(P13)
Figure 509157DEST_PATH_IMAGE036
利用与化合物P11一样的方法制备该化合物，在步骤1的化合物C28的反应中，用环丁醇替代环丙基甲醇，提供标题化合物P13。1H NMR(400 MHz,dmso-d6)δ 8.75(s, 1 H),8.31(d, 1 H), 7.91(d, 1 H), 7.50(s, 1 H), 5.10(quin, 1 H), 2.60-2.56(m, 2 H),2.26-2.18(m, 2 H), 1.93-1.83(m, 1 H), 1.83-1.73(m, 1 H)。
合成1-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)异喹啉-6-甲腈(P14)
Figure 259070DEST_PATH_IMAGE037
利用与化合物P11一样的方法制备该化合物，在步骤1的化合物C28的反应中，用氧杂环丁烷-3-醇替代环丙基甲醇，提供标题化合物P14。1H NMR(400 MHz,dmso-d6)δ8.81(s,1 H), 8.35(d, 1 H), 7.94(d, 1 H), 7.27(s, 1 H), 5.63-5.81(m, 1 H), 5.06(t, 1H), 4.69(m, 2 H)。
制备例8：4-氯-6-异丙氧基喹啉-7-甲腈(P15)
Figure 543420DEST_PATH_IMAGE038
步骤1. 合成4-氯-6-异丙氧基喹啉-7-甲腈(P15)
在搅拌下，将三氯氧磷(28.2 mL，303 mmol)逐滴加入到化合物P4(20 g，75.8mmol)、吡啶(91 mL，1.13 mol)和咪唑(10.3 g，151.5 mmol)的DCM(300 mL)溶液中。将该混合物在大约25℃下搅拌大约30分钟。然后，在冰中冷却该反应混合物，用冷水(100 mL)淬灭，慢慢地加入，使得温度足以保持大约低于5℃。在冷却下，继续搅拌大约另外20分钟。然后，将该混合物倒入1M HCl(500 mL)中，并分离。用DCM提取水相。将合并的DCM提取物用1MHCl、水、Na2CO3溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供标题化合物P15。产率∶12g(64%)。1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ 8.70(d, 1 H), 8.41(s, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.52(s, 1 H), 4.85(quin, 1 H), 1.50(d, 6 H)。
制备例9：4-氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P16)
步骤1. 合成4-氯-6-羟基喹啉-7-甲腈(C29)
向化合物P15(12.0 g，48.6 mmol)的180 mL DCM搅拌溶液中加入无水氯化铝(20.6 g，155 mmol)。将该反应混合物在回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，并在25℃下，将残余物与0.1M HCl(400 mL)一起搅拌2小时。滤出残余的固体，用水、MeOH洗涤，干燥，提供标题化合物C29。产率∶9.6g(96%)。1H NMR:(400 MHz, dmso-d6)δ 11.82(s, 1 H), 8.74(d, 1H); 8.56(s, 1 H), 7.81(d, 1 H), 7.60(s, 1 H)。
步骤2. 合成4-氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P16)
在0℃，向化合物C29(9.6 g，46.9 mmol)的DMF(190 mL)搅拌溶液中加入叔丁醇钾(6.8 g，61 mmol)。大约15分钟之后，加入碘甲烷(7.3 mL，117 mmol)。将该反应混合物升温至大约25℃，并搅拌大约2小时。用水稀释该反应混合物，并滤出所得到的沉淀，干燥。用水、己烷洗涤该固体，真空干燥，提供标题化合物P15。产率∶8.1g(79%)。1H NMR:(400 MHz,CDCl3)δ 8.73(d, 1 H), 8.41(s, 1 H), 7.56(d, 1 H); 7.52(s, 1 H), 4.09(s, 3 H)。
合成4-氯-6-乙氧基喹啉-7-甲腈(P17)
Figure 955947DEST_PATH_IMAGE039
利用与化合物P16一样的方法制备该化合物，在步骤3的化合物C30的反应中，用碘乙烷替代碘甲烷，提供标题化合物P17。1H NMR:(400 MHz, dmso-d6)δ 8.72(s, 1 H), 8.31(d, 1 H), 7.89(d, 1 H), 7.62(s, 1 H), 4.38(q, 2 H), 1.46(t, 3 H)。
制备例10：1-氯-7-(二氟甲氧基)异喹啉-6-甲腈(P18)
Figure 921629DEST_PATH_IMAGE040
步骤1. 合成1-氯-7-(二氟甲氧基)异喹啉-6-甲腈(P18)
将化合物C27(164 mg，0.8 mmol)的DMF(2 mL)溶液用二氟乙酸钠(95 mg，0.8mmol)和碳酸铯(285 mg，0.9 mmol)处理。将该混合物在大约60℃下加热大约1小时。用25mL水和25 mL EtOAc稀释该混合物，分离EtOAc，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用柱色谱纯化残余物，提供标题化合物P18。产率∶133 mg(65%)。1H NMR:(400 MHz, dmso-d6)δ8.93(s, 1 H), 8.48(d,1 H), 8.07(d,1 H), 8.02(dd,1 H), 7.70(t, 1 H)。
制备例11：6-溴-1-氯-7-(三氟甲氧基)异喹啉(P19)
Figure 103212DEST_PATH_IMAGE041
步骤1. 合成6-溴-1-氯-7-(三氟甲氧基)异喹啉(P19)
将6-溴-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1(2H)-酮(CAS 1445564-99-7，410 mg，1.3mmol)的6 mL POCl3悬浮液在回流下加热大约40分钟。将该混合物在冰中冷却，然后倒入冰水中，同时强烈搅拌。冰融化之后，用EtOAc(100 mL)提取该混合物。分离EtOAc，并与饱和NaHCO3水溶液(100 mL)一起搅拌，直到不出现气泡为止。分离EtOAc，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，提供标题化合物P19。产率：130 mg(31%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ8.36(d,1 H), 8.24(d,1 H), 8.22(s, 1 H), 7.56(d,1 H)。
制备例12：1-氯-7-环丙氧基异喹啉-6-甲腈(P21)
Figure 292885DEST_PATH_IMAGE042
步骤1. 合成1-氯-7-(2-氯乙氧基)异喹啉-6-甲腈(C166)
将化合物C28(2.4 g，11.8 mmol)、2-氯乙醇-1-(4-甲基苯磺酸酯)(CAS 80-41-1，5.5g，23.5 mmol)、Triton-405(6.63 g，11.8 mmol)和碳酸铯(4.58g，14.1mmol)在96 mLTHF中的混合物、在大约65℃下加热大约8小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C166。产率∶2.0g(64%)。LCMS: MH+=267.0。
步骤2. 合成1-氯-7-(乙烯氧基)异喹啉-6-甲腈(C167)
在大约-20℃，将化合物C166(1.4g，5.3mmol)的THF(50 mL)溶液用叔丁醇钾(1.2g，10.6mmol)的15 mL THF溶液处理，而后，将该混合物加热至大约25℃，并搅拌大约1小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C167。产率：1.1 g(90%)。LCMS: MH+=230.9。
步骤3. 合成1-氯-7-环丙氧基异喹啉-6-甲腈(P21)
在大约0℃，将化合物C167(220mg，0.9 mmol)的50mL DCM溶液用醚化的重氮甲烷(150mL)、而后醋酸钯(II)(25mg)顺序处理。将该混合物在大约25℃下搅拌过夜，然后过滤该混合物，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物P21。产率∶30 mg(13%)。1H NMR(400MHz, dmso-d6)δ 8.22-8.21(d, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.51-7.50(d, 1H), 3.99-3.95(m, 1 H), 0.97-0.88(m, 4H)。
制备例13：3,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P22)
Figure 379658DEST_PATH_IMAGE043
步骤1. 合成3-氯-7-碘代-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(C168)
将7-碘代-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(CAS 1300031-68-8，2.0 g，6.6 mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(976 mg，7.3 mmol)的AcOH(20 mL)溶液在大约35℃下加热大约18小时。过滤，将沉淀干燥，提供标题化合物C168。产率：1.4 g(63%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ12.25(br. s, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 7.47(s, 1 H), 3.91(s, 3 H)。
步骤2. 合成3,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈(P22)
将化合物C168(2.6 g，7.7 mmol)和氰化亚铜(1.31 g，15.5 mmol)在吡啶(26 mL)中的混合物、在大约120℃下加热大约16小时。将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并将滤液浓缩。将残余物悬浮在甲苯中，浓缩，然后用POCl3(15 mL，160 mmol)和盐酸三乙胺(1.47g，10.7 mmol)处理。将该混合物在回流下加热大约3小时，然后冷却至大约25℃，并浓缩。将残余物与含水NaHCO3一起搅拌。滤出所得到的沉淀，用正己烷洗涤，并真空干燥。将干燥固体悬浮在9/1比例的MeOH/DCM中，并加入固体NaHCO3。将该混合物搅拌大约5小时，过滤，并将滤液浓缩。将残余物与二乙醚一起研磨，并真空干燥，提供标题化合物P22。产率：1.5 g(56%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ8.98(s, 1 H), 8.71(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 4.11(s, 3 H)。
制备例14：4-溴-1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-甲腈(P23)
Figure 945769DEST_PATH_IMAGE044
步骤1. 合成7-异丙氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲腈(C169)
将化合物P2(10.0 g，40 mmol)和盐酸/1,4-二噁烷(4M，100 mL)的水(100 mL)溶液在密封管中、在大约120℃下加热大约18小时。将该混合物冷却至大约25℃，并用水稀释。滤出沉淀，用水洗涤，干燥，提供标题化合物C169。产率：7.5 g(81%)。1H NMR(300 MHz,dmso-d6)δ11.5(br. s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77(s, 1 H), 7.12-7.16(t, 1 H), 6.53-6.56(d, 1 H), 4.85-4.93(m, 1 H), 1.35-1.37(d, 6H)。
步骤2. 合成4-溴-7-异丙氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-6-甲腈(C170)
在大约25℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(14 g，78 mmol)的乙腈(150 mL)溶液逐滴加入到化合物C169(15 g，65 mmol)的乙腈(1.38 L)溶液中，并搅拌大约24小时，得到黄色悬浮液。将该反应混合物浓缩至一半体积。滤出沉淀，用二乙醚洗涤，干燥，提供标题化合物C170。产率：13.0 g(65%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ11.8(br. s, 1H), 8.08(s, 1H),7.84(s, 1 H), 7.52-7.53(d, 1 H), 4.92-4.98(m, 1 H), 1.36-1.38(d, 6 H)。
步骤3. 合成4-溴-1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-甲腈(P23)
将化合物C170(10.0 g，32 mmol)的POCl3(120 mL)悬浮液在回流下加热大约1.5小时。浓缩该混合物，并将残余物溶于DCM中。用K2CO3、盐水洗涤DCM提取物，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物P23。产率：9 g(85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.49(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.65(s, 1 H), 4.87-4.93(m, 1 H), 1.52-1.53(d, 6H)。
制备例15：4-羟基-6-甲氧基异喹啉-7-甲腈(P24)
Figure 247437DEST_PATH_IMAGE045
步骤1. 合成2-((3-溴-4-甲氧苯甲基)氨基)乙酸乙酯(C173)
在大约0℃，向甘氨酸乙酯盐酸盐(17 g，126 mmol)和Et3N(25.2 g，252 mmol)的DCM(100 mL)和MeOH(100 mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(53.1 g，252 mmol)。将该混合物搅拌大约30分钟，而后加入3-溴-4-甲氧苯甲醛(26.8 g，126 mmol)，然后，将该混合物加热至大约25℃，保持大约18小时。加入水(200 mL)和饱和NH4Cl水溶液(100 mL)，并将该混合物用DCM提取。将合并的DCM提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C173。产率∶15 g(45%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 7.52(d, 1H), 7.26(dd, 1 H), 7.05(d, 1 H), 4.08(q, 2 H), 3.82(s, 3 H), 3.64(s, 2 H),3.27(s, 2 H), 2.67(br. s., 1 H), 1.19(t, 3 H)。
步骤2. 合成2-(N-(3-溴-4-甲氧苯甲基)-4-甲基苯磺酰氨基)乙酸乙酯(C174)
在0℃下，向化合物C173(18 g，60 mmol)和吡啶(24 g，298 mmol)的THF(400ml)溶液中加入甲苯磺酰基氯(11.4 g，60 mmol)。在大约25℃下，将该混合物搅拌大约16小时，然后，用浓HCl酸化至大约pH3，并用DCM(3 x 300 mL)提取。将合并的DCM提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C174。产率：17g(63%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.68(d, 2 H), 7.26(d, 2 H), 7.19(s, 1 H), 7.11(dd, 1 H),6.76(d, 1 H), 4.33(s, 2 H), 3.94(q, 2 H), 3.83(s, 2 H), 3.81(s, 3 H), 2.37(s,3 H), 1.08(t, 3H)。
步骤3. 合成2-(N-(3-溴-4-甲氧苯甲基)-4-甲基苯磺酰氨基)乙酸(C175)
在大约25℃下，向化合物C174(17 g，37 mmol)的THF(100 mL)和MeOH(100 mL)溶液中加入氢氧化锂(1.7 g，74 mmol)的水(100ml)溶液。将该混合物搅拌大约4小时，然后，部分地浓缩该混合物，除去THF和MeOH。用浓HCl将剩余溶液酸化至大约pH3，并用DCM(3 x100 mL)提取。用盐水洗涤合并的DCM提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C175。产率：15g(94%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.75(d, 2 H), 7.33(d, 2 H), 7.27(s,1 H), 7.17(d, 1 H), 6.83(d, 1 H), 4.38(s, 2 H), 3.93(s, 2 H), 3.88(s, 3 H),2.43(s, 3 H)。
步骤4. 合成7-溴-6-甲氧基-2-甲苯磺酰基-2,3-二氢异喹啉-4(1H)-酮(C176)
在大约25℃下，向化合物C1175(4.27 g，10 mmol)的DCM(120ml)溶液中加入2滴DMF，而后加入草酰氯(6.3g，50 mmol)。大约2小时之后，蒸发该混合物。将残余物溶于DCM(100 mL)中，并冷却至大约-78℃。逐份加入无水氯化铝(3.32g，25 mmol)。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约40分钟，然后，在大约0℃下搅拌大约2小时。加入水，并分离DCM，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物与MeOH(7.5 mL)和EtOAc(7.5 mL)的混合物一起研磨。过滤收集沉淀，干燥，提供标题化合物C176。产率：1.9 g(46%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.63(d, 2 H), 7.47(s, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.27(d, 2 H), 4.43(s, 2 H),3.99(s, 2 H), 3.89(s, 3 H), 2.39(s, 3 H)。
步骤5. 合成7-溴-6-甲氧基异喹啉-4-醇(C177)
将化合物C176(1.9g，4.6 mmol)和NaHCO3(1.54g，18.5 mmol)在EtOH(50 mL)中的混合物、在回流下加热大约2小时，然后冷却至大约25℃，并浓缩。用EtOAc和水处理残余物。分离EtOAc，并将水相用额外的EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C177。产率：300mg(26%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ10.50(br. s., 1 H), 8.67(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.47(s, 1 H),4.01(s, 3 H)。
步骤6. 合成4-羟基-6-甲氧基异喹啉-7-甲腈(P24)
在大约25℃下，将化合物C177(100 mg，0.39 mmol)、氰化锌(231 mg，2 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(45 mg，0.04 mmol)的在5 mL DMF中混合物搅拌大约10分钟，然后在大约140℃下加热大约6小时。冷却该混合物，浓缩，用水处理残余物，并用EtOAc提取。将EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物P24。产率∶65 mg(82%)。
1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 10.74(s, 1 H), 8.78(s, 1 H), 8.71(s, 1 H),8.13(s, 1 H), 7.53(s, 1 H), 4.06(s, 3 H). .
制备例16：8-氟-5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P25)
步骤1. 合成5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(C178)
将化合物C26(40 g，85 mmol)的THF(150 mL)溶液用四正丁基氟化铵(31 g，119mmol)处理，并在25℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用AcOH中和，而后用水和EtOAc稀释。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C178。产率∶16.50 g(89%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 10.19(s, 1 H), 8.21(s, 1 H), 7.53(s, 1H), 7.39-7.42(d, 1 H), 7.19-7.22(t, 1 H), 6.96(d, 1 H), 3.92(s, 3 H), 3.85(s,3 H)。
步骤2. 合成8-氟-5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(C179)
在大约0℃，将SelectFluor(3.18 g，8.6 mmol)的DMF(10 mL)溶液慢慢地加入到化合物C178(2.00 g，8.6 mmol)的DMF(20 mL)溶液中。搅拌过夜之后，将该混合物用盐水稀释，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C179。产率：90 mg(4%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.49(s, 1 H), 7.52(d,1 H), 6.86(dd, 1 H), 6.77(dd, 1 H), 3.98(s, 3 H), 4.02(s, 3 H)。19F NMR(400MHz, CDCl3)δ-130.68。
步骤3. 合成8-氟-5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P25)
在大约20℃，将化合物C179(90 mg，0.36 mmol)的THF(4 mL)和水(2.5 mL)溶液用氢氧化锂(88 mg，3.6 mmol)处理。搅拌过夜之后，将该混合物用1M HCl酸化，并浓缩至干。将残余物在DCM(5 mL)中搅拌，并用草酰氯溶液(2M，0.27ml)以及催化数量的DMF处理。在大约20℃下，大约1小时之后，过滤该混合物，并浓缩至干。将残余物吸收在THF(2mL)中，并在大约20℃，用氨/二噁烷溶液(0.5M，1 mL)处理。大约1小时之后，过滤该混合物，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物P25。产率∶27 mg(32%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ10.17(br. s., 1 H), 8.32(s, 1 H), 7.81(br. s., 1 H), 7.66(br. s., 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.00(dd, 1 H), 6.82(dd, 1 H), 3.98(s, 3 H)。19F NMR(400 MHz, dmso-d6)δ-134.39。
制备例17：(S)-3,3-二甲基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(P20)
Figure 608011DEST_PATH_IMAGE046
步骤1. 合成(S)-3,3-二甲基-5-(三甲基甲硅烷基氧基)-1,3,7,7a-四氢吡咯并 [1,2-c]噁唑(C30)
将二异丙胺(147 mL，1.05 mol)的无水THF(875 mL)溶液冷却至大约-25℃，并用正丁基锂(2.5M，在己烷中，387 mL，970 mmol)处理。将该混合物在大约-20℃下搅拌大约30分钟，然后冷却至大约-70℃。加入(S)-3,3-二甲基四-氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 99208-71-6，125 g，806 mmol)的THF(163 mL)溶液，保持温度大约低于-60℃。加入完成之后，再将该混合物搅拌大约5分钟，而后在-60℃，加入TMSCl(132 mL，1.05 mol)。然后，将该混合物升温至大约-10℃，而后减压浓缩。将残余物与无水己烷(1 L)一起搅拌，浓缩，然后再次与无水己烷(1 L)一起搅拌，并浓缩。将残余物与无水己烷(1 L)一起搅拌，过滤，并减压浓缩，提供标题化合物C30，其不用进一步纯化，直接进入步骤2。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.16(m, 1 H), 4.00(dd, 1 H), 3.75(dd, 1 H), 3.56(dd, 1 H), 2.54(m, 1H), 2.31(dd, 1 H),1.49(s, 3 H), 1.36(s, 3 H), 0.24(s, 9 H)。
步骤2. 合成(S)-3,3-二甲基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(P20)
将步骤1的粗品化合物C30溶于THF(915 mL)中，并用烯丙基甲基碳酸酯(104 mL，911 mmol)和醋酸钯(II)(9.0 g，40 mmol)处理。将该混合物加热至大约65℃，直到停止气体逸出为止，然后，在气体逸出停止之后，再加热大约1小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，并减压浓缩。用柱色谱纯化残余物，提供标题化合物P20。产率：90 g(73%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.07(dd, 1 H)6.09(dd, 1 H)4.60-4.71(m, 1 H)4.13(dd, 1 H)3.33(dd, 1 H)1.67(s, 3 H)1.56(s, 3 H)。
制备例18：(5S)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L1)
Figure 932813DEST_PATH_IMAGE047
步骤1. 合成(7aS)-3,3,6-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C31)
在大约-78℃，向(S)-3,3-二甲基四-氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，3.0g，19 mmol)的50 mL THF溶液中加入LDA(2M，12.1 mL，20mmol)。将该反应混合物搅拌大约30分钟，然后加入碘甲烷(3.03g，21mmol)。将该反应混合物在大约-78℃下保持大约10分钟，然后，升温至大约25℃下，保持大约1小时。向反应中加入EtOAc(10 mL)和水(10 mL)，淬灭该反应。分离EtOAc，并将水相用额外的EtOAc(50 mL x 2)提取。用盐水洗涤合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C31。产率：3.1 g(92%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.11(m, 2 H), 3.42(m, 1 H), 2.87(dt, 1 H), 2.38(m, 1H), 1.65(s, 3 H), 1.46(s, 3 H), 1.36(m, 2 H), 1.20(s, 1.5 H), 1.19(s, 1.5 H)。
步骤2. 合成(5S)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L1)
将化合物C31(58 mg，0.34 mmol)的MeOH(1.1 mL)溶液用4-甲苯磺酸(1.4 mg，7µmol)处理。将得到的混合物在60℃下搅拌大约4小时。真空浓缩该混合物，提供标题化合物L1。产率：38 mg(86%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.70-3.83(m, 2 H), 3.39-3.49(m, 1H), 2.51-2.64(m, 1 H), 2.30-2.42(m, 1 H), 1.34-1.46(m, 1 H), 1.23(s, 1.5 H),1.21(s, 1.5 H)。
合成(5S)-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L2)
Figure 988101DEST_PATH_IMAGE048
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用NFSI替代碘甲烷。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ 5.24-5.11(m, 1H), 3.83-3.32(m, 3H), 2.68-1.88(m, 2H)。
合成(3R,5R)-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L3)
Figure 878696DEST_PATH_IMAGE049
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用(R)-3,3-二甲基四-氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 103630-36-0，Chemical Communications，2011，47，10037-10039)替代(S)-3,3-二甲基四-氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 99208-71-6)，NFSI替代碘甲烷，而后分离非对映体的产物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.96-5.16(m, 1H), 3.64-3.72(m, 2 H), 3.41-3.49(m, 1 H), 2.53-2.63(m, 1 H), 1.85-2.02(m, 1H)。
合成(5S)-3-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L4)
Figure 675751DEST_PATH_IMAGE050
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用溴乙烷替代碘甲烷。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ4.03-4.17(m, 2 H), 3.37-3.47(m, 1 H), 2.69-2.83(m, 1 H),2.51-2.65(m, 1 H), 2.37(s, 1 H), 1.86-1.96(m, 1 H), 1.33-1.44(m, 1 H), 1.02(t, 1 H), 0.95(t, 3 H)。
合成(5S)-5-(羟甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L5)
Figure 222270DEST_PATH_IMAGE051
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用氯(甲氧基)甲烷替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.63-3.84(m, 2 H), 3.46-3.63(m, 2 H), 3.38(s, 3H), 2.64-2.75(m, 1 H), 2.17-2.39(m, 2 H), 1.75-2.05(m, 1 H)。
合成(3R,5S)-5-(羟甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-2-酮(L11)
Figure 395762DEST_PATH_IMAGE052
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用丙酮替代碘甲烷。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.27-6.42(m, 1 H), 3.62-3.77(m, 2 H), 3.50-3.59(m, 1 H),2.59-2.72(m, 1 H), 1.92-2.04(m, 2 H), 1.23(s, 6 H)。
合成(5S)-3-((苄氧基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L12)
Figure 406444DEST_PATH_IMAGE053
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用CAS 3587-60-8(“苄氧甲基氯”)替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.41(m, 5 H), 6.58(br. s., 1H), 4.46-4.63(m, 2 H), 3.61-3.85(m, 4 H), 3.41-3.53(m, 1 H), 2.66-2.80(m, 1H), 2.30(m, 1 H), 1.98(s, 1 H)。
合成(3S,5S)-3-羟基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L13)
Figure 374400DEST_PATH_IMAGE054
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用CAS 104372-31-8替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, dmso-d 6)δ4.41(dd, 1 H), 4.07(dd, 1 H), 3.82-3.93(m, 1H), 3.34-3.42(m, 1 H), 2.41-2.49(m, 1 H), 1.45-1.53(m, 1 H)。
合成(3R,5S)-3-羟基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L14)
Figure 657482DEST_PATH_IMAGE055
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用CAS 127184-05-8替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, dmso-d 6)δ5.79(d, 1 H), 4.22-4.32(m, 1 H), 4.16(td, 1H), 4.01(dd, 1 H), 3.32-3.36(m, 1 H), 3.17(d, 1 H), 1.84-1.95(m, 2 H)。
合成(3S,5S)-5-(羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L15)和(3R,5S)-5- (羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L16)
Figure 369087DEST_PATH_IMAGE056
利用与化合物L1一样的方法制备这些化合物，在步骤1中，用1,1,1-三氟-2-碘乙烷(慢慢地加入)替代碘甲烷，而后在步骤2之前，利用硅胶色谱分离非对映体的产物。将步骤2应用于各个非对映异构体，提供标题化合物L15和L16。L15：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.48(br. s., 1 H), 3.67-3.79(m, 2 H), 3.52-3.62(m, 1 H), 2.74-2.91(m, 2 H),2.28(dd, 1 H), 1.99-2.15(m, 2 H)。L16：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.12(br. s., 1 H)3.77-3.86(m, 2 H)3.43-3.52(m, 1 H)2.83-2.98(m, 1 H)2.71-2.82(m, 1 H)2.45-2.56(m, 1 H)1.99-2.15(m, 1 H)1.89(dd, 1 H)1.51-1.58(m, 1 H)。
合成(5S)-5-(羟甲基)-3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L20)
Figure 234274DEST_PATH_IMAGE057
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用四氢-4H-吡喃-4-酮(CAS 29943-42-8)替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ4.30(d, 1 H), 3.60-3.77(m,4 H), 3.51-3.60(m, 1 H), 3.43-3.51(m, 1 H), 3.34-3.42(m, 1 H), 2.93(t, 1 H),2.51(t, 1 H), 1.98-2.08(m, 1 H), 1.86-1.94(m, 2 H), 1.80(ddd, 1 H), 1.58-1.69(m, 1 H), 1.41-1.52(m, 1 H), 1.24(dd, 1 H)。
合成(5S)-5-(羟甲基)-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(L22)
Figure 373132DEST_PATH_IMAGE058
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用CAS 6704-31-0(氧杂环丁烷-3-酮)替代碘甲烷，提供步骤2使用的(6S,7aS)-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C81)。1H NMR(400 MHz, dmso-d 6)δ5.82(d, 1 H),4.70-4.80(m, 2 H), 4.46(d, 1 H), 4.36-4.44(m, 2 H), 3.42(dd, 1 H), 3.27-3.31(m, 1 H), 2.80-2.91(m, 1 H), 1.83-1.98(m, 2 H)。
合成(5S)-3-苄基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L28)
Figure 894243DEST_PATH_IMAGE059
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用苄基溴替代碘甲烷。1HNMR(400 MHz, dmso-d 6)δ7.64(s, 1H), 7.31(t, 2H), 7.24(m, 3H), 4.74(t, 1H),3.16(q, 2H), 3.02(dd, 1H), 2.64(m, 2H), 2.54(s, 1H), 1.82(m, 2H)。
合成(3R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L31)
Figure 143959DEST_PATH_IMAGE060
利用与化合物L1一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C49替代化合物C30，NFSI替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.03(dd, 1 H), 3.98(d, 1 H), 3.73(d, 1 H), 3.66-3.64(m, 1 H), 3.58-3.55(m, 1 H), 3.47-3.38(m, 2 H), 2.51-2.40(m, 1 H), 2.32-2.26(m, 2 H), 1.91(ddd, 1 H), 1.80(d, 1 H), 1.56-1.36(m, 2 H)。
制备例19：(3S,5S)-3-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L7)
Figure 129232DEST_PATH_IMAGE061
步骤1. 合成(7aS)-6-乙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C32)
在大约-78℃，向(S)-3,3-二甲基四-氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS99208-71-6，1.0g，6.4 mmol)的30 mL THF溶液中加入LDA(2M，4.0 mL，8.0 mmol)。将该反应混合物搅拌大约30分钟，然后加入溴乙烷(0.80g，7.2mmol)。将该反应混合物在大约-78℃下保持大约10分钟，然后，升温至大约25℃，保持大约25分钟。向反应中加入EtOAc(10mL)和水(10 mL)，淬灭该反应。分离EtOAc，并将水相用额外的EtOAc(50 mL x 2)提取。用盐水洗涤合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C32。产率：0.80 g(68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.04-4.18(m, 2 H), 3.35-3.49(m, 1 H), 2.71-2.84(m, 1 H), 2.50-2.65(m, 1 H), 2.13-2.38(m, 1 H), 1.77-1.96(m, 1 H), 1.68(s, 1H), 1.64(s, 2 H), 1.47(s, 3 H), 1.35-1.44(m, 1 H), 1.02(t, 1 H), 0.94(t, 2H)。
步骤2. 合成(6S,7aS)-6-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C33)和(6R,7aS)-6-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮 (C34)
在大约-78℃，向化合物C32(0.80 g，4.4mmol)的5 mL THF溶液中加入LDA(2M，2.8mL，5.6mmol)。将该反应混合物搅拌大约30分钟，然后用N-氟二(苯磺酰基)亚胺(NFSI)(1.65g，5.3mmol)的10 mL THF溶液处理。将该反应混合物在大约-78℃下保持大约10分钟，然后，升温至大约25℃下，保持大约1小时。向反应中加入EtOAc(10 mL)和水(10 mL)，淬灭该反应。分离EtOAc，并将水相用额外的EtOAc(50 mL x 2)提取。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于DCM(20ml)中，并过滤。浓缩滤液，用柱色谱分离残余物，提供标题化合物C33(产率：180mg，20%)和C34(产率：403 mg，45%)。
C33：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.17(dd, 1 H), 3.84-3.95(m, 1 H), 3.47(dd,1 H), 2.54(ddd, 1 H), 1.95-2.11(m, 2 H), 1.78-1.95(m, 1 H), 1.72(s, 3 H),1.49(s, 3 H), 1.07(t, 3 H)。
C34：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.29-4.40(m, 1 H), 4.17(dd, 1 H), 3.34-3.43(m, 1 H), 2.42(ddd, 1 H), 1.98-2.11(m, 1 H), 1.76-1.83(m, 1 H), 1.71(ddd, 1H), 1.65(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 1.01(t, 3 H)。
步骤3：合成(3S,5S)-3-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L7)
将化合物C33(180 mg，0.9 mmol)的MeOH(5 mL)溶液用4-甲苯磺酸(23 mg，135µmol)处理。 将得到的混合物在大约70℃下搅拌大约4小时。真空浓缩该混合物，提供标题化合物L7。产率∶150 mg(100%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.75(dd, 1 H), 3.69(dd, 1 H),3.56(dd, 1 H), 2.31-2.44(m, 1 H), 1.96-2.12(m, 2 H), 1.68-1.85(m, 1 H), 1.03(t, 3 H)。
合成(S)-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L6)
Figure 438991DEST_PATH_IMAGE062
利用与化合物L7一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用NFSI替代溴乙烷。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ4.07-4.18(m, 1 H), 3.78-3.92(m, 1 H), 2.72-2.83(m, 1 H),2.04-2.18(m, 1 H)。
合成(3R,5S)-3-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L8)
Figure 198130DEST_PATH_IMAGE063
利用与化合物L7一样的方法制备该化合物，在步骤3中，用化合物C34替代化合物C33。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.90-4.01(m, 1 H), 3.81(dd, 1 H), 3.46(dd, 1 H),2.29-2.47(m, 1 H), 2.00-2.11(m, 1 H), 1.83-2.00(m, 1 H), 1.64-1.83(m, 1 H),1.02(t, 3 H)。
合成(3R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L9)和(3S,5S)-3-氟-5-(羟 甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L10)
Figure 251537DEST_PATH_IMAGE064
利用与化合物L7和L8一样的方法制备这些化合物，在步骤1中，用碘甲烷替代溴乙烷，而后在步骤2之前，利用色谱分离非对映体的产物。L9：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.77-3.83(m, 1 H), 3.69-3.77(m, 1 H), 3.53-3.62(m, 1 H), 2.42-2.60(m, 2 H), 1.53-1.64(m, 3 H)。
L10：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.73-3.80(m, 1 H), 3.70(td, 1 H), 3.55-3.63(m, 1 H), 2.26-2.40(m, 1 H), 2.07-2.22(m, 1 H), 1.59(d, 3 H)。
合成(3S,5S)-3-((苄氧基)甲基)-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L17)和(3R, 5S)-3-((苄氧基)甲基)-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L18)
Figure 91317DEST_PATH_IMAGE065
利用与化合物L7和L8一样的方法制备这些化合物，在步骤1中，用NFSI替代溴乙烷，在步骤2中，用苄氧甲基氯(CAS 3587-60-8)替代NFSI，而后色谱分离非对映体产物。然后，对各个非对映异构体进行步骤3。L17：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.42(m, 5 H),6.40-6.55(m, 1 H), 4.60(s, 2 H), 3.88-4.00(m, 1 H), 3.69-3.85(m, 3 H), 3.46(dd, 1 H), 2.35-2.56(m, 1 H), 2.16-2.33(m, 1 H)。L18：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.70(br. s., 1 H), 7.24-7.39(m, 5 H), 4.52-4.63(m, 2 H), 3.63-3.86(m, 4 H),3.48(br. s., 1 H), 2.61(d, 1 H), 1.95-2.13(m, 1 H)。
合成(3R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-2-酮(L19)
Figure 509660DEST_PATH_IMAGE066
利用与化合物L7一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用NFSI替代溴乙烷，在步骤2中，用丙酮替代NFSI。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.45-3.42(m, 1 H), 3.27(s, 1 H),2.57-2.49(m, 1H), 1.98-1.90(m, H), 1.86-1.83(m, 3 H), 1.32-1.31(m, 3H)。
合成(5S)-3-羟基-5-(羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L21)
Figure 802101DEST_PATH_IMAGE067
利用与化合物L7一样的方法制备这些化合物，在步骤1中，用1,1,1-三氟-2-碘乙烷(慢慢地加入)替代溴乙烷，在步骤2中，用CAS 104372-31-8替代NFSI。LCMS: Rt=1.128min(213.7, MH+); 1.258(213.7, MH+)。
合成(5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(L26)
Figure 659199DEST_PATH_IMAGE068
利用与化合物L7一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 170885-05-9)替代(S)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 99208-71-6)，1,1,1-三氟-2-碘乙烷(慢慢地加入)替代溴乙烷。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.57-3.53(m, 1 H), 3.46-3.38(m, 2 H), 2.93-2.80(m, 1 H), 2.70-2.35(m, 2 H), 2.27-2.10(m, 1 H)。
制备例20：(3S,5S)-3-氟-3-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L23)
Figure 353485DEST_PATH_IMAGE069
步骤1. 合成(7aS)-3,3-二甲基-5-氧代六氢吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸甲酯 (C35)
在大约-78℃，向(S)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 99208-71-6，7.0 g，45 mmol)的THF(70 mL)溶液中逐滴加入LDA(2.0m，56.4 mL，113mmol)。将该反应混合物搅拌大约30分钟，而后用一份碳酸二甲酯(10.2 g，113 mmol)处理。将该混合物在大约-78℃下再搅拌大约10分钟，然后，升温至大约25℃，并搅拌大约1小时。加入饱和磷酸二氢钾水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C35。产率∶6.8g(71%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.43-4.53(m,1H, 次要非对映异构体)，4.16-4.25(m, 1H, 主要非对映异构体)，4.08-4.16(m, 1H, 两个非对映异构体)，3.85(dd, 1H, 主要非对映异构体)，3.81(s, 3H, 主要非对映异构体)，3.79(s, 3H, 次要非对映异构体)，3.64(d, 1H, 次要非对映异构体)，3.53-3.60(m, 1H,主要非对映异构体)，3.43-3.51(m, 1H, 次要非对映异构体)，2.49-2.57(m, 1H, 次要非对映异构体)，2.34-2.44(m, 1H, 主要非对映异构体)，2.22-2.33(m, 1H, 主要非对映异构体)，1.98(dt, 1Hm 次要非对映异构体)，1.68(s, 3 H, 次要非对映异构体)，1.67(s,3H, 主要非对映异构体)，1.48(s, 3H, 两个非对映异构体)。
步骤2. 合成(7aS)-6-氟-3,3-二甲基-5-氧代六氢吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸甲 酯(C36)
将化合物C35(6.8 g，32 mmol)的THF(128 mL)溶液用DBU(5.8 g，38 mmol)处理。将该混合物在大约25℃下搅拌大约15分钟，然后冷却至大约0℃，并用NFSI(12.1 g，38mmol)处理。在大约0℃下保持大约15分钟，然后升温至大约25℃，保持大约3小时。浓缩该混合物，并将残余物用EtOAc稀释，用10% K2CO3水溶液洗涤。分离该混合物，并将水层用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C36。产率：5.0 g(68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.37-4.33(m, 1H), 4.13-4.10(m, 1H),3.83(s, 3H), 3.51-3.43(m, 1H), 2.49-2.42(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.46(s, 3H)。
步骤3. 合成(6R,7aS)-6-氟-6-(羟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C37)和(6S,7aS)-6-氟-6-(羟甲基)-3,3-二甲基四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C38)
在大约0℃，将化合物C36(6.0 g，26 mmol)的EtOH(100 mL)溶液用加入的一份NaBH4(1.7 g，44 mmol)处理。将该混合物在大约0℃下搅拌大约1.5小时，而后用1M HCl处理，然后浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C37(产率：1.8 g，34%)和C38(产率：400mg，8%)。C37：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.19(dd, 1 H), 3.80-4.06(m, 3 H), 3.46-3.54(m, 1 H), 2.79(ddd, 1 H), 2.10(dd, 1 H), 1.97-2.08(m, 1 H), 1.72(s, 3 H),1.50(s, 3 H)。C38：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.36-4.45(m, 1 H), 4.19(dd, 1 H),3.93-4.04(m, 1 H), 3.78-3.88(m, 1 H), 3.39-3.49(m, 1 H), 2.49(dd, 1 H), 2.40(ddd, 1 H), 1.97-2.14(m, 1 H), 1.67(s, 3 H), 1.54(s, 3 H)。
步骤4. 合成(6S,7aS)-6-氟-6-(氟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C39)
将化合物C37(1.5 g，7.4 mmol)的CHCl3(30 mL)和吡啶(3.0 mL，37 mmol)溶液冷却至大约-78℃，并用DAST(2.1 mL，16 mmol)处理。将该混合物升温至大约25℃，并搅拌大约18小时，然后在大约45℃下加热大约2小时。将该混合物冷却至大约-78℃，并加入MeOH，进行淬灭。将该混合物升温至大约25℃，搅拌大约30分钟，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C39。产率：450 mg(30%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.68-4.62(m, 1 H),4.58-4.51(m, 1 H); 4.19(dd, 1 H), 4.03-3.95(m, 1 H), 3.49(t, 1 H), 2.84-2.79(m, 1 H), 2.14-2.03(m, 1 H), 1.70(s, 3 H), 1.52(s, 3 H)。
步骤5. 合成(3S,5S)-3-氟-3-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L23)
向化合物C39(450 mg，2.2 mmol)的50.4 mL乙腈和5.6 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(19 mg，0.11 mmol)。将该反应混合物在大约25℃下搅拌大约16小时，然后在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L23。产率：260 mg(72%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.47(br s, 1H), 4.73-4.65(m, 1H), 4.62-4.51(m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.58(br s, 1H), 2.72-2.62(m,1H), 2.16-2.07(m,1 H), 2.03-2.00(m, 1H)。
合成(3R,5S)-3-氟-3-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L24)
Figure 191997DEST_PATH_IMAGE070
利用与化合物L23一样的方法制备该化合物，在步骤4中，用C38替代C37。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 4.67(dd, 1 H), 4.63(d, 1 H), 3.82-3.90(m, 1 H), 3.62(dd, 1H), 3.48(dd, 1 H), 2.27-2.52(m, 2 H)。
制备例21：(5S)-5-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L25)
Figure 237314DEST_PATH_IMAGE071
步骤1. 合成(3R,7aS)-6-羟基-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C40)
在大约-78℃，向(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 170885-05-9，1.0 g，4.3 mmol)的THF(20 mL)溶液中加入LDA(2.0M，3.0 mL)。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约0.5小时，然后，在大约-78℃，逐滴加入(1R)-(-)-10-樟脑磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(樟脑磺哑嗪，CAS 104372-31-8，1.0 g，4.7 mmol)的THF(10 mL)溶液。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后，在大约25℃下搅拌大约1.5小时。加入10 mL的EtOAc和10 mL的水，并浓缩该混合物。将残余物用水稀释，并用EtOAc提取。将EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C40。产率：450 mg(42%)。LCMS: m/z, 250.1(M+1)，保留时间∶0.748 min
步骤2. 合成(3R,7aS)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C41)
将化合物C40(468 mg，1.8 mmol)、氧化银(I)(232 mg，1.0 mmol)和碘甲烷(710mg，5.0 mmol)在乙腈(20 mL)中的混合物、在大约25℃下搅拌大约6小时。加入额外的氧化银(I)(464 mg，2.0 mmol)和碘甲烷(710 mg，5.0 mmol)，大约18小时之后，过滤该混合物，浓缩，提供标题化合物C41，其不用进一步纯化，直接使用。产率∶370mg(75%)。LCMS: m/z, 263.9(M+1)，保留时间∶0.883 min
步骤3. 合成(5S)-5-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L25)
将化合物C41(430 mg，1.6 mmol)的AcOH(8 mL)和水(2 mL)溶液在大约75℃下搅拌大约30分钟。浓缩该混合物，加入MeOH，并将得到的混合物再次浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L25。产率∶204 mg(86%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ6.19(br. s, 1 H)3.89-3.86(m, 1 H), 3.68-3.65(m, 2 H), 3.49-3.43(m, 4 H), 2.45-2.42(m, 1 H),2.30-2.00(m, 1 H), 1.68-1.64(m, 1H)。
制备例22：(S)-6-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(L27)
Figure 632523DEST_PATH_IMAGE072
步骤1. 合成(S)-3',3'-二甲基二氢-1'H-螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[1,2-c]噁 唑]-5'(3'H)-酮(C42)
在大约-78℃，将(S)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 99208-71-6，233 mg，1.5 mmol)的THF(10 mL)溶液用LDA(2.0 m，1.6 mL)处理。加入1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2,2-二氧化物(CAS 1072-53-3，242 mg,1.9 mmol)的THF(10 mL)溶液，加入速度应该保持内部温度小于大约-65℃。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后，升温至大约-20℃。将该混合物搅拌大约45分钟，并逐渐地升温至大约-3℃，而后再冷却至大约-78℃。加入LDA(2.0M，1.95 mmol)，并将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后，慢慢地加热至大约25℃，并保持大约8小时。将该混合物用半饱和的NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc提取。将EtOAc提取物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C42。产率∶120 mg(44%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.29-4.21(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.43-3.38(m, 1H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.94-1.90(m,1H), 1.61(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.19-1.14(m, 1H), 1.25-1.17(m,1H),1.16-1.14(m,1H), 0.95-0.94(m,1H), 0.93-0.90(m,1H)。
步骤2. 合成(S)-6-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-4-酮(L27)
向化合物C42(120 mg，0.66 mmol)的4.5 mL乙腈和0.5 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(12 mg，0.06 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，提供标题化合物L27，其不用进一步纯化，直接用于下一步。产率：105 mg。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.82-3.82(m,1H), 3.80-3.50(m,1H), 2.33-2.30(m,1H), 1.98-1.94(m,1H), 1.04-1.02(m, 2H), 0.81-0.80(m, 2H)。
制备例23
(3R,5S)-3-氟-3-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L29)
Figure 181316DEST_PATH_IMAGE073
步骤1. 合成(7aS)-6-烯丙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮 (C43)
在-78℃，向(S)-3,3-二甲基四-氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 99208-71-6，10g，64.5 mmol)的THF(160 mL)搅拌溶液中加入LDA(2M，40.3 mL)，并将该混合物搅拌大约0.5小时。加入烯丙基溴(6.2 mL，71 mmol)，并将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后升温至大约25℃，并搅拌大约1小时。用EtOAc-水(1:1，60 mL)淬灭，并分离。用EtOAc提取水相，并将合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L29。产率∶8.85g(70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.78-5.71(m, 1H), 5.14-5.02(m, 2H), 4.13-4.03(m, 2H), 3.40-3.36(m, 1H), 2.90-2.72(m, 1H), 2.63-2.42(m, 1H), 2.35-2.15(m, 2H), 1.95-1.87(m, 1H), 1.64(s, 3H), 1.44(s, 3H)。
步骤2. 合成(6S,7aS)-6-烯丙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C44a)
在-78℃，向L29(5.0 g，25.6 mmol)的THF(80 mL)搅拌溶液中加入LDA(2M，16.0mL)。大约0.5小时之后，加入NFSI(8.89 g，28.2 mmol)的THF(20 mL)溶液，并将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟。将该反应混合物升温至大约25℃，保持大约1小时。将该混合物用EtOAc-水(1:1)淬灭。用EtOAc提取水相，并将合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C44a。产率：1.9 g(35%)。还获得非对映异构体C44b。产率：1.1 g(20%)。C44a：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.78-5.68(m, 1H), 5.19-5.15(m, 2H), 4.30-4.25(m, 1H), 4.11(dd, 1H), 3.33(t, 1H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.37-2.27(m, 1H), 1.85-1.70(m, 1H), 1.59(s, 3 H), 1.48(s, 3H)。C44b：1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.85-5.76(m, 1H), 5.29-5.23(m, 2H), 4.14(dd, 1H),3.89-3.81(m, 1H), 3.44(t, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.62-2.51(m, 2H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.54(s, 3 H), 1.47(s, 3H)。
步骤3. 合成(6R,7aS)-6-氟-6-(2-羟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C45)
在大约-78℃下，将臭氧化的氧气流鼓入化合物C44a(500 mg，1.4 mmol)的DCM(20mL)溶液中，鼓入大约15分钟。使氩气流通过该混合物大约15分钟，然后，在大约-78℃，用二甲硫醚(5 mL)处理该混合物，并在大约-78℃下搅拌大约1小时。蒸干该反应混合物，并将残余物溶于THF(18 mL)和水(2 mL)中。加入NaBH4(183 mg，4.6 mmol)，并将该混合物在大约25℃下搅拌大约2小时。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C45无色液体，其不用进一步纯化，直接使用。产率∶370 mg(71%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ4.61(t, 1H), 4.11-4.08(m,1H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.62-3.52(m, 2H), 3.47(t, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.05-1.91(m, 3H), 1.56(s, 3H), 1.36(s, 3H)。
步骤4. 合成(6R,7aS)-6-氟-6-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C46)
在大约-78℃，向化合物C45(370 mg，1.7 mmol)的CHCl3(15 mL)溶液中加入吡啶(0.69 mL，8.5 mmol)，而后加入DAST(0.4 mL，3.07 mmol)。将该混合物升温至大约25℃，并搅拌大约18小时。然后，将该混合物冷却至大约-78℃，并缓慢的加入MeOH，进行淬灭。在大约-78℃，经过大约30分钟之后，将该混合物升温至大约25℃，并搅拌大约30分钟，而后蒸干。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C46。产率∶120 mg(32%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.80-4.53(m, 2H), 4.17-4.14(m, 1H), 3.96-3.91(m, 1H), 3.46(t, 1H), 2.76-2.71(m, 1H), 2.34-2.19(m, 2H), 2.09-1.98(m, 1H), 1.68(s, 3H), 1.44(s, 3H)。
步骤5. 合成(3R,5S)-3-氟-3-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L29)
向化合物C46(130 mg，0.62 mmol)的5 mL乙腈和0.5 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(11 mg，0.06 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L29。产率∶170 mg(83%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.86(br. s., 1 H), 4.52-4.96(m, 2 H), 3.72-3.90(m, 2H), 3.55-3.72(m, 1 H), 2.53-2.73(m, 1 H), 2.31-2.51(m, 1 H), 2.05-2.31(m, 2H)。
制备例24：(3R,5S)-5-(羟甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L30)
Figure 207041DEST_PATH_IMAGE074
步骤1. 合成(6S,7aS)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-3,3-二甲基四氢吡咯并 [1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C47)
将(S)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 99208-71-6，10.0 g，64 mmol)的THF(200 mL)搅拌溶液冷却至大约-78℃，并加入LDA(2M，80 mL，160 mmol)。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约30分钟，而后加入四氢-4H-吡喃-4-酮(CAS 29943-42-8，15 mL，160 mmol)/THF(50 mL)。将该混合物升温至大约25℃，并搅拌大约2小时，而后用EtOAc-水(1:1)淬灭该反应。分离EtOAc，并将水层用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C47。产率∶12g(74%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d 6)δ4.14(m, 1 H), 3.97-4.07(m, 3 H), 3.34-3.42(m, 3H), 2.59-2.63(m, 1 H), 1.99-2.05(m, 2 H), 1.44-1.67(m, 10 H)。
步骤2. 合成(S)-6-(二氢-2H-吡喃-4(3H)-亚基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2- c]噁唑-5(3H)-酮(C48)
将三乙胺(38 mL，274 mmol)加入到化合物C47(7.0 g，27 mmol)的DCM(150 mL)搅拌溶液中。将得到的混合物冷却至大约0℃，并加入甲磺酰氯(10.6 mL，137 mmol)。将该反应混合物升温至大约25℃，并搅拌大约16小时，而后用DCM和水稀释。分离DCM，并用DCM提取水层。将合并的DCM提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C48。产率：1.0 g(16%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ5.61(dd, 1 H), 4.22-4.27(m, 1 H), 4.14-4.15(m, 2 H), 4.05-4.08(dd, 1 H), 3.79-3.81(m, 2 H), 3.40-3.45(m, 1 H), 3.25(d, 1 H), 2.15-2.20(m , 2 H), 2.10(ddd, 1 H), 1.92-2.04(m,1 H), 1.65(s, 3H), 1.45(s, 3 H)。
步骤3. 合成(6R,7aS)-3,3-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)四氢吡咯并[1,2-c] 噁唑-5(3H)-酮(C49)
向化合物C48(1.1 g，4.6 mmol)的EtOAc(50 mL)搅拌溶液中加入二氧化铂(105mg，0.46 mmol)。将该反应混合物在大约50 psi氢气氛围中、在大约25℃下摇动大约4小时。过滤该混合物，并将固体用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并将残余物用色谱纯化，提供标题化合物C49。产率：0.75 g(68%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ4.14(m, 1 H), 4.04-4.07(dd, 1H), 3.96-4.00(m, 2 H), 3.34-3.42(m, 3 H), 2.59-2.62(m, 1 H), 1.98-2.05(m, 2H), 1.83-1.89(m, 1 H), 1.65-1.66(m, 3 H), 1.44-1.61(m, 7 H)。
步骤4. 合成(3R,5S)-5-(羟甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-酮(L30)
将化合物C49(300 mg，1.25 mmol)的乙腈(5 mL)和水(0.5 mL)溶液用4-甲苯磺酸(11.9 mg，0.06 mmol)处理。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L30。产率：225 mg(90%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.69(s, 1 H), 3.97(d, 2 H), 3.65(m, 2 H), 3.47-3.36(m,3 H), 3.07(m, 1 H), 2.48-2.43(m, 1 H), 1.99-2.07(m, 2 H), 1.82-1.88(m, 1 H),1.63-1.66(m, 1 H), 1.41-1.49(m, 3 H)。
制备例25：(3R,5S)-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L32)
Figure 474074DEST_PATH_IMAGE075
步骤1. 合成(6R,7aS)-6-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2- c]噁唑-5(3H)-酮(C50)
在大约-78℃，将DAST(0.41 mL，2.9 mmol)逐滴加入到化合物C81(0.51 g，2.2mmol)的DCM(20 mL)溶液中。大约2小时之后，将反应温度升至大约0℃，用50 mL大约pH7的磷酸盐缓冲液淬灭，并升温至大约25℃。分离DCM，并用DCM提取水层两次。将合并的DCM层用NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，得到被烯族副产物污染的化合物C50的样品(0.47 g)。为了除去烯烃，将样品溶于EtOH(15 mL)中，用Pearlman's催化剂(170 mg)处理，并在40 psi下氢化大约2小时。过滤该混合物，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C50。产率：0.14 g(36%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.93-5.09(m, 2 H)4.74-4.87(m, 1 H)4.53-4.65(m, 1 H)4.16-4.25(m, 1 H)4.10-4.15(m, 1H)3.52-3.67(m, 1 H)3.47(t, 1 H)2.32(ddd, 1 H)1.75(td, 1 H)1.65(s, 3 H)1.48(s, 3 H)。步骤1还获得(6S,7aS)-3,3-二甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C51)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.93(dd, 1 H), 4.79(dd, 1 H), 4.60-4.68(m, 1 H),4.40(t, 1 H), 4.13-4.22(m, 1 H), 4.06-4.13(m, 3 H), 3.39-3.47(m, 1 H), 3.16-3.35(m, 2 H), 2.37(ddd, 1 H), 1.60(s, 3 H), 1.46-1.56(m, 1 H), 1.44(s, 3 H)。
步骤2. 合成(3R,5S)-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L32)
将化合物C50(130 mg，0.56 mmol)溶于18 mL乙腈和2 mL水中，并用4-甲苯磺酸(5mg，0.03 mmol)处理。将得到的混合物在大约25℃下搅拌大约18小时，另外在大约95℃下再搅拌大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L32。产率∶68 mg(64%)。不用进一步表征，直接使用。
制备例26：(3R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L33)
Figure 672974DEST_PATH_IMAGE076
步骤1. 合成(6R,7aS)-6-氟-6-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C52)
在大约0℃，将六甲基二硅胺化锂(1M，1.3 mL)加入到化合物C37(180 mg，0.89mmol)的THF(6ml)溶液中。 大约0分钟之后，加入碘甲烷(0.55 mL，8.8 mmol)。将该混合物升温至大约25℃，并搅拌大约12小时。再加入另外的六甲基二硅胺化锂和碘甲烷，并将该混合物再搅拌大约12小时。然后，用水和EtOAc处理该反应。分离EtOAc，并将水相用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C52。产率∶116 mg(60%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.17(dd, 1 H), 3.99(dd, 1 H),3.64-3.78(m, 2 H), 3.40-3.52(m, 4 H), 2.78(ddd, 1 H), 1.94-2.11(m, 1 H), 1.72(s, 3 H), 1.49(s, 3 H)。
步骤2. 合成(3R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L33)
将化合物C52(116 mg，0.53 mmol)溶于18 mL乙腈和2 mL水中，并用4-甲苯磺酸(5mg，0.03 mmol)处理。将得到的混合物在大约25℃下搅拌大约18小时，另外在大约95℃下再搅拌大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L33。产率：89 mg(94%)。不用进一步表征，直接使用。
制备例27：(3R,5S)-5-(羟甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(L34)
Figure 761759DEST_PATH_IMAGE077
步骤1. 合成(3R,5S)-5-(羟甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-酮(L34)
向化合物C51(130 mg，0.62 mmol)的8 mL乙腈和0.5 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(6 mg，0.03 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约6小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L34。产率∶35 mg(33%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.04(bs, 1 H), 4.91(t, 1 H), 4.80(t, 1 H), 4.69(t, 1 H),4.46(t, 1 H), 3.75-3.80(m, 2 H), 3.42-3.47(m, 1 H), 3.20-3.26(m, 1 H), 2.89-2.96(m, 1 H), 2.33-2.40(m, 2 H)。
制备例28：(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L36)
Figure 20702DEST_PATH_IMAGE078
步骤1. 合成(7R,7aS)-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C53)
将溴化亚铜-二甲硫醚复合物(11.9 g，57 mmol)的醚(100 mL)悬浮液冷却至大约-10℃，并慢慢地加入甲基锂溶液(1.6M，71.4 mL，114 mmol)。然后，将该混合物冷却至大约-73℃，并慢慢地加入TMSCl(7.18 mL，57 mmol)。完成加入之后，将该混合物保持大约15分钟，而后慢慢地加入化合物P20(3.50 g，23 mmol)/THF(10 mL)。在大约-78℃，将该混合物再保持大约75分钟，而后升温至大约0℃。将该混合物在大约0℃下保持大约45分钟，而后用饱和NH4Cl水溶液和氢氧化铵的混合物处理。分离醚层，并将水相用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C53。产率∶2.27g(59%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.32(dt, 1 H), 3.89(dd, 1 H), 3.66-3.77(m, 1H), 2.99(dd, 1 H), 2.42-2.56(m, 1 H), 2.13(dd, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.47(s, 3H), 1.02(d,3 H)。
步骤2. 合成(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L36)
向化合物C53(1.00 g，5.9 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(8 mg，0.04 mmol)。将该反应混合物在大约95℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L36。产率：0.67 g(88%)。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ3.53-3.71(m, 3 H), 2.57-2.74(m, 1 H), 2.36(dd, 1 H), 2.10(dd, 1 H), 1.11(d,3 H)。
合成(4S,5S)-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L35)
Figure 775032DEST_PATH_IMAGE079
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸-叔丁基酯(CAS 81658-27-7)替代P20，得到步骤2使用的(2S,3S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(C78)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.60(dd,1H), 3.48(dd,1H), 3.27(d,1H), 2.55(dd,1H), 2.32-2.22(m, 1H), 1.95(dd,1H), 1.15(d,3H)。
合成(4S,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L46)
Figure 512044DEST_PATH_IMAGE080
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用CAS 170885-07-1替代P20，以乙基溴化镁替代甲基锂，得到在步骤2使用的(3R,7S,7aS)-7-乙基-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C63)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.66-3.64(m, 1H), 3.42-3.35(m, 2 H), 2.49-2.42(m, 1 H), 2.01-1.92(m, 2 H), 1.54-1.47(m, 1H), 1.39-1.32(m, 1 H), 0.88-0.84(m, 3H)。
合成(4R,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L47)
Figure 973112DEST_PATH_IMAGE081
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，以乙基溴化镁替代甲基锂，得到步骤2使用的(7R,7aS)-7-乙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C54)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.34(dt, 1 H), 3.90(dd, 1 H), 3.72(dd, 1 H), 2.91(dd, 1 H), 2.31(dd, 1 H), 2.25(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.52(d, 1 H), 1.48(s, 3H), 1.27-1.38(m, 1 H), 0.92(t, 3 H)。
合成(4S,5S)-5-(羟甲基)-4-乙烯基吡咯烷-2-酮(L50)
Figure 402956DEST_PATH_IMAGE082
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用乙烯基溴化镁替代甲基锂，得到步骤2使用的(7S,7aS)-3,3-二甲基-7-乙烯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C55)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.84(br. s., 1 H), 5.88(ddd, 1 H), 5.18(d, 1H), 5.15(d, 1 H), 3.75(td, 1 H), 3.63-3.71(m, 1 H), 3.54-3.63(m, 1 H), 3.16-3.29(m, 2 H), 2.33-2.48(m, 2 H)。
合成(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-乙烯基吡咯烷-2-酮(L51)
Figure 379003DEST_PATH_IMAGE083
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，以CAS 170885-07-1替代P20，用乙烯基溴化镁替代甲基锂。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.61(br. s., 1 H), 5.74-5.91(m, 1 H), 5.06-5.20(m, 2 H), 3.80(d, 1 H), 3.46-3.62(m, 2 H), 2.70-2.87(m, 1 H), 2.56(dd, 1 H), 2.30(dd, 2 H)。
合成(4S,5S)-4-环丙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L58)
Figure 106656DEST_PATH_IMAGE084
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，以环丙基溴化镁替代甲基锂，得到步骤2使用的(7S,7aS)-7-环丙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C56)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.80(d,2 H), 3.64(dt,1 H), 2.23-2.42(m, 2 H),1.69-1.87(m, 1 H), 0.89(dtd,1 H), 0.52(dd,2 H), 0.04-0.23(m, 2 H)。
合成(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-丙基吡咯烷-2-酮(L59)
Figure 750127DEST_PATH_IMAGE085
利用与化合物L36一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用丙基溴化镁替代甲基锂，得到步骤2使用的(7R,7aS)-3,3-二甲基-7-丙基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C57)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.46(br. s, 1 H), 4.63(t, 1 H), 3.44-3.36(m, 3H), 2.37-2.31(m, 1 H), 2.07-2.01(dd, 1 H), 1.95-1.89(dd, 1 H), 1.48-1.41(m, 1H), 1.39-1.20(m, 3 H), 0.86(t, H)。
制备例29：(3R,4S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L37)
Figure 85293DEST_PATH_IMAGE086
步骤1. 合成(6R,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C58)
将化合物C53(0.93 g，5.5 mmol)的THF(22 mL)溶液冷却至大约-78℃，并用LDA(2.0M，3.44 mL，6.88 mmol)处理。将该混合物在大约-78℃下保持大约25分钟，而后用NFSI(2.23 g，6.8 mmol)/THF(8 mL)处理。在大约-78℃下再搅拌大约5分钟之后，将该混合物升温至大约25℃，保持大约1小时。加入乙酸乙酯和水，并将该混合物减压浓缩，除去所存在的THF。用EtOAc提取该混合物两次，并将合并的提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C58。产率∶0.56g(55%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.58-4.77(m, 1H), 4.54(dtd, 1 H), 3.96(dd, 1 H), 3.68(dd, 1 H), 2.53-2.73(m, 1 H), 1.66(s,3 H), 1.53(s, 3 H), 1.05(d, 3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-184.92。
还获得(6S,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C59)。产率： 0.11 g(11%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.25(dd,1 H), 3.95-4.10(m, 2H), 3.71-3.82(m, 1 H), 2.86-3.03(m, 1 H), 1.68(s, 3 H), 1.49(s, 3 H), 1.01(dd,3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-202.08。
步骤2. 合成(3R,4S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L37)
向化合物C58(590 mg，3.1 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(27 mg，0.16 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L37。产率∶451 mg(97%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.94(br. s., 1 H), 4.94(dd, 1 H), 3.66-3.77(m, 2 H),3.60-3.66(m, 1 H), 2.93(t, 1 H), 2.61-2.81(m, 1 H), 1.29(d, 3 H)。19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-194.85。
合成(3S,4S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L38)
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C59替代化合物C58。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.63(br. s., 1 H), 4.86(dd, 1 H), 3.72-3.83(m, 2H), 3.60-3.68(m, 1 H), 2.67-2.80(m, 1 H), 1.96(br. s., 1 H),1.10(dd, 3 H)。19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ-201.74。
合成(4R,5S)-5-(羟甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-酮(L48)
Figure 814215DEST_PATH_IMAGE087
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用碘甲烷替代NFSI，得到步骤2使用的(7R,7aS)-3,3,6,7-四甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C60)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.75-3.50(m, 3 H), 2.70-2.58(m, 1 H), 2.29-2.15(m, 1 H),1.21-1.05(重叠 d, 6 H)。
合成(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L54)
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C54替代化合物C53，得到步骤2使用的(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C61)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.59(br. s., 1 H), 4.80(dd,1 H), 3.69-3.83(m, 2 H), 3.52-3.64(m, 1 H), 3.48(br. s, 1 H), 2.27-2.52(m, 1 H), 1.57-1.73(m, 1 H), 1.49(dt,1 H), 1.04(t,3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-198.72。在步骤1中还获得(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C62)。1HNMR(400 MHz, CD3CN)δ4.78(dd, 1 H), 4.40(dt, 1 H), 3.93(dd, 1 H), 3.56(dd, 1H), 2.30-2.46(m, 1 H), 1.56(s, 3 H), 1.52(ddd, 1 H), 1.42(s, 3 H), 1.35-1.48(m, 1 H), 0.97(t, 3 H)。
合成(3R,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L55)
Figure 830713DEST_PATH_IMAGE088
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C62替代化合物C58。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ8.05(br. s, 1 H), 4.88(dd, 1 H), 3.48-3.46(m, 1H), 3.41-3.38(m, 2 H), 2.32-2.23(m, 1 H), 1.62-1.55(m, 2 H), 0.95(t, 3 H)。19FNMR(376 MHz, CDCl3)δ-189.64。
合成(3R,4R,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L57)
Figure 328690DEST_PATH_IMAGE089
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C63替代化合物C53，得到步骤2使用的(3R,6R,7R,7aS)-7-乙基-6-氟-3-(4-甲氧基-苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C64)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.92(dd, 1 H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.56-3.48 m, 2 H), 2.17-2.10(m, 1 H), 1.76-1.70(m, 1 H), 1.52-1.46(m, 1H), 0.99(t, 1 H)。
合成(3S,4R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L90)
Figure 834758DEST_PATH_IMAGE090
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C78替代化合物C53。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.82(br. s., 1 H), 4.73(dd, 1 H), 3.87(dd, 1 H),3.56(dd, 1 H), 3.28-3.37(m, 1 H), 2.24-2.37(m, 1 H), 1.21(d, 3 H)。
合成(3S,4S,5S)-4-环丙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L119)
Figure 739391DEST_PATH_IMAGE091
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤1中，以化合物C56替代化合物C53，得到步骤2使用的(6S,7S,7aS)-7-环丙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C162)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.85(dd,1 H), 3.94(dd,1 H), 3.70-3.79(m,1 H), 3.60-3.70(m, 1 H), 1.74-1.94(m, 1 H), 0.78-0.94(m, 1 H), 0.53-0.70(m, 2H), 0.23-0.37(m, 2 H)。步骤1还获得(6R,7S,7aS)-7-环丙基-6-氟-3,3-二甲基四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C163)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.91(d, 1 H), 4.44-4.57(m, 1 H), 3.94-4.09(m, 2 H), 1.70-1.76(m, 1 H), 1.67(s, 3 H), 1.54(s, 3 H),0.55-0.73(m, 3 H), 0.29-0.38(m, 1 H), 0.17-0.27(m, 1 H)。
合成(3R,4S,5S)-4-环丙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L120)
Figure 621896DEST_PATH_IMAGE092
利用与化合物L37一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C163替代化合物C58。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ5.13(dd,1 H), 3.86(dd,1 H), 3.58-3.72(m, 2 H),1.71-1.92(m, 1 H), 1.08(dtd,1 H), 0.51-0.70(m, 2 H), 0.37(dq,1 H), 0.14-0.26(m, 1 H)。
制备例30：(4S,5S)-4-乙基-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L40)
Figure 974380DEST_PATH_IMAGE093
步骤1. 合成(7S,7aS)-7-乙基-6,6-二氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C65)
在大约-78℃，将化合物C62(0.80 g，4.0 mmol)的THF(30 mL)溶液用LDA(2M，4.97mL，9.94 mmol)慢慢地处理。将该混合物在大约-78℃下保持大约45分钟，而后加入NFSI(1.63 g，5.17 mmol)的THF(10 mL)溶液。加入完成之后，将该混合物在大约-78℃下保持大约15分钟，然后升温至大约25℃，保持大约2小时。加入水和EtOAc，并分离EtOAc。用EtOAc提取水相，并将合并的EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C65。产率∶350 mg(40%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 4.24(dd,1H), 4.09(dd, 1 H), 3.57(m, 1 H), 2.80-2.76(m, 1 H), 1.56(s, 3 H), 1.53-1.38(m, 2 H), 1.42(s, 3 H), 0.92(t, 3 H)。
步骤2. 合成(4S,5S)-4-乙基-3,3-二氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L40)
向化合物C65(350 mg，1.91mmol)的14 mL乙腈和1.6 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(18 mg，0.09 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L40。产率：260 mg(76%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.59(br. s, 1 H), 3.78-3.75(m, 2 H), 3.53-3.51(m, 1H), 2.65-2.52(m 1 H), 1.89(br. s, 1 H), 1.79-1.69(m, 1 H), 1.52-1.45(m, 1 H),1.08(t, 3 H)。
合成(4S,5S)-3,3-二氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L39)
Figure 916928DEST_PATH_IMAGE094
利用与化合物L40一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C58替代化合物C62。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.76-3.48(m, 2 H), 3.29-2.71(m, 1 H), 2.69-2.60(m,1 H), 1.18-1.06(d, 3H)。
合成(3R,4S,5S)-3-((苄氧基)甲基)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮 (L41)
Figure 292546DEST_PATH_IMAGE095
利用与化合物L40一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C58替代化合物C62，用苄氧甲基氯(CAS 3587-60-8)替代NFSI，得到步骤2使用的(6R,7S,7aS)-6-((苄氧基)甲基)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C66)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.21-7.41(m, 5 H), 4.57(d, 2 H), 3.47-3.86(m, 5 H), 2.71-2.93(m, 1 H),1.04(d, 3 H)。步骤1还获得(6S,7S,7aS)-6-((苄氧基)甲基)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C67)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.40(m, 5 H), 4.68(d, 1 H), 4.53(d, 1 H), 4.45-4.51(m, 1 H), 3.95(dd, 1 H), 3.88(dd, 1 H),3.59-3.74(m, 2 H), 2.72-2.85(m, 1 H), 1.61(s, 3 H), 1.51(s, 3 H), 0.99(d, 3H)。
合成(3S,4S,5S)-3-((苄氧基)甲基)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮 (L42)
Figure 713163DEST_PATH_IMAGE096
利用与化合物L40一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C67替代化合物C65。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.45(m, 5 H), 6.85(br. s., 1 H), 4.60(s, 2 H),3.87-3.99(m, 1 H), 3.65-3.86(m, 3 H), 3.44(dd,1 H), 2.32-2.55(m, 1 H), 2.20-2.33(m, 1 H)。
合成(3R,4S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-酮(L44)
Figure 185733DEST_PATH_IMAGE097
利用与化合物L40一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C60替代化合物C62，得到步骤2使用的(6R,7S,7aS)-6-氟-3,3,6,7-四甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C68)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 4.90-4.78(m, 2 H), 3.74-3.59(m, 1 H),2.81-2.66(m, 1 H), 1.42(dd, 3 H),(1.04(d, 3 H)。步骤1还获得(6S,7S,7aS)-6-氟-3,3,6,7-四甲基四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C69)。
合成(3S,4S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-酮(L45)
Figure 33603DEST_PATH_IMAGE098
利用与化合物L40一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C69替代化合物C65。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.59-3.56(m, 2 H), 3.46-3.44(m, 1H), 2.41-2.22(m, 1H), 1.48-1.39(m, 3 H), 1.10-1.01(m, 3H)。
制备例31
(4S,5S)-4-((苄氧基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L43)
Figure 145784DEST_PATH_IMAGE099
步骤1. 合成(3R,7R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)四氢-吡 咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C70)
在大约-15℃，向溴化亚铜二甲硫醚(6.24 g，30.2 mmol)的THF(120ml)溶液中慢慢地加入2-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M，121 60.5 mmol)。大约15分钟之后，将该混合物冷却至大约-78℃。用大约15分钟，加入CAS 170885-07-1(1.4 g，6.0 mmol)和TMSCl(1.3 g，12.1 mmol)的THF(25ml)溶液。大约1小时之后，将NH4Cl水溶液加入到该混合物中，并升温至大约25℃。加入乙酸乙酯，分离EtOAc，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C70。产率：1.1 g(64.0%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.30(d, 2 H), 6.92(d, 2 H), 6.05(s, 1 H), 5.27(dt, 1 H), 4.13(dd, 1 H), 3.87-3.94(m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 3.59-3.65(m, 1 H), 3.15-3.25(m, 1 H), 2.55-2.65(m, 1 H), 2.46-2.52(s, 1 H), 1.67(d, 3 H), 1.61(d, 3 H)。
步骤2. 合成(3R,7S,7aS)-7-(羟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C71)
在大约-78℃，将化合物C70(1.1 g，3.8 mmol)的DCM(20ml)溶液用臭氧处理。一旦存在过量的臭氧，慢慢地加入甲硫醚(5mL)。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约1小时，而后蒸干。将残余物溶于9 mL THF和1 mL水中，并用NaBH4(307 mg，7.6 mmol)处理。将该混合物在大约25℃下搅拌大约2小时，而后用NH4Cl水溶液和EtOAc处理。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C71。产率∶460 mg(46%)。1H NMR(400MHz, dmso-d6)δ7.29(d, 2 H), 6.93(d, 2 H), 6.03(s, 1 H), 4.87(t, 1 H), 4.15(dd, 1 H), 3.89-3.97(m, 1 H), 3.75(s, 3 H), 3.40-3.55(m, 3 H), 2.39-2.55(m, 3H)。
步骤3. 合成(4S,5S)-4-((苄氧基)甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L43)
将化合物C71(220 mg，0.84 mmol)的DMF(4.2 mL)溶液冷却至大约0℃，并用氢化钠(60%，40 mg，1.0 mmol)处理，而后用(溴甲基)苯(0.11 mL，0.92 mmol)处理。将该混合物在大约0℃下保持大约1小时，而后用水稀释。用EtOAc提取该混合物。用Na2SO4干燥提取物，过滤，并浓缩。用在乙腈和水中的4-甲苯磺酸处理残余物，提供标题化合物L43。产率∶100mg(51%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.52(s, 1 H), 7.26-7.39(m, 5 H), 4.77(t,1 H),4.48(s, 2 H), 3.35-3.46(m, 3 H), 3.26-3.35(m, 2 H), 2.33-2.42(m, 1 H), 2.24-2.33(m, 1 H), 1.85-1.95(m, 1 H)。
制备例32：(4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L49)
Figure 370092DEST_PATH_IMAGE100
步骤1. 合成(3R,7S,7aS)-7-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C72)
在大约0℃，将化合物C71(460 mg，1.75 mmol)和2,6-二甲基吡啶(468mg，4.37mmol)的DCM溶液用DAST(563 mg，3.5 mmol)处理。将该混合物在大约25℃下搅拌大约5小时，而后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C72。产率：410 mg(88%)。LCMS: m/z, 265.3(M+1)，保留时间∶1.602 min。
步骤2. 合成(4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L49)
向化合物C71(100 mg，0.38 mmol)的9 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(3 mg，0.02 mmol)。在大约90℃下加热该反应混合物，直到溶剂蒸发为止。另外加入乙腈和水，并将该操作再重复若干次。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L49。产率：50 mg(90%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.53-4.51(m, 1H), 4.41-4.40(m, 1 H), 3.66-3.53(m, 3 H), 2.65-2.54(m, 2H), 2.21-2.16(m, 1H)。
制备例33：(3S,4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L52)
Figure 697169DEST_PATH_IMAGE101
步骤1. 合成(3R,7S,7aS)-7-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氢-吡咯并 [1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C73)
在大约-78℃，向化合物C73(160 mg，0.61 mmol)的THF(3 mL)溶液中加入LDA(2m，0.38 mL)。将该混合物搅拌大约0.5小时，而后加入碘甲烷(107 mg，0.76 mmol)。将该混合物在大约-78℃下保持大约10分钟，而后升温至大约25℃，并搅拌大约1小时。加入EtOAc和水，并将该混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C73。产率∶140 mg(82%)。LCMS: m/z, 279(M+1)，保留时间∶1.244 min
步骤2. 合成(3S,4S,5S)-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(L52)
将化合物C73(140 mg，0.5 mmol)的6.5 mL AcOH和3.5 mL水的溶液加热至大约90℃，保持大约40分钟，而后蒸干。将残余物溶于25mL MeOH中，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L52。产率∶70 mg(87%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.62-4.51(d, 2 H),3.71-3.68(m, 1 H), 3.54(m, 2 H), 2.41-2.39(m, 1 H), 2.23-2.10(m, 1 H), 1.25(s, 3H)。
制备例34：(3R,4R,5R)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L53)
Figure 981519DEST_PATH_IMAGE102
步骤1. 合成(7aR)-3,3-二甲基-6-(苯基硒)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮 (C74)
在大约-78℃，将LDA(2M，41.9 mL)加入到(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(1H)-酮(CAS 103630-36-0，10 g，64.4 mmol)的THF(130 mL)溶液中。大约30分钟之后，加入二苯基联硒化物(24.13 g，77.3 mmol)/THF(125 mL)。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，而后升温至大约25℃，保持大约1小时。加入乙酸乙酯和水，并将该混合物部分浓缩，而后用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C74。产率∶12.0g(60%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.72-7.64(m,2H), 7.38-7.27(m, 3H), 4.27(dd, 1 H), 4.12-4.07(m, 1H), 3.98-3.92(m, 2H),3.72-3.64(m, 1H), 3.31(t, 1H), 3.13(t, 1H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.33(dd, 2H),1.84-1.75(m, 1H), 1.62 and 1.56(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.44 and 1.28(s, 3H)。
步骤2. 合成(R)-3,3-二甲基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C75)
在大约0℃，将化合物C74(12.0 g，38.7 mmol)的DCM(150 mL)和吡啶(6.8 mL)溶液用30%过氧化氢溶液(17.86 mL，128 mmol)处理。将该混合物在大约0℃下保持大约30分钟，而后慢慢地升温至大约25℃。大约3小时之后，将该混合物用DCM(100 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将DCM提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C75。产率：4.0 g(68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.06(dd, 1H),6.09(dd, 1H), 4.66-4.62(m, 1 H), 4.12(dd, 1H), 3.33(dd, 1 H), 1.67(s, 3H),1.55(s, 3H)。
步骤3. 合成(7S,7aR)-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C76)
在大约-10℃，将甲基锂(1.6M，34.7 mL)加入到溴化亚铜-二甲硫醚复合物(5.7g，27.8 mmol)的二乙醚(40 mL)悬浮液中。加入完成之后，将该溶液冷却至大约-78℃。大约10分钟之后，加入TMSCl(3.5 mL，27.7 mmol)，而后加入化合物C75(1.7 g，11.1 mmol)的THF(28 mL)溶液。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约2小时，然后升温至大约20℃，保持大约1小时。在搅拌下，加入NH4Cl水溶液和氢氧化铵的混合物，而后将该混合物用EtOAc稀释。分离EtOAc，并将水相用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C76。产率∶1.75g(93%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.33-4.28(m, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.71(t, 1 H), 2.97(dd, 1H), 2.50-2.43(m, 1H), 2.11(d, 1H), 1.63(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.01(d, 3H)。
步骤4. 合成(6R,7R,7aR)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C77)
将LDA(1.8M，7.03 mL)加入到在-78℃的化合物C76(1.427 g，8.4 mmol)的THF(27mL)溶液中。大约1小时之后，加入NFSI(3.43 g，10.5 mmol)的THF(8 mL)溶液。大约5分钟之后，将该混合物升温至大约25℃。大约3小时之后，加入EtOAc和水，并将该混合物部分浓缩，而后用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。将残余物溶于DCM中，并过滤。浓缩滤液，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物C77。产率：282 mg(18%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ5.27(dd,1 H), 3.99-4.08(m, 1 H), 3.95(dd,1 H), 3.72(t,1 H),2.94(quind,1 H), 1.58(s, 3 H), 1.39(s, 3 H), 0.90(dd,3 H)。
步骤5. 合成(3R,4R,5R)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(L53)
向化合物C77(280 mg，1.5 mmol)的9 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(15 mg 0.07 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1.5小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L53。产率∶169 mg(77%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ6.56(br. s, 1 H), 4.83(dd,1 H), 3.52-3.67(m, 2 H),3.37-3.50(m, 1 H), 2.83-2.94(m, 1 H), 2.63-2.80(m, 1 H), 0.98(dd,3 H)。
制备例35：(3S,4S,5S)-4-乙基-d5-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L56)
Figure 331729DEST_PATH_IMAGE103
步骤1. 合成(7R,7aS)-7-乙基-d5-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C79)
在80 mL THF中，由11.06 g(97 mmol)的乙基-d5溴化物和金属镁(2.73 g，112mmol)制备全氘代溴化乙基镁溶液。在大约-10℃，将一部分此溶液(43.5 mL)加入到溴化亚铜-二甲硫醚复合物(6.78 g，32.6 mmol)复合物的THF(40 mL)悬浮液中。将该混合物在大约-10℃下搅拌大约10分钟，而后冷却至大约-78℃。加入三甲基氯硅烷(3.55 g，32.6mmol)。大约15分钟之后，加入化合物P20(2.0 g，13.1 mmol)/THF(20 mL)。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，而后升温至大约25℃，保持大约18小时。在搅拌下，加入NH4Cl水溶液和氢氧化铵的混合物，而后将该混合物用EtOAc稀释，并过滤。分离EtOAc，并将水相用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C79。产率∶850 mg(35%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.34(dt,1 H), 3.90(dd,1 H), 3.68-3.75(m, 1 H), 2.91(dd,1 H), 2.31(dd,1 H), 2.24(t,1 H), 1.65(s, 3 H), 1.48(s, 3 H)。
步骤2. 合成(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C80)
在大约-78℃，将化合物C79(512 mg，2.7 mmol)的2-甲基THF(12.5 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，3.0 mL)处理，并将该混合物在大约-78℃下保持大约45分钟，而后加入到大约-78℃的NSFI(1.12 g，3.54 mmol)的2-甲基THF(12.5 mL)溶液中。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，然后加入水(10 mL)和EtOAc(10 mL)。分离EtOAc，并将水相用EtOAc(10 mL)提取。用碘化钠溶液、硫代硫酸钠溶液、NaOH溶液、盐水洗涤合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C80。产率：94 mg(17%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ5.26(dd,1 H), 3.95-4.08(m, 2 H), 3.61-3.71(m, 1H), 2.62-2.75(m, 1 H), 1.58(s, 3 H), 1.40(s, 3 H)。
步骤3. 合成(3S,4S,5S)-4-乙基-d5-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L56)
向化合物C80(94 mg，0.46 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(4 mg，0.02 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约4小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L56。产率∶51 mg(67%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ6.76(br. s., 1 H), 4.73(dd,1 H), 3.57-3.67(m, 2 H), 3.32-3.42(m, 1 H), 2.85(t,1 H), 2.40(dt,1 H)。
制备例36：(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L60)
Figure 94149DEST_PATH_IMAGE104
步骤1. 合成(7R,7aS)-7-(羟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C82)
在大约-78℃下，将臭氧化的氧气流鼓入化合物C55(1.95 g，10.8 mmol)的DCM(49mL)和MeOH(16 mL)溶液中，鼓入大约2小时。在大约-78℃，加入二甲硫醚(10 mL)，随后在相同的温度下，加入NaBH4(2.44 g，64.6 mmol)。大约30分钟之后，将该反应升温至大约0℃，并搅拌大约2小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C82。产率∶1.2g(60%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.40-4.34(m, 1 H), 3.97(dd, 1 H), 3.86(dd, 1 H),3.72-3.62(m, 2 H), 2.94(dd, 1 H), 2.58-2.53(m, 1 H), 2.25(d, 1 H), 1.64(s, 3H), 1.45(s, 3 H)。
步骤2. 合成(7R,7aS)-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C83)
向化合物C55(1.4 g，7.5 mmol)的THF(40 mL)搅拌溶液中加入新制备的氧化银(I)(17.48 g，75.7 mmol)，而后加入碘甲烷(5.37 g，37.8 mmol)。将该混合物在大约70℃下加热大约16小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C83。产率：1.1 g(73%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.36-4.30(m, 1 H),3.92(dd, 1 H), 3.68(dd, 1 H), 3.39-3.25(m, 2 H), 3.30(s, 3 H), 2.93(dd, 1 H),2.61-2.53(m, 1 H), 2.22(dd, 1 H), 1.62(s, 3 H), 1.46(s, 3 H)。
步骤3. 合成(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L60)
向化合物C83(200 mg，1.0 mmol)的18.8 mL乙腈和2.1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(9 mg，0.05 mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L60。产率∶150 mg(93%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ3.49-3.34(m, 5 H), 3.32(s, 3 H), 3.23(s, 3 H), 2.73-2.60(m, 1 H), 2.09-1.95(m, 2 H)。
制备例37：(4R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L61)
步骤1. 合成(7R,7aS)-6-氟-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C84)
在-78℃，将化合物C83(250 mg，1.3 mmol)的THF(10 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，2.13 mL)处理，并保持大约30分钟，而后加入NFSI(436 mg，1.4 mmol)的THF(10 mL)溶液。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，然后，升温至大约25℃，保持大约1小时。加入水和EtOAc，并分离各相。用碘化钠溶液、硫代硫酸钠溶液、NaOH溶液、盐水洗涤EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C84。产率∶90 mg(33%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.88(d, 1 H), 4.51-4.46(m, 1 H), 3.96(dd, 1 H),3.70(dd, 1 H), 3.49-3.44(m, 2 H), 3.31(s, 3 H), 2.74-2.63(m, 1 H), 1.63(s, 3H), 1.46(s, 3 H)。还获得(7R,7aS)-6,6-二氟-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氢-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C85)。产率∶45 mg(15%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.24-4.19(m,1 H), 4.08(dd, 1 H), 3.79(dd, 1 H), 3.55(dd, 1 H), 3.48(dd, 1 H), 3.30(s, 3H), 2.94-2.85(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.53(s, 3 H)。
步骤2. 合成(7R,7aS)-6-氟-7-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C86)
在大约0℃，将化合物C84(125 mg，0.575 mmol)的THF(10 mL)溶液用六甲基二硅胺化钾(1M，0.115 mL)处理。大约5分钟之后，将该混合物升温至大约25℃，保持大约2小时。加入磷酸二氢钠水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。用水、盐水洗涤合并的EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C86。产率：115 mg(92%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.28(dd, 1 H, 非对映异构体1), 4.89(d, 1 H, 非对映异构体2), 4.51-4.47(m, 1 H, 非对映异构体2), 4.07-4.01(m, 2 H, 非对映异构体1), 3.96(dd, 1 H, 非对映异构体2), 3.83-3.78(m, 1 H, 非对映异构体1), 3.70(dd, 1 H, 非对映异构体2),3.57-3.53(m, 1 H, 非对映异构体1), 3.49-3.44(m, 2 H, 非对映异构体2), 3.47-3.43(m, 1 H, 非对映异构体1), 3.31(s, 3 H, 非对映异构体2), 3.30(s, 3 H, 非对映异构体1), 3.04-3.00(m, 1 H, 非对映异构体1), 2.74-2.63(m, 1 H, 非对映异构体2),1.67(s, 3 H, 非对映异构体1), 1.63(s, 3 H, 非对映异构体2), 1.49(s, 3 H, 非对映异构体1), 1.46(s, 3 H, 非对映异构体2)。
步骤3. 合成(4R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L61)
向化合物C86(130 mg，0.6 mmol)的10 mL乙腈和0.6 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(6 mg，0.03 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L61。产率：80 mg(76%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 5.12(dd, 1 H, 非对映异构体1), 4.94(dd, 1 H, 非对映异构体2), 3.85-3.54(m, 10 H, 非对映异构体1和2), 3.42(s, 3 H, 非对映异构体1), 3.37(s, 3 H, 非对映异构体2), 2.95-2.84(m, 2H, 非对映异构体1和2)。
合成(4R,5S)-3,3-二氟-5-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮(L63)
Figure 275732DEST_PATH_IMAGE105
利用与L61一样的方法制备该化合物，在步骤3中，用化合物C85替代化合物C86。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.88-3.81(m, 2 H), 3.75-3.71(m, 1 H), 3.66-3.61(m, 2 H),3.39(s, 3 H), 3.05-2.95(m, 1 H)。
制备例38：(3S,4S,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L66)
Figure 416469DEST_PATH_IMAGE106
步骤1. 合成(7S,7aS)-7-乙基-6-羟基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C87)
在大约-78℃，将化合物C54(1.0 g，5.5 mmol)的THF(25 mL)溶液用LDA(3.4 mL，6.8 mmol)处理。将该混合物保持大约20分钟，然后用(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(CAS 104372-31-8，1.50 g，6.5 mmol)的THF(5 mL)溶液处理。大约30分钟之后，将该混合物升温至大约25℃，保持30分钟。加入甲醇(2 mL)，并浓缩该混合物。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C87。产率∶800 mg(73%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤2. 合成(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C88)
向化合物C87(800 mg，4.0 mmol)的THF(50 mL)搅拌溶液中加入新制备的氧化银(I)(9.3 g，40.2 mmol)，而后加入碘甲烷(1.25 mL，20.1 mmol)。将该混合物在大约75℃下加热大约16小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C88。产率∶180 mg(21%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.09(d, 1 H), 4.04-3.96(m, 2 H), 3.70-3.66(m, 1 H), 3.55(s, 3 H), 2.52-2.50(m, 1 H), 1.69-1.64(m, 1 H), 1.62(s, 3 H), 1.48-1.41(m, 1 H), 1.47(s, 3 H), 0.90(t, 3 H)。还获得(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-甲氧基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C89)。产率∶375 mg(44%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.44-4.40(m, 1 H), 3.92-3.89(m, 1 H),3.66(s, 1 H), 3.64-3.59(m, 1 H), 3.53(s, 3 H), 2.17-2.12(m, 1 H), 1.62(s, 3H), 1.50-1.41(m, 1 H), 1.48(s, 3 H), 1.38-1.30(m, 1 H), 0.97(t, 3 H)。
步骤3. 合成(3S,4S,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L66)
向化合物C88(180 mg，0.8 mmol)的9 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7 mg，0.04 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L66。产率∶75 mg(51%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.09(br, 1 H), 3.68-3.64(m, 2 H), 3.61(s, 3 H), 3.57(d, 1H), 3.48(br. s, 1 H), 2.84(br. s, 1 H), 2.42-2.30(m, 1 H), 1.64-1.58(m, 1 H),1.47-1.33(m, 1 H), 0.97(t, 3 H)。
合成(3R,4S,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L67)
Figure 316292DEST_PATH_IMAGE107
利用与L66一样的方法制备该化合物，在步骤3中，用化合物C89替代化合物C88。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.10(br. s, 1 H), 3.75-3.70(m, 2 H), 3.63(s, 3 H), 3.62-3.60(m, 2 H), 2.35-2.27(m, 1 H), 2.12(br. s, 1 H), 1.73-1.64(m, 1 H), 1.61-1.52(m, 1 H), 1.00(t, 3 H)。
合成(3S,4S,5S)-5-(羟甲基)-3-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-酮(L64)
Figure 882403DEST_PATH_IMAGE108
利用与化合物L66一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C53替代化合物C54，得到(7S,7aS)-6-羟基-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C90)。将步骤2应用于化合物C90，得到(6S,7S,7aS)-6-甲氧基-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C91)和(6R,7S,7aS)-6-甲氧基-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C92)。将步骤3应用于化合物C91，得到标题化合物L64。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.65-3.62(m, 4 H), 3.59(s, 3 H), 3.48(br. s, 1 H), 2.69-2.64(m, 1 H), 1.01(d,3 H)。
合成(3R,4S,5S)-5-(羟甲基)-3-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-酮(L65)
Figure 918492DEST_PATH_IMAGE109
利用与化合物L64一样的方法制备该化合物，在步骤3中，用化合物C92替代化合物C91。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.37(br. s, 1 H), 3.74-3.64(m, 3 H), 3.63(s, 3 H),3.58-3.55(m, 1 H), 2.53-2.47(m, 1 H), 2.45(br. s, 1 H), 1.20(d, 3 H)。
合成(4S,5S)-3-(苄氧基)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L68)
Figure 482329DEST_PATH_IMAGE110
利用与化合物L66一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用(溴甲基)苯替代碘甲烷，在步骤3中使用所得到的非对映异构体的混合物。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.39-7.26(m, 5 H, 两个非对映异构体), 6.27(br. s, 1 H, 两个非对映异构体), 5.15(d, 1 H,非对映异构体1), 5.01(d, 1 H, 非对映异构体2), 4.71(d, 1 H, 两个非对映异构体),3.93(d, 1 H, 非对映异构体1), 3.78(d, 1 H, 非对映异构体2), 3.69-3.60(m, 3 H,两个非对映异构体), 2.40-2.32(m, 1 H, 两个非对映异构体), 1.69-1.63(m, 1 H, 两个非对映异构体), 1.54-1.40(m, 1 H, 两个非对映异构体), 0.98(t, 3 H, 非对映异构体1), 0.92(t, 3 H, 非对映异构体2)。
制备例39：((4S,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基 酯(L70)
Figure 869448DEST_PATH_IMAGE111
步骤1. 合成(7S,7aS)-6-叠氮基-7-乙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C93)
在大约-78℃，将LDA(2.0m，1.7 mL)加入到化合物C54(500 mg，2.7 mmol)的THF(20 mL)溶液中。在大约-78℃大约30分钟之后，加入2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(CAS 36982-84-0，2.0 mL，0.66 mmol)的10%溶液。在大约-78℃下搅拌大约10分钟之后，将该溶液升温至大约25℃，保持大约1小时。加入NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C93。产率∶500mg(82%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.43(d, 1 H), 4.13-4.08(m, 1 H), 4.00-3.97(m, 1H), 3.70-3.65(m 1 H), 2.49-2.47(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.75-1.42(m, 2 H),1.47(s, 3 H), 0.90(t, 3 H)。
步骤2. 合成(7R,7aS)-6-氨基-7-乙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C94)
向化合物C93(500 mg，2.2 mmol)的MeOH(30 mL)溶液中加入钯/炭(100 mg)，并将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌大约16小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩，提供标题化合物C94。产率∶380 mg(86%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤3. 合成(4R,5S)-3-氨基-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(C95)
向化合物C94(380 mg，1.9 mmol)的27 mL乙腈和3 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(0.40 g，2.3 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，提供标题化合物C95。产率∶300 mg(47%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 7.47(d, 2 H), 7.11(d, 2 H), 4.13-4.10(m, 1 H), 3.71-3.56(m, 2 H), 3.46-3.43(m, 1 H), 2.07(s, 3 H), 2.06-1.91(m, 1 H), 1.50-1.47(m, 1 H), 1.39-1.35(m, 1 H), 0.92(t, 3 H)。
步骤4. 合成((4S,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁 基酯(L70)
向化合物C95(300 mg，1.9 mmol)和Et3N(0.78 mL，5.7 mmol)的THF(10 mL)和水(10 mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(0.83 mL，3.8 mmol)。将该混合物在大约25℃下保持大约16小时。浓缩该反应混合物，并将残余物用色谱纯化，提供标题化合物L70。产率∶280mg(ca.100%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 7.76(br. s, 1 H), 6.37(d, 1 H), 5.44(t,1 H), 4.07-3.93(m, 1 H), 3.48-3.43(m, 2 H), 3.37(br. m, 1 H), 2.36-2.33(m, 1H), 1.55-1.45(m, 1 H), 1.37(s, 9 H), 1.33-1.28(m, 1 H), 0.83(t, 3 H)。
制备例40：(1R,4S,5S,6S)-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L74)
步骤1. 合成(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氢-1H-环丙烷 并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C96)
在大约-78℃，向乙基二苯基锍四氟硼酸盐(CAS 893-69-6，31.36 g，104 mmol)的THF(200 mL)搅拌悬浮液中慢慢地加入LDA(2M，65 mL，130 mmol)。将该反应混合物在大约-78℃下保持大约1.5小时，此时，慢慢地加入(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 170885-07-1，12.0 g，51.9 mmol)的THF(90 mL)溶液。将该反应混合物在大约-78℃下保持大约1.5小时，然后升温至大约25℃。在大约25℃下，搅拌大约1.5小时，而后用EtOAc和NaHCO3溶液淬灭。分离EtOAc，并将水相用EtOAc反萃取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C96。产率∶6.5g(48%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.27(d, 2H), 6.84(d, 2H), 6.23(s, 1H), 4.14(dd, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 3.38(dd, 1H), 1.88-1.86(m, 1H), 1.79-1.77(m, 1H), 1.51-1.47(m, 1H), 1.14(d, 3H)。还获得(3R,5aR,6R,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C97)。产率：1.5g(11%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 7.29(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.26(s, 1H), 4.20(t,1H), 3.78(s, 3H), 3.70(t, 1H), 3.53(dd, 1H), 2.12-2.06(m, 2H), 1.61-1.55(m,1H), 1.26(d, 3H)。
步骤2. 合成(1R,4S,5S,6S)-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L74)
向化合物C96(1.7 g，6.6 mmol)的45 mL乙腈和5 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(64 mg，0.33 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约45分钟。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L74。产率：0.83g(90%)。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ3.40-3.59(m, 3 H), 1.71(dd,1 H), 1.57(dt,1 H), 1.13(d,3H), 1.02(dd,1 H)。
合成(1R,4S,5S,6R)-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L75)
Figure 973670DEST_PATH_IMAGE112
利用与L74一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C97替代化合物C96。1HNMR(400 MHz, CD3CN)δ6.12(br. s., 1 H), 3.45-3.54(m, 2 H), 3.35(br. s, 1 H),3.26-3.33(m, 1 H), 1.69-1.80(m, 2 H), 1.23-1.39(m, 1 H), 1.02(d,3 H)。
合成(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L72)
Figure 129845DEST_PATH_IMAGE113
利用与化合物L74一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 187742-05-8)替代化合物C96。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.47-3.61(m, 3 H), 1.97(ddd, 1 H),1.75-1.86(m, 1 H), 1.19(td, 1 H), 0.59-0.68(m, 1 H)。
合成(1S,4S,5R)-4-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L73)
Figure 113850DEST_PATH_IMAGE114
利用与化合物L74一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用(1-甲基)乙基二苯基锍四氟硼酸盐(CAS 40447-58-3)替代CAS 893-69-6。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.04(br. s., 1 H), 3.88(br. s., 1 H), 3.61-3.70(m, 1 H), 3.48-3.61(m, 1 H), 3.44(d,1 H), 1.70(d,1 H), 1.51(d,1 H), 1.10(s, 3H), 1.10(s, 3 H)。
合成(1R,4S,5S,6S)-6-乙基-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L76)
Figure 722686DEST_PATH_IMAGE115
利用与化合物L74一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用丙基二苯基锍四氟硼酸盐(CAS 14264-05-2)替代CAS 893-69-6，得到步骤2使用的(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-乙基-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C98)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.56(br. s., 1 H), 3.63-3.69(m, 1 H), 3.62(d,1 H), 3.49-3.56(m, 1 H), 3.48(br. s, 1 H), 1.63(ddd,1 H), 1.55(ddd,1 H), 1.29-1.39(m, 2H), 0.99(t,3 H), 0.95-1.05(m, 1 H)。步骤1还获得(3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C99)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.30(d, 2 H), 6.88(d, 2 H), 6.28(s, 1 H), 4.22(dd, 1 H),3.81(s, 3 H), 3.73(dd, 1 H), 3.53(dd, 1 H), 2.14(d, 2 H), 1.57-1.67(m, 2 H),1.51(dd, 1 H), 1.08(t, 3 H)。
合成(1R,4S,5S,6R)-6-乙基-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L77)
Figure 896178DEST_PATH_IMAGE116
利用与化合物L74一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C99替代化合物C96。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.99(br. s, 1 H), 4.41(br. s., 1 H), 3.68(dd,1 H),3.57(dd,1 H), 3.40-3.48(m, 1 H), 1.95(ddt,1 H), 1.71-1.77(m, 1 H), 1.34-1.43(m, 2 H), 1.19-1.29(m, 1 H), 1.02(t,3 H)。
制备例41：(1S,4S,5R,6S)-6-(氟甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L79)
Figure 844543DEST_PATH_IMAGE117
步骤1. 合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代六氢-1H-环丙烷 并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸乙酯(C100)
将(乙氧甲酰基甲基)二甲基-溴化锍(CAS 5187-82-6，15g，64.9 mmol)溶于CHCl3(130 mL)中。在强烈搅拌下，慢慢地加入饱和K2CO3水溶液(61 mL)，而后加入NaOH水溶液(50%，5.7 mL)。继续搅拌大约30分钟。分离CHCl3层，并将水相用额外的CHCl3提取。将合并的CHCl3提取物用K2CO3干燥，过滤，浓缩，得到清澈的黄色液体(9.58 g)。将其溶于DMSO(100mL)中。加入CAS 170885-07-1(6.17 g，26.7 mmol)的DMSO(33 mL)溶液。将该混合物在大约25℃下保持3天。加入乙酸乙酯(500 mL)，并将该混合物用盐水(3 x 200 mL)洗涤。将合并的盐水洗液用EtOAc提取，并将合并的EtOAc提取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C100。产率∶4.0g(47%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.27(d,2 H),6.86(d,2 H), 6.24(s, 1 H), 4.19-4.24(m, 1 H), 4.13-4.19(m, 2 H), 3.96(dd,1H), 3.79(s, 3 H), 3.46(dd,1 H), 2.61(dd,1 H), 2.50(ddd,1 H), 2.24(t,1 H),1.27(t,3 H)。还获得(3R,5aS,6R,6aR,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代六氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲酸乙酯(C101)。产率∶4.33g(51%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.25(d,2 H), 6.84(d,2 H), 6.26(s, 1 H), 4.20(dd,1 H), 4.08-4.15(m, 1 H),4.08(q,2 H), 3.78(s, 3 H), 3.46(dd,1 H), 2.37-2.45(m, 3 H), 1.10(t,3 H)。
步骤2. 合成(3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(羟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环 丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C102)
在-78℃，将三乙基硼氢化锂(1M，22.1 mL)慢慢地加入到化合物C100(1.80 g，5.7mmol)的THF(5.3 mL)溶液中。将该混合物在大约-78℃下保持另外大约1小时，而后，慢慢地加入饱和NaHCO3水溶液(4.0 mL)。将该混合物升温至大约0℃，而后，为了控制随后的放热反应，逐滴加入过氧化氢水溶液(30%，3.0 mL)。然后将该混合物在大约0℃下保持大约20分钟。在减压下蒸发THF，并加入水(10 mL)。用DCM提取该混合物，并将合并的DCM提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C102。产率∶900 mg(58%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.28(d, 1 H), 6.86(d,2 H), 6.24(s, 1 H), 4.17(dd,1 H),3.92(dd,1 H), 3.79(s, 3 H), 3.61(d,2 H), 3.42(dd,1 H), 2.36(br. s., 1 H),2.14(dd,1 H), 2.00-2.06(m, 1 H), 1.73-1.81(m, 1 H)。还获得400mg(25%)醛C108。按照类似的方式，用三乙基硼氢化锂处理化合物C101，得到C104。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.29(d, 2 H), 6.87(d, 2 H), 6.27(s, 1 H), 4.24(dd, 1 H), 3.97(dd, 1 H), 3.81-3.88(m, 2 H), 3.80(s, 3 H), 3.53(dd, 1 H), 2.21-2.32(m, 2 H), 1.81-1.94(m, 2H)。
步骤3. 合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环 丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C103)
在聚乙烯管瓶中，在大约25℃，将化合物C102(200 mg 0.73 mmol)的DCM(3.6 mL)溶液用Et3N(1.1 mL 7.3 mmol)处理，而后用XtalFluor-E(249 mg 1.1 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(0.24 mL 1.4 mmol)处理。将该混合物在大约25℃下保持3天。类似地进行三个额外实验。将NaHCO3水溶液(4 mL)加入到每个管瓶中，同时搅拌。大约20分钟之后，将实验物质倒入NaHCO3水溶液中，并用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C103。产率∶421 mg(52%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.27(d,2 H), 6.90(d,2 H), 6.06(s, 1 H), 4.39(ddd,1 H), 4.20-4.34(m, 1 H), 4.17(dd,1 H), 3.97(dd,1 H), 3.77(s, 3 H), 3.38(dd,1 H), 2.25-2.32(m, 1 H), 1.99-2.04(m, 1 H), 1.90(dt,1 H)。
步骤4. 合成(1S,4S,5R,6S)-6-(氟甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2- 酮(L79)
向化合物C103(421 mg，1.5 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(15 mg，0.08 mmol)。将该反应混合物在大约85℃下加热大约1.5小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L79。产率∶209 mg(87%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.43(ddd,1 H), 4.31(ddd,1 H), 3.51-3.66(m, 3 H),2.04(ddd,1 H), 1.93(m,1 H), 1.49(qt,1 H)。
合成(1S,4S,5R,6R)-6-(氟甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L78)
Figure 812499DEST_PATH_IMAGE118
利用与化合物L79一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C101替代化合物C100。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.40(ddd,1 H), 4.28(ddd,1 H), 3.69(s, 2 H),3.53-3.61(m, 1 H), 1.89(m,2 H), 1.45-1.55(m, 1 H)。
制备例42：(1R,4S,5S)-6-(2-氟乙基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L80)
Figure 908631DEST_PATH_IMAGE119
步骤1. 合成(3-氟丙基)二苯基锍四氟硼酸盐(C105)
将1-碘代-3-氟代丙烷(CAS 462-40-8，8.80 g，46.8 mmol)、二苯硫(23.5 mL，140mmol)和四氟硼酸银(I)(9.11 g，46.8 mmol)的混合物在DCM(100 mL)中、在大约38℃下加热大约19小时。将该混合物用DCM(100 mL)稀释，过滤，并将滤液浓缩至大约50 mL体积。过滤后，用乙醚(100 mL)稀释滤液。通过倾析的方法，从液体中分离出白色沉淀，并用两个额外部分的DCM-乙醚洗涤沉淀，然后减压干燥，提供标题化合物C105。产率∶10.0g(53%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ7.92-8.00(m, 4 H), 7.64-7.78(m, 6 H), 4.66(dt,2 H), 4.31(t,2 H), 2.21(dtt, 2 H)。
步骤2. 合成(3R,5aR,6aS,6bS)-6-(2-氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环丙 烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C106)
在大约-78℃，将化合物C105(578 mg，1.7 mmol)的THF(15 mL)溶液用叔丁基锂溶液(1.7M，1.32 mL)处理。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，然后加入CAS170885-07-1(200 mg，0.87 mmol)的THF(5 mL)溶液。在大约-78℃下经过大约3小时之后，加入NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C106。产率∶170 mg(67%)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ7.27(d,2 H, 非对映异构体1), 7.26(d,2 H, 非对映异构体2), 6.90(d, 2 H,非对映异构体1), 6.89(d,2 H, 非对映异构体2), 6.07(s, 1 H, 非对映异构体1), 6.06(s, 1 H, 非对映异构体2), 4.60(q,2 H, 非对映异构体1), 4.48(q,2 H, 非对映异构体2), 4.24(dd,1 H, 非对映异构体2), 4.20(dd,1 H, 非对映异构体1), 4.13(dd,1 H, 非对映异构体2), 3.92(dd,1 H, 非对映异构体1), 3.78(s, 3 H, 非对映异构体1), 3.77(s, 3 H, 非对映异构体2), 3.48(dd,1 H, 非对映异构体1), 3.34(dd,1 H, 非对映异构体2)。
步骤3. 合成(1R,4S,5S)-6-(2-氟乙基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2- 酮(L80)
向化合物C106(250 mg，0.86 mmol)的6 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(8 mg，0.04 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L80。产率∶140 mg(94%)。1HNMR(400 MHz, CD3CN)δ4.39-4.64(m, 2 H), 3.31-3.56(m, 2 H), 3.07-3.30(m, 1 H),2.21-2.35(m, 2 H), 0.96-1.89(m, 3 H)。
制备例43：(1S,4S,5S,6S)-4-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己- 2-酮(L81)
Figure 354656DEST_PATH_IMAGE120
步骤1. 合成(3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢- 1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C107)
向化合物C102(400 mg，1.46 mmol)的THF(10 mL)搅拌溶液中加入新制备的氧化银(I)(1.68 g，7.27 mmol)，而后加入碘甲烷(0.46 mL，7.27 mmol)。将该混合物在大约60℃下加热大约16小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C107。产率∶180 mg(43%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.26(d, 2 H),6.84(d, 2 H), 4.15(dd, 1 H), 3.92(dd, 1 H), 3.78(s, 3 H), 3.48(dd, 1 H), 3.40(dd, 1 H), 3.33(s, 3 H), 3.21(dd, 1 H), 2.13-2.11(m, 1 H), 1.99-1.97(m, 1 H),1.78-1.75(m, 1 H)。
步骤2. 合成(1S,4S,5S,6S)-4-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]- 己-2-酮(L81)
向化合物C107(100 mg，0.35 mmol)的3.6 mL乙腈和0.4 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(3 mg，0.02 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L81。产率：45 mg(76%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.16(br. s, 1 H), 3.68(m, 2 H), 3.56(m, 1 H), 3.48(m, 1H), 3.33(s, 3 H), 3.17(m, 1 H), 1.82(m, 2 H), 1.37(m, 1 H)。
合成(1S,4S,5S,6R)-4-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L82)
Figure 173838DEST_PATH_IMAGE121
利用与化合物L81一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C104替代化合物C102。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.42(br. s, 1 H), 3.73-3.68(m, 1 H), 3.61-3.57(m, 3 H), 3.42-3.38(m, 1 H), 3.35(s, 3 H), 3.18(br. m, 1 H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1 H), 1.68-1.62(m, 1 H)。
合成(1S,4S,5S,6S)-6-((苄氧基)甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2- 酮(L85)
Figure 312695DEST_PATH_IMAGE122
利用与化合物L81一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用(溴甲基)苯替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.27(m, 5 H), 5.67(br. s, 1 H), 4.49(dd, 2 H),3.67-3.54(m 4 H), 3.30-3.24(m, 1 H), 1.85-1.76(br. m, 2 H), 1.37-1.32(br. m,1 H)。
合成(1S,4S,5S,6R)-6-((苄氧基)甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2- 酮(L86)
Figure 896123DEST_PATH_IMAGE123
利用与化合物L81一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用化合物C104替代化合物C102，用(溴甲基)苯替代碘甲烷。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.35-7.27(m, 5 H), 5.96(br. s, 1 H), 4.56(d, 1 H), 4.48(d, 1 H), 3.73-3.64(m, 2 H), 3.60-3.55(m, 2H), 3.47-3.43(m, 1 H), 2.06-2.00(m, 1 H), 1.96-1.88(m, 1 H), 1.72-1.64(m, 1H)。
制备例44：(1S,4S,5R,6S)-6-(二氟甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2- 酮(L84)
Figure 145839DEST_PATH_IMAGE124
步骤1. 合成(3R,5aS,6S,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代六氢-1H-环丙烷 并-[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-6-甲醛(C108)
将化合物C102(9.20 g，33 mmol)的DCM(167 mL)和水(1 mL)溶液用Dess Martin高碘烷(28.3 g，67 mmol)处理，并在大约25℃下搅拌大约2小时，此时，加入饱和NaHCO3水溶液(200 mL)，并继续搅拌大约30分钟。分离DCM，并用额外的DCM提取水相。用MgSO4干燥合并的DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C108。产率∶5.50g(60%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ9.40(d,1 H), 7.32(d,2 H), 6.93(d,2 H), 6.17(s, 1H), 4.29(dd,1 H), 4.12(dd,1 H), 3.83(s, 3 H), 3.53(dd,1 H), 2.89(dd,1 H),2.64(ddd,1 H), 2.59(q,1 H)。
步骤2. 合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H- 环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C109)
制备化合物C108(4.0 g，14.6 mmol)的1,2-二氯乙烷(16.3 mL)和吡啶(24.1 mL)溶液，以及DAST(7.7 mL，58 mmol)的1,2-二氯乙烷(33 mL)溶液。配备10 mL环状管线的VaporTec流动反应器用于该实验。将10mL化合物C108的溶液部分加入到第一个环状管线中。将10mL DAST的溶液部分加入到第二个环状管线中。在大约90℃，以0.2 mL/分钟的速度将两个环状管线共同注入到加热盘管中。一旦离开反应盘管，使洗脱液通过碳酸钙塞。一旦完成通过，用50 mL DCM稀释洗脱液，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离DCM，并用额外的DCM提取水相。用MgSO4干燥合并的DCM提取物，过滤，并浓缩。将该实验重复另外三次，并将合并的残余物色谱纯化，提供标题化合物C109。产率∶2.39g(55%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.29(d,2 H), 6.87(d,2 H), 6.27(s, 1 H), 5.87(td,1 H), 4.25(dd,1 H), 3.98(dd,1H), 3.81(s, 3 H), 3.47(dd,1 H), 2.42(dd,1 H), 2.30(dd,1 H), 1.92-2.02(m, 1H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-117.50,-120.09。
步骤3. 合成(1S,4S,5R,6S)-6-(二氟甲基)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己- 2-酮(L84)
向化合物C109(2.39 g，8.0 mmol)的87 mL乙腈和14 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(80 mg，0.4 mmol)。将该反应混合物在大约85℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L84。产率：1.41 g(99%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.74(br. s., 1 H), 5.83(td,1 H), 3.67-3.76(m, 2 H), 3.55-3.63(m, 1 H), 2.03-2.14(m, 2 H), 1.50-1.61(m, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-116.67,-118.70。
制备例45：(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L83)
Figure 68796DEST_PATH_IMAGE125
步骤1. 合成(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环丙烷并 [3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C110)
在大约-78℃，将CAS 170885-07-1(242 mg，1.0 mmol)和N-[(氟甲基)氧代苯基-λ4-亚硫基(sulfanylidene)]-4-甲基苯磺酰胺(CAS 1097193-08-2，513 mg，1.6 mmol)的THF(10 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，1.3 mL)处理。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后升温至大约25℃，保持大约3小时。加入NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc提取两次。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C110。产率∶192 mg(70%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.22-7.32(m, 2H), 6.85-6.95(m, 2 H), 6.05(s, 1 H), 4.88(dd, 1 H), 4.17(dd, 1 H), 3.94(dd, 1H), 3.77(s, 3 H), 3.40(dd, 1 H), 2.61(ddd, 1 H), 2.38(dd, 1 H)。
19F NMR(376 MHz, CD3CN)δ-201.68。
步骤2. 合成(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L83)
向化合物C110(1.10 g，4.2 mmol)的54 mL乙腈和6 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(40 mg，0.21 mmol)。将该反应混合物搅拌大约6小时，然后浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L83。产率：534g(88%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.72(br. s., 1 H),4.41-4.63(m, 1 H), 3.67-3.76(m, 2 H), 3.55-3.65(m, 1 H), 2.33(dd, 1 H), 2.18(dd, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-205.65。
制备例46：(1R,4S,5S,6R)-6-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L87)
Figure 378554DEST_PATH_IMAGE126
步骤1. 合成4-甲基-N-[(S)-(氟甲基)氧代苯基-λ4-亚硫基(sulfanylidene)] 苯-磺酰胺(C111)
在大约-78℃，将CAS 170885-07-1(330 mg，1.4 mmol)和4-甲基-N-[(R)-甲基氧代苯基-λ4-亚硫烷基(sulfanylidene)]苯磺酰胺(CAS 49620-56-6，701 mg，2.1 mmol)的THF(15 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，1.9 mL)处理。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后升温至大约25℃，保持大约3小时。加入NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc提取两次。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C111。产率∶60 mg(16%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤2. 合成(1R,4S,5S,6R)-6-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L87)
将化合物C111(60 mg，0.23 mmol)的9 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(6 mg，0.03 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L87。产率∶25mg(75%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
制备例47
(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L88)
Figure 449279DEST_PATH_IMAGE127
步骤1. 合成(3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氢-1H-环 丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C112)
在-78℃，将CAS 170885-07-1(430 mg，1.9 mmol)和4-甲基-N-[(R)-[(1S)-1-氟乙基]-氧代苯基-λ4-亚硫基(sulfanylidene)]苯-磺酰胺(CAS 1422176-84-8，952 mg，2.8mmol)的THF(19 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，2.4 mL)处理。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约10分钟，然后升温至大约25℃，保持大约3小时。加入NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc提取两次。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C112。产率∶200 mg(39%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.26(d,2 H), 6.88(d,2 H), 6.24(s, 1 H), 4.25(dd,1 H), 3.81(s, 3 H), 3.76-3.84(m,1 H), 3.50-3.57(m, 1 H), 2.39-2.54(m, 2 H), 1.56(s, 3 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-157.20。还获得(3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四-氢1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C113)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤2. 合成(1R,4S,5S,6S)-6-氟-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己- 2-酮(L88)
向化合物C112(211 mg，0.76 mmol)的9 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7 mg，0.04 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L88。产率∶110 mg(91%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.20(br. s., 1 H), 3.69-3.78(m, 1 H), 3.54-3.68(m, 2 H),2.68(s, 1 H), 2.32(dd,1 H), 2.11(dd,1 H), 1.67(s, 3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-161.43。
合成(1R,4S,5S,6R)-6-氟-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L89)
Figure 689636DEST_PATH_IMAGE128
利用与化合物L88一样的方法制备该化合物，在步骤2中，用化合物C113替代化合物C112。不用进一步表征，在下一步直接使用。
制备例48：(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L91)
Figure 529416DEST_PATH_IMAGE129
步骤1. 合成(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-5a-甲基四氢-1H-环丙烷并 [3,4]-吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C114)
在大约-78℃，将LDA(2M，0.31 mL)非常慢地加入到(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 187742-05-8，150mg，0.61 mmol)和碘甲烷(0.20 mL，3 mmol)的THF(3 mL)溶液中。大约1小时之后，加入额外的0.31 mL LDA和0.2 mL碘甲烷。用大约45分钟将该混合物升温至大约-20℃，并升温至大约25℃，保持大约1.5小时。将该混合物倒入NaHCO3溶液中，并用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C114。产率∶31mg(20%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.27(d,2 H), 6.89(d,2 H), 6.07(s, 1 H), 4.13(dd,1 H), 3.81(dd,1 H), 3.77(s, 3 H), 3.31(dd,1 H), 2.06(dd,1 H), 1.30(s, 3H), 1.08-1.18(m, 2 H)。
步骤2. 合成(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L91)
向化合物C114(41 mg，0.16 mmol)的2 mL乙腈和0.2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(2 mg，0.008 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约45分钟。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L91。产率∶21 mg(93%)。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ3.46-3.55(m, 2 H), 3.43(q,1 H), 1.75(dd,1 H), 1.28(s, 3H), 0.98(dd,1 H), 0.68(t,1 H)。
制备例49
(1S,4S,5R,6S)-1-氟-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L92)
Figure 10076DEST_PATH_IMAGE130
步骤1. 合成(3R,7aS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C115)
在大约-78℃，向(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 170885-05-9，16.0 g，68.59 mmol)的THF(160 mL)溶液中加入LDA(2M，48 mL)，并搅拌大约30分钟。在大约-78℃，加入NFSI(22.68 g，72 mmol)的THF(80 mL)溶液。在大约-78℃，经过大约30分钟之后，将该混合物升温至大约25℃，保持大约30分钟。加入EtOAc和水，并将各相分离。用EtOAc提取水相。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C115。产率：12.4g(72%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.36(d, 2 H), 6.88(d, 2 H), 6.22(s, 1 H), 5.14(dd, 1 H), 4.40-4.29(m,2 H), 3.79(s, 1 H), 3.46(dd, 1 H), 2.62-2.51(m 1 H), 2.23-2.07(m 1 H)。
步骤2. 合成(3R,7aS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-(苯基硒)四氢吡咯并-[1,2- c]噁唑-5(3H)-酮(C116)
在大约-78℃，向化合物C115(12.4 g，49 mmol)的THF(130 mL)搅拌溶液中加入LDA(2M，35 mL)，并搅拌大约30分钟，而后，加入二苯基联硒化物(16.96 g，54 mmol)的THF(70 mL)溶液。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，然后升温至大约25℃，保持大约30分钟。加入EtOAc和水，并将各相分离。用EtOAc提取水相。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C116。产率：13 g(65%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤3. 合成(3R,7aS)-6-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑- 5(3H)-酮(C117)
在大约0℃，将化合物C116(13.0 g，32 mmol)的DCM(260 mL)和吡啶(5.7 mL，70mmol)溶液用过氧化氢(30%，11.9 mL，106 mmol)处理。将该混合物在大约0℃下保持大约30分钟，并升温至大约25℃，保持大约2小时，而后用DCM和水稀释。分离DCM，并用DCM提取水相。将合并的DCM提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C117。产率∶4.6g(58%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.43(d, 2 H), 6.96(d, 2H), 6.72(dd, 1 H), 5.91(s, 1 H), 4.59(m, 1 H), 4.36(dd, 1 H), 3.80(s, 3 H),3.29-3.36(m, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CD3CN)δ-137.11。
步骤4. 合成(3R,5aS,6S,6aR,6bS)-5a-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氢-1H- 环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C118)
在大约-55℃，向乙基二苯基锍四氟硼酸盐(CAS 893-69-6，5.31 g，17 mmol)的DME(62 mL)搅拌悬浮液中慢慢地加入LDA(2M，8.0 mL，16 mmol)。将该反应混合物在大约-55℃下保持大约45分钟，此时，升温至大约-35℃，并加入化合物C117(1.99 g，8.0 mmol)的DME(20 mL)溶液。将该反应混合物在大约-30℃下保持大约1.5小时，然后加入NaHCO3水溶液和EtOAc。分离EtOAc，并将水相用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C118。产率∶362 mg(16%)。1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ7.28(d,2 H), 6.90(d,2 H), 6.12(s, 1 H), 4.17(dd,1 H), 3.78(s, 3 H),3.66-3.75(m, 1 H), 3.45(dd,1 H), 2.33(dd,1 H), 1.64(d,1 H), 1.25(dd,3 H)。还获得(3R,5aS,6R,6aR,6bS)-5a-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C119)。产率∶816 mg(37%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.30(d,2H), 6.92(d,2 H), 6.15(s, 1 H), 4.20-4.24(m, 1 H), 3.78(s, 3 H), 3.57-3.62(m,2 H), 2.72(dd,1 H), 2.13-2.23(m, 1 H), 1.15(dd,3 H)。
步骤5. 合成(1S,4S,5R,6S)-1-氟-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]-己- 2-酮(L92)
向化合物C118(400 mg，1.4 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(14 mg，0.07 mmol)。将该反应混合物在大约25℃下保持大约12小时，然后浓缩，用色谱纯化残余物，提供标题化合物L92。产率∶181 mg(79%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.07(br. s., 1 H), 3.66-3.81(m, 1 H), 3.54-3.67(m, 1 H), 3.36-3.50(m, 1 H), 1.77-1.87(m, 2 H), 1.29(d,3 H)。
合成(1S,4S,5R,6R)-1-氟-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮 (L93)
Figure 302517DEST_PATH_IMAGE131
利用与化合物L92一样的方法制备该化合物，在步骤5中，用化合物C119替代化合物C118。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ3.63(dd,2 H), 3.28(dt,1 H), 2.38(dd,1 H), 1.95-2.07(m, 1 H), 1.07(dd,3 H)。
制备例50：(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L94)
Figure 97298DEST_PATH_IMAGE132
步骤1. 合成(3R,7S,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C120)
将溴化亚铜-二甲硫醚复合物(2.24 g，10.8 mmol)的醚(30 mL)悬浮液冷却至大约-10℃，并慢慢地加入甲基锂(1.6M，13.5 mL)。然后，将该混合物冷却至大约-78℃，并慢慢地加入TMSCl(1.36 mL，10.8 mmol)。加入完成之后，将该混合物保持大约15分钟，而后慢慢地加入(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS170885-07-1，1.00 g，4.3 mmol)/THF(20 mL)。在大约-78℃，将该混合物再保持大约2小时，而后升温至大约25℃。将该混合物在大约25℃下保持大约1小时，而后用饱和NH4Cl水溶液和氢氧化铵的混合物处理。分离醚层，并将水相用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C120。产率∶457 mg(43%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.36(d,2 H), 6.89(d,2 H), 6.31(s, 1 H), 4.20(dd,1 H), 3.81(s, 3 H), 3.77(q,1 H), 3.59(dd,1 H), 2.61-2.72(m, 1 H), 2.44-2.55(m, 1 H),2.29-2.42(m, 1 H), 1.23(d,3 H)。
步骤2. 合成(3R,7R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-6-(苯基硒)四氢-吡咯并 [1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C121)
在大约-78℃，向化合物C120(450 mg，1 .8 mmol)的THF(10 mL)搅拌溶液中加入LDA(2M，1.18 mL)，并搅拌大约30分钟，而后，加入苯基硒酰氯(462 mg，2.4 mmol)的THF(5mL)溶液。将该混合物在大约-78℃下保持大约30分钟，然后升温至大约25℃，保持大约2小时。加入EtOAc和水，并将各相分离。用EtOAc提取水相。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C121。产率∶343 mg(47%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤3. 合成(3R,7aS)-3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C122)
在大约0℃，将化合物C121(343 mg，0.85 mmol)的DCM(15 mL)和吡啶(0.15 mL)溶液用30%过氧化氢溶液(0.17 mL，2.8 mmol)处理。将该混合物在大约0℃下保持大约30分钟，而后慢慢地升温至大约25℃。大约3小时之后，将该混合物用DCM(10 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将DCM提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C122。产率：143 mg(68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.44(d,2 H),6.91(d,2 H), 6.18(s, 1 H), 5.82(s, 1 H), 4.39-4.49(m, 1 H), 4.21(s, 1 H),3.82(s, 3 H), 3.47(s, 1 H), 2.09(d,3 H)。
步骤4. 合成(3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-甲氧基苯基)-6a-甲基四氢-1H-环丙烷并 [3,4]吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C123)
在大约25℃，将六甲基二硅胺化钠(1M，0.57 mL)加入到碘化三甲基氧化锍(128mg，0.57 mmol)的DMSO(2 mL)悬浮液中。将该混合物在大约25℃下保持大约30分钟，然后加热到大约55℃，保持大约30分钟。将该混合物冷却至大约25℃，然后，加入化合物C122(100mg，0.41 mmol)的THF(1 mL)溶液。大约18小时之后，加入NH4Cl水溶液，并将该混合物用乙醚彻底地提取。将合并的醚提取物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C123。产率∶55 mg(52%)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.24-7.29(m,2 H)6.86-6.92(m, 2 H)6.06(s, 1 H)4.11-4.16(m, 1 H)3.92(ddd, 1 H)3.77(s, 3 H)3.50(dd, 1 H)1.72-1.77(m, 1 H)1.30(s, 3 H)1.19(s, 1 H)1.17(d, 1 H)。
步骤5. 合成(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-5-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L94)
向化合物C123(200 mg，0.77 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7 mg，0.04 mmol)。将该反应混合物在大约95℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L94。产率∶95 mg(87%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ6.04(br. s., 1 H)3.81(dd, 1 H)3.62-3.68(m, 1 H)3.57-3.61(m, 1 H)2.12(br. s., 1 H)1.62-1.68(m, 1 H)1.30(s, 3 H)0.99(dd, 1 H)0.85-0.89(m, 1 H)。
合成(1R,4S,5S)-5-乙基-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L95)
Figure 791584DEST_PATH_IMAGE133
利用与化合物L94一样的方法制备该化合物，在步骤1中，用氯化乙基镁替代甲基锂。其不用进一步表征，在下一步直接使用。
制备例51：(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L96)
Figure 443145DEST_PATH_IMAGE134
步骤1. 合成(3R,7R,7aS)-3-苯基-7-乙烯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮 (C124)
将溴化亚铜-二甲硫醚复合物(10.4 g，50 mmol)的醚(70 mL)悬浮液冷却至大约-10℃，并慢慢地加入乙烯基溴化镁(1M，100 mL)溶液。将该混合物在大约-10℃下搅拌大约30分钟。然后，将该混合物冷却至大约-78℃，并慢慢地加入TMSCl(9.2 mL，73 mmol)。加入完成之后，将该混合物保持大约15分钟，而后慢慢地加入(3R,7aS)-3-苯基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(CAS 134107-65-6, 6.70 g，33 mmol)/THF(70 mL)。将该混合物在大约-78℃下额外保持大约4小时，然后，用饱和NH4Cl水溶液和氢氧化铵的混合物处理。分离醚层，并将水相用EtOAc提取两次。用MgSO4干燥合并的提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C124。产率：5.53g(72%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.42-7.47(m, 2 H), 7.31-7.40(m, 3 H), 6.39(s, 1 H), 5.88(ddd, 1 H), 5.12-5.20(m, 2 H),4.19(dd, 1 H), 3.96(q, 1 H), 3.71(dd, 1 H), 2.95(dq, 1 H), 2.63-2.81(m, 2 H)。
步骤2. 合成(3R,7R,7aS)-6-氟-3-苯基-7-乙烯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C125)
在THF中，经过大约1小时，由正丁基锂(2.5M，1.1 mL)和二异丙胺(0.73 mL，5.2mmol)形成LDA的溶液。在大约-78℃，将化合物C124(1.00 g，4.4 mmol)的THF(40 mL)溶液用LDA溶液处理。大约30分钟之后，加入NFSI(1.70 g，5.2 mmol)的THF(5 mL)溶液。将该混合物升温至大约25℃，保持大约16小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc(50mL)提取。将EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C125。产率∶441 mg(41%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.33-7.50(m, 5 H), 6.48(s, 1 H), 5.95(ddd, 1 H), 5.31-5.38(m, 2 H), 5.22(dd, 1 H), 4.22-4.33(m, 1H), 3.75-3.86(m, 2 H), 2.93-3.08(m, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-194.19,-198.01。
步骤3. 合成(3R,7S,7aS)-6-氟-7-(羟甲基)-3-苯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C126)
在大约-78℃，将臭氧化的氧气流鼓入化合物C125(440 mg，1.8 mmol)的DCM(6mL)和MeOH(2 mL)溶液中。在该混合物的蓝色持久之后，将该混合物用二甲硫醚(3 mL)处理。加入NaBH4(202 mg，5.3 mmol)，并将该混合物在大约-78℃下搅拌大约30分钟，而后升温至大约0℃，保持大约30分钟。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc提取。将EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C126。产率∶207 mg(46%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.31-7.50(m, 5 H), 6.44(s, 1 H),5.31(dd, 1 H), 4.36(dd, 1 H), 4.04(dt, 1 H), 3.87-3.97(m, 2 H), 3.76(dd, 1H), 2.49-2.69(m, 1 H), 1.69(t, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-193.64。
步骤4. 合成(3R,7R,7aS)-7-(溴甲基)-6-氟-3-苯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C127)
将化合物C126(202 mg，0.8 mL)的DCM溶液用吡啶(0.13 mL，1.6 mmol)和四溴化碳(323 mg，1.0 mmol)处理。将三苯基膦(258 mg，1.0 mmol)慢慢地加入到该混合物中。将该混合物在大约25℃下保持大约2小时，然后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将该混合物用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C127。产率∶185 mg(73%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.34-7.47(m,5 H), 6.45(s, 1 H), 5.21(dd, 1 H), 4.41-4.49(m, 1 H), 3.82-3.89(m, 2 H),3.76-3.81(m, 1 H), 3.56(dd, 1 H), 2.74-2.88(m, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-193.19。
步骤5. 合成(3R,5aS,6aR,6bS)-5a-氟-3-苯基四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并 [1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C128)
在大约-78℃，将化合物C127(185 mg，0.59 mmol)的THF(10 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，0.62 mL)处理。在大约-78℃经过大约15分钟之后，将该混合物升温至大约0℃，保持大约30分钟，然后，加入额外部分的六甲基二硅胺化锂(1M，0.31 mL)。在大约0℃下再经过大约30分钟之后。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C128。产率∶110 mg(80%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.29-7.44(m, 5 H), 6.40(s, 1H), 4.26(dd, 1 H), 3.61-3.69(m, 1 H), 3.53-3.60(m, 1 H), 2.60(td, 1 H), 1.90(ddd, 1 H), 1.44(dt, 1 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-208.58。
步骤6. 合成(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L96)
向化合物C128(110 mg，0.47 mmol)的18 mL乙腈和2 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(5 mg，0.02 mmol)。将该反应混合物在大约25℃下保持大约6小时，然后在大约60℃下，加热大约6小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L96。产率∶53 mg(77%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
制备例52：(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-酮(L97)
Figure 173948DEST_PATH_IMAGE135
步骤1. 合成(1S,2S,5R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-氧代-3- 氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯(C129)
将(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(CAS 81658-27-7，1.00 g，3.1 mmol)的丙酮(330 mL)溶液用乙烯气体饱和，并在大约-20℃下用紫外线照射大约6小时。在辐射期间，保持稳定的乙烯气体流。然后，浓缩该混合物，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物C129。产率∶250 mg(23%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ3.89(s, 1H), 3.81(dd, 1H), 3.59(d, 1H), 3.03(t, 1H), 2.88(q, 1H),2.49-2.44(m, 1H), 2.29-2.25(m, 1H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.54(s, 9H), 0.84(s,9H), 0.06(m, 6H)。
步骤2. 合成(1S,2S,5R)-2-(羟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸 叔丁基酯(C130)
在大约25℃，将化合物C129(568 mg，1.6 mmol)的THF(8 mL)溶液用四丁基氟化铵的溶液(1M，3.2 mL)处理。大约4小时之后，将该混合物倒入水中，并用EtOAc提取。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C130。产率∶357 mg(93%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.66(br. s., 1 H), 3.90-4.01(m, 1 H), 3.79-3.86(m, 1 H), 3.61(t,1 H), 2.91-2.99(m, 1 H), 2.78-2.88(m, 1 H), 2.41-2.52(m,1 H), 2.30-2.41(m, 1 H), 2.01-2.16(m, 2 H), 1.46(s, 9 H)。
步骤3. 合成(1R,4S,5S)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-酮(L97)
在大约25℃，将化合物C130(357 mg，1.5 mmol)溶于DCM(1 mL)中。加入DCM(1 mL)和TFA(1 mL)的混合物，并将该混合物在大约25℃下保持大约2小时。然后浓缩至干，提供标题化合物L97。产率∶211 mg(100%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.55(br. s., 2 H), 4.34(dd,1 H), 4.17(dd,1 H), 3.82(t,1 H), 3.02-3.18(m, 1 H), 2.82-2.99(m, 1 H),2.48-2.64(m, 1 H), 2.36-2.48(m, 1 H), 2.02-2.26(m, 2 H)。
制备例53：(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-酮(L98)
Figure 569157DEST_PATH_IMAGE136
步骤1. 合成(3R,5aS,7aR,7bS)-5a-氟-3-(4-甲氧基苯基)六氢环丁烷并[3,4]吡 咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C131)
将化合物C117(300 mg，1.2 mmol)的丙酮(450 mL)溶液用乙烯气体饱和，并在大约-20℃下用紫外线照射大约6小时。在辐射期间，保持稳定的乙烯气体流。然后，浓缩该混合物，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物C131。产率∶170 mg(51%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.38(d, 2 H), 6.90(d, 2 H), 6.37(s, 1 H), 4.21(dd, 1 H), 3.81(s, 3 H),3.78-3.74(m, 1 H), 3.32(dd, 1 H), 3.06-3.01(m, 1 H), 2.65-2.56(m, 2 H), 2.49-2.42(m, 1 H), 1.67-1.62(m, 1 H)。
步骤2. 合成(1S,4S,5R)-1-氟-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-酮(L98)
向化合物C131(200 mg，0.72 mmol)的9 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(7 mg，0.04 mmol)。将该反应混合物在大约70℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L98。产率∶115(100%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ7.84(br. s., 1 H), 3.55-3.71(m, 2 H), 3.39-3.55(m, 2 H),2.81-3.00(m, 1 H), 2.41-2.60(m, 2 H), 2.18-2.34(m, 1 H), 1.36-1.53(m, 1 H)。
制备例54：(±)-(1S,5S)-5-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L100)
Figure 117950DEST_PATH_IMAGE137
步骤1. 合成1-((苯甲酰氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯 (C132)
将1-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(CAS 161152-76-7，427mg，2mmol)的DCM(6.4 mL)溶液用苯甲酸(368 mg，3 mmol)、EDCI盐酸盐(581 mg，3 mmol)和DMAP(49 mg，0.4 mmol)处理，并加热到大约40℃，保持大约12小时。将该混合物冷却至大约25℃，用DCM稀释，用1M HCl和10% Na2CO3水溶液洗涤。浓缩DCM溶液，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物C132，其不用进一步表征，在下一步直接使用。产率：0.57g(90%)。
步骤2. 合成1-((苯甲酰氧基)甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔 丁基酯(C133)
将化合物C132(0.57 g，1.8 mmol)的EtOAc(20 mL)溶液用高碘酸钠(1.5 g，7.2mmol)水(20 mL)溶液和三氯化钌(21 mg(50%)，0.054 mmol)处理。将该混合物在大约20℃下搅拌大约6小时，然后，用2-丙醇(20 mL)处理，并搅拌大约0.5小时。然后用水稀释，并用EtOAc提取两次。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C133，其不用进一步表征，在下一步直接使用。产率∶0.40g(60%)。
步骤3. 合成苯甲酸(4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)甲基酯(C134)
将化合物C133(0.40 g，0.5 mmol)的DCM(2 mL)溶液用TFA(0.5 mL)处理，并在大约25℃下搅拌大约15分钟。浓缩该混合物，并将残余物再溶解在甲苯中，再次浓缩，提供标题化合物C134，其不用进一步表征，在下一步直接使用。
步骤4. 合成(5-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L100)
将化合物C134(假定0.4 mmol)在THF(2 mL)中用NaOH(0.3 mL，2M水溶液，0.6mmol)处理，并在大约25℃下搅拌大约1小时。不用进一步表征，在下一步使用化合物L100的溶液。
制备例55：(±)-3-(羟甲基)八氢-1H-异吲哚-1-酮(L101)
Figure 205992DEST_PATH_IMAGE138
步骤1. 合成(±)-3-(羟甲基)八氢-1H-异吲哚-1-酮(L101)
将3-氧代八氢-1H-异吲哚-1-甲酸乙酯(CAS 84385-29-5，400 mg，1.9 mmol)溶于THF(9.5 mL)中，并加入硼氢化锂(59 mg，2.65 mmol)。将该反应在大约25℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至大约0℃，并逐滴加入2M HCl，直到停止气体逸出为止。将该溶液用K2CO3中和，并过滤。浓缩滤液，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物L101。产率：0.26 g(81%)。1HNMR(400 MHz, dmso-d6)δ4.63(t, 1 H), 3.42-3.50(m, 1 H), 3.38-3.42(m, 2 H),2.35-2.40(m, 1 H), 2.23-2.30(m, 1 H), 1.90-1.98(m, 1 H), 1.40-1.63(m, 3 H),1.27-1.40(m, 1 H), 0.84-1.11(m, 3 H)。
制备例56：(S)-5-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(L102)
Figure 410708DEST_PATH_IMAGE139
步骤1. 合成(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(C135)
在大约25℃，将(S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(CAS1109790-91-1，1.2 g，4.7 mmol)的DCM溶液用TFA(0.36 mL，4.7 mmol)处理大约2小时。浓缩该混合物，提供标题化合物C135。产率∶1.2g(100%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.78(br.s., 1 H), 3.80(s, 3 H), 2.48-2.66(m, 3 H), 2.02-2.15(m, 1 H), 1.58(s, 3 H)。
步骤2. 合成(S)-5-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(L102)
将化合物C135(1.2 g，4.7 mmol)的THF(76 mL)溶液用硼氢化锂(218 mg，9.9mmol)处理。使反应进行过夜，而后，将该溶液冷却至大约0℃，并逐滴加入2M HCl，直到气体逸出停止为止。将该溶液用K2CO3中和，并过滤。浓缩滤液。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C136的结晶的油。将其与醚一起研磨，过滤，提供标题化合物L102。产率：0.30 g(49%)。1HNMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.43(br. s., 1 H), 4.83-4.87(m, 1 H), 3.16-3.24(m, 2H), 2.06-2.21(m, 2 H), 1.96(ddd, 1 H), 1.59(ddd, 1 H), 1.09(s, 3 H)。
制备例57：5-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(L104)
Figure 344029DEST_PATH_IMAGE140
步骤1. 合成2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(三氟甲基)戊二酸二乙基酯(C136)
将2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸乙酯(CAS69555-14-2，1.9 g，7 mmol)、苄基三乙基NH4Cl(0.3 g，1.3 mmol)、10% NaOH水溶液(10 mL)和DCM(10 mL)的混合物在大约0℃下搅拌大约15分钟。加入(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(CAS25597-16-4，1 mL，7 mmol)之后，将该混合物在大约0℃下强力搅拌大约90分钟。分离DCM，并用DCM提取水相。用盐水洗涤合并的DCM提取物，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C136。产率：2.6 g(85%)。1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ7.62-7.67(m, 2 H), 7.43-7.50(m, 4 H), 7.31-7.38(m, 2 H),7.14-7.20(m, 2 H), 4.43(d,1 H), 4.13-4.25(重叠 q, 4 H), 3.62-3.74(m, 1 H),3.12(dd,1 H), 2.81(dd,1 H), 1.27(重叠 t,6 H)。
步骤2. 合成5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(C137)
将化合物C136(2.6 g，6.0 mmol)、10%柠檬酸水溶液(24 mL，212 mmol)和THF(17mL)的混合物在大约25℃下搅拌2天。用EtOAc提取反应物，并将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C137。产率：1.1 g(85%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.72(br. s., 1 H), 4.28(q, 2 H), 3.40(m, 1 H),2.70(dd, 1 H), 2.52(dd, 1 H), 1.33(t, 3 H)。
步骤3. 合成5-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(L104)
向化合物C137(1.1 g，5.1 mmol)的THF(25 mL)溶液中加入硼氢化锂(0.16 g，7.1mmol)。将该混合物在大约25℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至大约0℃，并加入2M HCl，直到气体逸出停止为止。将该混合物用K2CO3中和，并过滤。浓缩滤液，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物L104。产率∶0.44g(47%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.92(br. s., 1 H, 非对映异构体1), 6.89(d, 1 H, 非对映异构体2), 5.35(m, 1 H, 非对映异构体2), 5.07(t, 1 H, 非对映异构体1), 3.84(m, 1 H, 非对映异构体2), 3.58(m, 1 H, 非对映异构体1), 3.30-3.46(m, 3 H, 1H非对映异构体1和2H非对映异构体2的混合物), 3.12(m, 1H, 非对映异构体1), 2.74(dd, 1 H, 非对映异构体2), 2.59(dd, 1 H, 非对映异构体1), 2.42(dd, 1 H, 非对映异构体2), 2.17(dd, 1 H, 非对映异构体1)。
制备例58：(±)-((1R,6S)-3-苄基-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)甲醇(L105)
Figure 12908DEST_PATH_IMAGE141
步骤1. 合成(±)-((1R,6S)-3-苄基-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基)甲醇(L105)
为了获得目标靶向物质，将(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲醇(CAS 244267-39-8，545 mg，2.7 mmol))环丙烷化，如Tetrahedron 2003, 59, 6363所述，提供标题化合物L105。产率∶252 mg(43%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.13-7.41(m, 5 H), 4.42(t, 1H), 3.32-3.49(m, 2 H), 3.28(dd, 1 H), 3.08(dd, 1 H), 2.74(d, 1 H), 2.21-2.39(m, 2 H), 1.77-1.98(m, 2 H), 1.49-1.70(m, 1 H), 0.69-0.85(m, 1 H), 0.39-0.53(m, 2 H)。
制备例59：(S)-4-(羟甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮(L106)
Figure 271851DEST_PATH_IMAGE142
步骤1. 合成(S)-2-氧代咪唑烷-1,5-二甲酸1-苄基5-甲基酯(C138)
在大约25℃，向(S)-3-((苄氧基)羰基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(CAS 59760-01-9，3.0 g，11.4 mmol)的MeOH(40 mL)悬浮液中慢慢地加入亚硫酰氯(0.4 mL，5.7 mmol)。将该混合物在大约25℃下搅拌过夜，而后减压除去挥发物。将残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤DCM。用MgSO4干燥DCM，过滤，浓缩，提供标题化合物C138。产率∶2.9g(93%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.26-7.45(m, 5 H), 5.19(q,2 H), 4.78(dd,Hz, 1H), 3.66(s, 3 H), 3.63-3.71(m, 1 H), 3.37(dd,1 H), 2.71(s, 3 H)。
步骤2. 合成(S)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1,5-二甲酸1-苄基5-甲基酯(C139)
向化合物C138(0.96 g，3.5 mmol)的DME(17 mL)溶液中加入K2CO3(0.96 g，6.9mmol)，而后加入碘甲烷(0.87 mL，13.9 mmol)。将该混合物在大约50℃下加热大约19小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，并用水稀释。分离各层，并将水相用EtOAc提取三次。将合并的DME和EtOAc提取物用半饱和的NH4Cl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C139。产率∶0.75g(74%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.31-7.44(m, 5 H), 5.19(dd, 2 H), 4.78(dd, 1 H), 3.67-3.74(m, 1 H), 3.37(dd,1 H), 3.31(s, 2 H), 2.71(s, 3 H)。
步骤3. 合成(S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-甲酸苄基酯(C140)
在大约0℃，将NaBH4(119 mg，3.1 mmol)慢慢地加入到化合物C139(0.75 g，2.6mmol)的EtOH(7 mL)溶液中。将该混合物在大约0℃下搅拌大约2.5小时，而后额外加入119mg NaBH4。在大约0℃下，继续搅拌大约1.5小时。将盐酸(10%)逐滴加入到冷却的混合物中，直到停止放出气体为止。减压浓缩该混合物，并将残余物吸收在EtOAc中。用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤EtOAc提取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物C140。产率∶200mg(30%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.24-7.49(m, 5 H), 5.10-5.28(m, 2 H), 5.02(t,1 H), 4.04-4.19(m, 1 H), 3.42-3.60(m, 2 H), 3.25(dd, 1 H), 2.71(s, 3 H)。
步骤4. 合成(S)-4-(羟甲基)-1-甲基咪唑烷-2-酮
向化合物C140(200 mg，0.74 mmol)的MeOH(19 mL)溶液中加入钯/炭(25 mg)，并将该混合物在氢气氛围(1 atm)中搅拌大约6小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L106。产率∶61 mg(64%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ3.46-3.55(m, 1 H), 3.31-3.38(m, 2 H), 3.24-3.31(m, 1 H), 3.05(dd, 1 H), 2.59(s, 3 H)。
制备例60：1-苄基-6-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(L107)
Figure 947552DEST_PATH_IMAGE143
步骤1. 合成1-苄基-1H-吡咯-2(5H)-酮(C141)
将2,5-二甲氧基-2,5-二氢呋喃(12.2 mL，100 mmol)、N-苄胺(10.9 mL，100mmol)、浓HCl(12.5 mL，150 mmol)和水(400 mL)的混合物在大约25℃下搅拌大约5小时。用固体NaHCO3中和该混合物，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C141。产率：5.0 g(29%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.38(m, 5 H), 6.33-6.36(m, 1 H), 5.29-5.32(m, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.14-3.15(m, 2 H)。
步骤2. 合成1-苄基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吡咯(C142)
在大约25℃，向化合物C141(2.0 g，12 mmol)和Et3N(3.3 mL，23 mmol)的无水DCM(20 mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.4 mL，12 mmol)。大约5小时之后，用EtOAc和水稀释该反应混合物。分离水相，并用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C142。产率∶2.0g(61%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.10-7.15(m, 4 H), 6.90-6.93(m, 1 H), 6.03-6.04(m, 1H), 5.78-5.80(m, 1 H), 5.07-5.09(m, 1 H), 4.76(s, 2 H), 0.073(s, 9 H), 0.00(s, 6 H)。
步骤3. 合成1-苄基-5-(1-羟基环丁基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(C143)
在25℃下，向化合物C142(500 mg，1.7 mmol)的DCM(12 mL)溶液中加入3A分子筛和环丁酮(0.21 mL，2.8 mmol)。将得到的混合物在大约25℃下搅拌大约15分钟，然后冷却到大约-78℃。逐滴加入BF3-Et2O(0.32 mL，370 mg，2.6 mmol)。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约2小时，然后升温到大约0℃，并用水淬灭。分离DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并将水相用DCM提取。将DCM提取物用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C143。产率∶300 mg(71%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.09-7.24(m, 5 H), 6.90-6.92(m, 1 H), 6.23-6.25(m, 1 H), 5.00(d, 1 H), 4.27(d, 1 H),4.05-4.06(m, 1 H), 2.21-2.23(m, 1 H), 1.95-2.04(m, 2 H), 1.82-1.86(m, 2 H),1.81(s, 1 H), 1.42-1.49(m, 1 H)。
步骤4. 合成1-苄基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-2,6-二酮(C144)
在0℃，向化合物C143(300 mg，1.2 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入浓HCl(0.2mL，2.2 mmol)。将该混合物在大约0℃下搅拌大约5小时，浓缩，得到化合物C144，其不用纯化，直接使用。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.06-7.30(m, 5 H), 4.75(d,1 H), 3.90(d,1H), 2.37-2.59(m, 2 H), 2.21-2.37(m, 1 H), 1.99-2.10(m, 1 H), 1.83-1.99(m, 3H), 1.58-1.83(m, 3 H)。
步骤5. 合成1-苄基-6-羟基-1-氮杂螺[4.4]壬-2-酮(L107)
将NaBH4(38 mg，0.93 mmol)加入到化合物C144(150 mg，0.62 mmol)的MeOH(4mL)溶液中。将该混合物在大约25℃下搅拌大约20分钟，而后用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L107的非对映异构体的混合物。产率∶105 mg(70%)。不用进一步表征，在下一步直接使用。
制备例61：(S)-4-(羟甲基)咪唑烷-2-酮(L108)
Figure 950143DEST_PATH_IMAGE144
步骤1. 合成(4S)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸甲酯(C145)
在大约25℃下，将(5S)-2-氧代咪唑烷-1,5-二甲酸1-苄基5-甲基酯(CAS 168399-08-4，325 mg，1.2 mmol)和10% Pd/C(33 mg)的MeOH(4.7 mL)悬浮液在氢气氛围中摇动大约5.5小时。过滤该混合物，并浓缩，得到标题化合物C145。产率∶163 mg(97%)。1H NMR(400MHz, dmso-d6)δ6.73(s, 1 H), 6.34(s, 1 H), 4.25(ddd,1 H), 3.52-3.65(m, 2 H),3.32(2, 3 H)。
步骤2. 合成(4S)-4-(羟甲基)咪唑烷-2-酮(L108)
在大约0℃，将硼氢化钠(56 mg，1.4 mmol)加入到化合物C145(160 mg，1.1 mmol)的溶液中。将该混合物在大约0℃下搅拌大约3小时，然后，逐滴加入10% HCl溶液，直到停止气体逸出为止。浓缩该混合物，并将残余物用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤EtOAc，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物L108。产率：360 mg(目标产物和盐的混合物)。不用纯化，在下一步直接使用。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ3.53-3.61(m, 1 H),3.30-3.36(m, 2 H), 3.23-3.30(m, 1 H), 3.04(dd,1 H)。
制备例62：(3S,3aR,6aS)-5-苄基-3-(羟甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮 (L109)
Figure 473528DEST_PATH_IMAGE145
步骤1. 合成(5aS,8aR,8bS)-7-苄基-3,3-二甲基六氢-1H-吡咯并[3',4':3,4]- 吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C146)
在0℃，将化合物P20(100 mg，0.65 mmol)的DCM(5 mL)溶液和N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺(CAS 93102-05-7，232 mg，0.98 mmol)用TFA(0.01 mL，0.13 mmol)处理。将该混合物在大约25℃下保持大约16小时，然后在大约40℃下加热大约4小时，而后额外加入232 mg的CAS 93102-05-7。继续加热大约16小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，用Et3N(18µL，0.13mmol)中和，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C146。产率∶110 mg(59%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ7.16-7.41(m, 5 H), 3.98(dd, 1H), 3.78-3.87(m, 1 H), 3.59-3.68(m, 1 H), 3.48-3.58(m, 1 H), 3.35(dd, 1 H),3.10(t, 1 H), 2.95(d, 1 H), 2.79(d, 1 H), 2.56-2.66(m, 1 H), 2.24(t, 1 H),2.18(dd, 1 H), 1.53(s, 3 H), 1.33(s, 3 H)。
步骤2. 合成(3S,3aR,6aS)-5-苄基-3-(羟甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)- 酮(L109)
向化合物C5146(110 mg，0.38 mmol)的6 mL乙腈和0.6 mL水的搅拌溶液中加入TFA(36µl，0.46 mmol)。将该反应混合物在大约60℃下加热大约2小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L109。产率∶60 mg(64%)。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ7.20-7.37(m, 5 H), 3.61(s, 2 H), 3.46-3.55(m, 2 H), 3.39-3.45(m, 1 H), 2.92-3.02(m, 2 H), 2.66-2.78(m, 2 H), 2.57(dd, 1 H), 2.45-2.53(m, 1 H)。
制备例63：2-((5S)-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙腈(L110)
Figure 575476DEST_PATH_IMAGE146
步骤1：合成(5S)-5-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)-3-(氰基甲基)-2-氧代吡咯烷- 1-甲酸叔丁基酯(C147)
在大约-78℃，将LDA溶液(2M，2.4 mL)加入到(S)-2-(((叔丁氧羰基)-氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CAS 360782-62-3，1.0 g，3.2 mmol)的THF(20 mL)溶液中。大约30分钟之后，加入溴乙腈(0.22 mL，3.2 mmol)。将该混合物在大约-78℃下搅拌大约20分钟，然后加入饱和NaHCO3水溶液(2 mL)。用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C147。产率∶0.86g(77%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.50(dd,1 H), 4.36-4.44(m,1 H), 4.10-4.19(m, 1 H), 3.08-3.22(m, 1 H), 2.88(dd,1 H), 2.60(dd,1 H), 2.41(dd,1 H), 2.06-2.20(m, 1 H), 1.53-1.62(m, 18 H)。
步骤2. 合成2-((5S)-5-(羟甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙腈(L110)
将浓HCl(2 mL)加入到化合物C147(500 mg，1.4 mmol)的MeOH(5 mL)和DCM(5 mL)溶液中。将该混合物在大约25℃下搅拌过夜，然后浓缩，提供标题化合物L110。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 3.76-3.67(m, 1 H), 3.56-3.48(m, 2 H), 2.90-2.87(m, 1 H), 2.73-2.65(m, 2 H), 2.27-2.24(m, 1 H), 2.12-2.05(m, 1 H)。
制备例64：(1S,3aS,6aR)-1-(羟甲基)-3-氧代四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H, 3H)-二甲酸二叔丁基酯(L111)
Figure 817102DEST_PATH_IMAGE147
步骤1. 合成(1S,3aS,6aR)-5-苄基-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)- 3-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(C148)
在大约25℃，将(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(CAS 81658-27-7，3.0 g，9.2 mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺(CAS 93102-05-7，3.27 g，13.8)的DCM(80 mL)溶液用TFA(208mg，1.84mmol)处理，并保持大约18小时。加入三乙胺(0.26 mL，1.84 mmol)，并浓缩该混合物。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C148。产率∶2.6g(61%)。1H NMR(400 MHz,dmso-d6)δ 7.27-7.34(m, 2 H), 7.19-7.27(m, 3 H), 3.87-3.91(m, 1 H), 3.84(dd, 1H), 3.65(d, 1 H), 3.53(s, 2 H), 2.90-2.97(m, 1 H), 2.82-2.89(m, 1 H), 2.65-2.73(m, 2 H), 2.54-2.63(m, 2 H), 1.45(s, 9 H), 0.82(s, 9 H), 0.01(s, 3 H),-0.02(s, 3 H)。
步骤2：合成(1S,3aS,6aR)-1-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氧代四 氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸二叔丁基酯(C149)
向化合物C148(2.2 g，4.8 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(3.1 g，14.4 mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入钯/炭(200 mg)，并将该混合物在氢气氛围(1atm)中搅拌大约18小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C149。产率：1.12 g(49%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.99-4.10(m, 2 H), 3.68-3.88(m, 4 H), 3.45-3.55(m, 1 H), 3.11(dd, 1 H), 2.87-2.99(m, 1 H), 1.54(s, 9 H), 1.45(s, 9 H), 0.89(s, 9 H), 0.08(s, 3 H), 0.06(s, 3 H)。
步骤3. 合成(1S,3aS,6aR)-1-(羟甲基)-3-氧代四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5 (1H,3H)-二甲酸二叔丁基酯(L111)
在大约25℃，将化合物C149(1.22g，2.6 mmol)的THF(100 mL)溶液用四丁基氟化铵(1M，3.9 mL)处理。大约2小时之后，浓缩该混合物。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L111。产率：600mg(65%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 4.18(dd, 1 H), 4.05(dd, 1 H),3.69-3.82(m, 2 H), 3.56-3.69(m, 1 H), 3.47(dd, 1 H), 3.21(dd, 1 H), 3.08-3.17(m, 1 H), 2.87-2.99(m, 1 H), 1.46(s, 9 H), 1.46(s, 9 H)。
制备例65：(4R,5S)-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(L112)
Figure 357804DEST_PATH_IMAGE148
步骤1. 合成(4R,5S)-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(L112)
在大约0℃，向(4S,5S)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-4-甲酸甲酯(CAS 182267-22-7，165 mg，1.0 mmol)的EtOH(6 mL)混合物中加入NaBH4(43 mg，1.1 mmol)。气体停止逸出之后，将该混合物在大约25℃下搅拌大约4小时。将该混合物再冷却到大约0℃，并额外加入NaBH4(35 mg，0.9 mmol)。将该混合物升温到大约25℃，大约2小时之后，加入饱和NH4Cl水溶液，并将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物，并将固体用EtOH洗涤。浓缩滤液，并将残余物色谱纯化，提供标题化合物L112。产率：97 mg(72%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.72(s, 1H), 4.72-4.88(m, 1 H), 3.99(br. s., 1 H), 3.74-3.86(m, 1 H), 3.54-3.73(m, 2H), 1.38(d,3 H)。
制备例66：(1S,4S,5R)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L113)
Figure 424112DEST_PATH_IMAGE149
步骤1. 合成(5aS,6aR,6bS)-3,3-二甲基四氢-1H-环丙烷并[3,4]吡咯并[1,2-c] 噁唑-5(3H)-酮(C150)
将化合物P20(1.0 g，6.5 mmol)的DCM(40 mL)溶液冷却到0℃，并加入重氮甲烷溶液(由6.7 g的N-甲基-N-亚硝基脲在65 mL二乙醚中制备)。在大约0℃，逐份加入乙酸钯(72mg，0.32 mmol)。将该混合物升温至大约25℃，保持大约16小时。过滤该混合物，加入第二份重氮甲烷和乙酸钯，并搅拌过夜。重复加入另外两次的重氮甲烷和乙酸钯。过滤该混合物，并将滤液浓缩。用HPLC纯化残余物，得到标题化合物C150。产率：100 mg(9%)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ3.47-3.57(m, 3 H), 1.90-1.98(m, 1 H), 1.75-1.81(m, 1 H), 1.12-1.19(m, 1 H), 0.58-0.63(m, 1 H)。
步骤2. 合成(1S,4S,5R)-4-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮(L113)
向化合物C150(95 mg，0.57 mmol)的5 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入4-甲苯磺酸(5 mg，0.03 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，并用色谱纯化残余物，提供标题化合物L113。产率∶35 mg(33%)。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ4.61(br. s, 1 H), 3.95(d, 1 H), 3.65(dd, 1 H), 3.51(dd, 1H), 3.34(dt, 1 H), 2.01-2.10(m, 1 H), 0.98-1.05(m, 1 H), 0.78-0.83(m, 1 H)。
制备例67：(1S,2S,5R)-6,6-二氯-2-(羟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷- 3-甲酸叔丁基酯(L114)
Figure 24857DEST_PATH_IMAGE150
步骤1. 合成(1S,2S,5R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二氯- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(C151)
向(S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(CAS 247200-49-3，5.0 g，16 mmol)和苄基三乙基NH4Cl(0.73 g，3.2 mmol)的CHCl3(100 mL)搅拌溶液中加入50% NaOH溶液(100 mL)。将该混合物在大约25℃下搅拌大约16小时，然后用DCM稀释，并分离。用额外的DCM提取水相两次。将合并的DCM提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C151。产率：3.6 g(57%)，无色液体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.90-4.09(m, 1 H), 3.81-3.89(m, 1 H),3.73-3.81(m, 1 H), 3.61-3.73(m, 1 H), 3.57(dd,1 H), 2.28-2.39(m, 1 H), 2.22-2.29(m, 1 H), 1.43(d,9 H), 0.90(d,9 H), 0.03-0.10(m, 6 H)。
步骤2. 合成(1S,2S,5R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6,6-二氯- 4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(C152)
将高碘酸钠(654 mg，3.0 mmol)溶于水(6.5 mL)中，并加入催化数量的二氧化钌水合物。搅拌5分钟之后，加入化合物C151(400 mg，1.0 mmol)的EtOAc(6.5 mL)溶液。将得到的混合物强力搅拌过夜。分离各相，并将EtOAc相用硫酸氢钠溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C152。产率∶290 mg(70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.16-4.21(m, 1 H), 3.92-3.98(m, 1 H), 3.85-3.91(m, 1 H),2.82(dd, 1 H), 2.56(d, 1 H), 1.51(s, 9 H), 0.89(s, 9 H), 0.08(s, 3 H), 0.06(s, 3 H)。
步骤3. 合成(1S,2S,5R)-6,6-二氯-2-(羟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-3-甲酸叔丁基酯(L114)
在大约25℃，将化合物C152(290 mg，0.7 mmol)在THF(8 mL)中用四丁基氟化铵(1M，1.4 mL)处理。将该混合物在大约25℃下搅拌大约4小时，然后加入水，并将该混合物用EtOAc(每次15 mL)提取两次。将合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L114。产率∶124 mg(59%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.57(br. s., 1 H), 4.19-4.27(m, 1 H), 4.08-4.15(m, 1 H), 3.90(t, 1 H), 2.81(d, 1 H), 2.55(d, 1 H), 1.51(s, 9 H)。
制备例68：(S)-5-((S)-1-羟乙基)吡咯烷-2-酮(L115)
Figure 488200DEST_PATH_IMAGE151
步骤1. 合成(S)-5-((S)-1-羟乙基)吡咯烷-2-酮(L115)
在大约25℃，在大约40 psi下，将(S)-5-((S)-1-羟乙基)-1-(9-苯基-9H-芴-9-基)吡咯烷-2-酮(CAS 191406-21-0，750 mg，2.0 mmol)和钯/炭(350 mg)在MeOH(36 mL)和EtOAc(36 mL)中的混合物氢化大约30小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L115。产率∶220 mg(84%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 7.51(br. s, 1H), 4.66(d, 1 H), 3.41-3.45(m, 1 H), 3.31-3.36(m, 1 H), 2.08-2.13(m, 2 H),1.93-2.05(m, 1 H), 1.62-1.70(m, 1 H), 0.98(d, 3 H)。
制备例69：(4S,5S)-4-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L116)
步骤1. 合成(7R,7aS)-7-(2-羟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C153)
在大约0℃，将环己烯(4.3 mL，42 mmol)加入到硼烷的THF溶液(1M，21.1 mL)中。30分钟之后，将该混合物升温到大约25℃，并再搅拌大约30分钟。冷却到大约0℃后，用大约15分钟逐滴加入化合物C55(2.55 g，14.1 mmol)的DCM(70 mL)溶液。在0℃，大约90分钟之后，加入水(40 mL)，并将该混合物在大约0℃下搅拌大约30分钟。将该混合物部分浓缩，除去大约50 mL DCM，并加入THF(20 mL)。加入过硼酸钠四水合物(8.93 g，56 mmol)，并将该混合物搅拌过夜，同时升温至大约20℃。分离各相，并将水相用DCM提取5次，用MTBE提取3次。将合并的DCM和MTBE提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C153。产率∶2.04g(73%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.38(dt,1 H), 3.91(dd,1 H),3.68-3.77(m, 2 H), 3.60-3.68(m, 1 H), 2.94(dd,1 H), 2.53-2.65(m, 1 H), 2.34(dd,1 H), 1.71-1.82(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.51-1.62(m, 2 H), 1.48(s, 3 H)。
步骤2. 合成(7S,7aS)-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C154)
在大约0℃，向化合物C153(1.43 g，7.2 mmol)的DCM(36 mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.09 mL，17.9 mmol)、DAST(1.75 mL，14.4 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(1.16 mL，7.2 mmol)。将该混合物搅拌过夜，同时升温至大约20℃，然后逐滴加入到饱和NaHCO3水溶液中。将该混合物用DCM提取4次。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C154。产率∶1.06g(73%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.55-4.52(m,1H), 4.47-4.40(m, 2H), 3.92(dd, 1H), 3.78-3.73(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.66-2.58(m, 1H), 2.36(dd, 1H), 2.01-1.86(m, 1H), 1.74-1.61(m, 1 H), 1.60(s, 3 H),1.44(s, 3 H)。19F NMR(376MHz, CD3OD)δ-221.50。
步骤3. 合成(4S,5S)-4-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L116)
向化合物C154(130 mg，0.65 mmol)的6.5 mL乙腈和1.3 mL水的搅拌溶液中加入TFA(5 ul，0.07 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，浓缩，然后，两次再溶解在乙腈和水中，浓缩，提供标题化合物L116。产率∶90mg(86%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.63-4.51(m, 1H), 4.51-4.37(m, 1H), 3.70-3.57(m, 3H), 2.72(m, 1H), 2.38-2.18(m, 2H), 2.14-1.95(m, 1H), 1.95-1.73(m, 1H)。19FNMR(376MHz, CD3OD)δ-220.91。
制备例70：(4R,5S)-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L117)
Figure 832593DEST_PATH_IMAGE152
步骤1. 合成(7R,7aS)-7-(1,2-二羟基乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C155)
在大约25℃，向化合物C55(1.50 g，8.3 mmol)的丙酮(30 mL)和水(3 mL)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(1.38 g，11.8 mmol)，而后加入四氧化锇(31 mg，0.12 mmol)。将该混合物在大约25℃下搅拌大约3小时，然后浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C155的两个非对映异构体的混合物。产率：1.47 g(82%)。
步骤2. 合成(7R,7aS)-7-(羟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C156)
在大约25℃，向化合物C155(2.00 g，9.3 mmol)的MeCN(50 mL)溶液中加入水(5mL)，而后加入高碘酸钠(2.19 g，10.2 mmol)。将该混合物在大约25℃下搅拌1小时，然后冷却到大约0℃，用NaBH4(538 mg，13.9 mmol)处理，并搅拌大约1小时。过滤该混合物，浓缩，并将残余物吸收在DCM中，过滤。浓缩滤液，提供标题化合物C156。产率：1.69 g(98%)。1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ4.43(td, 1 H), 3.98-3.84(m, 2 H), 3.63-3.48(m, 2 H), 2.98(dd, 1 H), 2.59-2.49(m, 1 H), 2.27(dd, 1 H), 1.59(s, 3 H), 1.43(s, 3 H)。
步骤3. 合成(7R,7aS)-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C157)
在大约0℃，向化合物C156(1.70 g，9.3 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.7 mL，23 mmol)、DAST(2.3 mL，18.6 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(1.5 mL，9.3mmol)。将该混合物在大约25℃下搅拌大约18小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用DCM提取。用Na2SO4干燥合并的DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C157。产率∶800 mg(46%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.34-4.63(m, 3 H), 4.01(dd, 1H), 3.79-3.87(m, 1 H), 3.03(ddd, 1 H), 2.72-2.85(m, 1 H), 2.26(dd, 1 H), 1.67(s, 3 H), 1.51(s, 3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-218.27。
步骤4. 合成(4R,5S)-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L117)
向化合物C157(87 mg，0.46 mmol)的4 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入TFA(0.1 mL，1.4 mmol)。将该反应混合物在大约90℃下加热大约1小时。将该反应混合物冷却至大约25℃，过滤，浓缩，然后再溶解在MeOH和甲苯中，并浓缩。将残余物溶于MeOH和甲苯中，浓缩另外若干次，提供标题化合物L117。产率∶57 mg(83%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.47-4.75(m, 2 H), 3.73-3.82(m, 1 H), 3.58-3.73(m, 2 H), 2.96(td, 1 H), 2.31(qd, 2 H)。19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ-222.48。
制备例71：(3S,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L118)
步骤1. 合成(6S,7R,7aS)-6-氟-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁 唑-5(3H)-酮(C158)
在-78℃，将化合物C157(730 mg，3.9 mmol)的THF(20 mL)溶液慢慢地用LDA(2M，2.9 mL)处理。在-78℃，30分钟之后，通过小管加入预先冷却(-78℃)的NFSI(1.97 g，6.2mmol)的THF(20 mL)溶液。加入NFSI之后，在-78℃，立即用水淬灭该反应，并升温至25℃。将该溶液用额外的水(15 mL)稀释，并用MTBE(50 mL)提取。再次用MTBE(50 mL)提取水相，并将合并的MTBE提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C158。产率∶120 mg(15%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.36(dd, 1H), 4.78-4.65(m, 1H), 4.65-4.53(m, 1H), 4.17-4.04(m, 2H), 3.96-3.86(m, 1H), 3.28-3.08(m, 1H), 1.69(s,3H), 1.50(s, 3H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-202.40,-228.51。还获得(6R,7R,7aS)-6-氟-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C159)。产率：540 mg(68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.95(dd,1 H), 4.65(d,1 H), 4.50-4.58(m, 2 H),4.04(ddd,1 H), 3.75(ddd,1 H), 2.76-2.96(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.54(s, 3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-187.58,-223.88。
步骤2. (6R,7R,7aS)-6-氟-7-(氟甲基)-3,3-二甲基四氢吡咯并-[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C159)的差向异构化
在-78℃，将LDA(2M，0.89 mL)加入到化合物C159(240 mg，1.2 mmol)的甲苯(3mL)溶液中。将该混合物搅拌30分钟，而后，加入-78℃的BHT(517 mg，2.3 mmol)的甲苯(6mL)溶液。加入BHT之后，立即加入水(2 mL)，并将该混合物升温至20℃。加入EtOAc，并将水相再次用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供化合物C158。产率∶113 mg(47%)。
步骤3. 合成(3S,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L118)
向化合物C158(370 mg，1.8 mmol)的12 mL乙腈和3 mL水的搅拌溶液中加入硅胶结合的4-甲苯磺酸(132 mg，0.09 mmol)。将该反应混合物在80℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至25℃，浓缩，提供标题化合物L118。产率∶250 mg(84%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ5.03(dd, 1H), 4.81-4.74(m, 1H), 4.74-4.61(m, 1H), 3.86-3.77(m, 1H), 3.69(dd,1H), 3.61(dd, 1H), 3.15-2.94(m, 1H)。19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ-203.74,-227.31。
制备例72：(3S,4S,5S)-3-氟-4-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L121)
步骤1. 合成(6S,7S,7aS)-6-氟-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c] 噁唑-5(3H)-酮(C160)
在-78℃，将化合物C154(1.01 g，5.0 mmol)的THF(25 mL)溶液慢慢地用LDA(2 m，3.8 mL)处理。在-78℃，30分钟之后，通过小管加入预先冷却(-78℃)的NFSI(2.58 g，8.0mmol)的THF(25 mL)溶液。20分钟之后，在-78℃，用水(4 mL)淬灭该反应，并升温至25℃。将该溶液用额外的水(25 mL)稀释，并用MTBE(25 mL)提取。用MTBE(每次20 mL)提取水相3次，并将合并的MTBE提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C160。产率∶350 mg(32%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.29(dd,1 H), 4.48-4.66(m, 1 H),4.51(ddd,1 H), 4.11(dt,1 H), 3.99-4.06(m, 1 H), 3.71-3.79(m, 1 H), 2.98-3.08(m, 1 H), 1.75-2.07(m, 2 H), 1.68(s, 3 H), 1.49(s, 3 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-198.87,-219.80。还获得(6R,7S,7aS)-6-氟-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(C161)。产率∶516 mg(47%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.83(dd,1 H), 4.58-4.64(m, 1 H), 4.44-4.53(m, 2 H), 3.99(dd,1 H), 3.57(dd,1 H), 2.64-2.79(m, 1 H), 1.72-2.01(m, 2 H), 1.65(s, 3 H), 1.51(s, 3 H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-185.95,-219.45。
步骤2. (6R,7S,7aS)-6-氟-7-(2-氟乙基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑- 5(3H)-酮(C161)的差向异构体
在大约-78℃，将LDA(2M，0.34 mL)加入到化合物C161(100 mg，0.46 mmol)的甲苯(2 mL)溶液中。将该混合物搅拌30分钟，而后，加入在大约-78℃的BHT(201 mg，0.91 mmol)的甲苯(4 mL)溶液。加入BHT之后，立即加入水(4 mL)，并将该混合物升温至大约20℃。加入MTBE，并将各相分离。用MgSO4干燥MTBE提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供化合物C160。产率∶36 mg(36%)。
步骤3. 合成(3S,4S,5S)-3-氟-4-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L121)
向化合物C160(460 mg，0.39 mmol)的21 mL乙腈和5 mL水的搅拌溶液中加入TFA(8 uL，0.1 mmol)。将该反应混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至25℃，浓缩，然后两次再溶解在乙腈和水中，并浓缩。将残余物与CHCl3一起研磨，提供标题化合物L121。产率：270 mg(72%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ4.86(dd,1 H), 4.62-4.70(m, 1 H),4.50-4.58(m, 1 H), 3.71-3.82(m, 2 H), 3.50-3.57(m, 1 H), 2.78(m,1 H), 1.95-2.10(m, 2 H)。19F NMR(376 MHz, CD3OD)δ-194.88,-217.30。
制备例73：(±)-(3R,4R)-3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (L122)
Figure 268254DEST_PATH_IMAGE153
步骤1. 合成(±)-(3R,4R)-1-苄基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(C164)
在大约0℃，在大约20分钟期间内，向(E)-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(CAS 25597-16-4，6.0 g，36 mmol)和TFA(0.55 mL，7 mmol)的DCM(60 mL)溶液中加入N-(甲氧基甲基)-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-苯甲胺(CAS 93102-05-7，16.85 g，71 mmol)。然后，将该反应混合物回流加热16小时。其用DCM(100 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 100 mL)、水(100mL)和盐水(50 mL)洗涤。用Na2SO4干燥DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C164。产率：10.5 g(99%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 7.23-7.34(m, 5 H),4.07-4.15(m, 2 H), 3.64(d, 1 H),3.54(d, 1 H), 3.35-3.41(m, 1 H), 3.12(q, 1H), 2.81(t, 2 H), 2.69-2.73(m, 1 H), 2.55-2.59(m, 1 H),1.17(t, 3 H)。
步骤2. 合成(±)-(3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基3-乙基酯 (C165)
向化合物C164(2.0 g，6.6 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.3 mL，9.97 mmol)的EtOH(30 mL)溶液中加入氢氧化钯/碳(600 mg)，并将该混合物在氢气氛围中(1atm)搅拌大约16小时。过滤该混合物，并将滤液浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C165。产率∶1.8g(87%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ4.13(q, 2 H), 3.60-3.68(m, 2 H),3.43-3.59(m, 2 H), 3.25-3.39(m, 2 H), 1.39(s, 9 H), 1.19(t, 1 H)。
步骤3. 合成(±)-(3R,4R)-3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (L122)
将化合物C165(1.8 g，5.8 mmol)的THF(20 mL)溶液冷却至大约0℃，并逐份加入硼氢化锂(630 mg，29 mmol)。将该混合物在回流下加热大约16小时。然后将其冷却至大约25℃，并用EtOAc(50 mL)稀释。将EtOAc提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L122。产率∶1.3g(83%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ4.95(t, 1 H), 3.55(br. s, 1 H), 3.33-3.46(m, 4 H), 3.14-3.19(m, 1 H), 3.02(br. s, 1 H), 2.44(br. s, 1 H), 1.39(s, 9 H)。
制备例74：(3S,4S,5S)-3,4-d2-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L123)
Figure 774321DEST_PATH_IMAGE154
步骤1. 合成(S)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C172)
在大约0℃，将化合物C62(2.00 g，9.9 mmol)和二苯基联硒化物(3.32 g，10.4mmol)的THF(40 mL)溶液用六甲基二硅胺化锂(1M，10.4 mL)处理。将该混合物在大约0℃下保持大约30分钟，然后升温至大约25℃，保持大约3小时。加入水和EtOAc，并分离各相。用EtOAc提取水相，并将合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于DCM(100mL)和吡啶(5.1 mL，63 mmol)中，并在大约0℃，用过氧化氢(30%，4.8 mL，47 mmol)处理。将该混合物在大约0℃下搅拌大约30分钟，然后升温至大约25℃，保持大约2小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液、1M NaOH(两次)、水和盐水洗涤。用MgSO4干燥DCM提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C172。产率∶1.56g(55%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.36(dt, 1 H), 4.21(dd, 1 H), 3.27-3.37(m, 1 H), 2.31-2.50(m, 2 H), 1.67(s, 3H), 1.57(s, 3 H), 1.16(t, 3 H)。
步骤2. 合成(3S,4S,5S)-3,4-d2-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L123)
将化合物C172(1.20 g，6.0 mmol)的乙醇-d1(50 mL)溶液用铑/碳催化剂(5 mg)处理，并在氘氛围中、在一大气压的压力和大约20℃的温度下搅拌大约2小时。过滤该混合物，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L123。产率∶250 mg(25%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.02(br. s., 1 H), 3.72-3.82(m, 2 H), 3.55-3.66(m, 1 H), 2.61(t,1 H), 1.59-1.71(m, 1 H), 1.44-1.57(m, 1 H), 1.06(t, 3 H)。
制备例75：(3R,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L124)
步骤1. 合成(3R,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L124)
向化合物C159(70 mg，0.34 mmol)的4 mL乙腈和1 mL水的搅拌溶液中加入TFA(3uL，0.03 mmol)。将该反应混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至25℃，浓缩，提供标题化合物L124。产率∶69 mg(100%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ5.07(dd, 1 H)4.89-4.80(m, 3 H), 4.79-4.67(m, 1 H), 3.76(td, 1 H), 3.67-3.58(m, 2 H), 3.13-2.92(m, 1 H)。19F NMR(400 MHz, CD3OD)δ-193.07,-226.18。
制备例76：4-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(L125)
Figure 990539DEST_PATH_IMAGE155
步骤1. 合成2-亚环丙基乙酸乙酯(C180)
在大约25℃，向1-乙氧基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-环丙烷(CAS 27374-25-0，10 g，57 mmol)的甲苯(50 mL)搅拌溶液中加入(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(CAS1099-45-2，26 g，74 mmol)，而后加入苯甲酸(0.91 g，7.5 mmol)。将该混合物在大约90℃下加热过夜，然后冷却，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C180。产率∶3.2g(44%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ6.22(s, 1 H), 4.14(q, 2 H), 1.40-1.46(m, 2 H),1.27(t, 3 H), 1.20-1.24(m, 2 H)。
步骤2. 合成2-(1-(硝基甲基)环丙基)乙酸乙酯(C181)
在大约60℃，将化合物C180(2.3 g，18 mmol)、硝基甲烷(4.90 mL，91 mmol)和DBU(2.73 mL，18 mmol)的MeCN(50ml)溶液加热过夜。冷却该混合物，用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离EtOAc，并将水相用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C181。产率∶1.7g(50%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.41(s, 2 H), 4.15(q, 2 H), 2.48(s, 2 H), 1.26(t, 3 H), 0.80-0.83(m, 2H), 0.70-0.74(m, 2 H)。
步骤3. 合成2-(1-(2-羟基-1-硝基乙基)环丙基)乙酸乙酯(C182)
在大约25℃，将化合物C181(2.5 g，13 mmol)、多聚甲醛(0.802 g，26 mmol)和氟化钾(78 mg，1.3 mmol)的2-丙醇(30ml)溶液搅拌大约36小时，然后浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物C182。产率：1.1 g(38%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.14(q, 2 H),4.03-4.10(m, 2 H), 3.92-3.96(m, 1 H), 3.16-3.20(m, 1 H), 2.86(d, 1 H), 2.23(d, 1 H), 1.27(t, 3 H), 0.90-0.99(m, 2 H), 0.79-0.83(m, 1 H), 0.64-0.68(m, 1H)。
步骤4. 合成4-(羟甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-酮(L125)
向化合物C182(600 mg，2.7 mmol)的EtOH(10 mL)溶液中加入二氧化铂(60 mg)，并将该混合物在大约25℃、在氢气氛围中(1atm)搅拌大约20小时。过滤该混合物，并将滤液在大约80℃下加热大约24小时，然后浓缩。用色谱纯化残余物，提供标题化合物L125。产率∶220 mg(56%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 7.70(br. s., 1 H), 4.66(t, 1 H), 3.25-3.39(m, 2 H), 3.08(t, 1 H), 2.39(d, 1 H), 1.89(d, 1 H), 0.73-0.86(m, 1 H),0.40-0.61(m, 3 H)。
制备例76：1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}- 7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
Figure 873044DEST_PATH_IMAGE156
步骤1.使用去离子水制备无菌培养基，其含有葡萄糖(10 g/L)、甘油(20 g/L)、Difco酵母抽提物(5 g/L)、Nutrisoy flour(5 g/L)、NaCl(5 g/L)、K2HPO4(5 g/L)、P2000(1mL/L)，将pH值调节至7.0，而后在高压釜中消毒。
步骤2.在2"旋转摇瓶机上(210 rpm)，在30℃，使壮观链霉菌(Streptomycesspectabilis)ATCC 27465在25 mL该培养基中生长两天，预先将该培养基加入到三个无菌Nalgene烧瓶(250 mL，隔板、泄爆封闭物)的每个烧瓶中。将每个烧瓶的内含物无菌转入三个无菌2L Nalgene烧瓶(隔板、排出盖板)的每个烧瓶中，每个烧瓶含有400 mL相同的无菌培养基，然后按照上面的方式培养。两天之后，将16 mL 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺的DMSO(5 mg/ml)溶液加入到每个烧瓶中。继续按照上面的方式培养；每24小时，从烧瓶中无菌取样。三天之后，将烧瓶的内含物合并，用相同体积的乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到3.7 g棕色油。
步骤3.使用高效液相制备色谱，分离上述制备例的化合物，其中，所述色谱使用0.1%三氟乙酸/水-乙腈梯度，Phenomenex Luna苯基-己基柱。基于级分收集的时间，用于收集所有目标峰。将每个样品干燥，利用LCMS检验，确认保留时间认定和m/z=378 daltons的母离子。1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(实施例196)：1H NMR(600 MHz, dmso-d6)δ8.85(s, 1H), 8.17(s, 1H),7.91(d, 1H), 7.85(br. s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.45(d, 1H),4.58(dd, 1H), 4.48(d,1H), 4.30(dd, 1H), 3.98(s, 3H), 3.87(dd, 1H), 1.72(q, 2H), 1.01(t, 3H)。
还制备下列两个实施例：
1-{[(3S,4S)-3-乙基-4-氟-2-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(实施例197)，非对映异构体的混合物：
主要非对映异构体： 1H NMR(600 MHz, dmso-d6)δ9.25(s, 1H), 8.18(s, 1H),7.92(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.54(s, 1H), 4.96(dd, 1H),4.5(dd, 2H), 3.98(s, 3H), 2.47(m, 1H), 1.67(m, 1H), 0.99(t, 3H)。
次要非对映异构体： 1H NMR(600 MHz, dmso-d6)δ9.18(s, 1H), 8.16(s, 1H),7.91(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.44(s, 1H), 5.14(dd,1H), 4.5(dd, 2H), 3.92(s, 3H), 2.39(m, 1H), 1.58(m, 1H), 0.99(t, 3H)。
1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(1-羟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(实施例198)： 1H NMR(600 MHz, dmso-d6)δ9.0(s, 1H), 8.17(s, 1H),7.91(d, J 1H), 7.86(br s,1H), 7.76(s, 1H), 7.71(bs, 1H), 7.44(d, 1H), 4.94(d,1H), 4.83(dd, 1H), 4.60(dd, 1H),4.26(dd, 1H), 4.07(m, 1H), 3.99(m, 1H),3.916(m, 1H), 2.56(m, 1H), 1.23(d, 3H)。
方法
下文列出的方法只是意在举例说明本发明的各个方面和实施方案，不以任何方式限制所要求保护的发明的范围。对本领域技术人员显而易见的是，可以用多种方式改进下述方法，例如，通过改变反应溶剂或体积，用类似的试剂替代所描述的那些试剂，或用类似的催化剂替代所描述的那些催化剂。
方法1
Figure 412479DEST_PATH_IMAGE157
将反应物B，例如，4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS 123855-51-6，商业购买，28 mg，0.13 mmol)，溶于0.5 mL的DMSO中，并加入反应物A，例如，1-氯-7-异丙氧基异喹啉-6-甲腈(P2)(0.2M，在DMSO中，0.5 mL，0.10 mmol)。然后，用叔丁醇钾(1M，在THF中，0.13mL，0.13 mmol)处理该混合物。将该反应混合物在大约50℃至大约100℃下加热，保持大约2至16小时，直到判断反应完成为止。然后，将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并浓缩滤液。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法2
Figure 89448DEST_PATH_IMAGE158
在大约25℃，向反应物B，例如，(3S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮(L10)(314 mg，2.1 mmol)，的15 mL DMF溶液中加入氢化钠(60%，在矿物油中，342 mg，8.6mmol)，并将该混合物搅拌大约15分钟。加入反应物A，例如，1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(P1)(513 mg，2.3 mmol)，并继续搅拌大约16小时。用在大约0℃的EtOAc和水淬灭该反应。用EtOAc提取该混合物，分离EtOAc，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法3
Figure 527383DEST_PATH_IMAGE159
在大约25℃，将反应物B，例如，(3R,4S,5S)-5-(羟甲基)-3-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-酮(L65)(105 mg，0.66 mmol)，以及反应物A，例如，1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(P1)(120 mg，0.55 mmol)，在DMF(15 mL)中搅拌。将六甲基二硅胺化钾(1M，在THF中，1.37mL)溶液逐滴加入到该反应混合物中。加入六甲基二硅胺化钾完成之后，将该反应额外搅拌大约50分钟。然后，将该反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液和EtOAc的混合物中，同时强烈搅拌。分离EtOAc，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法4
Figure 151262DEST_PATH_IMAGE160
在小微波管中，将反应物B，例如，4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS 109384-19-2，商业购买，50 mg，0.2 mmol)、反应物A，例如，4-氯-6-异丙氧基-喹啉-7-甲酰胺(P4)(30mg，0.1 mmol)，以及碳酸铯(300 mg，0.9 mmol)混合，并用1 mL DMSO稀释。将管封盖，并在微波反应器中、在大约150℃下加热大约15分钟。然后，用EtOAc和水稀释该反应混合物，并分离各相。用EtOAc提取水相三次，并将合并的EtOAc提取物干燥，浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。在有些情况下，可以使用碳酸钾来代替碳酸铯。
方法5
Figure 358252DEST_PATH_IMAGE161
将三苯基膦(1.59 g，5.9 mmol)加入到反应物B(例如，(4R,5S)-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮(l36))(393 mg，2 mmol)和反应物A(例如，5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5))(430 mg，2 mmol)的10 mL THF悬浮液中。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.84 g，23.90 mmol)。将该混合物在大约20℃下搅拌6天，然后浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法6
Figure 471702DEST_PATH_IMAGE162
将反应物B(例如，(5S)-5-(羟甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(L25))(264 mg，2mmol)的15 mL DCM溶液用对甲苯磺酰氯(760 mg，4 mmol)和DMAP(512mg，4 mmol)处理。将该反应混合物在大约25℃下搅拌大约12小时。将该混合物用水(15ml)洗涤。用Na2SO4干燥DCM，过滤，并浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到312 mg(52%)中间体对甲苯磺酸酯L25。
向上面制备的中间体对甲苯磺酸酯L25(166 mg，0.55 mmol)的无水DMF(5 mL)溶液中加入碳酸铯(357 mg，1.1 mmol)和反应物A，例如，5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺(P5)(132 mg，0.6 mmol)。将该混合物在大约65℃下搅拌大约2小时。蒸发DMF，将残余物与EtOAc一起搅拌，并过滤该混合物。用水(5 mL x 2)洗涤滤饼。将滤饼在真空下干燥，用EtOAc处理，并过滤。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法7
Figure 396933DEST_PATH_IMAGE163
将反应物(例如，4-(((6-氰基-7-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯)(42 mg，0.10 mmol)的DMSO(1 mL)溶液用粉末K2CO3(41 mg，0.30 mmol)处理，而后用30%过氧化氢溶液(0.2 mL，1.8 mmol)处理。将该混合物在大约40℃至60℃下加热大约15分钟至16小时，直到判断反应完成为止。然后，将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并浓缩滤液。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。在某些情况下，可以用氢氧化钠或氢氧化钾代替K2CO3。
方法8
Figure 306726DEST_PATH_IMAGE164
将反应物(例如，1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈)(200 mg，0.5 mmol)的浓H2SO4(1.5 mL)溶液加热至大约55℃，保持大约两个小时，然后冷却至大约20℃。在强烈搅拌下，将该反应混合物逐滴加入到7.3 mL冰冷的浓氢氧化铵中，同时在冰中冷却。过滤沉淀的固体，用水、庚烷、醚洗涤，并真空干燥。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法9
Figure 633803DEST_PATH_IMAGE165
将反应物(例如，1-(((2S,4R)-4-((苄氧基)甲基)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-甲酰胺)(20 mg，0.44 mmol)的MeOH(0.46 mL)溶液用钯/炭催化剂(5 mg)处理，并在氢气氛围中、在大约1至5大气压的压力和大约20℃至65℃的温度下搅拌。然后，将该混合物冷却至大约20℃，过滤，并浓缩滤液。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法10
Figure 918153DEST_PATH_IMAGE166
将反应物(例如，4-(((6-氨甲酰基-7-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯)(44 mg，0.1 mmol)在1.0至2.0 mL合适溶剂(例如，DCM)中的溶液用TFA(0.10 mL)或盐酸(4M，在二噁烷中，0.4 mL)处理。将该反应混合物在大约30至40℃下加热大约1至4小时，直到判断反应完成为止。然后，将该混合物冷却至大约25℃，真空浓缩，并使用色谱或HPLC纯化。
方法11
Figure 2784DEST_PATH_IMAGE167
将反应物(例如，7-异丙氧基-1-(哌啶-4-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺)(41 mg，0.12 mmol)的DMF(1.0 mL)溶液用氰基乙酸(11 mg，0.12 mmol)处理，而后用HATU(47 mg，0.12 mmol)和Et3N(35 µl，0.25 mmol)处理。将该反应混合物在大约30至50℃下加热大约4至16小时，直到判断反应完成为止。然后，将该混合物冷却至大约25℃，真空浓缩，并使用色谱或HPLC纯化。
方法12
Figure 30783DEST_PATH_IMAGE168
将反应物(例如，1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺)(500 mg，1.4 mmol)的DMF(15 mL)溶液用SelectFluor®(511 mg，1.4 mmol)处理，并在大约55℃下加热大约24小时。浓缩该混合物，加入二甲苯，并将该混合物再次浓缩。将这种浓缩(加入二甲苯)重复另外两次，并将残余物与EtOAc一起搅拌。滤出沉淀的固体，用EtOAc洗涤，并将EtOAc滤液合并，浓缩，并用EtOAc和水处理。分离EtOAc，真空浓缩，并用色谱或HPLC纯化。
方法13
Figure 212366DEST_PATH_IMAGE169
将反应物(例如，(S)-3-甲氧基-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-萘甲酸甲酯)(366 mg，1.1 mmol)的THF(25 mL)和水(25 mL)溶液用氢氧化锂(272 mg，11.1 mmol)处理。将得到的混合物在大约25℃下搅拌大约1小时，然后，将该混合物在真空下部分浓缩，除去THF。将剩余溶液用10%柠檬酸水溶液酸化，过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤，并干燥。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法14
Figure 667618DEST_PATH_IMAGE170
将反应物(例如，(S)-3-甲氧基-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-2-萘甲酸甲酯)(385 mg，1.2 mmol)的THF(25 mL)溶液用Et3N(0.26 mL，1.8 mmol)处理，并在回流下加热。将该混合物冷却至大约25℃，然后加入BOP试剂(CAS 56602-33-6，709 mg，1.6 mmol)。将该混合物搅拌大约25分钟，直到几乎所有的BOP试剂溶解为止，然后加入氢氧化铵(15M，1.5 mL)。大约45分钟之后，过滤该混合物，并将滤液浓缩。将残余物用水处理，并过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤，干燥。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法15
Figure 754391DEST_PATH_IMAGE171
将反应物(例如，(S)-7-异丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-异喹啉-6-甲腈)(100 mg，0.3 mmol)的乙腈(6.1 mL)溶液与N-溴代琥珀酰亚胺(55 mg，0.3 mmol)一起在大约60℃下加热大约1.5小时。加入额外部分的N-溴代琥珀酰亚胺(30 mg 0.14mmol)。大约30分钟之后，将该混合物冷却至大约25℃，并用10 mL EtOAc稀释。将EtOAc提取物用饱和硫代硫酸钠水溶液(10 mL)洗涤。用EtOAc(10 mL)反萃取水相，并将合并的EtOAc提取物用饱和硫代硫酸钠水溶液(15 mL)、盐水(15 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法16
Figure 320502DEST_PATH_IMAGE172
在微波反应器中，将反应物(例如，(S)-4-溴-7-异丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈)(54 mg，0.1 mmol)、二(三苯基膦)-二氯化钯(19 mg，0.03mmol)、甲基三氟硼酸钾(25 mg，0.2 mmol)和K2CO3(55 mg，0.4 mmol)的乙腈(0.75 mL)和水(0.5 mL)溶液在大约125℃下加热大约30分钟。将该混合物用EtOAc(10 mL)稀释，并用盐水洗涤。用EtOAc(10 mL)反萃取水相，并将合并的EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法17
Figure 356591DEST_PATH_IMAGE173
将反应物(例如，7-异丙氧基-1-(((3aS,6R,6aR)-1-甲氧基-2-氧代八氢环戊二烯并[b]吡咯-6-基)氧基)异喹啉-6-甲酰胺)(42 mg，0.1 mmol)在3.25 mL乙腈和0.25 mL水中的溶液用六羰基钼(34 mg，0.13 mmol)处理。将该反应在回流下加热大约18小时。将该混合物冷却至大约25℃，用MeOH稀释，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法18
Figure 982744DEST_PATH_IMAGE174
将反应物(例如，(±)-1-((1R,6S)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-甲酰胺)(54 mg，0.15 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(37 mg，0.17 mmol)的THF(2 mL)和水(2 mL)溶液在大约25℃下搅拌大约45分钟，然后用EtOAc和水稀释。分离EtOAc，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法19
Figure 41967DEST_PATH_IMAGE175
将反应物(例如，(S)-7-异丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-异喹啉-6-甲酰胺)(272 mg，0.80 mmol)的1,4-二噁烷(20 mL)溶液用5 mL冷的50% H2SO4处理。将该混合物在大约55℃下加热大约24小时，然后，冷却至大约25℃，保持大约18小时。分离二噁烷，并用K2CO3将水相中和至大约pH5，然后用EtOAc重复提取。将合并的二噁烷和EtOAc提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法20
Figure 411769DEST_PATH_IMAGE176
将反应物(例如，(S)-5-(((6-溴-7-(三氟甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮)(78 mg，0.19 mmol)和氰化锌(46 mg，0.38 mmol)的DMF(2.5 mL)溶液用四(三苯基膦)钯(0)(45 mg，0.04 mmol)处理。将该混合物在大约150℃下加热大约20分钟，然后用冰水(35 mL)稀释，并过滤。将沉淀溶于DCM中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法21
Figure 567944DEST_PATH_IMAGE177
将反应物(例如，1-(((1S,3aS,6aR)-5-苄基-3-氧代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)-7-异丙氧基异喹啉-6-甲酰胺)(50 mg，0.10 mmol)、甲醛水溶液(37%，6ml)的MeOH(50ml)溶液用钯/炭催化剂(5 mg)处理，并在氢气氛围中、在1大气压的压力和大约20℃的温度下搅拌大约2小时。过滤该混合物，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
方法22
Figure 53414DEST_PATH_IMAGE178
将反应物(例如，(S)-4-溴-7-异丙氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈)(1.0 g，2.4 mmol)的1,4-二噁烷(20 mL)溶液用新干燥的乙酸钾(729 mg，7.4mmol)、二(戊酰二硼)(880 mg，3.5 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(143 mg，0.12 mmol)处理。将该混合物在大约100℃下加热大约16小时。将该混合物冷却至大约25℃，过滤，并浓缩。残余物可以直接用于随后的工作，或可以用色谱或HPLC纯化。
实施例
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉- 6-甲酰胺
步骤1. 合成(7R,7aS)-7-乙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮 (C54)
将溴化铜二甲硫醚复合物(833 g，4.05 mol)的二乙醚(6 L)悬浮液冷却至大约-20至-30℃，并用大约1小时加入乙基溴化镁溶液(2M，在THF中，4.05 L，8 mole)，使温度升高至大约-3℃。搅拌大约10分钟之后，将该浆液冷却至大约-70℃，并用大约1小时逐滴加入TMSCl(382 mL，3.04 mol)。大约50分钟之后，用大约2小时将化合物P20(310 g，2.02 mol)/500 mL MTBE逐滴加入到该混合物中。在加入期间，温度保持在大约-72至-68℃。将该反应混合物在大约-72℃下搅拌大约4小时，而后，用大约16小时升温至大约-40℃。将该反应混合物用半饱和的NH4Cl水溶液(4 L)淬灭。相分离之后，用水洗涤溶剂相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该反应总共进行六次，并将合并的粗品用硅胶色谱纯化，提供标题化合物C54。产率1.4 kg(63%，基于12.1 mol的P20)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ4.34(dt, 1 H), 3.90(dd, 1 H), 3.72(dd, 1 H),2.91(dd, 1 H), 2.31(dd, 1 H), 2.25(m, 1 H), 1.65(s, 3 H), 1.52(d, 1 H), 1.48(s, 3 H), 1.27-1.38(m, 1 H), 0.92(t, 3 H)。
步骤2. 合成(6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5 (3H)-酮(C61)
将二异丙胺(184 mL，1.31 mol)的THF(1.65 L)溶液冷却至大约-20至-30℃，并用正丁基锂溶液(2.5M，在己烷中，491 mL，1.23 mol)处理大约10分钟，使温度升高至大约-20℃。搅拌大约10分钟之后，将溶液冷却至大约-70℃，并用大约30分钟逐滴加入化合物C54(235 g，1.17 mol)的THF(588 mL)溶液。在加入期间，温度保持在大约-70至-60℃，在此温度下搅拌大约30分钟之后，在大约-70至-72℃，用大约80分钟加入NFSI(387 g，1.23 mol)的1.2升THF溶液。在大约-70至-60℃下搅拌大约1小时之后，使该反应升温至大约20℃过夜。滤出沉淀的固体，并用THF(1 L)洗涤。浓缩滤液，得到油状残余物。在此规模下，将整个反应进行三次，一次使用500 g的化合物C61。将合并的粗品用硅胶色谱纯化，提供标题化合物C61。产率：350 g(27%，基于6.6 mol的C54)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ5.23(dd, 1 H),3.97-4.11(m, 2 H), 3.68-3.77(m, 1 H), 2.62-2.76(m, 1 H), 1.69-1.79(m, 1 H),1.68(s, 3 H), 1.45-1.52(m, 3 H), 1.28-1.42(m, 1 H), 0.97(t, 3 H).19F NMR(376MHz, CDCl3)δ-199.61。还获得(6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮，C62。产率：700 g(54%，基于6.6 mol的C54)。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ4.78(dd, 1 H), 4.40(dt, 1 H), 3.93(dd, 1 H), 3.56(dd, 1 H), 2.30-2.46(m, 1 H),1.56(s, 3 H), 1.52(ddd, 1 H), 1.42(s, 3 H), 1.35-1.48(m, 1 H), 0.97(t, 3 H)。19F NMR(376 MHz, CD3CN)δ-185.41。
步骤3. (6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)- 酮(C62)的差向异构体
在-30℃，向二异丙胺(310 g，3.07 mol)的甲苯(4 L)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，1.22 L，3.05 mol)。将该混合物在-30℃下额外保持30分钟，然后在-78℃，用2小时逐滴加入到化合物C62(556 g，2.77 mol)的甲苯(2 L)溶液中。加入完成之后，将该混合物在-78℃下再保持30分钟，而后用3小时逐滴加入BHT(1.26 kg，5.73 mol)的甲苯(5 L)溶液，保持内部温度低于-65℃。加入完成之后，将该混合物在-78℃下保持30分钟。将该混合物加热至25℃，加入水，并分离甲苯。用DCM提取水层两次，并将合并的甲苯和DCM提取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用色谱纯化残余物，提供化合物C61。产率∶250 g(45%)。还回收化合物C62。产率∶150 g(27%)。
步骤4. 合成(3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(L54)
Figure 662250DEST_PATH_IMAGE179
将化合物C61(90 g，0.45 mol)的乙腈(450 mL)和水(45 mL)溶液用TFA(6.8 mL，90 mmol)处理。用大约1小时将该混合物加热至大约65℃，并在此温度下保持大约3小时。然后，冷却该混合物，并通过旋转蒸发蒸馏出大约350 mL溶剂。将残余物用乙腈(400 mL)稀释，并蒸干。将乙酸异丙酯(250 mL)加入到残余物中，并将该混合物再次浓缩。将残余物用庚烷(200 mL)稀释，并利用晶种来引起结晶。滤出两批沉淀，提供标题化合物L54。产率∶46g(64%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.59(br. s., 1 H), 4.80(dd,1 H), 3.69-3.83(m, 2H), 3.52-3.64(m, 1 H), 3.48(br. s, 1 H), 2.27-2.52(m, 1 H), 1.57-1.73(m, 1H), 1.49(dt,1 H), 1.04(t,3 H)。19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ-198.72。
步骤5. 合成1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲 氧基异喹啉-6-甲腈(C171)
Figure 570163DEST_PATH_IMAGE180
将化合物L54(8.00 g，49.6 mmol)和化合物P1(9.87 g，45.1 mmol)的混合物在DMF(83 mL)中搅拌，并冷却至大约-10℃。用大约45分钟将六甲基二硅胺化钾溶液(1M，在THF中，99 mL，99 mmol)加入到该反应混合物中，保持内反应温度在大约-10℃。完成加入六甲基二硅胺化钾之后，将该反应在大约-10℃下额外搅拌大约30分钟。制备24.9 g磷酸二氢钠的250 mL水溶液。然后，将该反应混合物倒入220 mL该磷酸二氢钠水溶液和250 mLEtOAc中，同时，强烈搅拌。将反应烧瓶用剩余的30 mL磷酸二氢钠水溶液冲洗，并将洗液加入到EtOAc混合物中。分离EtOAc。用EtOAc提取水溶液混合物三次。用MgSO4干燥合并的EtOAc提取物，过滤，并浓缩。将二甲苯加入到残余物中，并将该混合物浓缩。加入二甲苯，随后另外蒸发两次，提供标题化合物C171。产率：15.37g(90%)。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ8.89(s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.98(d, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.41(d, 1 H), 4.90(dd, 1 H), 4.56(dd, 1 H), 4.24(dd, 1 H), 4.09(dt, 1 H), 4.03(s, 3 H), 2.62(m,1 H), 1.58(m, 2 H), 1.02(t, 3 H)。19F NMR(376 MHz, dmso-d6)δ-199.18。
步骤6. 合成1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲 氧基异喹啉-6-甲酰胺(实施例296)
在搅拌下，将化合物C171(15.37 g，44.7 mmol)和甲磺酸(218 mL，3.36 mol)的混合物在大约60℃下加热大约26小时。然后，将该混合物冷却至大约25℃，并在搅拌下，慢慢地加入到1 kg碎冰中。在加入期间，额外加入150g的冰，以便保证在加入结束时，还有冰保留在混合物中。加入乙酸乙酯(1 L)。然后，将氢氧化铵(274 mL)以及另外的750g冰慢慢地加入到搅拌的双相混合物中，直到该混合物的pH值升高至大约8为止。然后，将该混合物升温至大约30℃，使所有存在的固体溶解。分离EtOAc，并将水相用EtOAc(4 x 100 mL)提取。用盐水洗涤合并的EtOAc提取物，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，提供标题化合物。产率：14.72g(91%)。用EtOH重结晶，得到分析纯的样品，熔点286℃。1H NMR(400 MHz, dmso-d6)δ 8.86(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 7.90(d, 1 H), 7.84(br. s., 1 H), 7.74(s, 1 H), 7.69(br. s., 1 H), 7.43(d, 1 H), 4.91(dd, 1 H), 4.54(dd, 1 H), 4.26(dd, 1 H),4.09(br. s., 1 H), 3.97(s, 3 H), 2.63(m, 1 H), 1.60(m, 2 H), 1.02(t, 3 H)。19FNMR(H去偶合的（decoupled）, 376 MHz, dmso-d6)δ-199.26。
使用上述方法，类似地制备下列本发明的化合物。如本说明书所述，制备反应物A。反应物B是商业购买的已知的化合物，或如参考文献所述制备的已知的化合物，或如本说明书所述制备的化合物。对于利用HPLC保留时间来表征那些实施例，使用下列HPLC条件：
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表1的参考文献和注释
1. Organic Process Research and Development, 2011, 15, 1052-1062
2. European Journal of Organic Chemistry 2005, 1354-1366
3. 如美国专利申请US 2012/95040 A1所述来制备
4. Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 603-611.、
5. 如WPO专利申请WO 2007125405 A2所述来制备
6. 如美国专利申请US 2013/79324 A1所述来制备
7. Korean Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 4, 119-125
8. Organic Process Research and Development, 2011, 15, 1052-1062
9. Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 5247-5254
10. 如美国专利申请US 2007/0265272 A1所述来制备
11. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1181-1190
12. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 4749-4752
13. 如美国专利申请US 2012/95040 A1所述来制备
14. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 3290-3296
15. Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298
16. 如世界专利申请WO 2013/042006 A1所述来制备
17. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1659-1665
18. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 647-658
19. 如世界专利申请WO 2008/128919 A2所述来制备
20. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 992-998
21. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002,1076-1082
22. 如美国专利申请US 2010/197654 A1所述来制备
23. Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 1188-1189
24. Prostaglandins 1979, 17, 223-226
25. Organic Letters, 1999, 1, 2105-2107
26. Tetrahedron, 2007, 63, 10587-10595
27. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 857-860
28. 如欧洲专利申请EP 438311 A2所述来制备
29. Journal of the American Chemical Society1999, 121, 10478-10486
30. Journal of Medicinal Chemistry1991, 34, 887-900
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32. Tetrahedron Letters 1989, 30, 6637-6640
33. Archiv der Pharmazie 1964,297, 632-638
34. Canadian Journal of Chemistry 1956, 34, 815-820
35. Journal of Organic Chemistry, 1997, 62, 4770-4779
36. 1H NMR(500 MHz, dmso-d6)δ 8.28(s, 1 H, 非对映异构体1), 8.18-8.22(m, 1 H, 两个非对映异构体), 8.16(s, 1 H, 非对映异构体2), 7.87-7.91(d, 1 H, 两个非对映异构体), 7.74(br. s., 1 H, 两个非对映异构体), 7.71(s, 1 H, 两个非对映异构体), 7.62(br. s, 1 H, 两个非对映异构体), 7.42(d, 1 H, 两个非对映异构体),4.92-5.01(m, 1 H, 非对映异构体1), 4.86-4.93(m, 1 H, 非对映异构体2), 4.56(dd,1 H, 非对映异构体1), 4.44-4.51(m, 1 H, 非对映异构体2), 4.31-4.38(m, 1 H, 非对映异构体1), 4.22(dd, 1 H, 非对映异构体2), 3.93-4.05(m, 1 H, 两个非对映异构体), 3.48-3.54(m, 2 H, 两个非对映异构体), 3.27(s, 3 H, 非对映异构体1), 3.26(s, 3 H, 非对映异构体2), 2.69-2.80(m, 1 H, 非对映异构体1), 2.61-2.68(m, 1 H,非对映异构体2), 2.33-2.43(m, 1 H, 非对映异构体1), 2.21(dt, 1 H, 非对映异构体2), 2.06-2.15(m, 1 H, 非对映异构体1), 1.76(dt, 1 H, 非对映异构体2), 1.35-1.45(m, 6 H, 两个非对映异构体)
37. 4-溴-1-甲基-1H-咪唑在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
38. 4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
39. 4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-甲酸叔丁基酯在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
40. 2-溴-4-甲基嘧啶在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
41. 2-溴-5-氯嘧啶在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
42. 6-溴代吡啶-2(1H)-酮在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
43. 4-溴-2-甲基嘧啶在方法16的步骤中用作Suzuki偶合对。
表2命名了一些本工作独特的具体中间体。如反应路线1所述，化合物(例如，可以分别由C5、C29和C17、C25和C179制备的P1、P16或P3、P5或P25)可以与醇进行亲核芳香取代反应，得到通用结构Ia的产物(参见反应路线1)。如反应路线2所述，化合物(例如，可以分别由C25和C179制备的P5或P25)可以进行反应，例如，烷基化或Mitsunobu反应，得到通用结构Ia的产物(参见反应路线2)。如反应路线10所述，可以在三甲基氯硅烷和铜化合物的存在下，用有机金属试剂(例如，烷基锂或烷基格氏试剂)处理α,β-不饱和内酰胺(例如，(S)-3,3-二甲基-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(P20))。文献中的一些实施例包括亚苄基保护的内酰胺与烷基或乙烯基铜酸盐试剂的反应，使烷基或乙烯基加成，相对于所存在的立构中心为反式。例如，参见：N. Okamoto等人，Tetrahedron Asymmetry2001, 12(9),1353-1358; S. Hara等人，Tetrahedron2004, 60(37), 8031-8035; A. Endo 和 S.Danishefsky, J. Am. Chem. Soc.2005, 127(23), 8298-8299。在本文所描述的化学过程中，使用缩酮衍生物P20，共轭加成通常以崭新的方式出现，得到具有新的取代基的产物，这种取代基相对于所存在的立构中心是顺式。代表性的共轭加成产物包括C53、C54、C55和C56。这种内酰胺可以进行进一步加工，例如，提供氟衍生物，例如C53、C59、C61和C62，或氧化衍生物，例如C54。
表2
中间体 结构 名称
C5
Figure 682922DEST_PATH_IMAGE350
 7-甲氧基异喹啉-6-甲腈
C28
Figure 608152DEST_PATH_IMAGE351
 1-氯-7-羟基异喹啉-6-甲腈
P1
Figure 770144DEST_PATH_IMAGE352
 1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈
C29
Figure 831640DEST_PATH_IMAGE353
 4-氯-6-羟基喹啉-7-甲腈
P16
Figure 115991DEST_PATH_IMAGE354
 4-氯-6-甲氧基喹啉-7-甲腈
C17
Figure 214004DEST_PATH_IMAGE355
 6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-7-甲腈
P3
Figure 242003DEST_PATH_IMAGE356
 4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-甲腈
C25
Figure 423585DEST_PATH_IMAGE357
 5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-羟基-2-萘甲酸甲酯
P5
Figure 613258DEST_PATH_IMAGE358
 5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺
C179
Figure DEST_PATH_IMAGE359
 8-氟-5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯
P25
Figure 575398DEST_PATH_IMAGE360
 8-氟-5-羟基-3-甲氧基-2-萘甲酰胺
C53
Figure DEST_PATH_IMAGE361
 (7R,7aS)-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C54
Figure 829924DEST_PATH_IMAGE362
 (7R,7aS)-7-乙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C55
Figure DEST_PATH_IMAGE363
 (7S,7aS)-3,3-二甲基-7-乙烯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C56
Figure 131592DEST_PATH_IMAGE364
 (7S,7aS)-7-环丙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C58
Figure DEST_PATH_IMAGE365
 (6R,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C59
Figure 695429DEST_PATH_IMAGE366
 (6S,7S,7aS)-6-氟-3,3,7-三甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C61
Figure DEST_PATH_IMAGE367
 (6S,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C62
Figure 82548DEST_PATH_IMAGE368
 (6R,7S,7aS)-7-乙基-6-氟-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
C54
Figure DEST_PATH_IMAGE369
 (7S,7aS)-7-乙基-6-羟基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
L38
Figure 373721DEST_PATH_IMAGE370
 (3S,4S,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-2-酮
L47
Figure DEST_PATH_IMAGE371
 (4R,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
L74
Figure 825169DEST_PATH_IMAGE372
 (1R,4S,5S,6S)-4-(羟甲基)-6-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-酮
L54
Figure DEST_PATH_IMAGE373
 (3S,4S,5S)-4-乙基-3-氟-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
L61
Figure 622223DEST_PATH_IMAGE374
 (4R,5S)-3-氟-5-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-酮
L68
Figure DEST_PATH_IMAGE375
 (4S,5S)-3-(苄氧基)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
L116
Figure 683589DEST_PATH_IMAGE376
 (4S,5S)-4-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
L118
Figure DEST_PATH_IMAGE377
 (3S,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
L121
Figure 857081DEST_PATH_IMAGE378
 (3S,4S,5S)-3-氟-4-(2-氟乙基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
L124
Figure DEST_PATH_IMAGE379
 (3R,4R,5S)-3-氟-4-(氟甲基)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
生物活性：
IRAK4酶催DELFIA试验，方案A
这是测定IRAK4酶活性的体外试验，该试验使用DELFIA(解离增强的镧系荧光免疫测定，Perkin-Elmer)平台，以及人类IRAK4 FL(全长)结构，在0.6 mM ATP(KM)下表征IRAK4抑制剂和对照化合物。在该试验中，酶的最终数量是0.1 nM IRAK4 FL，底物的最终浓度是50 nM，DMSO的最终浓度是2.5%。
将试验化合物溶解在DMSO中，得到浓度为30 mM的储备溶液。制备剂量反应板，使其具有4 mM初始化合物浓度，然后，在DMSO中进行四倍系列稀释，总共11个数据点。将化合物制备为40倍的多个最终试验浓度。
为了开始试验，将含有20 mM HEPES(pH=7.5)、5 mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600µM ATP、0.21 nM全长磷酸化重组人类IRAK4(GenBank ID AF445802)19 µL反应混合物等分到超净聚丙烯384孔U型底平板(Corning Life Sciences)中。将剂量-反应板中的1µL检验化合物加入到该反应混合物中，并在室温下培养20分钟。然后，加入20µL 20 mM HEPES(pH=7.5)、5 mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600µM ATP和100 nM ERM-生物素化的肽(AGAGRDKYKTLRQIR)，使反应开始。将该反应在室温下培养60分钟，通过加入20µL 0.3MEDTA，使反应终止。
将50µL该反应混合物转入链霉亲和素涂渍的检测板(DELFIA链霉亲和素涂渍的板，384孔白色板，Perkin-Elmer Life Sciences)中，并在室温下培养30分钟。每孔用75µL含有0.05% Tween-20的PBS洗涤该板，洗涤4次。然后，每孔用50µL抗pERM抗体(0.125µg/mL(Cell Signaling Technology))加上抗兔IgG EuN1(0.25µg/ml(Perkin-Elmer LifeSciences))的抗体混合物(在10 mM MOPS(pH=7.5)、150 mM NaCl、0.05% Tween-20、0.02%NaN3、1% BSA、0.1%明胶的溶液中)，将板培养45分钟。每孔用50µL含有0.05% Tween-20的PBS洗涤该板，洗涤4次。然后，将DELFIA增强溶液(Perkin-Elmer Life Sciences)加入到板中，每孔加入50µL，然后，在EnVision Model 2103上读数，使用340 nm激发波长和665 nm发射波长，进行检测。
IRAK4酶催DELFIA试验，方案B
这是测定IRAK4酶活性的体外试验，该试验使用DELFIA(解离增强的镧系荧光免疫测定，Perkin-Elmer)平台，以及人类IRAK4激酶域(aa 154-460)结构，在0.6 mM ATP(KM)下表征IRAK4抑制剂和对照化合物。在该试验中，酶的最终数量是114 pM IRAK4激酶域，底物的最终浓度是200 nM，DMSO的最终浓度是5%。
将试验化合物溶解在DMSO中，得到浓度为30 mM的储备溶液。制备剂量反应板，使其具有2 mM初始化合物浓度，然后，在DMSO中进行四倍系列稀释，总共10个数据点。将化合物制备为20倍的多个最终试验浓度。
为了开始试验，将含有20 mM HEPES(pH=7.5)、5 mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600µM ATP、228 pM磷酸化重组人类IRAK4激酶域(aa 154-460；GenBank ID AF445802)的40 µL反应混合物等分到超净聚丙烯96孔U型底平板(Corning Life Sciences)中。将剂量-反应板中的5µL检验化合物加入到该反应混合物中，并在室温下培养15分钟。然后，加入50µL 20mM HEPES(pH=7.5)、5 mM MgCl2、0.0025% Brij-35、600µM ATP和400 nM ERM-生物素化的肽(AGAGRDKYKTLRQIR)，使反应开始。将该反应在室温下培养90分钟，加入25µL 0.5M EDTA，使反应终止。
将100µL该反应混合物转入链霉亲和素涂渍的检测板(EvenCoat链亲和素涂渍的板，96孔，R & D Systems)中，并在室温下培养30分钟。每孔用100µL含有0.05% Tween-20的PBS洗涤该板，洗涤4次。然后，每孔用50µL抗pERM抗体(Cell Signaling Technology，稀释：1:5000)加上抗兔IgG EuN1(0.242µg/ml(Perkin-Elmer Life Sciences))的抗体混合物(在10 mM MOPS(pH=7.5)、150 mM NaCl、0.05% Tween-20、0.02% NaN3、1% BSA、0.1%明胶的溶液中)，将板培养45分钟。每孔用100µL含有0.05% Tween-20的PBS洗涤该板，洗涤4次。然后，将DELFIA增强溶液加入到板中，每孔加入100µL，然后，在EnVision Model 2103上读数，进行检测，使用340 nm激发波长和665 nm发射波长。
在人类PBMC试验中R848诱导的TNFα
该方案利用人类外周血单核细胞(PBMC)来进行R848诱导的TNFα生成。R848是核内体的Toll类受体TLR7和TLR8的合成激动剂，它通过白介素-1受体相关的激酶4(IRAK4)发出信号。该试验用于评价在没有血清情况下的基于细胞的IRAK4的小分子抑制剂的效能。
利用新鲜的人类血液，使用ACCUSPIN-System-Histopaque-1077系统(SigmaAldrich)，通过在Histopaque-1077台垫上分离，纯化外周血单核细胞(PBMC)。简要地说，将30 mL人类血液加入到含有15 mL Histopaque-1077的ACCUSPIN试管中，并在Eppendorf5804R摇摆篮式离心机(配有低速制动器)中，在室温下、在1200xg下旋转20分钟。收集界面层中的PBMC，通过多次离心，用PBS洗涤，直到上清液清澈为止。将纯化的PBMC再悬浮在RPMI(Roswell Park Memorial Institute)培养基(Sigma-Aldrich)中。
对于该试验，将含有最高浓度4 mM化合物(在DMSO中)的化合物稀释板连续稀释4倍，稀释11次。将250 nL化合物稀释物板点到384孔平底、带有盖板、TC处理的黑色(底部清澈)无菌聚苯乙烯板(Corning Life Sciences)中。将在含有5.5µM R848的50µL RPMI中的100,000个PBMC加入到384孔板的每个孔中，并在37℃下培养3小时。
将板在1200xg Eppendorf 5804R摇摆篮式离心机中简短地旋转5分钟，并将每个孔中的15µL上清液转入人类TNFα 384孔组织培养MSD试剂盒(Mesoscale Discovery)的相应的孔中。将10µL用MSD SULFO-TAG标记的抗TNFα抗体(50µg/mL)加入到每个孔中，并在4℃下培养过夜。然后，用含有0.05% Tween 20的1xPBS洗涤该板，而后，将35µL MSD读数缓冲剂T(Mesoscale Discovery)加入到每个孔中。然后，使该板在MSD Sector成像仪6000上成像。
表3. 生物活性
实施例# IRAK4 DELFIA方案A的IC50值(nM) IRAK4 DELFIA方案B的IC50值(nM) R848诱导的TNFαPBMC的IC50值(nM) IUPAC命名
1 2913 4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
2 4497 4-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
3 2239 4-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
4 913 4-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
5 323 4-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
6 618 4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
7 170 4-(环戊基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
8 834 4-(1-环丁基乙氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
9 598 4-(环丁基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
10 752 6-(丙-2-基氧基)-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹啉-7-甲酰胺
11 3234 6-(丙-2-基氧基)-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)喹啉-7-甲酰胺
12 1042 4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
13 383 4-[(1-甲基环丁基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
14 231 4-[(2R)-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
15 2969 6-(丙-2-基氧基)-4-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]喹啉-7-甲酰胺
16 386 4-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
17 476 6-(丙-2-基氧基)-4-(三环[2.2.1.0～2,6～]庚-3-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
18 507 4-(1,3-二氧戊环-4-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
19 354 4-[(1S,2R)-二环[2.2.1]庚-2-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
20 102 1-[(3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
21 83 4-[(3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
22 45 4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
23 656 4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
24 492 7-(丙-2-基氧基)-1-(四氢呋喃-3-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
25 1130 7-(丙-2-基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
26 4.6 133 1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
27 2483 1-[(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
28 1320 1-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
29 76 1-[(3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
30 2445 7-(丙-2-基氧基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
31 2616 1-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
32 840 1-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
33 2862 1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
34 483 1-{[(3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
35 16 1-[(2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
36 735 7-(丙-2-基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
37 3516 1-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
38 4640 1-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
39 386 1-(吗啉-2-基甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
40 109 1-[(1S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
41 2351 7-(丙-2-基氧基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
42 219 1-[(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
43 3323 1-(哌啶-2-基甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
44 4265 1-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
45 1922 1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
46 237 7-(丙-2-基氧基)-1-{[(3R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
47 2786 1-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
48 366 1-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
49 451 7-(丙-2-基氧基)-1-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
50 701 6-(丙-2-基氧基)-4-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]喹啉-7-甲酰胺
51 2412 4-[(2S)-吗啉-2-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
52 4236 4-(7-氮杂螺[3.5]壬-1-基氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
53 2380 4-[(2R)-吗啉-2-基甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
54 2435 4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
55 264 4-{[(3R,4R)-3,4-二甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
56 1489 4-[(4-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
57 5.8 4-{[(5R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
58 144 4-[(3-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
59 243 4-(哌啶-3-基甲氧基)-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
60 8.9 4-{[1-(氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
61 249 1-{[(2R)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
62 1286 1-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
63 252 1-{[(2S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
64 641 1-{[(3R)-4-(氰基乙酰基)吗啉-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
65 563 1-({1-[(氰基乙酰基)氨基]环戊基}甲氧基)-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
66 255 1-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
67 1730 1-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
68 320 1-{[(1R,5R,6R)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
69 29 1-{[1-(氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
70 423 1-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
71 153 4-{[(3aR,6aS)-2-(氰基乙酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
72 2625 1-[(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
73 1161 1-{[(2S)-1-(氰基乙酰基)氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
74 43 1-{[(1S,4S,5S)-2-(氰基乙酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
75 4039 1-{[(2S)-4-(氰基乙酰基)吗啉-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
76 1721 1-{[1-(氰基乙酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
77 468 1-{[(1S,5S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
78 4743 1-{[(2R)-4-(氰基乙酰基)吗啉-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
79 457 1-{[(3aR,4S,6aS)-2-(氰基乙酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
80 333 1-{[(3R,4R)-1-(氰基乙酰基)-4-乙基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
81 479 1-{[(1S,5S,6S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
82 969 1-{[1-(氰基乙酰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
83 175 1-{[(3S)-4-(氰基乙酰基)吗啉-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
84 534 1-{[(3R,4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
85 610 1-{[(3R,4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
86 216 1-{[1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
87 2621 4-{[(1R,5S,6r)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
88 292 4-{[(3R,4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
89 395 4-{[(1R,5R,6R)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
90 438 4-{[(1S,5S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
91 489 4-{[1-(氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
92 473 4-{[(1S,5S,6S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
93 1520 4-{[(3S)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
94 526 4-{[(1S,5S)-3-(氰基乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
95 3167 4-{[1-(氰基乙酰基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
96 301 4-{[(3R,4R)-1-(氰基乙酰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
97 2741 4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
98 575 4-{[(2S)-4-(氰基乙酰基)吗啉-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
99 524 4-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
100 482 4-{[1-(氰基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
101 1177 1-[(1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
102 217 1-[(1R,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
103 575 2741 1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲腈
104 6.6 1796 1-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
105 84 4-甲基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
106 51 472 1-{[(2S)-6-氧代哌啶-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
107 16 1-{[(2S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
108 1867 1-[(1S,4R,6R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
109 1909 1-[(1S,4R,6S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
110 418 1167 1-{[(2S)-4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
111 196 1-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
112 1 50 1-{[(2S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
113 53 1-{[(2S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
114 0.7 33 5-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-(丙-2-基氧基)萘-2-甲酰胺
115 61 3-(丙-2-基氧基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]萘-2-甲酰胺
116 146 1-[(5-氧代吗啉-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
117 136 7-(丙-2-基氧基)-1-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
118 162 1-[(3-氧基八氢-1H-异吲哚-1-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
119 1429 1-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
120 1141 7-(环丁基氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
121 7.6 347 7-甲氧基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
122 24 672 7-乙氧基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
123 747 1-[(3aR,6aR)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-3a(1H)-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
124 7.8 175 1-{[(2S,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
125 40 685 1-{[(2S,4S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
126 42 1-{[(2S)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
127 65 682 1-{[(2S)-4-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
128 0.3 27 1-{[(2S)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
129 231 7-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
130 417 1-{[(3aS,6R,6aR)-2-氧代八氢环戊二烯并[b]吡咯-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
131 0.6 29 1-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
132 188 1180 1-{[(2S,4R)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
133 175 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
134 1 36 1-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
135 1.2 32 1-{[(2S,4S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
136 7.8 184 1-{[(2S,4R)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
137 98 1-{[(2S,4R)-4-(2-羟基丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
138 1037 1-[(2-氧代哌啶-4-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
139 256 1-[(1S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
140 84 1-[(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
141 70 294 1-{[(2S,3S)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
142 1222 1-[(6-氧代哌啶-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
143 2542 1-[(1,1-二氧化-1,2-噻唑烷-3-基)甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
144 1.4 141 1-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
145 0.4 41 1-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
146 0.2 15 1-{[(2S)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
147 59 1161 1-{[2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
148 24 1-{[(2S)-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
149 105 1-{[(2S,3S)-3-氨基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
150 41 864 1-{[(2S,4S)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
151 1.2 25 1-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
152 6.7 139 1-{[(2S,4R)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
153 1480 1-{[(2S)-2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
154 17 1-{[(2R)-2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
155 267 1-{[(2S,3S)-5-氧代-3-(三氟甲基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
156 4097 1-{(1R)-1-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
157 152 1-{(1S)-1-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
158 1443 1-[(3R)-吗啉-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
159 3377 7-(丙-2-基氧基)-1-(吡咯烷-2-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
160 151 1-[(3S)-吗啉-3-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
161 88 1-[(1R,6S)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
162 35 1-[(1S,6R)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-1-基甲氧基]-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
163 1396 7449 1-{[(2S,4S)-4-氟-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
164 1.7 116 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
165 541 1-{[(2S,4R)-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
166 4.3 389 1-{[(2S,4S)-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
167 19 1-{[(3aR,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-氧代四氢-3aH-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡咯-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
168 6.6 1456 4-氟-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
169 890 1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酸
170 0.8 41 1-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
171 101 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
173 1.3 37 3-甲氧基-5-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
174 3.1 126 1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
175 101 1-{[(1S,5S)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
176 695 8-氟-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
177 3.8 43 1-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
178 1689 1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(三氟甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
179 1.2 199 1-{[(2S,4R)-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
180 1786 2555 1-{[(2S)-1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
181 5.7 503 1-{[(2S)-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
182 1048 1-{[(2S,4R)-4-羟基-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
183 0.2 10 1-{[(2S,3S)-4,4-二氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
184 60 1-{[(2S,4S)-4-羟基-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
185 116 1-{[(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
186 303 1-{[(5S,6R)-2-氧代-1-氮杂螺[4.4]壬-6-基]氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
187 1.1 40 1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
188 1.9 30 1-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
189 0.3 12 1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
190 294 4-氰基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
191 252 7-(丙-2-基氧基)-1-(吡咯烷-3-基甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
192 284 1-{[(2S,4R)-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
193 238 1-{[(2S,4S)-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
194 1 5.2 5-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺
195 3402 4-(氨甲基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
196 11 1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
197 71 1-{[(3S,4S)-3-乙基-4-氟-2-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
198 715 1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(1-羟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
199 2904 7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
200 697 7-叔丁氧基-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
201 0.4 1 1-{[(2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
202 85 922 1-{[(4S)-2-氧代咪唑烷-4-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
203 3.5 47 1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
204 2064 7-(环丙基甲氧基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
205 3.6 380 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
206 216 4570 6-甲氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-7-甲酰胺
207 41 5-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺
208 1.1 87 1-{[(2S,3S,4R)-4-氟-4-(羟甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
209 251 9309 6-甲氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-甲酰胺
210 3467 1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-4-(羟甲基)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
211 2.7 52 7-甲氧基-1-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
212 150 1-{[(2S,3S)-3-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
213 1416 1-{[(1S,3aS,6aR)-5-甲基-3-氧代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
214 215 1-{[(2S,3S)-3-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
215 1.7 35 1-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
216 0.4 27 3-甲氧基-5-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
218 0.3 11 5-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺
219 1.7 65 1-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
220 0.9 14 8-氟-5-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺
221 54 1-{[(2S)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
222 1870 1-{[(2R)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
223 15 1-{[(2R)-3,3-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
224 1173 1-{[(2S,4R)-4-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
225 3.4 155 1-{[(2S,4S)-4-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
226 222 1-{[(1S,3aS,6aR)-3-氧代八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
227 19 749 7-甲氧基-1-{[(4R,5R)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
228 4.2 118 3-甲氧基-5-{[(4R,5R)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
229 3514 6298 7-甲氧基-1-{[(4S)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
230 7 199 7-甲氧基-1-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
231 67 509 3-甲氧基-5-{[(2S,4S)-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
232 20 261 3-甲氧基-5-{[(2S,4R)-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
233 0.3 47 3-甲氧基-5-{[(4R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
234 1.9 45 3-甲氧基-5-{[(4R,5S)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺
235 97 1092 7-甲氧基-1-{[(5R)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
236 8.4 125 7-甲氧基-1-{[(4R,5S)-5-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
237 295 1076 1-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
238 3.7 45 1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
239 1182 7-甲氧基-1-{[(5R)-3-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
240 2.3 24 5-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺
241 161 5765 5-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺
242 263 7248 7-甲氧基-1-{[(2S,4S)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
243 205 713 7-甲氧基-1-{[(2S,4R)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
244 4.7 64 1-{[(2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
245 29 529 7-甲氧基-1-{[(6S)-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
246 0.5 9 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
247 29 2836 1-{[(2S,3R,4S)-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
248 3.7 87 1-{[(2S,3R,4R)-3,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
249 20 764 1-{[(2S,3S)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
250 0.6 144 4-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
251 3.4 72 1-{[(2S,3S)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
252 0.9 40 1-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
253 2.6 122 1-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
254 2951 1-{[(2S,3S,4S)-3-(氟甲基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
255 1683 11527 7-甲氧基-1-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
256 2000 5617 1-{[(2S,4R)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
257 6.8 60 1-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
258 141 2933 1-{[(2S)-4-苄基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
259 3.1 120 4-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
260 202 6275 4-{[(2S,4R)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
261 671 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
262 4.7 1604 6-甲氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
263 80 496 1-{[(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
264 4.8 115 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
265 1539 7-甲氧基-1-[(3-甲基-5-氧代吗啉-3-基)甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
266 74 394 7-甲氧基-1-[(4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基)甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
267 15 158 7-甲氧基-1-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
268 1.4 175 4-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
269 0.6 104 4-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺
270 290 7-甲氧基-1-{[(2S,4R)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
271 2.4 52 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
272 432 2470 1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈
273 4365 1586 1-(环戊基甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
274 2.2 748 4-{[(2S,4R)-4-氟-4-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
275 119 5137 1-{[(2R,4R)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
276 4.1 107 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
277 289 4420 7-甲氧基-1-{[(2R,3S)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
278 8.5 299 7-乙氧基-1-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
279 1.2 212 6-乙氧基-4-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
280 3789 6-乙氧基-4-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
281 11 127 7-(环丙基氧基)-1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
282 11 191 7-乙氧基-1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
283 1 27 7-乙氧基-1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
284 18 320 1-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
285 153 1056 7-甲氧基-1-(((1R,2S,5R,6R)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺
286 137 7025 7-甲氧基-1-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
287 7.7 2302 6-乙氧基-4-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
288 34 1809 1-{[(2R,3R,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
289 562 6271 1-{[(2S,4S)-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
290 1200 7-甲氧基-1-{[(2S)-4-(氧杂环丁烷-3-亚基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
291 32 6-乙氧基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
292 78 3136 1-{[(2S,4R)-4-氟-4-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
293 1.1 462 6-乙氧基-4-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
294 3.3 24 7-乙氧基-1-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
295 7.3 67 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-1-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
296 0.2 2.4 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
297 365 7125 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-5-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
298 1243 7-甲氧基-1-{[(2S,4S)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
299 4.3 49 1-{[(1S,2S,5R)-1-乙基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
300 75 931 1-{[(1S,2S,5R)-6-乙基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
301 338 4047 1-(((1R,2S,5R,6R)-6-乙基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
302 28 1275 7-甲氧基-1-{[(2S)-6-氧代哌啶-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
303 127 6047 1-(((1S,2S,5S,6R)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
304 1.3 35 1-{[(1R,2S,5S)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
305 2 57 1-{[(2S,3S)-3-环丙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
306 155 4058 1-(((1R,2S,5R,6R)-6-(2-氟乙基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
307 2060 7-甲氧基-1-{[(1R,2S,5S)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
308 9.8 134 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
309 0.6 17 1-{[(1R,2S,5S)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
310 10 380 1-(((1S,2S,5S,6R)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
311 229 1083 1-{[(1S,2S,5R)-6,6-二氯-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
312 1.3 26 7-甲氧基-1-{[(2S,3R)-5-氧代-3-丙基吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
313 210 1593 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5S)-6-(甲氧基甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
314 1980 8356 7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5S)-6-(甲氧基甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
315 1.5 45 1-{[(1S,2S,5R)-6-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
316 129 464 4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
317 0.6 22 1-{[(1R,2S,5S)-5-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
318 1938 17188 1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-炔-1-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
319 1948 10990 1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙二烯基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
320 0.8 11 1-{[(1R,2S,5S)-6-(二氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
321 4188 3-氯-6-甲氧基-4-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
322 6.1 26 1-{[(1R,2S,5S)-5-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
323 0.2 30 4-{[(1R,2S,5S)-5-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
324 0.6 277 4-{[(1S,2S,5R)-6-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
325 0.4 87 4-{[(1R,2S,5S)-5-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
326 1.2 1196 6-甲氧基-4-{[(1S,2S,5R)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}喹啉-7-甲酰胺
327 20 3307 1-{[(1S,2S,5S)-6-(羟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
328 93 1-{[(1S,2S,5S)-6-(羟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
329 13 252 1-{[(2S,3R)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
330 14 134 7-甲氧基-1-{[(4S)-6-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚-4-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
333 0.3 182 4-{[(1R,2S,5S)-6-(氟甲基)-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺
334 4.2 1771 1-(((1R,2S,5R,6R)-6-氟-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
335 4 746 1-{[(1S,2S,5R)-6-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
336 0.3 674 1-{[(1S,2S,5R)-6-氟-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
337 0.1 6.5 1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
338 0.2 3 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-[(三氘代)甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺
339 90 269 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-6-甲酰胺
340 12 456 7-甲氧基-1-{[(2S,3R)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
341 0.3 16 4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-甲酰胺
342 1003 2382 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
343 41 408 1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
344 0.2 0.5 1-{[(2S,3S,4S)-3-(五氘代)乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
345 0.2 1.6 1-{[(2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
346 6.1 150 1-{[(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
347 0.6 27 1-{[(2S,3R)-4,4-二氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
348 0.7 42 1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
349 2962 9461 7-甲氧基-1-{[(2S,3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
350 58 568 7-甲氧基-1-{[(2S,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
351 6.3 213 1-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
352 3.3 557 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
353 0.5 20 1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
354 2887 7-甲氧基-1-{(1S)-1-[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙氧基}异喹啉-6-甲酰胺
355 1.7 33 1-{[(2S,3S)-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
356 115 594 1-{[(2S,3R,4S)-4-氨基-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
357 30 588 1-{[(2S,3R,4R)-4-氨基-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
358 0.4 1.3 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
359 0.4 3.9 7-乙氧基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
360 0.1 3.9 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
361 4.8 27 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
362 1.1 28 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
363 11 110 1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
364 16 145 4-氟-7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
365 187 724 8-氟-7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺
366 6.1 91 1-{[(2S,3R)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
367 0.4 14 1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
368 0.3 10 1-{[(2S,3S,4S)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
369 3.7 45 1-{[(2S,3S,4R)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
370 0.1 3.7 1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
371 7 604 4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
372 11 649 4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
373 35 6162 4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
374 0.1 1.2 1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代(3,4-二氘代)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
375 0.3 1-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺
376 740 4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
377 72 4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
378 59 4-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
379 503 4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺
体内小鼠LPS/D-gal刺激模型
在内毒素诱导(脂多糖(LPS))的炎症的体内小鼠模型中，评价本发明的IRAK4化合物的效果。参见：S. Copeland, H.W. Warren, S.F. Lowry, S.E. Calvano, and D.Remick, Clin. Diagn. Lab. Immnol.2005, 12(1), 60-67。这个体内模型的示范性方案如下。
在刺激之前1小时，口服给予8至10周大的雌性C57/BL6小鼠赋形剂或配制的IRAK-4化合物。通过口服填喂的方式，给予赋形剂或IRAK4化合物，体积为10 mL/kg。口服递送赋形剂或化合物之后一小时，腹膜内注射(IP)含有1µg/mL LPS和80 mg/mL D-gal的溶液，刺激动物。给每个小鼠注射200µL该溶液，最终刺激剂量为100 ng LPS和8 mg D-gal。LPS/D-gal刺激之后90分钟，使动物安乐死，并收集血液。使血液在室温下凝结，离心分离血清，在-80℃下保存，用于分析。利用Meso Scale Discovery(MSD)多路传输平台，测定血清TNF和IL-6。
该组由N=10个动物/组组成。天然动物和赋形剂对照组同时进行每个研究。将平均细胞因子数据制图，并进行students T检验，计算IRAK4处理组相对于赋形剂处理组的显著性(t-检验，p<0.05，相对于赋形剂)。相对于赋形剂处理组，计算IRAK4处理组的细胞因子诱导的抑制百分比。
表4包括许多研究的数据，栏中列出化合物、剂量(mg/kg(mpk))和血清TNF的%抑制。在多个实验中重复某些化合物的剂量的情况下，表中给出了TNF的平均百分比抑制和标准偏差。
表4：各个IRAK4抑制剂在小鼠LPS模型中的TNF的%抑制
化合物 剂量(mpk) %抑制TNF
实施例26 100 78(<u>+</u> 23)
30 41(<u>+</u> 17)
10 27(<u>+</u> 19)
实施例173 100 98
30 55
实施例189 30 40
实施例194 30 76
咪喹莫特诱导的皮肤炎症的小鼠模型
也在咪喹莫特诱导的皮肤炎症的体内小鼠模型中，评价本发明的IRAK4抑制剂的效果(L. van der Fits, S. Mourits, J. S.A. Voerman, M. Kant, L. Boon, J.D.Laman, F. Cornelissen, A.-M. Mus, E. Florencia, E.P. Prens, 和 E. Luberts, J. Immunol.2009, 182, 5836-5845)。这个体内模型的示范性方案如下。
修剪掉12-14周大的雌性Balb/C小鼠的背部和左耳的毛，在该处使它们每天局部接受商业购买的咪喹莫特乳膏剂(5%)，连续接受3天。这可转换为1.56 mg活性化合物的日剂量。为了使小鼠获得稳定的、能够通过耳朵厚度的增加来测定的皮肤炎症，使这种剂量方案最佳化。通过口服填喂法，给予赋形剂或IRAK4化合物，每天两次(AM和PM)，连续给予5天。每天在(AM)口服给予化合物或赋形剂之后1小时，以及在施加咪喹莫特之前，测定耳朵厚度。这个体内模型的示范性方案如下。
· 在第1天，通过口服填喂法，用赋形剂或IRAK4抑制剂预先处理小鼠，口服填喂体积为10 mL/kg。继续口服给予化合物或赋形剂，每天两次(BID)，连续给予5天。
· 递送赋形剂或化合物之后一小时，使用测微器(Mitutoyo)测定基线耳朵厚度，一式三份，而后施加咪喹莫特。以此方式，每天测定耳朵厚度，然后，在第1、2和3天，将咪喹莫特乳膏剂施用于背部皮肤和左耳朵。
· 在该研究的第5天，给予小鼠(AM剂量)赋形剂或IRAK4抑制剂。口服递送之后一小时，测定耳朵，并使动物安乐死。收集左耳朵；在-80℃下快速冷冻，保存，用于分析。
· 以耳朵厚度(微米，相对于基线测定)的平均变化形式提供数据。
· 该模型的阳性对照化合物是两个IP注射的抗P40抗体，剂量为400µg/小鼠，在第1和4天给予。
体内大鼠胶原诱导的关节炎模型
利用类风湿性关节炎的大鼠体内模型，评价本发明的IRAK4化合物的效果(M.Hegen, J.C. Keith, Jr, M. Collins, C. L. Nickerson-Nutter, Ann. Rheum. Dis.2008, 67, 1505-1515)。这个体内模型的示范性方案如下。
在第0天，利用II型胶原(CII)和不完全的Freund's助剂(IFA)的乳剂，使大约7周大的雌性Lewis大鼠免疫，并在第7天接受强化的CII/IFA。利用体积描记器，获得后爪增加的体积。基于疾病的发展，使动物随机加入处理组中。从免疫后的第11天开始，基于单个后爪体积的增加(相比于免疫基线测定后的第7天的后爪体积)，使大鼠加入随机的处理组中。
该组包括∶(1)首次自然的对照组，(2)赋形剂对照组，(3)口服给予p38抑制剂的组，(4)阳性对照，30 mg/kg，一天一次，(5)口服给予实施例26的组，100 mg/kg，每天两次，(6)口服给予实施例26的组，30 mg/kg，每天两次，以及(7)口服给予实施例26的组，10 mg/kg，每天两次。
除了包括两个大鼠的自然的对照组之外，将十个大鼠编入每个处理组。将第0天指定为第一个处理天，并通过体积描记器每天获取爪测量数据。每天给大鼠称重。
IRAK4抑制剂在胶原诱导的关节炎的Lewis大鼠模型中是有效的。图2提供了研究结果，给出了口服给药组的平均爪体积增加。尤其是，在下面的组中，在CIA大鼠中，每天用实施例26 BID治疗，治疗8天，后爪肿胀减小(t-检验，p<0.05，相对于赋形剂)∶
实施例26，100 mg/kg，PO，BID，第1天-第8天(结束)
实施例26，30 mg/kg，PO，BID，第2天-第8天
BIRB796，30 mg/kg，PO，QD，第1天-第8天
用实施例26(PO，BID)以10 mg/kg治疗动物，只是在治疗后的第5天和第6天，后爪肿胀短暂地显著减小。

Claims (25)

1.式III的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
X和X'各自独立地是CR8或N；Y独立地是N或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个不是N；
R1是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中，所述烷基或环烷基任选被氘、卤素、OH、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基(alkylthiolyl)取代；
R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时独立和任选地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR5、-(CR3aR3b)n-(3至6元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4 至6元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、CN、-C(O)(CH2)tCN或-C1-C6烷氧基取代；-NR11aR11b；两个R4与它们各自键合的相应的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个F、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3三氟烷基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；
R5是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟取代；
R8独立地是氢、卤素、氰基、-NR11aR11b、C1-C6烷基、5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基或杂芳基或芳基任选被一个、两个或三个卤素、-NR11aR11b、C1-C3烷基或氧代取代；
R8'是氢、氘、卤素或氰基；
R11a和R11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被OH取代；
n独立地是0或1；和
t是1、2或3；
或所述化合物的可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中，Y是N；X和X'是CR8；或所述化合物的可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中，X和X'各自是CR8，Y是CR8'；或所述化合物的可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其中，X和Y是N，X'是CR8；或其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其中，X是N，X'是CR8，Y是CR8'；或其可药用盐。
6.权利要求2的化合物，其中，R1是C1-C3烷基，其中，所述烷基任选被一个至三个氘、F、Cl或C1-C3烷氧基取代；且R3a和R3b各自独立地是氢或甲基；或所述化合物的可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中，R4在每次出现时独立和任选地是F；Cl；OH；或任选被一个至五个氘、Cl、F、OH或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；或两个R4与它们键合的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个Cl、F、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3羟烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3三氟烷基、甲氧基或乙氧基取代；或所述化合物的可药用盐。
8.权利要求7的化合物，其中，R1是甲基、乙基、丙基或异丙基，其中，每个所述R1部分任选被氘、氟或甲氧基取代；或所述化合物的可药用盐。
9.权利要求8的化合物，其中，每个R4独立和任选地选自氟、OH、甲基、乙基、丙基，其中，所述甲基、乙基或丙基任选被一个、两个或三个氟、OH或甲氧基取代；或两个R4与它们键合的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中，所述环丙基、环丁基或环戊基任选被一个至三个Cl、F、OH、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、C1-C3羟烷基、甲氧基或乙氧基取代；和
R8独立地是氢、卤素或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟取代；
或所述化合物的可药用盐。
10.式IIIa的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中
X和X'各自独立地是CR8或N；Y独立地是N或CR8'；条件是，X、X'或Y中的至少一个不是N；
R1是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、OH、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基取代；
R3a和R3b各自独立地是氢或C1-C3烷基；
R4a和R4b各自独立地是氢、氘、氟、OH、-OR5、甲基、乙基、乙烯基、环丙基或丙基，任选被一个至五个氘、氟、甲氧基或OH取代；
R4c和R4d在每次出现时独立和任选地是卤素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-OR5、-(CR3aR3b)n-(3至6元环烷基)或-(CR3aR3b)n-(4至6元杂环烷基)，其中，所述烷基、环烷基和杂环烷基各自任选和独立地被一个至五个氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；NH2；或R4c和R4d与它们键合的碳一起形成4至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其中，所述杂环烷基或环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或
R4a和R4c与它们键合的碳一起形成4至7元杂环烷基或3至7元环烷基，其中，所述杂环烷基或环烷基任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；
R5是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氟取代；
R8是氢、卤素或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素取代；
R8'是氢、氘、卤素或氰基；和
n独立地是0或1；
或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
11.权利要求10的化合物，其中，R8是氢、甲基或氟；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
12.权利要求11的化合物，其中，R1是任选被氘取代的甲基、乙基、异丙基或丙基；或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
13.权利要求12的化合物，其中
R4a是氢；任选被氘、氟、甲氧基取代的甲基、乙基或丙基；
R4b是氢或氟；
R4c是OH；
R4d是氟、甲氧基或OH；或任选被1、2或3个氟取代的甲基；或任选被1、2或3个氟取代的乙基；或
R4c和R4d或者R4a和R4c与它们键合的碳一起形成任选被一个至三个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代的环丙基；
或所述化合物的可药用盐，或所述化合物或所述盐的互变异构体。
14.化合物，选自∶
5-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-(丙-2-基氧基)萘-2-甲酰胺；
1-{[(2S)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S)-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
3-甲氧基-5-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-4,4-二氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
5-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺；
1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
5-{[(2S,4R)-4-氟-4-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺；
7-甲氧基-1-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
3-甲氧基-5-{[(2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}萘-2-甲酰胺；
5-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺；
8-氟-5-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺；
5-{[(2S,4R)-4-氟-5-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-甲氧基萘-2-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
4-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-乙烯基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
4-{[(2S,4S)-4-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
4-{[(2S,4S)-4-氟-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-(丙-2-基氧基)喹啉-7-甲酰胺；
7-乙氧基-1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
7-乙氧基-1-{[(2S,4S)-4-氟-4-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-环丙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
7-甲氧基-1-{[(2S,3R)-5-氧代-3-丙基吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-[(三氘)甲氧基]异喹啉-6-甲酰胺；
4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-甲氧基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-(五氘)乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-乙基-4,4-二氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R)-4,4-二氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
7-甲氧基-1-{[(2S,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
7-乙氧基-1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-8-氟-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-3-环丙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-(丙-2-基氧基)异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代(3,4-二氘)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
和
1-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
或所述化合物的可药用盐。
15.权利要求1的化合物，选自
1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-甲酰胺；
1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(甲氧基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S)-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹啉-7-甲酰胺；和
1-{[(2S,3R,4R)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺；
或其可药用盐。
16.用于治疗选自全身性红斑狼疮、狼疮肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣和特异性皮炎的疾病或病症的含有前述权利要求的任一项的化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
17.1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-(2-氟乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
18.1-{[(2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
19.1-{[(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
20.1-{[(2S,3R,4S)-4-氟-3-(氟甲基)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
21.4-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-甲酰胺，或其可药用盐。
22.7-甲氧基-1-{[(1S,2S,5R)-6-甲基-4-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]甲氧基}异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
23.1-{[(2S,3S,4R)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
24.1-{[(2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
25.1-{[(2R,3R,4S)-3-乙基-4-氟-3-羟基-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺，或其可药用盐。
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