KR20200128379A - Irak4 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IRAK4 억제제인 화학식 1 화합물을 공개한다. 본 발명은 화학식 1 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물의 합성 방법, 이러한 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 사용하여 예컨대 염증성 질환 및 자가면역 질환 등 IRAK-4 관련 질환의 치료 방법을 더 공개한다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본원은 2017년 10월 30일에 제출한 미국 가출원 62/578,617을 우선권 주장하고, 이의 모든 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다.
기술분야
본 발명은 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4) 조절제인 화합물, 및 IRAK4 과발현 관련 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 자가염증성 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질 중 특정 잔기의 인산화에 대해 촉매 작용을 하는 효소 패밀리이다. 일반적으로, 이들은 티로신 키나제와 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 일부 키나제의 실조로 인한 부적절한 활성은 많은 질환의 근본적인 원인으로 이해되고 있는데, 암, 심혈관계 질환, 알레르기, 천식, 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사장애, 신경계 질환 및 퇴행성 신경질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
인터루킨-1 수용체 관련 키나제(IRAK) 패밀리의 멤버(특히, IRAK4)는 항종양, 자가면역 및 항염증에 대한 개발에서 주목받고 있는 단백질 키나제 타겟이다.
IRAK4는 만성 염증성 질환을 치료하는 중요한 약리학 타겟으로서 공지되어 있다. 이는 통상적으로 발현되는 세린/트레오닌 키나제로서, Toll 유사 수용체(TLR)와 인터루킨-1(IL-1) 수용체 패밀리 다운스트림의 선천성 염증 신호 전달에 직접 참여한다. TLR은 병원체(예를 들어, 세균, 바이러스 및 효모균)에 대한 첫 번째 방어선이다. Il-1 수용체 패밀리는 침입된 생물체에 대한 즉각적 염증 반응에서도 중요한 작용을 한다. 이 밖에, IRAK4는 T 림프구와 B 림프구에서 발현되고, 또한 선천성 면역체계와 적응성 면역체계 사이의 크로스 토크(cross talk)에서도 중요한 역할을 하는 것으로 보도된 바가 있다. IRAK4 키나제-데드 녹인 마우스(IRAK4 kinase-dead knock-in mice)는 항원 유도 관절염(AIA)과 혈청 전이 유도(K/BxN) 관절염 모델에서 유도된 관절염에 대한 저항력을 나타냈다. 마찬가지로, IRAK4가 결핍한 인간도 선천성 면역 응답의 활성화가 손상되는 것을 나타냈지만, 바이러스 또는 진균 감염의 민감성은 증가되지 않았고, 청소년기 전에 소량의 화농균만 감염의 위험을 증가시켰다.
이러한 연구 결과는, 임의적인 IRAK4 소분자 억제제는 사이토카인 구동에 의한 자가면역 질환의 치료에서 치료 가치가 있는 동시에, 광범한 면역 억제 부작용을 방지할 수 있음을 보여준다. 이 밖에, 최근의 연구는, 타겟팅 IRAK4는 다른 만성 병리에서 유용할 수 있는데, 예를 들어, 죽상동맥경화증 및 미만성거대B세포림프종에서 유용할 수 있다. 따라서, IRAK4 키나제 활성 억제제는 예컨대 자가면역 질환, 염증, 심혈관계 질환, 암 및 대사성 질환 등 다양한 질환의 잠재적인 치료법에 사용된다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 공유결합의 존재 또는 부재를 나타내고; A는 임의적으로 치환된 축합 비사이클릭 헤테로아릴기(fused bicyclic heteroaryl group), 임의적으로 치환된 나프틸기(naphthyl group) 또는 임의적으로 치환된 축합 트리사이클릭 헤테로아릴기(fused tricyclic heteroaryl group)이며, 여기서, A는 R1 치환기를 포함하고; L은 직접 공유결합, 임의적으로 치환된 C1-3H2-6X0-1 또는 X이며, 여기서, X는 O, S, SO, SO2 또는 NH이고; D는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring), 또는 임의적으로 치환된 축합 또는 스피로 비사이클릭기(fused or spiro bicyclic group)이며; R1은 H, -NRARB, -ORA, -O-RA-O-RB, -O-RA-O-RB-O-RC, -C(O)NRARB 또는 -SRA이고; R2는 H, -C(O)-, 또는 R1까지의 직접 공유결합이며; RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H 또는 C1-12 탄화수소기이다. 일부 실시형태에서, A-L은 A-S(O)0-2C(RA)(RB)-, A-OC(RA)(RB)-, A-N(RC)C(RA)(RB)-, A-S(O)0-2C(RA)(RB)-, 
, A-C(RA)(RB)C(RC)(RD)-, A-N(RC)- 또는 A-S(O)0-2이거나, L은 공유결합이다.
일부 실시형태에서, A는 R1에 연결되는 임의적으로 치환된 방향족 모든 탄소 고리(aromatic all carbon ring)를 포함한다.
일부 실시형태는 포유동물에서 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 IRAK4에 의해 매개되는 다른 질환의 치료 방법을 포함하고, 상기 방법은, 본문에 따른 화합물, 또는 하기 표 I에 나타낸 임의의 임의적으로 치환된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(본문에서 "주제 화합물"로 통칭함)을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태는 화학식 1의 화합물과 같은 본문에 따른 화합물, 포유동물 중 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 IRAK4에 의해 매개되는 다른 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 본문에 따른 주제 화합물의 용도를 포함한다.
일부 실시형태는, 치료 유효량의 본문에 따른 주제 화합물을 포함하고 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는 약학 조성물을 포함한다.
일부 실시형태는 본문에 따른 주제 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.
달리 설명되지 않은 한, 본문에서 구조, 명칭 또는 임의의 다른 방식을 통해 언급한 화합물은 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, 또는 HCl, H2SO4, HCO2H 및 CF3CO2H 염과 같은 약학적으로 허용 가능한 염; 에스테르 프로드러그와 같은 프로드러그; 다결정형 물질, 용매화물, 수화물 등과 같은 다른 고체 형태 물질; 또는 본문에 따른 화합물을 사용하는 조건 하에 본문에 따른 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화합물 종류를 포함한다.
입체화학을 지정하지 않았으면, 명칭 또는 구조에 대한 설명은 임의의 입체 이성질체 또는 임의의 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 1의 화합물은 R-거울상 이성질체이다. 일부 실시형태에서, 화학식 1의 화합물은 S-거울상 이성질체이다.
달리 설명되지 않은 한, 화합물 또는 화학 구조 특징(예를 들어, 아릴기)을 "임의적으로 치환된"이라고 지칭할 경우, 이는 치환기를 구비하지 않는 특징(즉, 비치환된), 또는 "치환된" 특징(해당 특징은 하나 또는 다수의 치환기를 구비하는 것을 나타냄)을 포함한다. 용어 "치환기"는 광의적이고, 또한 일반적으로 하나 또는 다수의, 모체 화합물 또는 구조 특징과 연결된 수소 원자에 의해 차지된 위치의 부분(moity)을 차지하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치환기는 본 기술분야에서 공지된 통상적인 유기 부분일 수 있고, 그 분자량(예를 들어, 치환기의 원자의 원자 질량의 합)은 15 g/mol 내지 50g/mol, 15 g/mol 내지 100 g/mol, 15 g/mol 내지 150 g/mol, 15 g/mol 내지 200 g/mol, 15 g/mol 내지 300 g/mol 또는 15 g/mol 내지 500 g/mol이다. 일부 실시형태에서, 치환기는 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 탄소 원자; 및 0-30, 0-20, 0-10 또는 0-5개의 헤테로 원자 또는 이들의 조합을 포함하고, 여기서, 각각의 헤테로 원자는 독립적으로 N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I이며; 조건은 치환기가 적어도 하나의 C, N, O, S, P, Si, F, Cl, Br 또는 I 원자를 포함하는 것이다. 치환기의 예로서, 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 헤테로알킬(heteroalkyl), 헤테로알케닐(heteroalkenyl), 헤테로알키닐(heteroalkynyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), 아릴옥시(aryloxy), 아실(acyl), 아실옥시(acyloxy), 알킬카르복실레이트(alkylcarboxylate), 티올(thiol), 알킬티오(alkylthio), 시아노(cyano), 할로(halo), 티오카르보닐(thiocarbonyl), O-카바밀(O-carbamyl), N-카바밀(N-carbamyl), O-티오카바밀(O thiocarbamyl), N-티오카바밀(N thiocarbamyl), C-아미도(C amido), N-아미도(N amido), S-설포나미도(S-sulfonamido), N-설포나미도(N sulfonamido), N-옥사이드(N-oxide), 이소시아나토(isocyanato), 티오시아나토(thiocyanato), 이소티오시아네이토(isothiocyanato), 니트로(nitro), 실릴(silyl), 설페닐(sulfenyl), 설피닐(sulfinyl), 설포닐(sulfonyl), 설폭사이드(sululfoxide), 할로알킬(haloalkyl), 할로알콕실(haloalkoxyl), 트리할로메탄설 포닐(trihalomethanesululfonyl), 트리할로메탄설폰아미도(trihalomethanesulfonamido), 아미노(amino), 포스폰산(phosphonic acid) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
편의를 위하여, 용어 "분자량"은 부분 또는 분자의 일부분을 나타낼 경우, 이들이 완전한 분자가 아니더라도 상기 부분 또는 분자의 일부분 중 원자의 원자 질량의 합을 의미한다.
화학식 1화합물의 임의의 위치의 수소 원자는 모두 중수소로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 1의 화합물은 중수소 원자 또는 다수의 중수소 원자를 포함한다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H 또는 C1-12 탄화수소기일 수 있는데, 예를 들어, C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, 페닐 등일 수 있고, 식 CaH2a+1의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 구비하거나, 식 CaH2a-1의 사이클로알킬을 구비하며, 여기서, A는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인데, 예를 들어, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21 등 식의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 구비하거나, C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19 등 식의 사이클로알킬을 구비한다. 일부 실시형태에서, RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 일부 실시예에서, RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H 또는 CH3일 수 있다. 일부 실시예에서, RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H일 수 있다.
화학식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, A는 R1 치환기를 포함한다. 일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 방향족 모든 탄소 고리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방향족 모든 탄소 고리는 R1에 연결된다. 일부 실시형태에서, A는 R1 치환기 및 임의적으로 치환된 방향족 모든 탄소 고리를 포함한다.
화학식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-g]이소퀴놀린-4-일(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-g]isoquinolin-4-yl), 임의적으로 치환된 이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 임의적으로 치환된 퀴놀린일(quinolinyl), 임의적으로 치환된 나프틸(naphthyl), 임의적으로 치환된 퀴나졸린(quinazoline), 임의적으로 치환된 1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린일(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-g]isoquinolinyl), 임의적으로 치환된 3-이미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린일(3-imino-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolinyl), 3-(하이드록시이미노)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린일(3-(hydroxyimino)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolinyl), 임의적으로 치환된 인돌일(indolyl), 임의적으로 치환된 벤조이미다졸일(benzoimidazolyl), 임의적으로 치환된 1H-이미다조[1,2-a]인돌일(1H-imidazo[1,2-a]indolyl), 임의적으로 치환된 나프토[2,3-b]티오페닐(naphtho[2,3-b]thiophenyl), 임의적으로 치환된 티아졸로[3,2-a]인돌일(thiazolo[3,2-a]indolyl), 임의적으로 치환된 1H-벤조[f]인돌일(1H-benzo[f]indolyl), 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[g] 퀴녹살린일(2-oxo-1,2-dihydrobenzo[g]quinoxalinyl), 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[g]퀴녹살린일(2-oxo-1,2,3,4-tetRAhydrobenzo[g]quinoxalinyl), 임의적으로 치환된 나프토[2,3-b]푸란일(naphtho[2,3-b]fuRAnyl), 임의적으로 치환된 옥사졸로[3,2-a]인돌일(oxazolo[3,2-a]indolyl), 임의적으로 치환된 3H-이미다조[4,5-c]이소퀴놀린-2-아민(3H-imidazo[4,5-c]isoquinolin-2-amine), 임의적으로 치환된 티아졸로[5,4-c]이소퀴놀린-2-아민(thiazolo[5,4-c]isoquinolin-2-amine) 또는 임의적으로 치환된 옥사졸로[5,4-c]이소퀴놀린-2-아민(oxazolo[5,4-c]isoquinolin-2-amine)이다.
일부 실시형태에서, A는 -OC(O)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(O)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(O)NHOH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(O)NHS(O)2CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(O)NHCN 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -OH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(O)CHF2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -NHC(O)CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(S)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -SC(O)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -OC(S)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -NHC(S)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C(O)SH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -NHC(＝NCH3)NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -NHC(O)SCH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -NHC(O)OCH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -C≡C-CH3- 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -Br 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 -CN 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 이소퀴놀린일이고, 여기서, 2개 또는 2개 이상의 치환기는 연결되어(예를 들어, 점선으로 표시) 이소퀴놀린일과 축합된 다른 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R1-A는 화학식 A1a 또는 화학식 A1b로 표시된다:
일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 인돌일이고, 여기서, 2개 또는 2개 이상의 치환기는 연결되어(예를 들어, 점선으로 표시) 인돌과 축합된 다른 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, R1-A는 화학식 A2로 표시된다:
일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 나프틸이고, 여기서, 2개 또는 2개 이상의 치환기는 연결되어(예를 들어, 점선으로 표시) 나프틸과 축합되어 다른 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, R1-A는 화학식 A3으로 표시된다:
일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 퀴놀린이고, 여기서, 2개 또는 2개 이상의 치환기는 연결되어(예를 들어, 점선으로 표시) 퀴놀린과 축합된 다른 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, R1-A는 화학식 A4로 표시된다:
일부 실시형태에서, A는 임의적으로 치환된 퀴나졸린이고, 여기서, 2개 또는 2개 이상의 치환기는 연결되어(예를 들어, 점선으로 표시) 퀴나졸린과 축합된 다른 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, R1-A는 화학식 A5로 표시된다:
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1a, 화학식 A1b, 화학식 A2, 화학식 A3, 화학식 A4 또는 화학식 A5에 나타낸 바와 같이, R12, R13, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 임의의 치환기인데, 예를 들어, 분자량이 15-200 Da, 15-150 Da, 15-100 Da 또는 15-50 Da인 치환기이다. 일부 실시예에서, R12, R13, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3, C0-3N1-3O0-3H0-10 또는 C0-3N0-3O1-3H0-10이다. 일부 실시예에서, R12, R13, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-3 알킬, F, Cl, Br 또는 CN이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1a, 화학식 A1b, 화학식 A2 또는 화학식 A3에 나타낸 바와 같이, R14는 독립적으로 H 또는 임의의 치환기인데, 예를 들어, 분자량이 15-200 Da, 15-150 Da, 15-100Da 또는 15-50 Da인 치환기이다. 일부 실시예에서, R14는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3, C0-3N1-3O0-3H0-10 또는 C0-3N0-3O1-3H0-10이다. 일부 실시형태에서, R14는 독립적으로 H, C1-3 알킬, F, Cl, Br, CN(화학식 A2를 제외), -C≡C-R이고, 여기서, R은 H 또는 C1-3 알킬, -(CH2)nNRARB, -(CH2)n-C6-10 아릴, 또는 -(CH2)n-(N, O 또는 S로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 구비하는 5원 내지 10원 헤테로아릴)이며, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 C1-6 알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH 또는 C1-6 알콕시 또는 이들의 임의의 조합에 의해 임의적으로 치환된다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1, 화학식 A2, 식A3 또는 화학식 A4에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R12는 -C(=O)NH-RE이고, 여기서, RE는 H, 또는 분자량이 50 Da보다 작은 치환기, 예를 들어, -OH이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1, 화학식 A2, 식A3 또는 화학식 A4에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R13은 H이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1, 화학식 A2, 식A3 또는 화학식 A4에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R14는 H이다. 일부 실시형태에서, R14는 -C≡C-CH3이다. 일부 실시예에서, R14는 -Br이다. 일부 실시예에서, R14는 -CN이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1, 화학식 A2, 식A3 또는 화학식 A4에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R15는 H이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A1, 화학식 A2, 식A3 또는 화학식 A4에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R16은 H이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 A3에 나타낸 바와 같이, R17은 H 또는 임의의 치환기인데, 예를 들어, 분자량이 15-200 Da, 15-150 Da, 15-100 Da 또는 15-50 Da인 치환기이다. 일부 실시예에서, R17은 H, F, Cl, Br, I, C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3, C0-3N1-3O0-3H0-10 또는 C0-3N0-3O1-3H0-10이다. 일부 실시예에서, R17은 H이다.
화학식 1에 있어서, 일부 실시형태에서, D는 임의적으로 치환된 5-옥소피롤리딘일(5-oxopyrrolidinyl), 임의적으로 치환된 2-옥소옥사졸리딘일(2-oxooxazolidinyl), 임의적으로 치환된 2-옥소이미다졸리딘일(2-oxoimidazolidinyl), 임의적으로 치환된 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤일(octahydrocyclopenta[c]pyrrolyl), 임의적으로 치환된 아제티딘일(azetidinyl), 임의적으로 치환된 4-옥소헥사디드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일(4-oxohexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl), 임의적으로 치환된 피페리딘(piperidine), 임의적으로 치환된 사이클로펜탄(cyclopentane), 임의적으로 치환된 피페라진(piperazine), 임의적으로 치환된 1H-1,2,3-트라이아졸(1H-1,2,3-triazole), 임의적으로 치환된 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane) 또는 임의적으로 치환된 피롤리딘(pyrrolidine)이다.
일부 실시형태에서, D는 -NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -OH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -CH2CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -CH2CH2CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -CH2NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 동일한 고리의 C 원자에서의 -CH3 치환기 및 -CH2NH2 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -NH2 치환기 및 -OH 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -NH2 치환기 및 -CH2CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -NH2 치환기 및 -CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -F 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -F 치환기 및 -CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -F 치환기 및 -CH2CH3 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -NH-C(O)-CH2-CN 치환기를 구비한다.
일부 실시형태에서, D는 -C(O)-CH2-CN 치환기를 구비한다.
일부 화합물에 있어서, D는 화학식 D1로 표시된다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 L까지의 공유결합, R2, H 또는 임의의 치환기인데, 예를 들어, 분자량이 15-200 Da, 15-150 Da, 15-100 Da 또는 15-50 Da인 치환기이다. 일부 실시예에서, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3, C0-3N1-3O0-3H0-10 또는 C0-3N0-3O1-3H0-10이다. 일부 실시예에서, R18, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-3 알킬 -NH2 또는 F이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R18은 H이다. 일부 실시형태에서, R18은 F이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R19는 H이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R20은 H이다. 일부 실시형태에서, R20은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R20은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R20은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R20은 사이클로프로필이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R21은 H이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R22는 L까지의 공유결합이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R23은 H이다.
임의의 관련 구조 표시에 있어서, 예를 들어, 화학식 D1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시형태에서, R24는 H이다. 일부 실시형태에서, R24는 R1까지의 공유결합이다.
일부 실시형태에서, A의 4개의 고리 원자가 R1을 L에 직접 연결시키도록, R1 및 L은 A에 연결된다. 예를 들어, A가 이소퀴놀린일이면, R1 및 L은 하기와 같이 A에 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다.
일부 실시형태에서, R1은 -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH(CH3)2이다.
일부 실시형태에서, R1은 -NHCH3이다.
일부 실시형태에서, R1은 -NH2이다.
일부 실시형태에서, L은 -O-CH2-이다.
일부 실시형태에서, L은 -NH-CH2-이다.
일부 실시형태에서, L은 -CH2-CH2-이다.
일부 실시형태에서, L은 
이다.
일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-CH2-이다.
일부 실시형태에서, L은 -NH-이다.
일부 실시형태에서, L은 -S-이다.
일부 실시형태에서, L은 -S(O)2-이다.
일부 실시형태에서, L은 결합이다.
일부 실시형태에서, L은 결합이고, 고리 D의 N 고리 원자는 고리 A에 직접 연결된다.
일부 실시형태에서, R2는 H이다.
일부 실시형태에서, R2는 -C(O)-이다.
일부 실시형태에서, R2는 R1까지의 직접 공유결합이다.
일부 실시형태에서, R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2-이다.
일부 실시형태에서, R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2CH2-이다.
일부 실시형태에서, R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2-이다.
일부 실시형태에서, R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2C(O)-이다.
일부 실시형태에서, RA는 H이다.
일부 실시형태에서, RB는 H이다.
일부 실시형태에서, RC는 H이다.
일부 실시형태에서, RD는 H이다.
일부 실시형태는 임의적으로 치환된 5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-g]이소퀴놀린-2-온, 임의적으로 치환된 7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일 카바메이트, 임의적으로 치환된 7-(메틸아미노)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6카르복사미드, 임의적으로 치환된 N-하이드록시-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6카르복사미드, 임의적으로 치환된 5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온, 임의적으로 치환된 (E)-3-(하이드록시이미노)-5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-2-온, 임의적으로 치환된 5-(((6-(2,2-디플루오로아세틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온, 임의적으로 치환된 45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,3)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,3)-피롤리디나사이클로데카판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로데카판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 12-옥소-3,5,8-트리옥사-1(4,3)-트리옥사-4(1,7)-이소퀴놀리나사이클로노나판-46-카르복사미드, 임의적으로 치환된 42-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(4,3)-이미다졸리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (43aR,46aR)-5-옥소-41,42,43,43a,44,45,46,46a-옥타하이드로-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(6,2)-사이클로펜타[c]피롤라사이클로데카판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 5-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(3,1)-아제티디나사이클로데카판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 6-메톡시-1-(2-(5-(옥소피롤리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-5-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (43aR,46aS)-43,5-다이옥소-41,42,43,43a,44,45,46,46a-옥타하이드로-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(1,5)-피롤로[3,4-c]피롤라사이클로데카판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-1-(2-(5-옥소피롤리딘-2-일)사이클로프로필)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[1,2-a]인돌-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 6-메톡시-1-(2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)나프토[2,3-b]티오펜-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티아졸로[3,2-a]인돌-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-1-메틸-9-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-벤조[f]인돌-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 3-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)설포닐)-2-나프타미드, 임의적으로 치환된 5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 3-아미노-6-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤조[g]퀴녹살린-2(1H)-온, 임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)나프토[2,3-b]푸란-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 6-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-3,4-다이하이드로벤조[g]퀴녹살린-2(1H)-온, 임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)옥사졸로[3,2-a]인돌-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 6-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤조[g]퀴녹살린-2(1H)-온, 임의적으로 치환된 (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보티오아미드, 임의적으로 치환된 (S)-S-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카르바모티오에이트, 임의적으로 치환된 (S)-O-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카르바모티오에이트, 임의적으로 치환된 (S)-1-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)티오우레아, 임의적으로 치환된 (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보티오익 S-산, 임의적으로 치환된 (S,E)-1-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)-2-메틸구아니딘, 임의적으로 치환된 S-메틸(S)-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카르바모티오에이트, 임의적으로 치환된 (S)-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카바메이트, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-6-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (42S,43R)-43-에틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (42S,43R)-43-메틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (42S,43R)-45-옥소-43-프로필-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3R,4S)-3-아미노-4-에틸피롤리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3R,5S)-3-아미노-5-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (42S,43R)-43-메틸-45-옥소-14-(프로프-1-인-1-일)-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 41H-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(5,1)-트라이아졸라사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-2-아미노-7-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]이소퀴놀린-8-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-2-아미노-7-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)티아졸로[5,4-c]이소퀴놀린-8-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-2-아미노-7-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)옥사졸로[5,4-c]이소퀴놀린-8-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (42S,43S,44S)-44-플루오로-43-메틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (42S,43S,44S)-43-에틸-44-플루오로-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3S,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-(2-시아노아세트아미드)피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 티오)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)티오)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 설포닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-(시아노아세틸)피페리딘-3-일)설포닐)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-시아노-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피롤리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 7-메톡시-1-((((2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3S,5S)-3-아미노-5-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3S,5S)-3-아미노-5-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3S,4R)-3-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((3S,4R)-3-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드, 임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드, 또는 임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드를 포함한다.
일부 실시형태는 본문에서 설명된 임의의 화합물 또는 임의의 구조를 포함하고, 여기서, 본문에서 설명된 임의의화합물 또는 임의의 구조는 임의적으로 치환될 수 있다.
일부 실시형태는 하기 표 I에서의 화합물 중 하나를 포함하고, 여기서, 하기 화합물 중 어느 하나는 임의적으로 치환될 수 있다.
[표 I]
화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 적용될 수 있는데, 예를 들어, 정맥내, 근내, 국부, 복막내, 코, 볼, 설하 또는 피하 투여에 적용될 수 있거나, 호흡기를 통해 예컨대 에어로졸 또는 공중 부유 미세분말 형태로 투여될 수 있다. 화학식 1화합물의 조제량은 투여 경로, 체중, 연령, 치료할 질환의 유형 및 상황에 따라 변화될 수 있다. 본문에서 제공된 약학 조성물은 2가지 또는 2가지 이상의 화학식 1의 화합물을 임의적으로 포함하지만 별도의 치료제를 포함하지 않거나, 별도의 치료제(즉, 본문에서 제공한 화합물의 치료제)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 주제 화합물은 적어도 한 가지 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 본 기술분야에서 공지된 항생제, 구토방지제, 항우울제, 항진균제, 항염제, 항바이러스제 및 항암제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물은 환자 중 IRAK 과발현 관련 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본문에서의 용어 "환자"는 포유동물(예를 들어, 인간 또는 동물)을 의미한다. 일부 실시형태에서, 환자는 암을 앓고 있다.
본문에 따른 약학 조성물은 화학식 1의 화합물을 적어도 한 가지의 담체, 부형제, 충진제, 윤활제, 방향제, 완충제와 같은 약학적으로 허용 가능한 불활성 성분을 조합하여 제조될 수 있고, 상기 불활성 성분은 선택된 투여 경로 및 예를 들어 <레밍턴 약물 과학>(Remington's Pharmaceutical Sciences), 2005에서 설명된 표준 약학 실천에 따라 선택될 수 있으며, 이에 공개된 내용은 참조로서 본원 발명에 인용된다. 활성 성분과 담체의 상태적 비율은 예컨대 화합물의 용해도 및 화학 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약학 실천을 통해 확정될 수 있다.
일부 실시형태는 IRAK4 과발현 관련 질환 또는 병증의 치료 방법을 포함하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 사용하는 단계를 포함한다. 본문에서, 용어 "치료 유효량"은, IRAK4 효소를 충분히 효과적으로 억제하고 또한 이로 인해 IRAK4 과발현 관련 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 자가염증성 질환의 치료에서 유리한 점을 제공하여 IRAK4 과발현 관련 암, 자가면역 질환, 염증성 질환 및 자가염증성 질환 관련 증상을 지연 또는 최소화하거나, 질환 또는 감염 또는 이의 병인을 경감시키는, 주제 화합물 또는 주제 화합물을 포함하는 약학 조성물의 양을 의미한다. 용어 "치료"는 치료에서 유리한 효과를 발생시키는 의미하는데, 예를 들어, 기존의 증상을 개선시키고, 증상의 그본적인 원인을 개선시키며, 질환이 더 발전되는 것을 지연, 예방하거나, 치료하지 않으면 예후에 나타날 수 있는 증상의 심각성을 감소시키는 것을 의미한다.
실험 부분
통용 합성 방법
하기 방안 1 내지 방안 7에 따른 방안을 사용하여 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 합성할 수 있다. 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속 시간 및 후처리 단계를 포함한 제안된 모든 반응 조건은 모두 해당 반응의 조건 표준으로 선택됨을 이해할 수 있고, 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되어야 한다. 유기 합성 분야의 기술자는, 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변화될 수 있음을 이해해야 하지만, 이러한 조건은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적인 최적화 단계를 사용하여 확정할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이 밖에, 본 기술분야의 통상의 기술자는, 대다수 경우 이러한 화합물은 입체 이성질체의 혼합물이고, 통상적인 기술(예를 들어, 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피에 한정되지 않음)을 사용하여 합성 방안의 각 단계에서 분리함으로써 단일한 거울상 이성질체를 획득할 수 있음을 이해할 것이다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 관하여, Philip J. Kocienski, "보호기"에서, 게오르그 티메 벨라그 슈투트가르트(Georg Thieme Verlag Stuttgart), 뉴욕, 1994년; 및 TheodoRA W. Greene 및 Peter GM Wuts, "유기합성에서의 보호기"에서, 와일리 인터사이언스(Wiley Interscience), 제3판, 1999년을 참조할 수 있다. 방안 1 내지 방안 5는 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 대표적 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
방안 1
여기서, X, X' 및 Y'는 각각 독립적으로 C 또는 N이고; z = 0 또는 1이며, LG는 Cl와 같은 이탈기(leaving grou)이다.
방안 1에서 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, tBuOK, KHMDS)의 존재 하에, 치환 가능한 이탈기(예를 들어, 염소)를 구비하는 화합물 1-1을 화합물 1-2로 처리하여 화학식 1-3의 산물을 제공한다. 필요에 따라, 추가적으로 전환시켜 화학식 1-4의 산물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 그 중 R12 ＝ CN인 화학식 1-3의 화합물을 니트릴 가수분해 반응시켜 그 중 R12 ＝ CONH2인 화학식 1-4의 화합물을 제공할 수 있다. 다른 경우, 그 중 R12 = CO2H인 화학식 1-3 화합물을 시약(예를 들어, NH2OH, MeSO2NH2, NH2CN, NaSH)으로 더 처리하여 작용기를 유도시킬 수 있다. 또는, 화학식 1-3화합물에서 R12는 할로겐인데, 예를 들어, Br 또는 I이고, 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식을 통해 전환시킬 수 있는 바, 예를 들어, TMSN3 및 구리 촉매제로 처리할 수 있거나, Pd의 촉매 작용에 의한 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwi g) 아민화 반응을 통해 아민기를 도입시킬 수 있음으로써, 추가적인 유도화를 통해 화학식 1-4의 산물을 제공할 수 있고, 여기서, R12는 예컨대 아세틸아민(acetyl amine), 카르바모일아민(carbamoyl amine), 메톡시포밀아민(methoxy formyl amine), 아미딘(amidine), 메틸티오포밀아민(methylthio formyl amine), 카르바모티오에이트(carbamothioate), 티오우레아(thiourea)와 같은 기능화된 아민 또는 티올이다.
방안 2
방안 2에서 화학식 1의 화합물을 제조하는 다른 방법을 설명하였다. 상기 방법은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예를 들어, 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통해 화학식 2-1의 화합물과 화학식 2-2의 화합물 아킬화하는 방법을 사용하여 화학식 2-3의 산물을 제공한다. 또는, 이탈기(예를 들어, TsO)를 구비하는 화학식 2-2의 화합물을 사용하여 염기 존재 하에, 화학식 2-1의 화합물을 알킬화할 수 있다. 방안 1과 같이 화학식 2-3의 화합물 중 R12를 추가적으로 전환시켜 화학식 2-4의 산물을 제공할 수 있다.
방안 3
방안 3에서 상기 화학식 1-1의 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 그 후, I2와 같은 할로겐과 반응시켜 화학식 3-1의 화합물을 할로겐화한 다음, MeI 알킬화 시약과 같은 알킬화 시약을 사용하여 화학식 3-3의 에스테르를 제공한다. 다음, 적합한 환원제(예를 들어, NaBH4 또는 LiBH4)를 통해 용매(예를 들어, THF)에서 반응시켜, 생성된 에스테르를 화학식 3-4의 화합물로 환원시킨다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 3-4의 알콜을 화학식 3-5의 알데하이드로 산화시킨다. 이소퀴놀린 고리는 그 후 아미노아세트알데히드(aminoacetaldehyde)와 아세탈 반응을 일으킨 후, 삼불화붕소에테르레이트(boron trifluoride etheRAte)의 처리에 의해 형성되는데, 합성 통신(Synthetic Communications) 1999, 29(9), 1617페이지에 기재된 바와 같다. 획득된 화학식 3-6의 이소퀴놀린을 시안화하여 화학식 3-7의 니트릴을 획득한다. 예컨대 H2O2 또는 m-CPBA와 같은 적합한 산화제로 산화시켜 화학식 3-8의 이소퀴놀린 N-옥사이드를 획득한다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 통해 흔히 POCl3에 의한 할로겐화를 통해 화학식 1-1의 중간체(LG = Cl)를 제공한다.
방안 4
여기서, PG는 Bn와 같은 보호기이다.
방안 4에서 그 중 큰 고리의 형성에 적합한 경우의 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, tBuOK, KHMDS)의 존재 하에, 치환 가능한 이탈기(예를 들어, 염소)를 구비하는 화학식 4-1의 화합물을 int-1로 처리하여 화학식 4-2의 산물을 제공한다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 추가적으로 전환시키는데, 예를 들어, 탈보호와 염기의 촉매 작용에 의한 치환을 통해 화학식 4-4의 산물을 제공하고, 여기서, CN은 니트롤 가수분해 반응을 일으켜 화학식 4-5의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서, R12 = CONH2이다. 다른 경우, NH2OH, MeSO2NH2, NH2CN와 같은 시약으로 그 중 R12 = CO2H인 화학식 4-5의 화합물을 더 처리하여 작용기를 유도시킬 수 있다.
방안 5
또는, 방안 5와 같이, 반응 순서를 개변시켜 전체적인 합성을 개변시킴으로써, 제조의 상이한 단계에서의 분자의 상이한 위치에서 변화가 발생되도록 허용할 수 있다. 예를 들어, 방안 5에서, 먼저 화학식 5-1의 화합물을 탈보호시킨 다음, 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 int-2와 예컨대 미쯔노부 반응(R25 = H) 또는 치환 반응(R25 = Ts 또는 Ms) 등 반응을 일으켜 화학식 5-2의 화합물을 획득한다. 화학식 5-3의 화합물을 고리화한 다음, 추가적으로 전환시켜 화학식 5-5의 화합물을 획득할 수 있다. 일부 상황 하에, 방안 1과 같이, 화학식 5-5의 화합물을 화학식 5-6의 화합물로 더 유도시킬 수 있다.
방안 6
방안 6에서 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, tBuOK, KHMDS, KOH)의 존재 하에, 화학식 6-1의 화합물을 이에 치환 가능한 이탈기(예를 들어, 염소)를 구비하는 화학식 1-2의 화합물과 반응시켜 화학식 6-2의 산물을 제공한다. 필요에 따라, 추가적으로 전환시켜 화학식 6-3의 산물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 그 중 R12 ＝ CONH2인 화학식 6-2의 화합물을 니트릴 가수분해 반응시켜 그 중 R12 ＝ CONH2인 화학식 6-3의 화합물을 제공할 수 있다.
방안 7
방안 7에서 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 설명하였다. 적합한 염기(예를 들어, Cs2CO3, NaH, tBuOK, KHMDS)의 존재 하에, 치환 가능한 이탈기(예를 들어, 염소)를 구비하는 화합물 7-1을 화합물 1-2로 처리하여 화학식 7-2의 산물을 제공한다. 다음, 화학식 7-2의 화합물을 할로겐화하여 화학식 7-3의 화합물을 제공하고, 여기서, R14는 Br 또는 I와 같은 할로겐이다. 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식을 통해 화학식 7-3의 화합물을 전환시킬 수 있는데, 예를 들어, TMSN3 및 구리 촉매제로 처리할 수 있거나, 금속의 촉매 작용에 의한 커플링 반응을 통해 탄소-탄소 결합 또는 아민을 형성할 수 있다.
실험 단계의 예시
일반적으로 불활성 분위기(질소 가스 또는 아르곤 가스) 하에서 실험하는데, 특히 산소 가스 또는 습기에 민감한 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에 실험한다. 상업용 용매와 시약은 일반적으로 추가적으로 정제할 필요없이 사용 가능한데, 적당한 경우에서의 무수 용매를 포함한다. 산물은 일반적으로 진공 조건에서 건조시킨 다음 추가적인 반응을 진행하거나 생물학 테스트를 진행한다. 질량 분석 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS) 기기를 통해 보고된 것이다. 전자분무이온화(ESI) 또는 대기압 화학 이온화(APCI)를 통해 질량 스펙트럼 MS(m/z)을 기록한다. 관련 경우에는, 달리 설명되지 않은 한, 제공되는 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 적용된다. 핵자기 공명(NMR) 데이터의 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ)로 표시하고, 사용된 중수소화 용매의 잔여 피크를 참조하였으며, 통상적인 약어로 메이저 피크를 표시하되, s는 단일 피크이고, d는 이중 피크이며, t는 삼중 피크이고, q는 사중 피크이며, m은 다중 피크이고, br은 넓은 피크이다. 이상의 약어는 흔히 사용되는 용매인 CDCl3, 듀트로클로로포름(deuterochloroform); d6-DMSO, 디에테르디메틸설폭시드(derterodimethylsulphoxide); 및 CD3OD, 듀트롬에탄올(deuteromethanol)에 이미 사용되었다.
일반적으로, 반응 후 박막 크로마토그래피(TLC) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS)을 진행하고, 적당한 시기에 후처리를 진행한다. 크로마토그래피 및/또는 HPLC를 통해 정제한다. 달리 설명되지 않은 한, 모든 반응물은 모두 상업에서 획득되는 것이다.
실시예 1
7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일 카바메이트(II)(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl carbamate(II))의 제조
단계 1: 6-요오도-7-메톡시이소퀴놀린2-옥사이드(2)(6-iodo-7-methoxyisoquinoline 2-oxide(2))의 제조
실온에서 화합물 1(300 mg)의 DCM(20 mL) 용액에 m-CPBA(272 mg)를 넣는다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3으로 세척한다. DCM 층은 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 크루드(crude) 화합물 2(400 mg, 수율: 100 %)를 획득한다.
단계 2: 1-클로로-6-요오도-7-메톡시이소퀴놀린(3)(1-chloro-6-iodo-7-methoxyisoquinoline(3))의 제조
실온에서 화합물 2(2.6 g)의 DCM(50 mL) 용액에 POCl3(1.3 g)를 천천히 넣는다. 획득된 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 다음, 표준 후처리 단계를 수행하여 백색 고체인 화합물 3(1.18g, 수율: 43 %)을 획득한다. LC-MS: [M+H]+ 320.
단계 3: 5-(((6-요오도-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(5)(5-(((6-iodo-7-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-2-one(5))의 제조
-10 ℃에서, 화합물 3(1.5 g) 및 화합물 4(1.08 g)의 건조 DMF(100 mL) 용액에 KHMDS(18.8 mL, 1 M)를 첨가한다. 획득된 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 퀀칭한다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층은 Na2SO4로 건조시켜 농축시킨다. 잔여물은 PE/EA로 연마한다. 고체를 수집하고 건조시켜 황색 고체인 화합물 5(700 mg, 수율: 37 %)를 제공한다. LC-MS: [[M+H]+ 302.
단계 4: 5-(((6-하이드록시-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(6)(5-(((6-hydroxy-7-methoxyisoquinolin-1-yl) oxy) methyl) pyrrolidin-2-one(6))의 제조
DMSO/H2O(4 mL/6 mL) 중의 화합물 1(500 mg, 실시예 1, 화합물 5) 용액에 CuI(24 mg), nBu4NOH.5H2O(2.44 g) 및 8-하이드록시퀴날딘(8-hydroxyquinaldine)(40 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 Ar 조건 하에 6 h 동안 교반한 다음, 표준 후처리 단계를 수행하여 황색 오일상 물질인 화합물 6(160 mg, 수율: 44 %)을 획득한다.
단계 5: 7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일 카바메이트(II)(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinolin-6-yl carbamate(II))의 제조
0 ℃에서, 화합물 6(140 mg)의 DMF(3 mL) 용액에 ClSO2NCO(137 mg)를 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar 조건 하에 16 h 동안 교반한 다음, 표준 후처리 단계를 수행하여 백색 고체인 원하는 화합물(II)(17 mg, 10 %)을 획득한다. LC-MS: [M+H]+ 332.1.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13(br s, 1H), 7.91(br s, 1H), 7.75(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43(br s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.14(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 4.75-4.64(m, 2H), 4.57-4.49(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.96-2.82(m, 1H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.34- 2.26(m, 1H), 2.10-1.99(m, 1H).
실시예 2
N-하이드록시-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드(IV)(N-hydroxy-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carboxamide(IV))의 제조
단계 1: 3-하이드록시-4-요오도벤조산(2)(3-hydroxy-4-iodobenzoic acid(2))의 제조
깔때기를 통해 화합물 1(200 g)의 NH3.H2O(2.9L) 용액에 I2(338 g) 및 KI(264 g)의 H2O(1.5L) 용액을 단계를 나누어 넣는다. 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반한다. 20 ~ 35 ℃에서, 혼합물에 농 HCl을 천천히 넣고, 혼합물을 10 min(pH <2) 동안 교반한다. 침전물을 수집하고, 에탄올/H2O를 사용하여 재결정시켜 담황색 고체인 크루드 화합물 2(141g, 수율: 37 %)를 획득한다.
단계 2: 메틸 4-요오도-3-메톡시벤조에이트(3)(methyl 4-iodo-3-methoxybenzoate)의 제조
화합물 2(140 g)의 DMF(400 mL) 용액에 K2CO3(293 g)을 넣는다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, MeI(301 g)를 첨가한다. 반응이 완성된 후, 고체를 제거하고 물을 넣는다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 화합물 3(125 g, 수율: 81 %)을 획득한다.
단계 3:(4-요오도-3-메톡시페닐)메탄올(4)((4-iodo-3-methoxyphenyl) methanol(4))의 제조
실온에서, LiBH4(23.0 g)의 THF(400 mL) 용액에 화합물 3(155 g)의 THF(400 mL) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 백색 고체인 화합물 4(128g, 수율: 89 %)을 획득한다.
단계 4: 4-요오도-3-메톡시벤즈알데히드(5)(4-iodo-3-methoxybenzaldehyde(5))의 제조
화합물 4(128 g)의 DCM(500 mL) 용액에 MnO2(337 g)를 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 Ar 조건 하에 16 h 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 황색 고체인 화합물 5(120g, 수율: 94 %)를 획득한다.
단계 5: 6-요오도-7-메톡시이소퀴놀린(7)(6-iodo-7-methoxyisoquinoline(7))의 제조
톨루엔(1L) 중의 화합물 5(104 g)의 혼합물에 화합물 6(50.0 g) 및 p-TSA(6.8 g)를 넣는다. 혼합물을 150 ℃에서 교반하고 딘-스타크 트랩(Dean-stark tRAp)을 사용하여 16 h 동안 지속시킨 다음, 이를 0 ℃까지 냉각시킨다. 0 ℃에서 TFAA(250 g) 및 BF3.Et2O(169 g)을 순차적으로 적가한다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 다음, 이를 2M의 HCl 용액에 부어넣는다. 침전물을 EtOAc 및 포화 Na2CO3용액에 부유시킨다. 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체인 화합물 7(46.5g, 수율: 40 %)을 획득한다.
단계 6: 7-메톡시이소퀴놀린-6-카보니트릴(8)(7-methoxyisoquinoline-6-carbonitrile (8))의 제조
화합물 7(3.0 g)의 DMSO(30 mL) 용액에 CuCN(2.07 g)을 넣는다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 h 동안 교반한다. EtOAc(40 mL)를 넣고, 용해되지 않은 고체를 NH3.H2O(40 mL) 및 EtOAc에 부유시킨다. 수상 중의 용해되지 않은 고체를 수집하고, DCM/MeOH(9/1)로 세척하며, 용해되지 않은 고체를 여과해낸다. 합병된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 진공 농축시켜 황색 고체인 화합물 8(1.8g, 수율: 93 %)을 획득한다.
단계 7: 6-시아노-7-메톡시이소퀴놀린2-옥사이드(9)(6-cyano-7-methoxyisoquinoline 2-oxide (9))의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 8을 사용한 것이다.
단계 8: 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카보니트릴(10)(1-chloro-7-methoxyisoquinoline-6-carbonitrile (10))의 제조
실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 9를 사용한 것이다.
단계 9: 7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(12)(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carbonitrile (12))의 제조
실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 10을 사용한 것이다.
단계 10: 7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드(13)(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carboxamide (13))의 제조
화합물 12(600 mg)의 H2SO4(6 mL) 용액을 55 ℃에서 16 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 이를 30 mL의 차가운 농 NH3.H2O에 적가한다. 침전된 고체를 수집하고, 이를 DCM/MeOH(10/1)에 용해시키며, 다시 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 고체인 화합물 13(610 mg, 수율: 96 %)을 획득한다.
단계 11: 7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카복실산(14)(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carboxylic acid (14))의 제조
0 ℃에서, 화합물 13(300 mg)의 TFA/DCM(10 mL/2.5 mL) 용액에 NaNO2(330 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 이를 얼음물로 퀀칭한다. 표준 후처리 단계 이후에 화합물 14(400 mg, 수율: 100 %)를 획득한다.
단계 12: N-하이드록시-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드(IV)(N-hydroxy-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carboxamide (IV))의 제조
화합물 14(200 mg)의 DMAc(2.5 mL) 용액에 CDI(189 mg)를 넣는다. 1 h 후 NH2OH.HCl(162 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한다. 반응 용액은 제조형 HPLC로 직접 정제하여 백색 고체인 화합물(33 mg, 수율: 16 %)을 획득한다. LC-MS: [M+H]+ 332. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80(br s, 1H), 9.29(br s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.90(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.42(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51-4.44(m, 1H), 4.30-4.23(m, 1H), 4.03(br s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.38-2.11(m, 4H), 1.92-1.88(m, 1H).
실시예 3
7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드(VII)(7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino) isoquinoline-6-carboxamide (VII))의 제조
단계 1: (5-옥소피롤리딘-2-일) 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2)((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (2))의 제조
0 ℃에서, DCM(10 mL) 중의 화합물 1(5.0 g) 및 TsCl(10.6 g)의 혼합물을 DMAP(1.1 g) 및 TEA(5.6 g)에 넣는다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 h 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시킨다. 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반한 다음, 표준 후처리 단계를 수행하여 백색 고체상의 화합물 2(9.0g, 수율: 77 %)를 획득한다.
단계 2: 5-(아지도메틸)피롤리딘-2-온(3)(5-(azidomethyl) pyrrolidin-2-one (3))의 제조
화합물 2(4.0 g)의 DMF(30 mL) 용액에 NaN3(1.44 g)을 넣는다. 혼합물을 60 ℃에서 N2 조건 하에 하룻밤 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, DCM을 혼합물에 넣는다. 표준 후처리 단계를 수행하여 무색 오일상 물질인 화합물 3(1.97g, 수율: 95 %)을 획득한다.
단계 3: 5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온(4)(5-(aminomethyl) pyrrolidin-2-one (4))의 제조
화합물 3(1.97 g)의 EtOH(55 mL) 용액에 Pd/C(10 %wt, 400 mg)를 넣는다. 획득된 혼합물을 1 atm의 H2 분위기 하에 실온에서 5 h 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 농축시키며 정제하여 황색 오일상 물질인 화합물 4(620 mg, 수율: 15 %)를 획득한다.
단계 4: 7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴(6)(7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino) isoquinoline-6-carbonitrile (6))의 제조
CH3CN(3.5 mL) 중의 화합물 5(600 mg) 및 화합물 4(558 mg)의 혼합물을 90 ℃에서 20분 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔여물을 N2 분위기 하에 120 ℃에서 4 h 동안 가열한다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체인 화합물 6(130 mg, 수율: 8 %)을 획득한다.
단계 5: 7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드(VII)(7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino) isoquinoline-6-carboxamide (VII))의 제조
화합물 6(200 mg)의 DMSO(3 mL) 용액에 K2CO3(466 mg) 및 H2O2(30 %, 780 μL)를 넣는다. 혼합물을 N2 분위기 하에 3 h 동안 교반한 다음, 이를 Me2S(1320μL)로 퀀칭한다. EA를 첨가하고, 혼합물을 여과한다. 여과액을 농축시킨 다음, 제조형 HPLC를 통해 정제하여 황색 고체인 화합물 7(100 mg, 수율: 47 %)을 획득한다. LC-MS: [M + H]+ 315.
1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.03(s, 1H), 7.81-7.77(m, 3H), 7.68(s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.46(t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.96-3.85(m, 1H), 3.61-3.46(m, 2H), 2.28-2.03(m, 3H), 1.93-1.78(m, 1H).
실시예 4
45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로데카판-16-카르복사미드(IX)(45-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclodecaphane-16-carboxamide (IX))의 제조
단계 1: 2-(2-클로로에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2)(2-(2-chloroethoxy)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (2))의 제조
실시예 3에서의 화합물 2와 동일한 방식으로 화합물 2(1.4g, 수율: 63 %, 무색 오일상 물질)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 1을 사용한 것이다.
단계 2: 1-클로로-7-하이드록시이소퀴놀린-6-카보니트릴(4)(1-chloro-7-hydroxyisoquinoline-6-carbonitrile (4))의 제조
실온에서, 화합물 3(1.7 g)의 디클로로에탄 용액에 AlCl3(970 mg)을 첨가한다. 혼합물을 95 ℃에서 4 h 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 화합물 4(1.2g, 수율: 75 %)을 획득한다. LC-MS: [M + H]+ 205.
단계 3: 1-클로로-7-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(5)(1-chloro-7-(2-(2-chloroethoxy)ethoxy)isoquinoline-6-carbonitrile (5))의 제조
실온에서, 화합물 4(1.5 g) 및 화합물 2(2.0 g)의 DMF 용액에 Cs2CO3(4.80 g)을 넣는다. 혼합물을 65 ℃에서 2 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 화합물 5(700 mg, 수율: 31 %)를 획득한다. LC-MS: 311 [M+H]+ .
단계 4: 7-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(7)(7-(2-(2-chloroethoxy)ethoxy)-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinoline-6-carbonitrile (7))의 제조
실시예 2에서의 화합물 12와 동일한 방식으로 황색 고체인 화합물 7(200 mg, 수율: 23 %)을 제조하되, 상이한 점은 화합물 5를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 390.
단계 5: 45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)피롤리디나사이클로데카판-16-카보니트릴(8)(45-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1) pyrrolidinacyclodecaphane-16-carbonitrile (8))의 제조
실온에서, 화합물 7(200 mg)의 무수 DMF(50 mL) 용액에 Cs2CO3(334 mg)을 넣는다. 획득된 혼합물을 70 ℃에서 16 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 화합물 8(45 mg, 수율: 25 %)을 획득한다. LC-MS: [M+H]+ 354.
단계 6: 45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로데카판-16-카르복사미드(IX)의 제조
화합물 VII과 동일한 방식으로 화합물IX(28 mg, 수율: 59 %)를 합성한다. LC-MS: [M + H]+ 372. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.31(d, 1H), 7.97(br s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.02(d, 1H), 4.26(m, 1H), 4.11(t, 2H), 3.90-4.01(m, 2H), 3.79(t, 2H), 3.65(m, 2H), 3.30-3.42(m, 2H), 2.06-2.23(m, 3H), 1.81(m, 1H).
실시예 5
(S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보티오아미드(XI)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinoline-6-carbothioamide (XI))의 제조
단계 1:(S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(3)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carbonitrile (3))의 제조
실시예 2에서의 화합물 12와 동일한 방식으로 담황색 고체인 화합물 3(400 mg, 수율: 59 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다.
단계 2:(S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보티오아미드(XI)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carbothioamide (XI))
P4S10(2.1 g)의 에탄올 용액을 실온에서 0.5 h 동안 교반한다. 화합물 3(140 mg)을 넣고, 획득된 용액을 80 ℃에서 2.5 h 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시키고, 제조형 HPLC를 통해 정제시켜 원하는 백색 고체인 화합물XI(27 mg, 17 %)를 획득한다. LC-MS: 332 [M + H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16(br s, 1H), 9.58(br s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.39(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51-4.47(m, 1H), 4.31-4.27(m, 1H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.34-2.17(m, 3H), 1.92-1.87(m, 1H).
실시예 6
(S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보티오익 S-산(XIII)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carbothioic S-acid (XIII))의 제조
단계 1: (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드(2)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carboxamide (2))의 제조
실시예 2에서의 화합물 13과 동일한 방식으로 황색 고체인 화합물 2(200 mg, 수율: 94 %)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 1을 사용한 것이다.
단계 2: (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카복실산(3)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carboxylic acid (3))의 제조
실시예 2에서의 화합물 14와 동일한 방식으로 황색 고체인 화합물 3（265 mg, 수율:100%）을 제조하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다.
단계 3: (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보닐클로라이드(4)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carbonyl chloride (4))의 제조
화합물 3(150 mg) 및 SOCl2(2.5 mL)의 용액을 환류 조건에서 16 h 동안 교반한다. 용매를 제거하여 무색 검(colorless gum)인 화합물 4(180 mg, 수율: 100 %)를 획득하였다. LC-MS: [M + H]+ 331.
단계 4: (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보티오익 S-산(XIII)((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) isoquinoline-6-carbothioic S-acid (XIII))의 제조
NaSH(450 mg)의 H2O(5 mL) 용액에 화합물 4(180 mg)의 아세톤(25 mL) 용액을 넣는다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시키고 제조형 HPLC를 통해 정제하여 황색 고체인 원하는 화합물 XIII(40 mg, 수율: 22 %)을 획득한다.
LC-MS: [M + H]+ 333. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11(s, 1H), 7.77(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.24(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.31-4.27(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.35-2.16(m, 3H), 1.92-1.87(m, 1H).
실시예 7
5-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(3,1)-아제티디나사이클로데카판-16-카르복사미드(XIV)(5-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(3,1)-azetidinacyclodecaphane-16-carboxamide (XIV))의 제조
단계 1: tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복실 레이트(2)(tert-butyl 3-(hydroxymethyl) azetidine-1-carboxylate (2))의 제조
-15 ℃에서, 화합물 1(2.5 g)의 무수 THF(30 mL) 용액에 LiAlH4(883 mg)를 넣는다. 혼합물을 -15 ℃-10 ℃에서 0.5 h 동안 교반한 다음, 표준 후처리 단계를 수행하여 무색 오일상 물질인 화합물 2(1.5 g, 수율: 69 %)를 획득한다.
단계 2: tert-부틸 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(3)의 제조(tert-butyl 3-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) azetidine-1-carboxylate (3))
실온에서, 화합물 2(3.4 g), 이미다졸(2.7 g) 및 DMAP(222 mg)의 무수DCM(50 mL) 용액에 TBDPSCl(5.2 g)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 화합물 3(6.5g, 수율: 84 %)을 획득한다.
단계 3: 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘 하이드로클로라이드(4)(3-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)azetidine hydrochloride (4))의 제조
화합물 3(5.5 g)을 실온에서 HCl/다이옥산(4 mol/의 다이옥산 용액, 50 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음, 이를 농축시킨다. 잔여물을 DCM에 용해시키고, TEA로 용액을 pH＞7까지 조절한다. 용매를 제거한다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 오일상 물질인 화합물 4(2.3g, 수율: 55 %)을 획득한다.
단계 4: tert-부틸 2-(2-(벤질옥시)에톡시)아세테이트(7)(tert-butyl 2-(2-(benzyloxy)ethoxy)acetate (7))의 제조
실온에서, 화합물 5(10.0 g)의 tBuOH(100 mL) 용액에 tBuOK(8.1 g)를 넣는다. 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반한 다음, 화합물 6(12.8 g)을 넣는다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 화합물 7(7.0 g, 수율: 40%)을 획득한다.
단계 5: tert-부틸 2-(2-하이드록시에톡시)아세테이트(8)(tert-butyl 2-(2-hydroxyethoxy) acetate (8))의 제조
실온에서, 화합물 7(7 g)의 에탄올(70 mL) 용액에 10 %의 Pd/C(700 mg)를 넣는다. 혼합물을 H2 조건 하에 실온에서 16 h 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 조건 하에 농축시켜 무색 오일상 물질인 화합물 8(4.0g, 수율: 87 %)을 획득한다.
단계 6: tert-부틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트(9)(tert-butyl 2-(2-(tosyloxy)ethoxy)acetate (9))의 제조
실시예 4에서의 화합물 2와 동일한 방식으로 무색 오일상 물질인 화합물 9(2.7g, 수율: 36 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 8을 사용한 것이다.
단계 7: tert-부틸 2-(2-((1-클로로-6-시아노이소퀴놀린-7-일)옥시)에톡시)아세테이트(11)(tert-butyl 2-(2-((1-chloro-6-cyanoisoquinolin-7-yl) oxy)ethoxy)acetate (11))의 제조
실시예 4에서의 화합물 5와 동일한 방법으로 백색 고체인 표제 화합물(2.1g, 수율: 77 %)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 9를 사용한 것이다.
단계 8: 2-(2-((1-클로로-6-시아노이소퀴놀린-7-일)옥시)에톡시)아세트산(12)(2-(2-((1-chloro-6-cyanoisoquinolin-7-yl)oxy)ethoxy)acetic acid (12))의 제조
화합물 11(1.4 g)을 실온에서 HCl/다이옥산(4 mol/L의 다이옥산 용액, 10 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 황색 고체인 화합물 12(1.0g, 수율: 85 %)를 획득한다.
단계 9: 7-(2-(2-(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)에톡시)-1-클로로이소퀴놀린-6-카보니트릴(13)(7-(2-(2-(3-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)azetidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethoxy)-1-chloroisoquinoline-6-carbonitrile (13))의 제조
실온에서, 화합물 12(200 mg), TEA(265 mg) 및 HATU(497 mg)의 DMF(10 mL) 용액에 화합물 4(232 mg)를 넣는다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반. 표준 후처리 단계 이후에, 백색 고체인 화합물 13(230 mg, 수율: 58 %)을 획득한다.
단계 10: 1-클로로-7-(2-(2-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-2-옥소에톡시)에톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(14)(1-chloro-7-(2-(2-(3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethoxy)isoquinoline-6-carbonitrile (14))의 제조
실온에서, 화합물 13(230 mg)의 THF(50 mL) 용액에 TBAF(0.75 mL, 1 M의 THF 용액)를 넣는다. 획득된 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 백색 고체인 화합물 14(45 mg, 수율: 32 %)을 획득한다.
단계 11: 5-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(3,1)-아제티디나사이클로데카판-16-카보니트릴(15)(5-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(3,1)-azetidinacyclodecaphane-16-carbonitrile (15))의 제조
실시예 4의 단계 5에 따라 표제 화합물 15(12 mg, 수율: 44 %, 백색 고체)를 합성하되, 상이한 점은 NaH 및 화합물 14를 사용한 것이다.
단계 12: 5-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(3,1)-아제티디나사이클로데카판-16-카르복사미드(XIV)(5-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(3,1)-azetidinacyclodecaphane-16-carboxamide (XIV))의 제조
화합물 IX와 동일한 방식으로 화합물 XIV를 제조한다. LC-MS: [M + H]+ 358.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.34(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94-4.92(m, 2H), 4.83-4.74(m, 2H), 4.57-4.50(m, 2H), 4.40-4.36(m, 1H), 4.28-4.24(m, 1H), 4.14-3.98(m, 3H), 3.83(d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.16-3.12(m, 1H).
실시예 8
12-옥소-3,5,8-트리옥사-1(4,3)-트리옥사-4(1,7)-이소퀴놀리나사이클로노나판-46-카르복사미드(XVII)(12-oxo-3,5,8-trioxa-1(4,3)-oxazolidina-4(1,7)-isoquinolinacyclononaphane-46-carboxamide (XVII))의 제조
단계 1: 7-(벤질옥시)-1-클로로이소퀴놀린-6-카보니트릴(4)(7-(benzyloxy)-1-chloroisoquinoline-6-carbonitrile (4))의 제조
화합물 4a(3.1 g)의 DMF(30 mL) 용액에 K2CO3(8.4 g) 및 BnBr(10.4 g)를 넣는다. 혼합물을 30 ℃에서 16 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 화합물 4 (1.6 g, 수율: 37 %)을 획득한다.
단계 2: 4-(하이드록시메틸)옥사졸리딘-2-온(3)(4-(hydroxymethyl) oxazolidin-2-one (3))의 제조
H2O(100 mL) 중의 화합물 1(20.0 g)의 용액 에Na2CO3(78 g) 및 화합물 2(21.5 g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 백색 고체인 화합물 3(15.0g, 수율: 58 %)을 획득한다.
단계 3: 7-(벤질옥시)-1-((2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(5)(7-(benzyloxy)-1-((2-oxooxazolidin-4-yl)methoxy)isoquinoline-6-carbonitrile (5))의 제조
실시예 4에서의 화합물 7과 동일한 방식으로 화합물 5(51 mg, 수율: 40 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 3, 화합물 4 및 NaH를 사용한 것이다.
단계 4: 7-(벤질옥시)-1-((3-((2-클로로에톡시)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(7)(7-(benzyloxy)-1-((3-((2-chloroethoxy)methyl)-2-oxooxazolidin-4-yl)methoxy)isoquinoline-6-carbonitrile (7))의 제조
0 ℃에서, NaH(15 mg, 60 %)의 DMF(1 mL) 용액에 화합물 5(30 mg)를 넣는다. 혼합물을 0 ℃에서10분 동안 교반한다. 화합물 6(60 mg)을 넣고, 용액을 30 ℃에서 3 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 회색 고체인 화합물 7(22 mg, 수율: 59 %)을 획득한다.
단계 5: 1-((3-((2-클로로에톡시)메틸)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)메톡시)-7-하이드록시이소퀴놀린-6-카보니트릴(8)(1-((3-((2-chloroethoxy)methyl)-2-oxooxazolidin-4-yl)methoxy)-7-hydroxyisoquinoline-6-carbonitrile (8))의 제조
화합물 7(300 mg) 및 Pd/C(150 mg, 10 %)의 EtOAc(15 mL) 혼합물을 H2 분위기 하에 40 ℃에서 1 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 황색 고체인 화합물 8(230 mg, 수율: 95 %)을 획득한다.
단계 6: 12-옥소-3,5,8-트리옥사-1(4,3)-트리옥사-4(1,7)-이소퀴놀리나사이클로노나판-46-카보니트릴(9)(12-oxo-3,5,8-trioxa-1(4,3)-oxazolidina-4(1,7)-isoquinolinacyclononaphane-46-carbonitrile (9))의 제조
DMF(10 mL) 중의 화합물 8(100 mg) 및 K2CO3(110 mg)의 혼합물을 N2 분위기 하에 95 ℃에서 90 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 회색 고체인 화합물 9(20 mg, 수율: 22 %)을 획득하여 조산물로 사용한다.
단계 7: 12-옥소-3,5,8-트리옥사-1(4,3)-트리옥사-4(1,7)-이소퀴놀리나사이클로노나판-46-카르복사미드(XVII)(12-oxo-3,5,8-trioxa-1(4,3)-oxazolidina-4(1,7)-isoquinolinacyclononaphane-46-carboxamide (XVII))의 제조
실시예 4의 단계 6과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 9를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 360. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.00(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.89(br s, 1H), 4.98-4.92(m, 1H), 4.88-4.86(m, 1H), 4.79-4.73(m, 2H), 4.63-4.59(m, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 4.45-4.39(m, 2H), 4.22-4.15(m, 2H), 3.81-3.76(m, 1H).
실시예 9
(S)-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(XVIII)((S)-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide (XVIII))의 제조
단계 1: (S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(2)((S)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidin-2-one (2))의 제조
실시예 7에서의 화합물 3과 동일한 방식으로 화합물 2(2.5g, 수율: 82 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 1을 사용한 것이다.
단계 2: (S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-((2-클로로에톡시)메틸)피롤리딘-2-온(4)((S)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-1-((2-chloroethoxy)methyl)pyrrolidin-2-one (4))의 제조
-50 ℃에서, 화합물 2(2.2 g)의 무수 THF(50 mL) 용액에N-부틸리튬(n-BuLi) (1.6mol/L의 헥산 용액, 4.78 mL)을 적가한다. 혼합물을 -50 내지 -10 ℃에서 0.5 h 동안 교반한 다음, -10 ℃에서 화합물 3(884 mg)을 넣는다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 화합물 4(1.7 g, 수율: 61%)를 획득한다.
단계 3: (S)-7-(2-((2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)에톡시)-1-클로로이소퀴놀린-6-카보니트릴(6))((S)-7-(2-((2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)methoxy)ethoxy)-1-chloroisoquinoline-6-carbonitrile (6))의 제조
실시예 4의 단계 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 4를 사용한 것이다.
단계 4: (S)-1-클로로-7-(2-((2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)에톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(7)((S)-1-chloro-7-(2-((2-(hydroxymethyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl)methoxy)ethoxy)isoquinoline-6-carbonitrile (7))의 제조
실시예 7의 단계 10과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 6을 사용한 것이다.
단계 5: (S)-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카보니트릴(8)((S)-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carbonitrile (8))의 제조
실시예 7의 화합물 15와 동일한 방식으로 화합물 8(173 mg, 수율: 48 %)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 7을 사용한 것이다.
단계 6: (S)-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(XVIII)((S)-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide (XVIII))의 제조
실시예 7의 단계 12와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 8을 사용한 것이다. LC-MS: [M + H]+ 358. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.47(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.96(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.53(d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.79-4.65(m, 4H), 4.53-4.49(m, 1H), 4.27-4.22(m, 1H), 4.05-4.00(m, 1H), 3.97-3.91(m, 1H), 3.74-3.70(m, 1H), 2.43-2.40(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 2.19-2.15(m, 1H), 1.82-1.77(m, 1H).
실시예 10
(42S,43R)-43-에틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(XIX)((42S, 43R)-43-ethyl-45-oxo-2,6,9-trioxa-1 (1,7)-isoquinolina- 4 (2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide (XIX))의 제조
단계 1: (7R)-7-에틸-3,3-디메틸테트라하이드로-3H,5H-피롤로[1,2-c]옥사졸-5-온(2)((7R)-7-ethyl-3, 3-dimethyltetrahydro-3H, 5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one (2))의 합성
THF(120 mL) 중의 아황산 브로마이드-디메틸설파이드 복합물(10.3 g) 및 화합물 1(3 g)의 현탁액을 -70 ℃까지 냉각시키고, MgEtBr(33.3 mL, 3 M) 용액을 천천히 넣는다. 혼합물을 -70 ℃에서 20분 동안 교반한 다음, TMCSI(6 mL)를 천천히 넣는다. 첨가 완료 후, 혼합물을 다시 1 h 동안 유지시킨 다음, 실온까지 가열시킨다. 표준 후처리 단계를 수행하여 무색 오일상 물질인 표제 화합물(2.0g, 수율: 57 %)을 획득한다.
단계 2: (4R,5S)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(3)((4R, 5S)-4-ethyl-5-(hydroxymethyl) pyrrolidin-2-one (3))의 합성
화합물 2(640 mg)를 8.1 mL의 CH3CN 및 0.9 mL의 물의 교반 용액에 p-TsOH(300 mg)를 넣는다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 h 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키며, 잔여물을 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(430 mg, 수율: 86 %)을 획득한다.
단계 3: (4R,5S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸피롤리딘-2-온(4)((4R, 5S)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl)-4-ethylpyrrolidin-2-one (4))의 합성
실시예 7의 단계 2과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 3을 사용한 것이다.
단계 4: (4R,5S)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-((2-클로로에톡시)메틸)-4-에틸피롤리딘-2-온(5)((4R, 5S)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl)-1-((2-chloroethoxy) methyl)-4-ethylpyrrolidin-2-one (5))의 합성
실시예 10에서의 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 5를 합성하되, 상이한 점은 화합물 4를 사용한 것이다.
단계 5: 7-(2-(((2S,3R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)에톡시)-1-클로로이소퀴놀린-6-카보니트릴(6)(7-(2-(((2S, 3R)-2-(((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl)-3-ethyl-5-oxopyrrolidin-1-yl) methoxy) ethoxy)-1-chloroisoquinoline-6-carbonitrile (6))의 합성
실시예 10에서의 화합물 6과 동일한 방식으로 화합물 6(330 mg, 수율: 90%)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 5를 사용한 것이다.
단계 6: 1-클로로-7-(2-(((2S,3R)-3-에틸-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)메톡시)에톡시)이소퀴놀린-6-카보니트릴(7)(1-chloro-7-(2-(((2S, 3R)-3-ethyl-2-(hydroxymethyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl) methoxy) ethoxy) isoquinoline-6-carbonitrile (7))의 합성
실시예 10의 단계 4와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 6을 사용한 것이다.
단계 7: (42S,43R)-43-에틸-45-옥소-2,6,9,-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카보니트릴(8)((42S, 43R)-43-ethyl-45-oxo-2, 6, 9-trioxa-1 (1, 7)-isoquinolina-4 (2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carbonitrile (8))의 합성
실시예 10에서의 화합물 8과 동일한 방식으로 화합물 8(115 mg, 수율: 70%)을 제조하되, 상이한 점은 화합물 7을 사용한 것이다.
단계 8: (42S,43R)-43-에틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(XIX)((42S, 43R)-43-ethyl-45-oxo-2, 6, 9-trioxa-1 (1,7)-isoquinolina- 4 (2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide (XIX))의 합성
화합물 XVIII과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하되, 상이한 점은 화합물 8을 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 386.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO) 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.53(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.97(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.55(d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.83(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75(dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.51(m, 3H), 4.33(dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 3.94(t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 2.37 - 2.30(m, 2H), 1.73 - 1.52(m, 2H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 11
(S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XX)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XX))의 제조
단계 1: tert -부틸 (S)-(1-(6-시아노-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-3-일)카바메이트(2)(tert-butyl (S)-(1-(6-cyano-7-methoxyisoquinolin-1-yl) piperidin-3-yl) carbamate (2))의 합성
DIPEA(4.0 mL) 중의 1-클로로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카보니트릴(218 mg)의 용액에 화합물 1(300 mg)을 넣는다. 혼합물을 120 ℃에서 8 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 표제 화합물 2(170 mg, 수율: 45 %)를 획득한다.
단계 2: tert -부틸 (S)-(1-(6-카바모일-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-3-일)카바메이트(3)(tert-butyl (S)-(1-(6-carbamoyl-7-methoxyisoquinolin-1-yl) piperidin-3-yl) carbamate (3))의 합성
화합물 XVIII와 동일한 방식으로 화합물 3(황색 고체, 81 mg, 수율: 77%)을 제조하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다.
단계 3: (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XX)((S)- 1 -(3-aminopiperidin-1-yl)-7 -methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XX))의 합성
4 M의 HCl/다이옥산(3 mL) 중의 화합물 3(81 mg)의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 표제 화합물 XX(23 mg, 수율: 38 %)를 획득한다.
LC-MS: [M+H]+ 301.1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.19-8.11(m, 1H), 7.83(brs, 1H), 7.58(s, 2H), 7.39-7.33(m, 1H), 6.04(brs, 1H), 4.06(s, 3H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.25-2.89(m, 3H), 2.05-1.81(m, 2H), 1.48-1.27(m, 2H).
실시예 12
(S)-1-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXI)((S)-1-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXI))의 제조
단계 1: (S)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘(2)((S)-3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidine (2))의 합성
실시예 10에서의 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 2(1.6g, 수율: 51 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 1 및 TBSCl을 사용한 것이다.
단계 2: (S)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카보니트릴(4)((S)-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carbonitrile (4))의 합성
실시예 11에서의 화합물 2과 동일한 방식으로 화합물 4(무색 오일상 물질, 340 mg, 수율: 62%)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다.
단계 3: (S)-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(5)((S)-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (5))의 합성
실시예 11에서의 화합물 3과 동일한 방식으로 화합물 5(황색 고체, 305 mg, 수율: 97 %)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 4를 사용한 것이다.
단계 4: (S)-1-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXI)((S)-1-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXI))의 합성
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXI(황색 고체, 200 mg, 수율: 92%)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 5를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 302.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.17(s, 1H), 8.01(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.39(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98(d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.87(dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.54(d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.46(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.00(t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.88(dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.02-1.82(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.53-1.37(m, 1H).
실시예 13
(S)-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXII)((S)-7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino)-4-(prop-1-yn-1-yl) isoquinoline-6-carboxamide (XXII))의 제조
단계 1: (S)-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴(3)((S)-7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino) isoquinoline-6-carbonitrile (3))의 합성
실시예 11에서의 화합물 2과 동일한 방식으로 화합물 3(황색 고체, 490 mg, 수율: 72%)을 제조하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다.
단계 2: (S)-4-요오도-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카보니트릴(4)((S)-4-iodo-7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino) isoquinoline-6-carbonitrile (4))의 합성
실온에서, 화합물 3(490 mg)의 DMF(15 mL) 용액에 NIS(409 mg)를 넣는다. 획득된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 표제 화합물(570 mg, 수율: 82 %)을 획득한다.
단계 3: (S)-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카보니트릴(5)((S)-7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino)-4-(prop-1-yn-1-yl) isoquinoline-6-carbonitrile (5))의 합성
실온에서, THF(2 mL) 중의 화합물 4(42 mg)의 현탁액을 프로핀(propyne)( 4 mL), Pd(PPh3)2Cl2(5 mg), CuI(5 mg), DIPEA(26 mg)를 넣고, 혼합물을 N2로 3번 치환한다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 110 ℃까지 2 h 동안 가열시킨다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 표제 화합물(16.7 mg, 수율: 50 %)을 획득한다. LC-MS: [M+H]+ 335.1.
단계 4: (S)-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXII)((S)-7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino)-4-(prop-1-yn-1-yl) isoquinoline-6-carboxamide (XXII))의 합성
화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXII(황색 고체, 81 mg, 수율: 77%)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 5를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 353.2. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-3.31(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.90-7.88(m, 3H), 7.80-7.77(m, 2H), 4.1(s, 3H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.62-3.55(m, 2H), 2.31-2.12(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.01-1.81(m, 2H).
실시예 14
1-((1S,3S)3-아미노사이클로펜틸)-6-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드(XXIII)(1-((1S, 3S) 3-aminocyclopentyl)-6-methoxy-1H-indole-5-carboxamide (XXIII))의 제조
단계 1: (1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸메탄설포네이트(2)((1R, 3S)-3-((tert-butoxycarbonyl) amino) cyclopentyl methanesulfonate (2))의 합성
실시예 3에서의 화합물 2와 동일한 방식으로 화합물 2(백색 고체, 208 mg)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 1 및 MsCl을 사용한 것이다.
단계 2: 4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤조니트릴(4)의 합성
실시예 14에서의 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 4(2.02g, 수율: 74 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 3 및 AcOH를 사용한 것이다.
단계 3: 4-아미노-5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-2-메톡시벤조니트릴(5)(4-amino-5-(3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)-2-methoxybenzonitrile (5))의 합성
실시예 14에서의 화합물 5과 동일한 방식으로 화합물 5(황색 고체, 1.03 g, 수율: 88%)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 4 및 TEA를 사용한 것이다.
단계 4: 6-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드(6)(6-methoxy-1H-indole-5-carboxamide (6))의 합성
톨루엔(20 mL) 중의 화합물 5(1.03 g) 및 KOH(0.75 g)의 혼합물을 120 ℃에서 12 h 동안 교반한다. 다음 혼합물을 농축시키고 정제하여 표제 화합물(361 mg, 수율: 47 %)을 획득한다.
단계 5: tert-부틸 ((1S,3S)-3-(5-카바모일-6-메톡시-1H-인돌-1-일)사이클로펜틸)카바메이트(7)(tert-butyl ((1S, 3S)-3-(5-carbamoyl-6-methoxy-1H-indol-1-yl) cyclopentyl) carbamate (7))의 합성
DMF(5ml) 중의 화합물 6(100 mg), 화합물 2(180 mg) 및 KOH(140 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 1 h 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 제조형 TLC를 통해 정제하여 표제 화합물 7(66 mg, 수율: 35 %)을 획득한다.
단계 6: 1-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-6-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드(XXIII)(1-((1S, 3S)-3-aminocyclopentyl)-6-methoxy-1H-indole-5-carboxamide (XXIII))의 합성
화합물 XX와 동일한 방식으로 표제 화합물 XXIII(37 mg, 수율: 100 %)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 7을 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 274.1.
실시예 15
(42S,43R)-45-옥소-43-프로필-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(XXIV)( (42S,43R)-45-oxo-43-propyl-2,6,9-trioxa-1 (1,7)-isoquinolina-4 (2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide (XXIV))의 제조
화합물 XIX와 동일한 방식으로 화합물 XXⅣ(25 mg, 수율: 52.9 %)를 합성하되, 상이한 점은 Pr mgBr를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 400.3. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.01(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.41(d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 4.98(dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 4.88(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.63(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.59(dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.06(dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 3.99(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92(dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.57(m, 1H), 2.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.41(m, 4H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 16
(42S,43R)-43-메틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(XXV)((42S, 43R)-43-methyl-45-oxo-2, 6, 9-trioxa-1 (1,7)-isoquinolina- 4 (2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide (XXV))의 제조
화합물 XIX와 동일한 방식으로 화합물 XXV(백색 고체, 73 mg, 수율: 67 %)를 합성하되, 상이한 점은 Me mgBr를 사용한 것이다. LC-MS: [M + H] + 372.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.97(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.54(d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.77(dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.66(td, J = 5.9, 5.2, 2.0 Hz, 3H), 4.51(dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 4.31(dd, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.99(m, 1H), 3.95(dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.69(dd, J = 13.3, 4.0 Hz, 1H), 2.65(p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 16.2, 8.0 Hz, 1H), 2.21(dd, J = 16.2, 7.9 Hz, 1H), 1.12(d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 17
1-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXVI)(1-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXVI))
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXVI(황색 고체, 69 mg, 수율: 48 %)를 합성하되, 상이한 점은 tert-부틸 ((4-메틸피페리딘-4-일)메틸)카마메이트(tert-butyl ((4-methylpiperidin-4-yl) methyl) carbamate)를 사용한 것이다. LC-MS: [M + H]+ 329.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.17(s, 1H), 8.02(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.38(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.23-3.11(m, 4H), 2.49(s, 2H), 1.77 - 1.64(m, 2H), 1.47(d, J = 14.6 Hz, 2H), 0.97(s, 3H).
실시예 18
1-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXVII)(1-(4-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXVII))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXVII(10 mg, 수율: 34 %)를 합성하되, 상이한 점은 벤질 피페리딘-4-일 카마메이트(benzyl piperidin-4-ylcarbamate)를 사용한 것이다. LC-MS: [M + H] + 301.4.
실시예 19
1-((((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXVIII)(1-((((2S, 3R)-3-ethyl-5-oxopyrrolidin-2-yl) methyl) amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXVIII))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXVIII(백색 고체, 33 mg, 수율: 52 %)를 제조하되, 상이한 점은 화합물 (4R,5S)-5-(아미노메틸)-4-에틸피롤리딘-2-온((4R,5S)-5-(aminomethyl)-4-ethylpyrrolidin-2-one)을 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 343.1. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84-7.76(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.38(t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.93(d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.97-3.88(m, 1H), 3.83(ddd, J = 13.1, 5.8, 4.0 Hz, 1H), 2.39(q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.20(dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.65-1.58(m, 2H), 1.43(ddd, J = 13.7, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 20
(R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXIX)((R)-7-methoxy-1-(piperidin-3-ylamino) isoquinoline-6-carboxamide (XXIX))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXIX(76 mg, 수율: 66 %)를 합성하되, 상이한 점은 tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl (R)-3-aminopiperidine-1-carboxylate)를 사용한 것이다.
LC-MS: [M+H]+ 301.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82(s, 1H), 8.92(m, 1H), 8.70(s, 1H), 8.24-8.19(d, J = 20.0 Hz, 1H), 7.92-7.82(d, J = 40 Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.22(s, 1H), 4.53(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.21-3.17(m, 2H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.00-1.91(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H).
실시예 21
(R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXX)((R)-1-((1-(2-cyanoacetyl) piperidin-3-yl) amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXX))의 제조
실시예 22에서의 화합물 XXXI와 동일한 방식으로 화합물 XXX(3 mg, 수율: 12 %)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 XXIX를 사용한 것이다. LC-MS: [M + H]+ 368.3. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87-7.76(m, 2H), 7.68(d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.08(d, J = 38.6 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 129.1, 11.1 Hz, 1H), 4.11(dd, J = 31.5, 12.8 Hz, 3H), 3.99(s, 3H), 3.66(d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.98(dd, J = 20.6, 10.2 Hz, 2H), 2.82-2.55(m, 1H), 2.10(s, 1H), 1.90-1.40(m, 2H).
실시예 22
(R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)硫代)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXI)의 제조
실온에서, DCM(10 mL) 중의 화합물 1(190 mg, 실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 합성하되, 상이한 점은 tert-부틸 (R)-3-머캅토피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl (R)-3-mercaptopiperidine-1-carboxylate)를 사용한 것임)의 현탁액에 화합물 10(61 mg) 및 HATU(341 mg)를 넣는다. 다음, 실온에서 DIPEA(232 mg)를 혼합물에 적가한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 표제 화합물(85 mg, 수율: 37 %)을 획득한다. LC-MS [M+H]+: 385.3. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30(dd, J = 18.2, 5.6 Hz, 1H), 8.23(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 4.34-4.15(m, 1H), 4.13-4.03(m, 3H), 4.00(d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.58-3.07(m, 3H), 2.23-2.13(m, 1H), 1.89-1.58(m, 3H).
실시예 23
(R)-7-메톡시-1-(피롤리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXII)((R)-7-methoxy-1-(pyrrolidin-3-ylamino)isoquinoline-6-carboxamide (XXXII))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 화합물 XXXII(25 mg, 수율: 36 %)를 합성하되, 상이한 점은 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl (R)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate)를 사용한 것이다. LC-MS[M+H]+: 287.1
실시예 24
(R)-7-메톡시-1-(피롤리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXIII)((R)-7-methoxy-1-(pyrrolidin-3-ylamino)isoquinoline-6-carboxamide (XXXIII))의 제조
실시예 22에서의 화합물 XXXI와 동일한 방식으로 화합물 XXXIII(69 mg, 수율: 17 %)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 XXXII를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 354.1. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73-8.71(m, 2H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.02-7.00(m, 1H), 4.77-4.62(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.59-3.40(m, 3H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.34-2.23(m, 1H), 2.14-2.05(m, 1H).
실시예 25
(S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXIV)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl) soquinoline-6-carboxamide (XXXIV))의 제조
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(6-카바모일-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1-일)피페리딘-3-일)카바메이트(tert-butyl (S)-(1-(6-carbamoyl-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinolin-1-yl)piperidin-3-yl)carbamate)의 제조
실시예 13에서의 화합물 5와 동일한 방식으로 표제 화합물(110 mg, 수율: 90 %)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 1을 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 439.4.
단계 2: (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXIV)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl) soquinoline-6-carboxamide (XXXIV))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 표제 화합물(15 mg, 수율: 66 %)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다. LC-MS: [M + H]+ 339.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37(s, 4H), 8.20(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.53 - 7.39(m, 1H), 4.07(s, 1H), 4.03(s, 3H), 3.73(d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.13(m, 2H), 2.20(d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.04(s, 2H), 1.74(dd, J = 19.9, 10.6 Hz, 2H).
실시예 26
(S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXV)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-4-bromo-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide)의 제조
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모-6-카바모일-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-3-일)카바메이트(tert-butyl (S)-(1-(4-bromo-6-carbamoyl-7-methoxyisoquinolin-1-yl)piperidin-3-yl)carbamate)의 제조
실시예 13에서의 화합물 4과 동일한 방식으로 화합물 2(60.3 mg, 수율: 100 %)를 합성하되, 상이한 점은 NBS를 사용한 것이다.
단계 2: (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXV)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-4-bromo-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXXV))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 표제 화합물(44 mg, 수율: 100 %)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 2를 사용한 것이다. LC-MS: [M+H]+ 379.2, 1H NMR(400 MHz, D2O) δ 7.99(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.17(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.75(dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 15.8, 12.8 Hz, 2H), 3.48(d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.12(t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.16(s, 1H), 2.00(d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.88(d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.72(d, J = 9.7 Hz, 1H).
실시예 27
(S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-시아노-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXVI)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-4-cyano-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide)의 제조
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(6-카바모일-4-요오도-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-3-일)카바메이트(2)(tert-butyl (S)-(1-(6-carbamoyl-4-iodo-7-methoxyisoquinolin-1-yl) piperidin-3-yl) carbamate (2))의 제조
실시예 13에서의 화합물 4과 동일한 방식으로 화합물 2(130 mg, 수율: 49%)를 합성하되, 상이한 점은 화합물 1을 사용한 것이다.
단계 2: tert-부틸 (S)-(1-(6-(카바모일-4-시아노-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)피페리딘-3-일)카바메이트(3)(tert-butyl (S)-(1-(6-carbamoyl-4-cyano-7-methoxyisoquinolin-1-yl) piperidin-3-yl) carbamate (3))의 제조
실온에서, 화합물 2(130 mg)의 DMSO(5 mL) 용액에 CuCN(46 mg)을 넣는다. 혼합물을 120 ℃에서 3 h 동안 교반한다. 표준 후처리 단계 이후에, 황색 고체인 표제 화합물 3(65 mg, 수율: 62%)을 획득한다. LC-MS: [M+H]+ 426.3.
단계 3: (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-시아노-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(XXXVI)((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-4-cyano-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide (XXXVI))의 제조
실시예 11에서의 화합물 XX와 동일한 방식으로 표제 화합물(15 mg, 수율: 66 %)을 합성하되, 상이한 점은 화합물 3을 사용한 것이다. LC-MS: [M + H]+ 326.3. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32(s, 2H), 8.22(s, 1H), 7.95(d, J = 30.0 Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 4.13(m, 1H),4.09(s, 3H), 4.03(m, 2H), 3.72(d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.20-1.94(m, 2H), 1.82-1.59(m, 2H).
시험
아래 본 발명의 화합물의 효과를 확정할 수 있는 방안을 설명하였다.
IRAK4의 키나제 활성은 ATP 존재 하에 이의 인산화 형광 표기된 합성 펩티드의 능력을 통해 측정된다. 상기 시험의 형식은 분자 장치(Molecular Devices)에 기반하여 개발한, 금속 이온의 친화력을 고정시키기 위한 형광 편광(IMAP) 플랫폼이다. 다시 말하면, 반응 혼합물(20 μL)은 시험 완충액(20 mM의 Tris.Cl, pH 7.2, 1 mM의 MgCl2, 1 mM의 DTT 및 0.02 ％ 의 트윈20), 0.5 nM의 GST 표기된 IRAK4(SignalChem), 100 nM의 펩티드 기질 및 100 μM의 ATP를 포함한다. 펩티드 기질의 아미노산 서열은 5FAM-RKRQGSVRRRVH-COOH(Cat＃: RP7030, Molecular Devices)이다. 기질 ATP 및 RP7030을 첨가하여 반응을 일으키고, 25 ℃에서 30분 동안 배양시킨 후, 정지액(60 μL)을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 제공업체의 사용법 설명에 따라, IMAP 점진 시약 A/B 및 결합 시약을 사용하여 정지액을 제조하였다. 펩티드의 인산화 정도는 형광 편광 작용(FP)의 변화를 통해 측정되고, 해당 변화는 펩티드에서의 인산기와 정지액에 포함된 나노입자에 고정된 금속 배위 착화합물에 의해 발생된 것이다. 중복 실험을 통해 얻은 IRAK4 IC50의 계산값의 오차 범위는 4 ~ 12 ％이다.
표 II는 대표적인 화합물의 시험 결과를 총괄하였고, 여기서, +는 IC50 값 < 0.5 μM임을 표시하며; ++는 IC50 값이 0.5 ~ 3 μM임을 표시하고; +++는 IC50 값이 3 ~ 10 μM임을 표시한다.
[표 II]
대표적 실시예의 IRAK4 억제 활성
달리 설명되지 않은 한, 본문에서 사용된 성분 수량, 성질(예를 들어, 분자량, 반응 조건 등)을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우 모두 용어 "약"으로 수식됨을 이해해야 한다. 각각의 숫자 변수는 적어도 보고된 유효 숫자의 수량에 따라 또한 통상적인 반올림 기술을 응용하여 해석되어야 한다. 따라서, 반대되게 지시되지 않은 한, 구현하고자 하는 원하는 특성에 따라 수치 변수를 수정할 수 있으므로, 이는 본 발명의 일부분으로 간주되어야 한다. 적어도, 본문에 따른 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
본 발명의 실시형태를 설명하는 내용에서 사용된 용어 단수형 및 다른 지시물(특히, 청구범위에서의 내용에서)은 본문에서 달리 설명되지 않거나 내용과 현저하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 포함함을 이해해야 한다. 본문에서 별도로 지적되거나 내용과 현저하게 모순되지 않는 한, 문에서 설명된 모든 방법은 임의의 적합한 순서에 따라 수행될 수 있다. 본문에서 제공하는 임의의 및 모든 실시예 또는 예시적 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명의 실시형태를 더 잘 표현하기 위한 것으로, 임의의 청구범위의 범위를 한정하지 않는다. 명세서의 임의의 언어는 모두 본 발명의 실시형태를 실천함에 있어서 반드시 필요한 어떠한 보호받지 않은 요소를 지시하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본문에서 공개된 대체 요소 또는 실시형태의 그루핑(Grouping)은 한정적으로 해석되어서는 아니된다. 각 그룹의 멤버는 단독으로 인용되거나 보호를 받으며, 해당 그룹의 다른 멤버 또는 본문에서 찾은 다른 요소와 조합하여 사용될 수도 있다. 편의 및/또는 특허가능성의 원인을 예기하여, 그룹 중의 하나 또는 다수의 멤버는 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다.
본문은 발명자가 이미 알고 있는 실시형태를 실행하기 위한 최적의 모드를 포함한 일부 실시형태를 설명하였다. 물론, 앞의 설명을 열독한 후, 설명된 이러한 실시형태의 변형은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 있어서 자명한 것이다. 발명자는 숙력된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 사용할 것을 바라고, 발명자는 본 발명의 실시형태가 본문의 구체적인 설명과 상이한 방식으로 실천될 수 있도록 희망한다. 따라서, 청구범위는 법률적으로 허용 가능한 청구범위에 기재된 주제의 모든 수정 및 균등한 형태를 포함한다. 또한, 본문에서 달리 설명되지 않거나 내용과 현저하게 모순되지 않는 한, 상기 요소의 모든 가능한 변화에서의 임의의 조합을 예기할 수 있다.
마지막으로, 본문에서 공개된 실시형태는 청구범위의 원리에 대한 설명이다. 사용 가능한 다른 수정은 청구범위의 범위 내에 속한다. 따라서, 실시예이지만 비한정적인 것으로, 본문의 시사에 따라 대체에 제공되는 실시형태를 이용할 수 있다. 따라서, 청구범위는 정황하게 설명된 실시예에 한정되지 않는다.
Claims (101)
- 하기 식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
점선은 공유결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
A는 임의적으로 치환된 축합 비사이클릭 헤테로아릴기(fused bicyclic heteroaryl group), 임의적으로 치환된 나프틸기(naphthyl group) 또는 임의적으로 치환된 축합 트리사이클릭 헤테로아릴기(fused tricyclic heteroaryl group)이며, A는 R1 치환기를 포함하고;
L은 직접 공유결합, 임의적으로 치환된 C1-3H2-6X0-1 또는 X이며, X는 O, S, SO, SO2 또는 NH이고;
D는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring), 또는 임의적으로 치환된 축합 또는 스피로 비사이클릭기(fused or spiro bicyclic group)이며;
R1은 H, -NRARB, -ORA, -O-RA-O-RB, O-RA-O-RB-O-RC, -C(O)NRARB 또는 -SRA이고;
R2는 H, -C(O)-, 또는 R1까지의 직접 공유결합이며;
RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 H 또는 C1-12 탄화수소기이다. - 제1항에 있어서,
A의 4개의 고리 원자가 R1을 L에 직접 연결시키도록, R1 및 L은 A에 연결되는 화합물. - 제1항에 있어서,
A-L은 A-S(O)0-2C(RA)(RB)-, A-OC(RA)(RB)-, A-N(RC)C(RA)(RB)-, A-S(O)0-2C(RA)(RB)-,
, A-C(RA)(RB)C(RC)(RD)-, A-N(RC)- 또는 A-S(O)0-2이거나, L은 직접 공유결합인 화합물.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-g]이소퀴놀린-4-일(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-g]isoquinolin-4-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 이소퀴놀린일(isoquinolinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린일(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-g]isoquinolinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 3-이미노-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린일(3-imino-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolinyl), 또는 임의적으로 치환된 3-(하이드록시이미노)-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린일(3-(hydroxyimino)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 인돌일(indolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 벤조이미다졸일(benzoimidazolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 1H-이미다조[1,2-a]인돌일(1H-imidazo[1,2-a]indolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 나프토[2,3-b]티오페닐(naphtho[2,3-b]thiophenyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 티아졸로[3,2-a]인돌일(thiazolo[3,2-a]indolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 1H-벤조[f]인돌일(1H-benzo[f]indolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[g]퀴녹살린일(2-oxo-1,2-dihydrobenzo[g]quinoxalinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[g]퀴녹살린일(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]quinoxalinyl)인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 나프토[2,3-b]푸란일(naphtho[2,3-b]furanyl)인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 옥사졸로[3,2-a]인돌일(oxazolo[3,2-a]indolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 3H-이미다조[4,5-c]이소퀴놀린-2-아민(3H-imidazo[4,5-c]isoquinolin-2-amine)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 티아졸로[5,4-c]이소퀴놀린-2-아민(thiazolo[5,4-c]isoquinolin-2-amine)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 옥사졸로[5,4-c]이소퀴놀린-2-아민(oxazolo[5,4-c]isoquinolin-2-amine)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 퀴놀론(quinolone)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 6-카르바모일-7-메톡시이소퀴놀린-1-일(6-carbamoyl-7-methoxyisoquinolin-1-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 6-카르바모일-7-메톡시이소퀴놀린-1-일인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 임의적으로 치환된 6-카르바모일-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1-일(6-carbamoyl-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinolin-1-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
A는 6-카르바모일-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-1-일인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -OC(O)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(O)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(O)NHOH 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(O)NHS(O)2CH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(O)NHCN 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -OH 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(O)CHF2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -NHC(O)CH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(S)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -SC(O)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -OC(S)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -NHC(S)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C(O)SH 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -NHC(＝NCH3)NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -NHC(O)SCH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -NHC(O)OCH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -C≡C-CH3- 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -Br 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서,
A는 -CN 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 5-옥소피롤리딘일(5-oxopyrrolidinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 2-옥소옥사졸리딘일(2-oxooxazolidinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 2-옥소이미다졸리딘일(2-oxoimidazolidinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤일(octahydrocyclopenta[c]pyrrolyl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 아제티딘일(azetidinyl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 4-옥소헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일(4-oxohexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 피페리딘(piperidine)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 사이클로펜탄(cyclopentane)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 피페라진(piperazine)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 1H-1,2,3-트라이아졸(1H-1,2,3-triazole)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 피롤리딘(pyrrolidine)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 5-옥소피롤리딘-2-일(5-oxopyrrolidin-2-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일(3-ethyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 임의적으로 치환된 3-아미노피페리딘-1-일(3-aminopiperidin-1-yl)인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 3-아미노피페리딘-1-일인 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 -NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 -OH 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 -CH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 -CH2CH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 -CH2CH2CH3 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 -CH2NH2 치환기를 구비하는 화합물. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44항 또는 제45항에 있어서,
D는 동일한 고리의 C 원자에서의 -CH3 치환기 및 -CH2NH2 치환기를 동시에 구비하는 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
RA는 H인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
RB는 H인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
RC는 H인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
RD는 H인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 H인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 -OCH3인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 -NHCH3인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 -NH2인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 -O-CH2-인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 -NH-CH2-인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 결합인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
L은 결합이고, 고리 D의 N 고리 원자는 고리 A에 직접 연결되는 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 -C(O)- 인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 R1까지의 직접 공유결합인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2-인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2CH2-인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2CH2OCH2-인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
R1과 R2 사이에는 공유결합이 존재하고, R1-R2는 -OCH2CH2OCH2C(O)-인 화합물. - 임의적으로 치환된 5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-g]이소퀴놀린-2-온(5-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-g]isoquinolin-2-one);
임의적으로 치환된 7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일 카바메이트(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl carbamate);
임의적으로 치환된 7-(메틸아미노)-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드(7-(methylamino)-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 N-하이드록시-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복사미드(N-hydroxy-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드(7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-피롤로[3,4-g]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온(5-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-1H-pyrrolo[3,4-g]isoquinoline-1,3(2H)-dione);
임의적으로 치환된 (E)-3-(하이드록시이미노)-5-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-g]이소퀴놀린-2-온((E)-3-(hydroxyimino)-5-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-2-one);
임의적으로 치환된 5-(((6-(2,2-디플루오로아세틸)-7-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(5-(((6-(2,2-difluoroacetyl)-7-methoxyisoquinolin-1-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-2-one);
임의적으로 치환된 45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,3)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,3)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,3)-피롤리디나사이클로데카판-16-카르복사미드(45-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,3)-pyrrolidinacyclodecaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 45-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로데카판-16-카르복사미드(45-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclodecaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 12-옥소-3,5,8-트리옥사-1(4,3)-트리옥사-4(1,7)-이소퀴놀리나사이클로노나판-46-카르복사미드(12-oxo-3,5,8-trioxa-1(4,3)-oxazolidina-4(1,7)-isoquinolinacyclononaphane-46-carboxamide);
임의적으로 치환된 42-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(4,3)-이미다졸리디나사이클로노나판-16-카르복사미드(42-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(4,3)-imidazolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 (43aR,46aR)-5-옥소-41,42,43,43a,44,45,46,46a-옥타하이드로-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(6,2)-사이클로펜타[c]피롤라사이클로데카판-16-카르복사미드((43aR,46aR)-5-oxo-41,42,43,43a,44,45,46,46a-octahydro-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(6,2)-cyclopenta[c]pyrrolacyclodecaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 5-옥소-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(3,1)-아제티디나사이클로데카판-16-카르복사미드(5-oxo-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(3,1)-azetidinacyclodecaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 6-메톡시-1-(2-(5-(옥소피롤리딘-2-일)에틸)-1H-인돌-5-카르복사미드(6-methoxy-1-(2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)ethyl)-1H-indole-5-carboxamide);
임의적으로 치환된 (43aR,46aS)-43,5-다이옥소-41,42,43,43a,44,45,46,46a-옥타하이드로-2,7,10-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(1,5)-피롤로[3,4-c]피롤라사이클로데카판-16-카르복사미드((43aR,46aS)-43,5-dioxo-41,42,43,43a,44,45,46,46a-octahydro-2,7,10-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(1,5)-pyrrolo[3,4-c]pyrrolacyclodecaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-1-(2-(5-옥소피롤리딘-2-일)사이클로프로필)이소퀴놀린-6-카르복사미드(7-methoxy-1-(2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)cyclopropyl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-이미다조[1,2-a]인돌-6-카르복사미드(7-methoxy-9-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-1H-imidazo[1,2-a]indole-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 6-메톡시-1-(2-(5-옥소피롤리딘-2-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복사미드(6-methoxy-1-(2-(5-oxopyrrolidin-2-yl)ethyl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)나프토[2,3-b]티오펜-6-카르복사미드(7-methoxy-9-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)naphtho[2,3-b]thiophene-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)티아졸로[3,2-a]인돌-6-카르복사미드(7-methoxy-9-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)thiazolo[3,2-a]indole-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-1-메틸-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-벤조[f]인돌-6-카르복사미드(7-methoxy-1-methyl-9-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-1H-benzo[f]indole-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 3-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)설포닐)-2-나프타미드(3-methoxy-5-(((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)sulfonyl)-2-naphthamide);
임의적으로 치환된 5-메톡시-3-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-6-카르복사미드(5-methoxy-3-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-1H-indole-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 3-아미노-6-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤조[g]퀴녹살린-2(1H)-온(3-amino-6-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)benzo[g]quinoxalin-2(1H)-one);
임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)나프토[2,3-b]푸란-6-카르복사미드(7-methoxy-9-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)naphtho[2,3-b]fuRAn-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 6-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-3,4-다이하이드로벤조[g]퀴녹살린-2(1H)-온(6-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-3,4-dihydrobenzo[g]quinoxalin-2(1H)-one);
임의적으로 치환된 7-메톡시-9-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)옥사졸로[3,2-a]인돌-6-카르복사미드(7-methoxy-9-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)oxazolo[3,2-a]indole-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 6-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)벤조[g]퀴녹살린-2(1H)-온(6-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)benzo[g]quinoxalin-2(1H)-one);
임의적으로 치환된 (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카보티오아미드((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinoline-6-carbothioamide);
임의적으로 치환된 (S)-S-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카르바모티오에이트((S)-S-(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl) carbamothioate);
임의적으로 치환된 (S)-O-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카르바모티오에이트((S)-O-(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl) carbamothioate);
임의적으로 치환된 (S)-1-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)티오우레아((S)-1-(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl)thiourea);
임의적으로 치환된 (S)-7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르보티오익 S-산((S)-7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinoline-6-carbothioic S-acid);
임의적으로 치환된 (S,E)-1-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)-2-메틸구아니딘((S,E)-1-(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl)-2-methylguanidine);
임의적으로 치환된 (S)-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카르바모티오에이트(S-methyl(S)-(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl)carbamothioate);
임의적으로 치환된 (S)-(7-메톡시-1-((5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-일)카바메이트((S)-(7-methoxy-1-((5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)isoquinolin-6-yl)carbamate);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-hydroxypiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-(4-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-6-메톡시-1H-인돌-5-카르복사미드(1-((1S,3S)-3-aminocyclopentyl)-6-methoxy-1H-indole-5-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-7-메톡시-1-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-7-methoxy-1-(((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (42S,43R)-43-에틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드((42S,43R)-43-ethyl-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 (42S,43R)-43-메틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드((42S,43R)-43-methyl-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 (42S,43R)-45-옥소-43-프로필-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드((42S,43R)-45-oxo-43-propyl-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-(4-(aminomethyl)-4-methylpiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3R,4S)-3-아미노-4-에틸피롤리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3R,4S)-3-amino-4-ethylpyrrolidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3R,5S)-3-아미노-5-하이드록시피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3R,5S)-3-amino-5-hydroxypiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-aminopipeRAzin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (42S,43R)-43-메틸-45-옥소-14-(프로프-1-인-1-일)-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드((42S,43R)-43-methyl-45-oxo-14-(prop-1-yn-1-yl)-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 41H-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(5,1)-트라이아졸라사이클로노나판-16-카르복사미드(41H-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(5,1)-triazolacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-2-아미노-7-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]이소퀴놀린-8-카르복사미드((S)-2-amino-7-methoxy-5-(((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-3H-imidazo[4,5-c]isoquinoline-8-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-2-아미노-7-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)티아졸로[5,4-c]이소퀴놀린-8-카르복사미드((S)-2-amino-7-methoxy-5-(((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)thiazolo[5,4-c]isoquinoline-8-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-2-아미노-7-메톡시-5-(((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)옥사졸로[5,4-c]이소퀴놀린-8-카르복사미드((S)-2-amino-7-methoxy-5-(((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)oxazolo[5,4-c]isoquinoline-8-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((((2S,3R)-3-ethyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (42S,43S,44S)-44-플루오로-43-메틸-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드((42S,43S,44S)-44-fluoro-43-methyl-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 (42S,43S,44S)-43-에틸-44-플루오로-45-옥소-2,6,9-트리옥사-1(1,7)-이소퀴놀리나-4(2,1)-피롤리디나사이클로노나판-16-카르복사미드((42S,43S,44S)-43-ethyl-44-fluoro-45-oxo-2,6,9-trioxa-1(1,7)-isoquinolina-4(2,1)-pyrrolidinacyclononaphane-16-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3S,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3S,4R)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-(2-시아노아세트아미드)피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-(2-cyanoacetamido)piperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-7-methoxy-1-(piperidin-3-ylamino)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-1-((1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-yl)amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 티오)이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-7-methoxy-1-(piperidin-3-ylthio)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)티오)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-1-((1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-yl)thio)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피페리딘-3-일 설포닐)이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-7-methoxy-1-(piperidin-3-ylsulfonyl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-(시아노아세틸)피페리딘-3-일)설포닐)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-1-((1-(2-cyanoacetyl)piperidin-3-yl)sulfonyl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-1-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-1-((1-(2-cyanoacetyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-(4-aminopiperidin-1-yl)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-브로모-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-4-bromo-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피롤리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-7-methoxy-1-(pyrrolidin-3-ylamino)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (S)-1-(3-아미노피페리딘-1-일)-4-시아노-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드((S)-1-(3-aminopiperidin-1-yl)-4-cyano-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 (R)-7-메톡시-1-(피롤리딘-3-일 아미노)이소퀴놀린-6-카르복사미드((R)-7-methoxy-1-(pyrrolidin-3-ylamino)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 7-메톡시-1-((((2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(7-methoxy-1-((((2S,3R)-3-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((((2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((((2S,3R)-3-ethyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3S,5S)-3-아미노-5-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3S,5S)-3-amino-5-ethylpiperidin-1-yl)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3S,5S)-3-아미노-5-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3S,5S)-3-amino-5-ethylpiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3S,4R)-3-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3S,4R)-3-amino-4-ethylpiperidin-1-yl)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((3S,4R)-3-아미노-4-에틸피페리딘-1-일)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((3S,4R)-3-amino-4-ethylpiperidin-1-yl)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((((3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((((3S,4S)-4-fluoro-3-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide);
임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((((3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide); 또는
임의적으로 치환된 1-((((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)-7-메톡시-4-(프로프-1-인-1-일)이소퀴놀린-6-카르복사미드(1-((((3S,4S)-4-fluoro-3-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-7-methoxy-4-(prop-1-yn-1-yl)isoquinoline-6-carboxamide)
인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 각각의 구조가 임의적으로 치환된 하기 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 R-거울상 이성질체인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 S-거울상 이성질체인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 단일 부분입체 이성질체인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 중수소화된 것인 화합물. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
임의의 임의적으로 치환된 부분의 임의의 단일한 치환기의 분자량은 15 Da 내지 200 Da인 화합물. - 제1항에 있어서,
A는 R1 치환기를 구비하는 임의적으로 치환된 방향족 모든 탄소 고리(aromatic all carbon ring)를 포함하는 화합물. - 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 매제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- IRAK4에 의해 매개되는 질환 관련 병증 또는 증상이 있는 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법에 있어서,
상기 질환은 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 자가염증성 질환을 포함하고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에 치료 유효량의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 포유동물 중 IRAK4에 의해 매개되는 질환 관련 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 암, 및 IRAK4에 의해 매개되는 다른 질환 또는 병증의 치료 방법에 있어서,
이를 필요로 하는 포유동물에 제97항에 따른 약학 조성물을 사용하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항, 제29항, 제30항, 제31항, 제32항, 제33항, 제34항, 제35항, 제36항, 제37항, 제38항, 제39항, 제40항, 제41항, 제42항, 제43항, 제44 항, 45항, 제46항, 제47항, 제48항, 제49항, 제50항, 제51항, 제52항, 제53항, 제54항, 제55항, 제56항, 제57항, 제58항, 제59항, 제60항, 제61항, 제62항, 제63항, 제64항, 제65항, 제66항, 제67항, 제68항, 제69항, 제70항, 제71항, 제72항, 제73항, 제74항, 제75항, 제76항, 제77항, 제78항, 제79항, 제80항, 제81항, 제82항, 제83항, 제84항, 제85항, 제86항, 제87항, 제88항, 제89항, 제90항, 제91항, 제92항, 제93항, 제94 항, 제95 항 또는 제96항에 따른 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
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