CN111542516B - Irak4抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了作为IRAK4抑制剂的式I化合物。还公开了包含式I化合物的药物组合物，这些化合物的合成方法，使用这些化合物或包含这些化合物的组合物治疗与IRAK‑4相关的疾病的方法，例如炎性疾病和自身免疫性疾病。

Description

IRAK4抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年10月30日提交的美国临时申请62/578,617的权益，通过引用将其全文并入。
领域
本发明涉及作为白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)调节剂的化合物及其在治疗，但并不限于，与IRAK4过表达有关的癌症、自身免疫、炎性疾病和自身炎性病症中的用途。
背景
蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族。通常，它们分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。某些激酶失调引起的不适当活性被认为是许多疾病的根本原因，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、骨骼疾病、代谢紊乱和神经系统疾病和神经退行性疾病。
白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的成员(尤其是IRAK4)是开发抗肿瘤、自身免疫和抗炎药特别感兴趣的蛋白激酶靶标。
IRAK4被公认为治疗慢性炎性疾病的重要药理靶标。它是普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，直接参与Toll样受体(TLR)和白介素1(IL-1)受体家族下游的先天性炎症信号传导。TLR代表针对病原体(如细菌、病毒和酵母菌)的第一道防线。Il-1受体家族在对入侵生物体即时炎症反应中也起着重要作用。另外，IRAK4在T和B淋巴细胞中表达，且据报道在先天和适应性免疫系统之间的交互中起重要作用。IRAK4激酶死亡的敲入小鼠在抗原诱导的关节炎(AIA)和血清转移诱导的(K/BxN)关节炎模型中已显示出对诱导的关节炎症的抵抗力。同样，缺乏IRAK4的人类似乎也表现出先天免疫应答的激活受损，但对病毒或真菌感染的敏感性没有增加，并且青春期之前只有少量化脓细菌增加了感染的风险。
这些研究结果表明，选择性的IRAK4小分子抑制剂可能在治疗细胞因子驱动的自身免疫性疾病中具有治疗价值，同时避免了广泛的免疫抑制副作用。另外，最近的研究表明，靶向IRAK4可能在其他炎性病理中有用，例如动脉粥样硬化和弥漫性大B细胞淋巴瘤。因此，IRAK4激酶活性抑制剂是多种疾病的潜在疗法，例如自身免疫性疾病、炎症、心血管疾病、癌症和代谢性疾病。
概要
本公开内容涉及式1表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中虚线表示存在或不存在共价键；A为任选取代的稠合双环杂芳基、任选取代的萘基或任选取代的稠合三环杂芳基，其中A包含R1取代基；L为直接共价键、任选取代的C1-3H2-6X0-1或X，其中X为O、S、SO、SO2或NH；D为任选取代的杂环、或任选取代的稠合或螺二环基团；R1为H、-NRARB、-ORA、-O-RA-O-RB、-O-RA-O-RB-O-RC、-C(O)NRARB或-SRA；R2为H、-C(O)-或至R1的直接共价键；和RA、RB、RC和RD独立地是H或C1-12烃基。在一些实施方式中，A-L为A-S(O)0-2C(RA)(RB)-、A-OC(RA)(RB)-、A-N(RC)C(RA)(RB)-、A-S(O)0-2C(RA)(RB)-、A-C(RA)(RB)C(RC)(RD)-、A-N(RC)-、或A-S(O)0-2，或L为共价键。在一些实施方式中，A包含连接至R1的任选取代的芳族全碳环。
一些实施方式包括在哺乳动物中治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎症性疾病和其他IRAK4介导的疾病的方法，包括将本文所述的化合物、或下表I所示的任何任选取代的化合物、或其药学上可接受的盐(在本文中统称为“主题化合物”)给予有需要的患者。
一些实施方式包括本文所述的化合物，例如式1的化合物，本文所述的主题化合物在制备用于治疗哺乳动物中的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和其他IRAK4介导的疾病的药物中的用途。
一些实施方式包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的主题化合物并与至少一种药学上可接受的载体组合。
一些实施方式包括制备药物组合物的方法，该方法包括将本文所述的主题化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
详细说明
除非另有说明，否则本文通过结构、名称或任何其他方式提及的化合物包括药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐和铵盐，或HCl、H2SO4、HCO2H和CF3CO2H盐；前药，例如酯前药；其他固体形式，例如多晶型物、溶剂化物、水合物等；互变异构体；或在如本文所述使用化合物的条件下可快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物种。
如果未指定立体化学，则名称或结构描述包括任何立体异构体或任何立体异构体的混合物。
在一些实施方式中，式1的化合物是R-对映异构体。在一些实施方式中，式1的化合物是S-对映异构体。
除非另有说明，否则当将化合物或化学结构特征(例如芳基)称为“任选取代的”时，它包括不具有取代基的特征(即未取代的)、或“被取代的”特征(表示该特征具有一个或多个取代基)。术语“取代基”是广义的，并且包括占据通常由一个或多个与母体化合物或结构特征连接的氢原子占据的位置的部分(moity)。在一些实施方式中，取代基可以是本领域已知的普通有机部分，其分子量(例如，取代基的原子的原子质量之和)为15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol或15g/mol至500g/mol。在一些实施方式中，取代基包括以下或由以下组成：0-30、0-20、0-10或0-5个碳原子；和0-30、0-20、0-10或0-5个杂原子，其中每个杂原子可以独立地是：N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I；条件是取代基包括至少一个C、N、O、S、P、Si、F、Cl、Br或I原子。取代基的例子包括但不限于烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷基羧酸盐、硫醇、烷硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、N-氧化物、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、硝基、甲硅烷基、氧硫基(sulfenyl)、亚磺酰基(sulfinyl)、磺酰基、亚砜、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、氨基、膦酸等。
为方便起见，术语“分子量”用来表示部分或分子的一部分时，指所述部分或分子的一部分中原子的原子质量总和，即使它可能不是完整的分子。
式1化合物任何位置的氢原子均可被氘取代。在一些实施方式中，式1的化合物包含氘原子或多个氘原子。
关于任何相关的结构表示，RA、RB、RC和RD可以独立地为H或C1-12烃基，例如C1-12烷基、C1-12烯基、C1-12炔基、苯基等，包括：具有式CaH2a+1的直链或支链烷基，或具有式CaH2a-1的环烷基，其中a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，例如具有下式的直链或支链烷基：CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21等，或具有下式的环烷基：C3H5、C4H7、C5H9、C6H11、C7H13、C8H15、C9H17、C10H19等。在一些实施方式中，RA、RB、RC和RD可以独立地为H或C1-6烷基。在一些实施方式中，RA、RB、RC和RD可以独立地为H或C1-3烷基。在一些实施例中，RA、RB、RC和RD可以独立地为H或CH3。在一些实施例中，RA、RB、RC和RD可以独立地为H。
关于式1，在一些实施方式中，A包含R1取代基。在一些实施方式中，A包含任选取代的芳族全碳环。在一些实施方式中，芳族全碳环连接至R1。在一些实施方式中，A包含R1取代基和任选取代的芳族全碳环。
对于式1，在一些实施方式中，A为：任选取代的2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-g]异喹啉-4-基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹啉基、任选取代的萘基、任选取代的喹唑啉，任选取代的1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉基、任选取代的3-亚氨基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-g]异喹啉基、3-(羟基亚氨基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-g]异喹啉基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的1H-咪唑并[1,2-a]吲哚基、任选取代的萘并[2,3-b]噻吩基、任选取代的噻唑并[3,2-a]吲哚基、任选取代的1-H-苯并[f]吲哚基、任选取代的2-氧-1,2-二氢苯并[g]喹喔啉基、任选取代的2-氧-1,2,3,4-四氢苯并[g]喹喔啉基、任选取代的萘并[2,3-b]呋喃基、任选取代的噁唑并[3,2-a]吲哚基、任选取代的3H-咪唑并[4,5-c]异喹啉-2-胺，任选取代的噻唑并[5,4-c]异喹啉-2-胺或任选取代的噁唑并[5,4-c]异喹啉-2-胺。
在一些实施方式中，A具有-OC(O)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(O)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(O)NHOH取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(O)NHS(O)2CH3取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(O)NHCN取代基。
在一些实施方式中，A具有-OH取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(O)CHF2取代基。
在一些实施方式中，A具有-NHC(O)CH3取代基。
在一些实施方式中，A具有-NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(S)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-SC(O)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-OC(S)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-NHC(S)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-C(O)SH取代基。
在一些实施方式中，A具有-NHC(＝NCH3)NH2取代基。
在一些实施方式中，A具有-NHC(O)SCH3取代基。
在一些实施方式中，A具有-NHC(O)OCH3取代基。
在一些实施方式中，A具有取-C≡C-CH3代基。
在一些实施方式中，A具有-Br取代基。
在一些实施方式中，A具有-CN取代基。
在一些实施方式中，A为任选取代的异喹啉基，其中两个或更多个取代基可以连接(例如，如虚线所示)以形成与异喹啉基稠合的另外的环。例如，在一些实施方式中，R1-A由式A1a或A1b表示：
在一些实施方式中，A是任选取代的吲哚基，其中2个或更多个取代基可以连接(例如，如虚线所示)以形成与吲哚基稠合的另外的环。例如，在一些实施例中，R1-A由式A2表示：
在一些实施方式中，A是任选取代的萘基，其中可以连接2个或更多个取代基连接(例如，如虚线所示)以形成与萘基稠合的另外的环。例如，在一些实施例中，R1-A由式A3表示：
在一些实施方式中，A是任选取代的喹啉，其中可以连接2个或更多个取代基连接(例如，如虚线所示)以形成与喹啉稠合的另外的环。例如，在一些实施例中，R1-A由式A4表示：
在一些实施方式中，A是任选取代的喹唑啉，其中可以连接2个或更多个取代基连接(例如，如虚线所示)以形成与喹唑啉稠合的另外的环。例如，在一些实施例中，R1-A由式A5表示：
关于任何相关的结构表示，例如式A1a、A1b、A2、A3、A4或A5，R12、R13、R15、R16和R17独立地为H或任何取代基，例如分子量为15-200Da、15-150Da、15-100Da或15-50Da的取代基。在一些实施例中，R12、R13、R15、R16和R17独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0- 3H0-10或C0-3N0-3O1-3H0-10。在一些实施例中，R12、R13、R15、R16和R17独立地为H、C1-3烷基、F、Cl、Br或CN。
关于任何相关的结构表示，例如式A1a、A1b、A2或A3，R14独立地为H或任何取代基，例如分子量为15-200Da、15-150Da、15-100Da或15-50Da的取代基。在一些实施例中，R14独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10或C0-3N0-3O1-3H0-10。在一些实施方式中，R14独立地为H、C1-3烷基、F、Cl、Br、CN(式A2除外)、-C≡C-R，其中R为H或C1-3烷基、-(CH2)nNRARB、-(CH2)n-C6-10芳基，或-(CH2)n-(具有选自N、O或S的1、2或3个杂原子的5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个C1-6烷基、氘、卤素、CN、OH或C1-6烷氧基或其任意组合取代。
关于任何相关的结构表示，例如式A1、A2、A3或A4，在一些实施方式中，R12为-C(＝O)NH-RE，其中RE为H，或分子量小于50Da的取代基，例如-OH。
关于任何相关的结构表示，例如式A1、A2、A3或A4，在一些实施方式中，R13为H。
关于任何相关的结构表示，例如式A1、A2、A3或A4，在一些实施方式中，R14为H。在一些实施方式中，R14为-C≡C-CH3。在一些实施例中，R14为-Br。在一些实施例中，R14为-CN。
关于任何相关的结构表示，例如式A1、A2、A3或A4，在一些实施方式中，R15为H。
关于任何相关的结构表示，例如式A1、A2、A3或A4，在一些实施方式中，R16为H。
关于任何相关的结构表示，例如式A3，R17是H或任何取代基，例如分子量为15-200Da、15-150Da、15-100Da或15-50Da的取代基。在一些实施例中，R17为H、F、Cl、Br、I、C1- 6H0-16N0-3O0-3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10或C0-3N0-3O1-3H0-10。在一些实施例中，R17为H。
关于式1，在一些实施方式中，D为：任选取代的5-氧代吡咯烷基、任选取代的2-氧代噁唑啉基、任选取代的2-氧代咪唑啉基、任选取代的八氢环戊[c]吡咯基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的4-氧六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、任选取代的哌啶、任选取代的环戊烷、任选取代的哌嗪、任选取代的1H-1,2,3-三唑、任选取代的2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或任选取代的吡咯烷。
在一些实施方式中，D具有-NH2取代基。
在一些实施方式中，D具有-OH取代基。
在一些实施方式中，D具有-CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-CH2CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-CH2CH2CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-CH2NH2取代基。
在一些实施方式中，D在同一环C原子上具有-CH3和-CH2NH2取代基。
在一些实施方式中，D具有-NH2和-OH取代基。
在一些实施方式中，D具有-NH2和-CH2CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-NH2和-CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-F取代基。
在一些实施方式中，D具有-F和-CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-F和-CH2CH3取代基。
在一些实施方式中，D具有-NH-C(O)-CH2-CN取代基。
在一些实施方式中，D具有-C(O)-CH2-CN取代基。
对于某些化合物，D由式D1表示：
关于任何相关的结构表示，例如式D1，R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24独立地是至L的共价键、R2、H或任何取代基，例如分子量为15-200Da、15-150Da、15-100Da或15-50Da的取代基。在一些实施例中，R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-6H0-16N0-3O0- 3F0-3、C0-3N1-3O0-3H0-10或C0-3N0-3O1-3H0-10。在一些实施例中，R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24独立地为H、C1-4烷基、C1-3烷基-NH2或F。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R18为H。在一些实施方式中，R18为F。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R19为H。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R20为H。在一些实施方式中，R20为甲基。在一些实施方式中，R20是乙基。在一些实施方式中，R20是丙基。在一些实施方式中，R20是环丙基。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R21为H。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R22是至L的共价键。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R23为H。
关于任何相关的结构表示，例如式D1，在一些实施方式中，R24为H。在一些实施方式中，R24为至R1的共价键。
在一些实施方式中，R1和L连接至A，使得A的4个环原子直接将R1连接至L。例如，如果A为异喹啉基，则R1和L可如下所示连接至A。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。
在一些实施方式中，R1为-NHCH3。
在一些实施方式中，R1是-NH2。
在一些实施方式中，L为-O-CH2-。
在一些实施方式中，L为-NH-CH2-。
在一些实施方式中，L为-CH2-CH2-。
在一些实施方式中，L是
在一些实施方式中，L为-S(O)2-CH2-。
在一些实施方式中，L为-NH-。
在一些实施方式中，L为-S-。
在一些实施方式中，L为-S(O)2-。
在一些实施方式中，L为键。
在一些实施方式中，L为键，并且环D的N环原子直接连接至环A。
在一些实施方式中，R2为H。
在一些实施方式中，R2为-C(O)-。
在一些实施方式中，R2是至R1的直接共价键。
在一些实施方式中，在R1和R2之间存在共价键，并且R1-R2是-OCH2CH2OCH2-。
在一些实施方式中，在R1和R2之间存在共价键，并且R1-R2是-OCH2CH2OCH2CH2-。
在一些实施方式中，在R1与R2之间存在共价键，并且R1-R2为-OCH2CH2OCH2CH2OCH2-。
在一些实施方式中，在R1和R2之间存在共价键，并且R1-R2是-OCH2CH2OCH2C(O)-。
在一些实施方式中，RA为H。
在一些实施方式中，RB为H。
在一些实施方式中，RC为H。
在一些实施方式中，RD为H。
一些实施方式包括任选取代的5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-g]异喹啉-2-酮、任选取代的7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基氨基甲酸酯、任选取代的7-(甲基氨基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-羧酰胺、任选取代的N-羟基-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷基-2-基)甲氧基)异喹啉-6-羧酰胺、任选取代的7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-6-羧酰胺、任选取代的5-((5-氧代吡咯烷基-2-基)甲氧基)-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-1,3(2H)-二酮、任选取代的(E)-3-(羟基亚氨基)-5-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-g]异喹啉-2-酮、任选被取代的5-(((6-(2,2-二氟乙酰基)-7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮、任选取代的45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,3)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选地取代45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的45-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,3)-吡咯烷杂环十蕃-16-甲酰胺、任选取代的45-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环十蕃-16-甲酰胺、任选取代的12-氧代-3,5,8-三氧杂-1(4,3)-噁唑烷杂-4(1,7)-异喹啉杂环九蕃-46-甲酰胺、任选取代的42-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(4,3)-咪唑啉杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的(43aR,46aR)-5-氧代-41,42,43,43a,44,45,46,46a-八氢-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(6,2)-环戊[c]吡咯杂环十蕃-16-甲酰胺、任选取代的5-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(3,1)-氮杂环丁烷杂环十蕃-16-甲酰胺、任选取代的6-甲氧基-1-(2-(5-(氧代吡咯烷-2-基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺、任选取代的(43aR,46aS)-43,5-二氧代-41,42,43,43a,44,45,46,46a-八氢-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(1,5)-吡咯并[3,4-c]吡咯杂环十蕃-16-甲酰胺、任选取代的7-甲氧基-1-(2-(5-氧代吡咯烷-2-基)环丙基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的7-甲氧基-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-咪唑并[1,2-a]吲哚-6-甲酰胺、任选取代的6-甲氧基-1-(2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺、任选取代的7-甲氧基-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)萘并[2,3-b]噻吩-6-甲酰胺、任选取代的7-甲氧基-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑并[3,2-a]吲哚-6-甲酰胺、任选取代的7-甲氧基-1-甲基-9-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并[f]吲哚-6-甲酰胺、任选取代的3-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)磺酰基)-2-萘酰胺、任选取代的5-甲氧基-3-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-6-甲酰胺、任选取代的3-氨基-6-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯并[g]喹喔啉-2(1H)-酮、任选取代的7-甲氧基-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)萘并[2,3-b]呋喃-6-甲酰胺、任选取代的6-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-3,4-二氢苯并[g]喹喔啉-2(1H)-酮、任选取代的7-甲氧基-9-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噁唑并[3,2-a]吲哚-6-甲酰胺、任选取代的6-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)苯并[g]喹喔啉-2(1H)-酮、任选取代的(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-硫代甲酰胺、任选取代的(S)-S-(7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基)硫代氨基甲酸酯、任选取代的(S)-O-(7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基)硫代氨基甲酸酯、任选取代的(S)-1-(7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基)硫脲、任选取代的(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-硫代S-甲酸、任选取代的(S,E)-1-(7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基)-2-甲基胍、任选取代的S-甲基(S)-(7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基)硫代氨基甲酸酯、任选取代的(S)-(7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基)氨基甲酸甲酯、任选取代的(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(S)-1-(3-羟基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-6-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酰胺、任选取代的(S)-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(42S,43R)-43-乙基-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的(42S,43R)-43-甲基-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的(42S,43R)-45-氧代-43-丙基-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的1-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((3R,4S)-3-氨基-4-乙基吡咯烷-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((3R,5S)-3-氨基-5-羟基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(S)-1-(3-氨基哌嗪-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(42S,43R)-43-甲基-45-氧代-14-(丙-1-炔-1-基)-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的41H-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(5,1)-三氮唑杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的(S)-2-氨基-7-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-c]异喹啉-8-甲酰胺、任选取代的(S)-2-氨基-7-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)噻唑并[5,4-c]异喹啉-8-甲酰胺、任选取代的(S)-2-氨基-7-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)噁唑并[5,4-c]异喹啉-8-甲酰胺、任选取代的1-((((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(42S,43S,44S)-44-氟-43-甲基-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的(42S,43S,44S)-43-乙基-44-氟-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺、任选取代的1-((3S,4R)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(S)-1-(3-(2-氰基乙酰胺基)哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-7-甲氧基-1-(哌啶-3-基氨基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-1-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-7-甲氧基-1-(哌啶-3-基硫基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-1-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)硫基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-7-甲氧基-1-(哌啶-3-基磺酰基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-1-((1-(2-(氰基乙酰基)哌啶-3-基)磺酰基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-1-((1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-4-溴-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氰基-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的(R)-7-甲氧基-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的7-甲氧基-1-((((2S,3R)-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((3S,5S)-3-氨基-5-乙基哌啶-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((3S,5S)-3-氨基-5-乙基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((3S,4R)-3-氨基-4-乙基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((3S,4R)-3-氨基-4-乙基哌啶-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((((3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((((3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺、任选取代的1-((((3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺、或任选取代的1-((((3S,4S)-4-氟-3-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺。
一些实施方式包括本文描述的任何化合物或任何结构，其中本文描述的任何化合物或任何结构可以任选地被取代。
一些实施方式包括下表I中的化合物之一，其中以下化合物中的任何一个可以任选地被取代。
表I
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包含式1的化合物的药物组合物可以适于口服或肠胃外，例如静脉内、肌内、局部、腹膜内、鼻、颊、舌下或皮下给药，或通过呼吸道以以下形式给药：例如，气雾剂或空气悬浮的细粉。式1化合物的剂量可以根据给药途径、体重、年龄，所治疗疾病的类型和状况而变化。本文提供的药物组合物可以任选地包含两种或更多种式1的化合物而没有另外的治疗剂，或者可以包含另外的治疗剂(即，不同于本文提供的化合物的治疗剂)。例如，主题化合物可以与至少一种其他治疗剂组合使用。治疗剂包括但不限于本领域已知的抗生素、止吐剂、抗抑郁剂和抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒剂和抗癌剂。药物组合物可用于治疗与患者中IRAK过度表达有关的癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病和自身炎性疾病。本文中的术语“患者”是指哺乳动物(例如人或动物)。在一些实施方式中，患者患有癌症。
本文所述的药物组合物可以通过将式1的化合物与至少一种药学上可接受的惰性成分如载体、赋形剂、填充剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂等进行组合而制备，所述惰性成分是根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择，如在例如《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)，2005中描述，其公开内容通过引用整体并入本文。活性成分和载体的相对比例可以例如通过化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准药学实践来确定。
一些实施方式包括治疗与IRAK4过表达相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式1的化合物或包含式1的化合物的药物组合物。在本文中，术语“治疗有效量”是指主题化合物或包含主题化合物的药物组合物的量，足以有效抑制IRAK4酶并因此在与IRAK4过度表达相关的癌症、自身免疫、炎性疾病和自身炎症性疾病的治疗中提供益处，以延迟或最小化与IRAK4过度表达相关的癌症、自身免疫、炎性疾病和自身炎症性疾病相关的症状、或减轻疾病或感染或其病因。术语“治疗”是指引起治疗上有益的效果，例如改善现有症状、改善症状的根本原因，推迟、预防疾病的进一步发展或减轻若不进行治疗预期会出现的症状的严重程度。
实验部分：
通用合成方法：
可以使用以下方案1-7中所述的方案合成本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。将理解的是，所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，均被选择为该反应的条件标准，本领域技术人员应容易理解。有机合成领域的技术人员应理解，最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。另外，本领域技术人员将认识到，在许多情况下，这些化合物将是立体异构体的混合物，可以使用常规技术(例如但不限于结晶、正相色谱法、反相色谱和手性色谱法)在合成方案的各个阶段进行分离，从而得到单个对映体。有关所有保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski，在“保护基”中，乔治蒂姆韦拉格斯图加特，纽约，1994年；以及Theodora W.Greene和Peter GM Wuts，在“有机合成中的保护基”中，威利出版公司(Wiley Interscience)，第3版，1999年。方案1-5是用于合成本发明化合物的代表性方法。它们不以任何方式限制本发明的范围。
方案1
其中X、X’和Y’分别独立地为C或N；z＝0或1；LG是诸如Cl的离去基团。
方案1说明了制备式I化合物的方法。在合适的碱(例如Cs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS)存在下，将具有可置换的离去基团(例如氯)的化合物1-1用化合物1-2处理以提供式1-3的产物。如果需要，可以进行进一步的转化以提供式1-4的产物。例如，可以使其中R12＝CN的式1-3的化合物进行腈水解反应以提供其中R12＝CONH2的式1-4的化合物。在其他情况下，其中R12＝CO2H的式1-3化合物可以进一步用试剂(例如NH2OH、MeSO2NH2、NH2CN、NaSH)处理，以衍生官能团。或者式1-3化合物，其中R12是卤素，例如Br或I，可以以本领域技术人员已知的各种方式进行转化，例如用TMSN3和铜催化剂处理，或Pd催化的布赫瓦尔德-哈特维格(Buchwald-Hartwig)胺化反应，引入胺基，可以进一步衍生化以提供式1-4的产物，其中R12是官能化的胺或硫醇，例如乙酰基胺、氨基甲酰基胺、甲氧基甲酰胺、脒、甲硫基甲酰胺、硫代氨基甲酸酯和硫脲。
方案2
方案2说明了另一种制备式I化合物的方法。该方法使用本领域技术人员已知的多种方法，例如光延(Mitsunobu)反应，提供式2-1的化合物与式2-2的化合物的烷基化，以提供式2-3的产物。或者，可使用具有离去基团(例如TsO)的式2-2化合物在碱的存在下，将式2-1化合物进行烷基化。可以如方案1中所述实施式2-3的化合物中R12的进一步转化以提供式2-4的产物。
方案3
方案3说明了制备如上所述的式1-1化合物的方法。随后，通过与卤素，例如I2反应，将式3-1的化合物卤化，然后用烷基化试剂，例如MeI烷基化，以提供式3-3的酯。然后通过与合适的还原剂(例如NaBH4或LiBH4)在溶剂(例如THF)中反应，将生成的酯还原为式3-4的化合物。使用本领域技术人员已知的方法，将式3-4的醇氧化为式3-5的醛。异喹啉环随后通过与氨基乙醛缩醛反应，然后用三氟化硼醚化物处理而形成，如合成通讯(SyntheticCommunications)1999，29(9)，1617页中所述。将所得的式3-6的异喹啉氰化，得到式3-7的腈。用合适的氧化剂例如H2O2或m-CPBA氧化，得到式3-8的异喹啉N-氧化物。通过本领域技术人员已知的方法，经常是通过使用POCl3进行的卤化提供式1-1的中间体(LG＝Cl)。
方案4
其中PG是保护基，例如Bn。
方案4说明了制备适合于其中形成大环的这些情况的式I化合物的方法。在合适的碱(例如Cs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS)存在下，将具有可置换的离去基团(例如，如氯)的式4-1化合物用int-1处理，以提供式4-2产物。使用本领域技术人员已知的方法进行进一步的转化，例如脱保护和碱催化置换，以提供式4-4的产物，其中CN可以进行腈水解反应以提供式4-5的化合物，其中R12＝CONH2。在其他情况下，可以用如NH2OH、MeSO2NH2、NH2CN的试剂进一步处理其中R12＝CO2H的式4-5化合物，以衍生官能团。
方案5
或者，如方案5所示，可以改变反应顺序以改变整体合成，以允许在制备的不同阶段在分子的不同位置发生变化。例如，在方案5中，首先将式5-1的化合物脱保护，然后使用本领域技术人员已知的方法与int-2反应，例如光延(Mitsunobo)反应(R25＝H)或置换反应(R25＝Ts或Ms)，提供式5-2的化合物。将式5-3的化合物环化，然后进一步转化，可以得到式5-5的化合物。在一些情况下，如方案1中所述，式5-5的化合物可以进一步衍生为式5-6的化合物。
方案6
方案6说明了一种制备式I化合物的方法。在合适的碱(例如Cs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS、KOH)存在下，将式6-1化合物与在其上具有离去基团(例如，如氯)的式1-2化合物反应以提供式6-2的产品。如果需要，可以进行进一步的转化以提供式6-3的产物。例如，可以使其中R12＝CN的式6-2的化合物进行腈水解反应以提供其中R12＝CONH2的式6-3的化合物。
方案7
方案7说明了制备式I化合物的方法。在合适的碱(例如Cs2CO3、NaH、tBuOK、KHMDS)存在下，将具有可置换的离去基团(例如，如氯)的化合物7-1用化合物1-2处理以提供式7-2的产物。然后将式7-2的化合物卤化以提供式7-3的化合物，其中R14是卤素，例如Br或I。可以以本领域技术人员已知的多种方式对式7-3的化合物进行转化，例如，用TMSN3和铜催化剂进行处理，或金属催化的偶联反应以形成碳-碳键或胺。
实验步骤示例：
通常在惰性气氛(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用，包括适当情况下的无水溶剂。产物通常在真空下干燥，然后进行进一步的反应或进行生物学测试。质谱数据是通过液相色谱-质谱(LCMS)仪器报告的。使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。在相关情况下，除非另有说明，否则提供的m/z数据适用于同位素19F、35Cl、79Br和127I。核磁共振(NMR)数据的化学位移以百万分率(ppm，δ)表示，参考了所用氘代溶剂的残留峰，使用常规缩写表示主要峰：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲基亚砜；和CD3OD，氘代甲醇。
通常，在反应之后进行薄层色谱法(TLC)和/或液相色谱-质谱法(LCMS)，并在适当时进行后处理。通过色谱和/或HPLC进行纯化。除非另有说明，所有反应物都是商业获得的。
实施例1
7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基氨基甲酸酯(II)的制备
步骤1：6-碘-7-甲氧基异喹啉2-氧化物(2)的制备
在室温下向化合物1(300mg)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(272mg)。将混合物搅拌3h，然后用饱和NaHCO3和Na2S2O3洗涤。DCM层用无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗化合物2(400mg，收率100％)。
步骤2：1-氯-6-碘-7-甲氧基异喹啉(3)的制备
在室温下向化合物2(2.6g)的DCM(50mL)溶液中缓慢加入POCl3(1.3g)。将所得混合物在室温搅拌16h，然后进行标准后处理程序，得到化合物3(1.18g，产率43％)，为白色固体。LC-MS：[M+H]+320。
步骤3：5-(((6-碘-7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(5)的制备
在-10℃下，向化合物3(1.5g)和化合物4(1.08g)的干燥DMF(100mL)溶液中添加KHMDS(18.8mL，1M)。将得到的混合物在室温下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl淬灭。将混合物用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用PE/EA研磨。收集固体并干燥以提供化合物5(700mg，产率37％)，为黄色固体。LC-MS：[M+H]+302。
步骤4：5-(((6-羟基-7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(6)的制备
向化合物1(500mg，实施例1，化合物5)在DMSO/H2O(4mL/6mL)中的溶液中添加CuI(24mg)，nBu4NOH.5H2O(2.44g)和8-羟基喹哪啶(40mg)。将反应混合物在90℃，Ar下搅拌6h，然后进行标准后处理步骤，得到化合物6(160mg，44％收率)，为黄色油状物。步骤5：7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-基氨基甲酸酯(II)的制备
在0℃下，向化合物6(140mg)的DMF(3mL)溶液中加入ClSO2NCO(137mg)。将反应在室温，Ar下搅拌16h，然后进行标准后处理步骤，得到期望的化合物(II)，为白色固体(17mg，10％)。LC-MS：[M+H]+332.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(br s,1H),7.91(br s,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(br s,1H),7.30(s,1H),7.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(s,1H),4.75-4.64(m,2H),4.57-4.49(m,1H),3.89(s,3H),2.96-2.82(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.10-1.99(m,1H).
实施例2
N-羟基-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺(IV)的制备
步骤1：3-羟基-4-碘苯甲酸(2)的制备
通过漏斗向化合物1(200g)的NH3.H2O(2.9L)溶液中分批加入I2(338g)和KI(264g)的H2O(1.5L)溶液。将混合物在室温搅拌1.5h。在20-35℃下，向混合物中缓慢加入浓HCl，并将混合物搅拌10min(pH<2)。收集沉淀物，并用乙醇/H2O重结晶，得到粗化合物2(141g，产率37％)，为浅黄色固体。
步骤2：4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的制备
向化合物2(140g)的DMF(400mL)溶液中加入K2CO3(293g)。将反应混合物冷却至0℃，并添加MeI(301g)。反应完成后，除去固体并加入水。在标准后处理步骤后，获得呈黄色固体的化合物3(125g，产率81％)。
步骤3：(4-碘-3-甲氧基苯基)甲醇(4)的制备
在室温下，向LiBH4(23.0g)的THF(400mL)溶液中滴加化合物3(155g)的THF(400mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在标准后处理程序后，获得化合物4(128g，产率89％)，为白色固体。
步骤4：4-碘-3-甲氧基苯甲醛(5)的制备
向化合物4(128g)的DCM(500mL)溶液中加入MnO2(337g)。将反应混合物在室温、Ar下搅拌16h。过滤混合物，蒸发滤液，得到化合物5(120g，产率94％)，为黄色固体。
步骤5：6-碘-7-甲氧基异喹啉(7)的制备
向化合物5(104g)在甲苯(1L)中的混合物中加入化合物6(50.0g)和对-TSA(6.8g)。混合物在150℃下搅拌并使用迪安-斯达克分离器持续16h，然后将其冷却至0℃。在0℃下依次滴加TFAA(250g)和BF3.Et2O(169g)。将混合物在室温下搅拌16h，然后将其倒入2MHCl溶液中。将沉淀物悬浮在EtOAc和饱和Na2CO3溶液中。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物7(46.5g，收率40％)，为白色固体。
步骤6：7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(8)的制备
向化合物7(3.0g)的DMSO(30mL)溶液中加入CuCN(2.07g)。将反应混合物在120℃下搅拌16h。加入EtOAc(40mL)，并将不溶固体悬浮在NH3·H2O(40mL)和EtOAc中。收集水相中的不溶固体，用DCM/MeOH(9/1)洗涤，并滤出不溶固体。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到化合物8(1.8g，收率93％)，为黄色固体。
步骤7：6-氰基-7-甲氧基异喹啉2-氧化物(9)的制备
使用与实施例1步骤1相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物8。
步骤8：1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(10)的制备
使用与实施例1步骤2相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物9。
步骤9：7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈(12)的制备
使用与实施例1步骤3相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物10。
步骤10：7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺(13)的制备
将化合物12(600mg)的H2SO4(6mL)溶液在55℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，然后将其滴加至30mL冰冷的浓NH3·H2O中。收集沉淀的固体，将其溶于DCM/MeOH(10/1)中，再次过滤，并将滤液浓缩，得到化合物13(610mg，产率96％)，为黄色固体。
步骤11：7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酸(14)的制备
在0℃下，向化合物13(300mg)的TFA/DCM(10mL/2.5mL)溶液中添加NaNO2(330mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后将其用冰水淬灭。在标准后处理程序后获得化合物14(400mg，产率100％)。
步骤12：N-羟基-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺(IV)的制备
向化合物14(200mg)的DMAc(2.5mL)溶液中加入CDI(189mg)。1h后添加NH2OH·HCl(162mg)，并将混合物在室温搅拌24h。反应溶液通过制备型HPLC直接纯化，得到所需化合物(33mg，收率16％)，为白色固体。LC-MS：[M+H]+332。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(br s,1H),9.29(br s,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(d,J＝5.6Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.03(br s,1H),3.95(s,3H),2.38-2.11(m,4H),1.92-1.88(m,1H).
实施例3
7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺(VII)的制备
步骤1：4-甲基苯磺酸(5-氧代吡咯烷-2-基)甲酯(2)的制备
在0℃下，向化合物1(5.0g)和TsCl(10.6g)在DCM(10mL)中的混合物中加入DMAP(1.1g)和TEA(5.6g)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后加热至室温。将混合物在室温搅拌6h，然后进行标准后处理程序，得到呈白色固体状的化合物2(9.0g，收率77％)。
步骤2：5-(叠氮甲基)吡咯烷-2-酮(3)的制备
向化合物2(4.0g)的DMF(30mL)溶液中加入NaN3(1.44g)。将混合物在60℃，N2下搅拌过夜。冷却至室温后，将DCM加入到混合物中。经过标准后处理程序，获得化合物3，为无色油状物(1.97g，收率95％)。
步骤3：5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(4)的制备
向化合物3(1.97g)的EtOH(55mL)溶液中添加Pd/C(10％wt，400mg)。将所得混合物在1atm的H2气氛下于室温搅拌5h。将混合物过滤并将滤液浓缩并纯化，得到化合物4，为黄色油状物(620mg，收率15％)。
步骤4：7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-6-甲腈(6)的制备
将化合物5(600mg)和化合物4(558mg)在CH3CN(3.5mL)中的混合物在90℃下搅拌20分钟。除去溶剂，并将残余物在N2气氛下于120℃加热4h。通过柱色谱法进行纯化，得到化合物6，为黄色固体(130mg，收率8％)。
步骤5：7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-6-甲酰胺(VII)的制备
向化合物6(200mg)的DMSO(3mL)溶液中添加K2CO3(466mg)和H2O2(30％，780uL)。将混合物在N2气氛下搅拌3h，然后将其用Me2S(1320uL)淬灭。添加EA，并将混合物过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC纯化，得到化合物7，为黄色固体(100mg，产率47％)。LC-MS：[M+H]+315。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.81-7.77(m,3H),7.68(s,1H),7.66(br s,1H),7.46(t,J＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝6.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.96-3.85(m,1H),3.61-3.46(m,2H),2.28-2.03(m,3H),1.93-1.78(m,1H)。
实施例4
45-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环十蕃-16-甲酰胺(IX)的制备
步骤1：4-甲基苯磺酸2-(2-氯乙氧基)乙酯(2)的制备
以与实施例3中的化合物2相同的方式制备化合物2(1.4g，收率63％，无色油状物)，不同之处在于使用化合物1。
步骤2：1-氯-7-羟基异喹啉-6-甲腈(4)的制备
在室温下向化合物3(1.7g)的二氯乙烷溶液中添加AlCl3(970mg)。将混合物在95℃下搅拌4h，然后用水淬灭。在标准后处理程序后，获得化合物4(1.2g，产率75％)，为黄色固体。LC-MS：[M+H]+205。
步骤3：1-氯-7-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)异喹啉-6-甲腈(5)的制备
在室温下，向化合物4(1.5g)和化合物2(2.0g)的DMF溶液中加入Cs2CO3(4.80g)。将混合物在65℃下搅拌2h。在标准后处理程序后获得呈黄色固体的化合物5(700mg，产率31％)。LC-MS：311[M+H]+。
步骤4：7-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈(7)的制备
以与实施例2中的化合物12相同的方式制备呈黄色固体的化合物7(200mg，产率23％)，不同之处在于使用了化合物5。LC-MS：[M+H]+390
步骤5：45-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)吡咯烷杂环十蕃-16-甲腈(8)的制备
在室温下向化合物7(200mg)的无水DMF(50mL)溶液中加入Cs2CO3(334mg)。将所得混合物在70℃下搅拌16h。标准后处理程序后，获得化合物8(45mg，产率25％)，为黄色固体。LC-MS：[M+H]+354
步骤6：45-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环十蕃-16-甲酰胺(IX)的制备
以与化合物VII相同的方式合成化合物IX(28mg，产率59％)。LC-MS：[M+H]+372。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,1H),7.97(br s,2H),7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.02(d,1H),4.26(m,1H),4.11(t,2H),3.90-4.01(m,2H),3.79(t,2H),3.65(m,2H),3.30-3.42(m,2H),2.06-2.23(m,3H),1.81(m,1H).
实施例5
(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-硫代甲酰胺(XI)的制备
步骤1：(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈(3)的制备
以与实施例2中的化合物12同样的方式制备为淡黄色固体的化合物3(400mg，收率59％)，不同之处在于使用了化合物2。
步骤2：(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-硫代甲酰胺(XI)
将P4S10(2.1g)的乙醇溶液在室温下搅拌0.5h。加入化合物3(140mg)，并将所得溶液在80℃下搅拌2.5h。浓缩反应溶液，并通过制备型HPLC纯化，得到期望的化合物XI(27mg，17％)，为白色固体。LC-MS：332[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(br s,1H),9.58(brs,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),4.51-4.47(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.94(s,3H),2.34-2.17(m,3H),1.92-1.87(m,1H).
实施例6
(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-硫代S-甲酸(XIII)的制备
步骤1：(S)-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酰胺(2)的制备
以与实施例2中的化合物13同样的方式合成为黄色固体的化合物2(200mg，收率94％)，不同之处在于使用了化合物1。
步骤2：(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-甲酸(3)的制备
以与实施例2中的化合物14相同的方式制备呈黄色固体的化合物3(265mg，产率100％)，不同之处在于使用了化合物2。
步骤3：(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-羰基氯(4)的制备
将化合物3(150mg)和SOCl2(2.5mL)的溶液在回流下搅拌16h。除去溶剂，得到化合物4(180mg，收率100％)，为无色胶状物。LC-MS：[M+H]+331。
步骤4：(S)-7-甲氧基-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-6-硫代S-甲酸(XIII)的制备
向NaSH(450mg)的H2O(5mL)溶液中加入化合物4(180mg)的丙酮(25mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应溶液浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到期望的化合物XIII(40mg，收率22％)，为黄色固体。
LC-MS：[M+H]+333。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.81(s,3H),2.35-2.16(m,3H),1.92-1.87(m,1H)。
实施例7
5-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(3,1)-氮杂环丁烷杂环十蕃-16-甲酰胺(XIV)的制备
步骤1：制备3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2)
在-15℃下，向化合物1(2.5g)的无水THF(30mL)溶液中加入LiAlH4(883mg)。将混合物在-15℃-10℃搅拌0.5h，然后进行标准后处理程序，得到化合物2(1.5g，收率69％)，为无色油状物。
步骤2：制备3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3)
在室温下，向化合物2(3.4g)、咪唑(2.7g)和DMAP(222mg)的无水DCM(50mL)溶液中滴加TBDPSCl(5.2g)。将混合物在室温搅拌2h。在标准后处理程序后获得化合物3(6.5g，产率84％)。
步骤3：制备3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(4)
将化合物3(5.5g)在室温下溶于HCl/二噁烷(4mol/L的二噁烷溶液，50mL)。将混合物在室温搅拌2h，然后将其浓缩。将残余物溶解在DCM中，并用TEA将溶液调节至pH＞7。除去溶剂，残余物通过快速柱色谱纯化，得到化合物4(2.3g，收率55％)，为无色油状物。
步骤4：制备2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(7)
在室温下向化合物5(10.0g)的tBuOH(100mL)溶液中加入tBuOK(8.1g)。将混合物在室温搅拌0.5h，然后加入化合物6(12.8g)。将混合物在室温搅拌16h。在标准后处理程序后获得化合物7(7.0g，产率40％)。
步骤5：制备2-(2-羟基乙氧基)乙酸叔丁酯(8)
在室温下向化合物7(7g)的乙醇(70mL)溶液中加入10％Pd/C(700mg)。将混合物在H2下于室温搅拌16h。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩得到化合物8(4.0g，收率87％)，为无色油状物。
步骤6：制备2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(9)
以与实施例4中的化合物2相同的方式制备为无色油状物的化合物9(2.7g，收率36％)，不同之处在于使用了化合物8。
步骤7：制备2-(2-((1-氯-6-氰基异喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(11)
使用与实施例4中的化合物5相同的方法，合成为白色固体的标题化合物(2.1g，收率77％)，不同之处在于使用了化合物9。
步骤8：制备2-(2-((1-氯-6-氰基异喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙酸(12)
将化合物11(1.4g)在室温下溶解于HCl/二噁烷(4mol/L的二噁烷溶液，10mL)中。将混合物在室温搅拌2h。收集沉淀物，干燥，得到为黄色固体的化合物12(1.0g，收率85％)。步骤9：制备7-(2-(2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)-1-氯异喹啉-6-甲腈(13)
在室温下向化合物12(200mg)、TEA(265mg)和HATU(497mg)的DMF(10mL)溶液中加入化合物4(232mg)。将混合物在室温搅拌16h。在标准后处理程序后，获得为白色固体的化合物13(230mg，产率58％)。
步骤10：制备1-氯-7-(2-(2-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)异喹啉-6-甲腈(14)
在室温下向化合物13(230mg)的THF(50mL)溶液中加入TBAF(0.75mL，1M的THF溶液)。将所得混合物在室温搅拌16h。在标准后处理程序后，获得化合物14(45mg，产率32％)，为白色固体。
步骤11：制备5-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(3,1)-氮杂环丁烷杂环十蕃-16-甲腈(15)
根据实施例4步骤5合成标题化合物15(12mg，产率44％，白色固体)，不同之处在于使用NaH和化合物14。
步骤12：制备5-氧代-2,7,10-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(3,1)-氮杂环丁烷杂环十蕃-16-甲酰胺(XIV)
以与化合物IX相同的方式制备化合物XIV。LC-MS：[M+H]+358。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),4.94-4.92(m,2H),4.83-4.74(m,2H),4.57-4.50(m,2H),4.40-4.36(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.14-3.98(m,3H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.16-3.12(m,1H).
实施例8
12-氧代-3,5,8-三氧杂-1(4,3)-噁唑烷杂-4(1,7)-异喹啉杂环九蕃-46-甲酰胺(XVII)的制备
步骤1：制备7-(苄氧基)-1-氯异喹啉-6-甲腈(4)
向化合物4a(3.1g)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(8.4g)和BnBr(10.4g)。将混合物在30℃下搅拌16h。标准后处理程序后，获得化合物4(1.6g，收率37％)，为黄色固体。
步骤2：制备4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(3)
向化合物1(20.0g)在H2O(100mL)中的溶液中添加Na2CO3(78g)和化合物2(21.5g)。将反应混合物在室温搅拌16h。在标准后处理程序后，获得化合物3(15.0g，产率58％)，为白色固体。
步骤3：制备7-(苄氧基)-1-((2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈(5)
以与实施例4中的化合物7相同的方式制备化合物5(51mg，收率40％)，不同之处在于使用了化合物3、化合物4和NaH。
步骤4：制备7-(苄氧基)-1-((3-((2-氯乙氧基)甲基)-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)异喹啉-6-甲腈(7)
在0℃下，向NaH(15mg，60％)的DMF(1mL)溶液中加入化合物5(30mg)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。加入化合物6(60mg)，并将溶液在30℃下搅拌3h。标准后处理程序后，获得化合物7(22mg，产率59％)，为灰色固体。
步骤5：制备1-((3-((2-氯乙氧基)甲基)-2-氧代噁唑烷-4-基)甲氧基)-7-羟基异喹啉-6-甲腈(8)
将化合物7(300mg)和Pd/C(150mg，10％)的EtOAc(15mL)混合物在H2气氛下于40℃搅拌1h。将反应混合物过滤并浓缩，得到化合物8(230mg，收率95％)，为黄色固体。
步骤6：制备12-氧代-3,5,8-三氧杂-1(4,3)-噁唑烷杂-4(1,7)-异喹啉杂环九蕃-46-甲腈(9)
将化合物8(100mg)和K2CO3(110mg)在DMF(10mL)中的混合物在N2气氛下于95℃搅拌90h。在标准后处理程序后，获得呈灰色固体的化合物9(20mg，22％产率)，并用作粗产物。
步骤7：制备12-氧代-3,5,8-三氧杂-1(4,3)-噁唑烷杂-4(1,7)-异喹啉杂环九蕃-46-甲酰胺(XVII)
使用与实施例4步骤6相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物9。LC-MS：[M+H]+360。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(br s,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),5.89(br s,1H),4.98-4.92(m,1H),4.88-4.86(m,1H),4.79-4.73(m,2H),4.63-4.59(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.81-3.76(m,1H).
实施例9
制备(S)-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺(XVIII)
步骤1：(S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(2)的制备
以与实施例7中的化合物3相同的方式制备化合物2(2.5g，收率82％)，不同之处在于使用了化合物1。
步骤2：(S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2-氯乙氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(4)的制备
在-50℃下，向化合物2(2.2g)的无水THF(50mL)溶液中滴加正丁基锂(1.6mol/L的己烷溶液，4.78mL)。将混合物在-50至-10℃下搅拌0.5h，然后在-10℃下加入化合物3(884mg)。将混合物在室温搅拌16h。在标准后处理程序后获得化合物4(1.7g，产率61％)。步骤3：(S)-7-(2-((2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)乙氧基)-1-氯异喹啉-6-甲腈(6)的制备
使用与实施例4步骤3相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物4。
步骤4：(S)-1-氯-7-(2-((2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)乙氧基)异喹啉-6-腈(7)的制备
使用与实施例7步骤10相同的方法合成了标题化合物，不同之处在于使用了化合物6。
步骤5：(S)-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲腈(8)的制备
使用与实施例7中的化合物15同样的方式合成化合物8(173mg，收率48％)，不同之处在于使用了化合物7。
步骤6：(S)-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺(XVIII)的制备
使用与实施例7步骤12相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物8。LC-MS：[M+H]+358。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.26(s,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.83(br s,1H),7.74(br s,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),4.79-4.65(m,4H),4.53-4.49(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.74-3.70(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.82-1.77(m,1H).
实施例10
(42S,43R)-43-乙基-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺(XIX)的制备
步骤1：(7R)-7-乙基-3,3-二甲基四氢-3H,5H-吡咯并[1,2-c]噁唑-5-酮(2)的合成
将溴化亚铜-二甲基硫醚复合物(10.3g)和化合物1(3g)在THF(120mL)中的悬浮液冷却至-70℃，并缓慢加入MgEtBr(33.3mL，3M)溶液。将混合物在-70℃下搅拌20分钟，然后缓慢加入TMCSI(6mL)。添加完成后，将混合物再保持1h，然后加热至室温。经标准后处理程序获得标题化合物，为无色油状物(2.0g，收率57％)。
步骤2：(4R,5S)-4-乙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(3)的合成
向化合物2(640mg)在8.1mL CH3CN和0.9mL水的搅拌溶液中加入p-TsOH(300mg)。将反应混合物在90℃加热2h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并将残余物通过色谱纯化，得到标题化合物(430mg，收率86％)。
步骤3：(4R,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基吡咯烷-2-酮(4)的合成
使用与实施例7步骤2相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物3。
步骤4：(4R,5S)-5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2-氯乙氧基)甲基)-4-乙基吡咯烷-2-酮(5)的合成
使用与实施例10中的化合物4同样的方式合成化合物5，不同之处在于使用了化合物4。
步骤5：7-(2-(((2S,3R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)乙氧基)-1-氯异喹啉-6-甲腈(6)的合成
使用与实施例10中的化合物6同样的方式合成化合物6(330mg，收率90％)，不同之处在于使用了化合物5。
步骤6：1-氯-7-(2-(((2S,3R)-3-乙基-2-(羟甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)甲氧基)乙氧基)异喹啉-6-甲腈(7)的合成
使用与实施例10步骤4相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物6。步骤7：(42S,43R)-43-乙基-45-氧代-2,6,9,-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲腈(8)的合成
使用与实施例10中的化合物8同样的方式制备化合物8(115mg，收率70％)，不同之处在于使用了化合物7。
步骤8：(42S,43R)-43-乙基-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺(XIX)的合成
使用与化合物XVIII相同的方法合成标题化合物，不同之处在于使用化合物8。LC-MS：[M+H]+386.1。1H NMR(400MHz,DMSO)1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),8.24(s,1H),7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.55(d,J＝5.9Hz,1H),4.83(d,J＝9.6Hz,1H),4.75(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),4.64-4.51(m,3H),4.33(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),3.94(t,J＝6.1Hz,1H),3.88(s,2H),2.37-2.30(m,2H),1.73-1.52(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例11
(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺的制备(XX)
步骤1：(S)-(1-(6-氰基-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
向1-氯-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(218mg)在DIPEA(4.0mL)中的溶液中加入化合物1(300mg)。将混合物在120℃下搅拌8h。在标准后处理程序后获得标题化合物2，为黄色固体(170mg，产率45％)。
步骤2：(S)-(1-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
使用与化合物XVIII同样的方式制备化合物3(黄色固体，81mg，收率77％)，不同之处在于使用了化合物2。
步骤3：(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XX)的合成
将化合物3(81mg)在4M HCl/二噁烷(3mL)中的混合物在室温搅拌2h。在标准后处理程序后获得标题化合物XX(23mg，产率38％)。
LC-MS：[M+H]+301.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.19-8.11(m,1H),7.83(brs,1H),7.58(s,2H),7.39-7.33(m,1H),6.04(brs,1H),4.06(s,3H),3.61-3.48(m,2H),3.25-2.89(m,3H),2.05-1.81(m,2H),1.48-1.27(m,2H).
实施例12
(S)-1-(3-羟基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXI)的制备
步骤1：(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶(2)的合成
以与实施例10中的化合物4相同的方式制备化合物2(1.6g，收率51％)，不同之处在于使用了化合物1和TBSCl。
步骤2：(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(4)的合成
以与实施例11中的化合物2相同的方式制备化合物4(无色油状物，340mg，收率62％)，不同之处在于使用了化合物2。
步骤3：(S)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(5)的合成
以与实施例11中的化合物3相同的方式合成化合物5(黄色固体，305mg，产率97％)，不同之处在于使用了化合物4。
步骤4：(S)-1-(3-羟基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXI)的合成
以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成化合物XXI(黄色固体，200mg，产率92％)，不同之处在于使用了化合物5。LC-MS：[M+H]+302.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),8.01(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.39(d,J＝5.7Hz,1H),4.98(d,J＝4.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.87(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.54(d,J＝9.7Hz,1H),3.46(d,J＝12.7Hz,1H),3.00(t,J＝10.1Hz,1H),2.88(dd,J＝11.9,8.3Hz,1H),2.02-1.82(m,2H),1.71(m,1H),1.53-1.37(m,1H).
实施例13
(S)-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺(XXII)的制备
步骤1：(S)-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-6-甲腈(3)的合成
以与实施例11中的化合物2相同的方式制备化合物3(黄色固体，490mg，产率72％)，不同之处在于使用了化合物2。
步骤2：(S)-4-碘-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-6-甲腈(4)的合成
在室温下向化合物3(490mg)的DMF(15mL)溶液中加入NIS(409mg)。将得到的混合物在室温搅拌1h。在标准后处理程序后获得标题化合物，为黄色固体(570mg，产率82％)。步骤3：(S)-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲腈(5)的合成
在室温下向化合物4(42mg)在THF(2mL)中的悬浮液中加入丙炔(4mL)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg)、CuI(5mg)、DIPEA(26mg)，且混合物被N2置换了三次。将混合物在微波反应器上加热至110℃2h。在标准后处理程序后获得标题化合物，为黄色固体(16.7mg，产率50％)。LC-MS：[M+H]+335.1。
步骤4：(S)-7-甲氧基-1-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺(XXII)的合成
使用与化合物XX同样的方式制备化合物XXII(黄色固体，81mg，收率77％)，不同之处在于使用了化合物5。LC-MS：[M+H]+353.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-3.31(m,1H),7.99(s,1H),7.90-7.88(m,3H),7.80-7.77(m,2H),4.1(s,3H),3.86-3.78(m,1H),3.62-3.55(m,2H),2.31-2.12(m,2H),2.1(s,3H),2.01-1.81(m,2H).
实施例14
1-((1S,3S)3-氨基环戊基)-6-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酰胺(XXIII)的制备
步骤1：(1R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环戊基甲磺酸酯(2)的合成
以与实施例3中的化合物2相同的方式制备化合物2(白色固体，208mg)，不同之处在于使用化合物1和MsCl。
步骤2：4-氨基-5-碘-2-甲氧基苄腈(4)的合成
以与实施例14中的化合物4相同的方式制备化合物4(2.02g，产率74％)，不同之处在于使用了化合物3和AcOH。
步骤3：4-氨基-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲氧基苄腈(5)的合成
以与实施例14中的化合物5相同的方式制备化合物5(黄色固体，1.03g，产率88％)，不同之处在于使用化合物4和TEA。
步骤4：6-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酰胺(6)的合成
将化合物5(1.03g)和KOH(0.75g)在甲苯(20mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后将混合物浓缩并纯化，得到标题化合物(361mg，产率47％)。
步骤5：((1S,3S)-3-(5-氨基甲酰基-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(7)的合成
将化合物6(100mg)、化合物2(180mg)和KOH(140mg)在DMF(5ml)中的混合物在80℃搅拌1h。然后将混合物浓缩并通过制备型TLC纯化，得到标题化合物7(66mg，收率35％)。步骤6：1-((1S,3S)-3-氨基环戊基)-6-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酰胺(XXIII)的合成
以与化合物XX相同的方式合成标题化合物XXIII(37mg，产率100％)，不同之处在于使用了化合物7。LC-MS：[M+H]+274.1。
实施例15
(42S,43R)-45-氧代-43-丙基-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺(XXIV)的制备
以与化合物XIX相同的方式合成化合物XXⅣ(25mg，产率52.9％)，不同之处在于使用了PrMgBr。LC-MS：[M+H]+400.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.01(d,J＝5.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),5.92(s,1H),4.98(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),4.88(d,J＝9.5Hz,1H),4.71(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.63(d,J＝9.5Hz,1H),4.59(dd,J＝14.2,3.1Hz,1H),4.41(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.06(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,1H),3.92(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.51(d,J＝8.4Hz,2H),1.41(m,4H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例16
(42S,43R)-43-甲基-45-氧代-2,6,9-三氧杂-1(1,7)-异喹啉杂-4(2,1)-吡咯烷杂环九蕃-16-甲酰胺(XXV)的制备
以与化合物XIX同样的方式合成化合物XXV(白色固体，73mg，收率67％)，不同之处在于使用了MeMgBr。LC-MS：[M+H]+372.1。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.25(s,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),4.77(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),4.66(td,J＝5.9,5.2,2.0Hz,3H),4.51(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),4.31(dd,J＝10.9,7.4Hz,1H),4.08-3.99(m,1H),3.95(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),3.69(dd,J＝13.3,4.0Hz,1H),2.65(p,J＝7.2Hz,1H),2.43(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),2.21(dd,J＝16.2,7.9Hz,1H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例17
1-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXVI)
以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成了化合物XXVI(黄色固体，69mg，产率48％)，不同之处在于使用了((4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS：[M+H]+329.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(s,1H),3.98(s,3H),3.39(m,2H),3.23-3.11(m,4H),2.49(s,2H),1.77-1.64(m,2H),1.47(d,J＝14.6Hz,2H),0.97(s,3H).
实施例18
1-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXVII)的制备
以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成化合物XXVII(10mg，产率34％)，不同之处在于使用哌啶-4-基氨基甲酸苄酯。LC-MS：[M+H]+301.4。
实施例19
1-((((2S,3R)-3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXVIII)的制备
以与实施例11中化合物XX的相同的方式制备化合物XXVIII(白色固体，33mg，产率52％)，不同之处在于使用化合物(4R,5S)-5-(氨基甲基)-4-乙基吡咯烷-2-酮。LC-MS：[M+H]+343.1。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.74(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.38(t,J＝5.3Hz,1H),6.93(d,J＝5.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.97-3.88(m,1H),3.83(ddd,J＝13.1,5.8,4.0Hz,1H),2.39(q,J＝7.9Hz,1H),2.20(dd,J＝16.2,8.2Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.43(ddd,J＝13.7,9.1,7.2Hz,1H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例20
(R)-7-甲氧基-1-(哌啶-3-基氨基)异喹啉-6-甲酰胺(XXIX)的制备
以与实施例11中化合物XX相同的方式合成化合物XXIX(76mg，产率66％)，不同之处在于使用(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC-MS：[M+H]+301.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.92(m,1H),8.70(s,1H),8.24-8.19(d,J＝20.0Hz,1H),7.92-7.82(d,J＝40Hz,2H),7.62(s,1H),7.22(s,1H),4.53(s,1H),4.07(s,3H),3.21-3.17(m,2H),3.15-3.00(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.90-1.82(m,2H).
实施例21
(R)-1-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXX)的制备
以与实施例22中的化合物XXXI相同的方式合成化合物XXX(3mg，收率12％)，不同之处在于使用化合物XXIX。LC-MS：[M+H]+368.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.9Hz,1H),7.87-7.76(m,2H),7.68(d,J＝12.8Hz,2H),7.08(d,J＝38.6Hz,1H),6.98(dd,J＝12.8,5.7Hz,1H),4.41(dd,J＝129.1,11.1Hz,1H),4.11(dd,J＝31.5,12.8Hz,3H),3.99(s,3H),3.66(d,J＝12.1Hz,1H),2.98(dd,J＝20.6,10.2Hz,2H),2.82-2.55(m,1H),2.10(s,1H),1.90-1.40(m,2H).
实施例22
(R)-1-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)硫代)-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXXI)的制备
在室温下，向化合物1(190mg，以与实施例11中化合物XX相同的方式合成，不同之处在于使用了(R)-3-巯基哌啶-1-甲酸叔丁酯)在DCM(10mL)中的悬浮液中加入化合物10(61mg)和HATU(341mg)。然后，在室温下将DIPEA(232mg)滴加到混合物中。将反应在室温搅拌过夜。在标准后处理程序后获得标题化合物(85mg，产率37％)。LC-MS[M+H]+:385.3.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝18.2,5.6Hz,1H),8.23(d,J＝3.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.64(dd,J＝9.5,5.7Hz,1H),7.34(s,1H),4.34-4.15(m,1H),4.13-4.03(m,3H),4.00(d,J＝1.5Hz,3H),3.58-3.07(m,3H),2.23-2.13(m,1H),1.89-1.58(m,3H).
实施例23
(R)-7-甲氧基-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-6-甲酰胺(XXXII)的制备
以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成化合物XXXII(25mg，收率36％)，不同之处在于使用了(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC-MS[M+H]+:287.1
实施例24
(R)-7-甲氧基-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-6-甲酰胺(XXXIII)的制备
以与实施例22中化合物XXXI相同的方式合成化合物XXXIII(69mg，产率17％)，不同之处在于使用化合物XXXII。LC-MS：[M+H]+354.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.05(d,J＝1.6Hz,1H),8.73-8.71(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.02-7.00(m,1H),4.77-4.62(m,1H),3.99(s,3H),3.68-3.61(m,2H),3.59-3.40(m,3H),3.17-3.12(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.14-2.05(m,1H).
实施例25
(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺(XXXIV)的制备的制备的制备
步骤1：(S)-(1-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备以与实施例13中的化合物5相同的方式合成标题化合物(110mg，收率90％)，不同之处在于使用了化合物1。LC-MS：[M+H]+439.4
步骤2：(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-6-甲酰胺(XXXIV)的制备以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成标题化合物(15mg，收率66％)，不同之处在于使用化合物2。LC-MS：[M+H]+339.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,
4H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.53-7.39(m,1H),4.07(s,1H),4.03(s,3H),3.73(d,J＝13.1Hz,2H),3.27-3.13(m,2H),2.20(d,J＝3.2Hz,3H),2.04(s,2H),1.74(dd,J＝19.9,10.6Hz,2H).
实施例26
(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-4-溴-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXXV)的制备
步骤1：(S)-(1-(4-溴-6-氨基甲酰基-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备以与实施例13中的化合物4相同的方式合成化合物2(60.3mg，产率100％)，不同之处在于使用了NBS。
步骤2：(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-4-溴-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXXV)的制备以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成标题化合物(44mg，收率100％)，不同之处在于使用化了合物2。LC-MS：[M+H]+379.2，1H NMR(400MHz,D2O)δ7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.17(s,1H),3.95(s,3H),3.75(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.64(dd,J＝15.8,12.8Hz,2H),3.48(d,J＝13.9Hz,1H),3.12(t,J＝10.6Hz,1H),2.16(s,1H),2.00(d,J＝12.5Hz,1H),1.88(d,J＝9.5Hz,1H),1.72(d,J＝9.7Hz,1H).
实施例27
(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氰基-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXXVI)的制备
步骤1：(S)-(1-(6-氨基甲酰基-4-碘-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的制备以与实施例13中的化合物4相同的方式合成化合物2(130mg，收率49％)，不同之处在于使用了化合物1。
步骤2：(S)-(1-(6-(氨基甲酰基-4-氰基-7-甲氧基异喹啉-1-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的制备
在室温下向化合物2(130mg)的DMSO(5mL)溶液中加入CuCN(46mg)。将混合物在120℃下搅拌3h。在标准后处理程序后获得标题化合物3，为黄色固体(65mg，产率62％)。LC-MS：[M+H]+426.3
步骤3：(S)-1-(3-氨基哌啶-1-基)-4-氰基-7-甲氧基异喹啉-6-甲酰胺(XXXVI)的制备以与实施例11中的化合物XX相同的方式合成标题化合物(15mg，收率66％)，不同之处在于使用了化合物3。LC-MS：[M+H]+326.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(s,2H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝30.0Hz,2H),7.52(s,1H),4.13(m,1H),4.09(s,3H),4.03(m,2H),3.72(d,J＝12.9Hz,2H),2.20-1.94(m,2H),1.82-1.59(m,2H).
测试
下文描述了可用于确定本公开化合物的列举效力的方案。
IRAK4的激酶活性通过在ATP存在下其磷酸化荧光标记的合成肽的能力来测量。该测试形式基于美谷分子仪器(Molecular Devices)开发的基于固定化金属离子亲和力的荧光偏振(IMAP)平台。简而言之，反应混合物(20μL)包含测定缓冲液(20mM Tris.Cl，pH7.2，1mM MgCl2，1mM DTT和0.02％吐温20)、0.5nM GST标记的IRAK4(SignalChem)，100nM肽底物和100μM ATP。肽底物的氨基酸序列是5FAM-RKRQGSVRRRVH-COOH(Cat#：RP7030，美谷分子仪器)。通过添加底物ATP和RP7030引发反应，并在25℃孵育30分钟后，通过添加终止溶液(60μL)终止反应。根据供应商的用法说明，使用IMAP递进试剂A/B和结合试剂制备终止溶液。肽的磷酸化程度是通过荧光偏振作用(FP)的变化来测量的，该变化是由肽上的磷酸基与终止溶液中包含的纳米颗粒上固定的金属配位络合物的结合引起的。重复实验得出的IRAK4IC50的计算值的误差范围为4-12％。
表II总结了代表性化合物的测试结果，其中+表示IC50值<0.5μM；++表示IC50值为0.5-3μM；+++表示IC50值为3-10μM。
表II代表性实施例的IRAK4抑制活性
除非另有说明，否则在本文中使用的所有表示成分数量、性质(例如分子量，反应条件等)的数字均应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。每个数字参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则可以根据试图实现的期望特性来修改数值参数，因此，应该将其视为本公开的一部分。至少，本文所示的实施例仅用于说明，而不是试图限制本公开的范围。
在描述本公开的实施方式的上下文中使用的术语“一”，“一个”，“该”和类似指示物(尤其是在所附权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地示出本公开的实施方式，并不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示对于实践本公开的实施方式必不可少的任何未要求保护的要素。
本文公开的替代元素或实施方式的分组不应解释为限制。每组成员可以单独引用或要求保护，也可以与该组的其他成员或本文找到的其他元素组合使用。预期出于方便和/或可专利性的原因，组中的一个或多个成员可以包括在组中或从中删除。
本文描述了某些实施方式，包括发明人已知的用于执行实施方式的最佳模式。当然，在阅读了前面的描述之后，这些描述的实施方式的变型对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望熟练的技术人员适当地采用这样的变型，并且发明人希望本公开的实施方式能够以不同于本文具体描述的方式来实践。因此，权利要求包括适用法律允许的权利要求中记载的主题的所有修改和等同形式。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则可以预期上述元素在其所有可能的变化中的任何组合。
最后，应当理解，本文公开的实施方式是权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，作为实施例而非限制，可以根据本文的教导来利用供替代的实施方式。因此，权利要求不限于精确地如所示出和描述的实施例。

Claims (16)

1.由下式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中R1和R2之间的虚线表示不存在共价键；
A-R1为
R13、R15、R16和R17独立地选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br或CN；
R12为H、C1-3烷基、F、Cl、Br、CN、-OH或-C(＝O)NH-RE、其中RE为H或OH；
R14为-C≡C-R，其中R为H或C1-3烷基；且
其中式A1a或式A1b中的虚线表示不存在共价键；
L为直接共价键，或X，其中X为O或NH；或A-L为A–OC(RA)(RB)-,A–N(RC)C(RA)(RB)-,或A-N(RC)-；
D选自下组：取代或未取代的2-氧代噁唑烷基、取代或未取代的2-氧代咪唑啉基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的环戊烷、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的1H-1,2,3-三唑、取代或未取代的2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷取代或未取代的吡咯烷；
其中，当D为取代的时，D被选自下组的基团取代：F、–NH2、–OH、–CH3、–CH2CH3、–CH2CH2CH3,和–CH2NH2；或者–CH3和–CH2NH2取代基位于同一个C原子上；
R1是-NRARB、-ORA或-SRA；
R2是H；和
RA、RB和RC独立地为H或C1-12烃基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L为X，且X为NH。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A-L为A-N(RC)C(RA)(RB)-或A-N(RC)-。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A-R1为6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)异喹啉-1-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R14为-C≡C-R,其中R为C1-3烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，D选自下组：取代或未取代的5-氧代吡咯烷基、取代或未取代的哌啶。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，D选自下组：取代或未取代的5-氧代吡咯烷-2-基、和取代或未取代的3-氨基哌啶-1-基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，D为3-乙基-5-氧代吡咯烷-2-基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当D为取代的时，D被选自下组的基团取代：-NH2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为OCH3。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是键，D为取代或未取代的2-氧代噁唑烷基、取代或未取代的2-氧代咪唑啉基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的4-氧代六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的1H-1,2,3-三唑、取代或未取代的2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和取代或未取代的吡咯烷，并且环D的N环原子直接连接至环A。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
A-R1为式A1a,R1为OCH3；
R12为–C(＝O)NH-RE,其中RE为H；
R13,R15和R16为H；
R14为-C≡C-R,其中R为H或C1-3烷基；且
D为取代或未取代的3-氨基哌啶-1-基，其中，当D为取代的时，D被选自下组的基团取代：–NH2,–OH,–CH3,–CH2CH3,–CH2CH2CH3,和–CH2NH2。
13.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
14.如权利要求1-13任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物是R-对映异构体、S-对映异构体或单个非对映异构，或所述化合物是氘代的。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的媒介物、稀释剂或载体。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与IRAK4介导的疾病有关的癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、自身炎症性疾病的药物中的用途。
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