CN111662295B - 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents

一种irak4激酶抑制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，所述的化合物为IRAK4激酶抑制剂，可用于与IRAK4相关的疾病的预防和/或治疗，如自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。

Description

一种IRAK4激酶抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种IRAK4激酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)是细胞内一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是IRAK家族的成员之一。IRAK4激酶主要由N端保守的死亡结构域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成。DD区是IRAK4与接头蛋白髓系分化因子88(MyD88)相结合的区域，它在IRAK4发挥分子识别及激活下游信号通路中起重要的作用。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝/苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4主要的功能是通过KD区将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。研究表明，IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素-1受体(IL-1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在机体炎症反应中发挥重要的作用。
TLRs/IL-1R信号通路不仅是固有免疫系统识别病原相关分子模式(PAMP)的主要途径，而且参与适应性免疫应答的调控。研究表明，TLRs和IL-1R与配体结合后通过其TIR结构域招募MyD88蛋白，随后MyD88分子通过其N端的DD区进一步将IRAK4招募到TLRs/IL-1R复合物中，并与IRAK1紧密接触，IRAK4通过KD区发生自身磷酸化，随即激活IRAK1，从而向下游传递信号至E3泛素连接酶TNF受体相关因子6(TRAF6)，活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，进而激活NF-κB及MAPK信号通路，引起多种炎症细胞因子和抗凋亡分子的释放。
IRAK4依赖性的TLR/IL-1R信号通路的过度激活已经被证明与以下疾病的发生发展相关：痛风、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、心肌梗死、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、脓血症、炎症性肠病、哮喘、过敏和器官移植后的排斥反应。近年来，在多种血液肿瘤中发现MyD88蛋白编码区第265位亮氨酸突变为脯氨酸(L265P)，从而导致IRAK4介导的NF-κB信号通路的持续激活、放大，进而促进细胞恶性增殖。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，由于MyD88蛋白出现L265P突变，从而导致IRAK4的过度活化。MyD88L265P突变导致的IRAK4过度活化在慢性淋巴性白血病、华氏巨球蛋白血症中也得到确证，通过抑制IRAK4的活性能够降低细胞内IL-6、IL-10水平，从而抑制细胞的恶性增殖与分化。因此，IRAK4已成为炎症、免疫相关疾病和血液肿瘤治疗领域中的一个重要靶标。
专利文献CN101389630A公开了一种抑制蛋白激酶的化合物，所述抑制蛋白激酶的化合物结构通式为
Figure BDA0002398191460000011
该化合物可用于治疗膀胱癌、乳腺癌、颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌。
专利文献CN109311882A公开了一种蛋白激酶抑制剂的腺嘌呤衍生物，其结构通式为
Figure BDA0002398191460000012
所述化合物用于治疗蛋白激酶介导的相关疾病，如癌症、炎性疾病、心血管疾病、病毒引起的疾病、循环系统疾病、纤维增生性疾病和疼痛致敏性疾病。
专利文献CN102892768A公开了一种被取代的吡咯并氨基嘧啶化合物，其结构通式为
Figure BDA0002398191460000021
所述化合物可用于治疗诸如癌症的细胞增殖性病症。
专利文献CN02811932.0公开了一种作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶，其结构式为
Figure BDA0002398191460000022
所述化合物可用于治疗炎性疾病及癌症。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物及其制备方法，所述化合物为IRAK4激酶抑制剂；本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物：
Figure BDA0002398191460000023
其中G1、G2独立的选自C或N，优选的，G1与G2中至少一个为N。
在本发明的一个实施例中，G1和G2中均为N。
R1结构为
Figure BDA0002398191460000024
B选自C、N、O或S，当B为O时，R6不存在，当B为C或N时，R6选自H、卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，当B为S时，R6不存在或S原子的取代基选自一个或两个＝O，一个或两个＝NHR12，或＝O与＝NHR12的组合，R12选自C1-4直链/支链烷基、C3-5环烷基。
m、n独立的选自1-6之间的整数，如1、2、3、4、5或6，p、q独立的选自1-6之间的整数，如1、2、3、4、5或6。
优选的，当B为S时，R1的结构式为
Figure BDA0002398191460000031
或
Figure BDA0002398191460000032
优选的，所述B选自N或O，当B为N时，R6选自H、C1-6直链/支链烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基。
m、n独立的选自1-3之间的整数，如1、2或3，p、q独立的选自1-3之间的整数，如1、2、或3。
更优选的，当B为N时，R6选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-COCH3、-CONHCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-CH2CF3、
Figure BDA0002398191460000033
m、n独立的选自2或3，p、q独立的选自1或2。
在本发明的一个实施方式中，R1的结构为
Figure BDA0002398191460000034
其中，p、q、B和R6具有本发明上述定义。
在本发明的优选实施方式中，R1选自
Figure BDA0002398191460000035
Figure BDA0002398191460000036
R2选自H、-CF3、卤素、氰基、-NO2、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、C3-10取代或者未取代的螺环或桥环化合物、-OC0-10烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-O杂环芳香基、-N杂环芳香基、-S杂环芳香基、-CO(C0-10烷基)、-CO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、SO(C0-10烷基)、SO2(C0-10烷基)、SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基、-S杂环芳香基或
Figure BDA0002398191460000041
其中R7和R8独立的选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基。
优选的，所述R2选自-CF3、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基或
Figure BDA0002398191460000042
其中R7和R8独立的选自C1-4直链/支链烷基、C3-5环烷基。
更优选的，所述R2选自-CF3、C1-5直链/支链烷基、C3-6环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-5直链/支链烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基或
Figure BDA0002398191460000043
其中R7和R8独立的选自-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0002398191460000044
在本发明的优选实施例中，所述R2选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、
Figure BDA0002398191460000045
Figure BDA0002398191460000046
R3选自
Figure BDA0002398191460000047
R9和R10独立的选自：H、卤素、-CN、C1-10直链烷基、C3-10环烷基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OC0-10烷基、-S(O)mC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)O(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)N(C0-10烷基)、-C(＝O)C0-10烷基、-C(＝O)OC0-10烷基、-C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-10烷基、C(＝O)OC0-10烷基、C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或SO2C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C(＝O)OC0-10烷基、杂环烷基或杂环芳香基，s为0-6的任意整数，如0、1、2、3、4、5或6；
优选的，所述R9和R10独立的选自：H、卤素、-CN、C1-6直链烷基、C3-6环烷基，所述烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、杂环烷基或杂环芳香基，s选自0、1、2、3或4。
更优选的，所述R9和R10独立的选自：H、C1-6直链烷基，s选自0、1或2。
在本发明的一个实施例中，s为0，即R3为单键。
A选自
Figure BDA0002398191460000051
或
Figure BDA0002398191460000052
所述R11选自：H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基/芳香基、-OC0-10烷基/芳香基、-O杂环烷基/芳香基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基/芳香基、-O杂环烷基/芳香基、-N杂环烷基/芳香基、-S杂环烷基/芳香基。
优选的，所述R11选自：H、C1-4直链/支链烷基、C3-6环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基。
更优选的，所述R11选自：H。
在本发明的一个实施例中，A为-NH-。
R4、R5独立的选自H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中所述基团的烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
更优选的，所述R4和R5独立的选自H、C1-10直链烷基、C3-10环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、-OC0-6烷基、C3-8环烷基。
更优选的，所述R4和R5选自H、C1-6直链烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、C3-6环烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述R4和R5为H。
X选自H、-CF3、卤素、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述X选自H、卤素、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述X选自H、-CH3、卤素。
在本发明的一个实施方式中，通式Ⅰ的化合物具有如下结构：
Figure BDA0002398191460000061
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A和X具有本发明上述定义。
在本发明的一个具体实施方式中，通式Ⅰ的化合物具有如下结构：
Figure BDA0002398191460000062
其中，R1和R2具有本发明上述定义。
在本发明具体实施方式中，提供如下的具体化合物：
Figure BDA0002398191460000063
Figure BDA0002398191460000071
Figure BDA0002398191460000081
本发明还提供上述通式为Ⅰ的化合物的其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物。
本发明所述的通式为Ⅰ的化合物可以采用如下反应路线进行制备：
所述通式Ⅰ的化合物中B为O、C或S时，反应路线如下：
Figure BDA0002398191460000091
(1)将化合物1溶于溶剂1中，加入氨基保护试剂，室温下反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后进行萃取，洗涤，干燥，得化合物2(黄色油状物)；
(2)将化合物2与R13-R3-A-R1溶于溶剂2中，升温至90-100℃反应18-24小时，萃取，洗涤，干燥后得化合物3；
(3)将化合3与R14-R2溶于溶剂3中，升温至80-90℃反应18-24小时，反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后萃取，洗涤，干燥，旋干得化合物4(黄色固体)；
(4)将化合物4溶于溶剂4中，加入三氟乙酸(TFA)，室温下反应2-4小时后旋干，制备得到目标化合物5；
所述通式Ⅰ的化合物中B为N时，反应路线如下：
Figure BDA0002398191460000092
(1)将化合物1溶于溶剂1中，加入氨基保护试剂，室温下反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后进行萃取，洗涤，干燥，得化合物2；
(2)将化合物2与R13-R3-A-R'1溶于溶剂2中，升温至90-100℃反应18-24小时，萃取，洗涤，干燥后得化合物3'；
(3)将化合物3'与R14-R2溶于溶剂3中，升温至80-90℃反应18-24小时，反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后萃取，洗涤，干燥，旋干得化合物4'；
(4)将化合物4'溶于溶剂4中，加入三氟乙酸，室温下反应2-4小时脱保护基，制备得到化合物5'，
(5)将化合物5脱保护，得到目标化合物6；
其中，R’1为
Figure BDA0002398191460000093
R15和R16各自独立地为氨基保护基团，R13为H或氨基保护基团，R14为硼酸基或硼酸酯基。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中的氨基保护试剂为2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)，此时R12为(三甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)；步骤(1)的反应体系中还包括氢化钠；但本领域技术人员应当理解，根据实际需要，还可以采用其他氨基保护基团作为R12，如叔丁基羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts/Tos)、苄氧羰基(CbZ)、烯丙氧羰基(Alloc)、对甲氧基苄基(PMB)、甲磺酰基(Ms)、三氟乙酰基(Tfa)、苄基(Bn)等等，本领域技术人员可以根据所采用的具体氨基保护基团对步骤(1)中的氨基保护试剂进行调整。
在本发明的一个实施例中，R14为4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基。
具体地，上述溶剂1、2、3、4独立地选自：二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)、正丁醇、水、二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
具体地，步骤(1)-(4)中所用萃取溶剂独立地选自：乙酸乙酯、氯仿、乙醚、乙酸丁酯、乙酸戊酯中的一种或两种以上的组合。
具体地，步骤(1)和(3)中所用淬灭剂独立地选自：饱和氯化铵水溶液或水。
具体地，步骤(1)-(4)中所用洗涤溶剂选自：饱和食盐水。
具体地，步骤(1)-(3)中所用干燥剂独立地选自：无水硫酸钠、氯化钙或碱石灰等。
具体地，步骤(3)的反应体系中还包括催化剂，如钯催化剂；在本发明的一个实施例中，该催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
具体地，步骤(3)的反应体系中还包括碱，特别是弱碱，其可为碱金属碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，还包括药剂学上可接受的辅料。
具体地，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。
在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其他制剂联合使用。
所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药，因此，优选的，所述药物组合物还包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与受试者血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。
本发明的化合物可以配制为以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、洗液剂、凝胶剂、乳剂等。
在制备针剂时，可以使用本领域内任何常用的载体，例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入常用的溶解剂和缓冲剂等。
所述药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。
所述单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗与白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)相关的疾病的药物中的应用。
所述的与IRAK4相关的疾病选自：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。
所述自身免疫性疾病包括但不限于：器官特异性自身免疫病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎中的一种或多种。
所述炎症性疾病包括但不限于：骨关节炎、痛风、慢性阻塞性肺疾病、周期性发热、皮疹、淋巴结肿大、脓血症、炎症性肠病、哮喘、过敏中的一种或多种。
所述的癌症包括但不限于：B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤中的一种或多种。
所述异种免疫性疾病为器官移植后的排斥反应。
优选的，所述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。
所述其它种类的药物制剂和/或治疗方法包括但不限于：免疫抑制剂、靶向抗肿瘤药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗肿瘤疫苗、TLRs(Toll样受体)激动剂和抑制剂、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。
优选的，所述其他种类的药物制剂和/或治疗方法选自：TLRs激动剂和抑制剂。
所述的免疫抑制剂包括但不限于：6-巯基嘌呤、环孢素、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、抗Tac单抗。
所述的糖皮质激素包括但不限于：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、强的松。
所述的非甾体抗炎药包括但不限于：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、罗非昔布。
所述的靶向抗肿瘤药物包括但不限于：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂。
所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于：BTK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂、JAK抑制剂。
TLRs激动剂包括但不限于：TLR3激动剂Poly-ICLC、TLR4激动剂MPLA、TLR7激动剂GS-9620、TLR8激动剂ssRNA40、TLR7激动剂TLR7-agonist-1、TLR8激动剂Motolimod、TLR9激动剂CPG7079或1018ISS。
TLRs抑制剂包括但不限于：TLR1/2抑制剂CU CPT 22、TLR4抑制剂白术内酯、TLR2抑制剂C29、TLR8抑制剂CU-CPT-9a、TLR7/8/9抑制剂CPG-52364。
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症中的应用。
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症药物中的应用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0002398191460000121
步骤1:
Figure BDA0002398191460000122
在250ml的单口瓶中加入1(5.00g,21.65mmol)，DMF(40ml)，分批加入氢化钠(1.73g,43.31mmol)，室温下搅拌30分钟，加入SEMCl(4.33g,25.98mmol)，室温下反应18小时。加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状物(5.5g,粗品)。LC-MS:362[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002398191460000123
在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(240mg,1.0mmol)，3(542mg,1.5mmol)，DIEA(387mg,3.0mmol)和正丁醇(5.0mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(PE:EA＝1：1)得目标产物(400mg,收率：70.8％)。LC-MS:566[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000131
在100ml的单口烧瓶中加入4(400mg,0.708mmol)，5(223mg,1.06mmol)，二氧六环(5mL)，水(1ml)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.0354mmol)，碳酸钾(293mg,2.12mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(DCM：MeOH＝30：1)得黄色固体(380mg,收率：94.3％)。LC-MS：570[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000132
在100ml单口瓶中加入6(380mg,0.668mmol)，甲醇(5ml)，Pd/C(38mg)，氢气氛围下，室温反应16小时。抽滤后，滤液旋干，得目标化合物(220mg,收率：57.7％)。LC-MS：572[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000133
在100mL单口瓶中加入7(220mg,0.385mmol)，二氯甲烷(5.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)，在室温下反应2h后，旋干，通过制备得到目标产物(20mg,收率：15.2％)。LC-MS：342[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.92(s,1H),8.31(s,1H),7.16(s,1H),6.96(s,1H),3.99–3.85(m,3H),3.77(t,J＝5.9Hz,2H),3.68(t,J＝5.9Hz,2H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),3.43(s,1H),2.13–2.00(m,2H),1.91–1.75(m,4H),1.68–1.49(m,6H).
实施例2
Figure BDA0002398191460000141
步骤1:
Figure BDA0002398191460000142
在250ml的单口瓶中加入1(11.00g,47.64mmol)、DMF(100mL)，分批加入氢化钠(3.81g,95.27mmol)，室温下搅拌30分钟，加入SEMCl(11.91g,71.46mmol)，室温下反应18小时。加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状物(15.0g,粗品)。LC-MS:362[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002398191460000143
在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(350mg,0.97mmol)、3(312mg,1.16mmol)、DIEA(250mg,1.94mmol)和正丁醇(4.0mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物(400mg,收率：69.5％)。LC-MS:594[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000144
在100ml的单口烧瓶中加入4(400mg,0.67mmol)、5(213mg,1.01mmol)、二氧六环(5mL)、水(1mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg，0.03mmol)、碳酸钾(185mg,1.34mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(DCM：MeOH＝30：1)得黄色固体为目标产物(220mg,收率：55.0％)。LC-MS：598[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000151
在25ml单口瓶中加入6(220mg,0.37mmol)、甲醇(2mL)、Pd/C(22mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得黄色固体为目标产物(170mg,收率：76.7％)。LC-MS：600[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000152
在25ml单口瓶中加入7(170mg,0.28mmol)、二氯甲烷(2.0mL)和TFA(0.4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，通过制备得目标产物，为白色固体(15mg，收率：14.5％)。LC-MS：370.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.09(s,1H),6.88(s,1H),5.68(s,1H),4.11(s,1H),3.93(dd,J＝11.0,2.9Hz,2H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),3.25-3.22(m,1H),3.07(s,4H),2.08(s,2H),1.87(d,J＝11.9Hz,2H),1.82–1.75(m,2H),1.71(m,3H),1.60-1.56(m,3H),1.53(d,J＝5.1Hz,2H),1.33-1.24(m,3H)。
实施例3
Figure BDA0002398191460000153
步骤1:
Figure BDA0002398191460000161
在250ml的单口瓶中加入1(11.00g,47.64mmol)、DMF(100mL)，分批加入氢化钠(3.81g,95.27mmol)，室温下搅拌30分钟，加入SEMCl(11.91g,71.46mmol)，室温下反应18小时。加入饱和氯化铵水溶液(50ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状物(15.0g,粗品)。LC-MS:362[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002398191460000162
在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(1.0g,2.77mmol)、3(469mg,3.32mmol)、DIEA(715mg,5.54mmol)和正丁醇(10.0mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物(1.1g,收率：85.2％)。LC-MS:467[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000163
在100ml的单口烧瓶中加入4(1.1g,2.36mmol)、5(744mg,3.54mmol)、二氧六环(10mL)、水(2mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(96mg，0.12mmol)、碳酸钾(651mg,4.72mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(DCM：MeOH＝30：1)得黄色固体为目标产物(600mg,收率：54.1％)。LC-MS：471[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000164
在25ml单口瓶中加入6(600mg,1.28mmol)、甲醇(5mL)、Pd/C(60mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得黄色固体为目标产物(400mg,收率：66.2％)。LC-MS：473[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000171
在25ml单口瓶中加入7(400mg,0.85mmol)、二氯甲烷(4.0mL)和TFA(0.8mL)，室温下反应2小时后，浓缩，通过制备得目标产物，为白色固体(50mg，收率：14.6％)。LC-MS：343.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.43(s,1H),8.10(s,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),5.72(s,1H),4.37(s,2H),4.26(s,2H),4.07–4.00(m,1H),3.91(dd,J＝11.2,3.0Hz,2H),3.55(t,J＝10.9Hz,2H),3.25(d,J＝11.5Hz,1H),2.07(d,J＝12.9Hz,2H),1.85(d,J＝12.6Hz,4H),1.61–1.52(m,4H),1.43(dd,J＝22.9,9.9Hz,2H)。
实施例4
Figure BDA0002398191460000172
步骤1:
Figure BDA0002398191460000173
在250ml的单口瓶中加入1(5.0g,16.29mmol)、乙腈(50mL)，分批加入NBS(3.48g,19.54mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(6.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000181
在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(1.0g,2.60mmol)、3(520mg,2.16mmol)、DIEA(557mg,4.32mmol)和正丁醇(10.0mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(1.2g，收率：94.3％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000182
在25ml的单口烧瓶中加入4(1.2g,2.04mmol)、5(514mg,2.44mmol)、二氧六环(10mL)，水(2mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(83mg，0.10mmol)和碳酸钾(563mg,4.08mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(1.1g，收率：90.9％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000183
在25ml单口瓶中加入6(700mg,1.18mmol)、甲醇(5mL)、Pd(OH)2(70mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(680mg，收率：96.9％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000184
在25ml单口瓶中加入7(680mg,1.14mmol)、二氯甲烷(7.0mL)和TFA(1.4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(600mg)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000191
在25ml单口瓶中加入8(350mg,0.71mmol)、甲醇(5.0mL)、多聚甲醛(127mg,1.42mmol)、氰基硼氰化钠(67mg,1.07mmol)、钛酸四异丙酯(304mg,1.07mmol)和乙酸(0.3mL)，室温下反应12小时后，加入水，二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为白色固体(181mg，收率：50.1％)。LC-MS：510[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000192
在25ml单口瓶中加入9(85mg,0.17mmol)、THF(2.0mL)和四丁基氟化铵(48mg,0.18mmol)，60度反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(18mg，收率：29.8％)。LC-MS：355.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.08(s,1H),6.86(d,J＝1.7Hz,1H),5.58(d,J＝7.9Hz,1H),4.03(s,1H),3.92(d,J＝8.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.73(s,2H),3.55(t,J＝11.1Hz,2H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),2.79(s,3H),2.06(d,J＝12.9Hz,2H),1.86(d,J＝11.3Hz,4H),1.65–1.52(m,4H),1.48–1.38(m,2H)。
实施例5
Figure BDA0002398191460000193
步骤1:
Figure BDA0002398191460000201
在250ml的单口瓶中加入1(10.0g,32.57mmol)、乙腈(100mL)，分批加入NBS(6.96g,39.09mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(12.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000202
在250mL单颈圆底烧瓶中加入2(12.0g,31.17mmol)、3(6.24g,25.98mmol)、DIEA(6.70g,51.96mmol)和正丁醇(100mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(10.7g，收率：69.9％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000203
在250ml的单口烧瓶中加入4(10.7g,18.16mmol)、5(5.72g,27.24mmol)、二氧六环(90mL)、水(16mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(740mg，0.91mmol)和碳酸钾(5.01g,36.32mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(6.50g，收率：60.3％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000204
在25ml单口瓶中加入6(6.50g,10.96mmol)、甲醇(30mL)、Pd(OH)2(650mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(2.3g，收率：35.3％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000211
在25ml单口瓶中加入7(2.3g,3.86mmol)、二氯甲烷(20.0mL)和TFA(4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(2.0g)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000212
在25ml单口瓶中加入8(300mg,0.61mmol)、二氯甲烷(3.0mL)、乙醛(32mg,0.73mmol)、三乙酰氧基硼氰化钠(259mg,1.22mmol)和乙酸(73mg,1.22mmol)，室温下反应24小时后，加入10％氢氧化钠，二氯甲烷萃取(10mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mLx 3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(380mg)。LC-MS：524[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000213
在25ml单口瓶中加入9(380mg,0.73mmol)、THF(4.0mL)和四丁基氟化铵(199mg,0.76mmol)，60度反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(40mg，收率：14.8％)。LC-MS：370[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),8.31(s,1H),8.08(s,1H),6.85(s,1H),5.56(d,J＝7.8Hz,1H),3.93-3.90(m,4H),3.54(dd,J＝20.7,8.0Hz,4H),3.23(t,J＝11.5Hz,1H),2.87(d,J＝7.0Hz,2H),2.04–1.80(m,6H),1.58-1.54(m,6H),1.00(t,J＝6.9Hz,3H)。
实施例6
Figure BDA0002398191460000221
步骤1:
Figure BDA0002398191460000222
在250ml的单口瓶中加入1(5.0g,16.29mmol)、乙腈(50mL)，分批加入NBS(3.48g,19.54mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，饱和食盐水洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(6.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000223
在100mL单颈圆底烧瓶中加入2(1.0g,2.60mmol)、3(520mg,2.16mmol)、DIEA(557mg,4.32mmol)和正丁醇(10.0mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(1.2g，收率：94.3％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000224
在25ml的单口烧瓶中加入4(1.2g,2.04mmol)、5(514mg,2.44mmol)、二氧六环(10mL)、水(2mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(83mg，0.10mmol)和碳酸钾(563mg,4.08mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(1.1g，收率：90.9％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000231
在25ml单口瓶中加入6(800mg,1.35mmol)、甲醇(5mL)、Pd(OH)2(80mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(680mg，收率：84.6％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000232
在25ml单口瓶中加入7(680mg,1.14mmol)、二氯甲烷(7.0mL)和TFA(1.4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(600mg)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000233
在25ml单口瓶中加入8(130mg,0.26mmol)、二氯甲烷(2.0mL)、TEA(53mg,0.52mmol)和乙酰氯(30mg,0.39mmol)，室温下反应2小时后，加入甲醇淬灭，旋干得粗品为黄色油状物(100mg)。LC-MS：538[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000234
在25ml单口瓶中加入9(100mg,0.19mmol)、THF/MeOH(2.0mL)和碳酸铯(241mg,0.74mmol)，回流反应12小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(10mg，收率：13.7％)。LC-MS：384.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),8.12(s,1H),6.91(s,1H),5.81(s,1H),3.93(s,1H),3.91(s,1H),3.85(s,1H),3.77(s,1H),3.57(d,J＝7.5Hz,3H),3.34(s,3H),1.86(dd,J＝8.7,4.3Hz,6H),1.77(d,J＝8.2Hz,3H),1.57(d,J＝11.1Hz,4H),1.48(d,J＝9.4Hz,2H)。
实施例7
Figure BDA0002398191460000241
步骤1:
Figure BDA0002398191460000242
在250ml的单口瓶中加入1(10.0g,32.57mmol)、乙腈(100mL)，分批加入NBS(6.96g,39.09mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(12.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000243
在250mL单颈圆底烧瓶中加入2(12.0g,31.17mmol)、3(6.24g,25.98mmol)、DIEA(6.70g,51.96mmol)和正丁醇(100mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(10.7g，收率：69.9％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000251
在250ml的单口烧瓶中加入4(10.7g,18.16mmol)、5(5.72g,27.24mmol)、二氧六环(90mL)、水(16mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(740mg，0.91mmol)和碳酸钾(5.01g,36.32mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(6.50g，收率：60.3％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000252
在25ml单口瓶中加入6(6.50g,10.96mmol)、甲醇(30mL)、Pd(OH)2(650mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(2.3g，收率：35.3％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000253
在25ml单口瓶中加入7(2.3g,3.86mmol)、二氯甲烷(20.0mL)和TFA(4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(2.0g)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000261
在25ml单口瓶中加入MeNH2(0.1mL,0.2mmol)、CDI(32mg,0.2mmol)和四氢呋喃(2.0mL)，室温下搅拌30分钟后，加入三乙胺(49mg,0.48mmol)和8(80mg,0.16mmol)，40℃下反应8小时后，浓缩，通过薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为白色固体(45mg，收率：50.9％)。LC-MS：553[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000262
在25ml单口瓶中加入9(45mg,0.08mmol)、THF(1.0mL)和四丁基氟化铵(22mg,0.09mmol)，60℃反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(20mg，收率：62.8％)。LC-MS：398.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),8.08(s,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),6.15–6.11(m,1H),5.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.06(d,J＝7.8Hz,1H),3.92(dd,J＝11.1,2.9Hz,2H),3.56(d,J＝10.8Hz,2H),3.53(s,3H),3.45(s,2H),2.54(d,J＝4.5Hz,3H),1.87(s,2H),1.83(d,J＝9.0Hz,4H),1.59–1.53(m,4H),1.49–1.43(m,2H)。
实施例8
Figure BDA0002398191460000263
步骤1:
Figure BDA0002398191460000271
在250ml的单口瓶中加入1(10.0g,32.57mmol)、乙腈(100mL)，分批加入NBS(6.96g,39.09mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(12.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000272
在250mL单颈圆底烧瓶中加入2(12.0g,31.17mmol)、3(6.24g,25.98mmol)、DIEA(6.70g,51.96mmol)和正丁醇(100mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(10.7g，收率：69.9％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000273
在250ml的单口烧瓶中加入4(10.7g,18.16mmol)、5(5.72g,27.24mmol)、二氧六环(90mL)、水(16mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(740mg，0.91mmol)和碳酸钾(5.01g,36.32mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(6.50g，收率：60.3％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000281
在25ml单口瓶中加入6(6.50g,10.96mmol)、甲醇(30mL)、Pd(OH)2(650mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(2.3g，收率：35.3％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000282
在25ml单口瓶中加入7(2.3g,3.86mmol)、二氯甲烷(20.0mL)和TFA(4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(2.0g)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000283
在25ml单口瓶中加入8(150mg,0.30mmol)、二氯甲烷(3.0mL)、MsCl(69mg,0.6mmol)和三乙胺(91mg,0.90mmol)，室温下反应3小时后，加入NaHCO3，二氯甲烷萃取(5mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(200mg，粗品)。LC-MS：574[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000291
在25ml单口瓶中加入9(380mg,0.73mmol)、THF(4.0mL)和四丁基氟化铵(96mg,0.37mmol)，60℃反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(30mg，收率：20.4％)。LC-MS：419.8[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),8.07(s,1H),6.85(s,1H),5.59(d,J＝7.8Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.91(dd,J＝11.1,2.9Hz,2H),3.66(s,2H),3.61-3.48(m,4H),3.29-3.12(m,2H),3.02(s,3H),1.93-1.84(m,6H),1.61-1.50(m,5H)。
实施例9
Figure BDA0002398191460000292
步骤1:
Figure BDA0002398191460000293
在250ml的单口瓶中加入1(10.0g,32.57mmol)、乙腈(100mL)，分批加入NBS(6.96g,39.09mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(12.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000294
在250mL单颈圆底烧瓶中加入2(12.0g,31.17mmol)、3(6.24g,25.98mmol)、DIEA(6.70g,51.96mmol)和正丁醇(100mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(10.7g，收率：69.9％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000301
在250ml的单口烧瓶中加入4(10.7g,18.16mmol)、5(5.72g,27.24mmol)、二氧六环(90mL)、水(16mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(740mg，0.91mmol)和碳酸钾(5.01g,36.32mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(6.50g，收率：60.3％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000302
在25ml单口瓶中加入6(6.50g,10.96mmol)、甲醇(30mL)、Pd(OH)2(650mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(2.3g，收率：35.3％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000303
在25ml单口瓶中加入7(2.3g,3.86mmol)、二氯甲烷(20.0mL)和TFA(4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(2.0g)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000311
在25ml单口瓶中加入8(200mg,0.40mmol)、二氯甲烷(3.0mL)、9(35mg,0.48mmol)、三乙酰氧基硼氰化钠(170mg,0.80mmol)和乙酸(48mg,0.80mmol)，室温下反应24小时后，加入10％氢氧化钠，二氯甲烷萃取(5mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(250mg)。LC-MS：552[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000312
在25ml单口瓶中加入10(250mg,0.45mmol)、THF(3.0mL)和四丁基氟化铵(125mg,0.48mmol)，60℃反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(20mg，收率：11.2％)。LC-MS：397.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),6.85(s,1H),5.56(d,J＝7.7Hz,1H),4.60(t,J＝6.6Hz,2H),4.42-4.38(m,2H),4.06(d,J＝7.3Hz,1H),3.91(dd,J＝10.9,2.8Hz,3H),3.54(t,J＝11.0Hz,3H),3.23(d,J＝8.5Hz,2H),3.13(s,1H),1.92(d,J＝13.0Hz,2H),1.86(d,J＝12.0Hz,4H),1.61-1.53(m,4H),1.48-1.40(m,2H)。
实施例10
Figure BDA0002398191460000313
步骤1:
Figure BDA0002398191460000321
在250ml的单口瓶中加入1(10.0g,32.57mmol)、乙腈(100mL)，分批加入NBS(6.96g,39.09mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物为黄色固体(12.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000322
在250mL单颈圆底烧瓶中加入2(12.0g,31.17mmol)、3(6.24g,25.98mmol)、DIEA(6.70g,51.96mmol)和正丁醇(100mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为黄色固体(10.7g，收率：69.9％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000323
在250ml的单口烧瓶中加入4(10.7g,18.16mmol)、5(5.72g,27.24mmol)、二氧六环(90mL)、水(16mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(740mg，0.91mmol)和碳酸钾(5.01g,36.32mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(6.50g，收率：60.3％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000324
在25ml单口瓶中加入6(6.50g,10.96mmol)、甲醇(30mL)、Pd(OH)2(650mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(2.3g，收率：35.3％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000331
在25ml单口瓶中加入7(2.3g,3.86mmol)、二氯甲烷(20.0mL)和TFA(4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(2.0g)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000332
在25ml单口瓶中加入8(200mg,0.40mmol)、二氯甲烷(3.0mL)、9(0.48mL,0.48mmol)、三乙酰氧基硼氰化钠(170mg,0.80mmol)和乙酸(48mg,0.80mmol)，室温下反应24小时后，加入10％氢氧化钠，二氯甲烷萃取(5mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL x3)，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品(250mg)。LC-MS：558[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000333
在25ml单口瓶中加入10(250mg,0.45mmol)、THF(3.0mL)和四丁基氟化铵(125mg,0.48mmol)，60℃反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(7mg，收率：3.68％)。LC-MS：423.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.08(s,1H),6.86(s,1H),5.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.93–3.90(m,2H),3.55(t,J＝11.0Hz,3H),3.19(s,3H),3.10(s,3H),1.88(s,2H),1.84(s,4H),1.54(d,J＝4.4Hz,2H),1.50–1.41(m,4H).。
实施例11
Figure BDA0002398191460000341
步骤1:
Figure BDA0002398191460000342
在250ml的单口瓶中加入1(10.0g,32.57mmol)、乙腈(100mL)，分批加入NBS(6.96g,39.09mmol)，室温下搅拌4小时，加入水(40ml)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，饱和食盐水洗涤(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得目标产物，为黄色固体(12.0g，收率：95.7％)，LC-MS：386[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002398191460000343
在250mL单颈圆底烧瓶中加入2(12.0g,31.17mmol)、3(6.24g,25.98mmol)、DIEA(6.70g,51.96mmol)和正丁醇(100mL)，在100℃下反应18h。加入水后用乙酸乙酯萃取(50mLx 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物，为黄色固体(10.7g，收率：69.9％)，LC-MS:590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000344
在250ml的单口烧瓶中加入4(10.7g,18.16mmol)、5(5.72g,27.24mmol)、二氧六环(90mL)、水(16mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(740mg，0.91mmol)和碳酸钾(5.01g,36.32mmol)，氮气保护下80℃反应18小时。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(6.50g，收率：60.3％)。LC-MS：594[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000351
在25ml单口瓶中加入6(6.50g,10.96mmol)、甲醇(30mL)、Pd(OH)2(650mg)，氢气氛围下，室温下反应18小时。抽滤后，滤液旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标产物(2.3g，收率：35.3％)。LC-MS：596[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000352
在25ml单口瓶中加入7(2.3g,3.86mmol)、二氯甲烷(20.0mL)和TFA(4mL)，室温下反应2小时后，浓缩，加入水稀释，用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品为黄色固体(2.0g)。LC-MS：496[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000353
在25ml单口瓶中加入8(300mg,0.61mmol)、乙腈(3.0mL)、9(100mg,0.73mmol)和碳酸钾(168mg,1.22mmol)，室温下反应24小时后，加入水，二氯甲烷萃取(5mL x 3)，有机相用饱和食盐水洗涤(5mL x 3)，无水硫酸钠干燥，通过薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得目标产物为白色固体(200mg，收率：59.3％)。LC-MS：554[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000361
在25ml单口瓶中加入10(200mg,0.36mmol)、THF(3.0mL)和四丁基氟化铵(99mg,0.38mmol)，60℃反应16小时后，浓缩，加入二氯甲烷和食盐水，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备得目标产物，为白色固体(30mg，收率：20.9％)。LC-MS：399.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),8.07(s,1H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H),5.55(d,J＝7.9Hz,1H),4.06-4.01(m,1H),3.91(dd,J＝11.1,2.9Hz,2H),3.55(t,J＝11.0Hz,2H),3.38(t,J＝5.5Hz,2H),3.31(s,2H),3.25(d,J＝7.1Hz,4H),3.22(s,2H),2.84(t,J＝5.4Hz,2H),1.92(d,J＝12.8Hz,2H),1.86(d,J＝10.8Hz,4H),1.56(dt,J＝18.6,11.0Hz,4H),1.48-1.40(m,2H)。
实施例12
Figure BDA0002398191460000362
步骤1:
Figure BDA0002398191460000363
在500mL的三口瓶中，将1(10.00g,32.4mmol)溶于DMF(70mL)，冰浴降温至0℃，加入NBS(6.94g,38.9mmol)，室温反应16h。加入冰水淬灭，滤得白色固体为目标产物，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得白色固体为目标产物(10.40g，收率：83.2％)。LC-MS:386[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002398191460000364
在500mL单颈圆底烧瓶中加入2(10.40g,27.00mmol)、3(5.00g,20.8mmol)、DIEA(8.06g,62.4mmol)和正丁醇(80mL)，120℃下反应18小时。加入冰水淬灭，DCM萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得黄色固体为目标产物(10.70g，收率：87.7％)。LC-MS：590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000371
在100mL的单口烧瓶中，加入4(400mg,0.679mmol)、5(271mg,1.01mmol)、Pd2(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg,0.0339mmol)、K2CO3(281mg,2.05mmol)、dioxane(20mL)和H2O(4mL)，氮气保护下,80℃反应18小时。加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(430mg，收率：97.9％)。LC-MS：650[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000372
在500mL单口瓶中，加入6(430mg,0.662mmol)、Pd(OH)2(200mg,1.65mmol)和THF(10mL)，室温反应16小时。抽滤，滤液浓缩，通过柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体为目标产物(240mg，收率：55.6％)。LC-MS：652[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000373
在100mL单口瓶中，将7(240mg,0.368mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下滴加入三氟乙酸(2mL)，室温反应16小时。加入冰水淬灭，用饱和Na2CO3溶液调节PH＝9，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物为目标产物(200mg，收率：98.5％)。LC-MS：552[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000381
在100mL单口瓶中加入8(224mg,0.406mmol)、(CH2O)n(121mg,4.06mmol)、AcOH(73.1mg,1.22mmol)、钛酸四异丙酯(346.2mg,1.22mmol)和甲醇(9mL)，室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氰化钠(76.5mg,1.22mmol)，室温下反应16小时。抽滤，滤液浓缩，通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(58mg，收率：28.3％)。LC-MS：566[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000382
在100mL单口瓶中加入9(58mg,0.102mmol)、氢氧化锂(21mg,0.512mmol)、THF(5mL)和H2O(0.8mL)，室温下搅拌16小时。浓缩，得到黄色油状物为目标产物(40.7mg，收率：72.0％)。LC-MS：398[M+H]+。
步骤8:
Figure BDA0002398191460000383
在100mL单口瓶中加入10(40.7mg,0.102mmol)、氯化铵(5.5mg,0.102mmol)、HATU(58.4mg,0.153mmol)、DIEA(39.6mg,0.307mmol)和DMF(3mL)，室温下搅拌16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(2mg，收率：4.9％).LC-MS：397[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),7.17(s,1H),4.27(d,J＝10.8Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,2H),3.96(d,J＝10.4Hz,1H),3.86(d,J＝10.5Hz,1H),3.20–3.07(m,2H),2.99(s,4H),2.62–2.59(m,1H),2.23–2.15(m,2H),2.10–2.06(m,2H),2.03(dd,J＝10.8,6.1Hz,2H),1.94(d,J＝7.5Hz,2H),1.88(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),1.83(s,2H),1.78(d,J＝12.5Hz,2H).
实施例13
Figure BDA0002398191460000391
步骤1:
Figure BDA0002398191460000392
在500mL的三口瓶中，将1(10.00g,32.4mmol)溶于DMF(70mL)，冰浴降温至0℃，加入NBS(6.94g,38.9mmol)，室温反应16h。加入冰水淬灭，滤得白色固体为目标产物，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得白色固体为目标产物(10.40g，收率：83.2％)。LC-MS:386[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002398191460000393
在500mL单颈圆底烧瓶中加入2(10.40g,27.00mmol)、3(5.00g,20.8mmol)、DIEA(8.06g,62.4mmol)和正丁醇(80mL)，120℃下反应18小时。加入冰水淬灭，DCM萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得黄色固体为目标产物(10.70g，收率：87.7％)。LC-MS：590[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002398191460000394
在100mL的单口烧瓶中，加入4(790mg,1.330mmol)、5(267mg,2.67mmol)、反-二氯双(三-O-甲苯膦)钯(105mg,0.133mmol)、四正丁基溴化铵(215.6mg,0.668mmol)、三乙胺(405mg,4.01mmol)和DMF(10mL)，氮气保护下，110℃反应16小时。加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得黄色油状物为目标产物(160mg，收率：19.6％)。LC-MS：610[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002398191460000401
在50mL单口瓶中，加入6(160mg,0.262mmol)、Pd(OH)2(90mg)和THF(10mL)，60℃反应48小时。抽滤，滤液浓缩，通过柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色油状物为目标产物(80mg，收率：50.0％)。LC-MS：612[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002398191460000402
在100mL单口瓶中，将7(80mg,0.130mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下滴加入三氟乙酸(2mL)，室温反应16小时。加入冰水淬灭，用饱和Na2CO3溶液调节PH＝9，二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物为目标产物(66mg，收率：89％)。LC-MS：512[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002398191460000403
在100mL单口瓶中加入8(66mg,0.129mmol)、(CH2O)n(38.7mg,1.29mmol)、AcOH(23.2mg,0.387mmol)、钛酸四异丙酯(110.1mg,0.387mmol)和甲醇(5mL)，室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氰化钠(24.3mg,0.387mmol)，室温下反应16小时。抽滤，滤液浓缩，通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到黄色油状物为目标产物(20mg，收率：29％)。LC-MS：526[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002398191460000404
在100mL单口瓶中加入9(52mg,0.0989mmol)、氢氧化锂(21mg,0.494mmol)、THF(5mL)和H2O(0.8mL)，室温下搅拌16小时。浓缩，得到黄色油状物为目标产物(40mg，收率：80.0％)。LC-MS：512[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002398191460000411
在100mL单口瓶中加入10(50mg,0.098mmol)、氯化铵(5.2mg,0.098mmol)、HATU(55.7mg,0.146mmol)、DIEA(37.8mg,0.293mmol)和DMF(3mL)，室温下搅拌16小时。抽滤，滤液浓缩，通过TLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝8：1)得到黄色油状物为目标产物(15mg，收率：30.6％)。LC-MS：511[M+H]+
步骤9：
Figure BDA0002398191460000412
在100mL单口瓶中加入11(15mg,0.0293mmol)、TBAF(1.0mL)，70℃反应16小时。浓缩，通过高压液相制备得白色固体为目标产物(2mg，收率：20％)。LC-MS：357[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.23(s,1H),7.24(s,1H),4.24(s,1H),4.08(s,1H),3.91(s,1H),3.88(d,J＝5.7Hz,1H),3.57(d,J＝6.8Hz,1H),2.98(s,3H),2.54(d,J＝2.2Hz,2H),2.21(s,2H),2.05(d,J＝5.5Hz,2H),1.80(d,J＝9.7Hz,2H),1.61(d,J＝7.6Hz,2H),1.43(s,1H),1.32(s,3H).
实施例14酶学实验
实验材料：IRAK4重组人蛋白酶购自Carna(Cat#09-145)。ATP购自Sigma(Cat#A7699-5G)，Compound 26购自Merck Millipore(Cat#531237)，HTRF KinEASE-STK S1试剂盒购自Cisbio(Cat#62ST1PEC)。
实验方法：使用HTRF测定试剂盒可以检测STK1的磷酸化。实验反应在384孔板(Greiner,Cat#784075)中进行，总反应体系为20μl。反应体系主要包括1×激酶缓冲液，1MMgCl2，1M DTT，0.4μM STK1和80μM ATP。分别将实施例1-13制备的目标产物用DMSO连续稀释10个浓度点，转移100nl至实验测定板。在加入6nM IRAK4后实验反应开始，37℃反应90分钟后，加入检测试剂终止反应(0.25X STK Antibody-Cryptate，25nM Streptavidin-XL665)。室温放置60分钟后，在Spark 10M或envision读板机上读取FRET信号。(HTRF 665/615＝665nm的信号值/615nm的信号值)。
数据分析：将665/615信号比值转换为百分抑制率。
抑制率％＝(max-sample)/(max-min)*100。
“min”表示没有酶的对照孔665/615信号值的比率，“max”表示DMSO对照孔的665/615信号值的比率。通过excel加载项中的XLFit计算出化合物的IC50值。
方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
结果：根据以上实验方法，测得的化合物的IC50如表1所示：
表1实施例1-13所制备目标化合物的IC50结果
Figure BDA0002398191460000421
Figure BDA0002398191460000431
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (18)

1.一种通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 963846DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中，
R1结构为
Figure 882124DEST_PATH_IMAGE002
，B选自N、O或S，当B为O或S时，R6不存在，当B为N时，R6选自H、C1-6直链/支链烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、
Figure 658450DEST_PATH_IMAGE003
，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基；
m、n独立的选自：2或3，p、q独立的选自：1或2；
所述R2选自：
Figure 80204DEST_PATH_IMAGE004
Figure 142838DEST_PATH_IMAGE005
Figure 155269DEST_PATH_IMAGE006
，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基；
R3为单键；
A为
Figure 859920DEST_PATH_IMAGE007
，所述R11选自：H、C1-4直链/支链烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基；
所述R4和R5独立的选自H、C1-10直链烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、-OC0-6烷基；
所述X选自H、卤素、C1-10直链/支链烷基、-OC0-10烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当B为N时，R6选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-COCH3、-CONHCH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-CH2CF3、
Figure 277126DEST_PATH_IMAGE008
；
所述R11选自：H；
所述R4和R5选自H、C1-6直链烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自
Figure 510661DEST_PATH_IMAGE009
Figure 13317DEST_PATH_IMAGE010
所述R4和R5为H；
所述X选自H、-CH3、卤素。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
Figure 256080DEST_PATH_IMAGE011
Figure 527792DEST_PATH_IMAGE012
Figure 197808DEST_PATH_IMAGE013
Figure 46815DEST_PATH_IMAGE014
Figure 191139DEST_PATH_IMAGE015
Figure 707571DEST_PATH_IMAGE016
。
5.一种如权利要求1所述的通式为I的化合物的制备方法，其中，
所述通式为I的化合物中B为O或S，所述制备方法包括如下反应路线：
Figure 423854DEST_PATH_IMAGE017
（1）将化合物1溶于溶剂1中，加入氨基保护试剂，室温下反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后进行萃取，洗涤，干燥，得化合物2；
（2）将化合物2与
Figure 760157DEST_PATH_IMAGE018
溶于溶剂2中，升温至90-100℃反应18-24小时，萃取，洗涤，干燥后得化合物3；
（3）将化合3与
Figure 344723DEST_PATH_IMAGE019
溶于溶剂3中，升温至80-90℃反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后萃取，洗涤，干燥，旋干得化合物4；
（4）将化合物4溶于溶剂4中，加入三氟乙酸，室温下反应2-4小时后旋干，制备得到目标化合物5；
或者，所述通式为I的化合物中B为N，所述制备方法包括如下反应路线：
Figure 591027DEST_PATH_IMAGE020
（1）将化合物1溶于溶剂1中，加入氨基保护试剂，室温下反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后进行萃取，洗涤，干燥，得化合物2；
（2）将化合物2与
Figure 337266DEST_PATH_IMAGE021
溶于溶剂2中，升温至90-100℃反应18-24小时，萃取，洗涤，干燥后得化合物3'；
（3）将化合物3'与
Figure 36232DEST_PATH_IMAGE022
溶于溶剂3中，升温至80-90℃反应18-24小时，加入淬灭剂进行淬灭，然后萃取，洗涤，干燥，旋干得化合物4'；
（4）将化合物4'溶于溶剂4中，加入三氟乙酸，室温下反应2-4小时脱保护基，制备得到化合物5'，
（5）将化合物5'脱保护，得到目标化合物6；
其中，R’ 1为
Figure 424488DEST_PATH_IMAGE023
；
R15和R16各自独立地为氨基保护基团，R13为H或氨基保护基团，R14为硼酸基或硼酸酯基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述R15为(三甲硅烷基)乙氧甲基。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述R14为4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂1、2、3、4独立地选自：二甲基甲酰胺（DMF）、N,N'-二异丙基乙胺（DIEA）、正丁醇、水、二氯甲烷中的一种或两种以上的组合。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）-（4）中所用萃取溶剂独立地选自：乙酸乙酯、氯仿、乙醚、乙酸丁酯、乙酸戊酯中的一种或两种以上的组合。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（3）中所用淬灭剂选自：饱和氯化铵水溶液或水。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）-（4）中所用洗涤溶剂选自：饱和食盐水。
12.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）-（3）中干燥是用干燥剂进行的，所述干燥剂选自：无水硫酸钠、氯化钙或碱石灰。
13.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）的反应体系中还包括催化剂和/或碱。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，还包括药剂学上可接受的辅料。
15.一种权利要求1-4任一项所述的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗与白细胞介素-1受体相关激酶-4相关的疾病的药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述其他种类的药物制剂选自TLRs激动剂和抑制剂。
18.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、异种免疫性疾病、血栓栓塞、动脉粥样硬化、心肌梗死、代谢综合症。
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