JP2017512809A - 二環式縮合ヘテロアリールまたはアリール化合物およびirak4阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8、N、または−N+−O−であり、Yは、独立に、N、−N+−O−、またはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個は、Nでも−N+−O−でもなく、X、X’、またはYのうちの1個以下は、−N+−O−であり、
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CR3aR3b)m−(3〜7員シクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(5〜10員ヘテロアリール)、または−(CR3aR3b)m−C6〜C12アリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、1〜5個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
R2は、−(CR3aR3b)m−(3〜10員シクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(5〜10員ヘテロアリール)、もしくは−(CR3aR3b)m−C6〜C12アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールは、1〜5個のR4で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール上のヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよく、またはR2は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、NH2、OH、もしくはシアノで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、出現ごとに、独立に、結合、重水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、オキソ、−OR5、−SR5、−S(O)R9、−S(O)2R9、−NR11aR11b、−C(O)R10、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)n−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)n−(5〜10員ヘテロアリール)、もしくは−(CR3aR3b)n−C6〜C12アリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、または2個のR4は、それらが結合している各炭素と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、もしくはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよく、
R4’は、独立に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−C(O)R10、−S(O)2R9、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)n−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、もしくはC(O)(CH2)tCNであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、またはR4およびR4’は、それぞれが結合している各原子と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、
R5は、独立に、水素もしくはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオリル、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、もしくはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよく、または2個のR5は、それらが結合している酸素原子と一緒になり、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R6は、C(O)NHR7、CO2R7、またはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R8は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールもしくはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、1〜3個のハロゲン、−NR11aR11b、−OR5、−SR5、シアノ、C1〜C3アルキル、−C(O)R10、またはオキソで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、−OR5、−SR5、またはNR11aNR11bであり、
R9は、−(CR3aR3b)p−(C1〜C3アルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、または−(CR3aR3b)p−(C5〜C9アリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールは各々、フルオロまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、
R10は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、重水素、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、重水素、C1〜C6アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、C2〜C6アルキルの場合、前記アルキルは、重水素、C1〜C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはOHで置換されていてもよく、
mは、独立に、0、1、2、または3であり、
nは、独立に、0、1、2、または3であり、
pは、独立に、0または1であり、
tは、1、2、または3である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を提供する。
本明細書において別段の定義がない限り、本発明に関して使用される科学技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈上そうでないことが明白に要求されない限り、複数の対象物を含む。
一実施形態では、上記におよび本明細書により完全に記載するように、本発明は、式Ia
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8、N、または−N+−O−であり、Yは、独立に、N、−N+−O−、またはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個は、Nでも−N+−O−でもなく、X、X’、またはYのうちの1個以下は、−N+−O−である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。
R2は、−(CR3aR3b)m−(3〜7員シクロアルキル)(前記シクロアルキルは、1〜4個のR4で置換されていてもよい)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)(前記ヘテロシクロアルキルは、1〜5個のR4で炭素原子において置換されていてもよく、ヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよい)であり、またはR2は、C1〜C6アルキル(前記アルキルは、NH2、シアノ、またはハロゲンで置換されていてもよい)であり、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4は、出現ごとに、独立に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、オキソ、−OR5、−SR5、−S(O)R9、−S(O)2R9、−C(O)R10、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、もしくは−(CR3aR3b)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、もしくはNR11aR11bで置換されていてもよく、または2個のR4は、それらが結合している各炭素と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、もしくはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよく、
R4’は、独立に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−S(O)R9、−S(O)2R9、−C(O)R10、C(O)(CH2)tCN(前記アルキルは、NH2、シアノ、もしくはハロゲンで置換されていてもよい)、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、もしくは(CR3aR3b)n−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてよく、またはR4およびR4’は、それぞれが結合している各原子と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、
R6は、−C(O)NHR7またはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R8は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−NR11aR11b、C1〜C6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員アリールであり、前記アルキルまたはヘテロアリールもしくはアリールは、1〜3個のハロゲン、−NR11aR11b、C1〜C3アルキル、またはオキソで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、−OR5、またはNR11aNR11bであり、
R9は、−(CR3aR3b)p−(C1〜C3アルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、または−(CR3aR3b)p−(C5〜C9アリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールは各々、フルオロまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、
R10は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロまたはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、OHで置換されていてもよく、
mは、独立に、0、1、または2であり、
nは、独立に、0または1であり、
pは、独立に、0または1であり、
tは、0、1、2、または3である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を提供する。
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8またはNであり、Yは、独立に、NまたはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個は、Nではなく、
R1は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、OH、シアノ、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルチオリルで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4は、出現ごとに(1、2、3、4、または5個)、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−OR5、−(CR3aR3b)n−(3〜6員シクロアルキル)、または−(CR3aR3b)n−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、CN、−C(O)(CH2)tCNまたは−C1〜C6アルコキシ、−NR11aR11bで置換されていてもよく、2個のR4は、それらが結合している各炭素と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルは、1〜3個のF、Cl、OH、メチル、エチル、プロピル、C1〜C3フルオロアルキル、C1〜C3ジフルオロアルキル、C1〜C3トリフルオロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロで置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−NR11aR11b、C1〜C6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、またはアリールであり、前記アルキルまたはヘテロアリールもしくはアリールは、1、2、または3個のハロゲン、−NR11aR11b、C1〜C3アルキル、またはオキソで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、またはシアノであり、
R10は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロまたはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、OHで置換されていてもよく、
nは、独立に、0または1であり、
tは、1、2、または3である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8またはNであり、Yは、独立に、NまたはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個はNではなく、
R1は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、重水素、ハロゲン、OH、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素、重水素、フルオロ、OH、−OR5、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、またはプロピル(1〜5個の重水素、フルオロ、メトキシ、またはOHで置換されていてもよい)でもよく、
R4cおよびR4dは、出現ごとに、独立に、ハロゲン、OH、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−OR5、−(CR3aR3b)n−(3〜6員シクロアルキル)、もしくは−(CR3aR3b)n−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、もしくはC1〜C6アルコキシ、NH2で置換されていてもよく、もしくはR4cおよびR4dは、それらが結合している各炭素と一緒になり、4〜7員ヘテロシクロアルキルもしくは3〜7員シクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルは、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3フルオロアルキルで置換されていてもよく、または
R4aおよびR4cは、それらが結合している各炭素と一緒になり、4〜7員ヘテロシクロアルキルもしくは3〜7員シクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルは、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3フルオロアルキルで置換されていてもよく、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロで置換されていてもよく、
R8は、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、またはシアノであり、
nは、独立に、0または1である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体を対象とする。
本発明の化合物はまた、IRAK酵素が介在する、またはそうでなければIRAK酵素に関連する疾患もしくは状態の治療および/または予防に有用であり、その方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
非ステロイド系抗炎症薬NSAID)、限定するものではないが、これには、非選択性COX1/2阻害剤、例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、フルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、エトドラク(ロジン)、メファナム酸(mefanamic acid)、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン(フェニルブタゾンなど)、サリチル酸塩(アスピリンなど)など;選択的COX2阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカムなどがある;
免疫調節および/または抗炎症剤、限定するものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、スルファサラジン、アウロチオマレイン酸ナトリウム、シクロスポリン、アザチオプリン、クロモリン、ヒドロキシカルバミド、レチノイド、フマル酸塩(フマル酸モノメチルやフマル酸ジメチルなど)、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン、テリフルノミド、トシル酸スプラタスト、ミコフェノール酸モフェチルおよびシクロホスファミド、ラキニモド、ボクロスポリン、PUR−118、AMG 357、AMG 811、BCT197がある;
抗マラリア剤、限定するものではないが、これには、ヒドロキシクロロキン(プラケニル)およびクロロキン(アラレン)、シクロホスファミド(シトキサン)、メトトレキサート(リウマトレックス)、アザチオプリン(イムラン)、メサラミン(アサコール)およびスルファサラジン(アザルフィジン)がある:
抗生剤、限定するものではないが、これには、フラジールまたはシプロフロキサシンがある;
抗TNFα剤、限定するものではないが、これには、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、およびエタネルセプトがある;
抗CD20剤、限定するものではないが、これには、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびPF−05280586がある;
止瀉薬、例えば、ジフェノキシラート(ロモティル)およびロペラミド(イモジウム)など;
胆汁酸結合剤、例えば、コレスチラミン、アロセトロン(ロトロネックス)、およびウビプロストン(ubiprostone)(アミティーザ)など;
緩下剤、例えば、マグネシアミルク剤、ポリエチレングリコール(ミララックス)、ドゥルコラックス、コレクトールおよびセノコット、ならびにジサイクロミン(ベンチル)などの抗コリン作用剤または鎮痙剤など;
Tリンパ球活性化阻害剤、限定するものではないが、これには、アバタセプトがある:
抗IL1治療剤、限定するものではないが、これには、アナキンラ、リロナセプト、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、MABp1、およびMEDI−8968がある;
経口的に、吸入により、注射により、局所的に、直腸に、眼送達により投与することができるグルココルチコイド受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、ベタメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノリンアセトニド(triamcinoline)、ベクロメタゾン、ジプロピオナート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、デスオキシメタゾン、メチルプレドニゾロン、またはPF−04171327がある;
アミノサリチル酸誘導体、限定するものではないが、これには、スルファサラジンおよびメサラジンがある;
抗α4インテグリン剤、限定するものではないが、これには、ナタリズマブがある;
α1−またはα2−アドレナリン作動性アゴニスト剤、限定するものではないが、これには、プロピルヘキシドリン(propylhexidrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリンまたは塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンがある;
β−アドレナリン作動性アゴニスト、限定するものではないが、これには、メタプロテレノール、イソプロテネロール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ボトルテロール、ピルブテロールがある;
抗コリン作動剤、限定するものではないが、これには、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム(aclindinium bromide)、グリコピロレート、ピレンジピン(pirenzipine)、またはテレンゼピンがある;
吸入型長時間作用性ベータ−アゴニスト、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト、および長時間作用性コルチコステロイド、限定するものではないが、これには、以下の参考文献に含まれるものがある:Y.Mushtaq、The COPD pipeline、Nat Rev Drug Discov、2014、13(4)、253〜254。http://dx.doi.org/10.1038/nrd425;
ロイコトリエン経路モジュレーター、限定するものではないが、これには、5−LO阻害剤(ジロートンなど)、FLAPアンタゴニスト(ベリフラポン、フィボフラポンなど)、LTD4アンタゴニスト(モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど)がある;
H1受容体アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、セチリジン、ロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、またはクロルフェニラミンがある;
PDE4阻害剤、限定するものではないが、これには、アプレミラスト、ロフルミラスト、またはAN2728がある;
ビタミンD受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、パリカルシトールがある;
Nrf2経路活性化剤、限定するものではないが、これには、フマル酸塩、スルフォロファン、およびバルドキソロンメチルがある;
RAR関連オーファン受容体(ROR)ファミリーのモジュレーター、特に、RORg;
ケモカイン受容体のモジュレーターおよび/またはアンタゴニスト、限定するものではないが、これには、CCR2アンタゴニスト(CCX140、BMS−741672、PF−4634817、CCX−872、NOX−E36など)、CCR2/5アンタゴニスト(PF−4634817など)、CCR9(ベルシルノン、CCX507など)、CCR1モジュレーター、CCR4モジュレーター、CCR5モジュレーター、CCR6モジュレーター、CXCR6モジュレーター、CXCR7モジュレーター)、およびCXCR2モジュレーター(ダニリキシン、AZD5069など)がある;
プロスタグランジン、限定するものではないが、これには、プロスタシクリンがある;
PDE5阻害剤、限定するものではないが、これには、シルデナフィル、PF−489791、バルデナフィル、およびタダラフィルがある;
エンドセリン受容体アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、ボセンタン、アンブリセンタン、スパルセンタン、アトラセンタン、ジボテンタン、およびマシテンタンがある;
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、限定するものではないが、これには、リオシグアトがある;
インターフェロン、限定するものではないが、これには、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1bがある;
スフィンゴシン−1−リン酸受容体モジュレーター、限定するものではないが、これには、フィンゴリモド、ポネシモドがある;
補体経路の阻害剤、限定するものではないが、これには、C5aRアンタゴニスト(CCX168、PMX−53、NN8210など)、C5阻害剤(エクリズマブなど)、補体因子BおよびDの阻害剤、MASP2の阻害剤(OMS−721など)、ならびにARC−1905がある;
ヤヌスキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2の複数のうちの1種)の阻害剤、限定するものではないが、これには、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、JTE−052、ルキソリチニブ、トファシチニブ(tofacitnib)、バリシチニブ、ペフィシチニブ、GLPG−0634、INCB−47986、INCB−039110、PF−04965842、XL−019、ABT−494、R−348、GSK−2586184、AC−410、BMS−911543、およびPF−06263276がある;
他の抗炎症または免疫調節キナーゼの阻害剤、限定するものではないが、これには、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、p38 MAPキナーゼ阻害剤(PF−3715455、PH−797804、AZD−7624、AKP−001、UR−13870、FX−005、セマピモド、ペクスメチニブ、ARRY−797、RV−568、ディルマピモド、ラリメチニブなど)、PI3K阻害剤(GSK−2126458、ピララリシブ、GSK−2269557など)、PI3Kgおよび/またはPI3Kd阻害剤(CAL−101/GS−1101、ドゥベリシブなど)、JNK阻害剤、ERK1および/または2阻害剤、IKKb阻害剤、BTK阻害剤、ITK阻害剤、ASK1阻害剤(GS−4997など)、PKC阻害剤(ソトラスタウリンなど)、TrkAアンタゴニスト(CT−327など)、MEK1阻害剤(E6201など)がある;
抗酸化剤、限定するものではないが、これには、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤(AZD−3241など)、NOX4および他のNOX酵素(GKT−137831など)、ならびにN−アセチルシステインがある;
IL5の阻害剤、限定するものではないが、これには、メポリズマブ、レスリズマブ、およびベンラリズマブがある;
IL4の阻害剤、限定するものではないが、これには、パソコリズマブ、アルトラキンセプト、およびピトラキンラがある;
IL13の阻害剤、限定するものではないが、これには、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ、およびレブリキズマブがある;
抗IL6剤、限定するものではないが、これには、トシリズマブ、オロキズマブ、シルツキシマブ、PF−4236921、およびシルクマブがある;
IL17/IL17Rの阻害剤/アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、セクキヌマブ、RG−7624、ブロダルマブ、およびイクセキズマブがある;
IL12および/またはIL23のアンタゴニスト、限定するものではないが、これには、チルドラキズマブ、グセルクマブ、MEDI2070、およびAMG 139がある;
IL33の阻害剤、限定するものではないが、これには、AMG 282がある;
IL9の阻害剤、限定するものではないが、これには、MEDI−528がある;
GM−CSFの阻害剤、限定するものではないが、これには、MT203がある;
抗CD4薬剤、限定するものではないが、これには、トレガリズマブおよびリゲリモドがある;
CRTH2アンタゴニスト、限定するものではないが、これには、AZD−1981がある;
Bリンパ球刺激物質(BLYS;BAFFとしても公知)、SLE患者においてしばしば増加するタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、ベリムマブ、タバルマブ、ブリシビモド、およびアタシセプトがある;
CD22特異的モノクローナル抗体、限定するものではないが、これには、エプラツズマブがある;
インターフェロン−αの阻害剤、限定するものではないが、これには、シファリムマブおよびロンタリズマブがある;
I型インターフェロン受容体の阻害剤、限定するものではないが、これには、MEDI−546がある;
FcγRIIBアゴニスト、限定するものではないが、これには、SM−101がある;
熱ショックタンパク質10(Hsp10、シャペロニン10またはEPFとしても公知)の変性および/または組換え版、限定するものではないが、これには、INV−103がある;
TNFスーパーファミリー受容体12A(TWEAK受容体)の阻害剤、限定するものではないが、これには、BIIB−023、エナバツズマブ、およびRG−7212がある;
キサンチンオキシダーゼの阻害剤、限定するものではないが、これには、アロプリノール、ベンズブロマロン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、チソプリン、およびイノシトールがある;
URAT1(SLC22A12としても公知)の阻害剤、限定するものではないが、これには、レシヌラド、RDEA 3170、UR1102、およびレボトフィスパム(levotofispam)がある;
痛風の追加治療および/または尿酸レベルの低減、限定するものではないが、これには、コルヒチン、ペグロチカーゼ、ベンズヨーダロン、イソブロミニジオン、BCX4208、およびアルハロフェナートがある;
Toll様受容体(TLR)の阻害剤、限定するものではないが、これには、TLR7、TLR8、TLR9(IMO−8400、IMO−3100、DV−1179など)、TLR2、および/またはTLR 4(VB−201、OPN−305など)のうちの1種または複数種がある;
TLRのアゴニスト、限定するものではないが、これには、TLR7(GSK2245035、AZD8848など)、TLR9(AZD1419など)がある;
活性化剤SIRT1、限定するものではないが、これには、SRT2104がある;
A3受容体アゴニスト、限定するものではないが、これには、CF101がある;
乾癬の治療に役立つ他の薬剤、限定するものではないが、これには、IDP−118、LAS41004、LEO 80185、LEO 90100、PH−10、WBI−1001、CNT01959、BT−061、シムジア、ウステキヌマブ、MK−3222/SCH 900222、ACT−128800、AEB071、アリトレチノイン、ASP015K、Apo805K1、BMS−582949、FP187、ヘクトラール(ドキセルパルシフェロール)、LEO 22811、Ly3009104(INCB28050)、カルシポトリエンフォーム(STF 115469)、トファシチニブ(CP−690、550)、M518101、およびCycloPsorb(商標)がある;
抗線維化剤、限定するものではないが、これには、ピルフェニドン、LOXL2の阻害剤(シムツズマブなど)、FT−011、エピレグリンおよび/またはTGFαのモジュレーター(LY−3016859など)、TGFβのモジュレーター(LY−2382770、フレソリムマブなど)がある;
プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、限定するものではないが、これには、GSK1278863、FG−2216、ASP−1517/FG−4592、AKB−6548、JTZ−951、BAY−85−3934、およびDS−1093がある;
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害剤、限定するものではないが、これには、GSK3196165(MOR103)、PD−0360324、およびマブリリムマブがある;
MAdCAMおよび/またはα4β7インテグリンの阻害剤、限定するものではないが、これには、PF−00547659およびMEDI7183(アブリルマブ)がある;
結合組織増殖因子(CTGF)の阻害剤、限定するものではないが、これには、PF−06473871がある;カテプシンCの阻害剤、限定するものではないが、これには、GSK2793660がある;
可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤、限定するものではないが、これには、GSK2269557がある;
TNFR1関連死ドメインタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、GSK2862277がある;
抗CD19剤、限定するものではないが、これには、MEDI−551およびAMG 729がある;
ICOSリガンドの抗B7RP1剤/阻害剤、限定するものではないが、これには、MEDI5872およびAMG−557がある;
胸腺間質性リンパタンパク質の阻害剤、限定するものではないが、これには、AMG157がある;
IL2の阻害剤、限定するものではないが、これには、ダクリズマブがある;
ロイシンリッチリピート神経タンパク質6Aの阻害剤、限定するものではないが、これには、抗リンゴ(バイオゲン)がある;
インテグリンの阻害剤、限定するものではないが、これには、アルファ−V/ベータ−6(STX−100)およびアルファ−V/ベータ−3(VPI−2690B)がある;
抗CD40L剤、限定するものではないが、これには、CDP−7657がある;
ドーパミンD3受容体のモジュレーター、限定するものではないが、これには、ABT−614がある;
ガレクチン−3の阻害剤および/またはモジュレーター、限定するものではないが、これには、GCS−100およびGR−MD−02がある;
糖尿病性腎症を治療するための薬剤、限定するものではないが、これには、DA−9801およびASP−8232がある;
急性腎損傷を治療するための薬剤、限定するものではないが、これには、THR−184、TRC−160334、NX−001、EA−230、ABT−719、CMX−2043、BB−3、およびMTP−131がある;
インフラマソームのモジュレーター、限定するものではないが、これには、NLRP3の阻害剤がある;
ブロモドメインのモジュレーター、限定するものではないが、これには、BRD4がある;
GPR43のモジュレーター;ならびに
TRPチャネルの阻害剤、限定するものではないが、これには、TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6、およびTRPC6がある。
式Iの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および変換によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当技術分野で公知の常法[例えば、Compendium of Organic Synthetic Methods、Vol.I〜XII(Wiley−Interscience刊)などの標準の参考書に開示の方法]によって調製することができる。好ましい方法として、以下に記載の方法が挙げられるが、これらだけに限らない。
本発明の様々な化合物の合成を以下で説明する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において説明する方法を単独でまたは当技術分野で通常公知の技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
実験は、通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で行った。適切な場合には無水溶媒(通常、Aldrich Chemical Company、Milwaukee、WisconsinのSure−Seal(商標)製品)を含めた市販の溶媒および試薬をさらに精製することなく通常使用した。生成物は、真空下で通常乾燥させた後、さらなる反応を行うか、または生物学的試験にかけた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)、大気圧化学電離(APCI)、またはガスクロマトグラフィー−質量分析(GCMS)装置により報告される。核磁気共鳴(NMR)データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを参照し、百万分率(ppm、δ)で表す。
APCI − 大気圧化学電離
br. − 広幅ピーク
℃ − セ氏温度
CDCl3 − 重水素化クロロホルム
CD3OD − 重水素化メタノール
d − 二重線ピーク
dd − 二重二重線ピーク
D2O − 重水
dmso−d6 − ペル重水素化ジメチルスルホキシド
dt − 二重三重線ピーク
g − グラム
H(例えば、1H、2H) − 水素
hr − 時間
LC − 液体クロマトグラフィー
m − 多重線
M − モル濃度
mg − ミリグラム
MHz − メガヘルツ
min − 分
mL − ミリリットル
mmol − ミリモル
mp − 融点
MS − 質量スペクトル
NMR − 核磁気共鳴
pH − ヒドロニウムイオン濃度の負の対数
psi − ポンド/平方インチ
q − 四重線ピーク
s − 一重線ピーク
t − 三重線ピーク
td − 三重二重線ピーク
μL − マイクロリットル
AcOH − 氷酢酸
BF3−Et2O − 三フッ化ホウ素エーテラート
BHT − 2,6−dit−t−ブチル−4−メチルフェノール
CHCl3 − クロロホルム
DAST − (ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DCM − ジクロロメタン
DMAP − (4−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF − ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルホキシド
EDCI − N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド
Et3N − トリエチルアミン
EtOAc − 酢酸エチル
EtOH − エタノール
HCl − 塩酸
HNO3 − 硝酸
H2SO4 − 硫酸
H3PO4 − リン酸
LDA − リチウムジイソプロピルアミド
MeCN − アセトニトリル
MeOH − メタノール
MgSO4 − 無水硫酸マグネシウム
K2CO3 − 炭酸カリウム
K3PO4 − 無水リン酸三カリウム
KOH − 水酸化カリウム
MTBE − メチルt−ブチルエーテル
Na2CO3 − 炭酸ナトリウム
Na2SO4 − 無水硫酸ナトリウム
NaBH4 − 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 − 炭酸水素ナトリウム
NaOH − 水酸化ナトリウム
NFSI − N−フルオロ(ビスベンゼンスルホニル)イミド、CAS 133745−75−2
NH4Cl − 塩化アンモニウム
POCl3 − オキシ塩化リン
TFA − トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
TMSCl − クロロトリメチルシラン
調製1:1−クロロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリル(P1)
ステップ1. メチル4−ヨード−3−メトキシベンゾエート(CAS 35387−92−9、C1)の合成
DMF(65L)中の3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸(CAS 58123−77−6、C12)(10800g、40.9モル)の溶液に、K2CO3(25398g、184モル)を添加し、続いて硫酸ジメチル(11352g、90モル)をゆっくりと添加した。この混合物を約50℃に終夜加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、EtOAc(50L)で希釈し、Celite(登録商標)のプラグに通して濾過した。固体をEtOAc(10L×3)で十分に洗浄した。合わせたEtOAc濾液を水に注ぎ入れた。約30分間撹拌した後、EtOAc層を分離し、これをさらに水、1M NaOHおよびブラインで順次洗浄した。EtOAc層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C1を得た。収量:11750g(98%)。
ステップ2. (4−ヨード−3−メトキシフェニル)メタノール(CAS 244257−61−2、C2)の合成
THF(35L)中の化合物C1(11750g、40.2モル)の溶液に、NaBH4(7645g、201.09モル)を添加し、還流させた。還流させながら、MeOH(25L)を1時間当たり約1Lの速度でゆっくりと反応混合物中に添加した。反応完了後、これを冷希HClの溶液に注ぎ入れた。過剰のNaBH4をクエンチしたら、溶液を濾過し、EtOAc(2.5L×3)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質をMTBEで処理した。得られた固体を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物C2を得た。収量:9900g(93%)。
ステップ3. 4−ヨード−3−メトキシベンズアルデヒド(CAS 121404−83−9、C3)の合成
CHCl3(186L)中の化合物C2(9900g、34.5モル)の溶液に、二酸化マンガン(18000g、207モル)を添加し、得られた混合物を約16時間還流させた。混合物を約25℃に冷却し、Celiteパッドに通して濾過し、次いでこれをCHCl3で十分に洗浄した。CHCl3を減圧下で蒸発させて、表題化合物C3を得た。収量:9330g(95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
ステップ3. 6−ヨード−7−メトキシイソキノリン(CAS 244257−63−4、C4)の合成
トルエン(60L)中の化合物C3(9300g、35モル)の溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(5590g、53モル)を添加し、遊離した水をDean−Stark水分離器の使用により除去しながら混合物を約4時間還流させた。反応混合物を約0℃に冷却し、その後、無水トリフルオロ酢酸(22305g、106モル)、続いてBF3−Et2O(15080g、106モル)を、内部温度を5℃未満に保ちながら添加した。反応混合物を約25℃で約16時間撹拌し、氷および水酸化アンモニウムの混合物に注ぎ入れることによりクエンチした。生成物をEtOAc(10L×3)で抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水およびブラインで順次洗浄した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗黄褐色残留物を得た。これを、撹拌しながらMTBEおよびヘキサンの混合物(1:1 v/v、30L)、続いて6M HCl(9L)で処理した。沈殿した固体を濾過し、MTBEで洗浄した。固体をEtOAc(5L)中に懸濁させ、水酸化アンモニウムでアルカリ性にした。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物C4を褐色固体として得た。HPLC(230nm)は、これが純度約83%であることを示した。
粗物質(1000g)をAcOH(2.5L)に入れ、約25℃で約90分間撹拌した。固体を濾過し、AcOH(500mL)で洗浄した。濾液を飽和Na2CO3水溶液で中和した。得られた沈殿固体を濾過し、水(4L)で洗浄し、約70〜75℃で約5時間オーブン乾燥して約780gの純粋なC4を得た。同様に、残りの粗製のC4(4kg)を精製して、表題化合物C4を得た。収量:4300g(42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15
(s, 1 H) 4.00 (s, 3 H).
ステップ4. 7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリル(C5)の合成
DMSO(39L)中の化合物C4(4300g、15モル)の溶液に、シアン化銅(I)(2954g、33モル)を添加し、混合物を約120℃に約3時間加熱した。反応混合物を氷および水酸化アンモニウムの混合物(40L)に注ぎ入れることによりクエンチし、濾過した。濾液をEtOAc(10L×2)で抽出した。撹拌しながら、固体残留物を水酸化アンモニウム溶液(10L)およびEtOAc(10L)で再度処理した。濾過した後、沈殿した物質をMeOHおよびCHCl3の混合物(1:9、v/v)で数回繰り返し洗浄し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をヘキサンとすり混ぜて、表題化合物C5を得た。収量:2250g(87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (br. s, 1 H), 8.55 (br. s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H),
7.30 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H).
ステップ5. 7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリルN−オキシド(C6)の合成
DCM(5L)中の化合物C5(500g、2.7モル)の溶液に、30%過酢酸(413g、5.4モル、2当量)を約40〜45℃で約4時間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を同じ温度で約16時間撹拌した。この段階で、50%の出発物質が消費され、さらなる変換のためにさらに2当量の過酢酸を添加した。反応混合物を約40〜45℃で加熱し、TLCによりモニターした。さらに約8時間後、微量の出発物質が依然として残っていた。追加の0.5当量の過酢酸を添加し、反応を約5時間続けた。不均一な反応塊を約25℃に冷却し、濾過した。得られた固体を水(2L×3)で洗浄し、その後アセトン(2L)とすり混ぜた。乾燥すると、250gの化合物C6が得られた。
濾過から得られたDCM層を飽和NaHCO3水溶液(15L)で洗浄した。得られた水層をDCM(1.5L×2)で逆抽出し、合わせたDCM層をブラインで洗浄した。濃縮すると、150gの化合物C6が得られた。
最初の濾過からの酸性水層を飽和Na2CO3水溶液(5L)でアルカリ性にし、DCM(1L×2)で抽出した。DCM層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、30gの化合物C6を得た。化合物C6のバッチを合わせて、表題化合物C6を得た。収量:430g(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (br. s., 1 H), 8.05 - 8.18 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.12 (s, 1
H), 4.08 (s, 3 H).
ステップ5. 1−クロロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリル(P1)の合成
DCM(14L)中の化合物C6(700g、3.5モル)の懸濁液に、塩化ホスホリル(333.5mL、3.5モル)を約1時間かけて滴下添加した。添加が完了した後では、反応混合物は均一な溶液であり、これを約25℃で終夜撹拌した。反応完了後、混合物を氷水(5L)に注ぎ入れ、得られた固体を濾過した。固体を飽和NaHCO3水溶液(1L×2)、続いて水で洗浄した。乾燥すると、360gのHPLC純度93%の化合物P1が得られた。
濾過から得られたDCM層を分離した。濾過から得られた水層をDCM(1L×2)で抽出した。合わせたDCM溶液を飽和NaHCO3水溶液、続いて水およびブラインで順次洗浄した。DCM溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、300gのHPLC純度75%の化合物P1を得た。この物質をAcOH(900mL)およびEtOAc(1200mL)の混合物に入れ、次いで約70〜75℃に約30分間加熱した。混合物がまだ熱い(約70℃)うちに、固体を濾過した。固体をEtOAc(300mL)、続いてヘキサン(350mL)でさらに洗浄し、乾燥させて、200gのHPLC純度95%の化合物P1を得た。
HPLC純度93%のP1(360g、93%)を、EtOAcおよびMTBEの混合物(1:1、v/v)とすり混ぜることによりさらに精製し、濾過した。乾燥すると、300gの化合物P1が回収された。P1のバッチを合わせて、表題化合物P1を得た。収量:500g(65%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.15
(s, 3 H).
無水DMSO(15L)中の3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1500g、7.5mol)およびK2CO3(1290g、9.3mol)の混合物を、2−ブロモプロパン(1010g、8.2mol)で処理し、約55℃で終夜撹拌した。追加の200g(1.6mol)の2−ブロモプロパンを添加し、反応をさらに約4時間続けた。反応物を約30℃に冷却し、EtOAc(22.5L)および水(22.5L)を添加した。EtOAc相を分離し、水相をEtOAc(2×7.5L)で逆抽出した。合わせたEtOAc相を水(2×15L)、続いてブライン(15L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C7を得た。収量:1800g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1 H), 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.76 - 7.79 (d, 1 H), 6.98 (d,
1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 1.42 - 1.44 (d, 6 H).
ステップ2. (E)−3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)アクリル酸(CAS 1344851−82−6、C8)の合成
無水ピリジン(7.56L)中の化合物C7(1800g、7.4mol)をマロン酸(1002g、9.6mmol)およびピペリジン(316g、3.7mmol)で処理し、約2時間加熱還流した。溶媒を減圧下での蒸留により除去した。これを冷水(37.8L)で処理し、約0.5時間撹拌し、次いでAcOH(約300mL)で酸性化してpHを約4.0に調整した。懸濁液を約1時間激しく撹拌してすべての固体を分解し、次いで生成物を濾過により収集し、水(3.6L)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物C8を得た。収量:2014g(95%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.94 - 7.95 (d, 1 H) 7.64 - 7.67 (dd, 1 H), 7.48 - 7.52 (d, 1 H),
7.14 - 7.16 (d, 1 H), 6.43 - 6.47 (d, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 1.29 - 1.31
(d, 6 H).
ステップ3. (E)−3−(3−ブロモ−4−イソプロポキシフェニル)アクリロイルアジド(C9)の合成
アセトン(17.5L)中の化合物C8(1000g、3.5mol)の撹拌溶液に、Et3N(355g、3.5mol)を添加し、混合物を約−5℃に冷却した。クロロギ酸エチル(495g、4.56mol)を、温度を約−5℃に維持しながら滴下添加した。添加完了後、混合物を約−5℃でさらに約1時間撹拌した。水(1264mL)中のアジ化ナトリウム(342g、5.3mol)の溶液を約−5℃でゆっくりと添加した。アジ化ナトリウム溶液の添加が完了した後、反応混合物を約25℃にゆっくりと加温し、約0.5時間撹拌した。反応塊を、水(50L)に添加して約25℃で約30分間撹拌することによりクエンチした。沈殿物を濾過し、水(2L)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物C9を得た。収量:978g(90%)。1H NMR (300 MHz, dmso-d6)
δ 8.07 - 8.08 (d, 1 H), 7.74 - 7.77 (dd, 1 H), 7.60 (s,
1 H), 7.16 - 7.20 (d, 1 H), 6.60 - 6.66 (d, 1 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 1.29 -
1.32 (d, 6 H).
ステップ4. 6−ブロモ−7−イソプロポキシイソキノリン−1(2H)−オン(C10)の合成
約230℃に予熱したジフェニルエーテル(8L)およびトリn−ブチルアミン(328g、1.77mol)の混合物に、ジフェニルエーテル(2.5L)に溶解した化合物C9(550g、1.77mol)を、温度を約230℃に維持しながら添加した。添加が完了した後、撹拌および加熱を約0.5時間続けた。反応混合物を約25℃に冷却し、ヘキサン(27.5L)にゆっくりと添加した。得られたスラリーを約0℃に冷却し、約0.5時間撹拌した。粗沈殿物を濾過し、沈殿物を冷ヘキサン(5.5L)で洗浄した。湿潤ケークを真空下で乾燥させて、310gの粗製のC10を得た。
この反応をさらに3回繰り返して、1064gの粗製のC10を得た。これを還流下のTHF(5.3L)に溶解し、約0℃に冷却した。スラリーを約0.5時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させて、574gのC10を得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、追加の181gを得、表題化合物C10を得た。収量:755g(46%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.26 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 - 7.56 (d,
1 H), 4.85 - 4.91 (m, 1 H), 1.51 - 1.52 (d, 6 H).
ステップ5. 7−イソプロポキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル(C11)の合成
化合物C10(490g、1.74mol)およびシアン化亜鉛(265g、2.25mol)を乾燥DMF(9.8L)に添加し、25℃で約5分間よく撹拌した。反応混合物を窒素で約20分間脱気し、その後、テトラ(キス)トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(120g、0.104mol)を添加し、反応混合物を約25℃で約5分間撹拌した後、約100℃に加熱した。混合物を約100℃に約16時間維持した。反応混合物を約25℃に冷却し、EtOAc(4.9L)で希釈し、約0.5時間撹拌した。混合物をceliteに通して濾過し、これをEtOAc(1L)で洗浄した。合わせた濾液を約75℃にて約10torrの圧力で濃縮した。水(4.9L)を残留物に添加し、混合物を約0.5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水(1L)で洗浄し、真空下約60℃で乾燥させた。沈殿物をMTBE(4.9L)とともに約0.5時間撹拌し、濾過した。このプロセスをさらに2回繰り返し、その後、濾過ケークをMTBE(0.5L)で洗浄し、真空下約60℃で乾燥させて、表題化合物C11を得た。収量:390g(98%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.26 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.54 - 7.56 (d,
1 H), 4.85 - 4.99 (m, 1 H), 1.51 - 1.52 (d, 6 H).
ステップ6. 1−クロロ−7−イソプロポキシイソキノリン−6−カルボニトリル(P2)の合成
化合物C11(390g、1.7mol)およびPOCl3(10.97kg、71.5mol)を約25℃で約5分間撹拌し、次いで約100℃に加熱し、約100℃に約0.5時間維持した。反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下約60℃で濃縮した。残留物を氷(7.8kg)でクエンチし、次いで、混合物が約pH=7になるまで、撹拌しながら25%K2CO3溶液(7.8L)で中和した。溶液をDCM(3×5L)で抽出し、合わせた抽出物を10%NaHCO3溶液(2×3.9L)で洗浄した。DCMを分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。n−ヘプタン(3.9L)を残留物に添加し、混合物を約25℃で約0.5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケークをn−ヘプタン(390mL)で洗浄し、真空下約60℃で乾燥させて、表題化合物P2を得た。収量:338g(80%)1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.73 (s, 1 H), 8.29 - 8.31 (d, 1 H), 7.89 - 7.91 (d, 1 H), 7.67 (s,
1 H), 5.02 - 5.06 (m, 1 H), 1.41 - 1.43 (d, 6 H).
ステップ1. 3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸(CAS 58123−77−6、C12)の合成
水(180mL)中の3−ヒドロキシ安息香酸(25g、181mmol)の撹拌溶液に、1M NaOH水溶液(188mL)およびヨウ化ナトリウム(28.1g、188mmol)を添加し、続いて次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.9M、209mL)をゆっくりと添加した。混合物を約25℃で約2時間撹拌し、次いで氷中で冷却し、濃HClでpH=3に酸性化した。十分な量の10%アスコルビン酸溶液を添加して、無色混合物を得た。残った沈殿物を濾過し、水で洗浄し、EtOAcに溶解した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C12を得た。収量:34g(71%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.98 (br s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H),
7.11 (dd, 1 H).
ステップ2. メチル4−ヨード−3−メトキシベンゾエート(CAS 35387−92−9、C13)の合成
約0℃のDMF(300mL)中の化合物C12(84g、318mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(177g、1273mmol)、続いてヨウ化メチル(79.3mL、1273mmol)を添加した。混合物を約25℃で約16時間撹拌し、次いでEtOAc(2L)で希釈し、水(600mL×2)、続いてブライン(100mL×2)で洗浄した。EtOAcをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C13を得た。収量:84g(90%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.91
(s, 3 H).
ステップ3. メチル4−ヨード−5−メトキシ−2−ニトロベンゾエート(C14)の合成
AcOH(92mL)中の化合物C13(10g、38mmol)の撹拌溶液を、約25℃の水浴中で冷却しながら70%濃HNO3(11.9mL)で処理し、その後無水酢酸(46mL)を添加した。次いで、混合物を約70℃の予熱した油浴に入れた。約2時間後、反応混合物を約25℃に冷却し、1M NaOH溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C14を得た。収量:10g(78%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.50 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H).
ステップ4. メチル2−アミノ−4−ヨード−5−メトキシベンゾエート(C15)の合成
MeOH(300mL)中の化合物C14(19g、56mmol)の撹拌溶液に、120mLの6M HCl中の塩化第一スズ二水和物(40.7g、180mmol)の溶液を添加した。混合物を約25℃で約16時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフッ化カリウムの飽和水溶液とともに撹拌し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCMおよびヘキサンの混合物とすり混ぜて、表題化合物C15を得た。収量:14g(81%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.35 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H).
ステップ5. 7−ヨード−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン(C16)の合成
ホルムアミド(170mL)中の化合物C15(17g、55mmol)の撹拌溶液を、約160℃で約18時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、水(170mL)で希釈し、約10℃で約30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物C15を得た。収量:12g(71%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.14 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 3.93
(s, 3 H).
ステップ6. 6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボニトリル(C17)の合成
ジメチルアセトアミド(80mL)中の化合物C16(16g、53mmol)の撹拌溶液を、アルゴンで約15分間脱気し、その後、シアン化亜鉛(6.22g、53mmol)、続いてTMEDA(2.38mL、16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.85g、5.3mmol)およびキサントホス(3.06g、5.3mmol)を添加した。混合物をアルゴン下約80℃で約5時間加熱し、次いで約25℃に冷却し、ジエチルエーテル(1L)で希釈し、濾過した。沈殿物をMeOHおよびDCMの混合物(1/4、v/v)に溶解し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C17を得た。収量:5.4g(50%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.47 (br. s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H),
4.02 (s, 3 H).
ステップ7. 4−クロロ−6−メトキシキナゾリン−7−カルボニトリル(P3)の合成
化合物C17(10g、49.8mmol)およびPOCl3(250mL)の混合物を、約100℃で約16時間加熱し、次いで約25℃に冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、酢酸エチル溶液を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P3を得た。収量:2.8g(27%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 9.11 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 4.14 (s, 3 H).
濃H2SO4(150mL)を、乾燥MeOH(5L)中の2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸(1000g、5.4mol)の溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を約24時間加熱還流した。反応完了後、混合物を濾過し、沈殿物は保存しておいた。濾液を濃縮して、固体残留物を得た。この残留物および先の沈殿物をEtOAcに溶解し、水で2回洗浄した。次いで、EtOAcをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C18を得た。収量:900g(84%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1 H), 8.80 - 8.79 (d, 1 H), 8.31 - 8.35 (dd, 1 H), 7.07 -
7.10 (d, 1 H), 4.04 (s, 3 H).
ステップ2. メチル2−イソプロポキシ−5−ニトロベンゾエート(C19)の合成
化合物C18(900g、4.56mol)、トリフェニルホスフィン(1.33kg、5.02mol)および2−プロパノール(3.8kg、5.02mol)を乾燥THF(18L)に溶解し、約5℃に冷却した。ジ−イソプロピル−アゾジカルボキシレート(1.01kg、5.02mol)を添加し、反応物を約25℃に加温し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(5L)で処理した。残った未溶解固体を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C19を得た。収量:760g(70%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1 H), 8.29 - 8.34 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.73 - 4.77
(m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.33 (d, 6 H).
ステップ3. メチル5−アミノ−2−イソプロポキシベンゾエート(C20)の合成
EtOH(12L)中の化合物C19(760g、3.17mol)の溶液をパラジウム炭素(76g)で処理し、この混合物を、約50psigの水素雰囲気下、約25℃で約1時間撹拌した。反応完了後、混合物をceliteに通して濾過し、濾過ケークを追加のEtOHで洗浄した。濾液を蒸発させて、表題化合物C20を得た。収量:600g(60%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 6.83 - 6.85 (d, 1 H), 6.76 - 6.79 (dd, 1 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H),
3.86 (s, 3 H), 2.80 - 3.60 (br. s, 2 H), 1.29 - 1.31 (d, 6 H).
ステップ4. メチル5−(((2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イリデン)メチル)アミノ)−2−イソプロポキシベンゾエート(C21)の合成
EtOH(7L)中の化合物C20(600g、2.88mol)、メルドラム酸(640g、3.44mol)およびオルトギ酸トリエチル(560g、3.44mol)の混合物を、終夜加熱還流した。混合物を約20℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物C21を得た。収量:620g(60%)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.07 - 11.17 (br. d, 1 H), 8.53 - 8.58 (d, 1 H), 7.69 - 7.70 (d, 1
H), 7.29 - 7.33 (dd, 1 H), 7.02 - 7.05 (d, 1 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 2.91 (s,
3 H), 1.75 (d, 6 H), 1.38 -1.40 (d, 6 H).
ステップ5. メチル6−イソプロポキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−カルボキシレート(C22)の合成
化合物C21(20g、55mmol)を、約240℃の予熱したDowtherm A(480mL)に少量ずつ添加した。その温度での加熱および撹拌を、添加完了後さらに約5分間続けた。混合物を約20℃に冷却し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物C22およびメチル6−イソプロポキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−カルボキシレートの混合物を6.2g得た。この手順を同じ規模でさらに29回繰り返して、表題化合物C22およびメチル6−イソプロポキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−カルボキシレートの混合物を得た。収量:311g(72%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.90 (s, 2 H), 7.94 - 7.92 (d , 1 H), 7.87 - 7.86 (d, 1 H), 7.83
(s, 1 H), 7.62 - 7.54 (m, 3 H), 6.01 - 6.02 (d, 1 H), 5.93 - 5.91 (d, 1
H), 4.72 - 4.66 (m, 1 H), 4.62 -4.56 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H),
1.29 - 1.31 (d, 6 H), 1.20 - 1.22 (d, 6 H).
ステップ6. 6−イソプロポキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−7−カルボン酸(C23)の合成
化合物C22およびメチル6−イソプロポキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−カルボキシレートの混合物(311g、1.19mol)を、THF(1.55L)および水(1.55L)に添加した。水酸化リチウム一水和物(199g、4760mmol)を添加し、混合物を約25℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、メチル6−イソプロポキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−5−カルボキシレートが水相に存在しなくなるまでEtOAcで4回抽出した。水層を1M HClの添加により約pH=1に調整し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C23を得た。収量:129g(44%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.6 - 13.0 (br. s, 1 H), 8.04 - 8.06 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.60
(s, 1 H), 6.20 - 6.22 (d, 1 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 1.30 - 1.32 (d, 6 H).
ステップ7. 4−クロロ−6−イソプロポキシキノリン−7−カルボキサミド(P4)の合成
化合物C23(129g、520mmol)およびPOCl3(2L)の混合物を、約6時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して暗色油状物を得、これを約0℃のジオキサン中のアンモニアガスの飽和溶液10Lで直ちに処理した。次いで、混合物を約25℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をDCM(1L)で希釈し、水で洗浄した。DCM抽出物を濃縮して固体残留物を得、これを、ジエチルエーテルとすり混ぜることにより精製して、表題化合物P4を得た。収量:55g(40%)1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.90 (s, 1 H), 8.71 - 8.72 (d, 1 H), 7.80 (br. s, 1 H), 7.50 (s, 1
H), 4.90 (m, 1 H), 1.47 (d, 6 H).
ステップ1. メチル3,5−ジヒドロキシ−2−ナフトエート(C24)の合成
無水MeOH(16L)中の3,5−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(2.2kg、10.8mol)の溶液を25℃未満に冷却し、その後、次いで塩化チオニル(2.56kg、21.5mol)を約3時間かけて添加した。添加後、混合物を約25℃で終夜撹拌した。追加の500gの塩化チオニルをゆっくりと添加し、混合物を、反応が完了するまでさらに約16時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を冷水に溶かした。得られた懸濁液をNaHCO3水溶液で約pH=8に調整した。沈殿物を濾過し、水(0.5L×3)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物C24を得た。収量:2.25kg(96%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39
- 7.42 (d, 1 H), 7.14 - 7.18 (t, 1 H), 6.88 - 6.90 (d, 1 H), 3.95 (s, 3 H).
ステップ2. メチル5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシ−2−ナフトエート(C25)の合成
1,2−ジクロロエタン(7.5L)中の化合物C24(500g、2.3mol)の溶液に、イミダゾール(233g、3.4mol)を添加した。添加後、混合物を約45℃に加熱し、約45分間撹拌した後、t−ブチルジフェニルシリルクロリド(453g、2.7mol)を滴下添加した。次いで、混合物を約65℃に加熱し、その温度で約2時間保持した。水(3L)を混合物に添加し、ジクロロエタン層を分離した。水相をDCM(1L×2)で抽出した。合わせたDCM抽出物を水(2L×2)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。冷MeOHを残留物に添加し、約10分間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物C25を得た。収量:900g(86%)。このプロセスを繰り返して、追加の化合物C25を調製した。1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 10.35 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 - 7.72 (t, 4 H),
7.52 (m, 7 H), 6.90 - 6.96 (t, 1 H), 6.37 - 6.41 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 1.13
(s, 9 H).
ステップ3. メチル5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−メトキシ−2−ナフトエート(C26)の合成
トリフェニルホスフィン(1.15kg、4.4mol)をTHF(13L)に溶解し、撹拌しつつ、冷却して温度を約25℃未満に維持しながら、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(885g、4.4mol)で処理した。添加が完了した後、混合物を約10分間撹拌した。次いで、冷却して温度を約25℃未満に維持しながら、メタノール(876mL、21.9mol)を約1時間かけて混合物中に添加した。化合物C25(1.0kg、2.2mol)を混合物中に少量ずつ添加した。得られた溶液を約80℃に約1時間加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、これをEtOHおよび石油エーテルの3/1混合物とともに約1時間加熱還流して、表題化合物C26を得た。収量:500g(49%)。このプロセスを繰り返して、追加の化合物C26を調製した。1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 8.24 (s, 1 H), 7.61 - 7.77 (m, 5 H), 7.42 - 7.52 (m, 7 H), 7.01 -
7.06 (t, 1 H), 6.50 - 6.53 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 1.13 (s, 9
H).
ステップ4. 5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトエ酸(C27)の合成
化合物C26(1.33kg、2.8mol)および水酸化リチウム一水和物(475g、11.3mol)を、THF(3L)、MeOH(500mL)および水(3L)の混合物に添加した。混合物を約25℃で終夜撹拌し、その後、混合物をEtOAc(4L)および水(2L)で希釈した。水相を分離し、EtOAc相を水(2L×2)で抽出した。合わせた水相をEtOAc(2L×2)で抽出し、次いで濃HClで約pH=3に酸性化した。沈殿物を濾過し、水(1L×3)で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物C27を得た。収量:533g(86%)。
このプロセスを繰り返して、追加の化合物C27を調製した。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.80
(br. s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.15
- 7.24 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
ステップ5. 5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトアミド(P5)の合成
DMF(15mL)および乾燥THF(2L)の混合物中の化合物C27(80g、360mmol)の懸濁液を、約25℃にて塩化オキサリル(64mL)で処理した。得られた懸濁液を約1時間撹拌し、次いでこれを濃縮乾固し、残留物を2Lの乾燥THF中に懸濁させ、氷中で冷却した。濃水酸化アンモニウム(220mL)を約5から10分間かけて添加した。次いで、得られた混合物を約25℃でさらに約20分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加し、THFを減圧下で蒸発させた。水(1L)を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体をEtOAc中に懸濁させ、約2時間加熱還流した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて、表題化合物P5を得た。収量:51g(65%)。これらのステップを繰り返すことにより、合計1.0kgのP5を調製した。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.80 - 7.81 (br. s, 1 H), 7.60 -
7.61 (br. s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.38 - 7.41 (d, 2 H), 7.19 - 7.20 (t, 1 H),
6.97 - 6.99 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H).
H), 7.55 (s, 1 H), 7.35 - 7.37 (d, 1 H), 7.16 - 7.20 (t, 1 H), 6.90 - 6.91 (d,
1 H), 4.80 - 4.86 (m, 1 H), 1.39 - 1.41 (d,1 H).
250mLのDCM中の化合物P2(10.0g、40.6mmol)の撹拌溶液に、無水塩化アルミニウム(16.3g、122mmol)を添加した。反応混合物を約4時間加熱還流した。上澄み液をデカンテーションにより除去し、氷をフラスコ内に残った残留物に添加し、これを手作業で分解して、薄黄色懸濁液を得た。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エーテルで洗浄して、表題化合物C28を得た。収量:8.1g(97%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.95 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.69
(s, 1 H).
ステップ2. 1−クロロ−7−エトキシイソキノリン−6−カルボニトリル(P7)の合成
190mLのDMF中の化合物C28(9.0g、44.1mmol)の撹拌溶液に、カリウムt−ブトキシド(6.9g、61.8mmol)を0℃で添加した。約15分後、ヨードエタン(8.8mL、110mmol)を添加した。反応混合物を約25℃に加温し、約4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。次いで、沈殿物をMeOHおよびジエチルエーテルの混合物(9/1、v/v)とすり混ぜて、表題化合物P7を得た。収量:7.6g(83%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.72 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.62
(s, 1 H), 4.37 (q, 2 H), 1.47 (t, 3 H).
(s, 2 H), 3.79 (s, 1 H).
(t, 2 H), 3.90 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H).
THF(8mL)中のトリフェニルホスフィン(0.78g、3.0mmol)の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.61g、3mmol)で処理した。約5分後、シクロプロピルメタノール(0.29g、4.0mmol)、続いて化合物C28(0.41g、2.0mmol)を添加した。混合物を約1.5時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をMeOHとすり混ぜ、濾過して、表題化合物P11を得た。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.20
(d, 1 H), 1.35 (m, 1 H), 0.65 (d, 2 H), 0.46 (d, 2 H).
(s, 9 H)
1 H), 1.83 - 1.73 (m, 1 H).
5.81 (m, 1 H), 5.06 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H).
オキシ塩化リン(28.2mL、303mmol)を、DCM(300mL)中の化合物P4(20g、75.8mmol)、ピリジン(91mL、1.13mol)およびイミダゾール(10.3g、151.5mmol)の溶液に撹拌しながら滴下添加した。混合物を約25℃で約30分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷中で冷却し、温度を約5℃未満に維持できるほどゆっくりと添加した冷水(100mL)でクエンチした。冷却しながら、撹拌をさらに約20分間続けた。次いで、混合物を1M HCl(500mL)に注ぎ入れ、分離した。水相をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を1M HCl、水、Na2CO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物P15を得た。収量:12g(64%)1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.85 (五重線, 1 H), 1.50 (d, 6 H).
ステップ1. 4−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−7−カルボニトリル(C29)の合成
180mLのDCM中の化合物P15(12.0g、48.6mmol)の撹拌溶液に、無水塩化アルミニウム(20.6g、155mmol)を添加した。反応混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を0.1M HCl(400mL)とともに25℃で2時間撹拌した。残った固体を濾過し、水、MeOHで洗浄し、乾燥させて、表題化合物C29を得た。収量:9.6g(96%)1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 11.82 (s, 1 H), 8.74 (d, 1 H); 8.56 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.60
(s, 1 H).
ステップ2. 4−クロロ−6−メトキシキノリン−7−カルボニトリル(P16)の合成
DMF(190mL)中の化合物C29(9.6g、46.9mmol)の撹拌溶液に、カリウムt−ブトキシド(6.8g、61mmol)を0℃で添加した。約15分後、ヨードメタン(7.3mL、117mmol)を添加した。反応混合物を約25℃に加温し、約2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。この固体を水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物P15を得た。収量:8.1g(79%)1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H); 7.52 (s, 1 H), 4.09
(s, 3 H).
(q, 2 H), 1.46 (t, 3 H).
DMF(2mL)中の化合物C27(164mg、0.8mmol)の溶液を、ジフルオロ酢酸ナトリウム(95mg、0.8mmol)および炭酸セシウム(285mg、0.9mmol)で処理した。混合物を約60℃で約1時間加熱した。混合物を25mLの水および25mLのEtOAcで希釈し、EtOAcを分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P18を得た。収量133mg(65%)。1H NMR: (400 MHz, dmso-d6) δ 8.93 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.70
(t, 1 H).
6mLのPOCl3中の6−ブロモ−7−(トリフルオロメトキシ)イソキノリン−1(2H)−オン(CAS 1445564−99−7、410mg、1.3mmol)の懸濁液を、約40分間加熱還流した。混合物を氷中で冷却し、次いで激しく撹拌しながら氷水に注ぎ入れた。氷が溶けた後、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。EtOAcを分離し、発泡しなくなるまで飽和NaHCO3水溶液(100mL)とともに撹拌した。EtOAcを分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P19を得た。収量130mg(31%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H).
96mLのTHF中の化合物C28(2.4g、11.8mmol)、2−クロロエタノール−1−(4−メチルベンゼンスルホネート)(CAS 80−41−1、5.5g、23.5mmol)、Triton−405(6.63g、11.8mmol)および炭酸セシウム(4.58g、14.1mmol)の混合物を、約65℃で約8時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C166を得た。収量:2.0g(64%)。LCMS: MH+ = 267.0.
ステップ2. 1−クロロ−7−(ビニルオキシ)イソキノリン−6−カルボニトリル(C167)の合成
THF(50mL)中の化合物C166(1.4g、5.3mmol)の溶液を、約−20℃にて15mLのTHF中のカリウムt−ブトキシド(1.2g、10.6mmol)の溶液で処理し、その後、混合物を約25℃に加温し、約1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C167を得た。収量:1.1g(90%)。LCMS: MH+ = 230.9.
ステップ3. 1−クロロ−7−シクロプロポキシイソキノリン−6−カルボニトリル(P21)の合成
50mLのDCM中の化合物C167(220mg、0.9mmol)の溶液を、約0℃にて順次、エーテル性ジアゾメタン(150mL)、続いて酢酸パラジウム(II)(25mg)で処理した。混合物を約25℃で終夜撹拌し、次いで混合物を濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P21を得た。収量:30mg(13%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.22 - 8.21 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51 - 7.50 (d,
1 H), 3.99 - 3.95 (m, 1 H), 0.97 -0.88 (m, 4 H).
AcOH(20mL)中の7−ヨード−6−メトキシキノリン−4(1H)−オン(CAS 1300031−68−8、2.0g、6.6mmol)およびN−クロロスクシンイミド(976mg、7.3mmol)の溶液を、約35℃で約18時間加熱した。これを濾過し、沈殿物を乾燥させて、表題化合物C168を得た。収量:1.4g(63%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (br. s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H),
3.91 (s, 3 H).
ステップ2. 3,4−ジクロロ−6−メトキシキノリン−7−カルボニトリル(P22)の合成
ピリジン(26mL)中の化合物C168(2.6g、7.7mmol)およびシアン化第一銅(1.31g、15.5mmol)の混合物を、約120℃で約16時間加熱した。混合物を約25℃に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をトルエン中に懸濁させ、濃縮し、次いでPOCl3(15mL、160mmol)およびトリエチルアミン塩酸塩(1.47g、10.7mmol)で処理した。混合物を約3時間加熱還流し、次いで約25℃に冷却し、濃縮した。残留物をNaHCO3水溶液とともに撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥固体を比が9/1のMeOH/DCM中に懸濁させ、固体NaHCO3を添加した。この混合物を約5時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、真空下で乾燥させて、表題化合物P22を得た。収量:1.5g(56%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.98 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.11 (s, 3 H).
水(100mL)中の、化合物P2(10.0g、40mmol)および1,4−ジオキサン中塩化水素(4M、100mL)の溶液を、密封管内約120℃で約18時間加熱した。混合物を約25℃に冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物C169を得た。収量:7.5g(81%)。1H NMR (300 MHz, dmso-d6) δ 11.5 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.12 - 7.16 (t, 1
H), 6.53 - 6.56 (d, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 1.35 - 1.37 (d, 6 H).
ステップ2. 4−ブロモ−7−イソプロポキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル(C170)の合成
アセトニトリル(150mL)中のN−ブロモスクシンイミド(14g、78mmol)の溶液を、アセトニトリル(1.38L)中の化合物C169(15g、65mmol)の懸濁液に約25℃で滴下添加し、約24時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。反応混合物を半分の容量にまで濃縮した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物C170を得た。収量:13.0g(65%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 11.8 (br. s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.52 - 7.53 (d, 1
H), 4.92 - 4.98 (m, 1 H), 1.36 - 1.38 (d, 6 H).
ステップ3. 4−ブロモ−1−クロロ−7−イソプロポキシイソキノリン−6−カルボニトリル(P23)の合成
POCl3(120mL)中の化合物C170(10.0g、32mmol)の懸濁液を、約1.5時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解した。DCM抽出物をK2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P23を得た。収量:9g(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H),
1.52 - 1.53 (d, 6 H).
DCM(100mL)およびMeOH(100mL)中のグリシンエチルエステル塩酸塩(17g、126mmol)およびEt3N(25.2g、252mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53.1g、252mmol)を約0℃で添加した。混合物を約30分間撹拌した後、3−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒド(26.8g、126mmol)を添加し、次いで混合物を約25℃まで約18時間加温した。水(200mL)および飽和NH4Cl水溶液(100mL)を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C173を得た。収量:15g(45%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.52 (d, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.82
(s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 1.19 (t, 3 H).
ステップ2. エチル2−(N−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)アセテート(C174)の合成
THF(400mL)中の化合物C173(18g、60mmol)およびピリジン(24g、298mmol)の溶液に、塩化トシル(11.4g、60mmol)を0℃で添加した。混合物を約25℃で約16時間撹拌し、次いで濃HClで約pH3に酸性化し、DCM(3×300mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C174を得た。収量:17g(63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.76
(d, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.81(s, 3 H), 2.37 (s, 3
H), 1.08 (t, 3 H).
ステップ3. 2−(N−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)−4−メチルフェニルスルホンアミド)酢酸(C175)の合成
THF(100mL)およびMeOH(100mL)中の化合物C174(17g、37mmol)の溶液に、水(100mL)中の水酸化リチウム(1.7g、74mmol)の溶液を約25℃で添加した。混合物を約4時間撹拌し、次いで混合物を部分的に濃縮してTHFおよびMeOHを除去した。残った溶液を濃HClで約pH3に酸性化し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C175を得た。収量:15g(94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.83
(d, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
ステップ4. 7−ブロモ−6−メトキシ−2−トシル−2,3−ジヒドロイソキノリン−4(1H)−オン(C176)の合成
DCM(120mL)中の化合物C1175(4.27g、10mmol)の溶液に、2滴のDMF、続いて塩化オキサリル(6.3g、50mmol)を約25℃で添加した。約2時間後、混合物を蒸発させた。残留物をDCM(100mL)に溶解し、約−78℃に冷却した。無水塩化アルミニウム(3.32g、25mmol)を少量ずつ添加した。混合物を約−78℃で約40分間撹拌し、次いで約0℃で約2時間撹拌した。水を添加し、DCMを分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH(7.5mL)およびEtOAc(7.5mL)の混合物とすり混ぜた。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、表題化合物C176を得た。収量:1.9g(46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 4.43
(s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
ステップ5. 7−ブロモ−6−メトキシイソキノリン−4−オール(C177)の合成
EtOH(50mL)中の化合物C176(1.9g、4.6mmol)およびNaHCO3(1.54g、18.5mmol)の混合物を、約2時間加熱還流し、次いで約25℃に冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcおよび水で処理した。EtOAcを分離し、水相を追加のEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C177を得た。収量:300mg(26%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.50 (br. s., 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H),
7.47 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H).
ステップ6. 4−ヒドロキシ−6−メトキシイソキノリン−7−カルボニトリル(P24)の合成
5mLのDMF中の化合物C177(100mg、0.39mmol)、シアン化亜鉛(231mg、2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg、0.04mmol)の混合物を、約25℃で約10分間撹拌し、次いで約140℃で約6時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物を水で処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P24を得た。収量:65mg(82%)。
1H NMR
(400 MHz, dmso-d6) δ 10.74 (s, 1 H), 8.78
(s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.06 (s, 3 H).
ステップ1. メチル5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトエート(C178)の合成
THF(150mL)中の化合物C26(40g、85mmol)の溶液を、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(31g、119mmol)で処理し、25℃で30分間撹拌した。反応混合物をAcOHで中和した後、水およびEtOAcで希釈した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C178を得た。収量:16.50g(89%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.19 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 - 7.42 (d, 1 H),
7.19 - 7.22 (t, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
ステップ2. メチル8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトエート(C179)の合成
DMF(10mL)中のSelectFluor(3.18g、8.6mmol)の溶液を、DMF(20mL)中の化合物C178(2.00g、8.6mmol)の溶液に約0℃でゆっくりと添加した。終夜撹拌した後、混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C179を得た。収量:90mg(4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 3.98
(s, 3 H), 4.02 (s, 3 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -130.68.
ステップ3. 8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトアミド(P25)の合成
THF(4mL)および水(2.5mL)中の化合物C179(90mg、0.36mmol)の溶液を、約20℃にて水酸化リチウム(88mg、3.6mmol)で処理した。終夜撹拌した後、混合物を1M HClで酸性化し、濃縮乾固した。残留物をDCM(5mL)中で撹拌し、触媒量のDMFとともに塩化オキサリル溶液(2M、0.27mL)で処理した。約20℃で約1時間後、混合物を濾過し、濃縮乾固した。残留物をTHF(2mL)に溶かし、約20℃にてジオキサン中アンモニア溶液(0.5M、1mL)で処理した。約1時間後、混合物を濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P25を得た。収量27mg(32%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.17 (br. s., 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.66 (br.
s., 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 3.98 (s, 3 H). 19F
NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -134.39.
乾燥THF(875mL)中のジイソプロピルアミン(147mL、1.05mol)の溶液を約−25℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、387mL、970mmol)で処理した。混合物を約−20℃で約30分間撹拌し、次いで約−70℃に冷却した。THF(163mL)中の(S)−3,3−ジメチルテトラ−ヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H)−オン(CAS 99208−71−6、125g、806mmol)の溶液を、温度を約−60℃未満に維持しながら添加した。添加が完了した後、混合物をさらに約5分間撹拌し、その後TMSCl(132mL、1.05mol)を−60℃で添加した。次いで、混合物を約−10℃に加温した後、減圧下で濃縮した。残留物を乾燥ヘキサン(1L)とともに撹拌し、濃縮し、次いで再度乾燥ヘキサン(1L)とともに撹拌し、濃縮した。残留物を乾燥ヘキサン(1L)とともに撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物C30を得、これをさらに精製することなくステップ2に持ち込んだ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (m, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.54
(m, 1 H), 2.31 (dd, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 0.24 (s, 9 H).
ステップ2. (S)−3,3−ジメチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(P20)の合成
ステップ1からの粗化合物C30をTHF(915mL)に溶解し、炭酸アリルメチル(104mL、911mmol)および酢酸パラジウム(II)(9.0g、40mmol)で処理した。混合物をガス発生が止むまで約65℃に加熱し、次いで、ガス発生が止んだ後、さらに約1時間加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物P20を得た。収量:90g(73%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (dd, 1 H) 6.09 (dd, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 1 H) 4.13 (dd, 1 H)
3.33 (dd, 1 H) 1.67 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H).
50mLのTHF中の(S)−3,3−ジメチルテトラ−ヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H)−オン(CAS 99208−71−6、3.0g、19mmol)の溶液に、LDA(2M、12.1mL、20mmol)を約−78℃で添加した。反応混合物を約30分間撹拌し、次いでヨードメタン(3.03g、21mmol)を添加した。反応混合物を約−78℃に約10分間維持し、次いで約25℃に約1時間加温した。反応物をEtOAc(10mL)および水(10mL)への添加によりクエンチした。EtOAcを分離し、水相を追加のEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C31を得た。収量3.1g(92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (m, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 2.87 (dt, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.65
(s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.20 (s, 1.5 H), 1.19 (s, 1.5 H).
ステップ2 (5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピロリジン−2−オン(L1)の合成
MeOH(1.1mL)中の化合物C31(58mg、0.34mmol)の溶液を、4−トルエンスルホン酸(1.4mg、7μmol)で処理した。得られた混合物を60℃で約4時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物L1を得た。収量38mg(86%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.70 - 3.83 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H),
2.30 - 2.42 (m, 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.23 (s, 1.5 H), 1.21 (s, 1.5 H).
2.53 - 2.63 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H).
2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.37 (s, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 1
H), 1.02 (t, 1 H), 0.95 (t, 3 H).
2.75 (m, 1 H), 2.17 - 2.39 (m, 2 H), 1.75 - 2.05 (m, 1 H).
2.59 - 2.72 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 1.23 (s, 6 H).
3.61 - 3.85 (m, 4 H), 3.41 - 3.53 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 1 H), 2.30 (m, 1
H), 1.98 (s, 1 H).
(m, 1 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 1.45 - 1.53 (m, 1 H).
H), 3.32 - 3.36 (m, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H).
2.74 - 2.91 (m, 2 H), 2.28 (dd, 1 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H).L16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.12 (br. s., 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 2.83 -
2.98 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.45 - 2.56 (m, 1 H) 1.99 - 2.15 (m, 1 H)
1.89 (dd, 1 H) 1.51 - 1.58 (m, 1 H).
(d, 1 H), 3.60 - 3.77 (m, 4 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H),
3.34 - 3.42 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.51 (t, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.86
- 1.94 (m, 2 H), 1.80 (ddd, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H),
1.24 (dd, 1 H).
2 H), 3.42 (dd, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 1.83 - 1.98
(m, 2 H).
(q, 2 H) , 3.02 (dd, 1 H) , 2.64 (m, 2 H) , 2.54 ( s, 1 H) , 1.82 (m, 2 H).
3.58 - 3.55 (m, 1 H), 3.47 - 3.38 (m, 2 H), 2.51 - 2.40 (m, 1 H), 2.32 - 2.26
(m, 2 H), 1.91 (ddd, 1 H), 1.80 (d, 1 H), 1.56 - 1.36 (m, 2 H).
30mLのTHF中の(S)−3,3−ジメチルテトラ−ヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H)−オン(CAS 99208−71−6、1.0g、6.4mmol)の溶液に、LDA(2M、4.0mL、8.0mmol)を約−78℃で添加した。反応混合物を約30分間撹拌し、次いでブロモエタン(0.80g、7.2mmol)を添加した。反応混合物を約−78℃に約10分間維持し、次いで約25℃に約25分間加温した。反応物をEtOAc(10mL)および水(10mL)への添加によりクエンチした。EtOAcを分離し、水相を追加のEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C32を得た。収量0.80g(68%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 - 4.18 (m, 2 H), 3.35 - 3.49 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 1 H),
2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.13 - 2.38 (m, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 1 H), 1.68 (s, 1
H), 1.64 (s, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H), 1.02 (t, 1 H), 0.94 (t,
2 H).
ステップ2. (6S,7aS)−6−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C33)および(6R,7aS)−6−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C34)の合成
5mLのTHF中の化合物C32(0.80g、4.4mmol)の溶液に、LDA(2M、2.8mL、5.6mmol)を約−78℃で添加した。反応混合物を約30分間撹拌し、次いで10mLのTHF中のN−フルオロビス(ベンゼンスルホニル)イミド(NFSI)(1.65g、5.3mmol)の溶液で処理した。反応混合物を約−78℃に約10分間維持し、次いで約25℃に約1時間加温した。反応物をEtOAc(10mL)および水(10mL)への添加によりクエンチした。EtOAcを分離し、水相を追加のEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCM(20mL)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物C33(収量:180mg、20%)およびC34(収量:403mg、45%)を得た。
C33:1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dd, 1 H), 3.84
- 3.95 (m, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 2.54 (ddd, 1 H), 1.95 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 -
1.95 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.07 (t, 3 H).
C34:1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.40 (m, 1 H),
4.17 (dd, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 2.42 (ddd, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H),
1.76 - 1.83 (m, 1 H), 1.71 (ddd, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.01 (t, 3
H).
ステップ3;(3S,5S)−3−エチル−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L7)の合成
MeOH(5mL)中の化合物C33(180mg、0.9mmol)の溶液を、4−トルエンスルホン酸(23mg、135μmol)で処理した。得られた混合物を約70℃で約4時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮して、表題化合物L7を得た。収量150mg(100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (dd, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1
H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 1 H), 1.03 (t, 3 H).
2.04 - 2.18 (m, 1 H).
(m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 1 H),
1.02 (t, 3 H).
2.42 - 2.60 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H).
L10:1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 - 3.80 (m, 1 H),
3.70 (td, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 2.26 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.22 (m, 1
H), 1.59 (d, 3 H).
4.00 (m, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.35 - 2.56 (m, 1 H), 2.16
- 2.33 (m, 1 H). L18:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70
(br. s., 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 3.63 - 3.86 (m, 4
H), 3.48 (br. s., 1 H), 2.61 (d, 1 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H).
3.45 - 3.42 (m, 1 H), 3.27 (s, 1 H), 2.57 - 2.49 (m, 1 H),
1.98 - 1.90 (m, H), 1.86 - 1.83 (m, 3 H), 1.32 - 1.31 (m, 3 H).
1.258 (213.7, MH+).
2.70 - 2.35 (m, 2 H), 2.27 - 2.10 (m, 1 H).
THF(70mL)中の(S)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 99208−71−6、7.0g、45mmol)の溶液に、LDA(2.0M、56.4mL、113mmol)を約−78℃で滴下添加した。反応混合物を約30分間撹拌した後、炭酸ジメチル(10.2g、113mmol)で一度に処理した。混合物を約−78℃でさらに約10分間撹拌し、次いで約25℃に加温し、約1時間撹拌した。飽和リン酸二水素カリウム水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C35を得た。収量:6.8g(71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.53 (m, 1 H, 副次的なジアステレオマー), 4.16 -
4.25 (m, 1 H, 主要なジアステレオマー), 4.08 - 4.16 (m, 1 H, 両方のジアステレオマー), 3.85 (dd, 1 H, 主要なジアステレオマー), 3.81 (s, 3
H, 主要なジアステレオマー), 3.79 (s, 3 H, 副次的なジアステレオマー), 3.64 (d, 1 H, 副次的なジアステレオマー), 3.53 - 3.60
(m, 1 H, 主要なジアステレオマー), 3.43 - 3.51 (m, 1 H, 副次的なジアステレオマー), 2.49 - 2.57 (m, 1 H, 副次的なジアステレオマー), 2.34
- 2.44 (m, 1 H, 主要なジアステレオマー), 2.22 - 2.33 (m, 1 H, 主要なジアステレオマー), 1.98 (dt, 1 H 副次的なジアステレオマー), 1.68 (s, 3
H, 副次的なジアステレオマー), 1.67 (s, 3 H, 主要なジアステレオマー), 1.48 (s, 3 H, 両方のジアステレオマー).
ステップ2. (7aS)−メチル6−フルオロ−3,3−ジメチル−5−オキソヘキサヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−カルボキシレート(C36)の合成
THF(128mL)中の化合物C35(6.8g、32mmol)の溶液を、DBU(5.8g、38mmol)で処理した。混合物を約25℃で約15分間撹拌し、次いで約0℃に冷却し、NFSI(12.1g、38mmol)で処理した。これを約0℃に約15分間保ち、次いで約25℃に約3時間加温した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、10%K2CO3水溶液で洗浄した。混合物を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C36を得た。収量:5.0g(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.33 (m, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.51 -
3.43 (m, 1 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).
ステップ3. (6R,7aS)−6−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C37)および(6S,7aS)−6−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C38)の合成
約0℃のEtOH(100mL)中の化合物C36(6.0g、26mmol)の溶液を、一度に添加したNaBH4(1.7g、44mmol)で処理した。混合物を約0℃で約1.5時間撹拌した後、1M HClで処理し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C37(収量:1.8g、34%)およびC38(収量:400mg、8%)を得た。C37:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (dd, 1 H), 3.80 - 4.06 (m, 3 H), 3.46 - 3.54 (m, 1 H), 2.79
(ddd, 1 H), 2.10 (dd, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H).
C38:1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 4.36 - 4.45 (m, 1 H), 4.19 (dd, 1
H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 2.49 (dd,
1 H), 2.40 (ddd, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H).
ステップ4. (6S,7aS)−6−フルオロ−6−(フルオロメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C39)の合成
CHCl3(30mL)およびピリジン(3.0mL、37mmol)中の化合物C37(1.5g、7.4mmol)の溶液を約−78℃に冷却し、DAST(2.1mL、16mmol)で処理した。混合物を約25℃に加温し、約18時間撹拌し、次いで約45℃で約2時間加熱した。混合物を約−78℃に冷却し、MeOHの添加によりクエンチした。混合物を約25℃に加温し、約30分間撹拌し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C39を得た。収量:450mg(30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 - 4.62 (m, 1 H), 4.58 - 4.51 (m, 1 H); 4.19 (dd, 1 H), 4.03 -
3.95 (m, 1 H), 3.49 (t, 1 H), 2.84 - 2.79 (m, 1 H), 2.14 - 2.03 (m, 1 H), 1.70
(s, 3 H), 1.52 (s, 3 H).
ステップ5. (3S,5S)−3−フルオロ−3−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L23)の合成
50.4mLのアセトニトリルおよび5.6mLの水中の化合物C39(450mg、2.2mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(19mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を約25℃で約16時間撹拌し、次いで約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L23を得た。収量:260mg(72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (br s, 1 H), 4.73 - 4.65 (m, 1 H), 4.62 - 4.51 (m, 1 H), 3.80
- 3.74 (m, 1 H), 3.58 (br s, 1 H), 2.72 - 2.62 (m, 1 H), 2.16 - 2.07 (m,1 H),
2.03 - 2.00 (m, 1 H).
H), 3.48 (dd, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 2 H).
THF(20mL)中の(3R,7aS)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 170885−05−9、1.0g、4.3mmol)の溶液に、LDA(2.0M、3.0mL)を約−78℃で添加した。混合物を約−78℃で約0.5時間撹拌し、次いでTHF(10mL)中の(1R)−(−)−10−カンファースルホニル)オキサジリジン(CAS 104372−31−8、1.0g、4.7mmol)の溶液を約−78℃で滴下添加した。混合物を約−78℃で約10分間、次いで約25℃で約1.5時間撹拌した。10mLのEtOAcおよび10mLの水を添加し、混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C40を得た。収量:450mg(42%)。LCMS: m/z, 250.1 (M+1), 保持時間: 0.748 分
ステップ2. (3R,7aS)−6−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C41)の合成
アセトニトリル(20mL)中の化合物C40(468mg、1.8mmol)、酸化銀(I)(232mg、1.0mmol)およびヨードメタン(710mg、5.0mmol)の混合物を、約25℃で約6時間撹拌した。追加の酸化銀(I)(464mg、2.0mmol)およびヨードメタン(710mg、5.0mmol)を添加し、約18時間後、混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物C41を得、これをさらに精製することなく使用した。収量:370mg(75%)。LCMS: m/z, 263.9 (M+1), 保持時間: 0.883 分
ステップ3. (5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシピロリジン−2−オン(L25)の合成
AcOH(8mL)および水(2mL)中の化合物C41(430mg、1.6mmol)の溶液を、約75℃で約30分間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHを添加し、得られた混合物を再度濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L25を得た。収量:204mg(86%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.19 (br. s, 1 H) 3.89 - 3.86 (m, 1 H), 3.68 - 3.65 (m, 2 H), 3.49
- 3.43 (m, 4 H), 2.45 - 2.42 (m, 1 H), 2.30 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 - 1.64 (m, 1
H).
THF(10mL)中の(S)−3,3−ジメチルテトラ−ヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H)−オン(CAS 99208−71−6、233mg、1.5mmol)の溶液を、約−78℃にてLDA(2.0M、1.6mL)で処理した。THF(10mL)中の1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(CAS 1072−53−3、242mg、1.9mmol)の溶液を、内部温度を約−65℃未満に維持する速度で添加した。混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、次いで約−20℃に加温した。混合物を約45分間撹拌し、約−3℃に徐々に加温した後、約−78℃に再冷却した。LDA(2.0M、1.95mmol)を添加し、混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、次いで約25℃にゆっくりと加温し、約8時間保存した。混合物を半飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C42を得た。収量:120mg(44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.21 (m, 1 H), 4.08 - 4.05 (m, 1 H), 3.43 - 3.38 (m, 1 H),
2.04 - 1.99 (m, 1 H), 1.94 - 1.90 (m, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.19
- 1.14 (m, 1 H), 1.25 - 1.17 (m,1 H),1.16 - 1.14 (m, 1 H), 0.95 - 0.94 (m,1 H),
0.93 - 0.90 (m,1 H).
ステップ2. (S)−6−(ヒドロキシメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(L27)の合成
4.5mLのアセトニトリルおよび0.5mLの水中の化合物C42(120mg、0.66mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(12mg、0.06mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮して、表題化合物L27を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収量:105mg。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.82 - 3.82 (m,1 H), 3.80 - 3.50 (m,1 H), 2.33 -2.30 (m,1 H), 1.98
- 1.94 (m,1 H), 1.04 - 1.02 (m, 2 H), 0.81 - 0.80 (m, 2 H).
(3R,5S)−3−フルオロ−3−(2−フルオロエチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L29)
−78℃のTHF(160mL)中の(S)−3,3−ジメチルテトラ−ヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H)−オン(CAS 99208−71−6、10g、64.5mmol)の撹拌溶液に、LDA(2M、40.3mL)を添加し、混合物を約0.5時間撹拌した。臭化アリル(6.2mL、71mmol)を添加し、混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、次いで約25℃に加温し、約1時間撹拌した。これをEtOAc−水(1:1、60mL)でクエンチし、分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L29を得た。収量:8.85g(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.71 (m, 1 H), 5.14 - 5.02 (m, 2 H), 4.13 - 4.03 (m, 2 H),
3.40 - 3.36 (m, 1 H), 2.90 - 2.72 (m, 1 H), 2.63 - 2.42 (m, 1 H), 2.35 - 2.15
(m, 2 H), 1.95 - 1.87 (m, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
ステップ2. (6S,7aS)−6−アリル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C44a)の合成
−78℃のTHF(80mL)中のL29(5.0g、25.6mmol)の撹拌溶液に、LDA(2M、16.0mL)を添加した。約0.5時間後、THF(20mL)中のNFSI(8.89g、28.2mmol)の溶液を添加し、混合物を約−78℃で約10分間撹拌した。反応混合物を約25℃に約1時間加温した。混合物をEtOAc−水(1:1)でクエンチした。水相をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C44aを得た。収量:1.9g(35%)。また、ジアステレオマーC44bも得た。収量:1.1g(20%)。C44a:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.68 (m, 1 H), 5.19 - 5.15 (m, 2 H), 4.30 - 4.25 (m, 1 H),
4.11 (dd, 1 H), 3.33 (t, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 1 H), 2.37
- 2.27 (m, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H).C44b:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 - 5.76 (m, 1 H), 5.29 - 5.23 (m, 2 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.89 -
3.81 (m, 1 H), 3.44 (t, 1 H), 2.75 - 2.67 (m, 1 H), 2.62 - 2.51 (m, 2 H), 2.06
- 1.95 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H).
ステップ3. (6R,7aS)−6−フルオロ−6−(2−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C45)の合成
オゾン化酸素流をDCM(20mL)中の化合物C44a(500mg、1.4mmol)の溶液に通して約−78℃で約15分間バブリングした。アルゴン流を約15分間混合物に通過させ、次いで混合物を約−78℃にてジメチルスルフィド(5mL)で処理し、約−78℃にて約1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をTHF(18mL)および水(2mL)に溶解した。NaBH4(183mg、4.6mmol)を添加し、混合物を約25℃で約2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C45を無色液体として得、これをさらに精製することなく持ち込んだ。収量:370mg(71%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.61 (t, 1 H), 4.11 - 4.08 (m, 1 H), 4.00 - 3.94 (m, 1 H), 3.62 -
3.52 (m, 2 H), 3.47 (t, 1 H), 2.74 - 2.69 (m, 1 H), 2.05 - 1.91 (m, 3 H), 1.56
(s, 3 H), 1.36 (s, 3 H).
ステップ4. (6R,7aS)−6−フルオロ−6−(2−フルオロエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C46)の合成
CHCl3(15mL)中の化合物C45(370mg、1.7mmol)の溶液に、ピリジン(0.69mL、8.5mmol)、続いてDAST(0.4mL、3.07mmol)を約−78℃で添加した。混合物を約25℃に加温し、約18時間撹拌した。次いで、混合物を約−78℃に冷却し、MeOHをゆっくりと添加することによりクエンチした。約−78℃で約30分後、混合物を約25℃に加温し、約30分間撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C46を得た。収量:120mg(32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 - 4.53 (m, 2 H), 4.17 - 4.14 (m, 1 H), 3.96 - 3.91 (m, 1 H),
3.46 (t, 1 H), 2.76 - 2.71 (m, 1 H), 2.34 - 2.19 (m, 2 H), 2.09 - 1.98 (m, 1
H), 1.68 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).
ステップ5. (3R,5S)−3−フルオロ−3−(2−フルオロエチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L29)の合成
5mLのアセトニトリルおよび0.5mLの水中の化合物C46(130mg、0.62mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(11mg、0.06mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L29を得た。収量:170mg(83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (br. s., 1 H), 4.52 - 4.96 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 2 H),
3.55 - 3.72 (m, 1 H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 2.31 - 2.51 (m, 1 H), 2.05 - 2.31
(m, 2 H).
THF(200mL)中の(S)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 99208−71−6、10.0g、64mmol)の撹拌溶液を約−78℃に冷却し、LDA(2M、80mL、160mmol)を添加した。混合物を約−78℃で約30分間撹拌した後、THF(50mL)中のテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(CAS 29943−42−8、15mL、160mmol)を添加した。混合物を約25℃に加温し、約2時間撹拌した後、反応をEtOAc−水(1:1)でクエンチした。EtOAcを分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C47を得た。収量:12g(74%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.14 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 3 H), 3.34 - 3.42 (m, 3 H), 2.59 -
2.63 (m, 1 H), 1.99 - 2.05 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 10 H).
ステップ2. (S)−6−(ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C48)の合成
トリエチルアミン(38mL、274mmol)を、DCM(150mL)中の化合物C47(7.0g、27mmol)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を約0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(10.6mL、137mmol)を添加した。反応混合物を約25℃に加温し、約16時間撹拌した後、DCMおよび水で希釈した。DCMを分離し、水層をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C48を得た。収量1.0g(16%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 5.61 (dd, 1 H), 4.22 - 4.27 (m, 1 H), 4.14 - 4.15 (m, 2 H), 4.05 -
4.08 (dd, 1 H), 3.79 - 3.81 (m, 2 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 2.15
- 2.20 (m , 2 H), 2.10 (ddd, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.45
(s, 3 H).
ステップ3. (6R,7aS)−3,3−ジメチル−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C49)の合成
EtOAc(50mL)中の化合物C48(1.1g、4.6mmol)の撹拌溶液に、二酸化白金(105mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を約50psiの水素下約25℃で約4時間振とうした。混合物を濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C49を得た。収量0.75g(68%)1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.14 (m, 1 H), 4.04 - 4.07 (dd, 1 H), 3.96 - 4.00 (m, 2 H), 3.34 -
3.42 (m, 3 H), 2.59 - 2.62 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 1
H), 1.65 - 1.66 (m, 3 H), 1.44 - 1.61 (m, 7 H).
ステップ4. (3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピロリジン−2−オン(L30)の合成
アセトニトリル(5mL)および水(0.5mL)中の化合物C49(300mg、1.25mmol)の溶液を、4−トルエンスルホン酸(11.9mg、0.06mmol)で処理した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L30を得た。収量225mg(90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.47 - 3.36 (m, 3 H),
3.07 (m, 1 H), 2.48 - 2.43 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.88 (m, 1
H), 1.63 - 1.66 (m, 1 H), 1.41 - 1.49 (m, 3 H).
DAST(0.41mL、2.9mmol)を、DCM(20mL)中の化合物C81(0.51g、2.2mmol)の溶液に約−78℃で滴下添加した。約2時間後、反応温度を約0℃に上げ、50mLの約pH7のリン酸緩衝液でクエンチし、約25℃に加温した。DCMを分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせたDCM層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物C50の試料(0.47g)を得たが、これはオレフィン性副生成物で汚染されていた。このオレフィンを除去するために、試料をEtOH(15mL)に溶解し、パールマン触媒(170mg)で処理し、40psiで約2時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C50を得た。収量0.14g(36%)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 - 5.09 (m, 2 H) 4.74 - 4.87 (m, 1 H) 4.53 - 4.65 (m, 1 H) 4.16
- 4.25 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t, 1 H) 2.32
(ddd, 1 H) 1.75 (td, 1 H) 1.65 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H).また、ステップ1において、(6S,7aS)−3,3−ジメチル−6−(オキセタン−3−イル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C51)も得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (dd, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.60 - 4.68 (m, 1 H), 4.40 (t, 1
H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 3 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.16 -
3.35 (m, 2 H), 2.37 (ddd, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.44 (s, 3
H).
ステップ2. (3R,5S)−3−(3−フルオロオキセタン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L32)の合成
化合物C50(130mg、0.56mmol)を18mLのアセトニトリルおよび2mLの水に溶解し、4−トルエンスルホン酸(5mg、0.03mmol)で処理した。得られた混合物を約25℃で約18時間撹拌し、約95℃で約2時間さらに撹拌した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L32を得た。収量68mg(64%)。これをさらに特性決定することなく使用した。
リチウムヘキサメチルジシラジド(1M、1.3mL)を、THF(6mL)中の化合物C37(180mg、0.89mmol)の溶液に約0℃で添加した。約0分後、ヨードメタン(0.55mL、8.8mmol)を添加した。混合物を約25℃に加温し、約12時間撹拌した。追加のリチウムヘキサメチルジシラジドおよびヨードメタンを添加し、混合物をさらに約12時間撹拌した。次いで、反応物を水およびEtOAcで処理した。EtOAcを分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C52を得た。収量:116mg(60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (dd, 1 H), 3.99 (dd, 1 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H), 3.40 - 3.52
(m, 4 H), 2.78 (ddd, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H).
ステップ2. (3R,5S)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(メトキシメチル)ピロリジン−2−オン(L33)の合成
化合物C52(116mg、0.53mmol)を18mLのアセトニトリルおよび2mLの水に溶解し、4−トルエンスルホン酸(5mg、0.03mmol)で処理した。得られた混合物を約25℃で約18時間撹拌し、約95℃で約2時間さらに撹拌した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L33を得た。収量:89mg(94%)。これをさらに特性決定することなく使用した。
8mLのアセトニトリルおよび0.5mLの水中の化合物C51(130mg、0.62mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(6mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約6時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L34を得た。収量:35mg(33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
6.04 (bs, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.80 (t, 1 H), 4.69 (t, 1 H),
4.46 (t, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1
H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 (m, 2 H).
エーテル(100mL)中の臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体(11.9g、57mmol)の懸濁液を約−10℃に冷却し、メチルリチウムの溶液(1.6M、71.4mL、114mmol)をゆっくりと添加した。次いで、混合物を約−73℃に冷却し、TMSCl(7.18mL、57mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を約15分間維持し、その後、THF(10mL)中の化合物P20(3.50g、23mmol)をゆっくりと添加した。混合物を約−78℃にさらに約75分間維持した後、約0℃に加温した。混合物を約0℃に約45分間維持した後、飽和NH4Cl水溶液および水酸化アンモニウムの混合物で処理した。エーテル層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C53を得た。収量:2.27g(59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (dt, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1
H), 2.42 - 2.56 (m, 1 H), 2.13 (dd, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.02
(d, 3 H).
ステップ2. (4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピロリジン−2−オン(L36)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C53(1.00g、5.9mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(8mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を約95℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L36を得た。収量:0.67g(88%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.53 - 3.71 (m, 3 H), 2.57 - 2.74 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.10
(dd, 1 H), 1.11 (d, 3 H).
- 2.22 (m, 1 H), 1.95 (dd, 1 H), 1.15 (d, 3 H).
2.01 - 1.92 (m, 2 H), 1.54 - 1.47 (m, 1 H), 1.39 -1.32 (m, 1 H), 0.88 - 0.84
(m, 3 H).
2.31 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.52 (d, 1 H), 1.48 (s, 3 H),
1.27 - 1.38 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (br. s., 1 H), 5.88
(ddd, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 3.75 (td, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H),
3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H).
3.80 (d, 1 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 2.70 - 2.87 (m, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.30
(dd, 2 H).
(m, 1 H), 0.89 (dtd, 1 H), 0.52 (dd, 2 H), 0.04 - 0.23 (m, 2 H).
(m, 1 H), 2.07 - 2.01 (dd, 1 H), 1.95 - 1.89 (dd, 1 H), 1.48 - 1.41 (m, 1 H),
1.39 - 1.20 (m, 3 H), 0.86 (t, H).
THF(22mL)中の化合物C53(0.93g、5.5mmol)の溶液を約−78℃に冷却し、LDA(2.0M、3.44mL、6.88mmol)で処理した。混合物を約−78℃に約25分間維持した後、THF(8mL)中のNFSI(2.23g、6.8mmol)で処理した。約−78℃でさらに約5分間撹拌した後、混合物を約25℃に約1時間加温した。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を減圧下で濃縮して存在するTHFを除去した。混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C58を得た。収量:0.56g(55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 4.54 (dtd, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1
H), 2.53 - 2.73 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.05 (d, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -184.92.また、(6S,7S,7aS)−6−フルオロ−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C59)も得た。収量:0.11g(11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (dd, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 2.86 -
3.03 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.01 (dd, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.08.
ステップ2. (3R,4S,5S)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピロリジン−2−オン(L37)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C58(590mg、3.1mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(27mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L37を得た。収量:451mg(97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (br. s., 1 H), 4.94 (dd, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 2 H), 3.60 -
3.66 (m, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.61 - 2.81 (m, 1 H), 1.29 (d, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -194.85.
この化合物は、化合物L37と同じ方法で、ステップ2において化合物C58を化合物C59に置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (br. s., 1 H), 4.86 (dd, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 3.60 -
3.68 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 1.96 (br. s., 1 H) ,1.10 (dd, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -201.74.
1.21 - 1.05 (重複d, 6 H).
この化合物は、化合物L37と同じ方法で、ステップ1において化合物C53を化合物C54に置き換えて、(6S,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C61)を得、これをステップ2において使用して調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (br. s., 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.52 -
3.64 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H),
1.49 (dt, 1 H), 1.04 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -198.72.また、ステップ1において、(6R,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C62)も得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.78 (dd, 1 H), 4.40 (dt, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H),
2.30 - 2.46 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (ddd, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.35 -
1.48 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
3.38 (m, 2 H), 2.32 - 2.23 (m, 1 H), 1.62 - 1.55 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.64.
2.10 (m, 1 H), 1.76 - 1.70 (m, 1 H), 1.52 - 1.46 (m, 1 H), 0.99 (t, 1 H).
3.28 - 3.37 (m, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H).
1 H), 1.74 - 1.94 (m, 1 H), 0.78 - 0.94 (m, 1 H), 0.53 - 0.70 (m, 2 H), 0.23 -
0.37 (m, 2 H).また、ステップ1において、(6R,7S,7aS)−7−シクロプロピル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C163)も得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (d, 1 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 3.94 - 4.09 (m, 2 H), 1.70 -
1.76 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 0.55 - 0.73 (m, 3 H), 0.29 - 0.38
(m, 1 H), 0.17 - 0.27 (m, 1 H)
(m, 1 H), 1.08 (dtd, 1 H), 0.51 - 0.70 (m, 2 H), 0.37 (dq, 1 H), 0.14 - 0.26
(m, 1 H).
THF(30mL)中の化合物C62(0.80g、4.0mmol)の溶液を、約−78℃にてLDA(2M、4.97mL、9.94mmol)でゆっくりと処理した。混合物を約−78℃に約45分間保った後、THF(10mL)中のNFSI(1.63g、5.17mmol)の溶液を添加した。添加完了後、混合物を約−78℃に約15分間維持し、次いで約25℃に約2時間加温した。水およびEtOAcを添加し、EtOAcを分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C65を得た。収量:350mg(40%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.24 (dd, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.80 - 2.76 (m, 1
H), 1.56 (s, 3 H), 1.53 - 1.38 (m, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H).
ステップ2. (4S,5S)−4−エチル−3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L40)の合成
14mLのアセトニトリルおよび1.6mLの水中の化合物C65(350mg、1.91mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(18mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L40を得た。収量:260mg(76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (br. s, 1 H), 3.78 - 3.75 (m, 2 H), 3.53 - 3.51 (m, 1 H), 2.65
- 2.52 (m 1 H), 1.89 (br. s, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 1 H), 1.52 - 1.45 (m, 1 H),
1.08 (t, 3 H).
1.18 - 1.06 (d, 3 H).
2.93 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H).また、ステップ1において、(6S,7S,7aS)−6−((ベンジルオキシ)メチル)−6−フルオロ−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C67)も得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 4.68 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.45 - 4.51 (m,
1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.88 (dd, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 1
H), 1.61 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 0.99 (d, 3 H)
3.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.86 (m, 3 H), 3.44 (dd, 1 H), 2.32 - 2.55 (m, 1 H), 2.20
- 2.33 (m, 1 H).
1.42 (dd, 3 H), (1.04 (d, 3 H).また、ステップ1において、(6S,7S,7aS)−6−フルオロ−3,3,6,7−テトラメチルテトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C69)も得た。
1.48 - 1.39 (m, 3 H), 1.10 - 1.01 (m, 3 H).
(4S,5S)−4−((ベンジルオキシ)メチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L43)
THF(120mL)中の臭化第一銅ジメチルスルフィド(6.24g、30.2mmol)の溶液に、2−メチル−1−プロペニルマグネシウムブロミド(0.5M、121 60.5mmol)を約−15℃でゆっくりと添加した。約15分後、混合物を約−78℃に冷却した。THF(25mL)中のCAS 170885−07−1(1.4g、6.0mmol)およびTMSCl(1.3g、12.1mmol)の溶液を、約15分間かけて添加した。約1時間後、NH4Cl水溶液を混合物に添加し、これを約25℃に加温した。酢酸エチルを添加し、EtOAcを分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C70を得た。収量:1.1g(64.0%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.30 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.27 (dt, 1 H), 4.13
(dd, 1 H), 3.87 - 3.94 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.59 - 3.65 (m, 1 H), 3.15 -
3.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 2.46 - 2.52 (s, 1 H), 1.67 (d, 3 H), 1.61
(d, 3 H).
ステップ2. (3R,7S,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C71)の合成
DCM(20mL)中の化合物C70(1.1g、3.8mmol)の溶液を、約−78℃にてオゾンで処理した。過剰のオゾンが存在するようになったとき、メチルスルフィド(5mL)をゆっくりと添加した。混合物を約−78℃で約1時間撹拌した後、蒸発乾固させた。残留物を9mLのTHFおよび1mLの水に溶解し、NaBH4(307mg、7.6mmol)で処理した。混合物を約25℃で約2時間撹拌した後、NH4Cl水溶液およびEtOAcで処理した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C71を得た。収量:460mg(46%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.29 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.15
(dd, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.40 - 3.55 (m, 3 H), 2.39 -
2.55 (m, 3 H).
ステップ3. (4S,5S)−4−((ベンジルオキシ)メチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L43)の合成
DMF(4.2mL)中の化合物C71(220mg、0.84mmol)の溶液を約0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%、40mg、1.0mmol)、続いて(ブロモメチル)ベンゼン(0.11mL、0.92mmol)で処理した。混合物を約0℃に約1時間保った後、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水中の4−トルエンスルホン酸での処理に供して、表題化合物L43を得た。収量:100mg(51%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.52 (s, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 5 H), 4.77 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H),
3.35 - 3.46 (m, 3 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 2.24 - 2.33
(m, 1 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H).
約0℃のDCM中の化合物C71(460mg、1.75mmol)および2,6−ルチジン(468mg、4.37mmol)の溶液を、DAST(563mg、3.5mmol)で処理した。混合物を約25℃で約5時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C72を得た。収量:410mg(88%)。LCMS: m/z, 265.3 (M+1), 保持時間: 1.602 分.
ステップ2. (4S,5S)−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L49)の合成
9mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C71(100mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(3mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を、溶媒が蒸発するまで約90℃で加熱した。追加のアセトニトリルおよび水を添加し、この操作をさらに数回繰り返した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L49を得た。収量:50mg(90%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.53 - 4.51 (m, 1 H), 4.41 - 4.40 (m, 1 H), 3.66 - 3.53 (m, 3 H),
2.65 - 2.54 (m, 2 H), 2.21 - 2.16 (m, 1 H).
約−78℃のTHF(3mL)中の化合物C73(160mg、0.61mmol)の溶液に、LDA(2M、0.38mL)を添加した。混合物を約0.5時間撹拌した後、ヨードメタン(107mg、0.76mmol)を添加した。混合物を約−78℃に約10分間維持した後、これを約25℃に加温し、約1時間撹拌した。EtOAcおよび水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C73を得た。収量:140mg(82%)。LCMS: m/z, 279 (M+1), 保持時間: 1.244 分
ステップ2. (3S,4S,5S)−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルピロリジン−2−オン(L52)の合成
6.5mLのAcOHおよび3.5mLの水中の化合物C73(140mg、0.5mmol)の溶液を、約90℃に約40分間加熱した後、蒸発乾固させた。残留物を25mLのMeOHに溶解し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L52を得た。収量:70mg(87%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.62 - 4.51 (d, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 2.41 -
2.39 (m, 1 H), 2.23 - 2.10 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H).
LDA(2M、41.9mL)を、THF(130mL)中の(R)−3,3−ジメチルテトラ−ヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(1H)−オン(CAS 103630−36−0、10g、64.4mmol)の溶液に約−78℃で添加した。約30分後、THF(125mL)中のジフェニルジセレニド(24.13g、77.3mmol)を添加した。混合物を約−78℃に約30分間保った後、約25℃に約1時間加温した。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を部分的に濃縮した後、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C74を得た。収量:12.0g(60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.64 (m, 2 H), 7.38 - 7.27 (m, 3 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.12 -
4.07 (m, 1 H), 3.98 - 3.92 (m, 2 H), 3.72 - 3.64 (m, 1 H), 3.31 (t, 1 H), 3.13
(t, 1 H), 2.59 - 2.53 (m, 1 H), 2.33 (dd, 2 H), 1.84 - 1.75 (m, 1 H), 1.62および1.56 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.44および1.28
(s, 3 H).
ステップ2. (R)−3,3−ジメチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C75)の合成
約0℃のDCM(150mL)およびピリジン(6.8mL)中の化合物C74(12.0g、38.7mmol)の溶液を、30%過酸化水素溶液(17.86mL、128mmol)で処理した。混合物を約0℃に約30分間保った後、約25℃にゆっくりと加温した。約3時間後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C75を得た。収量:4.0g(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1 H), 6.09 (dd, 1 H), 4.66 - 4.62 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1
H), 3.33 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H).
ステップ3. (7S,7aR)−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C76)の合成
メチルリチウム(1.6M、34.7mL)を、ジエチルエーテル(40mL)中の臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体(5.7g、27.8mmol)の懸濁液に約−10℃で添加した。添加が完了した後、溶液を約−78℃に冷却した。約10分後、TMSCl(3.5mL、27.7mmol)、続いてTHF(28mL)中の化合物C75(1.7g、11.1mmol)の溶液を添加した。混合物を約−78℃で約2時間撹拌し、次いで約20℃に約1時間加温した。NH4Cl水溶液および水酸化アンモニウムの混合物を撹拌しながら添加し、その後、混合物をEtOAcで希釈した。EtOAcを分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C76を得た。収量:1.75g(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.28 (m, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.71 (t, 1 H), 2.97 (dd, 1
H), 2.50 - 2.43 (m, 1 H), 2.11 (d, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 1.01 (d,
3 H).
ステップ4. (6R,7R,7aR)−6−フルオロ−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C77)の合成
LDA(1.8M、7.03mL)を、THF(27mL)中の化合物C76(1.427g、8.4mmol)の−78℃の溶液に添加した。約1時間後、THF(8mL)中のNFSI(3.43g、10.5mmol)の溶液を添加した。約5分後、混合物を約25℃に加温した。約3時間後、EtOAcおよび水を添加し、混合物を部分的に濃縮した後、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCMに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C77を得た。収量:282mg(18%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.27 (dd, 1 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 3.95 (dd, 1 H), 3.72 (t, 1
H), 2.94 (五重線, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 0.90
(dd, 3 H).
ステップ5. (3R,4R,5R)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピロリジン−2−オン(L53)の合成
9mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C77(280mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(15mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1.5時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L53を得た。収量:169mg(77%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.56 (br. s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H), 3.52 - 3.67 (m, 2 H), 3.37 -
3.50 (m, 1 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.63 - 2.80 (m, 1 H), 0.98 (dd, 3 H).
ペルジュウテロエチルマグネシウムブロミドの溶液を、80mLのTHF中の11.06g(97mmol)のエチル−d5ブロミドおよび金属マグネシウム(2.73g、112mmol)から調製した。この溶液の一部(43.5mL)を、THF(40mL)中の臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体(6.78g、32.6mmol)の懸濁液に約−10℃で添加した。混合物を約−10℃で約10分間撹拌した後、約−78℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(3.55g、32.6mmol)を添加した。約15分後、THF(20mL)中の化合物P20(2.0g、13.1mmol)を添加した。混合物を約−78℃に約30分間保った後、約25℃に約18時間加温した。NH4Cl水溶液および水酸化アンモニウムの混合物を撹拌しながら添加し、その後、混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。EtOAcを分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C79を得た。収量:850mg(35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1
H), 2.31 (dd, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H).
ステップ2. (6S,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C80)の合成
2−メチルTHF(12.5mL)中の化合物C79(512mg、2.7mmol)の溶液を、約−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、3.0mL)で処理し、混合物を約−78℃に約45分間保った後、2−メチルTHF(12.5mL)中のNSFI(1.12g、3.54mmol)の約−78℃の溶液中に添加した。混合物を約−78℃に約30分間保ち、次いで水(10mL)およびEtOAc(10mL)を添加した。EtOAcを分離し、水相をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をヨウ化ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液、NaOH溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C80を得た。収量:94mg(17%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 5.26 (dd, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 2 H), 3.61 - 3.71 (m, 1 H), 2.62 -
2.75 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H).
ステップ3. (3S,4S,5S)−4−エチル−d5−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L56)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C80(94mg、0.46mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(4mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約4時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L56を得た。収量:51mg(67%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 6.76 (br. s., 1 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.32 -
3.42 (m, 1 H), 2.85 (t, 1 H), 2.40 (dt, 1 H).
オゾン化酸素流をDCM(49mL)およびMeOH(16mL)中の化合物C55(1.95g、10.8mmol)の溶液に通して約−78℃で約2時間バブリングした。ジメチルスルフィド(10mL)を約−78℃で添加し、続いてNaBH4(2.44g、64.6mmol)を同じ温度で添加した。約30分後、反応物を約0℃に加温し、約2時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水、次いでブラインで洗浄した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C82を得た。収量:1.2g(60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.34 (m, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.72 - 3.62
(m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.58 - 2.53 (m, 1 H), 2.25 (d, 1 H), 1.64 (s, 3 H),
1.45 (s, 3 H).
ステップ2. (7R,7aS)−7−(メトキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C83)の合成
THF(40mL)中の化合物C55(1.4g、7.5mmol)の撹拌溶液に、新たに調製した酸化銀(I)(17.48g、75.7mmol)、続いてヨードメタン(5.37g、37.8mmol)を添加した。混合物を約70℃で約16時間加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C83を得た。収量:1.1g(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.30 (m, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.39 - 3.25 (m,
2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.61 - 2.53 (m, 1 H), 2.22 (dd, 1 H), 1.62
(s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).
ステップ3. (4R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメチル)ピロリジン−2−オン(L60)の合成
18.8mLのアセトニトリルおよび2.1mLの水中の化合物C83(200mg、1.0mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(9mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物を約2時間加熱還流した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L60を得た。収量:150mg(93%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.49 - 3.34 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 2.73 - 2.60 (m,
1 H), 2.09 - 1.95 (m, 2 H).
ステップ1. (7R,7aS)−6−フルオロ−7−(メトキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C84)の合成
THF(10mL)中の化合物C83(250mg、1.3mmol)の溶液を、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、2.13mL)で処理し、約30分間保存した後、THF(10mL)中のNFSI(436mg、1.4mmol)の溶液を添加した。混合物を約−78℃に約30分間維持し、次いで約25℃に約1時間加温した。水およびEtOAcを添加し、相を分離した。EtOAc抽出物をヨウ化ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液、NaOH溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C84を得た。収量:90mg(33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (d, 1 H), 4.51 - 4.46 (m, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1
H), 3.49 - 3.44 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.74 - 2.63 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H),
1.46 (s, 3 H).また、(7R,7aS)−6,6−ジフルオロ−7−(メトキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C85)も得た。収量45mg(15%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.19 (m, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.55 (dd, 1
H), 3.48 (dd, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.94 - 2.85 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.53
(s, 3 H).
ステップ2. (7R,7aS)−6−フルオロ−7−(メトキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C86)の合成
THF(10mL)中の化合物C84(125mg、0.575mmol)の溶液を、約0℃にてカリウムヘキサメチルジシラジド(1M、0.115mL)で処理した。約5分後、混合物を約25℃に約2時間加温した。リン酸二水素ナトリウム水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C86を得た。収量:115mg(92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (dd, 1 H, ジアステレオマー1), 4.89 (d, 1 H, ジアステレオマー2), 4.51 - 4.47 (m, 1 H, ジアステレオマー2), 4.07 -
4.01 (m, 2 H, ジアステレオマー1), 3.96 (dd, 1 H, ジアステレオマー2), 3.83 - 3.78 (m, 1 H, ジアステレオマー1), 3.70
(dd, 1 H, ジアステレオマー2), 3.57 - 3.53 (m, 1 H, ジアステレオマー1), 3.49 - 3.44 (m, 2 H, ジアステレオマー2), 3.47 -
3.43 (m, 1 H, ジアステレオマー1), 3.31 (s, 3 H, ジアステレオマー2), 3.30 (s, 3 H, ジアステレオマー1), 3.04 - 3.00
(m, 1 H, ジアステレオマー1), 2.74 - 2.63 (m, 1 H, ジアステレオマー2), 1.67 (s, 3 H, ジアステレオマー1), 1.63 (s, 3 H, ジアステレオマー2), 1.49 (s, 3 H, ジアステレオマー1), 1.46 (s, 3 H, ジアステレオマー2).
ステップ3. (4R,5S)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメチル)ピロリジン−2−オン(L61)の合成
10mLのアセトニトリルおよび0.6mLの水中の化合物C86(130mg、0.6mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(6mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L61を得た。収量:80mg(76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (dd, 1 H, ジアステレオマー1), 4.94 (dd, 1 H, ジアステレオマー2), 3.85 - 3.54 (m, 10 H, ジアステレオマー1および2), 3.42 (s, 3 H, ジアステレオマー1), 3.37 (s, 3 H, ジアステレオマー2), 2.95 - 2.84 (m, 2 H, ジアステレオマー1および2).
3.39 (s, 3 H), 3.05 - 2.95 (m, 1 H).
THF(25mL)中の化合物C54(1.0g、5.5mmol)の溶液を、約−78℃にてLDA(3.4mL、6.8mmol)で処理した。混合物を約20分間保存し、次いでTHF(5mL)中の(1R)−(−)−(10−カンファースルホニル)オキサジリジン(CAS 104372−31−8、1.50g、6.5mmol)の溶液で処理した。約30分後、混合物を約25℃に約30分間加温した。メタノール(2mL)を添加し、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C87を得た。収量:800mg(73%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ2. (6S,7S,7aS)−7−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C88)の合成
THF(50mL)中の化合物C87(800mg、4.0mmol)の撹拌溶液に、新たに調製した酸化銀(I)(9.3g、40.2mmol)、続いてヨードメタン(1.25ml、20.1mmol)を添加した。混合物を約75℃で約16時間加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C88を得た。収量:180mg(21%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (d, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 2 H), 3.70 - 3.66 (m, 1 H), 3.55 (s,
3 H), 2.52 - 2.50 (m, 1 H), 1.69 - 1.64 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.48 - 1.41
(m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 0.90 (t, 3 H).また、(6R,7S,7aS)−7−エチル−6−メトキシ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C89)も得た。収量:375mg(44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.40 (m, 1 H), 3.92 - 3.89 (m, 1 H), 3.66 (s, 1 H), 3.64 -
3.59 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.17 - 2.12 (m, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 1.50 - 1.41
(m, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.38 - 1.30 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
ステップ3. (3S,4S,5S)−4−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−3−メトキシピロリジン−2−オン(L66)の合成
9mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C88(180mg、0.8mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(7mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L66を得た。収量:75mg(51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (br, 1 H), 3.68 - 3.64 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.57 (d, 1 H),
3.48 (br. s, 1 H), 2.84 (br. s, 1 H), 2.42 - 2.30 (m, 1 H), 1.64 - 1.58 (m, 1
H), 1.47 - 1.33 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H).
(m, 2 H), 2.35 - 2.27 (m, 1 H), 2.12 (br. s, 1 H), 1.73 - 1.64 (m, 1 H), 1.61 -
1.52 (m, 1 H), 1.00 (t, 3 H).
(m, 1 H), 1.01 (d, 3 H).
(m, 1 H), 2.53 -2.47 (m, 1 H), 2.45 (br. s, 1 H), 1.20 (d, 3 H).
(br. s, 1 H, 両方のジアステレオマー), 5.15 (d, 1 H, ジアステレオマー1), 5.01 (d, 1 H, ジアステレオマー2), 4.71 (d, 1 H, 両方のジアステレオマー), 3.93 (d, 1 H, ジアステレオマー1), 3.78 (d, 1 H, ジアステレオマー2), 3.69 - 3.60 (m, 3 H, 両方のジアステレオマー), 2.40
- 2.32 (m, 1 H, 両方のジアステレオマー), 1.69 - 1.63 (m, 1 H, 両方のジアステレオマー), 1.54 - 1.40 (m, 1 H, 両方のジアステレオマー), 0.98
(t, 3 H, ジアステレオマー1), 0.92 (t, 3 H, ジアステレオマー2).
LDA(2.0M、1.7mL)を、THF(20mL)中の化合物C54(500mg、2.7mmol)の溶液に約−78℃で添加した。約−78℃で約30分後、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドの10%溶液(CAS 36982−84−0、2.0mL、0.66mmol)を添加した。約−78℃で約10分間撹拌した後、溶液を約25℃に約1時間加温した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C93を得た。収量:500mg(82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (d, 1 H), 4.13 - 4.08 (m, 1 H), 4.00- 3.97 (m, 1 H), 3.70 -
3.65 (m 1 H), 2.49 - 2.47 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.75 - 1.42 (m, 2 H), 1.47
(s, 3 H), 0.90 (t, 3 H).
ステップ2. (7R,7aS)−6−アミノ−7−エチル−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C94)の合成
MeOH(30mL)中の化合物C93(500mg、2.2mmol)の溶液に、パラジウム炭素(100mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(1atm)下で約16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物C94を得た。収量:380mg(86%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ3. (4R,5S)−3−アミノ−4−エチル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(C95)の合成
27mLのアセトニトリルおよび3mLの水中の化合物C94(380mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(0.40g、2.3mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮して、表題化合物C95を得た。収量:300mg(47%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.47 (d, 2 H), 7.11 (d, 2 H), 4.13 - 4.10 (m, 1 H), 3.71 - 3.56 (m,
2 H), 3.46 - 3.43 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.06 - 1.91 (m, 1 H), 1.50 - 1.47
(m, 1 H), 1.39 - 1.35 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
ステップ4. tert−ブチル((4S,5S)−4−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート(L70)の合成
THF(10mL)および水(10mL)中の化合物C95(300mg、1.9mmol)およびEt3N(0.78mL、5.7mmol)の溶液に、二炭酸ジ−t−ブチル(0.83mL、3.8mmol)を添加した。混合物を約25℃に約16時間保った。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L70を得た。収量:280mg(約100%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.76 (br. s, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 4.07 - 3.93 (m, 1
H), 3.48 - 3.43 (m, 2 H), 3.37 (br. m, 1 H), 2.36 - 2.33 (m, 1 H), 1.55 - 1.45
(m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.33 - 1.28 (m, 1 H), 0.83 (t, 3 H).
ステップ1. (3R,5aR,6S,6aS,6bS)−3−(4−メトキシフェニル)−6−メチルテトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C96)の合成
THF(200mL)中のエチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート(CAS 893−69−6、31.36g、104mmol)の撹拌懸濁液に、LDA(2M、65mL、130mmol)を約−78℃でゆっくりと添加した。反応混合物を約−78℃に約1.5時間保ち、その時点で、THF(90mL)中の(3R,7aS)−3−(4−メトキシフェニル)−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 170885−07−1、12.0g、51.9mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を約−78℃に約1.5時間維持し、次いで約25℃に加温した。これを約25℃で約1.5時間撹拌した後、EtOAcおよびNaHCO3溶液でクエンチした。EtOAcを分離し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C96を得た。収量6.5g(48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 4.14 (dd, 1 H), 3.88
(dd, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.38 (dd, 1 H), 1.88 - 1.86 (m, 1 H), 1.79 - 1.77 (m,
1 H), 1.51 - 1.47 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H).また、(3R,5aR,6R,6aS,6bS)−3−(4−メトキシフェニル)−6−メチルテトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C97)も得た。収量:1.5g(11%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 3.78
(s, 3 H), 3.70 (t, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.12 - 2.06 (m, 2 H), 1.61 - 1.55 (m,
1 H), 1.26 (d, 3 H).
ステップ2. (1R,4S,5S,6S)−4−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L74)の合成
45mLのアセトニトリルおよび5mLの水中の化合物C96(1.7g、6.6mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(64mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約45分間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L74を得た。収量:0.83g(90%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.40 - 3.59 (m, 3 H), 1.71 (dd, 1 H), 1.57 (dt, 1 H), 1.13 (d, 3
H), 1.02 (dd, 1 H).
3.33 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H).
(td, 1 H), 0.59 - 0.68 (m, 1 H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (br. s., 1 H), 3.88
(br. s., 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 1.70
(d, 1 H), 1.51 (d, 1 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H).
3.56 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 1.63 (ddd, 1 H), 1.55 (ddd, 1 H), 1.29 - 1.39
(m, 2 H), 0.99 (t, 3 H), 0.95 - 1.05 (m, 1 H).また、ステップ1において、(3R,5aR,6R,6aS,6bS)−6−エチル−3−(4−メトキシフェニル)−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C99)も得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 4.22 (dd, 1 H), 3.81
(s, 3 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.14 (d, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 2 H),
1.51 (dd, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 1.95 (ddt, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.34 - 1.43
(m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H).
(カルベトキシメチル)ジメチル−スルホニウムブロミド(CAS 5187−82−6、15g、64.9mmol)を、CHCl3(130mL)に溶解した。飽和K2CO3水溶液(61mL)を激しく撹拌しながらゆっくりと添加し、続いてNaOH水溶液(50%、5.7mL)を添加した。撹拌を約30分間続けた。CHCl3層を分離し、水相を追加のCHCl3で抽出した。合わせたCHCl3抽出物をK2CO3で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明黄色液体(9.58g)を得た。これをDMSO(100mL)に溶解した。DMSO(33mL)中のCAS 170885−07−1(6.17g、26.7mmol)の溶液を添加した。混合物を約25℃に3日間保った。酢酸エチル(500mL)を添加し、混合物をブライン(3×200mL)で洗浄した。合わせたブライン洗液をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C100を得た。収量:4.0g(47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.19 - 4.24 (m, 1 H),
4.13 - 4.19 (m, 2 H), 3.96 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.61 (dd,
1 H), 2.50 (ddd, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 1.27 (t, 3 H).また、(3R,5aS,6R,6aR,6bS)−エチル3−(4−メトキシフェニル)−5−オキソヘキサヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−6−カルボキシレート(C101)も得た。収量:4.33g(51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 4.08 -
4.15 (m, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 3
H), 1.10 (t, 3 H).
ステップ2. (3R,5aS,6S,6aS,6bS)−6−(ヒドロキシメチル)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C102)の合成
水素化トリエチルホウ素リチウム(1M、22.1mL)を、THF(5.3mL)中の化合物C100(1.80g、5.7mmol)の溶液に−78℃でゆっくりと添加した。混合物を約−78℃にさらに約1時間保った後、飽和NaHCO3水溶液(4.0mL)をゆっくりと添加した。混合物を約0℃に加温し、その後、過酸化水素水溶液(30%、3.0mL)を滴下添加して、続いて起こる発熱反応を制御した。次いで、混合物を約0℃に約20分間保った。THFを減圧下で蒸発させ、水(10mL)を添加した。混合物をDCMで抽出し、合わせたDCM抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C102を得た。収量:900mg(58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.92
(dd, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.61 (d, 2 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.36 (br. s., 1 H),
2.14 (dd, 1 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H).また、400mg(25%)のアルデヒド、C108も得た。同様の方法で、化合物C101を水素化トリエチルホウ素リチウムで処理することにより、C104を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 3.97
(dd, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.21 - 2.32 (m,
2 H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H).
ステップ3. (3R,5aS,6S,6aR,6bS)−6−(フルオロメチル)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C103)の合成
DCM(3.6mL)中の化合物C102(200mg、0.73mmol)の溶液を、ポリエチレンバイアル内約25℃にて、Et3N(1.1mL、7.3mmol)、続いてXtalFluor−E(249mg、1.1mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.24mL、1.4mmol)で処理した。混合物を約25℃に3日間保った。3つの追加の実験物を同様に調製した。NaHCO3水溶液(4mL)を各バイアルに撹拌しながら添加した。約20分後、実験物をNaHCO3水溶液に注ぎ入れ、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C103を得た。収量:421mg(52%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 4.39 (ddd, 1 H), 4.20
- 4.34 (m, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.38 (dd, 1 H),
2.25 - 2.32 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.90 (dt, 1 H).
ステップ4. (1S,4S,5R,6S)−6−(フルオロメチル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L79)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C103(421mg、1.5mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(15mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を約85℃で約1.5時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L79を得た。収量:209mg(87%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43 (ddd, 1 H), 4.31 (ddd, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 3 H), 2.04 (ddd,
1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.49 (qt, 1 H).
H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H).
DCM(100mL)中の1−ヨード−3−フルオロプロパン(CAS 462−40−8、8.80g、46.8mmol)、ジフェニルスルフィド(23.5mL、140mmol)およびテトラフルオロホウ酸銀(I)(9.11g、46.8mmol)の混合物を、約38℃で約19時間加熱した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、濾過し、濾液を約50mLの容量にまで濃縮した。濾過した後、濾液をエチルエーテル(100mL)で希釈した。白色沈殿物をデカンテーションにより液体から分離し、沈殿物を追加の2分量のDCM−エチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、表題化合物C105を得た。収量:10.0g(53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 8.00 (m, 4 H), 7.64 - 7.78 (m, 6 H), 4.66 (dt, 2 H), 4.31
(t, 2 H), 2.21 (dtt, 2 H).
ステップ2. (3R,5aR,6aS,6bS)−6−(2−フルオロエチル)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C106)の合成
THF(15mL)中の化合物C105(578mg、1.7mmol)の溶液を、約−78℃にてtert−ブチルリチウム溶液(1.7M、1.32mL)で処理した。混合物を約−78℃に約30分間保ち、次いでTHF(5mL)中のCAS 170885−07−1(200mg、0.87mmol)の溶液を添加した。約−78℃で約3時間後、NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C106を得た。収量:170mg(67%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H, ジアステレオマー1), 7.26 (d, 2 H, ジアステレオマー2), 6.90 (d, 2 H, ジアステレオマー1), 6.89 (d, 2 H, ジアステレオマー2), 6.07 (s, 1 H, ジアステレオマー1), 6.06 (s, 1 H, ジアステレオマー2), 4.60 (q, 2 H, ジアステレオマー1), 4.48 (q, 2 H, ジアステレオマー2), 4.24 (dd, 1 H, ジアステレオマー2), 4.20 (dd, 1
H, ジアステレオマー1), 4.13 (dd, 1 H, ジアステレオマー2), 3.92 (dd, 1 H, ジアステレオマー1), 3.78 (s, 3 H,
ジアステレオマー1), 3.77 (s, 3 H, ジアステレオマー2), 3.48 (dd, 1 H, ジアステレオマー1), 3.34 (dd, 1
H, ジアステレオマー2).
ステップ3. (1R,4S,5S)−6−(2−フルオロエチル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L80)の合成
6mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C106(250mg、0.86mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(8mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L80を得た。収量:140mg(94%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.39 - 4.64 (m, 2 H), 3.31 - 3.56 (m, 2 H), 3.07 - 3.30 (m, 1 H),
2.21 - 2.35 (m, 2 H), 0.96 - 1.89 (m, 3 H).
THF(10mL)中の化合物C102(400mg、1.46mmol)の撹拌溶液に、新たに調製した酸化銀(I)(1.68g、7.27mmol)、続いてヨードメタン(0.46ml、7.27mmol)を添加した。混合物を約60℃で約16時間加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C107を得た。収量:180mg(43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2 H), 6.84 (d, 2 H), 4.15 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.78
(s, 3 H), 3.48 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21 (dd, 1 H), 2.13 -
2.11 (m, 1 H), 1.99 - 1.97 (m, 1 H), 1.78 - 1.75 (m, 1 H).
ステップ2. (1S,4S,5S,6S)−4−(ヒドロキシメチル)−6−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2−オン(L81)の合成
3.6mLのアセトニトリルおよび0.4mLの水中の化合物C107(100mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(3mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L81を得た。収量:45mg(76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.16 (br. s, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H),
3.33 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H), 1.37 (m, 1 H).
- 3.38 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.18 (br. m, 1 H), 2.08 - 2.04 (m, 1 H), 1.92 -
1.88 (m, 1 H), 1.68 - 1.62 (m, 1 H).
3.54 (m 4 H), 3.30 - 3.24 (m, 1 H), 1.85 - 1.76 (br. m, 2 H), 1.37 - 1.32 (br.
m, 1 H).
H), 3.73 - 3.64 (m, 2 H), 3.60 - 3.55 (m, 2 H), 3.47 - 3.43 (m, 1 H), 2.06 -
2.00 (m, 1 H), 1.96 - 1.88 (m, 1 H), 1.72 - 1.64 (m, 1 H).
DCM(167mL)および水(1mL)中の化合物C102(9.20g、33mmol)の溶液を、デスマーチンペルヨージナン(28.3g、67mmol)で処理し、約25℃で約2時間撹拌し、その時に飽和NaHCO3水溶液(200mL)を添加し、撹拌を約30分間続けた。DCMを分離し、水相を追加のDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C108を得た。収量:5.50g(60%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (d, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 6.93 (d, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 4.29
(dd, 1 H), 4.12 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (dd, 1 H), 2.89 (dd, 1 H), 2.64
(ddd, 1 H), 2.59 (q, 1 H).
ステップ2. (3R,5aS,6S,6aR,6bS)−6−(ジフルオロメチル)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C109)の合成
1,2−ジクロロエタン(16.3mL)およびピリジン(24.1mL)中の化合物C108(4.0g、14.6mmol)の溶液、ならびに1,2−ジクロロエタン(33mL)中のDAST(7.7mL、58mmol)の溶液を調製した。実験には10mLループを取り付けたVaporTecフローリアクターを使用した。化合物C108の溶液の10mL分量を第1ループに添加した。DASTの溶液の10mL分量を第2ループに添加した。両ループを約90℃にて0.2mL/分の速度で加熱コイルに同時注入した。リアクターコイルから出たら、溶出液を炭酸カルシウムプラグに通過させた。通過が完了したら、溶出液を50mLのDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCMを分離し、水相を追加のDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。実験をさらに3回繰り返し、合わせた残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C109を得た。収量:2.39g(55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 2 H), 6.87 (d, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.87 (td, 1 H), 4.25
(dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.47 (dd, 1 H), 2.42 (dd, 1 H), 2.30
(dd, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -117.50, -120.09.
ステップ3. (1S,4S,5R,6S)−6−(ジフルオロメチル)−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L84)の合成
87mLのアセトニトリルおよび14mLの水中の化合物C109(2.39g、8.0mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(80mg、0.4mmol)を添加した。反応混合物を約85℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L84を得た。収量:1.41g(99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (br. s., 1 H), 5.83 (td, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 3.55 -
3.63 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.67, -118.70.
THF(10mL)中のCAS 170885−07−1(242mg、1.0mmol)およびN−[(フルオロメチル)オキシドフェニル−λ4−スルファニリデン]−4−メチルベンゼンスルホンアミド(CAS 1097193−08−2、513mg、1.6mmol)の溶液を、約−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、1.3mL)で処理した。混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、次いで約25℃に約3時間加温した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C110を得た。収量:192mg(70%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 4.88
(dd, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.40 (dd, 1 H), 2.61
(ddd, 1 H), 2.38 (dd, 1 H).
19F NMR
(376 MHz, CD3CN) δ -201.68.
ステップ2. (1R,4S,5S,6S)−6−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L83)の合成
54mLのアセトニトリルおよび6mLの水中の化合物C110(1.10g、4.2mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(40mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を約6時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L83を得た。収量:534g(88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.63 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H),
3.55 - 3.65 (m, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 2.18 (dd, 1 H). 19F NMR
(376 MHz, CDCl3) δ -205.65.
THF(15mL)中のCAS 170885−07−1(330mg、1.4mmol)および4−メチル−N−[(R)−メチルオキシドフェニル−λ4−スルファニリデン]ベンゼンスルホンアミド(CAS 49620−56−6、701mg、2.1mmol)の溶液を、約−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、1.9mL)で処理した。混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、次いで約25℃に約3時間加温した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C111を得た。収量:60mg(16%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ2. (1R,4S,5S,6R)−6−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L87)の合成
9mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C111(60mg、0.23mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(6mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L87を得た。収量:25mg(75%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
(1R,4S,5S,6S)−6−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L88)
THF(19mL)中のCAS 170885−07−1(430mg、1.9mmol)および4−メチル−N−[(R)−[(1S)−1−フルオロエチル]−オキシドフェニル−λ4−スルファニリデン]ベンゼン−スルホンアミド(CAS 1422176−84−8、952mg、2.8mmol)の溶液を、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、2.4mL)で処理した。混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、次いで約25℃に約3時間加温した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C112を得た。収量:200mg(39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.81
(s, 3 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 2.39 - 2.54 (m, 2 H),
1.56 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -157.20.また、(3R,5aR,6R,6aS,6bS)−6−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−6−メチルテトラ−ヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C113)も得た。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ2. (1R,4S,5S,6S)−6−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L88)の合成
9mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C112(211mg、0.76mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(7mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L88を得た。収量:110mg(91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (br. s., 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H),
2.68 (s, 1 H), 2.32 (dd, 1 H), 2.11 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -161.43.
LDA(2M、0.31mL)を、THF(3mL)中の(3R,5aR,6aS,6bS)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 187742−05−8、150mg、0.61mmol)およびヨードメタン(0.20mL、3mmol)の溶液に約−78℃で非常にゆっくりと添加した。約1時間後、追加の0.31mLのLDAおよび0.2mLのヨードメタンを添加した。混合物を約−20℃に約45分間かけて加温し、約25℃に約1.5時間加温した。混合物をNaHCO3溶液に注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C114を得た。収量:31mg(20%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.27 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 4.13 (dd, 1 H),
3.81 (dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.31 (dd, 1 H), 2.06 (dd, 1 H), 1.30 (s, 3 H),
1.08 - 1.18 (m, 2 H).
ステップ2. (1R,4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L91)の合成
2mLのアセトニトリルおよび0.2mLの水中の化合物C114(41mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(2mg、0.008mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約45分間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L91を得た。収量:21mg(93%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.43 (q, 1 H), 1.75 (dd, 1 H), 1.28 (s, 3 H),
0.98 (dd, 1 H), 0.68 (t, 1 H).
(1S,4S,5R,6S)−1−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L92)
THF(160mL)中の(3R,7aS)−3−(4−メトキシフェニル)テトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 170885−05−9、16.0g、68.59mmol)の溶液に、LDA(2M、48mL)を約−78℃で添加し、約30分間撹拌した。THF(80mL)中のNFSI(22.68g、72mmol)の溶液を約−78℃で添加した。約−78℃で約30分後、混合物を約25℃に約30分間加温した。EtOAcおよび水を添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C115を得た。収量:12.4g(72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.14 (dd, 1 H), 4.40 -
4.29 (m, 2 H), 3.79 (s, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 2.62 - 2.51 (m 1 H), 2.23 - 2.07
(m 1 H).
ステップ2. (3R,7aS)−6−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−6−(フェニルセラニル)テトラヒドロピロロ−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C116)の合成
THF(130mL)中の化合物C115(12.4g、49mmol)の撹拌溶液に、LDA(2M、35mL)を約−78℃で添加し、約30分間撹拌した後、THF(70mL)中のジフェニルジセレニド(16.96g、54mmol)の溶液を添加した。混合物を約−78℃に約30分間保ち、次いで約25℃に約30分間加温した。EtOAcおよび水を添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C116を得た。収量:13g(65%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ3. (3R,7aS)−6−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C117)の合成
DCM(260mL)およびピリジン(5.7mL、70mmol)中の化合物C116(13.0g、32mmol)の溶液を、約0℃にて過酸化水素(30%、11.9mL、106mmol)で処理した。混合物を約0℃に約30分間保ち、約25℃に約2時間加温した後、DCMおよび水で希釈した。DCMを分離し、水相をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C117を得た。収量:4.6g(58%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.59
(m, 1 H), 4.36 (dd, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 1 H). 19F
NMR (376 MHz, CD3CN) δ -137.11.
ステップ4. (3R,5aS,6S,6aR,6bS)−5a−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−6−メチルテトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C118)の合成
DME(62mL)中のエチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート(CAS 893−69−6、5.31g、17mmol)の撹拌懸濁液に、LDA(2M、8.0mL、16mmol)を約−55℃でゆっくりと添加した。反応混合物を約−55℃に約45分間保ち、その時点で、これを約−35℃に加温し、DME(20mL)中の化合物C117(1.99g、8.0mmol)の溶液を添加した。反応混合物を約−30℃に約1.5時間維持し、次いでNaHCO3水溶液およびEtOAcを添加した。EtOAcを分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C118を得た。収量:362mg(16%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.28 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.78
(s, 3 H), 3.66 - 3.75 (m, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 2.33 (dd, 1 H), 1.64 (d, 1 H),
1.25 (dd, 3 H).また、(3R,5aS,6R,6aR,6bS)−5a−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−6−メチルテトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C119)も得た。収量:816mg(37%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.30 (d, 2 H), 6.92 (d, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.20 - 4.24 (m, 1 H),
3.78 (s, 3 H), 3.57 - 3.62 (m, 2 H), 2.72 (dd, 1 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 1.15
(dd, 3 H).
ステップ5. (1S,4S,5R,6S)−1−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2−オン(L92)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C118(400mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(14mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を約25℃に約12時間保ち、次いで濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L92を得た。収量:181mg(79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (br. s., 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H),
3.36 - 3.50 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H).
H), 1.07 (dd, 3 H).
エーテル(30mL)中の臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体(2.24g、10.8mmol)の懸濁液を約−10℃に冷却し、メチルリチウムの溶液(1.6M、13.5mL)をゆっくりと添加した。次いで、混合物を約−78℃に冷却し、TMSCl(1.36mL、10.8mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を約15分間保存し、その後、THF(20mL)中の(3R,7aS)−3−(4−メトキシフェニル)−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 170885−07−1、1.00g、4.3mmol)をゆっくりと添加した。混合物を約−78℃にさらに約2時間保った後、約25℃に加温した。混合物を約25℃に約1時間保った後、飽和NH4Cl水溶液および水酸化アンモニウムの混合物で処理した。エーテル層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C120を得た。収量:457mg(43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 4.20 (dd, 1 H), 3.81
(s, 3 H), 3.77 (q, 1 H), 3.59 (dd, 1 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.44 - 2.55 (m,
1 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 1.23 (d, 3 H).
ステップ2. (3R,7R,7aS)−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−6−(フェニルセラニル)テトラヒドロ−ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C121)の合成
THF(10mL)中の化合物C120(450mg、1.8mmol)の撹拌溶液に、LDA(2M、1.18mL)を約−78℃で添加し、約30分間撹拌した後、THF(5mL)中のフェニルセレネニルクロリド(462mg、2.4mmol)の溶液を添加した。混合物を約−78℃に約30分間保ち、次いで約25℃に約2時間加温した。EtOAcおよび水を添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C121を得た。収量:343mg(47%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ3. (3R,7aS)−3−(4−メトキシフェニル)−7−メチル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C122)の合成
約0℃のDCM(15mL)およびピリジン(0.15mL)中の化合物C121(343mg、0.85mmol)の溶液を、30%過酸化水素溶液(0.17mL、2.8mmol)で処理した。混合物を約0℃に約30分間保った後、約25℃にゆっくりと加温した。約3時間後、混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCM抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C122を得た。収量:143mg(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.39 -
4.49 (m, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 2.09 (d, 3 H).
ステップ4. (3R,5aR,6aS,6bS)−3−(4−メトキシフェニル)−6a−メチルテトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C123)の合成
ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1M、0.57mL)を、DMSO(2mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(128mg、0.57mmol)の懸濁液に約25℃で添加した。混合物を約25℃に約30分間保ち、次いで約55℃に約30分間加熱した。混合物を約25℃に冷却し、次いでTHF(1mL)中の化合物C122(100mg、0.41mmol)の溶液を添加した。約18時間後、NH4Cl水溶液を添加し、混合物をエチルエーテルで十分に抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C123を得た。収量:55mg(52%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 4.11 - 4.16
(m, 1 H) 3.92 (ddd, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.50 (dd, 1 H) 1.72 - 1.77 (m, 1 H) 1.30
(s, 3 H) 1.19 (s, 1 H) 1.17 (d, 1 H).
ステップ5. (1R,4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L94)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C123(200mg、0.77mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(7mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を約95℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L94を得た。収量:95mg(87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.04 (br. s., 1 H) 3.81 (dd, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.57 - 3.61
(m, 1 H) 2.12 (br. s., 1 H) 1.62 - 1.68 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H) 0.99 (dd, 1 H)
0.85 - 0.89 (m, 1 H).
エーテル(70mL)中の臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体(10.4g、50mmol)の懸濁液を約−10℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミドの溶液(1M、100mL)をゆっくりと添加した。混合物を約−10℃で約30分間撹拌した。次いで、混合物を約−78℃に冷却し、TMSCl(9.2mL、73mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を約15分間保存し、その後、THF(70mL)中の(3R,7aS)−3−フェニル−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(CAS 134107−65−6、6.70g、33mmol)をゆっくりと添加した。混合物を約−78℃にさらに約4時間保った後、飽和NH4Cl水溶液および水酸化アンモニウムの混合物で処理した。エーテル層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C124を得た。収量:5.53g(72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 5.88
(ddd, 1 H), 5.12 - 5.20 (m, 2 H), 4.19 (dd, 1 H), 3.96 (q, 1 H), 3.71 (dd, 1
H), 2.95 (dq, 1 H), 2.63 - 2.81 (m, 2 H).
ステップ2. (3R,7R,7aS)−6−フルオロ−3−フェニル−7−ビニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C125)の合成
LDAの溶液を、約0℃にてTHF中のn−ブチルリチウム(2.5M、1.1mL)およびジイソプロピルアミン(0.73mL、5.2mmol)から約1時間生成した。THF(40mL)中の化合物C124(1.00g、4.4mmol)の溶液を、約−78℃にてLDA溶液で処理した。約30分後、THF(5mL)中のNFSI(1.70g、5.2mmol)の溶液を添加した。混合物を約25℃に約16時間加温した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C125を得た。収量:441mg(41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.50 (m, 5 H), 6.48 (s, 1 H), 5.95 (ddd, 1 H), 5.31 - 5.38
(m, 2 H), 5.22 (dd, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 2.93 -
3.08 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -194.19, -198.01.
ステップ3. (3R,7S,7aS)−6−フルオロ−7−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C126)の合成
オゾン化酸素流をDCM(6mL)およびMeOH(2mL)中の化合物C125(440mg、1.8mmol)の溶液に通して約−78℃でバブリングした。混合物に青色が消えずに残った後、混合物をジメチルスルフィド(3mL)で処理した。NaBH4(202mg、5.3mmol)を添加し、混合物を約−78℃で約30分間撹拌した後、約0℃に約30分間加温した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C126を得た。収量:207mg(46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.50 (m, 5 H), 6.44 (s, 1 H), 5.31 (dd, 1 H), 4.36 (dd, 1
H), 4.04 (dt, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.76 (dd, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 1 H),
1.69 (t, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -193.64.
ステップ4. (3R,7R,7aS)−7−(ブロモメチル)−6−フルオロ−3−フェニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C127)の合成
DCM中の化合物C126(202mg、0.8mL)の溶液を、ピリジン(0.13mL、1.6mmol)および四臭化炭素(323mg、1.0mmol)で処理した。トリフェニルホスフィン(258mg、1.0mmol)を混合物にゆっくりと添加した。混合物を約25℃に約2時間保ち、次いで飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C127を得た。収量:185mg(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.47 (m, 5 H), 6.45 (s, 1 H), 5.21 (dd, 1 H), 4.41 - 4.49
(m, 1 H), 3.82 - 3.89 (m, 2 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.56 (dd, 1 H), 2.74 -
2.88 (m, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -193.19.
ステップ5. (3R,5aS,6aR,6bS)−5a−フルオロ−3−フェニルテトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]ピロロ−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C128)の合成
THF(10mL)中の化合物C127(185mg、0.59mmol)の溶液を、約−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、0.62mL)で処理した。約−78℃で約15分後、混合物を約0℃に約30分間加温し、次いで追加分のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、0.31mL)を添加した。約0℃でさらに約30分後、混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C128を得た。収量:110mg(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.44 (m, 5 H), 6.40 (s, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.61 - 3.69
(m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 2.60 (td, 1 H), 1.90 (ddd, 1 H), 1.44 (dt, 1
H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -208.58.
ステップ6. (1S,4S,5R)−1−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L96)の合成
18mLのアセトニトリルおよび2mLの水中の化合物C128(110mg、0.47mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(5mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を約25℃に約6時間保ち、次いで約60℃で約6時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L96を得た。収量53mg(77%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
アセトン(330mL)中の(S)−tert−ブチル2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(CAS 81658−27−7、1.00g、3.1mmol)の溶液を、エチレンガスで飽和させ、約−20℃で約6時間紫外線照射に供した。照射の全体を通じて、エチレンガスの安定した流れを維持した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C129を得た。収量:250mg(23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 1 H), 3.81 (dd, 1 H), 3.59 (d, 1 H), 3.03 (t, 1 H), 2.88
(q, 1 H), 2.49 - 2.44 (m, 1 H), 2.29 - 2.25 ( m, 1 H), 2.11 - 1.99 (m, 2 H),
1.54 (s, 9 H), 0.84 (s, 9 H), 0.06 (m, 6 H).
ステップ2. (1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(C130)の合成
THF(8mL)中の化合物C129(568mg、1.6mmol)の溶液を、約25℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1M、3.2mL)で処理した。約4時間後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C130を得た。収量:357mg(93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (br. s., 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H),
3.61 (t, 1 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.41 - 2.52 (m, 1
H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
ステップ3. (1R,4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−オン(L97)の合成
化合物C130(357mg、1.5mmol)をDCM(1mL)に約25℃で溶解した。DCM(1mL)およびTFA(1mL)の混合物を添加し、混合物を約25℃に約2時間保った。次いで、これを濃縮乾固して、表題化合物L97を得た。収量:211mg(100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.55 (br. s., 2 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.17 (dd, 1 H), 3.82 (t, 1 H),
3.02 - 3.18 (m, 1 H), 2.82 - 2.99 (m, 1 H), 2.48 - 2.64 (m, 1 H), 2.36 - 2.48
(m, 1 H), 2.02 - 2.26 (m, 2 H).
アセトン(450mL)中の化合物C117(300mg、1.2mmol)の溶液を、エチレンガスで飽和させ、約−20℃で約6時間紫外線照射に供した。照射の全体を通じて、エチレンガスの安定した流れを維持した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C131を得た。収量:170mg(51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.81
(s, 3 H), 3.78 - 3.74 (m, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 3.06 - 3.01 (m, 1 H), 2.65 -
2.56 (m, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 1 H), 1.67 - 1.62 (m, 1 H).
ステップ2. (1S,4S,5R)−1−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−2−オン(L98)の合成
9mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C131(200mg、0.72mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(7mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物を約70℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L98を得た。収量:115(100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br. s., 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.39 - 3.55 (m, 2 H),
2.81 - 3.00 (m, 1 H), 2.41 - 2.60 (m, 2 H), 2.18 - 2.34 (m, 1 H), 1.36 - 1.53
(m, 1 H).
DCM(6.4mL)中のtert−ブチル1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(CAS 161152−76−7、427mg、2mmol)の溶液を、安息香酸(368mg、3mmol)、EDCI塩酸塩(581mg、3mmol)およびDMAP(49mg、0.4mmol)で処理し、約40℃に約12時間加熱した。混合物を約25℃に冷却し、DCMで希釈し、1M HClおよび10%Na2CO3水溶液で洗浄した。DCM溶液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C132を得、これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。収量:0.57g(90%)。
ステップ2. tert−ブチル1−((ベンゾイルオキシ)メチル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(C133)の合成
EtOAc(20mL)中の化合物C132(0.57g、1.8mmol)の溶液を、水(20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(1.5g、7.2mmol)の溶液および三塩化ルテニウム(21mg(50%)、0.054mmol)で処理した。混合物を約20℃で約6時間撹拌し、次いで2−プロパノール(20mL)で処理し、約0.5時間撹拌した。次いで、これを水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C133を得、これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。収量:0.40g(60%)。
ステップ3. (4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)メチルベンゾエート(C134)の合成
DCM(2mL)中の化合物C133(0.40g、0.5mmol)の溶液を、TFA(0.5mL)で処理し、約25℃で約15分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をトルエンに再溶解し、再度濃縮して、表題化合物C134を得、これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ4. (5−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L100)の合成
THF(2mL)中の化合物C134(推定0.4mmol)をNaOH(0.3mLの2M水溶液、0.6mmol)で処理し、約25℃で約1時間撹拌した。この化合物L100の溶液をさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
エチル3−オキソオクタヒドロ−1H−イソインドール−1−カルボキシレート(CAS 84385−29−5、400mg、1.9mmol)をTHF(9.5mL)に溶解し、これに水素化ホウ素リチウム(59mg、2.65mmol)を添加した。反応物を約25℃で終夜撹拌した。混合物を約0℃に冷却し、2M HClをガス発生が止むまで滴下添加した。溶液をK2CO3で中和し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L101を得た。収量:0.26g(81%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.63 (t, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 -
2.40 (m, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 1.40 - 1.63 (m, 3
H), 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 0.84 - 1.11 (m, 3 H).
DCM中の(S)−1−tert−ブチル2−メチル2−メチル−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(CAS 1109790−91−1、1.2g、4.7mmol)の溶液を、約25℃にて約2時間、TFA(0.36mL、4.7mmol)で処理した。混合物を濃縮して、表題化合物C135を得た。収量:1.2g(100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br. s., 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.48 - 2.66 (m, 3 H), 2.02 -
2.15 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H).
ステップ2. (S)−5−(ヒドロキシメチル)−5−メチルピロリジン−2−オン(L102)の合成
THF(76mL)中の化合物C135(1.2g、4.7mmol)の溶液を、水素化ホウ素リチウム(218mg、9.9mmol)で処理した。反応を終夜進行させ、その後、溶液を約0℃に冷却し、2M HClをガス発生が止むまで滴下添加した。溶液をK2CO3で中和し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C136である油状物を得、これは結晶化した。これをエーテルとすり混ぜ、濾過して、表題化合物L102を得た。収量:0.30g(49%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.43 (br. s., 1 H), 4.83 - 4.87 (m, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H),
2.06 - 2.21 (m, 2 H), 1.96 (ddd, 1 H), 1.59 (ddd, 1 H), 1.09 (s, 3 H).
エチル2−((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(CAS 69555−14−2、1.9g、7mmol)、ベンジルトリエチルNH4Cl(0.3g、1.3mmol)、10%NaOH水溶液(10mL)およびDCM(10mL)の混合物を、約0℃で約15分間撹拌した。(E)−エチル4,4,4−トリフルオロブタ−2−エノエート(CAS 25597−16−4、1mL、7mmol)の添加に続いて、混合物を約0℃で約90分間激しく撹拌した。DCMを分離し、水相をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C136を得た。収量:2.6g(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 - 7.67 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 4 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H),
7.14 - 7.20 (m, 2 H), 4.43 (d, 1 H), 4.13 - 4.25 (重複q,
4 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.81 (dd, 1 H), 1.27 (重複t, 6 H).
ステップ2. エチル5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−カルボキシレート(C137)の合成
化合物C136(2.6g、6.0mmol)、10%クエン酸水溶液(24mL、212mmol)およびTHF(17mL)の混合物を、約25℃で2日間撹拌した。反応物をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C137を得た。収量:1.1g(85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (br. s., 1 H), 4.28 (q, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.70 (dd, 1 H), 2.52
(dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
ステップ3. 5−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−2−オン(L104)の合成
THF(25mL)中の化合物C137(1.1g、5.1mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.16g、7.1mmol)を添加した。混合物を約25℃で終夜撹拌した。混合物を約0℃に冷却し、2M HClをガス発生が止むまで添加した。混合物をK2CO3で中和し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L104を得た。収量:0.44g(47%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.92 (br. s., 1 H, ジアステレオマー1), 6.89 (d, 1
H, ジアステレオマー2), 5.35 (m, 1 H, ジアステレオマー2), 5.07 (t, 1 H, ジアステレオマー1), 3.84 (m, 1 H, ジアステレオマー2), 3.58 (m, 1 H, ジアステレオマー1), 3.30 - 3.46
(m, 3 H, 1 Hジアステレオマー1および2 Hジアステレオマー2の混合物), 3.12 (m, 1 H, ジアステレオマー1), 2.74 (dd, 1 H, ジアステレオマー2), 2.59 (dd, 1
H, ジアステレオマー1), 2.42 (dd, 1 H, ジアステレオマー2), 2.17 (dd, 1 H, ジアステレオマー1).
所望の標的物質を得るために、(1−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)メタノール(CAS 244267−39−8、545mg、2.7mmol))をTetrahedron 2003、59、6363に記載されている通りにシクロプロパン化して、表題化合物L105を得た。収量:252mg(43%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.13 - 7.41 (m, 5 H), 4.42 (t, 1 H), 3.32 - 3.49 (m, 2 H), 3.28
(dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 2.74 (d, 1 H), 2.21 - 2.39 (m, 2 H), 1.77 - 1.98 (m,
2 H), 1.49 - 1.70 (m, 1 H), 0.69 - 0.85 (m, 1 H), 0.39 - 0.53 (m, 2 H).
MeOH(40mL)中の(S)−3−((ベンジルオキシ)カルボニル)−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン酸(CAS 59760−01−9、3.0g、11.4mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(0.4mL、5.7mmol)を約25℃でゆっくりと添加した。混合物を約25℃で終夜撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をDCMに溶解し、DCMを飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。DCMをMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C138を得た。収量:2.9g(93%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.26 - 7.45 (m, 5 H), 5.19 (q, 2 H), 4.78 (dd, Hz, 1 H), 3.66 (s, 3
H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3 H).
ステップ2. (S)−1−ベンジル5−メチル3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボキシレート(C139)の合成
DME(17mL)中の化合物C138(0.96g、3.5mmol)の溶液に、K2CO3(0.96g、6.9mmol)、続いてヨードメタン(0.87mL、13.9mmol)を添加した。混合物を約50℃で約19時間加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせたDMEおよびEtOAcの抽出物を半飽和NH4Cl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C139を得た。収量:0.75g(74%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.31 - 7.44 (m, 5 H), 5.19 (dd, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 3.67 - 3.74
(m, 1 H), 3.37 (dd, 1 H), 3.31 (s, 2 H), 2.71 (s, 3 H).
ステップ3. (S)−ベンジル5−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(C140)の合成
NaBH4(119mg、3.1mmol)を、EtOH(7mL)中の化合物C139(0.75g、2.6mmol)の溶液に約0℃でゆっくりと添加した。混合物を約0℃で約2.5時間撹拌し、その後、追加の119mgのNaBH4を添加した。撹拌を約0℃でさらに約1.5時間続けた。ガスの発生が止むまで、塩酸(10%)を冷却した混合物に滴下添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶かした。EtOAc抽出物を飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物C140を得た。収量:200mg(30%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.24 - 7.49 (m, 5 H), 5.10 - 5.28 (m, 2 H), 5.02 (t, 1 H), 4.04 -
4.19 (m, 1 H), 3.42 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 (dd, 1 H), 2.71 (s, 3 H).
ステップ4. (S)−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチルイミダゾリジン−2−オンの合成
MeOH(19mL)中の化合物C140(200mg、0.74mmol)の溶液に、パラジウム炭素(25mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(1atm)下で約6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L106を得た。収量:61mg(64%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H),
3.05 (dd, 1 H), 2.59 (s, 3 H).
2,5−ジメトキシ−2,5−ジヒドロフラン(12.2mL、100mmol)、N−ベンジルアミン(10.9mL、100mmol)、濃HCl(12.5mL、150mmol)およびH2O(400mL)の混合物を、約25℃で約5時間撹拌した。混合物を固体NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C141を得た。収量:5.0g(29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 6.33 - 6.36 (m, 1 H), 5.29 - 5.32 (m, 1 H),
4.65 (s, 2 H), 3.14 -3.15 (m, 2 H).
ステップ2. 1−ベンジル−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1H−ピロール(C142)の合成
無水DCM(20mL)中の化合物C141(2.0g、12mmol)およびEt3N(3.3mL、23mmol)の溶液に、t−ブチルジメチルシリルトリフレート(2.4mL、12mmol)を約25℃で添加した。約5時間後、反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C142を得た。収量:2.0g(61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 7.15 (m, 4 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.03 - 6.04 (m, 1 H),
5.78 - 5.80 (m, 1 H), 5.07 - 5.09 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 0.073 (s, 9 H), 0.00
(s, 6 H).
ステップ3. 1−ベンジル−5−(1−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ピロール−2(5H)−オン(C143)の合成
25℃のDCM(12mL)中の化合物C142(500mg、1.7mmol)の溶液に、3Aモレキュラーシーブおよびシクロブタノン(0.21mL、2.8mmol)を添加した。得られた混合物を約25℃で約15分間撹拌し、次いで約−78℃に冷却した。BF3−Et2O(0.32mL、370mg、2.6mmol)を滴下添加した。混合物を約−78℃で約2時間撹拌し、次いで約0℃に加温し、H2Oでクエンチした。DCMを分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相をDCMで抽出した。DCM抽出物を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C143を得た。収量:300mg(71%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.24 (m, 5 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.23 - 6.25 (m, 1 H),
5.00 (d, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 4.05 - 4.06 (m, 1 H), 2.21 - 2.23 (m, 1 H), 1.95
- 2.04 (m, 2 H), 1.82 - 1.86 (m, 2 H), 1.81 (s, 1 H), 1.42 - 1.49 (m, 1 H).
ステップ4. 1−ベンジル−1−アザスピロ[4.4]ノナン−2,6−ジオン(C144)の合成
0℃のDCM(20mL)中の化合物C143(300mg、1.2mmol)の溶液に、濃HCl(0.2mL、2.2mmol)を添加した。混合物を約0℃で約5時間撹拌し、濃縮して、化合物C144を得、これを精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 7.30 (m, 5 H), 4.75 (d, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.37 - 2.59 (m,
2 H), 2.21 - 2.37 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 - 1.99 (m, 3 H), 1.58 -
1.83 (m, 3 H).
ステップ5. 1−ベンジル−6−ヒドロキシ−1−アザスピロ[4.4]ノナン−2−オン(L107)の合成
NaBH4(38mg、0.93mmol)を、MeOH(4mL)中の化合物C144(150mg、0.62mmol)の溶液に添加した。混合物を約25℃で約20分間撹拌した後、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L107をジアステレオマーの混合物として得た。収量:105mg(70%)。これをさらに特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
MeOH(4.7mL)中の1−ベンジル5−メチル(5S)−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボキシレート(CAS 168399−08−4、325mg、1.2mmol)および10%Pd/C(33mg)の懸濁液を、水素雰囲気下約25℃で約5.5時間振とうした。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物C145を得た。収量:163mg(97%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 6.73 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.25 (ddd, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2
H), 3.32 (2, 3 H).
ステップ2. (4S)−4−(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン−2−オン(L108)の合成
水素化ホウ素ナトリウム(56mg、1.4mmol)を、化合物C145(160mg、1.1mmol)の溶液に約0℃で添加した。混合物を約0℃で約3時間撹拌し、次いで10%HCl溶液をガス発生が止むまで滴下添加した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈した。EtOAcを飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物L108を得た。収量:360mg(所望の生成物および塩の混合物)。これを精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H),
3.04 (dd, 1 H).
DCM(5mL)中の化合物P20(100mg、0.65mmol)の溶液およびN−(メトキシメチル)−N−[(トリメチルシリル)メチル]−ベンゼンメタンアミン(CAS 93102−05−7、232mg、0.98mmol)を、0℃にてTFA(0.01mL、0.13mmol)で処理した。混合物を約25℃に約16時間保ち、次いで約40℃で約4時間加熱した後、追加の232mgのCAS 93102−05−7を添加した。加熱を約16時間続けた。反応混合物を約25℃に冷却し、Et3N(18μL、0.13mmol)で中和し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C146を得た。収量:110mg(59%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.16 - 7.41 (m, 5 H), 3.98 (dd, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.59 -
3.68 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.10 (t, 1 H), 2.95 (d, 1
H), 2.79 (d, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 2.24 (t, 1 H), 2.18 (dd, 1 H), 1.53
(s, 3 H), 1.33 (s, 3 H).
ステップ2. (3S,3aR,6aS)−5−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1(2H)−オン(L109)の合成
6mLのアセトニトリルおよび0.6mLの水中の化合物C5146(110mg、0.38mmol)の撹拌溶液に、TFA(36μL、0.46mmol)を添加した。反応混合物を約60℃で約2時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L109を得た。収量:60mg(64%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 3.61 (s, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.39 -
3.45 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.57 (dd, 1 H), 2.45
- 2.53 (m, 1 H).
LDA溶液(2M、2.4mL)を、THF(20mL)中の(S)−tert−ブチル2−(((tert−ブトキシカルボニル)−オキシ)メチル)−5−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(CAS 360782−62−3、1.0g、3.2mmol)の溶液に約−78℃で添加した。約30分後、ブロモアセトニトリル(0.22mL、3.2mmol)を添加した。混合物を約−78℃で約20分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(2mL)を添加した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C147を得た。収量:0.86g(77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (dd, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 1 H), 4.10 - 4.19 (m, 1 H), 3.08 -
3.22 (m, 1 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H), 2.06 - 2.20 (m,
1 H), 1.53 - 1.62 (m, 18 H).
ステップ2. 2−((5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−3−イル)アセトニトリル(L110)の合成
濃HCl(2mL)を、MeOH(5mL)およびDCM(5mL)中の化合物C147(500mg、1.4mmol)の溶液に添加した。混合物を約25℃で終夜撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物L110を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.76 - 3.67 (m, 1 H), 3.56 - 3.48 (m, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 1 H),
2.73 - 2.65 (m, 2 H), 2.27 - 2.24 (m, 1 H), 2.12 - 2.05 (m, 1 H).
DCM(80mL)中の(S)−tert−ブチル2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(CAS 81658−27−7、3.0g、9.2mmol)およびN−(メトキシメチル)−N−[(トリメチルシリル)メチル]−ベンゼンメタンアミン(CAS 93102−05−7、3.27g、13.8)の溶液を、約25℃にてTFA(208mg、1.84mmol)で処理し、約18時間保存した。トリエチルアミン(0.26mL、1.84mmol)を添加し、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C148を得た。収量:2.6g(61%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H),
3.84 (dd, 1 H), 3.65 (d, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.82 - 2.89
(m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.82 (s, 9
H), 0.01 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H)
ステップ2:(1S,3aS,6aR)−ジ−tert−ブチル1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3−オキソテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2,5(1H,3H)−ジカルボキシレート(C149)の合成
MeOH(150mL)中の化合物C148(2.2g、4.8mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(3.1g、14.4mmol)の溶液に、パラジウム炭素(200mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(1atm)下で約18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C149を得た。収量:1.12g(49%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 3.68 - 3.88 (m, 4 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H),
3.11 (dd, 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 1.54 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 0.89 (s, 9
H), 0.08 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H).
ステップ3. (1S,3aS,6aR)−ジ−tert−ブチル1−(ヒドロキシメチル)−3−オキソテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2,5(1H,3H)−ジカルボキシレート(L111)の合成
THF(100mL)中の化合物C149(1.22g、2.6mmol)の溶液を、約25℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、3.9mL)で処理した。約2時間後、混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L111を得た。収量:600mg(65%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.18 (dd, 1 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 3.56 - 3.69
(m, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 2.87 - 2.99 (m,
1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H)
約0℃のEtOH(6mL)中の(4S,5S)−メチル5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(CAS 182267−22−7、165mg、1.0mmol)の混合物に、NaBH4(43mg、1.1mmol)を添加した。ガス発生が止んだ後、混合物を約25℃で約4時間撹拌した。混合物を約0℃に再冷却し、追加のNaBH4(35mg、0.9mmol)を添加した。混合物を約25℃に加温し、約2時間後、飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物を濾過し、固体をEtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L112を得た。収量:97mg(72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1 H), 4.72 - 4.88 (m, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 3.74 -
3.86 (m, 1 H), 3.54 - 3.73 (m, 2 H), 1.38 (d, 3 H).
DCM(40mL)中の化合物P20(1.0g、6.5mmol)の溶液を0℃に冷却し、ジアゾメタンの溶液(65mLのジエチルエーテル中の6.7gのN−メチル−N−ニトロソウレアから調製した)を添加した。酢酸パラジウム(72mg、0.32mmol)を約0℃で少量ずつ添加した。混合物を約25℃に約16時間加温した。混合物を濾過し、第2の分量のジアゾメタンおよび酢酸パラジウムを添加し、終夜撹拌した。ジアゾメタンおよび酢酸パラジウムの添加をさらに2回繰り返した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物C150を得た。収量:100mg(9%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 - 3.57 (m, 3 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 1.75 - 1.81 (m, 1 H),
1.12 - 1.19 (m, 1 H), 0.58 - 0.63 (m, 1 H).
ステップ2. (1S,4S,5R)−4−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン(L113)の合成
5mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C150(95mg、0.57mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホン酸(5mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L113を得た。収量:35mg(33%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.61 (br. s, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.51 (dd, 1 H),
3.34 (dt, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H), 0.78 - 0.83 (m, 1
H).
CHCl3(100mL)中の(S)−tert−ブチル2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(CAS 247200−49−3、5.0g、16mmol)およびベンジルトリエチルNH4Cl(0.73g、3.2mmol)の撹拌溶液に、50%NaOH溶液(100mL)を添加した。混合物を約25℃で約16時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、分離した。水相を追加のDCMで2回抽出した。合わせたDCM抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C151を得た。収量:無色液体として3.6g(57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 - 4.09 (m, 1 H), 3.81 - 3.89 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 1 H),
3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.22 - 2.29 (m, 1
H), 1.43 (d, 9 H), 0.90 (d, 9 H), 0.03 - 0.10 (m, 6 H)
ステップ2. (1S,2S,5R)−tert−ブチル2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6,6−ジクロロ−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(C152)の合成
過ヨウ素酸ナトリウム(654mg、3.0mmol)を水(6.5mL)に溶解し、触媒量の水和二酸化ルテニウムを添加した。5分間撹拌した後、EtOAc(6.5mL)中の化合物C151(400mg、1.0mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を終夜激しく撹拌した。相を分離し、EtOAc相を重硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C152を得た。収量:290mg(70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 3.92 - 3.98 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1 H),
2.82 (dd, 1 H), 2.56 (d, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.08 (s, 3 H),
0.06 (s, 3 H).
ステップ3. (1S,2S,5R)−tert−ブチル6,6−ジクロロ−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(L114)の合成
THF(8mL)中の化合物C152(290mg、0.7mmol)を、約25℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、1.4mL)で処理した。混合物を約25℃で約4時間撹拌し、次いで水を添加し、混合物をEtOAc(各15mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L114を得た。収量:124mg(59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.57 (br. s., 1 H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 4.08 - 4.15 (m, 1 H),
3.90 (t, 1 H), 2.81 (d, 1 H), 2.55 (d, 1 H), 1.51 (s, 9 H).
MeOH(36mL)およびEtOAc(36mL)中の(S)−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)−1−(9−フェニル−9H−フルオレン−9−イル)ピロリジン−2−オン(CAS 191406−21−0、750mg、2.0mmol)およびパラジウム炭素(350mg)の混合物を、約40psiにて約25℃で約30時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L115を得た。収量:220mg(84%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.51 (br. s, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36
(m, 1 H), 2.08 - 2.13 (m, 2 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H),
0.98 (d, 3 H).
ステップ1. (7R,7aS)−7−(2−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C153)の合成
シクロヘキセン(4.3mL、42mmol)を、THF中のボランの溶液(1M、21.1mL)に約0℃で添加した。30分後、混合物を約25℃に加温し、さらに約30分間撹拌した。約0℃に冷却した後、DCM(70mL)中の化合物C55(2.55g、14.1mmol)の溶液を約15分間かけて滴下添加した。0℃で約90分後、水(40mL)を添加し、混合物を約0℃で約30分間撹拌した。混合物を部分的に濃縮して約50mLのDCMを除去し、THF(20mL)を添加した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(8.93g、56mmol)を添加し、混合物を約20℃に加温しながら終夜撹拌した。相を分離し、水相をDCMで5回、MTBEで3回抽出した。合わせたDCMおよびMTBEの抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C153を得た。収量:2.04g(73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 (dt, 1 H), 3.91 (dd, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.60 - 3.68
(m, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 1 H), 2.34 (dd, 1 H), 1.71 - 1.82 (m,
1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H).
ステップ2. (7S,7aS)−7−(2−フルオロエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C154)の合成
約0℃のDCM(36mL)中の化合物C153(1.43g、7.2mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(2.09mL、17.9mmol)、DAST(1.75mL、14.4mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.16mL、7.2mmol)を添加した。混合物を約20℃に加温しながら終夜撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液中に滴下添加した。混合物をDCMで4回抽出した。合わせたDCM抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C154を得た。収量:1.06g(73%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.52 (m, 1 H), 4.47 - 4.40 (m, 2 H), 3.92 (dd, 1 H), 3.78 -
3.73 (m, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.36 (dd, 1 H), 2.01 -
1.86 (m, 1 H), 1.74 - 1.61 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CD3OD) δ -221.50.
ステップ3. 4S,5S)−4−(2−フルオロエチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L116)の合成
6.5mLのアセトニトリルおよび1.3mLの水中の化合物C154(130mg、0.65mmol)の撹拌溶液に、TFA(5uL、0.07mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濃縮し、次いでアセトニトリルおよび水に2回再溶解し、濃縮して、表題化合物L116を得た。収量:90mg(86%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.63 - 4.51 (m, 1 H), 4.51 - 4.37 (m, 1 H), 3.70 - 3.57 (m, 3 H),
2.72 (m, 1 H), 2.38 - 2.18 (m, 2 H), 2.14 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 1.73 (m, 1
H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -220.91.
アセトン(30mL)およびH2O(3mL)中の化合物C55(1.50g、8.3mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキシド(1.38g、11.8mmol)、続いて四酸化オスミウム(31mg、0.12mmol)を約25℃で添加した。混合物を約25℃で約3時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C155を2つのジアステレオマーの混合物として得た。収量:1.47g(82%)。
ステップ2. (7R,7aS)−7−(ヒドロキシメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C156)の合成
MeCN(50mL)中の化合物C155(2.00g、9.3mmol)の溶液に、水(5mL)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(2.19g、10.2mmol)を約25℃で添加した。混合物を約25℃で1時間撹拌し、次いで約0℃に冷却し、NaBH4(538mg、13.9mmol)で処理し、約1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をDCMに溶かし、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物C156を得た。収量:1.69g(98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43 (td, 1 H), 3.98 - 3.84 (m, 2 H), 3.63 - 3.48 (m, 2 H), 2.98
(dd, 1 H), 2.59 - 2.49 (m, 1 H), 2.27 (dd, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H).
ステップ3. (7R,7aS)−7−(フルオロメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C157)の合成
約0℃のDCM(20mL)中の化合物C156(1.70g、9.3mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(2.7mL、23mmol)、DAST(2.3mL、18.6mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.5mL、9.3mmol)を添加した。混合物を約25℃で約18時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C157を得た。収量:800mg(46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.63 (m, 3 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.03
(ddd, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 2.26 (dd, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.51 (s, 3
H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -218.27.
ステップ4. (4R,5S)−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L117)の合成
4mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C157(87mg、0.46mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.1mL、1.4mmol)を添加した。反応混合物を約90℃で約1時間加熱した。反応混合物を約25℃に冷却し、濾過し、濃縮し、次いでMeOHおよびトルエンに再溶解し、濃縮した。残留物をMeOHおよびトルエンに溶解し、さらに数回濃縮して、表題化合物L117を得た。収量:57mg(83%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.47 - 4.75 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H),
2.96 (td, 1 H), 2.31 (qd, 2 H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD)
δ -222.48.
ステップ1. (6S,7R,7aS)−6−フルオロ−7−(フルオロメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C158)の合成
THF(20mL)中の化合物C157(730mg、3.9mmol)の溶液を、−78℃にてLDA(2M、2.9mL)でゆっくりと処理した。−78℃で30分後、THF(20mL)中のNFSI(1.97g、6.2mmol)の予冷(−78℃)溶液をカニューレにより添加した。NFSIの添加完了直後、反応物を−78℃にて水でクエンチし、25℃に加温した。溶液を追加の水(15mL)で希釈し、MTBE(50mL)で抽出した。水相をMTBE(50mL)で再度抽出し、合わせたMTBE抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C158を得た。収量:120mg(15%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (dd, 1 H), 4.78 - 4.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.53 (m, 1 H), 4.17 -
4.04 (m, 2 H), 3.96 - 3.86 (m, 1 H), 3.28 - 3.08 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.50
(s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.40, -228.51.また、(6R,7R,7aS)−6−フルオロ−7−(フルオロメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C159)も得た。収量:540mg(68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (dd, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 4.04 (ddd, 1
H), 3.75 (ddd, 1 H), 2.76 - 2.96 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H). 19F
NMR (376 MHz, CDCl3) δ -187.58, -223.88.
ステップ2. (6R,7R,7aS)−6−フルオロ−7−(フルオロメチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C159)のエピマー化
LDA(2M、0.89mL)を、トルエン(3mL)中の化合物C159(240mg、1.2mmol)の溶液に−78℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、トルエン(6mL)中のBHT(517mg、2.3mmol)の−78℃の溶液を添加した。BHTの添加直後、水(2mL)を添加し、混合物を20℃に加温した。EtOAcを添加し、水相をEtOAcで再度抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物C158を得た。収量:113mg(47%)。
ステップ3. (3S,4R,5S)−3−フルオロ−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L118)の合成
12mLのアセトニトリルおよび3mLの水中の化合物C158(370mg、1.8mmol)の撹拌溶液に、シリカ結合4−トルエンスルホン酸(132mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、濃縮して、表題化合物L118を得た。収量:250mg(84%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.03 (dd, 1 H), 4.81 - 4.74 (m, 1 H), 4.74 - 4.61 (m, 1 H), 3.86 -
3.77 (m, 1 H), 3.69 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.15 - 2.94 (m, 1 H). 19F
NMR (376 MHz, CD3OD) δ -203.74, -227.31.
ステップ1. (6S,7S,7aS)−6−フルオロ−7−(2−フルオロエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C160)の合成
THF(25mL)中の化合物C154(1.01g、5.0mmol)の溶液を、−78℃にてLDA(2M、3.8mL)でゆっくりと処理した。−78℃で30分後、THF(25mL)中のNFSI(2.58g、8.0mmol)の予冷(−78℃)溶液をカニューレにより添加した。20分後、反応物を−78℃にて水(4mL)でクエンチし、25℃に加温した。溶液を追加の水(25mL)で希釈し、MTBE(25mL)で抽出した。水相をMTBE(各20mL)で3回抽出し、合わせたMTBE抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C160を得た。収量:350mg(32%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (dd, 1 H), 4.48 - 4.66 (m, 1 H), 4.51 (ddd, 1 H), 4.11 (dt, 1
H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 1 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 1.75 -
2.07 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz,
CDCl3) δ -198.87, -219.80.また、(6R,7S,7aS)−6−フルオロ−7−(2−フルオロエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C161)も得た。収量:516mg(47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (dd, 1 H), 4.58 - 4.64 (m, 1 H), 4.44 - 4.53 (m, 2 H), 3.99
(dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 1.72 - 2.01 (m, 2 H), 1.65 (s,
3 H), 1.51 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.95, -219.45.
ステップ2. (6R,7S,7aS)−6−フルオロ−7−(2−フルオロエチル)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ−[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C161)のエピマー化
LDA(2M、0.34mL)を、トルエン(2mL)中の化合物C161(100mg、0.46mmol)の溶液に約−78℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、トルエン(4mL)中のBHT(201mg、0.91mmol)の約−78℃の溶液を添加した。BHTの添加直後、水(4mL)を添加し、混合物を約20℃に加温した。MTBEを添加し、相を分離した。MTBE抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物C160を得た。収量:36mg(36%)。
ステップ3. (3S,4S,5S)−3−フルオロ−4−(2−フルオロエチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L121)の合成
21mLのアセトニトリルおよび5mLの水中の化合物C160(460mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、TFA(8uL、0.1mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、濃縮し、次いでアセトニトリルおよび水に2回再溶解し、濃縮した。残留物をCHCl3とすり混ぜて、表題化合物L121を得た。収量:270mg(72%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.86 (dd, 1 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 3.71 -
3.82 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 1.95 - 2.10 (m, 2 H).
19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ
-194.88, -217.30.
約0℃のDCM(60mL)中のエチル(E)−4,4,4−トリフルオロクロトネート(CAS 25597−16−4、6.0g、36mmol)およびTFA(0.55mL、7mmol)の溶液に、N−(メトキシメチル)−N−[(トリメチルシリル)メチル]−ベンゼンメタンアミン(CAS 93102−05−7、16.85g、71mmol)を約20分間かけて添加した。次いで、反応混合物を16時間加熱還流した。これをDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。DCM抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C164を得た。収量:10.5g(99%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.23 - 7.34 (m, 5 H), 4.07 - 4.15 (m, 2 H), 3.64 (d, 1 H), 3.54 (d,
1 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.12 (q, 1 H), 2.81 (t, 2 H), 2.69 - 2.73 (m, 1 H),
2.55 - 2.59 (m, 1 H), 1.17 (t, 3 H).
ステップ2. (±)−(3R,4R)−1−tert−ブチル3−エチル4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1,3−ジカルボキシレート(C165)の合成
EtOH(30mL)中の化合物C164(2.0g、6.6mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(2.3mL、9.97mmol)の溶液に、水酸化パラジウム炭素(600mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(1atm)下で約16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C165を得た。収量:1.8g(87%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.13 (q, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 2 H), 3.25 -
3.39 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.19 (t, 1 H).
ステップ3. (±)−(3R,4R)−tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(L122)の合成
THF(20mL)中の化合物C165(1.8g、5.8mmol)の溶液を約0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(630mg、29mmol)を少量ずつ添加した。混合物を約16時間加熱還流した。次いで、これを約25℃に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。EtOAc抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L122を得た。収量:1.3g(83%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 4.95 (t, 1 H), 3.55 (br. s, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 4 H), 3.14 - 3.19
(m, 1 H), 3.02 (br. s, 1 H), 2.44 (br. s, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
THF(40mL)中の化合物C62(2.00g、9.9mmol)およびジフェニルジセレニド(3.32g、10.4mmol)の溶液を、約0℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド(1M、10.4mL)で処理した。混合物を約0℃に約30分間保ち、次いで約25℃に約3時間加温した。水およびEtOAcを添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCM(100mL)およびピリジン(5.1mL、63mmol)に溶解し、約0℃にて過酸化水素(30%、4.8mL、47mmol)で処理した。混合物を約0℃で約30分間撹拌し、次いで約25℃に約2時間加温した。混合物を飽和NaHCO3水溶液、1M NaOH(2回)、水およびブラインで洗浄した。DCM抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C172を得た。収量:1.56g(55%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (dt, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 2.31 - 2.50
(m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H).
ステップ2. (3S,4S,5S)−3,4−d2−4−エチル−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L123)の合成
エタノール−d1(50mL)中の化合物C172(1.20g、6.0mmol)の溶液をロジウム炭素触媒(5mg)で処理し、重水素雰囲気下、1気圧の圧力および約20℃の温度で約2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L123を得た。収量:250mg(25%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br. s., 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H),
2.61 (t, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.44 - 1.57 (m, 1 H), 1.06 (t, 3 H).
ステップ1. (3R,4R,5S)−3−フルオロ−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L124)の合成
4mLのアセトニトリルおよび1mLの水中の化合物C159(70mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、TFA(3uL、0.03mmol)を添加した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却し、濃縮して、表題化合物L124を得た。収量:69mg(100%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.07 (dd, 1 H) 4.89 - 4.80 (m, 3 H), 4.79 - 4.67 (m, 1 H), 3.76
(td, 1 H), 3.67 - 3.58 (m, 2 H), 3.13 - 2.92 (m, 1 H). 19F NMR (400
MHz, CD3OD) δ -193.07, -226.18.
トルエン(50mL)中の1−エトキシ−1−[(トリメチルシリル)オキシ]−シクロプロパン(CAS 27374−25−0、10g、57mmol)の撹拌溶液に、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(CAS 1099−45−2、26g、74mmol)、続いて安息香酸(0.91g、7.5mmol)を約25℃で添加した。混合物を約90℃で終夜加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C180を得た。収量:3.2g(44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.22 (s, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 1.40 - 1.46 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H),
1.20 - 1.24 (m, 2 H).
ステップ2. エチル2−(1−(ニトロメチル)シクロプロピル)アセテート(C181)の合成
MeCN(50mL)中の化合物C180(2.3g、18mmol)、ニトロメタン(4.90mL、91mmol)およびDBU(2.73mL、18mmol)の溶液を、約60℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。EtOAcを分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C181を得た。収量:1.7g(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (s, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.26 (t, 3 H), 0.80 -
0.83 (m, 2 H), 0.70 - 0.74 (m, 2 H).
ステップ3. エチル2−(1−(2−ヒドロキシ−1−ニトロエチル)シクロプロピル)アセテート(C182)の合成
2−プロパノール(30mL)中の化合物C181(2.5g、13mmol)、パラホルムアルデヒド(0.802g、26mmol)およびフッ化カリウム(78mg、1.3mmol)の溶液を、約25℃で約36時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C182を得た。収量1.1g(38%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H), 3.16 -
3.20 (m, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 2.23 (d, 1 H), 1.27 (t, 3 H), 0.90 - 0.99 (m, 2
H), 0.79 - 0.83 (m, 1 H), 0.64 - 0.68 (m, 1 H).
ステップ4. 4−(ヒドロキシメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−オン(L125)の合成
EtOH(10mL)中の化合物C182(600mg、2.7mmol)の溶液に、二酸化白金(60mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(1atm)下約25℃で約20時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を約80℃で約24時間加熱し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物L125を得た。収量:220mg(56%)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.70 (br. s., 1 H), 4.66 (t, 1 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 3.08 (t, 1
H), 2.39 (d, 1 H), 1.89 (d, 1 H), 0.73 - 0.86 (m, 1 H), 0.40 - 0.61 (m, 3 H).
デキストロース(10g/L)、グリセロール(20g/L)、Difcoイースト抽出物(5g/L)、Nutrisoy粉末(5g/L)、NaCl(5g/L)、K2HPO4(5g/L)、P2000(1ml/L)を含有する脱イオン水を使用して、滅菌培地を調製し、pHはオートクレーブ処理して滅菌する前に7.0に調整した。
ステップ2.
2インチスローロータリーシェーカー(throw rotary shaker)上の3つの滅菌Nalgeneフラスコ(250mL、バッフル付き、ベントキャップ)のそれぞれに添加した25mLのこの培地中において、ストレプトマイセス・スペクタビリス(Streptomyces spectabilis)ATCC 27465を30℃、210rpmで2日間増殖させた。各フラスコの内容物を、400mLの同じ滅菌培地を含有する3つの滅菌した2LのNalgeneフラスコ(バッフル付き、ベントキャップ)のそれぞれに無菌的に移し、次いで上記の通りにインキュベートした。2日後、DMSO中の1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミドの溶液(5mg/mL)16mLを、各フラスコに添加した。インキュベーションを上記の通りに続けた;フラスコを24時間毎に無菌的にサンプリングした。3日後、フラスコの内容物を合わせ、等容量の酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、3.7gの褐色油状物を得た。
ステップ3.
Phenomenex Lunaフェニル−ヘキシルカラムで、アセトニトリル勾配を伴う水中0.1%トリフルオロ酢酸を用いる高速液体分取クロマトグラフィーを利用して、上記調製物から化合物を単離した。時間に基づく画分収集を用いて、対象となるすべてのピークを収集した。各試料を乾燥させ、LCMSにより検査して、保持時間同定およびm/z=378ダルトンの親イオンを確認した。1−{[(2R,3R,4S)−3−エチル−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド(実施例196):1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (br. s, 1H), 7.71
(s, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.98 (s,
3H), 3.87 (dd, 1H), 1.72 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
以下の2つの実施例も調製した:
ジアステレオマーの混合物として、1−{[(3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド(実施例197):主要なジアステレオマー: 1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.72 (s,
1H), 7.6 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H ), 4.5 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H),
2.47 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.99 (t, 3H). 副次的なジアステレオマー 1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.14 (dd, 1H ), 4.5 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H),
2.39 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.99 (t, 3H).
1−{[(2S,3R,4S)−4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド(実施例198):1H NMR (600 MHz, dmso-d6) δ 9.0 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J 1H), 7.86 (br s,
1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.83 (dd, 1H),
4.60 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.916 (m,
1H), 2.56 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
以下で説明されている方法は、本発明の種々の態様および実施形態を例示することのみが意図されており、特許請求されている本発明の範囲を限定することは決して意図されていない。以下に記載されている方法が、種々の方法で、例えば、反応溶媒または容量を変えること、記載されている試薬を同様の試薬に置き換えること、または記載されている触媒を同様の触媒に置き換えることにより修正され得ることは、当業者には明らかであろう。
乾燥DMF(5mL)中の上記で調製したL25の中間体p−トルエンスルホン酸エステル(166mg、0.55mmol)の溶液に、炭酸セシウム(357mg、1.1mmol)、および5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトアミド(P5)(132mg、0.6mmol)などの反応物質Aを添加した。混合物を約65℃で約2時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をEtOAcとともに撹拌し、混合物を濾過した。濾過ケークを水(5mL×2)で洗浄した。濾過ケークを真空下で乾燥させ、EtOAcで処理し、濾過した。残留物はその後の操作に直接使用してもよく、またはクロマトグラフィーもしくはHPLCにより精製してもよい。
ステップ1. (7R,7aS)−7−エチル−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C54)の合成
ジエチルエーテル(6L)中の臭化銅ジメチルスルフィド錯体(833g、4.05mol)の懸濁液を約−20から−30℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド溶液(THF中2M、4.05L、8モル)を、温度を約−3℃に上昇させながら約1時間かけて添加した。約10分間撹拌した後、スラリーを約−70℃に冷却し、TMSCl(382mL、3.04mol)を約1時間かけて滴下添加した。約50分後、500mLのMTBE中の化合物P20(310g、2.02mol)を、混合物に約2時間かけて滴下添加した。添加中は、温度を約−72から−68℃に維持した。反応混合物を約−72℃で約4時間撹拌し、その後、これを約16時間かけて約−40℃まで加温した。反応混合物を半飽和NH4Cl水溶液(4L)でクエンチした。相分離後、溶媒相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応を合計で6回行い、合わせた粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C54を得た。収量1.4kg(63%、12.1molのP20に基づく)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 (dt, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 2.91 (dd, 1 H),
2.31 (dd, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.52 (d, 1 H), 1.48 (s, 3 H),
1.27 - 1.38 (m, 1 H), 0.92 (t, 3 H).
ステップ2. (6S,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C61)の合成
THF(1.65L)中のジイソプロピルアミン(184mL、1.31mol)の溶液を約−20から−30℃に冷却し、温度を約−20℃に上昇させながら約10分間かけてn−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、491mL、1.23mol)で処理した。約10分間撹拌した後、溶液を約−70℃に冷却し、THF(588mL)中の化合物C54(235g、1.17mol)の溶液を約30分間かけて滴下添加した。添加中は温度を約−70から−60℃に維持し、この温度で約30分間撹拌した後、1.2LのTHF中のNFSI(387g、1.23mol)の溶液を約−70から−72℃で約80分間かけて添加した。約−70から−60℃で約1時間撹拌した後、反応物を約20℃に終夜加温した。沈殿した固体を濾過し、THF(1L)で洗浄した。濾液を濃縮して、油状残留物を得た。この反応全体を、この規模で3回、および500gの化合物C61を使用して1回行った。合わせた粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物C61を得た。収量:350g(6.6molのC54に基づいて27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 (dd, 1 H), 3.97 - 4.11 (m, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 2.62 -
2.76 (m, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.45 - 1.52 (m, 3 H), 1.28
- 1.42 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -199.61.また、(6R,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン C62も得た。収量:700g(6.6molのC54から54%)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 4.78 (dd, 1 H), 4.40 (dt, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.56 (dd, 1 H),
2.30 - 2.46 (m, 1 H), 1.56 (s, 3 H), 1.52 (ddd, 1 H), 1.42 (s, 3 H), 1.35 -
1.48 (m, 1 H), 0.97 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN)
δ -185.41.
ステップ3. (6R,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(C62)のエピマー化
トルエン(4L)中のジイソプロピルアミン(310g、3.07mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、1.22L、3.05mol)を−30℃で滴下添加した。混合物を−30℃にさらに30分間維持し、次いでトルエン(2L)中の化合物C62(556g、2.77mol)の溶液に−78℃で2時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を−78℃にさらに30分間保ち、その後、トルエン(5L)中のBHT(1.26kg、5.73mol)の溶液を、内部温度を−65℃未満に保ちながら3時間かけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を−78℃に30分間保った。混合物を25℃に加温し、水を添加し、トルエンを分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせたトルエンおよびDCMの抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物C61を得た。収量:250g(45%)。また、化合物C62も回収した。収量:150g(27%)。
ステップ4. (3S,4S,5S)−4−エチル−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(L54)の合成
3.64 (m, 1 H), 3.48 (br. s, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H),
1.49 (dt, 1 H), 1.04 (t, 3 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3)
δ -198.72.
ステップ5. 1−(((2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル)メトキシ)−7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリル(C171)の合成
(d, 1 H), 4.90 (dd, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.09 (dt, 1 H), 4.03
(s, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H). 19F NMR
(376 MHz, dmso-d6) δ -199.18.
ステップ6. 1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド(実施例296)の合成
化合物C171(15.37g、44.7mmol)およびメタンスルホン酸(218mL、3.36mol)の混合物を、約60℃で約26時間撹拌しながら加熱した。次いで、混合物を約25℃に冷却し、1kgの砕氷に撹拌しながらゆっくりと添加した。添加の終わりの混合物中に確実に氷がまだ残っているようにするために、上記添加中に150gの追加の氷を添加した。酢酸エチル(1L)を添加した。次いで、混合物のpHが約8に上昇するまで、水酸化アンモニウム(274mL)をさらなる750gの氷とともに撹拌二相混合物にゆっくりと添加した。次いで、混合物を約30℃に加温して、存在するすべての固体を溶解した。EtOAcを分離し、水相をEtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。収量14.72g(91%)。EtOHからの再結晶により、分析的に純粋な試料を得、融点286℃であった。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.86 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H),
7.74 (s, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.43 (d, 1 H), 4.91 (dd, 1 H), 4.54 (dd, 1
H), 4.26 (dd, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.63 (m, 1 H), 1.60 (m,
2 H), 1.02 (t, 3 H). 19F NMR (Hデカップリング,
376 MHz, dmso-d6) δ -199.26.
IRAK4酵素DELFIAアッセイ、プロトコールA。これは、0.6mMのATP(KM)におけるIRAK4阻害剤および対照化合物を特徴付けるために、ヒトIRAK4 FL(完全長)構造を用い、DELFIA(解離促進ランタニド蛍光免疫アッセイ、Perkin−Elmer)プラットフォームを利用してIRAK4酵素活性を測定するin vitroアッセイである。アッセイにおける酵素の最終量は0.1nMのIRAK4 FLであり、基質の最終濃度は50nMであり、DMSOの最終濃度は2.5%である。
本発明のIRAK4化合物の効能を、エンドトキシン誘発(リポ多糖(LPS))炎症のin vivoマウスモデルにおいても評価した。S.Copeland、H.W.Warren、S.F.Lowry、S.E.Calvano、およびD.Remick、Clin.Diagn.Lab.Immnol.2005、12(1)、60〜67を参照されたい。このin vivoモデルに関する例示的なプロトコールは以下の通りである。
本発明のIRAK4阻害剤の効能を、in vivoマウスモデルのイミキモド誘発皮膚炎症においても評価した(L.van der Fits、S.Mourits、J.S.A.Voerman、M.Kant、L.Boon、J.D.Laman、F.Cornelissen、A.−M.Mus、E.Florencia、E.P.Prens、およびE.Luberts、J.Immunol.2009、182、5836〜5845)。このin vivoモデルに関する例示的なプロトコールは以下の通りである。
・1日目、マウスを、経口胃管栄養法により10mL/kgの量のビヒクルまたはIRAK4阻害剤で事前処置した。化合物またはビヒクルの経口投与は、1日2回(BID)5日間連続して続けた。
・ビヒクルまたは化合物送達の1時間後、イミキモドの塗布前に、ベースラインの耳の厚さを測微計(Mitutoyo)を使用して、3回繰り返して測定した。耳の厚さをこの方法で毎日測定し、次いで、1、2、および3日目に、イミキモドクリーム剤を背中の皮膚および左耳に塗布した。
・研究5日目、マウスに、ビヒクルまたはIRAK4阻害剤のAM用量を与えた。経口送達の1時間後、耳を測定し、動物を安楽死させた。左耳は採取し、急速凍結し、分析用に−80℃で保存した。
・データを、ベースライン測定からの耳の厚さの平均変化(ミクロン)として示した。
・モデルの陽性対照化合物は、1および4日目に用量400μg/マウスで与えた抗P40抗体の2回のIP注射であった。
実施例26 100mg/kgPO、BID 1日目〜8日目(終了)
実施例26 30mg/kgPO、BID 2日目〜8日目
BIRB796 30mg/kgPO、QD 1日目〜8日目
Claims (43)
- 式Ia
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8、N、または−N+−O−であり、Yは、独立に、N、−N+−O−、またはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個は、Nでも−N+−O−でもなく、X、X’、またはYのうちの1個以下は、−N+−O−であり、
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CR3aR3b)m−(3〜7員シクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(5〜10員ヘテロアリール)、または−(CR3aR3b)m−C6〜C12アリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、1〜5個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
R2は、−(CR3aR3b)m−(3〜10員シクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(5〜10員ヘテロアリール)、もしくは−(CR3aR3b)m−C6〜C12アリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールは、1〜5個のR4で置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール上のヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよく、またはR2は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、NH2、OH、もしくはシアノで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、出現ごとに、独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり;
R4は、出現ごとに、独立に、結合、重水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、オキソ、−OR5、−SR5、−S(O)R9、−S(O)2R9、−NR11aR11b、−C(O)R10、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)n−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)n−(5〜10員ヘテロアリール)、もしくは−(CR3aR3b)n−C6〜C12アリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、または2個のR4は、それらが結合している各炭素と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、もしくはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよく、
R4’は、独立に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−C(O)R10、−S(O)2R9、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)n−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)、もしくはC(O)(CH2)tCNであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、またはR4およびR4’は、それぞれが結合している各原子と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、
R5は、独立に、水素もしくはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲン、重水素、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオリル、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、もしくはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよく、または2個のR5は、それらが結合している酸素原子と一緒になり、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
R6は、C(O)NHR7、CO2R7、またはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R8は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールもしくはアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールは、1〜3個のハロゲン、−NR11aR11b、−OR5、−SR5、シアノ、C1〜C3アルキル、−C(O)R10、またはオキソで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、−OR5、−SR5、またはNR11aNR11bであり、
R9は、−(CR3aR3b)p−(C1〜C3アルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、または−(CR3aR3b)p−(C5〜C9アリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールは各々、フルオロまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、
R10は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、重水素、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、重水素、C1〜C6アルコキシ、またはシアノで置換されていてもよく、C2〜C6アルキルの場合、前記アルキルは、重水素、C1〜C6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、またはOHで置換されていてもよく、
mは、独立に、0、1、2、または3であり、
nは、独立に、0、1、2、または3であり、
pは、独立に、0または1であり、
tは、1、2、または3である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - R6が−C(O)NHR7、−CO2R7、またはシアノであり、R7が水素である、請求項1に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- XがN、X’がCR8、YがCR8’であり、XがN、X’がN、YがCR8’であり、XがN、X’がCR8、YがNであり、XがCR8、X’およびYがNであり、XおよびX’がCR8、YがNであり、XがCR8、YがCR8’、X’がNであり、XおよびX’がCR8、YがCR8’である、請求項1もしくは2に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記塩の互変異性体。
- 式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、またはIIg
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CR3aR3b)m−(3〜7員シクロアルキル)、または1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、1〜5個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
R2は、−(CR3aR3b)m−(3〜7員シクロアルキル)(前記シクロアルキルは、1〜4個のR4で置換されていてもよい)、1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜7員ヘテロシクロアルキル)(前記ヘテロシクロアルキルは、1〜5個のR4で炭素原子において置換されていてもよく、前記ヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよい)であり、またはR2は、C1〜C6アルキル(前記アルキルは、NH2、シアノ、またはハロゲンで置換されていてもよい)であり、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4は、出現ごとに、独立に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、オキソ、−OR5、SR5、−S(O)R9、−S(O)2R9、−C(O)R10、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、もしくは−(CR3aR3b)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、もしくはNR11aR11bで置換されていてもよく、または2個のR4は、それらが結合している各炭素と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、もしくはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、前記ヘテロシクロアルキル上のヘテロ原子がNである場合、前記NはR4’で置換されていてもよく、
R4’は、独立に、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−S(O)R9、−S(O)2R9、−C(O)R10、C(O)(CH2)tCN(前記アルキルは、NH2、シアノ、もしくはハロゲンで置換されていてもよい)、−(CR3aR3b)n−(3〜7員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)n−(4〜10員ヘテロシクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてよく、またはR4およびR4’は、それぞれが結合している各原子と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、前記アルキルもしくはアルコキシは、ハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、もしくはシアノで置換されていてもよく、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、
R6は、−C(O)NHR7またはシアノであり、
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
R8は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−NR11aR11b、C1〜C6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員アリールであり、前記アルキルまたはヘテロアリールもしくはアリールは、1〜3個のハロゲン、−NR11aR11b、C1〜C3アルキル、またはオキソで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、−OR5、またはNR11aNR11bであり、
R9は、−(CR3aR3b)p−(C1〜C3アルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)p−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、または−(CR3aR3b)p−(C5〜C9アリール)であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールは各々、フルオロまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、
R10は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロまたはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、OHで置換されていてもよく、
mは、独立に、0、1、または2であり、
nは、独立に、0または1であり、
pは、独立に、0または1であり、
tは、0、1、2、または3である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - R1が、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、−(CR3aR3b)m−(3〜6員シクロアルキル)、もしくは1〜3個のヘテロ原子を有する−(CR3aR3b)m−(3〜5員ヘテロシクロアルキル)であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルが、1〜3個のハロゲン、重水素、−OR5、−SR5、−NR11aR11b、シアノ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、もしくはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bが、それぞれ独立に、水素もしくはC1〜C3アルキルであり、
R6が、−C(O)NHR7もしくはシアノであり、
R7が、水素であり、
mが、独立に、0もしくは1である、請求項4に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記化合物の互変異性体。 - R1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピル(各々が1〜3個のフルオロもしくは重水素で置換されていてもよい)、アレン、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、オキセタン、もしくはテトラヒドロフラン(各々がフルオロもしくはC1〜C3アルキルで置換されていてもよい)である、請求項5に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- R2のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびC1〜C6アルキルが、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジニル、ピペリジン−2−オニル、オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジン−2−オニル、1,3−オキサジナン−2−オニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−2−オニル、モルホリニル、モルホリン−3−オニル、チアジル、イソチアジル、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシジル、1,2−チアジナン1,1−ジオキシジル、ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2(1H)−オニル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ−1H−インドール−2(3H)−オニル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、オキセタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾリル、シクロヘキサ−2−エニル、または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルが、1〜4個のR4で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- R2のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、
前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、1〜4個のR4で置換されていてもよく、または2個のR4が、それらが結合している各炭素と一緒になり、3〜6員シクロアルキルもしくは4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、1〜3個のF、Cl、OH、シアノ、C1〜C3アルキル(OH、F、もしくはClで置換されていてもよい)、C1〜C3フルオロアルキル、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
Rqが、独立に、水素、重水素、またはC1〜C3アルキルであり、前記アルキルが、ハロゲンで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bが、出現ごとに、独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4が、出現ごとに、独立に、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C4アルケニル、オキソ、−OR5、−C(O)R10、−(CR3aR3b)n−(3〜5員シクロアルキル)、もしくは−(CR3aR3b)n−(4〜7員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、C1〜C6アルコキシ、もしくは−NR11aR11bで置換されていてもよく、または2個のR4が、それらが結合している各炭素と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルが、1〜3個のハロゲン、OH、メチル、エチル、プロピル、C1〜C3フルオロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、メトキシ、もしくはエトキシで置換されていてもよく、または2個のR4が、それらが結合している各炭素と一緒になり、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3フルオロアルキルで置換されていてもよく、
R5が、水素、メチル、またはエチルであり、
R9が、フェニルであり、
R10が、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルが、フルオロまたはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bが、それぞれ独立に、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - R4が、F、Cl、OH、C1〜C3アルキル(1〜5個の重水素、Cl、F、OH、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシで置換されていてもよい)から選択され、または2個のR4が、それらが結合している各炭素と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルが、1〜3個のCl、F、OH、メチル、エチル、プロピル、C1〜C3フルオロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、メトキシ、もしくはエトキシで置換されていてもよく、または2個のR4が、それらが結合している各炭素と一緒になり、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3フルオロアルキル、−C(O)(CH2)tCNで置換されていてもよい、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- 式III
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8またはNであり、Yは、独立に、NまたはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個は、Nではなく、
R1は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、重水素、ハロゲン、OH、シアノ、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6アルキルチオリルで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4は、出現ごとに(1、2、3、4、または5個)、独立に、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−OR5、−(CR3aR3b)n−(3〜6員シクロアルキル)、−(CR3aR3b)n−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、CN、−C(O)(CH2)tCNまたは−C1〜C6アルコキシ、−NR11aR11bで置換されていてもよく、2個のR4は、それらが結合している各炭素と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルは、1〜3個のF、Cl、OH、メチル、エチル、プロピル、C1〜C3フルオロアルキル、C1〜C3ジフルオロアルキル、C1〜C3トリフルオロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、メトキシ、またはエトキシで置換されていてもよく、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロで置換されていてもよく、
R8は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、−NR11aR11b、C1〜C6アルキル、5〜6員ヘテロアリール、またはアリールであり、前記アルキルまたはヘテロアリールもしくはアリールは、1、2、または3個のハロゲン、−NR11aR11b、C1〜C3アルキル、またはオキソで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、またはシアノであり、
R10は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロまたはシアノで置換されていてもよく、
R11aおよびR11bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、OHで置換されていてもよく、
nは、独立に、0または1であり、
tは、1、2、または3である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記化合物の互変異性体。 - YがNであり、XおよびX’がCR8である、請求項10に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- XおよびX’が各々CR8であり、YがCR8’である、請求項10に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- XおよびYがNであり、X’がCR8である、請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- XがNであり、X’がCR8であり、YがCR8’である、請求項10に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- R1が、C1〜C3アルキルであり、前記アルキルが、1〜3個の重水素、F、Cl、またはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよく、R3aおよびR3bが、それぞれ独立に、水素もしくはメチルである、請求項10、11、12、13、もしくは14のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記化合物の互変異性体。
- R4が、出現ごとに、独立に、F、Cl、OH、もしくはC1〜C3アルキル(1〜5個の重水素、Cl、F、OH、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3アルコキシで置換されていてもよい)でもよく、または2個のR4が、それらが結合している炭素と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルが、1〜3個のCl、F、OH、メチル、エチル、プロピル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ジハロアルキル、C1〜C3トリハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、メトキシ、もしくはエトキシで置換されていてもよく、または2個のR4が、それらが結合している炭素と一緒になり、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3フルオロアルキル、もしくは−C(O)(CH2)tCNで置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、もしくはイソプロピルであり、前記R1部分の各々が、重水素、フルオロ、もしくはメトキシで置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩もしくは前記化合物の互変異性体。
- 各R4が、独立に、フルオロ、OH、メチル、エチル、ビニル、プロピルから選択されてもよく、前記メチル、エチル、ビニル、もしくはプロピルが、1、2、もしくは3個のフルオロ、OH、もしくはメトキシで置換されていてもよく、または2個のR4が、それらが結合している炭素と一緒になり、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを形成し、前記シクロプロピル、シクロブチル、もしくはシクロペンチルが、1〜3個のCl、F、OH、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシメチル、プロピル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ジハロアルキル、C1〜C3トリハロアルキル、C1〜C3ヒドロキシアルキル、メトキシ、もしくはエトキシで置換されていてもよく、
R8が、独立に、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルが、フルオロで置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - 式IIIa
XおよびX’は、それぞれ独立に、CR8またはNであり、Yは、独立に、NまたはCR8’であり、但し、X、X’、またはYのうちの少なくとも1個はNではなく、
R1は、C1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、重水素、ハロゲン、OH、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素、重水素、フルオロ、OH、−OR5、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、またはプロピル(1〜5個の重水素、フルオロ、メトキシ、またはOHで置換されていてもよい)でもよく、
R4cおよびR4dは、出現ごとに、独立に、ハロゲン、OH、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、−OR5、−(CR3aR3b)n−(3〜6員シクロアルキル)、もしくは−(CR3aR3b)n−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)でもよく、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、1〜5個の重水素、ハロゲン、OH、シアノ、もしくはC1〜C6アルコキシ、NH2で置換されていてもよく、もしくはR4cおよびR4dは、それらが結合している炭素と一緒になり、4〜7員ヘテロシクロアルキルもしくは3〜7員シクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルは、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3フルオロアルキルで置換されていてもよく、または
R4aおよびR4cは、それらが結合している炭素と一緒になり、4〜7員ヘテロシクロアルキルもしくは3〜7員シクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキルは、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3フルオロアルキルで置換されていてもよく、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、フルオロで置換されていてもよく、
R8は、水素、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、
R8’は、水素、重水素、ハロゲン、またはシアノであり、
nは、独立に、0または1である)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - R8が、水素、メチル、もしくはフルオロである、請求項19に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- R1が、重水素で置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、もしくはプロピルである、請求項20に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。
- R4aが、水素、メチル、エチル、もしくはプロピル(重水素、フルオロ、メトキシで置換されていてもよい)であり、
R4bが、水素もしくはフルオロであり、
R4cが、水素もしくはOHであり、
R4dが、水素、フルオロ、メトキシ、もしくはOH、もしくはメチル(1、2、もしくは3個のフルオロで置換されていてもよい)、もしくはエチル(1、2、もしくは3個のフルオロで置換されていてもよい)であり、または
R4cおよびR4dもしくはR4aおよびR4cが、それらが結合している炭素と一緒になり、1〜3個のフルオロ、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3フルオロアルキルで置換されていてもよいシクロプロピルを形成する、請求項21に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - 5−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−3−(プロパン−2−イルオキシ)ナフタレン−2−カルボキサミド;
1−{[(2S)−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S)−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−5−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
3−メトキシ−5−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}ナフタレン−2−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−4,4−ジフルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
5−{[(2S,4S)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド;
1−{[(2R,3R,4S)−3−エチル−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
5−{[(2S,4R)−4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(2S,3R)−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−フルオロ−4−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
3−メトキシ−5−{[(2S,3R)−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}ナフタレン−2−カルボキサミド;
5−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド;
8−フルオロ−5−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド;
5−{[(2S,4R)−4−フルオロ−5−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−3−メトキシナフタレン−2−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−エテニル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,4S)−4−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,4S)−4−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,4S)−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−(プロパン−2−イルオキシ)キノリン−7−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
7−エトキシ−1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
7−エトキシ−1−{[(2S,4S)−4−フルオロ−4−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−1−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(1S,2S,5R)−1−エチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(1R,2S,5S)−6−(フルオロメチル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−シクロプロピル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(1R,2S,5S)−5−フルオロ−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(2S,3R)−5−オキソ−3−プロピルピロリジン−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(1S,2S,5R)−6−フルオロ−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
1−{[(1R,2S,5S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(1R,2S,5S)−6−(ジフルオロメチル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(1R,2S,5S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(1R,2S,5S)−5−フルオロ−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
4−{[(1S,2S,5R)−6−フルオロ−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
4−{[(1R,2S,5S)−5−フルオロ−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(4S)−6−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタ−4−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(1R,2S,5S)−6−(フルオロメチル)−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−[(トリジュウテリウム)メチルオキシ]イソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−7−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−3−エチル−4−メトキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−(ペンタジュウテリウム)エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−エチル−4,4−ジフルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R,4R)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R)−4,4−ジフルオロ−3−(メトキシメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R,4S)−4−フルオロ−3−(メトキシメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(2S,3S,4R)−4−メトキシ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R,4R)−4−フルオロ−3−(メトキシメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−(2−フルオロエチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
7−エトキシ−1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−フルオロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−8−フルオロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−4−フルオロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−8−フルオロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−フルオロ−7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
8−フルオロ−7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R)−3−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R,4S)−4−フルオロ−3−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−3−シクロプロピル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−(2−フルオロエチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
4−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−(プロパン−2−イルオキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソ(3,4−ビスジュウテリウム)ピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;および
1−{[(2S,3R,4R)−4−フルオロ−3−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド
から選択される請求項4に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。 - 1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2R,3R,4S)−3−エチル−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−7−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R,4S)−4−フルオロ−3−(メトキシメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4R)−3−エチル−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S)−3−(2−フルオロエチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3R,4S)−4−フルオロ−3−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−(2−フルオロエチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド;
4−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキノリン−7−カルボキサミド;および
1−{[(2S,3R,4R)−4−フルオロ−3−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド
から選択される請求項23に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体。 - 自己免疫疾患、炎症性疾患、自己炎症性状態、疼痛状態、呼吸、気道、および肺の状態、胃腸(GI)障害、アレルギー性疾患、感染症に基づく疾患、外傷および組織傷害に基づく状態、線維症疾患、IL1経路の過剰活性により主導される疾患、眼/眼球疾患、関節、筋肉、および骨の障害、皮膚/皮膚科学的疾患、腎疾患、遺伝子疾患、造血疾患、肝疾患、口腔疾患、糖尿病(例えばII型)およびその合併症を含む代謝疾患、増殖性疾患、心血管状態、血管状態、神経炎症状態、神経変性状態、癌、敗血症、肺の炎症および損傷、または肺高血圧症からなる群から選択される疾患または状態を有する、ヒトを含めた哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効な量の先行請求項のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 疾患または状態が、全身性エリトマトーデス(SLE)、ループス腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痛風、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性腎疾患または急性腎損傷、慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、または気管支痙攣である、請求項25に記載の方法。
- IRAK受容体が介在する、またはそうでなければIRAK受容体に関連する疾患または状態を治療する方法であって、治療上有効な量の先行請求項のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 先行請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体と、薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物。
- 先行請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは前記塩の互変異性体である第1の化合物と、
全身性エリトマトーデス(SLE)、ループス腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、痛風、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、慢性腎疾患または急性腎損傷、慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、または気管支痙攣の治療に有用な承認薬または臨床候補から選択される第2の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療上有効な量の組成物を含む医薬組合せ。 - 先行請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である第1の化合物と、
非ステロイド系抗炎症剤、免疫調節および/または抗炎症剤、抗マラリア剤、抗生剤、抗TNFα剤、抗CD20剤、止瀉薬、胆汁酸結合剤、緩下剤、Tリンパ球活性化、抗IL1治療、グルココルチコイド受容体モジュレーター、アミノサリチル酸誘導体、限定する物ではないが、スルファサラジンおよびメサラジン、抗α4インテグリン剤、α1−またはα2−アドレナリン作動性アゴニスト剤、β−アドレナリン作動性アゴニスト、抗コリン作動剤、吸入長時間作用性ベータアゴニスト、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト、長時間作用性コルチコステロイド、ロイコトリエン経路モジュレーター、H1受容体アンタゴニスト、PDE4阻害剤、ビタミンD受容体モジュレーター、Nrf2経路活性化剤、RAR関連オーファン受容体(ROR)ファミリーのモジュレーター、ケモカイン受容体のモジュレーターおよび/またはアンタゴニスト、プロスタグランジン、PDE5阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、インターフェロン、スフィンゴシン1−リン酸受容体モジュレーター、補体経路の阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2の複数のうちの1種)の阻害剤、他の抗炎症または免疫調節キナーゼの阻害剤、抗酸化剤、IL5の阻害剤、IL4の阻害剤、IL13の阻害剤、抗IL6薬剤、IL17/IL17Rの阻害剤/アンタゴニスト、IL12および/またはIL23のアンタゴニスト、IL33の阻害剤、IL9の阻害剤、GM−CSFの阻害剤、抗CD4剤、CRTH2アンタゴニスト、Bリンパ球刺激物質の阻害剤、CD22特異的モノクローナル抗体、インターフェロン−αの阻害剤、I型インターフェロン受容体の阻害剤、FcγRIIBアゴニスト、熱ショックタンパク質10の変性および/または組換え版、TNFスーパーファミリー受容体12Aの阻害剤、キサンチンの阻害剤、URAT1の阻害剤、痛風の治療および/または尿酸レベルの低減のための薬剤、Toll様受容体の阻害剤、TLRのアゴニスト、活性化剤SIRT1、A3受容体アゴニスト、乾癬治療のための薬剤、抗線維化剤、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の阻害剤、MAdCAMの阻害剤、結合組織増殖因子(CTGF)の阻害剤、カテプシンCの阻害剤、可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤、TNFR1関連死ドメインタンパク質の阻害剤、抗CD19剤、抗B7RP1剤、ICOSリガンドの阻害剤、胸腺間質性リンパタンパク質の阻害剤、IL2の阻害剤、ロイシンリッチリピート神経タンパク質6Aの阻害剤、インテグリンの阻害剤、抗CD40L剤、ドーパミンD3受容体のモジュレーター、ガレクチン−3の阻害剤/モジュレーター、糖尿病性腎症を治療するための薬剤、急性腎損傷を治療するための薬剤、インフラマソームのモジュレーター、ブロモドメインのモジュレーター、GPR43のモジュレーター、またはTRPチャネルの阻害剤からなる群から選択される第2の化合物と、
任意選択の薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療上有効な量の組成物を含む医薬組合せ。 - 第2の化合物が、コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ヤヌスキナーゼ阻害剤、スタチン、カルシポトリエン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断剤からなる群から選択される、任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤との、請求項30に記載の医薬組合せ。
- 第2の化合物が、ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項31に記載の組成物。
- ヤヌスキナーゼ阻害剤が、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、デセルノチニブ、セルドゥラチニブ、JTE−052、ペフィシチニブ、GLPG−0634、INCB−47986、INCB−039110、PF−04965842、XL−019、ABT−494、R−348、GSK−2586184、AC−410、BMS−911543、およびPF−06263276から選択される、請求項32に記載の組成物。
- 7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリル;
1−クロロ−7−ヒドロキシイソキノリン−6−カルボニトリル;
1−クロロ−7−メトキシイソキノリン−6−カルボニトリル;
4−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−7−カルボニトリル;
4−クロロ−6−メトキシキノリン−7−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−カルボニトリル;
4−クロロ−6−メトキシキナゾリン−7−カルボニトリル;
メチル5−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−3−ヒドロキシ−2−ナフトエート;
5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトアミド;
メチル8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトエート;
8−フルオロ−5−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ナフトアミド;
(7R,7aS)−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(7R,7aS)−7−エチル−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(7S,7aS)−3,3−ジメチル−7−ビニルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(7S,7aS)−7−シクロプロピル−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(6R,7S,7aS)−6−フルオロ−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(6S,7S,7aS)−6−フルオロ−3,3,7−トリメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(6S,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(6R,7S,7aS)−7−エチル−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(7S,7aS)−7−エチル−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン;
(3S,4S,5S)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピロリジン−2−オン;
(4R,5S)−4−エチル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン;
(1R,4S,5S,6S)−4−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−オン;
(3S,4S,5S)−4−エチル−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン;
(4R,5S)−3−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメチル)ピロリジン−2−オン;
(4S,5S)−3−(ベンジルオキシ)−4−エチル−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン;
(4S,5S)−4−(2−フルオロエチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン;
(3S,4R,5S)−3−フルオロ−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン;
(3S,4S,5S)−3−フルオロ−4−(2−フルオロエチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン;もしくは
(3R,4R,5S)−3−フルオロ−4−(フルオロメチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。 - 化合物、1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−(2−フルオロエチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、1−{[(2S,3R)−3−エチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、1−{[(2S,3S,4S)−4−フルオロ−3−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、1−{[(2S,3R,4S)−4−フルオロ−3−(フルオロメチル)−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、4−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−6−メトキシキナゾリン−7−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、7−メトキシ−1−{[(1S,2S,5R)−6−メチル−4−オキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]メトキシ}イソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、1−{[(2S,3S,4R)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、1−{[(2S,3S,4S)−3−エチル−4−フルオロ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
- 化合物、1−{[(2R,3R,4S)−3−エチル−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−イル]メトキシ}−7−メトキシイソキノリン−6−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の互変異性体。
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