JP2021512867A - Ｉｒａｋ阻害剤としてのキノリン化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、IRAK阻害剤として有用な、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
Figure 2021512867

【選択図】なし

Description

本発明は、IRAK阻害剤としての式(Ｉ)の化合物、並びに癌治療、及び関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎をはじめとするIRAK過剰発現に関連する他の疾患の治療におけるそれらの使用を提供する。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド及び他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能のあらゆる面において重要な役割を果たしている。特に、タンパク質キナーゼと脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン又はケモカインなどの細胞外メディエータや刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化及び生存を制御する、シグナル伝達現象に関与している。一般に、プロテインキナーゼは２つの群、すなわち優先的にチロシン残基をリン酸化するものと、優先的にセリン及び／又はトレオニン残基をリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、抗炎症薬の開発にとって重要な治療標的であり（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）、例えば適応免疫及び自然免疫応答の編成に関与するキナーゼがそうである。特に着目されるキナーゼ標的は、IRAKファミリーのメンバーである。
インターロイキン−1受容体関連キナーゼ（IRAK）は、炎症を調節する細胞内シグナル伝達ネットワークの制御に極めて深く関わっている（Ringwood & Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。IRAKは多数の細胞型で発現され、Toll様受容体（TLR）を含む様々な細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。IRAK4は、インターロイキン-1（IL-1）受容体及びTLR3を除くすべてのToll様受容体（TLR）の下流で活性化される、初期プロテインキナーゼであると考えられ、IRAK1の迅速な活性化とIRAK2のより緩慢な活性化を介して自然免疫系でのシグナル伝達を開始させる。IRAK1は、IL-1タイプ１受容体とともに免疫共沈降させるIL-1依存性キナーゼ活性の生化学的精製を通して最初に同定された（Cao他、1996. Science 271 (5252): 1128-31）。IRAK2は、IRAK1と相同の配列について、ヒトEST（expressed sequence tag）データベースを検索することによって同定された（Muzio他、1997. Science 278 (5343): 1612-5）。IRAK3（IRAKMとも称される）は、IRAK1に対して有意な相同性を有するポリペプチドをコードするマウスEST配列を使って、ヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（PBL）cDNAライブラリーをスクリーニングすることで同定された（Wesche他、1999. J. Biol. Chem. 274 (27): 19403-10）。IRAK4は、IRAK様配列についてのデータベース検索と、ユニバーサルcDNAライブラリーのPCRにより同定された（Li他、2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8): 5567-5572）。
野生型キナーゼの代わりにIRAK4の触媒として不活性な変異体を発現するマウスは、数種のTLRアゴニストにより触発される敗血症ショックに完全に抵抗性であり、IL-1に対するそれらの反応が損なわれる。遺伝的欠損のためIRAK4活性を欠く小児は、化膿菌による再発性感染症にかかりやすい。IRAK依存性TLRとIL-1Rは、ある種の化膿菌に対する小児期免疫のため極めて重要であるが、成人期には大部分の感染に対する防御免疫に余分な役割を果たしていると思われる。従って、IRAK4阻害剤は、ヒトを細菌やウイルス感染に罹患しやすくすることなく、成人の慢性炎症疾患の治療に有用であり得る（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。有力なIRAK4阻害剤が開発されている（Buckley他、2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12): 3656-60）。IRAK1は、TLR7介在及びTLR9介在性のIRF7活性化、並びにインターフェロンα（IFN-α）の産生に不可欠であり、このことはIRAK1阻害剤が全身性エリテマトーデス（SLE）の治療に有用であり得ることを示唆している。IRAK2は、IRAK4の下流で活性化され、プロ炎症性サイトカイン産生に重要な役割を果たす。従ってIRAK2阻害剤は炎症性疾患に有用でありうる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2021512867
 及びその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体を提供し、ここでＸ、Ｘ'、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎは下記に定義され、実施形態の項目に記載される。
別の態様では、本発明は、IRAKに関連する疾患の治療及び／又は予防に適切である式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトの病態においてIRAKの活性又は機能を調節する、特に阻害することができる化合物を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明は、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、ぜん息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺障害、呼吸器疾患及び虚血状態から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための方法が提供される。
別の態様によれば、本発明は、IRAK-4及び／又はIRAK-1に選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、IRAK-4及びIRAK-1に選択的である式（Ｉ）の化合物を提供する。
該当なし
１．本発明の化合物の一般的説明
ある特定の態様では、本発明はIRAKの阻害剤を提供する。幾つかの実施形態では、そのような化合物は、本明細書中に記載の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を包含し、ここで各変数は本明細書中で定義され説明される。
２．化合物と定義
本発明の化合物は、上記に一般的に記載したものを包含し、それらは本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び種によって更に例示される。本明細書中で用いる場合、特に断らない限り、次の定義を適用することにする。本発明の目的上、化学元素は元素周期表、CASバージョン、"Handbook of Chemistry and Physics"の第75版に従って規定される。その上、有機化学の一般理論は、"Organic Chemistry"、Thomas Sorrell著、University Science Books, Sausalito: 1999、及び"March's Advanced Organic Chamistry", 第５版、Smith, M.B. & March J.編、John Wiley & Sons, New York: 2001中に記載されており、その全内容が本明細書中に援用される。
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、又は１以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち非分枝状）又は分枝状の、置換又は非置換の炭化水素鎖；あるいは、完全に飽和しているか、又は１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への結合点を１つ有する、単環式炭化水素又は二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味する。特に別記しない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、又は１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への結合点を１つ有する単環式Ｃ3〜Ｃ6炭化水素を指す。典型的な脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルである。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ1-4直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。典型的な低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ1-4 直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、１もしくは複数の酸素、硫黄、窒素又はリン［窒素、硫黄又はリンの任意酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；又は複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のように）、ＮＨ（ピロリジニル中のように）又はＮＲ+（Ｎ-置換ピロリジニル中のように）］を意味する。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、１成分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、「二価のＣ1-8（又はＣ1-6）飽和又は不飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖」という用語は、本明細書中で定義される通り直鎖状又は分枝状である、二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち-(ＣＨ2)n-であり、ここでｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置き換えられた少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、又はIを意味する。
単独で使用されるか又は「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される、「アリール」という用語は、合計５〜14個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、ここで前記系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、前記系中の各環は３〜７個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用される。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は芳香環系を指す。例示としてのアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であり、これらは随意に１つ以上の置換基を含む。本明細書で使用される時の「アリール」という用語の範囲内には、芳香環がインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等の１以上の非芳香環に縮合している基も含まれる。
単独で又はより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−(heteroar-)」、例えば「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」は、5〜10個の環原子、好ましくは５個、６個又は９個の環原子を有し；6個、10個又は14個のπ電子が環状配列で共有されており；そして炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を含む基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−(heteroar-)」という用語は、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環に縮合しており、そこで結合のラジカル又は位置がヘテロ芳香族上にある基も包含する。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２,３-ｂ］−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され、これらの用語のいずれも、場合により置換されている環を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、そのアルキル及びヘテロアリール部分は独立に、場合により置換されてよい。
本明細書で使用する場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」及び「複素環」という用語は互換的に使用され、安定した５〜７員の単環式又は７〜10員の二環式の複素環成分であり、その成分は飽和又は部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、上で定義した通り、１又は複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択された０〜３個のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環では、窒素はＮ（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のように）、ＮＨ（ピロリジニル中のように）又は+ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニル中のように）である。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子のところでそのペンダント基に結合することができ、そして環原子はいずれも場合により置換することができる。そのような飽和又は部分不飽和の複素環基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキクイリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」及び「複素環基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、複素環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に融合している基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルが含まれ、ここで結合のラジカル又は位置は複素環上にある。ヘテロシクリル基は、場合により単環又は二環である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、そのアルキル部分及びヘテロシクリル部分は独立に場合により置換されてよい。
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるように、アリール部分又はヘテロアリール部分を含まないものである。
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は、「場合により置換されてよい」部分を含む。一般に、「置換されて」という用語は、「場合により」という用語がその前にあってもなくても、指定された部分の１又は複数個の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換されて」という用語は、次の構造から明白又は暗示的である１つ以上の水素に適用される：（例えば、
Figure 2021512867
 は、少なくとも
Figure 2021512867
 を指し；そして
Figure 2021512867
 は、少なくとも
Figure 2021512867
 を指す。特に別記しない限り、「場合により置換されてよい」基は、その基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有しており、任意の特定構造の複数の位置が特定の群より選択された複数の置換基で置換される場合、その置換基は全ての位置で同じであるか又は異なる。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、本明細書中で開示される目的のうちの１つ又は複数のための、それらの製造、検出、そしてある特定の実施形態では、それらの回収、精製及び使用、を可能にする条件にかけられた時に実質的に変化しないような化合物を指す。
「場合により置換されてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立に、重水素；ハロゲン；-(CH2)0-4R〇；-(CH2)0-4OR〇；-O(CH2)0-4R〇；-O-(CH2)0-4C(O)OR〇; -(CH2)0-4CH(OR〇)2；-(CH2)0-4SR〇；場合によりR〇で置換されてよい-(CH2)0-4Ph；場合によりR〇で置換されてよい-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；場合によりR〇で置換されてよい-CH=CHPh；場合によりR〇で置換されてよい-(CH2)0-4O(CH2)0-1-ピリジル；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R〇)2；-(CH2)0-4N(R〇)C(O)R〇；-N(R〇)C(S)R〇；-(CH2)0-4N(R〇)C(O)NR〇 2；-N(R〇)C(S)NR〇 2；-(CH2)0-4N(R〇)C(O)OR〇；-N(R〇)N(R〇)C(O)R〇；-N(R〇)N(R〇)C(O)NR〇 2；-N(R〇)N(R〇)C(O)OR〇；-(CH2)0-4C(O)R〇；-C(S)R〇；-(CH2)0-4C(O)OR〇；-(CH2)0-4C(O)SR〇；-(CH2)0-4C(O)OSiR〇 3；-(CH2)0-4OC(O)R〇；-OC(O)(CH2)0-4SR〇、-SC(S)SR〇；-(CH2)0-4SC(O)R〇；-(CH2)0-4C(O)NR〇 2；-C(S)NR〇 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR〇、-(CH2)0-4OC(O)NR〇 2；-C(O)N(OR〇)R〇；-C(O)C(O)R〇；-C(O)CH2C(O)R〇；-C(NOR〇)R〇；-(CH2)0-4SSR〇；-(CH2)0-4S(O)2R〇；-(CH2)0-4S(O)2OR〇；-(CH2)0-4OS(O)2R〇；-S(O)2NR〇 2；-(CH2)0-4S(O)R〇；-N(R〇)S(O)2NR〇 2；-N(R〇)S(O)2R〇；-N(OR〇)R〇；-C(NH)NR〇 2；-P(O)2R〇；-P(O)R〇 2；-OP(O)R〇 2；-OP(O)(OR〇)2；SiR〇 3；-(C1-4直鎖状又は分枝状アルキレン)O-N(R〇)2；又は-(C1-4直鎖状又は分枝状アルキレン)C(O)O-N(R〇)2であり、ここで各R〇は場合により下記に定義する通りに置換されてよく、そして独立に水素、Ｃ1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(５〜６員ヘテロアリール環)、又は５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、前記環は窒素、酸素又は硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有し、又は上記の定義にもかかわらず、２つの独立したR〇の存在が、それらの間に存在する原子と一緒になって、３〜12員の飽和、部分不飽和又はアリール単環式もしくは二環式環を形成し、それらの環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有し、場合により下記に定義する通りに置換されていてよい。
R〇（又はR〇の２個の独立した存在がそれらの間に存在する原子と一緒になることによって形成される環）上の適当な一価置換基は、独立に、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-2R●●、-(ハロR●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4 直鎖状又は分枝状アルキレン)C(O)OR●、又は-SSR●であり、ここで各R●は非置換であるか又は「ハロ」という用語により前置きされている場合には、１つ以上のハロゲンによってのみ置換され、そして独立にＣ1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph又は５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、それらの環は窒素、酸素又は硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する。R〇の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、=O 及び=Sが含まれる。
「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては、以下が挙げられる： =O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、又は-S(C(R* 2))2-3S-であり、ここでR*の各々独立した存在は、水素、下記に定義する通りに置換されたＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。「場合により置換されてよい」基の隣接置換可能炭素に結合している適切な二価置換基には、-0(CR* 2)2-30-が含まれ、ここでR*の各々独立した存在は、水素、場合により下記に定義する通りに置換されてよいＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和又はアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適当な置換基としては、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●）、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで各R●は非置換であるか、又は「ハロ」という語により前置きされている場合、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、そして独立に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、Ｃ1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph又は５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで各R†は独立に、水素、場合により以下に定義されるように置換されてよいＣ1-6脂肪族、非置換-OPh、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、R† 2の２つの独立した存在は、それらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜12員の飽和、部分不飽和又はアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2又は-NO2であり、ここで各R●は非置換であるか、又は「ハロ」という語により前置きされた場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、そして独立に、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、又は５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
特定の実施形態では、用語「場合により置換されてよい」、「場合により置換されてよいアルキル」、「場合により置換されてよいアルケニル」、「場合により置換されてよいアルキニル」、「場合により置換されてよい炭素環」、「場合により置換されてよいアリール」、「場合により置換されてよいヘテロアリール」、「場合により置換されてよい複素環」、及び本明細書で使用される任意の他の場合により置換されてよい基は、下記に列挙するがそれに限定されない典型的な置換基による１、２又は３個以上の水素原子の独立置換により置換されているか又は置換されていない基を指す：
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3、
-NH2、保護されたアミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクリル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボシクリル、-C(0)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(0)-ヘテロシクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボシクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボシクリル、-0C02-アリール、-OC02 -ヘテロアリール、-OC02-ヘテロシクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボシクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボシクリル、-NHC(0)-アリール、-NHC(0)-ヘテロアリール、-NHC(0)-ヘテロシクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボシクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクリル、-NHC(0)NH2 、-NHC(0)NH-アルキル、-NHC(0)NH-アルケニル、-NHC(0)NH-アルケニル、-NHC(0)NH-カルボシクリル、-NHC(0)NH-アリール、-NHC(0)NH-ヘテロアリール、-NHC(0)NH-ヘテロシクリル、NHC(S)NH2 、-NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボシクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)NH2 、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボシクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボシクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボシクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボシクリル、-S(0)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(0)-ヘテロシクリル-SO2NH2 、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボシクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボシクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHS02-ヘテロシクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-モノ-、ジ-、又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボシクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適しており、かつ合理的な利益／リスク比に見合ったものを指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S.M. Berge他は、J. Pharmaceutical Sciences、1977、66、1-19（これは参照により本明細書中に組み込まれる）中に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適当な無機又は有機酸と塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸とで形成される、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ+(Ｃ1-4アルキル)4 塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、及びハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。
特に断らない限り、本明細書に示される構造は、その構造のすべての異性体〔例えば鏡像異性体（エナンチオマー）、ジアステレオマー及び幾何学（又は立体配座）異性体〕形を含むことも意味する。例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、Ｚ及びＥ配座異性体を含むことも意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体（エナンチオマー）、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形は、本発明の範囲内である。
さらに、特に断らない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体が富化されている原子の存在だけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13Ｃもしくは14Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む、当該構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。一部の実施形態では、基が１つ以上の重水素原子を含む。
さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識形態は、化合物の１つ又は複数の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する１又は複数の原子によって置き換えられているという事実を除いて、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、周知の方法により式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Clそれぞれの同位体が挙げられる。上述した同位体及び／又は別の原子の別の同位体の１つ以上を含む、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識化合物は、多くの有益な方法で使用することができる。例えば、13Ｃ又は14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた式Ｉの同位体標識化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに適する。これらの放射性同位元素、すなわちトリチウム（3Ｈ）及び炭素-14（14Ｃ）は、簡単な調製及び優れた検出能ゆえに特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（2Ｈ）を式Ｉの化合物に組み込むことは、この同位体標識化合物が持つより高い代謝安定性のために治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態を表すであろう生体内（in vivo）半減期の増加又は投薬量の減少に直結する。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、合成スキームと関連説明、本明細書中の実施例の部及び調製の部に開示されている手順を実行することにより、非同位体標識反応体を、容易に入手可能な同位体標識反応体によって置き換えることにより調製することができる。
重水素（2Ｈ）はまた、一次速度論的同位体効果によって化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果とは、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは一方、その同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重質の同位体の置換は、通常、化学結合の基底状態のエネルギーが低下するため、律速段階の結合の破壊速度の減少を引き起こす。多生成物反応の座標に沿った鞍点領域内又はその近くで結合破壊が発生した場合、生成物分布比を大幅に変えることができる。説明：重水素が交換不可能な位置の炭素原子に結合している場合、kM/kD＝2〜7の速度差が典型的である。この速度差が酸化を受けやすい式Ｉの化合物に好結果に適用されると、in vivoでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
治療薬を発見し開発する場合、当業者は、望ましいインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化することが可能である。薬物動態プロファイルが不十分である多くの化合物は、酸化的代謝の影響を受けやすいと想定するのは妥当である。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の過程に関する貴重な情報を提供する。これにより、そのような酸化的代謝に対する耐容性を通じて向上した安定性を有する式Ｉの重水素化化合物の合理的設計が可能になる。その結果、式Ｉの化合物の薬物動態プロファイルにおける有意な改善が得られ、それはインビボ半減期（t/2）、最大治療効果を達成する濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びＦの増加に関して；並びにクリアランス、用量及び材料費の削減の点から、定量的に表現することができる。
以下は、上記記載を説明することを目的とする：例えばベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子など、酸化的代謝に対する攻撃ための複数の潜在的部位を有する式Ｉの化合物は、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置き換えられた一連の類似体として調製され、その結果、これらの水素原子の一部分、大部分又は全部が重水素原子に置き換えられている。半減期の測定により、酸化的代謝に対する耐性の増加が改善された程度の範囲を、有益でかつ正確に測定することが可能になる。このようにして、このタイプの重水素−水素交換反応の結果として、親化合物の半減期を最大100％まで延長することができると判断される。
式Ｉの化合物における重水素−水素交換反応はまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少又は排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい変更を達成するために使用され得る。例えば、炭素−水素（CH）結合の酸化的切断により有毒な代謝産物が発生する場合、特定の酸化が律速段階でない場合であっても、重水素化類似体が不要な代謝産物の生成を大幅に減少させる又は排除するだろうと合理的に想定できる。重水素−水素交換反応に関する最新技術に関する追加の情報は、例えば、Hanzlik他、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reider他、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster、Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985；Gillette他、Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、及びJarman他、Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993中に見つけることができる。
本明細書中で使用される場合、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性で標的に結合する及び／又は標的を阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、モジュレーターは、約50 μM未満、約1 μM未満、約500 nM未満、約100 nM未満、又は約10 nM未満のIC50及び／又は結合定数を有する。
本明細書で使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能な阻害」という用語は、本発明の化合物又はその組成物及びIRAKを含有するサンプルと、前記化合物又はその組成物を含まないIRAKを含む同等のサンプルとの間の、IRAK活性の測定可能な変化を意味する。
本発明によって想定される置換基と変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で使用される「安定した」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述する目的（例えば対象への治療又は予防投与）に有用となるのに十分な期間の間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書における変数の任意定義における化学基のリストの記述は、任意の単一の基又は列挙された基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書における変数の実施形態の記述は、任意の単一の実施形態として、又は他の任意の実施形態又はもしくはその一部と組み合わせて、その実施形態を含む。
３．例示的化合物の記載
一実施形態によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物
Figure 2021512867
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで
ＸはＣＲ又はＮであり；
Ｘ'はＣＲ又はＮであり；Ｘ又はＸ'の少なくとも１つがＮであり；
ＹはＣＲ又はＮであり；
Ｒ1はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
Ｒ2はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；あるいは
Ｒ2は(ＣＲ2)m−Ｃ3-10アリール、(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
各Ｒ3は独立に、-Ｒ、ハロゲン、-ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＳＯ2Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2、-ＮＲＳＯ2Ｒ又は-Ｎ(Ｒ)2であり；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；又は
同一原子上の２つのＲ基が、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
ｍは１又は２であり；そして
ｎは０、１、２又は３である。
特定の実施形態では、ＸはＣＲである。特定の実施形態では、ＸはＣＨである。特定の実施形態では、ＸはＮである。
特定の実施形態では、Ｘ'はＣＲである。特定の実施形態では、Ｙ'はＣＨである。特定の実施形態では、Ｘ'はＮである。
特定の実施形態では、ＹはＣＲである。特定の実施形態では、ＹはＣＨである。特定の実施形態では、ＹはＮである。
特定の実施形態では、ＸはＮであり、Ｘ'はＣＨであり、そしてＹはＣＨである。
特定の実施形態では、ＸはＣＨであり、Ｘ'はＮであり、そしてＹはＣＨである。
特定の実施形態では、ＸはＮであり、Ｘ'はＣＨであり、そしてＹはＮである。
特定の実施形態では、ＸはＣＨであり、Ｘ'はＮであり、そしてＹはＮである。
特定の実施形態では、ＸはＮであり、Ｘ'はＮであり、そしてＹはＣＨである。
特定の実施形態では、Ｒ1はＣ1-6脂肪族、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、又は窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｒ1は場合により置換されてよいＣ1-6脂肪族である。
特定の実施形態では、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖状もしくは分枝状ペンチル、又は直鎖状もしくは分枝状ヘキシルである、特定の実施形態では、Ｒ1はメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はピロリジノンであり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｒ2は(ＣＲ2)m−Ｃ3-10アリール、(ＣＲ2)m−３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環、又は窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｒ2は(ＣＲ2)m−３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｒ2は、場合により置換されてよい(ＣＲ2)m−３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環である。
特定の実施形態では、Ｒ2は以下より選択される：
Figure 2021512867
特定の実施形態では、Ｒ3は-Ｒである。
特定の実施形態では、Ｒ3はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｒ3はＣ1-6脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｒ3はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖状又は分枝状ペンチル、直鎖状又は分枝状ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリジノン、テトラヒドロチオフェンジオキシド、又はテトラヒドロピランジオキシドであり；その各々が場合により置換されてよい。
特定の実施形態では、Ｘ、Ｘ'、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎの各々は、単独で又は組み合わせにおいて、上記に定義した通りでありそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載した通りである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ-ａの化合物
Figure 2021512867
又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ1及びＲ2の各々は、単独で又は組み合わせにおいて、上記に定義した通りでありそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載した通りである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ-ｂの化合物
Figure 2021512867
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ1及びＲ2の各々は、単独で又は組み合わせにおいて、上記に定義した通りでありそして上記及び本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載した通りである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ-ｃの化合物
Figure 2021512867
 又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで環Ｒ1及びＲ2の各々は、単独で又は組み合わせにおいて、上記に定義した通りでありそして上記及び本明細書の実施形態、クラス及びサブクラスに記載した通りである。
特定の実施形態では、本発明は、下表１から選択された化合物を提供する：
Figure 2021512867
幾つかの実施形態では、本発明は、上記に記載したものから選択された化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明の化合物はミクロソームの安定性と浸透性の増加を示す。
よって、特に好ましいのは、
(1) 式Ｉの化合物
Figure 2021512867
 及び／又はその薬学的に許容される塩、ここで
ＸはＣＲ又はＮであり；
Ｘ'はＣＲ又はＮであり；Ｘ又はＸ'の少なくとも１つがＮであり；
ＹはＣＲ又はＮであり；
Ｒ1はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
Ｒ2はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；あるいは
Ｒ2は(ＣＲ2)m−Ｃ3-10アリール、(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
各Ｒ3は独立に、-Ｒ、ハロゲン、-ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＳＯ2Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2、-ＮＲＳＯ2Ｒ又は-Ｎ(Ｒ)2であり；
各Ｒは独立に、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；又は
同一原子上の２つのＲ基が、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
ｍは１又は２であり；そして
ｎは０、１、２又は３である。
(2) ＸがＮであり、Ｘ'がＣＨでありそしてＹがＣＨである、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)に記載の化合物。
(3) ＸがＣＨであり、Ｘ'がＮでありそしてＹがＣＨである、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)に記載の化合物。
(4) ＸがＮであり、Ｘ'がＣＨでありそしてＹがＮである、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)に記載の化合物。
(5) Ｒ1がＣ1-6脂肪族、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、又は窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)、(2)、(3)及び／又は(4)の１つもしくは複数に記載の化合物。
(6) Ｒ1がＣ1-6脂肪族である、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)、(2)、(3)、(4)及び／又は(5)の１つもしくは複数に記載の化合物。
(7) Ｒ2が(ＣＲ2)m−Ｃ3-10アリール、(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよい、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)、(2)、(3)、(4)、(5)及び／又は(6)の１つもしくは複数に記載の化合物。
(8) Ｒ2が(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された1〜4個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)及び／又は(7)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(7)に記載の化合物。
(9) Ｒ2が場合により置換されてよい(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環である、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)及び／又は(8)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(8)に記載の化合物。
(10) Ｒ2が
Figure 2021512867
 から選択される、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)及び／又は(9)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(9)に記載の化合物。
(11) 前記化合物が式Ｉ-ａの化合物
Figure 2021512867
 である、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(10)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(1)に記載の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩。
(12) 前記化合物が式Ｉ-ｂの化合物
Figure 2021512867
 である、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(10)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(1)に記載の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩。
(13) 前記化合物が式Ｉ-ｃの化合物
Figure 2021512867
 である、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(10)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(1)に記載の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩。
(14) 以下
Figure 2021512867
 から選択される、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(13)の１つもしくは複数に記載の、そして更により好ましくは項目(1)に記載の化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩。
(15) 本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(14)の１つ又は複数に記載の、更により好ましくは項目(1)及び／又は項目(14)に記載の化合物と、薬学的に許容される補助剤、担体及び／又はビヒクル（賦形剤）とを含む医薬組成物。
(16) 患者又は生物学的試料においてIRAK及び／又はその変異体の活性を阻害する方法であって、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(14)の１つ又は複数に記載の、更により好ましくは項目(1)及び／又は項目(14)に記載の化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩を、前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
(17) 治療を必要とする患者においてIRAK介在性の疾患を治療する方法であって、本明細書中に記載の、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(14)の１つ又は複数に記載の、更により好ましくは項目(1)及び／又は項目(14)に記載の化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩を、前記患者に投与するステップを含む方法。
(18) 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンD血症及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、子宮内膜症（andometriosis）; 敗血症、脳卒中（Stroke）、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA（IL-1受容体アンタゴニストの欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される、請求項17の方法。
(19）対象において癌を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物、好ましくは上記及び／又は下記に記載の、より好ましくは項目(1)〜(14)の１つ又は複数に記載の、更により好ましくは項目(1)及び／又は項目(14)に記載の化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩を、前記対象に投与するステップを含む方法。
(20) 前記疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及び多発性硬化症から選択される、請求項18の方法。
様々な構造的描写では、結合基、ラジカル、電荷又は対イオンを持たないヘテロ原子を示すことがある。当業者は、そのような描写が、ヘテロ原子が水素に結合していることを示すものである
（例えば、
Figure 2021512867
 が
Figure 2021512867
 であると解釈される）
ことを承知している。
特定の実施形態では、本発明の化合物を、下記の実施例に提供したスキームに従って合成した。
４．使用、製剤及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体、及び、薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者において、IRAK又はその変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者において、IRAK又はその変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。
用語「患者」又は「対象」は、本明細書中で用いる場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に許容される担体、補助剤又はビヒクル」とは、それと一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しないような非毒性の担体、補助剤又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体」は、受容個体への投与の際に、本発明の化合物又はその阻害活性代謝物もしくは残基を直接的もしくは間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経腟的に、又は、移植レザバーを介して投与される。用語「非経口」とは、本明細書中に使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射剤形としては水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、当該分野で公知の技術に従って製剤される。無菌注射製剤は、非毒性の、非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤又は懸濁液剤であることができ、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用される許容できるビヒクルと溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒として汎用されている。
この目的のために、使用される任意の低刺激性の固定油としては、合成モノグリセリド又はジグリセリドが挙げられる。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、オリーブ油又はヒマシ油などの薬学的に許容される天然油として、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射剤の調製に有用である。これらの油性液剤又は懸濁液剤はまた、エマルション（乳剤）及び懸濁液剤といった薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有する。他の汎用される界面活性剤（例えばTween、Span）、及び薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に汎用される他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ（生物利用能）増強剤も製剤の目的で使用されうる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。典型的な経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤又は液剤である。経口使用のための錠剤の場合、汎用される担体としてはラクトース及びトウモロコシでんぷん（コーンスターチ）が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル形での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシでんぷんが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要である場合、有効成分が乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤が随意に添加される。
或いは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の座薬形態で投与される。それは室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内で融解して薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬剤とを混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患といった、局所投与によって容易に到達できる領域又は臓器を含む場合、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は臓器の各々に合わせて容易に調製される。
下部腸管への局所投与は、直腸座薬製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチもまた、使用される。
局所投与用に提供される薬学的に許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む、適切な軟膏へと製剤化される。当該化合物の局所投与のための典型的な担体（キャリア）は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む、適切なローション剤又はクリーム剤へと製剤化されうる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、場合により、鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は、他の常用の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製される。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、食物とともに又は食物を伴わずに投与することができる。幾つかの実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は食物とともに投与される。
１回量剤形の組成物を製造するために、担体材料と随意に混合される本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定方式に応じて異なるだろう。好ましくは、提供される組成物は、それらの組成物を受理する患者に0.01〜100 mg/kg体重／日の化合物の用量を投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための特定の用量及び治療レジメンは、多くの要因に依存することも理解すべきであり、その要因としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排せつ速度、薬物組み合わせ、処置する医師の判断、及び、処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にもよるであろう。
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本発明は更に、IRAK関連障害を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に式(Ｉ)及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む。
本発明は、好ましくは、IRAK関連障害が、過剰な免疫応答に関連する自己免疫疾患もしくは状態又は癌である方法に関する。本発明は更に、免疫調節異常を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は、前記対象に式(Ｉ)及び関連する式の化合物を、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。
本発明は、好ましくは、免疫調節異常がアレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症及びぜん息からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。
本発明は更に、免疫調節異常が骨髄移植もしくは臓器移植の拒絶又は移植片対宿主病である方法に関する。
本発明は更に、免疫調節異常が、臓器もしくは組織の移植、移植によって引き起こされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜内皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息、粉塵ぜん息、慢性又は難治性ぜん息、遅発型ぜん息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防する又は毛髪発生を提供する及び／又は毛髪発生と毛髪成長を促進することによる、男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる臓器の虚血性再潅流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、多形性紅斑性皮膚炎（dermatitis erythema multiforme）、線状IgA水疱性皮膚症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎をはじめとする自己免疫症候群、部分肝切除、急性肝壊死、毒素により引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、ウイルス性Ｂ型肝炎、非Ａ/非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性憎悪した（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、エイズ（AIDS）、癌、老人性痴呆症、パーキンソン病、外傷、並びに慢性細菌感染からなる群より選ばれる方法に関する。
特定の実施形態において、IRAKに関連する障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA（IL-1受容体アンタゴニストの欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癌から選ばれる。
特定の実施形態において、癌は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ及び膵島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、及び、白血病又はリンパ性悪性疾患から選ばれる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃又は腸の癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌種、唾液腺癌、腎臓又は腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道腫瘍並びに頭頸部癌が挙げられる。
特定の実施形態において、癌は、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫（メラノーマ）、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性骨髄腫白血病、骨髄細胞性白血病、神経膠腫、カポジ肉腫又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液状腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は転移性癌である。幾つかの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。幾つかの実施形態において、癌は結腸癌である。
様々な実施形態において、式(Ｉ)及び関連する式の化合物は、約5 μM未満、好ましくは約1 μM未満、そして更により好ましくは約0.100μM未満の、IRAKへの結合に関するIC50を示す。
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物による処置に対する特定細胞の感受性は、研究段階であろうと臨床応用であろうと、特にインビトロ試験により決定されうる。典型的には、細胞の培養物が、活性物質がIRAK活性を阻害するのに十分な時間に渡り、通常は約１時間〜１週間、様々な濃度で本発明化合物と組み合わされる。インビトロ処置は、生検標本又は細胞株由来の培養細胞を用いて行うことができる。
宿主又は患者は、任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類種、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属する。動物モデルは、ヒト疾患治療用モデルを提供する実験的研究のために特に興味深い。
シグナル伝達経路の同定及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者は、細胞培養モデル及びトランスジェニック動物モデルなどの、適切なモデル又はモデル系を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定には、相互作用する化合物をシグナルの調節に利用することができる。本発明に係る化合物は、動物及び／又は細胞培養モデルにおける、又は本出願に記載された臨床疾患における、IRAK依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
更に、予防的もしくは治療的処置及び／又はモニタリング用の医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以降の教示は、好都合であるならば、IRAK活性の阻害のための該化合物の使用に何ら制限なしに、有効でありかつ適用可能であると考えられる。
本発明は、また、IRAK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための、式(Ｉ)の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明は、IRAK活性により引き起こされ、媒介され及び／又は伝播される疾患を予防的もしくは治療的に処置及び／又はモニタリングするための医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、IRAK媒介性の障害を予防的もしくは治療的に処置するための医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
式(Ｉ)の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩はさらに、追加の医薬活性成分の調製のための中間体として用いることができる。医薬は、好ましくは非化学的方法で調製され、例えば、少なくとも１種の固体、流体及び／又は半流体の担体又は賦形剤と有効成分とを組み合わせることによって、そして、場合により、適切な剤形での１又は複数の他の活性物質と組み合わせることによって調製される。
本発明に係る式(Ｉ)の化合物は、疾患の発症の前又は後に単回又は複数回投与され、治療薬として作用することができる。前述の化合物及び本発明の使用の医薬品は、特に治療的処置のために使用される。治療に関連する効果は、疾患の１つ以上の症状をある程度緩和し、又は、疾患もしくは病的状態に関連付けられた又はその原因となる１つ以上の生理学的もしくは生化学的なパラメータを、部分的に又は完全に正常に戻す。モニタリングは、例えば、応答を強化しかつ疾患の病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物を明確な間隔で投与することを条件とする、治療の１種と考えられる。同一の化合物又は異なる化合物のどちらも投与することができる。本発明の方法はまた、疾患を発症する可能性を低くするのに使用でき、又はIRAK活性に関連する疾患の開始を予防するためにも使用でき、又は発生し継続している症状を治療するためにも使用することができる。
本発明の意味において、予防的処置は、対象が家族性の素因、遺伝的欠陥又は以前に経験した疾患などの上記の生理的又は病理学的状態の何らかの前提条件を有している場合に、推奨される。
本発明は、本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／又はその薬学的に有効な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（あらゆる比でその混合物を含む）を含む薬剤に関する。特定の実施形態において、本発明は、本発明に係る少なくとも１種の化合物及び／又はその生理的に許容される塩を含む医薬に関する。
「医薬」は、本発明の意味において、式(Ｉ)の１種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む医療分野の任意の剤であり、そして生物の全体的状態又は特定領域の状態の病原の改善が少なくとも一時的に成立できるような方法で、IRAK活性に関連する疾患を罹患している患者の予防、治療、経過観察（フォローアップ）又はアフターケアにおいて使用することができる。
種々の実施形態において、有効成分は単独で又は他の治療と併用して投与されうる。医薬組成物中に１種以上の化合物を使用すること、すなわち、式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)の別の化合物もしくは異なる構造骨格の化合物のいずれかである、有効成分として少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより、相乗効果が達成されうる。複数の有効成分は同時に又は順次に使用することができる。
本明細書中に提供される少なくとも１種の化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療方法がこの中に含まれる。抗炎症剤としては、限定するわけではないが、NSAID、非特異的及びCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが挙げられる。
NSAIDの例としては、限定するわけではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。NSAIDの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどのCOX-2特異的阻害剤が挙げられる。
幾つかの実施形態において、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、限定するわけではないが、アセチルサリチル酸、いわゆるアスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリン、及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであることができる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。
追加の実施形態において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、又は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤である実施形態をも包含する。
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の抗炎症化合物が、抗モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はペキセリズマブなど）、TNFアンタゴニスト、例えばエンタネルセプト、又は抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
本発明の更に他の実施形態は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
式Ｉの開示の化合物は、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する場合、用語「抗癌剤」は癌を治療する目的のために癌患者に投与される任意の薬剤に関する。
上記の抗癌治療は単剤療法として施用することもでき、又は、本明細書中に開示の式Ｉの化合物に加えて、従来の外科療法又は放射線療法又は薬物療法を伴うこともできる。このような薬物療法、例えば、化学療法又は標的療法は、１種以上の、しかし好ましくは１種の下記抗癌剤を含むことができる：
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024)、VAL-0834)；
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
DNA変性剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1),3)；
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシン；
微小管変性剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン、テセタキセル；
代謝拮抗剤：例えば、アスパラギナーゼ3)、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール2),3)、トリメトレキサート；
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
ホルモン／アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスシルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1),3)；
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン；
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファミブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニンエステル、セジラニブ、アパチニブ4)、カボザンチニブS-リンゴ酸塩1),3)、イブルチニブ1),3)、イコチニブ4)、ブパルリシブ2)、シパチニブ4)、コビメチニブ1),3)、イデラリシブ1),3)、フェドラチニブ1)、XL-6474)；
光増感剤：例えば、メトキサレン3)、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
抗体：例えば、アレムツズマブ（alemtuzumab）、ベシレソマブ（besilesomab）、ブレンツキシマブベドチン（brentuximab vedotin）、セツキシマブ（cetuximab）、デノスマブ（denosumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、オファツムマブ（ofatumumab）、パニツムマブ（panitumumab）、リツキシマブ（rituximab）、トシツモマブ（tositumomab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ベバシズマブ（bevacizumab）、ペルツズマブ（pertuzumab）2),3)、カツマキソマブ（catumaxomab）、エロツズマブ（elotuzumab）、エプラツズマブ（epratuzumab）、ファルレツズマブ（farletuzumab）、モガムリズマブ（mogamulizumab）、ネシツムマブ（necitumumab）、ニモツズマブ（nimotuzumab）、オビヌツマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ（oregovomab）、ラムシルマブ（ramucirumab）、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ（tocilizumab）、ザルツムマブ（zalutumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、マツズマブ（matuzumab）、ダロツズマブ（dalotuzumab）1),2),3)、オナルツズマブ（onartuzumab）1),3)、ラコツモバブ（racotumomab）1)、タバルマブ（tabalumab）1),3)、EMD-5257974)、ニボルマブ（nivolumab）1),3)；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2)、インターフェロンα2a3)、インターフェロンα2b2),3)、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1),3)、組換えインターフェロンβ-1a4)；
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftiox）、イブリツモマブ チウキセタン（ibritumomab tiuzetan）、イオベングアンI123（iobenguane I-131）、プレドニムスチン（prednimustine）、トラスツズマブ エムタンシン（trastuzumab emtansine）、エストラムスチン（estramustine）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、オゾガマイシン（ozogamicine）、アフリベルセプト（aflibercept）、シントレデキン ベスドトクス（cintredekin besudotox）、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブ オゾガマイシン（inotuzumab ozogamicin）、ナプツモマブ エスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブ・モナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ（arcitumomab）1),3)、ビンタフォリデ（vintafolide）1),3)；
ワクチン：例えば、シプロイセル3)、ビテスペン3)、エメプピムト-S3)、オンコVAX4)、リンドペピムト3)、tro Vax4)、MGN-16014)、MGN-17034)；及び
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル（sipuleucel）3)、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イクサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドマイド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン4)、ピシバニール4)、レオリシン4)、レタスピマイシン塩酸塩1),3)、トレバナニブ2),3)、ビルリジン4)、カーフィルゾミブ1),3)、エンドスタチン4)、イムコゼル4)、ベリノスタット3)、MGN-17034)。
［1) Prop. INN（提案された国際一般的名称）;2) Rec. INN（推奨される国際一般的名称）; 3) USAN（米国仮名称）；4) INNなし）］。
別の態様において、本発明は、有効量の本発明に係る化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる有効成分の個別のパックからなるキットを提供する。キットは適切な容器、例えば、ボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含む。キットは、例えば、個別のアンプルを含み、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる有効成分を溶解した又は凍結乾燥した形態で含む。
本明細書中で使用する場合、用語「治療（処置）」、「治療（処置）する」及び「治療（処置）している」は、本明細書に記載のとおりの疾患もしくは障害又はその１つ以上の症状を逆転させ、緩和し、その発症を遅らせ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、治療は１つ以上の症状が発生した後に施される。他の実施形態では、治療は症状の非存在下で施される。例えば、治療は症状の発症前に（例えば、症状の履歴に照らして、及び／又は、遺伝的もしくは他の罹病性因子に照らして）、罹病性の個体に施される。治療は症状が解決した後も、例えば、その再発を防止又は遅らせるために継続される。
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて投与される。要求される正確な量は、対象の種、年齢及び一般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に様々に異なるだろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書中で使用する場合、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わされて又は同時に使用される薬剤及び医学分野で周知の同様の因子、を含む種々の要因に依存する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療すべき感染の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによって）、口腔的に、経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒト及び他の動物に投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg、好ましくは約1 mg/kg〜約50 mg/kg対象体重／日の用量レベルで、１日当たり１回以上、経口的又は非経口的に投与される。
特定の実施形態において、式(Ｉ)及び関連する式の化合物並びに他の有効成分の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態及びその重症度、製剤の性質及び投与方法をはじめとする多くの要因に依存し、そして治療している医師又は獣医師により最終的に決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、１日あたり0.1〜100 mg/kg受容個体（哺乳動物）体重の範囲であり、特に、典型的には、１日あたり１〜10 mg/kg体重の範囲である。このため、体重70 kgの成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常、70〜700 mgであり、ここで、この量は１日あたり個別用量として投与されてよく、又は、通常、合計１日量が同一になるように、１日あたりの一連の部分量（例えば、２、３、４、５又は６）として投与されてよい。その塩又は溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の分数として決定されうる。
特定の実施形態において、医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、該投与単位は、投与単位あたり所定の量の有効成分を含む。このような単位は、例えば、治療される疾患の状態、投与の方法及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgの本発明に係る化合物を含むことができ、又は、医薬製剤は投与単位あたりに所定の量の有効成分を含む投与単位の形態で投与されることができる。好ましい投与単位製剤は、上記のような１日量又は分割量、又は、有効成分の対応する分数を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は製薬技術分野において一般に知られている方法を用いて調製することができる。
経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステル並びにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料などの補助剤を含むこともできる。
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化される。無菌注射製剤は、また、１，３−ブタンジオール中の溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液剤、懸濁液剤又はエマルションである。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、U.S.P（米国薬局方）及び等張食塩水溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は、溶剤又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的には、任意の低刺激の固定油は合成モノ又はジ−グリセリドを含めて使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌捕集フィルターを通すろ過によって、又は、使用前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは水溶解度の小さい結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は次に結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、その化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって製造される。ポリマーに対する化合物の比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによって調製される。
直腸又は経膣投与用の組成物は好ましくは座薬であり、それは、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤もしくは担体、又は、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸内又は膣内で融解して、活性化合物を解放するような座薬ワックスと混合することにより調製することができる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤もしくは担体、及び／又は、a) デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、b) カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤、c) グリセロールなどの保水剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e) パラフィンなどの溶解遅延剤、f）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g) セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h) カオリン及びベントナイト土などの吸収剤、及び、i) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形は場合により緩衝剤を含む。
同様なタイプの固形組成物は、ラクトース（乳糖）並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使って軟カプセル及び硬カプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティングや製剤業界で周知である他のコーティングなどのコーティングやシェルを使って調剤することができる。それらは、場合により乳白剤を含み、そしてそれらが有効成分のみを放出する、又は好ましくは、場合により遅延型方式で、腸管の特定部位に優先的に放出するような組成のものであることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質とワックスが挙げられる。同様なタイプの固形組成物は、ラクトース並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使って、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用される。
活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤とともに混合することができる。このような剤形はまた、通常の慣例の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤製造用潤滑剤及び他の錠剤製造用補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、剤形は場合により緩衝剤を含む。剤形は場合により乳白剤を含み、また、それらが場合により遅延様式で、腸管の特定の部分においてのみ又はそこで優先的に、有効成分を放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチが挙げられる。有効成分は、薬学的に許容される担体、及び、必要な場合には、任意の必要な防腐剤又は緩衝剤とともに無菌状態で混合される。眼科用製剤、点耳薬及び点眼薬も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を貫通する化合物のフラックスを増大させるために使用されうる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は、ポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
一実施形態によると、本発明は、生物学的試料中のIRAK活性を阻害する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的試料を接触させる工程を含む方法に関する。
別の実施形態によると、本発明は、生物学的試料中のIRAK又はその変異体の活性をポジティブ様式で阻害する方法であって、本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と前記生物学的試料とを接触させる工程を含む方法に関する。
本発明の化合物は、IRAKの産生及びIRAKの相互作用に影響を与え、そしてそれにより影響を受けると考えられる多くの因子の評価を含むIRAKの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、開発を促進する重要な構造活性相関（SAR）情報を提供するので、IRAKと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。IRAKに結合する本発明の化合物は、生存細胞中、固定細胞中、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生物学的材料中などでIRAKを検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物を標識することにより、IRAKを発現する細胞を識別することができる。また、IRAKを結合するその能力に基づいて、本発明の化合物は、in situ染色、FACS（蛍光活性化細胞選別）、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）、ELISA（酵素結合免疫吸着アッセイ）などに、酵素精製に、又は、透過性細胞内でIRAKを発現する細胞を精製する際に使用することができる。本発明の化合物はまた、様々な医学研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することもできる。このような用途としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイの候補IRAK阻害剤の活性を定量するための校正（キャリブレーション）標準としての使用；ランダム化合物スクリーニング、すなわちIRAKリガンドの新規ファミリーを探索することにおける、ブロッキング試薬としての使用（化合物は現在特許請求されているIRAK化合物の再生を阻止するために使用することができる）；IRAK酵素との共結晶生成における使用（すなわち、本発明の化合物がIRAKに結合した化合物の結晶の形成を可能にし、Ｘ線結晶学による酵素／化合物構造の決定を可能にする）；他の研究及び診断用途（IRAKが好ましくは活性化され、又は、そのような活性化がIRAK阻害剤の既知量などに対して便利に校正される）；細胞中のIRAKの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイでの使用；及び、IRAK結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発が挙げられる。
本発明の化合物はそれ自体で施用され、及び／又は、治療効果の診断のための物理的測定と組み合わせて施用されうる。前記化合物を含む医薬組成物及びIRAK-媒介病態を治療するための前記化合物の使用は、ヒト又は動物のいずれかの健康状態の直接的かつ急速な改良を生じさせる、広域スペクトル治療のための有望で新規のアプローチである。本発明の経口バイオアベイラビリティのある、新規の活性化学物質は、患者にとっての簡便性と医師にとってのコンプライアンスを改良する。
式(Ｉ)の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は高い特異性と安定性、低い製造コスト、及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如が含められる再現性のある作用、及び、標的構造との確実でかつ安全な相互作用の基礎を形づくる。
用語「生物学的試料」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。
生物学的試料中のIRAK又はその変異体の活性の調節は、当業者に知られている種々の目的に有用である。このような目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的標本の保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
数、数字、範囲及び／又は量に関して本明細書中で用いる場合の「約」という用語は、好ましくは「およそ」及び／又は「ほぼ」を意味するものと意図される。それれの用語の意味は当業界で周知であり、好ましくはプラスマイナス（±）15％、特にプラスマイナス（±）10％の各々の数、数字、範囲及び／又は量の分散、偏差及び／又は変動を含む。
いずれの場合でも、数、数字、範囲及び／又は量に関して本明細書中で用いる場合の「約」という用語は、好ましくは、「およそ」及び／又は「ほぼ」を意味するものと意図される。それらの用語の意味は当業界で周知であり、少なくともプラスマイナス（±）５％の各々の数、数字、範囲及び／又は量の分散、偏差及び／又は変動を含む。
本明細書中で用いる場合の用語「障害」及び「疾患」は、当業界で周知でありかつ良く理解されている。本発明との関連では、それらは好ましくは同義語として使用され、よって本明細書中でそれらが使用される文脈が別のものを強く暗示しない限り、好ましくは相互に交換可能である。
医学的な状況では、例えば限定されないが、治療レジメン、投与スケジュール及び臨床試験の設計においては、患者、医療スタッフ及び／又は医師による使用の簡便性及び／又は容易性のため、並びに結果の信頼性及び／又は再現性のため、用語「週」／「１週」、「月」／「１か月」、及び／又は「年」／「１か年」は、グレゴリオ暦の定義からわずかな偏差を伴って使用することができる。本発明の経口的に生物利用性でかつ活性な新規化学的存在物は、患者にとっての簡便性と医師にとってのコンプライアンスを改善する。
よって、本発明との関連では、用語「週」又は「１週間」は、好ましくは約５日、約６日又は約７日の期間、より好ましくは約７日の期間を指す。
医学的状況では、用語「月」又は「１か月」は、好ましくは約28日、約29日、約30日又は約31日、より好ましくは約28日、約30日又は約31日の期間を指す。
医学的状況では、用語「年」又は「１か年」は、好ましくは約12か月の期間、又は約48、約50又は約52週間の期間、より好ましくは12か月又は約48週間もしくは約52週間の期間を指す。
本発明に従って特に好ましいのは、本明細書中に記載のような発明の主題（subject matter）であり、ここで２以上の好ましい、より好ましい、及び／又は特に好ましい実施形態、態様及び／又は主題の特徴が、１つの実施形態、態様及び／又は主題へと組み合わされる。好ましくは、本発明によれば、好ましい主題又は実施形態は、他の好ましい主題又は実施形態と組み合わせることができ；より好ましい主題又は実施形態は、他のあまり好ましくない又は更により好ましい主題もしくは実施形態と組み合わせることができ；特に好ましい主題又は実施形態は、他の同様に好ましい又は更により好ましい主題もしくは実施形態と組み合わせることができる。
〔実験の部〕
下記の実施例に示されるように、特定の例示的実施形態において、下記の一般手順に従って化合物が調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般的な方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載のこれらの化合物の各々の化合物及びサブクラス及び種の全てに適用することができることは理解されるであろう。
プロセス、スキーム及び実施例の以下の説明で使用される符号及び規則は、現代科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryで使用されるものと一致している。
別段の指示がない限り、すべての温度は℃（摂氏度）で表記される。
全てのNMR実験は、プロトンNMR用の400 MHzのBruker 400 BBFOプローブを装備したBruker Mercury Plus 400 NMR分光計上で、又はプロトンNMR用の300 MHzのBruker 300 BBFOプローブを装備したBruker Mercury Plus 300 NMR分光計上で、又はプロトンNMR用の400 MHzのBruker PABBO BB-1H/D Z GRDプローブを装備したBruker Avance III 400 NMR分光計上で記録した。最大に重水素化された溶剤は、典型的には0.03％〜0.05％ v/vのテトラメチルシランを含み、それを参照基準シグナルとして使用した（1Ｈと13Ｃの両方ともd 0.00に設定）。重水素化溶剤がテトラメチレンを含まない場合、発表されたガイドライン（J. Org. Chem. 62巻、21号、1997）に従って、残余の非重水素化溶剤ピークを参照シグナルとして使用した。化学シフトはppm（百万分の１、δ単位）で表わす。カップリング定数はヘルツ（Hz）単位である。分離パターンは見かけ上の多重項を記載し、s (一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)、qt (五重項)、brs (幅広の一重項)と指定される。
次の略語は、下記に使用される略語を指す。
ACN（アセトニトリル）；atm（大気圧）；BHT（ブチル化ヒドロキシトルエン）；BuLi（ブチルリチウム）；t-BuXPhos（2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3，4，5，6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル）；DCM（ジクロロメタン）；DEAD（ジエチルアゾジカルボキシレート）；DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）；℃（摂氏度）； DMF（ジメチルホルムアミド）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；eq（当量）；EtOAc（酢酸エチル）；g（グラム）；HATU（N-［(ジメチルアミノ)(3H-［1,2,3］トリアゾロ［4,5-b］ピリジン-3-イルオキシ)メチレン］-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩）；HPLC（高速液体クロマトグラフィー）；h（時）；m-CPBA（メタ-クロロ過安息香酸）；LC（液体クロマトグラフィー）；LDA（リチウムジイソプロピルアミン）； MeOH（メタノール）；min（分）；mL（ミリリットル）；mmol（ミリモル）； MS（質量分析）；NFSI（N-フルオロベンゼンスルホンイミド）；O/N（一晩）；PE（石油エーテル）；RT（室温）；TBDMS（tert-ブチルジメチルシリル）；TEA（トリエチルアミン）；TFA（トリフルオロ酢酸）；THF（テトラヒドロフラン）；TMS（トリメチルシリル）。
LC-MS分析は次の機器のいずれか１つにおいて実施した：
UFLC 20-ADシステムとLCMS 2020 MS検出器とからなる島津（SHIMADZU）社製LC-MS装置。カラム温度は40℃であった。ダイオードアレイ検出器は200〜400 nmでスキャンした。質量分析器は、ポジティブモード又はネガティブモードで動作されるエレクトロスプレーイオン源を装備した。質量分析器は、0.6秒のスキャン時間でm/z 90〜900に渡りスキャンした。
方法１：カラム：Phenomenex社製Kinetex（登録商標）3.0×50 mm 2.7μm；移動相Ａ：水／0.05％TFA、移動相Ｂ：ACN／0.05％TFA；流速: 1.5 mL/分；勾配（グラジエント）： 1.1分間で5％Ｂ→100％Ｂ、0.5分保持。
方法２：カラム：XBridgeTM C18、4.6×50 mm 3.5μm；移動相Ａ：水／5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：ACN；流速：1.5 mL/分；勾配：1.2分間で10％Ｂ→95％Ｂ、1.0分保持。
方法３：カラム：CORTECS（登録商標）C18 100Å、2.1×50 mm、2.7μm；移動相Ａ：水／0.1％FA、移動相Ｂ：アセトニトリル／0.1％FA；流速：1.0 mL/分；勾配：2.0分間で10％→100％Ｂ、0.6分保持。
方法４：カラム：Poroshell（登録商標）HPH-C18、3.0×50 mm、2.7μm；移動相Ａ：水／5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速1.3 mL/分；勾配：2.0分間で10％Ｂ→95％Ｂ、0.5分保持。
方法５：カラム：Shim-pack（登録商標）XR-ODS、3.0×50 mm、2.2μm；移動相Ａ：水／0.05％TFA、移動相Ｂ：ACN／0.05％TFA；流速：1.0 mL／分；勾配：2.2分間で5％Ｂ→100％Ｂ、1.0分保持。
Waters社製Aquity（登録商標）H、SQ検出器 (ESI)搭載。
方法６：XBridgeTM C8、3.5μm、4.6×50 mm 及び２移動相 (移動相Ａ：水＋0.1％TFA；移動相Ｂ：ACN＋0.1％TFA）。流速は2 mL/分であった。グラジエント法は、別記しない限り、0分：5％Ｂ；8分：100％Ｂ；8.1分：100％Ｂ； 8.5分：5％Ｂ；10分：5％Ｂ。
マイクロ波反応は、Biotage （登録商標）Initiator+マイクロ波シンセサイザ又は単一モードマイクロ波リアクタEmrysTM Optimiserを使って、当業界で既知の標準プロトコルを使って実施した。
本発明の化合物は、液相化学と固相化学の両プロトコルを使って又は液相・固相混合プロトコルを使って、幾つかの合成アプローチにより容易に入手可能な出発材料から調製した。特に断らない限り、ラセミ混合物として得られる本発明の化合物は、分離することで鏡像異性的に濃縮された混合物又は純粋な鏡像異性体（エナンチオマー）を提供することができる。
以下の実施例の記載に使用する市販の出発物質は、Sigma-Aldrich社又はFisher社から購入した。
中間体１：８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
工程１： ８−［(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ］−２−クロロキノリン
Figure 2021512867
ジクロロメタン（8 mL）中のTBDMSCl (1.8 g、11.7ミリモル、1.5当量）の溶液を、0℃に維持したDCM（30 mL）中の２−クロロキノリン−８−オール (1.43 g、7.8ミリモル、1.0当量）及びイミダゾール (1.084 g、15.6ミリモル、2.0当量）の溶液に滴下添加した。生じた溶液を25℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製 (EtOAc：PE； 1:15 →1:10の勾配)は、オフホワイト色固体として標記化合物を与えた (2.2 g、86％)。LC/MS (方法１): 純度95％ (254 nm); 294.1 ［M+H］。
工程２： ８−［(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ］−２−クロロキノリン−３−カルボン酸
Figure 2021512867
LDAの溶液 (THF中2 M溶液を5 mL、0.75ミリモル、1.5 当量) を、N2雰囲気下で-78℃に維持したTHF（20 mL）中の８−［(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ］−２−クロロキノリン（1 g、3.06ミリモル、1.0当量）の溶液に滴下添加した。反応混合物を-78oCで45分間攪拌した。二酸化炭素を加え、混合物を更に16時間攪拌した。次いでその反応混合物を5 mLの飽和NH4Cl溶液の添加によりクエンチングした。それを減圧濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー (MeOH:DCM； 1:50→1:10の勾配) により精製して、黄色固体として標記化合物を得た（890 mg; 77％）。LC/MS (方法１)：純度90％（254 nm）; 338.0［M+H］。
工程３：８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸
Figure 2021512867
MeOH（20 mL）中のNa (500 mg、21.3ミリモル、16当量）の溶液を0℃で30分間攪拌した後、８−［(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ］−２−クロロキノリン−３−カルボン酸（890 mg、2.4ミリモル、1.0当量）を添加した。次いで生じた溶液を80℃で３日間攪拌した。それを減圧濃縮し、残渣を水(5 mL)に再溶解した。その溶液のpH値を塩酸（12 M）の添加により７に調整し、沈殿をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥してオフホワイト色固体として標記化合物を得た（140 mg、24％）。LC/MS（方法１）: 純度90％ (254 nm)；219.9 ［M+H］。
工程４： ８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2021512867
DMF（5 mL）中の８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸 (130 mg、0.53ミリモル、1.0当量）、NH4Cl（38 mg、0.70ミリモル、1.3当量）、HATU（228 mg、0.59ミリモル、1.10当量）及びDIEA (106 mg、0.80ミリモル、1.5当量）の混合物をRTで16h攪拌した。次いでそれを水 (60 mL)で希釈し、DCM (3×15 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオフホワイト色固体として表記化合物を得た (120 mg、93％）。LC/MS (方法１): 純度90％ (254 nm)；218.9［M+H］。
中間体２：５−ヒドロキシ−３−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
工程１： ５−(ベンジルオキシ)−３−メトキシキノリン
Figure 2021512867
トルエン（100 mL）中のPd(OAc)2 (48 mg、0.20ミリモル、0.08当量)、t-BuXPhos (191.5 mg、0.43ミリモル、0.17当量)、Cs2CO3 (2.05 g、5.98ミリモル、2.4当量)、5-ブロモ-3-メトキシキノリン (Journal of Medicinal Chemistry, 56(18), 7396-7415, 2013中に記載の通りに調製；1.00 g、2.28ミリモル、1.00当量) 及びベンジルアルコール (5 mL、13.7 ミリモル、1当量)の混合物を、窒素雰囲気下で80℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物をRTに冷却し、減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (DCM:MeOH; 30:70)、白色固体として標記化合物を得た (400 mg、49％)。LC/MS (方法２): 純度74％(254 nm); 266.0［M+H］。
工程２：５−(ベンジルオキシ)−３−メトキシキノリン−１−イウム−１−オラート
Figure 2021512867
ジクロロメタン（10 mL）中の５−(ベンジルオキシ)−３−メトキシキノリン (370 mg、1.03ミリモル、1.0当量) 及びm-CPBA（375 mg、2.1 ミリモル、2.0当量）の溶液を、窒素雰囲気下25℃で3時間攪拌した。 次いでそれを水酸化カリウム (6 M溶液15 mL）で希釈し、DCM (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (EtOAc: PE; 3:1) 、オフホワイト色固体として標記化合物を得た（350 mg、95％）。LC/MS (方法２): 純度79％ (254 nm); 282.0［M+H］。
工程３： ５−(ベンジルオキシ)−２−クロロ−３−メトキシキノリン
Figure 2021512867
DCM（3 mL）中のPOCl3（818 mg、5.1ミリモル、1.2当量）の溶液を、0℃とアルゴン雰囲気下に維持したDCM (20 mL) 中の５−(ベンジルオキシ)−３−メトキシキノリン−１−イウム−１−オレート (1 g、3.2 ミリモル、1.0当量)の溶液に滴下添加した。DMF (0.4 mL)を加え、生じた混合物をRTで４時間攪拌した。次いで飽和炭酸ナトリウム溶液（30 mL）の添加により反応をクエンチングし、DCM (3回×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (EtOAc: P; 3:1) 、黄色固体として標記化合物を得た（1 g、94％)。LC/MS (方法２): 純度69％ (254 nm); 299.9［M+H］。
工程４： ５−(ベンジルオキシ)−３−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
Figure 2021512867
高圧反応釜に入れたDMF（2 mL）及びMeOH（20 mL）中の５−(ベンジルオキシ)−２−クロロ−３−メトキシキノリン (500 mg、1.31ミリモル、1.0当量)、トリエチルアミン(420 mg、3.94 ミリモル、3.0当量）及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (113 mg、0.13ミリモル、0.1 当量）の溶液を、CO雰囲気（7気圧）下で100℃に一晩（O/N）加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc: PE; 3:1)、オフホワイト色固体として標記化合物を得た（400 mg、74％）。LC/MS（方法２）：純度79％（254 nm）；324.1［M+H］。
工程５：５−ヒドロキシ−３−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル
Figure 2021512867
TFA（10 mL）中の５−(ベンジルオキシ)−３−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル（380 mg、0.93ミリモル、1.0当量)の溶液を、80℃で一晩（O/N）加熱した。生じた溶液を水（30 mL）で希釈し、DCM (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（MeOH: DCM、2:3)、黄色固体として標記化合物を得た (150 mg、60％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): 8.08 (s, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 4.00 - 3.99 (m, 6H); LC/MS (方法２): 純度87％ (254 nm); 324.1［M+H］。
中間体３： (３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−エチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン
工程１： (Ｓ)-３,３−ジメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−７,７a−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール
Figure 2021512867
n-BuLiの溶液 (THF中2.5 M溶液 167 mL、1.3当量）を、窒素雰囲気下で-25℃の温度に維持したTHF (500 mL)中のDIEA（63.4 mL、451ミリモル、1.4当量）の溶液にゆっくり添加した。その混合物をこの温度で30分間攪拌し、-70℃に冷却した後、THF（200 mL）中の (S)−３,３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン (50 g、322ミリモル、1.0当量）の溶液を添加した。TMSCl (57 mL、451ミリモル、1.4当量）を加え、混合物を更に１時間攪拌した後、10℃に温めた。それをこの温度でO/N攪拌し、減圧濃縮した。残渣を乾燥ヘキサン（3×200 mL）中に再懸濁し、３回濃縮して、黄色液体として標記化合物を得、それをそのまま次の工程に使用した。
工程２： (Ｓ)−３,３−ジメチル−１,７ａ−ジヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン
Figure 2021512867
THF（300 mL）中の(Ｓ)−３,３−ジメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−７,７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール (80 g、352ミリモル、1.0当量)、アリルメチルカーボネート (49 g、422ミリモル、1.2当量) 及びPd(OAc)2 (7.90 g、35. ミリモル、0.1当量) の溶液を、窒素雰囲気下で65℃に2時間加熱した。反応混合物をRTに放冷し、水 (1000 mL)中に注いだ。それをEtOAc (3×700 mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（PE:EtOAc、勾配 10:1→0:10）、薄黄色液体として標記化合物を得た (25 g、46％)。1H NMR (400 MHz CDCl3): 7.06-7.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。
工程３： (７Ｒ,７ａＳ)−７−エチル−３,３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン
Figure 2021512867
EtMgBrの溶液 (THF中の3 M溶液 109 mL、5.0当量）を、窒素雰囲気下で-10℃に維持したTHF（400 mL）中のCuBr.S(CH3)2 (33.6 g、163ミリモル、2.5当量)の溶液にゆっくり添加した。次いでその混合物を約-73℃に冷却した後、TMSCl (17.7 g、163ミリモル、20.6 mL、2.5当量)に続いて (Ｓ)−３,３−ジメチル−１,７ａ−ジヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン (10 g、65ミリモル、1.0当量）を添加した。それをRTで12時間攪拌し、NH4Cl (200 mL) に注ぎ、EtOAc (3×200 mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (PE: EtOAc、10:1→0:10の勾配）、薄黄色油として標記化合物を得た (5 g、42％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3)：4.34-4.31 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.73-3.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.92-0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程４：(６Ｒ,７Ｓ,７ａＳ)−７−エチル−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン
Figure 2021512867
LDA (THF中の2 M溶液 10.5 mL、1.2当量）を、窒素雰囲気下-78℃に維持したTHF（20 mL）中の(７Ｒ,７ａＳ)−７−エチル−３,３−ジメチル−テトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン (3.2 g、17.5ミリモル、1.0当量) の溶液に添加した。その混合物を１時間攪拌した後、THF（20 mL）中のNFSI (6.61 g、20.95ミリモル、1.2当量）の溶液を添加した。-78℃で1時間後、それを約10℃に温め、追加の12時間に渡り攪拌した。混合物をNH4Cl (100 mL) 中に注ぎ、EtOAc (3×300 mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (PE:EtOAc、10:1→0:10の勾配)、薄黄色油として標記化合物を得た (1.3 g、37％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.82-4.69 (dd, J1 = 51.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 3H)。
工程５： (６Ｓ,７Ｓ,７ａＳ)−７−エチル−６−フルオロ−３,３−ジメチル−テトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン
Figure 2021512867
LDA (THF中2 M溶液 8.95 mL、1.2当量）を、窒素雰囲気下-78℃に維持したTHF（30 mL）中の(６Ｒ,７Ｓ,７ａＳ)−７−エチル−６−フルオロ−３,３−ジメチル−テトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン (3.0 g、14.9ミリモル、1.0当量)の溶液に加えた。反応混合物を-78℃で１時間攪拌した後、THF（30 mL）中のBHT (9.85 g、44.7ミリモル、3.0当量)の溶液に添加した。次いでそれを-20℃に温め、5 mLの2N水性HCl溶液でクエンチングした。混合物を水（300 mL）で希釈し、EtOAc (3×300 mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（PE:EtOAc、10:1→0:10の勾配)、純白の固体としての標記化合物(1.2 g、40％)及び２つのエピマーの混合物（1.5 g）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5.31-5.16 (dd, J1 = 51.6 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 1H), 0.99-0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程６： (３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−エチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン
Figure 2021512867
ACN（3 mL）と水（0.3 mL）中の (６Ｓ,７Ｓ,７ａＳ)−７−エチル−６−フルオロ−３,３−ジメチル−テトラヒドロピロロ［１,２-ｃ］オキサゾール−５−オン(3.00 g、14.9ミリモル、1.0当量) 及びTFA (331μL、4.47ミリモル、0.3当量) の溶液を、65℃で3時間攪拌した。反応混合物を水 (50 mL)で希釈し、NaHCO3の添加によりpH＝8 に塩基性にした。それをDCM (3×100 mL) 及びEtOAc:ACN (10:1、6×100 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄黄色油として標記化合物を得た（2g、83％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.56 (s, 1H), 4.87-4.73 (dd, J1 = 58.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 3.76-3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.51 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.06-1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間体４：メタンスルホン酸(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2021512867
メタンスルホニルクロリド (30μL；0.42 ミリモル；1.50当量）を、窒素雰囲気下0℃に維持したDCM（0.9 mL）中の(３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−４−エチル−３−フルオロ−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン（45 mg; 0.28 ミリモル; 1.0 当量)とDIEA (0.10 mL; 0.56 ミリモル; 2.0当量) の溶液に添加した。次いで反応混合物をRTに温め、1時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液 (2 mL) で反応をクエンチングし、DCM (5mL)で抽出した。有機層をブライン（2 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体として標記化合物を得た（65 mg、97％）。LC/MS (方法４): 240.3［M+H］。
中間体５：メタンスルホン酸 (Ｓ)−４,４−ジフルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメチルエステル
Figure 2021512867
中間体５について記載したのと同様な手順に従って、ただし(Ｓ)−３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン（100 mg；0.66ミリモル；1.0当量）から出発して、褐色油として標記化合物を得た（128 mg、84％）。LC/MS (方法４): 230.2［M+H］。
中間体６：２−メトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ［１,７］ナフチリジン−３−カルボニトリル
工程１： (Ｅ)−３−(５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル)アクリル酸
Figure 2021512867
無水ピリジン（15 mL）中の３−ブロモ−２−メトキシピリジン−５−カルボキサルデヒド (3.75 g; 17.4ミリモル; 1.0 当量)を、マロン酸 (2.19 g; 21ミリモル; 1.2当量)及びピペリジン (0.86 mL; 8.68ミリモル; 0.5当量) で処理し、そして加熱して２時間還流させた (約100℃)。減圧下で溶媒を留去した。残渣を冷水 (50 mL)で処理し、0.5時間攪拌し、次いでAcOH (約1 mL) で酸性にし、pHを4.0付近に調整した。その懸濁液を約１時間激しく攪拌して固体を分散させ、次いで生成物をろ過により収集し、水で洗浄し、真空乾燥してオフホワイト色粉末として標記化合物を得た (3.64 g、81％）。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.96 (s, 3H)。UPLC/MS: 258 及び260［M+H］。
工程２： (Ｅ)−３−(５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル)アクリロイルアジド
Figure 2021512867
アセトン（55 mL）中の (Ｅ)−３−(５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル)アクリル酸 (3.64 g; 14.1ミリモル; 1.0当量) の攪拌溶液に、トリエチルアミン (1.97 mL; 14.1ミリモル; 1.0当量)を加え、混合物を-5℃に冷却した。温度を-5℃に維持しながら、クロロギ酸エチル (1.75 mL; 18ミリモル; 1.3当量) を滴下添加した。添加の終了後、混合物を同じ温度で更に約１時間攪拌した。水（5.5 mL）中のアジ化ナトリウム (1.38 g; 21.2ミリモル; 1.5当量)の溶液を、-5℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、約60分間攪拌した。それを水（50 mL）に添加することによりクエンチングし、室温で30分間攪拌した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物 (3.77 g、94％) をオフホワイト色固体として得、それをそのまま次の反応に使用した。
工程３：３−ブロモ−２−メトキシ−７Ｈ−［１,７］ナフチリジン−８−オン
Figure 2021512867
ジフェニルエーテル（16.3 mL）中の (Ｅ)−３−(５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−イル)アクリロイルアジド (3.27 g; 11.6ミリモル; 1.0当量) の溶液を、約230℃に予熱しておいたジフェニルエーテル (49 mL) とトリブチルアミン (2.75 mL; 11.6ミリモル; 1.0当量) の混合物に添加した。次いで反応混合物を同温度で１時間攪拌した。それを次いでRTに冷却し、ヘキサン (250 mL)中に注いだ。生じたスラリーを0℃に冷却し、30分間攪拌した。粗製沈殿物をろ過し、冷ヘキサン(250 mL) で洗浄し、乾燥して表記化合物（2.06 g）を得、それをそのまま次の工程に使用した。
工程４： ２−メトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−［１,７］ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2021512867
乾燥DMF（23.4 mL）中の３−ブロモ−２−メトキシ−７Ｈ−［１,７］ナフチリジン−８−オン（1.56 g; 6.12ミリモル; 1.0当量) 及びシアン化亜鉛（2.33 g; 19.9ミリモル; 3.25当量)の溶液を窒素で30分間脱気した後、Pd(PPh3)4 (1.06 g; 0.92ミリモル; 0.15当量)を添加した。次いで反応混合物を100℃に5時間加熱した。それを濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（DCM:MeOH; 10:1）により精製して、薄黄色固体として標記化合物 (326 mg, 26％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)。UPLC/MS（方法６）: 202［M+H］。
実施例１： ２−メトキシ−８−(５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)キノリン−３−カルボン酸アミド
Figure 2021512867
トルエン（1 mL）中のDEAD（80 mg、0.45ミリモル、1.21当量)の溶液を、窒素雰囲気下0℃に維持したトルエン（5 mL）中のトリフェニルホスフィン (120 mg、0.45ミリモル、1.21当量）、８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボキサミド (中間体１、90 mg、0.37ミリモル、1.00当量) 及び ５−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−２−オン（48 mg、0.41ミリモル、1.10当量) の溶液に滴下添加した。次いで反応混合物をRTに温め、110℃で２日間攪拌した。それを真空下で濃縮し、シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー (MeOH/DCM、1:15から1:10への勾配)により精製した。Prep-HPLC (18％→26％ACN／水-0.1％NH4OHの10分間勾配) による２回目の精製により、白色固体として標記化合物を得た (19 mg、16％)。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.65 (s, 1H), 7.90-7.68 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.03-3.91 (m, 1H), 2.8-02.65 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 2H)。LC/MS (方法４): 純度99％(254 nm); 316.2［M+H］。
実施例２：３−メトキシ−５−(５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)キノリン−２−カルボン酸アミド
工程１：３−メトキシ−５−［(オキソピロリジン−２−イル)メトキシ］キノリン−２−カルボン酸メチル
Figure 2021512867
実施例１に記載したのと同様な手順に従い、ただし５−ヒドロキシ−３−メトキシキノリン−２−カルボン酸メチル（中間体２、300 mg、1.22ミリモル、1.0当量）及び５−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−２−オン（237 mg、1.96ミリモル、1.6当量）から出発して、薄黄色固体として標記化合物を得た（100 mg、22％）。LC/MS (方法２)：純度90％（254 nm)； 331.1［M+H］。
工程２： ３−メトキシ−５−(５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)キノリン−２−カルボン酸アミド
Figure 2021512867
NH3/MeOH（7 M溶液 8 mL、19.7ミリモル）中の３−メトキシ−５−［(５−オキソピロリジン−２−イル)メトキシ］キノリン−２−カルボン酸メチル（110 mg、0.30ミリモル、1.0当量）の溶液を、窒素で予めパージした密封バイアル中で80℃にて4時間加熱した。減圧下で溶媒を留去した。残渣をMeOH中に懸濁し、ろ過し、乾燥して白色固体として標記化合物を得た（85 mg、88％）。mp: 266-268℃。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.21 (s,1H), 7.95 (m,2H), 7.69-7.45 (m,3H), 7.06 (m,1H), 4.25-4.01 (m,3H), 3.95 (s,3H), 2.41-2.11 (m,3H), 2.00-1.84 (m,1H)。LC/MS (方法５): 純度98％（254 nm); 316.1［M+H］。
実施例３：２−メトキシ−８−((Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)キノリン−３−カルボン酸アミド
Figure 2021512867
窒素雰囲気下で、炭酸セシウム(112 mg; 0.34ミリモル; 3.0当量)を、無水DMF（0.50 mL）中の８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸アミド(中間体１; 25 mg; 0.11ミリモル; 1.0当量) と(s)-(+)−５−ブロモメチル−２−ピロリジノン(20 mg; 0.11ミリモル; 1.0当量) の溶液に添加し、その混合物を50℃で4時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（1 mL）でクエンチングし、EtOH（3×3 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン(3 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。調製用HPLC (20→60％ACN／水-0.1％NH4OHの15分間の勾配) により、白色非晶質固体として標記化合物を得た（12 mg、33％）。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 17.3, 10.3, 8.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H); UPLC/MS (方法６): 純度100％ (254 nm); 316.2［M+H］。
実施例４： ８−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸アミド
Figure 2021512867
実施例３に記載のものと同様な手順に従い、ただし８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸アミド (中間体５; 50 mg; 0.23ミリモル; 1.0当量)及びメタンスルホン酸(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体４; 54.8 mg; 0.23ミリモル; 1.0当量)から出発して標記化合物を得た。調製用HPLC (20％→60％ACN/水-0.1％NH4OHの15分間の勾配)により、白色非晶質固体として標記化合物を得た (5.5 mg、7％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 53.2, 5.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 5H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。UPLC/MS (方法６): 純度93％(254 nm); 362［M+H］。
実施例５： ８−((Ｓ)−４,４−ジフルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸アミド
Figure 2021512867
実施例３に記載のものと同様様な手順に従い、ただし８−ヒドロキシ−２−メトキシキノリン−３−カルボン酸アミド (中間体１; 50 mg; 0.23ミリモル; 1.0当量)及びメタンスルホン酸(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメチルエステル (中間体５; 52.5 mg; 0.23ミリモル; 1.0当量)から出発して、標記化合物を得た。調製用HPLC (20→60％ ACN/水-0.1％NH4OHの15分間の勾配)により、白色非晶質固体として標記化合物を得た (10 mg、12％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.91 - 2.62 (m, 2H); UPLC/MS (方法６): 純度100％ (254 nm); 352［M+H］。
実施例６： ８−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)−２−メトキシ−［１,７］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド
工程１： ８−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)−２−メトキシ−［１,７］ナフチリジン−３−カルボニトリル
Figure 2021512867
実施例３に記載のものと同様な手順に従い、ただし２−メトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−［１,７］ナフチリジン−３−カルボニトリル(中間体６、57 mg; 0.28ミリモル; 1.0当量)及びメタンスルホン酸(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメチルエステル(中間体４、203 mg; 0.85ミリモル; 3.0当量）から出発して、標記化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製 (EtOAc：ヘキサン(1.5：10)からEtOAc/MeOH（10:1)への勾配）は、黄色固体として標記化合物を与えた(38 mg、39％)。1H NMR (Bruker 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 53.2, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 2.65 - 2.38 (m, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。UPLC/MS (方法６): 純度97％ (254 nm); 345［M+H］。
工程２： ８−((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)−２−メトキシ-［１,７］ナフチリジン−３−カルボン酸アミド
Figure 2021512867
DMSO（1.0 mL）中の８-((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イルメトキシ)−２−メトキシ−［１,７］ナフチリジン−３−カルボニトリル (9.0 mg; 0.03ミリモル; 1.0当量)の溶液を、炭酸カリウム(10.8 mg; 0.08ミリモル; 3.0当量) に続いて、30重量％の過酸化水素 (0.05 mL; 0.47ミリモル; 18当量)で処理した。その混合物を50℃で16時間加熱した。次いでそれをRTに冷却し、ろ過し、調製用HPLC (20〜60％のACN/水-0.1％NH4OHの15分間の勾配)により直接精製し、白色非晶質フォーム（0.6 mg、6％）としてＮ-アルキル化生成物（30％）と標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 53.2, 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.66 (dp, J = 12.7, 6.2, 5.6 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). UPLC/MS (方法６): 純度96％(254 nm); 363［M+H］。
実施例７：酵素アッセイ
IRAK1酵素アッセイ
IRAK1はヒト精製組み換え酵素(His-TEV-IRAK1 (194-712))である。このアッセイでは、IRAK-1がATPを加水分解しそして自己リン酸化する。IRAK-1阻害の測定は、ストレプトアビジンがコーティングされた384ウェルのFlashPlateTM (PerkinElmer社製 #SMP410A)中で実施した。His-TEV-IRAK-1 (15 ng/ウェル)、ATP (1μM、[33P]ATP 0.2μCi/ウェル)及びDMSO中の化合物（20μM〜1 nMの濃度範囲）又は対照（2％DMSO)を、アッセイ緩衝液: Hepes pH 7.0 50 mM、脂肪酸不含有BSA 0.1％、ジチオトレイトール(DTT) 2mM、MgCl2 10 mM、EGTA 0.5mM、Triton-X-100 0.01％の中で、30℃にて３時間インキュベートした。EDTAの添加によりキナーゼ反応を停止させた。上清を捨て、プレートを150 mM NaClで３回洗浄し、次いでMicrobeta社製TriluxTM リーダー中で放射能を測定した。
IRAK4酵素アッセイ
IRAK4はヒト精製組み換え酵素 (His-TEV-IRAK1 (194-712)）である。IRAK4はATPを加水分解し、自己リン酸化し、そしてセリン／トレオニン包括ペプチド基質 (STK: フランス国Bagnols/Cezeに拠点を持つCisBio International社からの61ST1BLC）をリン酸化する。IRAK-4 阻害は、ストレプトアビジンがコーティングされた384ウェルのFlashPlateTM (PerkinElmer社製 #SMP410A)中で実施した。His-TEV-IRAK4 (20 ng/ウェル)、ATP (2μM、[33P]ATP 0.25μCi/ウェル)、STK1-ビオチンペプチド (300 nM) 及びDMSO中の化合物（20μM〜1 nMの濃度範囲）又は対照（2％DMSO）を、アッセイ緩衝液： Hepes pH 7.0 50mM、脂肪酸不含有BSA 0.1％、ジチオトレイトール(DTT) 2 mM、MgCl2 10 mM、EGTA 0.5 mM、Tween-20 0.01％、MnCl2 5 mMの中で、30℃にて３時間インキュベートした。EDTAの添加によりキナーゼ反応を停止した。上清を捨て、プレートを150 mM NaClで３回洗浄し、次いで放射能をMicrobeta社製TriluxTMリーダー中で測定した。
* IC50が＞5μM
** IC50が1μM〜5μMの範囲
*** IC50が0.1μM〜1.0μMの範囲
**** IC50が＜0.1μM
NT＝試験せず
Figure 2021512867
 実施例８：細胞アッセイ
TLR7はヒトPBMCにおいてIL-6を誘導した
ヒトPBMCアッセイを機能評価アッセイの１つとして使用して、ヒト単核細胞（PBMC）でのTLR7誘発性IL-6分泌に対する、IRAK1及びIRAK4小分子阻害剤の活性をモニターした。ヒトPBMCを、健常志願者より得られた新鮮な又は凍結したバフィコート（白血球と血小板が富化された全血）から調製し、アッセイ培地（RPMI＋2％P/S／L-glu＋10％HI-FBS）中にまき、アッセイ培地中で、DMSO／培地中の化合物（25μM〜0.4 nMの濃度範囲）又は対照（0.25％DMSO）により37℃にて30分間前処理した。IRAK1及びIRAK4阻害剤での前処理後、PBMCをTLR7特異的リガンド (2 uM)で37℃にて一晩 (16〜18時間)感作した。インキュベーション後、上清を384ウェルのPE AlphaPlateTM-384 (6005350) に移し、そしてPerkin Elmer社製のIL-6 Alpha LISAキット (AL223C)を使ってIL-6を定量した。プレートをAlpha（登録商標）(Alpha：Amplified Luminescence Proximity Homogeneous Assay)テクノロジーを用いて、Envision（登録商標）プレートリーダー上で読み取った。化合物１、３、４及び５はこのアッセイでIC50＜500 nMを示した。
実施例９：医薬製剤
(A) 注射バイアル：2N塩酸を用いて、3 Lの再蒸留水中の本発明にかかる有効成分100 g及びリン酸水素二ナトリウム 5 gの溶液をpH 6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、5 mgの有効成分を含む。
(B) 坐薬：本発明にかかる有効成分20 gの混合物を、100 gの大豆レシチン及び1400 gのカカオバターと共に融解し、型に注ぎ、そして放冷する。各坐剤は20 mgの有効成分を含む。
(C) 液剤：液剤は、940 mLの再蒸留水中に、1 gの本発明にかかる有効成分、9.38 gのNaH2PO4・2 H2O、28.48 gのNa2HPO4・12 H2O及び0.1 gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1 Lにメスアップし、そして放射線滅菌する。この液剤は点眼薬の形で使用することができる。
(D) 軟膏：本発明にかかる有効成分500 mgを、無菌条件下でワセリン99.5 gと混合する。
(E) 錠剤：本発明にかかる有効成分1 kg、乳糖4 kg、ジャガイモでんぷん（ポテトスターチ）1.2 kg、タルク0.2 kg 及びステアリン酸マグネシウム0.1 kgの混合物を、各錠剤が10 mgの有効成分を含むような方法で常法により圧縮して錠剤を製造する。
(F) コーティング錠：前記例(E)と同様に錠剤を圧縮し、続いて常法によりショ糖、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカント及び着色剤のコーティングを施す。
(G) カプセル：本発明にかかる有効成分2 kgを、各カプセルが20 mgの有効成分を含むような方法で常法により硬ゼラチンカプセル中に装填する。
(H) アンプル：再蒸留水60 L中の本発明にかかる有効成分1 kgの溶液を滅菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封する。各アンプルは10 mgの有効成分を含む。
(I) 吸入スプレー：本発明にかかる有効成分14 gを、10 Lの等張NaCl溶液に溶解し、その溶液をポンプ機能を備えた市販のスプレー容器の中に移す。この溶液は口腔又は鼻腔中に噴霧することができる。１回の噴霧（約0.1 mL)は、有効成分約0.14 mgに相当する。
本明細書では本発明の様々な実施形態を記載しているが、基本的な例を変更して本発明の化合物と方法を使用する他の実施形態を提供できることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例示として与えられている特定の実施形態によってではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されたい。

Claims (20)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2021512867
     〔ここで
    ＸはＣＲ又はＮであり；
    Ｘ'はＣＲ又はＮであり；Ｘ又はＸ'の少なくとも１つがＮであり；
    ＹはＣＲ又はＮであり；
    Ｒ1はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
    Ｒ2はＣ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；あるいは
    Ｒ2は-(ＣＲ2)m−Ｃ3-10アリール、(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
    各Ｒ3は独立に、-Ｒ、ハロゲン、-ハロアルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＳＯ2Ｒ、-ＳＯＲ、-Ｃ(Ｏ)Ｒ、-ＣＯ2Ｒ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、-ＮＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)2、-ＮＲＳＯ2Ｒ又は-Ｎ(Ｒ)2であり；
    各Ｒは独立に、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；又は
    同一原子上の２つのＲ基が、それが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよく；
    ｍは１又は２であり；そして
    ｎは０、１、２又は３である〕
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＸがＮであり、Ｘ'がＣＨでありそしてＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣＨであり、Ｘ'がＮでありそしてＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＮであり、Ｘ'がＣＨでありそしてＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ1がＣ1-6脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1がＣ1-6脂肪族である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ2が(ＣＲ2)m−Ｃ3-10アリール、(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−５〜６員単環式ヘテロアリール環であり；その各々が場合により置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ2が(ＣＲ2)m−３〜８員飽和もしくは部分不飽和炭素環、又は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する(ＣＲ2)m−３〜７員の複素環式環であり；その各々が場合により置換されてよい、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ2が場合により置換されてよい(ＣＲ2)m−３〜８員飽和又は部分不飽和炭素環である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ2が
    Figure 2021512867
     から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記化合物が式Ｉ-ａの化合物
    Figure 2021512867
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式Ｉ-ｂの化合物
    Figure 2021512867
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式Ｉ-ｃの化合物
    Figure 2021512867
     である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 以下
    Figure 2021512867
     から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される補助剤、担体又はビヒクルとを含む、医薬組成物。
  16. 患者又は生物学的試料においてIRAK又はその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物、又はその生理学的に許容される塩を、前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させるステップを含む方法。
  17. 治療を必要とする患者においてIRAK媒介性疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記患者に投与するステップを含む方法。
  18. 前記疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリンD血症及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、子宮内膜症; 敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA（IL-1受容体アンタゴニストの欠乏症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び癌から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 対象において癌を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物、又はその生理学的に許容される塩を、前記対象に投与するステップを含む方法。
  20. 前記疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、及び多発性硬化症から選択される、請求項１８に記載の方法。
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