KR20210089656A - 알파-1 항트립신 조절제 - Google Patents

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이 시
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어풀 키르티 밴다레이지
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사이먼 기록스
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데니스 제임스 헐리
주니어 맥 아더 존슨
피터 존스
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레베카 제인 스웨트
티모티 루이스 태플리
스테펜 에이. 톰슨
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브래드 디. 맥스웰
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Abstract

알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 데 유용할 수 있는 신규한 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법 및 제조 방법.

Description

알파-1 항트립신 조절제
본 출원은 2018년 10월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/742,148호 및 2018년 11월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/768,662호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 통합된다.
본 개시는 알파-1 항트립신(AAT) 활성을 조절할 수 있는 화합물, 및 하나 이상의 이러한 화합물을 투여함으로써 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법을 제공한다.
AATD는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애이다. AATD 치료법이 개선되고 있지만, 현재로서는 완전한 치유책이 없다. AAT는 주로 간에서 생성되어 혈액 내로 분비된다. AAT는 염증 세포에 의해 분비되는 다수의 세린 프로테아제(특히 호중구 엘라스타아제[NE])를 억제하므로, 특히 염증 기간 동안 폐와 같은 기관을 프로테아제-유도 손상으로부터 보호한다.
AATD와 가장 흔히 연관된 돌연변이는 AAT 단백질을 암호화하는 SERPINA1 유전자에서 리신과 글루탐산(E342K)의 치환을 수반한다. Z 돌연변이로서 알려진 이러한 돌연변이는 번역된 단백질의 잘못 접힘을 초래하는데, 이는 세포 내에서 중합화되고 혈류 내로 분비되지 않는다. 결과적으로, Z 돌연변이(PiZZ)에 대해 동형접합성인 개체에서 순환하는 AAT 수준이 현저하게 감소되고; 돌연변이 Z AAT 단백질의 약 15%만이 정확하게 접히고 세포에 의해 분비된다. Z 돌연변이의 추가적인 중요성은, 분비된 Z-AAT가 야생형 단백질에 비해 활성을 감소시켰다는 것이며, 정상 항프로테아제 활성의 경우 40% 내지 80%를 감소시켰다(미국 흉부 학회/유럽 호흡기 학회, Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900; 및 Ogushi 등의 J Clin Invest. 1987;80(5):1366-74).
중합화된 Z-AAT 단백질이 간세포 내에 축적되면 세포독성이 초래하는데, 이는 추후에 간경화증 또는 간암의 원인이 될 수 있고, 환자의 12%에서 신생아 간 질환을 초래할 수 있다. 이러한 축적은 자발적으로 사라질 수 있지만, 소수의 소아에서 치명적일 수 있다. 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하고, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 한 형태인 폐기종을 초래한다. 이러한 효과는 PiZZ 개체에서 심하게 나타나며, 일반적으로는 중년기에 나타나 삶의 질 저하시키고 수명을 단축(평균 68세)시킨다(Tanash 등의 문헌[Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1663-9). 이 효과는 흡연자인 PiZZ 개체에서 가장 두드러지며, 수명을 훨씬 더 단축시킨다(58세). Piitulainen 및 Tanash, COPD 2015;12(1):36-41. PiZZ 개체는 임상적으로 관련된 AATD 폐 질환을 가진 개체의 대부분을 차지한다. 따라서, AATD에 대한 추가적이고 효과적인 치료제가 필요하다.
가벼운 형태의 AATD는 SZ 돌연변이로 알려진 돌연변이와 관련이 있으며, 이는 임상적으로 유의한 폐 질환을 초래하지만 간 질환을 초래하지는 않는다. Fregonese 및 Stolk, Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16. ZZ 돌연변이와 마찬가지로, SZ 돌연변이를 가진 대상체에서 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하며, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여, 특히 흡연자에서 폐기종을 초래할 수 있다.
유의한 폐 또는 간 질환이 발병했거나 발병 징후를 보이는 AAT 결핍 개체에 대한 현재의 표준 치료는 증강 요법(augmentation therapy) 또는 효소 대체 요법이다. 증강 요법은 손실된 AAT를 증가시키기 위해 풀링되고 정제된 인간 혈장 단백질 농축물을 투여하는 것을 포함한다. 혈장 단백질의 주입은 생존률을 개선하거나 폐기종 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났지만, 까다로운 병태에 대해서도 증강 요법이 일반적으로 충분한 것은 아니다. 유사하게, 효소 대체 요법은 질환의 진행을 지연시키는 데 유망한 것으로 나타나지만, 투여된 약물의 2%만이 폐에 도달한다. 또한, 대체 효소 요법은 치료를 위한 매주 방문을 필요로 한다. 따라서, AATD에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료제에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
본 발명의 일 양태는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물뿐만 아니라 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제공하며, 이들은 AATD의 치료에 사용될 수 있는 것들이다. 예를 들어, 식 I의 화합물은 다음과 같이 도시될 수 있으며:
Figure pct00001
,
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00004
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 또는
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00005
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00006
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00007
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된다(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨). 예를 들어, 식 II의 화합물은 다음과 같이 도시될 예시될 수 있으며:
Figure pct00008
(II)
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) A 및 B는 N 및 C-X 1 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
(ii) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(iii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iv) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00011
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00012
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vi) 1개 이하의
Figure pct00013
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00014
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된다(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
예를 들어, 다음과 같이 도시될 수 있는 식 III의 화합물:
Figure pct00015
(III),
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00018
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00019
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00020
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00021
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
본 발명의 일 양태에서, 식 I, II, 및 III의 화합물은 화합물 1~215뿐만 아니라 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택되며, 이들은 AATD의 치료에 사용될 수 있는 것들이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 AATD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 상기 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물과 적어도 하나의 추가 활성제를 동일한 약학적 조성물로서 투여하거나 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물과 적어도 하나의 추가 활성제를 동일한 약학적 조성물로서 투여하거나 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게, 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 재조합 AAT이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물과 적어도 하나의 추가 활성제를 동일한 약학적 조성물로서 투여하거나 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 재조합 AAT이다.
또한, AAT를 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 AAT의 조절을 필요로 하는 대상체에게, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 상기 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 염, 또는 중소소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AAT를 조절하는 상기 방법은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 상기 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 염, 또는 중소소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
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도 1은 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 2는 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 19F MAS(자기 각 회전) 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 TGA 열분석도(thermogram)를 도시한다.
도 5는 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 6은 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 화합물 32의 결정질 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 8은 화합물 32의 결정질 형태 A의 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 화합물 32의 결정질 형태 A의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 화합물 32의 결정질 형태 A의 TGA 열분석도를 도시한다.
도 11은 화합물 32의 결정질 형태 A의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 12는 화합물 32의 결정질 형태 A의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 화합물 32의 결정질 형태 B의 XRPD 스펙트럼을 도시한다.
도 14는 화합물 32의 결정질 형태 B의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 화합물 32의 결정질 형태 B의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 16은 화합물 32의 결정질 형태 B의 TGA 열분석도를 도시한다.
도 17은 화합물 32의 결정질 형태 B의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 18은 화합물 32의 결정질 형태 C의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 19는 화합물 32의 결정질 형태 C의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 20은 화합물 32의 결정질 형태 C의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 21은 화합물 32의 결정질 형태 C의 TGA 열분석도를 도시한다.
도 22는 화합물 32의 결정질 형태 C의 열분석도를 도시한다.
도 23은 화합물 32의 결정질 형태 C의 IR 스펙트럼을 도시한다.
도 24는 화합물 32 에탄올 용매화물의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 25는 화합물 32 에탄올 용매화물의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 26은 화합물 32 에탄올 용매화물의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 27은 화합물 32 에탄올 용매화물의 TGA 열분석도를 도시한다.
도 28은 화합물 32 에탄올 용매화물의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 29는 화합물 32 모노 HCl 염의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 30은 화합물 32 모노 HCl 염의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 31은 화합물 32 헤미 HCl 염 헤미 수화물의 습식 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 32는 화합물 32 헤미 HCl 염 헤미 수화물의 공기 건조 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 33은 화합물 32 헤미 HCl 염 헤미 수화물의 진공 건조 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 34는 화합물 32 헤미 HCl 헤미 염 수화물의 TGA 열분석도를 도시한다.
도 35는 화합물 32 헤미 HCl 헤미 염 수화물의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 36은 화합물 32의 비정질 형태의 습식 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다.
도 37은 화합물 32의 비정질 형태의 DSC 열분석도를 도시한다.
도 38은 화합물 32의 비정질 형태의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 39는 화합물 32의 비정질 형태의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다.
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AAT"는 알파-1 항트립신 또는 이의 돌연변이를 의미하며, 이에는 Z 돌연변이와 같은 AAT 유전자 돌연변이가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "Z-AAT"는 Z 돌연변이를 갖는 AAT 돌연변이를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "돌연변이(mutations)"는 SERPINA1 유전자(AAT를 암호화하는 유전자)에서의 돌연변이, 또는 유전자 서열의 변형이 AAT 단백질에 미치는 효과를 지칭할 수 있다. "SERPINA1 유전자 돌연변이"는 SERPINA1 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, "AAT 단백질 돌연변이"는 AAT 단백질의 아미노산 서열의 변경을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 유전자 결함 또는 돌연변이, 또는 일반적으로 유전자 내 뉴클레오티드의 변화는, 해당 유전자로부터 번역된 AAT 단백질에 돌연변이를 초래한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "동형접합체"인 환자는 각각의 대립유전자 상에서 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, PiZZ 유전자형을 갖는 환자는 AAT 단백질에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합체인 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AATD"는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애인 알파-1 항트립신 결핍증을 의미한다.
본 개시의 화합물을 지칭할 때의 용어 "화합물(compound)"은, 분자의 구성 원자 사이에서 동위원소 변이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 입체이성질체의 집합체(예를 들어, 라세미체의 집합체, 시스/트랜스 입체이성질체의 집합체, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 집합체)로서 달리 명시되지 않는 한, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 해당 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서, 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위 이성질체(isotopologue)도 함유하게 된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시의 화합물 중 이러한 동위 이성질체의 상대적인 양은 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약의 동위원소 순도, 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 동위원소의 혼입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. "임의 치환된(optionally substituted)"이라는 문구는 "치환된 또는 미치환된(substituted or unsubstituted)"이라는 문구와 상호 교환적으로 사용된다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된(substituted)"은 용어 "임의로(optionally)"가 선행하는지 여부와 상관없이, 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 지정된 군으로부터 선택된 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것들이다.
용어 "동위 이성질체(isotopologue)"는 화학 구조가 본 개시의 특이적 화합물과 그 동위원소 조성에 있어서만 상이한 종을 지칭한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소로 수소가 치환된 것, 또는 13C 또는 14C로 탄소가 치환된 것을 제외하고, 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 상기 구조의 모든 이성질체 형태, 예를 들어, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 기하학적(또는 입체) 이성질체, 예컨대 (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 입체 이성질체를 포함하는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하학적 및 입체적 혼합물은 본 개시의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "호변이성질체(tautomer)"는 평형으로 함께 존재하는 화합물의 2개 이상의 이성질체 중 하나를 지칭하며, 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 쉽게 상호 교환된다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체 둘 다를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중수소화된 유도체(deuterated derivative)"는 기준 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 중수소 원자("D")로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 화합물을 지칭한다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 일부 천연 동위원소 풍부함이 발생한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 본원에 기술된 중수소화된 유도체의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 "중수소화된 유도체"에 대한 참조가 이루어질 때, 적어도 하나의 수소는 그의 천연 동위원소 풍부도(통상적으로 약 0.015%임)를 훨씬 초과하는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 중수소화된 유도체는 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500개(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000개(75% 중수소 혼입), 적어도 5500개(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000개(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3개(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7개(97% 중수소 혼입), 또는 적어도 6600개(99% 중수소 혼입)의 동위원소 풍부화 인자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "동위원소 풍부 계수"는 특정 동위원소의 동위원소성 풍부함과 천연 풍부함 간의 비율을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "지방족"은 직쇄(비 분지형) 또는 분지형의, 치환되거나 비치환된 탄화수소 사슬(완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유함); 또는 단환 또는 이환 탄화수소(완전히 포화되거나, 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 방향족은 아님)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 1 내지 20개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 4개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 3개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 비제한적인 예는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 이들의 하이브리드, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬, 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 지환족 기는 시클로알킬, 이환 시클로알킬(예를 들어, 데칼린), 노르보닐이나 [2.2.2]바이시클로-옥틸과 같은 가교된 이환알킬, 또는 아다만틸과 같은 가교된 삼환을 포함한다.
용어 "시클로알킬", "카보사이클", "지환(cycloaliphatic)", 또는 "환형 알킬"은 스피로환 또는 단환 C3-8 탄화수소, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 C8-14 탄화수소를 지칭하지만, 이는 방향족은 아니며, 여기서 상기 이환 고리 시스템 내의 개별 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬" 또는 "헤테로지방족"은 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 지방족 기를 의미한다. 헤테로지방족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있고, 환형 또는 비환형일 수 있으며, "헤테로사이클"기, "헤테로시클릴"기, "헤테로시클로지방족"기, 또는 "헤테로시클릭"기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 직쇄(즉, 비분지형), 하나 이상의 포화 단위를 함유하는 분지형, 치환되거나 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 단환 탄화수소 또는 이환 탄화수소(본원에서 "환형 알케닐"로 지칭됨)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클로지방족", 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 단환, 이환, 또는 삼환 고리 시스템을 의미한다. 일부 구현예에서, "헤테로고리"기, "헤테로시클릴"기, "헤테로시클로지방족"기, 또는 "헤테로시클릭"기는, 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3개 내지 14개의 고리 구성원을 가지며, 시스템의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐의 경우), 또는 NR+(N-치환된 피리디닐의 경우)를 포함함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하며, 여기서 산소 원자와 황 원자가 2개의 탄소 원자 사이에서 연결되는 경우, 알킬기의 하나의 탄소는 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자로 각각 치환된다. "환형 알콕시"는 적어도 하나의 알콕시기를 포함하지만 방향족은 아닌 단환, 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 탄화수소를 지칭한다. 환형 알키옥시기의 비제한적인 예는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥타닐, 및 옥세파닐을 포함한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 알킬 또는 알콕시를 의미하며, 경우에 따라, 이는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 할로알킬의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, 또는 퍼할로알킬, 예컨대 -CF2CF3을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노기로 치환되거나 이를 함유하는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노"는 일차, 이차 또는 삼차 아민인 기를 지칭한다.
용어 "알킬설폭시드"는 상기 알킬기의 탄소가 설폭시드기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. "환형 알킬설폭시드"는 하나 이상의 알킬설폭시드를 함유하지만 방향족은 아닌 단환 탄화수소 또는 이환 탄화수소를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설폭시드"는 2개의 탄소 원자에 부착되는 설피닐(즉, -S(O)-)을 의미한다.
용어 "알킬설핀아미드"는 상기 알킬기의 탄소가 설핀아미드기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설핀아미드"는 황 원자가 아민기에 독립적으로 부착되고 탄소에 부착되는 -S(O)-를 지칭한다.
용어 "알킬설포닐"은 상기 알킬기의 탄소가 설포닐기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설포닐"은 -S(O)2-를 지칭하며, 여기서 황은 탄소에 부착되고 상이한 탄소에도 부착된다.
용어 "알킬설폰아미드"는 상기 알킬기의 탄소가 설폰아미드기에 의해 치환되거나 이로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "설폰아미드"는 -S(O)2-를 지칭하며, 여기서 황은 아민기에 부착되고 탄소에도 부착된다.
용어 "알킬아미드"는 상기 알킬기의 탄소가 아미드로 치환되는 알킬기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아미드"는 아민기에 부착되고 탄소에도 부착되는 카보닐(즉, -C(O)-)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소"기는 =O를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"기 또는 "니트릴"기는 -C≡=N을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시"기는 -OH를 지칭한다.
"터트" 및 "t-"는 각각 3차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방향족 기" 또는 "방향족 고리"는 [4n+2] p 궤도 전자로 이루어진 탈국지화된 pi 전자 궤도를 갖는 접합된 평면형 고리 시스템을 함유하는 화학 기를 지칭하며, 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 방향족 기의 비제한적인 예는 아릴기 및 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 "아릴알킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환, 이환, 및 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 이하에서 본원에서 정의된 바와 같이 헤테로아릴 고리 시스템을 또한 지칭한다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐 고리를 포함한다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬"이나 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5개 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환, 이환, 및 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템 내의 각 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴(아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함함)기 또는 헤테로아릴(헤테로아릴알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함함)기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
알킬기, 또는 비방향족 헤테로환 고리는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다.
질소 함유기를 위한 유용한 보호기(예: 아민기)의 예는, 예를 들어, t-부틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 벤질 카바메이트(Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아미드를 포함한다. 이러한 아민 보호기를 추가하는 방법(일반적으로 "보호"로 지칭되는 과정) 및 제거하는 방법(일반적으로 "탈보호"로 지칭되는 과정)은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨) 및 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)에서 이용할 수 있다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 용매의 예는 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 다이클로로메탄 또는 "염화메틸렌"(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토니트릴(MeCN), 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸 설폭시드(DMSO), 아세트산메틸(MeOAc), 아세트산에틸(EtOAc), 헵탄, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 터트-부틸 아세테이트(t-BuOAc), 이소프로필 알코올(IPA), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-Me THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), 터트-부탄올, 다이에틸 에테르(Et2O), 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE), 1,4-다이옥산, 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 염기의 예는 1,8-다이아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 칼륨 터트-부톡시드(KOtBu), 나트륨 터트-부톡시드(NaOtBu), 나트륨 터트-아밀레이트(NaOt-Amyl), 탄산칼륨(K2CO3), N-메틸모폴린(NMM), 트리에틸아민(Et3N; TEA), 다이이소프로필-에틸 아민(i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 및 메톡시드나트륨(NaOMe; NaOCH3)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화합물의 염은 산과 상기 화합물의 염기성 기(예: 아미노 작용기), 또는 염기와 상기 화합물의 산성 기(예: 카복실 작용기) 사이에서 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 구성요소를 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 수용자에게 투여 시, 본 개시의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge 등의 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 기술되어 있는 것들이다. 예를 들어, 상기 문헌의 표 1은 다음의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00022
적절한 산으로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 염; 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 염; 및 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르트산염(aspartate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 중황산염(bisulfate), 붕산염(borate), 부티르산염(butyrate), 캠퍼산염(camphorate), 캠퍼설폰산염(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 이글루콘산(digluconate), 도데실황산염(dodecylsulfate), 에탄설폰산염(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵톤산염(glucoheptonate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글루콘산염(gluconate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설폰산염(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이온산염(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴 황산염(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈설폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate), 운데카노산염(undecanoate), 발레르산염(valerate)의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 이황화 수소(hydrogen bisulfide), 염산(hydrochloric acid), 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 하이드로요오드산(hydroiodic acid), 황산(sulfuric acid), 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산을 비롯하여, 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 바이타르타르산(bitartaric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 베실산(besylic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 포름산(formic acid), 글루탐산(glutamic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 젖산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 파라-브로모페닐설폰산(para-bromophenylsulfonic acid), 탄산(carbonic acid), 숙신산(succinic acid), 구연산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 및 아세트산(acetic acid)과 같은 유기산뿐만 아니라 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 모노수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프르산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-l, 6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 설폰산염, 크실렌 설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 구연산염, 젖산염, β-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 만델산염, 및 기타 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성된 것들, 및 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것들을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 고려한다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 적절한 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적인 예는 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 적절한 비제한적인 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 “환자(patient)” 및 “대상체(subject)”는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 “유효 투여량(effective dose)” 및 “유효량(effective amount)”은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 원하는 효과(예: AATD 또는 AATD의 증상을 개선하는 것, AATD의 중증도 또는 AATD의 증상을 완화시키는 것, 및/또는 AATD 또는 AATD의 증상의 발병률 또는 발생률을 감소시키는 것)를 생성하기 위해 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료(treatment)” 및 이의 동의어는 대상체에서 AATD 또는 이의 증상을 개선하는 것, 대상체에서 AATD 또는 이의 증상의 발병을 지연시키는 것, 또는 대상체에서 AATD의 중증도 또는 이의 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 “치료” 및 이의 동의어는: 간 및/또는 비장 기능의 개선, 황달의 완화, 폐 기능의 개선, 폐 질환 및/또는 폐 악화(예를 들어, 폐기종)의 완화, 피부 질환(예를 들어, 괴사성 지방층염)의 완화, 아동의 성장 증가, 식욕 개선, 및 피로 감소를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도에 있어서의 개선 또는 이를 완화시키는 것은 당업계에 공지되어 있거나 후속하여 개발되는 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
용어 “약(about)” 및 “대략(approximately)”은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다.
식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 중 임의의 하나 이상 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 AATD의 치료를 위해 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1~215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물이 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물이 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 1일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물이 1일 3회 투여된다.
식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 중 임의의 하나 이상 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체가 AATD의 치료를 위한 AAT 증강 요법 또는 AAT 대체 요법과 병용 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “AAT 증강 요법”은 혈액에서 순환하는 알파-1 항트립신 수준을 증가시키기 위해 건강한 인간 공여자의 혈액 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)을 사용하는 것을 지칭한다. “AAT 대체 요법”은 재조합 AAT를 투여하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체의 10 mg 내지 1500 mg, 100 mg 내지 1800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 400 mg 내지 2500 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1-215로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체의 10 mg 내지 1500 mg, 100 mg 내지 1800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2000 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다.
당업자는, 화합물의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 관련된 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 등량이라는 것을 인식할 것이다. 화합물, 호변이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 중수소화된 유도체의 개시된 양이 기준 화합물의 유리 염기 형태에 기초한다는 것을 주목한다. 예를 들어, “식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 10 mg”은 10 mg의 식 (I)의 화합물, 및 식 (I)의 화합물 10 mg과 등량인 식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “주변 조건(ambient condition)”은 실온, 개방 대기 조건, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “결정질 형태(crystalline form)” 및 “형태(Form)”는 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 상호 교환적으로 지칭한다. 결정질 형태들은, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 고상 핵 자기 공명(SSNMR), 시차주사 열량측정(DSC), 동적 증기 수착(DVS), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “화합물 ([Y])의 결정질 형태[X]” 및 “화합물 ([Y])의 [약학적으로 허용 가능한] 염의 결정질 형태[C]”는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, SSNMR, 시차주사 열량측정(DSC), 동적 증기 수착(DVS), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있는 고유한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 신규한 결정질 형태는 하나 이상의 특정된 2-θ 값(° 2θ)에서 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “용매화물(solvate)”은 본 개시의 화합물의 하나 이상의 분자, 및 결정 격자에 혼입된 용매(들)의 하나 이상의 분자를 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 포함하는 결정 형태를 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 “수화물(hydrate)”로서 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “SSNMR”은 고상 핵 자기 공명의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. 샘플에 존재하는 임의의 자기 활성 동위원소에 대한 SSNMR 스펙트럼은 주변 조건에서 기록될 수 있다. 저분자 활성 약학적 성분을 위한 활성 동위원소의 전형적인 예는 1H, 2H, 13C, 19F, 31P, 15N, 14N, 35Cl, 11B, 7Li, 17O, 23Na, 79Br, 및 195Pt를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “XRPD”는 X-선 분말 회절의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. XRPD 패턴은 투과 또는 반사 기하학적 구조에 있어서의 주변 조건에서 회절계를 사용하여 기록될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “X-선 분말 회절도”, “X-선 분말 회절 패턴”, “XRPD 패턴”은 세포 좌표 상의 신호 강도에 대한 (가로 좌표 상의) 신호 위치를 도표화하는, 실험적으로 수득한 패턴을 상호 교환적으로 지칭한다. 비정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 넓은 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있고, 이들 신호 각각은 …도 2θ(° 2θ)에서 측정했을 때의 이들의 각도 값에 의해 식별되며, “…도 2-θ에서의 신호”, “…의 [a] 2-θ 값(들)에서의 신호” 및/또는 “…로부터 선택된 적어도 …2-θ 값(들)에서의 신호”로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 “신호(signal)” 또는 “피크(peak)”는 계수(count)로서 측정된 강도가 국지적인, XRPD 패턴의 지점을 지칭한다. 당업자는, XRPD 패턴 내의 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중첩될 수 있고, 예를 들어 육안으로는 명백하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 실제로, 당업자는 당업계에서 인식된 일부 방법이 리트벨트 정제(Rietveld refinement)와 같은 패턴으로 신호가 존재하는지 여부를 결정할 수 있고 이에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “...도 2-θ에서의 신호”, “...의 [a] 2-θ 값[]에서의 신호”, 및/또는 “...로부터 선택된 적어도 ...2-θ 값(들)에서의 신호”는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 지칭한다.
각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위 내에 있다. 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2도 2-θ, 각도 값 - 0.2도 2-θ, 또는 이들 2개의 단부 지점(각도 값 +0.2도 2-θ 및 각도 값 -0.2도 2-θ) 사이의 임의의 값일 수 있다.
용어 “신호 강도(signal intensities)” 및 “피크 강도(peak intensities)”는 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 상호 교환적으로 지칭한다. 상대 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 분포되지 않음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “... 2-θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도”는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “비정질(amorphous)”은 분자의 위치에서 긴 범위 순서를 갖지 않는 고형분 물질을 지칭한다. 비정질 고형분은 일반적으로 분자가 무작위 방식으로 배열되는 초냉방된 액체이므로, 잘 정의된 배열, 예를 들어 분자 패킹이 없고, 장거리 순서가 없다.
예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절도에서 두드러지는 특징적 신호(들)를 갖지 않는 고형 물질이다(즉, XRPD에 의해 결정했을 때 결정질이 아님). 대신에, 하나 이상의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 이의 회절도에 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고형분의 특징이다. 비정질 물질 결정질 물질의 회절도의 비교는, 예를 들어, US 2004/0006237을 참조한다. 또한, 비정질 물질의 13C NMR 및 19F NMR 스펙트럼에서의 신호 폭은 결정질 물질의 13C NMR 및 19F NMR 스펙트럼에서의 것보다 일반적으로 실질적으로 더 넓다.
본원에서 사용되는 바와 같이, X-선 분말 회절도는 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 “[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다”. “실질적 유사도”를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 XRPD 회절도에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도(본원에서 2-θ도(o 2θ)로 지칭됨)에서의 신호 최대값이 보고된 2θ 값±0.2도 값(당업계에서 인지된 편차)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, SSNMR 스펙트럼은 2개의 스펙트럼에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 “[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다”. “실질적 유사도”를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 SSNMR 스펙트럼에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 SSNMR 스펙트럼(ppm 단위)에서의 신호 최대값이 보고된 값±0.2 ppm 값(당업계에서 인지된 편차)을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 형태는, 정량적 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 결정질 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 90% 이상을 차지하는 경우, “실질적으로 순수”하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 95% 이상을 차지하는 경우, “실질적으로 순수”하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 99% 이상을 차지하는 경우, “실질적으로 순수”하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “DSC”는 시차주사 열량측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “TGA”는 열중량 (Thermo Gravimetric 또는 thermogravimetric) 분석의 분석 방법을 지칭한다.
II. 화합물 및 조성물
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I의 화합물:
Figure pct00023
(식 I),
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체이며; 식 중
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨); 및
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
옥소기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00024
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00025
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00026
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된다(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자로 완성됨).
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 II의 화합물:
Figure pct00027
(식 II)
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체이며; 식 중
(i) A 및 B는 N 및 C-X 1 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
(ii) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(iii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iv) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00030
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00031
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vi) 1개 이하의
Figure pct00032
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00033
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택된다(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
일부 구현예에서, R 0 은 헤테로아릴 고리로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 0 은 페닐이다.
일부 구현예에서, R 0 은 1 내지 2개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 1 내지 2개의 치환기는 할로겐 및 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 0 은 불소 및/또는 메틸기로 치환된다.
일부 구현예에서, R 1 은 C1-C3 선형 및 분지형 알킬기, 및 C4-C6 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C6 환형 알킬기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R 1 은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00034
일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 적어도 하나는 질소이다. 일부 구현예에서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 2개는 질소이고, 다른 하나는 탄소 및 질소로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III 중 어느 하나의 화합물
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
이의 호변이성질체, 이러한 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체이며, 식 중
R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , A, 및 n은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 것이고,
R 34 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
R 35 및 R 36 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되거나; R35 및 R36은 이들이 결합되는 N 원자와 합쳐져, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
R 41 은 H, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(예를 들어, Me, Et, 및 i-Pr)로부터 선택되고;
L 1 은 다음으로부터 선택되고:
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, L 1 의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되며, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
(i) m이 0인 경우, q는 적어도 1이고;
(ii) q가 0인 경우, m는 적어도 1이며;
t는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, p는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
(i) t가 0인 경우, p는 적어도 2이고;
(ii) p가 0인 경우, t는 적어도 2이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 표 1에 도시된 화합물 1-215로부터 선택된다. 표 1의 화합물에서의 물결선(즉,
Figure pct00040
)은 2개의 원자 사이의 결합을 도시하며, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 또는 (E)/(Z) 이성질체와 같은 분자의 집합에 대한 혼합 입체화학의 위치를 나타낸다. 표 1의 화합물에서의 원자에 인접한 별표(예:
Figure pct00041
)는 분자 중 미할당된 단일 입체이성질체의 입체형성 중심을 나타낸다. 탄소 원자 옆에 있는 우물정자(#)는 탄소 원자가 13C로 치환됨을 나타낸다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
본 발명의 일부 구현예는 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물의 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 규소(silicon)로 치환된 규소 유도체(silicon derivatives)이다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 붕소(boron)로 치환된 붕소 유도체(boron derivatives)이다. 일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물로부터 선택된 화합물에서 적어도 하나의 탄소 원자가 인(phosphorus)으로 치환된 인산염 유도체(phosphate derivatives)이다. 규소, 붕소, 및 인의 일반적인 특성이 탄소의 특성과 유사하기 때문에, 규소, 붕소, 또는 인으로 탄소를 치환하면 원래의 탄소 함유 화합물과 유사한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 유도체는 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물로부터 선택된 화합물에서 하나의 탄소 원자가 규소로 치환된 규소 유도체이다. 다른 구현예에서, 2개의 탄소 원자가 규소로 치환되었다. 규소로 치환된 탄소는 비방향족 탄소일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 215에서와 같이, 터트-부틸 모이어티의 4차 탄소 원자는 규소로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 규소 유도체는 중수소로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄소가 규소로 치환된 터트-부틸 모이어티의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물 1-215 또는 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물로부터 선택된 화합물의 규소 유도체는 헤테로환 고리에 혼입된 실리콘을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물의 예시적인 규소 유도체는 다음 화합물을 포함한다:
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 및
Figure pct00068
.
일부 구현예에서, 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물의 예시적인 붕소 유도체는 다음 화합물을 포함한다:
Figure pct00069
및
Figure pct00070
.
일부 구현예에서, 화합물 1-215 또는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II 및 III의 화합물의 예시적인 인산염 유도체는 다음 화합물을 포함한다:
Figure pct00071
,
Figure pct00072
, 및
Figure pct00073
.
화합물의 고형분 형태
일부 구현예에서, 화합물 32는 비정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 32는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 32는 결정질 형태 A, 결정질 형태 B, 결정질 형태 C, 화합물 32 일염산염, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물, 화합물 32 에탄올 용매화물, 또는 전술한 것 중 임의의 2개 이상의 혼합물의 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물 32는 결정질 형태 A 및 결정질 형태 C로 이루어진 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 1% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 2% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 5% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 10% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 15% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 20% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 25% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 30% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 35% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 45% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 50% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 55% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 60% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 65% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 70% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 75% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 80% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 85% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 90% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 95% 내지 99% 결정질 형태 A로 이루어진다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 1% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 2% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 5% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 10% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 15% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 20% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 25% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 30% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 35% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 45% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 50% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 55% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 60% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 65% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 70% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 75% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 80% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 85% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 90% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 95% 내지 99% 결정질 형태 C로 이루어진다.
일부 구현예에서, 화합물 32는 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 60% 내지 99.9% 결정질 형태 A 및 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 0.1% 내지 40% 결정질 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 70% 내지 95% 결정질 형태 A 및 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 5% 내지 30% 결정질 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 결정질 고형분은 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 80% 내지 90% 결정질 형태 A 및 결정질 고형분 화합물 32의 총 중량에 대해 10% 내지 20% 결정질 형태 C를 포함하는 결정질 고형분이다.
일부 구현예에서, 화합물 32는 결정질 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 32는 실질적으로 순수한 결정질 형태 A의 형태이다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 도 7에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 10.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 5개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 6개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 7개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 8개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 9개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 10개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 11개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 12개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 13개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 14개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 15개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 16개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 17개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 18개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 적어도 19개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 20.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2의 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 2개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 3개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 4개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 5개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 6개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 7개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 8개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 9개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 10개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 11개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 12개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 13개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 14개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 15개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 29.3 ± 0.2, 28.8 ± 0.2, 24.7 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 21.9 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 28.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 10.2 ± 0.2의 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 다음을 특징으로 하는 단일 결정 단위 셀을 갖는다:
Figure pct00074
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32를 실질적으로 순수한 결정질 형태 A로 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A로 본질적으로 이루어지는 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 도 11에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 234℃에서 융점을 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 137.1 ± 0.2, 131.4 ± 0.2, 121.7 ± 0.2, 107.6 ± 0.2, 및 98.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 137.1 ± 0.2, 131.4 ± 0.2, 121.7 ± 0.2, 107.6 ± 0.2, 및 98.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 137.1 ± 0.2, 131.4 ± 0.2, 121.7 ± 0.2, 107.6 ± 0.2, 및 98.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 137.1 ± 0.2, 131.4 ± 0.2, 121.7 ± 0.2, 107.6 ± 0.2, 및 98.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 137.1 ± 0.2, 131.4 ± 0.2, 121.7 ± 0.2, 107.6 ± 0.2, 및 98.8 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 A는 -109.8 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 B가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 실질적으로 순수한 형태이다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 도 13에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 13. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 7.8 ± 0.2, 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 2개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 4개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 5개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 6개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 7개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 8개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 9개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 10개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 11개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 11개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 21.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 20.3 ± 0.2, 9.9 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 23.4 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 및 27.6 ± 0.2의 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 B를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32를 실질적으로 순수한 결정질 형태 B로 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 B로 본질적으로 이루어지는 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 도 17에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다. 17. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 246℃에서 융점을 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 7개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 8개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 9개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 10개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 11개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 12개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 13개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 14개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 15개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 16개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 17개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 18개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 -112.0 ± 0.2 및/또는 -117.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 B는 -112.0 ± 0.2 및 -117.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 C가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 실질적으로 순수한 형태이다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 도 18에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 18. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 13.1 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 및 18.1 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 2개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 3개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 4개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 5개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 6개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 7개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 8개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 9개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 10개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 11개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 12개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 13개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2의 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 하나의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 2개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 3개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 4개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 5개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 6개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 7개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 8개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 9개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 10개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 11개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 12개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2의 2-θ 값에서 신호를 갖고, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2로부터 선택된 2-θ 값에서 적어도 13개의 추가 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 28.7 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 25.0 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 및 15.6 ± 0.2의 2-θ에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 다음을 특징으로 하는 단일 결정 단위 셀을 갖는다:
Figure pct00075
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32를 실질적으로 순수한 결정질 형태 C로 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 C로 본질적으로 이루어지는 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 도 22에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다. 22. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 239℃에서 융점을 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 7개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 8개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 9개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 10개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 11개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 -109.3 ± 0.2 및/또는 -112.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 형태 C는 -109.3 ± 0.2 및 -112.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C는 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 및 20.3 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물은 도 5에 도시된 것과 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물은 237℃에서 융점을 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C는 140.1 ± 0.2, 137.2 ± 0.2, 131.5 ± 0.2, 121.8 ± 0.2, 107.7 ± 0.2, 및 98.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C는 140.1 ± 0.2, 137.2 ± 0.2, 131.5 ± 0.2, 121.8 ± 0.2, 107.7 ± 0.2, 및 98.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C는 140.1 ± 0.2, 137.2 ± 0.2, 131.5 ± 0.2, 121.8 ± 0.2, 107.7 ± 0.2, 및 98.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C는 140.1 ± 0.2, 137.2 ± 0.2, 131.5 ± 0.2, 121.8 ± 0.2, 107.7 ± 0.2, 및 98.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물은 -109.7 ± 0.2 및/또는 -112.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물은 -109.7 ± 0.2 및 -112.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염은 둘 이상의 고상 형태를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염은 도 29에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 29. 일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염 1은 17.8 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 및 23.8 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염은 9.3 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 17.8 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 및 23.8 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염은 다음을 특징으로 하는 단결정 단위 셀을 갖는 단결정질 형태이다:
Figure pct00076
일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염은 도 30에 도시된 적어도 하나의 DSC와 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다. 30. 일부 구현예에서, 화합물 32 일염산염은 약 226℃에서 적어도 하나의 흡열 피크를 갖고 약 245℃에서 적어도 하나의 흡열 피크를 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 둘 이상의 고상 형태를 포함하는 결정질 고형분이다. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 실질적으로 순수한 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 도 31에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 31. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 6.2 ± 0.2, 8.8 ± 0.2, 및 16.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 6.2 ± 0.2, 8.8 ± 0.2, 및 16.4 ± 0.2, 및 25.9 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 도 32에 도시된 것과 실질적으로 유사한 공기 건조 후 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 32. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 도 33에 도시된 것과 실질적으로 유사한 진공 건조 후 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 33. 일부 구현예에서, 진공 건조 후의 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 6.2 ± 0.2, 8.8 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 19.8 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 및 24.5 ± 0.2로부터 선택된 적어도 4개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 공기 건조 후 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 다음을 특징으로 하는 단결정 단위 셀을 갖는 단결정질 형태이다:
Figure pct00077
일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 도 35에 도시된 적어도 하나의 DSC와 실질적으로 유사한 DSC를 특징으로 한다. 35. 일부 구현예에서, 화합물 32 헤미 염산염 헤미 수화물은 250℃에서 융점을 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 도 24에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 24. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 9.8 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 및 24.1 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 다음을 특징으로 하는 단결정 단위 셀을 갖는다:
Figure pct00078
일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 도 28에 도시된 것과 실질적으로 DSC를 특징으로 한다. 28. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 248℃에서 융점을 갖는 DSC를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 6개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 7개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 8개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 9개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 10개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 11개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 12개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 -112.0 ± 0.2 및/또는 -115.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32 에탄올 용매화물은 -112.0 ± 0.2 및 -115.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 32는 비정질 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 비정질 형태는 146.5 ± 0.2 및/또는 120.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 비정질 형태는 146.5 ± 0.2 및 120.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 32의 비정질 형태는 -113.3 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III 및 화합물 1-215로부터 선택된 어느 하나의 식에 따른 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III, 및 화합물 1-215로 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
본 개시의 약학적 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것; 즉, 본원에 기술된 약학적 조성물이 적어도 하나의 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 대안적으로, 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제를 포함하는 조성물과 별도의 조성물로서 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나, 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 1-215로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제를 포함하는 조성물과 별도의 조성물로서 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나, 이후에 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21판, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 약학적 조성물은 AATD를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 임의의 화합물로부터 선택된 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서 Z 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
본 발명의 또 다른 양태는 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 알파-1 항트립신을 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 적어도 하나의 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법은, 상기 알파-1 항트립신을 화합물 1-215로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
III. 화합물의 제조
본원에 개시된 모든 일반 화학식, 준 일반 화학식, 및 특정 화합물의 화학식은 본 발명의 일부로 간주된다.
A. 식 I의 화합물
본 발명의 화합물은 표준 화학 지침에 따라 제조되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 합성 반응식 전반에 걸쳐, 및 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 12-2, II, 및 III의 화합물, 화합물 1-215, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하기 설명에 있어서, 다음의 약어가 사용된다:
약어
BrettPhos Pd G4 = 다이시클로헥실-[3,6-다이메톡시-2-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스판;메탄설폰산;N-메틸-2-페닐아닐린;팔라듐
CBzCl = 클로로포름산벤질
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMA = 다이메틸 아세트아미드
DMAP = 다이메틸아미노 피리딘
DME = 다이메톡시에탄
DMF = 다이메틸포름아미드
DMSO = 다이메틸 설폭시드
DTBPF = 1,1′-비스(다이-터트-부틸포스피노)페로센
EtOAc = 아세트산에틸
HATU = [다이메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-다이메틸-암모늄 (6불화인 이온)
IPA = 이소프로필 알코올
MeOH = MeOH
MP-TMT 소거제 수지 = 2,4,6-트리머캅토트리아진(TMT)의 수지 결합 등가물인 거대 다공성 폴리스티렌-결합 트리머캅토트리아진.
MTBE = 메틸터트-부틸 에테르
NMM = N-메틸 모폴린
NMP = N-메틸 피롤리딘
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물
PTSA = p-톨루엔설폰산 1수화물
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos Pd G3 = (2-다이시클로포스피노-2′,6′-다이메톡시바이페닐) [2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설폰산염
T3P = 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
TBAF = 불화 테트라부틸암모늄
tBuXPhos Pd G1 = 클로로[2-(다이-터트-부틸포스피노)-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 또는 t-BuXPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
tBuXPhos Pd G3 = [(2-다이-터트-부틸포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설폰산염
tBuXPhos Pd G4 = 다이터트-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;다이클로로메탄;메탄설폰산염;N-메틸-2-페닐-아닐린 팔라듐(II)
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로피란
TMSS = 트리스(트리메틸실릴)실란
XPhos Pd G1 = (2-다이시클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트리이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 염화물 또는 (XPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
일부 구현예에서, 식 I의 화합물, 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법은 아래 반응식 1에 도시된 바와 같이 식 I-1의 화합물, 호변이성질체, 염, 또는 이들의 유도체를 탈보호 시약과 반응시키는 단계를 포함한다(여기서, 모든 변수는 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같음):
Figure pct00079
Z1, Z2, 또는 Z3 중 적어도 하나가 질소인 경우, 보호기(PG)가 사용된다. 일부 구현예에서, PG는 t-부틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc) 벤질 카바메이트(Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아미드로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 질소 원자의 탈보호 반응을 위한 것들이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응식 1에 도시된 반응은 금속 수산화물(예: NaOH 또는 KOH)과 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식 1에 도시된 반응은 수소 공급원(예: H2) 및 수소화 촉매(예: 탄소 부착 Pd)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식에 도시된 반응은 수화물 공급원(예: SiEt3H) 및/또는 금속 촉매(예: Pd 또는 Pt)의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 염, 또는 중수소화된 유도체를 제조하는 방법은 식 I-2의 화합물 또는 이의 염을 알킬화제, 아실화제, 아미노화제, 시안화제, 및/또는 설폰화제와 반응시켜 식 I-1의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 상기 방법은 식 I-2의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 식 I-2a의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된 바와 같이, 상기 방법은 식 I-2a의 화합물을 알킬화제, 아실화제, 아미노화제, 및/또는 설핀화제와 반응시켜 식 I-1의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00080
반응식 2에 도시된 R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , X 1 , X 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , n, 및 PG 기는 전술한 식 (I) 및 I-1에 따라 기술된 기로부터 선택된다. Y는 할로겐(예를 들어, I, Br, 또는 Cl)으로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 헤테로아릴 고리의 알킬화 반응, 아미노화 반응, 시안화 반응, 카보닐화 반응, 할로겐화 반응, 및/또는 설폰화 반응을 위한 것들이 식 I-2 또는 I-2a의 화합물로부터 식 I-1의 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된, 식 I-2의 화합물로부터 화학식 I-2a의 화합물을 생성하는 반응은 할로겐화제(예: N-요오드숙신이미드)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된, 식 I-2의 화합물로부터 식 I-1의 화합물을 생성하는 반응은 알킬화 시약(예: 알데히드, 케톤, 또는 아세탈), 산(예: TFA 또는 메탄설폰산), 및/또는 환원제(예: 트리에틸실란)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 반응에 이어서 수소화 시약(예: 탄소 부착 팔라듐 및 수소 가스 상)의 존재 하에 수소화가 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식 2에 도시된, 식 I-2 또는 I-2a의 화합물로부터 식 I-1의 화합물을 생성하는 반응은 아미노화 시약(예: 아민 함유 분자 또는 아미드 함유 분자, 및 금속 촉매), 시안화 시약(예: N-시아노-4-메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드), 카보닐화 시약(예: 일산화탄소 및 BINAP-PdCl2), 및/또는 설폰화 시약(예: 나트륨 메탄설피네이트)의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 반응식 3에 도시된 바와 같이, 식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 염, 또는 중수소화된 유도체를 제조하는 방법은 식 I-3의 화합물 또는 이의 염을 보호 시약과 반응시켜 식 I-2의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며:
Figure pct00081
여기서, 반응식 3에 도시된 모든 변수 및 PG는 식 (I) 및 I-1에 대해 전술한 바와 같이 정의된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 질소 원자의 보호 반응을 위한 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응식 3에 도시된 반응은 질소 보호 시약(예: 벤질 클로로포르메이트(Cbz-Cl) 또는 다이-터트-부틸 다이카보네이트 무수물(boc 무수물))의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 반응식 4에 도시된 바와 같이, 식 I의 화합물, 호변이성질체, 염, 및 이의 중수소화된 유도체를 제조하기 위한 방법은, 내부 알킨 아민 결합에 의해 식 I-4의 화합물 또는 이의 염을 변환시켜 식 I-3의 화합물, 이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함하며:
Figure pct00082
여기서, 반응식 4에 도시된 모든 변수는 식 (I)에 대해 전술한 바와 같이 정의된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 알킨 아민 결합을 위한 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응식 4에 도시된 반응은 극성 용매(예: DMSO, MeOH, 또는 AcOH)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식 4에 도시된 반응은 열이 가해진 상태로 수행된다.
일부 구현예에서, 반응식 5에 도시된 바와 같이, 식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 염, 및 중수소화된 유도체를 제조하는 방법은 식 I-5의 화합물 또는 이의 염을 식 I-6의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 I-4의 화합물, 이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함하며:
Figure pct00083
여기서, 반응식 5에 도시된 변수는 식 (I)에 대해 전술한 바와 같이 정의되고, Y 1 은 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)이다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아민 결합을 위한 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응식 5에 도시된 반응은 아민 결합 시약(예: 2-다이-터트-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필바이페닐 Pd G1 (tBuXPhos Pd G1))의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식 5에 도시된 반응은 염기(예: 나트륨 t-부톡시드)의 존재 하에 수행된다.
일부 구현예에서, 반응식 6에 도시된 바와 같이, 식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 염 및 중수소화된 유도체를 제조하는 방법은 식 I-7의 화합물 또는 이의 염을 식 I-8의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 I-5의 화합물, 이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 생성하는 단계를 포함하며:
Figure pct00084
여기서, 반응식 6에 도시된 모든 변수는 식 (I)에 대해 전술한 바와 같이 정의되고;
Y 1 및 Y 2 는 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택되며;
E 1 은 수소 또는 트리메틸실릴이다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 알킨 결합을 위한 것들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응식 6에 도시된 반응은 결합 시약(예: CuI 또는 Pd(PPh3)2Cl2)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응식 6에 도시된 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 수행된다.
B. 식 (1-6), (3-4), (3-5), (3-6), (4-3), (5-3), (6-4), (7-4), (8-4), (12-1), 및 (12-2)의 화합물
반응식 7은 식 1-6 및 1-7의 화합물, 이의 호변이성질체, 염, 및 중수소화된 유도체를 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00085
여기서, 반응식 7에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 (I)에 대해 정의된 바와 같고;
Y 1 및 Y 2 는 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택되고;
PG 1 은 벤질옥시카보닐과 같은 아민 보호기이며;
E 1 은 수소 또는 트리메틸실릴이다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 알킨 결합을 위한 것들이 식 1-1의 화합물 및 식 1-2의 화합물을 식 1-3의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 결합 시약(예: CuI 또는 Pd(PPh3)2Cl2)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아민 결합을 위한 것들이 식 1-3의 화합물 및 식 1-4의 화합물을 식 1-5의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 아민 결합 시약(예: 2-다이-터트-부틸포스피노-2’,4’,6’-트리이소프로필바이페닐 Pd G1 (tBuXPhos Pd G1))의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: 나트륨 t-부톡시드)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 알킨 아민 결합을 위한 것들이 식 1-5의 화합물을 식 1-6의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 극성 용매(예: DMSO, MeOH, 및 AcOH)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태로 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 수소 원자의 보호 반응을 위한 것들이 식 1-6의 화합물을 식 1-7의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 질소 보호 시약(예: 벤질 클로로포르메이트(Cbz-Cl), 다이-터트-부틸 다이카보네이트 무수물(boc 무수물), 또는 3,4-다이하이드로-2H-피란)의 존재 하에 수행된다.
반응식 8은 식 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 및 2-6의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00086
여기서, 반응식 8에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고;
Y 3 은 할로겐(예: I, Br, 또는 Cl)이고;
R 32 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되며;
R 33 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리의 할로겐화 반응을 위한 것들이 식 1-6의 화합물을 식 2-2의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 할로겐화 시약(예: N-요오드숙신이미드)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 할로겐화물의 설폰화 반응을 위한 것들이 식 2-2의 화합물을 식 2-3의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 설폰화 시약(예: 나트륨 메탄설피네이트)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 할로겐화물의 카보닐화 반응을 위한 것들이 식 2-2의 화합물을 식 2-5의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 카보닐화 시약(예: 일산화탄소 및 BINAP-PdCl2)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 2-5의 화합물을 식 2-6의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH 또는 NaOH)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리의 시안화 반응을 위한 것들이 식 1-6의 화합물을 식 2-4의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 시안화 시약(예: N-시아노-4-메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드)의 존재 하에 수행된다.
반응식 9는 식 3-3, 3-4, 3-5, 및 3-6의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00087
여기서, 반응식 9에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 (I)에 대해 정의된 바와 같고;
PG 1 은 벤질옥시카보닐과 같은 아민 보호기이고;
F 1 은 아세탈 보호기(예: Me)이며;
R 34 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리와의 알돌 반응을 위한 것들이 식 1-7의 화합물 및 식 3-2의 화합물을 반응시켜 식 3-3의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 산(예: 메탄설폰산)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 트리에틸실릴의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 올레핀의 수소화 반응을 위한 것들이 식 3-3의 화합물을 반응시켜 식 3-4의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 수소화 시약(예: H2, 및 탄소 부착 Pd)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 3-4의 화합물을 식 3-5의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 3-3의 화합물을 식 3-6의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH)의 존재 하에 수행된다.
반응식 10은 식 4*?*3의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00088
여기서, 변수 R 0 , R 1 , R 3 은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고; R 35 및 R 36 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되거나; R 35 및 R 36 은 이들이 결합되는 N 원자와 합쳐져, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 카복실산으로부터 아미드를 형성하기 위한 것들이 식 2-6의 화합물 및 식 4-2의 화합물을 반응시켜 식 4-3의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 아미드 결합 시약(예: HATU)의 존재 하에 수행된다.
반응식 11은 식 5*?*3의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00089
여기서, 반응식 11에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , n, 및 고리 A는 반응식 11에 도시된 변수 R0, R1, R3, n, 및 고리 A는 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고, Y 3 은 할로겐(예: I, Br, 및 Cl)이다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 N-함유 고리를 아릴 할로겐화물과 결합시키기 위한 것들이 식 2-2의 화합물 및 식 5-2의 화합물을 반응시켜 식 5-3의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 결합 시약(예: CuI, N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민, 및 K3PO4)의 존재 하에 수행된다.
반응식 12는 식 6*?*4의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00090
여기서, 반응식 12에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고;
PG 1 은 벤질옥시카보닐과 같은 아민 보호기이고;
L 1 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
R 37 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(예: Me, Et, 및 i*?*Pr)로부터 선택되며;
R 41 은 H, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기(예: Me, Et, 및 i*?*Pr)로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리와의 알돌 반응을 위한 것들이 식 1-7의 화합물 및 식 6-2의 화합물을 반응시켜 식 6-3의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 산(예: 메탄설폰산)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 질소 보호기의 탈보호화 및 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 6-3의 화합물을 식 6-4의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH)의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 수소화 시약(예: H2, 및 탄소 부착 Pd)의 존재 하에 수행된다.
반응식 13은 식 7-3 및 7-4의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00091
여기서, 반응식 13에 도시된 변수 R 0, R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고;
PG 1 은 벤질옥시카보닐과 같은 아민 보호기이고;
m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
(i) m이 0인 경우, q는 적어도 2이고;
(ii) q가 0인 경우, m는 적어도 2이며;
t는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, p는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
(i) t가 0인 경우, p는 적어도 2이고;
(ii) p가 0인 경우, t는 적어도 2이며;
R 38 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리와의 알돌 반응을 위한 것들이 식 1-7의 화합물 및 식 7-2의 화합물을 반응시켜 식 7-3의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 산(예: 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 질소 보호기의 탈보호화 및 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 7-3의 화합물을 식 7-4의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH)의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 수소화 시약(예: H2, 및 탄소 부착 Pd)의 존재 하에 수행된다.
반응식 14는 식 8-3 및 8-4의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00092
여기서, 반응식 14에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고;
PG 1 은 벤질옥시카보닐과 같은 선택된 아민 보호기이고;
m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
(i) m이 0인 경우, q는 적어도 2이고;
(ii) q가 0인 경우, m는 적어도 2이며;
R 39 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리와의 알돌 반응을 위한 것들이 식 1-7의 화합물 및 식 8-2의 화합물을 반응시켜 식 8-3의 화합물를 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 산(예: 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 질소 보호기의 탈보호화 및 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 8-3의 화합물을 식 8-4의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH)의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 수소화 시약(예: H2, 및 탄소 부착 Pd)의 존재 하에 수행된다.
반응식 15는 식 9*?*3의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00093
반응식 15에서, Y 4 및 Y 5 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고; R 40 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리의 요오드화 반응을 위한 것들이 식 9-1의 화합물을 식 9-2의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 요오드화 시약(예: N-요오드숙신이미드)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 할로겐화물 고리와의 금속-촉매화 결합 반응을 위한 것들이 식 9-2의 화합물을 식 9-3의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 유기금속 시약(예: 다이메틸 아연)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 촉매(예: Pd(dppf)2Cl2)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태로 수행된다.
반응식 16은 식 10*?*3의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00094
여기서, 반응식 16에 도시된 변수 R0 및 R 1 은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리의 플루오르화를 위한 것들이 식 10-1의 화합물을 식 10-2의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 플루오르화제(예: 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트))의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태로 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 알킨 아민 결합을 위한 것들이 식 10-2의 화합물을 식 10-3의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 극성 용매(예: DMSO, MeOH, 및 AcOH)의 존재 하에 수행된다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태로 수행된다.
반응식 17은 식 11-4 및 11-6의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00095
여기서, 반응식 17에 도시된 변수 R 0 , R 1 , R 3 , 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같고;
PG 3 은 아민 보호기이고;
R 45 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되며;
M은 아연 또는 붕소와 같은 금속이다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 고리의 요오드화를 위한 것들이 식 11-1의 화합물을 식 11-2의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 요오드화 시약(예: N-요오드숙신이미드)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아민을 보호하기 위한 것들이 식 11-2의 화합물을 식 11-3의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 보호 시약(예: Cbz-Cl)의 존재 하에 수행된다.
당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 아릴 할로겐화물과의 결합을 위한 것들이 식 11-2의 화합물을 R 45 -[M]과 반응시켜 식 11-4의 화합물을 수득하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R 45 *?*[M]은 다이메틸 아연과 같은 유기금속 시약이다.
본 발명의 또 다른 양태는 식 12-1 및 12-2의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며:
Figure pct00096
여기서, 식 12-1 및 12-2에 도시된 변수 X 1 , X 2 , R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, 및 n은 상기 식 I에 대해 정의된 바와 같다.
당업자에게 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 식 I, 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 10-4, 11-4, 및 11-6의 화합물 및 화합물 1-215의 제조를 위해 기술된 방법이 식 12-1 및 12-2의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
반응식 18은 식 18-1의 화합물로부터 식 I-1 및 식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00097
Y2는 임의의 적합한 할로겐(예: Cl, Br 또는 I)이다. Y4는 적합한 할로겐(예: Cl, Br 또는 I)이다. 다른 변수는 식 I에서와 같이 정의된다. 식 18-3의 화합물은 식 18-1의 화합물과 식 18-2의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 촉매 시스템(예: tBuXPhos Pd G4) 및 염기(예: NaOtBu)의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 tBuOH와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 화학식 18-4의 화합물은 질소 원자의 보호에 적합한 임의의 시약을 사용해 화학식 18-3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 염기(예: KOtBu)의 존재 하에 염화페닐설포닐(PhSO2Cl)이 사용될 수 있다. 식 I-1 및 식 I의 화합물은 촉매(예: Pd(PtBu3)2) 및 아민 염기(예: N-메틸다이시클로헥실아민)의 존재 하에 식 18-4의 화합물을 식 18-5의 알킨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 1,4-다이옥산과 같은 극성 용매 중에서 열이 가해진 상태(110℃)로 수행될 수 있다.
식 II의 화합물은 반응식 19에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00098
Y6 및 Y7은 (예를 들어, Br 또는 I와 같은) 적절한 할로겐이다. R50은 (예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 또는 터트-부틸(t-Bu)과 같은) 알킬기이다.
임의의 적절한 조건, 예컨대 아미노화 반응을 수행하기 위한 것들이 화학식 19-1의 화합물과 화학식 19-2의 아민을 반응시켜 화학식 19-3의 화합물을 수득하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응은 촉매(예: BrettPhos Pd G1, tBuXPhos Pd G4, BrettPhos Pd G4, 또는 tBuXPhos Pd G1), 적절한 염기(예: NaOtBu), 및 용매(예: THF, tBuOH 또는 에탄올)의 존재 하에 수행될 수 있다. 식 19-3의 화합물은, 아릴 할로겐화물을 알킨에 결합시키기에 적절한 당업자에게 공지된 임의의 조건(예: 소나가시라 커플링(Sonagashira coupling))을 사용해 식 19-4의 알킨에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기가 사용될 수 있다. 일부 대안적인 구현예에서, KOH 또는 CsF와 같은 염기가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 열이 가해진 상태(70℃)로 수행될 수 있다. 식 19-6의 화합물은 적절한 보호기 시약을 사용하여 19-5로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, PivCl, SEM-Cl 또는 PhSO2-Cl이 사용될 수 있다. 반응은 임의의 적절한 염기(예: KotBu 또는 KOH)의 존재 하에 수행될 수 있다. 식 19-7의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 화학식 19-6의 화합물을 할로겐화제(예: N-요오드숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 19-9의 화합물은 아릴 할로겐화물을 알켄과 결합시키기에 적절한 임의의 방법을 사용하여 19-7 및 19-8로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 촉매 시스템(예: Pd(PtBu3)2)의 존재 하에서. 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: N-메틸다이시클로헥실아민, KHCO3 또는 K2CO3)의 존재 하에 수행된다. 당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 올레핀의 수소화 반응을 위한 것들이 식 19-9의 화합물을 반응시켜 식 19-10의 화합물을 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 수소화 시약(예: H2, 및 탄소 부착 Pd, 또는 탄소 부착 NH4HCO2 Pd)의 존재 하에 수행된다. 당업계에 공지된 임의의 적절한 조건, 예컨대 에스테르의 가수 분해를 위한 것들이 식 19-10의 화합물을 식 19-11의 화합물로 변환시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: LiOH 또는 NaOH)의 존재 하에 수행된다.
반응식 20은 식 III의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
Figure pct00099
Y8 및 Y9는 적절한 할로겐(예: Cl, Br, 또는 I)이다. Y 10 은 Br 또는 I이다. R 51 은 수소(H), 메틸(Me), 알킬이거나, 환형 보로네이트 에스테르에서와 같이 고리의 일부로서 연결된 알킬이다. 아민을 아릴 할로겐화물과 반응시키기 위한 임의의 적절한 방법을 사용해 20-1로부터 20-3의 화합물을 제조할 수 있고 식 20-2의 아민을 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 염기(예: Cs2CO3)의 존재 하에 촉매(예: Pd2(dba)3)와 리간드(예: BINAP)의 존재 하에 수행될 수 있다. 식 20-5의 화합물은 식 20-4의 알킨과의 소나가시라 결합에 의해 20-3으로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 Pd(PhCN)2Cl2, XPhos, 및 염기(예: Cs2CO3)의 존재 하에 수행될 수 있다. 화학식 20-6의 화합물은 아민을 알킨 상으로 분자내 고리화하는 데 적합한 임의의 방법을 사용해 화학식 20-5의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, [3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]-클로로-금과 같은 Au 촉매가 사용될 수 있다. AgBF4와 같은 시약이 존재할 수 있다. 반응은 추가로 가열된 상태로(예를 들어, 60℃) 수행될 수 있다. 식 20-7의 화합물은 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 식 20-6의 화합물을 할로겐화제(예: N-요오드숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 식 20-8의 보론산 또는 보론 에스테르를 식 20-7의 아릴 할로겐화물과 스즈키 결합(Suzuki coupling)시키면 식 20-9의 화합물을 수득할 수 있다. 일부 구현예에서, SPhos Pd G3과 같은 촉매가 사용된다. 일부 구현예에서, 반응은 승온된 상태로(80℃) 극성 용매(예: 4-다이옥산) 중에서 염기(예: K3PO4)의 존재 하에 수행될 수 있다. 식 III의 화합물은 질소 보호기를 제거하기에 적절한 방법을 사용해 식 20-9의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 질소 보호기가 피발로일인 경우, 극성 용매(예: THF 및 MeOH 혼합물) 중 염기(예: NaOH 또는 KOH)의 수용액이 사용될 수 있다. 반응은 열이 가해진 상태(55℃)로 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 32의 화합물,
Figure pct00100
이의 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체의 제조 방법이 개시되며, 상기 방법은 식 C4의 화합물을
Figure pct00101
적어도 하나의 산과 반응시켜 식 S3의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00102
일부 구현예에서, 적어도 하나의 산은 아세트산이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 식 S3의 화합물을 적어도 하나의 염기의 존재 하에 벤질 클로로포름산과 반응시켜 식 S4의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00103
일부 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 식 S4의 화합물을 적어도 하나의 산의 존재 하에 메틸-3,3-다이메톡시프로피온산과 반응시켜 식 C35의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다
Figure pct00104
.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 산은 파라-톨루엔설폰산 및 파라-톨루엔설폰산 수화물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 식 C35의 화합물을 수소화하여 식 C36의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다
Figure pct00105
.
일부 구현예에서, 상기 수소화하는 단계는 탄소 부착 팔라듐 및 수소 가스를 사용해 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 식 C36의 화합물을 가수분해하여 식 32의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 가수분해하는 단계는 식 C36의 화합물을 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 가수분해하는 단계는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 가수분해하는 단계는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 아세트산으로부터 선택된 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 식 C7의 화합물을
Figure pct00106
적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 식 C8의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure pct00107
일부 구현예에서, 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 식 C8의 화합물을 팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아민과 반응시켜 식 C4의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 32의 화합물,
Figure pct00108
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법이 개시되며, 상기 방법은:
(a) 식 C7의 화합물을
Figure pct00109
적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 식 C8의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00110
;
(b) 식 C8의 화합물을 팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아민과 반응시켜 식 C4의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00111
;
(d) 식 S3의 화합물을 적어도 하나의 염기의 존재 하에 클로로포름산벤질과 반응시켜 식 S4의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00112
;
(e) 식 S4의 화합물을 적어도 하나의 산의 존재 하에 상기 메틸-3,3-다이메톡시프로피온산염과 반응시켜 식 C35의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00113
;
(f) 식 C35의 화합물을 수소화시켜 식 C36의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00114
; 및
(g) 식 C36의 화합물을 가수분해하여 식 32의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 단계 (a)에 사용된 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)에서의 적어도 하나의 염기는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단계 (b)에서의 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단계 (c)에서의 적어도 하나의 산은 아세트산이다. 일부 구현예에서, 단계 (d)에서의 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단계 (e)에서의 적어도 하나의 산은 파라-톨루엔설폰산 및 파라-톨루엔설폰산 수화물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 단계 (f)에서의 수소화는 탄소 부착 팔라듐 및 수소 가스를 사용해 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 (g)에서의 가수분해는 식 C36의 화합물을 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (g)에서의 가수분해는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (g)에서의 가수분해는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 아세트산으로부터 선택된 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 S3의 화합물,
Figure pct00115
이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 식 C4의 화합물을
Figure pct00116
적어도 하나의 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 산은 아세트산이다. 일부 구현예에서, 식 C4의 화합물은 식 C8의 화합물을
Figure pct00117
팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아닐린과 반응시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 C8의 화합물은 식 C7의 화합물을
Figure pct00118
적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시킴으로써 제조된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 S6의 화합물,
Figure pct00119
이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 C15의 화합물을 포함하는 용액을
Figure pct00120
적어도 하나의 염기와 함께 가열하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 식 C14의 화합물을
Figure pct00121
4-플루오로아닐린, 적어도 하나의 염기, 및 적어도 하나의 팔라듐 전촉매와 반응시켜 식 S6의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 염기는 나트륨 t-부톡시드이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 팔라듐 전촉매는 BrettPhos Pd G4이다.
IV. 예시적인 구현예
1. 식 (I)의 화합물:
Figure pct00122
,
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00125
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00126
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00127
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00128
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
2. 구현예 1, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 0 은 헤테로아릴 고리로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
3. 구현예 1, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 0 은 페닐인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
4. 구현예 1 내지 3, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 0 은 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
5. 구현예 1 내지 4, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, 1 내지 2개의 치환기는 할로겐 및 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
6. 구현예 1 내지 5, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 0 은 플루오린 및/또는 메틸기로 치환되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
7. 구현예 1, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 C1-C3 선형 알킬기 및 분지형 알킬기, 및 C4-C6 환형 알킬기로부터 선택되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
8. 구현예 7, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C6 환형 알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
9. 구현예 1 내지 8, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체:
Figure pct00129
10. 구현예 1, 14, 또는 16 중 어느 하나에 있어서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 적어도 하나는 질소인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
11. 구현예 10에 있어서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 2개는 질소이고 나머지 하나는 탄소 및 질소로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
12. 구현예 1에 있어서, 화학식 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1 및 12-2의 화합물로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , A, 및 n은 식 (I)의 화합물에 대해 정의되고,
R 34 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
R 35 및 R 36 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되거나; R 35 및 R 36 은 이들이 결합되는 N 원자와 합쳐져, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
R 41 은 H, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
L 1 은 다음으로부터 선택되고:
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, L 1 의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되며, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
(i) m이 0인 경우, q는 적어도 1이고;
(ii) q가 0인 경우, m은 적어도 1이며;
t는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, p는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단:
(i) t가 0인 경우, p는 적어도 2이고;
(ii) p가 0인 경우, t는 적어도 2인, 화합물.
13. 다음으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
및 이의 호변이성질체, 화합물 및 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물, 호변이성질체, 및 염의 중수소화된 유도체.
14. 식 (II)의 화합물:
Figure pct00158
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) A 및 B는 N 및 C-X 1 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
(ii) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(iii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iv) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00159
또는
Figure pct00160
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00161
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00162
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vi) 1개 이하의
Figure pct00163
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00164
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
15. 구현예 15의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
(i) R 0 은 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5-원 내지 10-원 의 방향족 고리로부터 선택되되, 각각의 R A 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) R 1 은 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
(iii) R 2 는 A-CO2R 4 기로부터 선택되되, A는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, R 4 는 수소 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
(iv) X 1 은 수소이며;
(v) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 상기 탄소 및 상기 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되는, 화합물.
16. 식 (III)의 화합물:
Figure pct00165
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
식 중:
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
수소,
시아노,
할로겐,
알킬아미드기,
다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
옥소기,
C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
5원 또는 6원 헤테로아릴기,
시아노기,
아미노기,
아미노알킬기,
알킬아미드기,
알킬설포닐기,
알킬설폰아미드기,
알킬설폭시드기,
Figure pct00166
또는
Figure pct00167
의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
Figure pct00168
의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
(여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
(여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
수소,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
Figure pct00169
의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
(iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00170
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00171
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
17. 구현예 16의 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
(i) R 0 은 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5-원 내지 10-원 의 방향족 고리로부터 선택되되, 각각의 R A 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
(ii) R 1 은 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
(iii) R 2 는 A-CO2R 4 기로부터 선택되되, A는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, R 4 는 수소 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
(iv) X 1 은 수소이며;
(v) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 상기 탄소 및 상기 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되는, 화합물.
18. 식 S3의 화합물:
Figure pct00172
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체.
19. 식 S6의 화합물:
Figure pct00173
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체.
20. 식 32의 화합물:
Figure pct00174
(화합물 32),
이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체.
21. 구현예 1 내지 17 및 20 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는 조성물.
22. 화합물 32의 결정질 형태 A:
Figure pct00175
.
23. 구현예 22에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태 A.
24. 구현예 22에 있어서, 도 7에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 A. 　
25. 구현예 22에 있어서, 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 A.
26. 구현예 22에 있어서, 10.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 A.
27. 구현예 22 있어서, 다음을 특징으로 하는 단일 결정 단위 셀을 갖는 결정질 형태 A:
Figure pct00176
28. 화합물 32의 결정질 형태 A를 포함하는 조성물:
Figure pct00177
(32).
29. 화합물 32:
Figure pct00178
(32)
를 실질적으로 순수한 결정질 형태 A로 포함하는 조성물.
30. 화합물 32의 결정질 형태 A로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물.
31. 구현예 22에 있어서, 137.1 ± 0.2, 131.4 ± 0.2, 121.7 ± 0.2, 107.6 ± 0.2, 및 98.8 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 A.
32. 구현예 22에 있어서, -109.8 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 A.
33. 화합물 32의 결정질 형태 B:
Figure pct00179
(32).
34. 구현예 33에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태 B.
35. 구현예 33에 있어서, 도 13에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 B.
36. 구현예 33에 있어서, 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 B.
37. 구현예 33에 있어서, 7.8 ± 0.2, 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 B.
38. 화합물 32의 결정질 형태 B를 포함하는 조성물:
Figure pct00180
(32).
39. 화합물 32:
Figure pct00181
(32)
를 실질적으로 순수한 결정질 형태 B로 포함하는 조성물.
40. 화합물 32의 결정질 형태 B로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물.
41. 구현예 33에 있어서, 181.5 ± 0.2, 162.1 ± 0.2, 159.6 ± 0.2, 145.6 ± 0.2, 136.1 ± 0.2, 130.1 ± 0.2, 128.0 ± 0.2, 122.6 ± 0.2, 119.3 ± 0.2, 117.2 ± 0.2, 114.8 ± 0.2, 113.3 ± 0.2, 108.8 ± 0.2, 101.8 ± 0.2, 98.0 ± 0.2, 95.8 ± 0.2, 38.0 ± 0.2, 및 23.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 B.
42. 구현예 33에 있어서, -112.0 ± 0.2 및/또는 -117.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 B.
43. 화합물 32의 결정질 형태 C:
Figure pct00182
(32).
44. 구현예 43에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태 C.
45. 구현예 43에 있어서, 도 18에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 C.
46. 구현예 43에 있어서, 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 C.
47. 구현예 43에 있어서, 13.1 ± 0.2, 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 및 18.1 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 C.
48. 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물:
Figure pct00183
(32).
49. 화합물 32:
Figure pct00184
(32)
를 실질적으로 순수한 결정질 형태 C로 포함하는 조성물.
50. 화합물 32의 결정질 형태 C로 본질적으로 이루어진 적어도 하나의 활성 화합물을 포함하는 조성물.
51. 구현예 43에 있어서, 140.0 ± 0.2, 137.5 ± 0.2, 135.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 122.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2, 108.1 ± 0.2, 99.2 ± 0.2, 95.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 및 20.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 C.
52. 구현예 43에 있어서, -109.3 ± 0.2 및/또는 -112.4 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 C.
53. 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물:
Figure pct00185
(32).
54. 구현예 53에 있어서, 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 및 20.3 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 조성물.
55. 구현예 53에 있어서, 140.1 ± 0.2, 137.2 ± 0.2, 131.5 ± 0.2, 121.8 ± 0.2, 107.7 ± 0.2, 및 98.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 A 및 결정질 형태 C를 포함하는 조성물.
56. 구현예 53에 있어서, -109.7 ± 0.2 및/또는 -112.5 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 A 및 결정질 형태 C를 포함하는 조성물.
57. 화합물 32 일염산염:
Figure pct00186
.
58. 구현예 57에 있어서, 다음을 특징으로 하는 단결정 단위 셀을 갖는 화합물 32 일염산염:
Figure pct00187
.
59. 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물.
60. 구현예 59에 있어서, 다음을 특징으로 하는 단결정 단위 셀을 갖는 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물:
Figure pct00188
.
61. 화합물 32의 비정질 형태:
Figure pct00189
(32).
62. 구현예 61에 있어서, 146.5 ± 0.2 및/또는 120.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 비정질 형태.
63. 구현예 61에 있어서, -113.3 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 비정질 형태.
64. 화합물 32 에탄올 용매화물:
Figure pct00190
(32).
65. 구현예 64에 있어서, 도 24에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물 32 에탄올 용매화물.
66. 구현예 64에 있어서, 9.8 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 및 24.1 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 화합물 32 에탄올 용매화물.
67. 구현예 64에 있어서, 다음을 특징으로 하는 단결정 단위 셀을 갖는 화합물 32 에탄올 용매화물:
Figure pct00191
.
68. 구현예 64에 있어서, 180.1 ± 0.2, 175.2 ± 0.2, 160.1 ± 0.2, 132.3 ± 0.2, 129.6 ± 0.2, 114.1 ± 0.2, 109.3 ± 0.2, 100.2 ± 0.2, 96.9 ± 0.2, 58.2 ± 0.2, 36.9 ± 0.2, 및 23.5 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 ppm 값에서 신호를 갖는 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 화합물 32 에탄올 용매화물.
69. 구현예 64에 있어서, -112.0 ± 0.2 및/또는 -115.0 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 화합물 32 에탄올 용매화물.
70. 화합물 32의 비정질 형태, 화합물 32 일염산염, 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물, 및/또는 화합물 32 에탄올 용매화물를 포함하는 조성물.
71. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 구현예 1 내지 17, 20, 22 내지 27, 31 내지 37, 41 내지 47, 51, 52, 및 57 내지 69 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 구현예 21, 28, 29, 30, 38 내지 40, 48 내지 50, 53 내지 56, 및 70 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
72. 구현예 71에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
73. 구현예 71에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
74. 구현예 71에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합체인, 방법.
75. 구현예 71에 있어서, 구현예 1 내지 17, 20, 22 내지 27, 31 내지 37, 41 내지 47, 51, 52, 및 57 내지 69 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 구현예 21, 28, 29, 30, 38 내지 40, 48 내지 50, 53 내지 56, 및 70 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 조성물의 상기 치료적 유효량이 AAT 증강 요법 및/또는 AAT 대체 요법과 병용으로 투여되는, 방법.
76. 구현예 71 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 화합물 32의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법
Figure pct00192
,
77. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 구현예 1 내지 17, 20, 22 내지 27, 31 내지 37, 41 내지 47, 51, 52, 및 57 내지 69 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
78. 구현예 77에 있어서, 화합물 32의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법
Figure pct00193
.
79. 식 I-3의 화합물,
Figure pct00194
이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 I-4의 화합물
Figure pct00195
또는 이의 염 내에서 내부 알킬 아민 결합 반응을 포함하되,
식 I-3의 화합물 및 식 I-4의 화합물에 있어서, 식 중,
(i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
(a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
(b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
(각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
(ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
(a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
할로겐,
카복시산,
시아노, 및
C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
할로겐,
시아노, 및
1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
(c) C1-C8 헤테로고리; 및
(d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
(iii) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(v) 1개 이하의
Figure pct00196
가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
Figure pct00197
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
(vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
(vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
(viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 방법(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
80. 식 32의 화합물,
Figure pct00198
이의 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서, 식 C4의 화합물을
Figure pct00199
적어도 하나의 산과 반응시켜 식 S3의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
Figure pct00200
.
83. 구현예 82에 있어서, 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는, 방법.
84. 구현예 83에 있어서, 식 S4의 화합물을 적어도 하나의 산의 존재 하에 메틸-3,3-다이메톡시프로피온산과 반응시켜 식 C35의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법
Figure pct00201
.
85. 구현예 84에 있어서, 적어도 하나의 산은 파라-톨루엔설폰산 및 파라-톨루엔설폰산 수화물로부터 선택되는, 방법.
86. 구현예 85 및 86에 있어서, 식 C35의 화합물을 수소화하여 식 C36의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법
Figure pct00202
.
87. 구현예 87에 있어서, 상기 수소화하는 단계는 탄소 부착 팔라듐 및 수소 가스를 사용해 수행되는, 방법.
88. 구현예 86 및 87에 있어서, 식 C36의 화합물을 가수분해하여 식 32의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
89. 구현예 88에 있어서, 상기 가수분해하는 단계는 식 C36의 화합물을 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
90. 구현예 88에 있어서, 상기 가수분해하는 단계는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
91. 구현예 88에 있어서, 상기 가수분해하는 단계는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 아세트산으로부터 선택된 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
92. 구현예 80에 있어서, 식 C7의 화합물을
Figure pct00203
적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 식 C8의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법
Figure pct00204
.
93. 구현예 92에 있어서, 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택되는, 방법.
94. 구현예 92 및 93 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 염기는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로부터 선택되는, 방법.
95. 구현예 92 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 식 C8의 화합물을 적어도 하나의 팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아닐린과 반응시켜 식 C4의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
96. 구현예 95에 있어서, 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는, 방법.
97. 식 32의 화합물,
Figure pct00205
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 식 C7의 화합물을
Figure pct00206
적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 식 C8의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00207
;
(b) 식 C8의 화합물을 팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아민과 반응시켜 식 C4의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00208
;
(c) 식 C4의 화합물을 적어도 하나의 산과 반응시켜 식 S3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00209
;
(d) 식 S3의 화합물을 적어도 하나의 염기의 존재 하에 클로로포름산벤질과 반응시켜 식 S4의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00210
;
(e) 식 S4의 화합물을 적어도 하나의 산의 존재 하에 상기 메틸-3,3-다이메톡시프로피온산염과 반응시켜 식 C35의 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00211
(f) 식 C35의 화합물을 수소화시켜 식 C36의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00212
(g) 식 C36의 화합물을 가수분해하여 식 32의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
98. 구현예 97에 있어서, 단계 (a)에서 사용된 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택되는, 방법.
99. 구현예 97 또는 구현예 98에 있어서, 단계 (a)에서의 적어도 하나의 염기는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로부터 선택되는, 방법.
100. 구현예 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 단계 (b)에서의 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는, 방법.
101. 구현예 97 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 단계 (c)에서의 적어도 하나의 산은 아세트산인, 방법.
102. 구현예 97 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 단계 (d)에서의 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는, 방법.
103. 구현예 97 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 단계 (e)에서의 적어도 하나의 산은 파라-톨루엔설폰산 및 파라-톨루엔설폰산 수화물로부터 선택되는, 방법.
104. 구현예 97 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 단계 (f)에서의 수소화는 탄소 부착 팔라듐 및 수소 가스를 사용해 수행되는, 방법.
105. 구현예 97 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 단계 (g)에서의 가수분해는 식 C36의 화합물을 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
106. 구현예 97 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 단계 (g)에서의 가수분해는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
107. 구현예 97 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 단계 (g)에서의 가수분해는 식 C36의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 메톡시드나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 염기와 반응시키고, 이어서 아세트산으로부터 선택된 적어도 하나의 산으로 산성화시키는 단계를 포함하는, 방법.
108. 식 S3의 화합물,
Figure pct00213
이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 식 C4의 화합물을
Figure pct00214
적어도 하나의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
109. 구현예 108에 있어서, 적어도 하나의 산은 아세트산인, 방법.
110. 구현예 108에 있어서, 식 C4의 화합물은 화학식 C8의 화합물을
Figure pct00215
팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아닐린과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
111. 구현예 108에 있어서, 적어도 하나의 염기는 칼륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-부톡시드, 나트륨 터트-아밀레이트, 및 나트륨 메톡시드로부터 선택되는, 방법.
112. 구현예 111에 있어서, 식 C8의 화합물은 식 C7의 화합물을
Figure pct00216
적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시킴으로써 제조되는, 방법.
113. 구현예 112에 있어서, 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택되는, 방법.
114. 구현예 112에 있어서, 적어도 하나의 염기는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로부터 선택되는, 방법.
115. 식 S6의 화합물,
Figure pct00217
이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 C15의 화합물을 포함하는 용액을
Figure pct00218
적어도 하나의 염기와 함께 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
116. 구현예 115에 있어서, 식 C14의 화합물을
Figure pct00219
4-플루오로아닐린, 적어도 하나의 염기, 및 적어도 하나의 팔라듐 전촉매와 반응시켜 식 S6의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
117. 구현예 115에 있어서, 상기 적어도 하나의 염기는 나트륨 t-부톡시드인, 방법.
118. 구현예 115에 있어서, 상기 적어도 하나의 팔라듐 전촉매는 BrettPhos Pd G4인, 방법.
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 임의의 방식으로 본 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1. 화합물의 합성
모든 특정 및 일반 화합물, 이들 화합물을 제조하는 방법, 및 이들 화합물을 제조하기 위해 개시된 중간체는 본원에 개시된 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
A. 출발 물질의 합성
S1-S12의 제조는 화합물 1-215의 합성에 사용된 중간체까지의 합성 경로를 기술한다.
S1의 제조
5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S1)
Figure pct00220
단계 1. 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 ( C2 )의 합성
질소로 퍼징된, Et3N(100 mL) 및 1,4-다이옥산(100 mL) 중 3-메틸부트-1-인(10.7 mL, 104.6 mmol), 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(10.4 g, 44.9 mmol), 및 CuI(497 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.7 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 파르 병에서 90℃에서 밤새 교반하고, Celite® 및 메탄올을 이에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. Celite® 흡착 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 7.0 g, 71% 수율. LCMS m/z 219.04 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (헵탄, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 2. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민 ( C3 )의 합성
4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.1 g, 16.8 mmol), 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸 C2(2.3 g, 10.5 mmol), 나트륨 t-부톡시드(3.9 g, 40.6 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(280 mg, 0.3 mmol)가 담긴 플라스크에 t-부탄올(45 mL) 및 1,4-다이옥산(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 다이클로로메탄에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 생성물을 수득하였다. 생성물: 1.9 g, 58% 수율. LCMS m/z 308.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 3. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S1 )의 합성
트리듀테리오(트리듀테리오메틸설피닐)메탄(2.3 mL) 중 N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민 C3(254 mg, 0.83 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL) 속에 붓고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 여과하고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 143 mg, 53% 수율. LCMS m/z 308.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
S2의 제조
벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S2 )
Figure pct00221
단계 1. 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 (S2)
0℃얼음수조)의 THF(25 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S1(1.3 g, 4.0 mmol)의 현탁액에 KOtBu(605 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 약 30분 후, Cbz-Cl(1.8 mL의 3M, 5.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 추가로 400 μl의 Cbz-Cl(3M 용액)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 물(18 mL)로 반응을 퀀칭시키고, 15분 동안 교반한 다음, EtOAc(25 mL)와 물(10 mL)로 분리하였다. 유기층을 염수(24 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 건조시켰다. 잔류물에 MTBE(10 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 초음파 처리하였다. 고형분을 여과하고 MTBE로 추가로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 1.5 g, 83% 수율. LCMS m/z 442.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 7H), 6.64 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
S3의 제조
5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S3 )
Figure pct00222
단계 1. N-(4-플로오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민 ( C4 )의 합성
5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸 C2(744 mg, 3.3 mmol), 4-플루오로아닐린(600 mg, 5.4 mmol), 나트륨 t-부톡시드(1.3 g, 13.0 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(79 mg, 0.09 mmol)가 담긴 바이알에 t-부탄올(11 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기하고 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(75 mL)으로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨 용액(40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 건조시켰다. Celite®를 용액에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 812 mg, 80% 수율. LCMS m/z 294.3 [M+H]+를 통해 생성물 C4를 미량 성분으로서의 환화 S3과 함께 확인하였다(4.6:1). 미정제 혼합물을 추가 정제 없이 단계 2로 진행시켰다.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S3 )의 합성
DMSO(3.5 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민 C4(812 mg, 2.7 mmol)의 용액을 시일된 바이알 내에서 150℃로 90분 동안 가열하였다. 50% 포화 중탄산 나트륨(25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 778 mg, 92% 수율. LCMS m/z 294.3 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.15 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
S4의 제조
벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S4 )
Figure pct00223
얼음수조를 이용해 1℃로 냉각시킨 THF(288 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S3(14.6 g, 49.1 mmol)의 현탁액에 KOtBu(7.2 g, 64.2 mmol)를 첨가하였다. 약 30분 후, Cbz-Cl(21.5 mL의 3 M, 64.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 냉각조에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(300 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반한 다음, EtOAc(400 mL)와 물(100 mL)로 분리하였다. 유기층을 염수(400 mL)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(40 mL)로 처리하여 오렌지색/갈색 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 필터 깔때기에 붓고, 물질이 일관된 담황색이 될 때까지 고형분을 MTBE로 세척하였다. 고형분을 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 17.04 g, 80% 수율. LCMS m/z 428.25 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.62 - 7.36 (m, 9H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H).
S3 및 S4의 대안적인 제조
5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S3 ) 및 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S4 )
Figure pct00224
단계 1. 4-브로모-5-요오드-2-메틸아닐린( C6 )의 합성
-6℃의 DMF(3 L) 중 5-요오드-2-메틸아닐린 C5(600 g, 2.6 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(460 g, 2.58 mol)를 (온도를 -3℃내지 -7℃로 유지하면서) 약 45분에 걸쳐 5회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -5℃내지 -8℃에서 55분 동안 교반하였다. 0.5 M Na2S2O3(200 mL)을 첨가한 다음, 4분에 걸쳐 얼음/물(4.8 kg)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭하였다. 슬러리가 형성되고, +10℃까지의 발열이 관찰되었다. 냉수(1 L)를 첨가하여 혼합물을 희석하고, 약 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(1.5 L)로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 45℃에서 건조시켜 생성물을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 779 g, 97% 수율. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.60 (2H, s), 2.05 (3H, s).
4-브로모-5-요오드-2-메틸아닐린( C6 )의 대안적 합성
5-요오드-2-메틸-아닐린(800 g, 1당량) 및 DMF(3.2 L, 4볼륨)를 반응기에 충진하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, -15℃까지 냉각시켰다. DMF(800 ml, 1볼륨)에 용해시킨 N-브로모숙신이미드(623 g, 1.02당량)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -10℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 완료 시, 수성 Na2S2O3 [0.5 M] (120 mL, 0.3 볼륨), 물(812.8 mL, 0.536 M, 8볼륨)을 제2 반응기에 채우고 3℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃미만으로 유지하면서, 물이 담긴 반응기에 반응 용액을 첨가하였다. 퀀칭된 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 반응기를 물(1.6 L, 2볼륨)로 세척하고 습식 케이크에 첨가하였다. 습식 케이크를 n-헵탄(1.6 L, 2볼륨)으로 헹구었다. 습식 케이크를 45℃의 진공 오븐에서 질소 블리드(nitrogen bleed)로 밤새 건조시켜 생성물을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(수율 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.08 (d, J = 0.7 Hz, 3H) ppm.
단계 2. 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸( C7 )의 합성
44℃의 AcOH(4.2 L) 중 C6(791 g, 2.5 mol)의 용액에 이소펜틸 아질산염(333 g, 2.8 mol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물이 55℃까지 발열하도록 방치한 다음 55 내지 64℃로 유지시켰다. 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃까지 냉각시켰다. 얼음처럼 차가운 물(4.2 L)을 15분에 걸쳐 첨가하여 20℃까지 계속 냉각시켰다. 슬러리를 20℃에서 25분 동안 교반하고, 여과하고, 물(2 L)로 세척하였다. 미정제 오렌지색 고형분을 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 그런 다음, 실온에서 고형분을 MeCN(2.25 L) 중에서 30분 동안 분쇄하고, 여과하고, MeCN(약 750 mL)으로 세척하여 생성물을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 679 g, 83% 수율. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H,s), 8.05 (1H, s).
단계 3. 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 ( C8 )의 합성
DMF(10 L) 중 C7(2738 g, 8.5 mol)의 용액을 4회의 진공/질소 사이클로 탈산소화하였다. 혼합물을 6℃로 냉각시킨 다음 다이에틸아민(1.54 kg, 21.1 mol) 및 3-메틸-1-부틴(652 g, 9.57 mol)을 첨가하였다. 질소 압력을 사용하여 혼합물을 요오드화제일구리(32 g, 168 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(115 g, 164 mmol)이 담긴 불활성 20-L 오토클레이브로 옮겼다. 오토클레이브를 시일하고, 질소를 사용하여 5 psi로 가압한 다음, 15시간 동안 85℃로 가열하였다. 압력은 초기에 23 psi까지 증가한 다음, 3-메틸-1-부틴이 소모됨에 따라 15 psi까지 점진적으로 감소하였다(약 8시간 후에 압력 강하가 중지되었는데, 이는 반응이 완료되었음을 나타내는 것으로 추정됨). 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 5℃의 37% 염산(1.5 kg, 14.9 mol), 물(13.7 L), 및 MTBE(8.7 L)의 혼합물에 첨가하였다[26℃까지 발열함]. 층을 분리시키고, 유기층을 물(8 L)과 포화 염수(2 L)의 혼합물로 세척한 다음, 포화 염수(3 L)로 세척하였다. 수성층을 (5 L에 이어서 3 L의) MTBE로 순차적으로 재추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 35℃의 다이클로로메탄(2 L) 중에서 분쇄하고, 헥산(2 L)으로 점진적으로 희석하고, 20℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 1:1 다이클로로메탄:헥산(1.5 L)으로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성물을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 1492 g, 67% 수율. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.6 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 2.85 (m, 1H), 1.32 (d, 9H).
단계 4 및 단계 5. C4 및 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( S3 )의 합성
50 L 유리 반응기에 C8(2973 g, 11.3 mol), 4-플루오로아닐린(1419 g, 12.8 mol), 및 THF(29 L)를 첨가하였다. 용액을 질소(5 x)로 진공 퍼징하고 3℃로 냉각시켰다. 나트륨 t-부톡시드(3473 g, 36 mol)를 20분에 걸쳐 1 kg씩 나누어 첨가하여, 열이 16℃까지 상승하였다. 용액을 질소(5 x)로 진공 퍼징하고 11℃까지 냉각시켰다. tBuXPhos Pd G1 MTBE 촉매(200 g, 0.2 mol)를 1시간에 걸쳐 3번에 나누어 첨가하였다. 2시간에 걸쳐 33℃까지 발열하는 것이 관찰되었다. 내용물을 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. HPLC 분석은 C4로의 변환이 이루어졌음을 나타냈다. 용액을 헥산(4 L)으로 희석하고 3℃로 냉각시켰다. 아세트산을 1시간에 걸쳐 첨가하였다(20℃까지 발열). 물(8 L)을 첨가하고 내용물을 교반한 다음 침전시켰다. 하부층을 제거하고, 진공 증류에 의해 상부층을 대략 10 L로 농축시켰다. 용액을 메탄올(25 L)로 희석하고 밤새 약 55℃로 가열하였다. 진공 증류에 의해 용액을 약 10 L까지 농축시키고 16℃까지 냉각시켰다. 고형분을 여과에 의해 수집하고, 차가운 메탄올(4 L)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물 S3을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 2.52 kg, 76% 수율.
단계 6. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S4 )의 합성
오버헤드 교반기가 구비된 5 L 둥근 바닥 플라스크에서 THF(2 L) 중 S3(132 g, 450 mmol)의 용액을 12℃까지 냉각시켰다. KOtBu(70 g, 625 mmol, 1.4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10분에 걸쳐 18℃로 가온시키고, 30분 동안 추가로 교반하였다. 두꺼운 면 같은 바늘이 생성되었다. 200 mL의 THF를 추가로 첨가하였다. 플라스크를 수조에서 냉각시키면서, 1시간에 걸쳐 Cbz-Cl(107 g, 90 mL, 635 mmol)을 첨가하였다. 첨가하는 동안 및 첨가 후에도, 내용물을 16℃내지 22℃로 유지시켰다. 생성된 슬러리를 MTBE(1 L)로 희석하고 물(1 L)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 연황색 슬러리를 수득하였다. 물질을 메탄올(0.5 L) 중에서 슬러리화하고, 밤새 약 0℃까지 냉각시켰다. 물질을 여과에 의해 수집하고, MeOH(0.2 L)에 이어서 아세토니트릴(0.1 L)로 세척한 다음 건조시켜 생성물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 145 g, 76% 수율.
S5의 제조
벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-3-메틸피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S5 )
Figure pct00225
단계 1. 6-브로모-5-클로로-3-요오드-1H-인다졸( C9 )의 합성
DMF(220 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(22.2 g, 89.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨(5.2 g, 130.0 mmol)을 첨가한 다음 요오드(34 g, 134.0 mmol)를 여러 번 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 짙은 색이 사라질 때까지 1M 티오황산나트륨 수용액을 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 1시간 동안 교반하고, 고형분 여액을 물과 톨루엔으로 세척하여(5x) 생성물을 수득하였다. 생성물: 34 g, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H).
단계 2. 6-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인다졸( C10 )의 합성
다이메틸아연(28 mL의 2M, 56.0 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(200 mL) 중 6-브로모-5-클로로-3-요오드-1H-인다졸 C9(20.5 g, 57.4 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(2.3 g, 2.8 mmol)의 용액에 적가하고 0℃얼음조)로 냉각시켰다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 몇 방울의 MeOH를 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 1M HCl 및 다이클로로메탄을 첨가한 다음, 상 분리기를 이용해 유기상을 분리한 다음, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 10.5g, 75%.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 3. 5-클로로-3-메틸-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸( C11 )의 합성
N2로 퍼징된, Et3N(55 mL) 및 1,4-다이옥산(55 mL) 중 3-메틸부트-1-인(3.3 g, 48.5 mmol), 6-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인다졸 C10(5.4 g, 22.0 mmol), 및 CuI(248 mg, 1.3 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(815 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에 직접 흡착시키고 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 4.0 g, 79% 수율. LCMS m/z 232.08 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.87 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.25 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 6H).
단계 4. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민( C12 )의 합성
5-클로로-3-메틸-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸 C11(2.6 g, 11.0 mmol), 4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.2 g, 17.6 mmol), 나트륨 t-부톡시드(4.4 g, 45.8 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(281 mg, 0.3 mmol)가 담긴 바이알에 t-부탄올(37 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기하고 120℃에서 밤새 가열하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 유기상을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 2.7 g, 77% 수율. LCMS m/z 322.3 [M+H]+를 통해 생성물 C12가 환화 생성물 C13과의 혼합물로서 형성되었음을 확인하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 반응으로 진행시켰다.
단계 5. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C13 )의 합성
단계 4로부터의 C12와 C13의 혼합물(2.7 g)을 DMSO(13 mL)에 용해시키고, 마이크로파 조건 하에 150℃에서 30분 동안 가열하고, LCMS로 완료를 확인하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물 C13을 수득하였다. 생성물: 2.2 g, 83% 수율. LCMS m/z 322.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.90 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 10.7 Hz, 6H).
단계 6. 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필-3-메틸피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S5 )의 합성
THF(30 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C13(1.2 g, 4.0 mmol)의 용액에 KOtBu(565 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. Cbz-Cl(640 μL, 4.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 얼음 위에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 연한 황금색 고형분을 수득하였다. 고형분을 헵탄과 함께 분쇄하고, 혼합물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 생성물을 연한 황금색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 1.52 g, 87% 수율. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.94 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 6H) ppm.
S6의 제조
5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S6 )
Figure pct00226
단계 1. 5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸( C14 )의 합성
질소로 퍼징된, Et3N(10 mL) 및 1,4-다이옥산(10 mL) 중 4-에티닐테트라하이드로피란(1.1 g, 9.5 mmol), 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(1.1 g, 4.7 mmol), 및 CuI(53 mg, 0.3 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(176 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 및 Celite®를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 혼합물을 Celite® 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 생성물을 수득하였다. 생성물: 814 mg, 64% 수율. LCMS m/z 261.2 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.71 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.5, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.0 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dtd, J = 12.4, 8.4, 3.6 Hz, 2H).
단계 2. N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민( C15 )의 합성
5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 C14(814 mg, 3.015 mmol), 4-플루오로아닐린(550 mg, 5.0 mmol), 나트륨 t-부톡시드(1.2 g, 12.5 mmol), 및 BrettPhos Pd G4(75 mg, 0.08)가 담긴, 질소로 퍼징한 바이알에 t-부탄올(12 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기하고 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(75 mL)으로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨 수용액(40 mL)으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, Celite®를 첨가하고, 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. Celite®흡착 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 C15를 수득하였다. 생성물: 696 mg, 66% 수율. LCMS m/z calc. 336.2 [M+1]+를 통해 생성물 C15뿐만 아니라 미량 성분으로서 환화 화합물 S6의 존재도 확인하였다(2:1). 혼합물을 단계 3으로 진행시켜 환화 생성물 S6으로의 전환을 완료하였다.
단계 3. 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로- 2 H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( S6 )의 합성
DMSO(3 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드라피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 C15(696 mg, 2.0 mmol)의 용액을 150℃로 90분 동안 가열하였다. 50% 포화 중탄산 나트륨 수용액(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 638 mg, 89% 수율. LCMS m/z 336.2 [M+1]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 5H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.51 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 4H).
S7의 제조
벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S7 )
Figure pct00227
N2 하에 0℃에서 THF(50 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S6(2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 KOtBu(1.3 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, Cbz-Cl(3.6 mL의 3 M, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3x). MgSO4를 이용해 유기상을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)에 의해 정제한 다음, 깨끗한 분획을 합치고 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 최소량의 MTBE에 현탁시키고, 고형분 생성물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 2.2 g, 79% 수율. LCMS m/z 470.2 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.37 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.84 (tt, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 4H).
S8 및 S9의 제조
5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( S8 ) 및 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S9 )
Figure pct00228
단계 1. N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민; 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C16 )의 합성
5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 C14(4 g, 14.8 mmol), 4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.8 g, 22.3 mmol), 나트륨 t-부톡시드(4.3 g, 44.4 mmol), 및 BrettPhos Pd G4(682 mg, 0.7 mmol)가 담긴 바이알에 t-부탄올(58 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소로 탈기하고 120℃에서 밤새 가열하였다. 추가로 1당량의 NaOtBu, 0.05당량의 BrettPhos Pd G4, 및 0.3당량의 4-플루오로-3-메틸-아닐린을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3일 동안 추가로 가열하였다. 추가로 1 g의 NaOtBu, 500 mg의 BrettPhos Pd G4, 및 600 mg의 4-플루오로-3-메틸-아닐린을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하여 C14를 소모하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(300 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 50% 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 생성물 C16을 수득하였다. 생성물: 2.3 g, 42% 수율. LCMS m/z 350.25 [M+1]+를 통해 생성물 C16뿐만 아니라 환화 생성물 S8도 확인하였다(1:1). 혼합물을 단계 2로 진행시켜 S8로의 전환을 완료하였다.
단계 2. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( S8 )의 합성
DMSO(9.4 mL)에 용해시킨 N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 및 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C16(2.3 g, 6.2 mmol)의 용액을 90분 동안 150℃로 가열하였다. 50% 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 2.1 g, 98% 수율. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.25 (td, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 4H).
단계 3. 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S9 )의 합성
0℃에서 THF(50 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S8(2.3 g, 6.5 mmol)의 용액에 KOtBu(2.3 g, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 얼음조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 45분 후, 얼음조를 사용해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Cbz-Cl(5.4 mL의 3 M, 16.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 중탄산나트륨 수용액(200 mL) 내에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x) 및 다이클로로메탄(1 x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 2.6 g, 84% 수율. LCMS m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 4H), 6.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.92 (ddd, J = 11.8, 4.4, 1.9 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 2H), 2.75 (tt, J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.87 - 1.61 (m, 4H).
S10의 제조
벤질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S10 )
Figure pct00229
단계 1. N-(3,4-다이플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민( C17 )의 합성
C17은 S3을 제조할 때 C4에 대해 기술된 방법을 사용해 3,4-다이플루오로아닐린을 사용해 C14로부터 제조하였다. 실리카 겔(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)을 이용해 정제하여 생성물 C17을 수득하였다. 생성물: 3.5 g, 65% 수율. LCMS m/z 354.2 [M+H]+를 통해 생성물이 고리 폐쇄 생성물 C18과의 혼합물로서 존재함을 확인하였다(4:6). 혼합물을 단계 2로 진행시켜 환화 생성물로의 전환을 완료하였다.
단계 2. 5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( C18 )의 합성
C4로부터 S3을 합성하는 것에 대해 기술된 방법을 사용해 C17(단계 1에서 C18과의 생성물 혼합물)로부터 C18을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 C18을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 2.5 g, 85% 수율. LCMS m/z 354.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dddd, J = 8.3, 4.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.6, 4.3, 1.7 Hz, 2H), 3.40 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.83 (tt, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 1.87 (dtd, J = 13.4, 11.7, 4.3 Hz, 2H), 1.77 (dq, J = 13.2, 2.1 Hz, 2H).
단계 3. 벤질 5-(3,4-다이플로오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S10 )의 합성
C13으로부터 S5를 제조하는 것에 대해 기술된 방법에 따라 C18로부터 S10을 제조하였다. 실리카 겔(구배: 다이클로로메탄 중 0~5%의 EtOAc)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 S10을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 2.9 g, 87% 수율. LCMS m/z 488.22 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 2.85 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H).
S11의 제조
벤질 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S11 )
Figure pct00230
단계 1. 5-브로모-6-요오드-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸( C19 )의 합성
다이클로로메탄(150 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸 C7(7.8 g, 24.2 mmol)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(6.6 mL, 72.3 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(460 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 7.4 g, 75% 수율. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 11.5, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 3H).
단계 2. 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)인다졸( C20 )의 합성
기계식 교반기가 구비된 5L 3구 플라스크를 5-브로모-6-요오드-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 C19(80.5 g, 197.8 mmol), Et3N(640 mL), 및 1,4-다이옥산(640 mL)으로 충진하였다. 생성된 용액에 트리메틸(2-테트라하이드로피란-4일에티닐)실란(46 g, 239.7 mmol), 물(7.1 mL, 394.1 mmol), 요오드화제일구리(3.7 g, 19.43 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(6.4 g, 9.118 mmol)를 첨가하였다. 플루오르화테트라부틸암모늄(240 mL의 1 M, 240.0 mmol)(THF 중 1 M)를 첨가 깔때기를 통해 5분의 과정에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고형분을 EtOAc(100 mL)로 세척한 다음 버렸다. 합쳐진 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물(각각 700 mL)로 분리하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화암모늄으로 세척한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 700 mL), 물500mL, 및 마지막으로 염수(500 mL)로 세척하였다. 합쳐진 물 세척증과 염수 세척층을 다이클로로메탄(300 mL)으로 추출한 다음, 모든 유기층을 합치고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 남은 암갈색 고형분을 MTBE(300 mL)에서 5분 동안 환류시키고, 0℃까지 냉각시킨 다음, 여과하고, MTBE(100 mL)로 세척하여 생성물을 연오렌지색 결정으로서 수득하였다. 생성물: 59.5 g, 77% 수율. LCMS m/z 389.11 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.6, 6.4, 3.5 Hz, 3H), 3.77 (ddd, J = 11.5, 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.53 (dtd, J = 11.3, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 2.28 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.62 (m, 4H).
단계 3 및 단계 4. C21 을 이용한 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C22 )의 합성
크실렌(75 mL) 중 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)인다졸 C22(3.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로-아닐릴(1.0 g, 7.0 mmol), NaOtBu(2.4 g, 24.2 mmol), 및 tBuXPhos Pd G3(510 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카를 첨가하여 반응을 퀀칭시키고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 10~50% EtOAc)로 정제하여, LCMS m/z 454.52 [M+1] + 에 의해 확인된 바와 같이 C21(3.0 g, 94%)을 수득하였다. 이 미정제 생성물 C21을 DMSO(30 mL) 중에서 40분 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 50% 염수로 희석하고 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 C22를 수득하였다. 생성물: 2.90 g, 91% 수율. LCMS m/z 454.51 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 12.9 Hz, 4H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 11.1, 10.6, 5.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 9H).
단계 5. 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C23 )의 합성
메탄올(40 mL), EtOAc(40 mL), 및 물(20 mL)의 혼합물 중 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸 C22(2.9 g, 6.4 mmol)의 현탁액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(6.0 g, 31.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 황갈색 고형분을 수득하였다. 미정제 생성물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 생성물: 1.95 g, 75% 수율. LCMS m/z 370.39 [M+1]+.
단계 6. 벤질 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S11 )의 합성
0℃에서 THF(100 mL) 중 5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C23(2.0 g, 4.8 mmol)의 용액에 KOtBu(1.1 g, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, Cbz-Cl(4.8 mL의 3 M, 14.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온까지 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 유기상을 분리하고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 2.10 g, 78% 수율. LCMS m/z 504.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.56 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.00 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 4H).
S12의 제조
벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S12 )
Figure pct00231
단계 1. 5-클로로로-3-메틸-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸( C24 )의 합성
질소로 퍼징된, Et3N(35 mL) 및 1,4-다이옥산(35 mL) 중 3-메틸부트-1-인(3.2 mL, 31.3 mmol), 6-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인다졸(3.5 g, 14.2 mmol), 및 CuI(160 mg, 0.8 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(525 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 흡착시키고 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 2.7 g, 82% 수율. LCMS m/z 233.15 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.87 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 7H).
단계 2. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-인다졸-5-아민( C25 )의 합성
5-클로로-3-메틸-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸(2.6 g, 11.0 mmol), 4-플루오로-3-메틸-아닐린(2.2 g, 17.58 mmol), 및 나트륨 t-부톡시드(4.4 g, 45.8 mmol)를 질소 하에 반응 바이알에 넣었다. t-부탄올(37 mL)과 BrettPhos Pd G4(281 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 질소로 혼합물을 탈기하였다. 그런 다음, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여, 환화 생성물 C26과 함께 생성물 C25를 혼합물로서 수득하였다. 생성물: 2.7 g, 77% 수율. LCMS m/z 322.3 [M+1]+. C25와 C26의 혼합물을 추가 정제없이 단계 3으로 전진시켜 C26으로의 전환을 완료하였다.
단계 3. 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( C26 )의 합성
단계 2로부터의 C25와 C26의 혼합물(290mg, 0.8 mmol)을 DMSO(1.2 mL)에 용해시키고, 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 50% 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하고(2 x), 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물 C26을 수득하였다. 생성물: 247 mg, 77% 수율. LCMS m/z 364.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.25 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 4H).
단계 4. 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S12 )의 합성
0℃에서 THF(45 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페린)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C26(1.9 g, 5.3 mmol)의 용액에 KOtBu(775 mg, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, Cbz-Cl(2 mL의 3 M, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 상 분리기를 이용해 유기상을 단리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 1.20 g, 45% 수율. LCMS m/z 498.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 7H), 7.27 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.11 (m, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.78 (s, 4H).
B. 화합물 1-215의 합성
모든 특정 화합물과 일반 화합물, 및 이들 화합물을 제조하기 위한 개시된 중간체는 본원에 개시된 본 발명의 일부인 것으로 간주한다.
화합물 1:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 1 )
Figure pct00232
1-요오드피롤리딘-2,5-다이온(285 mg, 1.3 mmol) 및 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S1(420 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 다이클로로메탄(12.6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 혼합물에 Celite®를 첨가함으로써 Celite® 상에 흡착시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 194.6 mg, 34% 수율. LCMS m/z 434.09 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.09 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 6H).
화합물 2 및 화합물 3:
에틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복실레이트( 2 ) 및 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복시산( 3 )
Figure pct00233
단계 1. 에틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복실레이트( 2 )의 합성
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 1(87 mg, 0.2 mmol) 및 다이클로로[(R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]팔라듐(II)(대략 15.9 mg, 0.02 mmol)을 고압 반응기 용기 내에서 칭량하였다. 진공을 인가한 다음 질소로 퍼징(x 3)함으로써 용기를 불활성 대기 하에 배치하였다. 탈기된 에탄올 및 NEt3(약 40 mg, 55 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100 psi의 일산화탄소 분위기 하에 두고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 50% 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시켜 단리한 다음 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 45.5 mg, 58% 수율. LCMS m/z 380.26 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.06 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복시산( 3 )의 합성
THF (6 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 에틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복실레이트 2(324 mg, 0.9 mmol)의 용액에 LiOH(4.26 mL의 2 M, 8.5 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응물을 70~80℃에서 약 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 침전물이 형성될 때까지 6M HCl을 수성층에 적가하였다. 그런 다음, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 이들 다이클로로메탄 층을 역상 컬럼(C18 컬럼, 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)을 이용한 크로마토그래피로 정제하였다. 합쳐진 생성물 분획에 10% 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 그런 다음, 다이클로로메탄 층을 건조시키고 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 131.7 mg, 43% 수율. LCMS m/z 352.14 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12. 71 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.3, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.55 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 4:
[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-모폴리노-메탄온 ( 4 )
Figure pct00234
DMF(1.5 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복시산 3(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(30 μL, 0.2 mmol)에 이어서 HATU 시약(47 mg, 0.1 mmol) 및 모폴린(20 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼; 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물: 31.7 mg, 63% 수율. LCMS m/z 421.22 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 3.63 (d, J = 24.7 Hz, 8H), 2.91 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 421.2 [M+1]+.
화합물 5:
[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 ( 5 )
Figure pct00235
화합물 4에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 3 및 N-메틸 피페라진으로부터 화합물 5를 제조하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 16.0 mg, 26% 수율. LCMS m/z 434.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.50-3.1 (m, 8h)(물에 가려짐), 2.90 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
화합물 6:
N-에틸-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복스아미드 ( 6 )
Figure pct00236
화합물 4에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 3 및 에틸아민 염산염으로부터 화합물 6을 제조하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 14 mg, 51% 수율. LCMS m/z 379.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 7:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-N-(옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카복스아미드 ( 7 )
Figure pct00237
화합물 4에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 3 및 옥세탄-3-아민으로부터 화합물 7을 제조하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 15.4 mg, 53% 수율. LCMS m/z 407.3 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.09 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 8:
1-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]피롤리딘-2-온 ( 8 )
Figure pct00238
1,4-다이옥산(1.6 mL) 중 CuI(24 mg, 0.13 mmol) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(72 μL, 0.7 mmol)을 마이크로웨이브 조건 하에 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 1(55 mg, 0.13 mmol), 피롤리딘-2-온(48 μL, 0.6 mmol), 및 K3PO4(67 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 정제한 다음, 역상 크로마토그래피(컬럼: Biotage C18 스냅 카트리지; 구배: 트리플루오로아세트산 조절제가 포함된 물 중 20~100% 아세토니트릴)를 수행하였다. 용리 생성물 분획을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 50% 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 10.1 mg, 20% 수율. LCMS m/z 391.2 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.33 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 2.90 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 6H).
화합물 9:
4-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]모폴린-3-온 ( 9 )
Figure pct00239
화합물 9는 실시예 8에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 화합물 1을 모폴린-3-온과 반응시킨 다음, 역상 크로마토그래피(컬럼: Biotage C18 스탭 카트리지; 구배: 트리플루오로아세트산 조절제가 포함된 물 중 20~100% 아세트니트릴)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)를 거쳐 생성물을 수득하였다. 생성물: 4.1 mg, 4% 수율. LCMS m/z 407.22 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.14 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 3.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.03 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 6H).
화합물 10:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 10 )
Figure pct00240
질소 대기 하에 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S1(143 mg, 0.4 mmol)과 N-시아노-4-메틸-N-페닐-벤젠설폰아미드(250 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 무수 1,2-다이클로로에탄(2 mL)을 첨가하였다. 보론 트리플루오라이드 다이에틸 에테르(215 μL의 46.5 %w/v, 0.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 77.2 mg, 53% 수율. LCMS m/z 333.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.07 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 3.04 (헵탄, J = 7.1 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.50 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 6H).
화합물 11:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 11 )
Figure pct00241
질소 하에 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 1(40 mg, 0.09 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(43 mg, 0.4 mmol), 및 CuI(82 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 NMP(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 DMSO(1 mL)로 세척하였다. 용액을 역상 컬럼(C18 Aq 50 g 컬럼; 구배: TFA 조절제가 포함된 물 중 아세토니트릴)을 통과시키고, 생성물을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 상 분리기를 통과시켰다. 단리된 유기상을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물: 15 mg, 43% 수율. LCMS m/z 386.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.23 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 12:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-비닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 12 )
Figure pct00242
마이크로웨이브 바이알을 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(134 mg, 0.3 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난(135.0 μL, 0.5 mmol), 염화테트라에틸암모늄(75 mg, 0.5 mmol), 및 Pd(PPh3)4(16 mg, 0.01 mmol)로 충진하였다. 바이알을 시일하고, 배기시키고, 질소로 다시 충진하였다. DMF(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 30% KF 용액(2 mL)으로 반응을 퀀칭시키고 2시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 50.0 mg, 37% 수율. LCMS m/z 334.7 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 17.8, 1.7 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H), 2.96 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz, 6H).
화합물 13 및 화합물 14:
2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복시산, [TRANS-ENANT-1] ( 13 ) 및 2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복시산, TRANS-[ENANT-2] ( 14 )
Figure pct00243
단계 1. 터트-부틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C27 )의 합성
다이클로로메탄(30 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 1(1.2 g, 2.9 mmol)의 용액에 t-부톡시카보닐 t-부틸 카보네이트(940 mg, 4.3 mmol), DIPEA(1.2 mL, 6.9 mmol), 및 N,N'-다이메틸피리딘-4-아민(80 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물 혼합물을 메이저 및 마이너 위치 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 각각은 피라졸 고리의 상이한 질소 원자 상에 Boc 기를 갖는 것으로 추정된다. 메이저 이성질체와 마이너 이성질체의 혼합물을 혼합물로서 다음 단계로 진행시켰다. 생성물: 240 mg, 97% 수율. LCMS m/z [M+H]+ 533.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 마이너 δ 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), , 2.14 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), , 1.50 (s, 9H), 1.15 (ddd, J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H). 메이저 :δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.93 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.15 (ddd, J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H).
단계 2. 터트-부틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-비닐-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C28 )의 합성
터트-부틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C27(1.4 g, 2.6 mmol), 트리부틸(비닐)스탄난 (1.2 mL, 4.1 mmol), 염화테트라에틸암모늄(880 mg, 5.3 mmol), 및 Pd(PPh3)4(145 mg, 0.13 mmol)이 담긴 플라스크를 질소로 퍼징하였다. DMF(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 30% KF 용액(30 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 미정제 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 담황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 1.0 g, 90% 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 3.13 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.79 (s, 9H), 1.37 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 6H).
단계 3. 터트-부틸 7-(2-(에톡시카보닐)시클로프로필)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트, [Trans]( C29 ) 및 터트-부틸 7-(2-(에톡시카보닐)시클로프로필)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트, [CIS]( C30 )의 부분 입체 이성질체 혼합물의 합성
THF(13 mL) 중 [2,6-비스[(4R)-4-이소프로필-4,5-다이하이드로옥사졸-2-일]-1-피리딜]-다이클로로-비닐-루테늄 (48 mg, 0.10 mmol), 터트-부틸 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-비닐-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C28(400 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 에틸 2-다이아자아세테이트(1.3 mL, 12.4 mmol)를 55℃에서 60분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물 C29와 C30을 수득하였다.
C29는 트랜스 이성질체이며, 다음의 2가지 가능한 트랜스 입체 이성질체의 혼합물로 이루어지는 것으로 추정된다: 터트-부틸 7-[(1S,2S)-2-에톡시카보닐시클로프로필]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트; 및 터트-부틸 7-[(1R,2R)-2-에톡시카보닐시클로프로필]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트. 거울상 이성질체 비율(ER)은 이 단계에서 결정할 수 없었지만, 13과 14의 합성 중 4단계 동안 거울상 이성질체의 키랄 크로마토그래피 분석에 기초하여 추정하였다. C29에서 메이저 트랜스 거울상 이성질체의 절대 입체화학은 시클로프로판화 단계에서 사용된 키랄 리간드의 성질에 기초하여 (S,S) 구성인 것으로 추정된다. Organic Process Research & Development 2008, 12, 168-177 참조. C30은 시스 이성질체이다.
C29 터트-부틸 7-(2-(에톡시카보닐)시클로프로필)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트, [Trans]. 생성물: 100 mg, 21% 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.14 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 9H), 1.58 (dtt, J = 10.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 1.38 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 3H), 1.31 (ddt, J = 7.2, 5.1, 2.6 Hz, 6H).
C30 터트-부틸 7-(2-(에톡시카보닐)시클로프로필)-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트, [CIS] (120 mg, 25%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.63 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 1H), 2.53 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.28 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.20 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4. 2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복시산, [TRANS-ENANT-1] ( 13 ) 및 2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복시산, TRANS-[ENANT-2] ( 14 )
메탄올(5 mL) 중 C29(60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 KOH(400 μL의 1.5 M, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 0.6 mL의 1M HCl로 중화시키고 진공에서 농축시켰다. 거울상 이성질체 13((1S,2S)-2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복시산으로 추정됨) 및 14((1R,2R)-2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복시산으로 추정됨)의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 거울상 이성질체의 혼합물을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 12.2 mg, 25% 수율. LCMS m/z 392.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.09 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 9.0, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.17 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.53 (dq, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 16.7, 7.2, 4.9 Hz, 6H).
키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 혼합물의 분석을 통해 성분 거울상 이성질체가 면적 기준으로 62:38의 비율로 존재함을 밝혀냈다. 분석 방법: [컬럼: Daicel Chiralpak AD-H, 4.6 x 100 mm; 이동상: 이산화탄소 중 20% 메탄올(5 mM 암모니아 함유); 유속 1 mL/분].
거울상 이성질체의 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 화합물 13 및 화합물 14의 성분 거울상 이성질체로 분리하였다. [컬럼: Daicel Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm; 용리제: 이산화탄소 중 20% 메탄올(5 mM 암모니아 함유); 유속 75 mL/분]. 제1 용리 피크는 화합물 14였다. 생성물: 9.1 mg. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 12.5, 7.2, 2.7 Hz, 6H). LCMS m/z 392.6 [M+H]+.
제2 용리 피크는 화합물 13이었다. 생성물: 19.6 mg. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 12.5, 7.2, 2.7 Hz, 6H). LCMS m/z 391.7 [M+H]+.
화합물 15:
에틸 (1R,2S)-2-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로프로판카복실레이트 ( 15 )
Figure pct00244
MeOH(5 mL) 중 터트-부틸 7-[(1S,2R)-2-에톡시카보닐시클로프로필]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C30(60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 수산화칼륨(350 μL의 1 M, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 40분 동안 가열하였다. [참고: 에틸 에스테르는 이들 조건 하에서 가수 분해되지 않았음]. 용매를 진공에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 생성물을 수득하였다. 수율: 38 mg, 74%. LCMS m/z 420.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.98 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.32 (pd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 8.7, 7.7 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 3H), 2.23 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 1.87 (dt, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.60 (ddd, J = 8.9, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 3H), 0.83 (ddd, J = 7.2, 6.5, 4.6 Hz, 3H).
화합물 16:
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 16 )
Figure pct00245
단계 1. 벤질 7-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C31 )의 합성
다이클로로메탄(8 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 S2(2.8 g, 6.1 mmol)와 메탄설폰산(600 μL, 9.2 mmol)의 혼합물에 에틸 3,3-다이에톡시프로파노에이트(6 mL, 30.6 mmol)에 이어서 트리에틸실란(2.9 mL, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 밤새 가열한 다음, 3일 동안 추가로 가열하였다. Celite®를 첨가하고, 진공에서 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% EtOAc)를 통해 생성물을 수득하였다. 생성물: 1.5 g, 44% 수율. LCMS m/z 540.3 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 5H), 7.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트( C32 )의 합성
EtOAc(180 mL) 중 벤질 7-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C31(2.1 g, 3.8 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 10% 탄소 부착 팔라듐(습식, Degussa)(805 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 수소 풍선을 반응물에 적용하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 생성물을 수득하였다(1.31 g). 그러나, 1H NMR 분석은 일부 비환원 알켄이 존재함을 보여주었다. 이 혼합물을 EtOAc(90 mL)와 메탄올(90 mL)의 혼합물을 용매로서 사용하여, 기술된 수소화 조건 하에 재처리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)에 의해 생성물을 수득하였다. 생성물: 1.02 g, 66% 수율. LCMS m/z 408.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 - 12.54 (m, 1H), 7.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3. 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(16)의 합성
물(4.2 mL) 중 LiOH(582 mg, 12.2 mmol)의 용액을 THF(13 mL) 및 메탄올(25 mL) 중 에틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C32(1.0 g, 2.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 120분 동안 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 50 mL의 물 중 HCl(2.4 mL의 6 M, 14.4 mmol)로 세척하였다. 고형분 염화나트륨을 수층에 첨가하고 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피[컬럼: 275g C18 카트리지; 구배: 포름산암모늄 조절제가 포함된 물 중10~100% 아세토니트릴]를 사용해 정제를 수행하였다. 원하는 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축하고 건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 764 mg, 79% 수율. LCMS m/z 380.1 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 6H).
화합물 17:
1-[[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산 ( 17 )
Figure pct00246
단계 1. 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-[(1-m에톡시카보닐시클로프로필)메틸]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C33 ) 용액의 합성
다이클로로메탄(46 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 S2(3.7 g, 8.1 mmol)의 용액에 메틸 1-포르밀시클로프로판카복실레이트(3.1 g, 24.4 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산(3.8 mL, 49.3 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(3.9 mL, 24.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 시일된 용기 내에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 메틸 1-포르밀시클로프로판카복실레이트의 등가물을 추가로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시키고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~30% EtOAc)로 생성물을 수득하고(LCMS에 의해 확인함), 다음 단계로 진행시켰다. 생성물: 4.1g, 90 % 수율. LCMS m/z 554.25 [M+1]+.
단계 2. -[[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산( 17 )의 합성
벤질 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-[(1-m에톡시카보닐시클로프로필)메틸]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C33(4.1 g, 90%)의 용액에 수성 LiOH 용액(28.5 mL의 2 M, 57 mmol)을 첨가하고, THF(50 mL) 및 메탄올(100 mL)로 희석시켰다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 1 M HCl의 용액을 첨가하여 pH를 pH 4~5 사이로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(2 x 200 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 혼합물을 농축시키고 진공에서 Celite®로 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 발포체로서 수득하였다. 생성물을 EtOAc에 용해시키고 농축시키고 진공에서 건조하여, 생성물을 또한 발포체 형태로 수득하였다. 최소의 메탄올을 첨가하고, 생성물 용액을 물에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다(50℃에서 2시간). 그런 다음, 생성물을 EtOAc로 다시 희석하고 진공에서 농축시켰다(x 3). 밤새 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 1.8 g, 53%. LCMS m/z 406.2 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.12 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 6H), 1.04 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 0.66 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
화합물18~28:
화합물 18~28(표 2 참조)은 적절한 알데히드 또는 케톤 시약을 사용하고 화합물 16 또는 화합물 33(아래)에 대해 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 중간체 S2로부터 제조하였다. 이러한 방법에 대한 변경은 표 2 및 첨부된 각주에 표시되어 있다. 일부 실시예에서, 단계 1에서 트리플루오로아세트산 대신에 메탄설폰산이 사용된다. 일부 실시예에서, 단계 2에서 KOH 또는 NaOH와 같은 대안적인 염기가 사용된다.
Figure pct00247
Figure pct00248
_
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
표 2 각주:
1. 단계 2에서 염기로서 사용된 NaOH.
2. 화합물 19(라세미 혼합물)를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 성분 거울상 이성질체로 분리하여 화합물 20 및 21을 수득하였다. 조건: 컬럼: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 10 x 250 mm, 이동상 30% IPA (5 mM 암모니아 함유), 70% CO2. 화합물 20은 제1 용리 피크였다. 화합물 21은 제2 용리 피크였다.
3. 제조 방법: IC, 20 x 250 mm, 이동상: 20% MeOH(5 mM 암모니아 함유) 80% CO2 유속: 75 mL/분.
4. 화합물 24(라세미 혼합물)를 키랄 초임계 크로마토그래피에 의해 성분 거울상 이성질체로 분리하여 화합물 25 및 26을 수득하였다. 조건 컬럼: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 10 x 250 mm, 이동상 30% 에탄올(5 mM 암모니아 함유), 70% CO2. 화합물 25는 제1 용리 피크였다(잔류 시간: 0.95분). 화합물 26은 제2 용리 피크였다(잔류 시간: 1.1분).
5. 키랄 SFC를 사용하여 라세미 혼합물을 분리함으로써 화합물 27 및 28을 제조하였다. 조건. 컬럼: 분취 IC 컬럼, 10 x 250 mm, 이동상 40% 메탄올(5 mM 암모니아 함유), 70% CO2. 화합물 27은 제1 용리 피크였다. 화합물 28은 제2 용리 피크였다.
화합물 29:
5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카르보니트릴
Figure pct00253
화합물 29는 화합물 10에 대해 기술된 방법을 사용하여 S3으로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~100% 아세트산에틸)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 19.1 mg, 15% 수율. LCMS m/z 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.96 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
화합물 30:
5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸
Figure pct00254
단계 1. 5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C34 )의 합성
화합물 1에 대해 기술된 바와 같이 C34를 제조하였다. 이 경우는, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 712 mg, 74% 수율. LCMS m/z 420.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 - 12.69 (m, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 30 )의 합성
화합물 30은 화합물 11에 대해 기술된 바와 같이 C34로부터 제조하였다. 이 경우에는, Si-아민 컬럼 카트리지(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc에 이어서 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)를 이용해 크로마토그래피로 정제를 수행하였다. 생성물: 18.1 mg, 20% 수율. LCMS m/z 372.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.08 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 31:
(E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-에노익 산
Figure pct00255
단계 1. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C35 )의 합성
톨루엔(2 mL) 및 클로로포름(2 mL) 중 S4(452 mg, 1.0 mmol)의 용액에 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(178 μL, 1.3 mmol)를 첨가한 다음, 메탄설폰산(102 μL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 온도를 50℃까지 올린 다음 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 상 분리기를 이용해 유기상을 단리하였다. 유기상을 진공에서 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 338 mg, 63% 수율. LCMS m/z 512.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.36 (m, 9H), 7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2. (E)-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-에노익 산( 31 )의 합성
THF(3.4 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C35(360 mg, 0.7 mmol)의 용액에 물(1.7 mL) 중 수산화나트륨(1.8 mL of 2 M, 3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. MeOH(5.9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl 내에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~10% 메탄올)에 의해 생성물을 수득하였다. 수율: 67.2 mg, 26%. LCMS m/z 364.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 4H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H.
화합물 32:
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산
Figure pct00256
단계 1. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C35 )의 합성
다이클로로메탄(1 L)에 용해시킨 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트(122g, 282 mmol)의 용액에 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트(42 mL, 296 mmol) 및 트리플루오로아세트산(140 mL, 1.8 mol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 추가로 0.1당량의 메틸 3,3-다이메톡시프로파노에이트를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 황산나트륨을 이용해 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. 생성물: 140 g, 81% 수율. LCMS m/z 512.3 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트( C36 )의 합성
메탄올(1.5 L) 및 EtOAc(1.5 L) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C35(140 g)의 용액을 3개의 회분(batch)으로 균분하였다. EtOAc 중 10% 탄소 부착 팔라듐(18 g, 16.9 mmol)의 슬러리를 각 회분에 첨가하였다. 혼합물을 (배출에 의해) 탈기한 다음, 수소 풍선(반응 당 2개의 풍선)을 사용하여 수소 가스의 대기 하에 두었다. 4시간 후, 수소 풍선을 다시 채우고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소 풍선을 한 번 더 다시 채우고, 반응물을 밤새 추가로 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, Celite®를 통해 여과하고, 메탄올 및 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 유기 여액을 진공에서 농축시켰다. EtOAc로 희석하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과하고 40℃에서 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다. 생성물: 79 g, 72% 수율. LCMS m/z 380.2 [M+H]+.
메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트(C36)의 대안적인 합성
자석 교반기, 적가 깔때기, 및 환류 응축기가 구비된 2L 용량의 3-구 둥근 바닥 플라스크 내에서, EtOH(1 L) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C35(49.2 g, 96.1 mmol)의 용액에 10% 탄소 부착 Pd(10 g, 9.397 mmol) 촉매를 첨가하였다. 그런 다음, 트리에틸실란(155 mL, 970.4 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Celite® 플러그를 이용해 여과하였다. 셀라이트 플러그를 EtOH로 세척하고 여액을 진공에서 증발시켜 약간 황색의 오일을 수득하였다. 오일을 다이클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔의 플러그를 이용해 여과하였다. 플러그를 다이클로로메탄으로 용리시켜 잔류 실릴 부산물을 용리시킨 다음, 다이클로로메탄 중 50% EtOAc로 생성물을 용리시켰다. 여액을 진공에서 증발시켜 생성물을 백색 고형분(30.9 g, 85%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -112.83.
단계 3. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 32 )의 합성
THF(336 mL) 및 메탄올(336 mL) 중 C36(35.8 g, 91.4 mmol)의 용액에 LiOH(183 mL의 2.5 M, 458 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 볼륨을 약 400 mL로 감소시켰다. 1M NaOH(400 mL)를 첨가하고 수성층을 다이클로로메탄(2 x 500 mL)으로 세척하였다. 그런 다음, 6M HCl 용액을 첨가하여 수성층을 약 pH 3~4까지 산성화시킨 다음, EtOAc(2 x 800 mL)로 추출하였다. EtOAc 층들을 합치고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 4개의 회분을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 정제한 다음 진공에서 농축시켜 생성물을 발포체로서 수득하였다. 최소 EtOAc를 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이를 여과하고 진공 하에 건조시켜 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 40.2 g, 66% 수율. LCMS m/z 366.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 32 )의 대안적 제조
27℃에서 메탄올(5 L) 중 C36(1237 g, 3.3 mol)의 슬러리에 물(2.7 L) 중 45% KOH(760 mL, 8.9 mol)의 혼합물을 1분에 걸쳐 첨가하였다[40℃까지 발열]. 혼합물을 46~49℃로 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 14℃까지 냉각시킨 다음, 아세트산(560 mL, 9.8 mol)으로 3분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 슬러리를 물(1.4 L)로 희석한 다음, 약 20℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 고형분을 물(2 L)로 세척하고 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다.(1173 g, 3.2 mol, 98%).
화합물 33:
1-[[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산
Figure pct00257
단계 1. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-((1-(메톡시카보닐)시클로프로필)메틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( C37 )의 합성
다이클로로메탄(950 μL) 중 S4(325 mg, 0.7 mmol)의 용액에 메탄설폰산(73 μL, 1.1 mmol)에 이어서 메틸 1-포르밀시클로프로판카복실레이트(233 mg, 1.8 mmol)와 트리에틸실란(360 μL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 분리하고 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 540.4 [M+1]+. 104 mg, 26%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 5H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.05 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 0.68 (q, J = 4.0 Hz, 2H).
단계 2. 1-[[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산( 33 )의 합성
화합물 33은 화합물 17에 대해 기술된 방법을 사용해 C37로부터 제조하였다. 생성물: 50.6 mg, 66% 수율. LCMS m/z 392.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 5H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.13 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 6H), 1.04 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 0.67 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
화합물 34, 화합물 35, 및 화합물 36:
6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 (34), 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-1]( 35 ), 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-2] ( 36 )
Figure pct00258
단계 1 및 단계 2. 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 34 )의 합성
화합물 34는 화합물 33에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 S4로부터 2단계로 제조하였다. 34는 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산의 라세미 혼합물로서 수득하였다. 생성물: 246 mg, 77% 수율. LCMS m/z 432.54 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.85 (m, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00 (dp, J = 37.6, 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 21.4, 10.5 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 16.8, 8.4 Hz, 4H), 1.23 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 6H).
단계 3. 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-1] ( 35 ), 및 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-2] ( 36 )의 제조
초임계 유체 크로마토그래피를 통해 화합물 34를 그의 구성 거울상 이성질체인 화합물 35와 화합물 36으로 분리하였다[컬럼: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 60% 이산화탄소 중 40% EtOH(5 mM 암모니아 함유); 유속: 80 mL/분].
제1 용리 거울상 이성질체는 35[ENANT-1]였다. 생성물: 26.8 mg, 22% 수율. LCMS m/z 432.3 [M+H]+.
제2 용리 거울상 이성질체는 36[ENANT-2]이었다. 생성물: 20.7 mg, 17% 수율. LCMS m/z 432.3.
화합물 37:
3-[5-[3-(di플루오로메틸)페닐]-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 37 )
Figure pct00259
단계 1~5. 벤질 5-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( C44 )의 합성
화합물 C44는 화합물 S11의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C1로부터 제조하였다. 단계 3에서 촉매로서 BrettPhos Pd G4를 사용하여 C41과 C42의 혼합물을 수득하였다. 환화 단계 4에서 THP 보호기를 제거하였다.
단계 6. 벤질 (E)-5-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-6-이소프로필-7-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( C45 )의 합성
화합물 32에 대해 기술된 바와 같이 C45를 제조하였다. LCMS m/z 544.3 [M+H]+.
단계 7 및 단계 8. 3-[5-[3-(다이플루오로메틸)페닐]-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 37 )의 합성
화합물 37은 화합물 32에 대해 기술된 것과 같은 방법을 사용해 C45로부터 제조하였다. 생성물: 17 mg, 22% 수율(2단계를 거침). LCMS m/z 398.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.01 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 38:
3-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 38 )
Figure pct00260
단계 1. 벤질 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸-1-카복실레이트( C46 )의 합성
화합물 C46은 화합물 S4의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C7 및 CBz-Cl로부터 제조하였다.
단계 2 및 3. 벤질 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트( C48 )의 합성
화합물 C48은 화합물 S1의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C46으로부터 2단계로 제조하였다. 이 경우에는, tBuXPhos Pd G3을 단계 2에서 촉매로서 사용하였다.
단계 4. 벤질 (E)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-이소프로필-7-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( C50 )의 합성
화합물 C50은 용매로서 1,2-다이클로로에탄을 사용하여, 화합물 17(트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란)에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. 생성물: 124 mg, 45% 수율. LCMS m/z 530.4 [M+H]+.
단계 5. 메틸 3-(5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로파노에이트( C51 )의 합성
MeOH(3 mL) 중 To C50(114 mg, 0.3 mmol)의 용액에 탄소 부착 팔라윰(46 mg의 5%w/w, 0.02 mmol) 및 포름산암모늄(160 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 12시간 동안 추가로 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 38 mg, 42% 수율. LCMS m/z 400.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 1H), 6.83 - 6.61 (m, 2H), 4.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.42 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.49 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 6. 3-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 38 )의 합성
화합물 16에 대해 기술된 가수분해 방법을 사용하여 C51로부터 38을 제조하였다. 생성물: 26 mg, 59% 수율. LCMS m/z 384.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.9, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 10.4, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dddd, J = 8.3, 4.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 39:
1-[[6-이소프로필-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산( 39 )
Figure pct00261
단계 1~3. 벤질 6-이소프로필-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( C54 )의 제조
화합물 C54는 S11의 제조에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS m/z 478.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 4H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.94 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 4 내지 5. 1-[[6-이소프로필-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산( 39 )의 제조
화합물 39는 화합물 33에 대해 기술된 방법을 사용해 C54 및 메틸 1-프로밀시클로프로판카복실레이트로부터 제조하였다. 이 경우에는, 에스테르 가수분해 단계에서 염기로서 수산화나트륨을 사용하였다. LCMS m/z 442.2 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 3H), 7.49 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.12 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 3.7 Hz, 2H).
화합물 40:
3-[6-이소프로필-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 40 )
Figure pct00262
화합물 40은 화합물 16에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 이 경우에는, 최종 에스테르 가수분해 단계에서 수산화리튬 대신에 수산화나트륨을 사용하였다. LCMS m/z 416.2 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.99 - 7.72 (m, 5H), 7.52 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 41:
3-(6-이소프로필-5-페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로판산 ( 41 )
Figure pct00263
나트륨 t-부톡시드(80 mg, 0.8 mmol), BrettPhos 팔라다사이클 Gen 1(60 mg, 0.08 mmol), 및 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 32(100 mg, 0.3 mmol)가 담긴, 질소로 퍼징한 바이알에 이소프로필 알코올(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 210분 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)에 의해 정제한 다음, MP-TMT 소거제 수지와 함께 생성물을 교반하여 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다(생성물: 43.5 mg, 45% 수율). LCMS m/z 348.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 42:
6-이소프로필-5-페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 42 )
Figure pct00264
단계 1~2. 6-이소프로필-5-페닐-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( C59 )의 합성
화합물 C59는 S1의 제조에 대해 기술된 바와 같이 C2로부터 제조하였다. LCMS m/z 276.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.96 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3. 6-이소프로필-5-페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴( 42 )의 합성
화합물 42는 화합물 10에 대해 기술된 방법을 사용하여 C59로부터 제조하였다(24 mg, 23%). LCMS m/z 301.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 6H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 6H).
화합물 43:
6-이소프로필-5-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 43 )
Figure pct00265
화합물 43은 화합물 S1을 제조함에 있어서 S1에 대해 기술된 방법을 사용하여 C2로부터 제조하였다. 이 경우에는, 부흐발트 결합의 중간체 생성물이 반응 중에 자연적으로 환화되므로, 별도의 환화 단계가 필요하지 않았다. 생성물: 377 mg, 53% 수율. LCMS m/z 291.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.11 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 44:
6-이소프로필-5-(m-톨릴)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 44 )
Figure pct00266
단계 1. 6-이소프로필-5-(m-톨릴)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C60 )의 합성
화합물 C60은 화합물 S1의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C2로부터 제조하였다. 생성물: 470 mg, 64% 수율. LCMS m/z 290.2.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.47 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.96 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2. 6-이소프로필-5-(m-톨릴)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴( 44 )의 합성
화합물 44는 화합물 10에 대해 기술된 방법을 사용하여 C60으로부터 제조하였다. 생성물: 34.3 mg, 27% 수율. LCMS m/z 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 2.98 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 6H).
화합물 45:
5-(3-클로로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴( 45 )
Figure pct00267
단계 1. 6-브로모-N-(3-클로로페닐)-1H-인다졸-5-아민 (C62 )의 합성
화합물 C62는 S1을 제조함에 있어서 C3의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C61 및 1-클로로-3-요오드-벤젠으로부터 제조하였다. 생성물: 89 mg, 12% 수율. LCMS m/z 322.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H).
단계 2 및 단계 3. 5-(3-클로로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C64 )의 합성
화합물 C64는 S1을 제조함에 있어서 화합물 S1에 사용된 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물: 33 mg, 41% 수율. LCMS m/z 310.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (td, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 6H).
단계 4. 5-(3-클로로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 45 )의 합성
화합물 45는 화합물 10에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 C64로부터 제조하였다. 생성물: 12.0 mg, 23% 수율. LCMS m/z [M+H]+ 335.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.96 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 46 및 화합물 47:
3-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 46 ) 및 3-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 47 )
Figure pct00268
단계 1. 3-플루오로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민 ( C65 )의 합성
MeCN(50 mL) 중 C3(606 mg, 1.9 mmol)의 용액에 아세트산(123 μL, 2.2 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아지바이시클로[2.2.2]옥탄 다이테트라플루오로보레이트(793 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(150 mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 상 분리기를 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 228.5 mg, 36% 수율. LCMS m/z 326.1 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2. 3-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C66 )의 합성
화합물 C66은 S1을 제조함에 있어서 C3에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. 생성물: 187 mg, 85% 수율. LCMS m/z 326.2 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 4H), 6.51 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 2.80 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 6H).
단계 3. 3-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 46 )의 합성
화합물 46은 화합물 1에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 C66으로부터 제조하였다. 생성물: 61.5 mg, 25% 수율. LCMS m/z 452.1 [M+H]+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.94 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 7.2, 2.6 Hz, 6H).
단계 4. 3-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 47 )의 합성
화합물 47은 화합물 11에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 46으로부터 제조하였다. 생성물: 10.3 mg, 24% 수율. LCMS m/z 404.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 6H).
화합물 48 및 화합물 49:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-8-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 48 ) 및 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-8-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 49 )
Figure pct00269
단계 1. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-8-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 48 )의 합성
다이클로로메탄(35 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S1(1.3 g, 4.0 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-다이온(880 mg, 3.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 1M 티오황산나트륨으로 퀀칭시킨 다음, 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 사용해 유기상을 단리한 다음 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 921 mg, 53% 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.92 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 2. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-8-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 49 )의 합성
화합물 49는 S5를 제조함에 있어서 C10에 대해 기술된 방법을 사용해 제조하였다. 생성물: 29 mg, 50% 수율. LCMS m/z 322.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 2H), 7.29 (dt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.92 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 50:
8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 50 )
Figure pct00270
단계 1. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-8-요오드-6-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C67 )의 합성
다이클로로메탄(4 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-8-요오드-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 48(278 mg, 0.6 mmol)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(178 μL, 2.0 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 (피리딘)(16 μL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 유기상을 단리한 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 생성물: 243 mg, 73% 수율. LCMS m/z 518.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.52 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.76 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.74 (td, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.23 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 1H), 1.61 (tt, J = 9.1, 3.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 7H).
단계 2. 8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C68 )의 합성
THF(14 mL) 중 화합물 C67 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-8-요오드-6-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸(710 mg, 1.4 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고 n-부틸 리튬 용액(약 548.8 μL의 2.5 M, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, THF(9 mL) 중 N-(벤젠설포닐)-N-플루오로-벤젠설폰아미드(약 433 mg, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 후, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하고, 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물: 157 mg, 28% 수율. LCMS m/z [M+H]+ 410.3.
단계 3. 8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 50 )의 합성
EtOH(1 mL) 중 화합물 C68 8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸(17 mg, 0.04 mmol)의 용액에 HCl(200 μL의 1 M, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 상을 분리시키고 유기층을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 4 mg, 28% 수율. LCMS m/z 326.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.96 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 51:
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-8-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 51 )
Figure pct00271
단계 1. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-8-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C69 )의 합성
화합물 C69는 S2를 제조함에 있어서 화합물 S2에 대해 기술된 바와 같이 화합물 49로부터 제조하였다. 생성물: 200 mg, 78% 수율. LCMS m/z 456.3 [M+H]+.
단계 2~4. 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-8-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 51 )의 합성
화합물 51은 화합물 32를 제조하는 방법에 따라 화합물 C69로부터 3단계로 제조하였다. 이 경우에는, 최종 가수분해 단계에서 수산화리튬 대신에 수산화나트륨을 사용하였다. 생성물: 77.7 mg, 79% 수율. LCMS m/z 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 52:
3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 52 )
Figure pct00272
단계 1. 벤질 8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C72 )의 합성
THF(1.4 mL) 중 8-플루오로-5-(4-플루오로-3메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 50(167 mg, 0.3 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(21 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 벤질 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 탄산염(250 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 125 mg, 82% 수율. LCMS m/z 460.3 [M+H]+.
단계 2~4. 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 52 )의 합성
화합물 52는 화합물 32를 제조에 대해 요약된 방법에 따라 화합물 C72로부터 3단계로 제조하였다. 이 경우에는, 최종 가수분해 단계에서 수산화리튬 대신에 수산화나트륨을 사용하였다. 생성물: 73.5 mg, 72% 수율. LCMS m/z 398.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.36 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 6H).
화합물 53:
3-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 53 )
Figure pct00273
단계 1. 5-(4-플루오로페닐)-8-요오드-6-이소프로필-2-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C75 )의 합성
화합물 C75는 화합물 48의 제조에 대해 기술된 방법을 사용해 S3으로부터 제조하였다. 생성물: 1.6 g, 76% 수율. LCMS m/z 504.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.85 - 5.69 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.61 (m, 1H), 2.86 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.22 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.50 (m, 3H), 1.19 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 7H).
단계 2~3. 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C77 )의 합성
화합물 C77은 화합물 50에 대해 기술된 방법을 사용하여 C75로부터 2단계로 제조하였다. 생성물: 349 mg, 68% 수율. LCMS m/z 311.1 [M+H]+.
단계 4. 벤질 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C78 )의 합성
화합물 C78은 화합물 S2의 제조에서 기술된 방법을 사용해 화합물 C77로부터 제조하였다. 생성물: 380 mg, 98% 수율. LCMS m/z 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 9H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.93 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 5~7. 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 53 )
화합물 53은 화합물 32에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 C78로부터 3단계로 제조하였다. 이 경우에는, 최종 단계에서 수산화리튬 대신에 수산화나트륨을 사용하였다. 생성물: 118.3 mg, 76% 수율. LCMS m/z 384.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.32 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.00 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
화합물 54:
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 54 )
Figure pct00274
화합물 54는 화합물 32에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 S5로부터 3단계로 제조하였다. 이 경우에는, (화합물 31을 제조함에 있어서 C35의 합성에 대해 기술된 바와 같이) 단계 1에서 트리플루오로아세트산 대신에 메탄설폰산을 사용하였다. 생성물: 19.8 mg, 85% 수율. LCMS m/z 394.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 27.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (dt, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.98 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
화합물 55:
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메틸-시클로부탄카복시산 ( 55 )
Figure pct00275
단계 1. 벤질 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-(3-메톡시카보닐-3-메틸-시클로부틸)-3-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C83 )의 합성
화합물 C83은 화합물 33의 제조에서 기술된 바와 같이 C37의 제조에 사용된 방법을 사용애 S5로부터 제조하였다. 생성물은 다음 단계에 직접 사용하였다. 생성물: 271 mg, 96% 수율. LCMS m/z 582.3 [M+H]+.
단계 2 및 3. 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메틸-시클로부탄카복시산 ( 55 )
화합물 55는 화합물 32에 사용된 방법을 사용하여 C83으로부터 2단계로 제조하였다. 이 경우에는, Cbz 보호기를 제거하는 것이 수소화 단계에서 발생하는 유일한 변형이다. 최종 가수분해 단계를 위해 수산화리튬 대신에 수산화나트륨을 사용하였다. 생성물을 시스/트랜스 이성질체의 5:1 혼합물로서 수득하였다. LCMS m/z 434.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.79 (m, 1H), 2.91 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1. 58 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.23 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 6H).
화합물 56, 화합물 57, 및 화합물 58:
6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 56 ), 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산,[ENANT-1] ( 57 ), 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산,[ENANT-2] ( 58 )
Figure pct00276
단계 1. 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 56 )의 합성
화합물 56은 화합물 34의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 S5로부터 3단계로 제조하였다. 이 경우에는, 환원 결합 단계 후 추가의 수소화 단계에 의해 Cbz 보호기를 제거하였다. 최종 단계에서, 수산화리튬 대신에 수산화나트륨을 사용하여 에스테르 가수분해를 수행하였다. 생성물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 생성물: 520.6 mg. LCMS m/z 460.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 21.5, 10.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 10H), 1.29 - 1.16 (m, 6H).
단계 2. 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-1] ( 57 ) 및 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-2] ( 58 )의 제조
키랄 SFC 분리에 의해 라세미 혼합물 56(500 mg, 1.1 mmol)을 구성 거울상 이성질체로 분리하였다. 컬럼: Phenomenex 셀룰로오스-2, 20x250 mm 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아), 60% CO2. 유속: 75 mL/분
화합물(57)은 제1 용리 거울상 이성질체[ENANT-1]: 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산이었다. 생성물: 178.8 mg, 68% 수율. LCMS m/z 460.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (q, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85 (m, J = 9.1 Hz, 1H), 3.03 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 2.92 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 21.9, 10.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 23.9 Hz, 9H), 1.23 (dt, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H).
화합물(58)은 제2 용리 거울상 이성질체 [ENANT-2]: 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산이었다(생성물: 198 mg, 76% 수율). LCMS m/z 460.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (q, J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85 (m, J = 9.1 Hz, 1H), 3.03 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 2.92 (m, J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 21.9, 10.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 23.9 Hz, 9H), 1.23 (dt, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H).
화합물 59:
6-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-3-메틸-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 59 )
Figure pct00277
화합물 59는 화합물 C13으로부터 7단계로 제조하였다. 화합물 53에 대해 기술된 방법을 사용하여 중간체 C90을 제조하였다. 그런 다음 화합물 34에 대해 기술된 바와 같이 화합물 C90을 2단계에 걸쳐 화합물 59로 변환하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18; 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 화합물 59를 라세미 혼합물로서 수득하였다. 생성물: 5.8 mg, 26% 수율. LCMS m/z 478.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.26 (q, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 30.5, 10.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.31 (dt, J = 7.2, 2.6 Hz, 6H).
화합물 60:
5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 60 )
S6 의 제조 참조
화합물 61:
5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 61 )
Figure pct00278
화합물 61은 화합물 10에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 60으로부터(또한 "S6"으로부터) 제조하였다. 생성물: 5.7 mg, 3% 수율. LCMS m/z 361.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.11 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
화합물 62:
5-(4-플루오로페닐)-7-메틸설포닐-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 62 )
Figure pct00279
단계 1. 5-(4-플루오로페닐)-3,7-다이요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C92 )의 합성
화합물 C92는 화합물 1에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 S6으로부터 제조하였다. 원하는 생성물을 출발 물질과 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였다(2:1 비율의 C92 대 S6). 정제 단계에서 추가 정제를 시도하지 않고, 혼합물을 다음 단계로 옮겼다.
단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸설포닐-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 62 )의 합성
화합물 62는 화합물 11에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 C92로부터 제조하였다. Si-아민 컬럼(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)을 이용해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 14.7 mg, 18% 수율. LCMS m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
화합물 63:
7-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 63 )
Figure pct00280
단계 1 및 단계 2. 5-(4-플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]( C94 )의 합성
화합물 C94는, C19로부터 C21을 합성하기 위해 S11를 제조함에 있어서 개략된 방법을 사용하여 C39로부터 2단계로 제조하였다. 이 경우에는, 4-플루오로아닐린이 아미노화 단계에서 시약으로서 사용된다. 생성물: 8.74 g LCMS m/z 420.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.54 (m, 7H).
단계 3. 7-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 63 )의 합성
다이클로로메탄(2 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸 C94(61 mg, 0.14 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(22 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(50 mg, 0.3 mmol), 메탄올(1 mL), 및 물(0.1 mL)로 50℃에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨으로 구분하였다. 추가의 다이클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 헵탄 중 0~60% EtOAc)을 이용해 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 MTBE에 현탁시키고 여과하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다(16.5 mg). LCMS m/z 370.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.4, 6.6, 4.5 Hz, 4H), 7.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.21 (m, 2H), 3.02 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
화합물 64:
3-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 64 )
Figure pct00281
단계 1 및 2. 에틸 3-[5-(3,4-di플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트( C95 )의 합성
CHCl3(1.2 mL) 및 톨루엔(1.2 mL) 중 S10의 용액에 에틸 3,3-다이에톡시프로파노에이트(470 mg, 2.5 mmol), 트리에틸실란(395 μL, 2.5 mmol), 및 메탄설폰산(160 μL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄과 수성 포화 NaHCO3 용액으로 구분하였다. 유기상을 수집하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 생성물은 벤질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(3-에톡시-3-옥소-프로필)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트의 혼합물이었다. LCMS m/z 588.2 [M+H]+ 및 불포화 생성물과 벤질 5-(3,4-다이플로오로페닐)-7-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트. LCMS m/z 586.3 [M+H]+. 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 1의 생성물 혼합물(480 mg)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 퍼징하였다. 10% 탄소 부착 Pd 촉매(45 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 수소 가스의 압력 하에 28시간 동안 용액을 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 여액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~50% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 300 mg, 81% 수율. LCMS m/z 454.3 [M+H]+.
단계 3. 3-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 64 )의 합성
물(500 μL) 및 에탄올(4.5 mL) 중 에틸 3-[5-(3,4-di플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트(300 mg)의 용액에 수산화칼륨을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 물과 1M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3: IPA(3:1)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18; 다이클로로메탄 중 0~5%의 EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 170 mg, 47% 수율. LCMS m/z 426.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 3H), 3.37 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.03 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
화합물 65~74:
화합물 65 내지 74(표 3 참조)는 화합물 33에 대해 기술된 방법을 사용해 적절한 알데히드 또는 케톤 시약을 사용해 중간체 S10으로부터 2단계로 제조하였다. 키랄 SFC를 사용하여 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 분리하였다.
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
표 3 각주:
1. 시스/트랜스 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 분리하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 30% MeOH(5 mM 암모니아 함유) 70% CO2 유속: 75 mL/분.
2. 라세미 혼합물을 키랄 SFC에 의해 그의 성분인 거울상 이성질체 67 및 68로 분리하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 30% MeOH(5 mM 암모니아) 70% CO2 유속: 80 mL/분. 화합물 67은 먼저 용리된 거울상이성질체였다. 화합물 68은 두 번째로 용리된 거울상이성질체였다.
3. 단계 2에서 염기로서 사용된 NaOH.
4. 화합물 69 및 70을 키랄 SFC에 의해 혼합물로부터 분리하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% MeOH (5 mM 암모니아 함유) 60% CO2 유속: 75mL/분. 화합물 69는 제1 용리 피크였고 화합물 70은 제2 용리 피크였다.
5. 단계 2에서 염기로서 사용된 KOH.
6. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아 함유) 60% CO2 유속: 75 mL/분. 화합물 72는 제1 용리 피크였고 화합물 71은 제2 용리 피크였다.
7. 화합물 73 및 74를 키랄 SFC에 의해 혼합물로부터 분리하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 30% MeOH(5 mM 암모니아 함유) 70% CO2 유속: 75 mL/분. 화합물 73은 제1 용리 피크였고 화합물 74는 제2 용리 피크였다.
화합물 75:
(1r,4r)-4-(5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)시클로헥산-1-카복시산 ( 75 )
Figure pct00289
단계 1. 벤질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C96 )의 제조
다이클로로메탄(10.3 mL) 중 화합물 S10(1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 1-요오드피롤리딘-2,5-다이온(490 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 다이클로로메탄 중 0~100% EtOAc)을 이용해 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 1.2 g, 97% 수율. LCMS m/z 614.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.21 (ddd, J = 9.9, 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.02 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (qdd, J = 12.5, 7.5, 4.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H).
유기 아연 시약의 제조:
Zn(214 mg, 3.3 mmol)을 질소 하에 두고, THF(2.1 mL)에 이어서 1,2-다이브로모메탄(2 μL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 힛건(heat gun)으로 가온한 다음, 에틸 4-요오드시클로헥산카복실레이트(300 mg, 1.1 mmol)(시스/트랜스 혼합물)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피를 통해 요오드의 소모가 확인된 후, (4-에톡시카보닐시클로헥실)-요오드-아연을 수득하였다.
단계 2. 벤질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(4-에톡시카보닐시클로헥실)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C97 )의 합성
벤질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트(108 mg, 0.17 mmol), Pd(OAc)2(3.7 mg, 0.02 mmol), 및 CPhos 리간드(11 mg, 0.03 mmol)를 질소 하의 바이알에 넣었다. THF(400 μL)를 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. (4-에톡시카보닐시클로헥실)-요오드-아연(650 μL의 0.4 M, 0.26 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온까지 가온시켰다. 추가로 스패출라 팁 만큼의 Pd(OAc)2를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18 컬럼; 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중의 MeCN)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 29 mg, 27% 수율. LCMS m/z 642.4 [M+H]+.
단계 3. 4-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카복시산 ( 75 )
화합물 16의 제조를 위한 단계 3에 기술된 방법을 사용하여 C97로부터 화합물 75를 제조하여, 생성물을 배타적으로 하나의 위치 이성질체로서 수득하였다. 생성물은 이러한 시약을 사용하는 문헌 연구에 기초하여 트랜스 이성질체인 것으로 가정하였다. Org.Lett. 2014, 16, 924 참조. 생성물: 3.6 mg, 16% 수율. LCMS m/z 480.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.21 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.48 (m, 6H).
화합물 76~85:
화합물 76~85(표 4 참조)는 화합물 33에 대해 기술된 방법을 사용하여, 중간체 S11 및 적절한 케톤, 알데히드, 또는 에놀 에테르로부터 2단계로 제조하였다. 이 방법에 대한 변경 사항은 표 및 첨부된 각주에 명시되어 있다. 키랄 SFC를 사용하여 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 분리하였다. 일부 제조 실시예에서, KOH 또는 NaOH와 같은 대안적인 염기가 단계 2에서 사용된다.
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
표 4 각주:
1. 화합물 76을 키랄 SFC에 의해 이의 성분 거울상 이성질체로 분리하여 화합물 77(제1 용리 피크) 및 화합물 78(제2 용리 피크)을 수득하였다. 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아 함유) 60% CO2 유속: 75 mL/분.
2. 단계 2에 사용된 NaOH.
3. 화합물 80 및 81은 화합물 79에서 수득된 2가지 화합물로 이루어진 혼합물의 키랄 SFC 분리에 의해 수득하였다. 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 10 x 250 mm, 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아 함유) 60% CO2 유속: 15 mL/분.
4. 생성물을 트랜스/시스(7:1) 혼합물로서 수득하였다. 사용된 알데히드 시약이 트랜스 위치화학(regiochemistry)을 가지기 때문에, 트랜스가 주요 이성질체인 것으로 추정하였다.
5. 화합물 84는 키랄 SFC에 의해 화합물 83을 정제하여 제조하였다. 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% IPA(5 mM 암모니아) 60% CO2 유속: 75 mL/분.
화합물 86~108:
화합물 86~108(표 5 참조)은 화합물 17, 32, 또는 33에 대해 기술된 방법을 사용하여, 중간체 S9 및 적절한 케톤, 알데히드, 에놀 에테르, 또는 아세탈로부터 2 단계 또는 3단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 변경 사항은 표 5 및 첨부된 각주에 명시되어 있다. 키랄 SFC를 사용하여 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 분리하였다. 일부 제조 실시예에서, KOH 또는 NaOH와 같은 대안적인 염기가 단계 2에서 사용된다.
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
표 5 각주:
1. 화합물 91 및 92는 키랄 SFC에 의해 화합물 90을 이의 성분 거울상 이성질체로 분리함으로써 제조하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아) 60% CO2 유속: 80 mL/분. 화합물 91은 제1 용리 피크였다[MeOH에서의 광학 회전: [α]D: 1.87]. 화합물 92는 제2 용리 피크였다[MeOH에서의 광학 회전: [α]D: -1.75].
2. 화합물 91 및 92에 대한 절대 입체화학은 화합물 91에 대한 단결정 추가 구조를 수득함으로써 확립하였다. 화합물 91은 (2R,4r,6R)-6-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산으로서 확인되었다. 화합물 92는 (2S,4s,6S)-6-(5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산으로서 확인되었다.
3. 화합물 93으로부터 제조하고, 키랄 SFC에 의해 구성 이성질체로 분리하였음. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 30% MeOH(5 mM 암모니아) 70% CO2 유속: 80 mL/분. 화합물 94를 제1 용리 피크로서 수득하고 화합물 95를 제2 용리 피크로서 수득하였다.
4. 화합물 97 및 98은 그의 구성 위치 이성질체로 키랄 분리하여 수득하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% EtOH(5 mM 암모니아) 60% CO2, 유속: 80 mL/분. 화합물 97은 제1 용리 피크였으며, 시스 위치화학을 갖는 것으로 NMR NOE 실험에 의해 확인되었다. 화합물 98은 제2 용리 피크였다.
5. 라세미 혼합물의 분리에 의해 화합물 99 및 100을 수득하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% EtOH(5 mM 암모니아), 60% CO2.
6. NaOH를 단계 2에서 사용하였다.
7. 키랄 SFC에 의해 라세미 혼합물을 분리하여 화합물 101 및 102(둘 다 트랜스 거울상 이성질체임)를 수득하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% IPA (5mM 암모니아) 60% CO2. 유속: 75 mL/분
8. 단결정 X-선 구조를 통해 입체화학을 확인하였다.
화합물 107~121
화합물 107~121(표 6 참조)은 화합물 16, 또는 33에 대해 기술된 방법을 사용하여, 중간체 S7 및 적절한 케톤, 알데히드, 또는 아세탈로부터 2 단계 또는 3단계로 제조하였다. 이들 방법에 대한 변형 또는 대안이 사용된 경우, 표 및 첨부된 각주에 설명이 명시되어 있다. 키랄 SFC를 사용하여 이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 분리하였다. 일부 제조 실시예에서, KOH 또는 NaOH와 같은 대안적인 염기가 단계 2에서 사용된다.
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
표 6 각주:
1. 단계 3에서 염기로서 사용된 NaOH.
2. 키랄 SFC에 의해 라세미 화합물 108을 구성 거울상 이성질체로 분리하여 화합물 109 및 화합물 110을 수득하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 40% IPA (5mM 암모니아) 60% CO2. 유속: 75 mL/분. 화합물 109는 제1 용리 피크[MeOH 중의 광학 회전 [α]D: 0.97]였고 화합물 110은 제2 용리 피크[MeOH 중의 광학 회전 [α]D: -1.13]였다.
3. 화합물 109 및 110에 대한 절대 입체화학은 화합물 109에 대한 단결정 X-선 구조를 수득함으로써 확립하였다. X-선 구조 데이터는 표 7을 참조한다. 화합물 109은 (2R,4r,6R)-6-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산으로서 확인되었다. 거울상 이성질체 화합물 110은 (2S,4s,6S)-6-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산으로서 확인되었다.
4. 화합물 112 및 113을 키랄 SFC를 사용하여 구성 이성질체의 혼합물로부터 분리하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 20% EtOH(5 mM 암모니아 함유) 80% CO2. 유속: 80 mL/분.
5. 키랄 SFC를 사용하여 이성질체의 혼합물을 성분으로 분리하여 화합물 114(제1 용리 피크) 및 화합물 115(제2 용리 피크)를 수득하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 20% EtOH(5 mM 암모니아), 80% CO2. 유속: 80 mL/분. 상대 구조 할당은 NMR NOE 실험에 기초하였다.
6. 화합물 117 및 118은, 키랄 SFC를 사용하여 혼합물 화합물 116을 구성 이성질체로 분리하여 수득하였다. 분취 방법: Daicel Chiralpak AD-H IC 컬럼, 20 x 250 mm, 이동상: 20% EtOH(5 mM 암모니아 함유) 80% CO2. 유속: 80 mL/분.
7. 화합물 75에 대해 사용된 아연 시약.
8. 단계 1: 아세토니트릴(7 mL) 및 MeOH(700 μL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 S7(435 mg, 0.93 mmol) 및 시클로헥스-2-엔-1-온(230 μL, 2.4 mmol)의 교반 현탁액에 비스무트 트리플레이트(110 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(30 mL)으로 혼합물을 희석하고 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 벤질 5-(4-플루오로페닐)-7-(3-옥소시클로헥실)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트를 수득하였다(생성물: 360 mg, 63% 수율). 단계 2: MeOH(5 mL) 및 다이클로로메탄(2 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-7-(3-옥소시클로헥실)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트(240 mg, 0.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨(220 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 다이클로로메탄으로 잔류물을 희석하고, 물로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 건조시켜 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산온을 수득하였다(생성물: 160 mg, 91% 수율).
화합물 122:
6-[5-(4-플루오로페닐)-6-(8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 122 )
Figure pct00318
단계 1. 3-(메톡시메틸렌)-8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄( C99 )의 합성
-40℃에서 THF(50 mL) 중 메톡시메틸(트리페닐)염화포스포늄(2.9 g, 8.6 mmol)의 현탁액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]소듐(6.4 mL의 2 M, 12.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하고, 10 mL의 THF 중 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온(1 g, 7.9 mmol)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 그런 다음, 수성 포화 NH4Cl(50 mL)로 반응물을 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과하고 고형분을 EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc(3x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc)를 통해 생성물을 수득하였다. 생성물: 594 mg, 49% 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.90 - 5.64 (m, 1H), 4.30 (m, J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.31 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, J = 4.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H).
단계 2. 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카브알데히드( C100 )의 합성
아세토니트릴(50 mL) 중 3-(메톡시메틸렌)-8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄 C99(6.9 g, 50 mmol)의 용액에 HCl(25 mL의 2 M, 50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 투명한 연노랑색 액체로서 수득하였다. 생성물은, NMR 분광법에 의해 결정했을 때, 약 3:1 비율의 발열 이성질체:흡열 이성질체인 것으로 결정하였다. 생성물: 4.8 g, 76% 수율.
단계 3. 3-에티닐-8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄( C101 )의 합성
8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-3-카브알데히드 C100(1.9 g, 13.8 mmol)과 메탄올(170 mL)의 용액에 탄산칼륨(3.1 g, 22.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-다이아조-1-다이메톡시포스포릴-프로판-2-온(4.4 g, 22.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc(250 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물(2 x 250 mL)로 세척하였다. 황산나트륨을 이용해 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 생성물을 연황색 액체로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 생성물: 1.6 g, 85% 수율. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.46 - 4.36 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H).
단계 4~9. 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-(8-옥사바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 122 )의 합성
화합물 122는 S1, S2, 및 화합물 34를 제조함에 있어서 각각 기술된 방법을 사용해 C101 및 C7로부터 합성하였다. 단계 4의 소나가시라 반응(Sonagashira reaction)에서, 피롤리딘이 염기로서 사용된다. 최종 가수분해 단계에서, 수산화나트륨이 사용된다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼; 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 고형분(트리플루오로아세테이트 염)으로서, 입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 생성물: 6.8 mg, 32% 수율. LCMS m/z 500.4 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 7.18 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.04 (m, J = 9.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 5H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.23 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H).
화합물 123:
6-(5-페닐-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 123 )
Figure pct00319
화합물 123은 화합물 41에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 화합물 123은 미지의 입체화학인 것으로 추정된다. 화합물 123의 제조에 사용된 화합물 109는 단일 거울상 이성질체이지만, 생성물인 화합물 123의 거울상 이성질체 순도는 이러한 변형 후에 시험하지는 않았다. 생성물: 14.3 mg, 18% 수율. LCMS m/z 456.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.17 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 4H), 2.44 - 2.29 (m, 5H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
화합물 124:
1-[[5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산 ( 124 )
Figure pct00320
단계 1. 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸( C106 )의 합성
화합물 C106은 S11의 제조 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 제조하였다. 생성물: 77 g, 68% 수율. LCMS m/z 305.3 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 3.5, 0.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.6, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dtd, J = 13.4, 7.7, 3.5 Hz, 2H).
단계 2 내지 5. 1-[[5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카복시산( 124 )의 합성
화합물 C109는 S1 및 S2를 제조함에 있어서 기술된 바와 같이 C7로부터 제조하였다. 그런 다음, 화합물 124를 화합물 33에 대해 기술된 방법을 사용하여 C109로부터 제조하였다. 생성물: 16.9 mg, 43% 수율. LCMS m/z 448.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.96 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H).
화합물 125:
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 125 )
Figure pct00321
화합물 125는 화합물 16에 대해 기술된 방법을 사용하여 S12로부터 제조하였다. 이 경우에는, 최종 가수분해 단계에서 염기로서 수산화나트륨을 사용하였다. 생성물: 24.9 mg, 49% 수율. LCMS m/z 436.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 2H), 7.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 2H), 7.27 (dt, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.01 (m, 4H), 2.88 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (tt, J = 16.7, 8.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H)..
화합물 126~128 :
6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 126 ), 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-1] ( 127 ), 및 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-2]( 128 )
Figure pct00322
단계 1. 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 126 )의 합성
라세미 화합물 126은 화합물 34에 대해 기술된 바와 같이 제조하였다. 생성물: 458 mg, 74% 수율. LCMS m/z 502.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.76 (dt, J = 24.3, 10.6 Hz, 3H), 2.43 - 2.25 (m, 10H), 1.86 (s, 2H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H).
단계 2. 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-1] ( 127 ) 및 6-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-2]( 128 )의 제조
라세미 혼합물 126(400 mg, 0.8 mmol)을 키랄 SFC 분리에 의해 구성 거울상 이성질체로 분리하였다. 컬럼: Phenomenex 셀룰로오스-2, 20x250 mm 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아), 60% CO2. 유동: 75 mL/분 화합물(127)[ENANT-1]은 제1 용리 거울상 이성질체였다. 생성물: 151.0 mg, 76% 수율. LCMS m/z 502.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 - 3.77 (m, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 25.4, 10.6 Hz, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 10H), 1.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 2H).
화합물(128)은 제2 용리 거울상 이성질체였다. 생성물: 160 mg, 80% 수율. LCMS m/z 502.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (q, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 24.8, 10.6 Hz, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 10H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 2H).
화합물 129:
6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 129 )
Figure pct00323
단계 1. 메틸 6-[3-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트( C115 )의 합성
DMF(2 mL) 중 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(300 mg, 0.6 mmol)의 용액에 NaOH(26 mg, 0.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. DMF(2 mL) 중 N-브로모숙신이미드(111 mg, 0.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고 추가의 다이클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 추가의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 251 mg, 64% 수율. LCMS m/z 502.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (td, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.56 - 2.32 (m, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H).
단계 2. 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 ( C116 )
화합물 C116은 S5를 제조함에 있어서 화합물 C10의 경우와 같이 화합물 C115로부터 제조하였다. 생성물: 24 mg, 69% 수율. LCMS m/z 520.5 [M+1]+.
단계 3. 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 129 )
화합물 129는 화합물 56에 대해 기술된 바와 같이, 에스테르 가수분해에 영향을 미치는 수산화나트륨을 사용하여 화합물 C116으로부터 제조하였다(9.8 mg, 41%). LCMS m/z 506.3 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.55 - 2.45 (m, 2H, 중첩 DMSO), 2.42 - 2.30 (m, 7H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H).
화합물 130:
6-[3-클로로-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 130 )
Figure pct00324
단계 1. 벤질 5-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(2-메톡시카보닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C117 )의 합성
화합물 C117은 화합물 34에 대해 기술된 환원성 결합 방법을 사용하여 S10으로부터 제조하였다. 생성물: 990 mg, 81% 수율. LCMS m/z 640.5 [M+1]+.
단계 2. 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 ( C118 )
메탄올(19.3 mL) 및 다이클로로메탄(19.3 mL) 중의 벤질 5-(3,4-di플루오로페닐)-7-(2-메톡시카보닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C117(4.3 g, 5.9 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.2 g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 과량의 다이클로로메탄으로 희석하고, HCl(2.0 mL의 6 M, 12 mmol)로 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다(x 2). 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물: 2.7 g, 87% 수율. LCMS m/z 506.5 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.94 (m, J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.64 (d, J = 13.4 Hz, 2H).
단계 3. 6-[3-클로로-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 130 )의 합성
DMF(212 μL) 중 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 C118(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 NaOH(4 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, DMF(212 μL) 중 N-클로로숙신이미드(9 mg, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, MeOH(212 μL), THF(212 μL) 및 NaOH(178 μL의 2 M, 0.4 mmol)로 퀀칭시켰다. 반응물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl(69 μL의 6 M, 0.4 mmol)로 퀀칭시키고 과량의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물: 4.2 mg, 13% 수율. LCMS m/z 526.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H).
화합물 131 및 화합물 132:
6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-8-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 131 ) 및 2-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-8-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵트-2-엔-6-카복시산 ( 132 )
Figure pct00325
단계 1. 메틸 6-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 ( C119 ) 및 메틸 2-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵트-2-엔-6-카복실레이트 ( C120 )의 합성
다이클로로메탄(1 mL) 중 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 C118(158 mg, 0.3 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(58 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. N-브로모숙시미드(28 mg, 0.16 mmol)를 한 번 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 직접 정제하여 분리할 수 없는 C119의 2:1 혼합물을 수득하였다. 생성물: 30 mg, 13% 수율. LCMS m/z 584.2 [M+H]+, 및 C120 생성물: 8 mg, 4% 수율. LCMS m/z 583.0 [M+H]+. 참고: C118 라세미 화합물은 표 3에서 화합물 67 및 68에 대해 기술된 바와 같이 제조된다.
단계 2. 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-8-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 ( C121 ) 및 메틸 2-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-8-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵트-2-엔-6-카복실레이트 ( C122 )의 합성
화합물 49의 제조를 위해 기술된 방법을 사용하여 화합물 C119 및 화합물 120의 분리할 수 없는 혼합물을 C121과 C122의 혼합물로 변환하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: EtOAc 중 0~100% 다이클로로메탄)에 의해 정제하여 1.5:1의 C121의 분리할 수 없는 혼합물을 수득하였다(생성물: 13 mg, 36% 수율) LCMS m/z 520.5 [M+1]+ 및 C122. 생성물: 7 mg, 21% 수율. LCMS m/z 518.0 [M+1]+.
단계 3. 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-8-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 131 ) 및 2-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-8-메틸-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵트-2-엔-6-카복시산 ( 132 )의 합성
화합물 131 및 132는 전술한 실시예(예를 들어, 화합물 56)에 대해 기술된 바와 같이 수산화나트륨을 사용하여 C119 및 C120의 혼합물을 가수분해하여 제조하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(컬럼: C18 Waters Sunfire 컬럼, 30 x 150 mm, 5미크론, 이동상: 0.1% TFA 조절제가 포함된 물 중 아세토니트릴)를 사용해 분리하여 화합물 131을 수득하였다. 생성물: 6.2 mg, 31% 수율. LCMS m/z 506.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.23 (m, 7H), 1.79 - 1.59 (m, 4H).
화합물 132: 생성물: 3.7 mg, 19% 수율. LCMS m/z 504.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 - 7.50 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 1.84 (m, 9H).
실시예 133 및 실시예 134:
6-[8-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 133 ) 및 6-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 134 )
Figure pct00326
단계 1. 메틸 6-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트( C119 )의 합성
다이클로로메탄(12 mL) 중 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 C118(971 mg, 1.8 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(12mL) 중 N-브로모숙신이미드(354 mg, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 추가의 다이클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고 수상을 다이클로로메탄(x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 카트리지(구배: 다이클로로메탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다(생성물: 340 mg, 20% 수율). LCMS m/z 584.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.60 - 2.32 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H).
단계 2. 메틸 6-[8-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 ( C123 )
메틸 6-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(27 mg, 0.03 mmol) 및 시아노코퍼(cyanocopper)(5 mg, 0.06 mmol)가 담긴, 질소로 퍼징한 바이알에 NMP(581 μL)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 200℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다(x 2). 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물 C123을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 생성물: 14 mg, 85% 수율. LCMS m/z 531.6 [M+H]+.
단계 3. 6-[8-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 133 )의 합성
THF(354 μL) 및 메탄올(179 μL) 중 C132(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액(30 μL의 1 M, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(33 μL의 6 M, 0.2 mmol)로 퀀칭시키고 과량의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상을 분리하고 수상을 다이클로로메탄(x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 통해 0.5 TFA가 포함된 6-[8-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산을 수득하였다. 생성물: 4.2 mg, 26% 수율. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H), 7.85 (s, 0.5H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 0.5H), 7.42 - 7.36 (m, 0.5H), 7.30 - 7.24 (m, 0.5H), 7.23 - 7.18 (m, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 3.99 (d, J = 11.6 Hz, 2.5H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.34 (m, 6H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H). LCMS m/z 517.6 [M+H]+. NMR은 부분적으로 양성자화 생성물의 1:1 분포를 보여준다.
6-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 134 )의 합성
화합물 134는 화합물 133의 제조에 대한 기술된 바와 같이 C132로부터 제조하였다. 6-[8-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산(생성물: 11.8 mg, 47% 수율). LCMS m/z 570.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.55 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 3H), 2.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H). LCMS m/z 570.4 [M+H]+.
화합물 135, 화합물 136, 및 화합물 137:
6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 135 ), 6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산,[ENANT-1] ( 136 ), 및 6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산,[ENANT-2]( 137 )
Figure pct00327
단계 1~5. 벤질 8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C129 )의 합성
화합물 C128은 화합물 48(1단계) 및 화합물 53(단계 2~5)에 대해 기술된 방법을 사용하여 화합물 S6으로부터 5단계로 제조하였다. 생성물: 53 mg. LCMS m/z 488.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J = 22.9, 14.7, 4.1 Hz, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.02 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.83 (s,1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.4 Hz, 2H).
단계 6~7. 6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 135 )의 합성
화합물 135를 화합물 34에 대해 기술된 방법을 사용해 화합물 C128로부터 2단계로 제조하여 라세미 6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산을 수득하였다. 생성물: 138.5 mg. LCMS m/z 492.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.32 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 4.10 - 3.71 (m, 3H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.02 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 2.80 (dq, J = 12.6, 6.4, 4.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.15 (m, 4H), 1.92 (ddt, J = 19.4, 13.7, 7.5 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H).
단계 8. 6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산, [ENANT-1] ( 136 ) 및 6-[8-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 [ENANT-2]( 137 )의 제조
키랄 SFC 분리에 의해 라세미 화합물 135를 그의 거울상 이성질체로 분리하였다. 컬럼: Phenomenex 셀룰로오스-2, 20 x 250 mm 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아), 60% CO2. 유속: 75 mL/분
화합물 136[ENANT-1]은 제1 용리 거울상 이성질체였다. 생성물: 63.2 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 - 12.59 (m, 1H), 8.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (m, J = 8.7 Hz, 4H), 6.84 (s, 1H), 4.11 - 3.74 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (m, J = 8.4 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 4H), 1.91 (dt, J = 18.9, 8.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H). LCMS m/z 492.4 [M+H]+.
화합물 137[ENANT-2]은 제2 용리 거울상 이성질체였다. 생성물: 58.9 mg. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 5.7, 5.2, 3.1 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 4.11 - 3.70 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.91 (q, J = 12.7, 11.5 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H). LCMS m/z 492.46 [M+H]+.
화합물 138 및 화합물 139:
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 138 ) 및 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 139 )
Figure pct00328
단계 1~3. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 138 )의 합성
화합물 138은 S1의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 C1로부터 3단계로 제조하였다. 생성물: 167 mg. LCMS m/z 336.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).
단계 4~6. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( 139 )의 합성
화합물 138을 화합물 1 및 화합물 11에 대해 기술된 방법을 사용하여 2단계에 걸쳐 139로 변환하였다. 생성물: 19.8 mg. LCMS m/z 414.2 [M+1]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.08 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 5H), 2.34 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H).
화합물 140, 화합물 141, 및 화합물 142:
6-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 140 ), 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 141 ), 및 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 142 )
Figure pct00329
단계 1~4. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 ( C136 )
화합물 C136은 화합물 S1 및 S2의 제조에 기술된 방법을 사용해 화합물 C1로부터 제조하였다. 이 경우에는, C134를 C135로 환화하는 데 NMP 용매 및 염기 KotBu를 사용하였다. LCMS m/z 456.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.05 (td, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.40 (m, J = 7.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 2H).
단계 5~6. 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 140 )의 합성
화합물 140은 화합물 34에 대해 기술된 방법을 사용하여 C136으로부터 2단계로 제조하였다. LCMS m/z 460.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.42 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.64 - 2.45 (m, 5H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H).
단계 7. 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 141 ) 및 6-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 142 )의 제조
화합물 140(30 mg, 0.07 mmol)은 최대 4개의 가능한 부분 입체이성질체를 함유하는 혼합물이다. C140을 키랄 SFC에 의해 2개의 혼합물로 분리하였는데, 이들은 각각 2개의 부분 입체 이성질체로 이루어진 세트로 이루어질 수 있다. 컬럼: Phenomenex 셀룰로오스-2, 20 x 250 mm 이동상: 40% MeOH(5 mM 암모니아), 60% CO2. 유속: 75 mL/분. 이들 쌍의 상대 입체화학 및 절대 입체화학은 알려져 있지 않다.
제1 용리 피크는 화합물 141[DIAST MIX-1]이었다. 9.3 mg, 27% 수율. LCMS m/z 460.36 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.08 (td, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.75 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (m, J = 9.6, 9.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (dtd, J = 26.0, 12.1, 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 5H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (tt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H).
제1 용리 피크는 화합물 142[DIAST MIX-2]이었다. 9.5 mg, 27% 수율. LCMS m/z 459.95 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 4.08 (td, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.75 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.92 (dtd, J = 26.2, 11.8, 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 5H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H).
화합물 143
6-터트-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 143 )
Figure pct00330
단계 1. 5-클로로-6-(3,3-다이메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸( C138 )의 합성
Et3N(10 mL) 및 1,4-다이옥산(10 mL) 중 3,3-다이메틸부트-1-인(1.4 mL, 11.7 mmol), 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(1.1 g, 4.6 mmol), 및 CuI(53 mg, 0.28 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(174 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. Celite® 및 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)에 의해 생성물을 수득하였다. 생성물: 811 mg, 72% 수율. LCMS m/z 233.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.65 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 2. 6-(3,3-다이메틸부트-1-이닐)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민( C139 )의 합성
화합물 C139는 S1의 제조에 대해 기술된 방법을 사용해 5-클로로-6-(3,3-다이메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸 C138으로부터 제조하였다. 생성물: 861 mg, 82% 수율. LCMS m/z 308.22 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.51 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
단계 3. 6-터트-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C140 )의 합성
6-(3,3-다이메틸부트-1-이닐)-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 C139(858 mg, 2.8 mmol)의 용액을 DMSO(4 mL)에 용해시키고, 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨이 담긴 상 분리기에 유기층을 통과시킨 다음, 진공에서 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 생성물: 861 mg, 100% 수율. LCMS m/z 308.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).
단계 4. 6-터트-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-카보니트릴 ( 143)
화합물 C140을 화합물 10에 대해 기술된 방법을 사용하여 2단계에 걸쳐 143으로 변환하였다. 생성물: 4.2 mg, 4% 수율. LCMS m/z 333.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 6.97 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
화합물 108 (대안적 제조)
6-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 108 )의 대안적 제조
Figure pct00331
단계 1 및 2. 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸( S6 )의 합성
5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 C106(255 g, 0.84 mol), 4-플루오로아닐린(114g, 1.0 mol), 및 THF(2.5 L)를 5L 플라스크에 첨가하였다. 교반된 슬러리를 질소로 진공 퍼징하였다(5 x). 그런 다음, 플라스크를 수조에 담군 상태로 NaOtBu(248g, 2.6 mol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 31℃까지의 발열이 관찰되었다. tBuXPhos Pd G1 MTBE 부가물 촉매(18 g, 2.5%, 0.03 mol)를 첨가하고, 30분만에 38℃까지의 발열이 관찰되었다. 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 1 L MTBE로 희석하고, 1 L의 물과 250 g의 아세트산(5당량, pH = 7)이 담긴 6 L 분별 깔때기에 옮겼다. 유기층을 분리하고, 오일로 농축시키고, 메탄올(500 mL)로 희석시켰다. 용액을 50℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. MeOH(100 mL)를 한 번 더 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 추가로 가열하였다. HPLC는 단계 4에서 3%를 나타냈다. 슬러리를 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌 중 10% 아세트산에틸에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(컬럼: 실리카 겔(3 kg); 구배: 다이클로로메탄 중 10% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 진공에서 농축시키고, 생성된 고형분을 200 mL MTBE와 함께 실온에서 분쇄하였다. 고형분을 여과하고, 차가운 MTBE로 세척하여 생성물을 적갈색 고형분(약 1당량의 아세트산 함유)으로서 수득하였다. 수율: 85%
단계 3. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( S7 )의 합성
S7은 S7의 제조에 대해 전술한 바와 같이 S6으로부터 제조하였다.
단계 4. 벤질 5-(4-플루오로페닐)-7-(6-(메톡시카보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트( C141 )의 합성
23℃에서 클로로포름(560 mL) 및 톨루엔(560 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 S7(200.5 g, 427 mmol)의 용액에 메탄설폰산(42 mL, 647 mmol), 메틸 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(93.7 g, 557 mmol), 및 트리에틸실란(210 mL, 1.31 mol)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가로 메틸 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(12.7 g, 76 mmol) 및 트리에틸실란(20 mL, 125 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 추가로 가열하였다[HPLC 92% 완료]. 그런 다음, 추가로 메탄설폰산(6 mL, 92 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 19시간 동안 가열하였다[HPLC 97% 완료]. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(1 L) 중 중탄산나트륨(125 g, 1.5 mol)에 서서히 첨가하고[가스 발생함], 다이클로로메탄(250 mL)으로 헹구었다. 층들을 잘 혼합한 다음 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(150 mL)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 45℃의 MTBE(750 mL) 중에서 25분 동안 분쇄한 다음, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 (천천히) 여과하고, MTBE(150 mL)로 세척하고 건조시켜 생성물을 황색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 218 g, 351 mmol, 82% 수율.
단계 5. 메틸 6-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트( C142 )의 합성
다이클로로메탄(800 mL) 및 MeOH(200 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-7-(6-(메톡시카보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 C141(218 g, 351 mmol)의 용액을 대상으로 20~28℃에서 3시간 동안 20 psi 수소 및 20% Pd(OH)2/C(약 50% 물, 7 g, 5 mmol) 촉매로 이루어진 수소화 조건을 적용하였다. 혼합물을 Sokafloc 패드를 통해 여과하고, 80:20의 CH2Cl2: MeOH(250 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고 메탄올(100 mL)로 공비 혼합하였다. 여액을 50℃의 메탄올(525 mL) 중에서 분쇄하고, 10℃까지 냉각시키고, (천천히) 여과하고, 냉각된 메탄올(200 mL)로 세척하고 건조시켜 회색 고형분(161 g)을 수득하였다. 이 물질을 5:95 MeOH:CH2Cl2(2.8 L)에 용해시키고, 마그네솔(33 g) 및 실리카(23 g)와 함께 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 마그네솔 패드(32 g, 상단) 및 실리카(32 g, 하단)를 통해 여과하고, 5:95의 MeOH: CH2Cl2(500 mL)로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 50℃의 MTBE(500 mL) 중에서 분쇄하고, 20℃까지 냉각시켰다. 여과에 이어서 MTBE로 세척한 다음, 건조시켜 생성물을 담회색 고형분으로서 수득하였다(생성물: 152.5 g, 313 mmol, 89% 수율).
단계 6. 6-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산( 108 )의 합성
메탄올(500 mL) 중 메틸 6-(5-(4-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(152 g, 312 mmol)의 슬러리에 물(250 mL) 중 45% KOH(75 mL, 0.88 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 21시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, Celite®(5 g)로 30분 동안 교반한 다음, Celite®(15 g) 패드를 통해 여과하고, 1:1의 물:메탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 17℃까지 냉각시키고 아세트산(56 mL, 0.98 mol)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 물(250 mL)로 희석한 다음, 약 20℃에서 65분 동안 교반한 후 여과하였다. 고형분을 물(250 mL)로 세척하고 45℃진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 생성물: 140.6 g, 297 mmol, 95% 수율.
화합물 109의 단결정 X-선 구조 결정
다이클로로메탄 및 메탄올 중 5 mg/mL 용액을 서서히 증발시켜 화합물 109의 결정을 성장시켰다. Cu K 방사선(l=1.5478) 및 CPAD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램 수트(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)를 사용하여 구조를 해석하고 세밀화하였다. 절대 구조는 비정상 분산에 의해 정확하게 할당된 것으로 결정하였으며, 세밀화된 플랙 파라미터는 0.11(5)이었다. PLATON을 사용해 추가 Bijvoet 분석을 수행하여 절대 구조의 정확한 할당과 일치하는 베이지안 통계[P2(true) = 1.000 P3(true) = 1.000 P3(rac-twin) = 0.2*10-12 P3(false) = 0.2*10-85]를 생성하였다. (Spek, A.L., Acta Cryst., (2009) D65, 148-155). 결정학적 데이터는 표 7에 요약되어 있다.
[표 7]
Figure pct00332
화합물 144~151
화합물 16 또는 33에 제조에 대해 기술한 바와 같이, 환원성 알킬화에 이어서 Cbz를 제거함으로써 S7 및 상응하는 알데히드 또는 아세탈로부터 화합물 144~151(표 7)을 제조하였다. 이들 실시예에서, MePh2SiH 및 MeSO3H를 환원성 알킬화 단계에 사용하였다. Cbz기는 Pd/C 및 포름산암모늄으로 제거하였다.
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
1. 역상 HPLC 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중의 MeCN
화합물 152 및 153
벤질 4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 ( 152 ) 및 1-[4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]-1-피레리딜]에탄온 ( 153 )
Figure pct00336
단계 1. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸( C143 )의 합성
0℃에서 THF(120 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S6(10 g, 29.8 mmol)의 용액에 KOtBu(4.2 g, 37.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 염화 벤젠 설포닐(4.4 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 포화 NH4Cl 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: EtOAc 중 0~60% CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물을 약 5%의 S6을 함유하는 백색 고형분으로서 수득하였다(11.8 g, 83%). 1H NMR　(300　MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H). LCMS m/z 476.2 [M+H]+.
단계 2. 벤질 4-[[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트( C144 )의 합성
화합물 33의 제조에 대해 기술한 바와 같이, 환원 결합 방법을 사용해 C143 및 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트로부터 벤질 4-[[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 벤질 4-[[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 (168.1 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 21.7, 7.9 Hz, 6H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.65 (m, 4H), 1.91 - 1.58 (m, 7H), 1.39 - 1.26 (m, 2H). LCMS m/z 707.03 [M+H]+.
단계 3. 벤질 4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트( 152 )의 합성
바이알에 벤질 4-[[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 C144(160 mg, 0.23 mmol)를 채우고 THF(3.2 mL) 및 MeOH(1.6 mL)에 용해시켰다. NaOH(1.36 mL의 1 M, 1.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 90분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(5 mL)에 현탁시켰다. HCl(1.36 mL의 1 M, 1.4 mmol)을 첨가하여 반응을 중화시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 10~100% MeCN)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 벤질 4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(96.6 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.81 - 1.57 (m, 7H), 1.35 - 1.27 (m, 2H). LCMS m/z 567.16 [M+H]+.
단계 4. 5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피페리딜메틸)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C145 )의 합성
20 mL 신틸레이션 바이알에 벤질 4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.14 mmol), 탄소 부착 팔라듐(64 mg, 0.60 mmol), 및 포름산암모늄(120 mg, 1.90 mmol)을 채웠다. MeOH(2 mL)를 첨가하고, 바이알을 시일하고, 20분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 플러그를 통과시키고, 필터를 과량의 MeOH로 세척하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 원하는 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피페리딜메틸)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (52.5 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.99 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 2H). LCMS m/z 433.16 [M+H]+.
단계 5. 1-[4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]-1-피페리딜]에탄온( 153 )의 합성
한 모금 정도 크기의 바이알에 5-(4-플루오로페닐)-7-(4-피페리딜메틸)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C145(8 mg, 0.02 mmol)를 채우고, DMF(350 μL)에 용해시켰다. AcOH(1.1 μL, 0.02 mmol) 및 DIPEA(3.4 μL, 0.02 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. HATU(8 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SFC로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-[4-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로푸란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]-1-피페리딜]에탄온 (2.0 mg, 22%). LCMS m/z 475.14 [M+H]+.
화합물 154
벤질 3-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 ( 154 )
Figure pct00337
화합물 152의 제조에 대해 기술한 것과 같은 방법을 사용해 (C143)을 벤질 3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트와 환원 결합시켜 화합물 154를 제조한 다음, NaOH로 가수분해하여 페닐 설포닐기를 제거하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 - 7.04 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 5.09 - 4.86 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 4H), 1.96 - 1.48 (m, 7H), 1.40 - 1.28 (m, 2H). LCMS m/z 567.21 [M+H]+.
화합물 155
3-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복스아미드 ( 155 )
Figure pct00338
단계 1. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온( C147 )의 합성
5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 S6(10 g, 29.8 mmol)이 담긴 바이알에 THF(320 mL)를 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. KotBu(7.39 g, 65.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 2,2-다이메틸프로판오일 클로라이드(14.5 mL, 117.9 mmol)를 적가하여, 황색/갈색 용액을 수득하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL) 및 다이클로로메탄(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~5% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온(10.7 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 1.3 Hz, 9H). LCMS m/z 420.34 [M+H]+.
단계 2. 벤질 3-[[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트( C148 )의 합성
20 mL 신틸레이션 바이알에 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C147(260 mg, 0.61 mmol) 및 벤질 3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(641 mg, 2.6 mmol)를 채웠다. 다이클로로메탄(3 mL)에 이어서 Et3SiH(360 μL, 2.3 mmol) 및 메탄설폰산(73 μL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 시일하여 50℃가열 블록에 넣고, 밤새 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 상 분리기를 통과시켜 유기상을 수집하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 벤질 3-[[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(363.8 mg, 90%). LCMS m/z 651.18 [M+H]+.
단계 3. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-(3-피페리딜메틸)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온의 합성
20 mL 신틸레이션 바이알에 벤질 3-[[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트 C148(363 mg, 0.55 mmol), 탄소 부착 팔라듐(340 mg, 3.2 mmol), 및 포름산암모늄(430 mg, 6.82 mmol)을 채웠다. MeOH(5 mL)를 첨가하고, 바이알을 시일하고, 10분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 플러그를 통과시키고, 필터를 과량의 MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시키고 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 15.5 g의 금 C18 컬럼을 이용해 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 원하는 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-(3-피페리딜메틸)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 (215.4 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.26 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 1H). LCMS m/z 517.17 [M+H]+.
단계 4 및 5. 3-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복스아미드( 155 )의 합성
바이알에 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-(3-피페리딜메틸)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온(11 mg, 0.021 mmol)을 채우고, 다이클로로메탄(500 μL)에 용해시켰다. DIPEA(4.1 μL, 0.02354 mmol) 및 이소시아나토(트리메틸)실란(3.2 μL, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF(240 μL) 및 MeOH(120 μL)에 용해시켰다. NaOH(126 μL의 1 M, 0.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HCl(126 μL의 1 M, 0.13 mmol)에 현탁시켰다. 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 15.5 g의 금 C18 컬럼을 이용해 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산 조절제가 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 원하는 생성물을 황백색 고형분으로서 수득하였다. 3-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피페리딘-1-카복스아미드 (5.5 mg, 49%). LCMS m/z 476.13 [M+H]+.
화합물 156 및 화합물 157:
N-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필]아세트아미드 ( 156 ) 및 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필우레아 ( 157 )
Figure pct00339
단계 1. 벤질 N-[3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필]카바메이트( C149 )의 합성
한 모금 정도 크기의 바이알에 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C147(147 mg, 0.34 mmol) 및 벤질 N-(3-옥소프로필)카바메이트(290 mg, 1.4 mmol)를 채웠다. 다이클로로메탄(1.5 mL)에 이어서 Et3SiH(190 μL, 1.2 mmol) 및 메탄설폰산(50 μL, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 시일하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켜 유기상을 수집하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(C18 컬럼. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 벤질 N-[3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필]카바메이트 (101.0 mg, 44%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). LCMS m/z 611.17 [M+H]+.
단계 2. 1-[7-(3-아미노프로필)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 (C150) 의 합성
20 mL 바이알에 벤질 N-[3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필]카바메이트 C149(100 mg, 0.16 mmol), 팔라듐(122 mg, 1.15 mmol), 및 포름산암모늄(123 mg, 1.95 mmol)을 채웠다. MeOH(4 mL)를 첨가하고, 바이알을 시일하고, 10분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 플러그를 통과시키고, 필터를 과량의 MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소 DMSO에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 1-[7-(3-아미노프로필)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 (52.9 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 5H), 1.99 - 1.82 (m, 4H), 1.68 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H). LCMS m/z 477.16 [M+H]+.
단계 3. N-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필]아세트아미드 (156) 의 합성
바이알에 1-[7-(3-아미노프로필)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C150(6 mg, 0.013 mmol)을 채우고, DMF(300 μL)에 용해시켰다. AcOH(1 μL, 0.018 mmol) 및 DIPEA(2.4 μL, 0.014 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. HATU(6 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NaOH(75 μL의 1 M, 0.08 mmol)를 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 이를 50℃로 가열하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2 % 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 생성물을 수득하였다. N-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필]아세트아미드 (3.0 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.24 - 8.10 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 7H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LCMS m/z 435.14 [M+H]+.
단계 4. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필우레아 (157) 의 합성
바이알에 1-[7-(3-아미노프로필)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C150(7.4 mg, 0.015 mmol)을 채우고, 다이클로로메탄(300 μL)에 용해시켰다. DIPEA(3 μL, 0.017 mmol) 및 이소시아나토(트리메틸)실란(2.3 μL, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF(160 μL) 및 MeOH(80 μL)에 용해시키고, NaOH(92 μL의 1 M, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HCl(92 μL의 1 M, 0.09 mmol)에 현탁시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로필우레아 (4.0 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.27 - 8.10 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.15 - 1.88 (m, 6H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LCMS m/z 435.99 [M+H]+.
화합물 158
7-(2-에틸설포닐에틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 158 )
Figure pct00340
단계 1. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 (C151) 의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C147은 화합물 1의 제조에 대해 기술한 방법에 따라 1-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온(10.67 g, 25.4 mmol)으로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~5% EtOAc)로 정제하고, 헵탄과 함께 분쇄하여 숙신이미드를 함유하는 갈색 고형분을 수득하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 과량의 물로 고형분을 세척하였다. 고형분을 다이클로로메탄(250 mL)에 용해시키고 물(250 mL)로 세척하였다. 상 분리기로 상들을 분리하고, 유기상을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온(11.744 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS m/z 546.33 [M+H]+.
단계 2. 1-[7-[(E)-2-에틸설포닐비닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 (C152) 의 합성
1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C151(100 mg, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.017 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(1600 μL)에 현탁시켰다. 그런 다음, 1-비닐설포닐에탄(40 μL, 0.38 mmol) 및 Et3N(90 μL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 20분 동안 120℃μW로 가열하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~70% MeCN)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-[7-[(E)-2-에틸설포닐비닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 (63.0 mg, 65%). LCMS m/z 538.09 [M+H]+.
단계 3. 7-(2-에틸설포닐에틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (158) 의 합성
파트 A. MeOH(2 mL) 중 NiCl2(32.54 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 얼음조에 둔 상태로 NaBH4(9.5 mg, 0.25 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, MeOH(1 mL) 중 1-[7-[(E)-2-에틸설포닐비닐]-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C152(45 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 추가 량의 수소화붕소나트륨(9.5 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 여과하고 농축시켰다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다.
미정제 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1-[7-(2-에틸설포닐에틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 LCMS m/z 540.16 [M+H]+.
파트 B. 파트 A로부터의 미정제물을 EtOH(0.75 mL)에 현탁시켰다. 그런 다음, NaOH(250 μL의 1 M, 0.25 mmol)의 수용액을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다. 백색 고형분, 7-(2-에틸설포닐에틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸(5.2 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 (s, 1H), 7.60 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 4H), 7.10 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.76 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z 456.06 [M+H]+.
화합물 159
2-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-메틸-에탄설폰아미드 ( 159 )
Figure pct00341
화합물 159는 158의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 1-[5-(4-플루오로페닐-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온으로부터 제조하였다. 역상 HPLC 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중 MeCN. 그런 다음, 생성물을 헵탄:다이클로로메탄 (8:2)의 혼합물과 함께 분쇄하여 생성물을 수득하였다. 2-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-메틸-에탄설폰아미드 (6.1 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 6H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.07 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LCMS m/z 457.1 [M+H]+.
화합물 160~163
화합물 160~163(표 8)은 기술된 표준 일차 아미드 방법을 사용하여 암모니아와의 HATU 결합에 의해 상응하는 산으로부터 제조하였다.
표준 일차 아미드 형성 절차: 카복시산(5 mg) 및 HATU를 DMF(0.3 mL)에 현탁시킨 다음, DIPEA에 이어서 NH3 수용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 역상 HPLC 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중의 MeCN.
Figure pct00342
Figure pct00343
화합물 164~165
화합물 164~165(표 9)는 화합물 16 또는 33의 제조를 위해 기술된 바와 같이 S7 및 상응하는 아세탈로부터 제조하였다. 이들 실시예에서, MePh2SiH 및 MeSO3H를 환원성 결합에 사용하였다. Cbz기는 Pd/C 및 포름산암모늄을 이용한 이동 수소화에 의해 제거하였다.
Figure pct00344
화합물 166
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판아미드 ( 166 )
Figure pct00345
화합물 166은, 화합물 160~163의 제조에 대해 기술한 표준 일차 아미드 형성 절차에 따라 HATU 결합에 의해 화합물 107로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS m/z 407.33 [M+H]+.
화합물 167
2,3-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 167 )
Figure pct00346
단계 1. 2,3-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (167) 의 합성
화합물 31(30 mg, 0.083 mmol)을 둥근 병 플라스크에 첨가하고, 여기에 탄소 부착 Pd(9 mg, 0.008 mmol)를 N2 하에 첨가한 다음, EtOAc(5 mL) 및 메탄올-d 4(4 mL)를 첨가하였다. 일측이 D2의 풍선과 연결된 삼방향 어댑터를 둥근 병에 첨가하고, 진공으로 시스템을 배기한 뒤 D2를 다시 채우고(3회 반복), 혼합물을 D2 풍선 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Celite® 패드를 통해 촉매를 여과하고, EtOAc 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 역상 HPLC 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중의 MeCN. 2,3-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(15.1 mg, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 368.12 [M+H]+.
화합물 168 및 169
2,3,3-트리듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 168 ) 및 3,3-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 169 )
Figure pct00347
단계 1. [1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-듀테리오-메탄온 (C155) 의 합성
1-듀테리오-N,N-비스(트리듀테리오메틸)포름아미드(2.22 mL, 28.53 mmol)를 0℃에서 (COCl)2의 교반 용액(2.22 mL의 2 M, 4.440 mmol)에 첨가하였다. 백색 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(10 mL) 중 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸 C154(1 g, 2.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 현탁액을 서서히 용해시켜 적색 용액을 형성하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 포화 NaHCO3(50 mL)로 염기화하고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 10 mL의 MTBE로 슬러리화하고 여과하였다. 필터 케이크를 고진공 하에 밤새 건조시켜 [1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7일]-듀테리오-메탄온(926 mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.47 (m, 4H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.20 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 463.17 [M+H]+.
단계 2. 메틸 (E)-3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-듀테리오-프로프-2-에노에이트 (C156) 의 합성
0℃에서, THF(12 mL) 중 메틸 2-다이메톡시포스포릴아세테이트(717 μL, 4.43 mmol)의 용액에 KOtBu(3.91 mL의 1 M, 3.910 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 백색으로 바뀌면 반응 혼합물을 얼음조 상에서 냉각시켰다. THF(12 mL) 중 [1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-듀테리오-메탄온 C155(926 mg, 1.97 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 물(50 mL)로 슬러리화시켰다. 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 MeCN으로 슬러리화하고, 여과하고, 주말에 걸쳐 진공 오븐에서 건조시켜 메틸 (E)-3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-듀테리오-프로프-2-에노에이트(594 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 7H), 7.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 519.2 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3,3-트리듀테리오-프로파노에이트 (C157) 의 합성
질소 하에 10% Pd/C(128 mg, 0.12 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. Pd/C를 아세트산에틸로 습윤시키고, EtOAc(11 mL) 및 트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(11 mL) 중 메틸 (E)-3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-3-듀테리오-프로프-2-에노에이트 C156(594 mg, 1.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 일측이 중수소 풍선과 연결된 삼방향 어댑터를 플라스크 상에 첨가하였다. 시스템을 배기하고 D2로 다시 채웠다. 사이클을 3회 반복하고, 혼합물을 D2 풍선 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Celite® 패드를 이용해 촉매를 여과하고, EtOAc 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3,3-트리듀테리오-프로파노에이트 (550 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 6H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 523.25 [M+H]+.
단계 4. 2,3,3-트리듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (168) 의 합성
3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3,3-트리듀테리오-프로파노에이트 C157(70 mg, 0.13 mmol)을 트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(1.5 mL) 및 THF(1.5 mL)에 용해시켰다. D2O(0.5 mL) 및 [2H]O(나트륨염)(135 μL의 40% w/v, 1.317 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시키고 건조시켰다. D2O(1 mL)와 2 mL의 DMSO-d 6을 첨가하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1%의 트리플루오아세트산이 포함된 물 중 10~100%의 MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 2,3,3-트리듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트의 아세트산 염)(35.3 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 2H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.01 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 369.2 [M+H]+.
단계 5. 3,3-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (169) 의 합성
메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3,3-트리듀테리오-프로파노에이트 C157(59 mg, 0.11 mmol)과 교반 막대를 30ml 바이알에 첨가하고, 이어서 메탄올(3.3 mL)을 첨가하였다. 수소화나트륨(28 mg, 0.70 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 바이알을 시일하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시키고 건조시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3,3-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트산 (0.5)) (13.0 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (s, 2H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 368.21 [M+H]+.
화합물 170
2,2-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 170 )
Figure pct00348
단계 1. 트리듀테리오메틸 2,2-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (C158) 의 합성
메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]ㅍ로파노에이트 C36(22.9 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3(30 mg, 0.28 mmol)을 칭량하여 4ml 바이알에 넣고, 교반 막대를 추가하였다. 트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(1.5 mL)을 첨가하고 질소로 플러싱하였다. 반응 바이알을 시일하고 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄(24 mL)으로 희석하고, D2O(10 mL)로 세척하였다. 비누화된 부산물은 수층에 머물고, 생성물은 유기층에 남았다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고, 농축시키고 건조시켜 트리듀테리오메틸 2,2-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트(15.6 mg, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 382.43 [M+H]+.
단계 2. 2,2-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (170) 의 합성
트리듀테리오메틸 2,2-다이듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C158(15 mg, 0.04 mmol)을 메탄올(750 μL) 및 THF(750 μL)에 용해시켰다. 수성 [2H]O (나트륨염)(40 μL의 40% w/v, 0.4 mmol)를 첨가하고 1시간에 걸쳐 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시키고 건조시켰다. D2O(1 mL)와 2 mL의 DMSO-d 6을 첨가하였다. 역상 HPLC 방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중의 20~100% MeCN. 2,2-이중수소-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7일]프로판산(8.3 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 368.12 [M+H]+.
화합물 171
2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 171 )
Figure pct00349
단계 1. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-인-1-올 (C160) 의 합성
5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸 C159(320 mg, 0.56 mmol), K2CO3(156 mg, 1.13 mmol), 및 DME(5 mL)가 담긴 바이알. 플라스크를 Ar로 3회 퍼징한 후 프로프-2-인-1-올(200 μL, 3.44 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(39 mg, 0.06 mmol), 및 CuI(23 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 시일하고 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-인-1-올(44 mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS m/z 501.93 [M+H]+.
단계 2. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판-1-올 (C161) 의 합성
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-인-1-올 C160(45 mg, 0.09 mmol)을 둥근 병 플라스크에 첨가하고, 여기에 10% 탄소 부착 Pd(약 9.7 mg, 0.009 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 이어서 EtOAc(7.0 mL) 및 메탄올-d 4(5.64 mL)를 첨가하였다. 일측이 D2의 풍선과 연결된 삼방향 어댑터를 둥근 병에 첨가하고, 진공으로 시스템을 배기한 뒤 D2를 다시 채우고(3회 반복), 혼합물을 D2 풍선 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Celite®를 이용해 촉매를 여과하고, EtOAc 및 메탄올로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 유기물을 감압 하에 건조시켜 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판-1-올(45 mg, 65%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 510.24 [M+H]+.
단계 3. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판알 (C162) 의 합성
다이클로로메탄(1 mL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판-1-올 C161(51 mg, 0.10 mmol)의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난(Dess Martin periodinane)(47 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판알 (40.7 mg, 81%). LCMS m/z 508.17 [M+H]+.
단계 4. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (C163) 의 합성
터트-부탄올(1.4 μL) 중 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판알 C162(40.7 mg, 0.08 mmol) 및 NaH2PO4(80 mg, 0.70 mmol)의 교반 혼합물에 물(300 μL) 중 NaClO(80 mg, 0.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, THF 중 2-메틸부트-2-엔(200 μL의 2 M, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 담갈색 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 물과 EtOAc로 희석하고, 층을 분리시키고, EtOAc로 수상을 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(23 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.12 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 524.24 [M+H]+.
단계 5. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (171) 의 합성
2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 C163(22 mg, 0.04 mmol)을 트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(1 mL)과 THF(1 mL)에 용해시켰다. D2O(0.2 mL) 및 수성 [2H]O (나트륨염)(44 μL의 40%w/v, 0.43 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, DMSO/물에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 2,2,3,3-테트라듀테리오-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트산 염) (13.7 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 370.15 [M+H]+.
화합물 172
2,2-다이듀테리오-3-[3-듀테리오-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 172 )
Figure pct00350
2,2-다이듀테리오-3-[3-듀테리오-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 172 )의 제조
트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(1.5 mL) 중 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C36(26 mg, 0.07 mmol)의 용액에 NaH(10 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱하여 시일하고, 70℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 트리듀테리오(듀테리오옥시)메탄(1.5 mL)으로 재처리하였다. 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 가열하였다. D2O(0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. DMSO-d 6 (1 mL) 및 D2O(0.5 mL)로 희석하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 20~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 2,2-다이듀테리오-3-[3-듀테리오-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (18.8 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 369.11 [M+H]+.
화합물 173
(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판오일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산 ( 173 )
Figure pct00351
단계 1. 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판오일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트 (C158) 의 합성
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 C36(53 mg, 0.14mmol), 알릴 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로피란-2-카복실레이트(34 mg, 0.15 mmol), 및 HATU(55 mg, 0.14 mmol)를 아세토니트릴(1.4 mL)에 용해시켰다. NMM(32 μL, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% MeOH)를 통해 생성물을 수득하였다. 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판오일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트 (20.1 mg, 21%). LCMS m/z 582.33 [M+H]+.
단계 2. (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판오일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산 (173) 의 합성
다이클로로메탄(12 mL) 중 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판오일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트 C158(194 mg, 0.32 mmol)의 용액에 모폴린(60 μL, 0.69 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 질소로 5분 동안 버블링한 다음, PS-PPh3-Pd(443 mg의 0.11 mmol/g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. MP-TMT를 반응 혼합물에 첨가하고, 용해도를 위해 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판오일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복시산 (44.3 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.90 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.52 - 5.23 (m, 4H), 3.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.02 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 542.15 [M+H]+.
화합물 174
7-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 174 )
Figure pct00352
화합물 174는, 화합물 32의 제조에서 기술된 바와 같이, Et3SiH 및 TFA를 사용하는 환원성 결합에 이어, 수소화에 의해 Cbz를 제거함으로서 S4로부터 2단계로 제조하였다. 7-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (16 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.39 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 349.0 [M+H]+.
화합물 175~183
화합물 175~183(표 10)은 적절한 아세탈 또는 알데히드와의 환원성 결합에 이어서 페닐 설포닐 또는 Cbz 보호기의 탈보호에 의해 C169 또는 C170으로부터 제조하였다(반응식 참조). 이 절차에 대한 모든 변경 사항은 표 각주에 명시되어 있다.
중간체 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸 C169 및 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 C170 의 제조
Figure pct00353
단계 1. 5-클로로-6-(4-메톡시-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-1H-인다졸 (C166) 의 합성
1,4-다이옥산(40 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(5.2 g, 22.5 mmol), PPh3(355 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(473 mg, 0.67 mmol), CuI(257 mg, 1.3 mmol), 및 Et3N(40 mL)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 4-메톡시-3,3-다이메틸-부트-1-인(3.5 g, 31.5 mmol)을 처머가하고, 반응물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후 백색 고형분이 침전되었다. 반응물을 Celite®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 갈색 고형분(3.5 g, 59%)으로서 수득하였다. 1H NMR　(300　MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.38 (s, 6H). LCMS m/z 263.1 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플루오로페닐)-6-(4-메톡시-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민 (C167) 의 합성
tBuOH (60 mL) 중 5-클로로-6-(4-메톡시-3,3-다이메틸-부트-1-이닐)-1H-인다졸 C166(4.3 g, 16.37 mmol), 4-플루오로아닐린(2.5 mL, 26.4 mmol), NaOtBu(4.09 g, 42.6 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하였다. tBuXPhos Pd G1(563 mg, 0.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가로 1.4%의 tBuXPhos Pd G1 촉매(약 150 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 추가로 환류시켰다. 그런 다음, tBuXPhos Pd G1(80 mg) 촉매를 한 번 더 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 포화 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 진공에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0~80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다. LCMS m/z 338.0 [M+H]+.
단계 3. 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (C168) 의 합성
DMSO(26 mL) 중 C167의 용액을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 후, 50% 포화 NaHCO3 용액(120 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 생성물을 회색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(5 g, 91%). 1H NMR　(300　MHz, 클로로포름-d) δ 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.33 (s, 6H). LCMS m/z 422.3 [M+H]+.
1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸( C169 )의 제조
5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C168(150 mg, 0.43 mmol)을 THF(1.8 mL)에 용해시켰다. KotBu(63 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드(75 μL, 0.58 mmol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. NH4Cl(포화)의 수용액, 물, 및 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메탄 중 아세트산에틸)로 정제하였다. 1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸 (185 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.36 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.15 (d, J = 2.5 Hz, 5H), 1.25 (s, 7H). LCMS m/z 478.41 [M+H]+.
벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트( C170 )의 제조
화합물 C170은 S2의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 C168로부터 제조하였다.
벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 (833.4 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 9H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.25 (s, 6H). LCMS m/z 472.49 [M+H]+.
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
1. 화합물 C170으로부터 제조함.
2. 화합물 C169로부터 제조함.
3. 화합물 179는 환원성 알킬화, NaOH를 이용한 페닐 설포닐기의 탈보호화, 이어서, 포름산암모늄 및 탄소 부착 팔라듐과의 이동 수소화에 의해 CBz 보호기를 제거함으로써 C169로부터 제조하였다.
4. 화합물 180은 화합물 155의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하여 179로부터 제조하였다.
5. 화합물 181은 화합물 179의 경우와 같이 제조하되, 최종 수소화 단계는 생략하였다.
화합물 184 및 185
(2S)-1-[6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-하이드록시-프로판-1-온 ( 184 ) 및 (2R)-1-[6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-하이드록시-프로판-1-온 ( 185 )
Figure pct00357
7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (트리플루오로아세트산 염) C172는 환원성 결합, 및 화합물 16의 제조에 대해 기술된 방법을 사용하는 수소화에 의해 S10으로부터 2단계로 제조하였다. 화합물 184 및 185는 화합물 4의 제조에서 기술된 방법을 사용해 (2S)-2-하이드록시프로판산 또는 (2R)-2-하이드록시프로판산의 HATU 결합에 의해 제조하였다. (2S)-1-[6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-하이드록시-프로판-1-온 (트리플루오로아세트산 염) 184 (2.0 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 12.0, 7.9 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.65 - 3.64 (m, 8H, 물 중첩), 3.24 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.64 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 4H). LCMS m/z 520.08 [M+H]+.
(2R)-1-[6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-하이드록시-프로판-1-온 (트리플루오로아세트산 염) 185 (2.0 mg, 43　%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.61 - 3.79 (m, 8H, 물 중첩), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.64 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 4H). LCMS m/z 520.24 [M+H]+.
화합물 186
6-[3-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 186 )
Figure pct00358
단계 1. 메틸 6-[3-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (C174) 의 합성
0℃에서, DMF(2 mL) 중 메틸 6-[5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 C173(300 mg, 0.59 mmol)의 용액에 NaOH(26 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, DMF(2 mL) 중 NBS(111 mg, 0.62 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시키고, 추가의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 6-[3-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (251 mg, 64　%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (td, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.56 - 2.32 (m, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H). LCMS m/z 584.33 [M+H]+.
단계 2. 메틸 6-[3-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (C175) 의 합성
메틸 6-[3-브로모-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 C174(30 mg, 0.05 mmol), 다이시아노아연(4 mg, 0.03 mmol), 및 tBuXPhos Pd G3(2 mg, 0.003 mmol)을 질소 하에 바이알에 넣었다. 바이알을 진공/질소의 한 사이클로 퍼징하였다. THF(150 μL)에 이어서 물(150 μL)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 6-[3-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 (15 mg, 16　%). LCMS m/z 531.5 [M+H]+.
단계 3. 6-[3-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 (186) 의 합성
THF(1.9 mL) 및 메탄올(950 μL) 중 메틸 6-[3-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 C175(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 NaOH(85 μL의 2 M, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 HCl(33 μL의 6 M, 0.12 mmol)로 퀀칭시키고 과량의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 역상 HPLC 방법에 의한 정제: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중의 MeCN으로 생성물을 수득하였다. 6-[3-시아노-5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]스피로[3.3]헵탄-2-카복시산(4 mg, 27　%). LCMS m/z 517.21 [M+H]+.
화합물 187
3-[6-이소프로필-5-(2,3,5,6-테트라듀테리오-4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일](1,2,3- 13 C3)프로판산 ( 187 )
Figure pct00359
단계 1. 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 (C176) 의 합성
4℃에서 EtOH(370 ml) 중의 출발 물질인 인다졸 C8(63 g, 239 mmol) 및 [D4]-4-플루오로아닐린(30 g, 261 mmol)에 나트륨 t-부톡시드(46 g, 479 mmol)를 첨가하고, EtOH(20 ml)로 헹구었다[23℃까지 발열함]. 혼합물을 10℃까지 재-냉각시키고 5 x 진공/질소 사이클을 수행하여 혼합물을 탈산소화하였다. tBuXPhosPd-G3(4.9 g, 6.2 mmol)을 첨가하고, 1회의 진공/질소 사이클을 추가로 수행하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 58℃까지 가열하고, 58℃에서 90분 동안 유지하였다(60분 후의 TLC는 반응이 완료되었음을 나타냄). 아세트산(50 ml, 870 mmol)을 3분에 걸쳐 첨가하고[63℃까지 발열함], 혼합물을 62 내지 64℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC는 고리-폐쇄 생성물로 90 내지 95% 변환되었음을 나타냈다. 아세트산(10 ml, 174 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 64℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 44℃까지 냉각시키면서 물(780 ml)을 24분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 20℃까지 냉각시키고, 여과하고, 물로 세척하였다. 고형분을 45℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸(74.3 g, 추측치 239 mmol, 100% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2. 벤질 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 (C177) 의 합성
-10℃에서 THF(1 L) 중 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 C176(74.3 g, 추측치 239 mmol)에 칼륨 t-부톡시드(30.8 g, 274 mmol)를 한 번에 첨가하였다 [-4℃까지 발열]. 혼합물을 5분에 걸쳐 -7℃까지 다시 냉각시킨 다음, Cbz-Cl(46.7 g, 274 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다[+3℃미만으로 유지]. 혼합물을 75분에 걸쳐 16℃로 가온시킨 다음, 30 ml의 10% KHCO3에 이어서 200 ml의 물로 퀀칭시켰다. 2상의 얇은 슬러리를 진공 하에서 두꺼운 슬러리(563 g)로 농축시킨 다음, 200 ml의 메탄올 및 200 ml의 물로 희석시켰다. 슬러리를 40℃에서 분쇄하고, 16℃까지 냉각시킨 다음, 여과하고, 물(2 x 50 ml) 및 메탄올(3 x 80 ml)로 세척하였다. 고형분을 진공 하에 40℃에서 건조시켜 벤질 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트(98 g, 227 mol, 95%)를 담갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3. 메틸 3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 (C178) 의 합성
다이클로로메탄(200 ml) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 C177(25.9 g, 60.0 mmol) 및 [13C3] 메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트(10 g, 66 mmol)에 TFA(20 ml, 261 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25시간 동안 37~38℃로 가열한 다음[HPLC로 모니터링함] 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(330 mL) 중 중탄산나트륨(30 g, 349 mmol)에 서서히 첨가하고[가스 발생함], 다이클로로메탄(20 mL)으로 헹구었다. 층들을 잘 혼합한 다음 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4(9 g), 실리카(9 g), 및 마겐졸(9 g)을 이용해 건조시킨 다음, 실리카(9 g)의 패드를 통해 여과하고, 다이클로로메탄(110 ml)으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 45℃에서 MTBE(60 ml)에 용해시켰다[교반 시 결정 형성됨]. n-헵탄(45 ml)을 점진적으로 첨가하고, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 2:1 헵탄:MTBE(40 ml)로 세척하였다. 고형분을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 메틸 (E)-3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)아크릴레이트(25.4 g, 49.0 mmol, 82%)를 황갈색 고형분으로서 수득하였다. 메틸 (E)-3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)아크릴레이트(25.4 g, 49.0 mmol)에 10% Pd/C(약 60% 물, 4.0 g), TMEDA(16 ml), 및 THF(85 ml)를 40 psi 및 실온에서 8시간 동안 수소화하였다[HPLC는 96% 완료를 나타냄]. 추가로 10% Pd/C(약 60% 물, 1.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 psi 및 실온에서 7.5시간 동안 수소화시켰다[HPLC는 완전한 변환을 나타냄]. 혼합물을 Solkafloc 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하고, 여액을 증발시키고 메탄올(25 ml)로 공비 혼합하였다. 잔류물을 45℃에서 메탄올(30 mL)에 용해시키고(결정 형성됨), 슬러리를 45℃에서 분쇄하고, 15℃로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하였다. 고형분을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 13.6 g의 옅은 황갈색 고형분을 수득하였다. 고형분을 다이클로로메탄(70 ml)에 용해시키고, 메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카(PhosphonicS SPM32f, 1 mmol/g, 1.4 g)로 90분 동안 처리하였다. 슬러리를 여과하고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 고형분을 수득하고, 45℃에서 n-헵탄(50 ml)과 함께 분쇄하였다. 슬러리를 20℃까지 냉각시키고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하였다. 고형분을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 메틸 3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로파노에이트(13.1 g, 33.9 mmol, 69%)를 옅은 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
3-(5-(4-플루오로-페닐-2,3,5,6-d 4 )-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)[ 13 C 3 ]프로판산( 187 )의 제조
26℃에서 메탄올(60 mL) 중 메틸 3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 C178 (13.1 g, 33.9 mmol)에 물(28 mL) 중 45% KOH(8.0 ml, 94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110분 동안 46~48℃로 가열한 다음[HPLC로 모니터링함] 20℃로 냉각시켰다. 아세트산(5.9 ml)을 2분에 걸쳐 첨가하고[24℃미만으로 유지], 혼합물을 8분 동안 교반하였으며, 이 동안에 결정이 형성되기 시작하였다. 물(32 ml)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하고 물로 세척하였다. 고형분을 45℃의 진공 오븐에서 건조시켜 3-(5-(4-플루오로-페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)[13C3]프로판산(12.24 g, 32.9 mmol, 97%)을 옅은 황갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.14 (d, J =123.4 Hz, 2H), 3.02 (헵텟, J =7.3 Hz, 1H), 2.59 (d, J =128.6 Hz 2H), 1.26 (d, J =6.9 Hz, 6H).
화합물 188
3-[6-이소프로필-5-(2,3,5,6-테트라듀테리오-4-플루오로-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 188 )
Figure pct00360
메틸 3-(5-(4-플루오로-페닐-2,3,5,6-d 4 )-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로피오네이트( C179 )의 제조
다이클로로메탄(220 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 (C177)(29.6 g, 68.6 mmol) 및 메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트(11 ml, 77.6 mmol)에 TFA(23 ml, 300 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40시간 동안 37~38℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(380 mL) 중 중탄산나트륨(35 g, 417 mmol)에 서서히 첨가하고[가스 발생함], 다이클로로메탄(30 mL)으로 헹구었다. 층들을 잘 혼합한 다음 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(60 mL)으로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4(10 g), 실리카(10 g), 및 마겐졸(10 g)을 이용해 건조시킨 다음, 실리카(10 g)의 패드를 통해 여과하고, 다이클로로메탄(120 ml)으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 45℃에서 MTBE(60 ml)에 용해시켰다[교반 시 결정 형성됨]. n-헵탄(60 ml)을 점진적으로 첨가하고, 슬러리를 15℃로 냉각시키고, 여과하고, 2:1 헵탄:MTBE(60 ml)로 세척하였다. 고형분을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 메틸 (E)-3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)아크릴레이트(29.8 g, 57.8 mmol, 84%)를 황갈색 고형분으로서 수득하였다.
메틸 (E)-3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)아크릴레이트(29.8 g, 57.8 mmol), 10% Pd/C(약 60% 물, 3.3 g), TMEDA(19 ml), 및 THF(100 ml)를 40 psi 및 실온에서 5시간 동안 수소화하였다[HPLC는 모든 Cbz의 제거, 및 올레핀의 67% 감소를 나타냄]. 추가로 10% Pd/C(약 60% 물, 1.7 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 psi 및 실온에서 6시간 동안 수소화시켰다[HPLC는 97% 완료를 나타냄]. 추가로 10% Pd/C(약 60% 물, 0.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 psi 및 실온에서 8시간 동안 수소화시켰다[HPLC는 완전한 변환을 나타냄]. 혼합물을 Solkafloc 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하고, 여액을 증발시키고 메탄올(30 ml)로 공비 혼합하였다. 잔류물을 50℃에서 메탄올(30 mL)에 용해시키고(결정 형성됨), 슬러리를 50℃에서 분쇄하고, 15℃로 냉각시키고, 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하였다. 고형분을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 16.27 g의 연황색 고형분을 수득하였다. 1H-NMR 및 HPLC는 원하는 생성물에 대해 매우 깨끗하였다. 고형분을 다이클로로메탄(80 ml)에 용해시키고, 메르캅토프로필 에틸 설파이드 실리카(PhosphonicS SPM32f, 1 mmol/g, 1.6 g)로 90분 동안 처리하였다. 슬러리를 여과하고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 고형분을 수득하고, 45℃에서 n-헵탄(50 ml)과 함께 분쇄하였다. 슬러리를 20℃까지 냉각시키고, 여과하고, n-헵탄으로 세척하였다. 장시간 건조 후 고형분의 NMR은 여전히 약 15 mol% 다이클로로메탄을 나타냈다. 여액(증발을 통해 고형분을 수득한 후) 및 고형분을 다시 합치고, 60 ml 메탄올로부터 증발시켰다. 물질을 50℃에서 45분 동안 메탄올(40 ml) 중에서 분쇄하고, 6℃까지 냉각시키고, 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하였다. 고형분을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 메틸 3-(5-(4-플루오로-페닐-2,3,5,6-d 4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로피오네이트(14.11 g, 36.8 mmol, 64%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (t, J =8.3 Hz, 2H), 3.07 (헵텟, J =7.3 Hz, 1H), 2.74 (t, J =8.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J =7.3 Hz, 6H).
3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d 4 )-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로판산( 188 )의 제조
THF (65 ml) 중 메틸 3-(5-(4-플루오로-페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로피오네이트(C179)(9.15 g, 23.9 mmol)에 물(33 ml) 중 45% KOH(9.5 ml, 111 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다[HPLC로 모니터링함]. 층을 분리시키고 유기층을 6M HCl(5.5 ml)로 [pH 약 2가 되도록] 처리하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 염수(6 ml) + 여분의 NaCl(0.65 g)로 세척하였다[염분이 용액에 들어감]. 수층을 THF(15 ml)로 순차적으로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 발포체로 수득하였다. 잔류물을 45℃의 아세트산에틸(30 ml) 중에서 분쇄하고, 시클로헥산(30 ml)으로 희석하고, 15℃까지 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 2:1 시클로헥산:EtOAc에 이어서 시클로헥산으로 세척하고, 45℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 65℃에서 2시간 동안 건조시켜 3-(5-(4-플루오로페닐-2,3,5,6-d4)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)프로판산(8.64 g, 23.4 mmol, 98%)을 황백색 내지 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.14 (t, J =8.3 Hz, 2H), 3.02 (헵텟, J =7.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J =8.3 Hz, 2H), 1.26 (d, J =7.3 Hz, 6H).
화합물 189
2,2-다이듀테리오-3-[3,4,8-트리듀테리오-6-(1-듀테이로-1-메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 189 )
Figure pct00361
2,2-다이듀테리오-3-[3,4,8-트리듀테리오-6-(1-듀테리오-1-메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산( 189 )의 합성
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 32(300 mg, 0.81 mmol), 5% 탄소 부착 Pd(60 mg, 0.5638 mmol), 및 5% 탄소 부착 Pt(60 mg, 0.24 mmol)를 칭량하여 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. D2O(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하였다. 반응 전반에 걸쳐 H2 풍선 분위기를 형성하고, 혼합물을 진공 하에 매우 부드럽게 배치한 다음, H2(x 3)로 플러싱하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 마이크로웨이브 조건 하에 180℃로 18시간 동안 가열하였다. D2O를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 및 물로 희석하고, 물을 HCl로 산성화시켰다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% MeOH)에 이어서 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 2,2-다이듀테리오-3-[3,4,8-트리듀테리오-6-(1-듀테리오-1-메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (53.9 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 0.7H), 1.25 (s, 6H). LCMS m/z 372.17 [M+H]+.
화합물 190
3-[6-(2-시아노-1,1-다이메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 190 )
Figure pct00362
화합물 190은 화합물 38의 제조에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 C1로부터 제조하였다. 부흐발트 아미노화(Buchwald amination) 단계에서는 tBuXPhos Pd G4를 사용하였다. 페닐 설포닐을 보호기로서 사용하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 감압 하에 원하는 피크들을 농축시키고 건조시켜 3-[6-(2-시아노-1,1-다이메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(89.9 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 6.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.42 (s, 6H). LCMS m/z 405.21 [M+H]+.
화합물 191
3-[6-(2-시아노-1,1-다이메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판아미드 ( 191 )
Figure pct00363
화합물 191은 화합물 193의 제조에 대해 기술된 방법을 사용해 화합물 190으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (q, J = 4.7, 3.3 Hz, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.23 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.48 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H). LCMS m/z 404.35 [M+H]+.
화합물 192
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 192 )
Figure pct00364
6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민( C184 )의 합성
1-플루오로-4-요오드-벤젠(1.6 mL, 13.9 mmol), 6-브로모-1H-인다졸-5-아민 C61(2000 mg, 9.4 mmol), NaOtBu(3.9 g, 40 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(432 mg, 0.48 mmol) tBuOH(50 mL)의 용액을 탈기하고 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 50% 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.8 g, 62%). 1H NMR　(400　MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H). LCMS m/z 305.9 [M+H]+.
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 192 )
파트 A. 트리이소프로필실릴 6-하이드록시-6-메틸-헵트-4-이노에이트(80 mg, 0.26 mmol), 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 C184(40 mg, 0.13 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(70 μL, 0.33 mmol)을 교반 막대와 함께 30 mL 바이알에 넣었다. 혼합물을 진공 하에 둔 다음, 질소로 플러싱하였다. 1,4-다이옥산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 두고 질소(x 3)로 플러싱하였다. Pd(tBu3)2(7 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 두고, 질소로 플러싱하였다. 바이알을 시일하고 80℃로 밤새 가열하였다. 트리이소프로필실릴 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트. LCMS m/z 364.16 [M+H]+.
파트 B. 실온으로 냉각시킨 뒤, 아세트산(500 μL, 8.8 mmol)을 반응 혼합물에 직접 첨가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판 (트리플루오로아세트산 염) (11.8 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.72 (s, 2H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 5H), 5.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H). LCMS m/z 364.16 [M+H]+.
화합물 193
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)에틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 193 )
Figure pct00365
1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민( C186 )의 제조
파트 A. EtOH(65 mL), 물(20 mL) 및 THF(40 mL) 중 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-니트로-인다졸(6.97 g, 18.24 mmol) 및 NH4Cl(490 mg, 9.16 mmol)의 용액을 가열하여 약 70℃에서 환류시켰다. 30분에 걸쳐 철(4.2 g, 75.21 mmol)을 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 30분 동안 추가로 환류시켰다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 EtOAc 및 2-MeTHF로 세척하였다. 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인다졸-5-아민 (6.22 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (s, 1H). LCMS m/z 351.88 [M+1]+.
파트 B. 4 Å 분자체(24.2 g, 사용 전에 230℃에서 진공 하에 18시간 동안 건조시키고, 사용하기 60분 전에 건조 질소 대기 하에 주변 온도로 냉각시킴)가 로딩된 교반기 막대가 구비된 1 L 플라스크. 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인다졸-5-아민은 사용하기 전에 48시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 주변 온도에서, 교반 막대 및 체가 구비된 1L RBF를 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인다졸-5-아민(20.5 g, 58.2 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(16.7 g, 119.1 mmol), 및 아세트산 제II구리(21.7 g, 119.2 mmol)로 채웠다. 무수 다이클로로메탄(310 mL)을 첨가하고, 진청색 슬러리를 질소 분위기 하에 25분 동안 교반하였다. 0℃에서, NEt3(41 mL, 294.2 mmol)을 적가하고, 산소 가스를 청색 슬러리를 통해 15분 동안 퍼징한 다음, 얼음조를 제거하였다. 혼합물을 산소 대기 하에 20~25℃에서 밤새 교반하였다. 다이클로로메탄(160 mL)을 첨가한 다음, 0℃까지 온도를 낮추었다. 내부 온도를 5℃로 유지하면서 (매우 발열성임) 250 mL의 6% NH4OH를 첨가하였다. 미정제 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 다이클로로메탄(250 mL)으로 세척하였다. 상을 분리하고, 유기층을 6% NH4OH(2 x 250 mL)로 세척한 다음, 포화 NH4Cl(2 x 400 mL)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(250 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(300 mL)로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시키고 건조시켜 진갈색의 진한 오일을 수득하였다. 다이클로로메탄을 첨가하고(3 볼륨, 생성물당 75 mL), 헵탄(8 볼륨, 200 mL)을 첨가하여 미세한 침전물을 수득하고, 이를 주변 온도에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 4 볼륨의 THF(100 mL)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성될 때까지 헵탄을 첨가하였다(약 300 mL). 생성된 슬러리를 부분적으로 농축시키고 여과에 의해 고형분을 단리하였다. 고형분을 25:75 비율의 TBME:헵탄(100 mL)으로 헹군 다음, 헵탄(100 mL)으로 헹구었다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc, 10% 다이클로로메탄 함유)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 (24.13 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.01 (s, 1H). LCMS m/z 446.07 [M+1]+.
단계 1. 트리이소프로필실릴 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-[2,2,2-트리듀테리오-1-하이드록시-1-(트리듀테리오메틸)에틸]피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (C187) 의 합성
화합물 C187은 화합물 225의 제조에서 기술된 방법을 사용해 트리이소프로필실릴 7,7,7-트리듀테리오-6-하이드록시-6-(트리듀테리오메틸)헵트-4-이노에이트 및 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 C186으로부터 제조하였다. 트리이소프로필실릴 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-[2,2,2-트리듀테리오-1-하이드록시-1-(트리듀테리오메틸)에틸]피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (81 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 6.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.05 (s, 9H). LCMS m/z 684.53 [M+H]+.
단계 2. 3-[1-(벤젠설포닐)-6-[2,2-다이듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)비닐]-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (C188) 의 합성
THF(2 mL) 중 트리이소프로필실릴 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-[2,2,2-트리듀테리오-1-하이드록시-1-(트리듀테리오메틸)에틸]피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C187(80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 듀테리오 2,2,2-트리듀테리오아세테이트(500 μL, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 시일된 바이알에서 2일 동안 교반한 다음 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[1-(벤젠설포닐)-6-[2,2-다이듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)비닐]-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (31 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS m/z 509.3 [M+H]+.
단계 3 및 4. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)에틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (193) 의 합성
화합물 193은 화합물 168의 제조에서 기술된 것과 같이 3-[1-(벤젠설포닐)-6-[2,2-다이듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)비닐]-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 C188(31 mg, 0.06 mmol)로부터 제조하고, D2로 수소화한 다음, NaO2H로 가수분해하여 페닐 설포닐 보호기를 제거하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(트리듀테리오메틸)에틸]-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트산) (8.8 mg, 35　%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 12.44-12.06 (bs, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H). LCMS m/z 373.25 [M+H]+.
화합물 194
3-[5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]프로판산 ( 227 )
Figure pct00366
단계 1. 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]프로판산 (C189) 의 합성
화합물 C189은 화합물 226의 제조에 대해 기술된 방법을 사용해 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 C186(61 mg, 0.14 mmol), 및 6-메틸헵트-4-이노익 산(25 mg, 0.18 mmol)으로부터 제조하였다. 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]프로판산 (25 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.36 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 506.0 [M+H]+. 참고: 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산도 수득하였음.
단계 2. 3-[5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]프로판산 (194) 의 합성
화합물 194는 화합물 190의 제조에 대해 기술된 것과 같이 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 C189를 NaOH로 가수분해하여 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]프로판산 (7.8 mg, 41%). 화합물을 밤새 동결 건조시켜 백색 고형분을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 4H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS m/z 366.12 [M+H]+.
화합물 195
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 195 )
Figure pct00367
단계 1. 메틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트의 합성
3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 16(30 mg, 0.07907 mmol)을 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. 수소화 나트륨(6.6 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 5분 후 요오드메탄(10 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 회전 증발기를 이용해 휘발성 물질을 제거하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리제: 아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (15 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (q, J = 6.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 408.23 [M+H]+.
단계 2. 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (195) 의 합성
메틸 3-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트(15 mg, 0.04 mmol)를 메탄올(200 μL)과 THF(400 μL)에 용해시켰다. 수산화나트륨(200 μL의 1 M, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 회전 증발기를 이용해 휘발성 물질을 제거하였다. 물을 첨가하고, 1M HCl로 pH를 3~4로 조정하였다. 물과 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상 분리기를 이용해 상을 분리하였다. 회전 증발기를 이용해 휘발성 물질을 제거하여 3-[5-(4-플루오로-3메틸-페닐)-6-이소프로필-1-메틸-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(12.3 mg, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.9 Hz, 7H). LCMS m/z 394.28 [M+H]+.
화합물 196
6-(5-프로필-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 ( 196 )
Figure pct00368
화합물 196은 제제 S7 및 화합물 34의 제조에 대해 기술된 방법을 사용해 5-프로필-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C190으로부터 3단계로 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1 % 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 0~100 % MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 6-(5-프로필-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복시산 (124 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.85 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.15(s, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 23.1, 10.4 Hz, 2H), 2.32 (q, J = 14.7, 11.8 Hz, 4H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z 422.37 [M+H]+.
화합물 197
5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( 197 )
Figure pct00369
화합물 197은 화합물 139의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸(C7)로부터 제조하였다. 5-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (7.9 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 8.08 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.69 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 5H), 1.99 (s, 3H). LCMS m/z 400.29 [M+H]+.
화합물 198
3-[6-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 198 )
Figure pct00370
단계 1 및 2. 터트-부틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]아제티딘-1-카복실레이트 (C197)
DMF(4.2 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 C184(565 mg, 1.79 mmol)와 다이에틸아민(577 μL, 5.58 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 탈기하였다. PdCl2(PPh3)2(67 mg, 0.10 mmol) 및 CuI(24 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 탈기를 계속하였다. 터트-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카복실레이트(482 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 Celite® 상에서 농축시키고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100 EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 3-[2-[5-(4-플루오로아닐리노)-1H-인다졸-6-일]에티닐]아제티딘-1-카복실레이트 및 터트-부틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]아제티딘-1-카복실레이트의 분리할 수 없는 혼합물을 수득하였다(490 mg, 63%). LCMS m/z 407.32 [M+H]+. 터트-부틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]아제티딘e-1-카복실레이트 (517 mg, 0.92 mmol) was dissolved in DMSO (1.5 mL). 용액을 교반하고 30분 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세트산에틸(50 mL)로 희석시켰다. 50% 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]아제티딘-1-카복실레이트를 수득하였다(347 mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.82 (p, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H). LCMS m/z 407.32 [M+H]+.
단계 3~5. 메틸 3-[6-(아제티딘-3-일)-1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (C200)
화합물 C200은 화합물 16의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해, 터트-부틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-6-일]아제티딘-1-카르복실레이트 C197을 페닐 설포닐기로 보호하고, 환원 결합시킨 다음, 수소화함으로써 3단계로 제조하였다.
단계 6. 3-[6-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (198) 의 합성
THF(2 mL), 피페라진(29 mg, 0.33 mmol), 및 메탄올(2 mL) 중 메틸 3-[6-(아제티딘-3-일)-1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C200(61 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaOH(554 μL의 2 M, 1.108 mmol) 수용액을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 3-[6-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트산 염) (31.2 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H). LCMS m/z 379.19 [M+H]+.
화합물 199
5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]벤조트리아졸 ( 199 )
Figure pct00371
화합물 199는 화합물 197의 제조에 대한 기술한 방법을 사용해 5,6-다이브로모-1H-벤조트리아졸 C201로부터 5단계로 제조하였다. BrettPhos Pd G4를 부흐발트 결합 단계에서 사용하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1 % 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-7-메틸설포닐-1H-피롤로[2,3-f]벤조트리아졸 (20.2 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 387.24 [M+H]+.
화합물 200
3-[1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로판산 ( 200 )
Figure pct00372
화합물 200은 화합물 190의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인돌 C206으로부터 5단계로 제조하였다. 메틸 3-[1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로파노에이트( C210 )는 메틸 (E)-3-[5-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로프-2-에노에이트 C209를 Mg로 환원시켜 제조하였다.
메틸 3-[1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로파노에이트 ( C210 )의 합성
메탄올(6 mL) 및 THF(2 mL)를 메틸 (E)-3-[5-(벤젠설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로프-2-에노에이트 C209(150 mg, 0.29 mmol)에 첨가하였다. 마그네슘(72 mg, 2.96 mmol) 칩을 첨가하고, 바이알을 시일하여 90분 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고 50% 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100 % EtOAc)로 정제하여 메틸 3-[1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로파노에이트를 수득하였다 (65.7 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 3.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 379.24 [M+H]+.
화합물 190. 3-[1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-5H-피롤로[2,3-f]인돌-3-일]프로판산 (19.8 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.31 - 6.25 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 365.29 [M+H]+.
화합물 201
3-[7-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]프로판산 ( 201 )
Figure pct00373
화합물 201은 화합물 192의 제조에 대해 기술한 방법 및 화합물 16 또는 32에 대해 기술한 것과 같은 팔라듐 촉매 수소화를 사용해 5-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-6-아민 C211 및 트리이소프로필실릴 3-[7-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]프로파노에이트로부터 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~10% 메탄올)로 정제하여 3-[7-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-5-일]프로판산을 수득하였다 (11.5 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 3.00 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 366.28 [M+H]+.
화합물 202
3-[4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]프로판산 ( 202 )
Figure pct00374
단계 1. 3-브로모-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-피리딘-2-아민 (C215) 의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로-피리딘 C214(2.69 g, 10.7 mmol)를 채우고 DMSO(22 mL)에 용해시켰다. 4-플루오로아닐린(3 mL, 31.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500 mL) 속에 부어 녹색 침전물을 형성하였다. 이 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 과량의 물로 세척하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-브로모-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-피리딘-2-아민 (3.2 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 9.1, 5.0, 1.7 Hz, 2H), 7.21 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H). LCMS m/z 325.9 [M+H]+.
단계 2. N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(3-메틸부트-1-이닐)-5-니트로-피리딘-2-아민 (C216) 의 합성
화합물 C216은 S1을 제조함에 있어서 C2의 제조에 대해 기술한 바와 같이 소노가시라 결합에 의해 3-브로모-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-니트로-피리딘-2-아민 및 3-메틸부트-1-인으로부터 제조하였다. N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(3-메틸부트-1-이닐)-5-니트로-피리딘-2-아민 (1.2965 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 9.6, 3.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 2.92 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 6H). LCMS m/z 314.02 [M+H]+.
단계 3. 1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-5-니트로-피롤로[2,3-b]피리딘 (C217) 의 합성
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(3-메틸부트-1-이닐)-5-니트로-피리딘-2-아민 C216(1.12 g, 3.44 mmol) 및 PdCl2(161 mg, 0.91 mmol)를 채웠다. MeCN(35 mL)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 반응물을 컬럼 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-5-니트로-피롤로[2,3-b]피리딘 (672 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.92 (헵탄, J = 7.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS m/z 314.34 [M+H]+.
단계 4. 1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (C218) 의 합성
10~20 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-5-니트로-피롤로[2,3-b]피리딘 C217(600 mg, 1.91 mmol), NH4Cl(1.42 g, 26.6 mmol), 및 철(985 mg, 17.6 mmol)을 채웠다. MeOH(10 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MeOH 및 다이클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18 컬럼. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (561.7 mg, 85%) LCMS m/z 284.38 [M+H]+.
단계 5. 1-[4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에탄온 (C219) 의 합성
클로로포름(800 μL) 중 1-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 C218(22 mg, 0.08 mmol)과 KOAc(10 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 무수아세트산(22 μL, 0.23 mmol)에 이어서, 아질산이소아밀(21 μL, 0.16 mmol)과 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸(4 mg, 0.015 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 용액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-[4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-10-일]에탄온 (15.1 mg, 56　%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 6H). LCMS m/z 337.06 [M+H]+.
단계 6. 1-[4-(4-플루오로페닐)-6-요오드-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에탄온 (C220) 의 합성
1-[4-(4-플루오로페닐)-6-요오드-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-10-일]에탄온 (C220)을 화합물 1에 대해 기술된 방법을 사용해 1-[4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-10-일]에탄온 C219를 N-요오드숙신아미드로 요오드화하여 제조하였다. 1-[4-(4-플루오로페닐)-6-요오드-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-10-일]에탄온 (206.3 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (ddt, J = 8.4, 5.7, 2.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 462.95 [M+H]+.
단계 7. 메틸 (E)-3-[10-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-6-일]프로프-2-에노에이트 (C221) 의 합성
2~5 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-[4-(4-플루오로페닐)-6-요오드-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-10-일]에탄온 C220(100 mg, 0.1972 mmol) 및 DMA(2 mL)를 채웠다. 메틸 아크릴레이트(40 μL, 0.44 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(90 μL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. Pd(PtBu3)2(12 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 반응물을 시일하여 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)과 다이클로로메탄(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 (E)-3-[10-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]프로프-2-에노에이트 (78.8 mg, 91　%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 421.1 [M+H]+.
단계 8. 3-[4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]프로판산 (202) 의 합성
20 mL 신틸레이션 바이알에 메틸 (E)-3-[10-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]프로프-2-에노에이트 C221(70 mg, 0.16 mmol), 탄소 부착 팔라듐(103 mg, 0.97 mmol), 및 포름산암모늄(112 mg, 1.78 mmol)을 채웠다. MeOH(4 mL)를 첨가하고, 반응물을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 용액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, MeOH 및 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 미정제 물질을 THF(3 mL) 및 MeOH(1.5 mL)에 용해시켰다. NaOH(3.2 mL의 1 M, 3.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(3.2 mL의 1 M, 3.200 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 용매를 증발시키고 최소 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[4-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-2,4,10,11-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-6-일]프로판산 (38.6 mg, 64　%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H). LCMS m/z 367.11 [M+H]+.
화합물 203
3-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]프로판산 ( 203 )
Figure pct00375
화합물 203은 202의 제조에 대해 기술한 것과 유사한 방법을 사용해 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 C222로부터 9단계로 제조하였다. 본 실시예에서는, CBz 보호된 중간체 C225를 사용해 C226을 제조하였다. 화합물 C225는 (S2를 제조함에 있어서 기술된 바와 같이) 4-플루오로아닐린과의 부흐발트 아미노화, 3-메틸부트-1-인과의 소나가시라 결합에 이어서 CBz 보호에 의해 제조하였다. 화합물 189의 제조에서 기술한 바와 같이, CBz 보호기를 이동 수소화에 의해 tBu 카보닐기로 교환한 다음, 아실화하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼. 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]프로판산 (9.9 mg, 78　%). LCMS m/z 367.02 [M+H]+.
화합물 204
3-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,8,10-펜타자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]프로판산 ( 204 )
Figure pct00376
5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진 C230 의 제조
화합물 38의 제조에서 기술한 바와 같이, THP 보호기를 출발 물질 C229에 첨가하였다.
5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진( C231 )의 제조
THF(1.0 mL) 중 3-메틸부트-1-인(72 mg, 1.06 mmol)의 용액에 클로로(이소프로필)마그네슘 클로로리튬(598 μL의 1.3 M, 0.78 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 반응물을 40℃에서 45분 동안 가열하고 -78℃까지 냉각시켰다. THF(1.0 mL) 중 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진 C229(100 mg, 0.35 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃까지 가온하고, 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 캡을 제거하고, 용액을 대기 중에 개방한 상태로 45분 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl로 퀀칭시키고 다이클로로메탄으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 다이클로로메탄(x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진을 수득하였다(83 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.80 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.15 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 345.11 [M+H]+.
3-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,8,10-펜타자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]프로판산( 204 )의 제조
화합물 204는 화합물 203의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피라진 C231으로부터 제조하였다.
역상 HPLC (방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 3-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,8,10-펜타자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]프로판산을 수득하였다(8.8 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS m/z 368.19 [M+H]+.
화합물 205
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 205 )
Figure pct00377
단계 1. 터트-부틸 3-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]프로파노에이트 (C237) 의 합성
30 mL 마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 C39(420 mg, 1.331 mmol), 터트-부틸 3-아미노프로파노에이트(250 mg, 1.72 mmol), Pd2(dba)3(60 mg, 0.07 mmol), rac-BINAP(43 mg, 0.07 mmol), 및 Cs2CO3(668 mg, 2.10 mmol)을 로딩하였다. THF(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 버블링하였다. 바이알을 시일하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 분리시키고, EtOAc로 추출하였다(3 x). 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 3-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]프로파노에이트 (420 mg, 83　%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 9.9, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 3H), 1.41 (s, 9H). LCMS m/z 380.18 [M+H]+.
단계 2. 터트-부틸 3-[[5-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일]아미노]프로파노에이트 (C238) 의 합성
30 mL 마이크로웨이브 튜브에 PdCl2(PhCN)2(33 mg, 0.09 mmol), X-Phos(100 mg, 0.21 mmol), Cs2CO3(910 mg, 2.80 mmol), 및 아세토니트릴(2 mL)를 로딩하였다. 혼합물을 N2로 버블링하였다. 아세토니트릴(8 mL) 중 터트-부틸 3-[(5-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일)아미노]프로파노에이트 C237(420 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 아세토니트릴(2 mL) 중 3-메틸부트-1인(202 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 시일하고 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NH4Cl에 현탁시키고, 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 3-[[5-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일]아미노]프로파노에이트 (400 mg, 88　%). LCMS m/z 411.78 [M+H]+.
단계 3. 터트-부틸 3-(6-이소프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 (C239) 의 합성
헵탄 (10 mL) 중 터트-부틸 3-[[5-(3-메틸부트-1-이닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-6-일]아미노]프로파노에이트 C238(186 mg, 0.42 mmol), [1,3-비스(2,6-다이이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]-클로로-골드(14 mg, 0.02 mmol), 및 AgBF4(12 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 36시간에 걸쳐 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 3-(6-이소프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 (111 mg, 65　%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.06 (ddd, J = 10.3, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 11.4, 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 2.40 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.63 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H).
단계 4. 터트-부틸 3-(6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 (C240) 의 합성
MeOH (10 mL) 중 터트-부틸 3-(6-이소프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 C239(193 mg, 0.45 mmol)의 용액에 메탄올 (염산염) (3 mL의 1.25 M, 3.75 mmol) (MeOH 중 HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 드라이아이스로 냉각시켰다. KotBu(1.5 mL의 1 M, 1.5 mmol)를 첨가하여 pH를 약 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 염수를 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 3-(6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일)프로파노에이트 (80 mg, 54　%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 328.29 [M+H]+.
단계 5. 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-요오드-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (C241) 의 합성
화합물 C240을 화합물 188에 대해 기술된 바와 같은 피발로일 보호에 의해 제조한 다음, 화합물 1의 제조에서 기술한 바와 같이 N-요오드숙신이미드로 요오드화하여 C241을 수득하였다. 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-요오드-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (93 mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 3.48 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H). LCMS m/z 537.22 [M+H]+.
단계 6. 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (C242) 의 합성
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-요오드-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C241(46 mg, 0.09 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(37 mg, 0.26 mmol), 1,4-다이옥산(2.5 mL), 및 물(150 μL)을 채웠다. 용액을 N2로 버블링하였다. K3PO4(70 mg, 0.33 mmol) 및 SPhos G3(5 mg, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 시일하고 마이크로웨이브 하에 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (33 mg, 76　%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.76 - 4.49 (m, 2H), 3.40 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 506.34 [M+H]+.
단계 6. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로판산 (205) 의 합성
THF(2 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C242(33 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH(130 μL의 5 M, 0.65 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 0.2 mL의 1M LiOH를 추가로 첨가하고 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 6 M HCl로 산성화시키고, DMSO(1 mL)로 희석시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 0~90% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트산 염) (23.8 mg, 68　%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 2H), 3.36 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 366.1 [M+H]+.
화합물 206
3-[5-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 206 )
Figure pct00378
화합물 206은 화합물 205의 제조에 대해 기술한 바와 같이 터트-부틸 3-[1-(2,2-다이메틸프로판오일)-5-요오드-6-이소프로필-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C241 및 4-클로로보론산으로부터 제조하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물 중 0~90% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-클로로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[3,2-f]인다졸-7-일]프로판산 (트리플루오로아세트산 염) (18.3 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.66 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 4.59 - 4.32 (m, 2H), 3.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 382.12 [M+H]+.
화합물 207 및 208
메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 ( 207 ) 및 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 ( 208 )
Figure pct00379
단계 1. 메틸 3-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (C245) 의 합성
THF(11.4 mL) 중 메틸 1-에티닐바이시클로[1.1.1]펜탄-3-카복실레이트 C244(375 mg, 2.50 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃드라이 아이스/아세톤 조)로 냉각시켰다. 15분 후, 부틸리튬(1.7 mL의 1.6 M, 2.72 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시킨 후, 아세톤(1.8 mL, 24.51 mmol)(4 A 몰 체를 이용해 건조시킴)을 용액에 적가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 수성 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc, 이후 헵탄 중 30~70% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 3-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (175 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.69 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).
단계 2. 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (C246) 의 합성
30 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 1,4-다이옥산(6 mL) 중 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민(250 mg, 0.79 mmol), 메틸 3-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 C245(210 mg, 1.01 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(0.43 mL, 2.0 mmol)의 용액을 N2로 버블링하였다. Pd(PtBu3)2(43 mg, 0.08414 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 시일하고 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 80℃에서 44시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 20% MeOH/다이클로로메탄에 현탁시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켜 건조될 때까지 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (218 mg, 47　%). LCMS m/z 434.28 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (207) 의 합성
TFA (2 mL, 25.96 mmol) 중 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 C246(200 mg, 0.46 mmol)의 어두운 색상의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수상을 다이클로로메탄(2 x)으로 재추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (110 mg, 57　%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.40 (s, 3H). LCMS m/z 416.32 [M+H]+.
단계 4. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 (208) 의 합성
THF(2 mL), MeOH(1 mL), 및 LiOH(200 μL의 5 M, 1.0 mmol) 중의 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 207 (59 mg)을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 mL의 1M HCl을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 H2O 중 MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 (36 mg, 31　%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.5, 5.2, 2.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 1.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H). LCMS m/z 402.32 [M+H]+.
화합물 209
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 ( 209 )
Figure pct00380
단계 1. 메틸 3-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (C247) 의 합성
THF(15 mL) 중의 메틸 3-에티닐바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 C244(491 mg, 3.27 mmol)의 용액을 N2 하에 드라이 아이스-아세톤 조로 냉각시켰다. 15분 후, 헥산 중 n-부틸리튬(2.2 mL의 1.6 M, 3.46 mmol)을 적가하였다. 30분 후, 테트라하이드로피란-4-온(1.25 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc로 분리하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc). 메틸 3-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (290 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.90 (dt, J = 11.7, 4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.79 (ddd, J = 12.8, 8.8, 3.9 Hz, 2H). LCMS m/z 251.14 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (C248) 의 합성
메틸 3-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 C247(75 mg, 0.30 mmol), 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 C186(100 mg, 0.15 mmol), 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(85 μL, 0.40 mmol)을 4 mL 바이알에서 합쳤다. 혼합물을 진공 하에 두고 질소로 플러싱하였다. 1,4-다이옥산(1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 부드럽게 당겨 질소로 플러싱하였다(3 x). 팔라듐 트리터트-부틸포스판(8 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 다시 두고, 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 THF로 희석한 후, Celite®를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트를 수득하였다(99 mg, 107%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 6.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.72 (td, J = 12.7, 4.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H). LCMS m/z 616.49 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 (C249) 의 합성
아세토니트릴(2 mL) 중의 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 C248(50 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸실란(64 μL, 0.40 mmol)의 용액에 요오드(트리메틸)실란(60 μL, 0.42 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 반응물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 메탄올과 Celite®를 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트를 수득하였다(18.4 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.29 (m, 3H), 2.80 (s, 6H), 1.76 (qd, J = 12.5, 12.0, 4.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H). LCMS m/z 600.42 [M+H]+.
단계 4. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 (209) 의 합성
THF(1 mL) 및 메탄올(0.1 mL) 중의 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복실레이트 C249(18.4 mg, 0.031 mmol) 및 피페리딘(30 μL, 0.30 mmol)의 용액에 NaOH(150 μL의 2 M, 0.30 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 (트리플루오로아세트산 (0.5)) (3.7 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 11.93-10.72 (bs, 2H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.51 (ddt, J = 12.1, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.82 - 1.62 (m, 4H). LCMS m/z 446.38 [M+1]+.
화합물 210
3-(5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 ( 210 )
Figure pct00381
화합물 210은 화합물 209의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 C186으로부터 제조하였다. 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카복시산 (37.9 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 2H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 4H), 6.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 6H), 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 6H). LCMS m/z 404.31 [M+H]+.
화합물 211
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아미드 ( 211 )
Figure pct00382
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아미드 ( 211 )
DMSO(1.5 mL) 중 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(60 mg, 0.16 mmol) 및 (3S,4R)-3-아미노-4-하이드록시-피롤리딘-2-온(24 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 TEA(70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU(80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼. 구배: 포름산이 포함된 물 중 20~90% MeCN)에 의한 정제.
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-N-[(3S,4R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-3-일]프로판아미드 (45 mg, 56　%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 464.25 [M+H]+.
화합물 212
1-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일]-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판-1-온 ( 212 )
Figure pct00383
1-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일]-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판-1-온 ( 212 )
DMSO(1.5 mL) 중 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산(60 mg, 0.16 mmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이올(21 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 TEA(70 μL, 0.50 mmol) 및 HATU(80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피(C18 컬럼. 구배: 포름산이 포함된 물 중 20~90% MeCN)에 의한 정제. 1-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일]-3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판-1-온 (16 mg, 21　%). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.03 (tq, J = 3.3, 1.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 3H), 3.09 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 451.74 [M+H]+.
화합물 213
1-[(3S)-3-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피롤리딘-1-일]에탄온 ( 213 )
Figure pct00384
화합물 213은 화합물 153의 제조에 대해 기술한 방법을 사용해 화합물 S7 및 벤질 (3S)-3-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트로부터 3단계로 제조하였다. 본 실시예에서, 메틸(다이페닐)실란 및 메탄 술폰산을 환원성 알킬화 단계에 사용하였다. 단계 2에서, 포름산암모늄 및 탄소 부착 팔라듐을 이용한 이동 수소화를 사용하여 2개의 Cbz 보호기를 제거하였다. 1-[(3S)-3-[[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]피롤리딘-1-일]에탄온 (3.4 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.13 - 2.89 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.54 (m, 5H). LCMS m/z 461.28 [M+1]+.
화합물 214
3-(5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-3,5-다이하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-f]인돌-7-일)프로판산 ( 214 )
Figure pct00385
화합물 214는 화합물 40에 대해 기술한 것과 유사한 방법을 사용해 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-3,5-다이하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-f]인돌로부터 제조하였다. 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-3,5-다이하이드로-[1,2,3]트리아졸로[4,5-f]인돌은 화합물 199에 대해 기술된 것과 같이 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 7.97 (s br, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 4H), 6.97 (s br, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.02 (헵탄, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS m/z 367.15 [M+H]+.
화합물 215
4-[2-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]에티닐]벤조산 ( 215 )
Figure pct00386
마이크로웨이브 바이알에 1-[5-(4-플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온 C151(254 mg, 0.41 mmol) 및 메틸 4-에티닐벤조에이트(93 mg, 0.58 mmol)를 채우고, DMF(1 mL) 및 TEA(1 μL)에 용해시켰다. 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, Pd(PPh3)2Cl2(12 mg, 0.02 mmol) 및 CuI(12 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL) 및 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 용매를 증발시켰다.
실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc)에 에 이어서, 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5미크론). 구배: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 H2O 중의 MeCN)로 정제하여 메틸 4-[2-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]에티닐]벤조에이트를 수득하였다(34 mg). 이 물질을 THF(1000 μL) 및 MeOH(500 μL)에 용해시킨 다음, NaOH(413 μL의 1 M, 0.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소의 물에 용해시켰다. HCl(413 μL의 1 M, 0.41 mmol)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 용매를 증발시키고 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)에 이어서 SFC로 정제하여 생성물을 수득하였다. 4-[2-[5-(4-플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]에티닐]벤조산 (6 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 1.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H). LCMS m/z 480.13 [M+1]+.
실시예 2. 화합물의 AAT 조절제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
A. AAT 기능 검정 (MSD 검정 NL20 세포주)
알파-1 항트립신(AAT)은 효소에 공유 결합함으로써 효소를 불활성화시키는 SERPIN(세린 프로테아제 억제제)이다. 이 검정에서는, 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)와 함께 비가역적 복합체를 형성하는 AAT의 능력을 결정함으로써 개시된 화합물 1~215의 존재 하에 샘플에서 기능적으로 활성인 AAT의 양을 측정하였다. 실제로, 샘플(세포 상청액, 혈액 샘플, 또는 기타)을 과량의 hNE와 함께 인큐베이션하여, 샘플 내 모든 기능적 AAT로 AAT-엘라스타아제 복합제를 형성시켰다. 그런 다음, 이 복합체를 항-AAT 항체로 코팅된 마이크로플레이트에 포획하였다. 플레이트에 포획된 복합체를 표지된 항-엘라스타아제 항체로 검출하고, 샘플에 존재하는 농도 범위에 걸치는 AAT 표준의 세트를 사용해 정량화하였다. Meso Scale Discovery(MSD) 플레이트 판독기, Sulfo-tag 표지화, 및 마이크로플레이트를 사용해 높은 감수성과 넓은 동적 범위를 제공하였다.
Figure pct00387
검정 프로토콜
1일차 세포 배양
1. 페니실린/스트렙토마이신 (P/S)이 포함된 OptiMEM??에서 인간 Z-AAT를 발현하는 NL20 인간 기관지 상피 세포를 수확한다.
2. 30 μL 중 16,000개 세포/웰로 시딩한다(384 웰 플레이트).
3. 원심분리 판의 속도를 잠시 높이고(1200 rpm) 37℃의 인큐베이터 내에 밤새 넣어 둔다.
2일차: 화합물 첨가 및 포획 항체로 플레이트 코팅
화합물 첨가:
1. 후드 내의 멀티드롭 콤비(multidrop Combi)를 사용해 40 μL의 OptiMEM?? (P/S)을 독시시클린(1:1000 모액 = 0.1 μM 최종)과 함께 화합물 플레이트의 각 웰에 분배한다.
2. 인큐베이터에서 세포 플레이트를 꺼내고, 플립/블롯팅하고 즉시 Bravo로 옮겨 화합물을 옮긴다.
3. 플레이트를 인큐베이터에 넣고 밤새 방치한다.
MSD 플레이트 코팅
1. PBS(BSA 없음) 중에서 포획 항체(다클론 염소 항-AAT)를 5 μg/mL(1:200)로 희석한다.
2. 표준 카세트가 구비된 멀티드롭을 사용해 25 μL의 희석된 포획 항체를 MSD 384-웰 고 결합 플레이트의 모든 웰에 분배한다.
3. 4℃에서 밤새 인큐베이션 함
차단제 A(BSA) 용액의 제조
1. 제조업체의 지침에 따라 5% MSD 차단제 A(BSA) 용액을 제조한다.
2. 필요에 따라, PBS 중 5% MSD 차단제 A를 1%(차단제 A)까지 추가로 희석한다.
3일차: MSD 검정 실행
차단 플레이트
1. 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척하고, 35 μL 5% 차단제 A 완충액을 첨가하여 세척액 분배기에 대한 비특이적 결합을 차단한다.
2. 진탕기를 이용해 600 rpm으로 플레이트를 1시간 동안 회전시킨다.
M-AAT 표준의 제조
1. 1% BSA 차단제 A(-70℃의 모액) 중에서 M-AAT 모액을 1.6 μg/mL로 희석한 다음; 1% 차단제 A 중에서 12 x 1:2 연속 희석물을 제조한다.
2. MSD 플레이트 상의 가장 높은 시작 최종 농도는 320 ng/mL이다. 이들 희석물은 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.312, 0.156 ng/mL의 최종 농도에 상응한다.
희석 플레이트
1. 멀티드롭 콤비로 컬럼가 있는 컬럼 1/24(표준)를 제외한 모든 웰에 80 μL의 1% 검정 완충액 첨가한다.
2. 희석된 표준을 컬럼 1과 24에 첨가한다.
3. 희석 플레이트 1200 rpm으로 잠시 원심분리한다.
세포 플레이트
1. 16-핀 흡인기를 사용하여 후드 내의 세포 플레이트로부터 표준을 갖게 되는 컬럼을 흡인한다.
인간 호중구 엘라스타아제(hNE)의 제조
1. 1% 차단제 A를 희석하여 1 μg/mL 인간 호중구 엘라스타아제를 제조한다.
a. 작은 100 μg 바이알 - 1 mL PBS(100 μg/mL)를 첨가한다.
i. 그런 다음, 이를 1% 검정 완충액에서 1:100으로 희석하여 최종 1 μg/mL 농도를 만들 수 있다.
MSD - hNE (20 μL/웰) 첨가
1. MSD 플레이트가 적어도 1시간 동안 차단된 후, 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척한 다음, 20 μL hNE를 각 웰에 첨가한다.
Bravo - 세포 플레이트 - 희석 플레이트 - MSD 플레이트
Bravo를 사용해 세포 플레이트로부터 10 μL를 흡인하여, 희석 플레이트로 옮긴다(9배 희석).
1. 25 μL를 3x 혼합한 다음, 5 μL를 흡인하고, MSD 플레이트로 옮긴다(5배 희석물).
2. 10 μL를 3x 혼합한다. 총 희석물은 45배 희석물이다.
3. 플레이트를 600 rpm에서 1.5시간 동안 진탕한다.
기능적 검출 hNE 항체의 첨가
1. 세척 완충액으로 플레이트를 1회 세척한다.
2. 세척기/분배기를 사용하여 1% 차단제 A에서 0.45 μg/mL(1:2000)로 희석된 25 μL의 Sulfo-표지된 항엘라스타아제(단클론 마우스 항엘라스타아제)를 기능적 활성 MSD 플레이트의 모든 웰에 첨가한다.
참고: 충분한 신호에 필요한 희석은 표지된 항체의 각각의 새로운 로트에 대해 반드시 결정되어야 한다.
3. RT에서 600 rpm으로 1시간 동안 진탕하여 인큐베이션한다.
최종 세척 및 MSD 영상기 판독
1. 플레이트를 1회 세척하고, 25 μL의 세척 완충액을 플레이트에 첨가한다.
2. 2x 판독 완충액을 제조한다.
3. MSD 플레이트에서 세척 완충액을 제거한다.
4. Bravo를 사용해 35 μL의 2x 판독 완충액을 MSD 플레이트로 옮기고, MSD로 옮겨 즉시 판독한다.
MSD Discovery Workbench 4.0 소프트웨어에서의 데이터 분석 및 EC50 값은 Genedata를 사용해 결정하였다. 데이터는 표 8을 참조한다.
B. 생화학적 검정 (Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정)
이 검정을 통해, 정제된 Z-AAT 단백질 및 정제된 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)를 사용해 Z-AAT SERPIN 활성에 대한 화합물 1~215의 조절을 측정하였다. 일반적으로, 활성 단량체 Z-AAT가 트립신 또는 엘라스타아제와 같은 프로테아제를 만날 때, 이는 1:1 공유 "자살" 복합체(suicide complex)를 형성하는데, 여기서 AAT 및 프로테아제 둘 다가 비가역적으로 불활성화된다. 그러나, Z-AAT에 결합하는 화합물은 SERPIN 활성을 감소시킬 수 있다. 이러한 경우에, 프로테아제가 화합물-결합된 Z-AAT와 마주칠 때, 프로테아제는 자신은 불활성화되지 않으면서 Z-AAT를 절단하고 불활성화시킨다.
물질
시약
PBS 완충액(배지 제조) + 0.01% BRIJ35 세제(Calbiochem 카탈로그 #203728)
Opti-MEM 배지 (Fisher 11058-021)
인간 호중구 엘라스타아제(hNE, Athens Research #16-14-051200)
50 mM 아세트산나트륨, pH 5.5, 150 mM NaCl에서 제조한 3.4 μM 모액 (0.1 mg/mL), -80℃에서 보관함.
엘라스타아제 기질 V (ES V, 형광 펩티드 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem catalog #324740)
DMSO 중 20 mM 모액, -20℃에서 보관함.
인간 혈장 유래의 정제된 Z-AAT 단백질;
환자 #061-SSN에서 유래된 12.9 μM(0.67 mg/mL)의 Z-AAT Vertex Cambridge 샘플 4942, -80℃에서 보관함.
플레이트
Corning 4511 (384 웰 블랙, 낮은 볼륨)
기기
PerkinElmer® EnVisionTM
검정 프로토콜
화합물과 함께 Z-AAT의 사전 인큐베이션
1. 7.5 μL의 Z-AAT(20 nM)를 실온에서 1시간 동안 GCA 플레이트에서 화합물 1~215와 함께 인큐베이션하였다.
hNE의 첨가
1. 7.5 ul의 HNE 용액(PBS+0.01% BRIJ35 중 3 nM)을 GCA 플레이트 내에 첨가하였다.
2. 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하여 Z-AAT/HNE 자살 복합체를 형성한다.
PE Envision 상에 기질과 판독 플레이트 첨가
1. 7.5 μL의 기질(PBS+0.01% BRIJ35 중 300 μM의 엘라스타아제 기질(ES V) 용액)을 GCA 플레이트 내로 웰 당 분배하였다.
2. Envision에서 즉시 판독한다.
화합물 1~87, 89~140, 143~151, 154, 158, 160, 164~167, 170, 171, 173~183, 186, 189~208, 및 210~215는 10을 초과하는 IC50/EC50 비율 또는 10 μM를 초과하는 IC50을 가졌다. 화합물 161, 162, 163, 172 및 209는 3.33 μM를 초과하는 IC50을 가졌다.
C. 화합물 1~215에 대한 EC50 데이터
식 (I)의 화합물은 AAT 활성의 조절제로서 유용하다. 아래 표 8은 전술한 절차(상기 실시예 2A에TJ 기술된 검정법)를 사용하여 화합물 1~215의 EC50을 예시한다. 아래 표 8에서, 다음의 의미가 적용된다. EC50의 경우: "+++"는 < 1.16 μM을 의미하고; "++"는 1.16 μM 내지 3.0 μM을 의미하며; "+"는 3.0 μM을 초과함을 의미한다. "해당 없음"은 활성이 평가되지 않았음을 의미한다.
[표 8]
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
실시예 3: 화합물 32의 대안적인 제조
화합물 32
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산
Figure pct00394
단계 1: 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 (C8) 의 합성
C7(300 g, 0.93 mol)을 반응기에 채운 다음, Pd(PPh3)2Cl2(32.6 g, 0.046 mol) 및 CuI(12.4 g, 0.07 mol)를 채웠다. 그런 다음, MTBE(3 L, 10 볼륨)를 채우고, 교반을 시작하였다. 다이에틸아민(210.6 g, 2.88 mol)을 반응기에 채웠다. 반응 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 3-메틸-1-부틴(75.94 g, 1.11 mol)을 반응기에 채우고, 시일하였다. 반응기를 54℃의 내부 온도로 가열하였다. 4시간 후, 반응기를 25℃로 냉각시키고, MTBE(1.5 L, 5볼륨)를 채웠다. 염화암모늄 수용액(20 wt%, 2.9 L, 9.7볼륨)을 반응기에 채웠다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 층을 30분 동안 분리시키고, 수층을 배수시켰다. 0.1 M HCl(1.4 L, 4.5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 층을 30분 동안 분리시키고, 수층을 배수시켰다. 물(1.62 L, 5볼륨)을 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 층을 30분 동안 분리시키고, 수층을 배수시켰다. 유기상이 약 2~3볼륨이 되도록 증류하였다. MTBE(1.5 L, 5볼륨)를 반응기에 채우고, 혼합물이 약 2~3볼륨이 되도록 농축시켰다. MTBE(1.5 L, 5볼륨)를 반응기에 채우고, 혼합물이 약 2~3볼륨이 되도록 농축시켰다. n-헵탄(1.5 L, 5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물이 약 2~3볼륨이 되도록 농축시켰다. n-헵탄(1.5 L, 5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물이 약 2~3볼륨이 되도록 농축시켰다. 다이클로로메탄(300 mL, 1볼륨)을 반응기에 채웠다. 반응기를 35℃의 내부 온도로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. n-헵탄(300 mL, 1볼륨)을 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응기를 4시간에 걸쳐 15℃로 냉각시켰다. 슬러리를 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 반응기를 1:1 다이클로로메탄:n-헵탄(300 mL, 1볼륨)으로 세척하였다. 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 40℃에서 진공 오븐에서 질소 블리드로 건조시켰다. 수율은 80~85%였고, 순도는 >99 A%였다.
단계 2: 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 (S3) 의 합성
에탄올(16 L, 3.7볼륨)을 반응기에 채우고, 반응기를 0~5℃로 냉각시켰다. 터트-부톡시드 나트륨(3320 g, 34.54 mol)을 반응기에 채웠다. 에탄올(10 L, 2.3볼륨)을 반응기에 채우고, 반응기 재킷 온도를 20℃로 조정하였다. C8(4.324 kg, 16.43 mol)을 20℃의 반응기에 채웠다. 4-플루오로아닐린(2.06 kg, 18.49 mol)을 20℃의 반응기에 채웠다. 진공 및 질소 퍼징 사이클을 3회 수행하였다. 클로로(2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐 (II)(283 g, 0.41 mol)를 20℃에서 채웠다. 반응기를 65℃의 내부 온도로 가열하였다. 1~2시간 후, 반응기를 55~60℃로 냉각시켰다. 아세트산(3.7 kg, 61.62 mol)을 55~60℃에서 채웠다. 반응물을 60~65℃에서 2~4시간 동안 교반하였다. 물(26 L, 6볼륨)을 2~3시간에 걸쳐 반응기에 채웠다. 반응기를 1시간에 걸쳐 50℃로 냉각시켰다. 물(26 L, 6볼륨)을 3~4시간에 걸쳐 반응기에 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응기를 5~6시간에 걸쳐 20~25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20~25℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 반응기를 1:1의 EtOH:물(4.4 L, 1볼륨)로 헹구고, 헹굼물을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 60℃로 설정된 진공 오븐으로 옮겼다. 생성된 미정제 S3을 반응기에 채웠다. THF(11볼륨)를 반응기에 채웠다. 탄(charcoal)(14 wt%, 0.61 kg) 및 MP-TMT(다공성 폴리스티렌-결합 트리머캅토트리아진)(23 wt%, 0.99 kg)를 반응기에 채웠다. 반응기를 40℃로 가열하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하였다. 반응기를 THF(8.7 L, 2볼륨)로 헹구고, 헹굼액을 셀라이트 케이크로 옮겼다. 여액을 2~3볼륨이 되도록 증류하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 반응기를 THF(1볼륨)로 헹구고, 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 진공 하에 50℃에서 질소 블리드로 건조시켰다. 수율은 약 85%이었고 순도는 >99 A%이었다.
단계 3: 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 (S4) 의 합성
S3(4.63 kg, 15.78 mol)을 반응기에 채웠다. 무수 THF(65 L, 14볼륨)를 반응기에 채우고, 교반을 개시하고, 반응기를 0~5℃로 냉각시켰다. 나트륨 터트-펜톡시드(12.4 L, 1.91 kg, 17.36 mol)를 5℃에서 반응기에 채웠다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 30분 동안 교반하였다. 클로로포름산벤질(2.7 L, 18.98 mol)를 0~10℃에서 반응기에 채웠다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응기를 20℃로 가온시켰다. 물(15 L, 3볼륨)을 반응기에 채웠다. MTBE(15 L, 3볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수층을 배수시켰다. MTBE(15 L, 3볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수층을 배수시켰다. 유기층을 2~3볼륨이 되도록 증류하였다. 메탄올(23 L, 5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류하였다. 메탄올(23 L, 5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류하였다. MTBE(10 L, 2.2볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응기를 2시간에 걸쳐 10℃까지 냉각시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하였다. 반응기를 메탄올(4.6 L, 1볼륨)로 헹구고, 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 물질을 진공 하에 45℃에서 질소 블리드로 건조시켰다. S4(5.958 kg)를 반응기에 채웠다. THF(66 L, 11볼륨)를 반응기에 채우고, 교반을 시작하였다. 슬러리를 45℃의 내부 온도로 가열하였다. MP-TMT(다공성 폴리스티렌-결합 트리머캅토트리아진) 수지(1.2 kg, 20 wt% 상당) 및 탄(600 g, 10 wt% 상당)을 반응기에 채웠다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물이 뜨거운 상태에서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 반응기를 THF(12 L, 2볼륨)로 세척하고, 헹굼액을 셀라이트 케이크로 옮겼다. 여액을 3볼륨이 되도록 증류하였다. n-헵탄(약 8 L, 1.3볼륨)을 1시간에 걸쳐 채웠다. 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 반응기를 10℃의 내부 온도로 냉각시키고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과하였다. 반응기를 1:1의 THF:헵탄(6 L, 1볼륨)으로 헹구었다. 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 진공 하에 45℃에서 질소 블리드로 건조시켰다. 수율은 약 75%이었고 순도는 >99 A%이었다.
단계 4: 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카르복실레이트 (C35) 의 합성
S4(7.6 kg, 17.78 mol)를 반응기에 채웠다. p-톨루엔설폰산 일수화물(10.15 kg, 53.34 mol)을 반응기에 채웠다. 다이클로로메탄(50.9 L, 67.7 kg, 6.7볼륨)을 반응기에 채우고, 교반을 20℃에서 시작하였다. 메틸-3,3-다이메톡시프로피오네이트(3.23 L, 3.4 kg)를 20℃에서 반응기에 채웠다. 전달 라인을 다이클로로메탄(2.3 L, 3.0 kg, 0.3볼륨)으로 헹구고, 헹굼액을 반응기로 옮겼다. 반응기를 35±3℃로 가열하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응기를 15℃로 냉각시켰다. 약 7% 중탄산나트륨 수용액은 중탄산나트륨(6.72 kg, 80.0 mol)을 물(92 L, 91.7 kg)에 용해시켜 제조하였다. 이 중탄산나트륨 용액(67.8 kg)의 일부를 25℃에서 반응기에 채웠다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 30분 동안 상을 분리시켰다. 유기층을 배수시켰다. 수층을 배수시켰다. 유기층을 반응기에 채웠다. 전달 라인을 다이클로로메탄(7.6 L, 1볼륨)으로 헹구고, 헹굼액을 반응기에 채웠다. 30.6 kg의 7 wt% 중탄산나트륨 용액을 반응기에 채우고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 30분 동안 상을 분리시켰다. 유기층을 배수시켰다. 수층을 배수시켰다. 유기층을 반응기에 채우고, 다이클로로메탄(3.8 L, 0.5볼륨)으로 헹구었다. 반응기 내용물을 감압 하에 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(34.3 kg, 5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(34.3 kg, 5볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(34.3 kg, 5볼륨)을 반응기에 채웠다. 반응기를 75℃로 가열하였다. n-헵탄(22.8 L, 18.1 kg, 3볼륨)을 반응기에 채우고, 온도를 75±5℃로 유지하였다. 내부 온도를 60℃로 조정하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. n-헵탄(97.3 L, 77.1 kg, 15볼륨)을 60℃로 온도를 유지하면서 4시간에 걸쳐 반응기에 채웠다. 반응기를 6시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응기 내용물을 여과하였다. 반응기를 2.5:1 v/v의 n-헵탄:아세트산에틸(26.6 L, 21.8 kg, 3볼륨)로 헹구고, 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 진공 하에 50℃에서 질소 블리드로 건조시켰다. 수율은 약 85%였다.
임의의 재결정화 : 미정제 C35를 반응기로 옮겼다. 아세트산에틸(5볼륨)을 반응기에 채웠다. 반응기를 75℃의 내부 온도로 가열하여 용액을 수득하였다. 반응기를 58℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 시드층(seed bed)을 수득하였다. 반응기를 6시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응기 내용물을 여과하였다. 반응기를 아세트산에틸(1볼륨)로 헹구고, 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 진공 하에 50℃에서 질소 블리드로 건조시켰다. 회수율은 약 80%였다.
단계 5: 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 (C36) 의 합성
C35(1.82 kg)를 반응기에 채웠다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 5% Pd/C 촉매(Johnson Matthey Type A405032-5 또는 Type A405028-5, 381 g, 10 wt%(건조 기준))를 반응기에 채웠다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. THF(6.4 L, 3.5볼륨)를 반응기에 채웠다. 반응기를 배기시키고 질소로 6회 퍼징하였다. TMEDA(1.18 L)를 반응기에 채웠다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 퍼징하였다. 반응기를 25℃로 가열하고, 수소 가스로 반응기를 3bar까지 가압하였다. 혼합물을 약 7~10시간 동안 교반하였다. 필터 보조제를 사용해 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 반응기를 THF(2 L, 1.1볼륨)로 2회 헹구고, 헹굼액을 케이크 위로 옮겼다. 용액을 반응기로 옮기고, THF(2 x 1 L)로 라인을 헹구었다. 용액을 진공 하에 35℃에서 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(7.3 L, 4볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(7.3 L, 4볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(7.3 L, 4볼륨)을 반응기에 채우고, 혼합물을 2~3볼륨이 되도록 증류시켰다. 아세트산에틸(7.3 L, 4볼륨)을 반응기에 채웠다. 반응기를 70~75℃로 가열하였다. 반응기를 60℃로 냉각시켰다. n-헵탄(3.6 L, 2.0볼륨)을 60℃에서 30분에 걸쳐 반응기에 채웠다. 회분을 1시간 동안 교반하여 시드층을 수득하였다. 온도를 60℃로 유지하면서 n-헵탄(20 L, 1.1볼륨)을 4시간에 걸쳐 채웠다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응기를 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 회분을 여과하였다. 반응기를 n-헵탄(2.7 L, 1.5볼륨)과 아세트산에틸(0.9 L, 0.5볼륨)로 헹구고, 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 진공 하에 50~55℃에서 건조시켰다.
단계 6: 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (32) 의 합성
C36(2.34 kg)을 반응기에 채웠다. 에탄올(30.4 L, 13볼륨)을 반응기에 채우고, 교반을 시작하였다. 수산화칼륨 수용액(40% w/v, 2.34 L)을 25℃이하에서 30분에 걸쳐 반응기에 채웠다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45미크론의 인라인 필터를 통해 연마 여과하였다. 아세트산(1 L)을 25℃이하로 온도를 유지하면서 연마 필터를 통해 회분에 채웠다. 반응기를 50℃로 가열하였다. 정제수(29 L, 12.4볼륨)를 연마 필터를 통해 반응기에 2시간에 걸쳐 채웠다. 반응기를 5시간에 걸쳐 20℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 회분을 여과하였다. 에탄올(2.3 L, 1.0볼륨) 및 물(2.3 L, 1.0볼륨)의 용액을 연마 필터를 통해 반응기에 채웠다. 헹굼액을 습식 케이크로 옮겼다. 습식 케이크를 정제수(4.6 L, 2.0볼륨)로 세척하였다. 습식 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 수율은 약 90%였고, 순도는 >99.8 A%였다.
실시예 4: 화합물 32의 형태학적 연구
일반 고려사항
Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 19F MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 플루오르 완화 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 하르트만-한 정합(Hartmann-Hahn match)을 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도를 갖는 TPPM15 디커플링 서열을 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소 및 플루오르 스펙트럼 둘 다를 기록하였다.
화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물
합성 절차: C36(2.34 kg, 1.0당량)을 90 L 반응기에 채웠다. 그런 다음, EtOH(30.4 L, 13볼륨)를 동일한 반응기에 채웠다. 그 후, 온도를 25℃이하로(NMT) 유지하면서, 40% w/v KOH(2.33 L, 2.7당량)를 30분에 걸쳐 채웠다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 온도를 25℃로 유지하면서 AcOH(1 L, 2.85당량)를 채웠다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 이어서, 물(29 L, 12.4볼륨)을 2시간에 걸쳐 반응기에 채웠다. 다음으로, 5시간에 걸쳐 반응기를 20℃로 냉각시켰다. 고형분을 여과하였다. 여과된 케이크를 EtOH(2.3 L, 1.0볼륨) 및 물(2.3 L, 1.0볼륨)의 용액으로 세척하고, 물(4.6 L, 2.0볼륨)로 1회 추가로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물을 수득하였다(2.05 kg, 91% 수율, HPLC에 의한 99.8% 순도).
X-선 분말 회절 (XRPD): 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 X-선 분말 회절도를 PIXcel 1D 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 실온에서 수득하였다. 도 1은 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 11은 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 XRPD 피크, 각도, 및 강도(%)를 제공한다.
XRPD 피크 각도
(2-θ±0.2도)		 강도 (%)
1 20.3 100.0
2 17.6 61.4
3 18.0 53.2
4 24.4 40.3
5 18.5 34.4
6 28.4 33.2
7 28.7 33.0
8 29.2 29.9
9 24.6 29.6
10 21.4 28.8
11 18.8 25.8
12 15.4 25.0
13 21.8 24.8
14 14.9 23.9
15 23.6 21.9
16 15.0 21.9
17 26.7 19.3
18 13.8 16.9
19 10.9 15.6
20 22.6 14.9
21 22.1 12.3
22 10.1 12.2
23 25.7 10.1
고상 NMR: 도 2는 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 12는 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 13C NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00395
도 3은 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 19F MAS(자기 각 회전) 스펙트럼을 도시한다. 표 13은 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 19F NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00396
열중량 분석 (TGA):화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 열 중량 분석을 TA Instruments Q5000을 사용하여 측정하였다. 도 4는 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 TGA 열분석도(thermogram)를 도시하며, 열분석도는 주변온도로부터 150℃까지 0.2%의 중량 손실을 보여준다.
시차주사 열량측정 (DSC) 분석: 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 융점을 TA Instruments Discovery DSC를 사용해 측정하였다. 도 5는 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 DSC 열분석도를 도시하며, 이는 234℃에서 용융이 개시되고, 용융/분해로 인해 237℃에서 피크를 갖는다는 것을 보여준다.
적외선(IR) 분광법: 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 IR 스펙트럼을 다이아몬드 ATR 샘플링 액세서리가 구비된 Thermo Scientific Nicolet iS50 분광계를 사용하여 수집하였다. 표 14는 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물에 대한 IR 주파수 및 이의 해석을 인용한다. 도 6은 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물의 IR 스펙트럼을 도시한다.
Figure pct00397
화합물 32의 결정질 형태 A
합성 절차: 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물 약 500 mg을 주변 온도에서 약 6~8 ml의 100% EtOH 중에서 슬러리화하였다. 샘플을 주기적으로 와동시켰다. 순수 화합물 32 형태 A는, 샘플을 여과하고 200 rpm으로 약 1개월 동안 교반한 후 건조할 때 수득하였다.
X-선 분말 회절: 화합물 32의 결정질 형태 A의 X-선 분말 회절도를 PIXcel 1D 검출기가 구비된 PANalytical Empyrean 회절계를 사용하여 실온에서 수득하였다. 도 7은 화합물 32의 결정질 형태 A의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 15는 화합물 32의 결정질 형태 A에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.
XRPD 피크 각도
(2-θ±0.2도)		 강도 (%)
1 20.4 100.0
2 17.6 64.1
3 18.1 38.2
4 18.6 34.4
5 24.5 27.6
6 29.3 27.1
7 15.0 24.5
8 28.8 24.4
9 24.7 23.4
10 15.4 22.5
11 21.5 21.6
12 18.9 20.9
13 13.8 18.6
14 10.9 16.9
15 21.9 16.9
16 23.6 16.7
17 28.5 14.8
18 26.8 14.7
19 22.7 11.4
20 10.2 10.0
단결정 설명: 화합물 32의 결정질 형태 A의 단결정을 t-부틸메틸 에테르로부터 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 16에 요약되어 있다.
Figure pct00398
고상 NMR: 도 8은 화합물 32의 결정질 형태 A의 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 17은 화합물 32의 결정질 형태 A에 대한 13C NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 밑줄 친 피크는 화합물 32의 유리 염기의 용매화되지 않은 결정질 형태의 스펙트럼 내에서 고유하다.
Figure pct00399
도 9는 화합물 32의 결정질 형태 A의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 18은 화합물 32의 결정질 형태 A에 대한 19F 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00400
열중량 분석: 화합물 32의 결정질 형태 A의 열중량 분석(TGA)을 TA Instruments Q5000을 사용하여 측정하였다. 도 10은 화합물 32의 결정질 형태 A의 TGA 열분석도를 도시하며, 이는 주위 온도로부터 200℃까지 약 0.05%의 중량 손실을 보여준다.
시차주사 열량측정 분석: 화합물 32의 결정질 형태 A의 융점을 TA Instruments Discovery DSC를 사용해 측정하였다. 도 11은 화합물 32의 결정질 형태 A의 DSC 열분석도를 도시하며, 이는 약 234℃의 융점을 보여준다.
적외선 분광법: 화합물 32의 결정질 형태 A의 IR 스펙트럼을 다이아몬드 ATR 샘플링 액세서리가 구비된 Thermo Scientific Nicolet iS50 분광계를 사용하여 수집하였다. 화합물 32의 결정질 형태 C와 구별하여 다음의 파수(cm-1)를 선택하였다: 969, 956, 855, 493. 다음의 파수(cm-1) 또한 화합물 32의 결정질 형태 A의 스펙트럼 내의 대표적인 주파수 대역이다: 3352, 2976, 1694, 1509, 1446, 1218, 931, 680. 도 12는 화합물 32의 결정질 형태 A의 IR 스펙트럼을 도시한다.
화합물 32의 결정질 형태 B
합성 절차: 테트라하이드로푸란(44.74 mL) 및 메탄올(31.96 mL)을 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트(6.2 g, 16 mmol)가 담긴 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 물(38.4 mL) 중 수산화 리튬(2.76 g, 65.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6M HCl 및 0.1N HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 고형분을 아세트산에틸(100 mL)에 현탁시키고, 가열하고, 초음파 처리하고, 농축시켰다. 고형분을 아세트산에틸(20 mL)에 다시 현탁시키고, 여과하고, 소량의 아세트산에틸(2 X 5 mL)로 세척하였다. 고형분을 흡입 여과를 통해 5.1 g이 되도록 공기 건조시키고, 신틸레이션 바이알로 옮긴 다음, 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 4.9 g의 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-다이하이드로피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산을 황백색 고형분으로서 수득하였다(수율 = 82%).
X-선 분말 회절: X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. 도 13은 화합물 32의 결정질 형태 B의 XRPD 스펙트럼을 도시한다. 표 19는 화합물 32의 결정질 형태 B에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.
XRPD 피크 각도
(2-θ±0.2도)		 강도 (%)
1 20.7 100.0
2 10.0 97.9
3 12.2 74.7
4 21.3 73.4
5 16.0 53.7
6 20.3 41.8
7 9.9 39.0
8 11.3 31.7
9 22.7 21.9
10 7.8 18.6
11 20.5 18.1
12 18.7 14.2
13 23.4 12.5
14 19.0 11.5
15 27.6 10.9
고상 NMR: 도 14는 화합물 32의 결정질 형태 B의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 20은 화합물 32의 결정질 형태 B에 대한 13C NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 밑줄 친 피크는 화합물 32의 유리 염기의 용매화되지 않은 결정질 형태의 스펙트럼 내에서 고유하다.
피크 # 화학적 이동
[ppm]		 강도
[상대 강도]
1 181.5 37.0
2 177.0 36.7
3 162.1 17.2
4 159.6 25.2
5 147 22.5
6 145.6 24.4
7 138.8 25.5
8 136.1 40.2
9 134.4 57.6
10 133.2 39.4
11 131.9 52.1
12 130.1 57.9
13 128.0 48.5
14 122.6 27.5
15 119.3 29.5
16 117.2 28.1
17 115.7 34.2
18 114.8 32.9
19 113.3 28.8
20 108.8 63.9
21 101.8 28.9
22 98.0 56.4
23 95.8 36.9
24 38.0 33.7
25 35.8 35.7
26 26.1 64.1
27 23.9 58.3
28 21.8 100.0
도 15는 화합물 32의 결정질 형태 B의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 21은 화합물 32의 결정질 형태 B에 대한 19F 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00401
열중량 분석: TGA 데이터는 TA Discovery 열중량 분석기(TA Instruments, New Castle, DE)를 이용해 수집하였다. 대략 1~10 mg의 중량을 갖는 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 도 16은 화합물 32의 결정질 형태 B의 TGA 열분석도를 도시하며, 이는 주위 온도로부터 약 230℃까지 약 0.5%의 중량 손실을 보여준다.
시차주사 열량측정 분석: 화합물 32의 결정질 형태 B의 융점을 TA Instruments Discovery DSC를 사용해 측정하였다. 도 17은 화합물 32의 결정질 형태 B의 DSC 열분석도를 도시하며, 이는 약 246℃의 융점을 보여준다.
화합물 32의 결정질 형태 C
합성 절차: 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 화합물 약 110 mg, 및 EtOH 용매화물을 70℃에서 24시간 동안 1 mL의 EtOH 중에서 슬러리화하였다. 생성된 고형분은 화합물 32의 결정질 형태 C이다.
X-선 분말 회절: Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance 회절계를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD를 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2-θ에서 40° 2-θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 도 18은 화합물 32의 결정질 형태 C의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 22는 화합물 32의 결정질 형태 C에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.
XRPD 피크 각도
(2-θ±0.2도)		 강도
%
1 18.1 100.0
2 13.1 67.3
3 19.8 33.4
4 22.0 33.4
5 17.0 32.9
6 28.7 28.7
7 20.8 26.2
8 21.5 24.5
9 25.0 24.1
10 23.0 24.0
11 24.5 22.9
12 19.0 22.0
13 10.2 19.0
14 14.9 17.3
15 14.7 17.1
16 15.6 14.6
17 24.1 14.5
18 26.3 14.3
19 29.0 14.1
20 23.8 11.9
21 29.9 10.5
단결정 설명: 화합물 32의 결정질 형태 C의 단결정을 에탄올에서 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 23에 요약되어 있다.
Figure pct00402
고상 NMR: 도 19는 화합물 32의 결정질 형태 C의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 24는 화합물 32의 결정질 형태 C에 대한 13C NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 밑줄 친 피크는 화합물 32의 유리 염기의 용매화되지 않은 결정질 형태의 스펙트럼 내에서 고유하다.
Figure pct00403
도 20은 화합물 32의 결정질 형태 C의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 25는 화합물 32의 결정질 형태 C에 대한 19F NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00404
열중량 분석: 화합물 32의 결정질 형태 C의 열중량 분석을 TA Instruments Q5000을 사용하여 측정하였다. 도 21은 화합물 32의 결정질 형태 C의 TGA 열분석도를 도시하며, 이는 주위 온도로부터 약 200℃까지 약 0.06%의 중량 손실을 보여준다.
시차주사 열량측정 분석: 화합물 32의 결정질 형태 C의 융점을 TA Instruments Discovery DSC를 사용해 측정하였다. 도 22는 화합물 32의 결정질 형태 C의 열분석도를 도시하며, 이는 약 239℃의 융점을 보여준다.
적외선 분광법: 화합물 32의 결정질 형태 C의 IR 스펙트럼을 다이아몬드 ATR 샘플링 액세서리가 구비된 Thermo Scientific Nicolet iS50 분광계를 사용하여 수집하였다. 화합물 32의 결정질 형태 A와 구별하여 다음의 파수(cm-1)를 선택하였다: 3247, 1479, 1208, 1201. 다음의 파수(cm-1) 또한 화합물 32의 결정질 형태 C의 스펙트럼 내의 대표적인 주파수 대역이다: 2967, 1693, 1508, 1448, 1220, 933, 863. 도 23은 화합물 32의 결정질 형태 C의 IR 스펙트럼을 도시한다.
화합물 32 에탄올 용매화물
합성 절차: 약 36 mg의 화합물 32를 85℃에서 1 mL의 3:1 EtOH/헵탄(v/v)에 용해시켰다. 용액을 주변 온도로 공기 냉각시켰다. 침전된 고형분은 화합물 32 에탄올 용매화물이었다.
X-선 분말 회절: Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD를 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2-θ에서 40° 2-θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 도 24는 화합물 32 에탄올 용매화물의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 26은 화합물 32 에탄올 용매화물에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.
Figure pct00405
단결정 설명: 화합물 32의 화합물 32 에탄올 용매화물의 단결정을 에탄올에서 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ==1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 27에 요약되어 있다.
Figure pct00406
고상 NMR: 도 25는 화합물 32 에탄올 용매화물의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 28은 화합물 32 에탄올 용매화물에 대한 13C NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 밑줄 친 피크는 고유하다.
Figure pct00407
도 26은 화합물 32 에탄올 용매화물의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 29는 화합물 32 에탄올 용매화물에 대한 19F NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00408
열중량 분석: 화합물 32 에탄올 용매화물의 열중량 분석을 TA Instruments Q5000을 사용하여 측정하였다. 도 27은 화합물 32 에탄올 용매화물의 TGA 열분석도를 도시하며, 주위 온도에서 225℃까지 약 3.1%의 중량 손실을 보여준다.
시차주사 열량측정 분석: TA Instruments DSC Q2000을 사용하여 화합물 32 에탄올 용매화물의 DSC 열분석도를 획득하였다. 샘플을 10℃분의 속도로 30℃에서 350℃까지 가열하였다. 도 28은 화합물 32 에탄올 용매화물의 DSC 열분석도를 도시하며, 다수의 흡열 피크, 약 181℃에서 1개의 넓은 피크, 약 248℃에서 1개의 피크를 보여준다.
화합물 32 일염산염:
합성 절차: 화학양론적 비율의 1N HCl 및 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물을 2 mL 규모로 혼합하고, 용매 중에서 교반하였다. 혼합물을 주변 온도에서 차광 상태로 24시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 단리된 고형분은 화합물 32 HCl 염이다.
X-선 분말 회절: X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. 도 29는 화합물 32 일염산염의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 30은 화합물 32 일염산염에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.
Figure pct00409
단결정 설명: 화합물 32(일염산염) 구조를 갖는 단결정을 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 31에 요약되어 있다.
Figure pct00410
시차주사 열량측정:TA Instruments DSC Q2000을 사용하여 화합물 32 일염산염의 DSC 열분석도를 획득하였다. 샘플을 10℃분의 속도로 30℃에서 300℃까지 가열하였다. 도 30은 화합물 32 일염산염의 DSC 열분석도를 도시하며, 다수의 흡열 피크, 약 226℃에서 1개의 넓은 피크, 약 245℃에서 1개의 피크를 보여준다.
화합물 32 헤미염산염 헤미수화물.
합성 절차: 화합물 32의 결정질 형태 A와 화합물 32의 결정질 형태 C의 혼합물 약 436 mg을 5 mL의 THF에 용해시켰다. 1.2 mL의 1N HCl(약 1당량)을 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주말에 걸쳐 MTBE 증기에 넣었다. 수득된 고형분은 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물이며, 건조 시 탈수되어 상이한 형태가 될 수 있다.
X-선 분말 회절:X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. 도 31은 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 습식 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 32는 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 습식 샘플에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다. 도 32는 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 공기 건조 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 33은 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 공기 건조 샘플에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다. 도 33은 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 진공 건조 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다. 표 34는 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 진공 건조 샘플에 대한 XRPD 데이터를 나타낸다.
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
단결정 설명: 화합물 32(헤미염산염 헤미수화물) 구조의 단결정은, MTBE를 API의 THF/물/1N HCl 용액으로 확산시켜서 성장시켰다. Cu Kα 방사선(λ=1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 35에 요약되어 있다.
Figure pct00414
열중량 분석: 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 진공 건조 샘플의 열중량 분석을 TA Instruments Q5000을 사용하여 측정하였다. 도 34는 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 TGA 열분석도를 도시하며, 이는 주변 온도에서 약 250°C까지 다단계 중량 손실을 보여준다.
시차주사 열량측정 분석:화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 진공 건조된 샘플의 변조 시차주사 열량측정 분석은 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 측정하였다. 도 35는 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물의 DSC 열분석도를 도시하며, 이는 주변 온도에서 약 250°C까지 다수의 흡열 피크를 보여준다.
비정질 화합물 32
합성 절차: 4.8 g의 화합물 32를 칭량하여 100 ml 병에 넣었다. 100 ml의 90:10 아세톤/물을 첨가하였다. 병을 캡핑하고, 투명한 용액이 생성될 때 내용물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 분무 건조시켜 순수 비정질 화합물 32를 제조하였다.
X-선 분말 회절:X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 0.0131303°였고, 단계당 49초가 소요되었다. 도 36은 비정질 화합물 32의 습식 샘플의 XRPD 회절도를 도시한다.
시차주사 열량측정: 순수 비정질인 화합물 32의 변조 시차주사 열량측정 분석을 TA Instruments Discovery DSC를 사용하여 수행하였다. 도 37은 순수 비정질인 화합물 32의 DSC 열분석도를 도시한 것으로서, 약 104℃에서의 유리 전이, 약 144℃에서의 재결정화, 및 약 233℃에서의 용융 흡열을 보여준다.
고상 NMR: 도 38은 비정질 화합물 32의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 36은 비정질 화합물 32에 대한 13C NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다. 밑줄 친 피크는 화합물 32의 유리 염기의 용매화되지 않은 결정질 형태의 스펙트럼 내에서 고유하다.
Figure pct00415
도 39는 비정질 화합물 32의 19F NMR 스펙트럼을 도시한다. 표 37은 비정질 화합물 32에 대한 19F NMR 화학적 이동 데이터를 나타낸다.
Figure pct00416
기타 구현예
본 개시는 본 발명의 단지 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 본 개시, 첨부된 도면, 및 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (52)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00417

    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
    식 중:
    (i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
    (a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
    (b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
    (각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
    (ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    카복시산,
    시아노, 및
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    할로겐,
    시아노, 및
    1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (c) C1-C8 헤테로고리; 및
    (d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
    (iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
    수소,
    시아노,
    할로겐,
    알킬아미드기,
    다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    옥소기,
    C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    5원 또는 6원 헤테로아릴기,
    시아노기,
    아미노기,
    아미노알킬기,
    알킬아미드기,
    알킬설포닐기,
    알킬설폰아미드기,
    알킬설폭시드기,
    Figure pct00418
    또는
    Figure pct00419
    의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
    N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
    Figure pct00420
    의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
    우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
    A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
    C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    (여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
    A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
    C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    (여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
    C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
    수소,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
    SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
    Figure pct00421
    의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
    (iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (v) 1개 이하의
    Figure pct00422
    가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
    Figure pct00423
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    (vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
    (viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
  2. 제1항, 제14항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 0 은 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  3. 제1항, 제14항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 0 은 페닐인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 0 은 1~2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1~2개의 치환기는 할로겐 및 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 0 은 플루오린기 및/또는 메틸기로 치환되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  7. 제1항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 C1-C3 선형 알킬기 및 분지형 알킬기, 및 C4-C6 환형 알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  8. 제7항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 C6 환형 알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체:
    Figure pct00424
  10. 제1항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 적어도 하나는 질소인 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  11. 제10항에 있어서, Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 중 적어도 2개는 질소이고 나머지 하나는 탄소와 질소로부터 선택되는 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체.
  12. 제1항에 있어서, 식 1-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-3, 5-3, 6-4, 7-4, 8-4, 12-1, 및 12-2의 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00425

    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428

    Figure pct00429

    이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체, 또는 염의 중수소화된 유도체로서, 식 중:
    R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , A, 및 n은 식 (I)의 화합물에 대해 정의되고,
    R 34 는 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
    R 35 및 R 36 은 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되거나; R 35 및 R 36 은 이들이 결합되는 N 원자와 합쳐져, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로 임의 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하고;
    R 41 은 H, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
    L 1 은 다음으로부터 선택되고:
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, L 1 의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬기 및 알콕시기로부터 선택되며, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, q는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단
    (i) m이 0인 경우, q는 적어도 1이고;
    (i) q가 0인 경우, m은 적어도 1이며;
    t는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이고, p는 0 내지 3으로부터 선택된 정수이며, 단:
    (i) t가 0인 경우, p는 적어도 2이고;
    (ii) p가 0인 경우, t는 적어도 2인, 화합물.
  13. 다음으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00430

    Figure pct00431

    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436

    Figure pct00437

    Figure pct00438

    Figure pct00439

    Figure pct00440

    Figure pct00441

    Figure pct00442

    Figure pct00443

    Figure pct00444

    Figure pct00445

    Figure pct00446

    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451

    Figure pct00452

    및 이의 호변이성질체, 화합물 및 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 화합물, 호변이성질체, 및 염의 중수소화된 유도체.
  14. 식 (II)의 화합물:
    Figure pct00453

    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
    식 중:
    (i) A 및 B는 N 및 C-X 1 로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    (ii) R 0 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
    (b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
    (각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
    (iii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    카복시산,
    시아노, 및
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    할로겐,
    시아노, 및
    1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (c) C1-C8 헤테로고리; 및
    (d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
    (iv) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
    수소,
    시아노,
    할로겐,
    알킬아미드기,
    다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    옥소기,
    C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    5원 또는 6원 헤테로아릴기,
    시아노기,
    아미노기,
    아미노알킬기,
    알킬아미드기,
    알킬설포닐기,
    알킬설폰아미드기,
    알킬설폭시드기,
    Figure pct00454
    또는
    Figure pct00455
    의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
    N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
    Figure pct00456
    의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
    우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
    A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
    C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    (여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
    A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
    C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    (여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
    C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
    수소,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
    SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
    Figure pct00457
    의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
    (iv) X 1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (vi) 1개 이하의
    Figure pct00458
    가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
    Figure pct00459
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    (vii) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (viii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
    (ix) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
  15. 제14항에 있어서,
    (i) R 0 은 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5-원 내지 10-원 의 방향족 고리로부터 선택되되, 각각의 R A 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    (ii) R 1 은 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
    (iii) R 2 는 A-CO2R 4 기로부터 선택되되, A는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, R 4 는 수소 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
    (iv) X 1 은 수소이며;
    (v) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 상기 탄소 및 상기 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되는, 화합물.
  16. 식 (III)의 화합물:
    Figure pct00460
    ,
    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로서,
    식 중:
    (i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
    (a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
    (b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
    (각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
    (ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    카복시산,
    시아노, 및
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    할로겐,
    시아노, 및
    1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (c) C1-C8 헤테로고리; 및
    (d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
    (iii) R 2 는 다음으로부터 선택되고:
    수소,
    시아노,
    할로겐,
    알킬아미드기,
    다음으로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    옥소기,
    C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기,
    5원 또는 6원 헤테로아릴기,
    시아노기,
    아미노기,
    아미노알킬기,
    알킬아미드기,
    알킬설포닐기,
    알킬설폰아미드기,
    알킬설폭시드기,
    Figure pct00461
    또는
    Figure pct00462
    의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 기로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
    N-C(O)-R B 의 기(식 중, R B 는 아미노기, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 O-R C 로부터 선택되고, R C 는 아릴기로 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택됨),
    Figure pct00463
    의 기(식 중, 고리 A는 고리 A 질소에 추가하여 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리로부터 선택됨), 및/또는
    우론산으로 에스테르화된 카복시산기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C2-C6 선형 알키닐기, 분지형 알키닐기, 및 환형 알키닐기,
    A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-CO2 R 4 기:
    C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    (여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
    A가 임의로 존재하고 (존재하는 경우) 다음으로부터 선택되는 A-C(O)NH2 기:
    C1-C8 선형 알킬 및 알콕시기, 분지형 알킬 및 알콕시기, 및 환형 알킬기 및 알콕시기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    C1-C8 선형 알킬기 또는 분지형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C1-C8 선형 또는 분지형 알킬,
    C3-C8 시클로알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기에 연결된 C3-C8 시클로알킬에 연결된 C1-C8 선형, 분지형, 및 환형 알킬,
    (여기서, A의 최대 3개의 탄소 원자는 1 내지 4개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기로 임의 치환되고, C1-C4 선형기, 분지형기, 또는 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, 선형, 분지형, 또는 환형 C1-C4 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨),
    (여기서, R 4 는 수소, C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨),
    C(O)NR 6 R 7 (여기서 R 6 및 R 7 은 다음으로부터 독립적으로 선택되거나:
    수소,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기,
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    시아노, 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 4원 내지 8원 헤테로환,
    C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및
    C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기,
    R 6 및 R 7 은 이들이 부착되는 질소와 함께, 이들이 부착되는 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리를 형성하고, 고리는 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택된 치환기로 임의로 치환됨),
    SO2 R 5 기 (여기서 R5는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기로부터 선택됨), 및
    Figure pct00464
    의 기(여기서, 고리 A는, 고리 A 질소에 추가하여 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 4원 내지 8원 고리임);
    (iv) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (v) 1개 이하의
    Figure pct00465
    가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
    Figure pct00466
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    (vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
    (viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
  17. 제16항에 있어서,
    (i) R 0 은 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5-원 내지 10-원 의 방향족 고리로부터 선택되되, 각각의 R A 는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    (ii) R 1 은 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
    (iii) R 2 는 A-CO2R 4 기로부터 선택되되, A는 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고, R 4 는 수소 및 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기로부터 선택되고;
    (iv) X 1 은 수소이며;
    (v) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소 및 질소로부터 독립적으로 선택되고, 상기 탄소 및 상기 질소의 원자가는 수소 원자로 완성되는, 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물, 호변이성질체 또는 염의 중수소화된 유도체.
  18. 식 S3의 화합물:
    Figure pct00467

    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체.
  19. 식 S6의 화합물:
    Figure pct00468

    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체.
  20. 식 32의 화합물:
    Figure pct00469
    (화합물 32),
    이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체.
  21. 제1항 내지 제17항, 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 호변이성질체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 포함하는, 조성물.
  22. 화합물 32의 결정질 형태 A:
    Figure pct00470
    .
  23. 제22항에 있어서, 도 7에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 형태 A.
  24. 제22항에 있어서, 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  25. 화합물 32의 결정질 형태 A를 포함하는 조성물:
    Figure pct00471
    (32).
  26. 화합물 32의 결정질 형태 B:
    Figure pct00472
    (32).
  27. 제26항에 있어서, 10.0 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 및 20.7 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  28. 화합물 32의 결정질 형태 C:
    Figure pct00473
    (32).
  29. 제28항에 있어서, 14.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 17.0 ± 0.2로부터 선택된 적어도 2개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  30. 화합물 32의 결정질 형태 A 및 화합물 32의 결정질 형태 C를 포함하는 조성물:
    Figure pct00474
    (32).
  31. 제30항에 있어서, 15.0 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 및 20.3 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 조성물.
  32. 화합물 32 일염산염:
    Figure pct00475
    (32).
  33. 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물.
  34. 화합물 32의 비정질 형태:
    Figure pct00476
    (32).
  35. 화합물 32 에탄올 용매화물.
  36. 제35항에 있어서, 9.8 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 및 24.1 ± 0.2로부터 선택된 적어도 3개의 2-θ 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 32 에탄올 용매화물.
  37. 화합물 32의 비정질 형태, 화합물 32 일염산염, 화합물 32 헤미염산염 헤미수화물, 및/또는 화합물 32 에탄올 용매화물를 포함하는 조성물.
  38. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제17항, 제20항, 제22항 내지 제24항, 제26항 내지 제29항, 및 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 제21항, 제25항, 제30항 내지 제31항, 및 제37항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 제1항 내지 제17항, 제20항, 제22항 내지 제24항, 제26항 내지 제29항, 및 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 제21항, 제25항, 제30항 내지 제31항, 및 제37항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 조성물의 상기 치료적 유효량은 AAT 증강 요법 및/또는 AAT 대체 요법과 병용 투여되는, 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 화합물 32의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 제1항 내지 제17항, 제20항, 제22항 내지 제24항, 제26항 내지 제29항, 및 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 화합물 32의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 식 I-3의 화합물,
    Figure pct00477

    이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 I-4의 화합물
    Figure pct00478

    또는 이의 염 내에서 내부 알킬 아민 결합 반응을 포함하되,
    식 I-3의 화합물 및 식 I-4의 화합물에 있어서, 식 중,
    (i) R 0 은 다음으로부터 선택되고
    (a) 알킬기가 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기; 및
    (b) 1 내지 4개의 R A 로 임의 치환된 5원 내지 10원 방향족 고리
    (각각의 R A 는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 티올, 설폰산, 설폰아미드, 설폰이미드, 아미노, 아미드, 5원 내지 10원 방향족 고리, 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알킬설폰아미드, 알킬설핀아미드, 아미노알킬, 및 알킬아미드로부터 선택되고, 5원 내지 10원 방향족 고리 및 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 할로겐 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환됨);
    (ii) R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    (a) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 알킬기가 임의 치환된 C1-C8 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기:
    할로겐,
    카복시산,
    시아노, 및
    C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기(C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬 및 알콕시기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (b) 다음으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기:
    할로겐,
    시아노, 및
    1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기;
    (c) C1-C8 헤테로고리; 및
    (d) C2-C6 선형 알케닐기, 분지형 알케닐기, 및 환형 알케닐기;
    (iii) X 1 및 X 2 는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기로부터 독립적으로 선택되고(여기서 C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 알킬기, 알콕시기, 티오알킬기, 및 아미노알킬기로부터 선택되고, C1-C6 선형기, 분지형기, 및 환형기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (v) 1개 이하의
    Figure pct00479
    가 이중 결합인 경우에 한해, 각각의
    Figure pct00480
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    (vi) 각각의 R 3 은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 선형 알킬기, 분지형 알킬기, 및 환형 알킬기, 및 C1-C6 선형 알콕시기, 분지형 알콕시기, 및 환형 알콕시기로부터 선택되고 (여기서, 선형, 분지형, 및 환형 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의 치환됨);
    (vii) n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된 정수이며;
    (viii) Z 1 , Z 2 , 및 Z 3 은 탄소, 질소, 황, 및 산소로부터 독립적으로 선택되는, 방법(여기서 Z 1 , Z 2 , 및/또는 Z 3 이 탄소 또는 질소인 경우, 탄소 및 질소의 원자가는 수소 원자, C1-C8 선형 알킬, 분지형 알킬, 및 환형 알킬, 또는 시아노로 완성됨).
  44. 식 32의 화합물,
    Figure pct00481

    이의 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체의 제조 방법으로서, 식 C4의 화합물을
    Figure pct00482

    적어도 하나의 산과 반응시켜 식 S3의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법
    Figure pct00483
    .
  45. 제44항에 있어서, 식 S3의 화합물을 적어도 하나의 염기의 존재 하에 클로로포름산벤질과 반응시켜 식 S4의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법
    Figure pct00484
    .
  46. 제44항에 있어서, 식 C7의 화합물을
    Figure pct00485

    적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 식 C8의 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법
    Figure pct00486
    .
  47. 식 32의 화합물
    Figure pct00487

    이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    (a) 식 C7의 화합물을
    Figure pct00488

    적어도 하나의 결합 시약 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 식 C8의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00489
    ;
    (b) 식 C8의 화합물을 팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아민과 반응시켜 식 C4의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00490
    ;
    (c) 식 C4의 화합물을 적어도 하나의 산과 반응시켜 식 S3의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00491
    ;
    (d) 식 S3의 화합물을 적어도 하나의 염기의 존재 하에 클로로포름산벤질과 반응시켜 식 S4의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00492
    ;
    (e) 식 S4의 화합물을 적어도 하나의 산의 존재 하에 상기 메틸-3,3-다이메톡시프로피온산염과 반응시켜 식 C35의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00493
    ;
    (f) 식 C35의 화합물을 수소화시켜 식 C36의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00494
    ; 및
    (g) 식 C36의 화합물을 가수분해하여 식 32의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 단계 (a)에서 사용된 적어도 하나의 결합 시약은 CuI 및 Pd(PPh3)2Cl2로부터 선택되는, 방법.
  49. 식 S3의 화합물,
    Figure pct00495

    이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 C4의 화합물을
    Figure pct00496

    적어도 하나의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 식 C4의 화합물은 식 C8의 화합물을
    Figure pct00497

    팔라듐 촉매 및 적어도 하나의 염기의 존재 하에 4-플루오로아닐린과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 식 S6의 화합물,
    Figure pct00498

    이의 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 제조하는 방법으로서, 식 C15의 화합물을 포함하는 용액을
    Figure pct00499

    적어도 하나의 염기와 함께 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 식 C14의 화합물을
    Figure pct00500

    4-플루오로아닐린, 적어도 하나의 염기, 및 적어도 하나의 팔라듐 전촉매와 반응시켜 식 S6의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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