TW202024091A - α-1 抗胰蛋白酶之調節劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供可用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)之新穎化合物、組合物以及使用及製備其之方法。

Description

α-1抗胰蛋白酶之調節劑

本揭示案提供能夠調節α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性之化合物，以及藉由投與一或多種該等化合物來治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)之方法。

AATD係以AAT之低循環水準為特徵之遺傳性病症。儘管對AATD之治療正在改善，但目前尚未治癒。AAT主要在肝臟中產生並分泌至血液中。AAT抑制發炎細胞分泌之許多絲胺酸蛋白酶(最顯著的是嗜中性球彈性蛋白酶[NE])，且因此保護器官(例如肺)免受蛋白酶誘發之損傷，尤其是在發炎期間。

最常見之與AATD相關之突變涉及在編碼AAT蛋白之SERPINA1基因中離胺酸取代麩胺酸(E342K)。此突變(稱為Z突變)導致所轉譯蛋白質之錯誤折疊，該所轉譯蛋白質在細胞內聚合且不分泌至血流中。因此，在Z突變純合(PiZZ )個體中循環之AAT水準顯著降低；僅大約15%之突變體Z AAT蛋白正確折疊並由細胞分泌。Z突變之另一結果係分泌之Z-AAT蛋白與野生型蛋白相比活性降低，正常抗蛋白酶活性為40%至80% (American thoracic society/European respiratory society, Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900；及Ogushi等人，J Clin Invest. 1987;80(5):1366-74)。

在肝細胞內聚合之Z-AAT蛋白之累積導致細胞毒性，此可能導致12%之患者之晚年肝硬化或肝癌以及新生兒肝病。此累積可能自發緩解，但對少數兒童可能係致命的。循環AAT之缺乏導致蛋白酶活性不受調節，隨時間推移會使肺組織降解，導致肺氣腫，肺氣腫係慢性阻塞性肺病(COPD)之一種形式。此效應在PiZZ 個體中較為嚴重且通常表現在中年，導致生活品質下降及壽命縮短(平均68歲) (Tanash等人，Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1663-9)。該效應在吸煙之PiZZ 個體中最為明顯，導致壽命進一步縮短(58歲)。Piitulainen及Tanash, COPD 2015;12(1):36-41。PiZZ 個體佔臨床相關AATD肺病個體之大多數。因此，需要額外有效之AATD治療。

AATD之較溫和形式與稱為SZ突變之突變有關，該突變引起臨床上顯著之肺病而非肝病。Fregonese及Stolk, Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16。與ZZ突變一樣，SZ突變個體之循環AAT之缺乏導致蛋白酶活性不受調節，隨時間推移會使肺組織降解並可引起肺氣腫，尤其是在吸煙者中。

對具有或顯示出明顯肺病或肝病體征之AAT缺乏個體之目前護理標準係增強療法或酶替代療法。增強療法涉及投與匯集之經純化人血漿蛋白濃縮物來增強缺失之AAT。儘管已顯示輸註血漿蛋白會提高存活率或減緩肺氣腫進展之速率，但在具有挑戰之條件下，增強療法通常並不足夠。類似地，儘管酶替代療法顯示延緩疾病進展之希望，但僅2%之所投與藥物到達肺。此外，替代酶療法需要每週治療訪視。因此，仍然需要新的更有效之AATD治療。

本發明之一個態樣提供式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物以及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，其可用於治療AATD。舉例而言，式I 化合物可繪示為：

(I )， 其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。舉例而言，式II 化合物可繪示為：

(II ) 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)A 及B 各自獨立地係選自N及C-X¹ (ii)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (iii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iv)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (v)X¹ 係選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (vi) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vii) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (viii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (ix)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。

舉例而言，式III 化合物可繪示為：

(III )， 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。

在本發明之一個態樣中，式I 、II 及III 之化合物係選自化合物1-215以及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，其可用於治療AATD。

在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種選自以下之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物以及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，醫藥組合物可包含選自以下之化合物：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。該等組合物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。

本發明之另一態樣提供治療AATD之方法，其包括向有需要之個體投與至少一種選自以下之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物或包含該至少一種化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，該等方法包括投與選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之化合物。

在一些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與至少一種額外活性劑，該至少一種額外活性劑與至少一種選自以下之化合物處於同一醫藥組合物中：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，或作為單獨組合物。在一些實施例中，該等方法包括投與選自以下之化合物：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物；以及至少一種額外活性劑，其處於同一醫藥組合物中或處於單獨組合物中。在一些實施例中，需要治療之個體攜帶ZZ突變。在一些實施例中，需要治療之個體攜帶SZ突變。

在一些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與至少一種額外活性劑，該至少一種額外活性劑與至少一種選自以下之化合物處於同一醫藥組合物中：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，或作為單獨組合物，其中該額外活性劑係來自健康人類供體之血漿之α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。在一些實施例中，該等方法包括投與選自以下之化合物：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物；以及至少一種額外活性劑，其處於同一醫藥組合物中或處於單獨組合物中，其中該額外活性劑係來自健康人類供體之血漿之α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。

在一些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與至少一種額外活性劑，該至少一種額外活性劑與該至少一種選自以下之化合物處於同一醫藥組合物中：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽，以上述任一者之氘化衍生物，或作為單獨組合物，其中該額外活性劑係重組AAT。在一些實施例中，該等方法包括投與選自以下之化合物：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽以及上述任一者之氘化衍生物；以及至少一種額外活性劑，其處於同一醫藥組合物中或處於單獨的組合物中，其中該額外活性劑係重組AAT。

亦提供調節AAT之方法，其包括向有需要之個體投與至少一種選自以下之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，或包含該至少一種化合物、互變異構物、鹽或氘化衍生物之醫藥組合物。在一些實施例中，調節AAT之方法包括投與至少一種選自以下之化合物：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，或包含該至少一種化合物、互變異構物、鹽或氘化衍生物之醫藥組合物。

本申請案主張於2018年10月5日提出申請之美國臨時申請案第62/742,148號及於2018年11月16日提出申請之美國臨時申請案第62/768,662號之權益，各申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。I. 定義

如本文所用之術語「AAT」意指α-1抗胰蛋白酶或其突變，包括(但不限於) AAT基因突變，例如Z突變。如本文所用之「Z-AAT」意指具有Z突變之AAT突變體。

如本文所用之「突變」可指SERPINA1 基因(編碼AAT之基因)之突變或基因序列之改變對AAT蛋白之效應。「SERPINA1 基因突變」係指SERPINA1 基因之突變，且「AAT蛋白突變」係指引起AAT蛋白之胺基酸序列改變之突變。基因缺陷或突變或基因中核苷酸之變化通常會導致自該基因轉譯之AAT蛋白發生突變。

如本文所用之特定基因突變「純合」之患者在每個對偶基因上具有相同之突變。

如本文所用之具有PiZZ 基因型之患者係A1AT蛋白中之Z突變純合之患者。

如本文所用之術語「AATD」意指α-1抗胰蛋白酶缺乏症，其係以AAT之低循環水準為特徵之遺傳性病症。

術語「化合物」在提及本揭示案之化合物時，除非另外指示為立體異構物之集合(例如，外消旋物之集合、順式/反式立體異構物之集合或(E )及(Z )立體異構物之集合)，否則係指具有相同化學結構之分子之集合，但分子之組成原子之間可能存在同位素變化除外。因此，熟習此項技術者將明了，由含有所指示氘原子之特定化學結構表示之化合物亦將含有更少量之在該結構中之一或多個指定氘位置具有氫原子之同位素體(isotopologue)。本揭示案之化合物中該等同位素體之相對量將取決於許多因素，包括用於製備化合物之試劑之同位素純度及用於製備化合物之各個合成步驟中同位素之納入效率。然而，如上所述，該等同位素體之相對量之總數將少於化合物之49.9%。在其他實施例中，該等同位素體之相對量之總數將小於化合物之47.5%、小於40%、小於32.5%、小於25%、小於17.5%、小於10%、小於5%、小於3%、小於1%或小於0.5%。

本發明之化合物可視情況經一或多個取代基取代。應了解，片語「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換使用。通常，術語「經取代」，無論前面是否有術語「視情況」，皆係指給定結構中之氫基團經指定取代基之基團替代。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每個可取代位置具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上之選自指定基團之取代基取代時，該取代基可在每個位置相同或不同。本揭示案設想之取代基組合係可形成穩定或化學上可行之化合物之彼等取代基組合。

術語「同位素體」係指其中化學結構僅在其同位素組成上不同於本揭示案之特定化合物之物質。此外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦欲包括僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。舉例而言，除了用氘或氚替代氫或用¹³ C或¹⁴ C替代碳外，具有本發明結構之化合物皆在本揭示案之範圍內。

除非另有指示，否則本文所繪示之結構亦欲包括該結構之所有異構形式，例如外消旋混合物、順式/反式異構物、幾何(或構形)異構物，例如(Z )及(E )雙鍵異構物以及(Z )及(E )構形異構物。因此，本發明化合物之幾何及構形混合物在本揭示案之範圍內。除非另有說明，否則本揭示案之化合物之所有互變異構形式皆在本揭示案之範圍內。

如本文所用之術語「互變異構物」係指化合物之兩種或更多種異構物中之一者，該兩種或更多種異構物在平衡狀態下共存，且容易地藉由分子內原子或基團之遷移而互換。

「立體異構物」係指鏡像異構物及非鏡像異構物二者。

如本文所用之「氘化衍生物」係指具有與參考化合物相同之化學結構、但一或多個氫原子經氘原子(「D」)替代之化合物。將認識到，端視合成中使用之化學材料之來源，合成化合物中會出現天然同位素豐度之一些變化。儘管有此變化，但與本文所述氘化衍生物之穩定同位素取代之程度相比，天然豐富之穩定氫同位素之濃度很小且無關緊要。因此，除非另有說明，否則在提及本發明化合物之「氘化衍生物」時，至少一個氫經氘替代，氘之含量遠遠高於其天然同位素豐度(通常為約0.015%)。在一些實施例中，本發明之氘化衍生物具有針對每個氘原子之同位素富集因數，為至少3500 (在每一指定氘處52.5%氘納入)、至少4500 (67.5 %氘納入)、至少5000 (75%氘納入)、至少5500 (82.5%氘納入)、至少6000 (90%氘納入)、至少6333.3 (95%氘納入)、至少6466.7 (97%氘納入)或至少6600 (99%氘納入)。

如本文所用之術語「同位素富集因數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間之比率。

如本文所用之術語「烷基」或「脂肪族」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即不具支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或者完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但其並非與分子其餘部分具有單點連接之芳族烴。除非另外指明，否則烷基含有1-20個烷基碳原子。在一些實施例中，烷基含有1-10個脂肪族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-8個脂肪族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-6個烷基碳原子，在其他實施例中，烷基含有1-4個烷基碳原子，且在其他實施例中，烷基含有1-3個烷基碳原子。烷基之非限制性實例包括(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。合適脂環族基團包括環烷基、雙環環烷基(例如十氫萘)、橋接雙環烷基(例如降莰基或[2.2.2]雙環-辛基)或橋接三環(例如金剛烷基)。

術語「環烷基(cycloalkyl)」、「碳環」、「脂環族」或「環烷基(cyclic alkyl)」係指螺環或單環C_3-8 烴或螺環、雙環、橋接雙環、三環或橋接三環C_8-14 烴，其為完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但並非芳族，其中該雙環系統中之任何個別環具有3-7個成員。

如本文所用之術語「雜烷基」或「雜脂肪族」意指其中一或兩個碳原子獨立地經氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者替代之脂肪族基團。雜脂肪族基團可為經取代或未經取代的、具支鏈或不具支鏈、環狀或非環狀，且包括「雜環」、「雜環基」、「雜脂環族」或「雜環狀」基團。

如本文所用之術語「烯基」意指含有一或多個飽和單元之直鏈(即不具支鏈)、具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或者含有一或多個不飽和單元但並非芳族之單環烴或雙環烴(本文稱為「環狀烯基」)。

如本文所用之術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜脂環族」或「雜環(heterocyclic)」意指其中一或多個環成員係獨立選擇之雜原子之非芳族、單環、雙環或三環系統。在一些實施例中，「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜脂環族」或「雜環(heterocyclic)」基團具有3至14個環成員，其中一或多個環成員係獨立地選自氧、硫、氮或磷之雜原子，且系統中之每個環含有3至7個環成員。

術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR⁺ (如在N-取代之吡咯啶基中)。

如本文所用之術語「不飽和」意指一個部分具有一或多個不飽和單元。

如本文所用之術語「烷氧基」或「硫代烷基」係指如前文定義之烷基，其中烷基之一個碳分別經氧(「烷氧基」)或硫(「硫代烷基」)原子替代，條件為氧及硫原子連接在兩個碳原子之間。「環烷氧基」係指含有至少一個烷氧基但並非芳族之單環、螺環、雙環、橋接雙環、三環或橋接三環烴。環狀烷氧基之非限制性實例包括四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛基(octanyl)及氧雜環庚烷基(oxepanyl)。

術語「鹵代烷基」及「鹵代烷氧基」經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基，視情況而定。術語「鹵素」或意指F、Cl、Br或I。鹵代烷基之實例包括-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CF₂ -或全鹵代烷基(例如-CF₂ CF₃ )。

術語「胺基烷基」意指經胺基取代或含有胺基之烷基。如本文所用之「胺基」係指為一級胺、二級胺或三級胺之基團。

術語「烷基亞碸」意指其中該烷基之碳由亞碸基團替代或經亞碸基團取代之烷基。「環烷基亞碸」係指含有一或多個烷基亞碸但並非芳族之單環烴或雙環烴。如本文所用之「亞碸」意指連接至兩個碳原子之亞磺醯基(即-S(O)-)。

術語「烷基亞磺醯胺」意指其中該烷基之碳由亞磺醯胺基團替代或經亞磺醯胺基團取代之烷基。如本文所用之「亞磺醯胺」係指-S(O)-，其中硫原子獨立地連接至胺基團並連接至碳。

術語「烷基磺醯基」意指其中該烷基之碳由磺醯基替代或經磺醯基取代之烷基。如本文所用之「磺醯基」係指-S(O)₂ -，其中硫連接至碳且亦連接至不同的碳。

術語「烷基磺醯胺」意指其中該烷基之碳由磺醯胺基團替代或經磺醯胺基團取代之烷基。如本文所用之“磺醯胺”係指-S(O)₂ -，其中硫連接至胺基且亦連接至碳。

術語「烷基醯胺」意指其中該烷基之碳經醯胺替代之烷基。如本文所用之“醯胺”係指連接至胺基且亦連接至碳之羰基(即-C(O)-)。

如本文所用之「側氧基」係指=O。

如本文所用之「氰基」或「腈」基團係指-C≡N。

如本文所用之「羥基」係指-OH。

“Tert”及“t-”各自係指第三。

如本文所用之「芳族基團」或「芳族環」係指含有共軛平面環系統之化學基團，該等系統具有包含[4n+2] p個軌道電子之離域π電子軌道，其中n係介於0至6範圍內之整數。芳族基團之非限制性實例包括芳基及雜芳基。

單獨使用或如在「芳基烷基」、「芳基烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族，且其中該系統中之每個環含有3至7個環成員。術語「芳基」亦指如下文所定義之雜芳基環系統。芳基之非限制性實例包括苯環。

單獨使用或如在「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」中作為較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環係芳族，該系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中該系統中之每個環含有3至7個環成員。

芳基(包括芳基烷基、芳基烷氧基、芳氧基烷基及諸如此類)或雜芳基(包括雜芳基烷基及雜芳基烷氧基及諸如此類)可含有一或多個取代基。

烷基或非芳族雜環可含有一或多個取代基。

可用於含氮基團(例如胺基)之保護基團之實例包括例如胺基甲酸第三丁基酯(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸苄基酯(Cbz)、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、亞苄基胺及對甲苯磺醯胺。添加(通常稱為「保護」之過程)及去除(通常稱為「去保護」之過程)該等胺保護基團之方法為業內所熟知且可見於例如P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994 (其全文皆以引用方式併入本文中)以及Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ，第 3 版 (John Wiley & Sons, New York, 1999)。

可用於本揭示案中之合適溶劑之實例包括(但不限於)水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或「氯化甲烷」 (CH₂ Cl₂ )、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸異丙基酯(IPAc)、乙酸第三丁基酯(t -BuOAc)、異丙醇(IPA)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、第三丁醇、乙醚(Et₂ O)、甲基-第三丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷及N -甲基吡咯啶酮(NMP)。

可用於本揭示案中之合適鹼之實例包括(但不限於) 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、第三丁醇鉀(KOtBu)、第三丁醇鈉(NaOtBu)、第三戊醇鈉(NaOt-戊基)、碳酸鉀(K₂ CO₃ )、N -甲基嗎啉(NMM)、三乙胺(Et₃ N；TEA)、二異丙基-乙胺(i -Pr₂ EtN；DIPEA)、吡啶、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化锂(LiOH)及甲醇鈉(NaOMe；NaOCH₃ )。

本揭示案包括本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。化合物之鹽形成在化合物之酸與鹼性基團(例如胺基官能基)之間，或化合物之鹼與酸性基團(例如羧基官能基)之間。

如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指在合理之醫學判斷範圍內，適用於與人類及其他哺乳動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類、並且與合理之益處/風險比相稱之組分。「醫藥學上可接受之鹽」意指任何無毒之鹽，其在投與接受者時，能夠直接或間接提供本揭示案之化合物。合適之醫藥學上可接受之鹽係例如S. M. Berge等人， J. Pharmaceutical Sciences , 1977,66 , 1-19中所揭示之彼等鹽。舉例而言，該論文之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽：

乙酸鹽	碘化物	苄星青黴素(Benzathine)
苯磺酸鹽	羥乙基磺酸鹽	氯普魯卡因(Chloroprocaine)
苯甲酸鹽	乳酸鹽	膽鹼
碳酸氫鹽	乳糖酸鹽	二乙醇胺
酒石酸氫鹽	蘋果酸鹽	乙二胺
溴化物	馬來酸鹽	葡甲胺
依地酸鈣	苦杏仁酸鹽	普魯卡因
樟腦磺酸鹽	甲磺酸鹽	鋁
碳酸鹽	甲基溴化物	鈣
氯化物	甲基硝酸鹽	鋰
檸檬酸鹽	甲基硫酸鹽	鎂
二鹽酸鹽	黏酸鹽	鉀
依地酸鹽	萘磺酸鹽	鈉
乙二磺酸鹽	硝酸鹽	鋅
丙酸酯十二烷基硫酸鹽(Estolate)	雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)
乙磺酸鹽	泛酸鹽
富馬酸鹽	磷酸鹽/二磷酸鹽
葡庚糖酸鹽	聚半乳糖醛酸鹽
葡糖酸鹽	柳酸鹽
麩胺酸鹽	硬脂酸鹽
對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(Glycollylarsanilate)	次乙酸鹽
己基間苯二酚鹽	琥珀酸鹽
哈胺	硫酸鹽
氫溴酸鹽	鞣酸鹽
鹽酸鹽	酒石酸鹽
羥基萘甲酸鹽	氯茶鹼鹽
	三乙基碘化物(Triethiodide)

衍生自適當酸之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：與無機酸形成之鹽，該等無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸；與有機酸形成之鹽，該等有機酸為例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；及藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。通常用於形成醫藥學上可接受之鹽之酸包括無機酸(例如二硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸)，以及有機酸(例如對甲苯磺酸、柳酸、酒石酸、二酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸)以及相關無機及有機酸。因此，該等醫藥學上可接受之鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦杏仁酸鹽及其他鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之酸加成鹽包括與礦物酸(例如鹽酸及氫溴酸)形成之鹽以及與有機酸(例如馬來酸)形成之鹽。

衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N⁺ (C_1-4 烷基)₄ 鹽。本揭示案亦設想了本文所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之合適之非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括銨、四級銨及胺陽離子，其使用抗衡離子(例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成。醫藥學上可接受之鹽之其他合適之非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。

術語「患者」及「個體」可互換使用且係指包括人類在內之動物。

術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用且係指產生投與化合物之期望效應(例如，改善AATD或AATD之症狀、減輕AATD或AATD之症狀及/或降低AATD或AATD症狀之發作或發生率)之化合物的量。有效劑量之確切量將取決於治療之目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術來確定(例如，參見Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。

如本文所用之術語「治療」及其同類詞係指改善個體之AATD或其症狀、延遲個體之AATD或其症狀之發作或減輕個體之AATD或其症狀之嚴重程度。如本文所用之「治療」及其同類詞包括(但不限於)以下：改善肝臟及/或脾臟功能、減輕黃疸、改善肺功能、減輕肺疾病及/或肺部惡化(例如肺氣腫)、減輕皮膚病(例如壞死性脂膜炎)、增加兒童生長、改善食欲及減少疲勞。根據業內已知或隨後開發之方法及技術，可容易地評價該等症狀中任一者之嚴重程度之改善或減輕。

術語「約」及「大約」在與組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比結合使用時包括指定劑量、量或重量百分比之值或劑量、量或重量百分比之範圍，其為熟習此項技術者所認可，以提供等效於自指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理學效應。

可每天一次、每天兩次或每天三次投與式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物中之任一或多者來治療AATD。在一些實施例中，任一或多種化合物係選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，每天一次投與至少一種選自以下之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，每天一次投與選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之化合物。在一些實施例中，每天兩次投與至少一種選自以下之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，每天兩次投與選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之化合物。在一些實施例中，每天三次投與至少一種選自以下之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，每天三次投與選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之化合物。

式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物中之任一或多者可與AAT增強療法或AAT替代療法組合投與來治療AATD。在一些實施例中，任一或多種化合物係選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。

如本文所用之「AAT增強療法」係指使用來自健康人類供體血漿之α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)來增強(增加)在血液中循環之α-1抗胰蛋白酶水準。「AAT替代療法」係指投與重組AAT。

在一些實施例中，每天一次、每天兩次或每天三次投與10 mg至1,500 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至500 mg、200 mg至600 mg、200 mg至800 mg、400 mg至2,000 mg、400 mg至2,500 mg或400 mg至600 mg之式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該等化合物、互變異構物或鹽之氘化衍生物。在一些實施例中，每天一次、每天兩次或每天三次投與10 mg至1,500 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至500 mg、200 mg至600 mg、200 mg至800 mg、400 mg至2000 mg或400 mg至600 mg之選自以下之化合物：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該等化合物、互變異構物或鹽之氘化衍生物。

熟習此項技術者將認識到，當揭示化合物之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式之相關量係等效於該化合物游離鹼之濃度之量。應注意，化合物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物之所揭示量係基於參考化合物之游離鹼形式。舉例而言，「10 mg之至少一種選自式(I )化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物」包括10 mg式(I )化合物及等效於10 mg式(I )化合物之式(I )化合物之醫藥學上可接受之鹽之濃度。

如本文所用之術語「環境條件」意指室溫、戶外條件及不受控濕度條件。

如本文所用術語「結晶型」及「形式」可互換地指晶格中具有特定分子堆積排列之晶體結構(或多形體)。結晶型可藉由一或多種表徵技術彼此鑒別及區分，該等表徵技術包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、固態核磁共振(SSNMR)、差示掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)及/或熱重分析(TGA)。因此，如本文所用之術語「化合物([Y])之結晶型[X]」及「化合物([Y])之[醫藥學上可接受之]鹽之結晶型[C]」係指可藉由一或多種表徵技術彼此鑒別及區分之獨特結晶型，該等表徵技術包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、SSNMR、差示掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)及/或熱重分析(TGA)。在一些實例中，新穎結晶型之特徵在於具有一或多個指定2θ值(º 2θ)之一或多個信號之X射線粉末繞射圖。

如本文所用之術語「溶劑合物」係指包含一或多個分子之本揭示案化合物且將一或多個分子之溶劑以化學計量或非化學計量量納入晶格中之晶體形式。當溶劑係水時，溶劑合物稱為「水合物」。

如本文所用之術語「SSNMR」係指固態核磁共振之分析表徵方法。SSNMR光譜可在環境條件下在樣品中存在之任何磁活性同位素上記錄。小分子活性醫藥成分之活性同位素之典型實例包括¹ H、² H、¹³ C、¹⁹ F、³¹ P、¹⁵ N、¹⁴ N、³⁵ Cl、¹¹ B、⁷ Li、¹⁷ O、²³ Na、⁷⁹ Br及¹⁹⁵ Pt。

如本文所用之術語「XRPD」係指X射線粉末繞射之分析表征方法。XRPD圖案可在環境條件下使用繞射儀以透射或反射幾何形狀記錄。

如本文所用之術語「X射線粉末繞射圖」、「X射線粉末繞射圖案」、「XRPD圖案」可互換地指實驗獲得之圖案，該圖案繪製信號位置(在橫坐標上)對信號強度(在縱坐標上)之關係。對於非晶形材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個寬信號；且對於結晶材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個信號，每個信號藉由在X射線粉末繞射圖之橫坐標上繪示之以度2θ (° 2θ)量測之角度值來鑒別，該等信號可表示為「……度2θ之信號」、「……之[a] 2θ值之信號」及/或「至少……選自……之2θ值之信號」

如本文所用之「信號」或「峰」係指XRPD圖案中以計數量測之強度位於局部之點。熟習此項技術者將認識到，XRPD圖案中之一或多個信號(或峰)可能重疊，且可能例如肉眼看不到。事實上，熟習此項技術者將認識到，一些業內公認之方法能夠且適於確定信號是否存在於圖案中，例如Rietveld精修。

如本文所用之「……度2θ之信號」、「……之[a] 2θ值[]之信號」及/或「至少……選自……之2θ值之信號」係指如在X射線粉末繞射實驗中量測及觀察到之X射線反射位置(º 2θ)。

角度值之可重複性在± 0.2° 2θ之範圍內，即角度值可為所列舉之角度值 + 0.2° 2θ、角度值 - 0.2° 2θ或該兩個端點(角度值 + 0.2° 2θ及角度值 - 0.2° 2θ)之間之任何值。

術語「信號強度」及「峰強度」可互換地指給定X射線粉末繞射圖內之相對信號強度。可影響相對信號或峰強度之因素包括樣品厚度及較佳取向(例如結晶顆粒並非隨機分佈的)。

如本文所用之術語「具有… 2θ值之信號之X射線粉末繞射圖」係指含有如在X射線粉末繞射實驗中量測及觀察到之X射線反射位置(º 2θ)之XRPD圖案。

如本文所用之術語「非晶形」係指在其分子位置中不具長程序之固體材料。非晶形固體通常係過冷液體，其中分子以隨機方式排列，因此沒有充分定義之排列，例如分子堆積，亦無長程序。

舉例而言，非晶形材料係在其X射線粉末繞射圖中不具尖銳特徵信號(即，如藉由XRPD確定並非結晶)之固體材料。相反，在其繞射圖中出現一或多個寬峰(例如暈環)。寬峰為非晶形固體所特有。關於非晶形材料與結晶材料之繞射圖之比較參見例如US 2004/0006237。此外，非晶形材料之¹³ C NMR及¹⁹ F NMR光譜中信號之寬度通常實質上寬於結晶材料之¹³ C NMR及¹⁹ F NMR光譜中之彼等信號寬度。

如本文所用，當兩個繞射圖中之至少90%、例如至少95%、至少98%或至少99%之信號重疊時，X射線粉末繞射圖「實質上類似於[特定]圖中之X射線粉末繞射圖」。在確定「實質相似性」時，熟習此項技術者將理解，即使對於相同之結晶型，XRPD繞射圖中之強度及/或信號位置仍可能有所變化。因此，熟習此項技術者將理解，XRPD繞射圖中之信號最大值(本文所提及之度2θ(º 2θ))通常意指報告值 ± 報告值之0.2° 2θ，此為業內公認之變量。

如本文所用，當兩個光譜中之至少90%、例如至少95%、至少98%或至少99%之信號重疊時，SSNMR光譜「實質上類似於[特定]圖中之SSNMR光譜」。在確定「實質相似性」時，熟習此項技術者將理解，即使對於相同之結晶型，SSNMR光譜中之強度及/或信號位置仍可能有所變化。因此，熟習此項技術者將理解，本文所提及SSNMR光譜中之信號最大值(以ppm表示)通常意指報告值 ± 報告值之0.2 ppm，此為業內公認之變量。

如本文所用，當結晶型佔樣品中所有固體形式總和之重量百分比等於或大於90%時，該結晶型係「實質上純的」，如藉由業內之方法(例如定量XRPD)所測定。在一些實施例中，當固體形式佔樣品中所有固體形式總和之重量百分比等於或大於95%時，該固體形式係「實質上純的」。在一些實施例中，當固體形式佔樣品中所有固體形式總和之重量百分比等於或大於99%時，該固體形式係「實質上純的」。

如本文所用之術語「DSC」係指差示掃描量熱法之分析方法。

如本文所用之術語「TGA」係指熱重(Thermo Gravimetric) (或熱重(thermogravimetric))分析之分析方法。II. 化合物及組合物

在一些實施例中，本發明之化合物係式I 化合物：

(I)， 其互變異構物、該化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代，及 (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代：側氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用氫原子完成。

在一些實施例中，本發明之化合物係式II 化合物：

(II )， 其互變異構物、該化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；其中： (i)A 及B 各自獨立地係選自N及C-X¹ (ii)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (iii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iv)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (v)X¹ 係選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (vi) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vii) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (viii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (ix)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。

在一些實施例中，本發明之化合物係式III 化合物：

(III )， 其互變異構物、該化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。

在一些實施例中，R⁰ 係選自雜芳基環。

在一些實施例中，R⁰ 係苯基。

在一些實施例中，R⁰ 經1-2個取代基取代。在一些實施例中，該1-2個取代基係獨立地選自鹵素及C₁ -C₄ 烷基。

在一些實施例中，R⁰ 經氟及/或甲基取代。

在一些實施例中，R¹ 係選自C₁ -C₃ 直鏈及具支鏈烷基以及C₄ -C₆ 環烷基。

在一些實施例中，R¹ 係選自C₆ 環烷基，其中1個碳原子經雜原子替代。

在一些實施例中，R¹ 係選自：

、

、

、

、

、

、

、

、及

。

在一些實施例中，Z¹ 、Z² 及Z³ 中之至少一者係氮。在一些實施例中，Z¹ 、Z² 及Z³ 中之兩者係氮且另一者係選自碳及氮。

在一些實施例中，本發明之化合物係式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 中任一者之化合物

其互變異構物、該化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：R⁰ 、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、 X¹ 、 X² 、 A 及n 係針對式(I )化合物來定義，R³⁴ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；R³⁵ 及R³⁶ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；或R³⁵ 及R³⁶ 與其所結合之N原子一起形成視情況經C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基取代之4至6員環；R⁴¹ 係選自H、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基(例如Me、Et及i-Pr)；L¹ 係選自： C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中L¹ 之至多3個碳原子視情況經1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，m 係選自0-3之整數，且q 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若m 為0，則q 至少為1；及 (ii) 若q 為0，則m 至少為1；及t 係選自0-3之整數，且p 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若t 為0，則p 至少為2；及 (ii) 若p 為0，則t 至少為2。

在一些實施例中，本發明之化合物係選自表1中所繪示之化合物1-215。表1中化合物中之波形線(即

)繪示兩個原子之間之鍵且指示分子集合(例如外消旋混合物、順式/反式異構物或(E )/(Z )異構物)之混合立體化學之位置。表1化合物中鄰近原子之星號(例如

)指示分子中未指配之單一立體異構物之立體中心。碳原子旁邊之井號(#)指示該碳原子經¹³ C替代。 表 1. 化合物 1-215

本發明之一些實施例包括化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之衍生物。在一些實施例中，衍生物為矽衍生物，其中選自化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之化合物中之至少一個碳原子已經矽替代。在一些實施例中，衍生物為硼衍生物，其中選自化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之化合物中之至少一個碳原子已經硼替代。在其他實施例中，衍生物為磷酸鹽衍生物，其中選自化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之化合物中之至少一個碳原子已經磷替代。由於矽、硼及磷之一般性質類似於碳之彼等性質，故用矽、硼或磷替代碳可產生具有與含碳原始化合物相似之生物活性之化合物。

在一些實施例中，衍生物為矽衍生物，其中選自化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之化合物中之一個碳原子已經矽替代。在其他實施例中，兩個碳原子已經矽替代。經矽替代之碳可為非芳族碳。在一些實施例中，例如在化合物215中第三丁基部分之四級碳原子可經矽替代。在一些實施例中，本發明之矽衍生物可包括一或多個經氘替代之氫原子。舉例而言，其中碳已經矽替代之第三丁基部分之一或多個氫可經氘替代。在其他實施例中，選自化合物1-215或I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 化合物之化合物之矽衍生物可使矽納入雜環中。

在一些實施例中，化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之矽衍生物之實例包括以下化合物：

、

及

。

在一些實施例中，化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之硼衍生物之實例包括以下化合物：

及

。

在一些實施例中，化合物1-215或式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物之磷酸鹽衍生物之實例包括以下化合物：

、

及

。化合物之固體形式

在一些實施例中，化合物32為非晶形固體。在一些實施例中，化合物32為結晶固體。在一些實施例中，化合物32呈結晶型A、結晶型B、結晶型C、化合物32單鹽酸鹽、化合物32半鹽酸鹽半水合物、化合物32乙醇溶劑合物或上述任兩者或更多者之混合物之形式。

在一些實施例中，化合物32為由結晶型A及結晶型C組成之結晶固體。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量1%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量2%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量5%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量10%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量15%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量20%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量25%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量30%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量35%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量45%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量50%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量55%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量60%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量65%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量70%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量75%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量80%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量85%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量90%至99%之結晶型A組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量95%至99%之結晶型A組成。

在一些實施例中，化合物32之結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量1%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量2%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量5%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量10%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量15%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量20%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量25%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量30%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量35%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量45%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量50%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量55%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量60%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量65%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量70%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量75%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量80%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量85%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量90%至99%之結晶型C組成。在一些實施例中，結晶固體由相對於結晶固體化合物32之總重量95%至99%之結晶型C組成。

在一些實施例中，化合物32為結晶固體，其包含相對於結晶固體化合物32之總重量60%至99.9%之結晶型A及相對於結晶固體化合物32之總重量0.1%至40%之結晶型C。在一些實施例中，結晶固體包含相對於結晶固體化合物32之總重量70%至95%之結晶型A及相對於結晶固體化合物32之總重量5%至30%之結晶型C。在一些實施例中，結晶固體包含相對於結晶固體化合物32之總重量80%至90%之結晶型A及相對於結晶固體化合物32之總重量10%至20%之結晶型C。

在一些實施例中，化合物32呈結晶型A之形式。在一些實施例中，化合物32呈實質上純的結晶型A之形式。在一些實施例中，結晶型A之特征在於實質上類似於圖7中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：10.9 ± 0.2、15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2。

在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少四個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少五個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少六個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少七個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少八個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少九個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十一個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十二個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十四個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十五個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十六個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十七個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十八個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少十九個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有以下2θ信號之X射線粉末繞射圖：20.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、15.0 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、15.4 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2 2θ。

在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少一個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少兩個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少三個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少四個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少五個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少六個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少七個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少八個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少九個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十一個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十二個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十三個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十四個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十五個選自18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有以下2θ信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、20.4 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2、24.5 ± 0.2、29.3 ± 0.2、28.8 ± 0.2、24.7 ± 0.2、21.5 ± 0.2、18.9 ± 0.2、13.8 ± 0.2、10.9 ± 0.2、21.9 ± 0.2、23.6 ± 0.2、28.5 ± 0.2、26.8 ± 0.2、22.7 ± 0.2及10.2 ± 0.2 2θ。

在一些實施例中，結晶型A具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	單斜
空間群	P21 /c
a (Å)	9.3 ± 0.1
b (Å)	22.8 ± 0.1
c (Å)	8.6 ± 0.1
α (°)	90 ± 0.1
β (°)	94.7 ± 0.1
γ (°)	90 ± 0.1
V (Å3 )	1813.5 ± 0.2
Z/Z′	4/1

在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含化合物32之結晶型A。在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含呈實質上純的結晶型A之化合物32。在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含至少一種基本上由呈結晶型A之化合物32組成之活性化合物。

在一些實施例中，結晶型A之特征在於實質上類似於圖11中之DSC之DSC。在一些實施例中，結晶型A之特征在於熔點為234℃之DSC。

在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少一個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：137.1 ± 0.2、131.4 ± 0.2、121.7 ± 0.2、107.6 ± 0.2及98.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少兩個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：137.1 ± 0.2、131.4 ± 0.2、121.7 ± 0.2、107.6 ± 0.2及98.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：137.1 ± 0.2、131.4 ± 0.2、121.7 ± 0.2、107.6 ± 0.2及98.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有至少四個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：137.1 ± 0.2、131.4 ± 0.2、121.7 ± 0.2、107.6 ± 0.2及98.8 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有137.1 ± 0.2、131.4 ± 0.2、121.7 ± 0.2、107.6 ± 0.2及98.8 ± 0.2 ppm之信號之¹³ C NMR光譜。

在一些實施例中，結晶型A之特征在於具有-109.8 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。

在一些實施例中，本文揭示化合物32之結晶型B。在一些實施例中，結晶型B呈實質上純之形式。在一些實施例中，結晶型B之特征在於實質上類似於圖13中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2、10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2、16.0 ± 0.2及20.7 ± 0.2。

在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少一個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少兩個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少三個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少一個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少四個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少五個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少六個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。

在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少七個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少八個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少九個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少兩個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十一個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少三個選自10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十一個選自21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.3 ± 0.2、16.0 ± 0.2、20.3 ± 0.2、9.9 ± 0.2、22.7 ± 0.2、7.8 ± 0.2、20.5 ± 0.2、18.7 ± 0.2、23.4 ± 0.2、19.0 ± 0.2及27.6 ± 0.2 2θ之信號之X射線粉末繞射圖。

在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含化合物32之結晶型B。在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含呈實質上純之結晶型B之化合物32。在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含至少一種基本上由呈結晶型B之化合物32組成之活性化合物。

在一些實施例中，結晶型B之特征在於實質上類似於圖17中之DSC之DSC。在一些實施例中，結晶型B之特征在於熔點為246℃之DSC。

在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少四個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少五個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少六個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少七個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少八個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少九個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2  ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十一個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十二個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十四個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十五個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十六個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十七個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有至少十八個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9 ± 0.2 ppm。

在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有-112.0 ± 0.2及/或-117.6 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。在一些實施例中，結晶型B之特征在於具有-112.0 ± 0.2及-117.6 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。

在一些實施例中，本文揭示化合物32之結晶型C。在一些實施例中，結晶型C呈實質上純之形式。在一些實施例中，結晶型C之特征在於實質上類似於圖18中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：13.1 ± 0.2、14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.0 ± 0.2及18.1 ± 0.2。

在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少一個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少一個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少兩個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少三個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少四個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少五個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少六個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少七個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少八個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少九個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十一個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十二個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少兩個選自14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2之2θ值之信號且具有至少十三個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.0 ± 0.2、18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2 2θ之信號之X射線粉末繞射圖。

在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少一個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少一個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少兩個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少三個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少四個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少五個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少六個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少七個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少八個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少九個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少十個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少十一個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少十二個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2 2θ之信號且具有至少十三個選自18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2之2θ值之額外信號之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.0 ± 0.2、18.1 ± 0.2、13.1 ± 0.2、19.8 ± 0.2、22.0 ± 0.2、28.7 ± 0.2、20.8 ± 0.2、21.5 ± 0.2、25.0 ± 0.2、23.0 ± 0.2、24.5 ± 0.2、19.0 ± 0.2、10.2 ± 0.2及15.6 ± 0.2 2θ之信號之X射線粉末繞射圖。

在一些實施例中，結晶型C具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	斜方
空間群	Pbca
a (Å)	23.0 ± 0.1
b (Å)	8.5 ± 0.1
c (Å)	37.6 ± 0.1
α (°)	90 ± 0.1
β (°)	90 ± 0.1
γ (°)	90 ± 0.1
V (Å3 )	7349.7 ± 0.2
Z/Z′	6/2

在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含化合物32之結晶型C。在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含呈實質上純之結晶型C之化合物32。在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含至少一種基本上由呈結晶型C之化合物32組成之活性化合物。

在一些實施例中，結晶型C之特征在於實質上類似於圖22中之DSC之DSC。在一些實施例中，結晶型C之特征在於熔點為239℃之DSC。

在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少四個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少五個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少六個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少七個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少八個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少九個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少十個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6  ± 0.2 ppm。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有至少十一個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6 ± 0.2 ppm。

在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有-109.3 ± 0.2及/或-112.4 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。在一些實施例中，結晶型C之特征在於具有-109.3 ± 0.2及-112.4 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。

在一些實施例中，本文揭示組合物，其包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.0 ± 0.2及20.3 ± 0.2。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於實質上類似於圖5中之DSC之DSC。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於熔點為237℃之DSC。

在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.1 ± 0.2、137.2 ± 0.2、131.5 ± 0.2、121.8 ± 0.2、107.7 ± 0.2及98.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有至少四個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.1 ± 0.2、137.2 ± 0.2、131.5 ± 0.2、121.8 ± 0.2、107.7 ± 0.2及98.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有至少五個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.1 ± 0.2、137.2 ± 0.2、131.5 ± 0.2、121.8 ± 0.2、107.7 ± 0.2及98.9 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有至少六個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.1 ± 0.2、137.2 ± 0.2、131.5 ± 0.2、121.8 ± 0.2、107.7 ± 0.2及98.9 ± 0.2 ppm。

在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有-109.7 ± 0.2及/或-112.5 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。在一些實施例中，包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之組合物之特征在於具有-109.7± 0.2及-112.5 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。

在一些實施例中，本文揭示化合物32單鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽係包含一種以上固態形式之結晶固體。在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽之特征在於實質上類似於圖29中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽1之特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：17.8 ± 0.2、20.2 ± 0.2及23.8 ± 0.2。在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：9.3 ± 0.2、13.6 ± 0.2、17.8 ± 0.2、20.2 ± 0.2及23.8 ± 0.2。

在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽呈單結晶型之形式，具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	單斜
空間群	P21 /n
a (Å)	12.2 ± 0.1
b (Å)	18.6 ± 0.1
c (Å)	18.0 ± 0.1
α (°)	90 ± 0.1
β (°)	102.0 ± 0.1
γ (°)	90 ± 0.1
V (Å3 )	3985 ± 0.2
Z/Z′	2/2

在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽之特征在於實質上類似於圖30中之至少一種DSC之DSC。在一些實施例中，化合物32單鹽酸鹽之特征在於在約226℃具有至少一次吸熱且在約245℃具有至少一次吸熱之DSC。

在一些實施例中，本文揭示化合物32半鹽酸鹽半水合物。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物係包含一種以上固態形式之結晶固體。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物呈實質上純之形式。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於實質上類似於圖31中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：6.2 ± 0.2、8.8 ± 0.2及16.4 ± 0.2。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：6.2 ± 0.2、8.8 ± 0.2及16.4 ± 0.2及25.9 ± 0.2。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於在風乾後實質上類似於圖32中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於在真空乾燥後實質上類似於圖33中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物在真空乾燥後之特征在於在風乾後具有至少四個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：6.2 ± 0.2、8.8 ± 0.2、16.4 ± 0.2、19.8 ± 0.2、23.0 ± 0.2及24.5 ± 0.2。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物呈單結晶型形式，具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	三斜
空間群	P-1
a (Å)	10.4 ± 0.1
b (Å)	14.0 ± 0.1
c (Å)	14.3 ± 0.1
α (°)	102.2 ± 0.1
β (°)	91.7 ± 0.1
γ (°)	107.7 ± 0.1
V (Å3 )	1934 ± 0.2
Z/Z′	2/2

在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於實質上類似於圖35中之至少一種DSC之DSC。在一些實施例中，化合物32半鹽酸鹽半水合物之特征在於熔點為250℃之DSC。

在一些實施例中，本文揭示化合物32乙醇溶劑合物。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於實質上類似於圖24中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：9.8 ± 0.2、11.3 ± 0.2、20.5 ± 0.2及24.1 ± 0.2。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	三斜
空間群	P-1
a (Å)	92. ± 0.1
b (Å)	14.5 ± 0.1
c (Å)	15.5 ± 0.1
α (°)	73.6 ± 0.1
β (°)	75.7 ± 0.1
γ (°)	88.7 ± 0.1
V (Å3 )	1927 ± 0.2
Z/Z′	2/2

在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於實質上類似於圖28中之DSC之DSC。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於熔點為248℃之DSC。

在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少四個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少五個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少六個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少七個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少八個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少九個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少十個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少十一個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有至少十二個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。

在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有-112.0 ± 0.2及/或-115.0 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。在一些實施例中，化合物32乙醇溶劑合物之特征在於具有-112.0 ± 0.2及-115.0 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。

在一些實施例中，化合物32呈非晶形形式。在一些實施例中，化合物32之非晶形形式之特征在於具有146.5 ± 0.2及/或120.6 ± 0.2 ppm之信號之¹³ C NMR光譜。在一些實施例中，化合物32之非晶形形式之特征在於具有146.5 ± 0.2及120.6 ± 0.2 ppm之信號之¹³ C NMR光譜。在一些實施例中，化合物32之非晶形形式之特征在於具有-113.3 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。

本發明之另一態樣提供醫藥組合物，其包含如選自式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 及化合物1-215中任一式之化合物、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，將包含至少一種選自式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 及化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之化合物的醫藥組合物投與有需要之患者。

醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之係選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、潤滑劑。

亦應瞭解，本揭示案之醫藥組合物可用於組合療法中；亦即，本文所述之醫藥組合物可進一步包括至少一種其他活性劑。或者，包含至少一種式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之醫藥組合物可作為單獨組合物與包含至少一種額外活性劑之組合物同時、在其之前或之後投與。在一些實施例中，包含至少一種選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之化合物之醫藥組合物可作為單獨組合物與包含至少一種其他活性劑之組合物同時、在其之前或之後投與。

如上所述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用之該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑，如適用於期望特定劑型。Remington:The Science and Practice of Pharmacy ，第21版，2005，D.B. Troy編輯，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , J. Swarbrick及J. C. Boylan編輯，1988-1999, Marcel Dekker, New York揭示用於調配醫藥組合物之多種載劑及已知用於製備該等醫藥組合物之技術。除非任何習用載劑與本揭示案之化合物不相容，例如因產生任何不期望之生物效應或換言之以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用，否則認為其使用在本揭示案之範圍內。合適之醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸、水、鹽及電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)之偏甘油酯混合物、膠質二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(例如可可脂及栓劑蠟)、油(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(例如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、脫模劑、塗覆劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。

在本發明之另一態樣中，本文所述之化合物及醫藥組合物用於治療AATD。在一些實施例中，需要用本發明之化合物及組合物治療之個體攜帶ZZ突變。在一些實施例中，需要用本發明之化合物及組合物治療之個體攜帶SZ突變。

在一些實施例中，本發明之方法包括向有需要之患者投與選自以下中任一者之化合物：式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，式I 化合物係選自化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，該有需要之患者之α-1抗胰蛋白酶基因具有Z突變。在一些實施例中，該有需要之患者之α-1抗胰蛋白酶基因中之Z突變為純合的。

本發明之另一態樣提供調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法，其包括以下步驟：使該α-1-抗胰蛋白酶與至少一種式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物及彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物接觸。在一些實施例中，調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法包括以下步驟：使該α-1-抗胰蛋白酶與至少一種選自以下之化合物接觸：化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。III. 化合物之製備

本文所揭示之所有通用、亚通用及特定化合物式皆視為本發明之一部分。A. 式 I化合物

本發明之化合物可根據標準化學實踐或如本文所述來製備。在以下合成方案通篇及在用於製備式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 、12-2 、II 及III 之化合物、化合物1-215、彼等化合物之互變異構物、彼等化合物及其互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物之描述中，使用以下縮寫：縮寫 BrettPhos Pd G4 = 二環己基-[3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；鈀 CBzCl = 氯甲酸苄基酯 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺或N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 DMA = 二甲基乙醯胺 DMAP = 二甲基胺基吡啶 DME = 二甲氧基乙烷 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞砜 DTBPF = 1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵 EtOAc = 乙酸乙酯 HATU = [二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨(六氟磷鐵) IPA = 異丙醇 MeOH = MeOH MP-TMT清除樹脂 = 大孔聚苯乙烯結合之三巰基三嗪，2,4,6-三巰基三嗪(TMT)之樹脂結合等效物。 MTBE = 甲基第三丁基醚 NMM = N-甲基嗎啉 NMP = N-甲基吡咯啶 Pd(dppf)₂ Cl₂ = [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PdCl₂ (PPh₃ )₂ = 雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) PTSA = 對甲苯磺酸單水合物 SFC = 超臨界流體層析 SPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽 T3P = 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物 TBAF = 四丁基氟化铵t BuXPhos Pd G1 = 氯[2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)或t -BuXPhos鈀(II)氯化苯乙胺t BuXPhos Pd G3 = [(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽t BuXPhos Pd G4 = 二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷；二氯甲烷；甲磺酸鹽；N-甲基-2-苯基-苯胺鈀(II) TEA = 三乙胺 TFA = 三氟乙酸 THF = 四氫呋喃 THP = 四氫吡喃 TMSS = 叁(三甲基矽基)矽烷 XPhos Pd G1 = (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]氯化鈀(II)或(XPhos)苯乙胺氯化鈀(II)

在一些實施例中，用於製備式I 化合物、互變異構物、彼等化合物或互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之製程包括使式I -1 化合物、其互變異構物、鹽或衍生物與去保護試劑反應，如下文方案1中所繪示(其中所有變量係如上文針對式I 所定義)：方案 1

當Z¹ 、Z² 或Z³ 中之至少一者為氮時，使用保護基團(PG)。在一些實施例中、PG係選自胺基甲酸第三丁基酯(Boc)、苄基(Bn)、四氫吡喃基(THP)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸苄基酯(Cbz)、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、亞苄基胺及對甲苯磺醯胺。

可使用業內已知之任何合適之條件，例如用於氮原子之去保護反應之彼等條件。在一些實施例中，方案1中所繪示之反應係在鹼(例如金屬氫氧化物(例如NaOH或KOH))存在下實施。在一些實施例中，方案1中所繪示之反應係在氫源(例如H₂ )及氫化觸媒(例如碳載Pd)存在下實施。在一些實施例中，方案中所繪示之反應係在氫化物源(例如SiEt₃ H)及/或金屬觸媒(例如Pd或Pt)存在下實施。

在一些實施例中，如方案2中所顯示，用於製備式I 化合物、其互變異構物、鹽或氘化衍生物之製程包括使式I -2 化合物或其鹽與烷化劑、醯化劑、胺化劑、氰化劑及/或磺化劑反應以生成式I -1 化合物。在一些實施例中，如方案2中所顯示，該等方法包括使式I -2 化合物與鹵化劑反應以生成式I -2a 化合物。在一些實施例中，如方案2中所顯示，該等方法包括使式I -2a 化合物與烷化劑、醯化劑、胺化劑及/或亞磺化劑反應以生成式I -1 化合物。方案 2

方案2中所繪示之基團R⁰ 、R¹ 、R² 、R³ 、X¹ 、X² 、Z¹ 、Z² 、Z³ 、n 及PG 係選自根據上文所提供之式(I )及I-1 闡述之基團。Y 係選自鹵素(例如I、Br或Cl)。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於雜芳基環之烷化、胺化、氰化、羰基化、鹵化及/或磺化反應之彼等條件)自式I -2 或I-2a 化合物生成式I -1 化合物。在一些實施例中，方案2中所繪示之自式I -2 化合物生成式I -2a 化合物之反應係在鹵化劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)存在下實施。在一些實施例中，方案2中所繪示之自式I -2 化合物生成式I -1 化合物之反應係在烷化試劑(例如醛、酮或縮醛)、酸(例如TFA或甲磺酸)及/或還原劑(例如三乙基矽烷)存在下實施。在一些實施例中，該反應之後為在氫化試劑(例如碳載鈀及氫氣)存在下氫化。在一些實施例中，方案2中所繪示之自式I -2 或I-2a 化合物生成式I -1 化合物之反應係在胺化試劑(例如含胺分子或含醯胺分子及金屬觸媒)、氰化試劑(例如N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺醯胺)、羰基化試劑(例如一氧化碳及BINAP-PdCl2)及/或磺化試劑(例如甲烷亞磺酸鈉)存在下實施。

在一些實施例中，如方案3中所顯示，用於製備式I 化合物、其互變異構物、鹽及氘化衍生物之製程包括使式I -3 化合物或其鹽與保護試劑反應以生成式I -2 化合物：方案 3

其中方案3中所繪示之所有變量及PG 係如上文針對式(I )及I-1 所述來定義。

可使用業內已知之任何合適之條件，例如用於氮原子之保護反應之彼等條件。舉例而言，在一些實施例中，方案3中所繪示之反應係在氮保護試劑(例如氯甲酸苄基酯(Cbz-Cl)或二碳酸二-第三丁基酯酸酐(boc酸酐))存在下實施。

在一些實施例中，如方案4中所顯示，用於製備式I 化合物、其互變異構物、鹽及氘化衍生物之製程包括藉由內部炔胺偶合轉化式I -4 化合物或其鹽以生成式I -3 化合物、其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物：方案 4

其中方案4中所繪示之所有變量係如上文針對式(I )所述來定義。

可使用業內已知之任何合適之條件，例如用於炔胺偶合之彼等條件。舉例而言，在一些實施例中，方案4中所繪示之反應係在極性溶劑(例如DMSO、MeOH或AcOH)存在下實施。在一些實施例中，方案4中所繪示之反應係在添加熱存在下實施。

在一些實施例中，如方案5中所顯示，用於製備式I 化合物、其互變異構物、鹽及氘化衍生物之製程包括使式I -5 化合物或其鹽與式I -6 化合物或其鹽反應以生成式I -4 化合物、其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物：方案 5

其中方案5中所繪示之變量係如上文針對式(I )所述來定義且Y¹ 為鹵素(例如I、Br或Cl)。

可使用業內已知之任何合適之條件，例如用於胺偶合之彼等條件。舉例而言，在一些實施例中，方案5中所繪示之反應係在胺偶合試劑(例如2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯Pd G1 (tBuXPhos Pd G1))存在下實施。在一些實施例中，方案5中所繪示之反應係在鹼(例如第三丁醇鈉)存在下實施。

在一些實施例中，如方案6中所顯示，用於製備式I 化合物、其互變異構物、鹽及氘化衍生物之製程包括使式I -7 化合物或其鹽與式I -8 化合物或其鹽反應以生成式I -5 化合物、其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物：方案 6

其中方案6中所繪示之變量係如上文針對式(I )所述來定義；Y¹ 及Y² 係獨立地選自鹵素(例如I、Br或Cl)；且E¹ 係氫或三甲基矽基。

可使用業內已知之任何合適之條件，例如用於炔偶合之彼等條件。舉例而言，在一些實施例中，方案6中所繪示之反應係在偶合試劑(例如CuI或Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ )存在下實施。在一些實施例中，方案6中所繪示之反應係在鹼(例如三乙胺)存在下實施。B. 式 (1-6) 、 (3-4) 、 (3-5) 、 (3-6) 、 (4-3) 、 (5-3) 、 (6-4) 、 (7-4) 、 (8-4) 、 (12-1) 及(12-2) 之化合物

方案7提供用於製備式1-6 及1-7 化合物、其互變異構物、鹽及氘化衍生物之製程：方案 7

其中方案7中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n 係如上文針對式(I )所定義；Y¹ 及Y² 係獨立地選自鹵素(例如I、Br及Cl)；PG¹ 為胺保護基團，例如苄基氧基羰基；且E¹ 係氫或三甲基矽基。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於炔偶合之彼等條件)將式1-1 化合物及式1-2 化合物轉化成式1-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在偶合試劑(例如CuI或Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ )存在下實施。在一些實施例中，反應係在鹼(例如三乙胺)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於胺偶合之彼等條件)將式1-3 化合物及式1-4 化合物轉化成式1-5 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在胺偶合試劑(例如2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯Pd G1 (tBuXPhos Pd G1))存在下實施。在一些實施例中，反應係在鹼(例如第三丁醇鈉)存在下實施

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於炔胺偶合之彼等條件)將式1-5 化合物轉化成式1-6 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在極性溶劑(例如DMSO、MeOH及AcOH)存在下實施。在一些實施例中，反應係在添加熱存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於氮原子之保護反應之彼等條件)將式1-6 化合物轉化成式1-7 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在氮保護試劑(例如氯甲酸苄基酯(Cbz-Cl)、二碳酸二-第三丁基酯酸酐(boc酸酐)或3,4-二氫-2H -吡喃)存在下實施。

方案8提供用於製備式2-2 、2-3 、2-4 、2-5 及2-6 化合物之製程：方案 8

其中方案8中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n 係如上文針對式I 所定義；Y³ 為鹵素(例如I、Br或Cl)；R³² 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基；且R³³ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基環之鹵化反應之彼等條件)將式1-6 化合物轉化成式2-2 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹵化試劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基鹵化物之磺化反應之彼等條件)將式2-2 化合物轉化成式2-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在磺化試劑(例如甲烷亞磺酸鈉)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基鹵化物之羰基化反應之彼等條件)將式2-2 化合物轉化成式2-5 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在羰基化試劑(例如一氧化碳及BINAP-PdCl₂ )存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於酯水解之彼等條件)將式2-5 化合物轉化成式2-6 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH或NaOH)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基環之氰化反應之彼等條件)將式1-6 化合物轉化成式2-4 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在氰化試劑(例如N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺醯胺)存在下實施。

方案9提供製備式3-3 、3-4 、3-5 及3-6 化合物之製程： 方案 9

其中方案9中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n 係如上文針對式(I )所定義；PG¹ 為胺保護基團，例如苄基氧基羰基；F¹ 為縮醛保護基團(例如Me)；且R³⁴ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於醛醇與芳基環之反應之彼等條件)使式1-7 化合物及式3-2 化合物反應以提供式3-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在酸(例如甲磺酸)存在下實施。在一些實施例中，反應係在三乙基矽烷存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於烯烴之氫化反應之彼等條件)使式3-3 化合物及反應以提供式3-4 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在氫化試劑(例如H₂ 及碳載Pd)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於酯水解之彼等條件)將式3-4 化合物轉化成式3-5 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於酯水解之彼等條件)將式3-3 化合物轉化成式3-6 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH)存在下實施。

方案10提供用於製備式4-3 化合物之製程：方案 10

其中變量R⁰ 、R¹ 、R³ 係如上文針對式I 所定義；且其中R³⁵ 及R³⁶ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基；或R³⁵ 及R³⁶ 與其所結合之N原子一起形成視情況經C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基取代之4至6員環。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於自羧酸形成醯胺之彼等條件)使式2-6 化合物及式4-2 化合物反應以提供式4-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在醯胺偶合試劑(例如HATU)存在下實施。

方案11提供用於製備式5-3 化合物之製程：方案 11

其中方案11中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 、n 及環 A 係如上文針對式I 所定義且Y³ 為鹵素(例如I、Br及Cl)。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於使含N環與芳基鹵化物偶合之彼等條件)使式2-2 化合物及式5-2 化合物反應以提供式5-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在偶合試劑(例如CuI、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺及K₃ PO₄ )存在下實施。

方案12提供用於製備式6-4 化合物之製程：方案 12

其中方案12中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n 係如上文針對式I 所定義；PG¹ 為胺保護基團，例如苄基氧基羰基；L¹ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基；R³⁷ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基(例如Me、Et及i-Pr)；且R⁴¹ 係選自H、C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基(例如Me、Et及i-Pr)。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於醛醇與芳基環之反應之彼等條件)使式1-7 化合物及式6-2 化合物反應以提供式6-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在酸(例如甲磺酸)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於氮保護基團之去保護及酯水解之彼等條件)將式6-3 化合物轉化成式6-4 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH)存在下實施。在一些實施例中，反應係在氫化試劑(例如H₂ 及碳載Pd)存在下實施。

方案13提供用於製備式7-3 及7-4 化合物之製程： 方案 13

其中方案13中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n係如上文針對式I 所定義；PG¹ 為胺保護基團，例如苄基氧基羰基；m 係選自0-3之整數，且q 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若m 為0，則q 至少為2，及 (ii) 若q 為0，則m 至少為2；t 係選自0-3之整數，且p 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若t 為0，則p 至少為2，及 (ii) 若p 為0，則t 至少為2；且R³⁸ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於醛醇與芳基環之反應之彼等條件)使式1-7 化合物及式7-2 化合物反應以提供式7-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在酸(例如三氟乙酸及甲磺酸)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於氮保護基團之去保護及酯水解之彼等條件)將式7-3 化合物轉化成式7-4 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH)存在下實施。在一些實施例中，反應係在氫化試劑(例如H₂ 及碳載Pd)存在下實施。

方案14提供用於製備式8-3 及8-4 化合物之製程：方案 14

其中方案14中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n 係如上文針對式I 所定義；PG¹ 係選自胺保護基團，例如苄基氧基羰基；m 係選自0-3之整數，且q 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若m 為0，則q 至少為2，及 (ii) 若q 為0，則m 至少為2；且R³⁹ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於醛醇與芳基環之反應之彼等條件)使式1-7 化合物及式8-2 化合物反應以提供式8-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在酸(例如三氟乙酸及甲磺酸)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於氮保護基團之去保護及酯水解之彼等條件)將式8-3 化合物轉化成式8-4 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH)存在下實施。在一些實施例中，反應係在氫化試劑(例如H₂ 及碳載Pd)存在下實施。

方案15提供製備式9-3 化合物之製程： 方案 15

其中在方案15中，Y⁴ 及Y⁵ 係獨立地選自鹵素；且R⁴⁰ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基環之碘化反應之彼等條件)將式9-1 化合物轉化成式9-2 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在碘化試劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於與芳基鹵化物環之金屬催化之偶合反應之彼等條件)將式9-2 化合物轉化成式9-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在有機金屬試劑(例如二甲基鋅)存在下實施。在一些實施例中，反應係在觸媒(例如Pd(dppf)₂ Cl₂ )存在下實施。在一些實施例中，反應係在添加熱存在下實施。

方案16提供用於製備式10-3 化合物之製程： 方案 16

其中方案16中所繪示之變量R⁰ 及R¹ 係如上文針對式I 所定義。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基環之氟化之彼等條件)將式10-1 化合物轉化成式10-2 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在氟化劑(例如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽))存在下實施。在一些實施例中，反應係在添加熱存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於炔胺偶合之彼等條件)將式10-2 化合物轉化成式10-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在極性溶劑(例如DMSO、MeOH及AcOH)存在下實施。在一些實施例中，反應係在添加熱存在下實施。

方案17提供用於製備式11-4 及11-6 化合物之製程： 方案 17

其中方案17中所繪示之變量R⁰ 、R¹ 、R³ 及n 係如上文針對式I 所定義；PG³ 為胺保護基團；R⁴⁵ 係選自C1-C6直鏈、具支鏈及環狀烷基；且M 為金屬，例如鋅或硼。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於芳基環之碘化之彼等條件)將式11-1 化合物轉化成式11-2 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在碘化試劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於保護胺之彼等條件)將式11-2 化合物轉化成式11-3 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在保護試劑(例如Cbz-Cl)存在下實施。

可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於與芳基鹵化物偶合之彼等條件)使式11-2 化合物與R⁴⁵ -[M] 反應生成式11-4 化合物。在一些實施例中，R⁴⁵ -[M] 為有機金屬試劑，例如二甲基鋅。

本發明之另一態樣包括製備式12-1 及12-2 化合物之製程：

其中式12-1 及12-2 中所繪示之變量X¹ 、X² 、R⁰ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、A 及n 係如上文針對式I 所定義。

可使用熟習此項技術者已知之任何合適之條件來製備式12-1 及12-2 化合物，例如經闡述用於製備式I 、1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、10-4 、11-4 及11-6 化合物及化合物1-215之製程。

方案18 提供用於自式18-1 化合物製備式I -1 及式I 化合物之製程。方案 18

Y² 為任何合適之鹵素(例如Cl、Br或I)。Y⁴ 為合適之鹵素(例如Cl、Br或I)。其他變量係如式I 中所定義。 式18-3 化合物可藉由使式18-1 化合物及式18-2 化合物反應來製備。反應可在觸媒系統(例如tBuXPhos Pd G4)及鹼(例如NaOtBu)存在下實施。反應可在溶劑(例如tBuOH)中實施。式18-4 化合物可自式18-3 化合物使用任何適於保護氮原子之試劑來製備。在一些實施例中，在鹼(例如KOtBu)存在下可使用苯基磺醯氯(PhSO₂ Cl)。式I -1 及式I 化合物可藉由使式18-4 化合物與式18-5 之炔在觸媒(例如Pd(P_t Bu₃ )₂ )及胺鹼(例如N -甲基二環己基胺)存在下反應來製備。在一些實施例中，反應可在極性溶劑(例如1,4-二噁烷)及添加熱(110℃)下實施。

式II 化合物可如方案19 中所繪示來製備。方案 19

Y⁶ 及Y⁷ 為合適之鹵素(例如Br或I)。R⁵⁰ 為烷基(例如甲基(Me)、乙基(Et)或第三丁基(t-Bu))。

可使用任何合適之條件(例如用於實施胺化反應之彼等條件)使式19-1 化合物及式19-2 之胺反應以獲得式19-3 化合物。舉例而言，反應可在觸媒(例如BrettPhos Pd G1、tBuXPhos Pd G4、BrettPhos Pd G4或tBuXPhos Pd G1)、合適之鹼(例如NaOtBu)及溶劑(例如THF、tBuOH或乙醇)存在下實施。式19-3 化合物可使用熟習此項技術者已知之任何適於芳基鹵化物與炔偶合之條件(例如Sonagashira偶合)偶合至式19-4 之炔。在一些實施例中，反應可在CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 存在下實施。在一些實施例中，可使用鹼，例如三乙胺或DIPEA。在一些替代實施例中，可使用鹼，例如KOH或CsF。在一些實施例中，反應可在添加熱(70℃)下實施。式19-6 化合物可自19-5 使用合適之保護基團試劑製備。舉例而言，可使用PivCl、SEM-Cl或PhSO₂ -Cl。反應可在任何合適之鹼(例如KOtBu或KOH)存在下實施。式19-7 化合物可藉由使式19-6 化合物與鹵化劑(例如N-碘琥珀醯亞胺或N-溴琥珀醯亞胺)在溶劑(例如二氯甲烷)中反應來製備。式19-9 化合物可自19-7 及19-8 使用任何適於芳基鹵化物與烯偶合之方法來製備。舉例而言，在觸媒系統(例如Pd(P_t Bu₃ )₂ )存在下實施。在一些實施例中，反應係在鹼(例如N -甲基二環己胺、KHCO₃ 或K₂ CO₃ )存在下實施。可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於烯烴之氫化反應之彼等條件)使式19-9 化合物及反應以提供式19-10 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在氫化試劑(例如H₂ 及碳載Pd或NH₄ HCO₂ 及碳載Pd)存在下實施。可使用業內已知之任何合適之條件(例如用於酯水解之彼等條件)將式19-10 化合物轉化成式19-11 化合物。舉例而言，在一些實施例中，反應係在鹼(例如LiOH或NaOH)存在下實施。

方案20 闡述用於製備式III 化合物之方法。方案 20

Y⁸ 及Y⁹ 為合適之鹵素(例如Cl、Br或I)。Y¹⁰ 為Br或I。R⁵¹ 係氫(H)、甲基(Me)、烷基或連接為環之一部分之烷基(如在環狀硼酸酯中)。可使用任何適於使胺與芳基鹵化物反應之方法自20-1 及式20-2 之胺製備式20-3 化合物。在一些實施例中，反應可在觸媒(例如Pd₂ (dba)₃ )及配位體(例如BINAP)存在下在鹼(例如Cs₂ CO₃ )存在下實施。式20-5 化合物可自20-3 藉由與式20-4 之炔發生Sonagashira偶合來 製備。在一些實施例中，反應可在Pd(PhCN)₂ Cl₂ 、XPhos及鹼(例如Cs₂ CO₃ )存在下實施。式20-6 化合物可使用任何適於胺分子內環化至炔上之方法自式20-5 化合物製備。在一些實例中，可使用Au觸媒，例如[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]-氯-金。可存在試劑，例如AgBF₄ 。反應可在額外熱(例如60℃)存在下實施。式20-7 化合物可藉由使式20-6 化合物與鹵化劑(例如N-碘琥珀醯亞胺或N-溴琥珀醯亞胺)在溶劑(例如二氯甲烷)中反應來製備。式20-8 之硼酸或硼酸酯與式20-7 之芳基鹵化物之Suzuki偶合提供式20-9 化合物。在一些實施例中，使用觸媒，例如SPhos Pd G3。在一些實施例中，反應可在鹼(例如K₃ PO₄ )存在下在極性溶劑(例如1,4-二噁烷)中在升高溫度(80℃)下實施。式III 化合物可使用適於去除氮保護基團之方法自式20-9 化合物製備。在一些實施例中，例如當氮保護基團為三甲基乙醯基時，可使用鹼(例如NaOH或KOH)於極性溶劑(例如THF及MeOH混合物)中之水溶液。反應可在添加熱(例如55℃)下實施。

在一些實施例中，揭示製備式32 化合物

其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，該方法包括使式C4 化合物

與至少一種酸反應以產生式S3 化合物

。

在一些實施例中，該至少一種酸係乙酸。

在一些實施例中，該方法進一步包括使式S3 化合物與氯甲酸苄基酯在至少一種鹼存在下反應以產生式S4 化合物

。

在一些實施例中，該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。

在一些實施例中，該方法進一步包括使式S4 化合物與3,3-二甲氧基丙酸甲酯在至少一種酸存在下反應以產生式C35 化合物

。

在一些實施例中，該至少一種酸係選自對甲苯磺酸及對甲苯磺酸水合物。

在一些實施例中，該方法進一步包括將式C35 化合物氫化以產生式C36 化合物

。

在一些實施例中，使用碳載鈀及氫氣實施氫化。在一些實施例中，該方法進一步包括使式C36 化合物水解以產生式32 化合物。在一些實施例中，水解包括使式C36 化合物與至少一種鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。在一些實施例中，水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。在一些實施例中，水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種選自乙酸之酸酸化。

在一些實施例中，該方法進一步包括使式C7 化合物

與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應以產生式C8 化合物

。

在一些實施例中，該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。在一些實施例中，該至少一種鹼係選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。

在一些實施例中，該方法進一步包括使式C8 化合物與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應以產生式C4 化合物。 在一些實施例中，該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。

在一些實施例中，揭示製備式32 化合物

其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括： (a) 使式C7 化合物

與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應以產生式C8 化合物

； (b) 使式C8 化合物與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應以產生式C4 化合物

； (c) 使式C4 化合物與至少一種酸反應以產生式S3 化合物

； (d) 使式S3 化合物與氯甲酸苄基酯在至少一種鹼存在下反應以產生式S4 化合物

； (e) 使式S4 化合物與3,3-二甲氧基丙酸甲酯在至少一種酸存在下反應以產生式C35 化合物

； (f) 將式C35 化合物氫化以產生式C36 化合物

；及 (g) 使式C36 化合物水解以產生式32 化合物。

在一些實施例中，(a)中所用之該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。在一些實施例中，(a)中之該至少一種鹼係選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。在一些實施例中，(b)中之該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。在一些實施例中，(c)中之該至少一種酸係乙酸。在一些實施例中，(d)中之該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。在一些實施例中，(e)中之該至少一種酸係選自對甲苯磺酸及對甲苯磺酸水合物。在一些實施例中，(f)中之氫化係使用碳載鈀及氫氣來實施。在一些實施例中，(g)中之水解包括使式C36 化合物與至少一種鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。在一些實施例中，(g)中之水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。在一些實施例中，(g)中之水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種選自乙酸之酸酸化。

在一些實施例中，揭示製備式S3 化合物

其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式C4 化合物

與至少一種酸反應。在一些實施例中，該至少一種酸係乙酸。在一些實施例中，式C4 化合物係藉由使式C8 化合物

與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應來製備。在一些實施例中，該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。在一些實施例中，式C8 化合物係藉由使式C7 化合物

與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應來製備。在一些實施例中，該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。在一些實施例中，該至少一種鹼係選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。

在一些實施例中，揭示製備式S 6 化合物

其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括加熱包含式C15 化合物

及至少一種鹼之溶液。在一些實施例中，該方法進一步包括使式C14 化合物

與4-氟苯胺、至少一種鹼及至少一種鈀預觸媒反應以製備式S 6 化合物。在一些實施例中，該至少一種鹼係第三丁醇鈉。在一些實施例中，該至少一種鈀預觸媒為BrettPhos Pd G4。IV. 例示性實施例 1.    一種式(I )化合物，

(I ) 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。 2.    如實施例1、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 係選自雜芳基環。 3.    如實施例1、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 係苯基。 4.    如實施例1-3、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 經1-2個取代基取代。 5.    如實施例1-4、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中該1-2個取代基係獨立地選自鹵素及C₁ -C₄ 烷基。 6.    如實施例1-5、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 經氟及/或甲基取代。 7.    如實施例1、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R¹ 係選自C₁ -C₃ 直鏈及具支鏈烷基以及C₄ -C₆ 環烷基。 8.    如實施例7、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R¹ 係選自C₆ 環烷基，其中1個碳原子經雜原子替代。 9.    如實施例1-8、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R¹ 係選自：

、

、

、

、

、

、

、

及

。 10.  如實施例1、14或16中任一者之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中Z¹ 、Z² 及Z³ 中之至少一者係氮。 11.  如實施例10之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中Z¹ 、Z² 及Z³ 中之兩者係氮且另一者係選自碳及氮。 12.  如實施例1之化合物，其選自式1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 及12-2 之化合物：

其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中：R⁰ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、X¹ 、X² 、A 及n 係針對式(I )化合物來定義，R³⁴ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；R³⁵ 及R³⁶ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；或R³⁵ 及R³⁶ 與其所結合之N原子一起形成視情況經C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基取代之4至6員環；R⁴¹ 係選自H、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；L¹ 係選自： C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中L¹ 之至多3個碳原子視情況經1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，m 係選自0-3之整數，且q 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若m 為0，則q 至少為1；及 (ii) 若q 為0，則m 至少為1； 且t 係選自0-3之整數，且p 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若t 為0，則p 至少為2；及 (ii) 若p 為0，則t 至少為2。 13.  一種化合物，其選自：

及其互變異構物、該化合物及互變異構物之醫藥學上可接受之鹽及該化合物、該互變異構物及該鹽之氘化衍生物。 14.  一種式(I I )化合物：

(II ) 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)A 及B 各自獨立地係選自N及C-X¹ (ii)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (iii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iv)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (v)X¹ 係選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (vi) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vii) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (viii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (ix)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。 15.  如實施例14之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中 (i)R⁰ 係選自視情況經1-4個R^A 取代之5至10員芳族環，其中每一R^A 係獨立地選自鹵素； (ii)R¹ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iii)R² 係選自A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，且其中R⁴ 係選自氫及C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iv)X¹ 係氫；且 (v)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳及氮，且該碳及該氮之化合價用氫原子完成。 16.  一種式(II I )之化合物：

(III )， 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

或

，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

基團，其中環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

基團，其中環 A 係除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。 17.  如實施例16之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中 (i)R⁰ 係選自視情況經1-4個R^A 取代之5至10員芳族環，其中每一R^A 係獨立地選自鹵素； (ii)R¹ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iii)R² 係選自A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，且其中R⁴ 係選自氫及C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iv)X¹ 係氫；且 (v)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳及氮，且該碳及該氮之化合價用氫原子完成。 18.  一種式S3 化合物

其互變異構物、上述任一者之鹽或上述任一者之氘化衍生物。 19.  一種式S 6 化合物

其互變異構物、上述任一者之鹽或上述任一者之氘化衍生物。 20.  一種式32化合物：

(化合物32)， 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。 21.  一種組合物，其包含至少一種選自以下之化合物：如實施例1-17及20中任一者之化合物、其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。 22.  一種化合物32之結晶型A：

(32)。 23.  如實施例22之結晶型A，其呈實質上純之形式。 24.  如實施例22之結晶型A，其特征在於實質上類似於圖7中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。 25.  如實施例22之結晶型A，其特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2。 26.  如實施例22之結晶型A，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：10.9 ± 0.2、15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.1 ± 0.2、18.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2。 27.  如實施例22之結晶型A，其具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	單斜
空間群	P21 /c
a (Å)	9.3 ± 0.1
b (Å)	22.8 ± 0.1
c (Å)	8.6 ± 0.1
α (°)	90 ± 0.1
β (°)	94.7 ± 0.1
γ (°)	90 ± 0.1
V (Å3 )	1813.5 ± 0.2
Z/Z′	4/1

28.  一種組合物，其包含化合物32之結晶型A：

(32)。 29.  一種組合物，其包含呈實質上純之結晶型A之化合物32：

(32)。 30.  一種組合物，其包含至少一種基本上由呈結晶型A之化合物32組成之活性化合物。 31.  如實施例22之結晶型A，其特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：137.1 ± 0.2、131.4 ± 0.2、121.7 ± 0.2、107.6 ± 0.2及98.8 ± 0.2 ppm。 32.  如實施例22之結晶型A，其特征在於具有-109.8 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。 33.  一種化合物32之結晶型B：

(32)。 34.  如實施例33之結晶型B，其呈實質上純之形式。 35.  如實施例33之結晶型B，其特征在於實質上類似於圖13中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。 36.  如實施例33之結晶型B，其特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2。 37.  如實施例33之結晶型B，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：7.8 ± 0.2、10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2、16.0 ± 0.2及20.7 ± 0.2。 38.  一種組合物，其包含化合物32之結晶型B：

(32)。 39.  一種組合物，其包含呈實質上純之結晶型B之化合物32：

(32)。 40.  一種組合物，其包含至少一種基本上由呈結晶型B之化合物32組成之活性化合物。 41.  如實施例33之結晶型B，其特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：181.5 ± 0.2、162.1 ± 0.2、159.6 ± 0.2、145.6 ± 0.2、136.1 ± 0.2、130.1 ± 0.2、128.0 ± 0.2、122.6 ± 0.2、119.3 ± 0.2、117.2 ± 0.2、114.8 ± 0.2、113.3 ± 0.2、108.8 ± 0.2、101.8 ± 0.2、98.0 ± 0.2、95.8 ± 0.2、38.0 ± 0.2及23.9  ± 0.2 ppm。 42.  如實施例33之結晶型B，其特征在於具有-112.0 ± 0.2及/或-117.6 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。 43.  一種化合物32之結晶型C：

(32)。 44.  如實施例43之結晶型C，其呈實質上純之形式。 45.  如實施例43之結晶型C，其特征在於實質上類似於圖18中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。 46.  如實施例43之結晶型C，其特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2。 47.  如實施例43之結晶型C，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：13.1 ± 0.2、14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2、17.0 ± 0.2及18.1 ± 0.2。 48.  一種組合物，其包含化合物32之結晶型C：

(32)。 49.  一種組合物，其包含呈實質上純之結晶型C之化合物32：

(32)。 50.  一種組合物，其包含至少一種基本上由呈結晶型C之化合物32組成之活性化合物。 51.  如實施例43之結晶型C，其特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.0 ± 0.2、137.5 ± 0.2、135.6 ± 0.2、133.7 ± 0.2、122.1 ± 0.2、121.4 ± 0.2、108.1 ± 0.2、99.2 ± 0.2、95.5 ± 0.2、22.7 ± 0.2及20.6 ± 0.2 ppm。 52.  如實施例43之結晶型C，其特征在於具有-109.3 ± 0.2及/或-112.4 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。 53.  一種組合物，其包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C：

(32)。 54.  如實施例53之組合物，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.0 ± 0.2及20.3 ± 0.2。 55.  如實施例53之包含結晶型A及結晶型C之組合物，其特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：140.1 ± 0.2、137.2 ± 0.2、131.5 ± 0.2、121.8 ± 0.2、107.7 ± 0.2及98.9 ± 0.2  ppm。 56.  如實施例53之包含結晶型A及結晶型C之組合物，其特征在於具有-109.7 ± 0.2及/或-112.5 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。 57.  一種化合物32單鹽酸鹽：

。 58.  如實施例57之化合物32單鹽酸鹽，其具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	單斜
空間群	P21 /n
a (Å)	12.2 ± 0.1
b (Å)	18.6 ± 0.1
c (Å)	18.0 ± 0.1
α (°)	90 ± 0.1
β (°)	102.0 ± 0.1
γ (°)	90 ± 0.1
V (Å3 )	3985 ± 0.2
Z/Z′	2/2

59.  一種化合物32半鹽酸鹽半水合物。 60.  如實施例59之化合物32半鹽酸鹽半水合物，其具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	三斜
空間群	P-1
a (Å)	10.4 ± 0.1
b (Å)	14.0 ± 0.1
c (Å)	14.3 ± 0.1
α (°)	102.2 ± 0.1
β (°)	91.7 ± 0.1
γ (°)	107.7 ± 0.1
V (Å3 )	1934 ± 0.2
Z/Z′	2/2

61.  一種化合物32之非晶形形式：

(32)。 62.  如實施例61之非晶形形式，其特征在於具有146.5 ± 0.2及/或120.6 ± 0.2 ppm之信號之¹³ C NMR光譜。 63.  如實施例61之非晶形形式，其特征在於具有-113.3 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。 64.  一種化合物32乙醇溶劑合物：

(32)。 65.  如實施例64之化合物32乙醇溶劑合物，其特征在於實質上類似於圖24中之X射線粉末繞射圖之X射線粉末繞射圖。 66.  如實施例64之化合物32乙醇溶劑合物，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：9.8 ± 0.2、11.3 ± 0.2、20.5 ± 0.2及24.1 ± 0.2。 67.  如實施例64之化合物32乙醇溶劑合物，其具有如下表征之單晶晶胞：

晶體系統	三斜
空間群	P-1
a (Å)	92. ± 0.1
b (Å)	14.5 ± 0.1
c (Å)	15.5 ± 0.1
α (°)	73.6 ± 0.1
β (°)	75.7 ± 0.1
γ (°)	88.7 ± 0.1
V (Å3 )	1927 ± 0.2
Z/Z′	2/2

68.  如實施例64之化合物32乙醇溶劑合物，其特征在於具有至少三個選自以下之ppm值之信號之¹³ C NMR光譜：180.1 ± 0.2、175.2 ± 0.2、160.1 ± 0.2、132.3 ± 0.2、129.6 ± 0.2、114.1 ± 0.2、109.3 ± 0.2、100.2 ± 0.2、96.9 ± 0.2、58.2 ± 0.2、36.9 ± 0.2及23.5 ± 0.2 ppm。 69.  如實施例64之化合物32乙醇溶劑合物，其特征在於具有-112.0 ± 0.2及/或-115.0 ± 0.2 ppm之信號之¹⁹ F NMR光譜。 70.  一種組合物，其包含化合物32之非晶形形式、化合物32單鹽酸鹽、化合物32半鹽酸鹽半水合物及/或化合物32乙醇溶劑合物。 71.  一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之至少一種如實施例1-17、20、22-27、31-37、41-47、51、52及57-69中任一者之化合物或至少一種如實施例21、28、29、30、38-40、48-50、53-56及70中任一者之組合物。 72.  如實施例71之方法，其中患者在α-1抗胰蛋白酶中具有Z突變。 73.  如實施例71之方法，其中患者在α-1抗胰蛋白酶中具有SZ突變。 74.  如實施例71之方法，其中患者之α-1抗胰蛋白酶中之Z突變為純合的。 75.  如實施例71之方法，其中該治療有效量之至少一種如實施例1-17、20、22-27、31-37、41-47、51、52及57-69中任一者之化合物或至少一種如實施例21、28、29、30、38-40、48-50、53-56及70中任一者之組合物係與AAT增強療法及/或AAT替代療法組合投與。 76.  如實施例71-75中任一者之方法，其包括投與治療有效量之化合物32

。 77.  一種調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法，其包括以下步驟：使該α-1-抗胰蛋白酶與治療有效量之至少一種如實施例1-17、20、22-27、31-37、41-47、51、52及57-69中任一者之化合物接觸。 78.  如實施例77之方法，其包括投與治療有效量之化合物32

。 79.  一種製備式I -3 化合物

其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括式I -4 化合物

或其鹽中之內部炔胺偶合反應， 其中，在式I -3 化合物及式I -4 化合物中， (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。 80.  一種製備式32 化合物

其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式C4 化合物

與至少一種酸反應以產生式S3 化合物

。 81.  如實施例80之方法，其中該至少一種酸係乙酸。 82.  如實施例80之方法，其進一步包括使式S3 化合物與氯甲酸苄基酯在至少一種鹼存在下反應以產生式S4 化合物

。 83.  如實施例82之方法，其中該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。 84.  如實施例83之方法，其進一步包括式S4 化合物與3,3-二甲氧基丙酸甲酯在至少一種酸存在下反應使以產生式C35 化合物

。 85.  如實施例84之方法，其中該至少一種酸係選自對甲苯磺酸及對甲苯磺酸水合物。 86.  如實施例85及86中任一者之方法，其進一步包括將式C35 化合物氫化以產生式C36 化合物

。 87.  如實施例86之方法，其中氫化係使用碳載鈀及氫氣實施。 88.  如實施例86及87中任一者之方法，其進一步包括使式C36 化合物水解以產生式32 化合物。 89.  如實施例88之方法，其中水解包括使式C36 化合物與至少一種鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。 90.  如實施例88之方法，其中水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。 91.  如實施例88之方法，其中水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種選自乙酸之酸酸化。 92.  如實施例80之方法，其進一步包括使式C7 化合物

與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應以產生式C8 化合物

。 93.  如實施例92之方法，其中該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。 94.  如實施例92及93中任一者之方法，其中該至少一種鹼係選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。 95.  如實施例92-94中任一者之方法，其進一步包括使式C8 化合物與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應以產生式C4 化合物。 96.  如實施例95之方法，其中該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。 97.  一種製備式32 化合物

其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括： (a) 使式C7 化合物

與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應以產生式C8 化合物

； (b) 使式C8 化合物與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應以產生式C4 化合物

； (c) 使式C4 化合物與至少一種酸反應以產生式S3 化合物

； (d) 使式S3 化合物與氯甲酸苄基酯在至少一種鹼存在下反應以產生式S4 化合物

； (e) 使式S4 化合物與3,3-二甲氧基丙酸甲酯在至少一種酸存在下反應以產生式C35 化合物

； (f) 將式C35 化合物氫化以產生式C36 化合物

；及 (g) 使式C36 化合物水解以產生式32 化合物。 98.  如實施例97之方法，其中(a)中所用之該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。 99.  如實施例97或實施例98之方法，其中(a)中之該至少一種鹼係選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。 100.      如實施例97-99中任一者之方法，其中(b)中之該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。 101.      如實施例97-100中任一者之方法，其中(c)中之該至少一種酸係乙酸。 102.      如實施例97-101中任一者之方法，其中(d)中之該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。 103.      如實施例97-102中任一者之方法，其中(e)中之該至少一種酸係選自對甲苯磺酸及對甲苯磺酸水合物。 104.      如實施例97-103中任一者之方法，其中(f)中之氫化係使用碳載鈀及氫氣來實施。 105.      如實施例97-103中任一者之方法，其中(g)中之水解包括使式C36 化合物與至少一種鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。 106.      如實施例97-103中任一者之方法，其中(g)中之水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種酸酸化。 107.      如實施例97-103中任一者之方法，其中(g)中之水解包括使式C36 化合物與至少一種選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化锂及甲醇鈉之鹼反應及隨後用至少一種選自乙酸之酸酸化。 108.      一種製備式S3 化合物

其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式C4 化合物

與至少一種酸反應。 109.      如實施例108之方法，其中該至少一種酸係乙酸。 110.      如實施例108之方法，其中式C4 化合物係藉由使式C8 化合物

與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應來製備。 111.      如實施例108之方法，其中該至少一種鹼係選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉及甲醇鈉。 112.      如實施例111之方法，其中式C8 化合物係藉由使式C7 化合物

與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應來製備。 113.      如實施例112之方法，其中該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。 114.      如實施例112之方法，其中該至少一種鹼係選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶。 115.      一種製備式S 6 化合物

其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括加熱包含式C15 化合物

及至少一種鹼之溶液。 116.      如實施例115之方法，其進一步包括使式C14 化合物

與4-氟苯胺、至少一種鹼及至少一種鈀預觸媒反應以製備式S 6 化合物。 117.      如實施例115之方法，其中該至少一種鹼係第三丁醇鈉。 118.      如實施例115之方法，其中該至少一種鈀預觸媒為BrettPhos Pd G4。實例

為了可更全面地理解本文所述之本揭示案，闡述以下實例。應理解，該等實例僅用於說明之目的且不應解釋為以任何方式限制本揭示案。實例 1. 化合物之合成

所有特定及通用化合物、製備彼等化合物之方法及所揭示製備彼等化合物之中間體皆視為本文所揭示本發明之一部分。A. 起始材料之合成

S1-S12 之製備闡述用於合成化合物1-215 之中間體之合成途徑。 製備 S1 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1)

步驟 1. 5- 氯 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 (C2 ) 之合成

將Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (1.7 g, 2.4 mmol)添加至3-甲基丁-1-炔(10.7 mL, 104.6 mmol)、6-溴-5-氯-1H -吲唑C1 (10.4 g, 44.9 mmol)及CuI (497 mg, 2.6 mmol)於Et₃ N (100 mL)及1,4-二噁烷(100 mL)中之氮吹掃溶液。將溶液在90℃下在Parr瓶中攪拌過夜，同時添加Celite®及甲醇，並在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化Celite®吸附之混合物，提供產物。產率：7.0 g, 71%。LCMSm/z 219.04 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。步驟 2. N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C3 ) 之合成

將第三丁醇(45 mL)及1,4-二噁烷(15 mL)添加至含有4-氟-3-甲基-苯胺(2.1 g, 16.8 mmol)、5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔yl)-1H -吲唑C2 (2.3 g, 10.5 mmol)、第三丁醇鈉(3.9 g, 40.6 mmol)及BrettPhos Pd G4觸媒(280 mg, 0.3 mmol)之燒瓶中。將混合物脫氣且在N₂ 下在100℃下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，再溶解於二氯甲烷中，並用水洗滌。藉由通過相分離器來乾燥有機層並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物。產率：1.9 g, 58%。LCMSm/z 308.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。步驟 3. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1 ) 之合成

將N- (4-氟-3-甲基-苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C3 (254 mg, 0.83 mmol)於三氘代(三氘代甲基亞磺醯基)甲烷(2.3 mL)中之溶液在微波條件下在150℃下加熱30 min。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且攪拌4小時。過濾所得固體並在真空下在50℃下乾燥以提供產物。產率：143 mg, 53%。LCMSm/z 308.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR  (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 製備 S2 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S2 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S2)

在0℃ (冰水浴)下向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑S1 (1.3 g, 4.0 mmol)於THF (25 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (605 mg, 5.4 mmol)。約30 min後，添加Cbz-Cl (1.8 mL，3M, 5.4 mmol)且將混合物攪拌30 min。再添加400µl Cbz-Cl (3M溶液)且將混合物再攪拌30 min。用水(18 mL)淬滅反應，攪拌15 min，然後分配於EtOAc (25 mL)與水(10 mL)之間。用鹽水(24 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO₄ )且濃縮至乾燥。將MTBE (10 mL)添加至殘餘物中，且對所得懸浮液進行音波處理。將固體過濾且進一步用MTBE洗滌，然後在真空下乾燥以產生黃色固體狀產物。產率：1.5 g, 83%。LCMSm/z 442.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 7H), 6.64 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 製備 S3 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S3 )

步驟 1. N-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C4 ) 之合成

將第三丁醇(11 mL)添加至含有5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑C2 (744 mg, 3.3 mmol)、4-氟苯胺(600 mg, 5.4 mmol)、第三丁醇鈉(1.3 g, 13.0 mmol)及BrettPhos Pd G4觸媒(79 mg, 0.09 mmol)之小瓶中。用氮將混合物脫氣且在120℃下攪拌過夜。用二氯甲烷(75mL)稀釋混合物且用50%飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)洗滌。藉由通過相分離器來乾燥有機層。將Celite®添加至溶液中，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化提供產物。產率：812 mg, 80%。LCMSm/z 294.3 [M+H]⁺ 確認產物C4 以及環化之S3 作為次要組分(4.6:1)。粗混合物未經進一步純化即進行至步驟2。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 ( S3 ) 之合成

將N- (4-氟苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C4 (812 mg, 2.7 mmol)於DMSO (3.5 mL)中之溶液在密封小瓶中在150℃下加熱90 min。添加50%飽和碳酸氫鈉(25 mL)且用EtOAc (2 × 100mL)萃取所得混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以提供產物。產率：778 mg, 92%。LCMSm/z 294.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.15 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 製備 S4 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S4 )

向5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑S3 (14.6 g, 49.1 mmol)於冰水浴上冷卻至1℃之THF (288 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (7.2 g, 64.2 mmol)。大約30 min後，添加Cbz-Cl (21.5 mL，3 M, 64.5 mmol)且將混合物在冷卻浴中再攪拌1 h。用水(300 mL)淬滅反應，攪拌5 min，然後分配於EtOAc (400 mL)與水(100 mL)之間。用鹽水(400 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，且然後在真空中濃縮。用MTBE (40 mL)處理殘餘物，形成橙色/棕色漿液。將漿液傾倒至過濾漏斗中並用MTBE洗滌固體直至材料為一致的淡黃色。在真空烘箱中乾燥固體以提供產物。產率：17.04 g, 80%。LCMSm/z 428.25 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.62 - 7.36 (m, 9H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.20 (dd,J = 6.8, 1.7 Hz, 6H)。 S3 及 S4 之 替代性製備 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S3 ) 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S4 )

步驟 1. 4- 溴 -5- 碘 -2- 甲基苯胺 (C6) 之合成

在-6℃下經約45 min向5-碘-2-甲基苯胺C5 (600 g, 2.6 mol)於DMF (3 L)中之溶液中分5份添加N- 溴琥珀醯亞胺(460 g, 2.58 mol) (將溫度維持在-3℃至-7℃之間)。將混合物在-5℃至-8℃下攪拌55 min。藉由添加0.5M Na₂ S₂ O₃ (200 mL)淬滅混合物，然後經4 min添加至冰/水(4.8 kg)中。形成漿液，且觀察到放熱至+10℃。用額外冷水(1 L)稀釋混合物，在約10℃下攪拌1小時，過濾並用水(1.5 L)洗滌。在真空下在45℃下乾燥固體以提供灰白色固體狀產物。產率：779 g, 97%。¹ H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.60 (2H, s), 2.05 (3H, s)。4- 溴 -5- 碘 -2- 甲基苯胺 (C6) 之替代合成

將5-碘-2-甲基-苯胺(800 g, 1 eq)及DMF (3.2 L, 4 vol)裝填至反應器中。將混合物攪拌5分鐘且然後冷卻至-15℃。經30分鐘逐份添加溶解於DMF (800 ml, 1 vol)中之N -溴琥珀醯亞胺(623 g, 1.02當量)。將所得反應混合物在-10℃下攪拌60分鐘。在反應完成時，Na₂ S₂ O₃ 水溶液[0.5 M] (120mL, 0.3 vol)。將水(812.8 mL, 0.536 M, 8 vol)裝填至第二反應器中且冷卻至3℃。將反應溶液添加至含水反應器中，保持溫度低於10℃。將淬滅之反應物在10℃下攪拌1小時。過濾漿液且用水(1.6L, 2 vol)洗滌反應器並添加至濕濾餅中。用正庚烷(1.6L, 2 vol)沖洗濕濾餅。將濕濾餅在45℃且具有氮流(nitrogen bleed)之真空烘箱中乾燥過夜以提供91%產率之米色固體狀產物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.08 (d, J = 0.7 Hz, 3H) ppm。步驟 2. 5- 溴 -6- 碘 - 1H- 吲唑 (C7 ) 之合成

在44℃下經1 h向C6 (791 g, 2.5 mol)於AcOH (4.2 L)中之溶液中添加硝酸異戊基酯(333 g, 2.8 mol)。使反應放熱至55℃，然後保持在55-64℃之間。將混合物在55℃下攪拌30 min，然後冷卻至50℃。經15 min添加冰冷水(4.2 L)，同時繼續冷卻至20℃。將漿液在20℃下攪拌25 min，過濾並用水(2 L)洗滌。在50℃下在真空下乾燥粗橙色固體。然後將固體在室溫下在MeCN (2.25 L)中研磨30分鐘，過濾，且用MeCN (約750 mL)洗滌以提供橙色固體狀產物。產率：679 g, 83%。¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H,s), 8.05 (1H, s)。步驟 3. 5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 (C8 ) 之合成

用4 ×真空/氮循環使C7 (2738 g, 8.5 mol)於DMF (10 L)中之溶液去氧化。將混合物冷卻至6℃且然後添加二乙胺(1.54 kg, 21.1 mol)及3-甲基-1-丁炔(652 g, 9.57 mol)。使用氮壓將混合物轉移至含有碘化酮(I) (32 g, 168 mmol)及PdCl₂ (PPh₃ )₂ (115 g, 164 mmol)之惰性20-L高壓釜。將高壓釜密封，使用氮加壓至5 psi且然後加熱至85℃並保持15 h。最初使壓力增加至23 psi且然後隨著3-甲基-1-丁炔消耗逐步降低至15 psi (在約8 h後壓力停止下降，可能指示完全反應)。將混合物冷卻至20℃且然後在5℃下添加至37%鹽酸(1.5 kg, 14.9 mol)、水(13.7 L)及MTBE (8.7 L)之混合物中[放熱至26°]。分離各層，且用水(8 L)及飽和鹽水(2 L)之混合物、且然後用飽和鹽水(3 L)洗滌有機層。相繼用MTBE (5 L，然後3 L)再萃取水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮至乾燥。在35℃下將殘餘物研磨於二氯甲烷(2 L)中，逐步用己烷(2 L)稀釋且冷卻至20℃。過濾漿液，用1:1二氯甲烷:己烷(1.5 L)洗滌且在40℃下在真空下乾燥以提供淡褐色固體狀產物。產率：1492 g, 67%。¹ H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.6 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 2.85 (m, 1H), 1.32 (d, 9H)。步驟 4 及 5.C4 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S3) 之合成

向50 L玻璃反應器中添加C8 (2973 g, 11.3 mol)、4-氟苯胺(1419 g, 12.8 mol)及THF (29 L)。用氮(5 ×)真空吹掃溶液且冷卻至3℃。經20分鐘每份1 kg逐份添加第三丁醇鈉(3473 g, 36 mol)，所得熱升高至16℃。用氮(5 ×)真空吹掃溶液且冷卻至11℃。經1小時分3份添加t BuXPhos Pd G1 MTBE觸媒(200 g, 0.2 mol)。觀察到經2 h放熱至33℃。將內容物攪拌過夜 - 冷卻至室溫。HPLC分析指示轉化成C4 。用己烷(4 L)稀釋溶液且冷卻至3℃。經1 h添加乙酸(放熱至20℃)。添加水(8 L)且攪拌內容物，然後沉降。去除下層，且藉由真空蒸餾將上層濃縮至大約10 L。用甲醇(25 L)稀釋溶液且加熱過夜至約55℃。藉由真空蒸餾將溶液濃縮至約10 L且冷卻至16℃。藉由過濾收集固體且用冷甲醇(4 L)洗滌並在真空烘箱中乾燥以提供棕色固體狀產物S3 。產率：2.52 kg, 76%產率。步驟 6. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S4 ) 之合成

將S3 (132 g, 450 mmol)於THF (2 L)中之溶液在配備有頂置式攪拌器之5 L圓底燒瓶中冷卻至12℃。添加KOtBu (70 g, 625 mmol, 1.4 eq)。使混合物經10 min升溫至18℃，且再攪拌30 min。產生稠棉花樣針狀物。再添加200 mL THF。經1 h添加Cbz-Cl (107 g, 90 mL 635 mmol)，同時在水浴中冷卻燒瓶。在添加期間及之後將內容物維持在16℃與22℃之間。用MTBE (1 L)稀釋所得漿液並用水(1 L)洗滌。在真空中濃縮有機層以獲得淺黃色漿液。將材料於甲醇(0.5 L)中製成漿液且冷卻過夜至約0℃。藉由過濾收集材料且用MeOH (0.2 L)洗滌、隨後用乙腈(0.1 L)洗滌，然後乾燥以提供淺黃色固體狀產物。產率：145 g, 76%產率。 製備 S5 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S5 )

步驟 1. 6- 溴 -5- 氯 -3- 碘 - 1H- 吲唑 (C9 ) 之合成

向6-溴-5-氯-1H -吲唑C1 (22.2 g, 89.0 mmol)於DMF (220 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(5.2 g, 130.0 mmol)，然後逐份添加碘(34 g, 134.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後逐滴添加1M硫代硫酸鈉水溶液直至深色消失。然後將混合物傾倒至冰上，攪拌1 h，且將固體過濾，用水及甲苯(5×)洗滌以提供產物。產率：34 g,¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。步驟 2. 6- 溴 -5- 氯 -3- 甲基 - 1H- 吲唑 (C10 ) 之合成

將二甲基鋅之溶液(28 mL, 2M, 56.0 mmol)逐滴添加至6-溴-5-氯-3-碘-1H -吲唑C9 (20.5 g, 57.4 mmol)及Pd(dppf)₂ Cl₂ (2.3 g, 2.8 mmol)於冷卻至0℃ (冰浴)之1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液中。將混合物在90℃下加熱3 h，然後藉由添加幾滴MeOH淬滅反應。添加1M HCl及二氯甲烷，然後在相分離器上分離有機相，隨後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物。產率：10.5g, 75%。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 2.52 (s, 3H)。步驟 3. 5- 氯 -3- 甲基 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )- 1H- 吲唑 (C11 ) 之合成

將Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (815 mg, 1.2 mmol)添加至3-甲基丁-1-炔(3.3 g, 48.5 mmol)、6-溴-5-氯-3-甲基-1H -吲唑C10 (5.4 g, 22.0 mmol)及CuI (248 mg, 1.3 mmol)於Et₃ N (55 mL)及1,4-二噁烷(55 mL)中之N₂ 吹掃溶液中。將溶液在90℃下攪拌過夜。將混合物直接吸附至二氧化矽上且藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化以提供產物。產率：4.0 g, 79%。LCMSm/z 232.08 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.87 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 2.46 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.25 (dd,J = 6.8, 1.2 Hz, 6H)。步驟 4. N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3- 甲基 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C12 ) 之合成

將第三丁醇(37 mL)添加至含有5-氯-3-甲基-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑C11 (2.6 g, 11.0 mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(2.2 g, 17.6 mmol)、第三丁醇鈉(4.4 g, 45.8 mmol)及BrettPhos Pd G4觸媒(281 mg, 0.3 mmol)之小瓶中。用氮將混合物脫氣且在120℃下加熱過夜。添加水及二氯甲烷。在相分離器上分離有機相並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物。產率2.7 g, 77%。LCMSm/z 322.3 [M+H]⁺ 確認產物C12 形成為與環化產物C13 之混合物。混合物未經進一步純化即進行至下一反應。步驟 5. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C13 ) 之合成

將來自步驟4之C12 及C13 之混合物(2.7g)溶解於DMSO (13 mL)中且在微波條件下在150℃下加熱30 min。藉由LCMS完成。添加水及EtOAc。用EtOAc萃取水層，且合併有機層，用硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物C13 。產率：2.2 g, 83%。LCMSm/z 322.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 10.7, 7.3 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.90 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 10.7 Hz, 6H)。步驟 6. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S5 ) 之合成

將KOtBu (565 mg, 5.4 mmol)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑C13 (1.2 g, 4.0 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。添加Cbz-Cl (640 µL, 4.5 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1h，然後傾倒至冰上。用二氯甲烷萃取混合物且經硫酸鎂乾燥合併之有機層並在真空中濃縮以提供淺金黃色固體。用庚烷研磨固體且將混合物過濾並在真空中乾燥以提供淺金黃色固體狀產物。產率：1.52 g, 87%。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.94 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.24 (dd,J = 6.9, 2.8 Hz, 6H) ppm。 製備 S6 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S6 )

步驟 1. 5- 氯 -6-(2- 四氫吡喃 -4- 基乙炔基 )- 1H- 吲唑 (C14 ) 之合成

將Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (176 mg, 0.25 mmol)添加至4-乙炔基四氫吡喃(1.1 g, 9.5 mmol)、6-溴-5-氯-1H -吲唑C1 (1.1 g, 4.7 mmol)及CuI (53 mg, 0.3 mmol)於Et₃ N (10 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)中之氮吹掃溶液中。將溶液在110℃下攪拌30 min。添加甲醇及Celite®，且在真空中濃縮混合物以使粗混合物吸附至Celite®上。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物。產率：814 mg, 64%。LCMSm/z 261.2 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.07 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.71 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.84 (ddd,J = 11.5, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.50 (ddd,J = 11.4, 8.3, 3.0 Hz, 2H), 3.00 (tt,J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dtd,J = 12.4, 8.4, 3.6 Hz, 2H)。步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-6-(2- 四氫吡喃 -4- 基乙炔基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C15 ) 之合成

將第三丁醇(12 mL)添加至含有5-氯-6-(2-四氫吡喃-4-基乙炔基)-1H -吲唑C14 (814 mg, 3.015 mmol)、4-氟苯胺(550 mg, 5.0 mmol)、第三丁醇鈉(1.2 g, 12.5 mmol)及BrettPhos Pd G4 (75 mg, 0.08)之氮吹掃瓶中。用氮將溶液脫氣且在120℃下攪拌過夜。用二氯甲烷(75 mL)稀釋反應混合物且用50%飽和碳酸氫鈉水溶液(40 mL)洗滌。使有機相通過相分離器，添加Celite®，並藉由在真空中濃縮去除溶劑。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化Celite®吸附之混合物，產生產物C15 。產率：696 mg, 66%。LCMSm/z 計算值336.2 [M+1]⁺ 確認產物C15 以及存在環化化合物S6 作為次要組分(2:1)。使混合物進行至步驟3以完成轉化為環化產物S6 。步驟 3. 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S6 ) 之合成

將N- (4-氟苯基)-6-(2-四氫吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺C15 (696 mg, 2.0 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在150℃下加熱90 min。添加50%飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)且用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以產生產物。產率：638 mg, 89%。LCMSm/z 336.2 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 5H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.51 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 4H)。 製備 S7 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S7 )

在0℃下在N₂ 下將KOtBu (1.3 g, 11.9 mmol)添加至5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑S6 (2.0 g, 6.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中。2 h後，添加Cbz-Cl (3.6 mL，3M , 10.8 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1 h。添加碳酸氫鈉水溶液且用EtOAc (3×)萃取混合物。經MgSO₄ 乾燥有機相並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)、然後藉由合併清潔部分並在真空中濃縮來實施純化。然後將殘餘物懸浮於最少量MTBE中且藉由過濾收集固體產物以產生灰白色固體狀產物。產率：2.2 g, 79%。LCMSm/z 470.2 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 7.22 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.01 (dd,J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.37 (td,J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 2.84 (tt,J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 4H)。 製備 S8 及製備 S9 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S8 ) 及 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S9 )

步驟 1. N-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(2- 四氫吡喃 -4- 基乙炔基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺； 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C16 ) 之合成

將第三丁醇(58 mL)添加至含有5-氯-6-(2-四氫吡喃-4-基乙炔基)-1H -吲唑C14 (4 g, 14.8 mmol)、4-氟-3-甲基-苯胺(2.8 g, 22.3 mmol)、第三丁醇鈉(4.3 g, 44.4 mmol)及BrettPhos Pd G4 (682 mg, 0.7 mmol)之小瓶中。用氮將溶液脫氣且在120℃下加熱過夜。再添加一當量之NaOtBu、0.05當量之BrettPhos Pd G4及0.3當量之4-氟-3-甲基-苯胺且將混合物在110℃下再加熱3天。再添加1 g NaOtBu、500 mg BrettPhos Pd G4及600 mg 4-氟-3-甲基-苯胺且將混合物在110℃下加熱過夜，此消耗C14 。在真空中濃縮反應混合物且用二氯甲烷(300 mL)稀釋殘餘物。用50%飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)洗滌混合物。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物C16 。產率：2.3 g, 42%。LCMSm/z 350.25 [M+1]⁺ 確認產物C16 以及環化產物S8 (1:1)。使混合物進行至步驟2以完成轉化為S8 。步驟 2. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S8 ) 之合成

將N- (4-氟-3-甲基-苯基)-6-(2-四氫吡喃-4-基乙炔基)-1H-吲唑-5-胺及5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑C16 (2.3 g, 6.2 mmol)溶解於DMSO (9.4 mL)中之溶液在150℃下加熱90 min。添加50%飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)且用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以產生產物。產率：2.1 g, 98%。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.97 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.25 (td,J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 4H)。步驟 3. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S9 ) 之合成

在0℃下將KOtBu (2.3 g, 20.7 mmol)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑S8 (2.3 g, 6.5 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中。15 min後，去除冰浴且使混合物升溫至室溫。45 min後，用冰浴將反應混合物冷卻至0℃，且添加Cbz-Cl (5.4 mL，3 M, 16.20 mmol)。將混合物攪拌過夜，然後傾倒至碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中。用EtOAc (3 ×)及二氯甲烷(1 ×)萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化提供白色固體狀產物。產率：2.6 g, 84%。LCMSm/z 484.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 4H), 6.47 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.92 (ddd,J = 11.8, 4.4, 1.9 Hz, 2H), 3.29 (td,J = 11.7, 2.6 Hz, 2H), 2.75 (tt,J = 11.3, 4.1 Hz, 1H), 2.31 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.87 - 1.61 (m, 4H)。 製備 S10 5-(3,4- 二氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S10 )

步驟 1. N-(3,4- 二氟苯基 )-6-(( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙炔基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C17 ) 之合成

C17 係自C14 且使用3,4-二氟苯胺使用製備S3 中針對C4 所述之方法來製備。矽膠(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)上之純化產生產物C17 。 產率：3.5g, 65%。LCMSm/z 354.2 [M+H]⁺ 確認產物以與閉環產物C18 之混合物(4:6)形式存在。使混合物前進至步驟2以完成轉化為環化產物。步驟 2. 5-(3,4- 二氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C18 ) 之合成

C18 係自C17 (來自步驟1之含C18 之產物混合物)使用針對自C4 合成S3 所述之方法製備。藉由矽膠層析純化產物以提供淡黃色固體狀產物C18 。產率：2.5 g, 85%。LCMSm/z 354.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.32 (s, 1H), 8.08 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dt,J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.18 (dddd,J = 8.3, 4.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.02 (ddd,J = 11.6, 4.3, 1.7 Hz, 2H), 3.40 (td,J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.83 (tt,J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 1.87 (dtd,J = 13.4, 11.7, 4.3 Hz, 2H), 1.77 (dq,J = 13.2、2.1 Hz, 2H)。步驟 3. 5-(3,4- 二氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S10 ) 之合成

S10 係自C18 根據針對自C13 製備S5 所述之方法來製備。藉由矽膠上之管柱層析(梯度：二氯甲烷中之0-5% EtOAc)純化提供淡黃色固體狀產物S10 。產率：2.9 g, 87%。LCMSm/z 488.22 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.59 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.40 (td,J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 2.85 (tt,J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H)。 製備 S11 5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S11 )

步驟 1. 5- 溴 -6- 碘 -1- 四氫吡喃 -2- 基 - 吲唑 (C19 ) 之合成

將3,4-二氫-2H-吡喃(6.6 mL, 72.3 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(460 mg, 2.5 mmol)添加至5-溴-6-碘-1H -吲唑C7 (7.8 g, 24.2 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1 h後，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物且在真空中濃縮有機層。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化產生黃色固體狀產物。產率：7.4 g, 75%。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.23 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 9.2、2.7 Hz, 1H), 4.03 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.77 (ddd,J = 11.5, 9.6, 3.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 3H)。步驟 2. 5- 溴 -1- 四氫吡喃 -2- 基 -6-(2- 四氫吡喃 -4- 基乙炔基 ) 吲唑 (C20 ) 之合成

向配備有機械攪拌器之5L 3頸燒瓶裝填5-溴-6-碘-1-四氫吡喃-2-基-吲唑C19 (80.5 g, 197.8 mmol)、Et₃ N (640 mL)及1,4-二噁烷(640 mL)。將三甲基(2-四氫吡喃-4-基乙炔基)矽烷(46 g, 239.7 mmol)、水(7.1 mL, 394.1 mmol)、碘化酮(I) (3.7 g, 19.43 mmol)及PdCl₂ (PPh3)₂ (6.4 g, 9.118 mmol)添加至所得溶液中。經5 min之時段經由添加漏斗添加四丁基氟化铵(240 mL，1M , 240.0 mmol) (1 M於THF中)且將反應物攪拌18h。將混合物過濾，且用EtOAc (100 mL)洗滌所收集之固體，且然後丟棄。濃縮合併之濾液且將殘餘物分配於EtOAc與水(各700 mL)之間。分離有機層，用飽和氯化銨水溶液、然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 700 mL)、水(500mL)、且最後用鹽水(500 mL)洗滌。用二氯甲烷(300 mL)萃取合併之水及鹽水洗滌層，且然後合併所有有機層，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘餘深棕色固體於MTBE (300 mL)中回流5 min，冷卻至0℃，然後過濾掉，用MTBE (100 mL)洗滌以獲得淡橙色晶體狀產物。產率：59.5 g, 77%。LCMSm/z 389.11 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.96 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.69 (dd,J = 9.2、2.7 Hz, 1H), 4.04 (ddd,J = 11.6, 6.4, 3.5 Hz, 3H), 3.77 (ddd,J = 11.5, 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.64 (ddd,J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (tt,J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.53 (dtd,J = 11.3, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 2.28 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.62 (m, 4H)。步驟 3 及步驟 4. 5-(3- 氯 -4- 氟 - 苯基 )-1- 四氫吡喃 -2- 基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C22 ) 經由 C21 之合成

向5-溴-1-四氫吡喃-2-基-6-(2-四氫吡喃-4-基乙炔基)吲唑C22 (3.0 g, 7.8 mmol)於二甲苯(75 mL)中之溶液中添加3-氯-4-氟-苯胺(1.0 g, 7.0 mmol)、NaOtBu (2.4 g, 24.2 mmol)及t BuXPhos Pd G3 (510 mg, 0.6 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3 h。藉由添加二氧化矽淬滅反應且藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之10-50% EtOAc)純化以提供C21 (3.0 g, 94%)，如藉由LCMSm/z 454.52 [M+1]⁺ 所確認。將此粗產物C21 於DMSO (30mL)中在100℃下加熱40 min。用50%鹽水稀釋混合物且用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機層並在真空中濃縮以提供產物C22 。產率：2.90 g, 91%。LCMSm/z 454.51 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.00 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 6.51 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 5.78 (dd,J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (t,J = 12.9 Hz, 4H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.39 (dd,J = 12.9, 10.7 Hz, 2H), 2.80 (td,J = 11.1, 10.6, 5.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 9H)。步驟 5. 5-(3- 氯 -4- 氟 - 苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C23 ) 之合成

向5-(3-氯-4-氟-苯基)-1-四氫吡喃-2-基-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑C22 (2.9 g, 6.4 mmol)於甲醇(40 mL)、EtOAc (40 mL)及水(20 mL)之混合物中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸水合物(6.0 g, 31.5 mmol)。將混合物在70℃下加熱1 h且然後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於EtOAc中且將所得沈澱過濾並乾燥以獲得褐色固體。將粗產物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，且然後在真空中濃縮以提供產物，其未經進一步純化即使用。產率：1.95 g, 75%。LCMSm/z 370.39 [M+1]⁺ 。步驟 6. 5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S11 ) 之合成

在0℃下將KOtBu (1.1 g, 9.8 mmol)添加至5-(3-氯-4-氟-苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C23 (2.0 g, 4.8 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。10 min後，添加Cbz-Cl (4.8 mL，3 M, 14.4 mmol)且使反應物升溫至室溫並攪拌3h。添加飽和氯化銨水溶液及二氯甲烷。在相分離器上分離有機相且藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之EtOAc)實施純化以提供產物。產率：2.10 g, 78%。LCMSm/z 504.3 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.56 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.00 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.80 (tt,J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 4H)。 製備 S12 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3- 甲基 -6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S12 )

步驟 1. 5- 氯 -3- 甲基 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )- 1H- 吲唑 (C24 ) 之合成

將Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (525 mg, 0.75 mmol)添加至3-甲基丁-1-炔(3.2 mL, 31.3 mmol)、6-溴-5-氯-3-甲基-1H -吲唑(3.5 g, 14.2 mmol)及CuI (160 mg, 0.8 mmol)於Et₃ N (35 mL)及1,4-二噁烷(35 mL)中之氮吹掃溶液中。將溶液在90℃下攪拌18 h。然後將混合物直接吸附至矽膠上且藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化以產生產物。產率：2.7 g, 82%。LCMSm/z 233.15 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.87 (m,J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd,J = 6.9, 1.5 Hz, 7H)。步驟 2. N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3- 甲基 -6-(( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C25 ) 之合成

在氮下將5-氯-3-甲基-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑(2.6 g, 11.0 mmol),4-氟-3-甲基-苯胺(2.2 g, 17.58 mmol)及第三丁醇鈉(4.4 g, 45.8 mmol)置於反應小瓶中。添加第三丁醇(37 mL)及BrettPhos Pd G4 (281 mg, 0.31 mmol)並用氮將混合物脫氣。然後將混合物在120℃下加熱過夜。添加水及二氯甲烷，且在相分離器上分離各相。在真空中濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化以產生呈混合物形式之產物C25 以及環化產物C26 。產率：2.7 g, 77%。LCMSm/z 322.3 [M+1]⁺ 。使C25 及C26 之混合物未經進一步即前進至步驟3以完成轉化為C26 。步驟 3. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3- 甲基 -6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C26 ) 之合成

將來自步驟2之C25 及C26 之混合物(290 mg, 0.8 mmol)溶解於DMSO (1.2 mL)中且在150℃下加熱90 min。將50%飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)添加至反應混合物中。然後用EtOAc (2 ×)萃取混合物且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物C26 。產率：247 mg, 77%。LCMSm/z 364.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 3.25 (dt,J = 13.2, 6.5 Hz, 2H), 2.82 (tt,J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 4H)。步驟 4. 5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-3- 甲基 -6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S12 ) 之合成

在0℃下將KOtBu (775 mg, 6.9 mmol)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-6-四氫吡喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑C26 (1.9 g, 5.3 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中。5 min後，添加Cbz-Cl (2 mL，3 M, 6.0 mmol)且將混合物在0℃下攪拌1 h。添加飽和氯化銨水溶液及二氯甲烷，且在相分離器上分離有機相。藉由矽膠層析(溶析劑：二氯甲烷中之EtOAc)純化提供產物。產率：1.20 g, 45%。LCMSm/z 498.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，丙酮-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 7H), 7.27 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.11 (m, 3H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.78 (s, 4H)。B. 化合物 1-215 之合成

所有特定及通用化合物以及所揭示用於製備彼等化合物之中間體皆視為本文所揭示本發明之一部分。 化合物 1 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (1 )

將二氯乙烷(12.6 mL)添加至1-碘吡咯啶-2,5-二酮(285 mg, 1.3 mmol)及5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑S1 (420 mg, 1.3 mmol)之混合物中。將反應物在下攪拌30 min，然後藉由將Celite®添加至混合物中將其吸附至Celite®上，然後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化產生產物。產率：194.6 mg, 34%。LCMSm/z 434.09 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.02 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.09 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.33 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 (dd,J = 7.1, 1.3 Hz, 6H)。 化合物 2 及化合物 3 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲酸乙酯 (2 ) 及 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲酸 (3 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲酸乙酯 (2 ) 之合成

將5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑1 (87 mg, 0.2 mmol)及二氯[(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘]鈀(II) (大約15.9 mg, 0.02 mmol)於高壓反應器容器中稱重。藉由施加真空、然後用氮吹掃(× 3)將容器置於惰性氣氛下。添加脫氣乙醇及NEt₃ (大約40 mg, 55 µL, 0.4 mmol)。然後將混合物置於100 psi一氧化碳氣氛下且在100℃下加熱過夜。在真空中濃縮混合物，用二氯甲烷稀釋，且用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。藉由通過相分離器來分離有機相且然後在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)產生產物。產率：45.5 mg, 58%。LCMSm/z 380.26 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.13 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.06 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 4.39 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.35 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.44 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。步驟 2. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲酸 (3 ) 之合成

將LiOH之水溶液(4.26 mL，2M , 8.5 mmol)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-甲酸乙酯2 (324 mg, 0.9 mmol)於THF (6 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液中。將反應物在70-80℃下攪拌約40小時。在真空中濃縮反應混合物，然後用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將6M HCl逐滴添加至水層中直至形成沈澱。然後用二氯甲烷萃取水層。藉由反相管柱上之層析(C18管柱。梯度：含0.1% TFA之水中之10-100%乙腈)純化該等合併之二氯甲烷層。將10%飽和碳酸氫鈉添加至合併之產物部分中，且用二氯甲烷萃取混合物。然後將二氯甲烷層乾燥並濃縮以獲得產物。產率：131.7 mg, 43%。LCMSm/z 352.14 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12. 71 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.17 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J = 8.3, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.55 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.31 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 化合物 4 ： [5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]- 嗎啉基 - 甲酮 (4 )

向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-甲酸3 (40 mg, 0.1 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加N- 乙基-N- 異丙基-丙-2-胺(30 µL, 0.2 mmol)，然後添加HATU試劑(47 mg, 0.1 mmol)及嗎啉(20 µL, 0.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，且然後濃縮至乾燥。藉由反相層析(C18管柱；梯度：含0.1% TFA之水中之10-100%乙腈)純化混合物。產率：31.7 mg, 63%。LCMSm/z 421.22 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.00 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 3.63 (d,J = 24.7 Hz, 8H), 2.91 (m,J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.27 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 421.2 [M+1]⁺ 。 化合物 5 ： [5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲酮 (5 )

化合物5 係自化合物3 及N- 甲基六氫吡嗪使用針對化合物4 所述之方法製備以提供產物。產率：16.0 mg, 26%。LCMSm/z 434.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.50-3.1 (m, 8h)(由水遮蓋), 2.90 (m,J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。 化合物 6 ： N- 乙基 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲醯胺 (6 )

化合物6 係自化合物3 及乙胺鹽酸鹽使用針對化合物4 所述之方法製備以提供產物。產率：14 mg, 51%。LCMSm/z 379.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.09 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.29 (d,J = 7.1 Hz, 6H), 1.21 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 化合物 7 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -N-( 氧雜環丁 -3- 基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲醯胺 (7 )

化合物7 係使用針對化合物4 所述之方法自化合物3 及氧雜環丁-3-胺製備以提供產物。產率：15.4 mg, 53%。LCMSm/z 407.3 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.86 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 5.09 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 (dd,J = 7.5, 6.1 Hz, 2H), 4.66 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (m,J = 7.0 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.28 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 化合物 8 ： 1-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮 (8 )

將於1,4-二噁烷(1.6 mL)中之CuI (24 mg, 0.13 mmol)及N ,N' -二甲基乙烷-1,2-二胺(72 µL, 0.7 mmol)在微波條件下在100℃下加熱5 min。添加5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑1 (55 mg, 0.13 mmol)、吡咯啶-2-酮(48 µL, 0.6 mmol)及K₃ PO₄ (67 mg, 0.3 mmol)，且將混合物在100℃下加熱3天。用二氯甲烷稀釋混合物並用水洗滌。使有機層通過相分離器並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化產物混合物，且然後經受反相層析(管柱：Biotage C18 snap柱；梯度：含三氟乙酸改質劑之水中之20-100%乙腈)。在真空中濃縮溶析之產物部分，用二氯甲烷稀釋，且用50%飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層通過相分離器，然後在真空中濃縮以產生產物。產率：10.1 mg, 20%。LCMSm/z 391.2 [M+H]+¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.00 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.33 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 2.90 (m,J = 7.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 6H)。 化合物 9 ： 4-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 嗎啉 -3- 酮 (9 )

化合物9 係使用針對實例8 所述之方法製備。使化合物1 與嗎啉-3-酮反應、然後藉由反相層析(管柱：Biotage C18 snap柱；梯度：含三氟乙酸改質劑之水中之20-100%乙腈)、隨後藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化提供產物。產率：4.1 mg, 4%。LCMSm/z 407.22 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.14 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 3.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 7.02 (dd,J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.96 (dt,J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.03 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.39 (dd,J = 9.3, 2.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 6H)。 化合物 10 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (10 )

在氮氣氛下將無水1,2-二氯乙烷(2 mL)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑S1 (143 mg, 0.4 mmol)及N- 氰基-4-甲基-N- 苯基-苯磺醯胺(250 mg, 0.9 mmol)之混合物中。添加三氟化硼合二乙醚(215 µL, 46.5%w/v, 0.7 mmol)且將混合物在120℃下加熱24 h。用二氯甲烷(10 mL)稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層通過相分離器並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生產物。產率：77.2 mg, 53%。LCMSm/z 333.1 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.07 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 3.04 (七重峰，J = 7.1 Hz, 1H), 2.42 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.50 (dd,J = 7.0, 4.6 Hz, 6H)。 化合物 11 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7- 甲基磺醯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (11 )

在氮下將NMP (2 mL)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑1 (40 mg, 0.09 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(43 mg, 0.4 mmol)及CuI (82 mg, 0.4 mmol)之混合物中。將所得漿液在125℃下加熱3 h。冷卻至室溫後，將混合物過濾。用DMSO (1 mL)洗滌濾餅。使溶液通過反相管柱(C18 Aq 50g管柱；梯度：含TFA改質劑之水中之乙腈)且在真空中濃縮產物。然後用二氯甲烷稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且通過相分離器。在真空中濃縮分離之有機相，藉由矽膠上之層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化。產率：15 mg, 43%。LCMSm/z 386.1 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 9.84 (s, 1H), 7.99 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 6.92 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.23 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。 化合物 12 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7- 乙烯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (12 )

向微波小瓶中裝填5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑(134 mg, 0.3 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(135.0 µL, 0.5 mmol)、四乙基氯化銨(75 mg, 0.5 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (16 mg, 0.01 mmol)。將小瓶密封，抽真空，且用氮回填。添加DMF (3 mL)，且將混合物在80℃下加熱1 h。用30% KF溶液(2 mL)淬滅反應且攪拌2 h。經由Celite®墊過濾粗混合物，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化產生淡黃色固體狀產物。產率：50.0 mg, 37%。LCMSm/z 334.7 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.90 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 5.61 (dd,J = 17.8, 1.7 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 11.5, 1.6 Hz, 1H), 2.96 (七重峰，J = 7.2 Hz, 1H), 2.24 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.22 (dd,J = 7.2、2.5 Hz, 6H)。 化合物 13 及化合物 14 ： 2-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 環丙烷甲酸 , [ 反式 -ENANT-1] (13 ) 及 2-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 環丙烷甲酸 , 反式 -[ENANT-2] (14 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸第三丁基酯 (C27 ) 之合成

向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑1 (1.2 g, 2.9 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加第三丁氧基羰基碳酸第三丁基酯(940 mg, 4.3 mmol)、DIPEA (1.2 mL, 6.9 mmol)及N ,N’- 二甲基吡啶-4-胺(80 mg, 0.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，然後藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化以提供產物。獲得呈主要及次要區域異構物之混合物形式之產物混合物，且假設各自在吡唑環之不同氮原子上具有Boc基團。使主要及次要異構物之混合物以混合物形式前進至下一步驟。產率：240 mg, 97%。LCMSm/z [M+H]⁺ 533.6。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d)次要δ 8.39 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d,J = 1.3 Hz, 1H), , 2.14 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), , 1.50 (s, 9H), 1.15 (ddd,J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H)。主要：δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 2.93 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 (dd,J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.15 (ddd,J = 10.3, 7.2, 3.4 Hz, 6H)。步驟 2. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7- 乙烯基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸第三丁基酯 (C28 ) 之合成

用氮吹掃含有5-(4-氟-3-甲基-苯基)-7-碘-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸第三丁基酯C27 (1.4 g, 2.6 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(1.2 mL, 4.1 mmol)、四乙基氯化銨(880 mg, 5.3 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (145 mg, 0.13 mmol)之燒瓶。添加DMF (50 mL)且將混合物在80℃下加熱5 h。添加30% KF溶液之溶液(30 mL)且將反應物再攪拌2h。經由Celite®過濾粗混合物，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化產物以提供淡黃色固體狀產物。產率：1.0 g, 90%。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.12 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 5.94 - 5.75 (m, 1H), 5.42 (dd,J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 3.13 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.79 (s, 9H), 1.37 (dd,J = 7.2、2.6 Hz, 6H)。步驟 3. 7-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 )-5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸第三丁基酯 , [ 反式 ](C29 ) 及 7-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 )-5-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸第三丁基酯 , [ 順式 ](C30) 之非鏡像異構混合物之合成

在55℃下經60 min將2-重氮乙酸乙酯(1.3 mL, 12.4 mmol)添加至[2,6-雙[(4R)-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基]-1-吡啶基]-二氯-乙烯基-釕(48 mg, 0.10 mmol)、5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-7-乙烯基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸第三丁基酯C28 (400 mg, 0.9 mmol)於THF (13 mL)中之溶液中。將混合物在55℃下攪拌16 h。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化提供產物C29 及C30 。

C29 為反式異構物且假設由兩種可能的反式立體異構物：7-[(1S,2S)-2-乙氧基羰基環丙基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸第三丁基酯及7-[(1R,2R)-2-乙氧基羰基環丙基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸第三丁基酯之混合物構成。鏡像異構比率(ER)可不在此階段測定，但基於13 及14 之合成中之步驟4期間之鏡像異構物之手性層析分析來估計。基於環丙烷化步驟中所用之手性配位體之性質，假設C29中之主要反式鏡像異構物之絕對立體化學為(S,S)構形。參見Organic Process Research & Development 2008, 12, 168-177。C30 為順式異構物。

C29 7-(2-(乙氧基羰基)環丙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-異丙基吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-甲酸第三丁基酯[反式]。產率：100 mg, 21%。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.14 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 9H), 1.58 (dtt,J = 10.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 1.38 (td,J = 7.1, 1.6 Hz, 3H), 1.31 (ddt,J = 7.2, 5.1, 2.6 Hz, 6H)。

C30 7-(2-(乙氧基羰基)環丙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-異丙基吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-甲酸第三丁基酯[順式] (120 mg, 25%)¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.06 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.97 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.63 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 1H), 2.53 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 2.28 (q,J = 7.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.20 (dd,J = 7.2、1.4 Hz, 3H), 0.95 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 4. 2-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 環丙烷甲酸 , [ 反式 -ENANT-1] (13 ) 及 2-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 環丙烷甲酸 , 反式 -[ENANT-2] (14 )

將KOH (400 µL，1.5M , 0.6 mmol)添加至C29 (60 mg, 0.1 mmol)及於甲醇(5 mL)中之溶液中。將混合物在微波條件下在120℃下加熱30 min。用0.6 mL 1M HCl中和反應並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化鏡像異構物13 (假設(1S,2S)-2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]環丙烷甲酸)及14 (假設(1R,2R)-2-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]環丙烷甲酸)之混合物以提供棕色固體狀鏡像異構物之混合物。產率：12.2 mg, 25%。LCMSm/z 392.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.01 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.37 - 3.09 (m, 1H), 2.71 (ddd,J = 9.0, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 2.36 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 2.17 (dt,J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.86 (dt,J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 1.53 (dq,J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd,J = 16.7, 7.2, 4.9 Hz, 6H)。

藉由手性超臨界流體層析分析混合物揭露組成鏡像異構物係以62:38面積比存在。分析方法：[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 4.6 × 100 mm；流動相：二氧化碳中之20%甲醇(含有5 mM氨)；流量1mL/min]。

藉由手性超臨界流體層析將鏡像異構物之混合物分離成其組成鏡像異構物化合物13 及化合物14 。[管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 20 × 250 mm；溶析劑：二氧化碳中之20%甲醇(含有5 mM氨)；流量75 mL/min]。第一溶析峰為化合物14 。產率：9.1 mg。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.92 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 2.36 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dt,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (ddd,J = 12.5, 7.2、2.7 Hz, 6H)。LCMSm/z 392.6 [M+H]⁺ 。

第二溶析峰為化合物13 。產率：19.6 mg。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.92 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 2.36 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.67 (dt,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.49 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 1.33 (ddd,J = 12.5, 7.2、2.7 Hz, 6H)。LCMSm/z 391.7 [M+H]⁺ 。 化合物 15 ： (1R,2S)-2-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 環丙烷甲酸乙酯 (15 )

向7-[(1S,2R)-2-乙氧基羰基環丙基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸第三丁基酯C30 (60 mg, 0.1 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(350 µL，1 M, 0.4 mmol)且將混合物在微波條件下在120℃下加熱40 min。[注意：乙酯在該等條件下不經受水解]。在真空中蒸發溶劑且實施矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物。產率：38 mg, 74%。LCMSm/z 420.3 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.98 (q,J = 1.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.32 (pd,J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (td,J = 8.7, 7.7 Hz, 1H), 2.35 (dd,J = 2.0, 1.1 Hz, 3H), 2.23 (td,J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 1.87 (dt,J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 1.60 (ddd,J = 8.9, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 1.31 (dd,J = 7.2, 3.5 Hz, 3H), 1.20 (dd,J = 7.2、1.5 Hz, 3H), 0.83 (ddd,J = 7.2, 6.5, 4.6 Hz, 3H)。 化合物 16 ： 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (16 )

步驟 1. 7-[(E)-3- 乙氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯基 ]-5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C31 ) 之合成

向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯S2 (2.8 g, 6.1 mmol)及甲磺酸(600 µL, 9.2 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物中添加3,3-二乙氧基丙酸乙酯(6 mL, 30.6 mmol)，然後添加三乙基矽烷(2.9 mL, 18.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，在50℃下加熱過夜，且然後再加熱3天。添加Celite®，在真空中濃縮，然後藉由矽膠層析(庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物。產率：1.5 g, 44%。LCMSm/z 540.3 [M+1]⁺ 。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 5H), 7.33 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.25 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 6H), 1.31 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 2. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸乙酯 (C32 ) 之合成

用氮吹掃7-[(E)-3-乙氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C31 (2.1 g, 3.8 mmol)於EtOAc (180 mL)中之溶液。添加碳載10%鈀(潤濕，Degussa) (805 mg, 0.4 mmol)且將氫氣球施加至反應。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後經由Celite®過濾混合物，用EtOAc洗滌，且在真空中濃縮濾液。矽膠層析(庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物(1.31g)。然而，¹ H NMR分析顯示存在一些未還原之烯。在所述氫化條件下使用EtOAc (90 mL)及甲醇(90 mL)之混合物作為溶劑再處理此混合物。矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-40% EtOAc)提供產物。產率：1.02 g, 66%。LCMSm/z 408.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 - 12.54 (m, 1H), 7.95 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 4.11 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (dd,J = 9.5, 6.5 Hz, 2H), 3.01 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dd,J = 9.4, 6.5 Hz, 2H), 2.32 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 6H), 1.20 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。步驟 3. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (16 ) 之合成

將LiOH (582 mg, 12.2 mmol)於水(4.2 mL)中之溶液添加至3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸乙酯C32 (1.0 g, 2.4 mmol)於THF (13 mL)及甲醇(25 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌120 min且然後濃縮至乾燥。用二氯甲烷(100 mL)稀釋混合物且用50 mL水中之HCl (2.4 mL，6 M, 14.4 mmol)洗滌。將固體氯化鈉添加至水層中且用二氯甲烷(3 ×)萃取。在真空中濃縮合併之有機層。使用反相層析[管柱：275g C18柱；梯度：含甲酸銨改質劑之水中之10-100%乙腈]實施純化。匯集期望部分並在減壓下濃縮至乾燥以提供產物。產率：764 mg, 79%。LCMSm/z 380.1 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.95 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 6H)。 化合物 17 ： 1-[[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (17 )

步驟 1. 溶液 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7-[(1- 甲氧基羰基環丙基 ) 甲基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C33 ) 之合成

向5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯S2 (3.7 g, 8.1 mmol)於二氯甲烷(46 mL)中之溶液中添加1-甲酰基環丙烷甲酸甲酯(3.1 g, 24.4 mmol)，然後添加三氟乙酸(3.8 mL, 49.3 mmol)。然後添加三乙基矽烷(3.9 mL, 24.4 mmol)並將反應物在50℃下在密封容器中攪拌過夜。再添加1當量之1-甲酰基環丙烷甲酸甲酯且將混合物在50℃下攪拌6 h。用二氯甲烷稀釋反應物且用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。使有機層通過相分離器並在真空中濃縮至乾燥。矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-30% EtOAc)提供產物(如藉由LCMS確認)，前進至下一步驟。產率：4.1g, 90%。LCMSm/z 554.25 [M+1]⁺ 。步驟 2. -[[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (17 ) 之合成

將LiOH水溶液(28.5 mL，2 M, 57 mmol)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-7-[(1-甲氧基羰基環丙基)甲基]吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C33 (4.1 g, 90%)之溶液中，用THF (50 mL)及甲醇(100 mL)稀釋。將反應物在50℃下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。添加1M HCl溶液以將pH調節至pH 4-5之間。然後用EtOAc (2 × 200 mL)洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中用Celite®將混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化提供泡沫狀產物。將產物溶解於EtOAc中並在真空中濃縮至乾燥，其亦產生呈泡沫形式之產物。添加少量甲醇，且將產物溶液逐滴添加至水中。過濾所得沈澱，用水洗滌，且在真空下乾燥(在50℃下2 h)。然後再將產物稀釋於EtOAc中並在真空中濃縮(× 3)。在真空下乾燥過夜提供白色粉末狀產物。產率：1.8 g, 53%。LCMSm/z 406.2 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 6.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.12 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.18 (dd,J = 7.2、1.9 Hz, 6H), 1.04 (q,J = 3.6 Hz, 2H), 0.66 (q,J = 3.8 Hz, 2H)。 化合物 18-28 ：

化合物18-28 (參見表2)係自中間體S2 使用合適之醛或酮試劑且使用如針對化合物16 或化合物33 所述之方法(下文)製備。對此方法之修改註於表2及隨附腳註中。在一些實例中，在步驟1中使用甲磺酸替代三氟乙酸。在一些實例中，在步驟2中使用替代性鹼，例如KOH或NaOH。 表 2. 化合物 18-28 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛或酮試劑	產物	方法	1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+ ； 結構註解
18			化合物 331	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.98 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.22 (m,J = 9.4 Hz, 1H), 3.17 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 3.11 - 2.83 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (d,J = 7.1 Hz, 6H); 406.2；順式及反式混合物。
19			化合物 33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.15 (d,J = 6.4 Hz, 3H); 394.2；外消旋混合物
20			化合物 19 之 手性 SFC 2	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.93 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 6H), 1.12 (d,J = 6.5 Hz, 3H); 394.2；單一鏡像異構物。
21			化合物 19 之手性 SFC 2	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.93 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 5H), 1.11 (d,J = 6.5 Hz, 3H); 394.2；單一鏡像異構物。
22			化合物 33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 3.84 (q,J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.25 (dd,J = 7.3, 3.5 Hz, 5H)。420.3；順式及反式混合物。
23			化合物 22 之手性 SFC 3	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.85 (m,J = 9.3 Hz, 1H), 2.96 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 4H), 2.32 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。420.2；順式異構物。
24			化合物 33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 9H), 1.23 (dd,J = 7.2、1.9 Hz, 6H)；446.3；外消旋物。
25			化合物 24 之手性 SFC 4	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.93 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 3.05 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.95 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 7H), 1.23 (dd,J = 7.2、2.5 Hz, 6H)；446.3；單一鏡像異構物。
26			化合物 24 之手性 SFC 4	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.93 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.85 (m,J = 9.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 7H), 1.23 (dd,J = 7.2、1.9 Hz, 6H)；446.3；單一鏡像異構物。
27			化合物 16 5	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.09 - 2.84 (m, 2H), 2.72 (ddd,J = 15.0, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.48 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (dd,J = 7.2, 5.4 Hz, 6H)；394.2；單一鏡像異構物。
28			化合物 16 5	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 3.75 (m,J = 7.0 Hz, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.48 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (dd,J = 7.2, 5.4 Hz, 6H)；394.1；單一鏡像異構物。

表 2 腳註： 1.    在步驟2中使用NaOH作為鹼。 2.    藉由手性超臨界流體層析(SFC)將化合物19 (外消旋混合物)分離成組成鏡像異構物以獲得化合物20 及21 。條件：管柱：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，10 × 250 mm，流動相30% IPA (含有5 mM氨)、70% CO₂ 。化合物20 為第一溶析峰。化合物21 為第二溶析峰。 3.    製備方法：IC, 20 × 250 mm，流動相：20% EtOH (含有5mM氨) 80% CO₂ ，流量：75mL/min。 4.    藉由手性超臨界層析將化合物24 (外消旋混合物)分離成組成鏡像異構物以獲得化合物25 及26 。條件：管柱：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，10 × 250 mm，流動相30%乙醇(含有5 mM氨)、70% CO₂ 。化合物25 為第一溶析峰(滯留時間：0.95 min)。化合物26 為第二溶析峰(滯留時間：1.1 min)。 5.    化合物27 及28 係藉由使用手性SFC分離外消旋混合物來製備。條件：管柱：製備型IC管柱，10 × 250 mm，流動相40%甲醇(含有5 mM氨)、70% CO₂ 。化合物27 為第一溶析峰。化合物28 為第二溶析峰。 化合物 29 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈

化合物29 係自S3 使用針對化合物10 所述之方法製備。藉由矽膠上之層析(庚烷中之0 - 100%乙酸乙酯)純化提供產物。產率：19.1 mg, 15%。LCMSm/z 319.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 2.96 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。 化合物 30 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7- 甲基磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C34 ) 之合成

C34 係如針對化合物1 所述來製備。在此情形下，藉由矽膠上之層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)實施純化以提供產物。產率：712 mg, 74%。LCMSm/z 420.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 - 12.69 (m, 1H), 8.02 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.34 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.04 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 1.33 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7- 甲基磺醯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (30 ) 之合成

化合物30 係自C34 如針對化合物11 所述製備。在此情形下，藉由Si-胺管柱柱上之層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc，然後二氯甲烷中之0-10%甲醇)實施純化。產率：18.1 mg, 20%。LCMSm/z 372.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.05 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 8.00 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.08 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。 化合物 31 ： (E)-3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙 -2- 烯酸

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-[(E)-3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C35) 之合成

向S4 (452 mg, 1.0 mmol)於甲苯(2 mL)及氯仿(2 mL)中之溶液中添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(178 µL, 1.3 mmol)且然後添加甲磺酸(102 µL, 1.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，且將溫度升高至50℃並攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物，且在相分離器上分離有機相。在真空中濃縮有機相，然後藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-5% EtOAc)純化以提供產物。產率：338 mg, 63%。LCMSm/z 512.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.19 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.36 (m, 9H), 7.32 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。步驟 2. (E)-3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙 -2- 烯酸 (31 ) 之合成

向5-(4-氟苯基)-6-異丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C35 (360 mg, 0.7 mmol)於THF (3.4 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.8 mL，2 M, 3.6 mmol)於水(1.7 mL)中之溶液。添加MeOH (5.9 mL)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應物傾倒至1M HCl中且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮。矽膠層析(二氯甲烷中之0-10%甲醇)提供產物。產率：67.2 mg, 26%。LCMSm/z 364.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.14 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 4H), 7.11 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 1.34 (d,J = 7.2 Hz, 6H。 化合物 32 ： 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-[(E)-3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C35 ) 之合成

向5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(122g, 282 mmol)溶解於二氯甲烷(1 L)中之溶液中添加3,3-二甲氧基丙酸甲酯(42 mL, 296 mmol)及三氟乙酸(140 mL, 1.8 mol)。將反應物在50℃下攪拌過夜。然後再添加0.1當量之3,3-二甲氧基丙酸甲酯且將混合物在50℃下再攪拌6h。將反應混合物濃縮成油狀物，且然後用二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供黃色油狀產物，其未經進一步純化即進行至下一步驟。產率：140 g, 81%。LCMSm/z 512.3 [M+H]⁺ 。步驟 2. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸甲酯 (C36 ) 之合成

將5-(4-氟苯基)-6-異丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C35 (140 g)於甲醇(1.5 L)及EtOAc (1.5 L)中之溶液等分成3批。將碳載10%鈀(18 g, 16.9 mmol)於EtOAc中之漿液添加至每一批中。將混合物脫氣(藉由抽真空)且然後使用氫氣球(2個氣球/反應)置於氫氣氛下。4h後，對氫氣球再充氣，且將混合物在室溫下攪拌過夜。再對氫氣球再充氣，且將反應物再攪拌過夜時段。用氮吹掃混合物，且然後經由Celite®過濾，用甲醇及EtOAc洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。用EtOAc稀釋，形成沈澱，過濾掉沈澱並在40℃下在真空下乾燥以提供產物。產率：79 g, 72%。LCMSm/z 380.2 [M+H]⁺ 。3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸甲酯 (C36 ) 之替代合成

向配備有磁力攪拌棒、滴液漏斗及回流冷凝器之2L三頸圓底燒瓶中5-(4-氟苯基)-6-異丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C35 (49.2 g, 96.1 mmol)於EtOH (1 L)中之溶液中添加碳載10% Pd (10 g, 9.397 mmol)觸媒。然後在室溫下逐滴添加三乙基矽烷(155 mL, 970.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。經Celite®塞過濾反應物。用EtOH洗滌celite塞且在真空中蒸發濾液以提供淺黃色油狀物。將油狀物溶解於二氯甲烷中且經矽膠塞過濾。用二氯甲烷溶析塞以溶析殘餘矽基副產物，且然後用50%二氯甲烷中之EtOAc溶析以溶析產物。在真空中蒸發濾液以提供白色固體狀產物(30.9 g, 85%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.93 (s, 1H), 8.04 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 1.33 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。¹⁹ F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ -112.83。步驟 3. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (32 ) 之合成

將LiOH之水溶液(183 mL，2.5 M, 458 mmol)添加至C36 (35.8 g, 91.4 mmol)於THF (336 mL)及甲醇(336 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物，使體積減小至約400 mL。添加1M NaOH (400 mL)且用二氯甲烷(2 × 500 mL)洗滌水層。然後藉由添加6M HCl溶液將水層酸化至約pH 3-4，然後用EtOAc (2 × 800 mL)萃取。合併EtOAc層且經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)分4批純化，然後在真空中濃縮，獲得泡沫狀產物。添加少量EtOAc，形成沈澱，過濾沈澱且在真空下乾燥以提供灰白色固體狀產物。產率：40.2 g, 66%。LCMSm/z 366.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.00 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (32 ) 之替代性製備

在27℃下經1 min向C36 (1237 g, 3.3 mol)於甲醇(5 L)中之漿液中添加45% KOH (760 mL, 8.9 mol)於水(2.7 L)中之混合物[放熱至40℃]。將混合物加熱至46-49℃並保持3 h。然後將混合物冷卻至14℃，且然後用乙酸(560 mL, 9.8 mol)處理3 min。用水(1.4 L)稀釋所得漿液且然後在約20℃下攪拌過夜，然後過濾。用水(2 L)洗滌固體且在真空烘箱下在50℃下乾燥以提供灰白色固體狀產物。(1173 g, 3.2 mol, 98%)。 化合物 33 ： 1-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-((1-( 甲氧基羰基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (C37 ) 之合成

向S4 (325 mg, 0.7 mmol)於二氯甲烷(950 µL)中之溶液中添加甲磺酸(73 µL, 1.1 mmol)，然後添加1-甲酰基環丙烷甲酸甲酯(233 mg, 1.8 mmol)及三乙基矽烷(360 µL, 2.3 mmol)。將混合物在50℃下加熱過夜。將反應混合物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間且攪拌5分鐘。分離有機相，通過相分離器，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化殘餘物以提供產物。LCMSm/z 540.4 [M+1]⁺ 。104 mg, 26%。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 5H), 7.13 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 1.17 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.05 (q,J = 3.9 Hz, 2H), 0.68 (q,J = 4.0 Hz, 2H)。步驟 2. 1-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (33 ) 之合成

化合物33 係自C37 使用針對化合物17 所述之方法製備。產率：50.6 mg, 66%。LCMSm/z 392.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 5H), 6.93 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.13 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 6H), 1.04 (q,J = 3.6 Hz, 2H), 0.67 (q,J = 3.8 Hz, 2H)。 化合物 34 、 化合物 35 及化合物 36 ： 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (34) 、 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-1](35 ) 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-2](36 )

步驟 1 及 2. 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (34 ) 之合成

化合物34 係以兩步自S4 使用與針對化合物33 所述相同之方法製備。34 係以6-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸之外消旋混合物形式獲得。產率：246 mg, 77%。LCMSm/z 432.54 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.85 (m,J = 9.3 Hz, 1H), 3.00 (dp,J = 37.6, 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.76 (dt,J = 21.4, 10.5 Hz, 2H), 2.37 (dd,J = 16.8, 8.4 Hz, 4H), 1.23 (dd,J = 7.2、2.4 Hz, 6H)。步驟 3. 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-1]  (35 ) 及 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-2] (36 ) 之 製備

經由超臨界流體層析[管柱：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm；流動相：60%二氧化碳中之40% EtOH (含有5 mM氨)；流量80 mL/min]將化合物34 分離成其組成鏡像異構物化合物35 及化合物36 。

第一溶析鏡像異構物為35 [ENANT-1]。產率：26.8 mg, 22%。LCMSm/z 432.3 [M+H]⁺ 。

第二溶析鏡像異構物為36 [ENANT-2] 產率：20.7 mg, 17%。LCMSm/z 432.3。 化合物 37 ： 3-[5-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (37 )

步驟 1-5. 5-(3-( 二氟甲基 ) 苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (C44 ) 之合成

化合物C44 係自C1 使用針對製備S11 所述之方法製備。使用BrettPhos Pd G4作為步驟3中之觸媒，以獲得C41 及C42 之混合物。在環化步驟4中去除THP保護基團。步驟 6. (E)-5-(3-( 二氟甲基 ) 苯基 )-6- 異丙基 -7-(3- 甲氧基 -3-oxo 丙 -1-en-1- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (C45 ) 之合成

C45 係如針對化合物32 所述來製備。LCMSm/z 544.3 [M+H]⁺ 。步驟 7 及 8. 3-[5-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (37 ) 之合成

化合物37 係以兩步自C45 使用如針對化合物32 所述之方法製備。 產率：17 mg, 22% (經2步)。LCMSm/z 398.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.01 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 1.26 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 化合物 38 ： 3-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (38 )

步驟 1. 5- 溴 -6- 碘 - 1H -吲唑-1- 甲酸苄基酯 (C46 ) 之合成

化合物C46 係自C7 及CBz-Cl使用製備S4 中所述之方法製備。 步驟 2 及 3. 5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C48 ) 之合成

化合物C48 係以兩步自C46 使用製備S1 中所述之方法製備。在此情形下，使用tBuXPhos Pd G3作為步驟2中之觸媒。步驟 4. (E)-5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 異丙基 -7-(3- 甲氧基 -3-oxo 丙 -1-en-1- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (C50 ) 之合成

化合物C50 係如針對化合物17 (三氟乙酸及三乙基矽烷)所述使用1,2-二氯乙烷作為溶劑來製備。產物未經進一步純化即前進至下一步驟。產率：124 mg, 45%。LCMSm/z 530.4 [M+H]⁺ 。步驟 5. 3-(5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸甲酯 (C51 ) 之合成

向C50 (114 mg, 0.3 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加碳載鈀(46 mg, 5%w/w, 0.02 mmol)及甲酸銨(160 mg, 2.5 mmol)。將混合物在50℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫且再攪拌12 h。藉由矽膠上之層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化提供產物。產率：38 mg, 42%。LCMSm/z 400.5 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.21 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 1H), 6.83 - 6.61 (m, 2H), 4.59 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.42 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 1.49 (dt,J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 0.81 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。步驟 6. 3-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (38 ) 之合成

自C51 製備38 係使用針對化合物16 所述之水解方法達成。產率：26 mg, 59%。LCMSm/z 384.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 9.9, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 10.4, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (dddd,J = 8.3, 4.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.36 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.08 (七重峰，J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。 化合物 39 ： 1-[[6- 異丙基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (39 )

步驟 1-3. 6- 異丙基 -5-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (C54 ) 之製備

化合物C54 係如針對製備S11 所述來製備。LCMSm/z 478.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 4H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.94 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 4-5. 1-[[6- 異丙基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (39 ) 之製備

化合物39 係自C54 及1-甲酰基環丙烷甲酸甲酯使用針對化合物33 所述之方法製備。在此情形下，使用氫氧化鈉作為酯水解步驟中之鹼。LCMSm/z 442.2 [M+H]^{+ 1} H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 3H), 7.49 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.12 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 1.16 (d,J = 7.1 Hz, 6H), 1.05 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 0.70 (d,J = 3.7 Hz, 2H)。 化合物 40 ： 3-[6- 異丙基 -5-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (40 )

化合物40 係使用類似於針對化合物16 所述之方法製備。在此情形下，在最終酯水解步驟中使用氫氧化鈉替代氫氧化锂。LCMSm/z 416.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.99 - 7.72 (m, 5H), 7.52 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.26 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 化合物 41 ： 3-(6- 異丙基 -5- 苯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸 (41 )

將異丙醇(3 mL)添加至含有第三丁醇鈉(80 mg, 0.8 mmol)、BrettPhos palladacycle Gen 1 (60 mg, 0.08 mmol)及3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸32 (100 mg, 0.3 mmol)之氮吹掃瓶中。將混合物在微波條件下在150℃下加熱210 min。然後用EtOAc稀釋混合物且用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化，然後用MP-TMT清除樹脂攪拌產物，提供淺黃色油狀產物。產率：43.5 mg, 45%。LCMSm/z 348.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.95 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。 化合物 42 ： 6- 異丙基 -5- 苯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (42 )

步驟 1-2. 6- 異丙基 -5- 苯基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C59) 之合成

化合物C59 係自C2 如製備S1 中所述製備。 LCMSm/z 276.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 2.96 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 3.6- 異丙基 -5- 苯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (42 ) 之合成

化合物42 係自C59 使用針對化合物10 所述之方法製備。24 mg, 23%。LCMSm/z 301.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 6H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 1.39 (dd,J = 6.9, 3.5 Hz, 6H)。 化合物 43 ： 6- 異丙基 -5-(2- 甲基 -4- 吡啶基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (43 )

化合物43 係自C2 使用製備S1 中針對S1 所述之方法製備。在此情形下，不需要單獨環化步驟作為在反應中自發環化之Buchwald偶合之中間產物。產率：377 mg, 53%。LCMSm/z 291.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.67 (dd,J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.56 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 3.11 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 化合物 44 ： 6- 異丙基 -5-( 間甲苯基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (44 )

步驟 1. 6- 異丙基 -5-( 間甲苯基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C60) 之合成

化合物C60 係自C2 以兩步使用針對製備S1 所述之方法製備。產率：470 mg, 64%。LCMSm/z 290.2.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.95 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 6.47 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 2.96 (m,J = 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 2. 6- 異丙基 -5-( 間甲苯基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (44 ) 之合成

化合物44 係自化合物C60 使用針對化合物10 所述之方法製備。產率：34.3 mg, 27%。LCMSm/z 315.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.09 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 2.98 (m,J = 6.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (dd,J = 7.0, 3.1 Hz, 6H)。 化合物 45 ： 5-(3- 氯苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (45 )

步驟 1. 6- 溴 -N-(3- 氯苯基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C62 ) 之合成

化合物C62 係自C61 及1-氯-3-碘-苯使用製備S1 中針對製備C3 所述之方法製備。產率：89 mg, 12%。LCMSm/z 322.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.06 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 1.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H)。步驟 2 及 3. 5-(3- 氯苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C64) 之合成

化合物C64 係使用製備S1 中用於化合物S1 之方法製備。產率：33 mg, 41%。LCMSm/z 310.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (td,J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dt,J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 6.50 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 6H)。步驟 4. 5-(3- 氯苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (45 ) 之合成

化合物45 係使用化合物C64 使用針對化合物10 所述之方法製備。產率：12.0 mg, 23%。LCMSm/z [M+H]⁺ 335.2 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.10 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 2.96 (m,J = 7.0 Hz, 1H), 1.40 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。 化合物 46 及化合物 47 ： 3- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (46 ) 及 3- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7- 甲基磺醯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (47 )

步驟 1. 3- 氟 -N-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C65 ) 之合成

向C3 (606 mg, 1.9 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加乙酸(123 µL, 2.2 mmol)及1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽(793 mg, 2.2 mmol)。將反應物在室溫下攪拌40 min。用二氯甲烷(150 mL)稀釋混合物並用水洗滌。使合併之有機層通過相分離器，且然後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化提供產物。產率：228.5 mg, 36%。LCMSm/z 326.1 [M+H]^{+ 1} H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.16 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.64 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.10 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 2. 3- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C66 ) 之合成

化合物C66 係如製備S1 中針對C3 所述來製備。產率：187 mg, 85%。LCMSm/z 326.2 [M+H]+¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.04 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 4H), 6.51 (dd,J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 2.80 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.17 (dd,J = 6.7, 4.9 Hz, 6H)。步驟 3. 3- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-7- 碘 -6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (46 ) 之合成

化合物46 係自化合物C66 使用針對化合物1 所述之方法製備。產率：61.5 mg, 25%。LCMSm/z 452.1 [M+H]^{+ 1} H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 2.94 (m,J = 7.1 Hz, 1H), 2.31 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.33 (dd,J = 7.2, 2.6 Hz, 6H)。步驟 4. 3- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7- 甲基磺醯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (47 ) 之合成

化合物47 係自化合物46 使用針對化合物11 所述之方法製備。產率：10.3 mg, 24%。LCMSm/z 404.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.13 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.36 (dd,J = 7.2, 1.1 Hz, 6H)。 化合物 48 及化合物 49 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-8- 碘 -6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (48 ) 及 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -8- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (49 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-8- 碘 -6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (48 ) 之合成

將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(880 mg, 3.9 mmol)逐份添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑S1 (1.3 g, 4.0 mmol)於二氯甲烷(35 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2天。用1M硫代硫酸鈉淬滅反應，且然後添加水及二氯甲烷。使用相分離器分離有機相且然後在真空中濃縮。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物。產率：921 mg, 53%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.15 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.92 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.34 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.20 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。步驟 2. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -8- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (49 ) 之合成

化合物49 係使用製備S5 中針對C10 所述之方法製備。產率：29 mg, 50%。LCMSm/z 322.5 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 (dd,J = 10.8, 7.1 Hz, 2H), 7.29 (dt,J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.92 (m,J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 化合物 50 ： 8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (50 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-8- 碘 -6- 異丙基 -2- 四氫吡喃 -2- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C67 ) 之合成

將3,4-二氫-2H -吡喃(178 µL, 2.0 mmol)及4-甲基苯磺酸(吡啶) (16 µL, 0.07 mmol)添加至5-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-異丙基-1H -吡咯并[2,3-f]吲唑48 (278 mg, 0.6 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌48 h，且然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷。在相分離器上分離有機相並在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供呈單一異構物形式之產物。產率：243 mg, 73%。LCMSm/z 518.3 [M+H]+¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.52 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.76 (dd,J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.74 (td,J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 2.33 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 2.23 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 1H), 1.61 (tt,J = 9.1, 3.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 7H)。步驟 2. 8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -2- 四氫吡喃 -2- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C68 ) 之合成

向化合物C67 5-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-碘-6-異丙基-2-四氫吡喃-2-基-吡咯并[2,3-f]吲唑(710 mg, 1.4 mmol)於THF (14 mL)中且冷卻至-78℃之溶液中添加正丁基鋰溶液(約548.8 µL，2.5 M, 1.4 mmol)。5 min後，添加N- (苯磺醯基)-N- 氟-苯磺醯胺(約433 mg, 1.4 mmol)於THF (9 mL)中之溶液。5 min後，添加飽和NH₄ Cl水溶液，且使混合物升溫至室溫。添加水及二氯甲烷，且在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物，其直接用於下一步驟中。產率：157 mg, 28%。LCMSm/z [M+H]⁺ 410.3。步驟 3. 8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (50 ) 之合成

向化合物C68 8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-2-四氫吡喃-2-基-吡咯并[2,3-f]吲唑(17 mg, 0.04 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加HCl (200 µL，1 M, 0.2 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷。在相分離器上分離各相且在真空中濃縮有機層。藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化提供產物。產率：4 mg, 28%。LCMSm/z 326.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.00 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.96 (m,J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 化合物 51 ： 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -8- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (51 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -8- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸酯 (C69 ) 之合成

化合物C69 係自化合物49 如製備S2 中針對化合物S2 所述製備。產率：200 mg, 78%。LCMSm/z 456.3 [M+H]⁺ 。步驟 2-4. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -8- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (51 ) 之合成

化合物51 係以三步自化合物C69 根據製備化合物32 之方法製備。在此情形下，在最終水解步驟中使用氫氧化鈉替代氫氧化锂。產率：77.7 mg, 79%。LCMSm/z 394.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (dt,J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.32 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.23 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 化合物 52 ： 3-[8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (52 )

步驟 1. 8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C72 ) 之合成

將氫化鈉(21 mg, 0.5 mmol)添加至8-氟-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑50 (167 mg, 0.3 mmol)於THF (1.4 mL)中之溶液中且攪拌30 min。添加碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯苄基酯(250 mg, 1.0 mmol)，且將反應物攪拌2 h。在真空中濃縮反應物，然後藉由矽膠層析(溶析劑：庚烷中之EtOAc)純化以提供產物。產率：125 mg, 82% 。 LCMSm/z 460.3 [M+H]⁺ 。步驟 2-4. 3-[8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (52 ) 之合成

化合物52 係自C72 以三步根據針對化合物32 之製備所概述之方法製備。在此情形下，在最終水解步驟中使用氫氧化鈉替代氫氧化锂。產率：73.5 mg, 72%。LCMSm/z 398.0 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.97 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.21 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.09 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.36 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.31 (dd,J = 7.1, 1.7 Hz, 6H)。 化合物 53 ： 3-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (53 )

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-8- 碘 -6- 異丙基 -2- 四氫吡喃 -2- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C75 ) 之合成

化合物C75 係自S3 使用針對製備化合物48 所述之方法製備。產率：1.6 g, 76%。LCMSm/z 504.2 [M+H]⁺ 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.47 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.85 - 5.69 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.61 (m, 1H), 2.86 (七重峰，J = 6.6 Hz, 1H), 2.22 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.50 (m, 3H), 1.19 (dd,J = 7.0, 3.5 Hz, 7H)。步驟 2-3. 8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C77) 之合成

化合物C77 係以兩步自C75 使用針對化合物50 所述之方法製備。產率：349 mg, 68%。LCMSm/z 311.1 [M+H]⁺ 。步驟 4. 8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C78 ) 之合成

化合物C78 係自化合物C77 使用製備S2 中所述之方法製備。產率：380 mg, 98%。LCMSm/z 446.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.66 - 7.35 (m, 9H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.93 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 5-7. 3-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (53 )

化合物53 係以三步自化合物C78 使用針對化合物32 所述之方法製備。在此情形下，在最終步驟中使用氫氧化鈉替代氫氧化锂。產率：118.3 mg, 76%。LCMSm/z 384.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.03 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.32 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 3.00 (h,J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.25 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。 化合物 54 ： 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (54 )

化合物54 係以三步自S5 使用針對化合物32 所述之方法製備。在此情形下，在步驟1中使用甲磺酸替代三氟乙酸(如製備化合物31 中針對合成C35 所述)。產率：19.8 mg, 85%。LCMSm/z 394.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d,J = 27.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (dt,J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.11 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 2.98 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.25 (t,J = 6.4 Hz, 6H)。 化合物 55 ： 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-1- 甲基 - 環丁烷甲酸 (55 )

步驟 1. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7-(3- 甲氧基羰基 -3- 甲基 - 環丁基 )-3- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C83 ) 之合成

化合物C83 係自S5 使用與製備化合物33 中所述用於製備C37 相同之方法製備。產物直接用於下一步驟中。產率：271 mg, 96%。LCMSm/z 582.3 [M+H]⁺ 。步驟 2 及 3. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-1- 甲基 - 環丁烷甲酸 (55 )

化合物55 係以兩步自C83 使用與化合物32 所用相同之方法製備。在此情形下，Cbz保護基團之去除係在氫化步驟中發生之唯一轉型。在最終水解步驟中使用氫氧化鈉替代氫氧化锂。獲得呈順式/反式異構物之5:1混合物形式之產物。LCMSm/z 434.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 6.90 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.79 (m, 1H), 2.91 (m,J = 7.0 Hz, 1H), 2.70 (d,J = 9.8 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1. 58 (d,J = 7.4 Hz, 3H), 1.23 (dd,J = 7.1, 4.2 Hz, 6H)。 化合物 56 、 化合物 57 及化合物 58 ： 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (56 ) 、 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 ,[ENANT-1] (57 ) 、 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 ,[ENANT-2] (58 )

步驟 1. 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (56 ) 之合成

化合物56 係以三步自S5 使用針對合成化合物34 所述之方法製備。在此情形下，Cbz保護基團係在還原偶合步驟之後藉由另一氫化步驟去除。在最終步驟中，使用氫氧化鈉替代氫氧化锂來實施酯水解。獲得呈外消旋混合物形式之產物。產率：520.6 mg。LCMSm/z 460.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d,J = 19.7 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 3.03 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 2.91 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.75 (dt,J = 21.5, 10.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 10H), 1.29 - 1.16 (m, 6H)。步驟 2. 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-1] (57 ) 及 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-2] (58 ) 之 製備

藉由手性SFC分離將外消旋混合物56 (500 mg, 1.1 mmol)分離成組成鏡像異構物。管柱：Phenomenex Cellulose-2, 20×250 mm，流動相：40% MeOH (5 mM氨)、60% CO₂ 。流量：75 mL/min。

化合物(57 )為第一溶析鏡像異構物[ENANT-1]：6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。產率：178.8 mg, 68%。LCMSm/z 460.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (q,J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85 (m,J = 9.1 Hz, 1H), 3.03 (m,J = 8.5 Hz, 1H), 2.92 (m,J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (dt,J = 21.9, 10.8 Hz, 2H), 2.35 (d,J = 23.9 Hz, 9H), 1.23 (dt,J = 6.6, 3.0 Hz, 6H)。

化合物(58 )為第二溶析鏡像異構物[ENANT-2]：6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。產率：198 mg, 76%。LCMSm/z 460.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (q,J = 7.2, 5.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85 (m,J = 9.1 Hz, 1H), 3.03 (m,J = 8.5 Hz, 1H), 2.92 (m,J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (dt,J = 21.9, 10.8 Hz, 2H), 2.35 (d,J = 23.9 Hz, 9H), 1.23 (dt,J = 6.6, 3.0 Hz, 6H)。 化合物 59 ： 6-[8- 氟 -5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -3- 甲基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (59 )

化合物59 係以7步自化合物C13 製備。使用針對化合物53 所述之方法製備中間體C90 。然後如針對化合物34 所述以兩步將化合物C90 轉化成化合物59 。藉由反相層析(管柱：C18；梯度：含0.1% TFA之水中之乙腈)純化提供呈外消旋混合物形式之化合物59 。產率：5.8 mg, 26%。LCMSm/z 478.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.26 (q,J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 7.19 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 2.66 (dt,J = 30.5, 10.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.31 (dt,J = 7.2, 2.6 Hz, 6H)。 化合物 60 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (60 ) 參見 S6 之製備 化合物 61 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (61 )

化合物61 係自化合物60 (亦為「S6」)使用針對化合物10 所述之方法製備。產率：5.7 mg, 3%。LCMSm/z 361.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.10 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.92 (dd,J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.23 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.11 (qd,J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 11.2 Hz, 2H)。 化合物 62 ： 5-(4- 氟苯基 )-7- 甲基磺醯基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (62 )

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-3,7- 二碘 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C92 ) 之合成

化合物C92 係自S6 使用針對化合物1 所述之方法製備。獲得呈與起始材料不可分離之混合物形式(C92 對S6 比率為2:1)之期望產物。混合物未進一步嘗試純化即用於下一步驟中。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-7- 甲基磺醯基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (62 ) 之合成

化合物62 係自C92 使用針對化合物11 所述之方法製備。在Si-胺管柱(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)上純化提供產物。產率：14.7 mg, 18%。LCMSm/z 414.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.06 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d,J = 12.2 Hz, 2H)。 化合物 63 ： 7- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (63 )

步驟 1 及 2. 5-(4- 氟苯基 )-1- 四氫吡喃 -2- 基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] (C94 ) 之合成

化合物C94 係以兩步自C39 使用製備S11 中針對自C19 合成C21 所概述之方法製備。在此情形下，使用4-氟苯胺作為胺化步驟中之試劑。產率：8.74 g LCMSm/z 420.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.90 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.12 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 6.42 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.54 (m, 7H)。步驟 3. 7- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (63 ) 之合成

在室溫下向5-(4-氟苯基)-1-四氫吡喃-2-基-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑C94 (61 mg, 0.14 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加N- 氯琥珀醯亞胺(22 mg, 0.2 mmol)。30 min後，用4-甲基苯磺酸單水合物(50 mg, 0.3 mmol)、甲醇(1 mL)及水(0.1 mL)將混合物在50℃下處理1 h。蒸發混合物，且將殘餘物分配於二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液中。用額外二氯甲烷萃取後，蒸發有機相且藉由矽膠上之層析(梯度：庚烷中之0-60% EtOAc)純化殘餘物。將產物懸浮於MTBE中並過濾以提供白色固體狀產物。16.5mg。LCMSm/z 370.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (ddd,J = 9.4, 6.6, 4.5 Hz, 4H), 7.20 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.21 (m, 2H), 3.02 - 2.77 (m, 1H), 2.47 (qd,J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 13.6 Hz, 2H)。 化合物 64 ： 3-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (64 )

步驟 1 及 2. 3-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸乙酯 (C95 ) 之合成

向S10 於CHCl₃ (1.2 mL)及甲苯(1.2 mL)中之溶液中添加3,3-二乙氧基丙酸乙酯(470 mg, 2.5 mmol)、三乙基矽烷(395 µL, 2.5 mmol)及甲磺酸(160 µL, 2.5 mmol)。將混合物在50℃下加熱2天。將混合物分配於二氯甲烷與飽和NaHCO₃ 水溶液之間。收集有機相，經由相分離器過濾，並在真空中濃縮。獲得呈以下之混合物形式之產物：5-(3,4-二氟苯基)-7-(3-乙氧基-3-側氧基-丙基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(LCMSm/z 588.2 [M+H]⁺ )及不飽和產物及5-(3,4-二氟苯基)-7-[(E )-3-乙氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(LCMSm/z 586.3 [M+H]⁺ )。使混合物未經進一步純化即進行至下一步驟。

將來自步驟1之產物混合物(480 mg)溶解於乙醇(10 mL)中且用氮吹掃溶液。添加碳載10% Pd觸媒(45 mg, 0.04 mmol)並將溶液在氫氣壓下攪拌28 h。經由矽膠墊過濾混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠上之急速層析(梯度二氯甲烷中之0-50% EtOAc)純化提供黃色固體狀產物。產率：300 mg, 81%。LCMSm/z 454.3 [M+H]⁺ 。步驟 3. 3-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (64 ) 之合成

將氫氧化鉀添加至3-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H -吡咯并[2,3-f ]吲唑-7-基]丙酸乙酯(300 mg)於水(500 µL)及乙醇(4.5 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌21 h。添加水及1M HCl。用CHCl₃ : IPA (3:1)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由反相層析(管柱：C18；二氯甲烷中之0-5% EtOAc)純化提供產物。產率：170 mg, 47%。LCMSm/z 426.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.97 (dd,J = 11.6, 4.2 Hz, 3H), 3.37 (t,J = 11.6 Hz, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.03 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (d,J = 12.0 Hz, 2H)。 化合物 65-74 ：

化合物65 至74 (參見表3)係以兩步自中間體S10 使用針對化合物33 所述之方法及合適之醛或酮試劑製備。使用手性SFC來分離異構物或立體異構物之混合物。 表 3. 化合物 65-74 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛或酮	產物	方法	1 H NMR ； LCMS m/z[M+H]+ ； 結構註解
65			化合物331	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.50 (重疊, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)；452.5；順式異構物。
66			化合物331	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.50 (重疊, 1H,), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)；452.6；反式異構物。
67			化合物332	1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 3H), 2.64 - 2.35 (m, 6H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.70 (d,J = 12.7 Hz, 2H)。492.5；單一鏡像異構物。
68			化合物332	1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 3H), 2.64 - 2.35 (m, 6H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.70 (d,J = 12.7 Hz, 2H)；492.5；單一鏡像異構物。
69			化合物333,4	無1 H NMR；466.6；單一異構物
70			化合物333,4	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.09 (m,J = 9.6 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 5H), 1.89 (qd,J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)；466.5；單一異構物。
71			化合物335,6	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (m), 7.56 (s, 1H), 7.34 (m), 7.03 (s, 1H), 3.86 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 3H), 3.02 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (d,J = 12.7 Hz, 2H)；466.3；反式異構物。
72			化合物335,6	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (m), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.25 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.81 (m, 4H), 2.57 (m,J = 8.0 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.83 (q,J = 12.3 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 12.9 Hz, 2H)；466.3；順式異構物。
73			化合物335,7	1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (ddd,J = 10.5, 7.2、2.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.12 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.70 (d,J = 13.2 Hz, 4H), 1.55 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 1.44 (q,J = 11.3, 10.0 Hz, 2H)；494.6；順式異構物。
74			化合物335,7	1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (ddd,J = 11.0, 7.2、2.5 Hz, 1H), 7.24 (ddt,J = 8.3, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 11.7, 5.1 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.06 (tt,J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (tt,J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.00 (d,J = 12.9 Hz, 3H), 1.92 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.72 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.14 (m, 5H)；494.6；反式異構物。

表 3 腳註： 1.    藉由手性SFC純化來分離順式/反式異構物之混合物。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：30% MeOH (含有5mM氨) 70% CO₂ ，流量：75mL/min。 2.    藉由手性SFC將外消旋混合物分離成其組成鏡像異構物67 及68 。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：30% MeOH (5mM氨) 70% CO₂ ，流量：80mL/min。化合物67 為第一溶析鏡像異構物。化合物68 為第二溶析鏡像異構物。 3.    在步驟2中使用NaOH作為鹼。 4.    化合物69 及70 係藉由手性SFC自混合物分離。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% MeOH (含有5mM氨) 60% CO₂ ，流量：75mL/min。化合物69 為第一溶析峰且化合物70 為第二溶析峰。 5.    在步驟2中使用KOH作為鹼。 6.    製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% EtOH (5mM氨) 60% CO₂ ，流量：75mL/min。化合物72 為第一溶析峰且化合物71 為第二溶析峰。 7.    化合物73 及74 係藉由手性SFC自混合物分離。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：30% MeOH (5mM氨) 70% CO₂ ，流量：75mL/min。化合物73 為第一溶析峰且化合物74 為第二溶析峰。 化合物 75 ： (1r,4r)-4-(5-(3,4- 二氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸 (75 )

步驟 1. 5-(3,4- 二氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C96 ) 之製備

向化合物S10 (1.0 g, 2.1 mmol)於二氯甲烷(10.3 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(490 mg, 2.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1天。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠上之層析(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化殘餘物以提供產物。產率：1.2 g, 97%。LCMSm/z 614.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.21 (ddd,J = 9.9, 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.10 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.04 (dd,J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.02 (tt,J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.43 (qdd,J = 12.5, 7.5, 4.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H)。有機鋅試劑之製備：

將Zn (214 mg, 3.3 mmol)置於氮下，且添加THF (2.1 mL)，然後添加1,2-二溴乙烷(2 µL, 0.02 mmol)。用熱槍使混合物升溫，然後添加4-碘環己烷甲酸乙酯(300 mg, 1.1 mmol) (順式/反式混合物)。將混合物在室溫下攪拌4 h。薄層層析指示碘化物之消耗以獲得(4-乙氧基羰基環己基)-碘-鋅。步驟 2. 5-(3,4- 二氟苯基 )-7-(4- 乙氧基羰基環己基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C97 ) 之合成

在氮下將5-(3,4-二氟苯基)-7-碘-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(108 mg, 0.17 mmol)、Pd(OAc)₂ (3.7 mg, 0.02 mmol)及CPhos配位體(11 mg, 0.03 mmol)置於瓶中。添加THF (400 µL)且在冰浴中冷卻混合物。逐滴添加(4-乙氧基羰基環己基)-碘-鋅(650 µL，0.4 M, 0.26 mmol)且使反應物升溫至室溫。再添加1鏟尖Pd(OAc)₂ 且將混合物攪拌30 min。藉由反相層析(管柱：C18管柱；梯度：含0.1%TFA之水中之MeCN)純化提供產物。產率：29 mg, 27%。LCMSm/z 642.4 [M+H]⁺ 。步驟 3. 4-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 環己烷甲酸 (75 )

化合物75 係自C97 使用步驟3中針對化合物16 之製備所述之方法製備以提供呈唯一一種區域異構物形式之產物。基於使用此試劑之文獻研究假設產物為反式異構物。參見 Org. Lett. 2014, 16, 924 。 產率：3.6 mg, 16%。LCMSm/z 480.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.54 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90 (d,J = 10.6 Hz, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.21 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.10 (d,J = 15.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.48 (m, 6H)。 化合物 76-85 ：

化合物76 -85 (參見表4)係以兩步自中間體S11 及合適之酮、醛或烯醇醚、使用針對化合物33 所述之方法製備。對此方法之修改註於表及隨附腳註中。使用手性SFC來分離異構物或立體異構物之混合物。在一些製備中，在步驟2中使用替代性鹼，例如KOH或NaOH。 表 4. 化合物 76-85 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛、酮或烯醇醚	產物	方法	1 H NMR ； LCMS m/z [M+H]+ ；結構註解
76			化合物33	無NMR；508.5；外消旋混合物
77			化合物76之手性SFC1	1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.04 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (ddt,J = 8.8, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.97 (q,J = 9.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 3H), 2.75 - 2.42 (m, 6H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H); 508.5；單一鏡像異構物。
78			化合物76之手性SFC1	1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.04 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (ddt,J = 8.8, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.97 (q,J = 9.3 Hz, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 3H), 2.75 - 2.42 (m, 6H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H)；508.5。單一鏡像異構物。
79			化合物332	1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 - 7.7 3 (m, 1H), 7.66 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 2H), 7.02 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 3.26 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 4H), 2.24 (q,J = 8.9 Hz, 2H), 2.05 (dq,J = 20.2、9.9 Hz, 2H), 1.81 (q,J = 12.7 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 12.5 Hz, 2H)。482.2；順式及反式混合物。
80			化合物79之手性SFC3	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (dd,J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 22.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.86 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.26 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.89 (dd,J = 41.6, 8.0 Hz, 4H), 2.23 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 2.02 (q,J = 10.0 Hz, 2H), 1.81 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；482.2；單一異構物。
81			化合物79之手性SFC3	1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.65 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.13 - 3.70 (m, 4H), 3.19 - 2.87 (m, 5H), 2.72 (s, 1H), 2.22 (q,J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 2.03 (q,J = 9.9, 9.0 Hz, 2H), 1.80 (q,J = 11.8 Hz, 2H), 1.67 (d,J = 12.7 Hz, 2H)；482.2； 單一異構物。
82			化合物332,	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 12.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (dd,J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (ddd,J = 8.7, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.24 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.89 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.87 (q,J = 10.2 Hz, 2H), 1.73 (s, 1H)；442.2。
83			化合物334	無NMR；510.3；順式及反式混合物
84			化合物83之手性SFC5	1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (dd,J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.00 (dd,J = 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.43 - 3.21 (m, 2H), 2.94 (tt,J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.80 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (td,J = 9.9, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.75 (m, 4H), 1.66 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.08 (m, 2H)；510.5；反式異構物。
85			化合物33	1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.97 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.85 (q,J = 9.2 Hz, 1H), 3.27 (td,J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 6H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.06 (q,J = 12.9, 12.5 Hz, 2H), 1.58 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；482.5。順式/反式混合物。

表 4 腳註： 1.    藉由手性SFC將化合物76 分離成其組成鏡像異構物以獲得化合物77 (第一溶析峰)及化合物78 (第二溶析峰) 方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% EtOH (5mM氨) 60% CO₂ ，流量：75mL/min。 2.    在步驟2中使用NaOH。 3.    化合物80 及81 係藉由手性SFC分離在化合物79 中獲得之兩種化合物之混合物來獲得。方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，10 × 250 mm，流動相：40% EtOH (5mM氨) 60% CO₂ ，流量：15mL/min 4.    獲得呈反式/順式(7:1)混合物形式之產物。假設反式為主要異構物，此乃因所用醛試劑具有反式區域化學。 5.    化合物84 係藉由手性SFC純化化合物83 來製備。方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% IPA (5mM氨) 60% CO₂ ，流量：75mL/min。 化合物 86-108 ：

化合物86 -108 (參見表5)係以兩步或三步自中間體S9 及合適之酮、醛、烯醇醚或縮醛、使用針對化合物17 、32 或33 所述之方法製備。對該等方法之修改註於表5及隨附腳註中。使用手性SFC來分離異構物或立體異構物之混合物。在一些製備中，在步驟2中使用替代性鹼，例如KOH或NaOH。 表 5. 化合物 86-106 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛、酮、烯醇醚或縮醛	產物	方法	1 H NMR ； LCMS m/z[M+H]+ ；結構註解
86			化合物32	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 4H), 2.91 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)；422.3
87			化合物17	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.95 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.23 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.04 (q,J = 3.6 Hz, 2H), 0.67 (q,J = 3.8 Hz, 2H)；448.4
88			化合物33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 7.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.43 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.67 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；436.4
89			化合物33 (僅步驟1)	1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 9.75 (s, 1H), 7.92 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 4H), 3.98 - 3.79 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.36 - 3.17 (m, 2H), 3.08 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.66 (m, 3H), 2.56 - 2.30 (m, 6H), 2.28 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.56 (d,J = 13.5 Hz, 2H)；502.3。外消旋物
90			化合物33	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 16.7, 9.0 Hz, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.06 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 3H), 2.44 - 2.24 (m, 7H), 1.89 (q,J = 5.6, 4.7 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H)；488.3；外消旋物
91			化合物90之手性SFC1,2	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.95 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dt,J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.72 (m, 3H), 3.20 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 (m,J = 8.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.77 (m, 2H), 1.63 (br. d,J = 12.9 Hz, 2H)；488.2；單一鏡像異構物。
92			化合物90之手性SFC1,2	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.14 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 3H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.66 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.89 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.63 (d,J = 13.1 Hz, 2H)。488.3；單一鏡像異構物。
93			化合物33	1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 9.61 (寬單峰，2H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 4H), 4.11 - 3.80 (m, 3H), 3.35 (td,J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.67 (m, 6H), 2.58 (dtd,J = 13.6, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 2.38 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 2H)；462.2；順式及反式混合物。
94			化合物93之手性SFC3	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 - 7.14 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 3.87 (dd,J = 10.9, 3.6 Hz, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.84 (td,J = 10.5, 8.6, 6.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.32 (d,J = 2.0 Hz, 4H), 2.02 - 1.80 (m, 2H), 1.64 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；462.3；反式異構物。
95			化合物93之手性SFC3	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (td,J = 7.7, 6.6, 4.2 Hz, 2H), 7.26 (ddd,J = 8.3, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.20 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.5, 3.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.05 (m, 2H), 2.87 (d,J = 27.7 Hz, 4H), 2.69 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；462.3；順式異構物。
96			化合物33	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.52 (dt,J = 9.7, 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.86 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.64 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；462.1；順式及反式混合物。
97			化合物96之手性SFC4	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.96 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.87 (m,J = 8.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.02 (q,J = 9.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (d,J = 12.7 Hz, 2H)；462.3；順式異構物。
98			化合物96之手性SFC4	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.15 (td,J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H)；462.2；反式異構物。
99			化合物335	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.04 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.13 (m, 5H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.65 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；448.3；順式異構物。
100			化合物335	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.59 (d,J = 9.7 Hz, 2H), 2.32 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.64 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；448.5；反式異構物。
101			化合物336,7	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 3.85 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.09 - 0.93 (m, 2H)；448.5。反式異構物。
102			化合物336,7	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 3.85 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.09 - 0.93 (m, 2H)；448.5；反式異構物。
103			化合物33	1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.98 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 4H), 3.99 (dd,J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.32 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.37 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.05 (m, 8H), 1.65 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；474.6。
104			化合物336,8	1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.05 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 11.5, 4.1 Hz, 2H), 3.36 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.39 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (d,J = 13.2 Hz, 2H)；462.3。單一鏡像異構物。
105			化合物33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.26 (dt,J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (ddd,J = 26.0, 14.0, 7.5 Hz, 2H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.63 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.17 (d,J = 6.5 Hz, 3H)；436.2；外消旋物。
106			化合物33	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.98 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 2.76 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 4H)；490.2；單一鏡像異構物。

表 5 腳註： 1.    化合物91 及92 係藉由手性SFC將化合物90 分離成其組成鏡像異構物來製備。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% MeOH (5mM氨) 60% CO₂ ，流量：80mL/min。化合物91 為第一溶析峰[MeOH中之旋光度[α]_D ：1.87]。化合物92 為第二溶析峰[MeOH中之旋光度[α]_D ：-1.75]。 2.    化合物91 及92 之絕對立體化學係藉由獲得化合物91 之單晶體外部結構來建立。將化合物91 確認為(2R,4r,6R)-6-(5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。將化合物92 確認為(2S,4s,6S)-6-(5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。 3.    藉由手性SFC分離成組成異構物自化合物93 製備。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：30% MeOH (5 mM氨) 70% CO₂ ，流量：80 mL/min。所獲得化合物94 為第一溶析峰且化合物95 為第二溶析峰。 4.    化合物97 及98 係藉由手性分離成其組成區域異構物來獲得。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% EtOH (5 mM氨) 60% CO₂ ，流量：80 mL/min。化合物97 為第一溶析峰且藉由NMR NOE實驗確認為具有順式區域化學。化合物98 為第二溶析峰。 5.    化合物99 及100 係藉由分離外消旋混合物獲得。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% EtOH (5 mM氨) 60% CO₂ 。 6.    在步驟2中使用NaOH。 7.    化合物101 及102 (皆為反式鏡像異構物)係藉由手性SFC分離外消旋混合物來獲得。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% IPA (5mM氨) 60% CO₂ 。流量：75 mL/min。 8.    單晶體x射線結構確認立體化學。 化合物 107-121

化合物107 -121 (參見表6)係以兩步或三步自中間體S7 及合適之酮、醛或縮醛、使用針對化合物16 或33 所述之方法製備。在已使用該等方法之修改形式或替代形式之情形下，解釋註於表及隨附腳註中。使用手性SFC來分離異構物或立體異構物之混合物。在一些製備中，在步驟2中使用替代性鹼，例如KOH或NaOH。 表 6. 化合物 107-121 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛、酮、其他試劑	產物	方法	1 H NMR； LCMS m/z [M+H]+ ；結構註解
107			化合物161	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 3.86 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.05 (m, 3H), 2.91 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 2.59 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 (q,J = 11.7, 11.1 Hz, 2H), 1.68 (d,J = 13.2 Hz, 2H)；408.3。
108			化合物33	1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.12 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 3.40 - 3.18 (m, 3H), 2.91 (t,J = 11.2 Hz, 3H), 2.70 - 2.39 (m, 2H), 2.09 (q,J = 12.1 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 13.1 Hz, 2H)；474.2；外消旋物。
109			化合物108之手性SFC2,3	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 4H), 7.01 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 3H), 2.44 - 2.18 (m, 5H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (d,J = 12.8 Hz, 2H)。474.3。單一鏡像異構物。
110			化合物108之手性SFC2,3	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 4H), 7.01 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.14 - 3.70 (m, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.64 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 2H)；474.3；單一鏡像異構物。
111			化合物33	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br. 2H), 7.95 (s, 1H), 7.58 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 3.82 (dd,J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 3H), 3.03 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.44 (m, 4H), 1.05 (t,J = 3.5 Hz, 2H), 0.69 (q,J = 3.9 Hz, 2H)；433.2。
112			化合物334	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 4H), 7.03 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.99 (m,J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 11.2, 4.2 Hz, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.97 (q,J = 10.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 1.94 (qd,J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 12.9 Hz, 2H)；434.2；順式異構物。
113			化合物334	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 4H), 7.05 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.23 (m,J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (dd,J = 11.1, 4.1 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 (dt,J = 11.6, 9.4 Hz, 2H), 2.77 (t,J = 10.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.88 (tq,J = 12.4, 5.9, 4.4 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 12.7 Hz, 2H)；434.2；反式異構物。
114			化合物335	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 4H), 7.01 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.10 (m,J = 9.3 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 11.1, 4.1 Hz, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 4H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.14 (dd,J = 11.2、8.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)；448.2；單一異構物。
115			化合物335	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.96 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 4H), 7.04 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 4.07 (m,J = 9.8 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 5H), 1.88 (qd,J = 12.5, 4.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.60 (s, 3H)；448.2。單一異構物。
116			化合物33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.01 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.24 (m, 5H), 6.94 (dd,J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 3.09 - 2.67 (m, 3H), 2.55 (d,J = 19.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (q,J = 12.6 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 12.7 Hz, 2H)；448.3；外消旋物。
117			化合物116之手性SFC6	1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 7.04 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 3H), 3.10 - 2.86 (m, 4H), 2.66 (m,J = 8.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.17 (dt,J = 11.8, 9.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 1.68 (d,J = 12.9 Hz, 2H)；448.2。順式異構物。
118			化合物116之手性SFC6	1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.57 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 7.03 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.6, 4.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 4H), 3.22 (dq,J = 9.5, 4.9, 4.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.83 (m, 4H), 2.43 (dt,J = 13.5, 7.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 2.01 (q d,J = 12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.68 (d,J = 12.9 Hz, 2H).; 448.2；反式異構物。
119			化合物33	1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 7.94 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 5H), 6.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 2H), 3.22 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.76 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.54 (m, 9H), 1.34 - 1.17 (m, 4H)；476.3；反式異構物。
120	參見腳註7		化合物757	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 3.89 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 3.20 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.82 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 2.22 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.10 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.77 (m, 5H), 1.75 - 1.42 (m, 5H)；462.3；反式異構物。
121			參見腳註8	1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47 (td,J = 5.3, 4.7, 3.1 Hz, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.86 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 3.52 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 3.19 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (dd,J = 13.6, 6.2 Hz, 2H), 2.16 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.86 (dt,J = 23.5, 12.5 Hz, 6H), 1.67 (d,J = 13.0 Hz, 2H)；432.4；外消旋物。

表 6 腳註： 1.    在步驟3中使用NaOH作為鹼。 2.    藉由手性SFC將外消旋化合物108 分離成其組成鏡像異構物以獲得化合物109 及化合物110 。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：40% IPA (5mM氨) 60% CO₂ 。流量：75 mL/min。化合物109 為第一溶析峰[MeOH中之旋光度[α]_D ：0.97]且化合物110 為第二溶析峰。[MeOH中之旋光度[α]_D ：-1.13]。 3.    化合物109 及110 之絕對立體化學係藉由獲得化合物109 之單晶體x射線結構來建立。關於X射線結構資料參見表7。化合物109 確認為(2R,4r,6R)-6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。鏡像異構物化合物110 確認為(2S,4s,6S)-6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。 4.    化合物112 及113 係使用手性SFC自組成異構物之混合物分離。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：20% EtOH (含有5 mM氨) 80% CO₂ 。流量：80 mL/min。 5.    使用手性SFC將異構物之混合物分離成多個組分以獲得化合物114 (第一溶析峰)及化合物115 (第二溶析峰)。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：20% EtOH (5 mM氨) 80% CO₂ 。流量：80 mL/min。相對結構指配係基於NMR NOE實驗。 6.    化合物117 及118 係使用手性SFC將混合物化合物116 分離成組成異構物來獲得。製備方法：Daicel Chiralpak AD-H IC管柱，20 × 250 mm，流動相：20% EtOH (含有5 mM氨) 80% CO₂ 。流量：80 mL/min。 7.    使用鋅試劑，如對於化合物75 而言。 8.    步驟1：將三氟甲磺酸鉍(110 mg, 0.18 mmol)添加至5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯S7 (435 mg, 0.93 mmol)及環己-2-烯-1-酮(230 µL, 2.4 mmol)於乙腈(7 mL)及MeOH (700 µL)中之攪拌懸浮液中且將混合物在50℃下攪拌30 min。用二氯甲烷(30 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO₃ 洗滌，乾燥並濃縮以提供5-(4-氟苯基)-7-(3-側氧基環己基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(產率：360 mg, 63%)。步驟2：向5-(4-氟苯基)-7-(3-側氧基環己基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(240 mg, 0.4 mmol)於MeOH (5 mL)及二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(220 mg, 1.6 mmol)且將混合物攪拌20 min。將混合物過濾，濃縮。用二氯甲烷稀釋殘餘物，用水洗滌並經由相分離器過濾，且乾燥以提供3-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]環己酮(產率：160 mg, 91%)。 化合物 122 ： 6-[5-(4- 氟苯基 )-6-(8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (122 )

步驟 1. 3-( 甲氧基亞甲基 )-8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 (C99 ) 之合成

在-40℃下向甲氧基甲基(三苯基)氯化膦(2.9 g, 8.6 mmol)於THF (50 mL)中之懸浮液中逐滴添加[雙(三甲基矽基)胺基]鈉(6.4 mL, 2 M, 12.8 mmol)。將混合物在-40℃下攪拌30 min，且在-40℃下添加10 mL THF中之8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(1 g, 7.9 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌過夜。然後用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅反應。將混合物過濾且用EtOAc洗滌固體。用EtOAc (3× 50 mL)進一步萃取濾液。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-25% EtOAc)提供產物。產率：594 mg, 49%。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 5.90 - 5.64 (m, 1H), 4.30 (m,J = 4.5 Hz, 2H), 3.43 (d,J = 1.3 Hz, 3H), 2.31 (d,J = 14.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (m,J = 4.1 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 2H)。步驟 2. 8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲醛 (C100 ) 之合成

向3-(甲氧基亞甲基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷C99 (6.9 g, 50 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加HCl (25 mL，2 M, 50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌90 min，且然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)。用二氯甲烷(3 × 50mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化提供淡黃色澄清液體狀產物。確定產物為約3:1比率之外型:內型異構物，如藉由NMR光譜學所測定。產率4.8 g, 76%。步驟 3. 3- 乙炔基 -8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛烷 (C101) 之合成

將碳酸鉀(3.1 g, 22.1 mmol)逐份添加至8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醛C100 (1.9 g, 13.8 mmol)及甲醇(170 mL)之溶液中。將混合物攪拌5 min。然後逐滴添加1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(4.4 g, 22.6 mmol)。且將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物並添加EtOAc (250 mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液及水(2 × 250 mL)洗滌此溶液。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，並在真空中濃縮以提供淺黃色液體狀產物。此物質未經進一步純化即用於後續反應中。產率：1.6 g, 85%。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.46 - 4.36 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.99 (dd,J = 8.9, 4.5 Hz, 2H), 1.88 (td,J = 12.7, 3.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H)。步驟 4-9. 6-[5-(4- 氟苯基 )-6-(8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (122 ) 之合成

化合物122 係自C101 及C7 分別使用製備S1 、S2 及化合物34 中所述之方法合成。在步驟4之Sonagashira反應中，使用吡咯啶作為鹼。在最終水解步驟中，使用氫氧化鈉。藉由反相層析(C18管柱；含有0.1% TFA之水中之10-100%乙腈)純化提供呈鏡像異構物之混合物形式之淺黃色固體狀產物(三氟乙酸鹽)。產率：6.8 mg, 32%。LCMSm/z 500.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d,J = 6.6 Hz, 4H), 7.18 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.04 (m,J = 9.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.47 (m, 5H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.23 (t,J = 13.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (dd,J = 13.7, 4.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H)。 化合物 123 ： 6-(5- 苯基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (123 )

化合物123 係使用針對化合物41 所述之方法製備。假設化合物123 具有未知的立體化學。用於製備化合物123 之化合物109 係單一鏡像異構物；然而，在此轉型後未測試產物化合物123 之鏡像異構純度。產率：14.3 mg, 18%。LCMSm/z 456.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.17 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 4H), 2.44 - 2.29 (m, 5H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.63 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。 化合物 124 ： 1-[[5-(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (124 )

步驟 1. 5- 溴 -6-(2- 四氫吡喃 -4- 基乙炔基 )- 1H- 吲唑 (C106 ) 之合成

化合物C106 係使用製備S11 之步驟2中所述之方法製備。產率：77 g, 68%。LCMSm/z 305.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 3.5, 0.9 Hz, 2H), 7.65 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 4.04 (ddd,J = 11.6, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.65 (ddd,J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (tt,J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dtd,J = 13.4, 7.7, 3.5 Hz, 2H)。步驟 2-5. 1-[[5-(4- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 環丙烷甲酸 (124) 之合成

化合物C109 係自C7 如製備S1 及S2 中所述製備。化合物124 則係自C109 使用針對化合物33 所述之方法製備。產率：16.9 mg, 43%。LCMSm/z 448.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 7.93 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (td,J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.81 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.96 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H)。 化合物 125 ： 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (125 )

化合物125 係自S12 使用針對化合物16 所述之方法製備。在此情形下，在最終水解步驟中使用氫氧化鈉作為鹼。產率：24.9 mg, 49%。LCMSm/z 436.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 2H), 7.42 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 9.1, 4.2 Hz, 2H), 7.27 (dt,J = 8.1, 3.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (dd,J = 11.3, 3.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.01 (m, 4H), 2.88 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 2.58 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (tt,J = 16.7, 8.3 Hz, 2H), 1.68 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。 化合物 126-128 ： 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (126 ) 、 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-1] (127 ) 及 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-2](128 )

步驟 1. 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (126 ) 之合成

外消旋化合物126 係如針對化合物34 所述來製備。產率：458 mg, 74%。LCMSm/z 502.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d,J = 27.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (dd,J = 14.8, 9.8 Hz, 3H), 3.19 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.76 (dt,J = 24.3, 10.6 Hz, 3H), 2.43 - 2.25 (m, 10H), 1.86 (s, 2H), 1.63 (d,J = 13.0 Hz, 1H)。步驟 2 . 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-1] (127 ) 及 6-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-2](128 ) 之 製備

藉由手性SFC分離將外消旋混合物126 (400 mg, 0.8 mmol)分離成組成鏡像異構物。管柱：Phenomenex Cellulose-2, 20×250 mm，流動相：40% MeOH (5 mM氨)、60% CO₂ 。流量：75 mL/min。化合物(127 ) [ENANT-1]為第一溶析鏡像異構物。產率：151.0 mg, 76%。LCMSm/z 502.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 - 3.77 (m, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (m,J = 8.3 Hz, 1H), 2.76 (dt,J = 25.4, 10.6 Hz, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 10H), 1.88 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 2H)。

化合物(128 )為第二溶析鏡像異構物。產率：160 mg, 80%。LCMSm/z 502.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (q,J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.76 (dt,J = 24.8, 10.6 Hz, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 10H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.63 (d,J = 12.3 Hz, 2H)。 化合物 129 ： 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (129 )

步驟 1. 6-[3- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C115 ) 之合成

將NaOH之溶液(26 mg, 0.63 mmol)添加至6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(300 mg, 0.6 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中，且將反應物在0℃下攪拌10 min。添加N- 溴琥珀醯亞胺(111 mg, 0.62 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液，且將反應物在0℃下攪拌10 min。用飽和NH₄ Cl溶液淬滅混合物並用額外二氯甲烷稀釋。分離各相，且用另外的二氯甲烷萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化提供產物。產率：251 mg, 64%。LCMSm/z 502.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 11.11 (s, 1H), 7.78 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (td,J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.56 - 2.32 (m, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H)。步驟 2. 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C116 )

化合物C116 係自C115 如製備S5 中之化合物C10 來製備。產率：24 mg, 69%。LCMSm/z 520.5 [M+1]⁺ 。步驟 3. 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-3- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (129 )

化合物129 係自C116 如針對化合物56 所述使用氫氧化鈉影響酯水解來製備。9.8 mg, 41%。LCMSm/z 506.3 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 3H), 2.55 - 2.45 (m, 2H，重疊DMSO), 2.42 - 2.30 (m, 7H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 2H)。 化合物 130 ： 6-[3- 氯 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (130 )

步驟 1. 5-(3,4- 二氟苯基 )-7-(2- 甲氧基羰基螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C117 ) 之合成

化合物C117 係自S10 如針對化合物34 所述使用還原偶合方法製備。產率：990 mg, 81%。LCMSm/z 640.5 [M+1]⁺ 。步驟 2. 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸酯 (C118 )

向5-(3,4-二氟苯基)-7-(2-甲氧基羰基螺[3.3]庚烷-6-基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C117 (4.3 g, 5.9 mmol)於甲醇(19.3 mL)及二氯甲烷(19.3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.2 g, 8.8 mmol)。將反應物在室溫下攪拌5 min，用過量二氯甲烷稀釋且用HCl (2.0 mL，6 M, 12 mmol)淬滅。分離各相，並用二氯甲烷(× 2)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化。產率：2.7 g, 87%。LCMSm/z 506.5 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.85 (s, 1H), 8.01 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.94 (m,J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (m,J = 8.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 4H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.64 (d,J = 13.4 Hz, 2H)。步驟 3. 6-[3- 氯 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (130 ) 之合成

向6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C118 (30 mg, 0.06 mmol)於DMF (212 µL)中之溶液中添加NaOH (4 mg, 0.1 mmol)。將反應物在0℃下攪拌10 min且添加N- 氯琥珀醯亞胺(9 mg, 0.07 mmol)於DMF (212 µL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌10 min，然後用MeOH (212 µL)、THF (212 µL)及NaOH (178 µL，2 M, 0.4 mmol)淬滅。使反應物升溫至室溫且攪拌過夜。用HCl (69 µL，6 M, 0.4 mmol)淬滅混合物並用過量二氯甲烷稀釋。分離各相，且用二氯甲烷將水相萃取兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由層析純化提供產物。產率：4.2 mg, 13%。LCMSm/z 526.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.86 - 2.64 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H)。 化合物 131 及化合物 132 ： 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-8- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (131 ) 及 2-[5-(3,4- 二氟苯基 )-8- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚 -2- 烯 -6- 甲酸 (132 )

步驟 1. 6-[8- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C119 ) 及 2-[8- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚 -2- 烯 -6- 甲酸甲酯 (C120 ) 之合成

將N- 溴琥珀醯亞胺(58 mg, 0.3 mmol)添加至6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C118 (158 mg, 0.3 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中。再添加一份N- 溴琥珀醯亞胺(28 mg, 0.16 mmol)。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)直接純化反應混合物，以提供C119 (產率：30 mg, 13%。LCMSm/z 584.2 [M+H]⁺ )及C120 (產率：8 mg, 4%。LCMSm/z 583.0 [M+H]⁺ )之2:1不可分離混合物。注意：C118 外消旋物及係如針對表3中之化合物67 及68 所述來製備。步驟 2. 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-8- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C121 ) 及 2-[5-(3,4- 二氟苯基 )-8- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚 -2- 烯 -6- 甲酸甲酯 (C122 ) 之合成

使用針對製備化合物49 所述之方法將化合物C119 及化合物120 之不可分離混合物轉化成C121 及C122 之混合物。藉由矽膠層析(梯度：EtOAc中之0-100%二氯甲烷)純化獲得C121 (產率：13 mg, 36%。LCMSm/z 520.5 [M+1]+)及C122 (產率：7 mg, 21%。LCMSm/z 518.0 [M+1]⁺ )之1.5:1不可分離混合物。步驟 3. 6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-8- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (131 ) 及 2-[5-(3,4- 二氟苯基 )-8- 甲基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚 -2- 烯 -6- 甲酸 (132 ) 之合成

化合物131 及132 係自如針對先前實例(例如化合物56 )所述使用氫氧化鈉水解C119 及C120 之混合物來製備。使用反相層析(管柱：C18 Waters Sunfire管柱，30 × 150 mm, 5微米，流動相：含0.1% TFA改質劑之水中之乙腈)分離產物以提供化合物131 。產率：6.2 mg, 31%。LCMSm/z 506.5 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.23 (m, 7H), 1.79 - 1.59 (m, 4H)。

化合物132 ：產率：3.7 mg, 19%。LCMSm/z 504.5 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 - 7.50 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 1.84 (m, 9H)。 實例 133 及實例 134 ： 6-[8- 氰基 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (133 ) 及 6-[8- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (134 )

步驟 1. 6-[8- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C119 ) 之合成

向6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C118 (971 mg, 1.8 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中添加N- 溴琥珀醯亞胺(354 mg, 1.9 mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌10 min，且然後用飽和NH₄ Cl溶液淬滅。用額外二氯甲烷稀釋混合物。分離各相並用二氯甲烷(× 2)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠柱(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化提供產物。產率：340 mg, 20%。LCMSm/z 584.5 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.60 - 2.32 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H)。步驟 2. 6-[8- 氰基 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C123 )

向含有6-[8-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(27 mg, 0.03 mmol)及氰基銅(5 mg, 0.06 mmol)之氮吹掃瓶中添加NMP (581 µL)。將反應物在微波中在200℃下加熱1 h。用二氯甲烷稀釋反應物且用水淬滅。分離各相，並用二氯甲烷(× 2)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。粗產物C123 未經進一步純化即直接用於下一步驟中。產率：14 mg, 85%。LCMSm/z 531.6 [M+H]⁺ 。步驟 3. 6-[8- 氰基 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (133 ) 之合成

向C132 (15 mg, 0.03 mmol)於THF (354 µL)及甲醇(179 µL)中之溶液中添加氫氧化鈉溶液(30 µL, 1 M, 0.03 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3 h。用HCl (33 µL, 6 M, 0.2 mmol)淬滅反應並用過量二氯甲烷稀釋。分離各相且用二氯甲烷(×2)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，並在真空中濃縮。純化提供含有0.5 TFA之6-[8-氰基-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。產率：4.2 mg, 26%¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.11 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H), 7.85 (s, 0.5H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.44 (s, 0.5H), 7.42 - 7.36 (m, 0.5H), 7.30 - 7.24 (m, 0.5H), 7.23 - 7.18 (m, 0.5H), 7.15 (s, 0.5H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 3.99 (d,J = 11.6 Hz, 2.5H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.34 (m, 6H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)。LCMSm/z 517.6 [M+H]⁺ 。NMR顯示部分質子化產物之1:1群體。6-[8- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (134 ) 之合成

化合物134 係自C 132如針對製備化合物133 所述製備。6-[8-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。產率：11.8 mg, 47%。LCMSm/z 570.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.55 (q,J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.40 (t,J = 11.9 Hz, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 3H), 2.39 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H)。LCMSm/z 570.4 [M+H]⁺ 。 化合物 135 、化合物 136 及化合物 137 ： 6-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (135 ) 、 6-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 ,[ENANT-1] (136 ) 及 6-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 ,[ENANT-2](137 )

步驟 1-5. 8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C129 ) 之合成

化合物C128 係以五步自化合物S6 使用針對化合物48 (用於步驟1)及化合物53 (用於步驟2-5)所述之方法製備。產率：53 mg。LCMSm/z 488.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (ddd,J = 22.9, 14.7, 4.1 Hz, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.02 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.83 (s,1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (d,J = 13.4 Hz, 2H)。步驟 6-7. 6-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (135 ) 之合成

化合物135 係以兩步自C128 使用與針對化合物34 所述相同之方法製備以提供外消旋6-[8-氟-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸。產率：138.5 mg。LCMSm/z 492.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 8.04 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.32 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 4.10 - 3.71 (m, 3H), 3.19 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.02 (m,J = 8.3 Hz, 1H), 2.80 (dq,J = 12.6, 6.4, 4.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.15 (m, 4H), 1.92 (ddt,J = 19.4, 13.7, 7.5 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 12.8 Hz, 2H)。步驟 8 . 6-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 , [ENANT-1] (136 ) 及 6-[8- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 [ENANT-2](137 ) 之 製備

藉由手性SFC分離將外消旋化合物135 分離成其鏡像異構物。管柱：Phenomenex Cellulose-2, 20 × 250 mm，流動相：40% MeOH (5 mM氨)、60% CO₂ 。流量：75 mL/min。

化合物136 [ENANT-1]為第一溶析鏡像異構物。產率：63.2 mg。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 - 12.59 (m, 1H), 8.04 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.47 (m,J = 8.7 Hz, 4H), 6.84 (s, 1H), 4.11 - 3.74 (m, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (m,J = 8.4 Hz, 1H), 2.80 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 4H), 1.91 (dt,J = 18.9, 8.6 Hz, 2H), 1.65 (d,J = 13.0 Hz, 2H)。LCMSm/z 492.4 [M+H]⁺ 。

化合物137 [ENANT-2]為第二溶析鏡像異構物。產率：58.9 mg。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.03 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (td,J = 5.7, 5.2, 3.1 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 4.11 - 3.70 (m, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (m,J = 8.1 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 12.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.91 (q,J = 12.7, 11.5 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 492.46 [M+H]⁺ 。 化合物 138 及化合物 139 ： 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (138 ) 及 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )-7- 甲基磺醯基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (139 )

步驟 1-3. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (138) 之合成

化合物138 係自C1 以三步使用類似於製備S1 中所述之方法製備。產率：167 mg。LCMSm/z 336.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.03 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 2.31 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H)。步驟 4-6. 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )-7- 甲基磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (139 ) 之合成

以兩步使用針對化合物1 及化合物11 所述之方法將化合物138 轉化成139 。產率：19.8 mg。LCMSm/z 414.2 [M+1]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.08 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 31.2 Hz, 2H), 7.42 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 5H), 2.34 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H)。 化合物 140 、化合物 141 及化合物 142 ： 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (140 ) 、 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (141 ) 及 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (142 )

步驟 1-4. 5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C136 )

化合物C136 係自C1 使用製備S1 及S2 中所述之方法製備。在此情形下，在C134 環化成C135 中使用NMP溶劑及鹼KOtBu。LCMSm/z 456.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.05 (td,J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.40 (m,J = 7.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 2H)。步驟 5-6. 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (140 ) 之合成

化合物140 係自C136 以兩步如針對化合物34 所述製備。LCMSm/z 460.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.42 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.64 - 2.45 (m, 5H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H)。步驟 7. 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (141 ) 及 6-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫呋喃 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (142 ) 之製備

化合物140 (30 mg, 0.07 mmol)為含有至多四種可能的非鏡像異構物之混合物。藉由手性SFC將C140分離成兩種混合物，該兩種混合物可各自由一組兩種非鏡像異構物構成。管柱：Phenomenex Cellulose-2, 20 × 250 mm，流動相：40% MeOH (5 mM氨)、60% CO₂ 。流量：75 mL/min。該等對之相對及絕對立體化學係未知的。

第一溶析峰為化合物141 [非鏡像異構物混合物-1]。9.3 mg, 27%。LCMSm/z 460.36 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.08 (td,J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 3H), 3.75 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (m,J = 9.6, 9.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (dtd,J = 26.0, 12.1, 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 5H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (tt,J = 13.1, 8.4 Hz, 1H)。

第二溶析峰為化合物142 [非鏡像異構物混合物-2]。9.5 mg, 27%。LCMSm/z 459.95 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 4.08 (td,J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 3H), 3.75 (q,J = 8.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.92 (dtd,J = 26.2、11.8, 11.2, 3.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 5H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H)。 化合物 143 6- 第三丁基-5-(4- 氟苯基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (143 )

步驟 1. 5- 氯 -6-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔基 )- 1H- 吲唑 (C138 ) 之合成

將Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (174 mg, 0.25 mmol)添加至3,3-二甲基丁-1-炔(1.4 mL, 11.7 mmol)、6-溴-5-氯-1H -吲唑C1 (1.1 g, 4.6 mmol)及CuI (53 mg, 0.28 mmol)於Et₃ N (10 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)中之氮吹掃溶液中。將溶液在110℃下攪拌30 min。添加Celite®及甲醇並在真空中濃縮混合物。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物。產率：811 mg, 72%。LCMSm/z 233.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.65 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H)。步驟 2. 6-(3,3- 二甲基丁 -1- 炔基 )-N-(4- 氟苯基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C139 ) 之合成

化合物C139 係自5-氯-6-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑C138 使用製備S1 中所述之方法製備。 產率：861 mg, 82%。LCMSm/z 308.22 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.51 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。步驟 3. 6- 第三丁基-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C140 ) 之合成

將6-(3,3-二甲基丁-1-炔基)-N-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-胺C139 之溶液(858 mg, 2.8 mmol)溶解於DMSO (4 mL)中且將混合物在微波條件下在150℃下加熱5 h。用EtOAc (75mL)稀釋混合物且用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層通過含有硫酸鈉之相分離器，且然後在真空中濃縮以提供產物，其未經進一步純化即用於後續步驟中。產率：861 mg, 100%。LCMSm/z 308.25 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H)。步驟 4. 6- 第三丁基 -5-(4- 氟苯基 )- 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 甲腈 (143)

使用針對化合物10 所述之方法將化合物C140 轉化成化合物143 。產率：4.2 mg, 4%。LCMSm/z 333.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.07 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 6.97 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。 化合物 108 ( 替代性製備 ) 6-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 - 2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (108) 之 替代性製備

步驟 1 及 2. 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S6 ) 之合成

將5- 溴 -6-(2- 四氫吡喃 -4- 基乙炔基 )-1H- 吲唑 C106 (255 g, 0.84 mol)、4-氟苯胺(114g, 1.0 mol)及THF 2.5 L)添加至5L燒瓶中。用氮(5 ×)真空吹掃經攪拌漿液。然後經30 min逐份添加NaOtBu (248g, 2.6 mol)，同時使燒瓶含於水浴中。注意到放熱至31℃。添加tBuXPhos Pd G1 MTBE加和觸媒(18 g, 2.5%, 0.03 mol)，且觀察到在30 min內放熱至38℃。將反應物攪拌過夜，冷卻至室溫。用1 L MTBE稀釋漿液且轉移至含有1 L水及250 g乙酸(5 eq) (pH = 7)之6 L分液漏斗中。分離有機層，濃縮至油狀物，並用甲醇(500 mL)稀釋。將溶液在50℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫。再添加一份MeOH (100 mL)且將反應物再加熱12 h。HPLC顯示3%步驟4。在真空中濃縮漿液，溶解於氯化甲烷中之10%乙酸乙酯中，且藉由矽膠層析(管柱：矽膠(3 kg)；梯度：二氯甲烷中之10% EtOAc)純化。在真空中濃縮產物，且在室溫下用200 mL MTBE研磨所得固體。過濾固體並用冷MTBE洗滌提供紅棕色固體狀產物(含有大約1 eq乙酸)。產率：85%步驟 3. 5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S7 ) 之合成

S7 係自S6 如上文製備S7 中所述製備。步驟 4. 5-(4- 氟苯基 )-7-(6-( 甲氧基羰基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (C141 ) 之合成

在23℃下向5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 S7 (200.5 g, 427 mmol)於氯仿(560 mL)及甲苯(560 mL)中之溶液中按順序添加甲磺酸(42 mL, 647 mmol)、6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(93.7 g, 557 mmol)及三乙基矽烷(210 mL, 1.31 mol)。將混合物加熱至60℃並保持18 h。再添加6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(12.7 g, 76 mmol)及三乙基矽烷(20 mL, 125 mmol)。將混合物在60℃下再加熱4 h [HPLC 92%完成]。然後再添加甲磺酸(6 mL, 92 mmol)，且將反應物在60℃下加熱19 h [HPLC 97%完成]。將混合物冷卻至室溫，然後緩慢添加至水(1 L)中之碳酸氫鈉(125 g, 1.5 mol)中[氣體逸出]，用二氯甲烷(250 mL)沖洗。充分混合各層且然後分離。用二氯甲烷(150 mL)再萃取水層。經MgSO₄ 乾燥合併之有機層，然後過濾並蒸發。將殘餘物在45℃下於MTBE (750 mL)中研磨25 min，然後冷卻至室溫過夜。過濾漿液(緩慢)，用MTBE (150 mL)洗滌且乾燥以提供黃色固體狀產物。產率：218 g, 351 mmol, 82%。步驟 5. 6-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C142 ) 之合成

在20-28℃下使5-(4-氟苯基)-7-(6-(甲氧基羰基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄基酯C141 (218 g, 351 mmol)於二氯甲烷(800 mL)及MeOH (200 mL)中之溶液經受20 psi氫及20% Pd(OH)₂ /C (約50%水, 7 g, 5 mmol)觸媒之氫化條件達3 h。經由Solkafloc墊過濾混合物，用80:20 CH₂ Cl₂ : MeOH (250 mL)洗滌。蒸發濾液且與甲醇(100 mL)共沸。在50℃下將殘餘物研磨於甲醇(525 mL)中，冷卻至10℃，過濾[緩慢]，用冷卻甲醇(200 mL)洗滌且乾燥以提供灰色固體(161 g)。將此物質溶解於5:95 MeOH:CH₂ Cl₂ (2.8 L)中，與magnesol (33 g)及二氧化矽(23 g)一起攪拌2 h。然後經由magnesol (32 g，頂部)及二氧化矽(32 g，底部)墊過濾混合物，用5:95 MeOH: CH₂ Cl₂ (500 mL)洗滌，蒸發濾液，在50℃下研磨於MTBE (500 mL)中，冷卻至20℃。過濾，然後用MTBE洗滌，然後乾燥提供淡灰色固體狀產物，產率：152.5 g, 313 mmol, 89%。步驟 6. 6-(5-(4- 氟苯基 )-6-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )-1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (108 ) 之合成

向6-(5-(4-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(152 g, 312 mmol)於甲醇(500 mL)中之漿液中添加45% KOH (75 mL, 0.88 mol)於水(250 mL)中之混合物。將混合物加熱至50℃並保持21 h。將混合物冷卻至25℃，與Celite® (5 g)一起攪拌30 min，然後經由Celite®墊(15 g)過濾，用1:1水:甲醇(100 mL)洗滌。將濾液冷卻至17℃並用乙酸(56 mL, 0.98 mol)處理。用水(250 mL)稀釋所得漿液且然後在約20℃下攪拌65 min，然後過濾。用水(250 mL)洗滌固體並在真空烘箱中在45℃下乾燥以提供白色固體狀產物。產率：140.6 g, 297 mmol, 95%。 化合物 109 之單晶體 X 射線結構測定

藉由緩慢蒸發二氯甲烷及甲醇中之5 mg/mL溶液使化合物109 之晶體生長。在100K下在配備有Cu K輻射(l=1.5478)及CPAD偵測器之Bruker繞射儀上獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式套件(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及精修結構。用0.11(5)之經精修flack參數藉由異常色散確定絕對結構經正確指配。使用PLATON實施進一步Bijvoet分析，產生與絕對結構之正確指配一致之Bayesian統計學，P2(真) = 1.000 P3(真) = 1.000 P3(rac-雙) = 0.2*10^-12 P3(假) = 0.2*10^-85 。(Spek, A.L., Acta Cryst., (2009) D65, 148-155)。結晶學資料匯總於表7中。 表 7. 化合物 109 之晶體資料及結構精修 經驗式                             C₅₆ H₅₆ F₂ N₆ O₆ 式量                                 947.06 溫度                                 100(2) K 波長                                 1.54178 Å 晶體系統                         三斜 空間群                             P1 晶胞尺寸                         a = 13.0131(3) Å      α= 94.6870(10)°。 b = 13.3927(3) Å      β= 97.2570(10)°。 c = 16.2347(4) Å      γ = 102.3450(10)°。 體積                                 2724.52(11) ų Z                                     2 密度(經計算)                  1.154 Mg/m³ 對F² 之適合度                1.030 最終R指數[I＞2σ(I)]       R1 = 0.0493, wR2 = 0.1325 R指數(所有資料)            R1 = 0.0555, wR2 = 0.1411 絕對結構參數                 0.11(5) 化合物 144-151

化合物 144-151 (表7)係自S7 及相應醛或縮醛如針對製備化合物16 或33 所述藉由還原烷化、然後藉由Cbz去除來製備。在該等實例中，在還原烷化步驟中使用MePh₂ SiH及MeSO₃ H。用Pd/C及甲酸銨去除Cbz基團。 表 7. 化合物 144-151 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛或縮醛	產物	1 HNMR ； LCm/z [M+H]+ 。結構註解
1441			1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.60 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.82 (qd,J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 1.64 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 458.18 [M+H]+ 。
1451			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.08 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.43 - 3.32 (m, 4H), 3.07 (tt,J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 2.88 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 2H)。LCMSm/z 434.15 [M+H]+ 。
1461			1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.85 (dd,J = 11.4, 3.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.87 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (d,J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 389.23 [M+H]+ 。
1471			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 7.09 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.93 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.96 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.71 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 482.11 [M+H]+ 。
1481			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.59 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.08 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.95 (dd,J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 3.01 (tt,J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.61 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 2H)。LCMSm/z 403.23 [M+H]+ 。
1491			1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.62 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.86 (dd,J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.67 (d,J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 394.2 [M+H]+ 。
1501			1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.86 (dd,J = 11.3, 4.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 6H), 3.09 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (m, 3H), 2.27 (p,J = 6.9 Hz, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.67 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 497.15 [M+H]+ 。
1511			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 4H), 7.11 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (tt,J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.76 (d,J = 12.2 Hz, 2H)。LCMSm/z 442.16 [M+H]+ 。

1.    藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.1%三氟乙酸之H₂ O中之MeCN 化合物 152 及 153 4-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (152 ) 及 1-[4-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ]-1- 六氫吡啶基 ] 乙酮 (153)

步驟 1. 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C143) 之合成

在0℃下向5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑S6 (10 g, 29.8 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加KOtBu (4.2 g, 37.3 mmol)且將混合物攪拌10 min。添加苯磺醯氯(4.4 mL, 34.5 mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1 h，然後在室溫下再攪拌1 h。在真空中濃縮混合物，且然後添加飽和NH₄ Cl及CH₂ Cl₂ 。分離有機層，且乾燥。藉由矽膠層析(梯度：EtOAc中之0-60% CH₂ Cl₂ )純化提供含有約5%S6 之白色固體狀產物(11.8 g, 83%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.38 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.15 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (ddt, J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.70 (m, 5H)。LCMSm/z 476.2 [M+H]⁺ 。步驟 2. 4-[[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (C144 ) 之合成

4-[[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯係自C143 及4-甲酰基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯使用針對製備化合物33 所述之還原偶合方法製備。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.2%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化提供產物。4-[[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(168.1 mg, 77%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dt,J = 21.7, 7.9 Hz, 6H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.09 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.24 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 3.03 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.65 (m, 4H), 1.91 - 1.58 (m, 7H), 1.39 - 1.26 (m, 2H)。LCMSm/z 707.03 [M+H]⁺ 。步驟 3. 4-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (152 ) 之合成

向小瓶中裝填4-[[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯C144 (160 mg, 0.23 mmol)並溶解於THF (3.2 mL)及MeOH (1.6 mL)中。添加NaOH (1.36 mL，1 M, 1.4 mmol)，且將反應物加熱至50℃並保持90分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物懸浮於水(5 mL)中。添加HCl (1.36 mL, 1 M, 1.4 mmol)以中和反應。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.2%甲酸之H₂ O中之10-100% MeCN)純化提供白色固體狀產物。4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(96.6 mg, 65%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.57 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.83 (d,J = 10.2 Hz, 2H), 3.23 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.81 (d,J = 7.1 Hz, 4H), 1.81 - 1.57 (m, 7H), 1.35 - 1.27 (m, 2H)。LCMSm/z 567.16 [M+H]⁺ 。步驟 4. 5-(4- 氟苯基 )-7-(4- 六氫吡啶基甲基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C145 ) 之合成

向20 mL閃爍小瓶中裝填4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(90 mg, 0.14 mmol)、碳載鈀(64 mg, 0.60 mmol)及甲酸銨(120 mg, 1.90 mmol)。添加MeOH (2 mL)，並將小瓶密封且加熱至60℃並保持20分鐘。使反應混合物通過Celite®塞，且用過量MeOH洗滌濾液。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。獲得灰白色固體狀期望產物。5-(4-氟苯基)-7-(4-六氫吡啶基甲基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(52.5 mg, 85%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 2.99 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.82 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 2H)。LCMSm/z 433.16 [M+H]⁺ 。步驟 5. 1-[4-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ]-1- 六氫吡啶基 ] 乙酮 (153 ) 之合成

向1打蘭小瓶中裝填5-(4-氟苯基)-7-(4-六氫吡啶基甲基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C145 (8 mg, 0.02 mmol)並溶解於DMF (350 µL)中。添加AcOH (1.1 µL, 0.02 mmol)及DIPEA (3.4 µL, 0.02 mmol)，且將溶液冷卻至0℃。添加HATU (8 mg, 0.02 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌20分鐘。藉由SFC純化反應混合物以提供產物。1-[4-[[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]-1-六氫吡啶基]乙酮(2.0 mg, 22%)。LCMSm/z 475.14 [M+H]⁺ 。 化合物 154 3-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (154 )

化合物154 係藉由使(C143 )與3-甲酰基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯發生還原偶合、然後使用如製備化合物152 中所述之方法用NaOH水解以去除苯基磺醯基製備。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 - 7.04 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 5.09 - 4.86 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 4H), 1.96 - 1.48 (m, 7H), 1.40 - 1.28 (m, 2H)。LCMSm/z 567.21 [M+H]⁺ 。 化合物 155 3-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲醯胺 (155 )

步驟 1. 1-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C147) 之合成

向含有5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑S6 (10 g, 29.8 mmol)之小瓶中添加THF (320 mL)且將混合物在冰浴中冷卻至0℃。添加KOtBu (7.39 g, 65.9 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。逐滴添加2,2-二甲基丙醯氯(14.5 mL, 117.9 mmol)，獲得黃色/棕色溶液且將混合物在0℃下攪拌1小時。添加水(200 mL)及二氯甲烷(250 mL)且用二氯甲烷(2 × 50 mL)再萃取混合物。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，並去除溶劑。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-5% EtOAc)純化產生產物。1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(10.7 g, 83%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.39 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.01 (dd,J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 3.37 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 1.89 (qd,J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 (d,J = 1.3 Hz, 9H)。LCMSm/z 420.34 [M+H]⁺ 。步驟 2. 3-[[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (C148 ) 之合成

向20 mL閃爍小瓶中裝填1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C147 (260 mg, 0.61 mmol)及3-甲酰基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(641 mg, 2.6 mmol)。添加二氯甲烷(3 mL)，然後添加Et₃ SiH (360 µL, 2.3 mmol)及甲磺酸(73 µL, 1.13 mmol)。將小瓶密封並置於50℃加熱塊中，且加熱過夜。用飽和NaHCO₃ 洗滌混合物，且通過相分離器以收集有機相。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.2%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化提供產物。3-[[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(363.8 mg, 90%)。LCMSm/z 651.18 [M+H]⁺ 。步驟 3. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7-(3- 六氫吡啶基甲基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮之合成

向20 mL閃爍小瓶中裝填3-[[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲酸苄基酯C148 (363 mg, 0.55 mmol)、碳載鈀(340 mg, 3.2 mmol)及甲酸銨(430 mg, 6.82 mmol)。添加MeOH (5 mL)，並將小瓶密封且加熱至60℃並保持10分鐘。使反應混合物通過Celite®塞，且用過量MeOH洗滌濾液。蒸發溶劑並將粗物質吸收於少量DMSO中且藉由在15.5 g gold C18管柱上使用含0.2%甲酸之水中之10-100%乙腈梯度進行反相層析来純化。獲得白色固體狀期望產物。1-[5-(4-氟苯基)-7-(3-六氫吡啶基甲基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(215.4 mg, 76%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.26 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 1H)。LCMSm/z 517.17 [M+H]⁺ 。步驟 4 及 5. 3-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲醯胺 (155 ) 之合成

向小瓶中裝填1-[5-(4-氟苯基)-7-(3-六氫吡啶基甲基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(11 mg, 0.021 mmol)並溶解於二氯甲烷(500 µL)中。添加DIPEA (4.1 µL, 0.02354 mmol)及異氰醯(三甲基)矽烷(3.2 µL, 0.024 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於THF (240 µL)及MeOH (120 µL)中。添加NaOH (126 µL, 1 M, 0.13 mmol)且將反應物加熱至50℃並保持30分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物懸浮於HCl (126 µL, 1 M, 0.13 mmol)中。將粗物質吸收於少量DMSO中且藉由在15.5 g gold C18管柱上使用含0.2%甲酸改質劑之水中之10-100%乙腈梯度進行反相層析純化。獲得灰白色固體狀期望產物。3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]六氫吡啶-1-甲醯胺(5.5 mg, 49%)。LCMSm/z 476.13 [M+H]⁺ 。 化合物 156 及化合物 157 N-[3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙基 ] 乙醯胺 (156 ) 及 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙基脲 (157 )

步驟 1. N-[3-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苄基酯 (C149 ) 之合成

向1打蘭小瓶中裝填1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C147 (147 mg, 0.34 mmol)及N-(3-側氧基丙基)胺基甲酸苄基酯(290 mg, 1.4 mmol)。添加二氯甲烷(1.5 mL)，然後添加Et₃ SiH (190 µL, 1.2 mmol)及甲磺酸(50 µL, 0.77 mmol)。將小瓶密封且在室溫下攪拌15分鐘。用飽和NaHCO₃ 洗滌反應混合物，且使混合物通過相分離器以收集有機相。蒸發溶劑並將粗物質溶解於少量DMSO中且藉由反相層析(C18管柱。梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100%乙腈)純化以提供產物。N-[3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙基]胺基甲酸苄基酯(101.0 mg, 44%)¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LCMSm/z 611.17 [M+H]⁺ 。步驟 2. 1-[7-(3- 胺基丙基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C150 ) 之合成

向20 mL小瓶中裝填N-[3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙基]胺基甲酸苄基酯C149 (100 mg, 0.16 mmol)、鈀(122 mg, 1.15 mmol)及甲酸銨(123 mg, 1.95 mmol)。添加MeOH (4 mL)，且將小瓶密封且加熱至60℃並保持10分鐘。使反應混合物通過Celite®塞，且用過量MeOH洗滌濾液。蒸發溶劑並將粗物質吸收於少量DMSO中且藉由反相層析(梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100%乙腈)純化。1-[7-(3-胺基丙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(52.9 mg, 67%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.52 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.24 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 5H), 1.99 - 1.82 (m, 4H), 1.68 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H)。LCMSm/z 477.16 [M+H]⁺ 。步驟 3. N-[3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙基 ] 乙醯胺 (156 ) 之合成

向小瓶中裝填1-[7-(3-胺基丙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C150 (6 mg, 0.013 mmol)並溶解於DMF (300 µL)中。添加AcOH (1 µL, 0.018 mmol)及DIPEA (2.4 µL, 0.014 mmol)，且將溶液冷卻至0℃。添加HATU (6 mg, 0.016 mmol)，且將反應物在0℃下攪拌30分鐘。將NaOH (75 µL，1 M, 0.08 mmol)直接添加至反應混合物中，將其加熱至50℃。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.2%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化提供產物。N-[3-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙基]乙醯胺(3.0 mg, 54%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.24 - 8.10 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 7H), 1.71 (d,J = 13.2 Hz, 2H)。LCMSm/z 435.14 [M+H]⁺ 。步驟 4. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙基脲 (157 ) 之合成

向小瓶中裝填1-[7-(3-胺基丙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C150 (7.4 mg, 0.015 mmol)並溶解於二氯甲烷(300 µL)中。添加DIPEA (3 µL, 0.017 mmol)及異氰醯(三甲基)矽烷(2.3 µL, 0.02 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於THF (160 µL)、MeOH (80 µL)中，且添加NaOH (92 µL, 1 M, 0.09 mmol)。將反應物加熱至50℃並保持30分鐘。蒸發溶劑，且將殘餘物懸浮於HCl (92 µL, 1 M, 0.09 mmol)中。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.2%甲酸之水中之0-100% MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙基脲(4.0 mg, 57%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.27 - 8.10 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.15 - 1.88 (m, 6H), 1.71 (d,J = 13.2 Hz, 2H)。LCMSm/z 435.99 [M+H]⁺ 。 化合物 158 7-(2- 乙基磺醯基乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (158 )

步驟 1. 1-[5-(4- 氟苯基 )-7- 碘 -6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C151 ) 之合成

1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C147 係自1-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(10.67 g, 25.4 mmol)根據針對製備化合物1 所述之方法製備。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-5% EtOAc)純化，用庚烷研磨，提供含有琥珀醯亞胺之棕色固體。添加水(250 mL)且將混合物劇烈攪拌30分鐘。將混合物過濾，用過量水洗滌固體。將固體溶解於二氯甲烷(250 mL)中並用水(250 mL)洗滌。用相分離器分離各相並濃縮有機相以提供產物。1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(11.744 g, 84%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.04 (dd,J = 11.7, 4.2 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (qd,J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H)。LCMSm/z 546.33 [M+H]⁺ 。步驟 2. 1-[7-[(E)-2- 乙基磺醯基乙烯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙 -1- 酮 (C152 ) 之合成

將1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C151 (100 mg, 0.17 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (20 mg, 0.017 mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(1600 µL)中。然後，添加1-乙烯基磺醯基乙烷(40 µL, 0.38 mmol)及Et₃ N (90 µL, 0.65 mmol)。將反應物在微波中在120℃ µW下加熱20分鐘。添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷(3 ×)萃取混合物。使有機相通過相分離器，合併並在真空中濃縮。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%甲酸之水中之0-70% MeCN)純化提供產物。1-[7-[(E)-2-乙基磺醯基乙烯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(63.0 mg, 65%)。LCMSm/z 538.09 [M+H]⁺ 。步驟 3. 7-(2- 乙基磺醯基乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (158 ) 之合成

部分 A. 在冰浴中的同時向NiCl₂ (32.54 mg, 0.25 mmol)於MeOH (2 mL)中之懸浮液中添加NaBH₄ (9.5 mg, 0.25 mmol)。將混合物攪拌15分鐘且緩慢添加1-[7-[(E)-2-乙基磺醯基乙烯基]-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C152 (45 mg, 0.08 mmol)於MeOH (1 mL)中之懸浮液。將混合物攪拌30分鐘。再添加一定量之硼氫化鈉(9.5 mg, 0.25 mmol)且將混合物再攪拌30分鐘。用水淬滅反應，過濾並濃縮。添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷(3 ×)萃取混合物。使有機相通過相分離器，合併並在真空中濃縮。

粗製物原樣用於下一步驟中。1-[7-(2-乙基磺醯基乙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮LCMSm/z 540.16 [M+H]⁺ 。

部分 B. 將來自部分A之粗製物懸浮於EtOH (0.75 mL)中。然後，添加NaOH之水溶液(250 µL, 1 M, 0.25 mmol)且將反應物在50℃下加熱2小時。添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷(3 ×)萃取混合物。使有機相通過相分離器，合併並在真空中濃縮。獲得白色固體，7-(2-乙基磺醯基乙基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(5.2 mg, 13%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 7.96 (s, 1H), 7.60 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 4H), 7.10 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.19 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.76 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.39 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。LCMSm/z 456.06 [M+H]⁺ 。 化合物 159 2-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-N- 甲基 - 乙烷磺醯胺 (159 )

化合物159 係自1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮使用針對製備158 所述之方法製備。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.1%三氟乙酸之H₂ O中之MeCN。然後用庚烷:二氯甲烷之混合物(8:2)研磨產物以提供產物。2-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-N-甲基-乙烷磺醯胺(6.1 mg, 11%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.11 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 11.7, 4.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 6H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.07 (qd,J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.77 (d,J = 13.2 Hz, 2H)。LCMSm/z 457.1 [M+H]⁺ 。 化合物 160-163

化合物160-163 (表8)係自相應酸藉由與氨發生HATU偶合使用所述之標準一級醯胺方法製備。

標準一級醯胺形成程序： 將羧酸(5 mg)及HATU懸浮於DMF (0.3 mL)中，然後添加DIPEA，隨後添加NH₃ 水溶液。將反應物攪拌30分鐘。添加水及二氯甲烷。用二氯甲烷(3 ×)萃取混合物。使有機相通過相分離器，合併並濃縮。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.2%甲酸之H₂ O中之MeCN。 表 8. 化合物 160-163 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	酸起始材料	產物	1 HNMR ； LCm/z [M+H]+ 。結構註解
160	自 112		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 - 6.72 (m, 1H), 3.96 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.11 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 433.34 [M+H]+ 。
161	自 113		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.89 (q, J = 12.7, 12.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 13.0 Hz, 2H)。來自環丁基之CH2 與DMSO峰重疊。LCMSm/z 433.39 [M+H]+ 。
162	自 114		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 3H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)。LCMSm/z 447.38 [M+H]+ 。
163	自 117		1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.15 (q, J = 8.8, 8.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.83 (q, J = 12.1, 11.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。環丁基CH與水峰重疊。LCMSm/z 447.38 [M+H]+ 。

化合物 164-165

化合物164-165 (表9)係自S7 及相應縮醛如針對製備化合物16 或33 所述製備。在該等實例中，在還原偶合中使用MePh₂ SiH及MeSO₃ H。藉由用Pd/C及甲酸銨轉移氫化來去除Cbz基團。 表 9. 化合物 164-165 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛或縮醛	產物	1 HNMR ； LCm/z [M+H]+ 。結構註解
164			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (qd, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H)。 LCMSm/z 445.31 [M+H]+ 。
165			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.25 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.90 (qd, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。 LCMSm/z 444.32 [M+H]+

化合物 166 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙醯胺 (166 )

化合物166 係自化合物107 藉由HATU偶合根據針對製備化合物 160-163 所述之標準一級醯胺形成程序製備。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.11 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 407.33 [M+H]⁺ 。 化合物 167 2,3- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (167 )

步驟 1. 2,3- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (167 ) 之合成

將化合物31 (30 mg, 0.083 mmol)添加至圓底燒瓶中，在N₂ 下向其中添加碳載Pd (9 mg, 0.008 mmol)，然後添加EtOAc (5 mL)及甲醇-d ₄ (4 mL)。將一側連接至D₂ 氣球之三路適配器添加至圓瓶上，且用真空抽空系統並用D₂ 回填，重複三次且將混合物在D₂ 氣球下在室溫下攪拌4 h。經由Celite®墊過濾掉觸媒且用EtOAc及甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.2%甲酸之H₂ O中之MeCN。2,3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(15.1 mg, 48%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.60 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 7.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.54 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 368.12 [M+H]⁺ 。 化合物 168 及 169 2,3,3- 三氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (168 ) 及 3,3- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (169 )

步驟 1. [1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]- 氘代 - 甲酮 (C155 ) 之合成

在0℃下將1-氘代-N,N-雙(三氘代甲基)甲醯胺(2.22 mL, 28.53 mmol)添加至(COCl)₂ 之攪拌溶液(2.22 mL, 2 M, 4.440 mmol)中。將白色懸浮液在0℃下攪拌10分鐘。逐滴添加1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑C154 (1 g, 2.30 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。使懸浮液緩慢溶解以形成紅色溶液且將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後再攪拌1小時。用飽和NaHCO₃ (50 mL)鹼化琥珀色溶液，並用二氯甲烷(100 mL)稀釋。分離有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，並在減壓下去除溶劑。將粗產物於10 mL MTBE中製成漿液並過濾。將濾餅在高真空下乾燥過夜以獲得[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-氘代-甲酮(926 mg, 86%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.01 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.47 (m, 4H), 7.29 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.20 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 463.17 [M+H]⁺ 。步驟 2. (E)-3-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-3- 氘代 - 丙 -2- 烯酸甲酯 (C156 ) 之合成

在0℃下，將KOtBu (3.91 mL, 1 M, 3.910 mmol)添加至2-二甲氧基磷醯基乙酸甲酯(717 µL, 4.43 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。溶液變成白色且在冰浴上冷卻反應混合物。逐滴添加[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-氘代-甲酮C155 (926 mg, 1.97 mmol)於THF (12 mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下加熱18 h，且冷卻至室溫。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物於水(50 mL)中製成漿液。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層且經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並蒸發。將粗製物於MeCN中製成漿液，過濾且在真空烘箱中乾燥整個週末以獲得(E)-3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-氘代-丙-2-烯酸甲酯(594 mg, 57%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.50 (s, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 7H), 7.27 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.35 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 519.2 [M+H]⁺ 。步驟 3. 3-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-2,3,3- 三氘代 - 丙酸甲酯 (C157 ) 之合成

在氮下將10% Pd/C (128 mg, 0.12 mmol)添加至圓底燒瓶中。用乙酸乙酯潤濕Pd/C且添加(E)-3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-3-氘代-丙-2-烯酸甲酯C156 (594 mg, 1.13 mmol)於EtOAc (11 mL)及三氘代(氘氧基)甲烷(11 mL)中之溶液。將一側連接有氘氣球之三路適配器添加至燒瓶中。將系統抽真空且用D₂ 回填。將循環重複三次且將混合物在D₂ 氣球下在室溫下攪拌4小時。經Celite®墊過濾掉觸媒，用EtOAc及甲醇洗滌。濃縮濾液以提供產物。3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-2,3,3-三氘代-丙酸甲酯(550 mg, 91%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.43 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 6H), 7.13 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.25 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 523.25 [M+H]⁺ 。步驟 4. 2,3,3- 三氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (168 ) 之合成

將3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-2,3,3-三氘代-丙酸酯C157 (70 mg, 0.13 mmol)溶解於三氘代(氘氧基)甲烷(1.5 mL)及THF (1.5 mL)中。添加D₂ O (0.5 mL)及[² H]O (鈉鹽) (135 µL，40 w/v%, 1.317 mmol)且將混合物在65℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾燥。添加D₂ O (1 mL)及2 mL DMSO-d₆ 。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%三氟乙酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。2,3,3-三氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸鹽) (35.3 mg, 61%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.61 (s, 2H), 7.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.01 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 369.2 [M+H]⁺ 。步驟 5. 3,3- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (169 ) 之合成

將3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-2,3,3-三氘代-丙酸甲酯C157 (59 mg, 0.11 mmol)及攪拌棒添加至30mL小瓶中，然後添加甲醇(3.3 mL)。添加氫化鈉(28 mg, 0.70 mmol)且用氮沖洗反應物並密封。將反應物在70℃下加熱過夜，然後濃縮至乾燥。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1% TFA之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。3,3-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸(0.5)) (13.0 mg, 27%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.45 (s, 2H), 7.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.01 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.25 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 368.21 [M+H]⁺ 。 化合物 170 2,2- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (170 )

步驟 1. 2,2- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸三氘代甲酯 (C158 ) 之合成

將3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯C36 (22.9 mg, 0.06 mmol)及Na₂ CO₃ (30 mg, 0.28 mmol)稱量至4ml小瓶中且添加攪拌棒。添加三氘代(氘氧基)甲烷(1.5 mL)且用氮沖洗。將反應小瓶密封且在70℃下加熱過夜。在真空中濃縮混合物，然後用二氯甲烷(24 mL)稀釋且用D₂ O (10 mL)洗滌。皂化副產物留在水層中，產物留在有機層中。使有機層通過相分離器並濃縮至乾燥以獲得2,2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸三氘代甲酯(15.6 mg, 66%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.61 (s, 1H), 7.95 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 382.43 [M+H]⁺ 。步驟 2. 2,2- 二氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (170 ) 之合成

將2,2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸三氘代甲酯C158 (15 mg, 0.04 mmol)溶解於甲醇(750 µL)及THF (750 µL)中。在50℃下添加[² H]O水溶液(鈉鹽) (40 µL，40 w/v%, 0.4 mmol)且攪拌1小時以上。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾燥。添加D₂ O (1 mL)及2 mL DMSO-d₆ 。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.2%甲酸之H₂ O中之20-100% MeCN。2,2-二氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(8.3 mg, 54%)。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 7.93 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 7.04 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (h,J = 7.2 Hz, 1H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 368.12 [M+H]⁺ 。 化合物 171 2,2,3,3- 四氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (171 )

步驟 1. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙 -2- 炔 -1- 醇 (C160 ) 之合成

小瓶含有5-(4-氟苯基)-7-碘-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑C159 (320 mg, 0.56 mmol)、K₂ CO₃ (156 mg, 1.13 mmol)及DME (5 mL)。用Ar將燒瓶吹掃三次，然後添加丙-2-炔-1-醇(200 µL, 3.44 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (39 mg, 0.06 mmol)及CuI (23 mg, 0.12 mmol)。將燒瓶密封且將反應混合物在90℃下攪拌過夜。然後濃縮混合物並用二氯甲烷稀釋，且用水洗滌。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙-2-炔-1-醇(44 mg, 16%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.46 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.42 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.92 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 501.93 [M+H]⁺ 。步驟 2. 2,2,3,3- 四氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙 -1- 醇 (C161 ) 之合成

將3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙-2-炔-1-醇C160 (45 mg, 0.09 mmol)添加至圓底燒瓶中，在氮下向其中添加碳載10% Pd (約9.7 mg, 0.009 mmol)，然後添加EtOAc (7.0 mL)及甲醇-d ₄ (5.64 mL)。將一側連接有D₂ 氣球之三路適配器添加於圓瓶上，用真空抽空系統並用D₂ 回填，重複三次且將混合物在D₂ 氣球下在室溫下攪拌4 h。經Celite®過濾掉觸媒，用EtOAc及甲醇洗滌。將有機層在減壓下濃縮至乾燥以獲得2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙-1-醇(45 mg, 65%)，其未經進一步純化即使用。LCMSm/z 510.24 [M+H]⁺ 。步驟 3. 2,2,3,3- 四氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙醛 (C162 ) 之合成

向2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙-1-醇C161 (51 mg, 0.10 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess Martin periodinane) (47 mg, 0.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用水洗滌。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化提供產物。2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙醛(40.7 mg, 81%)。LCMSm/z 508.17 [M+H]⁺ 。步驟 4. 2,2,3,3- 四氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (C163 ) 之合成

在室溫下將水(300 µL)中之NaClO (80 mg, 0.71 mmol)添加至2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙醛C162 (40.7 mg, 0.08 mmol)及NaH₂ PO₄ (80 mg, 0.70 mmol)於第三丁醇(1.4 µL)中之攪拌混合物中。然後添加THF中之2-甲基丁-2-烯(200 µL，2 M, 0.4 mmol)。將淡棕色混合物在室溫下攪拌5小時。用水及EtOAc稀釋溶液，分離各層且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化提供產物。2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(23 mg, 53%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 7.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.12 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 524.24 [M+H]⁺ 。步驟 5. 2,2,3,3- 四氘代 -3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (171 ) 之合成

將2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-(對甲苯基磺醯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸C163 (22 mg, 0.04 mmol)溶解於三氘代(氘氧基)甲烷(1 mL)及THF (1 mL)中。在65℃下添加D₂ O (0.2 mL)及[² H]O水溶液(鈉鹽) (44 µL, 40%w/v, 0.43 mmol)且攪拌1小時以上。將混合物在減壓下濃縮至乾燥，溶解於DMSO/水中且藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1% TFA之水中之10-100% MeCN)純化以提供產物。2,2,3,3-四氘代-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸鹽) (13.7 mg, 61%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.61 (s, 1H), 7.95 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.01 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 370.15 [M+H]⁺ 。 化合物 172 2,2- 二氘代 -3-[3- 氘代 -5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (172 )

2,2- 二氘代 -3-[3- 氘代 -5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (172 ) 之製備

向3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯C36 (26 mg, 0.07 mmol)於三氘代(氘氧基)甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加NaH (10 mg, 0.25 mmol)。用氮沖洗反應容器並密封，且在70℃下加熱整個週末。將反應混合物濃縮至乾燥且用三氘代(氘氧基)甲烷(1.5 mL)再處理。將混合物在70℃下再加熱24小時。添加D₂ O (0.5 mL)且將混合物在70℃下加熱1小時。在減壓下濃縮混合物。用DMSO-d₆ (1 mL)及D₂ O (0.5 mL)稀釋。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%甲酸之水中之20-100% MeCN)純化提供產物。2,2-二氘代-3-[3-氘代-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(18.8 mg, 75%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.60 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 369.11 [M+H]⁺ 。 化合物 173 (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙醯基氧基 ]-3,4,5- 三羥基 - 四氫吡喃 -2- 甲酸 (173 )

步驟 1. (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙醯基氧基 ]-3,4,5- 三羥基 - 四氫吡喃 -2- 甲酸烯丙基酯 (C158 ) 之合成

將3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸C36 (53 mg, 0.14mmol)、(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基四氫吡喃-2-甲酸烯丙基酯(34 mg, 0.15 mmol)及HATU (55 mg, 0.14 mmol)溶解於乙腈(1.4 mL)中。添加NMM (32 µL, 0.29 mmol)且將混合物在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋反應混合物且用50%飽和碳酸氫鈉洗滌。使混合物通過相分離器並在減壓下濃縮至乾燥。矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10% MeOH)提供產物。(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙醯基氧基]-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-甲酸烯丙基酯(20.1 mg, 21%)。LCMSm/z 582.33 [M+H]⁺ 。步驟 2. (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙醯基氧基 ]-3,4,5- 三羥基 - 四氫吡喃 -2- 甲酸 (173 ) 之合成

在室溫下向(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙醯基氧基]-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-甲酸烯丙基酯C158 (194 mg, 0.32 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中添加嗎啉(60 µL, 0.69 mmol)。使氮鼓泡通過溶液達5分鐘，然後添加PS-PPh₃ -Pd (443 mg，0.11 mmol/g, 0.05 mmol)。將反應物攪拌30分鐘。將MP-TMT與幾滴甲醇(用於溶解)一起添加至反應混合物中。將混合物攪拌4小時。在真空中濃縮混合物。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%甲酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙醯基氧基]-3,4,5-三羥基-四氫吡喃-2-甲酸(44.3 mg, 25%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.90 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 7.95 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.52 - 5.23 (m, 4H), 3.80 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.39 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 3.02 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 1.25 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 542.15 [M+H]⁺ 。 化合物 174 7-( 氮雜環丁 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (174 )

化合物174 係以兩步自S4 藉由使用Et₃ SiH及TFA還原偶合、然後藉由氫化去除Cbz、如製備化合物32 中所述來製備。7-(氮雜環丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(16 mg, 49%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.39 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 349.0 [M+H]⁺ 。 化合物 175-183

化合物175-183 (表10)係自C169 或C170 (參見方案)藉由用合適之縮醛或醛還原偶合、然後對苯基磺醯基或Cbz保護基團去保護來製備。對此程序之任何修改註於表腳註中。中間體 1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 C169 及 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 C170 之製備

步驟 1. 5- 氯 -6-(4- 甲氧基 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 (C166 ) 之合成

用氮吹掃6-溴-5-氯-1H-吲唑C1 (5.2 g, 22.5 mmol)、PPh₃ (355 mg, 1.4 mmol)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (473 mg, 0.67 mmol)、CuI (257 mg, 1.3 mmol)及Et₃ N (40 mL)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液。添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔(3.5 g, 31.5 mmol)且將反應物在110℃下加熱1.5 h。在冷卻時形成白色固體。經由Celite®過濾反應物，用EtOAc洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠層析(梯度：0-80% EtOAc/庚烷)純化以提供棕色固體狀產物(3.5 g, 59%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 10.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.38 (s, 6H)。LCMSm/z 263.1 [M+H]⁺ 。步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-6-(4- 甲氧基 -3,3- 二甲基 - 丁 -1- 炔基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C167 ) 之合成

用氮吹掃5-氯-6-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-1H-吲唑C166 (4.3 g, 16.37 mmol)、4-氟苯胺(2.5 mL, 26.4 mmol)、NaOtBu (4.09 g, 42.6 mmol)於tBuOH (60 mL)中之懸浮液。添加tBuXPhos Pd G1 (563 mg, 0.82 mmol)且用氮將混合物再吹掃10 min。將混合物在90℃下加熱1 h。再添加1.4%之tBuXPhos Pd G1觸媒(約150 mg)，且將混合物加熱至回流再保持1 h。然後再添加一份tBuXPhos Pd G1(80mg)觸媒，且將混合物加熱至回流並保持1.5 h。在真空中濃縮混合物，且然後添加飽和NH₄ Cl及EtOAc。分離各層並用另外的EtOAc萃取水層。乾燥合併之有機層，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：0-80% EtOAc/庚烷)純化提供產物。LCMSm/z 338.0 [M+H]⁺ 。步驟 3. 5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C168 ) 之合成

將C167 於DMSO中之溶液(26 mL)在160℃下加熱2 h。冷卻後，添加50%飽和NaHCO₃ 溶液(120 mL)。用EtOAc (× 2)萃取混合物。濃縮有機層以提供灰色固體狀產物，其未經進一步純化即使用(5 g, 91%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 9.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)。LCMSm/z 422.3 [M+H]⁺ 。1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C169 ) 之製備

將5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C168 (150 mg, 0.43 mmol)溶解於THF (1.8 mL)中。添加KOtBu (63 mg, 0.56 mmol)且攪拌10分鐘。在冰浴中冷卻反應物。經2 h逐滴添加苯磺醯氯(75 µL, 0.58 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌2 h。添加NH₄ Cl水溶液_{( 飽和 )} 、水及二氯甲烷。在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析(溶析劑：二氯甲烷中之乙酸乙酯)純化。1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑(185 mg, 72%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.36 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.15 (d,J = 2.5 Hz, 5H), 1.25 (s, 7H)。LCMSm/z 478.41 [M+H]⁺ 。5-(4- 氟苯基 )-6-(2- 甲氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C170 ) 之製備

化合物C170 係自C168 使用針對製備S2 所述之方法製備。

5-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(833.4 mg, 67%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.33 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 9H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.67 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。LCMSm/z 472.49 [M+H]⁺ 。 表 10. 化合物 175-183 之製備方法、結構及物理化學資料

化合物	醛或縮醛	產物	1 HNMR ； LCm/z [M+H]+ 。結構註解
1751			1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.57 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 6.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.30 - 1.98 (m, 5H), 1.29 (d, J = 1.5 Hz, 6H)。LCMSm/z 450.34 [M+H]+ 。
1761			1 H NMR (300 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.01 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 4H), 6.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.41 (p, J = 9.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。LCMSm/z 450.3 [M+H]+ 。
1771			1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.60 (s, 1H), 12.52-12.2 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 6.71 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.27 (s, 6H)。LCMSm/z 410.29 [M+H]+ 。
1782			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。LCMSm/z 396.28 [M+H]+ 。
1792,3			1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.66 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 4H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。LCMSm/z 395.14 [M+H]+ 。
1802,4	來自化合物179		1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 1.93 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H)。LCMSm/z 438.15 [M+H]+ 。
1812,5			1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.60 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。LCMSm/z 529.18 [M+H]+ 。
1822			1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.11 - 2.89 (m, 6H), 2.12 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.35 (s, 6H)。 LCMSm/z 484.23 [M+H]+ 。
1831	來自化合物210		LCMSm/z 409.37 [M+H]+ 。

1.    自化合物C170 製備。 2.    自化合物C169 製備。 3.    化合物179 係自C169 藉由還原烷化、使用NaOH對苯基磺醯基去保護、然後藉由用甲酸銨及碳載鈀轉移氫化去除CBz保護基團來製備。 4.    化合物180 係自179 使用針對製備化合物155 所述之方法製備。 5.    化合物181 係如化合物179 製備，省略最終氫化步驟。 化合物 184 及 185 (2S)-1-[6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-2- 羥基 - 丙 -1- 酮 (184 ) 及 (2R)-1-[6-[5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-2- 羥基 - 丙 -1- 酮 (185 )

7-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(三氟乙酸鹽)C172 係以兩步自S10 藉由還原偶合及氫化使用針對製備化合物16 所述之方法製備。化合物184 及185 係藉由(2S)-2-羥基丙酸或(2R)-2-羥基丙酸之HATU偶合使用製備化合物4 中所述之方法製備。(2S)-1-[6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-羥基-丙-1-酮(三氟乙酸鹽)184 (2.0 mg, 42%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 12.0, 7.9 Hz, 3H), 7.31 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.65 - 3.64 (m, 8H，水重疊), 3.24 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.64 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.21 (d,J = 6.7 Hz, 4H)。LCMSm/z 520.08 [M+H]⁺ 。

(2R)-1-[6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-羥基-丙-1-酮(三氟乙酸鹽)185 (2.0 mg, 43%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (dd,J = 12.1, 7.8 Hz, 3H), 7.31 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.61 - 3.79 (m, 8H，水重疊), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (d,J = 21.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.64 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.21 (d,J = 6.7 Hz, 4H)。LCMSm/z 520.24 [M+H]⁺ 。 化合物 186 6-[3- 氰基 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (186 )

步驟 1. 6-[3- 溴 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C174 ) 之合成

在0℃下，向6-[5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C173 (300 mg, 0.59 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaOH (26 mg, 0.63 mmol)。將反應物在0℃下攪拌10分鐘且緩慢添加NBS (111 mg, 0.62 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，用飽和NH₄ Cl溶液淬滅，並用額外二氯甲烷稀釋。分離各相且用二氯甲烷將水相萃取兩次。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化產生產物。6-[3-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(251 mg, 64%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 11.11 (s, 1H), 7.78 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (td,J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.56 - 2.32 (m, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H)。LCMSm/z 584.33 [M+H]⁺ 。步驟 2. 6-[3- 氰基 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸甲酯 (C175 ) 之合成

在氮下將6-[3-溴-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C174 (30 mg, 0.05 mmol)、二氰基鋅(4 mg, 0.03 mmol)及tBuXPhos Pd G3 (2 mg, 0.003 mmol)置於小瓶中。用一個真空/氮循環吹掃小瓶。添加THF (150 µL)，然後添加水(150 µL)。將反應物在50℃下加熱過夜。用二氯甲烷稀釋反應物。分離各相且用二氯甲烷將水相萃取兩次。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發。

藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-100% EtOAc)純化產生產物。6-[3-氰基-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(15 mg, 16%)。LCMSm/z 531.5 [M+H]⁺ 。步驟 3. 6-[3- 氰基 -5-(3,4- 二氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (186 ) 之合成

向6-[3-氰基-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C175 (15 mg, 0.03 mmol)於THF (1.9 mL)及甲醇(950 µL)中之溶液中添加NaOH (85 µL, 2 M, 0.17 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用HCl (33 µL, 6 M, 0.12 mmol)淬滅反應並用過量二氯甲烷稀釋。分離各相且用二氯甲烷將水相萃取兩次。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發。藉由反相HPLC純化。方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.1%三氟乙酸之H₂ O中之MeCN提供產物。6-[3-氰基-5-(3,4-二氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸(4 mg, 27%)。LCMSm/z 517.21 [M+H]⁺ 。 化合物 187 3-[6- 異丙基 -5-(2,3,5,6- 四氘代 -4- 氟 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ](1,2,3-¹³ C3) 丙酸 (187 )

步驟 1. 5-(4- 氟苯基 -2,3,5,6-d4)-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (C176 ) 之合成

在4℃下向EtOH (370 ml)中之起始吲唑C8 (63 g, 239 mmol)及[D₄ ]-4-氟苯胺(30 g, 261 mmol)中添加第三丁醇鈉(46 g, 479 mmol)，用EtOH (20 ml)沖洗[放熱至23℃]。將混合物再冷卻至10℃且實施5 ×真空/氮循環以對混合物去氧。添加^t BuXPhosPd-G3 (4.9 g, 6.2 mmol)並再實施一次真空/氮循環。將混合物經1小時加熱至58℃且在58℃下保持90分鐘(60分鐘後之TLC指示反應完成)。經3分鐘添加乙酸(50 ml, 870 mmol) [放熱至63℃]且將混合物在62-64℃下攪拌2.5小時。TLC顯示90-95%轉化成閉環產物。再添加乙酸(10 ml, 174 mmol)且將混合物在64℃下攪拌90分鐘。經24分鐘添加水(780 ml)，同時將混合物冷卻至44℃。將漿液冷卻至20℃，過濾並用水洗滌。在真空烘箱中在45℃下乾燥固體以提供棕色固體狀5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d₄ )-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑(74.3 g，假設239 mmol, 100%產率)。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 -2,3,5,6-d4)-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (C177 ) 之合成

在-10℃下向THF (1 L)中之5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑C176 (74.3 g，假設239 mmol)中一次性添加第三丁醇鉀(30.8 g, 274 mmol)[放熱至-4℃]。將混合物經5分鐘再冷卻至-7℃，然後經10分鐘添加Cbz-Cl (46.7 g, 274 mmol) [保持＜+3℃]。將混合物經75分鐘升溫至16℃，然後用30 ml 10% KHCO₃ 、隨後用200 ml水淬滅。將兩相稀漿液在真空下濃縮至稠漿液(563 g)，然後用200 ml甲醇及200 ml水稀釋。在40℃下研磨漿液，冷卻至16℃，然後過濾，並用水(2 × 50 ml)、然後用甲醇(3 × 80 ml)洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供淡棕色固體狀5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄基酯(98 g, 227 mol, 95%)。步驟 3. 3-(5-(4- 氟苯基 -2,3,5,6-d4)-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸甲酯 (C178 ) 之合成

向二氯甲烷(200 ml)中之5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄基酯C177 (25.9 g, 60.0 mmol)及[¹³ C₃ ] 3,3-二甲氧基丙酸甲酯(10 g, 66 mmol)中添加TFA (20 ml, 261 mmol)。將混合物加熱至37-38℃並保持25小時[藉由HPLC監測]，然後冷卻至室溫。將混合物緩慢添加至水(330 ml)中之碳酸氫鈉(30 g, 349 mmol)中[氣體逸出]，用二氯甲烷(20 ml)沖洗。充分混合各層且然後分離。用二氯甲烷(50 ml)再萃取水層。經MgSO₄ (9 g)、二氧化矽(9 g)及magensol (9 g)乾燥合併之有機層，然後經由二氧化矽(9 g)墊過濾，用二氯甲烷(110 ml)洗滌。在45℃下蒸發濾液且將殘餘物吸收於MTBE (60 ml)中[在攪拌時形成晶體]。逐步添加正庚烷(45 ml)且將漿液冷卻至室溫，過濾並用2:1庚烷:MTBE (40 ml)洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供黃褐色固體狀(E)-3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(25.4 g, 49.0 mmol, 82%)。將(E)-3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(25.4 g, 49.0 mmol)、10% Pd/C (約60%水, 4.0 g)、TMEDA (16 ml)及THF (85 ml)在40 psi及室溫下氫化8小時[HPLC指示96%完成]。再添加10% Pd/C (約60%水, 1.0 g)且將混合物在40 psi及室溫下氫化7.5小時[HPLC指示完全轉化]。經由Solkafloc墊過濾混合物，用THF洗滌，並蒸發濾液且與甲醇(25 ml)共沸。將殘餘物在45℃下吸收於甲醇(30 ml)中(晶體形式)並在45℃下研磨漿液，冷卻至15℃，過濾且用冷甲醇洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供13.6 g淡黃色-褐色固體。將固體溶解於二氯甲烷(70 ml)中並用巰基丙基乙基硫化物二氧化矽(PhosphonicS SPM32f, 1 mmol/g, 1.4 g)處理90分鐘。過濾漿液且用二氯甲烷洗滌。在45℃下將濾液蒸發至固體且用正庚烷(50 ml)研磨。將漿液冷卻至20℃，過濾且用正庚烷洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供淡褐色固體狀3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(13.1 g, 33.9 mmol, 69%)。3-(5-(4- 氟 - 苯基 -2,3,5,6-d₄ )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 )[¹³ C₃ ] 丙酸 (187 ) 之製備

在26℃下向甲醇(60 ml)中之3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯 C178 (13.1 g, 33.9 mmol)中添加水(28 ml)中之45% KOH (8.0 ml, 94 mmol)。將混合物加熱至46-48℃並保持110分鐘[藉由HPLC監測]，然後冷卻至20℃。經2分鐘添加乙酸(5.9 ml) [保持＜24℃]且將混合物攪拌8分鐘，在此期間晶體開始形成。經10分鐘添加水(32 ml)且將漿液在20℃下攪拌2小時，然後過濾並用水洗滌。在真空烘箱中在45℃下乾燥固體以提供淡褐色固體狀3-(5-(4-氟-苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)[¹³ C3]丙酸(12.24 g, 32.9 mmol, 97%)。¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.52 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.14 (d,J =123.4 Hz, 2H), 3.02 (七重峰，J =7.3 Hz, 1H), 2.59 (d,J =128.6 Hz 2H), 1.26 (d,J =6.9 Hz, 6H)。 化合物 188 3-[6- 異丙基 -5-(2,3,5,6- 四氘代 -4- 氟 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (188 )

3-(5-(4- 氟 - 苯基 -2,3,5,6-d₄ )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸 甲酯 (C179 ) 之製備

向二氯甲烷(220 ml)中之5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基吡咯并[2,3-f]吲唑-1(5H)-甲酸苄基酯(C177 ) (29.6 g, 68.6 mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(11 ml, 77.6 mmol)中添加TFA (23 ml, 300 mmol)。將混合物加熱至37-38℃並保持40小時，然後冷卻至室溫。將混合物緩慢添加至水(380 ml)中之碳酸氫鈉(35 g, 417 mmol)中[氣體逸出]，用二氯甲烷(30 ml)沖洗。充分混合各層且然後分離。用二氯甲烷(60 ml)再萃取水層。經MgSO₄ (10 g)、二氧化矽(10 g)及magensol (10 g)乾燥合併之有機層，然後經由二氧化矽(10 g)墊過濾，用二氯甲烷(120 ml)洗滌。在45℃下蒸發濾液且將殘餘物吸收於MTBE (60 ml)中[在攪拌時形成晶體]。逐步添加正庚烷(60 ml)且將漿液冷卻至15℃，過濾且用2:1庚烷:MTBE (60 ml)洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供黃棕色固體狀(E)-3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(29.8 g, 57.8 mmol, 84%)。

將(E)-3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d₄ )-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(29.8 g, 57.8 mmol)、10% Pd/C (約60%水, 3.3 g)、TMEDA (19 ml)及THF (100 ml)在40 psi及室溫下氫化5小時[HPLC指示所有Cbz皆經去除且67%之烯烴經還原]。再添加10% Pd/C (約60%水, 1.7 g)且將混合物在40 psi及室溫下氫化6小時[HPLC指示97%完成]。再添加10% Pd/C (約60%水, 0.9 g)且將混合物在40 psi及室溫下氫化8小時[HPLC指示完全轉化]。經由Solkafloc墊過濾混合物，用THF洗滌，並蒸發濾液且與甲醇(30 ml)共沸。將殘餘物在50℃下吸收於甲醇(30 ml)中(晶體形式)且在50℃下研磨漿液，冷卻至15℃，過濾且用冷甲醇洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供16.27 g淡黃色固體。期望產物之¹ H-NMR及HPLC非常乾淨。將固體溶解於二氯甲烷(80 ml)中且用巰基丙基乙基硫化物二氧化矽(PhosphonicS SPM32f, 1 mmol/g, 1.6 g)處理90分鐘。過濾漿液且用二氯甲烷洗滌。在45℃下將濾液蒸發至固體且用正庚烷(50 ml)研磨。將漿液冷卻至20℃，過濾且用正庚烷洗滌。延長乾燥後固體之NMR仍指示約15 mol%二氯甲烷。將濾液(蒸發至固體後)及固體再合併且自60 ml甲醇蒸發。將物質在50℃下於甲醇(40 ml)中研磨45分鐘，冷卻至6℃，過濾且用冷甲醇洗滌。在40℃下在真空下乾燥固體以提供淡黃色固體狀3-(5-(4-氟-苯基-2,3,5,6-d₄ )-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(14.11 g, 36.8 mmol, 64%)。¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 9.93 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.26 (t,J =8.3 Hz, 2H), 3.07 (七重峰，J =7.3 Hz, 1H), 2.74 (t,J =8.3 Hz, 2H), 1.30 (d,J =7.3 Hz, 6H)。3-(5-(4- 氟苯基 -2,3,5,6-d₄ )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸 (188 ) 之製備

向THF (65 ml)中之3-(5-(4-氟-苯基-2,3,5,6-d₄ )-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸甲酯(C179 ) (9.15 g, 23.9 mmol)中添加45% KOH (9.5 ml, 111 mmol)於水(33 ml)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌44小時[藉由HPLC監測]。分離各層且用6M HCl (5.5 ml)處理有機層[至pH約2]。分離各層且用飽和鹽水(6 ml)加額外NaCl (0.65 g)洗滌有機層[鹽進入溶液中]。相繼用THF (15 ml)再萃取水層。經MgSO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至黃色泡沫狀物。將殘餘物在45℃下研磨於乙酸乙酯(30 ml)中，用環己烷(30 ml)稀釋且冷卻至15℃。過濾漿液，用2:1環己烷:EtOAc、然後用環己烷洗滌，並在真空烘箱中在45℃下乾燥過夜且然後在65℃下乾燥2小時以提供灰白色至淡黃色固體狀3-(5-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸(8.64 g, 23.4 mmol, 98%)。¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.55 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.14 (t,J =8.3 Hz, 2H), 3.02 (七重峰，J =7.3 Hz, 1H), 2.59 (t,J =8.3 Hz, 2H), 1.26 (d,J =7.3 Hz, 6H)。 化合物 189 2,2- 二氘代 -3-[3,4,8- 三氘代 -6-(1- 氘代 -1- 甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (189 )

2,2- 二氘代 -3-[3,4,8- 三氘代 -6-(1- 氘代 -1- 甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (189 ) 之合成

將3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸32 (300 mg, 0.81 mmol)、碳載5% Pd (60 mg, 0.5638 mmol)及碳載5% Pt (60 mg, 0.24 mmol)稱量至微波小瓶中。添加D₂ O (10 mL)。用氮沖洗混合物。將H₂ 氣球氣氛置於反應物上方，且將混合物極輕柔地置於真空下，然後用H₂ (× 3)沖洗。將混合物在氫氣氛下在微波條件下在180℃下加熱18 h。添加D₂ O且將混合物加熱3小時。用二氯甲烷及水稀釋混合物，且用HCl酸化水。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮至乾燥。矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10% MeOH)，然後藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%甲酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。2,2-二氘代-3-[3,4,8-三氘代-6-(1-氘代-1-甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(53.9 mg, 18%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.59 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 0.7H), 1.25 (s, 6H)。LCMSm/z 372.17 [M+H]⁺ 。 化合物 190 3-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (190 )

化合物190 係自C1 使用類似於製備化合物38 中所述之方法製備。在Buchwald胺化步驟中使用tBuXPhos Pd G4。使用苯基磺醯基作為保護基團。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%甲酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。將期望峰在減壓下濃縮至乾燥以獲得3-[6-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(89.9 mg, 74%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.68 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 6.76 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.42 (s, 6H)。LCMSm/z 405.21 [M+H]⁺ 。 化合物 191 3-[6-(2- 氰基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙醯胺 (191 )

化合物191 係自化合物190 使用針對製備化合物193 所述之方法製備。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.70 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (q, J = 4.7, 3.3 Hz, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.23 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.48 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H)。LCMSm/z 404.35 [M+H]⁺ 。 化合物 192 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (192 )

6- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -5- 胺 (C184 ) 之合成

將1-氟-4-碘-苯(1.6 mL, 13.9 mmol)、6-溴-1H-吲唑-5-胺C61 (2000 mg, 9.4 mmol)、NaOtBu (3.9 g, 40 mmol)及tBuXPhos Pd G4 (432 mg, 0.48 mmol)於tBuOH (50 mL)中之溶液脫氣並用氮吹掃。將混合物在室溫下攪拌5 h。用乙酸乙酯稀釋混合物，用50%飽和碳酸氫鈉洗滌，且然後用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)提供產物(1.8 g, 62%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H)。LCMSm/z 305.9 [M+H]⁺ 。3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (192 )

部分 A. 將6-羥基-6-甲基-庚-4-炔酸三異丙基矽基酯(80 mg, 0.26 mmol)、6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C184 (40 mg, 0.13 mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(70 µL, 0.33 mmol)添加至具有攪拌棒之30 mL小瓶中。將混合物置於真空下，且然後用氮沖洗。添加1,4-二噁烷(1 mL)且將混合物置於真空下並用氮(× 3)沖洗。添加Pd(tBu₃ )₂ (7 mg, 0.014 mmol)，且將混合物置於真空下，用氮沖洗。將小瓶密封且加熱至80℃過夜。3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸三異丙基矽基酯。LCMSm/z 364.16 [M+H]⁺ 。

部分 B. 冷卻至室溫後，將乙酸(500 µL, 8.8 mmol)直接添加至反應混合物中。經4小時將混合物加熱至80℃。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1% TFA之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙烯基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸鹽) (11.8 mg, 17%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.72 (s, 2H), 8.02 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 5H), 5.45 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.06 (dd,J = 9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H)。LCMSm/z 364.16 [M+H]⁺ 。 化合物 193 3-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1,2,2,2- 四氘代 -1-( 三氘代甲基 ) 乙基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (193 )

1-( 苯磺醯基 )-6- 溴 -N-(4- 氟苯基 ) 吲唑 -5- 胺 (C186 ) 之製備

部分A. 將1-(苯磺醯基)-6-溴-5-硝基-吲唑(6.97 g, 18.24 mmol)及NH₄ Cl (490 mg, 9.16 mmol)於EtOH (65 mL)、水(20 mL)及THF (40 mL)中之溶液加熱至回流，約70℃。經30 min逐份添加鐵(4.2 g, 75.21 mmol)。將混合物在回流下再加熱30分鐘。經由Celite®墊過濾混合物，用EtOAc及2-MeTHF洗滌。濃縮混合物。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生產物。1-(苯磺醯基)-6-溴-吲唑-5-胺(6.22 g, 97%)。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d₄ ) δ 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (s, 1H)。LCMSm/z 351.88 [M+1]⁺ 。

部分B. 向配備有攪拌棒之1 L燒瓶中裝載4 Å分子篩(24.2 g，在230℃下在真空下乾燥18小時且在使用前60 min在無水氮氣氛下冷卻至環境溫度)。在使用前將1-(苯磺醯基)-6-溴-吲唑-5-胺在50℃下乾燥48小時。在環境溫度下，向配備有攪拌棒及篩之1L RBF中裝填1-(苯磺醯基)-6-溴-吲唑-5-胺(20.5 g, 58.2 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(16.7 g, 119.1 mmol)及乙酸銅(II) (21.7 g, 119.2 mmol)。添加無水二氯甲烷(310 mL)且將深藍色漿液在氮氣氛下攪拌25 min。在0℃下，逐滴添加NEt₃ (41 mL, 294.2 mmol)且使氧氣吹掃通過藍色漿液達15 min，然後去除冰浴。將混合物在20 - 25℃下在氧氣氛下攪動過夜。添加二氯甲烷(160 mL)，然後將溫度冷卻至0℃。添加250 mL 6% NH₄ OH，同時保持內部溫度低於5℃ (極端放熱)。經由Celite ®墊過濾粗混合物，用二氯甲烷(250 mL)洗滌。分離各相且用6% NH₄ OH (2 × 250 mL)、然後用飽和NH₄ Cl (2 × 400 mL)洗滌有機層。用二氯甲烷(250 mL)萃取水層且用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥以提供深棕色稠油狀物。添加二氯甲烷(3 vol, 75 mL/產物)並添加庚烷(8 vol, 200 mL)以獲得細沈澱，使其在環境溫度下靜置過夜。將混合物濃縮至乾燥且添加4 vol THF (100 mL)。添加庚烷直至形成白色沈澱(約300 mL)。部分濃縮所得漿液且藉由過濾分離固體。用TBME:庚烷= 25:75 (100 mL)、然後用庚烷(100 mL)沖洗固體。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc，含有10%二氯甲烷)純化產生產物。1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺(24.13 g, 93%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.45 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.01 (s, 1H)。LCMSm/z 446.07 [M+1]⁺ 。步驟 1. 3-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-[2,2,2- 三氘代 -1- 羥基 -1-( 三氘代甲基 ) 乙基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸三異丙基矽基酯 (C187 ) 之合成

化合物C187 係自7,7,7-三氘代-6-羥基-6-(三氘代甲基)庚-4-炔酸三異丙基矽基酯及1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C186 使用製備化合物225 中所述之方法製備。3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-[2,2,2-三氘代-1-羥基-1-(三氘代甲基)乙基]吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸三異丙基矽基酯(81 mg, 50%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.43 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.65 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 6.92 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.05 (s, 9H)。LCMSm/z 684.53 [M+H]⁺ 。步驟 2. 3-[1-( 苯磺醯基 )-6-[2,2- 二氘代 -1-( 三氘代甲基 ) 乙烯基 ]-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (C188 ) 之合成

向3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-[2,2,2-三氘代-1-羥基-1-(三氘代甲基)乙基]吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸三異丙基矽基酯C187 (80 mg, 0.12 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加四氘代乙酸(deuterio 2,2,2-trideuterioacetate) (500 µL, 8.7 mmol)。將混合物在密封小瓶中攪拌2天，然後濃縮。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1% TFA之水中之0-100% MeCN)純化提供產物。3-[1-(苯磺醯基)-6-[2,2-二氘代-1-(三氘代甲基)乙烯基]-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(31 mg, 53%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.37 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.84 (t,J = 7.8 Hz, 2H)。LCMSm/z 509.3 [M+H]⁺ 。步驟 3 及 4 ： 3-[5-(4- 氟苯基 )-6-[1,2,2,2- 四氘代 -1-( 三氘代甲基 ) 乙基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (193 ) 之合成

化合物193 係自3-[1-(苯磺醯基)-6-[2,2-二氘代-1-(三氘代甲基)乙烯基]-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸C188 (31 mg, 0.06 mmol)藉由用D₂ 氫化、然後藉由用NaO² H水解去除苯基磺醯基保護基團、如製備化合物168 中所述製備。3-[5-(4-氟苯基)-6-[1,2,2,2-四氘代-1-(三氘代甲基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸) (8.8 mg, 35%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.61 (s, 1H), 12.44-12.06 (bs, 1H), 7.95 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 7.01 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H)。LCMSm/z 373.25 [M+H]⁺ 。 化合物 194 3-[5-(4- 氟苯基 )-7- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -6- 基 ] 丙酸 (227 )

步驟 1. 3-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-7- 異丙基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -6- 基 ] 丙酸 (C189 ) 之合成

化合物C189 係自1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C186 (61 mg, 0.14 mmol)及6-甲基庚-4-炔酸(25 mg, 0.18 mmol)使用針對製備化合物226 所述之方法製備。3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-7-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]丙酸(25 mg, 36%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.49 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 4H), 7.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.36 (七重峰，J = 7.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.60 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 506.0 [M+H]⁺ 。注意：亦獲得3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸。步驟 2. 3-[5-(4- 氟苯基 )-7- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -6- 基 ] 丙酸 (194 ) 之合成

化合物194 係自1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C189 藉由用NaOH水解如針對製備化合物190 所述製備。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-7-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]丙酸(7.8 mg, 41%)。將化合物凍乾過夜以獲得白色固體狀物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.56 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 4H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。LCMSm/z 366.12 [M+H]⁺ 。 化合物 195 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (195 )

步驟 1. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸甲酯之合成

將3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸16 (30 mg, 0.07907 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中。添加氫化鈉(6.6 mg, 0.17 mmol)，且在5分鐘後添加碘甲烷(10 µL, 0.16 mmol)。將混合物攪拌48 h。在旋轉蒸發器上去除揮發物。添加水及二氯甲烷。在相分離器上分離各相。藉由矽膠層析(溶析劑：乙酸乙酯/庚烷)純化提供產物。3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(15 mg, 47%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (q,J = 6.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 408.23 [M+H]⁺ 。步驟 2. 3-[5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -1- 甲基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (195 ) 之合成

將3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(15 mg, 0.04 mmol)溶解於甲醇(200 µL)及THF (400 µL)中。添加氫氧化鈉(200 µL，1 M, 0.2 mmol)。將混合物加熱至50℃並保持3 h。在旋轉蒸發器上去除揮發物。添加水並用1M HCl將pH調節至3-4。添加水及二氯甲烷。在相分離器上分離各相。在旋轉蒸發器上去除揮發物以提供3-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-1-甲基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(12.3 mg, 78%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.14 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 2.32 (d,J = 1.9 Hz, 3H), 1.26 (d,J = 7.9 Hz, 7H)。LCMSm/z 394.28 [M+H]⁺ 。 化合物 196 6-(5- 丙基 -6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 (196 )

化合物196 係自5-丙基-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑C190 以三步使用針對製備製備S7 及化合物34 所述之方法製備。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%三氟乙酸之水中之0-100% MeCN)純化提供產物。6-(5-丙基-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(124 mg, 81%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.49 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 4.13 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.85 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 3.15(s, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.71 (dt,J = 23.1, 10.4 Hz, 2H), 2.32 (q,J = 14.7, 11.8 Hz, 4H), 2.03 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 (d,J = 13.3 Hz, 5H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。LCMSm/z 422.37 [M+H]⁺ 。 化合物 197 5-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )-7- 甲基磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (197 )

化合物197 係自5-溴-6-碘-1H-吲唑(C7 )使用藉由製備化合物139 所述之方法製備。5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-7-甲基磺醯基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑(7.9 mg, 28%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.93 (s, 1H), 8.08 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.69 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 5H), 1.99 (s, 3H)。LCMSm/z 400.29 [M+H]⁺ 。 化合物 198 3-[6-( 氮雜環丁 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (198 )

步驟 1 及 2. 3-[5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -6- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 (C197 )

將6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺C184 (565 mg, 1.79 mmol)及二乙胺(577 µL, 5.58mmol)於DMF (4.3 mL)中之混合物用氮脫氣10分鐘。添加PdCl₂ (PPh₃ )₂ (67 mg, 0.10 mmol)及CuI (24 mg, 0.13 mmol)且繼續脫氣。添加3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(482 mg, 2.7 mmol)且將反應物加熱至50℃過夜。然後將混合物在減壓下於Celite®上濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生3-[2-[5-(4-氟苯胺基)-1H-吲唑-6-基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯及3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(490 mg, 63%)之不可分離混合物。LCMSm/z 407.32 [M+H]⁺ 。將3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(517 mg, 0.92 mmol)溶解於DMSO (1.5 mL)中。將溶液攪拌且加熱至150℃並保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。用50%飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機物，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(347 mg, 84%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.66 (s, 1H), 7.99 (t,J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.82 (p,J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。LCMSm/z 407.32 [M+H]⁺ 。步驟 3-5. 3-[6-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸甲酯 (C200 )

化合物C200 係自3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯C197 以三步藉由用苯基磺醯基保護、還原偶合、然後氫化如使用針對製備化合物16 所述之方法製備。步驟 6. 3-[6-( 氮雜環丁 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (198 ) 之合成

將NaOH之水溶液(554 µL, 2 M, 1.108 mmol)添加至3-[6-(氮雜環丁-3-基)-1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯C200 (61 mg, 0.11 mmol)於THF (2 mL)中、六氫吡嗪(29 mg, 0.33 mmol)及甲醇(2 mL)之溶液中。將反應物在65℃下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1% TFA之水中之10-100% MeCN)純化提供期望產物。3-[6-(氮雜環丁-3-基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸鹽) (31.2 mg, 46%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.73 (s, 1H), 8.00 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.24 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (t,J = 10.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.05 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 2H)。LCMSm/z 379.19 [M+H]⁺ 。 化合物 199 5-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )-6- 異丙基 -7- 甲基磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 苯并三唑 (199 )

化合物199 係以五步自5,6-二溴-1H-苯并三唑C201 使用針對製備化合物197 所述之方法製備。在Buchwald偶合步驟中使用BrettPhos Pd G4。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%三氟乙酸之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。5-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-異丙基-7-甲基磺醯基-1H-吡咯并[2,3-f]苯并三唑(20.2 mg, 21%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 15.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.84 - 3.60 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 1.28 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 387.24 [M+H]⁺ 。 化合物 200 3-[1-(4- 氟苯基 )-2- 異丙基 -5H- 吡咯并 [2,3-f] 吲哚 -3- 基 ] 丙酸 (200 )

化合物200 係以五步自5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲哚C206 使用針對製備化合物190 所述之方法製備。3-[1-(4-氟苯基)-2-異丙基-5H-吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]丙酸甲酯(C210 ) 係自(E)-3-[5-(苯磺醯基)-1-(4-氟苯基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C209 藉由用Mg還原製備。3-[1-(4- 氟苯基 )-2- 異丙基 -5H- 吡咯并 [2,3-f] 吲哚 -3- 基 ] 丙酸甲酯 (C210 ) 之合成

將甲醇(6 mL)及THF (2 mL)添加至(E)-3-[5-(苯磺醯基)-1-(4-氟苯基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]丙-2-烯酸甲酯C209 (150 mg, 0.29 mmol)中。添加鎂(72 mg, 2.96 mmol)晶片並將小瓶密封且加熱至50℃並保持90分鐘。用二氯甲烷(50 mL)稀釋混合物且用50%飽和氯化銨溶液洗滌。使有機層通過相分離器並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生3-[1-(4-氟苯基)-2-異丙基-5H-吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]丙酸甲酯(65.7 mg, 59%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.25 (dd,J = 3.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.99 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 1.24 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 379.24 [M+H]⁺ 。

化合物190 . 3-[1-(4-氟苯基)-2-異丙基-5H-吡咯并[2,3-f]吲哚-3-基]丙酸(19.8 mg, 31%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.24 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.31 - 6.25 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.99 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.25 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 365.29 [M+H]⁺ 。 化合物 201 3-[7-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -5- 基 ] 丙酸 (201 )

化合物201 係自5-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-胺C211 及3-[7-(4-氟苯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-5-基]丙酸三異丙基矽基酯使用針對製備化合物192 所述之方法以及鈀催化之氫化如針對化合物16 或32 所述製備。藉由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化產生3-[7-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-5-基]丙酸(11.5 mg, 19%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.37 (s, 2H), 8.06 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 3.14 (dd,J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 3.00 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.24 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 366.28 [M+H]⁺ 。 化合物 202 3-[4-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1,3(7),5,8,11- 五烯 -6- 基 ] 丙酸 (202 )

步驟 1. 3- 溴 -N-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -5- 硝基 - 吡啶 -2- 胺 (C215 ) 之合成

向100 mL圓底燒瓶中裝填3-溴-2-氯-6-甲基-5-硝基-吡啶C214 (2.69 g, 10.7 mmol)且溶解於DMSO (22 mL)中。添加4-氟苯胺(3 mL, 31.7 mmol)，且將反應物加熱至120℃並保持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且傾倒至水(500 mL)中，形成綠色沈澱。藉由真空過濾收集此沈澱且用過量水洗滌。藉由管柱層析(梯度：庚烷中之0-20% EtOAc)純化粗物質以提供產物。3-溴-N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(3.2 g, 89%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (ddd,J = 9.1, 5.0, 1.7 Hz, 2H), 7.21 (td,J = 8.8, 1.7 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。LCMSm/z 325.9 [M+H]⁺ 。步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -3-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )-5- 硝基 - 吡啶 -2- 胺 (C216 ) 之合成

化合物C216 係自3-溴-N-(4-氟苯基)-6-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺及3-甲基丁-1-炔藉由Sonagashira偶合如製備S1 中之製備C2 中所述製備。N-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔基)-5-硝基-吡啶-2-胺(1.2965 g, 86%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.87 (s, 1H), 8.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dt,J = 9.6, 3.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 2.92 (七重峰，J = 7.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.27 (dd,J = 6.9, 1.6 Hz, 6H)。LCMSm/z 314.02 [M+H]⁺ 。步驟 3. 1-(4- 氟苯基 )-2- 異丙基 -6- 甲基 -5- 硝基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 (C217 ) 之合成

向100 mL圓底燒瓶中裝填N-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔基)-5-硝基-吡啶-2-胺C216 (1.12 g, 3.44 mmol)及PdCl₂ (161 mg, 0.91 mmol)。添加MeCN (35 mL)，且將反應物加熱至50℃並保持24小時。蒸發溶劑，並藉由管柱層析(梯度：庚烷中之0-20% EtOAc)純化粗反應物以提供產物。1-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶(672 mg, 62%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 2.92 (七重峰，J = 7.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.16 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。LCMSm/z 314.34 [M+H]⁺ 。步驟 4. 1-(4- 氟苯基 )-2- 異丙基 -6- 甲基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 胺 (C218 ) 之合成

向10-20 mL微波小瓶中裝填1-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-5-硝基-吡咯并[2,3-b]吡啶C217 (600 mg, 1.91 mmol)、NH₄ Cl (1.42 g, 26.6 mmol)及鐵(985 mg, 17.6 mmol)。添加MeOH (10 mL)且將反應物在80℃下加熱過夜。過濾反應混合物且用MeOH及二氯甲烷洗滌。蒸發溶劑並藉由反相層析(C18管柱。梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100%乙腈)純化混合物。1-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(561.7 mg, 85%) LCMSm/z 284.38 [M+H]⁺ 。步驟 5. 1-[4-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1(9),2,5,7,11- 五烯 -10- 基 ] 乙酮 (C219 ) 之合成

添加1-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺C218 (22 mg, 0.08 mmol)及KOAc (10 mg, 0.10 mmol)於氯仿(800 µL)中之混合物且將混合物在60℃下攪拌20分鐘。然後，逐滴添加乙酸酐(22 µL, 0.23 mmol)，然後添加亞硝酸異戊酯(21 µL, 0.16 mmol)及1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(4 mg, 0.015 mmol)。將混合物攪拌過夜。用飽和NaHCO₃ 洗滌溶液，且使混合物通過相分離器。收集有機相，並蒸發溶劑。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化提供產物。1-[4-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-10-基]乙酮(15.1 mg, 56%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (td,J = 8.7, 1.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 1.20 (dd,J = 6.9, 1.6 Hz, 6H)。LCMSm/z 337.06 [M+H]⁺ 。步驟 6. 1-[4-(4- 氟苯基 )-6- 碘 -5- 異丙基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1(9),2,5,7,11- 五烯 -10- 基 ] 乙酮 (C220 ) 之合成

1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1(9),2,5,7,11-五烯-10-基]乙酮(C220 )係自1-[4-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-10-基]乙酮C219 藉由用N-碘琥珀醯亞胺碘化使用針對化合物1 所述之方法製備。1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-10-基]乙酮(206.3 mg, 68%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.62 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (ddt,J = 8.4, 5.7, 2.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 462.95 [M+H]⁺ 。步驟 7. (E)-3-[10- 乙醯基 -4-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1(9),2,5,7,11- 五烯 -6- 基 ] 丙 -2- 烯酸甲酯 (C221 ) 之合成

向2-5 mL微波小瓶中裝填1-[4-(4-氟苯基)-6-碘-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-10-基]乙酮C220 (100 mg, 0.1972 mmol)及DMA (2 mL)。添加丙烯酸甲酯(40 µL, 0.44 mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(90 µL, 0.42 mmol)，且用氮將溶液脫氣10分鐘。添加Pd(PtBu₃ )₂ (12 mg, 0.02 mmol)，並將反應密封且加熱至80℃並保持1小時。添加水(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)，且使混合物通過相分離器。收集有機相，並蒸發溶劑。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-40% EtOAc)純化提供產物。(E)-3-[10-乙醯基-4-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-6-基]丙-2-烯酸甲酯(78.8 mg, 91%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.44 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.36 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 421.1 [M+H]⁺ 。步驟 8. 3-[4-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -2,4,10,11- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1,3(7),5,8,11- 五烯 -6- 基 ] 丙酸 (202 ) 之合成

向20 mL閃爍小瓶中裝填(E)-3-[10-乙醯基-4-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-6-基]丙-2-烯酸甲酯C221 (70 mg, 0.16 mmol)、碳載鈀(103 mg, 0.97 mmol)及甲酸銨(112 mg, 1.78 mmol)。添加MeOH (4 mL)，且將反應物加熱至60℃並保持30分鐘。經由Celite®墊過濾溶液且用MeOH及二氯甲烷洗滌。蒸發濾液，且將粗物質溶解於THF (3 mL)及MeOH (1.5 mL)中。添加NaOH (3.2 mL，1 M, 3.2 mmol)且將反應物加熱至50℃。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於少量水中。添加HCl (3.2 mL，1 M, 3.200 mmol)，形成沈澱。蒸發溶劑並吸收於少量DMSO中。藉由反相層析(C18管柱。梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100%乙腈)純化提供產物。3-[4-(4-氟苯基)-5-異丙基-2,4,10,11-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-6-基]丙酸(38.6 mg, 64%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.26 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。LCMSm/z 367.11 [M+H]⁺ 。 化合物 203 3-[10-(4- 氟苯基 )-11- 異丙基 -2,4,5,10- 四氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1,3(7),5,8,11- 五烯 -12- 基 ] 丙酸 (203 )

化合物203 係自5-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶C222 以9步使用類似於製備202 中所述之方法製備。在此實例中，使用CBz保護之中間體C225 來製備C226 。 化合物C225 係藉由用4-氟苯胺Buchwald胺化、與3-甲基丁-1-炔Sonagashira偶合、然後CBz保護(如製備S2 中所述)來製備。使CBz保護基團藉由轉移氫化交換為tBu羰基，然後如製備化合物189 中所述醯化。藉由反相層析(C18管柱。梯度：含0.2%甲酸之水中之10-100%乙腈)純化提供產物。3-[10-(4-氟苯基)-11-異丙基-2,4,5,10-四氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-12-基]丙酸(9.9 mg, 78%)。LCMSm/z 367.02 [M+H]⁺ 。 化合物 204 3-[10-(4- 氟苯基 )-11- 異丙基 -2,4,5,8,10- 五氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1,3(7),5,8,11- 五烯 -12- 基 ] 丙酸 (204 )

5- 溴 -1- 四氫吡喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 C230 之製備

將THP保護基團添加至起始材料C229 中，如製備化合物38 中所述。5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )-1- 四氫吡喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 (C231 ) 之製備

向3-甲基丁-1-炔(72 mg, 1.06 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中緩慢添加氯(異丙基)鎂氯鋰(598 µL，1.3 M, 0.78 mmol)。將混合物攪拌15 min後，將反應物在40℃下加熱45 min且冷卻至-78℃。逐滴添加5-溴-1-四氫吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪C229 (100 mg, 0.35 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。將反應物在-78℃下攪拌30 min，然後升溫至0℃，攪拌30 min，升溫至室溫，攪拌1 h.，然後在65℃下加熱45分鐘。將反應物冷卻至室溫，去除蓋，並將溶液開放於空氣中攪拌45分鐘。用1 M HCl淬滅反應並用二氯甲烷稀釋。分離各相並用二氯甲烷(× 2)萃取水相。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化，獲得5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪(83 mg, 64%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.22 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 6.04 (dd,J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.80 (td,J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (七重峰，J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.15 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。LCMSm/z 345.11 [M+H]⁺ 。3-[10-(4- 氟苯基 )-11- 異丙基 -2,4,5,8,10- 五氮雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -1,3(7),5,8,11- 五烯 -12- 基 ] 丙酸 (204 ) 之製備

化合物204 係自5-溴-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氫吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪C231 使用針對製備化合物203 所述之方法製備。

藉由反相HPLC純化。(方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.2%甲酸之H₂ O中之MeCN)提供3-[10-(4-氟苯基)-11-異丙基-2,4,5,8,10-五氮雜三環[7.3.0.03,7]十二-1,3(7),5,8,11-五烯-12-基]丙酸(8.8 mg, 23%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.60 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (dd,J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.72 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 1.31 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。LCMSm/z 368.19 [M+H]⁺ 。 化合物 205 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (205 )

步驟 1. 3-[(5- 氯 -1- 四氫吡喃 -2- 基 - 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ] 丙酸第三丁基酯 (C237) 之合成

在30 mL微波小瓶中裝載6-溴-5-氯-1-四氫吡喃-2-基-吲唑C39 (420 mg, 1.331 mmol)、3-胺基丙酸第三丁基酯(250 mg, 1.72 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (60 mg, 0.07 mmol)、rac-BINAP (43 mg, 0.07 mmol)及Cs₂ CO₃ (668 mg, 2.10 mmol)。添加THF (12 mL)。用N₂ 對混合物進行鼓泡。將小瓶密封且在80℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc及水中，用EtOAc (3 ×)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化產生產物。3-[(5-氯-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-6-基)胺基]丙酸第三丁基酯(420 mg, 83%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.74 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 0.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.53 (dd,J = 9.2、2.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 1H), 3.68 (ddd,J = 11.5, 9.9, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.46 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)。LCMSm/z 380.18 [M+H]⁺ 。步驟 2. 3-[[5-(3- 甲基丁 -1- 炔基 )-1- 四氫吡喃 -2- 基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ] 丙酸第三丁基酯 (C238 ) 之合成

在30 mL微波管中裝載PdCl₂ (PhCN)₂ (33 mg, 0.09 mmol)、X-Phos (100 mg, 0.21 mmol)、Cs₂ CO₃ (910 mg, 2.80 mmol)及乙腈(2 mL)。用N₂ 對混合物進行鼓泡。添加乙腈(8 mL)中之3-[(5-氯-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-6-基)胺基]丙酸第三丁基酯C237 (420 mg, 1.11 mmol)。5分鐘後，添加乙腈(2 mL)中之3-甲基丁-1-炔(202 mg, 2.96 mmol)。將小瓶密封且在80℃下加熱2.5 h。濃縮混合物。將殘餘物懸浮於飽和NH₄ Cl中，用二氯甲烷(3 ×)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化產生產物。3-[[5-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-6-基]胺基]丙酸第三丁基酯(400 mg, 88%)。LCMSm/z 411.78 [M+H]⁺ 。步驟 3. 3-(6- 異丙基 -1- 四氫吡喃 -2- 基 - 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (C239 ) 之合成

將3-[[5-(3-甲基丁-1-炔基)-1-四氫吡喃-2-基-吲唑-6-基]胺基]丙酸第三丁基酯C238 (186 mg, 0.42 mmol)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]-氯-金(14 mg, 0.02 mmol)及AgBF₄ (12 mg, 0.06 mmol)於庚烷(10 mL)中之混合物在50℃下攪拌6 h，然後在60℃下攪拌36小時以上。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化產生產物。3-(6-異丙基-1-四氫吡喃-2-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)丙酸第三丁基酯(111 mg, 65%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.09 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.06 (ddd,J = 10.3, 4.2、2.5 Hz, 1H), 3.82 (ddd,J = 11.4, 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 2.40 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.63 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (dd,J = 6.8, 3.4 Hz, 6H)。步驟 4. 3-(6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (C240 ) 之合成

向3-(6-異丙基-1-四氫吡喃-2-基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)丙酸第三丁基酯C239 (193 mg, 0.45 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加甲醇(鹽酸鹽) (3 mL, 1.25 M, 3.75 mmol) (MeOH中之HCl)。將混合物在50℃下攪拌3 h。用乾冰冷卻混合物。添加KOt Bu (1.5 mL, 1 M, 1.5 mmol)以將pH調節至約pH 9。蒸發混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，添加鹽水。用二氯甲烷(3 ×)萃取混合物。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-50% EtOAc)純化產生產物。3-(6-異丙基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基)丙酸第三丁基酯(80 mg, 54%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 10.02 (s, 1H), 8.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。LCMSm/z 328.29 [M+H]⁺ 。步驟 5. 3-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5- 碘 -6- 異丙基 - 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸第三丁基酯 (C241 ) 之合成

化合物C240 係藉由以下來製備：如針對化合物188 所述進行三甲基乙醯基保護，然後如製備化合物1 中所述用N -碘琥珀醯亞胺進行碘化，提供C241 。3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-碘-6-異丙基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸第三丁基酯(93 mg, 71%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.40 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 3.48 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.53 (d,J = 7.2 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H)。LCMSm/z 537.22 [M+H]⁺ 。步驟 6. 3-[1-(2,2- 二甲基丙醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸第三丁基酯 (C242 ) 之合成

向5 mL微波小瓶中裝填3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-碘-6-異丙基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸第三丁基酯C241 (46 mg, 0.09 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(37 mg, 0.26 mmol)、1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(150 µL)。用N₂ 對溶液進行鼓泡。添加K₃ PO₄ (70 mg, 0.33 mmol)及SPhos G3 (5 mg, 0.006 mmol)。將小瓶密封且在微波下在80℃下加熱1 h。蒸發混合物。將殘餘物懸浮於水中，用二氯甲烷(3 ×)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc)純化產生產物。3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸第三丁基酯(33 mg, 76%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 8.45 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.76 - 4.49 (m, 2H), 3.40 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 506.34 [M+H]⁺ 。步驟 6. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (205 ) 之合成

將3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸第三丁基酯C242 (33 mg, 0.07 mmol)及LiOH (130 µL，5 M, 0.65 mmol)於THF (2 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之混合物在50℃下攪拌18 h。再添加0.2 mL 1M LiOH且在65℃下攪拌1 h。濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中，用6 M HCl酸化，用DMSO (1 mL)稀釋。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%三氟乙酸之水中之0-90% MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸鹽) (23.8 mg, 68%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.64 (s, 1H), 8.01 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 4.51 (dd,J = 8.9, 6.4 Hz, 2H), 3.36 (p,J = 7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.63 (m, 2H), 1.28 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 366.1 [M+H]⁺ 。 化合物 206 3-[5-(4- 氯苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (206 )

化合物206 係自3-[1-(2,2-二甲基丙醯基)-5-碘-6-異丙基-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸第三丁基酯C241 及4-氯硼酸如針對製備化合物205 所述製備。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%三氟乙酸之水中之0-90% MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氯苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[3,2-f]吲唑-7-基]丙酸(三氟乙酸鹽) (18.3 mg, 50%)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.66 (s, 1H), 8.00 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 4.59 - 4.32 (m, 2H), 3.38 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dd,J = 8.9, 6.3 Hz, 2H), 1.29 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 382.12 [M+H]⁺ 。 化合物 207 及 208 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (207 ) 及 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸 (208 )

步驟 1. 3-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (C245 ) 之合成

將1-乙炔基雙環[1.1.1]戊烷-3-甲酸甲酯C244 (375 mg, 2.50 mmol)於THF (11.4 mL)中之溶液在N₂ 下冷卻至-78℃ (乾冰/丙酮浴)。15分鐘後，逐滴添加丁基鋰(1.7 mL, 1.6 M, 2.72 mmol)。將反應物攪拌30分鐘，此後將丙酮(1.8 mL, 24.51 mmol) (經4 A mol篩乾燥)逐滴添加至溶液中。30 min後，去除冷卻浴且使反應物升溫至室溫並攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅，然後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經MgSO₄ 乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-30% EtOAc，然後庚烷中之30-70% EtOAc)純化產生產物。3-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(175 mg, 34%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 3.69 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.52 (s, 6H)。步驟 2. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (C246 ) 之合成

在30 mL微波小瓶中，用N₂ 對6-溴-N-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-胺(250 mg, 0.79 mmol)、3-(3-羥基-3-甲基-丁-1-炔基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C245 (210 mg, 1.01 mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(0.43 mL, 2.0 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液進行鼓泡。添加Pd(Pt Bu₃ )₂ (43 mg, 0.08414 mmol)。將小瓶密封且在60℃下加熱2 h且然後在80℃下加熱44 h。濃縮混合物。將殘餘物懸浮於20% MeOH/二氯甲烷中，吸附至矽膠上，蒸發至乾燥，且藉由矽膠層析(庚烷中之0-50% EtOAc)純化以提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(218 mg, 47%)。LCMSm/z 434.28 [M+H]⁺ 。步驟 3. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (207 ) 之合成

將3-[5-(4-氟苯基)-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C246 (200 mg, 0.46 mmol)於TFA (2 mL, 25.96 mmol)中之深色溶液在室溫下攪拌90分鐘。蒸發混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和NaHCO₃ 洗滌。用二氯甲烷(2 ×)再萃取水相。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，過濾並蒸發。矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0-30% EtOAc)提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙烯基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(110 mg, 57%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 10.41 (s, 1H), 8.07 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 5.50 - 5.38 (m, 1H), 5.30 (dd,J = 2.2、1.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.40 (s, 3H)。LCMSm/z 416.32 [M+H]⁺ 。步驟 4. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸 (208 ) 之合成

將THF (2 mL)、MeOH (1 mL)及LiOH (200 µL，5 M, 1.0 mmol)中之3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙烯基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯207 (59 mg)在50℃下加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，添加1 mL 1M HCl並濃縮混合物。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.2%甲酸之H₂ O中之MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙烯基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(36 mg, 31%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.64 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.5, 5.2、2.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 2.2、1.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 1.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。LCMSm/z 402.32 [M+H]⁺ 。 化合物 209 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸 (209 )

步驟 1. 3-[2-(4- 羥基四氫吡喃 -4- 基 ) 乙炔基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (C247 ) 之合成

在N₂ 下用乾冰-丙酮浴冷卻3-乙炔基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C244 (491 mg, 3.27 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。15 min後，逐滴添加己烷中之正丁基鋰(2.2 mL, 1.6 M, 3.46 mmol)。30 min後，添加四氫吡喃-4-酮(1.25 mL, 13.5 mmol)。30 min後，去除冷卻浴。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物分配於飽和NH₄ Cl水溶液與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)。3-[2-(4-羥基四氫吡喃-4-基)乙炔基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(290 mg, 35%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 3.90 (dt,J = 11.7, 4.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (ddd,J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.02 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.79 (ddd,J = 12.8, 8.8, 3.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 251.14 [M+H]⁺ 。步驟 2. 3-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6-(4- 羥基四氫吡喃 -4- 基 ) 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (C248 ) 之合成

將3-[2-(4-羥基四氫吡喃-4-基)乙炔基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C247 (75 mg, 0.30 mmol)、1-(苯磺醯基)-6-溴-N-(4-氟苯基)吲唑-5-胺C186 (100 mg, 0.15 mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(85 µL, 0.40 mmol)合併於4 mL小瓶中。將混合物置於真空下並用氮沖洗。添加1,4-二噁烷(1.0 mL)且將混合物輕柔地置於真空下並用氮(3 ×)沖洗。將三第三丁基磷烷鈀(8 mg, 0.02 mmol)再添加至混合物中且置於真空下並用氮沖洗。將混合物加熱至80℃過夜。冷卻至室溫且用THF稀釋後，添加Celite®且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫吡喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(99 mg, 107%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 6.93 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (dd,J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.72 (td,J = 12.7, 4.8 Hz, 2H), 1.59 (d,J = 12.9 Hz, 2H)。LCMSm/z 616.49 [M+H]⁺ 。步驟 3. 3-[1-( 苯磺醯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 - 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 (C249 ) 之合成

在室溫下向3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-(4-羥基四氫吡喃-4-基)吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C248 (50 mg, 0.08 mmol)及三乙基矽烷(64 µL, 0.40 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碘(三甲基)矽烷(60 µL, 0.42 mmol)且然後將反應物在50℃下加熱30分鐘。添加甲醇及Celite®並將混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-100% EtOAc)純化產生3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(18.4 mg, 38%)。¹ H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 8.49 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.46 - 3.29 (m, 3H), 2.80 (s, 6H), 1.76 (qd, J = 12.5, 12.0, 4.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H)。LCMS m/z 600.42 [M+H]⁺ 。步驟 4. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸 (209 ) 之合成

將NaOH之水溶液(150 µL, 2 M, 0.30 mmol)添加至3-[1-(苯磺醯基)-5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯C249 (18.4 mg, 0.031 mmol)及六氫吡啶(30 µL, 0.30 mmol)於THF (1 mL)及甲醇(0.1 mL)中之溶液中。將反應物在65℃下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮至乾燥。藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1% TFA之水中之10-100% MeCN)純化提供產物。3-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(三氟乙酸(0.5)) (3.7 mg, 23%)。¹ H NMR (300 MHz，丙酮-d₆ ) δ 11.93-10.72 (bs, 2H), 7.94 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.85 (dd,J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.51 (ddt,J = 12.1, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (td,J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.82 - 1.62 (m, 4H)。LCMSm/z 446.38 [M+1]⁺ 。 化合物 210 3-(5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸 (210 )

化合物210 係自C186 使用針對製備化合物209 所述之方法製備。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(37.9 mg, 29%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 2H), 7.93 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 4H), 6.86 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.50 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 6H), 1.09 (d,J = 7.3 Hz, 6H)。LCMSm/z 404.31 [M+H]⁺ 。 化合物 211 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 (211 )

3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基 - 吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 (211 )

向3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(60 mg, 0.16 mmol)及(3S,4R)-3-胺基-4-羥基-吡咯啶-2-酮(24 mg, 0.2 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物中添加TEA (70 µL, 0.50 mmol)及HATU (80 mg, 0.21 mmol)。將混合物在室溫下攪拌約2 h。藉由反相層析(C18管柱。梯度：含有甲酸之水中之20-90% MeCN)純化。3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]-N-[(3S,4R)-4-羥基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]丙醯胺(45 mg, 56%)。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 4H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 464.25 [M+H]⁺ 。 化合物 212 1-[(3R,4R)-3,4- 二羥基吡咯啶 -1- 基 ]-3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙 -1- 酮 (212 )

1-[(3R,4R)-3,4- 二羥基吡咯啶 -1- 基 ]-3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙 -1- 酮 (212 )

向3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(60 mg, 0.16 mmol)及(3R,4R)-吡咯啶-3,4-diol (21 mg, 0.19 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物中添加TEA (70 µL, 0.50 mmol)及HATU (80 mg, 0.21 mmol)。將混合物在室溫下攪拌約2 h。藉由反相層析(C18管柱。梯度：含有甲酸之水中之20-90% MeCN)純化。1-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙-1-酮(16 mg, 21%)。¹ H NMR (300 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 4H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.03 (tq, J = 3.3, 1.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 3H), 3.09 (七重峰，J = 7.2 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 451.74 [M+H]⁺ 。 化合物 213 1-[(3S)-3-[[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -1- 基 ] 乙酮 (213 )

化合物213 係以三步自化合物S7 及(3S)-3-甲酰基吡咯啶-1-甲酸苄基酯使用針對製備化合物153 所述之方法製備。在此實例中，在還原烷化步驟中使用甲基(二苯基)矽烷及甲烷磺酸。在步驟2中，將用甲酸銨及碳載鈀進行之轉移氫化用於去除兩個Cbz保護基團。1-[(3S)-3-[[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]甲基]吡咯啶-1-基]乙酮(3.4 mg, 6%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.64 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.96 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.13 - 2.89 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.54 (m, 5H)。LCMSm/z 461.28 [M+1]⁺ 。 化合物 214 3-(5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -3,5- 二氫 -[1,2,3] 三唑并 [4,5-f] 吲哚 -7- 基 ) 丙酸 (214 )

化合物214 係自5-(4-氟苯基)-6-異丙基-3,5-二氫-[1,2,3]三唑并[4,5-f]吲哚使用類似於針對化合物40 所述之方法製備。5-(4-氟苯基)-6-異丙基-3,5-二氫-[1,2,3]三唑并[4,5-f]吲哚係如針對化合物199 所述來製備。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.23 (s, 1H), 7.97 (s br, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 4H), 6.97 (s br, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 3.02 (七重峰，J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCMSm/z 367.15 [M+H]⁺ 。 化合物 215 4-[2-[5-(4- 氟苯基 )-6- 四氫吡喃 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 乙炔基 ] 苯甲酸 (215 )

向微波小瓶中裝填1-[5-(4-氟苯基)-7-碘-6-四氫吡喃-4-基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮C151 (254 mg, 0.41 mmol)及4-乙炔基苯甲酸甲酯(93 mg, 0.58 mmol)並溶解於DMF (1 mL)及TEA (1 µL)中。將混合物用N₂ 脫氣10分鐘。然後，添加Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (12 mg, 0.02 mmol)及CuI (12 mg, 0.06 mmol)且將反應物加熱至90℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫並用水(50 mL)及二氯甲烷(50 mL)稀釋。使混合物通過相分離器並蒸發溶劑。

藉由矽膠層析(梯度：庚烷中之0-25% EtOAc)、然後藉由反相HPLC(方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 × 150 mm, 5微米)。梯度：含0.1%三氟乙酸之H₂ O中之MeCN)純化，提供4-[2-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]乙炔基]苯甲酸甲酯(34 mg)。將此物質溶解於THF (1000 µL)及MeOH (500 µL)中，然後添加NaOH (413 µL，1 M, 0.41 mmol)且將混合物加熱至60℃並保持30分鐘。蒸發溶劑並將粗物質溶解於極少量水中。添加HCl (413 µL, 1 M, 0.41 mmol)，以形成沈澱。蒸發溶劑且藉由反相層析(管柱：C18。梯度：含0.1%甲酸之水中之0-100% MeCN)、然後藉由SFC純化以提供產物。4-[2-[5-(4-氟苯基)-6-四氫吡喃-4-基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]乙炔基]苯甲酸(6 mg, 3%)。¹ H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 1.59 (d,J = 13.2 Hz, 2H)。LCMSm/z 480.13 [M+1]⁺ 。實例 2. 用於偵測及量測化合物之 AAT 調節劑性質之分析 A. AAT 功能分析 (MSD 分析 NL20-SI 細胞株 )

α-1抗胰蛋白酶(AAT)係藉由共價結合至酶而使酶失活之SERPIN (絲胺酸蛋白酶抑制劑)。此分析藉由測定AAT與人類嗜中性球彈性蛋白酶(hNE)形成不可逆複合物之能力來量測在所揭示化合物1-215存在下樣品中功能活性AAT之量。在實踐中，將樣品(細胞上清液、血樣或其他樣品)與過量hNE一起培育以與樣品中之所有功能性AAT形成AAT-彈性蛋白酶複合物。然後將此複合物捕獲至塗覆有抗AAT抗體之微量板。用標記之抗彈性蛋白酶抗體偵測捕獲至板之複合物，並使用一組跨越樣品中存在之濃度範圍之AAT標準品進行定量。使用Meso Scale Discovery (MSD)板式讀取器、磺基標籤標記及微量板提供高靈敏度及寬動態範圍。材料 ：

試劑 / 板	濃度
山羊抗人類α-1-抗胰蛋白酶 多株抗體 以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之5 μg/mL使用	在1 mg/mL下1 mL
人類嗜中性球彈性蛋白酶 以3.4 μM (0.1 mg + 1 mL PBS)儲存 以MSD分析緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA))中之1μg/mL (34nm)工作	100 μg凍乾
小鼠抗人類嗜中性球彈性蛋白酶單株抗體 使用MSD Gold磺基標籤N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯進行之磺基標記(12:1)；以MSD分析緩衝液(1% BSA)中之0.45 μg/mL使用	900 μg/mL
M-AAT (α-1-抗胰蛋白酶)	5 mg凍乾
MSD封阻劑A (BSA) PBS中之5%溶液用於封阻 PBS中之1%溶液用於分析緩衝液	250 mL
MSD讀取緩衝液T (4×)及表面活性劑 MSD 384高結合板 聚丙烯用於稀釋384孔板 組織培養物處理之黑孔384孔板	1 L或250 mL

儀器： Meso Sector S600 Bravo 洗滌液分配器 Multidrop Combi分析方案 第 1 天 細胞培養 1.    收穫在含有Pen/Strep (P/S)之OptiMEM™中表現人類Z-AAT之NL20人類支氣管上皮細胞 2.    以16,000個細胞/孔接種於30 µL (384孔板)中 3.    將板快速(1200 rpm)離心且置於37℃培育器中過夜第 2 天：化合物添加及用捕獲抗體包覆板 化合物 添加： 1.    在通風櫃中使用multidrop Combi將含有多西環素(doxycycline)之40 µL OptiMEM™ (P/S) (1:1000儲備溶液 = 0.1 µM最終)分配至化合物板之每一孔 2.    自培育器取出細胞板，翻轉/吸乾並立即帶至Bravo以轉移化合物 3.    使板返回培育器過夜包覆 MSD 板 1.    將捕獲抗體(多株山羊抗AAT)在PBS (無BSA)中稀釋至5 μg/mL (1:200)。 2.    使用配備有標準盒之Multidrop將25 μL經稀釋之捕獲抗體分配至MSD 384孔高結合板之所有孔中。 3.    在4℃下培育過夜製備封阻劑 A (BSA) 溶液 1.    遵循製造商之說明書製備5% MSD封阻劑A之溶液(BSA)。 2.    視需要在PBS中將5% MSD封阻劑A進一步稀釋至1% (封阻劑A)。第 3 天：運行 MSD 分析 封阻板 1.    用50 µL洗滌緩衝液(PBS + 0.5% Tween 20)洗滌板1×，且添加35 µL 5%封阻A緩衝液以阻斷洗滌液分配器上之非特異性結合 2.    在振蕩器上將板以600 rpm旋轉1小時製備 M-AAT 標準品 1.    在1% BSA封阻劑A (儲存在-70℃中)中將M-AAT儲備溶液稀釋至1.6 µg/mL；然後在1%封阻劑A中製備12 × 1:2連續稀釋物 2.    MSD板上之最高起始最終濃度為320 ng/mL。該等稀釋物對應於320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.312、0.156 ng/mL之最終濃度。稀釋板 1.    使用Multidrop Combi將80 µL 1%分析緩衝液添加至所有孔中，管柱1/24 (標準品)除外 2.    將經稀釋之標準品添加至管柱1及24中 3.    以1200 rpm將稀釋板快速離心細胞板 1.    在通風櫃中使用16針抽吸器抽吸將具有來自細胞板之標準品之管柱製備人類嗜中性球彈性蛋白酶 (hNE) 1.    藉由稀釋於1%封阻劑A中製備1 μg/mL人類嗜中性球彈性蛋白酶。 a.    100 µg小瓶 - 添加1 mL PBS (100 µg/mL) i.     然後可將此以1:100稀釋於1%分析緩衝液中，達到1 µg /mL最終濃度MSD - 添加 hNE (20 µL/ 孔 ) 1.    在MSD板已封阻至少1小時後，用50 µL洗滌緩衝液(PBS + 0.5% Tween 20)洗滌板1×且然後將20 µL hNE添加至每一孔中Bravo - 細胞板 - 稀釋板 - MSD 板 使用Bravo自細胞板抽吸10 µL，轉移至稀釋板(9倍稀釋) 1.    混合25 µL 3×，然後抽吸5 µL，轉移至MSD板(5倍稀釋) 2.    混合10 µL 3×。總稀釋為45倍。 3.    以600 rpm將板振蕩1.5小時添加功能偵測 hNE 抗體 1.    用洗滌緩衝液洗滌板1× 2.    使用洗滌器/分配器將於1%封阻劑A中稀釋至0.45 μg/mL (1:2000)之25 μL磺基標記之抗彈性蛋白酶單株小鼠抗彈性蛋白酶)添加至功能活性MSD板之所有孔中 注意：必須確定每一新批次經標記抗體之足夠信號所需之稀釋。 3.    在室溫下以600 rpm振蕩培育1小時。最終洗滌及 MSD 成像儀讀取 1.    洗滌板1×，且將25 µL洗滌緩衝液添加至板中。 2.    製備2 ×讀取緩衝液 3.    自MSD板去除洗滌緩衝液 4.    使用Bravo將35 µL 2×讀取緩衝液轉移至MSD板且帶至MSD以立即讀取 使用Genedata確定MSD Discovery Workbench 4.0軟體中之資料分析及EC₅₀ 值。關於資料參見表8。B. 生物化學分析 (Z-AAT 彈性蛋白酶活性分析 )

此分析使用經純化之Z-AAT蛋白及經純化之人類嗜中性球彈性蛋白酶(hNE)量測化合物1-215對Z-AAT SERPIN活性之調節。通常，當活性單體Z-AAT遇到蛋白酶(例如胰蛋白酶或彈性蛋白酶)時，其形成1:1共價「自殺」複合物，其中AAT及蛋白酶皆不可逆地失活。然而，化合物結合至Z-AAT可降低SERPIN活性。在該等情形下，當蛋白酶遇到化合物結合之Z-AAT時，該蛋白酶裂解且使Z-AAT失活而自身不失活。材料 試劑 PBS緩衝液(培養基製備) + 0.01% BRIJ35去污劑(Calbiochem目錄編號203728) Opti-MEM培養基(Fisher 11058-021) 人類嗜中性球彈性蛋白酶(hNE, Athens Research編號16-14-051200) 3.4 μM儲備溶液(0.1 mg/mL)，於50mM乙酸Na (pH 5.5)、150mM NaCl中製備，儲存在-80℃下 彈性蛋白酶受質V (ES V，螢光肽受質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem目錄編號324740) DMSO中之20 mM儲備溶液，儲存在-20℃下 來自人類血漿之經純化之Z-AAT蛋白； 12.9 μM (0.67 mg/mL) Z-AAT Vertex Cambridge樣品4942，來自患者編號061-SSN，儲存在-80C下板 Corning 4511 (384孔黑色小體積)儀器 PerkinElmer® EnVision^TM 分析方案 將 Z-AAT 與化合物一起預培育 1.    將7.5 μL Z-AAT (20 nM)與化合物1-215一起在GCA板中在室溫下培育1小時添加 hNE 1.    將7.5 ul HNE溶液(3 nM於PBS+0.01% BRIJ35中)添加至GCA板中 2.    將板培育30分鐘以允許Z-AAT/HNE自殺複合物形成。添加受質 並在 PE Envision 上讀取 板 1.    將7.5 μL受質(彈性蛋白酶受質(ES V)於PBS+0.01% BRIJ35中之300 μM溶液)分配至GCA板之每孔中 2.    立即在Envision上讀取。

化合物1-87、89-140、143-151、154、158、160、164-167、170、171、173-183、186、189-208及210-215具有大於10之IC₅₀ /EC₅₀ 比率或大於10 μM之IC₅₀ 。化合物161、162、163、172及209具有大於3.33 μM之IC₅₀ 。C. 化合物 1 - 215 之 EC50 資料

式(I )化合物可用作AAT活性之調節劑。下表8使用上文所述之程序(上文實例2A中所述之分析)圖解說明化合物1-215之EC₅₀ 。在下表8中，以下含義適用。對於EC₅₀ ：「+++」意指＜ 1.16 μM；「++」意指介於1.16 μM與3.0 μM之間；「+」意指大於3.0 μM。「N/A」意指未評價活性。 表 8. 化合物 1-215 之 EC50 資料

化合物 編號	NL20 功能 (EC50)
1	++
2	+
3	++
4	+
5	+
6	+
7	+
8	+
9	+
10	+
11	++
12	+
13	+++
14	+++
15	+
16	++
17	+++
18	+++
19	+++
20	+++
21	+++
22	+++
23	+++
24	+++
25	+++
26	+++
27	+++
28	+++
29	+++
30	+
31	++
32	++
33	+++
34	+++
35	+++
36	+++
37	+
38	++
39	++
40	+
41	++
42	++
43	+
44	+
45	+
46	+
47	+
48	+
49	+
50	+
51	++
52	+++
53	+++
54	+
55	+++
56	++
57	++
58	++
59	+++
60	+
61	+
62	+
63	++
64	+
65	+
66	++
67	+++
68	+++
69	+
70	+++
71	+
72	++
73	+++
74	++
75	+++
76	+++
77	+++
78	+++
79	++
80	+++
81	++
82	+
83	++
84	++
85	++
86	+
87	++
88	++
89	+
90	+++
91	+++
92	+++
93	++
94	++
95	++
96	+++
97	+++
98	++
99	+
100	++
101	+
102	+
103	+
104	+++
105	++
106	+++
107	+
108	++
109	++
110	++
111	++
112	+
113	++
114	+
115	++
116	+
117	++
118	+
119	++
120	+++
121	++
122	++
123	++
124	++
125	+
126	++
127	+++
128	++
129	+
130	+++
131	+++
132	+++
133	+++
134	+++
135	+++
136	+++
137	+++
138	+
139	+
140	+
141	+
142	+
143	+
144	+++
145	+++
146	++
147	++
148	++
149	++
150	++
151	++
152	++
153	++
154	++
155	+
156	+
157	+
158	+
159	++
160	+
161	+
162	++
163	++
164	+
165	++
166	+
167	++
168	++
169	++
170	++
171	+++
172	++
173	+
174	+
175	++
176	+++
177	++
178	++
179	+
180	++
181	+
182	++
183	+
184	+
185	++
186	+
187	N/A
188	++
189	++
190	+
191	+
192	++
193	++
194	+
195	+
196	+
197	+
198	+
199	+
200	+
201	+
202	+
203	+
204	+
205	++
206	++
207	+
208	+++
209	+
210	+++
211	+
212	+
213	+
214	+
215	+++

實例 3 ：化合物 32 之替代性製備 化合物 32 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸

步驟 1 ： 5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 (C8 ) 之合成

將C7 (300 g, 0.93 mol)裝填至反應器中，然後向其中裝填Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (32.6 g, 0.046 mol)及CuI (12.4 g, 0.07 mol)。然後裝填MTBE (3L, 10 vol)，且開始攪動。將二乙胺(210.6 g, 2.88 mol)裝填至反應器中。在20℃下攪拌反應混合物。將3-甲基-1-丁炔(75.94 g, 1.11 mol)裝填至反應器中，將該反應器密封。將反應器加熱至54℃內部溫度。4小時後，將反應器冷卻至25℃，且裝填MTBE (1.5 L, 5 vol)。將氯化銨水溶液(20 wt%, 2.9 L, 9.7 vol)裝填至反應器中。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。停止攪動，分離各層並保持30分鐘，且排出水層。將0.1 M HCl (1.4 L, 4.5 vol)裝填至反應器中，且將混合物攪拌30分鐘。停止攪動，分離各層並保持30分鐘，且排出水層。裝填水(1.62 L, 5 vol)，且將混合物攪拌30分鐘。停止攪動，分離各層並保持30分鐘，且排出水層。將有機相蒸餾至約2-3體積。將MTBE (1.5 L, 5 vol)裝填至反應器中，並將混合物濃縮至約2-3體積。將MTBE (1.5 L, 5 vol)裝填至反應器中，並將混合物濃縮至約2-3體積。將正庚烷(1.5 L, 5 vol)裝填至反應器中，並將混合物濃縮至約2-3體積。將正庚烷(1.5 L, 5 vol)裝填至反應器中，並將混合物濃縮至約2-3體積。將二氯甲烷(300 mL, 1 vol)裝填至反應器中。將反應器加熱至35℃內部溫度且攪拌1小時。裝填正庚烷(300 mL, 1 vol)，且將混合物攪拌30分鐘。經4小時將反應器冷卻至15℃。將漿液攪拌30分鐘且然後過濾。用1:1二氯甲烷:正庚烷(300 mL, 1 vol)洗滌反應器。將沖洗液轉移至濕濾餅。在40℃且具有氮流之真空烘箱中乾燥濕濾餅。產率為80-85%，且純度為＞99 A%。步驟 2 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S3 ) 之合成

將乙醇(16 L, 3.7 vol)裝填至反應器中，且將反應器冷卻至0-5℃。將第三丁醇鈉(3320 g, 34.54 mol)裝填至反應器中。將乙醇(10 L, 2.3 vol)裝填至反應器中，且將反應器夾套溫度調節至20℃。將C8 (4.324 kg, 16.43 mol)在20℃下裝填至反應器中。將4-氟苯胺(2.06 kg, 18.49 mol)在20℃下裝填至反應器中。實施真空及氮吹掃循環三次。在20℃下裝填氯(2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II) (283 g, 0.41 mol)。將反應器加熱至65℃內部溫度。1-2小時後，將反應器冷卻至55-60℃。在55-60℃下裝填乙酸(3.7 kg, 61.62 mol)。將反應混合物在60-65℃下攪拌2-4小時。經2-3小時將水(26 L, 6 vol)裝填至反應器中。經1小時將反應器冷卻至50℃。經3-4小時將水(26 L, 6 vol)裝填至反應器中。將反應混合物在50℃下攪動1小時。經5-6小時將反應器冷卻至20-25℃。將反應混合物在20-25℃下攪動30分鐘。過濾漿液。用1:1 EtOH:水(4.4 L, 1 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至濕濾餅。將濕濾餅轉移至設定為60℃之真空烘箱。將所得粗S3 裝填至反應器中。將THF (11 vol)裝填至反應器中。將炭(14 wt%, 0.61 kg)及MP-TMT (大孔聚苯乙烯結合之三巰基三嗪) (23 wt%, 0.99 kg)裝填至反應器中。將反應器加熱至40℃，且將混合物攪動3小時。經Celite床過濾混合物。用THF (8.7 L, 2 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至Celite濾餅。將濾液蒸餾至2-3體積。將漿液攪拌1小時。過濾漿液。用THF (1 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至濕濾餅。在50℃且具有氮流之真空下乾燥濕濾餅。產率為約85%且純度為＞99 A%。步驟 3 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S4 ) 之合成

將S3 (4.63 kg, 15.78 mol)裝填至反應器中。將無水THF (65 L, 14 vol)裝填至反應器中，開始攪動，且將反應器冷卻至0-5℃。將第三戊醇鈉(12.4 L, 1.91 kg, 17.36 mol)在5℃下裝填至反應器中。將混合物在0-5℃下攪動30分鐘。將氯甲酸苄基酯(2.7 L, 18.98 mol)在0-10℃下裝填至反應器中。將混合物在5℃下攪拌30分鐘。將反應器升溫至20℃。將水(15 L, 3 vol)裝填至反應器中。將MTBE (15 L, 3 vol)裝填至反應器中，且將混合物攪拌30分鐘。排出水層。將MTBE (15 L, 3 vol)裝填至反應器中，且將混合物攪拌30分鐘。排出水層。將有機層蒸餾至2-3體積。將甲醇(23 L, 5 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將甲醇(23 L, 5 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將甲醇(10 L, 2.2 vol)裝填至反應器中，且將混合物攪拌30分鐘。經2小時將反應器冷卻至10℃，且將混合物攪拌30分鐘。過濾漿液。用甲醇(4.6 L, 1 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至濕濾餅。在45℃且具有氮流之真空下乾燥物質。將S4 (5.958 kg)裝填至反應器中。將THF (66 L, 11 vol)裝填至反應器中，且開始攪動。將漿液加熱至45℃內部溫度。將MP-TMT (大孔聚苯乙烯結合之三巰基三嗪)樹脂(1.2 kg, 20% wt當量)及炭(600 g, 10% wt當量)裝填至反應器中。將混合物攪動3小時。在熱時經由Celite墊過濾混合物。用THF (12 L, 2 vol)洗滌反應器，且將沖洗液轉移至Celite濾餅。將濾液蒸餾至3體積。經1小時裝填正庚烷(約8 L, 1.3 vol)。將漿液攪動20分鐘。將反應器冷卻至10℃內部溫度，且將混合物攪動30分鐘。過濾漿液。用1:1 THF:庚烷(6 L, 1 vol)沖洗反應器。將沖洗液轉移至濕濾餅。在45℃且具有氮流之真空下乾燥濕濾餅。產率為約75%且純度為＞99 A%。步驟 4 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-[(E)-3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C35 ) 之合成

將S4 (7.6 kg, 17.78 mol)裝填至反應器中。將對甲苯磺酸單水合物(10.15 kg, 53.34 mol)裝填至反應器中。將二氯甲烷(50.9 L, 67.7 kg, 6.7 vol)裝填至反應器中，且在20℃下開始攪動。將3,3-二甲氧基丙酸甲酯(3.23 L, 3.4 kg)在20℃下裝填至反應器中。用二氯甲烷(2.3 L, 3.0 kg, 0.3 vol)沖洗轉移管線，且將沖洗液轉移至反應器。將反應器加熱至35±3℃。將混合物攪動4小時。將反應器冷卻至15℃。藉由將碳酸氫鈉(6.72 kg, 80.0 mol)溶解於水(92 L, 91.7 kg)中製備約7%碳酸氫鈉水溶液。將一份此碳酸氫鈉溶液(67.8 kg)在25℃下裝填至反應器中。將混合物攪動30分鐘。停止攪動，且分離各相並保持30分鐘。排出有機層。排出水層。將有機層裝填至反應器中。用二氯甲烷(7.6 L, 1 vol)沖洗轉移管線，且將沖洗液裝填至反應器中。將30.6 kg 7 wt.%碳酸氫鈉溶液裝填至反應器中，且將混合物在20℃下攪拌30分鐘。停止攪動，且分離各相並保持30分鐘。排出有機層。排出水層。將有機層裝填至反應器中，用二氯甲烷(3.8 L, 0.5 vol)沖洗。將反應器內容物在減壓下蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(34.3 kg, 5 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(34.3 kg, 5 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(34.3 kg, 5 vol)裝填至反應器中。將反應器加熱至75℃。將正庚烷(22.8 L, 18.1 kg, 3 vol)裝填至反應器中，且將溫度維持在75±5℃。將內部溫度調節至60℃，且將混合物攪動1小時。經4小時將正庚烷(97.3 L, 77.1 kg, 15 vol)裝填至反應器中，同時將溫度維持在60℃。經6小時將反應器冷卻至20℃，且將混合物在20℃下攪動1小時。過濾反應器內容物。用2.5:1 v/v正庚烷:乙酸乙酯(26.6 L, 21.8 kg, 3 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至濕濾餅。在50℃且具有氮流之真空下乾燥濕濾餅。產率為約85%。

視情況選用之重結晶 ：將粗C35 轉移至反應器。將乙酸乙酯(5 vol)裝填至反應器中。將反應器加熱至75℃內部溫度以獲得溶液。將反應器冷卻至58℃內部溫度。將混合物攪拌1小時以獲得晶种床。經6小時將反應器冷卻至20℃，且將混合物攪動1小時。過濾反應器內容物。用乙酸乙酯(1 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至濕濾餅。在50℃且具有氮流之真空下乾燥濕濾餅。回收率為約80%。步驟 5 ： 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸甲酯 (C36 ) 之 合成

將C35 (1.82 kg)裝填至反應器中。將反應器抽真空且用氮吹掃三次。將5% Pd/C觸媒(Johnson Matthey A405032-5型或A405028-5型, 381 g, 10 wt %(基於乾重))裝填至反應器中。將反應器抽真空且用氮吹掃三次。將THF (6.4 L, 3.5 vol)裝填至反應器中。將反應器抽真空且用氮吹掃六次。將TMEDA (1.18 L)裝填至反應器中。將反應器抽真空且用氮吹掃三次。將反應器加熱至25℃，且用氫氣將反應器加壓至3巴。將混合物攪動約7-10小時。使用過濾助劑過濾反應混合物以去除Pd/C。用THF (2 L, 1.1 vol)將反應器沖洗兩次，且將沖洗液轉移至濾餅上。將溶液轉移至反應器，用THF (2 × 1 L)沖洗管線。將溶液在真空下在35℃下蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(7.3 L, 4 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(7.3 L, 4 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(7.3 L, 4 vol)裝填至反應器中，且將混合物蒸餾至2-3體積。將乙酸乙酯(7.3 L, 4 vol)裝填至反應器中。將反應器加熱至70-75℃。將反應器冷卻至60℃。在60℃下經30分鐘將正庚烷(3.6 L, 2.0 vol)裝填至反應器中。將批料攪拌1小時以獲得晶種床。經4小時裝填正庚烷(20 L, 1.1 vol)，同時維持溫度為60℃。將混合物在60℃下攪拌4小時。經5小時將反應器冷卻至20℃。將混合物在20℃下攪拌1小時。過濾批料。用正庚烷(2.7 L, 1.5 vol)及乙酸乙酯(0.9 L, 0.5 vol)沖洗反應器，且將沖洗液轉移至濕濾餅。在真空下在50-55℃下乾燥濕濾餅。步驟 6 ： 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 (32 ) 之合成

將C36 (2.34 kg)裝填至反應器中。將乙醇(30.4 L, 13 vol)裝填至反應器中，且開始攪動。經30分鐘在不高於25℃下將氫氧化鉀水溶液(40 w/v%, 2.34 L)裝填至反應器中。將混合物在25℃下攪拌3小時。經由0.45微米串聯過濾器將混合物拋光過濾。經由拋光過濾器將乙酸(1 L)裝填至批料中，同時維持溫度不高於25℃。將反應物加熱至50℃。經由拋光過濾器將純化水(29 L, 12.4 vol)經2小時裝填至反應器中。經5小時將反應器冷卻至20℃內部溫度。過濾批料。經由拋光過濾器將乙醇(2.3 L, 1.0 vol)及水(2.3 L, 1.0 vol)之溶液裝填至反應器中。將沖洗液轉移至濕濾餅。用純化水(4.6 L, 2.0 vol)洗滌濕濾餅。在真空下在50℃下乾燥濕濾餅。產率為約90%，且純度為＞99.8 A%。實例 4 ：化合物 32 之形態學研究 一般考慮因素

使用配備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬口徑光譜儀。將樣品封裝至4mm ZrO₂ 轉子中且在魔角自旋(MAS)條件下旋轉，自旋速度通常設定為12.5 kHz。使用¹ H MAS T₁ 飽和恢復弛豫實驗量測質子弛豫時間以設置¹³ C交叉極化(CP) MAS實驗之適當再循環延遲。使用¹⁹ F MAS T₁ 飽和恢復弛豫實驗量測氟弛豫時間以設置¹⁹ F MAS實驗之適當再循環延遲。碳CPMAS實驗之CP接觸時間設定為2 ms。採用具有線性斜坡(50%至100%)之CP質子脈衝。在外部參考樣品(甘胺酸)上使碳Hartmann-Hahn匹配最佳化。用質子去偶合使用場強度為大約100 kHz之TPPM15去偶合序列來記錄碳光譜及氟光譜二者。化合物 32 之 結晶型 A 及 化合物 32 之 結晶型 C 之 混合物

合成程序 ：將C36 (2.34kg, 1.0當量)裝填至90 L反應器中。然後將EtOH (30.4L, 13vol)裝填至同一反應器中。此後，經30min裝填40 w/v% KOH (2.33L, 2.7eq)，同時將溫度維持在不高於(NMT) 25℃。將反應混合物在25℃下攪拌3h。完成反應後，裝填AcOH (1L, 2.85eq)，同時將溫度維持在NMT 25℃。然後將反應混合物加熱至50℃。隨後，經2 h將水(29L, 12.4vol)裝填至反應器中。接著，經5h將反應器冷卻至20℃。過濾固體。用EtOH (2.3L, 1.0vol)及水(2.3L, 1.0vol)之溶液洗滌過濾之濾餅，且用水(4.6L, 2.0vol)再洗滌一次。在真空下在50℃下乾燥濾餅以獲得化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物(2.05 kg, 91%產率，藉由HPLC為99.8%純度)。

X 射線粉末繞射 (XRPD) ： 在室溫下使用配備有PIXcel 1D偵測器之PANalytical Empyrean繞射儀獲取化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之粉末x射線粉末繞射繞射圖。圖1繪示化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之XRPD繞射圖。表11提供化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之XRPD峰、角及強度%。 表11

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	20.3	100.0
2	17.6	61.4
3	18.0	53.2
4	24.4	40.3
5	18.5	34.4
6	28.4	33.2
7	28.7	33.0
8	29.2	29.9
9	24.6	29.6
10	21.4	28.8
11	18.8	25.8
12	15.4	25.0
13	21.8	24.8
14	14.9	23.9
15	23.6	21.9
16	15.0	21.9
17	26.7	19.3
18	13.8	16.9
19	10.9	15.6
20	22.6	14.9
21	22.1	12.3
22	10.1	12.2
23	25.7	10.1

固態 NMR ： 圖2繪示化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之固態NMR光譜。表12列舉化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之13C NMR化學位移資料。 表12

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	178.1	72.4
2	163.4	11.9
3	160.8	18.2
4	149.5	37.2
5	140.1	3.2
6	138.4	33.8
7	137.2	36.3
8	134.3	60.5
9	133	88
10	131.5	51.1
11	121.8	45.0
12	116.3	44
13	115.5	49.8
14	107.7	61.1
15	98.9	57.2
16	94.8	56.7
17	32.5	66.8
18	26.2	75.0
19	21.7	100.0
20	21.2	83.8

圖3繪示化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之19F MAS (磁角自旋)光譜。表13列舉化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之19F化學位移資料。 表13

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	-109.7	12.5
2	-112.5	1.3

熱重分析 (TGA) ： 化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之熱重分析係使用TA Instruments Q5000來量測。圖4繪示化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之TGA熱分析圖，且熱分析圖顯示自環境至150℃之0.2%重量損失。

差示掃描量熱法 (DSC) 分析 ： 化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之熔點係使用TA Instruments Discovery DSC來量測。圖5繪示化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之DSC熱分析圖，其顯示在234℃熔融開始且在237℃因熔融/分解而具有峰。

紅外 (IR) 光譜學 ：化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之IR光譜係使用配備有金剛石ATR取樣附件之Thermo Scientific Nicolet iS50光譜儀收集。表14列舉化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之IR頻率及其解釋。圖6繪示化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物之IR光譜。 表14

頻率(cm-1 )	部分	振動
3353	OH	伸長
3080	芳族CH	伸長
2977、2903	脂肪族CH	伸長
1693	酸CO	伸長
1508	芳族及雜芳族環	伸長
1446	脂肪族CH2	剪式
1218	芳族CF	伸長
931	雜芳族	環變形

化合物 32 之 結晶型 A

合成程序： 將約500mg化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物在環境溫度下於約6-8 ml 100% EtOH中製成漿液。週期性渦旋樣品。在200 rpm下攪拌約1個月後過濾且乾燥樣品時獲得純化合物32 形式A。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有PIXcel 1D偵測器之PANalytical Empyrean繞射儀獲取化合物32之結晶型A之粉末x射線粉末繞射繞射圖。圖7繪示化合物32之結晶型A之XRPD繞射圖。表15列舉化合物32之結晶型A之XRPD資料。 表15

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	20.4	100.0
2	17.6	64.1
3	18.1	38.2
4	18.6	34.4
5	24.5	27.6
6	29.3	27.1
7	15.0	24.5
8	28.8	24.4
9	24.7	23.4
10	15.4	22.5
11	21.5	21.6
12	18.9	20.9
13	13.8	18.6
14	10.9	16.9
15	21.9	16.9
16	23.6	16.7
17	28.5	14.8
18	26.8	14.7
19	22.7	11.4
20	10.2	10.0

單晶體闡明 ：化合物32 之結晶型A之單晶體係自第三丁基甲基醚生長。在配備有Cu K_α 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及精修結構且結果匯總於下表16中。 表16

晶體系統	單斜
空間群	P21 /c
a (Å)	9.3274(5)
b (Å)	22.8131(12)
c (Å)	8.5512(5)
α (°)	90
β (°)	94.673(3)
γ (°)	90
V (Å3 )	1813.53(17)
Z/Z′	4/1
溫度	100 K

固態 NMR ： 圖8繪示化合物32之結晶型A之固態NMR光譜。表17列舉化合物32之結晶型A之¹³ C NMR化學位移資料。加下劃線之峰在化合物32 之游離鹼之非溶劑合結晶型之光譜內係獨特的。 表17

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	178.0	83.2
2	163.3	11.2
3	160.8	17.6
4	149.5	39.1
5	138.3	30.4
6	137.1	35.2
7	134.2	67.1
8	132.9	95.3
9	131.4	54.1
10	121.7	47
11	116.2	41
12	115.4	49
13	107.6	72.3
14	98.8	58.9
15	94.7	66.0
16	32.5	72.7
17	26.1	75.6
18	22.1	80.1
19	21.6	100.0
20	21.1	85.6

圖9繪示化合物32之結晶型A之¹⁹ F NMR光譜。表18列舉化合物32之結晶型A之¹⁹ F化學位移資料。 表18

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	-109.8	12.5

熱重分析 ：化合物32之結晶型A之熱重分析(TGA)係使用TA Instruments Q5000來量測。圖10繪示化合物32之結晶型A之TGA熱分析圖，其顯示自環境至200℃之約0.05%重量損失。

差示掃描量熱法分析 ：化合物32之結晶型A之熔點係使用TA Instruments Discovery DSC來量測。圖11繪示化合物32之結晶型A之DSC熱分析圖，其顯示熔點為約234℃。

紅外光譜學 ：使用配備有金剛石ATR取樣附件之Thermo Scientific Nicolet iS50光譜儀收集化合物32之結晶型A之IR光譜。選擇以下波數(cm^-1 )來區分化合物32之結晶型C：969、956、855、493。以下波數(cm^-1 )亦代表化合物32之結晶型A之光譜中之頻帶：3352、2976、1694、1509、1446、1218、931、680。圖12繪示化合物32之結晶型A之IR光譜。化合物 32 之結晶型 B

合成程序 ：將四氫呋喃(44.74 mL)及甲醇(31.96 mL)添加至含有3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲酯(6.2 g, 16 mmol)之500 mL圓底燒瓶中。添加氫氧化锂(2.76 g, 65.8 mmol)於水(38.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌2 h。用6M HCl及0.1N HCl將混合物酸化至pH 2。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物且分離各層。用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。用硫酸鈉乾燥匯集之有機層，過濾並在真空中濃縮。將固體懸浮於乙酸乙酯(100 mL)中，加熱，音波處理並濃縮。將固體再懸浮於乙酸乙酯(20 mL)中，過濾，用少量乙酸乙酯(2 × 5 mL)洗滌。經由抽吸過濾將固體風乾至5.1 g，轉移至閃爍小瓶且然後在真空烘箱中在60℃下乾燥過夜以獲得4.9 g灰白色固體狀3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(產率= 82%)。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線發生器係在45 kV之電壓及40 mA之電流下使用銅輻射(1.54060 Å)來操作。將粉末樣品置於具有麥拉膜(mylar film)之96孔樣品固持器上且裝載至儀器中。使用0.0131303°之步長及每步49s在約3°2θ至約40°2θ之範圍內掃描樣品。圖13繪示化合物32之結晶型B之XRPD光譜。表19列舉化合物32之結晶型B之XRPD資料。 表19

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	20.7	100.0
2	10.0	97.9
3	12.2	74.7
4	21.3	73.4
5	16.0	53.7
6	20.3	41.8
7	9.9	39.0
8	11.3	31.7
9	22.7	21.9
10	7.8	18.6
11	20.5	18.1
12	18.7	14.2
13	23.4	12.5
14	19.0	11.5
15	27.6	10.9

固態 NMR ：圖14繪示化合物32之結晶型B之¹³ C NMR光譜。表20列舉化合物32之結晶型B之¹³ C NMR化學位移資料。加下劃線之峰在化合物32 之游離鹼之非溶劑合結晶型之光譜內係獨特的。 表20

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	181.5	37.0
2	177.0	36.7
3	162.1	17.2
4	159.6	25.2
5	147	22.5
6	145.6	24.4
7	138.8	25.5
8	136.1	40.2
9	134.4	57.6
10	133.2	39.4
11	131.9	52.1
12	130.1	57.9
13	128.0	48.5
14	122.6	27.5
15	119.3	29.5
16	117.2	28.1
17	115.7	34.2
18	114.8	32.9
19	113.3	28.8
20	108.8	63.9
21	101.8	28.9
22	98.0	56.4
23	95.8	36.9
24	38.0	33.7
25	35.8	35.7
26	26.1	64.1
27	23.9	58.3
28	21.8	100.0

圖15繪示化合物32之結晶型B之¹⁹ F NMR光譜。表21列舉化合物32之結晶型B之¹⁹ F化學位移資料。 表21

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	-112.0	12.5
2	-117.6	12.5

熱重分析 ：在TA Discovery熱重分析儀(TA Instruments, New Castle, DE)上收集TGA資料。自25℃至300℃以10℃/min之加熱速率掃描重量為大約1-10 mg之樣品。收集資料且藉由Trios分析軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析。圖16繪示化合物32之結晶型B之TGA熱分析圖，其顯示自環境至約230℃之約0.5%重量損失。

差示掃描量熱法分析 ：化合物32之結晶型B之熔點係使用TA Instruments Discovery DSC來量測。圖17繪示化合物32之結晶型B之DSC熱分析圖，其顯示熔點為約246℃。化合物 32 之 結晶型 C

合成程序 ：在70℃下將約110mg化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物及EtOH溶劑合物於1mL EtOH中製成漿液並保持24小時。所得固體係化合物32之結晶型C。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance繞射儀以反射模式獲取XRPD。在矽樣品固持器上自3-40° 2θ以連續模式使用0.0144531°之步長及0.25秒之每步時間分析樣品。使樣品以15 rpm自旋。圖18繪示化合物32之結晶型C之XRPD繞射圖。表22列舉化合物32之結晶型C之XRPD資料。 表22

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	18.1	100.0
2	13.1	67.3
3	19.8	33.4
4	22.0	33.4
5	17.0	32.9
6	28.7	28.7
7	20.8	26.2
8	21.5	24.5
9	25.0	24.1
10	23.0	24.0
11	24.5	22.9
12	19.0	22.0
13	10.2	19.0
14	14.9	17.3
15	14.7	17.1
16	15.6	14.6
17	24.1	14.5
18	26.3	14.3
19	29.0	14.1
20	23.8	11.9
21	29.9	10.5

單晶體闡明 ：化合物32 之結晶型C之單晶體係自乙醇生長。在配備有Cu K_α 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及精修結構且結果匯總於下表23中。 表23

晶體系統	斜方
空間群	Pbca
a (Å)	22.9530(8)
b (Å)	8.5273(4)
c (Å)	37.5510(12)
α (°)	90
β (°)	90
γ (°)	90
V (Å3 )	7349.7(5)
Z/Z′	6/2
溫度	100 K

固態 NMR ：圖19繪示化合物32之結晶型C之¹³ C NMR光譜。表24列舉化合物32之結晶型C之¹³ C NMR化學位移資料。加下劃線之峰在化合物32 之游離鹼之非溶劑合結晶型之光譜內係獨特的。 表24

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	178.1	95.5
2	163.2	19.8
3	160.7	29.3
4	149.8	38
5	140.0	19.4
6	138.5	42.0
7	137.5	24.7
8	135.6	39.9
9	134.3	45.4
10	133.7	56.3
11	132.8	71.4
12	131.9	90.4
13	122.1	33.0
14	121.4	33.0
15	115.5	44.8
16	108.1	80.6
17	99.2	58.8
18	95.5	41.3
19	94.6	37.5
20	32.5	58.5
21	26.3	56.8
22	22.7	57.3
23	21.6	100.0
24	20.9	59.9
25	20.6	63.1

圖20繪示化合物32之結晶型C之¹⁹ F NMR光譜。表25列舉化合物32之結晶型C之¹⁹ F NMR化學位移資料。 表25

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	-109.3	12.0
2	-112.4	12.5

熱重分析 ：化合物32之結晶型C之熱重分析係使用TA Instruments Q5000來量測。圖21繪示化合物32之結晶型C之TGA熱分析圖，其顯示自環境至約200℃之約0.06%重量損失。

差示掃描量熱法分析 ：化合物32之結晶型C之熔點係使用TA Instruments Discovery DSC來量測。圖22繪示化合物32之結晶型C之熱分析圖，其顯示熔點為約239℃。

紅外光譜學 ：使用配備有金剛石ATR取樣附件之Thermo Scientific Nicolet iS50光譜儀收集化合物32之結晶型C之IR光譜。選擇以下波數(cm^-1 )來區分化合物32之結晶型A：3247、1479、1208、1201。以下波數(cm^-1 )亦代表化合物32之結晶型C之光譜中之頻帶：2967、1693、1508、1448、1220、933、863。圖23繪示化合物32之結晶型C之IR光譜。化合物 32 乙醇溶劑合物

合成程序 ：在85℃下將約36 mg化合物32 溶解於1mL 3:1 EtOH/庚烷(v/v)中。將溶液空氣冷卻至環境溫度。沈澱之固體為化合物32乙醇溶劑合物。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有Vantec-1偵測器之Bruker Advance以反射模式獲取XRPD。在矽樣品固持器上自3-40° 2θ以連續模式使用0.0144531°之步長及0.25秒之每步時間分析樣品。使樣品以15 rpm自旋。圖24繪示化合物32乙醇溶劑合物之XRPD繞射圖。表26列舉化合物32乙醇溶劑合物之XRPD資料。 表26

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	20.5	100.0
2	11.3	44.2
3	24.1	24.3
4	19.0	22.7
5	27.0	20.9
6	9.8	20.7
7	21.8	19.9
8	9.8	18.3
9	19.7	17.5
10	22.4	17.4
11	12.3	16.9
12	21.3	16.3
13	15.3	15.6
14	26.2	15.4
15	18.0	14.6
16	19.6	13.5
17	21.2	13.2
18	23.1	13.0
19	17.6	12.2
20	22.9	10.5

單晶體闡明 ：化合物32 之化合物32乙醇溶劑合物之單晶體係自乙醇生長。在配備有Cu K_α 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上在100K下獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及精修結構且結果匯總於下表27中。 表27

晶體系統	三斜
空間群	P-1
a (Å)	9.2391(6)
b (Å)	14.5469(9)
c (Å)	15.4547(9)
α (°)	73.566(5)
β (°)	75.558(5)
γ (°)	88.683(5)
V (Å3 )	1926.8(2)
Z/Z′	2/2
溫度	100 K

固態 NMR ： 圖25繪示化合物32乙醇溶劑合物之¹³ C NMR光譜。表28列舉化合物32乙醇溶劑合物之¹³ C NMR化學位移資料。加下劃線之峰係獨特的。 表28

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	180.1	42.5
2	175.2	41.4
3	162.3	17.7
4	160.1	26.1
5	147.9	23.9
6	146.8	31.7
7	138.1	31.2
8	136.1	36.3
9	133.7	70.1
10	132.3	98.0
11	129.6	55.9
12	122.1	27.5
13	120.8	35.3
14	116.0	45.9
15	114.8	36.3
16	114.1	33.0
17	109.3	42.8
18	108.1	39.2
19	100.2	15.3
20	96.9	55.0
21	95.3	37.0
22	58.2	19.5
23	36.9	47.8
24	25.8	41.0
25	23.5	81.2
26	22.2	100.0
27	20.5	50.7

圖26繪示化合物32乙醇溶劑合物之¹⁹ F NMR光譜。表29列舉化合物32乙醇溶劑合物之¹⁹ F NMR化學位移資料。 表29

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	-112.0	11.8
2	-115.0	12.5

熱重分析 ：化合物32乙醇溶劑合物之熱重分析係使用TA Instruments Q5000來量測。圖27繪示化合物32乙醇溶劑合物之TGA熱分析圖，其顯示自環境至225℃之約3.1%重量損失。

差示掃描量熱法分析 ：使用TA Instruments DSC Q2000獲得化合物32乙醇溶劑合物之DSC熱分析圖。將樣品以10℃/min自30℃加熱至350℃。圖28繪示化合物32乙醇溶劑合物之DSC熱分析圖，其顯示多個吸熱峰，一個寬峰在約181℃且一個在約248℃。化合物 32 單鹽酸鹽

合成程序 ：將化學計量比之1N HCl及化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物混合且於溶劑中以2mL規模攪拌。將混合物在環境溫度下避光攪拌24h。藉由過濾分離之固體為化合物32 HCl鹽。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線發生器係在45 kV之電壓及40 mA之電流下使用銅輻射(1.54060 Å)來操作。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品固持器上且裝載至儀器中。在約3°至約40°2θ之範圍內使用0.0131303°之步長及每步49s掃描樣品。圖29繪示化合物32 單鹽酸鹽之XRPD繞射圖。表30列舉化合物32 單鹽酸鹽之XRPD資料。 表30

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	20.7	100.0
2	23.8	36.8
3	17.8	32.6
4	13.6	28.4
5	18.6	26.9
6	9.3	26.0
7	9.9	22.4
8	17.6	22.1
9	12.3	15.1
10	21.8	14.7
11	28.4	12.4
12	16.5	12.0
13	22.2	11.6
14	27.8	10.0

單晶體闡明 ：使具有化合物32 (單鹽酸鹽)結構之單晶體生長。在100K下在配備有Cu K_α 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及精修結構且結果匯總於下表31中。 表31

晶體系統	單斜
空間群	P21 /n
a (Å)	12.184(3)
b (Å)	18.603(5)
c (Å)	17.974(4)
α (°)	90
β (°)	101.975(8)
γ (°)	90
V (Å3 )	3985.3(16)
Z/Z′	2/2
溫度	100 K

差示掃描量熱法： 使用TA Instruments DSC Q2000獲得化合物32 單鹽酸鹽之DSC熱分析圖。將樣品以10℃/min自30℃加熱至300℃。圖30繪示化合物32 單鹽酸鹽之DSC熱分析圖，其顯示多個吸熱峰，一個寬峰在約226℃，且一個尖峰在約245℃。化合物 32 半鹽酸鹽半水合物

合成程序 ：將約436mg化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C之混合物溶解於5mL THF中。將1.2mL 1N HCl (約1eq)添加至溶液中。將所得溶液於MTBE蒸氣中放置整個週末。所獲得固體為化合物32 半鹽酸鹽半水合物，其可在乾燥後去水成不同形式。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線發生器係在45 kV之電壓及40 mA之電流下使用銅輻射(1.54060 Å)來操作。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品固持器上且裝載至儀器中。在約3°至約40°2θ之範圍內使用0.0131303°之步長及每步49s掃描樣品。圖31繪示化合物32 半鹽酸鹽半水合物之濕樣品之XRPD繞射圖。表32列舉化合物32 半鹽酸鹽半水合物之濕樣品之XRPD資料。圖32繪示化合物32 半鹽酸鹽半水合物之風乾樣品之XRPD繞射圖。表33列舉化合物32 半鹽酸鹽半水合物之風乾樣品之XRPD資料。圖33繪示化合物32 半鹽酸鹽半水合物之真空乾燥樣品之XRPD繞射圖。表34列舉化合物32 半鹽酸鹽半水合物之真空乾燥樣品之XRPD資料。 表32

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	8.8	100.0
2	25.9	32.3
3	6.2	31.2
4	16.4	18.5

表33

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	16.4	100.0
2	6.2	59.1
3	20.4	50.4
4	26.6	34.6
5	24.6	24.6
6	21.15	21.7
7	21.09	21.1
8	8.4	16.5

表34

XRPD峰	角(°2-θ ±0.2)	強度%
1	24.5	100.0
2	23.0	77.0
3	19.8	59.6
4	20.6	39.8
5	20.9	29.4
6	17.7	29.1
7	22.0	13.3
8	20.2	12.5

單晶體闡明 ：化合物32 (半鹽酸鹽半水合物)結構之單晶體係自MTBE分散至API之THF/水/1N HCl溶液中生長。在100K下在配備有Cu K_α 輻射(λ=1.54178 Å)及CMOS偵測器之Bruker繞射儀上獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及精修結構且結果匯總於表35中。 表35

晶體系統	三斜
空間群	P-1
a (Å)	10.4223(7)
b (Å)	13.9638(10)
c (Å)	14.3472(10)
α (°)	102.211(3)
β (°)	91.676(4)
γ (°)	107.715(3)
V (Å3 )	1934.2(2)
Z/Z′	2/2
溫度	100 K

熱重分析 ：化合物32 半鹽酸鹽半水合物真空乾燥樣品之熱重分析係使用TA Instruments Q5000來量測。圖34繪示化合物32 半鹽酸鹽半水合物之TGA熱分析圖，其顯示自環境至約250℃之多步重量損失。

差示掃描量熱法分析 ：化合物32 半鹽酸鹽半水合物真空乾燥樣品之經調節之差示掃描量熱法分析係使用TA Instruments Discovery DSC來量測。圖35繪示化合物32 半鹽酸鹽半水合物之DSC熱分析圖，其顯示自環境至約250℃之多個吸熱峰。非晶形化合物 32

合成程序 ：將4.8g化合物32 稱量至100 ml瓶中。添加100 ml 90:10丙酮水。將瓶加蓋且將內容物在環境溫度下攪拌1h，同時產生澄清溶液。然後將此溶液噴霧乾燥以製備純淨之非晶形化合物32 。

X 射線粉末繞射 ：在室溫下使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜。X射線發生器係在45 kV之電壓及40 mA之電流下使用銅輻射(1.54060 Å)來操作。將粉末樣品置於具有麥拉膜之96孔樣品固持器上且裝載至儀器中。在約3°至約40°2θ之範圍內使用0.0131303°之步長及每步49s掃描樣品。圖36繪示非晶形化合物32 之濕樣品之XRPD繞射圖。

差示掃描量熱法： 化合物32 純淨非晶形形式之經調節之差示掃描量熱法分析係使用TA Instruments Discovery DSC來實施。圖37繪示化合物32 純淨非晶形形式之DSC熱分析圖，其顯示約104℃之玻璃轉變、在約144℃重結晶及在約233℃熔融吸熱。

固態 NMR ：圖38繪示非晶形化合物32 之¹³ C NMR光譜。表36列舉非晶形化合物32 之¹³ C NMR化學位移資料。加下劃線之峰在化合物32 之游離鹼之非溶劑合結晶型之光譜內係獨特的。 表36

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	177.2	16.8
2	163.2	14.5
3	160.9	22.8
4	146.5	24.2
5	136.8	71.2
6	131.6	100.0
7	120.6	42.0
8	115.9	63.2
9	108.7	28.6
10	98.0	42.5
11	35.7	28.4
12	26.6	59.2
13	21.7	92.9

圖39繪示非晶形化合物32 之¹⁹ F NMR光譜。表37列舉非晶形化合物32 之¹⁹ F NMR化學位移資料。 表37

峰編號	化學位移[ppm]	強度[相對]
1	-113.3	12.5

其他實施例

本揭示案僅提供本發明之例示性實施例。熟習此項技術者根據本揭示案及附圖及申請專利範圍將容易地認識到，可在不背離如所附申請專利範圍所定義之本發明之精神及範圍的情況下對其作出多種改變、修改及變化。

專利或申請案文檔含有至少一幅彩色繪圖。含彩色繪圖之本專利或專利申請公開案之拷貝將由辦公室根據要求提供，且支付必要的費用。

圖1繪示化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物的XRPD繞射圖

圖2繪示化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物之固態¹³ C NMR光譜。

圖3繪示化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物之¹⁹ F MAS (磁角自旋)光譜。

圖4繪示化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物之TGA熱分析圖。

圖5繪示化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物之DSC熱分析圖。

圖6繪示化合物32 之結晶型A及化合物32 之結晶型C之混合物之IR光譜。

圖7繪示化合物32之結晶型A之XRPD繞射圖。

圖8繪示化合物32之結晶型A之固態NMR光譜。

圖9繪示化合物32之結晶型A之19F NMR光譜。

圖10繪示化合物32之結晶型A之TGA熱分析圖。

圖11繪示化合物32之結晶型A之DSC熱分析圖。

圖12繪示化合物32之結晶型A之IR光譜。

圖13繪示化合物32之結晶型B之XRPD光譜。

圖14繪示化合物32之結晶型B之13C NMR光譜。

圖15繪示化合物32之結晶型B之19F NMR光譜。

圖16繪示化合物32之結晶型B之TGA熱分析圖。

圖17繪示化合物32之結晶型B之DSC熱分析圖。

圖18繪示化合物32之結晶型C之XRPD繞射圖。

圖19繪示化合物32之結晶型C之13C NMR光譜。

圖20繪示化合物32之結晶型C之19F NMR光譜。

圖21繪示化合物32之結晶型C之TGA熱分析圖。

圖22繪示化合物32之結晶型C之熱分析圖。

圖23繪示化合物32之結晶型C之IR光譜。

圖24繪示化合物32乙醇溶劑合物之XRPD繞射圖。

圖25繪示化合物32乙醇溶劑合物之13C NMR光譜。

圖26繪示化合物32乙醇溶劑合物之19F NMR光譜。

圖27繪示化合物32乙醇溶劑合物之TGA熱分析圖。

圖28繪示化合物32乙醇溶劑合物之DSC熱分析圖。

圖29繪示化合物32 單HCl鹽之XRPD繞射圖。

圖30繪示化合物32 單HCl鹽之DSC熱分析圖。

圖31繪示化合物32 半HCl鹽半水合物之濕樣品之XRPD繞射圖。

圖32繪示化合物32 半HCl鹽半水合物之風乾樣品之XRPD繞射圖。

圖33繪示化合物32 半HCl鹽半水合物之真空乾燥樣品之XRPD繞射圖。

圖34繪示化合物32 半HCl鹽半水合物之TGA熱分析圖。

圖35繪示化合物32 半HCl鹽半水合物之DSC熱分析圖。

圖36繪示化合物32 之非晶形形式之濕樣品之XRPD繞射圖。

圖37繪示化合物32 之非晶形形式之DSC熱分析圖。

圖38繪示化合物32 之非晶形形式之13C NMR光譜。

圖39繪示化合物32 之非晶形形式之19F NMR光譜。

Claims (52)

1. 一種式(I )化合物，

   

   (I ) 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中該等5至10員芳族環及該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

   

   或

   

   ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

   

   基團，其中該環 A 係選自除環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

   

   基團，其中該環 A 係除該環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

   

   表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

   

   係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中該等直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。
2. 如申請專利範圍第1項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 係選自雜芳基環。
3. 如申請專利範圍第1項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 係苯基。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 經1-2個取代基取代。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中該1-2個取代基係獨立地選自鹵素及C₁ -C₄ 烷基。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R⁰ 經氟及/或甲基取代。
7. 如申請專利範圍第1項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R¹ 係選自C₁ -C₃ 直鏈及具支鏈烷基以及C₄ -C₆ 環烷基。
8. 如申請專利範圍第7項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R¹ 係選自C₆ 環烷基，其中1個碳原子經雜原子替代。
9. 如申請專利範圍第1項至第8項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中R¹ 係選自：

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   

   、

   

   、

   

   及

   

   。
10. 如申請專利範圍第1項、第14項或第16項中任一項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中Z¹ 、Z² 及Z³ 中之至少一者係氮。
11. 如申請專利範圍第10項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中Z¹ 、Z² 及Z³ 中之兩者係氮且另一者係選自碳及氮。
12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自式1-6 、3-4 、3-5 、3-6 、4-3 、5-3 、6-4 、7-4 、8-4 、12-1 及12-2 之化合物：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

      

    

       其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中：R⁰ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、X¹ 、X² 、A 及n 係針對式(I )化合物來定義，R³⁴ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；R³⁵ 及R³⁶ 係選自C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；或R³⁵ 及R³⁶ 與其所結合之N原子一起形成視情況經C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基取代之4至6員環；R⁴¹ 係選自H、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基；L¹ 係選自： C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中L¹ 之至多3個碳原子視情況經1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，m 係選自0-3之整數，且q 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若m 為0，則q 至少為1；及 (ii) 若q 為0，則m 至少為1； 且t係選自0-3之整數，且p 係選自0-3之整數，條件為： (i) 若t 為0，則p 至少為2；及 (ii) 若p 為0，則t 至少為2。
13. 一種選自以下之化合物，

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    及其互變異構物、該等化合物及該等互變異構物之醫藥學上可接受之鹽以及該等化合物、該等互變異構物及該等鹽之氘化衍生物。
14. 一種式(I I )化合物，

    

    (II ) 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)A 及B 各自獨立地係選自N及C-X¹ (ii)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中該等5至10員芳族環及該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (iii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iv)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

    

    或

    

    ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

    

    基團，其中該環 A 係選自除該環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

    

    基團，其中該環 A 係除該環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (v)X¹ 係選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (vi) 每一

    

    表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

    

    係雙鍵； (vii) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中該等直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (viii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (ix)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。
15. 如申請專利範圍第14項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中 (i)R⁰ 係選自視情況經1-4個R^A 取代之5至10員芳族環，其中每一R^A 係獨立地選自鹵素； (ii)R¹ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iii)R² 係選自A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，且其中R⁴ 係選自氫及C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iv)X¹ 係氫；且 (v)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳及氮，且該碳及該氮之化合價用氫原子完成。
16. 一種式(II I )化合物，

    

    ， 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物； 其中： (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中該等5至10員芳族環及該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)R² 係選自： 氫， 氰基， 鹵素， 烷基醯胺基團， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經以下基團取代： 側氧基， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基， 5員或6員雜芳基， 氰基， 胺基， 胺基烷基， 烷基醯胺基團， 烷基磺醯基， 烷基磺醯胺基團， 烷基亞砜基團， 基團

    

    或

    

    ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C 基團，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 基團N-C(O)-R^B ，其中R^B 係選自胺基、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及O-R^C ，其中R^C 係選自經芳基取代之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，

    

    基團，其中該環 A 係選自除該環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環及/或 經糖醛酸酯化之羧酸基團， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀炔基，A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，A -C(O)NH₂ 基團，其中A 視情況存在且若存在則係選自 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 連接至C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈或具支鏈烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₃ -C₈ 環烷基， 連接至C₃ -C₈ 環烷基之C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，該C₃ -C₈ 環烷基連接至C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， 其中A 之至多3個碳原子視情況經1-4個鹵素或1-3個C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團取代，其中該等C₁ -C₄ 直鏈、具支鏈或環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等直鏈、具支鏈或環狀C₁ -C₄ 基團視情況經1-4個鹵素取代，且 其中R⁴ 係選自氫、C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， C(O)NR⁶ R⁷ ，其中R⁶ 及R⁷ 係獨立地選自 氫， C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 4至8員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氰基、鹵素、 C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，及 C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基， 或R⁶ 及R⁷ 與其所連接之氮一起形成除其所連接之該氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環，且該環視情況經選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、羥基及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基， SO₂ R⁵ 基團，其中R⁵ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基，及

    

    基團，其中該環 A 係除該環 A 氮外視情況包含一或兩個雜原子之4-8員環； (iv)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

    

    表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

    

    係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中該等直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。
17. 如申請專利範圍第16項之化合物、其互變異構物、該化合物或該互變異構物之醫藥學上可接受之鹽或該化合物、該互變異構物或該鹽之氘化衍生物，其中 (i)R⁰ 係選自視情況經1-4個R^A 取代之5至10員芳族環，其中每一R^A 係獨立地選自鹵素； (ii)R¹ 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iii)R² 係選自A -CO₂ R⁴ 基團，其中A 係選自C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，且其中R⁴ 係選自氫及C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基； (iv)X¹ 係氫；且 (v)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳及氮，且該碳及該氮之化合價用氫原子完成。
18. 一種式S3 化合物，

    

    其互變異構物、上述任一者之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
19. 一種式S6 化合物，

    

    其互變異構物、上述任一者之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
20. 一種式32化合物，

    

    (化合物32)， 其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
21. 一種組合物，其包含至少一種化合物，該至少一種化合物選自如申請專利範圍第1項至第17項及第20項中任一項之化合物、其互變異構物、上述任一者之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。
22. 一種化合物32之結晶型A，

    

    。
23. 如申請專利範圍第22項之結晶型A，其特征在於與圖7所示實質上類似之X射線粉末繞射圖。
24. 如申請專利範圍第22項之結晶型A，其特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2及20.4 ± 0.2。
25. 一種組合物，其包含化合物32之結晶型A：

    

    。
26. 一種化合物32之結晶型B，

    

    。
27. 如申請專利範圍第26項之結晶型B，其特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：10.0 ± 0.2、11.3 ± 0.2、12.2 ± 0.2及20.7 ± 0.2。
28. 一種化合物32之結晶型C，

    

    。
29. 如申請專利範圍第28項之結晶型C，其特征在於具有至少兩個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：14.7 ± 0.2、14.9 ± 0.2及17.0 ± 0.2。
30. 一種組合物，其包含化合物32之結晶型A及化合物32之結晶型C：

    

    。
31. 如申請專利範圍第30項之組合物，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：15.0 ± 0.2、15.4 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.0 ± 0.2及20.3 ± 0.2。
32. 一種化合物32單鹽酸鹽，

    

    。
33. 一種化合物32半鹽酸鹽半水合物。
34. 一種化合物32之非晶形形式，

    

    。
35. 一種化合物32乙醇溶劑合物。
36. 如申請專利範圍第35項之化合物32乙醇溶劑合物，其特征在於具有至少三個選自以下之2θ值之信號之X射線粉末繞射圖：9.8 ± 0.2、11.3 ± 0.2、20.5 ± 0.2及24.1 ± 0.2。
37. 一種組合物，其包含化合物32之非晶形形式、化合物32單鹽酸鹽、化合物32半鹽酸鹽半水合物及/或化合物32乙醇溶劑合物。
38. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第17項、第20項、第22項至第24項、第26項至第29項及第32項至第36項中任一項之化合物或至少一種如申請專利範圍第21項、第25項、第30項至第31項及第37項中任一項之組合物。
39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第17項、第20項、第22項至第24項、第26項至第29項及第32項至第36項中任一項之化合物或至少一種如申請專利範圍第21項、第25項、第30項至第31項及第37項中任一項之組合物係與AAT增強療法及/或AAT替代療法組合投與。
40. 如申請專利範圍第38項或第39項之方法，其包括投與治療有效量之化合物32

    

    。
41. 一種調節α-1抗胰蛋白酶活性之方法，其包括以下步驟：使該α-1-抗胰蛋白酶與治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項至第17項、第20項、第22項至第24項、第26項至第29項及第32項至第36項中任一項之化合物接觸。
42. 如申請專利範圍第41項之方法，其包括投與治療有效量之化合物32

    

    。
43. 一種製備式I -3 化合物

    

    其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括式I -4 化合物

    

    或其鹽中之內部炔胺偶合反應， 其中，在該等式I -3 化合物及該等式I -4 化合物中， (i)R⁰ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個R^A 取代；及 (b) 5至10員芳族環，其視情況經1-4個R^A 取代， 其中每一R^A 係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、硫醇、磺酸、磺醯胺、亞磺醯胺、胺基、醯胺、5至10員芳族環以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基亞砜、烷基磺醯基、烷基磺醯胺、烷基亞磺醯胺、胺基烷基及烷基醯胺，且其中該等5至10員芳族環及該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個選自鹵素及甲氧基之取代基取代； (ii)R¹ 係選自 (a) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其中該烷基視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 羧酸， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基及烷氧基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代， (b) C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其視情況經1-4個選自以下之取代基取代： 鹵素， 氰基，及 C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基，其視情況經1-4個鹵素取代； (c) C₁ -C₈ 雜環，及 (d) C₂ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烯基； (iii)X¹ 及X² 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團，其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團係選自烷基、烷氧基、硫代烷基及胺基烷基，且其中該等C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀基團視情況經1-4個鹵素取代； (v) 每一

    

    表示單鍵或雙鍵，條件為不超過一個

    

    係雙鍵； (vi) 每一R³ 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷基以及C₁ -C₆ 直鏈、具支鏈及環狀烷氧基，其中該等直鏈、具支鏈及環狀烷基及烷氧基視情況經1-4個鹵素取代； (vii)n 係選自0、1、2及3之整數；且 (viii)Z¹ 、Z² 及Z³ 係獨立地選自碳、氮、硫及氧，其中當Z¹ 、Z² 及/或Z³ 係碳或氮時，碳及氮之化合價用以下完成：氫原子，C₁ -C₈ 直鏈、具支鏈及環狀烷基或氰基。
44. 一種製備式32 化合物

    

    其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式C4 化合物

    

    與至少一種酸反應以產生式S3 化合物

    

    。
45. 如申請專利範圍第44項之方法，其進一步包括使該式S3 化合物與氯甲酸苄基酯在至少一種鹼存在下反應以產生式S4 化合物

    

    。
46. 如申請專利範圍第44項之方法，其進一步包括使式C7 化合物

    

    與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應以產生式C8 化合物

    

    。
47. 一種製備式32 化合物

    

    其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括： (a) 使式C7 化合物

    

    與3-甲基-1-丁炔在至少一種偶合試劑及至少一種鹼存在下反應以產生式C8 化合物

    

    ； (b) 使該式C8 化合物與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應以產生式C4 化合物

    

    ； (c) 使該式C4 化合物與至少一種酸反應以產生式S3 化合物

    

    ； (d) 使該式S3 化合物與氯甲酸苄基酯在至少一種鹼存在下反應以產生式S4 化合物

    

    ； (e) 使該式S4 化合物與3,3-二甲氧基丙酸甲酯在至少一種酸存在下反應以產生式C35 化合物

    

    ； (f) 使該式C35 化合物氫化以產生式C36 化合物

    

    ；及 (g) 使該式C36 化合物水解以產生該式32 化合物。
48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中(a)中所用之該至少一種偶合試劑係選自CuI及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ 。
49. 一種製備式S3 化合物

    

    其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括使式C4 化合物

    

    與至少一種酸反應。
50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該式C4 化合物係藉由使式C8 化合物

    

    與4-氟苯胺在鈀觸媒及至少一種鹼存在下反應來製備。
51. 一種製備式S 6 化合物

    

    其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法，其包括加熱包含式C15 化合物

    

    與至少一種鹼之溶液。
52. 如申請專利範圍第51項之方法，其進一步包括使式C14 化合物

    

    與4-氟苯胺、至少一種鹼及至少一種鈀預觸媒反應來製備該式S 6 化合物。

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