JP2023520398A - アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター - Google Patents

アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター Download PDF

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Abstract

アルファ－１－アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を治療するためのアルファ－１－アンチトリプシン調節因子としてのピロロ［２，３－Ｆ］インダゾール及び２，４，５，１０－テトラアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン誘導体。

Description

本出願は、２０２０年４月３日に出願された米国仮特許出願第６３／００４，６３６号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）活性を調節することができる化合物、及び１つ以上のかかる化合物を投与することによってアルファ－１アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）を治療する方法を提供する。
ＡＡＴＤは、ＡＡＴの循環レベルが低いことを特徴とする遺伝性障害である。ＡＡＴＤに対する治療法は存在するが、現在、治癒法は存在しない。ＡＡＴは、主に肝細胞中で産生され、血液中に分泌されるが、肺上皮細胞及びある特定の白血球を含む他の細胞型によっても作製される。ＡＡＴは、炎症細胞（最も注目すべきは、好中球エラスターゼ［ＮＥ］、プロテイナーゼ３、及びカテプシンＧ）によって分泌されるいくつかのセリンプロテアーゼを阻害し、したがって、特に炎症の期間中に、プロテアーゼによって誘導される損傷から肺などの臓器を保護する。
ＡＡＴＤに最も一般的に関連する変異は、ＡＡＴタンパク質をコードするＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子におけるグルタミン酸のリジンへの置換（Ｅ３４２Ｋ）を伴う。Ｚ変異又はＺ対立遺伝子として知られているこの変異は、翻訳されたタンパク質のミスフォールディングにつながり、したがって、それは血流中に分泌されず、産生細胞内で重合し得る。その結果、Ｚ対立遺伝子についてホモ接合性の個人（ＰｉＺＺ）における循環ＡＡＴレベルは、著しく低減され、変異型Ｚ－ＡＡＴタンパク質の約１５％のみが正しく折り畳まれ、細胞から分泌される。Ｚ変異の更なる結果は、分泌されたＺ－ＡＡＴが、野生型タンパク質と比較して、正常の抗プロテアーゼ活性の４０％～８０％で低減した活性を有したことである（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００３；１６８（７）：８１８－９００、及びＯｇｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９８７；８０（５）：１３６６－７４）。
肝細胞内の重合Ｚ－ＡＡＴタンパク質の蓄積は、１２％の患者において、後年における肝硬変又は肝がん、及び新生児肝疾患をもたらし得る、機能獲得細胞傷害性をもたらす。この蓄積は、自然に寛解し得るが、少数の小児では致死性であり得る。循環ＡＡＴの欠損は、調整されていないプロテアーゼ活性をもたらし、これが、経時的に肺組織を分解し、これにより、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の形態である肺気腫をもたらす。この作用は、ＰｉＺＺ個人において重篤であり、典型的には、中年期に現れ、生活の質の低下及び寿命の短縮（平均６８歳）をもたらす（Ｔａｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１６；１１：１６６３－９）。この作用は、喫煙するＰｉＺＺ個人においてより顕著であり、寿命のなおも更なる短縮（５８歳）をもたらす。（Ｐｉｉｔｕｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ｔａｎａｓｈ，ＣＯＰＤ ２０１５；１２（１）：３６－４１）。ＰｉＺＺ個人は、臨床的に関連するＡＡＴＤ肺疾患を有する者の大部分を占める。したがって、ＡＡＴＤの更なる、かつ有効な治療の必要がある。
ＡＡＴＤのより軽度な形態は、Ｚ対立遺伝子がＳ対立遺伝子と組み合わされるＳＺ遺伝子型に関連する。Ｓ対立遺伝子は、循環ＡＡＴの多少低減したレベルに関連するが、肝細胞中で細胞傷害性を引き起こさない。結果は、臨床的に著しい肺疾患であるが、肝疾患ではない。（Ｆｒｅｇｏｎｅｓｅ ａｎｄ Ｓｔｏｌｋ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８；３３：１６）。ＺＺ遺伝子型と同様に、ＳＺ遺伝子型を有する対象における循環ＡＡＴの欠損は、調整されていないプロテアーゼ活性をもたらし、これが、経時的に肺組織を分解し、特に喫煙者において肺気腫をもたらし得る。
Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２００３；１６８（７）：８１８－９００ Ｏｇｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９８７；８０（５）：１３６６－７４ Ｔａｎａｓｈ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍ Ｄｉｓ．２０１６；１１：１６６３－９ Ｐｉｉｔｕｌａｉｎｅｎ ａｎｄ Ｔａｎａｓｈ，ＣＯＰＤ ２０１５；１２（１）：３６－４１ Ｆｒｅｇｏｎｅｓｅ ａｎｄ Ｓｔｏｌｋ，Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．２００８；３３：１６
著しい肺疾患若しくは肝疾患を有するか、又はそれを発症しているという兆候を示すＡＡＴ欠損の個人のための現在の標準ケアは、増強療法又はタンパク質補充療法である。増強療法は、欠失したＡＡＴを増強するためのプールされたドナー血漿から精製されたヒトＡＡＴタンパク質濃縮物の投与を伴う。血漿タンパク質の注入は、生存率を改善するか、又は肺気腫の進行速度を減速させることが示されているが、増強療法は、活動性肺感染症の間などの困難な条件下では十分でないことが多い。同様に、タンパク質補充療法は、疾患の進行を遅延させる有望性を示すが、増強は、患者におけるＡＡＴの正常な生理学的調整を回復させず、有効性を実証することは困難である。加えて、増強療法は、治療のために毎週の来院を必要とし、増強療法は、Ｚ対立遺伝子の毒性の機能獲得によって駆動される肝疾患に対処することができない。したがって、ＡＡＴＤのための新規かつより効果的な治療が、引き続き必要である。
本開示の一態様は、ＡＡＴＤの治療で採用され得る、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。例えば、式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらの化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、
Figure 2023520398000001
 それらの重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩として示され得、式中、
Ｚ１は、ＣＲＺ及びＮから選択され、
ＲＺは、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ１は、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々は、０～２個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びシアノ基から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～３個のＲＣ基で置換されており、
各ＲＣは独立して、ＲＹ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、
ＲＹは、
Figure 2023520398000002
 である。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のその他のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ活性のモジュレーターである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、３．０μＭ以下のＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、１．１６μＭ未満のＥＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、３．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、１．１６μＭ未満のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、３．０μＭ以下のＥＣ５０、及びＺ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、３．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、１．１６μＭ未満のＥＣ５０、及びＺ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、３．０μＭ以下のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、３．０μＭ以下のＥＣ５０、及びＺ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、１．１６μＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴ機能アッセイで試験された場合、１．１６μＭ未満のＥＣ５０、及びＺ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイで試験された場合、１．１６μＭ未満のＩＣ５０を有する。
本開示の一態様では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤの治療で使用するために提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＡＡＴＤの治療で使用するための化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、式Ｉの化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択されるか、式Ｉの化合物は、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択されるか、式Ｉの化合物は、化合物１～４６から選択されるか、又は式Ｉの化合物は、化合物７４～９６から選択される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＡＡＴＤの治療で使用するための化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択されるか、化合物は、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択されるか、化合物は、化合物１～４６から選択されるか、又は化合物は、化合物７４～９６から選択される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含んでもよい。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の医薬有効成分及び／又は少なくとも１つの担体を更に含んでもよい。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の医薬有効成分を更に含んでもよい。これらの組成物は、少なくとも１つの担体を更に含んでもよい。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の医薬有効成分及び少なくとも１つの担体を更に含んでもよい。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の医薬有効成分又は少なくとも１つの担体を更に含んでもよい。
本開示の別の態様は、ＡＡＴＤを治療する方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのそのような化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を、同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤と投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤を投与することを含み、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿由来のアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を、同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤と投与することを含み、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿由来のアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤を投与することを含み、追加の活性剤は、組換えＡＡＴである。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を、同じ医薬組成物で、又は別個の組成物としてのいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤と投与することを含み、追加の活性剤は、組換えＡＡＴである。
ＡＡＴを調節する方法も提供され、本方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、及びそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＡＡＴを調節する方法は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つのそのような化合物、互変異性体、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
本開示の一態様は、療法で使用するための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、療法で使用するための化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
本開示の一態様は、療法で使用するための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物、互変異性体、又は重水素化誘導体の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、療法で使用するための化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴ」という用語は、アルファ－１アンチトリプシン、又はＺ変異などのＡＡＴ遺伝子変異を含むが、これらに限定されない、その変異を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｚ－ＡＡＴ」は、Ｚ変異を有するＡＡＴ変異体を意味する。
本明細書で使用される場合、「変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子（ＡＡＴをコードする遺伝子）における変異、又はＡＡＴタンパク質に対する遺伝子配列における変更の作用を指し得る。「ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子変異」は、ＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子における変異を指し、「ＡＡＴタンパク質変異」は、ＡＡＴタンパク質のアミノ酸配列における変更をもたらす変異を指す。遺伝的欠陥若しくは変異、又は遺伝子内のヌクレオチドにおける変化は、一般的に、その遺伝子から翻訳されたＡＡＴタンパク質において変異をもたらす。
本明細書で使用される場合、特定の遺伝子変異について「ホモ接合性」である患者は、各対立遺伝子に同じ変異を有する。
本明細書で使用される場合、ＰｉＺＺ遺伝子型を有する患者は、ＡＡＴタンパク質におけるＺ変異についてホモ接合性である患者である。
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴＤ」という用語は、低い循環レベルのＡＡＴによって特徴付けられる遺伝性障害である、アルファ－１アンチトリプシン欠損症を意味する。
「化合物」という用語は、本開示の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、立体異性体の集合体（例えば、ラセミ化合物の集合体、シス／トランス立体異性体の集合体、又は（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体の集合体）として別途指示がない限り、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。したがって、示される重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有するより少ない量の同位体置換体を含有することが、当業者には明らかであろう。本開示の化合物中のこのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成工程における同位体の取り込みの効率を含む、いくつもの要因に依存するであろう。しかしながら、上記したように、全体でのこのような同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満となるであろう。他の実施形態では、このような同位体置換体の相対量は、全体として、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、又は０．５％未満となる。
本開示の化合物は、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。「任意に置換された」という句は、「置換又は非置換」という句と互換的に使用されることを理解されたい。概して、「置換された」という用語は、「任意に」という用語によって先行されるか否にかかわらず、所定の構造中の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルによる置き換えを指す。別途指示がない限り、「任意に置換される」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基は、全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
「同位体置換体」という用語は、化学構造が、その同位体組成のみにおいて本開示の具体的な化合物とは異なる、種を指す。加えて、別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃによる炭素の置換を除き、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
別途指示がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体などの幾何（若しくは立体配座）異性体を含むことを意味する。したがって、本開示の化合物の幾何及び立体配座混合物は、本開示の範囲内である。別途明記されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性型は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、平衡で一緒に存在し、分子内の原子又は基の遊走によって容易に交換される化合物の２つ以上の異性体のうちの１つを指す。
「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの両方を指す。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、参照化合物と同じ化学構造を有するが、重水素原子（「Ｄ」）によって置き換えられた１つ以上の水素原子を伴う化合物を指す。天然同位体存在度の一部の変動は、合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において生じることが認識されるであろう。天然に存在する安定した水素同位体の濃度は、この変動にも関わらず、本明細書に記載される重水素化誘導体の安定な同位体置換の程度と比較して、小さくかつ重要でない。したがって、別途明記されない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」が言及されるとき、少なくとも１つの水素は、その天然同位体存在度（典型的には約０．０１５％である）を十分に上回って重水素で置き換えられる。いくつかの実施形態では、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定重水素における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に芳香族であることなく、完全に飽和しているか、又は１つ以上の飽和単位を含有し得る、直鎖（すなわち、線形若しくは非分岐状）又は分岐状の置換又は非置換炭化水素鎖を意味する。別途特定されない限り、アルキル基は、１～１２個のアルキル炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、アルキル基は、１～６個のアルキル炭素原子を含有し、他の実施形態では、アルキル基は、１～４個のアルキル炭素原子を含有し、更に他の実施形態では、アルキル基は、１～３個のアルキル炭素原子及び１～２個のアルキル炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの炭素原子が独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素のうちの１つ以上によって置き換えられている、脂肪族基を指す。ヘテロアルキル基は、置換又は非置換、分岐状又は非分岐状であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素間二重結合を含有する、直鎖（すなわち、線形若しくは非分岐状）、分岐状、置換又は非置換炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、例えば、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数、例えば、１～６の範囲内の整数、１～４の範囲内の整数、１～３の範囲内の整数、又は整数１、２、若しくは３である。
「シクロアルキル」、「環状アルキル」、「カルボシクリル」、及び「炭素環」という用語は、融合、スピロ環式、若しくは架橋単環式Ｃ３－９炭化水素、又は完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが、完全に芳香族ではない、融合、スピロ環式、架橋二環式若しくは三環式Ｃ８－１４炭化水素を指し、当該二環式環系中の任意の個々の環は、３～９員を有する。典型的には、シクロアルキルが、完全に飽和されている一方で、カルボシクリルは、１つ以上の不飽和単位を含有し得るが、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～８個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル又は炭素環基は、３～６個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」という用語は、１つ以上の環員がヘテロ原子である、融合、スピロ環式、又は架橋非芳香族、単環式、二環式、又は三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素から独立して選択されるヘテロ原子である、３～１４個の環員を有し、系中の各環は、３～９個の環員を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～１２個の環員原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～８個の環員原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～６個の環員原子を含有する。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、若しくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基の１つの炭素が、それぞれ、酸素（「アルコキシ」）原子によって置き換えられているが、ただし、酸素原子が２つの炭素原子間で連結されていることを条件とする、以前に定義されたようなアルキル基を指す。「環状アルコキシ」は、少なくとも１つのアルコキシ基を含有するが、芳香族ではない、単環式、融合、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、又は架橋三環式炭化水素を指す。環状アルコキシ基の非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びオキセパニルが挙げられる。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されている、アルキル又はアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される。ハロアルキルの例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、又は－ＣＦ２ＣＦ３などのパーハロアルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」は、オキソ基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」基は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「芳香族基」又は「芳香族環」は、［４ｎ＋２］ｐ軌道電子からなる非局在化パイ電子軌道を有する共役平面環系を含む化学基を指し、式中、ｎは、０～６の範囲の整数である。芳香族基の非限定的な例としては、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。
「アリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系中の各環が、３～７個の環員を含有する、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、６個又は１０個の炭素原子を含有する。アリール基の非限定的な例は、フェニル環である。
「ヘテロアリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系中の少なくとも１つの環が、１つ以上のヘテロ原子を含有し、系中の各環が、３～７個の環員を含有する、合計５～１０個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６個又は１０個の環原子を含む。
アミン基などの窒素含有基に有用な保護基の例としては、例えば、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。そのようなアミン保護基を添加する（一般に「保護する」と称されるプロセス）及び除去する（一般に「脱保護する」と称されるプロセス）方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及びＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）において利用可能である。
本開示で使用され得る好適な溶媒の例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタン若しくは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示で使用され得る好適な塩基の例としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル－エチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含む。化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの塩基性基の化合物との間、又は塩基とカルボキシル官能基などの酸性基の化合物との間で形成される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触しての使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物を直接的又は間接的に提供することができる任意の無毒性の塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。
薬学的に許容される塩を形成するために通常利用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオン酸塩、ヘキシン－ｌ，６－ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、及び他の塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸などのミネラル酸で形成されるもの、及びマレイン酸などの有機酸で形成されるものを含む。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が含まれる。
用語「患者」及び「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
「有効用量」、「有効量」、「治療有効用量」、及び「治療有効量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それが投与される望ましい効果（例えば、ＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の改善、ＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の重症度の軽減、及び／又はＡＡＴＤ若しくはＡＡＴＤの症状の発症率若しくは罹患率の低減）をもたらす化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語及びその同族語（例えば、「治療する」、「治療すること」）は、対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の改善、対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の発症の遅延、又は対象におけるＡＡＴＤ若しくはその症状の重症度の軽減を指す。本明細書で使用される場合、「治療」及びその同族語としては、肝臓及び／又は脾臓の機能の改善、黄疸の軽減、肺機能の改善、肺疾患及び／又は肺の増悪（例えば、肺気腫）の軽減、皮膚疾患（例えば、壊死性脂肪組織炎）の軽減、子供の成長の増大、食欲の改善、並びに疲労の低減が挙げられるが、これらに限定されない。これらの症状のいずれかの重症度の改善又は低減は、当該技術分野で公知又はその後に開発される方法及び技術に従って容易に評価することができる。
用語「約」及び「およそ」は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントと関連して使用される場合、特定の用量、量、又は重量パーセントにより得られるのと等しい薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、若しくは重量パーセントの値、又は用量、量、若しくは重量パーセントの範囲を含む。典型的には、「約」という用語は、記述された値の最大１０％、最大５％、又は最大２％の変動を指す。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇ（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ以上は、ＡＡＴＤの治療のために１日１回、１日２回、又は１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択されるか、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択されるか、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６から選択されるか、又はいずれか１つ以上の化合物は、化合物７４～９６から選択される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇ（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つ以上は、ＡＡＴＤの治療のために、ＡＡＴ増強療法又はＡＡＴ補充療法と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択されるか、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択されるか、いずれか１つ以上の化合物は、化合物１～４６から選択されるか、又はいずれか１つ以上の化合物は、化合物７４～９６から選択される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書で使用される場合、「ＡＡＴ増強療法」は、血中を循環するアルファ－１アンチトリプシンレベルを増大させる（上昇させる）ための、健康なヒトドナーの血漿由来のアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）の使用を指す。「ＡＡＴ補充療法」は、組換えＡＡＴの投与を指す。
いくつかの実施形態では、１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、４００ｍｇ～２，５００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇ（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１００ｍｇ～１，８００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２００ｍｇ～６００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、４００ｍｇ～２，０００ｍｇ、又は４００ｍｇ～６００ｍｇの化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、又は化合物７４～９６から選択される化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物又は互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩が、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。
当業者は、化合物の量が開示される場合、化合物の薬学的に許容される塩形態の相対量が、化合物の遊離塩基の濃度と均等な量であることを認識するであろう。化合物、互変異性体、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩の開示される量は、参照化合物の遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「１０ｍｇの式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容される塩」は、１０ｍｇの式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物、及び１０ｍｇの式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物と同等の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容される塩の濃度を含む。
本明細書で使用される場合、用語「周囲条件」は、室温、外気条件、及び制御されていない湿度条件を意味する。
１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇ（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物））、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）を使用する、治療の方法（例えば、ＡＡＴＤを治療する方法）の本明細書での言及はまた、
例えば、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するための、１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇ（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物））、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）、並びに／あるいは
例えば、ＡＡＴＤを治療するための薬剤の製造における、１つ以上の化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇ（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物））、並びにそれらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びにそれらの化合物の薬学的に許容される塩）の使用の言及として解釈されるべきであることを理解されたい。
例示的実施形態１：
本開示のいくつかの非限定的な実施形態には、以下が含まれる。
１．式Ｉの化合物、
Figure 2023520398000003
 その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚ１は、ＣＲＺ及びＮから選択され、
ＲＺは、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ１は、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々は、０～２個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～３個のＲＣ基で置換されており、
各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成する、式Ｉの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
２．Ｒ１が、ハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６アリールである、実施形態１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３．Ｒ１が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６ヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
４．Ｒ１が、０～２個のフッ素原子で置換されたＣ６ヘテロアリールである、実施形態２又は３に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５．Ｒ１が、ＯＭｅ及び／又はフッ素で置換されたＣ６ヘテロアリールである、実施形態２又は３に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６．Ｒ１が、
Figure 2023520398000004
 から選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
７．Ｒ１が、
Figure 2023520398000005
 から選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
８．Ｒ２が、シアノ及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
９．Ｒ２が、ＯＭｅで置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルである、実施形態８に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０．Ｒ２が、Ｃ６ヘテロシクリルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１．Ｃ６ヘテロシクリル中のヘテロ原子が、酸素である、実施形態１０に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ２が、
Figure 2023520398000006
 から選択される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ３が、直鎖鎖又は分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ＲＣが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ３が、４～６員のヘテロシクリルであり、ＲＣが、ヒドロキシ、メトキシ、カルボン酸、並びにオキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ３が、
Figure 2023520398000007
 から選択され、
Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基を有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ３が、
Figure 2023520398000008
 から選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ３が、
Figure 2023520398000009
 から選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１９．Ｒ１が、
Figure 2023520398000010
 から選択され、
Ｒ２が、
Figure 2023520398000011
 から選択され、
Ｒ３が、
Figure 2023520398000012
 から選択され、
Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２０．化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物、
Figure 2023520398000013
 並びにそれらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２１．化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８、並びにそれらの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
２２．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
２３．アルファ－１アンチトリプシン欠損症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、誘導体、若しくは塩、又は実施形態２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
２３．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＺ変異を有する、実施形態２３に記載の方法。
２４．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＳＺ変異を有する、実施形態２３に記載の方法。
２５．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおけるＺ変異についてホモ接合性である、実施形態２３に記載の方法。
２６．アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法であって、当該アルファ－１アンチトリプシンを、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、誘導体、若しくは塩、又は実施形態２２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
誤解を避けるために、式Ｉ’に関連して記載される特徴は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇに関連して記載される特徴と組み合わされてもよい。
例示的実施形態２：
本開示のいくつかの非限定的な実施形態／節には、以下が含まれる。
１．式Ｉの化合物、
Figure 2023520398000014
 その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚ１は、ＣＲＺ及びＮから選択され、
ＲＺは、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ１は、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々は、０～２個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びシアノ基から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～３個のＲＣ基で置換されており、
各ＲＣは独立して、ＲＹ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、
ＲＹは、
Figure 2023520398000015
 である、式Ｉの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
２．各ＲＡが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、節１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３．Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々が、０～１個のＲＢ基で置換されている、節１又は２に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
４．各ＲＢが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択される、節１～３のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５．各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基が、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成する、節１～４のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６．
Ｚ１が、ＣＲＺ及びＮから選択され、
ＲＺが、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ１が、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々が、０～２個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々が、０～３個のＲＣ基で置換されており、
各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成する、節１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
７．Ｒ１が、ハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６アリールである、節１～６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
８．Ｒ１が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６ヘテロアリールである、節１～６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
９．Ｒ１が、０～２個のフッ素原子で置換されたＣ６ヘテロアリールである、節１～６又は８のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０．Ｒ１が、ＯＭｅ及び／又はフッ素で置換されたＣ６ヘテロアリールである、節１～６又は８のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１．Ｒ１が、
Figure 2023520398000016
 から選択される、節１、又は節３～５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２．Ｒ１が、
Figure 2023520398000017
 から選択される、節１～６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３．Ｒ１が、
Figure 2023520398000018
 から選択される、節１、又は節３～５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ１が、
Figure 2023520398000019
 から選択される、節１、又は節３～５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５．Ｒ１が、
Figure 2023520398000020
 から選択される、節１～６のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１６．Ｒ２が、シアノ又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルである、節１～１５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ２が、ＯＭｅで置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルである、節１６に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１８．Ｒ２が、Ｃ６ヘテロシクリルである、節１～１５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１９．Ｃ６ヘテロシクリル中のヘテロ原子が、酸素である、節１８に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ又はＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ４ヘテロシクリルである、節１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２１．Ｃ４ヘテロシクリル中のヘテロ原子が、酸素である、節２０に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２２．Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ又はＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ４シクロアルキルである、節１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ２が、
Figure 2023520398000021
 から選択される、節１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２４．Ｒ２が、
Figure 2023520398000022
 から選択される、節１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２５．Ｒ２が、
Figure 2023520398000023
 から選択される、節１～１５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ３が、直鎖鎖又は分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択される、節１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２７．Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ＲＣが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択される、節１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２８．Ｒ３が、４～６員のヘテロシクリルであり、ＲＣが、ヒドロキシ、メトキシ、カルボン酸、並びにオキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、節１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２９．Ｒ３が、
Figure 2023520398000024
 から選択され、
Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基を有する、節１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３０．Ｒ３が、
Figure 2023520398000025
 から選択される、節１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３１．Ｒ３が、
Figure 2023520398000026
 から選択される、節１～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３２．Ｒ３が、
Figure 2023520398000027
 から選択される、節１～４又は７～２５のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３３．Ｒ１が、
Figure 2023520398000028
 から選択され、
Ｒ２が、
Figure 2023520398000029
 から選択され、
Ｒ３が、
Figure 2023520398000030
 から選択され、Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されている、節１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３４．Ｒ１が、
Figure 2023520398000031
 から選択され、
Ｒ２が、
Figure 2023520398000032
 から選択され、
Ｒ３が、
Figure 2023520398000033
 から選択され、
Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されている、節１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３５．化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、又はＩｆの化合物、
Figure 2023520398000034
 並びにそれらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、節１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３６．化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物、
Figure 2023520398000035
 並びにそれらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、節１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３７．化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８、並びにそれらの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
３８．化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８、並びにそれらの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
３９．節１～３８のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
４０．アルファ－１アンチトリプシン欠損症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、節１～３８のいずれか１つに記載の化合物、誘導体、若しくは塩、又は節３９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４１．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＺ変異を有する、節４０に記載の方法。
４２．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＳＺ変異を有する、節４０に記載の方法。
４３．患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおけるＺ変異についてホモ接合性である、節４０に記載の方法。
４４．アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法であって、アルファ－１アンチトリプシンを、節１～３８のいずれか１つに記載の化合物、誘導体、若しくは塩、又は節３９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
ＩＩ．化合物及び組成物
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、
Figure 2023520398000036
 その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚ１は、ＣＲＺ及びＮから選択され、
ＲＺは、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ１は、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々は、０～２個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びシアノ基から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～３個のＲＣ基で置換されており、
各ＲＣが独立して、ＲＹ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、
ＲＹは、
Figure 2023520398000037
 である。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、ＲＣは、存在する場合、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、ＲＣは、存在する場合、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６アリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、１～２個のフッ素原子で置換されたＣ６アリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、フッ素原子及び塩素原子で置換されたＣ６アリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、フッ素原子及びヒドロキシ基で置換されたＣ６アリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１～２個のフッ素原子で置換されたＣ６ヘテロアリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６ヘテロアリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１～２個のフッ素原子で置換されたＣ６ヘテロアリールであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
Figure 2023520398000038
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
Figure 2023520398000039
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
Figure 2023520398000040
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
Figure 2023520398000041
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、シアノ及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＯＭｅで置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、Ｃ６複素環であり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６複素環であり、ヘテロ原子は、酸素であり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520398000042
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520398000043
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
Figure 2023520398000044
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、０～３個のＲＣ基で置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ＲＹで置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、ＲＹで置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル（例えば、Ｃ６シクロアルキル）であり、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、０～３個のＲＣ基で置換された４～６員のヘテロシクリルであり、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、メトキシ、カルボン酸、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されており、他の全ての変数、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、
Figure 2023520398000045
 から選択され、他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、
Figure 2023520398000046
 から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、
Figure 2023520398000047
 から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、
Figure 2023520398000048
 から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物１～４６（以下の表Ａに示される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000049
Figure 2023520398000050
Figure 2023520398000051
Figure 2023520398000052
Figure 2023520398000053
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物４７～７３（以下の表Ｂに示される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000054
Figure 2023520398000055
Figure 2023520398000056
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物７４～９６（以下の表Ｃに示される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000057
Figure 2023520398000058
Figure 2023520398000059
Figure 2023520398000060
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物１～４６及び７４～９６、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
Figure 2023520398000061
 から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023520398000062
 から選択され、
Ｒ３は、
Figure 2023520398000063
 から選択され、Ｒ３は、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されており、
他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、
Figure 2023520398000064
 から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023520398000065
 から選択され、
Ｒ３は、
Figure 2023520398000066
 から選択され、Ｒ３は、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されており、
他の全ての変数は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉａの化合物、
Figure 2023520398000067
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、化合物Ｉａ－１～３４８（表Ｄに示される）、それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000068
Figure 2023520398000069
Figure 2023520398000070
Figure 2023520398000071
Figure 2023520398000072
Figure 2023520398000073
Figure 2023520398000074
Figure 2023520398000075
Figure 2023520398000076
Figure 2023520398000077
Figure 2023520398000078
Figure 2023520398000079
Figure 2023520398000080
Figure 2023520398000081
Figure 2023520398000082
Figure 2023520398000083
Figure 2023520398000084
Figure 2023520398000085
Figure 2023520398000086
Figure 2023520398000087
Figure 2023520398000088
Figure 2023520398000089
Figure 2023520398000090
Figure 2023520398000091
Figure 2023520398000092
Figure 2023520398000093
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉｂの化合物、
Figure 2023520398000094
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、化合物Ｉｂ－１～Ｉｂ－３４８（以下の表Ｅに示される）、それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000095
Figure 2023520398000096
Figure 2023520398000097
Figure 2023520398000098
Figure 2023520398000099
Figure 2023520398000100
Figure 2023520398000101
Figure 2023520398000102
Figure 2023520398000103
Figure 2023520398000104
Figure 2023520398000105
Figure 2023520398000106
Figure 2023520398000107
Figure 2023520398000108
Figure 2023520398000109
Figure 2023520398000110
Figure 2023520398000111
Figure 2023520398000112
Figure 2023520398000113
Figure 2023520398000114
Figure 2023520398000115
Figure 2023520398000116
Figure 2023520398000117
Figure 2023520398000118
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉｃの化合物、
Figure 2023520398000119
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、化合物Ｉｃ－１～３４８（以下の表Ｆに示される）、それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000120
Figure 2023520398000121
Figure 2023520398000122
Figure 2023520398000123
Figure 2023520398000124
Figure 2023520398000125
Figure 2023520398000126
Figure 2023520398000127
Figure 2023520398000128
Figure 2023520398000129
Figure 2023520398000130
Figure 2023520398000131
Figure 2023520398000132
Figure 2023520398000133
Figure 2023520398000134
Figure 2023520398000135
Figure 2023520398000136
Figure 2023520398000137
Figure 2023520398000138
Figure 2023520398000139
Figure 2023520398000140
Figure 2023520398000141
Figure 2023520398000142
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉｄの化合物、
Figure 2023520398000143
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、化合物Ｉｄ－１～３４８（以下の表Ｇに示される）、それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
Figure 2023520398000144
Figure 2023520398000145
Figure 2023520398000146
Figure 2023520398000147
Figure 2023520398000148
Figure 2023520398000149
Figure 2023520398000150
Figure 2023520398000151
Figure 2023520398000152
Figure 2023520398000153
Figure 2023520398000154
Figure 2023520398000155
Figure 2023520398000156
Figure 2023520398000157
Figure 2023520398000158
Figure 2023520398000159
Figure 2023520398000160
Figure 2023520398000161
Figure 2023520398000162
Figure 2023520398000163
Figure 2023520398000164
Figure 2023520398000165
Figure 2023520398000166
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉｅの化合物、
Figure 2023520398000167
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉｆの化合物、
Figure 2023520398000168
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、Ｚ１、Ｒ１、及びＲ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉｇの化合物、
Figure 2023520398000169
 それらの互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、
Ｙ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、ＲＹ及び０～２個のＲＣ基で置換されており、
各ＲＣは独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、
ＲＹは、
Figure 2023520398000170
 であり、
Ｚ１、Ｒ１、及びＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－～３４８、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの誘導体若しくは化合物、又はそれらの互変異性体を含む。
いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される化合物）、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）中の少なくとも１つの炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている、ケイ素誘導体である。
いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される化合物）、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、あるいはそれらの互変異性体中の少なくとも１つの炭素原子が、ホウ素によって置き換えられている、ホウ素誘導体である。
他の実施形態では、誘導体は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される化合物）、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、あるいはそれらの互変異性体中の少なくとも１つの炭素原子が、リン酸塩によって置き換えられている、リン酸塩誘導体である。
ケイ素、ホウ素、及びリンの一般的な特性が、炭素の特性と類似しているため、ケイ素、ホウ素、又はリンによる炭素の置き換えは、炭素を含有する元の化合物に類似の生物活性を有する化合物をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、誘導体は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される化合物）、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｇ、若しくはＩｆの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、並びにそれらの互変異性体中の炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている、ケイ素誘導体である。他の実施形態では、２個の炭素原子が、ケイ素によって置き換えられている。ケイ素によって置き換えられた炭素は、非芳香族炭素であってもよい。いくつかの実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチル部分の四級炭素原子は、ケイ素によって置き換えられ得る。
いくつかの実施形態では、本開示のケイ素誘導体は、重水素によって置き換えられた１つ以上の水素原子を含み得る。例えば、炭素がケイ素に置き換えられているｔｅｒｔ－ブチル部分の１つ以上の水素は、重水素によって置き換えられ得る。他の実施形態では、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される化合物、化合物１～４６から選択される化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される化合物）、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｇ、若しくはＩｆの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、並びにそれらの互変異性体のケイ素誘導体は、複素環に組み込まれたケイ素を有し得る。
本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇのいずれかに従った化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄのいずれかに従った化合物）、並びに化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８；化合物１～４６及び化合物７４～９６；化合物１～４６；又は化合物７４～９６）から選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇから選択される少なくとも１つの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄから選択される少なくとも１つの化合物）、並びに化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８；化合物１～４６及び化合物７４～９６；化合物１～４６；又は化合物７４～９６）から選択される少なくとも１つの化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体が、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるものが、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本開示の医薬組成物が、併用療法で利用され得る、すなわち、本明細書に記載される医薬組成物が、少なくとも１つの他の活性剤を更に含み得ることも理解されるであろう。あるいは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、又はＩｇの少なくとも１つの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤を含む組成物と同時に、その前に、又はその後に、別個の組成物として投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、若しくは化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤を含む組成物と同時に、その前に、又はその後に、別個の組成物として投与され得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤの治療における同時の、別個の、又は連続的な使用のために、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、使用が同時である場合、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの追加の活性剤は、別個の医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、使用が同時である場合、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの追加の活性剤は、一緒に同じ医薬組成物中にある。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、本方法は、化合物及び追加の活性剤を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性薬剤は、同時に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、連続的に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、及び追加の活性剤の組み合わせが、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性薬剤は、同時に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、連続的に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、本方法は、追加の活性剤、及び式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を同時投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物で同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性薬剤は、同時に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、連続的に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、化合物は、追加の活性剤と組み合わせた投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、連続的な同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩、及び追加の活性剤の組み合わせが、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、連続投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、ＡＡＴＤを治療する方法で使用するために提供され、追加の活性剤は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、若しくはＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物）、この化合物の互変異性体、この化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせた投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同じ医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、別個の医薬組成物での投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、同時投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物及び追加の活性剤は、連続投与のために調製される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿由来のアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）及び組換えＡＡＴから選択される。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿由来のアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、健康なヒトドナーの血漿由来のアルファ－１アンチトリプシンタンパク質（ＡＡＴ）である。
上記のように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、任意及び全ての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される様々な担体及びそれらの調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、及び電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース及びスクロースなど）、デンプン（コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバター及び坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、並びに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の別の態様では、本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＡＡＴＤを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物を用いた治療を必要とする対象は、ＺＺ変異を担持する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物を用いた治療を必要とする対象は、ＳＺ変異を担持する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの化合物）のいずれかから選択される化合物、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の投与を必要とする患者に、それを行うことを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８（例えば、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択されるか、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択されるか、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～４６から選択されるか、又は式（Ｉ）の化合物は、化合物７４～９６から選択される）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子においてＺ変異を有する。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、アルファ－１アンチトリプシン遺伝子におけるＺ変異についてホモ接合性である。
本開示の別の態様は、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法を提供し、本方法は、当該アルファ－１－アンチトリプシンを、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、又はＩｇの少なくとも１つの化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、当該アルファ－１アンチトリプシンを、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物（例えば、化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６及び化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物、化合物１～４６から選択される少なくとも１つの化合物、又は化合物７４～９６から選択される少なくとも１つの化合物）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む。
いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法は、エクスビボで行われ、当該アルファ－１－アンチトリプシンは、ヒト対象から得られた生物試料に由来する。いくつかの実施形態では、ＡＡＴを調節する方法は、インビトロで行われ、当該アルファ－１－アンチトリプシンは、ヒト対象から得られた生物試料に由来する。いくつかの実施形態では、生物試料は、血液試料である。いくつかの実施形態では、生物試料は、肝生検から採取された試料である。
ＩＩＩ．化合物の調製
本明細書で開示される全てのジェネリック、サブジェネリック、及び特定の化合物の式は、本発明の一部とみなされる。
Ａ．式Ｉの化合物
本発明の化合物は、標準的な化学の慣例に従って、又は本明細書に記載されるように、作製され得る。以下の合成スキーム全体を通して、かつ式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、及びＩｇの化合物、並びに化合物１～４６、化合物４７－７３、化合物７４－９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩を調製することについての記載において、以下の略語が使用される。
略語
Ａｑ．＝水性
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン；メタンスルホン酸；Ｎ－メチル－２－フェニルアニリン；パラジウム
ＣＡＭ＝セリウムモリブデン酸アンモニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（六フッ化リンイオン）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰ－ＴＭＴスカベンジャー樹脂＝マクロ多孔性ポリスチレン結合トリメルカプトトリアジン、２，４，６－トリメルカプトトリアジン（ＴＭＴ）の樹脂結合均等物
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２＝二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，６´－ジメトキシビフェニル）［２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１＝クロロ［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２´，４´，６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）又はｔ－ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２´，４´，６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル）－２－（２´－アミノ－１，１´－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４＝ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；ジクロロメタン；メタンスルホネート；Ｎ－メチル－２－フェニル－アニリンパラジウム（ＩＩ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２´，４´，６´－トリイソプロピル－１，１´－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド又は（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド
本明細書に記載される開示が、より完全に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本開示を制限するものとして解釈されるべきではないことは、理解されるべきである。
実施例１：化合物の合成
ベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピルピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ１）
Figure 2023520398000171
 工程１：５－クロロ－６－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール（Ｃ３）
Ｅｔ３Ｎ（１００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾールＣ１（１０．４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）、３－メチルブタ－１－インＣ２（１０．７ｍＬ、１０４．６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４９７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を一晩９０℃で加熱した。ＭｅＯＨ及びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物５－クロロ－６－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール（７．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｃ５）
ｔ－ＢｕＯＨ（１１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）－１Ｈ－インダゾールＣ３（７４４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４－フルオロアニリンＣ４（６００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４触媒（７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、１２０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の５０％飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離器に通すことによって乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（８１２ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；微量成分として環化Ｃ１４を伴う（４．６：１）。混合物をそのまま進めた。
工程３：５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１，５－ジヒドロピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ６）
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中のＮ－（４－フルオロフェニル）－６－（３－メチルブタ－１－イニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＣ５（８１２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封バイアルにおいて、１５０℃で９０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３の５０％飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１，５－ジヒドロピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（７７８ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピルピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１（５Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ１）
ＴＨＦ（２８８ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ６（１４．６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（７．２ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＣｂｚＣｌ（２１．５ｍＬの３Ｍ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で更に１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を残渣に添加し、スラリーを濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、ベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピルピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．０４ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．３６（ｍ，９Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．２５［Ｍ＋１］＋
１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－アミン（Ｓ２）
Figure 2023520398000172
 工程１：１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール（Ｃ８）
室温のＴＨＦ（１Ｌ）中の６－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾールＣ７（１０３ｇ、４２５．６ｍｍｏｌ）及び重硫酸テトラブチルアンモニウム（７．２４ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３８．９７ｇ、９７４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍＬ、４９３．７ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら２５分間にわたって滴下し、反応物を０～１０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌの水溶液（１．０Ｍ、６００ｍＬ）を添加して、沈殿物を形成した。混合物を室温で３６時間撹拌し、固体を濾過によって回収し、水（１００ｍＬ）で洗い流した（生成物１）。濾液のｐＨを８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した（生成物２）。生成物を組み合わせて、１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール（１５４．６４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８０．９４１９、実測値３８２．０３［Ｍ＋１］＋。
工程２：１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール（Ｃ９）
ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾールＣ８（６．９７ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４９０ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して還流させた。次いで、鉄（４．２ｇ、７５．２１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ添加し、反応物を更に３０分間還流させながら加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び２－ＭｅＴＨＦで洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－インダゾール－５－アミン（６．２２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２８－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．８８［Ｍ＋１］＋。
工程３：１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－アミン（Ｓ２）
４Å分子ふるい（２４．２ｇ、真空下で２３０℃において１８時間乾燥させ、使用前に乾燥窒素雰囲気下で６０分間室温まで冷却した）を装填したフラスコに、乾燥１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－インダゾール－５－アミンＣ９（２０．５ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸Ｃ１０（１６．７ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸銅（ＩＩ）（２１．７ｇ、１１９．２ｍｍｏｌ）。次いで、無水ＤＣＭ（３１０ｍＬ）を添加し、スラリーを窒素雰囲気下で２５分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４１ｍＬ、２９４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、酸素ガスを、スラリーを通して１５分間パージした。反応物を酸素雰囲気下で室温において１８時間撹拌した。ＤＣＭ（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。６％ ＮＨ４ＯＨの水溶液（２５０ｍＬ）を添加し、粗混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、６％ ＮＨ４ＯＨの水溶液（２×２５０ｍＬ）、及びＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を濃縮して乾燥させて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。ヘプタンを、白色の沈殿物が形成されるまで添加した（約３００ｍＬ）。得られたスラリーを部分的に濃縮し、固体を濾過によって単離した。固体を、ＭＴＢＥ：ヘプタン＝２５：７５（１００ｍＬ）、次いで、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗い流した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％ジクロロメタンを含有する、ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－アミン（２４．１３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．０７［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ３）
Figure 2023520398000173
 工程１：Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（３－メチルブタ－１－イニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン
５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ１２）
ＭｅＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）－１Ｈ－インダゾールＣ３（１０ｇ、４５．７３ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリンＣ１１（８．２７ｇ、６４．０６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（１０．３３ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２．３０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応物を９０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、続いてＨＣｌの水溶液（１０ｍＬの６Ｍ、６０．００ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨを３に調整した。有機相を濃縮して、開放及び閉鎖の混合物Ｃ１２を得た。残渣をＡｃＯＨ（１０．５ｍＬ、１８４．６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、６５℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブライン及びＨＣｌの水溶液１Ｎで連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘプタン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（１２ｇ、８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ３）
窒素雰囲気下のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ１２（５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．３ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加した。反応物を１０分間撹拌し、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（３ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を３０分間撹拌し、浴を除去し、反応物を更に３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（５．０ｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９５．１８０９、実測値３９６．１９［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ４）
Figure 2023520398000174
 工程１：ブロモ－５－ヨード－２－メチル－アニリン（Ｃ１４）
－１０～－２０℃のＤＭＦ（７．５Ｌ）中の５－ヨード－２－メチル－アニリンＣ１３（７５０ｇ、３．２１８ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．５Ｌ）中のＮＢＳ（５７５ｇ、３．２３１ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を３０分間撹拌した。水を混合物（２０Ｌ）に添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４－ブロモ－５－ヨード－２－メチル－アニリン（９２５．１ｇ、９１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．２７（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，０．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１０．８８０６５、実測値３１１．９［Ｍ＋１］＋。
工程２：５－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾール（Ｃ１５）
ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－ヨード－２－メチル－アニリンＣ１４（２６．０８ｇ、８１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソアミル（１４．３ｍＬ、１０６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、５０℃で２時間及び７０℃で３０分間加熱した。混合物を氷で冷却し、沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させて、５－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２４．８９ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２１．８６０２６、実測値３２５．２１［Ｍ＋１］＋。
工程３：ベンジル５－ブロモ－６－ヨード－インダゾール－１－カルボキシレートＣ１６）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾールＣ１５（４０ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１６．９ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、反応物を２０分間撹拌した。次いで、ＣｂｚＣｌ（４６．７ｍＬの３Ｍ、１４０．１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加し、反応物を室温で１４時間撹拌した。混合物を水（１．２Ｌ）中に注いで、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、ベンジル５－ブロモ－６－ヨード－インダゾール－１－カルボキシレート（４８．１ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５５．８９７０３、実測値４５６．９１［Ｍ＋１］＋。
工程４：ベンジル５－ブロモ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）インダゾール－１－カルボキシレート（Ｃ１６）
Ｅｔ３Ｎ（３７ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３７ｍＬ）中のベンジル５－ブロモ－６－ヨード－インダゾール－１－カルボキシレートＣ１６（３．６８ｇ、８．０５１ｍｍｏｌ）、３－メチルブタ－１－インＣ２（１．１ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８０８６ｍｍｏｌ）の窒素パージ溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８７ｍｇ、０．４０８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、０．７当量のアルキンを添加し、反応物を更に１８時間撹拌した。混合物を４００ｍＬの水中に注ぎ、３０分間撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶解し、相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル５－ブロモ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）インダゾール－１－カルボキシレート（３．４３ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９６．０４７３３、実測値３９７．０６［Ｍ＋１］＋。
工程４：５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ１９）
ｍ－キシレン（８０ｍＬ）中のベンジル５－ブロモ－６－（３－メチルブタ－１－イニル）インダゾール－１－カルボキシレートＣ１７（５．３５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－メトキシ－アニリンＣ１８（３．４ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５．２ｇ、５４．１１ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２５ｍｇ、０．６６０９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、６５℃で６時間加熱した。ＵＰＬＣは、ＤＰを示した。反応物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨ（８ｍＬ、１４０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨの水溶液０．５Ｍで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物及びアニリンの混合物、約１：１を得た。混合物をそのまま次の工程に進めた。５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（５．３ｇ、１２２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２３．１４３４、実測値３２４．２２［Ｍ＋１］＋。
工程６：１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ４）
ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ１９（５．３ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ溶液（３６ｍＬの１Ｍ、３６．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３０分後、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（５．７ｍＬ、４６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、その元の体積の１／４まで濃縮した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理し、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（４．６ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０７．２００９、実測値４０８．２８［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ５）
Figure 2023520398000175
 ＤＣＭ（３．９ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ３（４００ｍｇ、０．９６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２９８ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液１Ｍで洗浄し、相分離器に通し、濃縮して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（５５７ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．０７７６、実測値５２２．０１［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ６）
Figure 2023520398000176
 ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４（４００ｍｇ、０．８１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２５１ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液１Ｍで洗浄し、相分離器に通し、濃縮して、１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（５３１ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３３．０９７５３、実測値５３４．０２［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ７）
Figure 2023520398000177
 工程１：５－クロロ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（Ｃ２１）
Ｅｔ３Ｎ（４４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４４ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾールＣ１（５ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）、４－エチニルテトラヒドロピランＣ２０（５ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２２９ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の窒素パージ溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７４５ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。メタノールを添加し、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－クロロ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（３．４２８ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６０．０７１６６、実測値２６１．１７［Ｍ＋１］＋。
工程２：Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｃ２２）
ｔ－ＢｕＯＨ（６５ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ２１（４．５ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロアニリンＣ１１（３．６ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（６．９ｇ、７１．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４４３ｍｇ、０．４８１２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を１２０℃で加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水及びＤＣＭを添加し、ｐＨをＨＣｌ（１１．８ｍＬの６Ｍ、７０．８０ｍｍｏｌ）で調整し、混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、開放及び閉鎖の混合物Ｃ２３（３．４：１）を得た。混合物をそのまま次の工程に進めた。Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（５．７６ｇ、９０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５３．１３３９７、実測値３５４．４６［Ｍ＋１］＋。
工程３：５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ２３）
ｔ－ＢｕＯＨ（１１９ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＣ２２（５．７６ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮して、５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（５．７６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．６９（ｍ，４Ｈ）。
工程４：１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ２４）
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ２３（１．０１ｇ、２．８５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（７０２．９ｍｇ、６．２６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を５分間撹拌し、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１．４ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で更に１時間２０分間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、有機相を回収し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（１．１１０９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３５．２５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ），－１３７．８６（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．１９１５、実測値４３８．３９［Ｍ＋１］＋。
工程５：１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ７）
ＤＣＭ（１３５ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ２４（４．９５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間にわたって少量ずつ添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（４．８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．０８８１３、実測値５６４．０４［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ８）
Figure 2023520398000178
 工程１：５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（Ｃ２６）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２５ｍＬ、１７９．４ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾールＣ１５（５ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１７０ｍｇ、０．８９２６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（４．４７ｇ、２９．４３ｍｍｏｌ）、及び水（５３０μＬ、２９．４２ｍｍｏｌ）、続いてトリメチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）シランＣ２５（３．３５ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．４４１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させて、Ｅｔ３Ｎを除去した。水（８０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ ２Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ ３：１中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（３．３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，７．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０４．０２１１２、実測値３０５．３１［Ｍ＋１］＋；３０３．３１［Ｍ－１］－。
工程２：Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｃ２７）
ｔ－ＢｕＯＨ（４９．３ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ２６（２．９５ｇ、９．６６７ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－メトキシ－アニリンＣ１８（２．０ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（１．６ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１（２３８ｍｇ、０．３４６６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を７０℃まで１時間加熱した。水及びＤＣＭを添加した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（１．５ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６５．１５３９６、実測値３６６．１４［Ｍ＋１］＋。
工程３：５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ２８）
ＤＭＳＯ（６．３ｍＬ）中に溶解したＮ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－４－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＣ２７（１．５ｇ、４．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で９０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３の５０％飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（７５０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６５．１５３９６、実測値３６６．１４［Ｍ＋１］＋。
工程４：１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ２９）
ＴＨＦ（１５．５ｍＬ）中の５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ２８（７５０ｍｇ、１．９０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（４７３ｍｇ、４．２１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌させた。２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（９１０μＬ、７．３９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（７３０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．２１１４６、実測値４５０．２３［Ｍ＋１］＋。
工程５：１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ８）
ＤＣＭ（６．２ｍＬ）中の１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ２９（７３０ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（４１６ｍｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３の水溶液１Ｍで洗浄し、相分離器に通し、濃縮して、１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（７２８ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．３３－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．１０８１、実測値５７５．１５［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ９）
Figure 2023520398000179
 工程１：５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（Ｃ３１）
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾールＣ１５（６．４ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）及び３－エチルテトラヒドロピランＣ３０（２．７５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４０９ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７６２ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２５０ｍＬ）を添加した。有機相を収集し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ、２ｘ）で抽出した。組み合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（３．６４９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．８，９．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３０４．０２１１２、実測値３０４．９９［Ｍ＋１］＋。
工程２：Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｃ３２）
ｔ－ＢｕＯＨ（５６ｍＬ）中の５－ブロモ－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ３１（３．６ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（３．１６ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）、及び３，４－ジフルオロアニリンＣ１１（２．２ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４９６ｍｇ、０．５５５２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を６５℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（２．７６９ｇ、６８％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１８－１２．９７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｔｄｔ，Ｊ＝８．４，５．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５３．１３３９７、実測値３５４．１２［Ｍ＋１］＋。
工程３：５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ３３）
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のＮ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＣ３２（２．７５ｇ、７．５７３ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２８２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で５０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールを淡灰色固体（２．１２９ｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５３．１３３９７、実測値３５４．０８［Ｍ＋１］＋。
工程４：１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ３４）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ３３（２．１２３ｇ、５．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（８２２ｍｇ、７．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を５分間撹拌した。２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（８４０μＬ、６．８２７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（２．２９４ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．１９１５、実測値４３８．１７［Ｍ＋１］＋。
工程５：１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ９）
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ３４（２．２９ｇ、５．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．３１３ｇ、５．８３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（２．７２４ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．２，８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４４（ｍ，１１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．０８８１３、実測値５６４．０４［Ｍ＋１］＋。
１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１０）
Figure 2023520398000180
 工程１：５－クロロ－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（Ｃ３５）
Ｐａｒｒボトル中のＥｔ３Ｎ（１１０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾールＣ１（１５ｇ、６４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３７ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７４１ｍｇ、３．８９１ｍｍｏｌ）、及び３－エチニルテトラヒドロピランＣ３０（１１．５ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を連続的に、かつ窒素下で添加した。ボトルを密封し、反応物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、ＭＴＢＥを洗浄しながら濾過し、濾液を回収し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－クロロ－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾール（１２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｔｄ，Ｊ＝２４．１，１０．０，４．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６０．０７１６６、実測値２６１．０８［Ｍ＋１］＋；２５９．０８［Ｍ－１］－。
工程２：５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ３６）
ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５－クロロ－６－（２－テトラヒドロピラン－３－イルエチニル）－１Ｈ－インダゾールＣ３５（５．６ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－メトキシ－アニリンＣ１８（４．９ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３６５ｍｇ、０．８５９５ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（４．９５ｇ、５１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（９６０ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、ＥｔＯＡｃ、及びＨＣｌ水溶液（４．８ｍＬの６Ｍ、２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、開放及び閉鎖の混合物を得た。物質をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解し、１６０℃まで５０分間加熱した。混合物を冷却し、水を添加し、沈殿物を水及びヘプタンで洗浄しながら濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって固体を精製して、５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（４．３ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，５Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．５５（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６５．１５３９６、実測値３６６．２１［Ｍ＋１］＋；３６４．２１［Ｍ－１］－。
工程３：１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ３７）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ３６（１．９９ｇ、５．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（７９８ｍｇ、７．１１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を５分間撹拌した。２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（８１０μＬ、６．５８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（２．０１５ｇ、８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４４（ｍ，１１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．２１１４６、実測値４５０．１９［Ｍ＋１］＋。
工程４：１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１０）
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ３７（２ｇ、４．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．０７５ｇ、４．７７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－７－ヨード－６－テトラヒドロピラン－３－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（２．３２３ｇ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．５，３．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１０Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７５．１０８１、実測値５７６．０５［Ｍ＋１］＋。
１－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヨード－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１１）
Figure 2023520398000181
 工程１：６－クロロ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（Ｃ３９）
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンＣ３８（３．０４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕ（３．４４ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）、及び３，４－ジフルオロアニリンＣ１１（２．１ｍＬ、２１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（９９０ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）を窒素下で一度に添加し、反応物を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－クロロ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（１．２７７ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２８０．０３２７５、実測値２８０．９７［Ｍ＋１］＋。
工程２：１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン（Ｃ４０）
Ｅｔ３Ｎ（５．８ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５．８ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＣ３９（６５０ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９７ｍｇ、０．１３８２ｍｍｏｌ）を窒素下で、続いて３－メチルブタ－１－インＣ２（３４０ｍｇ、４．９９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン（４８３ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１２．１１８６５、実測値３１３．４１［Ｍ＋１］＋。
工程３：１－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ４１）
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエンＣ４０（７００ｍｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３１５ｍｇ、２．８０７ｍｍｏｌ）を窒素下で、かつ０℃で添加した。溶液を短時間撹拌し、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（３００μＬ、２．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。滴下し、反応物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、沈殿物を水で洗浄しながら濾過し、乾燥させて、１－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（８６０ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｑ，Ｊ＝８．４，３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９６．１７６１８、実測値３９７．２３［Ｍ＋１］＋。
工程４：１－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヨード－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１１）
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の１－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（８６０ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）Ｃ４１の溶液に、ＮＩＳ（６３５ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（１Ｍ）を添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヨード－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタイン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（６５５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２２．０７２８、実測値５２３．０４［Ｍ＋１］＋。
１－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１２－ヨード－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１２）
Figure 2023520398000182
 工程１：６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（Ｃ４２）
ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンＣ３８（２．２２ｇ、８．５３８ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－メトキシ－アニリンＣ１８（２．０３ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔＢｕ（２．８２ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７０２ｍｇ、０．７８５８ｍｍｏｌ）を窒素下で一度に添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）、続いて逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．２％のギ酸を含む水中の０～１００％のアセトニトリル）によって精製して、６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（１．３４７ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９２．０５２７、実測値２９２．９８［Ｍ＋１］＋。
工程２：１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン（Ｃ４３）
ＴＥＡ（１５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＣ４３（１．３ｇ、４．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８８ｍｇ、０．４６２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６９ｍｇ、０．２４０８ｍｍｏｌ）を窒素下で、続いて３－メチルブタ－１－インＣ２（９００μＬ、８．８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン（１．０５２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２４．１３８６４、実測値３２５．５１［Ｍ＋１］＋。
工程３：１－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ４４）
ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエンＣ４３（１．０５ｇ、３．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（４８１ｍｇ、４．２８７ｍｍｏｌ）を窒素下で、かつ０℃で添加した。反応物を短時間撹拌し、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（４３０μＬ、３．４９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、水で洗浄しながら濾過し、乾燥させて、１－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（１．２１５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０８．１９６１７、実測値４０９．２４［Ｍ＋１］＋。
工程４：１－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１２－ヨード－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ１２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ４４（１．１９ｇ、２．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（８６７ｍｇ、３．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１２－ヨード－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタイン－４－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（１．２３６ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３４．０９２８、実測値５３５．４２［Ｍ＋１］＋。
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｓ１３）
Figure 2023520398000183
 ６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＣ４５（２０００ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼンＣ４６（１．６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（４３２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を脱気し、窒素でパージした。混合物を室温で５時間撹拌させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって、生成物を得た（１．８ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（Ｓ１４）
Figure 2023520398000184
 工程１：６－ブロモ－５－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（Ｃ４８）
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インダゾールＣ７（１９ｇ、７８．５０ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランＣ４７（１５ｍＬ、１６４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．４０７ｇ、７．３９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。混合物を、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）中に注いだ。水相をＤＣＭ（２×）で抽出し、有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－ブロモ－５－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール（２５．６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５５（ｍ，３Ｈ）。
工程２：６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（Ｃ４９）
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－５－ニトロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾールＣ４８（２５．０ｇ、７６．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄（２１ｇ、３７６．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３２ｇ、５９８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を水（５００ｍＬ）中に懸濁し、室温で１５時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（２３ｇ、９７％）を淡茶色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．３７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９５．０３２、実測値２９５．９７［Ｍ＋１］＋。
工程３：６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（Ｓ１４）
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミンＣ４９（３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）、１，２－ジフルオロ－４－ヨード－ベンゼンＣ５０（２．７０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（２．００ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９６０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドをＤＣＭで洗浄しながら、パッドを通して濾過した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２％のＭｅＯＨ）によって、６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（３０６０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０７．０４４５、実測値４０８．０６［Ｍ＋１］＋。
６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（Ｓ１５）
Figure 2023520398000185
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミンＣ４９（２２．１０ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）ボロン酸Ｃ５１（４０．２５ｇ、２３６．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３５ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）、及び１５ｇの３Ａふるい、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２８．１３ｇ、２２７．６ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応物を室温で５日間撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨの水溶液（５００ｍＬ）中に注いだ。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄しながら、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過した。有機相を分離し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＤＣＭ中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのプラグ上で濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルプラグ上の濾過を繰り返し、濾液を濃縮して、６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（６．０ｇ、１９％）を淡茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１９．０６４４５、実測値４２０．０１［Ｍ＋１］＋。
６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（Ｓ１６）
Figure 2023520398000186
 ＴＨＦ（１３ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４３７５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミンＣ４９（５０９ｍｇ、１．６１３８ｍｍｏｌ）、４－ヨード－２－メトキシ－ピリジンＣ５２（４１３ｍｇ、１．７５７３ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９８．４ｍｇ、０．１０３５ｍｍｏｌ）を連続的に、かつ窒素下で添加した。反応物を６５℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）を添加した。有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（２×４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）、続いて第２のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミン（３０６ｍｇ、４６％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０２．０６９１、実測値４０３．１［Ｍ＋１］＋。
６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｓ１７）
Figure 2023520398000187
 工程１：４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンズアルデヒド（Ｃ５４）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンズアルデヒドＣ５３（８１．１５ｇ、３６７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５０ｍＬ）を０℃で、かつ温度を５℃未満に保持しながら添加した。次いで、ＮＩＳ（１６４．７ｇ、７３２．１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に保持しながら少量ずつ添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷上に注いで、ＤＣＭ（約４Ｌ）で抽出した。有機層を、チオ硫酸ナトリウムの水溶液１Ｎ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＤＣＭで溶出するシリカゲルのプラグで濾過し、濃縮して、４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンズアルデヒド（１１４．９ｇ、９０％）を黄金色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ －１１７．０７（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），－１４３．６２（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
工程２：６－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（Ｃ５５）
２－ＭｅＴＨＦ（７００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－５－ヨード－ベンズアルデヒドＣ５４（１１４．７ｇ、３３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１００ｍＬ、２．０４０ｍｏｌ）を添加し、反応物を４日間加熱して還流させた。混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタンで粉砕し、乾燥させて、６－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（６０ｇ、５３％）を淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１３．４６ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３９．８５０８３、実測値３４０．７２［Ｍ＋１］＋。
工程３：６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｓ１７）
窒素雰囲気下の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－５－ヨード－１Ｈ－インダゾールＣ５５（６ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－メトキシ－アニリンＣ１８（３．４８ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（３．０５ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０１ｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃まで６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌの水溶液、続いてＨＣｌの水溶液６Ｎを添加して、ｐＨを２に調整した。有機層を、ＨＣｌの水溶液１Ｎで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭを残渣に添加し、混合物を濾過して、生成物を固体として回収した。濾液は、所望の生成物を依然として含有し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘプタン（１：１）中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。組み合わせた物質によって、６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（３．５ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５２．９９７５３、実測値３５３．９７［Ｍ＋１］＋；３５１．９７［Ｍ－１］－。
化合物１
３－［３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸
Figure 2023520398000188
 工程１：ベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－７－［（Ｅ）－３－メトキシ－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－カルボキシレート（Ｃ５７）
ＤＣＭ（２０５ｍＬ）中のベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－カルボキシレートＳ１（１５．６５ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジメトキシプロパン酸メチルＣ５６（５．６３ｍＬ、３９．７１ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（１８ｍＬ、２３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１８時間加熱した。ＤＣＭを添加し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルの小さいプラグ（ＤＣＭ中５％のＥｔＯＡｃ）で濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－７－［（Ｅ）－３－メトキシ－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－カルボキシレート（１５．２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．３７（ｍ，９Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．１９０７３、実測値５１２．２７［Ｍ＋１］＋。
工程２：３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸メチル（Ｃ５８）
窒素下のＭｅＯＨ（２７２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２７２ｍＬ）中のベンジル５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－７－［（Ｅ）－３－メトキシ－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－カルボキシレートＣ５７（１５．２ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上Ｐｄ（１０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、１．９ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）。反応物を水素でパージし、室温で１８時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を濃縮して、３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸メチル（１１．１１ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。９：１の所望の生成物対過剰に還元されたＤＰ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７９．１６９６２、実測値３８０．１８［Ｍ＋１］＋。
工程３：３－［３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸メチル、及び３－［３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（Ｓ１）
ＤＭＦ（５１６μＬ）中の３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノエートＣ５８（７３ｍｇ、０．１９１８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５１６μＬ）中のＮＣＳ（２９ｍｇ、０．２１７２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で滴下し、反応物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ（３８５μＬの２．５Ｍ、０．９６２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．２％のギ酸を含む水中１０～１００％のアセトニトリル）によって精製して、３－［３－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（２２．１ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８３（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．１１５、実測値４００．１８［Ｍ＋１］＋。
化合物２
３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸
Figure 2023520398000189
 工程１：３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸メチル（Ｃ６０）
窒素下で、１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－アミンＳ２（１２５ｍｇ、０．２８０１ｍｍｏｌ）及び６－ヒドロキシ－２，２，６－トリメチル－ヘプト－４－イン酸メチルＣ５９（８４ｍｇ、０．４２３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｙ２ＭｅＮ（１５３μＬ、０．７１４３ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２を添加した（１５ｍｇ、０．０２９３５ｍｍｏｌ）。容器を密封し、反応物を８０℃まで１８時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸メチル（８２．６ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６３．１８９、実測値５６４．４７［Ｍ＋１］＋。
工程２：３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸メチル（Ｃ６１）
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸メチル（８１ｍｇ、０．１３７２ｍｍｏｌ）Ｃ６０及びＮａＩ（１７０ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（１４５μＬ、１．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（９ｍＬ）を添加し、混合物をチオ硫酸ナトリウム０．５Ｍの水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸メチル（４７ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４７．１９４１、実測値５４８．３６［Ｍ＋１］＋。
工程３：３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸（２）
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸メチルＣ６１（４６ｍｇ、０．０８０８６ｍｍｏｌ）及びピペリジン（８１μＬ、０．８１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（４００μＬの２Ｍ、０．８０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．２％のギ酸を含む水中のアセトニトリル）によって精製して、３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸（１８．３ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３７（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９３．１８５２４、実測値３９４．３３［Ｍ＋１］＋。
化合物３
（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸
Figure 2023520398000190
 工程１：（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（Ｃ６３）
ＤＣＥ（２．３ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ３（７００ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）及びＹｂ（ＯＴｆ）３（５２４ｍｇ、０．８４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）－オキシラン－２－カルボン酸メチルＣ６２（４４４μＬ、５．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。追加量のＹｂ（ＯＴｆ）３（５２４ｍｇ、０．８４４８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－オキシラン－２－カルボン酸メチルＣ６２（４４４μＬ、５．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の水溶液及びＤＣＭを添加した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパノエート（１８０ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．２１２６２、実測値４９８．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸（３）
ＴＨＦ（４９９μＬ）及びＭｅＯＨ（２１６μＬ）中の（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパノエートＣ６２（１７ｍｇ、０．０３４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（２１１μＬの１Ｍ、０．２１１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．２％のギ酸を含む水中のアセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸（２．６ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９９．１３９４３、実測値４００．１１［Ｍ＋１］＋。
化合物４及び５
化合物４及び５（表１）を、化合物３について記載される方法に従って、中間体Ｓ３及び適切なエポキシドから２つの工程で調製した。方法に対する任意の修正を表１に示す。
Figure 2023520398000191
化合物６
（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸
Figure 2023520398000192
 工程１：（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸メチル（Ｃ６４）
アセトニトリル（５７３μＬ）中の（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン酸メチルＣ６３（５７ｍｇ、０．１１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１１．１μＬ、０．３４２１ｍｍｏｌ）を、続いてヨードメタン（１４．２μＬ、０．２２８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を５０℃まで加熱し、更に４時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．２％のギ酸を含む水中のアセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸（６．３ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１１．２２８２７、実測値５１２．２４［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸（６）
ＴＨＦ（１４６μＬ）及びＭｅＯＨ（６３．５μＬ）中の（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸メチルＣ６４（５ｍｇ、０．００７９６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（６０．３μＬの１Ｍ、０．０６０３０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水及びＤＣＭを添加し、混合物をＨＣｌの水溶液で中和した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。逆相（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．２％のギ酸を含む水中のアセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸（１．５ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．１５５１、実測値４１４．１５［Ｍ＋１］＋。
化合物７
（２Ｓ）－３－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メトキシ－プロパン酸
Figure 2023520398000193
 化合物７を、Ｃ６６を得るための手順に従った、（２Ｓ）－オキシラン－２－カルボン酸メチルＣ６５を用いたＳ３のアルキル化、続いて化合物６を得るための手順に従った、メチル化及び鹸化によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝９．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．１５５１、実測値４１４．１２［Ｍ＋１］＋。
化合物８
３－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メチル－プロパン酸
Figure 2023520398000194
 工程１：３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メチル－プロパン酸エチル（Ｃ６９）
ＤＣＭ（５．７ｍＬ）中の１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４（５００ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－３－オキソ－プロパン酸エチルＣ６８（３００ｍｇ、２．３０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（５２５μＬ、６．８１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｅｔ３ＳｉＨ（５４５μＬ、３．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メチル－プロパン酸エチル（４２０ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２６９、実測値５２２．３７［Ｍ＋１］＋。
工程２：３－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メチル－プロパン酸（８）
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メチル－プロパン酸エチルＣ６９（８２ｍｇ、０．１５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（４２０μＬの２Ｍ、０．８４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配：０．２％のギ酸を含む水中１０～１００％のアセトニトリル）によって精製して、３－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２－メチル－プロパン酸（５２．２ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０９．１８０１８、実測値４１０．２２［Ｍ＋１］＋。
化合物９
１－［［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸
Figure 2023520398000195
 化合物９を、化合物８について記載される方法によって、中間体Ｓ４及び１－ホルミルシクロプロパン－１－カルボン酸メチルから２つの工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６２（ｍ，２Ｈ）。［１］ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２８［１］［Ｍ＋Ｈ＋］
化合物１０
３－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸
Figure 2023520398000196
 工程１：（Ｅ）－３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパ－２－エン酸メチル（Ｃ７０）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４（３４２ｍｇ、０．７７３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３－ジメトキシプロパン酸メチルＣ５６（１１３μＬ、０．７９７０ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（３５９μＬ、４．６６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）－３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパ－２－エン酸メチル（２４０ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９１．２２２０５、実測値４９２．３１［Ｍ＋１］＋。
工程２：３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸メチル（Ｃ７１）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパ－２－エン酸メチルＣ７０（２４０ｍｇ、０．４８４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上Ｐｄ（１０％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、４０ｍｇ、０．０３７５９ｍｍｏｌ）。反応物を水素でパージし、室温で６時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、濃縮して、３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノエート（２４３ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．２３７６７、実測値４９４．３３［Ｍ＋１］＋。
工程３：３－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（１０）
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸メチルＣ７１（２４０ｍｇ、０．４７７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（１．３ｍＬの２Ｍ、２．６００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（０．２％のギ酸を含む水中１０～１００％のアセトニトリル）によって精製して、３－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸２０（１６３．６ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９５．１６４５２、実測値３９６．２７［Ｍ＋１］＋。
化合物１１
４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］テトラヒドロフラン－２－カルボン酸
Figure 2023520398000197
 工程１：４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，３－ジヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ７３）
ＤＣＥ（４．５ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ３（１０００ｍｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（８１ｍｇ、０．１３０６ｍｍｏｌ）、及び４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチルＣ７２（１．８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１１０℃において１８時間加熱した。水及びＤＣＭを添加し、有機相を相分離器に通した。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル、０．１％のＴＦＡ）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）で精製を行って、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，３－ジヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（９３ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ）。１．５６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．７Ｈｚ，８Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２１２６、実測値５２２．１９［Ｍ＋１］＋。
工程２：４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（Ｃ７４）
ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，３－ジヒドロフラン－２－カルボン酸メチルＣ７３（１１０ｍｇ、０．２１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、０．７１２１ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を窒素でパージし、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチル（８９ｍｇ、７３％）の未知の立体化学の１つの異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５，１．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２３．２２８３、実測値５２４．２６［Ｍ＋１］＋。
工程３：４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１１）
ＴＨＦ（２００μＬ）及びＭｅＯＨ（１００μＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］テトラヒドロフラン－２－カルボン酸メチルＣ７４（７ｍｇ、０．０１２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１００μＬの１Ｍ、０．１０００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル、０．２％のギ酸）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（３．６ｍｇ、６３％）の未知の立体化学の１つの異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝１１．１，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２５．１５５１、実測値４２６．２１［Ｍ＋１］＋。
化合物１２及び１３
Figure 2023520398000198
 工程１：１－メトキシ－４－オキソ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ７６）
ＣＨＢｒ３（５３ｍＬ、６０６．９ｍｍｏｌ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オンＣ７５（１０ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ、３．７０３ｍｏｌ）中のＫＯＨ（２８．７ｇ、５１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで氷浴中で１時間にわたって滴下した。反応物を室温で２２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水中で分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌの水溶液（２５ｍＬの６Ｍ、１５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－メトキシ－４－オキソ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（４．３４ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，２Ｈ）。
工程２：４－ヒドロキシ－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ７７）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－メトキシ－４－オキソ－シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ７６（４．３４ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．７６ｇ、４６．５２ｍｍｏｌ）を氷浴中で少量ずつ添加し、反応物を９０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ヒドロキシ－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．４６ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．２，３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
工程３：４－ヨード－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ７８）
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ７７（３．４６ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（５．９０ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（５．６ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中３０分で少量ずつ添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ中で分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウムの水溶液１Ｎ及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ヨード－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（４．４ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．６４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程４：４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ７９）
亜鉛酸塩の調製：ＬｉＣｌ（３５６ｍｇ、８．３９７ｍｍｏｌ）及びＺｎ（５５２ｍｇ、８．４３９ｍｍｏｌ）を真空下でバイアルに入れ、ヒートガンで５分間加熱した。固体を室温まで冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（２０μＬ、０．２３２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をヒートガンで徐々に加熱した。次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－ヨード－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ７８（８３４ｍｇ、２．７９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温及び窒素下で４時間撹拌した。試薬を調製直後に使用した。
根岸カップリング：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ５（５００ｍｇ、０．９５９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０２４ｍｍｏｌ）、及びＣＰｈｏｓ（６６ｍｇ、０．１５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の最近調製されたヨード－（４－メトキシ－４－メトキシカルボニル－シクロヘキシル）亜鉛（６９７ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴下した。反応物を室温で９０分間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチル（４７１ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６５．２７５２、実測値５６６．２４［Ｍ＋１］＋。
工程５：４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸（１２）及び４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸（１３）
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ７９（５０ｍｇ、０．０８８３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水和物（２００μＬの５Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌの水溶液６Ｎで酸性化し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中のアセトニトリル）によって精製して、未知の立体化学の２つの異性体を得た。４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）１２（１２．７ｍｇ、２２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２０２０６、実測値４６８．１９［Ｍ＋１］＋、及び４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－メトキシ－シクロヘキサンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）１３（５．６ｍｇ、１０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２０２０６、実測値４６８．１９［Ｍ＋１］＋。
化合物１４～１６
Figure 2023520398000199
 工程１：８－ヨード－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｃ８１）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイミダゾール（１１．１ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４２．８ｇ、１６３．２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（２１．５ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）Ｃ８０の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨウ素（４１．４ｇ、１６３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で少量ずつ添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を、チオ硫酸ナトリウムの水溶液１Ｎ及びブラインで連続的に洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８－ヨード－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３３．３ｇ、８７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１８．７，１１．５，７．６，３．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６７．９９６０３、実測値２６９．２３［Ｍ＋１］＋。
工程２：１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｃ８２）
亜鉛酸塩の調製：ＬｉＣｌ（７１１ｍｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１．１０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を真空下に置き、ヒートガンで５分間加熱した。混合物を冷却し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（４０μＬ、０．４６４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をヒートガンで徐々に加熱した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８－ヨード－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカンＣ８１（１．５ｇ、５．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温及び窒素下で４時間撹拌した。試薬を調製直後に使用した。
根岸カップリング：ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ５（１．１ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２２７ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（１４５ｍｇ、０．３３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８イル（ヨード）亜鉛（６３９ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（９４３ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３５．２６４６５、実測値５３６．２３［Ｍ＋１］＋。
工程３：４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサノン（Ｃ８３）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＣ８２（９４３ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３ｍＬの６Ｍ、１８．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃによって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサノン（５７０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９１．２３８４３、実測値４９２．２２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2023520398000200
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサノンＣ８３（１００ｍｇ、０．１９６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（１４ｍｇ、０．０５５１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（０．２４ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（約２３．５３ｍｇ、３１．６３μＬ、０．２３７２ｍｍｏｌ）を氷浴中で滴下し、反応物を室温で４０分間撹拌した。水（５ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム（１ｍＬ）の水溶液１Ｎを添加した。混合物を５分間撹拌し、相分離器を通して濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨの水溶液（１００μＬの５Ｍ、０．５０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液中に懸濁し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、目的の３つの生成物を得た。異性体の立体化学は、未知である。４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサノン１４（２８．３ｍｇ、３４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．９４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｐ，Ｊ＝１１．９，４．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０７．１８０９、実測値４０８．２１［Ｍ＋１］＋；トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサン－カルボニトリル１５（１９ｍｇ、２０％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３４．１９１８、実測値４３５．２［Ｍ＋１］＋；及びシス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサン－カルボニトリル１６（６．４ｍｇ、６％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔｔ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３４．１９１８、実測値４３５．２［Ｍ＋１］＋。
化合物１７
４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2023520398000201
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサノンＣ８３（８２ｍｇ、０．１６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（７ｍｇ、０．０２７５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（２０ｍｇ、０．２０１６ｍｍｏｌ）を氷浴中で滴下し、反応物を室温で４０分間撹拌した。水（５ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム（１ｍＬ）の水溶液１Ｎを添加した。混合物を５分間撹拌し、相分離器を通して濾過し、濃縮した。粗生成物をＨＣｌの水溶液（１０ｍＬの３７ｗ／ｖ％、１０１．５ｍｍｏｌ）中に、室温で１時間、及び６０℃で更に１時間懸濁した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中のアセトニトリル）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（７．２ｍｇ、７％）の未知の立体化学の異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ＋メタノール－ｄ４）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝１２．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５２．２０２４、実測値４５３．２［Ｍ＋１］＋。
化合物１８及び１９
メチル４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボニル（Ｃ８４）及び４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボニル（Ｃ８５）
Figure 2023520398000202
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＭＡＣ－ＴＢＳ（１５２ｍｇ、０．７７４２ｍｍｏｌ）及び４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサノンＣ８３（２２０ｍｇ、０．４４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃによって精製して、未知の立体化学の２つの異性体を得た。４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボニトリルＣ８４（５３ｍｇ、２３％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．９９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１８．２４９３、実測値５１９．２２［Ｍ＋１］＋；及び４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボニトリルＣ８５（３０ｍｇ、１３％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０，２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝１３．７，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５１８．２４９３、実測値５１７．６４［Ｍ＋１］＋。
化合物１８
シス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000203
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボニトリル（５３ｍｇ、０．１０２２ｍｍｏｌ）Ｃ８４の混合物に、ＨＣｌの水溶液（２ｍＬの３７ｗ／ｗ％、２４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、６０℃で更に１時間撹拌した。次いで、ＨＣｌの水溶液（２ｍＬの３７ｗ／ｗ％、２４．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を添加し、反応物を密封バイアル中で８０℃において１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）、並びにＬｉＯＨの水溶液（２００μＬの５Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）中に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中のアセトニトリル）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）（２７．５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，９．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１８６４、実測値４５４．１５［Ｍ＋１］＋。
化合物１９
トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000204
 ＡｃＯＨ（２ｍＬ、３５．１７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの水溶液（４ｍＬの３７％ｗ／ｗ、２４．３５ｍｍｏｌ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボニトリル（３０ｍｇ、０．０５７８５ｍｍｏｌ）Ｃ８５の溶液を、密封バイアル中で８０℃において１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中のアセトニトリル）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－１－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）（１２．８ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５３．１８６４、実測値４５４．１９［Ｍ＋１］＋。
化合物２０及び２１
Figure 2023520398000205
 工程１：４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｃ８７）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルＣ８６（１０．２ｇ、５９．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７２５ｍｇ、５．９３４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１３．６ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で２０分間で少量ずつ添加し、反応物を１８時間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルのシス：トランス（１：１）混合物（１６．９ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，０．５Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：４－ヨードシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｃ８８）
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルＣ８７（８．５ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１１．７１ｇ、３．１９３ｍＬ、７８．１２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を８０℃で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ヨードシクロヘキサンカルボン酸エチルのシス：トランス１：１．４混合物（５．５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．２７－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，７．７，３．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｃ８９）
Ｃ８９を、Ｃ７９について踏んだ手順に従った、ヨウ化物Ｃ８８の亜鉛酸塩の形成及びＳ６との根岸カップリングによって調製した。４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボキシレートのシス及びトランスの混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６１．３００３、実測値５６２．２４［Ｍ＋１］＋。
工程４：トランス－４－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（２０）及びシス－４－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（２１）
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５４５μＬ）中の４－［１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルＣ８９（５０ｍｇ、０．０７５８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（４７０μＬの１Ｍ、０．４７００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％の１，４－ＤＩＯＸＡＮＥＴＦＡを含む水中のアセトニトリル）によって精製して、以下を得た。トランス－４－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸（７．４ｍｇ、２１％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．２１１４６、実測値４５０．１９［Ｍ＋１］＋；及びシス－４－［５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（５．５ｍｇ、１４％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．２１１４６、実測値４５０．９１［Ｍ＋１］＋。
化合物２２～３５
化合物２２～３５（表２）を、適切なヨウ化物の亜鉛酸塩の形成、及び対応するインダゾール中間体の根岸カップリング、続いてＣ２０について踏んだ手順に従ったエステルの鹸化によって調製した。方法に対する任意の修正を表２及び添付の脚注に示す。
Figure 2023520398000206
Figure 2023520398000207
Figure 2023520398000208
Figure 2023520398000209
Figure 2023520398000210
１．異性体を根岸カップリング後に分離した。各異性体を別々に鹸化した。
化合物３６
４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000211
 工程１：４－ヨードシクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ９１）
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルＣ９０（１０ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１２．９ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２８．２ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（２７．１ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応物を室温までゆっくりと加温しながら１８時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）、及びＮａ２Ｓ３Ｏ４の水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏの添加によって沈殿させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－ヨードシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１ｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．６７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔｔ，Ｊ＝９．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３，１０．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１４．０，９．２，３．７Ｈｚ，４Ｈ）。
工程２：４－（４－シアノ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ９３）
ＤＭＥ（１５ｍＬ）及びＤＭＡ（１．５ｍＬ）中のＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１５５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＸ（１２２ｍｇ、０．５６１６ｍｍｏｌ）、及びＬｉＯｔＢｕ（５９８ｍｇ、７．４７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎｉ（ｃｏｄ）２（１０３ｍｇ、０．３７４５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。４－ヨードシクロヘキサンカルボン酸メチルＣ９１（１ｇ、３．７３０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を５分間撹拌した。次いで、３，３－ジメチルペンタ－４－インニトリルＣ９２（６００ｍｇ、５．５９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（４－シアノ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ、３６％）をシス：トランス３：１混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２４７．１５７２３、実測値２４８．１１［Ｍ＋１］＋；２４６．１１［Ｍ－１］－。
工程３：トランス－４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（３６）
パートＡ．１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）中の４－（４－シアノ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ９３（８２ｍｇ、０．３３１５ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＳ１３（１１０ｍｇ、０．３５７５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（２０ｍｇ、０．０３９１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｙ２ＭｅＮ（７０μＬ、０．３２６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で９０分間加熱した。水及びＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮して、粗４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７２．２２７４５、実測値４７３．４［Ｍ＋１］＋。粗生成物をそのまま進めた。
パートＢ．パートＡからの粗生成物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＯＨの水溶液（１０００μＬの２Ｍ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌの水溶液１．０Ｍ及びＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）を添加した。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮した。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中０～５０％のアセトニトリル、添加剤として０．２％のギ酸）によって精製して、トランス４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１６．１ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５８．２１１８、実測値４５９．３６［Ｍ＋１］＋。
化合物３７
（２Ｓ）－１－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］アゼチジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン－１－オン
Figure 2023520398000212
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｃ９６）
フラスコ内に窒素下で保持したＴＨＦ中のクロロ（イソプロピル）マグネシウム（５００μＬの２．０Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）の溶液に、更なるＴＨＦ（１００μＬ）を添加し、続いて４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－インＣ９４（１００ｍｇ、０．８０２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１５分間撹拌した。第２のフラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレートＣ９５（２００ｍｇ、０．７０６４ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ２（５ｍｇ、０．０３９４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（８００μＬ）中に溶解した。グリニャール溶液を、第２のフラスコに５分間にわたってカニューレで滴下し、反応物を室温で２時間撹拌した。水及びジエチルエーテルを添加した。混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔｔ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｃ９７）
１，４－ジオキサン（６００μＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－Ｎ－（４－フルオロフェニル）インダゾール－５－アミンＳ２（１００ｍｇ、０．２０１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）アゼチジン－１－カルボキシレートＣ９６（６５ｍｇ、０．２１８８ｍｍｏｌ）、及びＣｙ２ＭｅＮ（１１０μＬ、０．５１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１０ｍｇ、０．０１９５７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応バイアルを密封し、反応物を１１０℃で３時間加熱した。水及びＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタンの０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（９４．７ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．３４（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６３２．２４６９、実測値６３３．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：７－（アゼチジン－３－イル）－１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ９８）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートＣ９７（９４．７ｍｇ、０．１４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（８０μＬ、１．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗７－（アゼチジン－３－イル）－１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（トリフルオロ酢酸塩）（１１８．８ｍｇ、９９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３２．１９４４６、実測値５３３．３１［Ｍ＋１］＋。
工程４：７－（アゼチジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（Ｃ９９）
ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の７－（アゼチジン－３－イル）－１－（ベンゼンスルホニル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（トリフルオロ酢酸塩）Ｃ９８（１１８ｍｇ、０．１６３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨの水溶液（５００μＬの２．０Ｍ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０のｐＨを達成するための水及びＮａＯＨの水溶液１Ｍを添加した。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮して、粗７－（アゼチジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール（７２．６ｍｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９２．２０１２３、実測値３９３．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ）－１－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］アゼチジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン－１－オン（３７）
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の７－（アゼチジン－３－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾールＣ９９（７２ｍｇ、０．１２３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４４６ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロパン酸Ｃ１００（１５ｍｇ、０．１６６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（６５μＬ、０．３７３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．２％のギ酸を含む水中のアセトニトリル）によって精製した。試料を、ＤＣＭ中に溶解し、水（ｐＨ約４）で抽出することによって脱塩した。有機相を濃縮して、（２Ｓ）－１－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］アゼチジン－１－イル］－２－ヒドロキシ－プロパン－１－オン（２６．７ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６４．２２２３８、実測値４６５．２７［Ｍ＋１］＋。
化合物３８及び３９
Figure 2023520398000213
 トランス－４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（３８）及びシス－４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（３９）の合成
パートＡ．１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－（４－シアノ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸エチルＣ９３（２００ｍｇ、０．７６５２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミンＳ１４（３５０ｍｇ、０．８４２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４０ｍｇ、０．０７８２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｙ２ＭｅＮ（４００μＬ、１．８６７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を１１０℃で２時間加熱した。水及びＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス及びトランス４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルの混合物（４００ｍｇ、８９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８８．２９１２、実測値５８９．２９［Ｍ＋１］＋。
パートＢ．ＤＣＭ（２ｍＬ）中のパートＡの混合物の溶液に、ＴＦＡ（１０００μＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま進めた。
パートＣ．パートＢからの物質をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＯＨの水溶液（２０００μＬの２Ｍ、４．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＣｌの水溶液１．０Ｍ及びＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）を添加した。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮した。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中０～５０％のアセトニトリル、添加剤として０．２％のギ酸）によって精製して、２つの異性体を得た。トランス－４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸４（１７０．８ｍｇ、４７％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．２０２４、実測値４７７．３２［Ｍ＋１］＋；及びシス－４－［６－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸５（１１．１ｍｇ、３％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．２０２４、実測値４７７．３２［Ｍ＋１］＋。
化合物４０～４３
化合物４０～４３（表３）を、化合物３８について記載される方法に従って、中間体Ｃ９３及び適切なインダゾールから調製した。方法に対する任意の修正を表３及び添付の脚注に示す。
Figure 2023520398000214
Figure 2023520398000215
化合物４４
３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸
Figure 2023520398000216
 工程１：３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（Ｃ１０２）
パートＡ．６－ヒドロキシ－６－メチル－ヘプト－４－イン酸Ｃ１０１（５０ｍｇ、０．３２０１ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（１５０μＬ）を、室温で１０分間撹拌した。次いで、６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＳ１７（６０ｍｇ、０．１５８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１０ｍｇ、０．０１９５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１，４－ジオキサン（５００μＬ）中に懸濁し、Ｃｙ２ＭｅＮ（９０μＬ、０．４２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で１時間加熱した。ＨＣｌの水溶液１．０及びＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮した。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中０～５０％のアセトニトリル、添加剤として０．２％のギ酸）によって精製して、不純物質、３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（１３４．９ｍｇ、５３％）を得て、これをそのまま進めた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２９．１５００２、実測値４３０．２５［Ｍ＋１］＋。
パートＢ．ＤＣＭ（１，０００μＬ）中のパートＡからの物質の溶液に、ＮａＩ（１９０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（１６０μＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌの水溶液１．０Ｍ及びＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）を添加した。混合物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３：１）（３×）で抽出した。有機相を相分離器に通し、組み合わせ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、３０×１５０ｍｍ、５ミクロン；勾配：０．２％のギ酸を含む水中のアセトニトリル）によって精製して、３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（３１．９ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１１．１３９４３、実測値４１２．１７［Ｍ＋１］＋。
工程２：３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（４４）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸Ｃ１０２（３１ｍｇ、０．０６９１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（８ｍｇの１０ｗ／ｗ％、０．００７５１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で８時間撹拌した。混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、３－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（２１．６ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１３．１５５１、実測値４１４．１５［Ｍ＋１］＋。
化合物４５
４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000217
 工程１：４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１０４）
－７８℃まで（ドライアイス／アセトン浴）、かつ窒素下で冷却したＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の４－エチニルシクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０３（１ｇ、６．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＤＡ（６．６ｍＬの１Ｍ、６．６００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌し、アセトン（４．３ｍＬ、５８．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間の撹拌後、冷却浴を取り除き、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボキシレート（７４７ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３３（ｍ，１０Ｈ）。
工程２：４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１０５）
１，４－ジオキサン（９３６μＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＳ１７（１００ｍｇ、０．２７２７ｍｍｏｌ）、Ｃｙ２ＭｅＮ（１４５μＬ、０．６７７０ｍｍｏｌ）、及びトランス－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０４（６１．１ｍｇ、０．２７２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２．１ｍｇ、０．０１８９５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を１１０℃で２時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液及びＤＣＭを添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボキシレート（１４１ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９７．２１２６２、実測値４９８．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１０６）
ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０５（１６４ｍｇ、０．３２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７６．１μＬ、０．９８７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の水溶液及びＤＣＭを添加し、有機相を相分離器に通し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（８１ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，１３．１Ｈｚ，４Ｈ），１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７９．２０２０６、実測値４８０．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１０７）
ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０６（２６ｍｇ、０．０５４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上Ｐｄ（１．１ｍｇ、０．０１０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素でパージし、室温で９０分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（７．１ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８１．２１７７、実測値４８２．１８［Ｍ＋１］＋。
工程５：４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（４５）
ＴＨＦ（４９６μＬ）及びＭｅＯＨ（２１４μＬ）中の４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０７（１７ｍｇ、０．０３５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（２１６μＬの１Ｍ、０．２１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル、０．２％のギ酸）によって精製して、４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（４．４ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２０２０６、実測値４６８．２３［Ｍ＋１］＋。
化合物４６
４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，３－ジヒドロフラン－２－カルボン酸
Figure 2023520398000218
 ＴＨＦ（３００μＬ）及びＭｅＯＨ（１２０μＬ）中の４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－（２，２－ジメチルプロパノイル）－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，３－ジヒドロフラン－２－カルボン酸メチルＣ７３（１４ｍｇ、０．０２６８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（１２０μＬの１Ｍ、０．１２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水中のアセトニトリル、０．２％のギ酸）によって精製して、４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］－２，３－ジヒドロフラン－２－カルボン酸（６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２３．１３９４３、実測値４２４．１４［Ｍ＋１］＋。
化合物７４
トランス－４－［１１－（３－エチルオキセタン－３－イル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000219
 工程１：１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジカルボキシレート（Ｃ１０８）
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸Ｃ１１９（１．０３４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１．３１８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、及び３－（エチルイミノメエチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン（ＨＣｌ）（２．０５７ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、室温で週末にわたって撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を相分離器に通した。有機相を収集し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジカルボキシレートＣ１０８（１．６６１ｇ、８７％）を、約５：１の比のシス及びトランス異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔｔ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７４（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３３１．１０５６、実測値３３２．０８［Ｍ＋１］＋。
工程２：４－［２－（３－エチルオキセタン－３－イル）エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１０９）
３０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジカルボキシレートＣ１０８（８６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２４．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ビス［（Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－ブタ－１－エノキシ］銅（４９．１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、及び２－フェニルエチニル銅（３０．９ｍｇ、０．１８７６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２ ３×で排気／再充填した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。３－エチル－３－エチニル－オキセタン（２００ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０６μＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素の流れで１０分間脱気した。バイアルを密封し、２つの青色ＬＥＤランプで一晩照射した。
シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ、ＣＡＭ染色）によって精製して、４－［２－（３－エチルオキセタン－３－イル）エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０９（３１３ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．７３－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，３Ｈ）。
工程３：１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ４４）
６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＣ４２（１４．１６ｇ、４２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。ＫＯｔＢｕ（５．５４ｇ、４９．３７ｍｍｏｌ）を５～１０分間にわたって数回に分けて添加し、反応物を約５分間撹拌した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６．１ｍＬ、４９．５８ｍｍｏｌ）を、温度を６℃未満に維持しながら３０分間にわたって滴下した。混合物を更に１５分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を分相器に通し、減圧下で濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥、Ｃｅｌｉｔｅ上に装填、勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４４（１６．２２ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７６．１１０２３、実測値３７７．１６［Ｍ＋１］＋。
工程４：４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（３－エチルオキセタン－３－イル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１０）
１，４－ジオキサン（４．８ｍＬ）中の１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４４（３２０ｍｇ、０．８２４８ｍｍｏｌ）及び４－［２－（３－エチルオキセタン－３－イル）エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０９（３１２ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（５３１μＬ、２．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４２．５ｍｇ、０．０８３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃まで５時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（０～１００％の水／ＡＣＮ＋０．２のＦＡ）によって精製して、４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（３－エチルオキセタン－３－イル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１０（１５１ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９０．２９０４７、実測値５９１．４９［Ｍ＋１］＋。
工程５：トランス－４－［１１－（３－エチルオキセタン－３－イル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７４）
４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（３－エチルオキセタン－３－イル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１０（１５１ｍｇ、０．２５５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＩＰＡ（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＮａＯＨ（１．５ｍＬの１Ｍ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（０～１００％の水／ＡＣＮ＋０．１のＴＦＡ）によって精製して、トランス－４－［１１－（３－エチルオキセタン－３－イル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸７４（１８．２ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９２．２１７３、実測値４９３．４４［Ｍ＋１］＋。
化合物７５
トランス－４－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000220
 工程１：４－［２－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１１）
圧力除去セプタムを有する３０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジカルボキシレートＣ１０８（７６５ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２１．８ｍｇ、０．２２０２ｍｍｏｌ）、ビス［（Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－ブタ－１－エノキシ］銅（４３．６ｍｇ、０．１６６６ｍｍｏｌ）、及び２－フェニルエチレン銅（２７．４ｍｇ、０．１６６４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２ ３×で排気／再充填した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を脱気した。１－エチニル－１－（メトキシメチル）シクロブタン（２００ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５３８μＬ、３．８６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。バイアルを密封し、２つの青色ＬＥＤランプで一晩照射した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ、ＣＡＭ染色）によって精製して、４－［２－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１１（３９４ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６８－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程２：１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ４４）
６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＣ４２（１４．１６ｇ、４２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。ＫＯｔ－Ｂｕ（５．５４ｇ、４９．３７ｍｍｏｌ）を５～１０分間にわたって数回に分けて添加し、反応物を約５分間撹拌させた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６．１ｍＬ、４９．５８ｍｍｏｌ）を、温度を６℃未満に維持しながら３０分間にわたって滴下した。混合物を更に１５分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をプールし、相分離器に通した。溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥、Ｃｅｌｉｔｅ上に装填、勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４４（１６．２２ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３７６．１１０２３、実測値３７７．１６［Ｍ＋１］＋。
工程３：４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１２）
１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）中の１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４４（３７０ｍｇ、０．９５３６ｍｍｏｌ）及び４－［２－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１１（３８１ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシニル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（６１４μＬ、２．８６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４９．２ｍｇ、０．０９６２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで５時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（０～１００％の水／ＡＣＮ＋０．２のＦＡ）によって精製して、４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１２（１７８ｍｇ、４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６０４．３０６１、実測値６０５．４９［Ｍ＋１］＋。
工程４：トランス－４－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７５）
４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１２（３０８ｍｇ、０．５０９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．１ｍＬ）及びＩＰＡ（３ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（３．０ｍＬの１Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合部を５０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（０～１００％の水／ＡＣＮ＋０．２のＦＡ）によって精製して、トランス－４－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－［１－（メトキシメチル）シクロブチル］－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸７５（３７．７ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝９．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０６．２３２９４、実測値５０７．４３［Ｍ＋１］＋。
化合物７６（化合物Ｉｄ－１５６としても開示される）
４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000221
 工程１：トランス－４－［２－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１３）
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中のトランス－４－エチニルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃まで（ドライアイス／アセトン浴）、窒素下で冷却した。１５分後、（ジイソプロピルアミノ）リチウム（１２．４ｍＬの１Ｍ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１５分間撹拌し、その後、テトラヒドロピラン－４－オン（１０．４ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。３０分後、冷却浴を取り除き、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和 ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質を、シリカゲルカラム（１２ｇカラム、０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を介して精製して、トランス－４－［２－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１３（２．０５ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．２５（ｍ，５Ｈ）。
工程２：トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１４）
６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＳ１７（５１０ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（６７２ｍｇ、３．４４０ｍｍｏｌ）、及びトランス－４－［２－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）エチニル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１３（３６９ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、窒素でパージした。反応混合物に、ジオキサン（４．６ｍＬ）を添加し、混合物を５分間脱気した。ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１２ｍｇ、０．０９６０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で２時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（水性）及びＤＣＭを添加し、有機層を、相分離器を通して収集した。順相クロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１４（５００ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３９．２２３２、実測値５４０．４１［Ｍ＋１］＋。
工程３：トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１５）
ＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中のトランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１４（７２６ｍｇ、０．９２６１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１．１５ｇ、７．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（９７５μＬ、７．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（９ｍＬ）で希釈した。有機相を０．５Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を相分離器に通し、濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、トランス－４－［６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２１．２２８３、実測値５２２．３２［Ｍ＋１］＋）及びトランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１５（ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２３．２２８３、実測値５２４．３５［Ｍ＋１］＋）からなる混合物（１０３ｍｇ）を得た。
工程４：トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１６）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に懸濁した４－［６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル及びトランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１５（１０３ｍｇ、０．０９４３１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、炭素上湿潤水酸化パラジウム（１４．９ｍｇの２０ｗ／ｗ％、０．０２１２２ｍｍｏｌ）に添加した。システム、窒素３×、続いてＨ２３×で排気及び再充填した。反応物を水素バルーン下で室温において３時間撹拌させた。システムを排出し、Ｎ２で再充填し、次いで溶液を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、最小のＤＭＳＯ中に再溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１６（２工程にわたって１８ｍｇ、３．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５２３．２２８３、実測値５２４．３５［Ｍ＋１］＋。
工程５：トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７６、Ｉｄ－１５６）
トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１６（１８ｍｇ、０．０３４３８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７７７μＬ）を添加した。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液（２０４μＬの１Ｍ、０．２０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧によって除去した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［８－フルオロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－６－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸７６（１３．９ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．５９（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５０９．２１２６２、実測値５１０．４１［Ｍ＋１］＋。
化合物７７（化合物Ｉｂ－１７６としても開示される）
トランス－４－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000222
 工程１：４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１７）
圧力除去セプタムを有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジカルボキシレートＣ１０８（８４８ｍｇ、２．５５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２４．２ｍｇ、０．２４４４ｍｍｏｌ）、ビス［（Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－ブタ－１－エノキシ］銅（４８．３ｍｇ、０．１８４５ｍｍｏｌ）、及び２－フェニルエチレン銅（２９．０ｍｇ、０．１７６１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２で３回排気／再充填した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間脱気した。４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イン（２００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５９６μＬ、４．２７６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。バイアルを密封し、２つの青色ＬＥＤランプで一晩照射した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ、ＣＡＭ染色）によって精製して、４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１７（５２８ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．８，９．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２：４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１８ａ）
１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メトキシ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４４（１００ｍｇ、０．２５７７ｍｍｏｌ）及び４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１７（９８．４ｍｇ、０．３８９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（１６６μＬ、０．７７５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１３．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃まで一晩加熱した。順相クロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１８ａ（４７ｍｇ、１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５９２．３０６１、実測値５９３．２［Ｍ＋１］＋；保持時間：０．９２分。
工程３：トランス－４－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７７、Ｉｂ－１７６）
ＴＨＦ（９４１μＬ）及びＩＰＡ（４７０μＬ）中の４－［４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１８ａ（４７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４７５μＬの１Ｍ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧によって除去し、粗物質をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（０～１００％の水／ＡＣＮ＋０．２のＦＡ）によって精製して、トランス－４－［１０－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸７７（２．０ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９４．２３２９４、実測値４９５．３８［Ｍ＋１］＋。
化合物７８（化合物Ｉｂ－１６６としても開示される）
４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000223
 工程１：１－［６－クロロ－５－（３，４－ジフルオロアニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ４５）
撹拌棒を備えた１０００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ＫＯｔ－Ｂｕ（１０．３２ｇ、９１．９７ｍｍｏｌ）を、約１℃（氷水浴）のＴＨＦ（５６０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＣ３９（２４．７ｇ、８７．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。約１５分後、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１１．８７ｍＬ、９６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同じ冷却浴中で３０分間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してほぼ乾燥させた。混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質をＭＴＢＥ（４８０ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、沈殿物を濾過した。濾過ケーキをヘプタンで洗浄した。濾過ケーキを高真空下で一晩乾燥させて、１－［６－クロロ－５－（３，４－ジフルオロアニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４５（２４．２３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６４．０９０２４、実測値３６５．２６［Ｍ＋１］＋。
工程２：４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｃ１１８ｂ）
１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）中の１－［６－クロロ－５－（３，４－ジフルオロアニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４５（１２０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及び４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１７（１２２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（２０５μＬ、０．９５７１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１６．４ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。順相クロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１８ｂ（６５ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ計算値５８０．２８６１３、実測値５８１．５［Ｍ＋１］＋。
工程３：トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７８、Ｉｂ－１６６）
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びＩＰＡ（６５０μＬ）中の４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１１８ｂ（６５ｍｇ、０．１１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６７１μＬの１Ｍ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（０～１００％の水／ＡＣＮ＋０．２のＦＡ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－（２－メトキシ－１，１－ジメチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸７８（７．９ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４８２．２１２９５、実測値４８３．３７［Ｍ＋１］＋。
化合物７９（化合物Ｉｃ－１６１としても開示される）及び８０
トランス－４－［１１－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１０－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７９、Ｉｃ－１６１）及びシス－４－［１１－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１０－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（８０）
Figure 2023520398000224
 工程１：６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（Ｓ４７）
５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンＣ３８（５．１３ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－メチル－アニリン（３．０９ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）、及びＫＯｔ－Ｂｕ（６．３８ｇ、５６．８６ｍｍｏｌ）を、５０℃の加熱ブロック中Ｎ２雰囲気下で、ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液をＮ２で１５分間脱気し、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（０．９４７ｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機物を濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＳ４７（１．４０７ｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２７６．０５７８、実測値２７７．３３［Ｍ＋１］＋。
工程２：１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メチル－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ４８）
６－クロロ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＳ４７（１．４３４ｇ、４．９２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。ＫＯｔＢｕ（６１１ｍｇ、５．４４５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、約５分間撹拌した。２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（７００μＬ、５．６８９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）とＤＣＭ（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を収集し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メチル－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４８（８８０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６０．１１５３３、実測値３６１．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：トランス－４－［１１－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１０－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（７９、Ｉｃ－１６１）及びシス－４－［１１－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１０－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（８０）
１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）中の１－［６－クロロ－５－（４－フルオロ－３－メチル－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４８（１００ｍｇ、０．２７４０ｍｍｏｌ）及び４－（４－シアノ－３，３－ジメチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ９３（１１５ｍｇ、０．４１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（１８０μＬ、０．８４０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１３ｍｇ、０．０２５４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで一晩加熱した。戻ると、ある程度の生成物が形成されていたが、混合物は、主に出発物質であった。混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（１４ｍｇ、０．０２７３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１８時間にわたって１１０℃まで添加した。混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として、２つの異性体の混合物としての生成物（８２ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５７１．３０、実測値５７２．４５［Ｍ＋１］＋。これをＴＨＦ（２ｍＬ）及びＩＰＡ（１ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１．６４ｍＬの１Ｍ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで４時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させ、最小の水中に再溶解した。混合物を、ＨＣｌ（８２２μＬの２Ｍ、１．６４４ｍｍｏｌ）の添加により中和し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解し、Ｃ１８ ＲＰカラム上に装填した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、以下を得た。トランス－４－［１１－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１０－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸７９（４．７ｍｇ、３％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．２２２７２、実測値４７４．３５［Ｍ＋１］＋、及びシス－４－［１１－（２－シアノ－１，１－ジメチル－エチル）－１０－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸８０（２．９ｍｇ、２％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０３（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７３．２２２７２、実測値４７４．３５［Ｍ＋１］＋。
化合物８１
トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000225
 工程１：６－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（Ｓ４９）
５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンＣ３８（２．７５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、ジ－ｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１ｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）、カリウム；２－メチルプロパン－２－オレート（４ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロ－アニリン（１．７３ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、及びＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４を、４０ｍＬのバイアルに計量して入れた。２－メチルプロパン－２－オール（９５ｍＬ）を添加し、３０℃において窒素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１００ｍＬの水で洗浄した。有機物を相分離器に通し、セライトを添加し、混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、１２０ｇのＳｉ金カートリッジ上で精製した。シリカ勾配：シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＳ４９（１．９ｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２９６．００３１７、実測値２９７．２１［Ｍ＋１］＋。
工程２：１－［６－クロロ－５－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ｓ５０）
６－クロロ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンＳ４９（２３０ｍｇ、０．７３７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置き、０℃まで冷却した。ＫＯｔ－Ｂｕ（９４ｍｇ、０．８３７７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を約５分間撹拌させた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（１１０μＬ、０．８９４０ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、次いで、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、相分離器に通した。セライトを添加し、減圧下で濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－［６－クロロ－５－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ５０（２０４ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３８０．０６０７、実測値３８１．１２［Ｍ＋１］＋。
工程３：トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５１）
１－［６－クロロ－５－（３－クロロ－４－フルオロ－アニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ５０（２００ｍｇ、０．５１２９ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０４（１８８ｍｇ、０．８３８２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）中に溶解した。Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（３３０μＬ、１．５４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（２６ｍｇ、０．０５０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃まで一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５１（２６４ｍｇ、７５％）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。（２６４ｍｇ、７５％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１７Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５６８．２２５３、実測値５６９．３９［Ｍ＋１］＋。
工程４：トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロペニル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５２）
トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５１（２６０ｍｇ、０．３７９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下で８０℃まで一晩加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮して乾燥させ、最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のＴＦＡを含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロペニル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５２（１３７ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６６．１５７２、実測値４６７．２９［Ｍ＋１］＋。
工程５：トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５３）
ＰｔＯ２（２８ｍｇ、０．１２３３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、Ｎ２雰囲気下に置いた。メタノール（２５ｍＬ）中のトランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロペニル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５２（１０８ｍｇ、０．１８５６ｍｍｏｌ）をシステムに添加した。システムを、Ｎ２ ３×、次いでＨ２ ３×（バルーン）で排気及び再充填した。反応物を、バルーン水素雰囲気下で室温において一晩撹拌させた。次いで、システムをＮ２で排気及び再充填した。溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄した。メタノール溶液を減圧下で濃縮して乾燥させ、最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５３（６６ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６８．１７２８２、実測値４６９．３１［Ｍ＋１］＋。
工程６：トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（８１）
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）及びＩＰＡ（６５０μＬ）中のトランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５３（６５ｍｇ、０．１３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（８３２μＬの１Ｍ、０．８３２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで７５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＨＣｌ（４１６μＬの２Ｍ、０．８３２０ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸８１（４４．２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１３（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５４．１５７２、実測値４５５．３２［Ｍ＋１］＋。
化合物８２（化合物Ｉａ－１７１としても開示される）
トランス－４－［１０－（４－フルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000226
 炭素上水酸化パラジウム（２４ｍｇの２０ｗ／ｗ％、０．０３４１８ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、Ｎ２雰囲気下に置いた。メタノール（２．５ｍＬ）中のトランス－４－［１０－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸８１（１５ｍｇ、０．０３２７０ｍｍｏｌ）を添加し、システムをＮ２ ３×、続いてＨ２ ３×（バルーン）で排気及び再充填した。反応物を室温で５時間撹拌させた。出発物質及び所望の生成物が観察された。システムをＮ２で排気及び再充填し、ＤＣＭを添加し、混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。有機物を減圧下で蒸発させた。炭素上水酸化パラジウム（２３ｍｇの２０ｗ／ｗ％、０．０３２７６ｍｍｏｌ）を、粗反応混合物を含有するバイアルに添加し、Ｎ２雰囲気下に置いた。メタノール（２．５ｍＬ）を添加し、システムを、Ｎ２ ３×、続いてＨ２ ３×（バルーン）で排気及び再充填した。反応物を水素バルーン雰囲気下で室温において４時間撹拌させた。システムをＮ２で排気及び再充填した。ＤＣＭを添加し、次いで混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、最小のＤＭＳＯ中に溶解した。Ｃ１８ ＲＰカラム：逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（４－フルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸８２（４．１ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３８（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２０．１９６１７、実測値４２１．３５［Ｍ＋１］＋。
化合物８３（化合物３３及び化合物Ｉａ－１６６としても開示される）
トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000227
 工程１：トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５４）
１－［６－クロロ－５－（３，４－ジフルオロアニリノ）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オンＳ４５（２６０ｍｇ、０．７１２８ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０４（２１５ｍｇ、０．９５８６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）及びＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（４６０μＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）中に溶解した。溶液をＮ２で１０分間脱気し、続いて、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（４０ｍｇ、０．０７８２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで９０分間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、混合物を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との間で分配した。混合物を相分離器に通し、有機相を収集し、減圧下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５４（２３７ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，３．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，１７Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５５２．２５４８、実測値５５３．６［Ｍ＋１］＋。
工程２：トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロペニル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５５）
トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１１－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（９），２，５，７，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５４（２３３ｍｇ、０．４１２３ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（４．２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（８００μＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を８０℃まで約１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。混合物を相分離器に通し、有機相を収集し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解し、Ｃ１８カラム上に装填した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロペニル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５５（１４９ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｐ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．１８６７４、実測値４５１．２２［Ｍ＋１］＋。
工程３：トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５６）
トランス－メチル４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロペニル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５５（１４５ｍｇ、０．３１８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、溶液を、Ｎ２雰囲気下で、炭素上水酸化パラジウム（３０９ｍｇの２０ｗ／ｗ％、０．４４０１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにシリンジを介して添加した。システムを、Ｎ２ ３×、続いてＨ２（バルーン）で排気及び再充填した。反応物を室温で９０分間撹拌させた。Ｈ２雰囲気を排気し、Ｎ２で再充填し、溶液を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、得られた固体をヘプタンで粉砕した。残りの固体を真空下で乾燥させて、トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５６（１３２ｍｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５２．２０２４、実測値４５３．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（８３、Ｉａ－１６６）
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のトランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５６（１２５ｍｇ、０．２７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．６６ｍＬの１Ｍ、１．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃まで９０分間加熱し、その後、反応をＬＣ／ＭＳによって完了した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＣｌ（１．６６ｍＬの１Ｍ、１．６６０ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。溶媒を蒸発させ、粗物質を最小のＤＭＳＯ中に溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸８３（７０．４ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３８．１８６７４、実測値４３９．２９［Ｍ＋１］＋。
化合物８４～９１
化合物８４～９１（表４）を、化合物８３と同じ方法で調製した。
Figure 2023520398000228
Figure 2023520398000229
Figure 2023520398000230
Figure 2023520398000231
化合物９２（化合物Ｉａ－１２６としても開示される）
トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2023520398000232
 工程１：６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（Ｓ５７）
６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－アミンＳ１４（１４．２９ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコ中でＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）と組み合わせた。ｐ－トルエンスルホン酸（７．７８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱して還流させた。反応物を約３００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ガスの発生を観察した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの小さいプラグ上で濾過した。プラグをＥｔＯＡｃで溶出し、濾液を真空中で蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。固体をＤＣＭで粉砕し、溶媒を蒸発させた。これをもう一度繰り返し、得られた固体を真空中で乾燥させて、６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＳ５７（１１．３９ｇ、１００％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３８．１２（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ），－１５２．５４（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１３８．１２（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ），－１５２．５４（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ）ｐｐｍ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３２２．９８６９７、実測値３２３．９［Ｍ＋１］＋。
工程２：トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５８）
６－ブロモ－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミンＳ５７（５００ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（８１９μＬ、３．８２４ｍｍｏｌ）及び４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタ－１－イニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルＣ１０４（３４５ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）を、バイアル中に添加し、Ｎ２でパージした。ジオキサン（３．３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（７８．６ｍｇ、０．１５３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で２時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ（水性）及びＤＣＭを添加し、有機層を、相分離器を通して収集した。順相クロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５８（４３１ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝１３．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４６７．２０２０６、実測値６８．３７［Ｍ＋１］＋。
工程３：トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ５９）
トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５８（４３１ｍｇ、０．９２１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。２，２，２－トリフルオロ酢酸（２１２μＬ、２．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＤＣＭを添加し、有機層を、相分離器を通して収集した。有機物を減圧下で濃縮して乾燥させた。順相クロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５９（２６５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４４９．１９１５、実測値４５０．３２［Ｍ＋１］＋。
工程４：トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｓ６０）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁したトランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロペニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ５９（２６５ｍｇ、０．４２４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で、炭素上湿潤水酸化パラジウム（１１８ｍｇ、２０ｗ／ｗ％、０．１６８１ｍｍｏｌ）に添加した。システムを、Ｎ２ ３×、続いてＨ２ ３×で排気及び再充填した。反応物を室温で３時間撹拌させた。システムを排出し、Ｎ２で再充填し、次いで溶液を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、最小のＤＭＳＯ中に再溶解した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％のギ酸を含む水中０～１００％のＭｅＣＮ）によって精製して、トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ６０（６６ｍｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５１．２０７１２、実測値４５２．３５［Ｍ＋１］＋。
工程５：トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸（９２、Ｉａ－１２６）
トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルＳ６０（６６ｍｇ、０．１４６２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８０１μＬ）を添加した。次いで、水酸化ナトリウムの水溶液（８７１μＬの１Ｍ、０．８７１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水＋０．２％のＦＡ）によって精製して、トランス－４－［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］シクロヘキサンカルボン酸９２（３１．３ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．１９１５、実測値４３８．３１［Ｍ＋１］＋。
化合物９３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノイルオキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸
Figure 2023520398000233
 工程１：３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸（Ｓ６１）
３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸メチルＣ５８（３５．７５ｇ、９１．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３６ｍＬ）中に溶解した。メタノール（３３６ｍＬ）を添加した。ＬｉＯＨの水溶液（１８３ｍＬの２．５Ｍ、４５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物の体積を減圧下で約４００ｍＬまで低減した。反応物を４００ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨで希釈した。水層をＤＣＭで２回（５００ｍＬ）洗浄した。組み合わせたＤＣＭ層は、所望の生成物を含有せず、ある程度の不純物を除去した。組み合わせたＤＣＭ層を廃棄した。水層をｐＨ３～４まで６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、８００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。この物質をシリカ、３３０ｇカラム上で精製した。粗物質をＤＣＭ中のカラム上に装填し、ＤＣＭ中０～１０％のメタノールで溶出した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮して乾燥させて、発泡体を得た。発泡体を最小のＥｔＯＡｃで再希釈し、数分間超音波処理した。混合物を周囲温度で５分間撹拌させた。沈殿物を濾過し、次いで追加のＥｔＯＡｃで洗浄して、均一なオフホワイト色固体を得た。固体を４０℃のオーブン中、高真空下で一晩乾燥させて、３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸Ｓ６１（４０．２ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６５．１５３９６、実測値３６６．１９［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノイルオキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリル（Ｓ６２）
３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパン酸Ｓ６１（２．０９ｇ、５．６６５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリル（１．３３ｇ、５．６７９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２．１６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに計量して入れた。アセトニトリル（５５ｍＬ）、続いてＮＭＭ（１．２５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５０％飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質をＤＣＭで希釈し、１２０ｇのＳｉ金カラム上に装填した。カラムをＤＣＭ中０～１０％のメタノールで溶出した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノイルオキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリルＳ６２（５７０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３－１２．５４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄｑ，Ｊ＝１７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｑ，Ｊ＝１０．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｑ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５８１．２１７３５、実測値５８２．３２［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノイルオキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（９３）
室温のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノイルオキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリルＳ６２（５６８ｍｇ、０．９３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１７５μＬ、２．００７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は、溶液中に存在しなかった。ＴＨＦ（６ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。透明な溶液が観察された。混合物を窒素で５分間泡立て、次いで、ＰＳ－ＰＰｈ３－Ｐｄ（７８０ｍｇの０．１１ｍｍｏｌ／ｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質をＤＭＳＯ（５ｍＬ）及び数滴のメタノールで希釈した。混合物をＣ１８ ２４０ｇカラム上に注入し、ギ酸修飾剤を含む水中１０～５０％のアセトニトリルの勾配で溶出した。画分を凍結乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［３－［５－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｆ］インダゾール－７－イル］プロパノイルオキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸９３（２３４．７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８８（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値５４１．１８６０４、実測値５４２．３１［Ｍ＋１］＋。
化合物９４及び９５
化合物９４及び９５（表５）を、化合物９３と同じ方法で調製した。
Figure 2023520398000234
化合物９６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボニル］オキシ－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸
Figure 2023520398000235
 工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボニル］オキシ－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリル（Ｓ６３）
トランス－４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボン酸３３（４８６ｍｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリル（２６２ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３１ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアルに計量して入れた。アセトニトリル（１３ｍＬ）、続いてＮ－メチルモルホリン（２４８μＬ、２．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で約４０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮してほぼ乾燥させて、アセトニトリルの大部分を除去した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．２５Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機物を丸底フラスコに直接添加し、濃縮して乾燥させた。ジクロロメタン（約３ｍＬ）中で希釈した後、混合物を８０ｇのＳｉ金カラム上に装填した。カラムをＤＣＭ中０～１０％のメタノールで溶出した。所望の画分をプールして、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボニル］オキシ－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリルＳ６３（９５ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６５４．２５０１、実測値６５５．５８［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボニル］オキシ－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸（９６）
周囲温度のＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－［４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボニル］オキシ－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸アリルＳ６３（９０ｍｇ、０．０７７９９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１４μＬ、０．１６０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で５分間泡立て、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．００２５９６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗物質をＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び数滴のメタノールで希釈した。混合物をＣ１８Ａｑ ５０ｇカラム上に注入し、ギ酸修飾剤を含む水中１０～１００％のＡＣＮの勾配で溶出した。所望の画分を乾燥に濃縮して乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－６－［４－［１０－（３，４－ジフルオロフェニル）－１１－イソプロピル－２，４，５，１０－テトラザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１，３（７），５，８，１１－ペンタエン－１２－イル］シクロヘキサンカルボニル］オキシ－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸９６（４２．７ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝１３．１，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値６１４．２１８８、実測値６１５．５７［Ｍ＋１］＋。
実施例２：化合物のＡＡＴモジュレーター特性を検出及び測定するためのアッセイ
Ａ．ＡＡＴ機能アッセイ（ＭＳＤアッセイＮＬ２０－ＳＩ細胞株）
アルファ－１アンチトリプシン（ＡＡＴ）は、酵素に共有結合することによって酵素を不活性化するＳＥＲＰＩＮ（セリンプロテアーゼ阻害剤）である。このアッセイは、ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）と不可逆的な複合体を形成するＡＡＴの能力を決定することによって、開示される化合物１～４６及び７４～９６の存在下で、試料中の機能的に活性なＡＡＴの量を測定した。実際には、試料（細胞上清、血液試料、又はその他）を、過剰なｈＮＥとインキュベートして、ＡＡＴ－エラスターゼ複合体が、試料中の全ての機能的ＡＡＴと形成されることを可能にした。次いで、この複合体を、抗ＡＡＴ抗体でコーティングしたマイクロプレートに捕捉した。プレートに捕捉された複合体を、標識された抗エラスターゼ抗体で検出し、試料中に存在する濃度範囲に及ぶＡＡＴ標準のセットを使用して定量化した。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プレートリーダー、Ｓｕｌｆｏタグ標識、及びマイクロプレートを使用して、高い感度及び広範なダイナミックレンジをもたらした。
Figure 2023520398000236
Figure 2023520398000237
 アッセイプロトコル
１日目 細胞培養
１．Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｐ／Ｓ）を含有するＯｐｔｉＭＥＭ（商標）においてヒトＺ－ＡＡＴを発現するＮＬ２０ヒト気管支上皮細胞を採取する。
２．３０μＬ中１６，０００個の細胞／ウェルで播種する（３８４ウェルプレート）。
３．プレートを最大速度（１２００ｒｐｍ）まで短時間遠心分離し、３７℃のインキュベーターに一晩置く。
２日目：化合物添加及び捕捉抗体によるプレートのコーティング
化合物添加：
１．４０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（商標）（Ｐ／Ｓ）をドキシサイクリン（１：１０００ストック＝最終０．１μＭ）と、フード内のｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、化合物プレートの各ウェルに分注する。
２．インキュベーターから細胞プレートを取り出し、逆さにし／ブロットし、直ちにＢｒａｖｏに取り、化合物を移す。
３．プレートをインキュベーターに一晩戻す。
ＭＳＤプレートをコーティングする
１．捕捉抗体（ポリクローナルヤギ抗ＡＡＴ）を、ＰＢＳ（ＢＳＡなし）中５μｇ／ｍＬ（１：２００）に希釈する。
２．標準カセットを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、２５μＬの希釈した捕捉抗体を、ＭＳＤ ３８４ウェル高結合プレートの全ウェルに分注する。
３．４℃で一晩インキュベートする
ブロッカーＡ（ＢＳＡ）溶液を調製する
１．製造業者の指示に従って、５％ ＭＳＤブロッカーＡ（ＢＳＡ）の溶液を調製する。
２．必要に応じて、５％ ＭＳＤブロッカーＡをＰＢＳ中で１％（ブロッカーＡ）まで更に希釈する。
３日目：ＭＳＤアッセイを実行する
プレートをブロックする
１．５０μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）でプレートを１回洗浄し、３５μＬの５％ブロックＡ緩衝液を添加して、ウォッシャーディスペンサー上での非特異的結合をブロックする。
２．振盪機上でプレートを６００ｒｐｍで１時間回転させる。
Ｍ－ＡＡＴ標準を調製する
１．Ｍ－ＡＡＴストックを１％ ＢＳＡブロッカーＡ中で１．６μｇ／ｍＬに希釈し（－７０℃のストック）、次いで、１％ブロッカーＡ中で１２×１：２の連続希釈液を調製する。
２．ＭＳＤプレート上の最高の出発最終濃度は、３２０ｎｇ／ｍＬである。これらの希釈液は、最終濃度３２０、１６０、８０、４０、２０、１０、５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２、０．１５６ｎｇ／ｍＬに対応する。
希釈プレート
１．Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを用いて、カラム１／２４（標準）を除く全てのウェルに、８０μＬの１％アッセイ緩衝液を添加する。
２．希釈した標準を、カラム１及び２４に添加する。
３．希釈プレートを１２００ｒｐｍで短期間遠心分離する。
細胞プレート
１．１６ピン吸引器を使用して、フード内の細胞プレートから標準を有するカラムを吸引する。
ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）を調製する
１．１％ブロッカーＡ中で希釈することによって、１μｇ／ｍＬのヒト好中球エラスターゼを調製する。
ａ．小型の１００μｇのバイアル－ＰＢＳ（１００μｇ／ｍＬ）１ｍＬを添加する
ｉ．次いでこれを、最終１μｇ／ｍＬの濃度のために、１％アッセイ緩衝液中で１：１００に希釈し得る。
ＭＳＤ－ｈＮＥ（２０μＬ／ウェル）を添加する
１．ＭＳＤプレートを少なくとも１時間ブロックした後、プレートを、５０μＬの洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で１回洗浄し、次いで、２０μＬのｈＮＥを各ウェルに添加する。
Ｂｒａｖｏ－細胞プレート－希釈プレート－ＭＳＤプレート
Ｂｒａｖｏを使用して、細胞プレートから１０μＬを吸引し、希釈プレートに移す（９倍希釈）
１．２５μＬを３回混合し、次いで５μＬを吸引し、ＭＳＤプレートに移す（５倍希釈）。
２．３×１０μＬを混合する。合計希釈は、４５倍である。
３．プレートを６００ｒｐｍで１．５時間振盪する。
機能的検出ｈＮＥ抗体を添加する
１．プレートを洗浄緩衝液で１回洗浄する
２．１％ブロッカーＡ中で０．４５μｇ／ｍＬ（１：２０００）に希釈した２５μＬのＳｕｌｆｏタグ付けした抗エラスターゼモノクローナルマウス抗エラスターゼを、ウォッシャー／ディスペンサーを使用して、機能的活性ＭＳＤプレートの全ウェルに添加する。
注：十分なシグナルのために必要とされる希釈が、各新規ロットの標識抗体について決定されなければならない。
３．６００ｒｐｍで１時間振盪しながら、室温でインキュベートする。
最終洗浄及びＭＳＤ画像読み取り
１．プレートを１回洗浄し、２５μＬの洗浄緩衝液をプレートに添加する。
２．２回分の読み取り緩衝液を作製する。
３．洗浄緩衝液をＭＳＤプレートから除去する。
４．Ｂｒａｖｏを使用して、３５μＬの２回分の読み取り緩衝液をＭＳＤプレートに移し、ＭＳＤに取り、直ちに読み取る。
ＭＳＤ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ ４．０ソフトウェアにおけるデータ分析及びＥＣ５０値を、Ｇｅｎｅｄａｔａを使用して決定した。データについては表６を参照されたい。
Ｂ．生化学アッセイ（Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性アッセイ）
このアッセイは、精製したＺ－ＡＡＴタンパク質及び精製したヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）を使用して、Ｚ－ＡＡＴ ＳＥＲＰＩＮ活性に対する化合物１～４６及び７４～９６の調節を測定した。通常、活性単量体Ｚ－ＡＡＴが、トリプシン又はエラスターゼなどのプロテアーゼに遭遇すると、ＡＡＴ及びプロテアーゼの両方が不可逆的に不活性化される、１：１の共有結合性「自殺」複合体を形成する。しかしながら、Ｚ－ＡＡＴに結合する化合物は、ＳＥＲＰＩＮ活性の減少をもたらし得る。そのような場合、プロテアーゼが化合物結合Ｚ－ＡＡＴに遭遇すると、プロテアーゼは、それ自体が不活性化されることなく、Ｚ－ＡＡＴを切断及び不活性化する。
材料
試薬
ＰＢＳ緩衝液（培地調製物）＋０．０１％ ＢＲＩＪ（登録商標）３５洗剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号２０３７２８）
Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒ １１０５８－０２１）
ヒト好中球エラスターゼ（ｈＮＥ、Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ番号１６－１４－０５１２００）
３．４μＭストック（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ中で調製し、－８０℃で保存した
エラスターゼ基質Ｖ（ＥＳ Ｖ、蛍光ペプチド基質ＭｅＯＳｕｃ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－ＡＭＣ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３２４７４０）
ＤＭＳＯ中の２０ｍＭストックを－２０℃で保存した
ヒト血漿からの精製されたＺ－ＡＡＴタンパク質；
患者番号０６１－ＳＳＮ由来の１２．９μＭ（０．６７ｍｇ／ｍＬ）のＺ－ＡＡＴ Ｖｅｒｔｅｘ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ試料４９４２を－８０℃で保存した
プレート
Ｃｏｒｎｉｎｇ ４５１１（３８４ウェル黒色低体積）
機器
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）
アッセイプロトコル
化合物とのＺ－ＡＡＴの事前インキュベーション
１．７．５μＬのＺ－ＡＡＴ（２０ｎＭ）を、ＧＣＡプレートにおいて化合物１～４６及び７４～９６と、室温で１時間インキュベートした。
ｈＮＥの添加
１．７．５μｌのＨＮＥ溶液（ＰＢＳ＋０．０１％ ＢＲＩＪ（登録商標）３５中の３ｎＭ）をＧＣＡプレートに添加した。
２．プレートを３０分間インキュベートし、Ｚ－ＡＡＴ／ＨＮＥ自殺複合体の形成を可能にする。
基質の添加及びＰＥ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上でのプレートの読み取り
１．７．５μＬの基質（ＰＢＳ＋０．０１％ ＢＲＩＪ（登録商標）３５中の３００μＭのエラスターゼ基質（ＥＳＶ）の溶液）を、ウェル毎にＧＣＡプレートに分注した。
２．直ちにＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取る。
Ｃ．化合物１～４６及び７４～９６のＥＣ５０及びＺ－ＡＡＴエステラーゼ活性データ
式Ｉの化合物は、ＡＡＴ活性のモジュレーターとして有用である。以下の表６は、上記のＡ節に記載される手順を使用して、化合物１～４６及び７４～９６のＥＣ５０を示す。以下の表６はまた、上記のＢ節に記載される手順を使用して、Ｚ－ＡＡＴエラスターゼ活性も提供する。以下の表６では、以下の意味が、ＥＣ５０及びＩＣ５０の両方に適用される。「＋＋＋」は、１．１６μＭ未満を意味し、「＋＋」は、１．１６μＭ～３．０μＭを意味し、「＋」は、３．０μＭ超を意味し、「Ｎ／Ａ」は、評価されていない活性を意味する。ＩＣ５０について、「Ｎ．Ｄ．」は、３０μＭまで検出されない活性を意味する。
Figure 2023520398000238
Figure 2023520398000239
Figure 2023520398000240
他の実施形態
本開示は、本開示の単に例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示及び付随する特許請求の範囲から、様々な変更、修正、及び変形例が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、それに行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (44)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2023520398000241
     その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｚ１は、ＣＲＺ及びＮから選択され、
    ＲＺは、水素及びハロゲンから選択され、
    Ｒ１は、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々は、０～２個のＲＡ基で置換されており、
    各ＲＡは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～１個のＲＢ基で置換されており、
    各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びシアノ基から選択され、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々は、０～３個のＲＣ基で置換されており、
    各ＲＣは独立して、ＲＹ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成し、
    ＲＹは、
    Figure 2023520398000242
     である、式Ｉの化合物、その互変異性体、前記化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  2. 各ＲＡが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々が、０～１個のＲＢ基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  4. 各ＲＢが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  5. 各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  6. Ｚ１が、ＣＲＺ及びＮから選択され、
    ＲＺが、水素及びハロゲンから選択され、
    Ｒ１が、５～６員の芳香族環及び５～６員の複素芳香族環から選択され、それらの各々が、０～２個のＲＡ基で置換されており、
    各ＲＡが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及び５～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々が、０～１個のＲＢ基で置換されており、
    各ＲＢが独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びシアノ基から選択され、
    Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、及び４～６員のヘテロシクリル基から選択され、それらの各々が、０～３個のＲＣ基で置換されており、
    各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びカルボン酸基から選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が、オキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で置換されているか、又は２つのＲＣ基が一緒になって３～６員のシクロアルキル基を形成する、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、ハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６アリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ６ヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、０～２個のフッ素原子で置換されたＣ６ヘテロアリールである、請求項１～６又は８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、ＯＭｅ及び／又はフッ素で置換されたＣ６ヘテロアリールである、請求項１～６又は８のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000243
     から選択される、請求項１、又は請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000244
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000245
     から選択される、請求項１、又は請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000246
     から選択される、請求項１、又は請求項３～５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000247
     から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、シアノ又はＣ１－Ｃ６アルコキシで任意に置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２が、ＯＭｅで置換されたＣ２－Ｃ６分岐鎖アルキルである、請求項１６に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、Ｃ６ヘテロシクリルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  19. 前記Ｃ６ヘテロシクリル中のヘテロ原子が、酸素である、請求項１８に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ又はＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ４ヘテロシクリルである、請求項１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  21. 前記Ｃ４ヘテロシクリル中のヘテロ原子が、酸素である、請求項２０に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ又はＣ１－Ｃ６アルキルで任意に置換されたＣ４シクロアルキルである、請求項１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、
    Figure 2023520398000248
     から選択される、請求項１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、
    Figure 2023520398000249
     から選択される、請求項１、２、又は５に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、
    Figure 2023520398000250
     から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３が、直鎖鎖又は分岐鎖Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、各ＲＣが独立して、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３が、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、ＲＣが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、及びカルボン酸から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３が、４～６員のヘテロシクリルであり、ＲＣが、ヒドロキシ、メトキシ、カルボン酸、並びにオキソ、ヒドロキシ、及びカルボン酸から独立して選択される０～２個の基で任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ３が、
    Figure 2023520398000251
     から選択され、
    Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ３が、
    Figure 2023520398000252
     から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ３が、
    Figure 2023520398000253
     から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ３が、
    Figure 2023520398000254
     から選択される、請求項１～４又は７～２５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000255
     から選択され、
    Ｒ２が、
    Figure 2023520398000256
     から選択され、
    Ｒ３が、
    Figure 2023520398000257
     から選択され、Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ１が、
    Figure 2023520398000258
     から選択され、
    Ｒ２が、
    Figure 2023520398000259
     から選択され、
    Ｒ３が、
    Figure 2023520398000260
     から選択され、
    Ｒ３が、メチル、ＯＭｅ、フッ素、及びヒドロキシから選択される０～２個のＲＣ基で置換されている、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  35. 前記化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、又はＩｆの化合物、
    Figure 2023520398000261
     並びにそれらの互変異性体、前記化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  36. 前記化合物が、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、又はＩｄの化合物、
    Figure 2023520398000262
     並びにそれらの互変異性体、前記化合物及び互変異性体の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  37. 化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物７４～９６、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８、並びにそれらの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
  38. 化合物１～４６、化合物４７～７３、化合物Ｉａ－１～３４８、化合物Ｉｂ－１～３４８、化合物Ｉｃ－１～３４８、及び化合物Ｉｄ－１～３４８、並びにそれらの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
  39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  40. アルファ－１アンチトリプシン欠損症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、誘導体、若しくは塩、又は請求項３９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  41. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＺ変異を有する、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおいてＳＺ変異を有する、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記患者が、アルファ－１アンチトリプシンにおけるＺ変異についてホモ接合性である、請求項４０に記載の方法。
  44. アルファ－１アンチトリプシン活性を調節する方法であって、前記アルファ－１アンチトリプシンを、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、誘導体、若しくは塩、又は請求項３９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
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