KR20220163429A - 알파-1-항트립신 결핍증(aatd) 치료를 위한 알파-1-항트립신 조절제로서의 피롤로[2,3-f]인다졸 유도체 및 2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 유도체 - Google Patents

알파-1-항트립신 결핍증(aatd) 치료를 위한 알파-1-항트립신 조절제로서의 피롤로[2,3-f]인다졸 유도체 및 2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 유도체 Download PDF

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사라티 케사반
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페드로 마누엘 가르시아 바란테스
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Abstract

알파-1-항트립신 결핍증(AATD) 치료를 위한 알파-1-항트립신 조절제로서의 피롤로[2,3-f]인다졸 유도체 및 2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 유도체

Description

알파-1-항트립신 결핍증(AATD) 치료를 위한 알파-1-항트립신 조절제로서의 피롤로[2,3-F]인다졸 유도체 및 2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 유도체
본 출원은 2020년 4월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/004,636호의 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시는 알파-1 항트립신(AAT) 활성을 조절할 수 있는 화합물, 및 하나 이상의 이러한 화합물을 투여함으로써 알파-1 항트립신 결핍증(AATD)을 치료하는 방법을 제공한다.
AATD는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애이다. AATD에 대한 치료법이 존재하지만, 현재로서는 완전한 치유책이 없다. AAT는 주로 간 세포에서 생산되어 혈액 내로 분비되지만, 폐 상피 세포 및 특정 백혈구 세포를 포함하는 다른 세포 유형에 의해서도 만들어된다. AAT는 염증 세포에 의해 분비되는 여러가지 세린 프로테아제(특히 호중구 엘라스타아제[NE], 프로테이나제 3, 및 카텝신 G)를 억제하므로, 특히 염증 기간 동안 폐와 같은 기관을 프로테아제-유도 손상으로부터 보호한다.
AATD와 가장 흔히 연관된 돌연변이는 AAT 단백질을 암호화하는 SERPINA1 유전자에서 리신과 글루탐산(E342K)의 치환을 수반한다. Z 대립유전자의 Z 돌연변이로서 알려진 이러한 돌연변이는 번역된 단백질의 잘못 접힘을 초래하므로, 단백질이 혈류 내로 분비되지 않고 생산 세포 내에서 중합화될 수 있다. 결과적으로, Z 대립유전자(PiZZ)에 대해 동형접합성인 개체에서 순환하는 AAT 수준이 현저하게 감소되고; 돌연변이 Z AAT 단백질의 약 15%만이 정확하게 접히고 세포에 의해 분비된다. Z 돌연변이의 추가적인 중요성은, 분비된 Z-AAT가 야생형 단백질에 비해 활성을 감소시켰다는 것이며, 정상 항프로테아제 활성의 경우 40% 내지 80%를 감소시켰다(미국 흉부학회/유럽 호흡기학회의 문헌[Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900]; 및 Ogushi 등의 문헌[J Clin Invest. 1987;80(5):1366-74]).
중합화된 Z-AAT 단백질이 간세포 내에 축적되면 세포독성 기능이 획득되는데, 이는 추후에 간경화증 또는 간암의 원인이 될 수 있고, 환자의 12%에서 신생아 간 질환을 초래할 수 있다. 이러한 축적은 자발적으로 사라질 수 있지만, 소수의 소아에서 치명적일 수 있다. 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하고, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 한 형태인 폐기종을 초래한다. 이러한 효과는 PiZZ 개체에서 심하게 나타나며, 일반적으로는 중년기에 나타나 삶의 질 저하시키고 수명을 단축(평균 68세)시킨다(Tanash 등의 문헌[Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2016;11:1663-9). 이 효과는 흡연자인 PiZZ 개체에서 더 두드러지며, 수명을 훨씬 더 단축시킨다(58세). (Piitulainen 및 Tanash의 문헌[COPD 2015;12(1):36-41]). PiZZ 개체는 임상적으로 관련된 AATD 폐 질환을 가진 개체의 대부분을 차지한다. 따라서, AATD에 대한 추가적이고 효과적인 치료제가 필요하다.
보다 온화한 형태의 AATD는 Z-대립유전자가 S-대립유전자와 합쳐진 SZ 유전자형과 연관된다. S 대립유전자는 순환하는 AAT의 수준이 다소 감소한 것과 연관되지만, 간 세포에서 세포독성을 야기하지는 않는다. 그 결과는 임상적으로 유의한 폐 질환이지만 간 질환은 아니다. (Fregonese 및 Stolk의 문헌[Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16]). ZZ 유전자형과 마찬가지로, SZ 유전자형을 가진 대상체에서 순환하는 AAT의 결핍은 프로테아제 활성 조절 장애를 초래하며, 이는 시간 경과에 따라 폐 조직을 분해하여, 특히 흡연자에서 폐기종을 초래할 수 있다.
유의한 폐 또는 간 질환이 발병했거나 발병 징후를 보이는 AAT 결핍 개체에 대한 현재의 표준 치료는 증강 요법(augmentation therapy) 또는 단백질 대체 요법이다. 증강 요법은 풀링된 공여자 혈장으로부터 정제한 인간 AAT 단백질 농축물을 투여하여 소실된 AAT를 증강시키는 것을 포함한다. 혈장 단백질의 주입은 생존률을 개선하거나 폐기종 진행 속도를 늦추는 것으로 나타났지만, 까다로운 병태(예컨대 활성 폐 감염 기간)에 대해서도 증강 요법이 일반적으로 충분한 것은 아니다. 유사하게, 단백질 대체 요법이 질환의 진행을 지연시키는 데 있어서 유망한 것으로 보이지만, 증강 요법은 환자에서 AAT의 정상적인 생리학적 조절을 회복시키지 못하고, 효능을 입증하기가 어려웠다. 또한, 증강 요법은 치료를 위해 매주 방문을 필요로 하며, 증강 요법은 Z 대립유전자의 독성 기능 획득에 의해 유발되는 간 질환을 해결할 수 없다. 따라서, AATD에 대한 새롭고 보다 효과적인 치료제에 대한 지속적인 필요성이 존재한다.
본 개시의 일 양태는 AATD의 치료에 사용될 수 있는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 예를 들어, 식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 도시된 화합물:
Figure pct00001
,
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체일 수 있으며, 식 중:
Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원의 헤테로방향족 고리로부터 선택되되, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되되, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고;
각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되고;
R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되되, 이들 각각은 0~3개의 R C 기로 치환되고;
각각의 R C 는 R Y , 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐서 3원 내지 6원 시클로알킬기를 형성하고;
R Y 는
Figure pct00002
이다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되며, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되되, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되며, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 활성의 조절제이다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 기능 검정에서 시험했을 때 3.0 μM 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 기능 검정에서 시험했을 때 1.16 μM 미만의 EC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정에서 시험했을 때 3.0 μM 이하의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정에서 시험했을 때 1.16 μM 미만의 IC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 기능 검정에서 시험했을 때 3.0 μM 이하의 EC50을 갖고, Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정에서 시험했을 때 3.0 μM 이하의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 기능 검정에서 시험했을 때 1.16 μM 미만의 EC50을 갖고, Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정에서 시험했을 때 3.0 μM 이하의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 기능 검정에서 시험했을 때 3.0 μM 이하의 EC50을 갖고, Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정에서 시험했을 때 1.16 μM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 AAT 기능 검정에서 시험했을 때 1.16 μM 미만의 EC50을 갖고, Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정에서 시험했을 때 1.16 μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 개시의 일 양태에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염이 AATD의 치료에 사용하도록 제공된다. 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 AATD의 치료에 사용하기 위한 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어, 식 I의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택되거나; 식 I의 화합물은 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택되거나; 식 I의 화합물은 화합물 1~46으로부터 선택되거나; 식 I의 화합물은 화합물 74~96으로부터 선택됨), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 본 개시의 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 AATD의 치료에 사용하기 위한 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어, 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택되거나; 화합물은 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택되거나; 화합물은 화합물 1~46으로부터 선택되거나; 화합물은 화합물 74~96으로부터 선택됨), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다. 이들 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 AATD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 이러한 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 적어도 하나의 추가 활성제와 동일한 조성물로서 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 적어도 하나의 추가 활성제와 동일한 조성물로서 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다.
일부 구현예에서, 상기 치료 방법은 적어도 하나의 추가 활성제를 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 동일한 약학적 조성물로서, 또는 별도의 조성물로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 재조합 AAT이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 적어도 하나의 추가 활성제와 동일한 조성물로서 또는 별도의 조성물로서 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 추가 활성제는 재조합 AAT이다.
AAT를 조절하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, AAT를 조절하는 방법은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 적어도 하나의 이러한 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시의 일 양태는 치료에 사용하기 위한 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 치료에 사용하기 위한 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 개시의 일 양태는 치료에 사용하기 위한 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물, 호변이성질체, 또는 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 치료에 사용하기 위한 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
I. 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AAT"는 알파-1 항트립신 또는 이의 돌연변이를 의미하며, 이에는 Z 돌연변이와 같은 AAT 유전자 돌연변이가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "Z-AAT"는 Z 돌연변이를 갖는 AAT 돌연변이를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "돌연변이(mutations)"는 SERPINA1 유전자(AAT를 암호화하는 유전자)에서의 돌연변이, 또는 유전자 서열의 변형이 AAT 단백질에 미치는 효과를 지칭할 수 있다. "SERPINA1 유전자 돌연변이"는 SERPINA1 유전자에서의 돌연변이를 지칭하고, "AAT 단백질 돌연변이"는 AAT 단백질의 아미노산 서열의 변경을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 유전자 결함 또는 돌연변이, 또는 일반적으로 유전자 내 뉴클레오티드의 변화는, 해당 유전자로부터 번역된 AAT 단백질에 돌연변이를 초래한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 유전자 돌연변이에 대해 "동형접합체"인 환자는 각각의 대립유전자 상에서 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, PiZZ 유전자형을 갖는 환자는 AAT 단백질에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합체인 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "AATD"는 AAT의 낮은 순환 수준을 특징으로 하는 유전적 장애인 알파-1 항트립신 결핍증을 의미한다.
본 개시의 화합물을 지칭할 때의 용어 "화합물(compound)"은, 분자의 구성 원자 사이에서 동위원소 변이가 있을 수 있다는 것을 제외하고는, 입체이성질체의 집합체(예를 들어, 라세미체의 집합체, 시스/트랜스 입체이성질체의 집합체, 또는 (E) 및 (Z) 입체이성질체의 집합체)로서 달리 명시되지 않는 한, 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은 해당 구조 내의 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서, 수소 원자를 갖는 더 적은 양의 동위 이성질체(isotopologue)도 함유하게 된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시의 화합물 중 이러한 동위 이성질체의 상대적인 양은 화합물을 제조하는 데 사용되는 시약의 동위원소 순도, 및 화합물을 제조하는 데 사용되는 다양한 합성 단계에서 동위원소의 혼입 효율을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 이러한 동위 이성질체 전체의 상대적인 양은 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. "임의 치환된(optionally substituted)"이라는 문구는 "치환되거나 치환되지 않은"이라는 문구와 상호 교환적으로 사용된다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된(substituted)"은 용어 "임의로(optionally)"가 선행하는지 여부와 상관없이, 주어진 구조 내의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 지정된 군으로부터 선택된 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것들이다.
용어 "동위 이성질체(isotopologue)"는 화학 구조가 본 개시의 특이적 화합물과 그 동위원소 조성에 있어서만 상이한 종을 지칭한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 동위원소가 풍부한 하나 이상의 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 또한 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소로 수소가 치환된 것, 또는 13C 또는 14C로 탄소가 치환된 것을 제외하고, 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 상기 구조의 모든 이성질체 형태, 예를 들어, 라세미 혼합물, 시스/트랜스 이성질체, 기하학적(또는 입체) 이성질체, 예컨대 (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 입체 이성질체를 포함하는 것을 또한 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하학적 및 입체적 혼합물은 본 개시의 범위에 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "호변이성질체(tautomer)"는 평형으로 함께 존재하는 화합물의 2개 이상의 이성질체 중 하나를 지칭하며, 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 쉽게 상호 교환된다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체 둘 다를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중수소화된 유도체(deuterated derivative)"는 기준 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 중수소 원자("D")로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 화합물을 지칭한다. 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 일부 천연 동위원소 풍부함이 발생한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 동위원소의 농도는 본원에 기술된 중수소화된 유도체의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 "중수소화된 유도체"에 대한 참조가 이루어질 경우, 적어도 하나의 수소는 그의 천연 동위원소 풍부도(통상적으로 약 0.015%임)를 훨씬 초과하는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 중수소화된 유도체는 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 3500개(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000개(75% 중수소 혼입), 적어도 5500개(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000개(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3개(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7개(97% 중수소 혼입), 또는 적어도 6600개(99% 중수소 혼입)의 동위원소 풍부화 인자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수(isotopic enrichment factor)"는 특정 동위원소의 동위원소성 풍부함과 천연 풍부함 간의 비율을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 완전히 방향족이 아니면서 완전히 포화되거나, 하나 이상의 포화 단위를 함유할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄형(즉, 선형 또는 비분지형) 또는 분지쇄형 탄화수소 사슬을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 1 내지 12개의 알킬 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 4개의 알킬 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서 알킬기는 1 내지 3개의 알킬 탄소 원자 및 1 내지 2개의 알킬 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 지방족 기를 지칭한다. 헤테로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 분지형 또는 비분지형일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄(즉, 선형 또는 비분지형), 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 사슬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 예를 들어 ―(CH2)n―이고, 식 중 n은 양의 정수, 예를 들어 1 내지 6 범위의 정수, 1 내지 4 범위의 정수, 1 내지 3 범위의 정수, 또는 정수 1, 2, 또는 3이다.
용어 "시클로알킬", "환형 알킬", "카보시클릴", 및 "탄소환(carbocycle)"은 융합된 스피로환형 또는 가교된 단환 C3-9 탄화수소, 또는 융합된 스피로환형, 또는 가교된 이환 또는 삼환 C8-14 탄화수소로서 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 완전한 방향족이 아닌 탄화수소를 지칭하며, 여기서 상기 이환 고리 시스템 내의 개별 고리는 3 내지 9개의 구성원을 갖는다. 일반적으로, 시클로알킬은 완전히 포화되는 반면, 카보시클릴은 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만 방향족은 아니다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 또는 탄소환 기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 또는 탄소환 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬 또는 탄소환 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로환", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로환형"은 하나 이상의 고리 구성원이 헤테로원자인 융합된 스피로환형, 또는 가교된 비방향족 단환, 이환, 또는 삼환 고리 시스템을 지칭한다. 일부 구현예에서, "헤테로환", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로환형" 기는 하나 이상의 고리 구성원이 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14개의 고리 구성원을 가지며, 시스템의 각 고리는 3 내지 9개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 3 내지 8개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클릴은 3 내지 6개의 고리 구성원 원자를 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐의 경우), 또는 NR+(N-치환된 피리디닐의 경우)를 포함함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 이전에 정의된 바와 같이 알킬기를 지칭하며, 여기서 산소 원자가 2개의 탄소 원자 사이에서 연결되는 경우, 알킬기의 하나의 탄소는 산소("알콕시") 원자로 각각 치환된다. "환형 알콕시"는 적어도 하나의 알콕시기를 포함하지만 방향족은 아닌 융합된 단환, 스피로환, 이환, 가교된 이환, 삼환, 또는 가교된 삼환 탄화수소를 지칭한다. 환형 알키옥시기의 비제한적인 예는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 8-옥사바이시클로[3.2.1]옥타닐, 및 옥세파닐을 포함한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 알킬 또는 알콕시를 의미하며, 경우에 따라, 이는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 F, Cl, 및 Br로부터 선택된다. 할로알킬의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, 및 퍼할로알킬(예: -CF2CF3)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "=O"는 옥소 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"기 또는 "니트릴"기는 -C≡=N을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하이드록시"기는 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방향족 기" 또는 "방향족 고리"는 [4n+2] p 궤도 전자로 이루어진 탈국지화된 pi 전자 궤도를 갖는 접합된 평면형 고리 시스템을 함유하는 화학 기를 지칭하며, 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이다. 방향족 기의 비제한적인 예는 아릴기 및 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환, 이환, 및 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 구현예에서, 아릴은 6 또는 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐 고리이다.
용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 단환, 이환, 및 삼환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템 내의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 6개 또는 10개의 고리 원자를 함유한다.
질소 함유기를 위한 유용한 보호기(예: 아민기)의 예는, 예를 들어, t-부틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 벤질 카바메이트(Cbz), 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-톨루엔설폰아미드를 포함한다. 이러한 아민 보호기를 추가하는 방법(일반적으로 "보호"로 지칭되는 과정) 및 제거하는 방법(일반적으로 "탈보호"로 지칭되는 과정)은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨) 및 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)에서 이용할 수 있다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 용매의 예는 물, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 디클로로메탄 또는 "염화메틸렌"(CH2Cl2), 톨루엔, 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세트산메틸(MeOAc), 아세트산에틸(EtOAc), 헵탄, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 터트-부틸 아세테이트(t-BuOAc), 이소프로필 알코올(IPA), 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-Me THF), 메틸 에틸 케톤(MEK), 터트-부탄올, 디에틸 에테르(Et2O), 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE), 1,4-디옥산, 및 N-메틸 피롤리돈(NMP)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시에서 사용될 수 있는 적절한 염기의 예는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 칼륨 터트-부톡시드(KOtBu), 탄산칼륨(K2CO3), N-메틸모폴린(NMM), 트리에틸아민(Et3N; TEA), 디이소프로필-에틸 아민(i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 및 메톡시드나트륨(NaOMe; NaOCH3)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시는 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화합물의 염은 산과 상기 화합물의 염기성 기(예: 아미노 작용기), 또는 염기와 상기 화합물의 산성 기(예: 카복실 작용기) 사이에서 형성된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 구성요소를 지칭하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다. "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 수용자에게 투여 시, 본 개시의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 기술되어 있는 것들이다.
약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 이황화 수소(hydrogen bisulfide), 염산(hydrochloric acid), 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 하이드로요오드산(hydroiodic acid), 황산(sulfuric acid), 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산을 비롯하여, 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 바이타르타르산(bitartaric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 말레산(maleic acid), 베실산(besylic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 포름산(포름산), 글루탐산(glutamic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 젖산(lactic acid), 옥살산(oxalic acid), 파라-브로모페닐설폰산(para-bromophenylsulfonic acid), 탄산(carbonic acid), 숙신산(succinic acid), 구연산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 및 아세트산(acetic acid)과 같은 유기산뿐만 아니라 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 모노수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프르산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-l, 6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 설폰산염, 크실렌 설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 구연산염, 젖산염, β-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 만델산염, 및 기타 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산으로 형성된 것들, 및 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것들을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 고려한다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 적절한 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적인 예는 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 적절한 비제한적인 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "유효 투여량(effective dose)", "유효량(effective amount)", "치료적 유효 투여량(therapeutically effective dose)", 및 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 원하는 효과(예: AATD 또는 AATD의 증상을 개선하는 것, AATD의 중증도 또는 AATD의 증상을 완화시키는 것, 및/또는 AATD 또는 AATD의 증상의 발병률 또는 발생률을 감소시키는 것)를 생성하기 위해 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment)" 및 이의 동의어(예를 들어 "치료(treat, treating)")는 대상체에서 AATD 또는 이의 증상을 개선하는 것, 대상체에서 AATD 또는 이의 증상의 발병을 지연시키는 것, 또는 대상체에서 AATD의 중증도 또는 이의 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "치료" 및 이의 동의어는: 간 및/또는 비장 기능의 개선, 황달의 완화, 폐 기능의 개선, 폐 질환 및/또는 폐 악화(예를 들어, 폐기종)의 완화, 피부 질환(예를 들어, 괴사성 지방층염)의 완화, 아동의 성장 증가, 식욕 개선, 및 피로 감소를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도에 있어서의 개선 또는 이를 완화시키는 것은 당업계에 공지되어 있거나 후속하여 개발되는 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 통상적으로, 용어 "약"은 언급된 값의 최대 10%, 최대 5%, 또는 최대 2%의 변화를 지칭한다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물) 중 어느 하나 또는 그 이상, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 AATD의 치료를 위해 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택되거나; 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택되거나; 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46으로부터 선택되거나; 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 74~96으로부터 선택됨), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 3회 투여된다.
식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물) 중 어느 하나 또는 그 이상, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 이들 화합물의 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 AATD의 치료를 위해 AAT 증강 요법 또는 AAT 대체 요법과 병용 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택되거나; 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택되거나; 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 1~46으로부터 선택되거나; 임의의 하나 이상의 화합물은 화합물 74~96으로부터 선택됨), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "AAT 증강 요법"은 혈액에서 순환하는 알파-1 항트립신 수준을 증가시키기 위해 건강한 인간 공여자의 혈액 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)을 사용하는 것을 지칭한다. "AAT 대체 요법"은 재조합 AAT를 투여하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 10 mg 내지 1,500 mg, 100 mg 내지 1,800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2,000 mg, 400 mg 내지 2,500 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물)의 10 mg 내지 1,500 mg, 100 mg 내지 1,800 mg, 100 mg 내지 500 mg, 200 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 800 mg, 400 mg 내지 2,000 mg, 또는 400 mg 내지 600 mg이 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 투여된다.
당업자는, 화합물의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 관련된 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 등량이라는 것을 인식할 것이다. 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 개시된 양이 기준 화합물의 유리 염기 형태를 기준으로 한다는 것을 주목한다. 예를 들어, "식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 10 mg"은 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물의 10 mg 및 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물의 10 mg과 등량인 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주변 조건(ambient condition)"은 실온, 개방 대기 조건, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다.
본원에서 하나 이상의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염)을 지칭하는 것은 다음을 지칭하는 것으로서 해석되어야 함을 이해해야 한다:
- 예를 들어 AATD의 치료 방법에 사용하기 위한 하나 이상의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염); 및/또는
- 예를 들어 AATD의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 하나 이상의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물)을 비롯하여 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도.
예시적인 구현예 1:
본 개시의 일부 비제한적인 구현예는 다음을 포함한다:
1. 식 I의 화합물:
Figure pct00003
,
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0 내지 1개의 R B 기로 치환되고;
각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고;
R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고; 이들 각각은 0 내지 3개의 R C 기로 치환되고;
각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
2. 구현예 1에 있어서, R 1 은 할로겐 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 구현예 1에 있어서, R 1 은 할로겐 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 구현예 2 또는 구현예 3에 있어서, R 1 은 0~2개의 플루오르 원자로 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 구현예 2 또는 구현예 3에 있어서, R 1 은 OMe 및/또는 플루오르로 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
7. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00005
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 시아노 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C2-C6 분지형 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 구현예 8에 있어서, R 2 는 OMe로 치환된 C2-C6 분지형 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 C6 헤테로시클릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
11. 구현예 10에 있어서, C6 헤테로시클릴 내 헤테로원자는 산소인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
12. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00006
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬이고, 각각의 R C 는 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
14. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 C3-C7 시클로알킬이고, 각각의 R C 는 C1-C6 알킬, 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고, R C 는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 및 하이드록시, 메톡시, 카르복시산으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00007
R 3 은 메틸, OMe, 플루오로, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기를 포함하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00008
Figure pct00009
18. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00010
19. 구현예 1에 있어서,
R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00011
R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00012
R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00013
R 3 은 메틸, OMe, 플루오로, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 구현예 1에 있어서, 화합물은 식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00014
및 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물, 및 이의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
23. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 유도체, 또는 염, 또는 구현예 22에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
23. 구현예 23에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
24. 구현예 23에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
25. 구현예 23에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
26. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 유도체, 또는 염과 접촉시키거나 구현예 22에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
의심의 여지를 없애기 위해, 식 I'과 관련하여 기술된 특징은 조성식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig와 관련하여 기술된 특징과 조합될 수도 있다.
예시적인 구현예 2:
본 개시의 일부 비제한적인 구현예/조항은 다음을 포함한다:
1. 식 I의 화합물:
Figure pct00015
,
이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고;
각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고;
R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~3개의 R C 기로 치환되고;
각각의 R C 는 R Y , 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고;
R Y 는
Figure pct00016
인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
3. 조항 1 또는 조항 2에 있어서, R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
5. 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하는, 화합물, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
6. 조항 1에 있어서:
Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원의 헤테로방향족 고리로부터 선택되되, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고;
각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고;
R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고; 이들 각각은 0 내지 3개의 R C 기로 치환되고;
각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
7. 조항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 할로겐 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염
8. 조항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
9. 조항 1 내지 6 또는 8 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 0~2개의 플루오르 원자로 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
10. 조항 1 내지 6 또는 8 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 OMe 및/또는 플루오르로 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
11. 조항 1 또는 조항 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00017
12. 조항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00018
13. 조항 1 또는 조항 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00019
14. 조항 1 또는 조항 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00020
15. 조항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00021
16. 조항 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 시아노 또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C2-C6 분지형 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 조항 16에 있어서, R 2 는 OMe로 치환된 C2-C6 분지형 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 조항 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 C6 헤테로시클릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
19. 조항 18에 있어서, C6 헤테로시클릴 내 헤테로원자는 산소인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
20. 조항 1, 2, 또는 5에 있어서, R 2 는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬로 임의 치환된 C4 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 조항 20에 있어서, C4 헤테로시클릴 내 헤테로원자는 산소인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
22. 조항 1, 2, 또는 5에 있어서, R 2 는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬로 임의 치환된 C4 시클로알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
23. 조항 1, 2, 또는 5에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00022
24. 조항 1, 2, 또는 5에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00023
25. 조항 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00024
26. 조항 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬이고, 각각의 R C 는 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
27. 조항 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 C3-C7 시클로알킬이고, R C 는 C1-C6 알킬, 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
28. 조항 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고, R C 는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 및 하이드록시, 메톡시, 카르복시산으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
29. 조항 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00025
R 3 은 메틸, OMe, 플루오로, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기를 포함하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
30. 조항 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00026
31. 조항 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00027
32. 조항 1 내지 4 또는 7 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00028
33. 조항 1에 있어서,
R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00029
R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00030
R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00031
Figure pct00032
, 여기서 R 3 은 메틸, OMe, 플루오르, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
34. 조항 1에 있어서,
R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00033
R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00034
R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00035
R 3 은 메틸, OMe, 플루오로, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
35. 조항 1에 있어서, 화합물은 식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 If의 화합물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00036
및 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
36. 조항 1에 있어서, 화합물은 식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00037
및 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
37. 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물, 및 이의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
38. 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물, 및 이의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
39. 조항 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 화합물, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
40. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 조항 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 화합물, 유도체, 또는 염, 또는 조항 39에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
41. 조항 40에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
42. 조항 40에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
43. 조항 40에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
44. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 조항 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 화합물, 유도체, 또는 염과 접촉시키거나 조항 39에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
II. 화합물 및 조성물
일부 구현예에서, 식 I의 화합물:
Figure pct00038
,
이의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 식 중:
Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고;
각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되고;
R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~3개의 R C 기로 치환되고;
각각의 R C 는 R Y , 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고;
R Y 는
Figure pct00039
이다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되며, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노기로부터 독립적으로 선택되고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되며, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R C 가 존재하는 경우, 이는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고; 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고; R C 가 존재하는 경우, 이는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬기를 형성하고; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 할로겐 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 아릴이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 1~2개의 플루오르 원자로 치환된 C6 아릴이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 플루오르 원자 및 염소 원자로 치환된 C6 아릴이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 플루오르 원자 및 하이드록시기로 치환된 C6 아릴이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, R 1 은 1~2개의 플루오르 원자로 치환된 C6 헤테로아릴이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 헤테로아릴이고, 모든 다른 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, R 1 은 1~2개의 플루오르 원자로 치환된 C6 헤테로아릴이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00040
Figure pct00041
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00042
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00043
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00044
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 시아노 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C2-C6 분지형 알킬이고, 다른 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, R 2 는 OMe로 치환된 C2-C6 분지형 알킬이고, 다른 모든 변수는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 C6 헤테로고리이고, 모든 다른 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다. 일부 구현예에서, R 2 는 C6 헤테로고리이고, 헤테로원자는 산소이고, 모든 다른 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00045
Figure pct00046
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00047
및
Figure pct00048
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00049
Figure pct00050
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 0~3개의 R C 기로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬이고, 각각의 R C 는 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택되고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 R Y 로 치환된 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 R Y 로 치환된 C3-C7 시클로알킬(예를 들어 C6 시클로알킬)이고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 0~3개의 R C 기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 각각의 R C 는 하이드록시, 메톡시, 카르복시산, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 알킬은 옥소,하이드록시, 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되고, 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00051
및
Figure pct00052
; 다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00053
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00054
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00055
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 (아래 표 A에 도시된) 화합물 1~46, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 A] 식 I의 예시적인 화합물
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 (아래 표 B에 도시된) 화합물 47~73, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 B] 식 I의 추가적인 예시적인 화합물
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 (아래 표 C에 도시된) 화합물 74~96, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 C] 식 I의 추가적인 예시적인 화합물
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
본 개시의 일부 구현예에서, 식 I의 화합물은 화합물 1~46 및 74~96, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00066
R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00067
R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00068
여기서 R3은 메틸, OMe, 플루오르, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되고,
다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00069
R 2 는 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00070
R 3 은 다음으로부터 선택되고:
Figure pct00071
Figure pct00072
, 여기서 R3은 메틸, OMe, 플루오르, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되고,
다른 모든 변수는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 Ia의 화합물:
Figure pct00073
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia의 화합물은 (표 D에 도시된) 화합물 Ia-1~348, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 D] 식 Ia의 예시적인 화합물
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 Ib의 화합물:
Figure pct00097
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia의 화합물은 (아래 표 E에 도시된) 화합물 1b-1 내지 Ib-348, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 E] 식 Ib의 예시적인 화합물
Figure pct00098
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Figure pct00120
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 Ic의 화합물:
Figure pct00121
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia의 화합물은 (아래 표 F에 도시된) 화합물 1c-1~348, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 F] 식 Ic의 예시적인 화합물
Figure pct00122
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일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 Id의 화합물:
Figure pct00145
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고; Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia의 화합물은 (아래 표 G에 도시된) 화합물 1d-1~348, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
[표 G] 식 Id의 예시적인 화합물
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
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Figure pct00156
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Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 Ie의 화합물:
Figure pct00169
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 If의 화합물:
Figure pct00170
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중 Z 1 , R 1 , 및 R 3 은 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물은 식 Ig의 화합물:
Figure pct00171
이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며, 식 중:
Y 1 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 R Y 및 0~2개의 R C 기로 치환되고;
각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고;
R Y 는
Figure pct00172
이고;
Z 1 , R 1 , 및 R 2 는 식 I에 대해 정의된 것과 같다.
본 개시의 일부 구현예는 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348의 유도체; 또는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물 또는 이의 호변이성질체의 유도체를 포함한다.
일부 구현예에서, 유도체는 다음으로부터 선택된 화합물 내 적어도 하나의 탄소 원자가 규소로 치환된 규소 유도체이다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물); 또는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물).
일부 구현예에서, 유도체는 다음으로부터 선택된 화합물 내 적어도 하나의 탄소 원자가 붕소로 치환된 붕소 유도체이다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물); 또는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 또는 이의 호변이성질체.
다른 구현예에서, 유도체는 다음으로부터 선택된 화합물 내 적어도 하나의 탄소 원자가 인으로 치환된 인산염 유도체이다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물); 또는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물) 또는 이의 호변이성질체.
규소, 붕소, 및 인의 일반적인 특성이 탄소의 특성과 유사하기 때문에, 규소, 붕소, 또는 인으로 탄소를 치환하면 원래의 탄소 함유 화합물과 유사한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 유도체는 다음으로부터 선택된 화합물 내 하나의 탄소 원자가 규소로 치환된 규소 유도체이다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물); 또는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ig, 또는 If의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물) 및 이의 호변이성질체. 다른 구현예에서, 2개의 탄소 원자가 규소로 치환되었다. 규소로 치환된 탄소는 비방향족 탄소일 수 있다. 일부 구현예에서, 터트-부틸 모이어티의 4차 탄소 원자는 규소로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 규소 유도체는 중수소로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄소가 규소로 치환된 터트-부틸 모이어티의 하나 이상의 수소는 중수소로 대체될 수 있다. 일부 구현예에서, 다음으로부터 선택된 화합물의 규소 유도체는 헤테로환 고리 내에 혼입된 규소를 가질 수 있다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물); 또는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ig, 또는 If의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물) 및 이의 호변이성질체.
본 개시의 또 다른 양태는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig 중 어느 하나에 따른 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id 중 어느 하나에 따른 화합물), 및 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348; 화합물 1~46 및 화합물 74~96; 화합물 1~46; 또는 화합물 74~96), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체게에 투여된다: 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 및 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348; 화합물 1~46 및 화합물 74~96; 화합물 1~46; 또는 화합물 74~96), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
본 개시의 약학적 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있다는 것; 즉, 본원에 기술된 약학적 조성물이 적어도 하나의 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 대안적으로, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 별도의 조성물로서, 적어도 하나의 추가 활성제를 포함하는 조성물과 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나, 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 별도의 조성물로서, 적어도 하나의 추가 활성제를 포함하는 조성물과 동시에 투여되거나, 이전에 투여되거나, 이후에 투여될 수 있다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 하나의 추가 활성제와 AATD의 치료에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용되도록 조합된다. 일부 구현예에서, 동시에 사용되는 경우, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물에 포함된다. 일부 구현예에서, 동시에 사용되는 경우, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 적어도 하나의 추가 활성제는 함께 동일한 약학적 조성물에 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물이다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 AATD를 치료하는 방법에 사용되도록 제공되며, 상기 방법은 화합물 및 추가 활성제를 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동시에 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 순차적으로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 추가 활성제의 조합이 AATD를 치료하는 방법에 사용되도록 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동시에 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 순차적으로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 활성제가 AATD를 치료하는 방법에 사용하도록 제공되며, 상기 방법은 추가 활성제와 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 공동 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동시에 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 순차적으로 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 AATD를 치료하는 방법에 사용되도록 제공되며, 상기 화합물은 추가 활성제와 병용 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동시에 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 순차적으로 공동 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 추가 활성제의 조합이 AATD를 치료하는 방법에 사용되도록 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동시에 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 순차적으로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 활성제가 AATD를 치료하는 방법에 사용하도록 제공되며, 여기서 추가 활성제는 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물), 이 화합물의 호변이성질체, 이 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 병용 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동일한 약학적 조성물로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 별도의 약학적 조성물로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 동시에 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 화합물 및 추가 활성제는 순차적으로 투여되도록 제조된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348 (예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT) 및 재조합 AAT로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다. 일부 구현예에서, 추가 활성제는 건강한 인간 공여자의 혈장에서 유래된 알파-1 항트립신 단백질(AAT)이다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제21판, 2005, 편집 D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 편집 J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 개시의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 약학적 조성물은 AATD를 치료하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 ZZ 돌연변이를 보유한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 조성물을 이용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 SZ 돌연변이를 보유한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 및 Id의 화합물) 중 어느 하나, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348(예를 들어, 식 (I)의 화합물은 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택되거나; 식 (I)의 화합물은 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택되거나; 식 (I)의 화합물은 화합물 1~46으로부터 선택되거나; 식 (I)의 화합물은 화합물 74~96으로부터 선택됨), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서 Z 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 상기 환자는 알파-1 항트립신 유전자에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
본 발명의 또 다른 양태는 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 알파-1 항트립신을 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 또는 Ig의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 식 I, Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 적어도 하나의 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법은 상기 알파-1 항트립신을 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다: 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1-348, 화합물 Ib-1-348, 화합물 Ic-1-348, 및 화합물 Id-1-348(예를 들어 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1-348, 화합물 Ib-1-348, 화합물 Ic-1-348, 및 화합물 Id-1-348로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46 및 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물; 화합물 1~46으로부터 선택된 화합물; 또는 화합물 74~96으로부터 선택된 화합물), 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
일부 구현예에서, 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법은 생체내에서 이루어진다. 일부 구현예에서, 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법은 생체외에서 이루어지고, 상기 알파-1-항트립신은 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 유래한다. 일부 구현예에서, AAT를 조절하는 방법은 시험관내에서 이루어지고, 상기 알파-1-항트립신은 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 간 생검으로부터 채취한 샘플이다.
III. 화합물의 제조
본원에 개시된 모든 일반 화학식, 준 일반 화학식, 및 특정 화합물의 화학식은 본 개시의 일부로서 간주된다.
A. 식 I의 화합물
본 개시의 화합물은 표준 화학 지침에 따라 제조되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 합성 반응식 전반에 걸쳐, 및 식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, 및 Ig의 화합물 및 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348, 이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 것에 대한 설명에 있어서, 다음의 약어가 사용된다:
약어
Aq. = 수성
BrettPhos Pd G4 = 디시클로헥실-[3,6-디메톡시-2-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스판;메탄설폰산;N-메틸-2-페닐아닐린;팔라듐
CAM = 세륨 몰리브덴산 암모늄
DCM = 디클로로메탄
DCE = 1,2-디클로로에탄
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민
DMA = 다이메틸 아세트아미드
DMAP = 다이메틸아미노 피리딘
DME = 다이메톡시에탄
DMF = 다이메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭시드
EtOH = 에탄올
EtOAc = 아세트산에틸
HATU = [디메틸아미노(트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 (6불화인 이온)
MeOH = 메탄올
MP-TMT 소거제 수지 = 2,4,6-트리머캅토트리아진(TMT)의 수지 결합 등가물인 거대 다공성 폴리스티렌-결합 트리머캅토트리아진.
MTBE = 메틸터트-부틸 에테르
NMM = N-메틸 모폴린
NMP = N-메틸 피롤리딘
Pd(dppf)2Cl2 = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PdCl2 = 팔라듐(II) 이염화물
PdCl2(PPh3)2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos Pd G3 = (2-디시클로포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설폰산염
TEA = 트리에틸아민
TBAF = 불화 테트라부틸암모늄
tBuXPhos Pd G1 = 클로로[2-(디-터트-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 또는 t-BuXPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
tBuXPhos Pd G3 = 　[(2-디-터트-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설폰산염
tBuXPhos Pd G4 = 디터트-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판;디클로로메탄;메탄설폰산염;N-메틸-2-페닐-아닐린 팔라듐(II)
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
XPhos Pd G1 = (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]팔라듐(II) 염화물 또는 (XPhos) 팔라듐(II) 펜에틸아민 염화물
실시예
본원에 기술된 개시 내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 임의의 방식으로 본 개시를 제한하는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1: 화합물의 합성
벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S1 )
Figure pct00173
단계 1: 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸 ( C3 )
Et3N(100 mL) 및 1,4-디옥산(100 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸(10.4 g, 44.9 mmol), 3-메틸부트-1-인 C2(10.7 mL, 104.6 mmol), 및 CuI(497 mg, 2.6 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.7 g, 2.4 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 90
Figure pct00174
에서 밤새 가열하였다. MeOH와 Celite®를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 생성물 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸을 수득하였다(7.0 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS m/z 219.04 [M+H]+.
단계 2: N-(4-플로오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민 ( C5 )의 합성
t-BuOH(11 mL) 중 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸 C3(744 mg, 3.3 mmol), 4-플루오로아닐린 C4(600 mg, 5.4 mmol), NaOtBu(1.3 g, 13.0 mmol), 및 BrettPhos Pd G4 촉매(79 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 120
Figure pct00175
에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(75 mL)으로 희석하고 50% 포화 NaHCO3 수용액(40 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기를 통과시켜 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-1H-인다졸-5-아민(812 mg, 80%)을 LCMS m/z 294.3 [M+H]+; 미량 성분으로서 고리화된 C14와 함께 수득하였다(4.6:1). 혼합물을 그대로 진행시켰다.
단계 3: 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸 ( C6 )
DMSO(3.5 mL) 중 N-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민 C5(812 mg, 2.7 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 150
Figure pct00176
에서 90분 동안 가열하였다. NaHCO3(25 mL)의 50% 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,5-디하이드로피롤로[2,3-f]인다졸을 수득하였다(778 mg, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.15 (t, J =1.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 294.3 [M+H]+.
단계 4: 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카복실레이트 ( S1 )
THF(288 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C6(14.6 g, 49.1 mmol)의 현탁액을 얼음조에 둔 상태로 KotBu(7.2 g, 64.2 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반한 다음, CbzCl(21.5 mL의 3 M, 64.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에 있는 상태로 1시간 동안 추가로 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, EtOAc(400 mL)와 물(100 mL)로 나누었다. 유기상을 염수(400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. MTBE(40 mL)를 잔류물에 첨가하고, 슬러리를 여과하여 MTBE로 세척하고 건조시켜 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피롤로[2,3-f]인다졸-1(5H)-카르복실레이트를 수득하였다(17.04 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.62 - 7.36 (m, 9H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 6H). LCMS m/z 428.25 [M+1]+.
1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 ( S2 )
Figure pct00177
단계 1: 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-니트로-인다졸 ( C8 )
실온에서 THF(1 L) 중 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸 C7(103 g, 425.6 mmol) 및 이황산 테트라부틸암모늄(7.24 g, 21.32 mmol)의 용액에 NaOH(38.97 g, 974.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 염화 벤젠설포닐(63 mL, 493.7 mmol)를 25분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0 내지 10℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온까지 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HCl의 수용액(1.0M, 600 mL)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 고형분을 여과에 의해 회수하고, 물(100 mL)로 헹구었다(수확물 1). 여액의 pH를 8~9로 조정하고, EtOAc(250 mL)로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다(수확물 2). 수확물을 합쳐 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-니트로-인다졸을 수득하였다(154.64 g, 95%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 380.9419, 확인된 값 382.03 [M+1]+.
단계 2: 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-니트로-인다졸 ( C9 )
파트 A. EtOH(65 mL), 물(20 mL), 및 THF(40 mL) 중 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-5-니트로-인다졸 C8(6.97 g, 18.24 mmol) 및 NH4Cl(490 mg, 9.16 mmol)의 용액을 가열하여 환류시켰다. 그런 다음, 철(4.2 g, 75.21 mmol)을 30분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응물을 환류 중 30분 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 EtOAc 및 2-MeTHF로 세척하였다. 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인다졸-5-아민 (6.22 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (s, 1H). LCMS m/z 351.88 [M+1]+.
단계 3: 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 ( S2 )
4 Å 분자 체(24.2 g, 진공 하에 230℃에서 18시간 동안 건조시키고, 사용하기 60분 전에 건조 질소 분위기 하에 실온으로 냉각시킴)가 로딩된 플라스크에 건조된 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인다졸-5-아민 C9(20.5 g, 58.2 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 C10(16.7 g, 119.1 mmol), 및 아세트산 구리(II)(21.7 g, 119.2 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 무수 DCM(310 mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 슬러리를 25분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, Et3N(41 mL, 294.2 mmol)을 적가하고, 슬러리를 통해 산소 가스를 15분 동안 퍼징하였다. 반응물을 산소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM(160 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 6% NH4OH(250 mL)의 수용액을 첨가하고, 미정제 혼합물을 DCM(250 mL)으로 세척하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 6% NH4OH의 수용액(2 x 250 mL) 및 NH4Cl의 포화 수용액(2 x 400 mL)으로 세척하였다. 수성층을 DCM(250 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(300 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, THF(100 mL)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성될 때까지 헵탄을 첨가하였다(약 300 mL). 생성된 슬러리를 부분적으로 농축시키고 여과에 의해 고형분을 단리하였다. 고형분을 TBME:헵탄(25:75)(100 mL)으로 헹군 다음, 헵탄(100 mL)으로 헹구었다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~30% EtOAc, 10% 디클로로메탄 함유)로 정제하여 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민을 수득하였다(24.13 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.01 (s, 1H). LCMS m/z 446.07 [M+1]+.
1-[5-(3,4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S3 )
Figure pct00178
단계 1: N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸-5-아민 5-(3,4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C12 )
MeTHF(120 mL) 중 5-클로로-6-(3-메틸부트-1-이닐)-1H-인다졸 C3(10 g, 45.73 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 C11(8.27 g, 64.06 mmol), 및 NaOtBu(10.33 g, 107.5 mmol)의 현탁액에 tBuXPhos Pd G3(2.308 mmol)을 질소 대기 하에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150 mL)를 첨가하고, NH4Cl의 포화 수용액을 첨가한 다음, HCl의 수용액(10 mL의 6 M, 60.00 mmol)을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 유기상을 농축시켜 C12에 가까운 개방된 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 AcOH(10.5 mL, 184.6 mmol)에 현탁시키고, 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수와 HCl 1 N의 수용액으로 연속 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸을 황색 고형분으로서 수득하였다(12 g, 84%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.96 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2. 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S3 )
질소 대기 하에 THF(50 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C12(5 g, 16.06 mmol)의 용액을 얼음조에 둔 상태로 KotBu(2.3 g, 20.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(3 mL, 24.38 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 얼음조를 제거하고, 반응물을 30분 더 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(5.0 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 2.97 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.28 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 395.1809, 확인된 값 396.19 [M+1]+.
1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S4 )
Figure pct00179
단계 1: 브로모-5-요오드-2-메틸-아닐린 ( C14)
-10℃ 내지 -20℃의 DMF(7.5 L) 중 5-요오드-2-메틸-아닐린 C13(750 g, 3.218 mol)의 용액에, DMF(1.5 L) 중 NBS(575 g, 3.231 mol)의 용액을 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 물(20 L)을 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 4-브로모-5-요오드-2-메틸-아닐린을 황백색 고형분으로서 수득하였다(925.1 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.11 (dd, J = 0.8, 0.4 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 310.88065, 확인된 값 311.9 [M+1]+.
단계 2: 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸 ( C15 )
AcOH(400 mL) 중 4-브로모-5-요오드-2-메틸-아닐린 C14(26.08 g, 81.80 mmol)의 용액에 이소아밀 아질산염(14.3 mL, 106.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸을 수득하였다(24.89 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 321.86026, 확인된 값 325.21 [M+1]+.
단계 3: 벤질 5-브로모-6-요오드-인다졸-1-카르복실레이트 ( C16)
THF(500 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸 C15(40 g, 123.9 mmol)의 용액에 KOTBu(16.9 g, 150.6 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, CbzCl(46.7 mL의 3 M, 140.1 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1.2 L)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 벤질 5-브로모-6-요오드-인다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다(48.1 g, 80%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 5.56 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 455.89703, 확인된 값 456.91 [M+1]+.
단계 4: 벤질 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)인다졸-1-카복실레이트 ( C16 )
Et3N(37 mL) 및 1,4-디옥산(37 mL) 중 벤질 5-브로모-6-요오드-인다졸-1-카르복실레이트 C16(3.68 g, 8.051 mmol), 3-메틸부트-1-인 C2(1.1 mL, 10.76 mmol), 및 CuI(154 mg, 0.8086 mmol)의 질소 퍼징한 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(287 mg, 0.4089 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 0.7당량의 알킨을 첨가하고, 반응물을 18시간 더 교반하였다. 혼합물을 400 mL의 물에 붓고, 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 물로 세척하고, DCM에 용해시키고, 상 분리기를 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 벤질 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)인다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다(3.43 g, 98%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 2.90 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 396.04733, 확인된 값 397.06 [M+1]+.
단계 4. 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C19 )
m-크실렌(80 mL) 중 벤질 5-브로모-6-(3-메틸부트-1-이닐)인다졸-1-카르복실레이트 C17(5.35 g, 13.47 mmol), 4-플루오로-3-메톡시-아닐린 C18(3.4 g, 24.09 mmol), NaOtBu(5.2 g, 54.11 mmol), 및 tBuXPhos Pd G3(525 mg, 0.6609 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. UPLC는 DP를 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, AcOH(8 mL, 140.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 NaOH 0.5 M의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물과 아닐린의 약 1:1 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 다음 단계로 진행시켰다. 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 (5.3 g, 122%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.5, 4.0, 2.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 323.1434, 확인된 값 324.22 [M+1]+.
단계 6: 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S4 )
THF(105 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C19(5.3 g, 16.39 mmol)의 현탁액에 THF(36 mL의 1 M, 36.00 mmol) 중 KOtBu 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 30분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(5.7 mL, 46.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 원래 부피의 1/4까지 농축시켰다. 혼합물을 DCM(500 mL)와 물(200 mL)로 나누었다. 유기상을 염수(250 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(10 mL) 및 DCM(10 mL)으로 처리하고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(4.6 g, 63%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 407.2009, 확인된 값 408.28 [M+1]+.
1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S5 )
Figure pct00180
DCM(3.9 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S3(400 mg, 0.9666 mmol)의 용액에, 0℃인 NIS(298 mg, 1.258 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 1M의 수용액으로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고 농축시켜 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(557 mg, 퀀트)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 10.3, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.36 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 521.0776, 확인된 값 522.01 [M+1]+.
1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S6 )
Figure pct00181
DCM(3.3 mL) 중 1-[5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S4(400 mg, 0.8138 mmol)의 용액에, 0℃인 1-요오드피롤리딘-2,5-디온(251 mg, 1.060 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 1M의 수용액으로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고 농축시켜 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(531 mg, 퀀트). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.38 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 533.09753, 확인된 값 534.02 [M+1]+.
1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S7 )
Figure pct00182
단계 1: 5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 (C21)
Et3N(44 mL) 및 1,4-디옥산(44 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(5 g, 20.09 mmol), 4-에티닐테트라하이드로피란 C20(5 g, 45.39 mmol), 및 CuI(229 mg, 1.202 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(745 mg, 1.061 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸을 수득하였다(3.428 g, 63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 260.07166, 확인된 값 261.17 [M+1]+.
단계 2: N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 ( C22 )
t-BuOH(65 mL) 중 5-클로로-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 C21(4.5 g, 17.26 mmol), 3,4-디플루오로아닐린 C11(3.6 g, 27.88 mmol), 및 NaOtBu(6.9 g, 71.80 mmol)의 혼합물에, BretPhos Pd G4(443 mg, 0.4812 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응물을 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물과 DCM을 첨가하고, HCl(11.8 mL의 6 M, 70.80 mmol)로 pH를 조정하고, 혼합물을 DCM(2x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 개방 및 폐쇄(open and close)의 (3.4:1)혼합물 C23을 수득하였다. 혼합물을 그대로 다음 단계로 진행시켰다. N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 (5.76 g, 90%). ESI-MS m/z 계산된 값 353.13397, 확인된 값 354.46 [M+1]+.
단계 3: 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸( C23 )
t-BuOH(119 mL) 중 N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 C22(5.76 g, 16.30 mmol)의 용액을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸을 수득하였다(5.76 g, 100%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.51 - 6.48 (m, 1H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.38 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 4H).
단계 4: 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C24 )
THF(32 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C23(1.01 g, 2.858 mmol)의 용액에 0℃인 KotBu(702.9 mg, 6.264 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(1.4 mL, 11.38 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 20분 더 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 유기상을 회수하여 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(1.1109 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 11.2, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 11.4, 3.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.92 (td, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -135.25 (d, J = 22.9 Hz), -137.86 (d, J = 23.1 Hz). ESI-MS m/z 계산된 값 437.1915, 확인된 값 438.39 [M+1]+.
단계 5: 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S7 )
DCM(135 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C24(4.95 mg, 11.31 mmol)의 용액에, 0℃인 NIS(2.6 g, 11.56 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(4.8 g, 68%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 19.7 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 563.08813, 확인된 값 564.04 [M+1]+.
1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S8 )
Figure pct00183
단계 1: 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 ( C26 )
DMF(25 mL) 및 Et3N(25 mL, 179.4 mmol) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸 C15(5 g, 14.71 mmol)의 용액에 CuI(170 mg, 0.8926 mmol), CsF(4.47 g, 29.43 mmol), 및 물(530 μL, 29.42 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리메틸((테트라하이드로-2H-피란-4-일)에티닐)실란 C25(3.35 g, 18.37 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, Pd(PPh3)2Cl2(310 mg, 0.4417 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 증발시켜 Et3N을 제거하였다. 물(80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(70 mL 2X)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/DCM(3:1) 중 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸을 수득하였다(3.3 g, 74%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 3.5, 0.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 11.6, 6.5, 3.5 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 11.3, 7.7, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dtd, J = 13.4, 7.7, 3.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 304.02112, 확인된 값 305.31 [M+1]+;303.31 [M-1]-.
단계 2: N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 ( C27 )
t-BuOH(49.3 mL) 중 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸 C26(2.95 g, 9.667 mmol), 4-플루오로-3-메톡시-아닐린 C18(2.0 g, 14.17 mmol), 및 NaOtBu(1.6 g, 16.65 mmol)의 혼합물에 tBuXPhos Pd G1(238 mg, 0.3466 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 물과 DCM을 첨가하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 수득하였다(1.5 g, 42%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 3.84 (ddd, J = 11.6, 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 365.15396, 확인된 값 366.14 [M+1]+.
단계 3: 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C28 )
DMSO(6.3 mL)에 용해시킨 N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-4-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 C27(1.5 g, 4.105 mmol)의 용액을 150℃에서 90분 동안 가열하였다. NaHCO3의 50% 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2X)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸을 수득하였다 (750 mg, 46%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.5, 4.0, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 365.15396, 확인된 값 366.14 [M+1]+.
단계 4: 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C29 )
THF(15.5 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라히드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C28(750 mg, 1.907 mmol)의 용액에 0℃인 KotBu(473 mg, 4.215 mmol)를 첨가하RH, 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(910 μL, 7.396 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(730 mg, 71%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 449.21146, 확인된 값 450.23 [M+1]+.
단계 5: 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S8 )
DCM(6.2 mL) 중 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C29(730 mg, 1.346 mmol)의 용액에, 0℃인 NIS(416 mg, 1.757 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 1M의 수용액으로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고 농축시켜 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-4-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(728 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 575.1081, 확인된 값 575.15 [M+1]+.
1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S9 )
Figure pct00184
단계 1: 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸 ( C31 )
1,4-디옥산(50 mL) 및 Et3N(50 mL) 중 5-브로모-6-요오드-1H-인다졸 C15(6.4 g, 19.82 mmol) 및 3-에티닐테트라하이드로피란 C30(2.75 g, 24.97 mmol)의 용액에 CuI(409 mg, 2.148 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(762 mg, 1.086 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응물을 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(250 mL) 및 DCM(250 mL)을 첨가하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 DCM(100 mL, 2x)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 5-브로모-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸을 수득하였다(3.649 g, 57%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 10.9, 4.0, 1.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 10.9, 9.0, 2.3 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.71 (dtt, J = 12.8, 9.7, 3.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 304.02112, 확인된 값 304.99 [M+1]+.
단계 2: N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 ( C32 )
t-BuOH(56 mL) 중 3,4-디플루오로아닐린 C11(2.2 mL, 22.19 mmol)과 5-브로모-6-(2-테트라히드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸 C31(3.6 g, 11.21 mmol) 및 NaOtBu(3.16 g, 32.88 mmol)의 혼합물에 tBuXPhos Pd G4(496 mg, 0.5552 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM(250 mL)과 물(250 mL)로 나누고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민을 연한 담황색 고형분으로서 수득하였다(2.769 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.97 (m, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 13.3, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.55 (tdt, J = 8.4, 5.4, 3.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 353.13397, 확인된 값 354.12 [M+1]+.
단계 3: 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C33 )
DMSO(40 mL) 중 N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(2-테트라히드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸-5-아민 C32(2.75 g, 7.573 mmol) 및 염화 팔라듐(II)(5 mg, 0.02820 mmol)의 용액을 150℃에서 50분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE(3x250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸을 연회색 고형분으로서 수득하였다(2.129 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.80 (ddt, J = 10.7, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.74 (qd, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 353.13397, 확인된 값 354.08 [M+1]+.
단계 4: 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C34 )
THF(30 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라히드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C33(2.123 g, 5.655 mmol)의 용액에 0℃인 KotBu(822 mg, 7.325 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(840 μL, 6.827 mmol)를 적가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(150 mL)과 DCM(150 mL)으로 나누었다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(2.294 g, 92%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 19.9, 11.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 14.4, 10.4, 3.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.77 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 437.1915, 확인된 값 438.17 [M+1]+.
단계 5: 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S9 )
DCM(26 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C34(2.29 g, 5.183 mmol)의 용액에, NIS(1.313 g, 5.836 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(2.724 g, 92%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (dtd, J = 11.2, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.9, 0.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 11H). ESI-MS m/z 계산된 값 563.08813, 확인된 값 564.04 [M+1]+.
1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-테트라히드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S10 )
Figure pct00185
단계 1: 5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸 ( C35 )
파르 병(Parr bottle)에서, Et3N(110 mL) 및 1,4-디옥산(110 mL) 중 6-브로모-5-클로로-1H-인다졸 C1(15 g, 64.80 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(1.37 g, 1.952 mmol), CuI (741 mg, 3.891 mmol), 및 3-에티닐테트라하이드로피란 C30(11.5 g, 104.4 mmol)을 질소 하에 순차적으로 첨가하였다. 병을 밀봉하고 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MTBE로 세척하면서 여과하여, 여액을 회수하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸을 수득하였다(12 g, 71%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.88 (td, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.73 (dtd, J = 24.1, 10.0, 4.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 260.07166, 확인된 값 261.08 [M+1]+;259.08 [M-1]-.
단계 2: 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 ( C36 )
MeTHF(60 mL) 중 5-클로로-6-(2-테트라하이드로피란-3-일에티닐)-1H-인다졸 C35(5.6 g, 21.48 mmol), 4-플루오로-3-메톡시-아닐린 C18(4.9 g, 34.72 mmol), tBuXPhos(365 mg, 0.8595 mmol), 및 NaOtBu(4.95 g, 51.51 mmol)의 현탁액에 tBuXPhos Pd G4(960 mg, 1.075 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응물을 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, NH4Cl의 포화 수용액, EtOAc, 및 HCl 수용액(4.8 mL의 6 M, 28.80 mmol)을 첨가하였다. 유기상을 회수하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 개방 및 폐쇄의 혼합물을 수득하였다. 물질을 DMSO(15 mL)에 용해시키고 160℃로 50분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 침전물을 물과 헵탄으로 세척하면서 여과하였다. 고형분을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸을 수득하였다(4.3 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 14.3, 10.5, 3.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.90 - 1.55 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 365.15396, 확인된 값 366.21 [M+1]+;364.21 [M-1]-.
단계 3: 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C37 )
THF(30 mL) 중 5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C36(1.99 g, 5.446 mmol)의 용액에 0℃인 KOtBu(798 mg, 7.112 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(810 μL, 6.583 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(150 mL)과 DCM(150 mL)으로 나누었다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 35 % EtOAc)로 정제하여 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(2.015 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 5H), 3.39 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 11H). ESI-MS m/z 계산된 값 449.21146, 확인된 값 450.19 [M+1]+.
단계 4: 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S10 )
DCM(25 mL) 중 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C37(2 g, 4.395 mmol)의 용액에 NIS(1.075 g, 4.778 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~35% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-7-요오드-6-테트라하이드로피란-3-일-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 황색 고형분으로서 수득하였다(2.323 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 11.3, 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.13 (dddd, J = 14.7, 8.5, 3.9, 2.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.79 (m, 6H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 10H). ESI-MS m/z 계산된 값 575.1081, 확인된 값 576.05 [M+1]+.
1-[10-(3,4-디플루오로페닐)-12-요오드-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S11)
Figure pct00186
단계 1: 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 ( C39 )
t-BuOH(50 mL) 중 3,4-디플루오로아닐린 C11(2.1 mL, 21.18 mmol)과 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 C38(3.04 g, 10.46 mmol) 및 KotBu(3.44 g, 30.66 mmol)의 현탁액에 tBuXPhos Pd G4(990 mg, 1.108 mmol)를 질소 하에 한 번에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL) 및 DCM(100 mL)을 첨가하고, 유기상을 상 분리기에 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 수득하였다(1.277 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23 (dt, J = 10.7, 9.1 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 13.2, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 280.03275, 확인된 값 280.97 [M+1]+.
단계 2: 10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔 ( C40 )
Et3N(5.8 mL) 및 1,4-디옥산(5.8 mL) 중 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 C39(650 mg, 2.316 mmol)의 용액에 CuI(46 mg, 0.2415 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(97 mg, 0.1382 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 이어서 3-메틸부트-1-인 C2(340 mg, 4.991 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(25 mL) 및 DCM(25 mL)을 첨가하고, 유기상을 상 분리기에 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔을 수득하였다(483 mg, 66%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 11.2, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.44 (dddd, J = 8.5, 4.1, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 312.11865, 확인된 값 313.41 [M+1]+.
단계 3: 1-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S41 )
THF(14 mL) 중 10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 C40(700 mg, 2.129 mmol)의 용액에 KOTBu(315 mg, 2.807 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 잠시 교반하고, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(300 μL, 2.438 mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(400 mL) 내에 붓고, 침전물을 물로 세척하면서 여과하고, 건조시켜 1-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(860 mg, 99%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dq, J = 8.4, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 396.17618, 확인된 값 397.23 [M+1]+.
단계 4: 1-[10-(3,4-디플루오로페닐)-12-요오드-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S11 )
DCM(16 mL) 중 1-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C41(860 mg, 2.103 mmol)의 용액에, NIS(635 mg, 2.822 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Na2S2O3(1 M)의 수용액을 첨가하고, 유기상을 상 분리기에 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하였다. 1-[10-(3,4-디플루오로페닐)-12-요오드-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였따(655 mg, 59%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.89 (ddd, J = 11.1, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 3.12 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 522.0728, 확인된 값 523.04 [M+1]+.
1-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-12-요오드-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S12 )
Figure pct00187
단계 1: 6-클로로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 ( C42 )
t-BuOH(40 mL) 중 5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 C38(2.22 g, 8.538 mmol), 4-플루오로-3-메톡시-아닐린 C18(2.03 g, 14.38 mmol), 및 KotBu(2.82 g, 25.13 mmol)의 현탁액에, tBuXPhos Pd G4(702 mg, 0.7858 mmol)를 질소 하에 한 번에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하고, 이어서 역상 C18 크로마토그래피(0.2% 포름산이 포함된 물 중 0 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 6-클로로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민을 수득하였다(1.347 g, 52%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 8.7, 3.6, 2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 292.0527, 확인된 값 292.98 [M+1]+.
단계 2: 10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔 ( C43 )
TEA(15 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL) 중 6-클로로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 C43(1.3 g, 4.368 mmol)의 용액에 CuI(88 mg, 0.4621 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(169 mg, 0.2408 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 이어서 3-메틸부트-1-인 C2(900 μL, 8.800 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL) 및 DCM(100 mL)을 첨가하고, 유기상을 상 분리기에 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔을 수득하였다(1.052 g, 71%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.5, 3.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 324.13864, 확인된 값 325.51 [M+1]+.
단계 3: 1-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C44 )
THF(21 mL) 중 10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔 C43(1.05 g, 3.075 mmol)의 용액에 KOTBu(481 mg, 4.287 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 잠시 교반하고, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(430 μL, 3.495 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(400 mL)에 붓고, 물로 세척하면서 여과하고, 건조시켜 1-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜탄-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다 (1.215 g, 95%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.5, 4.0, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.28 - 1.19 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 408.19617, 확인된 값 409.24 [M+1]+.
단계 4: 1-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-12-요오드-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( S12 )
DCM(30 mL) 중 1-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C44(1.19 g, 2.856 mmol)의 용액에 NIS(867 mg, 3.854 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Na2S2O3의 포화 수용액을 첨가하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 1-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-12-요오드-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(1.236 g, 80%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.5, 3.9, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 534.0928, 확인된 값 535.42 [M+1]+.
6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 ( S13 )
Figure pct00188
6-브로모-1H-인다졸-5-아민 C45(2000 mg, 9.4 mmol), 1-플루오로-4-요오드-벤젠 C46(1.6 mL, 13.9 mmol), NaOtBu(3.9 g, 40 mmol), 및 tBuXPhos Pd G4(432 mg, 0.48 mmol), tBuOH(50 mL)의 용액을 탈기하고 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 50% 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다(1.8 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 2H). LCMS m/z 305.9 [M+H]+.
6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 ( S14 )
Figure pct00189
단계 1: 6-브로모-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 ( C48 )
DCM(250 mL) 중 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸 C7(19 g, 78.50 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 C47(15 mL, 164.4 mmol)의 현탁액에, 4-메틸벤젠설폰산 수화물(1.407 g, 7.397 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(200 mL)에 부었다. 수성상을 DCM(2x)으로 추출하고, 유기층을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸을 백색 고형분으로서 수득하였다(25.6 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.0, 0.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.53 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.55 (m, 3H).
단계 2: 6-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 ( C49 )
EtOH(500 mL) 및 물(50 mL) 중 6-브로모-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸 C48(25.0 g, 76.65 mmol)의 현탁액에, 철(21 g, 376.0 mmol) 및 NH4Cl(32 g, 598.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 1:1 MeOH/DCM(600 mL)으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 물(500 mL)에 현탁시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 6-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민을 담갈색 분말로서 수득하였다(23 g, 97%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.71 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 1.92 (m, 2H), 1.96 - 1.37 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 295.032, 확인된 값 295.97 [M+1]+.
단계 3: 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 ( S14 )
THF(45 mL) 중 6-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 C49(3 g, 10.13 mmol), 1,2-디플루오로-4-요오드-벤젠 C50(2.70 g, 11.25 mmol), 및 NaOtBu(2.00 g, 20.81 mmol)의 현탁액에, XantPhos Pd G3(960 mg, 1.012 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 DCM으로 세척하면서 여과하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 MeOH의 0 내지 2% MeOH)로 정제하여 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민을 황색 고형분으로서 수득하였다(3060 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (dt, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 12.1, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 407.0445, 확인된 값 408.06 [M+1]+.
6-브로모-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 ( S15 )
Figure pct00190
DCM(300 mL) 중 6-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 C49(22.10 g, 74.62 mmol)의 용액에 (4-플루오로-3-메톡시-페닐)보론산 C51(40.25 g, 236.8 mmol), Et3N(35 mL, 251.1 mmol), 및 15 g의 3A 분자 체 및 Cu(OAc)2(28.13 g, 227.6 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응물을 NH4OH 수용액(500 mL)에 부엇다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 세척하면서 Celite® 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, NH4Cl의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그로 여과하고, DCM 중 10% EtOAc로 용리시키고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 플러그를 이용한 여과를 반복하고, 여액을 농축시켜 6-브로모-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민을 연갈색 오일로서 수득하였다(6.0 g, 19%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 - 7.75 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 8.7, 3.6, 2.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 11.4, 9.8, 3.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 419.06445, 확인된 값 420.01 [M+1]+.
6-브로모-N-(2-메톡시-4-피리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 ( S16 )
Figure pct00191
THF(13 mL)에 Cs2CO3(1.12 g, 3.4375 mmol), 6-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 C49(509 mg, 1.6138 mmol), 4-요오드-2-메톡시-피리딘 C52(413 mg, 1.7573 mmol), 및 XantPhos Pd G3(98.4 mg, 0.1035 mmol)을 질소 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(175 mL)를 첨가하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 수용액(2 x 40 mL) 및 염수(2 x 40 mL)로 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하고, 이어서 두 번째 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 10 내지 50% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-N-(2-메톡시-4-피리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(306 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J =5.8Hz, 1H), 6.31 (dd, J =5.8, 1.8Hz, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.77 (d, J =1.7Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H),　 ESI-MS m/z 계산된 값 402.0691, 확인된 값 403.1 [M+1]+.
6-브로모-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민 ( S17 )
Figure pct00192
단계 1: 4-브로모-2,3-디플루오로-5-요오드-벤즈알데히드 ( C54 )
DCM(500 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로-벤즈알데히드 C53(81.15 g, 367.2 mmol)의 용액에 H2SO4(450 mL)를 0℃에서 첨가하고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 그런 다음, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 NIS(164.7 g, 732.1 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 위에 붓고 DCM(약 4 L)으로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 1 N의 수용액 및 NaHCO3의 포화 수용액으로 연속 세척하고, MgSO4로 건조시키고, DCM으로 용리시켜 실리카 겔 플러그로 여과하고, 농축시켜 4-브로모-2,3-디플루오로-5-요오드-벤즈알데히드를 금색을 띈 갈색 고형분으로서 수득하였다(114.9 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.23 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, 클로로포름-d) δ -117.07 (d, J = 21.4 Hz), -143.62 (d, J = 21.4 Hz) ppm.
단계 2: 6-브로모-7-플루오로-5-요오드-1H-인다졸 ( C55 )
2-MeTHF(700 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로-5-요오드-벤즈알데히드 C54(114.7 g, 330.6 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(100 mL, 2.040 mol)을 첨가하고, 반응물을 4일 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 물(500 mL)에 붓고 MTBE(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 분쇄하고 건조시켜 6-브로모-7-플루오로-5-요오드-1H-인다졸을 연갈색 고형분으로서 수득하였다(60 g, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -113.46 ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 339.85083, 확인된 값 340.72 [M+1]+.
단계 3: 6-브로모-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민 ( S17 )
질소 대기 하에 1,4-디옥산(70 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-5-요오드-1H-인다졸 C55(6 g, 17.60 mmol), 4-플루오로-3-메톡시-아닐린 C18(3.48 g, 24.66 mmol), 및 NaOtBu(3.05 g, 31.74 mmol)의 혼합물에 XantPhos Pd G3(1.01 g, 1.065 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(120 mL) 및 NH4Cl의 수용액을 첨가한 다음, HCl 6 N의 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기층을 , HCl 1 N의 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 생성물을 고형분으로서 회수하였다. 여액에는 원하는 생성물이 여전히 포함되어 있었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/헵탄(1:1) 중 0 내지 50%의 EtOAc)로 정제하였다. 합쳐진 물질을 통해 6-브로모-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민을 수득하였다(3.5 g, 56%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 352.99753, 확인된 값 353.97 [M+1]+;351.97 [M-1]-.
화합물 1
3-[3-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산
Figure pct00193
단계 1: 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카복실레이트 ( C35 )
DCM(205 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-카르복실레이트 S1(15.65 g, 36.14 mmol)의 용액에 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트 C56(5.63 mL, 39.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA(18 mL, 233.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔의 작은 플러그(DCM 중 5% EtOAc)로 여과하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카르복실레이트를 수득하였다(15.2 g, 81%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.37 (m, 9H), 7.32 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.16 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 511.19073, 확인된 값 512.27 [M+1]+.
단계 2: 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 ( C58 )
질소 하에 MeOH(272 mL) 및 EtOAc(272 mL) 중 벤질 5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-7-[(E)-3-메톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤로[2,3-f]인다졸-1-카르복실레이트 C57(15.2 g, 29.40 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(10%, 습식, Degussa, 1.9 g, 1.785 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소로 퍼징하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 세척하면서 Celite® 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트를 수득하였다(11.11 g, 94%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.01 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). 9:1의 원하는 생성물 대 과-환원된 DP. ESI-MS m/z 계산된 값 379.16962, 확인된 값 380.18 [M+1]+.
단계 3: 메틸 3-[3-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 및 3-[3-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( S1 )
DMF(516 μL) 중 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C58(73 mg, 0.1918 mmol) 및 NaOH(14 mg, 0.3500 mmol)의 혼합물에 DMF(516 μL) 중 NCS(29 mg, 0.2172 mmol)의 용액을 얼음조에서 적가하고, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, LiOH(385 μL의 2.5 M, 0.9625 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF(1 mL) 및 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 C18 크로마토그래피(0.2% 포름산이 포함된 물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 3-[3-클로로-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산을 수득하였다 (22.1 mg, 26%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 399.115, 확인된 값 400.18 [M+1]+.
화합물 2
3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로판산
Figure pct00194
단계 1: 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 ( C60 )
질소 하에, 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 S2(125 mg, 0.2801 mmol) 및 메틸 6-하이드록시-2,2,6-트리메틸-헵트-4-이노에이트 C59(84 mg, 0.4237 mmol)의 혼합물에 Cy2MeN(153 μL, 0.7143 mmol) 및 1,4-디옥산(1.9 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, Pd(t-Bu3P)2(15 mg, 0.02935 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100 % EtOAc)로 정제하여 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트를 수득하였다(82.6 mg, 50%) ESI-MS m/z 계산된 값 563.189, 확인된 값 564.47 [M+1]+.
단계 2: 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 ( C61 )
DCM(1.7 mL) 중 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 C60(81 mg, 0.1372 mmol) 및 NaI(170 mg, 1.134 mmol)의 현탁액에 TMSCl(145 μL, 1.142 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM(9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 티오황산나트륨 0.5 M(10 mL)의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트를 수득하였다(47 mg, 60%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 547.1941, 확인된 값 548.36 [M+1]+.
단계 3: 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로판산 ( 2 )
THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 메틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 C61(46 mg, 0.08086 mmol) 및 피페리딘(81 μL, 0.8191 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(400 μL의 2 M, 0.8000 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 　 혼합물을 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5 마이크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,2-디메틸-프로판산을 수득하였다(18.3 mg, 56%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 6.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 393.18524, 확인된 값 394.33 [M+1]+.
화합물 3
(2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로판산
Figure pct00195
단계 1: 메틸 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로파노에이트 ( C63 )
DCE(2.3 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S3(700 mg, 1.692 mmol) 및 Yb(OTf)3(524 mg, 0.8448 mmol)의 용액에, 메틸 (2R)-옥시란-2-카르복실레이트 C62(444 μL, 5.071 mmol)를 첨가하고, 용액을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 Yb(OTf)3(524 mg, 0.8448 mmol) 및 메틸 (2R)-옥시란-2-카르복실레이트 C62(444 μL, 5.071 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 더 교반하였다. NaHCO3의 수용액 DCM을 첨가하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로파노에이트를 수득하였다(180 mg, 20%). ESI-MS m/z 계산된 값 497.21262, 확인된 값 498.2 [M+1]+.
단계 2: (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로판산 ( 3 )
THF(499 μL) 및 MeOH(216 μL) 중 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로파노에이트 C62(17 mg, 0.03417 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(211 μL의 1 M, 0.2110 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5 마이크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로판산을 수득하였다(2.6 mg, 18%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 399.13943, 확인된 값 400.11 [M+1]+.
화합물 4 및 5
화합물 4 및 5(표 1)는 화합물 3에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 S3 및 적절한 에폭시드로부터 2단계에 걸쳐 제조하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 1에 명시되어 있다.
[표 1] 화합물 4 및 5에 대한 제조 방법, 구조, 물리화학적 데이터
Figure pct00196
화합물 6
(2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-메톡시-프로판산
Figure pct00197
단계 1: 메틸 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-프로파노에이트 ( C64 )
아세토니트릴(573 μL) 중 메틸(2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-하이드록시-프로파노에이트 C63(57 mg, 0.1146 mmol)의 용액에 Ag2O(11.1 μL, 0.3421 mmol)를 첨가하고, 이어서 요오드메탄(14.2 μL, 0.2281 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 50℃로 가열하고 4시간 더 교반하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5 마이크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 메틸 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-프로파노에이트를 수득하였다(6.3 mg, 7%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 511.22827, 확인된 값 512.24 [M+1]+.
단계 2: (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-프로판산 ( 6 )
THF(146 μL) 및 MeOH (63.5 μL) 중 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-프로파노에이트 C64(5 mg, 0.007967 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(60.3 μL의 1 M, 0.06030 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물과 DCM을 첨가하고, 혼합물을 HCl의 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 역상(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼 (30 x 150 mm, 5 마이크론). 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-프로판산을 수득하였다(1.5 mg, 43%). ESI-MS m/z 계산된 값 413.1551, 확인된 값 414.15 [M+1]+.
화합물 7
(2R)-3-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메톡시-프로판산
Figure pct00198
화합물 7은, C66을 수득하기 위한 절차에 따라 메틸 (2S)-옥시란-2-카르복실레이트 C65로 S3을 알킬화한 다음, 화합물 6을 수득하기 위한 절차에 따라 메틸화하고, 비누화하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (q, J = 9.5, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 413.1551, 확인된 값 414.12 [M+1]+.
화합물 8
3-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메틸-프로판산
Figure pct00199
단계 1: 에틸 3-[1-[2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메틸-프로파노에이트 ( C69 )
DCM(5.7 mL) 중 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S4(500 mg, 1.131 mmol)의 용액에, 에틸 2-메틸-3-옥소-프로파노에이트 C68(300 mg, 2.305 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA(525 μL, 6.814 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, Et3SiH(545 μL, 3.412 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메틸-프로파노에이트를 수득하였다(420 mg, 71%). ESI-MS m/z 계산된 값 521.269, 확인된 값 522.37 [M+1]+.
단계 2: 3-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메틸-프로판산 ( 8 )
THF(1.3 mL) 및 MeOH(1.3 mL) 중 에틸 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메틸-프로파노에이트 C69(82 mg, 0.1565 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(420 μL의 2 M, 0.8400 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 　 혼합물을 농축시키고 역상 C18 크로마토그래피(구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 10~100% 아세토니트릴)로 정제하여 3-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2-메틸-프로판산을 수득하였다(52.2 mg, 78%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 6H), 1.16 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 409.18018, 확인된 값 410.22 [M+1]+.
화합물 9
1-[[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로프로판카르복시산
Figure pct00200
화합물 9는 화합물 8에 대해 기술된 방법에 의해 중간체 S4 및 메틸 1-포르밀시클로프로판-1-카르복실레이트로부터 2단계에 걸쳐 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.14 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 6H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 2H). [1] LCMS m/z 422.28 [1] [M+H+]
화합물 10
3-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산
Figure pct00201
단계 1: 메틸 (E)-3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-에노에이트 ( C70 )
DCM(4 mL) 중 1-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S4(342 mg, 0.7733 mmol)의 용액에 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트 C56(113 μL, 0.7970 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA(359 μL, 4.660 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 (E)-3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-에노에이트를 수득하였다(240 mg, 63%). ESI-MS m/z 계산된 값 491.22205, 확인된 값 492.31 [M+1]+.
단계 2: 메틸 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 ( C71 )
MeOH(8 mL) 및 EtOAc(8 mL) 중 메틸 (E)-3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로프-2-에노에이트 C70(240 mg, 0.4848 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(10%, 습식, Degussa, 40 mg, 0.03759 mmol). 반응물을 수소로 퍼징하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 세척하면서 Celite® 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트를 수득하였다 (243 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 493.23767, 확인된 값 494.33 [M+1]+.
단계 3: 3-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 10 )
THF(4 mL) 및 MeOH(4 mL) 중 메틸 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C71(240 mg, 0.4775 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(1.3 mL의 2 M, 2.600 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 　 혼합물을 농축시키고, 역상 C18 크로마토그래피(0.2% 포름산에 포함된 물 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 3-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 20을 수득하였다(163.6 mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.03 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 395.16452, 확인된 값 396.27 [M+1]+.
화합물 11
4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]테트라하이드로푸란-2-카르복시산
Figure pct00202
단계 1: 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 ( C73 )
DCE(4.5 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S3(1000 mg, 2.529 mmol), Yb(OTf)3(81 mg, 0.1306 mmol), 및 메틸 4-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 C72(1.8 g, 12.49 mmol)의 혼합물을 질소 하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 물과 DCM을 첨가하고, 유기상을 상 분리기를 통과시켰다. 역상 C18 크로마토그래피(0.1% TFA가 포함된 물 중 아세토니트를)에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 메틸4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3-디하이드로푸란-2-카르복실레이트를 수득하였다 (93 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 15.3, 14.3, 6.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 8H). ESI-MS m/z 계산된 값 521.2126, 확인된 값 522.19 [M+1]+.
단계 2: 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 ( C74 )
MeOH(8.5 mL) 중 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 C73(110 mg, 0.2109 mmol)의 용액에, 탄소 상 Pd(OH)2(100 mg, 0.7121 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 입체화학인 미상인 하나의 이성질체인 메틸4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트을 수득하였다(89 mg, 73%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (ddt, J = 10.5, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 4.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.50 (m, 2H), 1.38 (ddd, J = 6.8, 4.5, 1.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 523.2283, 확인된 값 524.26 [M+1]+.
단계 3: 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]테트라하이드로푸란-2-카르복시산 ( 11 )
THF(200 μL) 및 MeOH(100 μL) 중 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 C74(7 mg, 0.01270 mmol)의 용액에 NaOH(100 μL의 1 M, 0.1000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 C18 크로마토그래피(0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 입체화학이 미상인 하나의 이성질체인 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]테트라하이드로푸란-2-카르복시산을 수득하였다(3.6 mg, 63%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.11 (q, J = 11.1, 8.2 Hz, 2H), 3.05 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 425.1551, 확인된 값 426.21 [M+1]+.
화합물 12 및 13
Figure pct00203
단계 1: 메틸 1-메톡시-4-옥소-시클로헥산카르복실레이트 ( C76 )
CHBr3(53 mL, 606.9 mmol) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 C75(10 g, 64.03 mmol)의 용액을 얼음조에서 0℃로 유지한 상태에서, 이 용액에 MeOH(150 mL, 3.703 mol) 중 KOH(28.7 g, 511.5 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 물로 나누고, EtOAc(3x)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 1,4-디옥산(100 mL)에 용해시키고, HCl 수용액(25 mL의 6 M, 150.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여 메틸 1-메톡시-4-옥소-시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(4.34 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.73 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 4H), 2.15 - 2.03 (m, 2H).
단계 2: 메틸 4-하이드록시-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트 ( C77 )
MeOH(100 mL) 중 메틸 1-메톡시-4-옥소-시클로헥산카르복실레이트 C76(4.34 g, 23.31 mmol)의 용액을 얼음조에 둔 상태로, 이 용액에 NaBH4(1.76 g, 46.52 mmol)를 나누어 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 현탁액을 EtOAc로 추출하였다(3x). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-하이드록시-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(3.46 g, 79%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.60 (td, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 4H), 1.51 (tdd, J = 12.2, 10.2, 3.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 1H, OH).
단계 3: 메틸 4-요오드-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트 ( C78 )
THF(35 mL) 중 메틸 4-하이드록시-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트 C77(3.46 g, 18.38 mmol)의 용액에 PPh3(5.90 g, 22.49 mmol) 및 이미다졸(1.26 g, 18.51 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, THF(20 mL) 중 요오드(5.6 g, 22.06 mmol)의 용액을 얼음조에서 30분 동안 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)과 EtOAc로 나누고, EtOAc로 추출하였다(3x). 합쳐진 유기상을 티오황산나트륨 1 N의 수용액과 염수로 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-요오드-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(4.4 g, 80%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.64 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 7.6, 3.9 Hz, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 2H).
단계 4: 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트 ( C79 )
아연산염의 제조: LiCl(356 mg, 8.397 mmol) 및 Zn(552 mg, 8.439 mmol)을 진공 하에 바이알에 넣고 히트 건으로 5분 동안 가열하였다. 고형분을 실온으로 냉각시키고, THF(6 mL) 및 1,2-디브로모에탄(20 μL, 0.2321 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 히트 건으로 부드럽게 가열하였다. 그런 다음, THF(4 mL) 중 메틸 4-요오드-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트 C78(834 mg, 2.798 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 시약은 제조 직후에 사용하였다.
네기시 커플링: THF(6 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S5(500 mg, 0.9591 mmol), Pd(OAc)2(23 mg, 0.1024 mmol), 및 CPhos(66 mg, 0.1512 mmol)의 용액에 THF 중 최근에 제조한 요오드-(4-메톡시-4-메톡시카르보닐-시클로헥실)아연(697 mg, 1.917 mmol)의 영액을 질소 하에 적가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(471 mg, 43%). ESI-MS m/z 계산된 값 565.2752, 확인된 값 566.24 [M+1]+.
단계 5: 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복시산 ( 12 ) 및 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복시산 ( 13 )
THF(3 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 메틸4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복실레이트 C79(50 mg, 0.08839 mmol)의 용액에 LiOH 수화물(200 μL의 5 M, 1.000 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, HCl 6 N의 수용액으로 산성화하고, 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 마이크론). 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 입체화학인 미상인 2개의 이성질체를 수득하였다: 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복시산(트리플루오로아세트산염) 12(12.7 mg, 22%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.54 (m, 3H), 7.29 (ddt, J = 8.3, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.94 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.83 (td, J = 13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 467.20206, 확인된 값 468.19 [M+1]+; 및 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-메톡시-시클로헥산카르복시산(트리플루오로아세트산염) 13(5.6 mg, 10%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.09 (ddt, J = 13.3, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.57 (td, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 467.20206, 확인된 값 468.19 [M+1]+.
화합물 14~16
Figure pct00204
단계 1: 8-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 ( C81 )
THF(200 mL) 중 이미다졸(11.1 g, 163.0 mmol), PPh3(42.8 g, 163.2 mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 C80(21.5 g, 135.9 mmol)의 혼합물에 THF(100 mL) 중 요오드(41.4 g, 163.1 mmol)의 용액을 얼음조에서 한 번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(200 mL), 염수(200 mL), 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기상을 티오황산나트륨 1 N의 수용액 및 염수로 연속 세척하였다. 수성상을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(500 mL)에 현탁시키고, 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 8-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 오일로서 수득하였다(33.3 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.71 (m, 4H), 2.07 (dddt, J = 18.7, 11.5, 7.6, 3.9 Hz, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 14.3, 8.4, 4.6 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 267.99603, 확인된 값 269.23 [M+1]+.
단계 2: 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 ( C82 )
아연산염의 제조: LiCl(711 mg, 16.77 mmol) 및 Zn(1.10 g, 16.82 mmol)을 진공 하에 두고, 히트 건으로 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, THF(12 mL) 및 1,2-디브로모에탄(40 μL, 0.4642 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 히트 건으로 부드럽게 가열하였다. THF(6 mL) 중 8-요오드-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 C81(1.5 g, 5.595 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 시약은 제조 직후에 사용하였다.
네기시 커플링: THF(13 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-요오드-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S5(1.1 g, 2.110 mmol), Pd(OAc)2(50 mg, 0.2227 mmol), CPhos(145 mg, 0.3321 mmol)의 용액에 THF 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8일(요오드)아연(639 mg, 1.916 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온을 수득하였다(943 mg, 42%) ESI-MS m/z 계산된 값 535.26465, 확인된 값 536.23 [M+1]+.
단계 3: 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥사논 ( C83 )
THF(15 mL) 중 1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 C82(943 mg, 1.761 mmol)의 용액에, HCl 수용액(3 mL의 6 M, 18.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액(75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30% EtOA)로 정제하여 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥사논을 수득하였다(570 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 10.1, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 3.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.39 (m, 6H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 491.23843, 확인된 값 492.22 [M+1]+.
Figure pct00205
DCM(4 mL) 중 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥사논 C83(100 mg, 0.1962 mmol)의 용액에, 요오드(14 mg, 0.05516 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM(0.24 mL) 중 TMSCN(약 23.53 mg, 31.63 μL, 0.2372 mmol)을 얼음조에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 물(5 mL) 및 티오황산나트륨 1 N의 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 그런 다음, 미정제 물질을 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL)에 용해시키고, LiOH의 수용액(100 μL의 5 M, 0.5000 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 NH4Cl의 포화 수용액에 현탁시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 6% MeOH)로 정제하여 3개의 관심 생성물을 수득하였다. 이성질체의 입체화학은 미상이다. 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥사논 14 (28.3 mg, 34%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 3.52 (dp, J = 11.9, 4.5, 3.9 Hz, 1H), 3.00 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.39 (m, 6H), 2.16 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 407.1809, 확인된 값 408.21 [M+1]+; 트랜스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산-카르보니트릴 15 (19 mg, 20%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.86 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.93 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.95 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.82 (td, J = 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 434.1918, 확인된 값 435.2 [M+1]+; 및 시스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산-카르보니트릴 16 (6.4 mg, 6%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.68 (s, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 10.5, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 3.03 (tt, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.63 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 434.1918, 확인된 값 435.2 [M+1]+.
화합물 17
4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르복스아미드
Figure pct00206
DCM(3 mL) 중 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥사논 C83(82 mg, 0.1668 mmol)의 용액에 요오드(7 mg, 0.02758 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM(1.8 mL) 중 TMSCN(20 mg, 0.2016 mmol)을 얼음조에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 물(5 mL) 및 티오황산나트륨 1 N의 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 실온에서 HCl의 수용액(10 mL의 37% w/v, 101.5 mmol)에 1시간 및 60℃에서 1시간 더 현탁시켰다. 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 마이크론), 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 입체화학인 미상인 이성질체 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르복스아미드 (트리플루오로아세트산 염)를 수득하였다 (7.2 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d+메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.3, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.91 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (q, J = 12.8, 12.0 Hz, 2H), 2.09 (td, J = 13.7, 4.2 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 452.2024, 확인된 값 453.2 [M+1]+.
화합물 18 및 19
메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르보니트릴 ( C84 ) 및 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르보니트릴 ( C85 )
Figure pct00207
MeOH(10 mL) 중 MAC-TBS(152 mg, 0.7742 mmol) 및 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥사논 C83(220 mg, 0.4475 mmol)의 용액에 DMAP(190 mg, 1.555 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 입체화학이 미상인 다음 2개의 이성질체를 수득하였다: 4-[(5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르보니트릴 C84(53 mg, 23%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 10.4, 7.0, 2.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.99 - 2.72 (m, 2H), 2.51 (qd, J = 13.4, 3.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.85 (td, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.18 - 1.08 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 518.2493, 확인된 값 519.22 [M+1]+; 및 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르보니트릴 C85(30 mg, 13%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 9.9, 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.05 (dddd, J = 8.4, 4.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.52 (q, J = 13.7, 12.2 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 12.4, 2.2 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 14.7, 3.6 Hz, 2H), 1.78 (td, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 518.2493, 확인된 값 517.64 [M+1]+.
화합물 18
시스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르복시산
Figure pct00208
MeOH(2 mL) 중 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르보니트릴 C84(53 mg, 0.1022 mmol)의 혼합물에 HCl의 수용액(2 mL의 37%w/w, 24.35 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 및 60℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 그런 다음, HCl의 수용액(2 mL의 37%w/w, 24.35 mmol), MeOH(1 mL), 및 1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 MeOH(1 mL) 및 THF(1 mL) 및 LiOH의 수용액(200 μL의 5 M, 1.000 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 마이크론, 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르복시산 (트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(27.5 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.95 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.56 (td, J = 11.0, 9.3, 3.9 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 453.1864, 확인된 값 454.15 [M+1]+.
화합물 19
트랜스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르복시산
Figure pct00209
AcOH(2 mL, 35.17 mmol) 중 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르보니트릴 C85(30 mg, 0.05785 mmol) 및 HCl의 수용액(4 mL의 37%w/w, 24.35 mmol)을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 마이크론), 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-1-하이드록시-시클로헥산카르복시산 (트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(12.8 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 14.2 Hz, 4H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 453.1864, 확인된 값 454.19 [M+1]+.
화합물 20 및 21
Figure pct00210
단계 1: 에틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)시클로헥산카르복실레이트 ( C87 )
DCM(100 mL) 중 에틸 4-하이드록시시클로헥산카르복실레이트 C86(10.2 g, 59.23 mmol), DMAP(725 mg, 5.934 mmol), 및 Et3N(15 mL, 107.6 mmol)의 용액에 TsCl(13.6 g, 71.34 mmol)을 0℃에서 20분 동안 나누어 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. DCM(150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NH4Cl의 수용액 및 염수로 연속 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 시스:트랜시(1:1) 혼합물인 에틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(16.9 g, 87%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 0.5H), 4.43 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 4.13 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 14.5, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 4H), 1.72 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 3H), 1.25 (td, J = 7.1, 5.7 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-요오드시클로헥산카르복실레이트 ( C88 )
아세토니트릴(80 mL) 중 에틸 4-(p-톨릴설포닐옥시)시클로헥산카르복실레이트 C87(8.5 g, 26.04 mmol)의 용액에 NaI(11.71 g, 3.193 mL, 78.12 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 에틸 4-요오드시클로헥산카르복실레이트의 1:1.4 시스:트랜스 혼합물을 수득하였다(5.5 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.27 - 4.06 (m, 2H), 2.41 (tdd, J = 15.2, 10.1, 3.8 Hz, 2H), 2.16 (dq, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 1.28 (ddt, J = 13.6, 7.7, 3.9 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 ( C89 )
C89는 C79에 대한 절차에 따라 요오드화물 C88의 아연산염을 형성하고 S6과 네기시 커플링시켜 제조하였다. 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트의 시스 및 트랜스 혼합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 3H), 3.86 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 9H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 561.3003, 확인된 값 562.24 [M+1]+.
단계 4: 트랜스-4-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 ( 20 ) 및 시스-4-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 ( 21 )
THF(1.3 mL) 및 MeOH(545 μL) 중 에틸 4-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C89(50 mg, 0.07583 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(470 μL의 1 M, 0.4700 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 마이크론), 구배: 0.1% 1,4-디옥산TFA가 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 트랜스-4-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산(7.4 mg, 21%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.55 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 449.21146, 확인된 값 450.19 [M+1]+; 및 시스-4-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산(5.5 mg, 14%)을 수득하였다 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.08 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 12.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 4H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 449.21146, 확인된 값 450.91 [M+1]+.
화합물 22~35
화합물 22~35(표 2)는 C20에 대한 절차에 따라, 적절한 요오드화물의 아연산염을 형성하고, 상응하는 인다졸 중간체와 네기시 커플링시키고, 이어서 에스테르를 비누화시켜 제조하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 2 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 2] 화합물 22~35에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
화합물 36
4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00216
단계 1: 메틸 4-요오드시클로헥산카르복실레이트 ( C91 )
DCM(200 mL) 중 메틸 4-하이드록시시클로헥산카르복실레이트 C90(10 g, 63.21 mmol), 이미다졸(12.9 g, 189.5 mmol), 및 PPh3(28.2 g, 107.5 mmol)의 용액에 I2(27.1 g, 106.8 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. Et2O(300 mL) 및 Na2S3O4(100 mL)의 수용액을 첨가하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, Et2O를 첨가하여 침전시키고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 45% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-요오드시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(1.1 g, 6%) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.67 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (tt, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 2.14 (ddt, J = 14.3, 10.8, 5.5 Hz, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (dddd, J = 18.1, 14.0, 9.2, 3.7 Hz, 4H).
단계 2: 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 ( C93 )
DME(15 mL) 및 DMA(1.5 mL) 중 CuI(22 mg, 0.1155 mmol), PyBOX(122 mg, 0.5616 mmol), 및 LiOtBu(598 mg, 7.470 mmol)의 현탁액에, Ni(cod)2(103 mg, 0.3745 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 메틸 4-요오드시클로헥산카르복실레이트 C91(1 g, 3.730 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 3,3-디메틸펜트-4-인니트릴 C92(600 mg, 5.599 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, NH4Cl(50 mL)의 수용액 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트를 시스:트랜스의 3:1 혼합물로서 수득하였다(330 mg, 36%). ESI-MS m/z 계산된 값 247.15723, 확인된 값 248.11 [M+1]+;246.11 [M-1]-.
단계 3: 트랜스-4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 ( 36 )
파트 A. 1,4-디옥산(1.3 mL) 중 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C93(82 mg, 0.3315 mmol), 6-브로모-N-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 S13(110 mg, 0.3575 mmol), 및 Pd(t-Bu3P)2(20 mg, 0.03914 mmol)의 현탁액에, Cy2MeN(70 μL, 0.3268 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 90분 동안 가열하였다. 물과 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고, 농축시켜 미정제 메틸 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 472.22745, 확인된 값 473.4 [M+1]+. 미정제물을 그대로 진행시켰다.
파트 B. 파트 A의 미정제물을 EtOH(2 mL)에 현탁시키고, NaOH의 수용액(1000 μL의 2 M, 2.000 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HCl 1.0 M의 수용액과 CHCl3:IPA(3:1)를 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(3X). 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 역상 C18 크로마토그래피(첨가제로서 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하여 트랜스 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산을 수득하였다(16.1 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.40 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 458.2118, 확인된 값 459.36 [M+1]+.
화합물 37
(2S)-1-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]아제티딘-1-일]-2-하이드록시-프로판-1-온
Figure pct00217
단계 1: 터트-부틸 3-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)아제티딘-1-카르복실레이트 ( C96 )
플라스크에서 질소 하에 유지된 THF 중 클로로(이소프로필)마그네슘(500 μL의 2.0 M, 1.000 mmol)의 용액에, 추가 THF(100 μL)를 첨가하고, 이어서 4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-인 C94(100 mg, 0.8024 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 제2 플라스크에서, 터트-부틸 3-요오드아제티딘-1-카르복실레이트 C95(200 mg, 0.7064 mmol) 및 FeCl2(5 mg, 0.03945 mmol)를 건조 DMF(800 μL)에 용해시켰다. 그리냐르(Grignard) 용액을 5분에 걸쳐 제2 플라스크에 적가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 3-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(65 mg, 31%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 8.1, 6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (tt, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (s, 6H).
단계 2: 터트-부틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]아제티딘-1-카르복실레이트 ( C97 )
1,4-디옥산(600 μL) 중 1-(벤젠설포닐)-6-브로모-N-(4-플루오로페닐)인다졸-5-아민 S2(100 mg, 0.2017 mmol), 터트-부틸 3-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)아제티딘-1-카르복실레이트 C96(65 mg, 0.2188 mmol), 및 Cy2MeN(110 μL, 0.5136 mmol)의 현탁액에 Pd(t-Bu3P)2(10 mg, 0.01957 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 반응물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물과 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 20%의 EtOAc)로 정제하여 터트-부틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(94.7 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.34 (m, 5H), 3.32 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.24 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 632.2469, 확인된 값 633.4 [M+1]+.
단계 3: 7-(아제티딘-3-일)-1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸 ( C98 )
DCM(1.5 mL) 중 터트-틸 3-[1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]아제티딘-1-카르복실레이트 C97(94.7 mg, 0.1481 mmol)의 용액에 TFA(80 μL, 1.038 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 7-(아제티딘-3-일)-1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸(트리플루오로아세트산염)을 황색 오일로서 수득하였다(118.8 mg, 99%). ESI-MS m/z 계산된 값 532.19446, 확인된 값 533.31 [M+1]+.
단계 4: 7-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸 ( C99 )
t-BuOH(1.5 mL) 중 7-(아제티딘-3-일)-1-(벤젠설포닐)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)피롤로[2,3-f]인다졸(트리플루오로아세트산염) C98(118 mg, 0.1634 mmol)의 현탁액에, NaOH의 수용액(500 μL의 2.0 M, 1.000 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물과 NaOH 1 M의 수용액을 첨가하여 10의 pH를 달성하였다. 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(3x). 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 합치고, 농축시켜 미정제 7-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸을 수득하였다(72.6 mg, 76%). ESI-MS m/z 계산된 값 392.20123, 확인된 값 393.3 [M+1]+.
단계 5: (2S)-1-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]아제티딘-1-일]-2-하이드록시-프로판-1-온 ( 37 )
DMF(1.2 mL) 중 7-(아제티딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸 C99(72 mg, 0.1237 mmol), HATU(55 mg, 0.1446 mmol), 및 (2S)-2-하이드록시프로판산 C100(15 mg, 0.1665 mmol)의 현탁액에 DIEA(65 μL, 0.3732 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼(30 x 150 mm, 5 마이크론), 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하였다. 샘플을 DCM에 용해시키고 물로 추출하여 탈염하였다(pH 약 4). 유기상을 농축시켜 (2S)-1-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]아제티딘-1-일]-2-하이드록시-프로판-1-온을 수득하였다(26.7 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.48 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 464.22238, 확인된 값 465.27 [M+1]+.
화합물 38 및 39
Figure pct00218
트랜스-4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산( 38 ) 및 시스-4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산( 39 )의 합성
파트 A. 1,4-디옥산(3 mL) 중 에틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C93(200 mg, 0.7652 mmol), 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라히드로피란-2-일-인다졸-5-아민 S14(350 mg, 0.8428 mmol), 및 Pd(t-Bu3P)2(40 mg, 0.07827 mmol)의 현탁액에, Cy2MeN(400 μL, 1.867 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물과 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 30%의 EtOAc)로 정제하여 시스 및 트랜스 에틸 4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다(400 mg, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 588.2912, 확인된 값 589.29 [M+1]+.
파트 B. DCM(2 mL) 중 파트 A의 혼합물 용액에 TFA(1000 μL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 그대로 진행시켰다.
파트 C. 파트 B의 물질을 EtOH(6 mL)에 현탁시키고, NaOH의 수용액(2000 μL의 2 M, 4.000 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HCl 1.0 M의 수용액과 CHCl3:IPA(3:1)를 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(3X). 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 역상 C18 크로마토그래피(첨가제로서 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하여 다음 2개의 이성질체를 수득하였다: 트랜스-4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 4(170.8 mg, 47%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 10.8, 7.1, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.22 (tt, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.59 (tt, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 476.2024, 확인된 값 477.32 [M+1]+; 및 시스-4-[6-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 5(11.1 mg, 3%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 10.8, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.23 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.43 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 476.2024, 확인된 값 477.32 [M+1]+.
화합물 40~43
화합물 40~43(표 3)은 화합물 38에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 C93 및 적절한 인다졸로부터 제조하였다. 방법에 대한 임의의 변경은 표 3 및 첨부된 각주에 명시되어 있다.
[표 3] 화합물 40~43에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터
Figure pct00219
Figure pct00220
화합물 44
3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산
Figure pct00221
단계 1: 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( C102 )
파트 A. 6-하이드록시-6-메틸-헵트-4-인산 C101(50 mg, 0.3201 mmol) 및 BSA(150 μL)를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 6-브로모-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민 S17(60 mg, 0.1586 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2(10 mg, 0.01957 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1,4-디옥산(500 μL)에 현탁시키고, Cy2MeN(90 μL, 0.4202 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. HCl 1.0의 수용액과 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 역상 C18 크로마토그래피(첨가제로서 0.2% 포름산이 포함된 물 중 0 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하여 불순한 물질 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산을 수득하고(134.9 mg, 53%), 이를 그대로 진행시켰다. ESI-MS m/z 계산된 값 429.15002, 확인된 값 430.25 [M+1]+.
파트 B. DCM(1,000 μL) 중 파트 A의 물질의 용액에 NaI(190 mg, 1.268 mmol) 및 TMSCl(160 μL, 1.261 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl 1.0 M의 수용액과 CHCl3:IPA(3:1)를 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3:IPA(3:1)로 추출하였다(3x). 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 합치고 농축시켰다. 역상 HPLC(방법: C18 Waters Sunfire 컬럼, 30 x 150 mm, 5 마이크론; 구배: 0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산을 수득하였다(31.9 mg, 45%). ESI-MS m/z 계산된 값 411.13943, 확인된 값 412.17 [M+1]+.
단계 2: 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 ( 44 )
MeOH(2 mL) 중 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 C102(31 mg, 0.06911 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(8 mg의 10%w/w, 0.007517 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 농축시켜 3-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산을 수득하였다(21.6 mg, 75%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.12 (h, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.33 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 413.1551, 확인된 값 414.15 [M+1]+.
화합물 45
4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00222
단계 1: 메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 ( C104 )
질소 하에 -78℃로(드라이아이스/아세톤조) 냉각시킨 THF(30.0 mL) 중 메틸 4-에티닐시클로헥산카르복실레이트 C103(1 g, 6.016 mmol)의 용액에 THF 중 LDA(6.6 mL의 1 M, 6.600 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 아세톤(4.3 mL, 58.56 mmol)을 적가하였다. 30분의 교반 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(747 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.64 (s, 3H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.46 - 1.33 (m, 10H).
단계 2: 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 ( C105 )
1,4-디옥산(936 μL) 중 6-브로모-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민 S17(100 mg, 0.2727 mmol), Cy2MeN(145 μL, 0.6770 mmol), 및 메틸 트랜스-4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C104(61.1 mg, 0.2724 mmol)의 현탁액에 JackiePhos Pd G3(22.1 mg, 0.01895 mmol)을 질소 항에 첨가하고, 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. NH4Cl의 수용액과 DCM을 첨가하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(141 mg, 87%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (d, J = 1.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 497.21262, 확인된 값 498.2 [M+1]+.
단계 3: 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 ( C106 )
DCM(3.2 mL) 중 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C105(164 mg, 0.3296 mmol)의 용액에 TFA(76.1 μL, 0.9878 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 수용액과 DCM을 첨가하고, 유기상을 상 분리기를 통과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(81 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.5, 3.8, 2.5 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 20.0, 13.1 Hz, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 479.20206, 확인된 값 480.2 [M+1]+.
단계 4: 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 ( C107 )
MeOH(0.7 mL) 중 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C106(26 mg, 0.05422 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(1.1 mg, 0.01034 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소로 퍼징하고 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다(7.1 mg, 27%). ESI-MS m/z 계산된 값 481.2177, 확인된 값 482.18 [M+1]+.
단계 5: 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 ( 45 )
THF(496 μL) 및 MeOH(214 μL) 중 메틸 4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1-H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C107(17 mg, 0.03530 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(216 μL의 1 M, 0.2160 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 역사 C18 크로마토그래피(0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 4-[8-플루올-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산을 수득하였다(4.4 mg, 26%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.65 (q, J = 13.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 467.20206, 확인된 값 468.23 [M+1]+.
화합물 46
4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3-디하이드로푸란-2-카르복시산
Figure pct00223
THF(300 μL) 및 MeOH(120 μL) 중 메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-이소프로필-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3-디히드로푸란-2-카르복실레이트 C73(14 mg, 0.02684 mmol)의 용액에 NaOH의 수용액(120 μL의 1 M, 0.1200 mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 C18 크로마토그래피(0.2% 포름산이 포함된 물 중 아세토니트릴)로 정제하여 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]-2,3-디하이드로푸란-2-카르복시산을 수득하였다(6 mg, 51%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 10.4, 7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.12 (tt, J = 14.3, 6.9 Hz, 2H), 1.30 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 423.13943, 확인된 값 424.14 [M+1]+.
화합물 74
트랜스-4-[11-(3-에틸옥세탄-3-일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00224
단계 1: 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 ( C108 )
4-메톡시카르보닐시클로헥산카르복시산 C119(1.034 g, 5.55 mmol), 2-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(1.318 g, 8.07 mmol), DMAP(85 mg, 0.695 mmol), 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민(HCl)(2.057 g, 10.73 mmol)을 DCM(60 mL)에 용해시키고 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 혼합물을 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 C108을 약 5:1 비율의 시스 및 트랜스 이성질체로서 수득하였다(1.661 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.91 (td, J= 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.52 (tt, J= 7.5, 4.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.94 - 1.74 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 331.1056, 확인된 값 332.08 [M+1]+.
단계 2: 메틸 4-[2-(3-에틸옥세탄-3-일)에티닐]시클로헥산카르복실레이트 (C109)
30 mL 신틸레이션 바이알에, 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 C108(863 mg, 2.60 mmol), CuCl(24.6 mg, 0.248 mmol), 비스[(Z)-1-메틸-3-옥소-부트-1-에녹시]구리(49.1 mg, 0.187 mmol), 및 2-페닐에티닐구리(30.9 mg, 0.1876 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배기하고 N2로 다시 채웠다(3x). THF(10.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기하였다. 3-에틸-3-에티닐-옥세탄(200 mg, 1.797 mmol) 및 트리에틸아민(606 μL, 4.34 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 스트림으로 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고 2개의 청색 LED 광을 밤새 조사하였다.
실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc, CAM 염색)로 정제하여 메틸 4-[2-(3-에틸옥세탄-3-일)에티닐]시클로헥산카르복실레이트 C109를 수득하였다.(313 mg, 54%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 4.73 - 4.63 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 3H).
단계 3: 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (S44)
6-클로로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 C42(14.16 g, 42.87 mmol)를 THF(300 mL)에 용해시킨 후, N2 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. KotBu(5.54 g, 49.37 mmol)를 5~10분에 걸쳐 여러번 나누어저 첨가하고, 반응물을 약 5분 동안 교반하였다. 온도를 6℃ 미만으로 유지한 상태에서 THF(150 mL) 중 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(6.1 mL, 49.58 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석하고, 물(300 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM(200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(셀라이트에 건식 로딩, 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S44를 수득하였다(16.22 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 11.4, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 8.7, 3.7, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 376.11023, 확인된 값 377.16 [M+1]+.
단계 4: 메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(3-에틸옥세탄-3-일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (C110)
1,4-디옥산(4.8 mL) 중 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S44(320 mg, 0.8248 mmol) 및 메틸 4-[2-(3-에틸옥세탄-3-일)에티닐]시클로헥산카르복실레이트 C109(312 mg, 1.246 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(531 μL, 2.479 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소로 15분 동안 탈기한 다음, Pd(t-Bu3P)2(42.5 mg, 0.08316 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 역상 크로마토그래피(0~100% 물/ACN + 0.2 FA)로 정제하여 메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(3-에틸옥세탄-3-일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C110을 수득하였다(151 mg, 30%). ESI-MS m/z 계산된 값 590.29047, 확인된 값 591.49 [M+1]+.
단계 5: 트랜스-4-[11-(3-에틸옥세탄-3-일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (74)
메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(3-에틸옥세탄-3-일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C110(151 mg, 0.2556 mmol)을 THF(3.0 mL) 및 IPA(1.5 mL)에 용해시킨 다음, NaOH(1.5 mL의 1M, 1.500 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(0~100% 물/ACN + 0.1 FA)로 정제하여 트랜스-4-[11-(3-에틸옥세탄-3-일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 74를 수득하였다(18.2 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.70 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.21 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.60 (q, J= 12.7 Hz, 2H), 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 492.2173, 확인된 값 493.44 [M+1]+.
화합물 75
트랜스-4-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00225
단계 1: 메틸 4-[2-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]에티닐]시클로헥산카르복실레이트 (C111)
압력 완화 격막이 구비된 30 mL 신틸레이션 바이알에, 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 C108(765 mg, 2.309 mmol), CuCl(21.8 mg, 0.2202 mmol), 비스[(Z)-1-메틸-3-옥소-부트-1-에녹시]구리(43.6 mg, 0.1666 mmol), 및 2-페닐에티닐구리(27.4 mg, 0.1664 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배기하고 N2로 다시 채웠다(3x). THF(10.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하였다. 1-에티닐-1-(메톡시메틸)시클로부탄(200 mg, 1.594 mmol) 및 트리에틸아민(538 μL, 3.860 mmol)을 첨가한 다음, THF(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고 2개의 청색 LED 광을 밤새 조사하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc, CAM 염색)로 정제하여 메틸 4-[2-(1-(메톡시메틸)시클로부틸]에티닐]시클로헥산카르복실레이트 C111을 수득하였다(394 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.68 - 3.62 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 5H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.99 - 1.84 (m, 5H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H).
단계 2: 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (S44)
6-클로로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 C42(14.16 g, 42.87 mmol)를 THF(300 mL)에 용해시키고, N2 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. Kot-Bu(5.54 g, 49.37 mmol)를 5~10분에 걸쳐 여러 번 나누어 첨가하고, 반응물을 약 5분 동안 교반하였다. THF(150 mL) 중 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(6.1 mL, 49.58 mmol)를, 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 DCM(300 mL)으로 희석하고, 물(300 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM(200 mL)으로 추출하고, 유기층을 모아 상 분리기를 통과시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(셀라이트에 건식 로딩, 구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S44를 수득하였다(16.22 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 11.4, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.7, 2.6 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J= 8.7, 3.7, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 376.11023, 확인된 값 377.16 [M+1]+.
단계 3: 메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (C112)
1,4-디옥산(5.5 mL) 중 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S44(370 mg, 0.9536 mmol) 및 메틸 4-[2-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]에티닐]시클로헥산카르복실레이트 C111(381 mg, 1.441 mmol)의 용액에 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(614 μL, 2.867 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. Pd(t-Bu3P)2(49.2 mg, 0.09627 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 역상 크로마토그래피(0~100% 물/ACN + 0.2 FA)로 정제하여 메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-[1-(메톡시메틸)시클로부틸-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C112를 수득하였다(178 mg, 4%). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3061, 확인된 값 605.49 [M+1] +.
단계 4: 트랜스-4-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (75)
메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C112(308 mg, 0.5093 mmol)를 THF(6.1 mL) 및 IPA(3 mL)에 용해시켰다. NaOH(3.0 mL의 1M, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(0~100% 물/ACN + 0.2 FA)로 정제하여 트랜스-4-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-[1-(메톡시메톡시)시클로부틸]-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 75를 수득하였다(37.7 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.6, 3.9, 2.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.53 - 2.30 (m, 4H), 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.78 (q, J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 506.23294, 확인된 값 507.43 [M+1]+.
화합물 76(화합물 Id-156으로도 개시됨)
4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시메틸-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00226
단계 1: 메틸 트랜스-4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]시클로헥산카르복실레이트 (C113)
THF(60.0 mL) 중 메틸 트랜스-4-에티닐시클로헥산카르복실레이트(2 g, 12.03 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다(드라이아이스/아세톤조). 15분 후, (디이소프로필아미노)리튬(12.4 mL의 1M, 12.4 mmol)을 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반시킨 후, 테트라하이드로피란-4-온(10.4 mL, 112.6 mmol)을 용액에 적가하였다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수성 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 감압 하에 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(12 g 컬럼, 0~40% EtOAc:헵탄)을 통해 정제하여 메틸 트랜스-4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]시클로헥산카르복실레이트 C113을 수득하였다(2.05 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.25 (m, 5H).
단계 2: 메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]메틸]시클로헥산카르복실레이트 (C114)
6-브로모-7-플루오로-N-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-인다졸-5-아민 S17(510 mg, 1.391 mmol), N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(672 mg, 3.440 mmol), 및 메틸 트랜스-4-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)에티닐]시클로헥산카르복실레이트 C113(369 mg, 1.385 mmol)을 바이알에 첨가하고 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 디옥산(4.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. JackiePhos Pd G3(112 mg, 0.09602 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. NH4Cl(수성) 및 DCM을 첨가하고, 상 분리기를 통해 유기층을 수집하였다. 순상 크로마토그래피(0~100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C114를 수득하였다(500 mg, 46%). ESI-MS m/z 계산된 값 539.2232, 확인된 값 540.41 [M+1]+.
단계 3: 메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 (C115)
DCM(10.6 mL) 중 메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C114(726 mg, 0.9261 mmol) 및 NaI(1.15 g, 7.672 mmol)의 용액에 클로로(트리메틸)실란(975 μL, 7.682 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(9 mL)으로 희석하였다. 유기상을 0.5M 티오황산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시키고, 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 메틸트랜스-4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 (ESI-MS m/z 계산된 값 521.2283, 확인된 값 522.32 [M+1]+) 및 메틸트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C115 (ESI-MS m/z 계산된 값 523.2283, 확인된 값 524.35 [M+1]+)으로 이루어진 혼합물을 수득하였다(103 mg).
단계 4: 메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 (C116)
MeOH(1.5 mL)에 현탁한 메틸 4-[6-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 및 메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-(플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C115의 혼합물(103 mg, 0.09431 mmol)을 질소 분위기 하에 습식 탄소 상 수산화 팔라듐(14.9 mg의 20%w/w, 0.02122 mmol)에 첨가하였다. 시스템을 배기시키고 질소로 다시 채우고(3x), 이어서 H2로 다시 채웠다(3x). 반응물을 수소 풍선 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 시스템을 배기시키고 N2로 다시 채운 다음, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 최소한의 DMSO에 재용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 메틸트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C116를 수득하였다(18 mg, 2단계 동안 3.6%) ESI-MS m/z 계산된 값 523.2283, 확인된 값 524.35 [M+1]+.
단계 5: 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 (76, Id-156)
메틸 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 C116(18 mg, 0.03438 mmol)에 THF(1.6 mL) 및 MeOH(777 μL)를 첨가하였다. 그런 다음, 수산화나트륨 수용액(204 μL의 1 M, 0.2040 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압에 의해 제거하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-4-[8-플루오로-5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-테트라하이드로피란-4-일-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 76을 수득하였다(13.9 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.01 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 10.8, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 11.1, 3.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.94 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 2.48 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 6H), 1.88 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 5H). ESI-MS m/z 계산된 값 509.21262, 확인된 값 510.41 [M+1]+.
화합물 77 (화합물 Ib-176으로도 개시됨)
트랜스-4-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00227
단계 1: 메틸 4-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 (C117)
압력 완화 격막이 구비된 20 mL 신틸레이션 바이알에, 1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일) 4-메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 C108(848 mg, 2.559 mmol), CuCl(24.2 mg, 0.2444 mmol), 비스[(Z)-1-메틸-3-옥소-부트-1-에녹시]구리(48.3 mg, 0.1845 mmol), 및 2-페닐에티닐구리(29.0 mg, 0.1761 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 배기하고 N2로 다시 채웠다(3x). THF(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-인(200 mg, 1.765 mmol) 및 TEA(596 μL, 4.276 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 이어서 THF(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고 2개의 청색 LED 광을 밤새 조사하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc, CAM 염색)로 정제하여 메틸 4-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C117을 수득하였다(528 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.60 (d, J= 9.4 Hz, 4H), 3.32 (dd, J= 2.2, 0.7 Hz, 3H), 3.15 (dd, J= 10.4, 0.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.90 (td, J= 9.8, 9.3, 4.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 4H), 1.11 (d, J= 11.3 Hz, 6H).
단계 2: 메틸4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (C118a)
1,4-디옥산(1.5 mL) 중 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메톡시-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S44(100 mg, 0.2577 mmol) 및 메틸 4-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C117(98.4 mg, 0.3899 mmol)의 용액에, N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(166 μL, 0.7750 mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2로 15분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(t-Bu3P)2(13.3 mg, 0.026 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃로 밤새 가열하였다. 순상 크로마토그래피(0~40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C118a를 수득하였다(47 mg, 17%), ESI-MS m/z 계산된 값 592.3061, 확인된 값 593.2 [M+1]+; 유지 시간: 0.92분.
단계 3: 트랜스-4-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (77, Ib-176)
THF(941 μL) 및 IPA(470 μL) 중 메틸 4-[4-(2,2-디메틸프로파노일)-10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C118a(47 mg, 0.079 mmol)의 용액에 NaOH(475 μL의 1M, 0.475 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 제거하고, 미정제 물질을 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(0~100% 물/ACN + 0.2 FA)로 정제하여 트랜스-4-[10-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 77을 수득하였다(2.0 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.93 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.87 (q, J= 12.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.62 (q, J= 12.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 25.6 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 494.23294, 확인된 값 495.38 [M+1]+.
화합물 78(화합물 Id-166으로도 개시됨)
4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00228
단계 1: 1-[6-클로로-5-(3,4-디플루오로아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (S45)
교반 막대가 구비된 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에서, Kot-Bu(10.32 g, 91.97 mmol)를 약 1℃의(얼음 수조) THF(560 mL) 중 6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 C39(24.7 g, 87.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 약 15분 후, 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(11.87 mL, 96.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 냉각조에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 거의 건조시켰다. 혼합물을 DCM(1000 mL)와 물(500 mL)로 나누었다. 유기층을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 MTBE(480 mL)로 희석하였다. 혼합물을 초음파 처리하고 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄으로 세척하였다. 필터 케이크를 고 진공 하에 밤새 건조시켜 1-[6-클로로-5-(3,4-디플루오로아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S45를 수득하였다(24.23 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (ddd, J= 12.9, 7.1, 2.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 364.09024, 확인된 값 365.26 [M+1]+.
단계 2: 메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (C118b)
1,4-디옥산(1.7 mL) 중 1-[6-클로로-5-(3,4-디플루오로아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S45(120 mg, 0.319 mmol) 및 메틸 4-(4-메톡시-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C117(122 mg, 0.483 mmol)의 용액에, N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(205 μL, 0.9571 mmol)을 첨가하고, 용액을 N2로 15분 동안 탈기하였다. Pd(t-Bu3P)2(16.4 mg, 0.0320 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 순상 크로마토그래피(0~40% EtOAc/헵탄)으로 정제하여 메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C118b를 수득하였다(65 mg, 29%), ESI-MS m/z 계산된 값 580.28613, 확인된 값 581.5 [M+1]+.
단계 3: 트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (78, Ib-166)
THF(1.3 mL) 및 IPA(650 μL) 중 메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 C118b(65 mg, 0.1119 mmol)의 용액에 NaOH(671 μL의 1M, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(0~100% 물/ACN + 0.2 FA)로 정제하여 트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 78을 수득하였다(7.9 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.51 (m, 3H), 2.22 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 482.21295, 확인된 값 483.37 [M+1]+.
화합물 79(화합물 Ic-161로도 개시됨) 및 80
트랜스-4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (79, Ic-161) 및 시스-4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (80)
Figure pct00229
단계 1: 6-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (S47)
5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 C38(5.13 g, 22.07 mmol), 4-플루오로-3-메틸-아닐린(3.09 g, 24.69 mmol), 및 KOt-Bu(6.38 g, 56.86 mmol)를 N2 분위기 하에 50℃ 가열 블록에서 t-BuOH(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 N2로 15분 동안 탈기하고, t-BuXPhos Pd G4(0.947 g, 1.060 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 물(150 mL)과 EtOAc(150 mL)로 나누었다. 수성층을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기상을 모아서 Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 여과하고 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 S47을 수득하였다(1.407 g, 22%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.99 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dt, J= 7.9, 3.7 Hz, 1H), 2.17 (d, J= 2.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 276.0578, 확인된 값 277.33 [M+1]+.
단계 2: 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메틸-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (S48)
6-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 S47(1.434 g, 4.923 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고, N2 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. KotBu(611 mg, 5.445 mmol)를 한 번에 첨가하고 약 5분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(700 μL, 5.689 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)과 DCM(500 mL)으로 나누었다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메틸-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S48을 수득하였다(880 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (ddd, J= 8.3, 4.4, 2.9 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 360.11533, 확인된 값 361.1 [M+1]+.
단계 3: 트랜스-4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (79, Ic-161) 및 시스-4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (80)
1,4-디옥산(1.6 mL) 중 1-[6-클로로-5-(4-플루오로-3-메틸-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S48(100 mg, 0.2740 mmol) 및 메틸 4-(4-시아노-3,3-디메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C93(115 mg, 0.4138 mmol)의 용액에, N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(180 μL, 0.8404 mmol)을 첨가하였다. 용액을 N2로 15분 동안 탈기하였다. Pd(t-Bu3P)2(13 mg, 0.02544 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 가열이 완료되었을 때, 일부 생성물이 형성되었지만, 혼합물은 대부분 출발 물질이었다. 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기한 다음, Pd(t-Bu3P)2(14 mg, 0.02739 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 18시간에 걸쳐 110℃에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서의 2개의 이성질체의 혼합물로서 수득하고(82 mg, 44%)(ESI-MS m/z 계산된 값 571.30, 확인된 값 572.45 [M+1]+) 이를 THF(2 mL) 및 IPA(1 mL)에 용해시켰다. NaOH(1.64 mL의 1M, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열한 다음, 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 최소한의 물에 재용해시켰다. HCl(822 μL의 2M, 1.644 mmol)을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시키고 C18 RP 컬럼에 로딩하였다: 역상 크로마토그래피(컬럼: C18, 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 다음을 수득하였다: 트랜스-4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 79(4.7 mg, 3%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.76 (q, J= 12.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (d, J= 2.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 473.22272, 확인된 값 474.35 [M+1]+; 및 시스-4-[11-(2-시아노-1,1-디메틸-에틸)-10-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 80(2.9 mg, 2%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 7.99 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 5H), 1.74 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 473.22272, 확인된 값 474.35 [M+1]+.
화합물 81
트랜스-4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00230
Figure pct00231
단계 1: 6-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (S49)
5-브로모-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 C38(2.75 g, 11.83 mmol), 디-t-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(1 g, 2.355 mmol), 칼륨;2-메틸프로판-2-올레이트(4 g, 35.65 mmol), 3-클로로-4-플루오로-아닐린(1.73 g, 11.88 mmol) 및 t-부틸Xphos Pd G4를 칭량하여 40 mL 바이알에 넣었다. 2-메틸프로판-2-올(95 mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 100 mL의 물로 세척하였다. 유기물을 상 분리기를 통과시키고, 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 120 g의 Si 골드 카트리지를 이용해 정제하였다. 실리카 구배: 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 6-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 S49를 수득하였다(1.9 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 6.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J= 9.0, 4.0, 2.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 296.00317, 확인된 값 297.21 [M+1]+.
단계 2: 1-[6-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 (S50)
6-클로로-N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 S49(230 mg, 0.7378 mmol)를 THF(5 mL)에 용해시키고, N2 분위기 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. Kot-Bu(94 mg, 0.8377 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응물을 약 5분 동안 교반하였다. THF(2.5 mL) 중 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드(110 μL, 0.8940 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가한 다음, 수성층을 DCM(100 mL)으로 추출하여 상 분리기를 통과시켰다. Celite를 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵탄 중 0~25% EtOAc)로 정제하여 1-[6-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S50을 수득하였다(204 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.32 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dt, J= 8.4, 3.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 380.0607, 확인된 값 381.12 [M+1]+.
단계 3: 메틸 트랜스-4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (S51)
1-[6-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S50(200 mg, 0.5129 mmol) 및 트랜스-메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C104(188 mg, 0.8382 mmol)를 1,4-디옥산(3.2 mL)에 용해시켰다. N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(330 μL, 1.541 mmol)을 첨가하고, 용액을 N2로 15분 동안 탈기하였다. Pd(t-Bu3P)2(26 mg, 0.0509 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S51을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다(264 mg, 75%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 6.7, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (dt, J= 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.77 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 17H). ESI-MS m/z 계산된 값 568.2253, 확인된 값 569.39 [M+1]+.
단계 4: 트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로페닐-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (S52)
트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S51(260 mg, 0.3796 mmol)을 DCE(10 mL)에 용해시키고, TFA(1.5 mL, 19.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 80℃로 밤새 가열하였다. 미정제 반응물을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% TFA가 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-메틸4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로페닐-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S52를 수득하였다(137 mg, 62%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J= 8.8, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 466.1572, 확인된 값 467.29 [M+1]+.
단계 5: 트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (S53)
PtO2(28 mg, 0.1233 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 N2 분위기 하에 두었다. 메탄올(25 mL) 중 트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로페닐-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S52(108 mg, 0.1856 mmol)를 시스템에 첨가하였다. 시스템을 배기하고 N2로 다시 채운 다음(3x), H2(풍선)로 다시 채웠다(3x). 반응물을 풍선 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 시스템을 배기하고 N2로 다시 채웠다. 용액을 Celite 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 메탄올 용액을 감압 하에 농축시켜 건조시키고, 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 10~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S53을 수득하였다(66 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.00 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (ddd, J= 8.7, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 468.17282, 확인된 값 469.31 [M+1]+.
단계 6: 트랜스-4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (81)
THF(1.3 mL) 및 IPA(650 μL) 중 트랜스-메틸 4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S53(65 mg, 0.1386 mmol)의 용액에 NaOH(832 μL의 1M, 0.8320 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75분 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질에 HCl(416 μL의 2 M, 0.8320 mmol)을 첨가하여 중화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 81을 수득하였다(44.2 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dt, J= 7.8, 3.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.58 (q, J= 9.5, 6.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.77 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.32 (d, J= 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 454.1572, 확인된 값 455.32 [M+1]+.
화합물 82(화합물 Ia-171로도 개시됨)
트랜스-4-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00232
바이알에 탄소 상 수산화 팔라듐(24 mg의 20%w/w, 0.03418 mmol)을 첨가하고 N2 분위기 하에 두었다. 메탄올(2.5 mL) 중 트랜스-4-[10-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 81(15 mg, 0.03270 mmol)을 첨가하고, 시스템을 배기하고, N2로 3x 다시 채우고, 이어서 H2로 3x(풍선) 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질 및 원하는 생성물이 관찰되었다. 시스템을 배기하고 N2로 다시 채운 다음, DCM을 첨가하고, 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하였다. 유기물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물이 담긴 바이알에 탄소 상 수산화 팔라듐(23 mg의 20%w/w, 0.03276 mmol)을 첨가하고 N2 분위기 하에 두었다. 메탄올(2.5 mL)을 첨가하고, 시스템을 배기하고 N2로 3x 다시 채우고, 이어서 H2로 3x(풍선) 다시 채웠다. 반응물을 수소 풍선 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 시스템을 배기하고 N2로 다시 채웠다. DCM을 첨가한 다음, 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고 최소한의 DMSO에 용해시켰다. C18 RP 컬럼: 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-4-[10-(4-플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 82를 수득하였다(4.1 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 5H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.53 (q, J= 12.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J= 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 420.19617, 확인된 값 421.35 [M+1]+.
화합물 83 (화합물 33 및 화합물 Ia-166으로도 개시됨)
트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00233
단계 1: 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (S54)
1-[6-클로로-5-(3,4-디플루오로아닐리노)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온 S45(260 mg, 0.7128 mmol) 및 트랜스-메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C104(215 mg, 0.9586 mmol)를 1,4-디옥산(3.6 mL) 및 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(460 μL, 2.148 mmol)에 용해시켰다. 용액을 N2로 10분 동안 탈기한 다음, Pd(t-Bu3P)2(40 mg, 0.07827 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 90분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물(25 mL)과 DCM(25 mL)으로 나누었다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고, 유기상을 수집하고, 감압 하에 증발시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S54를 수득하였다(237 mg, 59%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (dq, J= 10.4, 3.2, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.74 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 17H). ESI-MS m/z 계산된 값 552.2548, 확인된 값 553.6 [M+1]+.
단계 2: 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로페닐-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (S55)
메틸 트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로파노일)-11-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1(9),2,5,7,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S54(233 mg, 0.4123 mmol)를 1,2-디클로로에탄(4.2 mL)에 용해시키고, TFA(800 μL, 10.38 mmol)를 적가하였다. 반응물을 80℃로 약 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고, 유기상을 수집하고, 감압 하에 농축시키고 건조시켰다. 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시키고 C18 컬럼에 로딩하였다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로페닐-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S55를 수득하였다(149 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (dt, J= 9.8, 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.50 (p, J= 1.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J= 1.9, 1.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (tt, J= 12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.46 (m, 3H), 2.14 (dd, J= 13.7, 3.5 Hz, 2H), 1.85 (dd, J= 13.6, 3.5 Hz, 2H), 1.74 (dd, J= 1.5, 0.9 Hz, 3H), 1.62 (qd, J= 13.2, 3.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 450.18674, 확인된 값 451.22 [M+1]+.
단계 3: 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 (S56)
트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로페닐-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S55(145 mg, 0.3187 mmol)를 MeOH(8 mL) 및 THF(4 mL)에 용해시키고, N2 분위기 하에 탄소 상 수산화 팔라듐(309 mg의 20%w/w, 0.4401 mmol)이 담긴 바이알에 주사기로 용액을 첨가하였다. 시스템을 배기하고 N2로 다시 채우고(3x), 이어서 H2(풍선)로 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. H2 분위기를 배기하고 N2로 다시 채우고, 용액을 Celite 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 생성된 고형분을 헵탄으로 분쇄하였다. 남은 고형분을 진공 하에 건조시켜 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S56을 수득하였다(132 mg, 92%), ESI-MS m/z 계산된 값 452.2024, 확인된 값 453.2 [M+1]+.
단계 4: 트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 (83, Ia-166)
THF(4 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 트랜스-메틸 4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복실레이트 S56(125 mg, 0.2762 mmol)의 용액에 NaOH(1.66 mL의 1 M, 1.660 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃로 90분 동안 가열하였는데, 이 시점 이후에 LC/MS에 의해 반응이 완료하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질에 HCl(1.66 mL의 1 M, 1.660 mmol)을 첨가하여 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 최소한의 DMSO에 용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 83을 수득하였다(70.4 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.02 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (ddd, J= 10.9, 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (ddt, J= 8.4, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (qd, J= 13.1, 3.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.19 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.64 (qd, J= 13.2, 3.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 438.18674, 확인된 값 439.29 [M+1]+.
화합물 84~91
화합물 84~91(표 4)은 화합물 83과 동일한 방법을 통해 제조하였다.
[표 4] 화합물 84~91에 대한 구조 및 물리화학적 데이터
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
화합물 92(화합물 Ia-126으로도 개시됨)
트랜스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산
Figure pct00238
단계 1: 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 (S57)
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민 S14(14.29 g, 35.00 mmol)를 MeOH(250 mL)와 합쳤다. p-톨루엔설폰산(7.78 g, 40.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 약 300 mL의 포화 수성 NaHCO3에 붓자; 가스 방출이 관찰되었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 필터 케이크를 300 mL의 EtOAc에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 작은 실리카 겔 플러그로 여과하였다. 플러그를 EtOAc로 용리시키고, 여액을 진공에서 증발시켜 황백색 고형분을 수득하였다. 고형분을 DCM으로 분쇄하고 용매를 증발시켰다. 이를 1회 더 반복하고, 생성된 고형분을 진공에서 건조시켜 6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 S57을 밝은 복숭아색 고형분으로서 수득하였다(11.39 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 7.98 (d, J= 33.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 29.9 Hz, 2H), 7.18 (dt, J= 10.7, 9.1 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J= 13.3, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 1H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -138.12 (d, J = 23.2 Hz), -152.54 (d, J = 23.4 Hz) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -138.12 (d, J = 23.2 Hz), -152.54 (d, J = 23.4 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산된 값 322.98697, 확인된 값 323.9 [M+1]+.
단계 2: 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 (S58)
6-브로모-N-(3,4-디플루오로페닐)-1H-인다졸-5-아민 S57(500 mg, 1.543 mmol), N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민(819 μL, 3.824 mmol), 및 메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)시클로헥산카르복실레이트 C104(345 mg, 1.538 mmol)를 바이알에 첨가하고 N2로 퍼징하였다. 디옥산(3.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. Pd(t-Bu3P)2(78.6 mg, 0.1538 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. NH4Cl(수성) 및 DCM을 첨가하고, 상 분리기를 통해 유기층을 수집하였다. 순상 크로마토그래피(0~60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 S58을 수득하였다(431 mg, 46%) 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.92 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.34 (q, J= 13.4, 11.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.53 (d, J= 11.3 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 467.20206, 확인된 값 68.37 [M+1]+.
단계 3: 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 (S59)
트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 S58(431 mg, 0.9219 mmol)을 DCM(8.4 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(212 μL, 2.752 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 및 DCM을 첨가하고, 상 분리기를 통해 유기층을 수집하였다. 유기물을 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 순상 크로마토그래피(0~60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 S59를 수득하였다(265 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 3H), 1.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 449.1915, 확인된 값 450.32 [M+1]+.
단계 4: 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 (S60)
MeOH(10 mL)에 현탁한 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로페닐-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 S59(265 mg, 0.4248 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 습윤된 탄소 상 수산화 팔라듐(118 mg, 20%w/w, 0.1681 mmol)에 첨가하였다. 시스템을 배기하고 N2로 다시 채우고(3x), 이어서 H2로 다시 채웠다(3x). 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 시스템을 배기하고 N2로 다시 채운 다음, 용액을 Celite 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고 최소한의 DMSO에 재용해시켰다. 역상 크로마토그래피(컬럼: C18. 구배: 0.1% 포름산이 포함된 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 S60을 수득하였다(66 mg, 32%). ESI-MS m/z 계산된 값 451.20712, 확인된 값 452.35 [M+1]+.
단계 5: 트랜스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 (92, Ia-126)
트랜스-메틸 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복실레이트 S60(66 mg, 0.1462 mmol)이 담긴 바이알에 THF(1.8 mL) 및 MeOH(801 μL)를 첨가하였다. 그런 다음, 수산화 나트륨 수용액(871 μL의 1M, 0.8710 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피(ACN/물 + 0.2% FA)로 정제하여 트랜스-4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]시클로헥산카르복시산 92를 수득하였다(31.3 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.52 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 5H), 1.82 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.29 (d, J= 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 437.1915, 확인된 값 438.31 [M+1]+.
화합물 93
(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복시산
Figure pct00239
단계 1: 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 (S61)
메틸 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노에이트 C58(35.75 g, 91.42 mmol)을 DMF(336 mL)에 용해시켰다. 메탄올(336 mL)을 첨가하였다. LiOH의 수용액(183 mL의 2.5M, 457.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 부피는 감압 하에 약 400 mL까지 감소하였다. 반응물을 400 mL의 1M NaOH로 희석하였다. 수성층을 DCM(500 mL)로 2회 세척하였다. 합쳐진 DCM 층에는 원하는 생성물이 포함되어 있지 않았으며, 일부 불순물이 제거되었다. 합쳐진 DCM 층을 버렸다. 수성층을 pH 3~4가 될 때까지 6N HCl로 산성화하고, 800 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이 물질을 실리카, 330g 컬럼을 이용해 정제하였다. 미정제 물질을 DCM 중 컬럼 상에 로딩하고 DCM 중 0~10% 메탄올로 용리하였다. 원하는 분획을 모으로, 감압 하에 농축시키고 건조시켜 거품을 수득하였다. 거품을 최소한의 EtOAc로 다시 희석하고 몇 분 동안 초음파 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에 5분 동안 방치하였다. 침전물을 여과한 다음, EtOAc로 추가로 세척하여 균일한 황백색 고형분을 수득하였다. 고진공 하에 40℃의 오븐에서 고형분을 밤새 건조시켜 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 S61을 수득하였다(40.2 g, 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.57 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.94 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.00 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.25 (d, J= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 365.15396, 확인된 값 366.19 [M+1]+.
단계 2: 알릴(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카복실레이트 (S62)
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로판산 S61(2.09 g, 5.665 mmol), 알릴(2S,3S,4S,5R)-3.4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로피란-2-카르복실레이트(1.33 g, 5.679 mmol), 및 HATU(2.16 g, 5.68 mmol)를 칭량하여 넣었다. 아세토니트릴(55 mL)을 첨가하고, 이어서 NMM(1.25 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 50% 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 상 분리기를 통과시키고 감압 하에 농축시키고 건조하였다. 미정제 물질을 DCM으로 희석하고 120g Si 골드 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 DCM 중 0~10% 메탄올로 용리하였다. 원하는 분획을 모으고 감압 하에 농축시켜 알릴(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 S62를 수득하였다(570 mg, 17%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 - 12.54 (m, 1H), 7.95 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.01 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.98 - 5.86 (m, 1H), 5.53 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.46 (dd, J= 10.6, 5.4 Hz, 2H), 5.35 (dq, J= 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.23 (dq, J= 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.63 (dq, J= 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.57 (t, J= 4.7 Hz, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.03 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 581.21735, 확인된 값 582.32 [M+1]+.
단계 3: (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복시산 (93)
실온에서 DCM(45 mL) 중 알릴(2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 S62(568 mg, 0.9384 mmol)의 용액에 모폴린(175 μL, 2.007 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 용액이 아니었다. 헵탄(6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 투명한 용액이 관찰되었다. 용액을 질소로 5분 동안 버블링한 다음, PS-PPh3-Pd(780 mg의 0.11 mmol/g, 0.0858 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 미정제 물질을 DMSO(5 mL) 및 몇 방울의 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 C18 240g 컬럼 상에 주입하고, 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~50% 아세토니트릴의 구배로 용리하였다. 분획을 냉동 건조시켜 (2S,3S,4S,5R)-6-[3-[5-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1H-피롤로[2,3-f]인다졸-7-일]프로파노일옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복시산 93을 수득하였다(234.7 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.01 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.22 (m, 2H), 3.79 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 3.03 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.25 (d, J= 7.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 541.18604, 확인된 값 542.31 [M+1]+.
화합물 94 및 95
화합물 94 및 95(표 5)는 화합물 93과 동일한 방법을 통해 제조하였다.
[표 5] 화합물 94 및 95에 대한 구조 및 물리화학적 데이터
Figure pct00240
화합물 96
(2S,3S,4S,5R)-6-[4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르보닐]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복시산
Figure pct00241
단계 1: 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르보닐]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 (S63)
교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에, 트랜스-4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르복시산 33(486 mg, 1.108 mmol), 알릴 (2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로피란-2-카르복실레이트(262 mg, 1.119 mmol), 및 HATU(431 mg, 1.134 mmol)를 칭량하여 넣었다. 아세토니트릴(13 mL)을 첨가하고, 이어서 N-메틸모르폴린(248 μL, 2.256 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 약 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고 거의 건조시켜, 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 0.25M HCl로 세척하였다. 유기물을 둥근 바닥 플라스크에 직접 첨가하고, 농축시켜 건조시켰다. 디클로로메탄(약 3 mL)에서 희석한 후, 혼합물을 80g Si 골드 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 DCM 중 0~10% 메탄올로 용리하였다. 원하는 분획을 풀링하여 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르보닐]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트 S63을 수득하였다(95 mg, 10%). ESI-MS m/z 계산된 값 654.2501, 확인된 값 655.58 [M+1]+.
단계 2: (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르보닐]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복시산 (96)
주변 온도에서 DCM(3.2 mL) 중 알릴 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르보닐]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트레이트 S63(90 mg, 0.07799 mmol)의 용액에 모르폴리노(14 μL, 0.1605 mmol)를 첨가하였다. 용액을 N2로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(PPh3)4(3 mg, 0.002596 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 건조시켰다. 미정제 물질을 DMSO(2 mL) 및 몇 방울의 메탄올로 희석하였다. 혼합물을 C18Aq 50g 컬럼 상에 주입하고, 포름산 개질제가 포함된 물 중 10~100% ACN의 구배로 용리하였다. 원하는 분획을 농축시키고 건조시켜 (2S,3S,4S,5R)-6-[4-[10-(3,4-디플루오로페닐)-11-이소프로필-2,4,5,10-테트라아자트리시클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),5,8,11-펜타엔-12-일]시클로헥산카르보닐]옥시-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복시산 96을 수득하였다(42.7 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 3.92 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.57 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.86 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.65 (q, J= 13.1, 12.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 614.2188, 확인된 값 615.57 [M+1]+.
실시예 2: 화합물의 AAT 조절제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
A. AAT 기능 검정 (MSD 검정 NL20-SI 세포주)
알파-1 항트립신(AAT)은 효소에 공유 결합함으로써 효소를 불활성화시키는 SERPIN(세린 프로테아제 억제제)이다. 이 검정에서는, 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)와 함께 비가역적 복합체를 형성하는 AAT의 능력을 결정함으로써 개시된 화합물 1~46 및 74~96의 존재 하에 샘플에서 기능적으로 활성인 AAT의 양을 측정하였다. 실제로, 샘플(세포 상청액, 혈액 샘플, 또는 기타)을 과량의 hNE와 함께 인큐베이션하여, 샘플 내 모든 기능적 AAT로 AAT-엘라스타아제 복합제를 형성시켰다. 그런 다음, 이 복합체를 항-AAT 항체로 코팅된 마이크로플레이트에 포획하였다. 플레이트에 포획된 복합체를 표지된 항-엘라스타아제 항체로 검출하고, 샘플에 존재하는 농도 범위에 걸치는 AAT 표준의 세트를 사용해 정량화하였다. Meso Scale Discovery(MSD) 플레이트 판독기, Sulfo-tag 표지화, 및 마이크로플레이트를 사용해 높은 감수성과 넓은 동적 범위를 제공하였다.
물질:
Figure pct00242
Figure pct00243
기기(들):
Figure pct00244
검정 프로토콜
1일차 세포 배양
1. 인간 Z-AAT를 발현하는 NL20 인간 기관지 상피 세포를 페니실린/스트렙토마이신(P/S)이 담긴 OptiMEM?에 수확한다.
2. 16,000개 세포/웰로 30 μL를 시딩한다(384 웰 플레이트).
3. 원심분리 판의 속도를 잠시 높이고(1200 rpm) 37℃의 인큐베이터 내에 밤새 넣어 둔다.
2일차: 화합물 첨가 및 포획 항체로 플레이트 코팅
화합물 첨가:
1. 후드 내의 멀티드롭 콤비(multidrop Combi)를 사용해 40 μL의 OptiMEM? (P/S)을 독시시클린(1:1000 모액 = 0.1 μM 최종)과 함께 화합물 플레이트의 각 웰에 분배한다.
2. 인큐베이터에서 세포 플레이트를 꺼내고, 플립/블롯팅하고 즉시 Bravo로 옮겨 화합물을 옮긴다.
3. 플레이트를 인큐베이터에 넣고 밤새 방치한다.
MSD 플레이트 코팅
1. PBS(BSA 없음) 중에서 포획 항체(다클론 염소 항-AAT)를 5 μg/mL(1:200)로 희석한다.
2. 표준 카세트가 구비된 멀티드롭을 사용해 25 μL의 희석된 포획 항체를 MSD 384-웰 고 결합 플레이트의 모든 웰에 분배한다.
3. 4℃에서 밤새 인큐베이션 함
차단제 A(BSA) 용액의 제조
1. 제조업체의 지침에 따라 5% MSD 차단제 A(BSA) 용액을 제조한다.
2. 필요에 따라, PBS 중 5% MSD 차단제 A를 1%(차단제 A)까지 추가로 희석한다.
3일차: MSD 검정 실행
차단 플레이트
1. 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척하고, 35 μL 5% 차단제 A 완충액을 첨가하여 세척액 분배기에 대한 비특이적 결합을 차단한다.
2. 진탕기를 이용해 600 rpm으로 플레이트를 1시간 동안 회전시킨다.
M-AAT 표준의 제조
1. 1% BSA 차단제 A(-70℃의 모액) 중에서 M-AAT 모액을 1.6 μg/mL로 희석한 다음; 1% 차단제 A 중에서 12 x 1:2 연속 희석물을 제조한다.
2. MSD 플레이트 상의 가장 높은 시작 최종 농도는 320 ng/mL이다. 이들 희석물은 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.312, 0.156 ng/mL의 최종 농도에 상응한다.
희석 플레이트
1. 멀티드롭 콤비가 있는 컬럼 1/24(표준)를 제외한 모든 웰에 80 μL의 1% 검정 완충액 첨가한다.
2. 희석된 표준을 컬럼 1과 24에 첨가한다.
3. 희석 플레이트 1200 rpm으로 잠시 원심분리한다.
세포 플레이트
1. 16-핀 흡인기를 사용하여 후드 내의 세포 플레이트로부터 표준을 갖게 되는 컬럼을 흡인한다.
인간 호중구 엘라스타아제(hNE)의 제조
1. 1% 차단제 A를 희석하여 1 μg/mL 인간 호중구 엘라스타아제를 제조한다.
a. 작은 100 μg 바이알 - 1 mL PBS(100 μg/mL)를 첨가한다.
i. 그런 다음, 이를 1% 검정 완충액에서 1:100으로 희석하여 최종 1 μg/mL 농도를 만들 수 있다.
MSD - hNE (20 μL/웰) 첨가
1. MSD 플레이트가 적어도 1시간 동안 차단된 후, 50 μL 세척 완충액(PBS + 0.5% Tween 20)으로 플레이트를 1회 세척한 다음, 20 μL hNE를 각 웰에 첨가한다.
Bravo - 세포 플레이트 - 희석 플레이트 - MSD 플레이트
Bravo를 사용해 세포 플레이트로부터 10 μL를 흡인하여, 희석 플레이트로 옮긴다(9배 희석).
1. 25 μL를 3x 혼합한 다음, 5 μL를 흡인하고, MSD 플레이트로 옮긴다(5배 희석물).
2. 10 μL를 3x 혼합한다. 총 희석물은 45배 희석물이다.
3. 플레이트를 600 rpm에서 1.5시간 동안 진탕한다.
기능적 검출 hNE 항체의 첨가
1. 세척 완충액으로 플레이트를 1회 세척한다.
2. 세척기/분배기를 사용하여 1% 차단제 A에서 0.45 μg/mL(1:2000)로 희석된 25 μL의 Sulfo-표지된 항엘라스타아제(단클론 마우스 항엘라스타아제)를 기능적 활성 MSD 플레이트의 모든 웰에 첨가한다.
참고: 충분한 신호에 필요한 희석은 표지된 항체의 각각의 새로운 로트에 대해 반드시 결정되어야 한다.
3. RT에서 600 rpm으로 1시간 동안 진탕하여 인큐베이션한다.
최종 세척 및 MSD 영상기 판독
1. 플레이트를 1회 세척하고, 25 μL의 세척 완충액을 플레이트에 첨가한다.
2. 2x 판독 완충액을 제조한다.
3. MSD 플레이트에서 세척 완충액을 제거한다.
4. Bravo를 사용해 35 μL의 2x 판독 완충액을 MSD 플레이트로 옮기고, MSD로 옮겨 즉시 판독한다.
MSD Discovery Workbench 4.0 소프트웨어에서의 데이터 분석 및 EC50 값은 Genedata를 사용해 결정하였다. 데이터는 표 6을 참조한다.
B. 생화학적 검정 (Z-AAT 엘라스타아제 활성 검정)
이 검정을 통해, 정제된 Z-AAT 단백질 및 정제된 인간 호중구 엘라스타아제(hNE)를 사용해 Z-AAT SERPIN 활성에 대한 화합물 1~46 및 74~96의 조절을 측정하였다. 일반적으로, 활성 단량체 Z-AAT가 트립신 또는 엘라스타아제와 같은 프로테아제를 만날 때, 이는 1:1 공유 "자살" 복합체(suicide complex)를 형성하는데, 여기서 AAT 및 프로테아제 둘 다가 비가역적으로 불활성화된다. 그러나, Z-AAT에 결합하는 화합물은 SERPIN 활성을 감소시킬 수 있다. 이러한 경우에, 프로테아제가 화합물-결합된 Z-AAT와 마주칠 때, 프로테아제는 자신은 불활성화되지 않으면서 Z-AAT를 절단하고 불활성화시킨다.
물질
시약
PBS 완충액(배지 제조) + 0.01% BRIJ35 세제(Calbiochem 카탈로그 #203728)
Opti-MEM 배지 (Fisher 11058-021)
인간 호중구 엘라스타아제(hNE, Athens Research #16-14-051200)
50 mM 아세트산나트륨, pH 5.5, 150 mM NaCl에서 제조한 3.4 μM 모액 (0.1 mg/mL), -80℃에서 보관함.
엘라스타아제 기질 V (ES V, 형광 펩티드 기질 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem catalog #324740)
DMSO 중 20 mM 모액, -20℃에서 보관함.
인간 혈장 유래의 정제된 Z-AAT 단백질;
환자 #061-SSN에서 유래된 12.9 μM(0.67 mg/mL)의 Z-AAT Vertex Cambridge 샘플 4942, -80℃에서 보관함.
플레이트
Corning 4511 (384 웰 블랙, 낮은 볼륨)
기기
PerkinElmer® EnVisionTM
검정 프로토콜
화합물과 함께 Z-AAT의 사전 인큐베이션
1. 7.5 μL의 Z-AAT(20 nM)를 화합물 1~46 및 74~96과 함께 GCA 플레이트에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
hNE의 첨가
1. 7.5 ul의 HNE 용액(PBS+0.01% BRIJ35 중 3 nM)을 GCA 플레이트 내에 첨가하였다.
2. 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하여 Z-AAT/HNE 자살 복합체를 형성한다.
PE Envision 상에 기질과 판독 플레이트 첨가
1. 7.5 μL의 기질(PBS+0.01% BRIJ35 중 300 μM의 엘라스타아제 기질(ES V) 용액)을 GCA 플레이트 내로 웰 당 분배하였다.
2. Envision을 이용해 즉시 판독한다.
C. 화합물 1~46 및 74~96에 대한 EC50 및 Z-AAT 엘라스타아제 활성 데이터
식 I의 화합물은 AAT 활성의 조절제로서 유용하다. 아래 표 6은 상기 섹션 A에 기술된 절차를 사용하여 화합물 1~46 및 74~96의 EC50을 예시한다. 하기 표 6은 또한 상기 섹션 B에 기술된 절차를 사용하여 Z-AAT 엘라스타아제 활성을 제공한다. 아래 표 6에서, 다음 의미가 적용된다: EC50 및 IC50 둘 다에 대해: "+++"는 < 1.16 μM을 의미하고; "++"는 1.16 μM 내지 3.0 μM을 의미하고; "+"는 3.0 μM 초과를 의미하고; "N/A"는 활성이 평가되지 않음을 의미한다. IC50의 경우, "N.D."는 활성이 최대 30 μm까지 검출되지 않음을 의미한다.
[표 6] 화합물 1~46 및 74~96에 대한 IC50 및 EC50 데이터
Figure pct00245
Figure pct00246
기타 구현예
본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 본 개시의 단지 예시적인 구현예를 제공한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 본 개시 및 첨부된 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (44)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00247
    ,
    이의 호변이성질체, 상기 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
    Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
    R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원 헤테로방향족 고리로부터 선택되고, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
    각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고;
    각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~3개의 R C 기로 치환되고;
    각각의 R C 는 R Y , 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하고;
    R Y 는
    Figure pct00248
    인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하는, 화합물, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Z 1 은 CR Z 및 N으로부터 선택되고;
    R Z 는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R 1 은 5원 내지 6원 방향족 고리 및 5원 내지 6원의 헤테로방향족 고리로부터 선택되되, 이들 각각은 0~2개의 R A 기로 치환되고;
    각각의 R A 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R 2 는 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로시클릴기로부터 선택되고, 이들 각각은 0~1개의 R B 기로 치환되고;
    각각의 R B 는 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R 3 은 C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 및 각각이 0~3개의 R C 기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
    각각의 R C 는 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 및 카르복시산 기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 기는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 치환되거나, 2개의 R C 기가 합쳐져 3원 내지 6원 시클로알킬 기를 형성하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 할로겐 및/또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 0~2개의 플루오르 원자로 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 OMe 및/또는 플루오르로 치환된 C6 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00249
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00250
  13. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00251
  14. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00252
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00253
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 시아노 또는 C1-C6 알콕시로 임의 치환된 C2-C6 분지형 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R 2 는 OMe로 치환된 C2-C6 분지형 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 C6 헤테로시클릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, C6 헤테로시클릴 내 헤테로원자는 산소인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항, 제2항, 또는 제5항에 있어서, R 2 는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬로 임의 치환된 C4 헤테로아릴인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, C4 헤테로시클릴 내 헤테로원자는 산소인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항, 제2항, 또는 제5항에 있어서, R 2 는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬로 임의 치환된 C4 시클로알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항, 제2항, 또는 제5항에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00254
  24. 제1항, 제2항, 또는 제5항에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00255
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00256
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 선형 또는 분지형 C2-C6 알킬이고, 각각의 R C 는 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 C3-C7 시클로알킬이고, R C 는 C1-C6 알킬, 하이드록시, 메톡시, 및 카르복시산으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 4원 내지 6원 헤테로시클릴이고, R C 는 옥소, 하이드록시, 및 카르복시산으로부터 독립적으로 선택된 0~2개의 기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 및 하이드록시, 메톡시, 카르복시산으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00257

    R 3 은 메틸, OMe, 플루오로, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기를 포함하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00258
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00259
  32. 제1 내지 제4항 또는 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 은 다음으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00260
  33. 제1항에 있어서,
    R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00261

    R 2 는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00262

    R 3 은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00263

    Figure pct00264
    , 여기서 R 3 은 메틸, OMe, 플루오르, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항에 있어서,
    R 1 은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00265

    R 2 는 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00266

    R 3 은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct00267

    R 3 은 메틸, OMe, 플루오로, 및 하이드록시로부터 선택된 0~2개의 R C 기로 치환되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항에 있어서, 화합물은 식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, 또는 If의 화합물:
    Figure pct00268

    및 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항에 있어서, 화합물은 식 Ia, Ib, Ic, 또는 Id의 화합물:
    Figure pct00269

    및 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 74~96, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물, 및 이의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 화합물 1~46, 화합물 47~73, 화합물 Ia-1~348, 화합물 Ib-1~348, 화합물 Ic-1~348, 및 화합물 Id-1~348로부터 선택된 화합물, 및 이의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  40. 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제38항 중 어느 하나에 따른 화합물, 유도체, 또는 염, 또는 제39항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 Z 돌연변이를 갖는, 방법.
  42. 제40항 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서 SZ 돌연변이를 갖는, 방법.
  43. 제40항에 있어서, 환자는 알파-1 항트립신에서의 Z 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
  44. 알파-1 항트립신 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 알파-1-항트립신을 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 유도체, 또는 염과 접촉시키거나 제39항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
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