TWI815110B - 肽基精胺酸脫亞胺酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療性治療與肽基精胺酸脫亞胺酶(peptidylarginine deiminase；PAD)(諸如肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4))相關之疾病的新穎化合物。本發明亦係關於用於製備該等化合物之方法及中間物；使用該等化合物之方法；及包含本文所述之該等化合物之醫藥組合物。

Description

肽基精胺酸脫亞胺酶抑制劑
本發明係關於用於治療性治療與肽基精胺酸脫亞胺酶(PAD)相關之疾病的新穎化合物。本發明亦係關於用於製備該等化合物之方法及中間物；使用該等化合物之方法；及包含本文所述之化合物之醫藥組合物。
肽基精胺酸脫亞胺酶催化肽基精胺酸經轉譯後修飾變成肽基瓜胺酸。存在五種已知的PAD同功酶，其中人類同功酶之間的胺基酸序列一致性為45%至58%且在各脊椎動物直系同源物中具有至少70%一致性。PAD具有不同組織分佈、不同推定生理功能及所報導之與各種疾病病況之相關性。PAD6被認為係唯一無催化活性PAD且主要表現於卵母細胞、卵巢及早期胚胎中；其被認為涉及卵母細胞之細胞骨架片形成及女性生育力。PAD1及PAD3表現於表皮及毛囊中，且提出其涉及表皮組織之角化、毛髮生長及角質層之維持。PAD2更廣泛地表現且可見於多種組織及細胞類型中，包括腦、脊髓、骨胳肌、腦下垂體、脾臟、嗜中性白血球及巨噬細胞。其被認為涉及CNS之可塑性、轉錄調節、趨化細胞素信號傳導及女性生殖。PAD4之表現侷限於骨髓譜系之細胞，特定言之：嗜中性白血球、嗜伊紅血球及單核球/巨噬細胞。PAD4被假定涉及一系列功能，包括轉錄調節、細胞循環、細胞凋亡、嗜中性白血球細胞外誘捕網(NET)之形成及腫瘤發生。因此，需要具有治療潛力的PAD抑制劑來治療與瓜胺酸化及NETosis之病理學後果有關的疾病，包括例如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、抗磷脂抗體症候群、小血管性血管炎、結腸炎、血栓、動脈粥樣硬化、敗血症、糖尿病及某些類型之癌症。
本文提供用於抑制肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)之巨環化合物。本發明提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： X1 及X2 為C或N； X3 為N-R3 或C-R3 ；其限制條件為X1 、X2 及X3 中之兩者為C；其中各虛線表示視情況選用之鍵以完成各X1 、X2 及X3 之價數要求； X4 為N或C-R2 ； X5 為N或CR6 ； X7 為N或CR7 ； R1 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z1 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z1 取代之4-6員雜環基； R2 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z2 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z2 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z2 取代之4-6員雜環基； 當X3 為N-R3 時，R3 為氫、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；及 當X3 為C-R3 時，R3 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；或 當R2 為-C1 - 8 烷基、-OR12 或-N(R12 )2 ，且R3 為C1 - 8 烷基時，則R2 及R3 可與其所連接之原子一起形成視情況經取代之6至8員環； R6 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z6 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z6 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z6 取代之4-6員雜環基； R7 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z7 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z7 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z7 取代之4-6員雜環基； L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： C1-10 伸烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2-10 伸烯基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2 -10 伸炔基，其視情況經1至3個Z8 取代； 2-6員伸雜烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C3 -C10 伸環烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； 4-10員伸雜環基，其視情況經1至3個Z8 取代； C6 -10 伸芳基，其視情況經1至3個Z8 取代； 5-10員伸雜芳基，其視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8 )-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R8 )-、-N(R8 )C(O)O-、-OC(O)O-、-N(R8 )C(O)N(R8 )-、-N(R8 )S(O)2 N(R8 )-、-N(R8 )C(N-CN)-、-S(O)(NR8 )-或-S(O)(NR8 )N(R8 )-；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環環； 各R8 及R9 各自獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； R10 為氫、視情況經1至3個Z10 取代之-C1 - 8 烷基或視情況經1至3個Z10 取代之C3 - 6 環烷基； R11 為氫、視情況經1至4個Z11 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至4個Z11 取代之-C3 - 8 環烷基或視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基；或 R10 及R11 一起形成視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基； 各R12 及R13 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1a 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1a 取代之5-10員雜芳基、-OR9 、-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-N(R9 )3 + 、-N(R9 )C(O)R9 、-N(R9 )C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )S(O)2 (R9 )、-NR9 S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 O(R9 )、-NS(O)(R9 )2 、-OC(O)R9 、-OC(O)OR9 、-OC(O)N(R9 )2 、-Si(R9 )3 、-SR9 、-S(O)R9 、-SF5 、-S(O)(NR9 )R9 、-S(NR9 )(NR9 )R9 、-S(O)(NR9 )N(R9 )2 、-S(O)(NCN)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )S(O)2 R9 或-S(O)2 N(R9 )C(O)R9 ，其中各Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地視情況經1至3個Z1a 取代； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )S(O)2 (R13 )、-NR13 S(O)2 N(R13 )2 、-NR13 S(O)2 O(R13 )、-NS(O)(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)N(R13 )2 、-Si(R13 )3 、-SR13 、-S(O)R13 、-SF5 、-S(O)(NR13 )R13 、-S(NR13 )(NR13 )R13 、-S(O)(NR13 )N(R13 )2 、-S(O)(NCN)R13 、-S(O)2 R13 、-S(O)2 N(R13 )2 、-C(O)N(R13 )S(O)2 R13 或-S(O)2 N(R13 )C(O)R13 ； 各Z10 及Z11 獨立地選自側氧基、鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)-N(R13 )2 及-S-R13 ；及 各Z1b 獨立地為側氧基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-OC(O)(C1-9 烷基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 炔基)、-OC(O)(C3-15 環烷基)、-OC(O)(C1-8 鹵烷基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(雜芳基)、-OC(O)(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)(S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中Z1b 之任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個以下取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)。 本文亦提供表1及表1A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
本發明提供一種抑制肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)之方法，其包含使有效量之式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體與細胞接觸。
本發明提供一種抑制肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
本發明提供一種用於治療由肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)介導之疾病或病症的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
本發明提供一種用於治療急性淋巴球性白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症或潰瘍性結腸炎之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；及至少一種其他治療劑；以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；至少一種適用於治療類風濕性關節炎之其他治療劑；以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包括式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；該化合物用於治療類風濕性關節炎或由肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)介導之疾病或病狀的標籤及/或使用說明書。
在一個實施例中，本發明提供一種式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其供用於療法中。
在另一實施例中，本發明提供一種式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其供用於製造用於治療類風濕性關節炎或由肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)介導之疾病或病狀的藥劑。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2020年4月30日申請的美國臨時申請案第63/018,411號及2020年12月22日申請的美國臨時申請案第63/129,430號之優先權，兩者出於所有目的以全文併入本文中。
除非另有定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的意義。必須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本文及所附申請專利範圍所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數種提及物。因此，舉例而言，提及「該化合物」包括複數種該等化合物，且提及「該分析」包括提及熟習此項技術者已知的一或多個分析及其等效方案，以此類推。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 係經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線係出於方便之目的；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。除非在化學上或結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
如下所示之化學基團，例如上的波浪線指示連接點，亦即，其顯示基團藉由其連接於另一所述基團之斷裂鍵。
字首「Cu-v 」指示之後的基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1 - 6 烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。
本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)本身係關於該值或參數之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。此外，術語「約X」包括對「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數種提及物。因此，舉例而言，提及「該化合物」包括複數種該等化合物，且提及「該分析」包括提及熟習此項技術者已知的一或多個分析及其等效方案。
「烷基」係指未分支或分支飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1-12 烷基)、1至10個碳原子(亦即，C1-10 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當藉由化學名稱命名或藉由分子式標識具有特定碳數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即，-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即，-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即，-CH(CH3 )2 )。
「烯基」係指源自直鏈或分支鏈烴之具有至少一個碳-碳雙鍵之任何基團。除非另外規定，否則烯基具有2至20個碳原子(亦即，C2 - 20 烯基)、2至12個碳原子(亦即，C2 - 12 烯基)、2至10個碳原子(亦即，C2 - 10 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2 - 8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2 - 6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2 - 4 烯基)。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指源自直鏈或分支鏈烴之具有至少一個碳-碳參鍵之任何基團。除非另外規定，否則炔基具有2至20個碳原子(亦即，C2 - 20 炔基)、2至12個碳原子(亦即，C2 - 12 炔基)、2至10個碳原子(亦即，C2 - 10 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2 - 8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2 - 6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2 - 4 炔基)。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2 C≡C-)、(E )-戊-3-烯-1-炔基及其類似者。
如本文所用，術語「芳基」係指單個全碳芳環或多個縮合全碳環系統，其中至少一個環為芳族。例如，在某些實施例中，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6 - 20 芳基)、6至14個碳環原子(亦即，C6 - 14 芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6 - 12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6 - 10 芳基)。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之多縮合環系統(例如包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環係芳族且其中另一環可為芳族或不為芳族(亦即碳環)。該等多縮合環系統於多縮合環系統之任何碳環部分上視情況經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。亦應理解，當提及某一原子範圍員芳基(例如C6 - 10 芳基)時，該原子範圍為芳基之總環原子。舉例而言，6員芳基將包括苯基且10員芳基將包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基包括(但不限於)源自以下之基團：苊、蒽、薁、苯、䓛、環戊二烯基陰離子、萘、丙二烯合茀、茀、茚烷、苝、萉、菲、芘及其類似者。芳基之非限制性實例包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及其類似者。
術語「環烷基」是指單一飽和或部分不飽和全碳環，其具有3至20環碳原子(亦即，C3 - 20 環烷基)、3至14環碳原子(亦即，C3 - 14 環烷基)、3至12環碳原子(亦即，C3 - 12 環烷基)、3至10環碳原子(亦即，C3 - 10 環烷基)、3至8環碳原子(亦即，C3 - 8 環烷基)或3至6環碳原子(亦即，C3 - 6 環烷基)。如本文中所用，術語「環烯基」係指具有至少一個雙鍵之非芳族碳環(部分飽和環烷基)基團。因此，環烷基包括多環碳環，諸如雙環碳環(例如具有約6至12個環碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[1.1.1]戊烷)，及多環碳環(例如具有至多約20個環碳原子之三環及四環碳環)。多縮合環系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺及橋聯鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、螺[3.3]庚烷及1-環己-3-烯基。
「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」係指如本文中所定義之烷基，其中一或多個氫原子(例如，1-5或1-3個)由鹵素置換。實例包括(但不限於)-CH2 Cl、-CH2 F、-CH2 Br、-CFClBr、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CH2 F、-CF3 、-CH2 CF3 、-CH2 CCl3 及其類似基團，以及其中全部氫原子均由氟原子置換之烷基，諸如全氟烷基。
「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團置換之烷基。雜原子包括(但不限於) N、P、O、S等。雜原子基團包括(但不限於) -NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2 -、-S(O)-、-S(O)2 -及其類似基團，其中R為H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或環雜烷基。雜烷基包括(但不限於)-OCH3 、-CH2 OCH3 、-SCH3 、-CH2 SCH3 、-NRCH3 、-CH2 NRCH3 、-CH2 OH及其類似基團，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環之單價或二價芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。該術語包括一或多個(例如一個、兩個或三個)稠合環完全或部分不飽和之稠合環系統。如本文所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C1-20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C3-8 雜芳基)；以及1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該等環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之非限制性實例包括(但不限於)源自以下之基團：吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并㗁唑、苯并噻唑、咔唑、咔啉、㖕啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚𠯤、異苯并呋喃、異𠳭烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異㗁唑、㖠啶㗁二唑、㗁唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡𠯤、呔𠯤、喋啶、嘌呤、哌喃、吡𠯤、吡唑、嗒𠯤、吡啶、吡啶酮、嘧啶、吡咯、吡、喹唑啉、喹啉、喹𠯤、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃及其類似者。
「雜環基」係指飽和或不飽和環烷基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋聯雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單個環或多個環，其中多個環可為稠合環、橋聯環或螺環。含有至少一個雜原子之任何非芳族環被視為雜環基，無論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子鍵結)。此外，不論與分子其餘部分之連接如何，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合。如本文中所使用，雜環基具有2至20個環碳原子、2至12個環碳原子、2至10個環碳原子、2至8個環碳原子、3至12個環碳原子、3至8個環碳原子或3至6個環碳原子；以及獨立地選自氮、硫或氧的1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基可含有一或多個側氧基及/或硫酮基。雜環基之實例包括(但不限於)源自以下之基團：氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、哌𠯤、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物、啶、N-溴吡咯啶、N-氯哌啶及其類似者。雜環包括螺環，諸如氮雜或側氧基-螺庚烷。如本文所用，術語「橋聯雜環基」係指在該雜環基之兩個非鄰接原子處與具有至少一個雜原子之一或多個(例如，1或2個)四至十員環狀部分連接的四至十員環狀部分，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，橋聯雜環基包括雙環及三環環系統。橋聯雜環基之非限制性實例包括8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基。如本文中亦所用，術語「螺雜環基」係指其中三至十員雜環基具有一或多個額外環之環系統，其中該一或多個額外環為三至十員環烷基或三至十員雜環基，其中該一或多個額外環之單個原子亦為三至十員雜環基之原子。螺雜環基環之實例包括雙環及三環環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、5-氮雜螺[2.4]庚基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於) 3-氮雜雙環[3.1.0]己基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。額外實例包括二氫喹啉，例如3,4-二氫喹啉、二氫異喹啉，例如1,2-二氫異喹啉、二氫咪唑、四氫咪唑等、吲哚啉、異吲哚啉、異吲哚酮(例如，異吲哚啉-1-酮)、靛紅、二氫呔𠯤、喹啉酮、螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮等等。雜環之其他實例包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤、六氫嗒𠯤、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、6-氧雜-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及六氫吡𠯤并[2,1-c][1,4]㗁 𠯤基，例如，其中該雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
如本文所用，術語「巨環環」係指在單個單環內具有至少11個環原子之環。巨環環可為單環或多環，包括(但不限於)橋聯、稠合及螺環，其限制條件為該環系統包含至少一個具有至少11個環原子之單環環。巨環環中之成員或原子數目係藉由對圍繞該巨環之最短路徑中之總環成員進行計數來測定。在某些實施例中，巨環環為12至20員環、12至19員環、13至19員環、12至18員環、12至16員環、14至20員環、14至19員環、14至18員環、14至16員環、20員環、19員環、18員環、17員環、16員環、15員環、14員環、13員環或12員環。14員巨環環之實例包括例如：。
12員巨環環之實例包括例如：。
「橋聯」係指其中藉由二價取代基，諸如伸烷基或伸雜烷基或單一雜原子使環上之非鄰接原子接合的環稠合。啶基及金剛烷基為橋聯環系統之實例。
「螺」係指藉由同一碳原子處之兩個鍵接合之環取代基。螺基之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-苯甲基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別為螺取代基。當鍵結於同一原子之取代基接合在一起(例如兩個Z8 基團接合在一起)時，其可獲自同一連接點以形成螺環。
術語「稠合」係指結合於相鄰環之環。
「側氧基」係指=O或--O- 。「羥基(Hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且指代-OH。在存在化合物之互變異構形式之情況下，羥基與側氧基可互換。
應理解，可使用化學基團之組合且其將由一般熟習此項技術者辨識。舉例而言，基團「羥基烷基」將指連接於烷基之羥基。可容易設想出大量此類組合。本文中所用之取代基組合之其他實例包括：C1 - 6 烷胺基羰基(例如，CH3 CH2 NHC(O)-)、C1 - 6 烷氧羰基(例如，CH3 O-C(O)-)、5-7員雜環基-C1 - 6 烷基(例如，哌𠯤基-CH2 -)、C1 - 6 烷基磺醯基-5-7員雜環基(例如，CH3 S(O)2 -嗎啉基-)、5-7員雜環基C1 - 6 烷氧基、5-7員雜環基氧基、(4-7員雜環基)-4-7員雜環基(例如，氧雜環丁烷基-吡咯啶基-)、C3 - 6 環烷基胺基羰基(例如，環丙基-NH-C(O)-)、5-7員雜環基-C2 - 6 炔基(例如，N-哌𠯤基-CH2 C≡CCH2 - )及C6 - 10 芳基胺基羰基(例如，苯基-NH-C(O)-)。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl)」。字尾「伸基(亞基) (ene)」通常用以指代具有兩個與其他基團之單鍵連接點的基團。例如，亞甲基係指-CH2 -。類似地，伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環基、伸芳基及伸雜芳基分別係指如本文中所定義之具有兩個與其他基團之單鍵連接點的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。此外，除非另外明確指示，否則在基團組合在本文中稱為一個部分，例如芳烷基之情況下，最後提及之基團含有部分與分子之其餘部分連接之原子。
本文所述之化合物包括異構體、立體異構體及其類似者。如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子排列及組態有所不同之不同化合物。亦如本文所用，術語「立體異構體」係指可針對本文所揭示之既定化合物存在的各種立體異構組態中之任一者且包括幾何異構體。應理解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。因此，本文所揭示之化合物包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。
「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。
該術語用於在適當時指示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個立體中心但不為彼此鏡像之立體異構體。
根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視在鈉D線之波長下其旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定指定為(+)或(-)。本文中所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此類可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。就本文中所描繪之化合物表示為具有特定立體化學而言，熟習此項技術者應理解，該等化合物可能含有一些可偵測或不可偵測之含量之共用相同結構，但具有不同立體化學之化合物。
「IC95 」或「EC95 」係指達成95%之最大期望效應所需的抑制濃度，該效應在本文許多情況下為抑制PAD4酶。
「IC50 」或「EC50 」係指達成50%之最大期望效應所需的抑制濃度，該效應在本文許多情況下為抑制PAD4酶。
「醫藥學上可接受」係指適用於製備適用於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之化合物的鹽，且其具有母體化合物之所需藥理學活性(或可轉化成具有此活性之形式)。該等鹽包括酸加成鹽，其由無機酸形成，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者；或由有機酸形成，該等有機酸為諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及其類似者；及在母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子)或鋁離子置換時形成之鹽；或有機鹼之配位體，該有機鹼為諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似者。銨及經取代或四級銨化銨鹽亦包括於此定義中。醫藥學上可接受鹽之代表性非限制性清單可見於S. M. Berge等人, J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)；及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), 第732頁, 表38-5，兩者均以引用之方式併入本文中。
本文所揭示之化合物包括其經同位素標記、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體及鹽形式。
亦提供如下化合物：其中連接於碳原子之1至n個氫原子可由氘原子或D置換，其中n為分子中氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。當向哺乳動物投與時，該等化合物呈現可增加抗代謝性，且因此可適用於延長化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質，合成該等化合物。
本文所給出之任何式或結構，包括式(I)或本文所揭示之任何式意欲表示化合物的未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式描繪的結構，不過一或多個(例如一至三個或一至五個)原子經具有所選原子質量或質量數之同位素置換。可併入本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明的各種經同位素標記之化合物，例如併入諸如3 H及14 C之放射性同位素的化合物係在本發明之範圍內。該等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈分析)或用於患者之治療。本發明之化合物之該等經同位素標記之類似物亦可適用於治療本文所揭示之疾病，此係因為其可相對於未經標記形式之相同化合物提供經改良之藥物動力學及/或藥效學特性。本文化合物的該等同位素級形式或類似物係在本發明之範圍內。熟習此項技術者能夠遵循用於對化合物或化合物態樣進行同位素標記之程序製備及使用此類經同位素標記之形式以得到本文中所揭示之化合物的同位素或放射性標記類似物。
本發明亦提供本文所揭示之化合物之前藥。「前藥」在醫藥學領域中定義為藥物之生物學上非活性衍生物，其在向人體投與之後，根據一些化學或酶促路徑轉化成有生物活性之母體藥物。
化合物 本文提供充當肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)之抑制劑的化合物；使用該等化合物之方法；及包含視情況與一或多種額外藥劑或療法組合的該等化合物之組合物。在本文中所論述的其中存在多於一個基團或變數之所有實施例中，該基團或變數意欲獨立地選自以下清單。針對化合物之所有實施例亦包括其任何鹽、立體異構體、立體異構體混合物、前藥、經同位素標記形式、溶劑合物、水合物或互變異構體。經進一步考慮，本文所揭示之化合物之巨環部分賦予其作為肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)之抑制劑的增強效能。
提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： X1 及X2 為C或N； X3 為N-R3 或C-R3 ；其限制條件為X1 、X2 及X3 中之兩者為C；其中各虛線表示視情況選用之鍵以完成各X1 、X2 及X3 之價數要求； X4 為N或C-R2 ； X5 為N或CR6 ； X7 為N或CR7 ； R1 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z1 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z1 取代之4-6員雜環基； R2 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z2 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z2 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z2 取代之4-6員雜環基； 當X3 為N-R3 時，R3 為氫、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；及 當X3 為C-R3 時，R3 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；或 當R2 為-C1 - 8 烷基、-OR12 或-N(R12 )2 ，且R3 為C1 - 8 烷基時，則R2 及R3 可與其所連接之原子一起形成視情況經取代之6至8員環； R6 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z6 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z6 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z6 取代之4-6員雜環基； R7 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z7 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z7 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z7 取代之4-6員雜環基； L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： C1-10 伸烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2-10 伸烯基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2 -10 伸炔基，其視情況經1至3個Z8 取代； 2-6員伸雜烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C3 -C10 伸環烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； 4-10員伸雜環基，其視情況經1至3個Z8 取代； C6 -10 伸芳基，其視情況經1至3個Z8 取代； 5-10員伸雜芳基，其視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8 )-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R8 )-、-N(R8 )C(O)O-、-OC(O)O-、-N(R8 )C(O)N(R8 )-、-N(R8 )S(O)2 N(R8 )-、-N(R8 )C(N-CN)-、-S(O)(NR8 )-或-S(O)(NR8 )N(R8 )-；L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之每一者可為相同或不同的；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1；m1、m2、m3、m4、m5及m6中之每一者可為相同或不同的； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環； 各R8 及R9 各自獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基；各R8 及R9 可為相同或不同的； R10 為氫、視情況經1至3個Z10 取代之-C1 - 8 烷基或視情況經1至3個Z10 取代之C3 - 6 環烷基； R11 為氫、視情況經1至4個Z11 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至4個Z11 取代之-C3 - 8 環烷基或視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基；或 R10 及R11 一起形成視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基； 各R12 及R13 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基；各R12 及R13 可為相同或不同的； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1a 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1a 取代之5-10員雜芳基、-OR9 、-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-N(R9 )3 + 、-N(R9 )C(O)R9 、-N(R9 )C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )S(O)2 (R9 )、-NR9 S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 O(R9 )、-NS(O)(R9 )2 、-OC(O)R9 、-OC(O)OR9 、-OC(O)N(R9 )2 、-Si(R9 )3 、-SR9 、-S(O)R9 、-SF5 、-S(O)(NR9 )R9 、-S(NR9 )(NR9 )R9 、-S(O)(NR9 )N(R9 )2 、-S(O)(NCN)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )S(O)2 R9 或-S(O)2 N(R9 )C(O)R9 ，其中各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地視情況經1至3個Z1a 取代；各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 可為相同或不同的； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )S(O)2 (R13 )、-NR13 S(O)2 N(R13 )2 、-NR13 S(O)2 O(R13 )、-NS(O)(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)N(R13 )2 、-Si(R13 )3 、-SR13 、-S(O)R13 、-SF5 、-S(O)(NR13 )R13 、-S(NR13 )(NR13 )R13 、-S(O)(NR13 )N(R13 )2 、-S(O)(NCN)R13 、-S(O)2 R13 、-S(O)2 N(R13 )2 、-C(O)N(R13 )S(O)2 R13 或-S(O)2 N(R13 )C(O)R13 ； 各Z10 及Z11 獨立地選自側氧基、鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)-N(R13 )2 及-S-R13 ；各Z10 及Z11 可為相同或不同的；及 各Z1b 獨立地為側氧基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-OC(O)(C1-9 烷基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 炔基)、-OC(O)(C3-15 環烷基)、-OC(O)(C1-8 鹵烷基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(雜芳基)、-OC(O)(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)(S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中Z1b 之任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個以下取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)。
亦提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： X1 及X2 為C或N； X3 為N-R3 或C-R3 ；其限制條件為X1 、X2 及X3 中之兩者為C；其中各虛線表示視情況選用之鍵以完成各X1 、X2 及X3 之價數要求； X4 為N或C-R2 ； X5 為N或CR6 ； X7 為N或CR7 ； R1 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z1 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z1 取代之4-6員雜環基； R2 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z1 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z2 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z2 取代之4-6員雜環基； 當X3 為N-R3 時，R3 為氫、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；及 當X3 為C-R3 時，R3 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；或 當R2 為-C1 - 8 烷基、-OR12 或-N(R12 )2 ，且R3 為C1 - 8 烷基時，則R2 及R3 可與其所連接之原子一起形成視情況經取代之6至8員環； R6 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z6 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z6 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z6 取代之4-6員雜環基； R7 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z7 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z7 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z7 取代之4-6員雜環基； L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： C1-10 伸烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2-10 伸烯基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2 -10 伸炔基，其視情況經1至3個Z8 取代； 2-6員伸雜烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C3 -C10 伸環烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； 4-10員伸雜環基，其視情況經1至3個Z8 取代； C6 -10 伸芳基，其視情況經1至3個Z8 取代； 5-10員伸雜芳基，其視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8 )-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R8 )-、-N(R8 )C(O)O-、-OC(O)O-、-N(R8 )C(O)N(R8 )-、-N(R8 )S(O)2 N(R8 )-、-N(R8 )C(N-CN)-、-S(O)(NR8 )-或-S(O)(NR8 )N(R8 )-；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環； 各R8 及R9 各自獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； R10 為氫、視情況經1至3個Z10 取代之-C1 - 8 烷基或視情況經1至3個Z10 取代之C3 - 6 環烷基； R11 為氫、視情況經1至4個Z11 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至4個Z11 取代之-C3 - 8 環烷基或視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基；或 R10 及R11 一起形成視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基； 各R12 及R13 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1a 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1a 取代之5-10員雜芳基、-OR9 、-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-N(R9 )3 + 、-N(R9 )C(O)R9 、-N(R9 )C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )S(O)2 (R9 )、-NR9 S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 O(R9 )、-NS(O)(R9 )2 、-OC(O)R9 、-OC(O)OR9 、-OC(O)N(R9 )2 、-Si(R9 )3 、-SR9 、-S(O)R9 、-SF5 、-S(O)(NR9 )R9 、-S(NR9 )(NR9 )R9 、-S(O)(NR9 )N(R9 )2 、-S(O)(NCN)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )S(O)2 R9 或-S(O)2 N(R9 )C(O)R9 ，其中各Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地視情況經1至3個Z1a 取代； 各Z1a 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )S(O)2 (R13 )、-NR13 S(O)2 N(R13 )2 、-NR13 S(O)2 O(R13 )、-NS(O)(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)N(R13 )2 、-Si(R13 )3 、-SR13 、-S(O)R13 、-SF5 、-S(O)(NR13 )R13 、-S(NR13 )(NR13 )R13 、-S(O)(NR13 )N(R13 )2 、-S(O)(NCN)R13 、-S(O)2 R13 、-S(O)2 N(R13 )2 、-C(O)N(R13 )S(O)2 R13 或-S(O)2 N(R13 )C(O)R13 ； 各Z10 及Z11 獨立地選自側氧基、鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)-N(R13 )2 及-S-R13 ；及 各Z1b 獨立地為側氧基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-OC(O)(C1-9 烷基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 炔基)、-OC(O)(C3-15 環烷基)、-OC(O)(C1-8 鹵烷基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(雜芳基)、-OC(O)(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)(S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中Z1b 之任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個以下取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)。
提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： X1 及X2 為C或N； X3 為N-R3 或C-R3 ；其限制條件為X1 、X2 及X3 中之兩者為C；其中各虛線表示視情況選用之鍵以完成各X1 、X2 及X3 之價數要求； X4 為N或C-R2 ； X5 為N或CR6 ； X7 為N或CR7 ； R1 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z1 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z1 取代之4-6員雜環基； R2 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z2 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z2 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z2 取代之4-6員雜環基； 當X3 為N-R3 時，R3 為氫、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；及 當X3 為C-R3 時，R3 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、-SR12 、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 10 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 10 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-10員雜環基；或 當R2 為-C1 - 8 烷基、-OR12 或-N(R12 )2 ，且R3 為C1 - 8 烷基時，則R2 及R3 可與其所連接之原子一起形成視情況經取代之6至8員環； R6 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z6 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z6 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z6 取代之4-6員雜環基； R7 為氫、鹵基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z7 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z7 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z7 取代之4-6員雜環基； L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： C1-10 伸烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2-10 伸烯基，其視情況經1至3個Z8 取代； C2 -10 伸炔基，其視情況經1至3個Z8 取代； 2-6員伸雜烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； C3 -C10 伸環烷基，其視情況經1至3個Z8 取代； 4-10員伸雜環基，其視情況經1至3個Z8 取代； C6 -10 伸芳基，其視情況經1至3個Z8 取代； 5-10員伸雜芳基，其視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8 )-、-SO-、-SO2 -、-SO2 N(R8 )-、-N(R8 )C(O)O-、-OC(O)O-、-N(R8 )C(O)N(R8 )-、-N(R8 )S(O)2 N(R8 )-、-N(R8 )C(N-CN)-、-S(O)(NR8 )-或-S(O)(NR8 )N(R8 )-；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環； 各R8 及R9 各自獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； R10 為氫、視情況經1至3個Z10 取代之-C1 - 8 烷基或視情況經1至3個Z10 取代之C3 - 6 環烷基； R11 為氫、視情況經1至4個Z11 取代之-C1 - 8 烷基、視情況經1至4個Z11 取代之-C3 - 8 環烷基或視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基；或 R10 及R11 一起形成視情況經1至4個Z11 取代之4-12員雜環基； 各R12 及R13 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； 各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為側氧基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1a 取代之5-10員雜芳基、-OR9 、-C(O)R9 、-C(O)OR9 、-C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )2 、-N(R9 )3 + 、-N(R9 )C(O)R9 、-N(R9 )C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)N(R9 )2 、-N(R9 )S(O)2 (R9 )、-NR9 S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 O(R9 )、-NS(O)(R9 )2 、-OC(O)R9 、-OC(O)OR9 、-OC(O)N(R9 )2 、-Si(R9 )3 、-SR9 、-S(O)R9 、-SF5 、-S(O)(NR9 )R9 、-S(NR9 )(NR9 )R9 、-S(O)(NR9 )N(R9 )2 、-S(O)(NCN)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)2 N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )S(O)2 R9 或-S(O)2 N(R9 )C(O)R9 ， 各Z10 及Z11 獨立地選自側氧基、鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )3 + 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 、-N(R13 )C(O)N(R13 )2 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)-N(R13 )2 及-S-R13 ； 各Z1b 獨立地為側氧基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-OC(O)(C1-9 烷基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 炔基)、-OC(O)(C3-15 環烷基)、-OC(O)(C1-8 鹵烷基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(雜芳基)、-OC(O)(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)(S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中Z1b 之任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個以下取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)。 在某些實施例中，各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 、Z10 及Z11 獨立地為側氧基、羥基、鹵基、-NO2 、-N3 、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3-15 環烷基、C1-8 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基、-O(C1-9 烷基)、-O(C2-6 烯基)、-O(C2-6 炔基)、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)、-OC(O)(C1-9 烷基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 烯基)、-OC(O)(C2-6 炔基)、-OC(O)(C3-15 環烷基)、-OC(O)(C1-8 鹵烷基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(雜芳基)、-OC(O)(雜環基)、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C2-6 烯基)、-NH(C2-6 炔基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C2-6 烯基)2 、-N(C2-6 炔基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-N(C1-8 鹵烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環基)2 、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 烯基)、-N(C1-9 烷基)(C2-6 炔基)、-N(C1-9 烷基)(C3-15 環烷基)、-N(C1-9 烷基)(C1-8 鹵烷基)、-N(C1-9 烷基)(芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜芳基)、-N(C1-9 烷基)(雜環基)、-C(O)(C1-9 烷基)、-C(O)(C2-6 烯基)、-C(O)(C2-6 炔基)、-C(O)(C3-15 環烷基)、-C(O)(C1-8 鹵烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)O(C1-9 烷基)、-C(O)O(C2-6 烯基)、-C(O)O(C2-6 炔基)、-C(O)O(C3-15 環烷基)、-C(O)O(C1-8 鹵烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-9 烷基)、-C(O)NH(C2-6 烯基)、-C(O)NH(C2-6 炔基)、-C(O)NH(C3-15 環烷基)、-C(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)N(C1-9 烷基)2 、-C(O)N(C3-15 環烷基)2 、-C(O)N(C2-6 烯基)2 、-C(O)N(C2-6 炔基)2 、-C(O)N(C1-8 鹵烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環基)2 、-NHC(O)(C1-9 烷基)、-NHC(O)(C2-6 烯基)、-NHC(O)(C2-6 炔基)、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 烯基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-NHC(O)NH(C2-6 烯基)、-NHC(O)NH(C2-6 炔基)、-NHC(O)NH(C3-15 環烷基)、-NHC(O)NH(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-SH、-S(C1-9 烷基)、-S(C2-6 烯基)、-S(C2-6 炔基)、-S(C3-15 環烷基)、-S(C1-8 鹵烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環基)、-NHS(O)(C1-9 烷基)、-N(C1-9 烷基)(S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)N(C1-9 烷基)2 、-S(O)(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)(C2-6 烯基)、-S(O)(C2-6 炔基)、-S(O)(C3-15 環烷基)、-S(O)(C1-8 鹵烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C2-6 烯基)、-S(O)2 (C2-6 炔基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)或-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 ； 其中Z1b 之任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一或多個以下取代：鹵基、C1-9 烷基、C1-8 鹵烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-9 烷基)、-NH(C3-15 環烷基)、-NH(C1-8 鹵烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環基)、-N(C1-9 烷基)2 、-N(C3-15 環烷基)2 、-NHC(O)(C3-15 環烷基)、-NHC(O)(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)O(C1-9 烷基)、-NHC(O)O(C2-6 炔基)、-NHC(O)O(C3-15 環烷基)、-NHC(O)O(C1-8 鹵烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)NH(C1-9 烷基)、-S(O)(NH)(C1-9 烷基)、-S(O)2 (C1-9 烷基)、-S(O)2 (C3-15 環烷基)、-S(O)2 (C1-8 鹵烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環基)、-S(O)2 NH(C1-9 烷基)、-S(O)2 N(C1-9 烷基)2 、-O(C3-15 環烷基)、-O(C1-8 鹵烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環基)或-O(C1-9 烷基)。
在某些實施例中，R1 為氫、氟基、氯基、-CN、-OR12 、視情況經1至3個Z1 取代之C1 - 6 烷基或視情況經1至3個Z1 取代之C3 - 5 環烷基。在某些實施例中，R1 為氫、氟基、氯基、-CN、-OR12 、-C1 - 6 烷基或C3 - 5 環烷基。在某些實施例中，R1 為氫、氟基、氯基、-CH3 或-OCH3 。在某些實施例中，R1 為氫。在某些實施例中，R1 為氟基。
在某些實施例中，R2 為氫、氟基、氯基、-OR12 、-N(R12 )2 、視情況經1至3個Z2 取代之C1 - 5 烷基或視情況經1至3個Z2 取代之C3 - 5 環烷基。在某些實施例中，R2 為氫、氟基、氯基、-OR12 、-N(R12 )2 、視情況經1至3個鹵基取代之C1-5 烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C3-5 環烷基。
在某些實施例中，R2 為氫、-F、-Cl、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、環丙基、-OCH3 、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 或-OCHF2 。在某些實施例中，R2 為氟基。在某些實施例中，R2 為-OCH3 。
在某些實施例中，R3 為氫、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 6 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 6 炔基或視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 環烷基。
在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為氫、氟基、氯基、-CN、-OR12 、-N(R12 )2 、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 6 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C2 - 6 炔基或視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 環烷基。
在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為氫、視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 烯基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 炔基、視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z3 取代之4-6員雜環基。
在某些實施例中，X3 為N-R3 且R為-CH3 、-C2 H5 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH (CH3 )OCH3 、-CH2 CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 OCH2 CH3 、-CH2 CH2 CN、-CH2 CH2 CONH2 、-CH2 CH(CH3 )OCH3 、環丙基、環丁基、。
在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 6 烷基或視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 環烷基。在某些實施例中，X3 為N且N-R3 為甲基、(1-氟環丙基)甲基、(1-氰基環丙基)甲基、2-(二氟甲基)環丙基、2-甲基環丙基、(1-甲氧基環丙基)甲基、2-甲氧基乙基、2,2-二氟乙基、2,2-三氟乙基、環丁基、異丙基、乙基、2-異丙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-胺基-側氧基丙基、2-苯氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-(吡啶-2-氧基)乙基、2-氟環丙基或2-甲氧基環丙基。
在某些實施例中，X3 為N-R3 。在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為烷基或環烷基。在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為甲基或環丙基。在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為烷基。在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為甲基。在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為環烷基。在某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為環丙基。
在某些實施例中，X3 為C-R3 。在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為烷基或環烷基。在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為甲基或環丙基。在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為烷基。在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為甲基。在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為環烷基。在某些實施例中，X3 為C-R3 且R3 為環丙基。
在某些實施例中，X4 為N。在某些實施例中，X4 為C-R2 。在某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫、鹵基或-OR12 。在某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫、氟基或-O-CH3 。在某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫、氟基、氯基或-O-CH3 。在某些實施例中，X4 為C-H。在某些實施例中，X4 為C-F。在某些實施例中，X4 為C-Cl。在某些實施例中，X4 為C-CH3 。
在某些實施例中，X5 為N。在某些實施例中，X5 為C-R6 。在某些實施例中，R6 為氫、氟基、氯基、-CN、-CF3 、-CHF2 、-OR12 、-C1 - 5 烷基或C3 - 5 環烷基。在某些實施例中，R6 為氫、氟基、氯基、-CH3 、-OCH3 或環丙基。在某些實施例中，R6 為氫、氟基或氯基。在某些實施例中，R6 為氫或氟基。在某些實施例中，R6 為氫。在某些實施例中，R6 為氟基。
在某些實施例中，X7 為N。在某些實施例中，X7 為C-R7 。在某些實施例中，R7 為氫、氟基、氯基、-CN、-CF3 、-CHF2 、-OR12 、-C1 - 3 烷基或C3 - 5 環烷基。在某些實施例中，R7 為氫、氟基、氯基、-CH3 、-OCH3 或環丙基。在某些實施例中，X7 為C-H。在某些實施例中，R7 為氫、氟基或氯基。在某些實施例中，R7 為氫或氟基。在某些實施例中，R7 為氫。在某些實施例中，R7 為氟基。
在某些實施例中，X5 為N且X7 為C-R7 。在某些實施例中，X5 為N且X7 為C-H。
在某些實施例中，R10 為氫或-CH3 ，且R11 為氫、視情況經1至3個Z11 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z11 取代之C3 - 6 環烷基、或視情況經1至3個Z11 取代之4-12員雜環基；或R10 及R11 一起形成視情況經1至3個Z11 取代之4-10員雜環基。
在某些實施例中，R10 為氫或-CH3 ，R11 為氫、C1 - 6 烷基、C3 - 6 環烷基或視情況經1至3個Z11 取代之4-12員雜環基；或R10 及R11 與其所連接之氮一起形成視情況經1至3個Z11 取代之4-10員雜環基。
在某些實施例中，R10 為氫或-CH3 ，且R11 為視情況經1至3個Z11 取代之4-12員雜環基。
在某些實施例中，R10 為氫，且為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之5-10員雜環基：-CH3 、-CF3 、氟、-OH、-NH2 、-COOH及-OCH3 。在某些實施例中，R10 為氫，且R11 為吡咯啶基或哌啶基，其中吡咯啶基或哌啶基可為單環或雙環系統之一部分，且可視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH3 、-CF3 、氟基、-OH、-COOH及-OCH3 。
在某些實施例中，R10 及R11 與其所連接之氮一起形成視情況經1至3個Z11 取代之4-10員雜環基。
在式(I)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)之某些實施例中，部分為： 。
在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基； 視情況經1至2個Z8 取代之C2 - 10 伸烯基； 視情況經1至2個Z8 取代之C2 - 10 伸炔基； 2至6員伸雜烷基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至2個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基； 4-8員伸雜環基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至3個Z8 取代之C6-10 伸芳基； 5-10員伸雜芳基，其具有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R8 )-、-SO2 N(R8 )-、-SO2 -、-N(R8 )C(O)O-、-OC(O)O-或-N(R8 )C(O)N(R8 )；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環環。
應理解，以上所列舉的L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 部分之方向性並不意欲為限制性的。例如，-C(O)O-亦涵蓋-OC(O)-，-C(O)N(R8 )-亦涵蓋-N(R8 )C(O)-，-SO2 N(R8 )-亦涵蓋-N(R8 )SO2 -且-N(R8 )C(O)O-亦涵蓋-OC(O)N(R8 )-。
在某些實施例中，L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之12至18員巨環環。在某些實施例中，L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之12至16員巨環環。在某些實施例中，L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之12至14員巨環環。在某些實施例中，L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之14至16員巨環環。在某些實施例中，L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之14員巨環環。
在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基； 視情況經1至2個Z8 取代之C2 - 10 伸烯基； 2至6員伸雜烷基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至2個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基； 4-8員伸雜環基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至3個Z8 取代之C6-10 伸芳基； 5-10員伸雜芳基，其具有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-SO2 N(R8 )-或-N(R8 )C(O)N(R8 )；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環環、或視情況經取代之12至18員巨環環、或視情況經取代之12至16員巨環環、或視情況經取代之14員巨環環。
在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 各自獨立地為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 3 伸烷基； 視情況經1至2個Z8 取代之C2 - 3 伸烯基； 2至5員伸雜烷基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至2個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基； 4-8員伸雜環基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至3個Z8 取代之C6 伸芳基； 5-10員伸雜芳基，其具有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-SO2 N(R8 )-或-N(R8 )C(O)N(R8 )；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環環、或視情況經取代之12至18員巨環環、或視情況經取代之12至16員巨環環、或視情況經取代之14員巨環環。
在某些實施例中，巨環環部分為視情況經取代之12至18員巨環環、或視情況經取代之12至16員巨環環、或視情況經取代之14員巨環環。
在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 3 伸烷基。
在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為視情況經1至2個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基。
在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-O-、-N(R8 )-、-C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-SO2 N(R8 )-或-N(R8 )C(O)N(R8 )。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-O-。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-N(R8 )-。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-C(O)-。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-C(O)N(R8 )-。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-SO2 N(R8 )-。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-N(R8 )C(O)N(R12 )。在某些實施例中，L1 、L2 、L3 、L4 、L5 及L6 中之至少一者為-CONH-。
在某些實施例中，m1、m2、m3、m4、m5及m6中之至少一者為0。在某些實施例中，m1、m2、m3、m4、m5及m6中之一者為0。在某些實施例中，m1、m2、m3、m4、m5及m6中之兩者為0。在某些實施例中，m1、m2、m3、m4、m5及m6中之三者為0。在某些實施例中，m1、m2、m3、m4、m5及m6中之四者為0。在某些實施例中，m1、m2、m3、m4、m5及m6中之每一者為1。在某些實施例中，m1為0。在某些實施例中，m1為1。在某些實施例中，m2為0。在某些實施例中，m2為1。在某些實施例中，m3為0。在某些實施例中，m3為1。在某些實施例中，m4為0。在某些實施例中，m4為1。在某些實施例中，m5為0。在某些實施例中，m5為1。在某些實施例中，m6為0。在某些實施例中，m6為1。在某些實施例中，m1為0，且m2、m3、m4、m5及m6中之每一者為1。
在某些實施例中，L1 、L2 及L3 各自獨立地為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基； 視情況經1至2個Z8 取代之C2 - 10 伸烯基； 2至6員伸雜烷基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至2個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基； 且L4 、L5 及L6 各自獨立地為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基； 4-8員伸雜環基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至3個Z8 取代之C6-10 伸芳基； 5-10員伸雜芳基，其具有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-SO2 N(R8 )-或-N(R8 )C(O)N(R8 )；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環環、或視情況經取代之12至18員巨環環、或視情況經取代之12至16員巨環環、或視情況經取代之14員巨環環。
在某些實施例中，L1 、L2 及L3 各自獨立地為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基； 視情況經1至2個Z8 取代之C2 - 10 伸烯基； 2至6員伸雜烷基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至2個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基； 且L4 及L5 各自獨立地為： 4-8員伸雜環基，其具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至2個Z8 取代； 視情況經1至3個Z8 取代之C6-10 伸芳基； 5-10員伸雜芳基，其具有1至3個選自O、N及S之雜原子且視情況經1至3個Z8 取代；或 -O-、-N(R8 )-、-C(O)-、-C(O)N(R8 )-、-SO2 N(R8 )-或-N(R8 )C(O)N(R8 )； L6 為： 視情況經1至2個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基；及 m1、m2、m3、m4、m5及m6各自獨立地為0或1； 其限制條件為L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 與其之間所連接的四個連續原子一起形成視情況經取代之11至20員巨環環、或視情況經取代之12至18員巨環環、或視情況經取代之12至16員巨環環、或視情況經取代之14員巨環環。
在某些實施例中，L1 為C1 - 10 伸烷基，視情況經1至3個選自由鹵基、-OCH3 及視情況經鹵基取代之5-6員雜芳基組成之群的取代基取代；L2 為C3 -C10 伸環烷基或C2 - 10 伸烯基，其中C10 伸環烷基或C2 - 10 伸烯基視情況經1至3個選自由鹵基及視情況經鹵基取代之C1 - 5 烷基組成之群的取代基取代；L3 為-O-或-O-C1 -6 伸烷基；L4 為視情況經1至3個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基、視情況經1至3個Z8 取代之4-10員伸雜環基、視情況經1至3個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基、視情況經1至3個Z8 取代之5-10員伸雜芳基或視情況經1至3個Z8 取代之C6-10 伸芳基；且m1為1。
在某些實施例中，X5 為N且X7 為C-H。在某些實施例中，X5 及X7 為C-H。
在某些實施例中，巨環環部分為： ，其中各巨環環進一步視情況經1至8個Z8 取代。
在某些實施例中，巨環環部分為： ，其中各巨環環進一步視情況經1至8個Z8 取代。
在某些實施例中，巨環環部分為：，其中各巨環環進一步視情況經1至8個Z8 取代。
在式(I)、(Ia)-(Id及(Ip)-(It)中之任一者之某些實施例中，巨環環部分為 。
在某些實施例中，各R8 為氫。在某些實施例中，各R8 為視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基。在某些實施例中，各R8 為氫或視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基。在某些實施例中，各R8 為C1 -6 烷基。
在某些實施例中，各R8 為視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基。在某些實施例中，各R8 為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基或視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基。在某些實施例中，各R8 為氫、視情況經1至3個鹵基取代之C3-6 環烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C1 -6 烷基。
在某些實施例中，各R8 為視情況經1至3個Z1b 取代之具有1至2個選自O及N之雜原子的4-6員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6-10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-6員雜芳基。在某些實施例中，各R8 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之具有1至2個選自O及N之雜原子的4-6員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-6員雜芳基。
在某些實施例中，各R8 獨立地為氫、-CH3 、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、第三丁基、CH2 -環丙基、氟環丙基、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 或-CH2 CHF2 。
在某些實施例中，各R12 及R13 獨立地為氫、視情況經Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經Z1b 取代之C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之具有1至2個選自O及N之雜原子的4-6員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-6員雜芳基。
在某些實施例中，各R12 及R13 獨立地為氫、-CH3 、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、第三丁基、CH2 -環丙基、氟環丙基、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 或-CH2 CHF2 。
在某些實施例中，各R12 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之具有1至2個選自O及N之雜原子的4-6員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-6員雜芳基。
在某些實施例中，各R12 獨立地為氫、-CH3 、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、第三丁基、CH2 -環丙基、氟環丙基、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CF3 或-CH2 CHF2 。
在某些實施例中，各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1a 取代之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z1 、Z2 、Z3 、Z6 、Z7 及Z8 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z1 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1a 取代之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z1 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z2 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1a取代之5-6員雜芳基、 -OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z2 獨立地為氟基、氯基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 6 環烷基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z2 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z2 獨立地為氟基、氯基、-CN、-OH、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 或-NH2 。
在某些實施例中，各Z3 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1a 取代之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z3 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z6 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1a 取代之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z6 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z7 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1a 取代之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z7 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z8 獨立地為鹵基、側氧基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、具有1至2選自O及N之雜原子的視情況經1至3個Z1a 取代之4-6員雜環基、具有1至4個選自O及N之雜原子且視情況經取代1至3個Z1a 之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z8 獨立地為側氧基、羥基、氟基、氯基、-CN、-CH3 、乙基、異丙基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、環丙基、環丁基，-OCH3 、-O-乙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OCF3 、-OCF2 H、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基或-NH2 。
在某些實施例中，各Z8 獨立地為鹵基、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基或-OR9 。在某些實施例中，各Z8 獨立地為鹵基、C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基或-O-C1 - 8 烷基。在某些實施例中，各Z8 獨立地為氟基、甲基、-CF3 或-O-CH3 。
在式(I)、(Ia)-(It)、(Iv)及(Iv-1)中之任一者之某些實施例中，各Z8 獨立地為鹵基、C1 - 5 烷基、-O(C1 - 5 烷基)、C3 - 6 環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中C1 - 5 烷基、-O(C1 - 5 烷基)、C3 - 6 環烷基、6-10員芳基或5-10員雜芳基,視情況經1至2個鹵基或-O(C1 - 5 烷基)取代。
在某些實施例中，各Z8 獨立地為-CF3 、-CHF2 、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、氟基、氯基、環丙基或視情況經-OCH3 取代之-CH3 。
在某些實施例中，各Z8 獨立地為氟基、氯基、環丙基或-CH3 。在某些實施例中，Z8 為氟基。在某些實施例中，Z8 不存在。
在某些實施例中，各Z1a 獨立地為鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 6 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之6員芳基、具有1至2個選自O或N之雜原子的視情況經1至3個Z1b 取代之4-6員雜環基、具有1至2個選自O及N之雜原子且視情況經1至3個Z1b 取代之5-6員雜芳基、-OR12 、-N(R12 )2 、-C(O)R12 、N(R12 )C(O)R12 、-N(R12 )C(O)OR12 、-N(R12 )S(O)2 R12 、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)N(R12 )2 或-S(O)2 R12 。
在某些實施例中，各Z1a 獨立地為鹵基、-CH3 、環丙基或-OCH3 。
在某些實施例中，各Z1b 獨立地為羥基、鹵基、-CN、C1 - 6 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 6 環烷基、C1 - 6 鹵烷基、芳基、雜芳基、雜環基或-O(C1 - 6 烷基)。
在某些實施例中，各Z10 及Z11 獨立地為氟基、氯基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、-OR13 、-C(O)R13 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)N(R13 )2 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 或-N(R13 )2 。
在某些實施例中，各Z10 及Z11 獨立地為氟基、氯基、-CN、-OH、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 或-NH2 。
在某些實施例中，各Z10 獨立地為氟基、氯基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、-OR13 、-C(O)R13 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)N(R13 )2 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 或-N(R13 )2 。
在某些實施例中，各Z10 獨立地為氟基、氯基、-CN、-OH、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 或-NH2 。
在某些實施例中，各Z11 獨立地為氟基、氯基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -6 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3-6 環烷基、-OR13 、-C(O)R13 、-OC(O)R13 、-OC(O)OR13 、-OC(O)N(R13 )2 、-N(R13 )C(O)R13 、-N(R13 )C(O)OR13 或-N(R13 )2 。
在某些實施例中，各Z11 獨立地為氟基、氯基、-CN、-OH、-OCH3 、-OCHF2 、-OCF3 、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 或-NH2 。
在某些實施例中，提供一種式(Ia)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R1 、R3 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 、X4 、X5 、m1、m2、m3、m4、m5及m6係如本文中所揭示。
在式(I)或(Ia)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)或(Ia)之某些實施例中，部分為： 。
在式(I)、(Ia)-(Io)、(Iv)及(Iv-1)中之任一者之某些實施例中，部分為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之5-10員雜環基：側氧基、-OR13 、-N(R13 )2 、氟基、氯基及視情況經1至3個Z1b 取代之C1 - 5 烷基。在某些實施例中，部分為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之5-8員雜環基：-NH2 、-NH(C1 - 5 烷基)、-OH、氟基、C1 - 5 烷基及-O(C1 - 5 烷基)，其中C1 - 5 烷基或-O(C1 - 5 烷基)可視情況經氟基、-O(C1 - 5 烷基)或-OH取代。在某些實施例中，部分為5-8員單環雜環基。在某些實施例中，部分為5-8員橋聯雙環雜環基。在某些實施例中，部分為5-8員稠合雙環雜環基。在某些實施例中，部分為5-8員螺雙環雜環基。在某些實施例中，部分為橋聯雙環哌啶基或吡咯啶基，其中哌啶基或吡咯啶基視情況經一至三個選自由以下組成之群的取代基取代：-NH2 、-NH(C1 - 5 烷基)、-OH、氟基及視情況經氟基、-O(C1 - 5 烷基)或-OH取代之C1 - 5 烷基或-O(C1 - 5 烷基)。
在某些實施例中，部分為，其中各Z12 獨立地為-NH2 、氟基、-OH、C1 - 6 烷基或視情況經F取代之-OCH3 ；a為1、2或3。在某些實施例中，部分為，其中各Z12 獨立地為-F、-OH、C1 - 6 烷基或視情況經F取代之-OCH3 ；a為0、1或2。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為，其中各Z12 獨立地為-NH2 、F或視情況經F取代之-OCH3 ；a為1、2或3。在某些實施例中，至少一個Z12 為-NH2 。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為，其中各Z12 獨立地為-NH2 、氟基、-OH或視情況經F取代之-OCH3 ；且a為1、2或3。在某些實施例中，部分為，其中各Z12 獨立地為氟基、-OH或視情況經F取代之-OCH3 ；且a為0、1或2。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為，其中各Z12 獨立地為氟基、-CH3 、-CF3 、-CHF2 或視情況經氟基取代之-OCH3 ；且a為0、1或2。
在式(I)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Iv)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)及(It)中之任一者之某些實施例中，部分為 ，其中R1 、R2 及R3 係如本文中所揭示。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，部分為。在某些實施例中，R1 為氫或氟基；R2 為氫、氟基或-OCH3 ；且R3 為甲基或環丙基。
在式(Ia)之某些實施例中，R1 為氫或鹵基。在式(Ia)之某些實施例中，R1 為氫或氟基。在式(Ia)之某些實施例中，R1 為氫。在式(Ia)之某些實施例中，R1 為鹵基。在式(Ia)之某些實施例中，R1 為氟基。
在式(Ia)之某些實施例中，X3 為N-R3 且R3 為視情況經1至3個Z3 取代之C1 - 6 烷基或視情況經1至3個Z3 取代之C3 - 6 環烷基。在式(Ia)之某些實施例中，X3 為N且N-R3 為甲基、(1-氟環丙基)甲基、(1-氰基環丙基)甲基、2-(二氟甲基)環丙基、2-甲基環丙基、(1-甲氧基環丙基)甲基、2-甲氧基乙基、2,2-二氟乙基、2,2-三氟乙基、環丁基、異丙基、乙基、2-異丙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-氰基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-胺基-側氧基丙基、2-苯氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-(吡啶-2-氧基)乙基、2-氟環丙基或2-甲氧基環丙基。
在式(Ia)之某些實施例中，R3 為烷基或環烷基。在式(Ia)之某些實施例中，R3 為甲基或環丙基。在式(Ia)之某些實施例中，R3 為烷基。在式(Ia)之某些實施例中，R3 為甲基。在式(Ia)之某些實施例中，R3 為環烷基。在式(Ia)之某些實施例中，R3 為環丙基。
在式(Ia)之某些實施例中，X4 為N。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫、鹵基或-O-烷基。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫、氟基或甲氧基。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫、氟基、氯基或-O-CH3 。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氫。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為鹵基。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為氟基。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為-O-烷基。在式(Ia)之某些實施例中，X4 為C-R2 且R2 為甲氧基。
在某些實施例中，提供一種式(Ib)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中：
R1 、R2 、R3 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 、X5 、m1、m2、m3、m4、m5及m6係如本文中所揭示。
在式(Ib)中之某些實施例中，部分為 。
在式(Ib)中之某些實施例中，R1 為氫。
在式(Ib)中之某些實施例中，R2 為氫或-O-烷基。在式(Ib)中之某些實施例中，R2 為氫或甲氧基。在式(Ib)中之某些實施例中，R2 為氫。在式(Ib)中之某些實施例中，R2 為-O-烷基。在式(Ib)中之某些實施例中，R2 為甲氧基。
在式(Ib)中之某些實施例中，R3 為烷基或環烷基。在式(Ib)中之某些實施例中，R3 為甲基或環丙基。在式(Ib)中之某些實施例中，R3 為烷基。在式(Ib)中之某些實施例中，R3 為甲基。在式(Ib)中之某些實施例中，R3 為環烷基。在式(Ib)中之某些實施例中，R3 為環丙基。
在某些實施例中，提供一種式(Ic)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中：
R1 、R2 、R3 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 、X5 、m1、m2、m3、m4、m5及m6係如本文中所揭示。
在式(Ic)之某些實施例中，部分為 。
在式(Ic)之某些實施例中，R1 為氫。
在式(Ic)之某些實施例中，R2 為為氫或-O-烷基。在式(Ic)之某些實施例中，R2 為氫或甲氧基。在式(Ic)之某些實施例中，R2 為氫。在式(Ic)之某些實施例中，R2 為-O-烷基。在式(Ic)之某些實施例中，R2 為甲氧基。
在式(Ic)之某些實施例中，R3 為烷基。在式(Ic)之某些實施例中，R3 為甲基或乙基。在式(Ic)之某些實施例中，R3 為甲基。在式(Ic)之某些實施例中，R3 為乙基。
在某些實施例中，提供一種式(Id)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基；及 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、m1、m2、m3及m4係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ie)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、m1、m2、m3、m4及m5係如本文所揭示；及 I、J、K、Q各自獨立地為N、CH或C-Z8 ，其限制條件為I、J、K、Q中之至少兩者為CH或C-Z8 。
在某些實施例中，提供一種式(If)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、Z8 、m1、m2、m3及m4係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ig)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； I、J、K及Q各自獨立地為N、CH或C-Z8 ，其限制條件為I、J、K及Q中之至少兩者為CH或C-Z8 ；及 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、Z8 、m1、m2、m3及m4係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ih)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N或S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N或S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N或S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； t為1、2、3或4；及 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 、L1 、L2 、L3 、L4 、Z8 、m1、m2、m3及m4係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ii)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N或S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； q為0、1或2；及 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ij)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； t為1、2、3或4； q為0、1或2；及 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ij-1)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 及R15 各自獨立地為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； t為1、2、3或4； q為0、1或2； n1為0、1、2或3； n2為0、1、2或3；及 R1 、R2 、R3 、R8 、R10 、R11 及Z8 係如本文所述。
在某些實施例中，提供一種式(Ik)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； I、J、K、Q各自獨立地為N、CH或C-Z8 ，其限制條件為I、J、K、Q中之至少兩者為CH或C-Z8 ； q為0、1或2；及 X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Iv)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： L4 為視情況經1至2個Z8 取代之亞甲基、視情況經1至2個Z8 取代之C3 - 6 伸環烷基、視情況經1至2個Z8 取代之4-10員伸雜環基、視情況經1至2個Z8 取代之6-10員伸芳基或視情況經1至2個Z8 取代之伸雜芳基； 各Z13 獨立地選自由以下組成之群：氟基、-C1 - 6 烷基、-CF3 、-O-C1 - 5 烷基、-OCF3 、-O-C3 - 6 環烷基、C3 - 6 環烷基、4-10員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，其中-C1 - 6 烷基、-O-C1 - 5 烷基、C3 - 6 環烷基、4-10員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經1至2個Z8 取代； m4為1； q為0、1或2； n為0、1、2、3或4； R14 及R15 各自獨立地為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、R1 、R8 、R10 、R11 及Z8 係如本文所述。
在某些實施例中，式(IV)係由式(Iv-1)表示：。
在某些實施例中，L4 係選自由以下組成之群： ；其中兩個斷裂鍵中之任一者可連接於-CO-NR8 -中之-CO-。
在某些實施例中，L4 為，其中具有*之斷裂鍵連接於-NR8 -CO-之-CO-。在某些實施例中，L4 為。在某些實施例中，L4 為，其中具有*之斷裂鍵連接於-NR8 -CO-之-CO-。在某些實施例中，L4 為。
在式(Ig)或(Ik)之某些實施例中，I、J、K及Q中之至少兩者為C-H、C-Cl、C-F、C-OCH3 、C-CH3 、C-環丙基、C-CH2 F或C-CF3 。
在某些實施例中，提供一種式(Il)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基；及 X4 、X5 、R1 、R3 、R7 、R8 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Im)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； q為0、1或2；及 X5 、R1 、R2 、R3 、R7 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(In)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； t為1、2、3或4； q為0、1或2；及 X5 、R1 、R2 、R3 、R7 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Io)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中： R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、具有1-3個選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之C4 - 6 雜環基；或 R14 及R15 可一起形成視情況經1至3個Z1a 取代之3-6員環烷基或含有1-2獨立地選自O、N及S之雜原子的視情況經1-3個Z1a 取代之4-6員雜環基； I、J、K、Q各自獨立地為N、CH或C-Z8 ，其限制條件為I、J、K、Q中之至少兩者為CH或C-Z8 ； q為0、1或2；及 X5 、R1 、R2 、R3 、R10 、R11 及Z8 係如本文中所揭示。
在本文所述的各式中之任一者(例如式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)或(Io))之某些實施例中，R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基或視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基；及 R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基或視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基。
在本文所述的各式中之任一者(例如式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)或(Io))之某些實施例中，R14 為氫、C1 - 8 烷基或C3 - 8 環烷基；且R15 為氫、C1 - 8 烷基或C3 - 8 環烷基。
在本文所述的各式中之任一者(例如式(Id)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)或(Io))之某些實施例中，R14 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之-C1 - 8 烷基或視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基； R15 為氫、視情況經1-3個Z1a 取代之-C1 - 8 烷基或視情況經1-3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基； X5 為N、C-H或C-F；及 R7 為氫或氟基。
在某些實施例中，提供一種式(Ip)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 -L6 、m1-m6及R1 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Iq)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中Z11 、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 -L6 、m1-m6及R1 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Ir)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中Z11 、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 -L6 、m1-m6及R1 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Is)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 -L6 、m1-m6及R1 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(It)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 -L6 、m1-m6及R1 係如本文中所揭示。
在某些實施例中，提供一種式(Iu)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中 部分為 ； R1 為氫或氟基； R2 為氫、-OCH3 、-CH3 、氟基、氯基、-OCHF2 或-OCF3 ； R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 -環丙基、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 OCH3 或視情況經1至3個氟基或-CHF2 取代之環丙基； R3b 為-CH3 或環丙基； X5 為CH、N或CF； R7 為氫或氟基； R14 及R15 各自獨立地為氫、C1 - 6 烷基、環丙基或-CF3 ；或R14 及R15 與其所連接之碳連一起形成3-6員環烷基； R16 為；各Z12 獨立地為-NH2 、氟基、-OH、視情況經1至3個氟基取代之C1 - 6 烷基或視情況經1至3個氟基取代之-OCH3 ；a為1、2或3； L1 為視情況經1至3個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基； L2 為視情況經1至3個Z8 取代之C3 -C6 伸環烷基，或視情況經1至3個Z8 取代之C2 - 6 伸烯基； L3 為-O-、視情況經1至3個Z8 取代之-O-C1 - 8 伸烷基或視情況經1至3個Z8 取代之C1 - 8 伸烷基； L4 為視情況經1至3個Z8 取代之C1 - 10 伸烷基、視情況經1至3個Z8 取代之4-10員伸雜環基、視情況經1至3個Z8 取代之C3 -C10 伸環烷基、視情況經1至3個Z8 取代之5-10員伸雜芳基或視情況經1至3個Z8 取代之C6-10 伸芳基； 各Z8 獨立地為鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1a 取代之C1 - 8 烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 烯基、視情況經1至3個Z1a 取代之C2 - 8 炔基、視情況經1至3個Z1a 取代之C3 - 8 環烷基、視情況經1至3個Z1a 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1a 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1a 取代之5-10員雜芳基、-OR9 、-C(O)R9 或-C(O)OR9 ； 各Z1a 獨立地為鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 - 8 烯基或視情況經1至3個Z1b 取代之C2-8 炔基；視情況經1至3個Z1b 取代之C3-8 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之6-10員芳基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基、-OR13 、-C(O)R13 或-C(O)OR13 ； 各Z1b 獨立地為羥基、鹵基、-CN、C1 - 9 烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 15 環烷基、C1 - 8 鹵烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基、-O(C1 - 9 烷基)、-O(C3 - 15 環烷基)、-O(C1 - 8 鹵烷基)、-C(O)O(C1 - 9 烷基)、-C(O)O(C3 - 15 環烷基)或-C(O)O(C1 - 8 鹵烷基)； 各R9 及R13 獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b 取代之C1 -8 烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 烯基、視情況經1至3個Z1b 取代之C2 -8 炔基、視情況經1至3個Z1b 取代之C3 - 10 環烷基、視情況經1至3個Z1b 取代之4-10員雜環基、視情況經1至3個Z1b 取代之C6 - 10 芳基或視情況經1至3個Z1b 取代之5-10員雜芳基； L5 為-NHCO-、-N(CH3 )CO-或-N(COCH3 )-； m1為1； m2為0或1； m3為0或1； m4為0或1；及 m5為1。
在某些實施例中，式(Iu)化合物係由式(Iu-1)表示：。
在某些實施例中，式(Iu)或(Iu-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體為以下化合物，其中 L1 為視情況經1至3個鹵基取代之C1 - 10 伸烷基； L2 為視情況經1至3個鹵基取代之C3 -C6 伸環烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C2 - 6 伸烯基； L3 為-O-、視情況經1至3個鹵基取代之-O-C1 - 8 伸烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C1 - 8 伸烷基； L4 為視情況經1至3個Z8a 取代之C1 - 6 伸烷基、視情況經1至3個Z8b 取代之5-10員含氮伸雜芳基、視情況經1至3個Z8b 取代之C6 - 10 伸芳基或視情況經1至3個Z8b 取代之C3 -C6 伸環烷基； 各Z8a 獨立地為鹵基或視情況經1-2個鹵基取代之5-10員雜芳基；及 各Z8b 獨立地為鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、-O(C1 - 6 烷基)、-O(C1 - 6 鹵烷基)、-O(C3 - 6 環烷基)、環丙基或苯基乙炔基。
在某些實施例中，式(Iu)或(Iu-1)化合物係由式(Iu-2)表示：， 其中 L3 為-O-； m3為0或1； m4為1； Z8 為氟基； n為0、1、2或3；及 q為0、1或2。
在某些實施例中，式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體為以下化合物，其中 L4 係選自由以下組成之群 ；兩個斷裂鍵中之任一者可連接於L5 或-CO-NH-中之-CO-。
在式(Iu-2)之某些實施例中，m3為0；q為1或2；及L4 係選自由以下組成之群：，且當L4 為 ，具有*之斷裂鍵連接於-NR8 -CO-之-CO-。在某些實施例中，L4 為。在某些實施例中，L4 為。在某些實施例中，L4 為，其中具有*之斷裂鍵連接於-NH-CO-之-CO-。在某些實施例中，L4 為，其中具有*之斷裂鍵連接於-NH-CO-之-CO-。
在式(Iu-2)之某些實施例中，m3為1；n為0或2；q為1或2；且L4 為。在某些實施例中，L4 為。在某些實施例中，L4 為。
在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，至少一個Z12 為-NH2 。
在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，R1 為氫。
在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，R2 為氫。在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，R2 為氟基。在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，R2 為-OCH3 。
在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，R3a 為-CH3 。在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，其中R3a 為環丙基。
在式(Iu)、(Iu-1)或(Iu-2)中之任一者之某些實施例中，L4 為視情況經1至3個選自由鹵基組成之群的取代基取代之C1 - 6 伸烷基，及視情況經1-2個鹵基取代之吡啶基。
在某些實施例中，R16 為。在某些實施例中，R16 為。在某些實施例中，R16 為。
在某些實施例中，提供一種如表1中所示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。在某些實施例中，提供如表1中所示之化合物或醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供如表1中所示之化合物。
在某些實施例中，提供如表1A中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。在某些實施例中，提供如表1A中所示之化合物或醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供如表1A中所示之化合物。
熟習此項技術者應意識到，本文所揭示之基團(例如R1 )之每一個實施例可與其餘基團(例如R10 、R11 、Z1 、Z8 等)中之每一者的任何其他實施例組合以產生完整的式(I)化合物或本文所述之任何式或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中之每一者均視為在本發明之範圍內。
方法及組合物 肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)被假定涉及一系列功能，包括轉錄調節、細胞循環、細胞凋亡、嗜中性白血球細胞外誘捕網(NET)之形成及腫瘤發生。PAD4之表現侷限於骨髓譜系之細胞，特定言之：嗜中性白血球、嗜伊紅血球及單核球/巨噬細胞。
本發明提供能夠抑制肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)之化合物及組合物，且因此，本發明提供一種用於治療由肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)介導之疾病或病症之方法。其包含向有需要之患者投與有效量之式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
如本文中所用，「治療」為用於獲得有利或所需臨床結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)症狀緩解及/或症狀程度減輕及/或預防與疾病或病狀相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療」包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀，及/或降低疾病或病狀之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病狀相關之一或多種症狀的發展(例如使疾病或病狀穩定，延緩疾病或病狀之惡化或進展)；及/或c)緩解疾病或病狀，例如使臨床症狀消退，改善疾病病況，延緩疾病進展，增加生活品質及/或延長存活期。
如本文中所用，「延緩」疾病或病狀之發展意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病或病狀之發展。視所治療之疾病及/或個體之病史而定，此延遲可具有不同時間長度。
如本文所用，「預防(prevention/preventing)」係指防止疾病或病症發作以使得疾病之臨床症狀不發展的療法。因此，「預防」涉及出現在個體可偵測之疾病病徵之前向個體投與療法(例如，投與治療物質)。
如本文中所用，術語「治療有效量」或「有效量」係指有效地引起所需生物或醫學反應之量，其包括當向個體投與以用於治療疾病時，足以實現對疾病之此類治療的化合物之量，或指有效防止疾病感染或發作之量。有效量將視化合物、待治療個體之疾病及其嚴重程度及年齡、體重等而變化。有效量可包括一定範圍之量。如此項技術中所理解，有效量可呈一或多個劑量形式，亦即，可能需要單次給藥或多次給藥以獲得所需治療結果。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可獲得或已獲得理想或有利的結果，則單一藥劑可視為以有效量投與。任何共投與化合物之適合劑量可視情況因化合物之組合作用(例如累加或協同效應)而減少。
「患者」及「個體」係指人類、家畜(例如犬及貓)、農畜(例如牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、犬及猴)及其類似者。在某些實施例中，患者為人類。
蛋白精胺酸脫亞胺酶(PAD)已預期顯示出一定程度的可能與其組織特異性表現模式有關之底物特異性。例如，角蛋白為PAD1與PAD3之生理底物，髓鞘鹼性蛋白、烯醇酶被PAD2瓜胺酸化，而組蛋白及轉錄因子被PAD4瓜胺酸化。在活體外，PAD能夠瓜胺酸化各種底物，包括細胞內及細胞外含有精胺酸之蛋白質、肽及肽模擬物，如苯甲醯精胺酸乙酯，其常用於生物化學分析。肽基精胺酸水解為瓜胺酸會移除正電荷，且因此可能會影響蛋白質摺疊、穩定性、活性及形成氫鍵的能力。此外，易感個體(諸如類風濕性關節炎(RA)患者)中的瓜胺酸蛋白變為新抗原且引發自體免疫反應，導致產生稱為ACPA的抗瓜胺酸化蛋白抗體。瓜胺酸化抗原決定基的免疫原性特性似乎對RA具有特異性，其中在75% RA患者中可偵測到ACPA，對該疾病之特異性為98%。RA是一種失能自體免疫疾病，其特徵在於關節及滑膜組織之慢性炎症、疼痛及進行性骨破壞。ACPA可能在臨床RA發病前數年出現，且其存在與疾病預後相關。ACPA不僅被認為是RA診斷及預測嚴重病程的有用生物標記物，且亦假定其促成疾病的發病機制。儘管ACPA識別的抗原多種多樣且因RA患者而異，但已經報導許多常見的自體抗原：波形蛋白、烯醇酶、血纖維蛋白原、II型膠原蛋白及組蛋白的瓜胺酸形式。PAD4及PAD2被認為負責在RA中產生瓜胺酸化的新抗原決定基，因為其在發炎的滑膜中之表現升高。嗜中性白血球及巨噬細胞是這些酶的主要來源。嗜中性白血球是循環中最豐富的白血球。作為早期先天性免疫反應的關鍵參與者，其快速感染炎症部位，在RA滑液中含量豐富，且已顯示與疾病病理有關。嗜中性白血球的壽命亦很短，可能會發生細胞死亡的炎症形式，包括NETosis及壞死性凋亡，這與驅動RA滑膜炎症有關。若干證據表明瓜胺酸化及ACPA在驅動RA中發揮了推定的作用。與RA相關的遺傳(HLA-DR-SE風險對偶基因)及環境(吸菸、牙周炎)因素與瓜胺酸化及ACPA密切相關。RA滑膜組織中存在多種細胞內及細胞外瓜胺酸蛋白(例如烯醇酶、波形蛋白、血纖維蛋白原、組蛋白、肌動蛋白及膠原蛋白)，但在健康或非RA滑膜組織中不存在。此外，PADI4多形現象與RA易感性有關，且已在大型GWAS研究中得到證實。PAD4本身是自身免疫反應的目標，13-18%的RA患者會產生抗PAD4抗體；此等自體抗體已顯示藉由調節酶對鈣的需求來活化PAD4，且與進行性關節損傷、間質性肺病及對SOC反應較差的風險增加有關。
目前，還沒有完全理解是什麼導致了RA或甚至RA「高危」個體之過度瓜胺酸化。預計滑膜蛋白瓜胺酸化之刺激可能與嗜中性白血球死亡/裂解有關，後者可藉由若干促炎機制之一發生。此外，假設瓜胺酸蛋白不僅充當新抗原決定基，且亦直接參與疾病病理。PAD4被假定藉由ACPA新抗原決定基的產生及ACPA免疫複合物的形成促進RA之炎症過程，其可藉由Fc受體的參與促進進一步的瓜胺酸化、炎症和病理。異常的蛋白質瓜胺酸化亦可能獨立地或與同源ACPA相結合時改變RA滑膜中關鍵過程的功能。例如，已證明破骨細胞分化與蛋白質的瓜胺酸化有關，且一些ACPA能夠與破骨細胞前驅體細胞結合，促進活體外分化及活化，且刺激IL-8之產生。此外，將一些ACPA輸注至小鼠會導致IL-8依賴性骨質流失及IL-8介導的疼痛行為，且在甲基化牛血清白蛋白誘導的關節炎中加劇骨侵蝕。
因此，PAD4抑制劑應被探索作為治療ACPA陽性RA (超過所有RA患者的75%)的新療法，其中瓜胺酸化及ACPA免疫複合物以及其他類型之RA可能加劇疾病。使用敲除(KO)動物或PAD抑制劑的動物研究為使用PAD4抑制劑治療RA提供了額外的基本原理。例如，在慢性關節炎症模型中，如膠原誘導性關節炎(CIA)或葡萄糖-6磷酸異構酶誘導性關節炎，PAD4 KO (DBA/1J)小鼠展現出改善的臨床(降低約60%)、組織學評分、降低的抗體力價，且減少一些促炎細胞介素。類似地，在鼠類CIA模型中使用泛PAD共價抑制劑(如氯脒和BB-氯脒)或可逆PAD4特異性抑制劑GSK199進行預防性治療可改善臨床及組織學評分、降低抗體力價及抗原決定基擴散、減少關節中瓜胺酸化蛋白及從促炎轉變為促消退免疫反應。
除了RA，活化的PAD4亦顯示為嗜中性白血球細胞外捕獲網(NET)上組蛋白H3瓜胺酸化之必要及充分條件。因此，認為PAD4可能參與NET的形成和與此等結構相關之其他蛋白質的瓜胺酸化。NET由染色質及細胞核、細胞質及顆粒蛋白構成，該等蛋白在稱為NETosis的程序性細胞死亡過程中自嗜中性白血球中擠出。NETosis通常被認為是一把雙刃劍，因為雖然其是正常抗微生物防禦的一部分，但過多的NET形成及/或有缺陷的NET清除會誘發炎症反應。NETosis會導致瓜胺酸蛋白、顆粒酶、抗微生物蛋白及DNA蛋白複合物的釋放，其可成為新抗原且促進易感個體的自體免疫。此外，活性PAD在NETosis期間被釋放，且可瓜胺酸化與NET相關的細胞蛋白及滑膜或脈管系統中的細胞外蛋白。NET亦被預期作為血栓形成的支架。出於該原因，NETosis被認為會加劇自體免疫疾病及其他炎症性疾病，且伴有嗜中性白血球浸潤。因此，預期靶向PAD4可能對與無菌炎症相關的疾病具有治療潛力。PAD4 KO小鼠在幾種急性或慢性損傷的小鼠模型中顯示出改善的結果、對組織和器官損傷的保護、死亡的疾病參數和NETosis標記物的減弱，該等模型例如深靜脈血栓形成的狹窄模型、心肌缺血/再灌注、LPS內毒素性休克和盲腸結紮穿刺(CLP)敗血症。此外，泛PAD共價抑制劑如BB-氯脒、氯脒或YW3-56導致臨床、炎症、組織病理學和機械終點的減少、NETosis的減弱和各種慢性和急性炎症疾病模型的改善結果，包括MRL/lpr小鼠狼瘡模型、大鼠失血性休克、小鼠CLP敗血症模型、小鼠DSS-結腸炎、小鼠ApoE-/- 及高脂飲食動脈硬化模型、小鼠鏈佐菌素誘導之糖尿病傷口癒合模型。因此，PAD4抑制劑可能在治療與RA以外的NETosis病理後果相關的疾病方面具有治療潛力，例如全身性紅斑性狼瘡、抗磷脂抗體症候群、小血管性血管炎、結腸炎、血栓、動脈粥樣硬化、敗血症、糖尿病等。
在某些實施例中，由肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)介導之疾病或病症為急性淋巴球性白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症或潰瘍性結腸炎。因此，提供一種用於治療急性淋巴球性白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症或潰瘍性結腸炎之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之式(I)或本文中所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。
由於PAD4可有助於RA之起始及蔓延，故可設想PAD4抑制劑為對處於罹患臨床RA風險下之個體的預防性治療，如藉由ACPA陽性、RA家族病史、暴露於環境因素、遺傳傾向性及關節痛存在所鑑別。
在某些實施例中，疾病或病症為發炎性關節炎。在某些實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎。在某些實施例中，疾病或病症為全身性狼瘡。在某些實施例中，疾病或病症為血管炎。在某些實施例中，疾病或病症為皮膚紅斑性狼瘡。在某些實施例中，疾病或病症為牛皮癬。在某些實施例中，疾病或病症為纖維變性肺病，諸如特發性肺纖維化(IPF)。在某些實施例中，疾病或病症為纖維增生肺病。在某些實施例中，疾病或病症為關節之類風濕性關節炎及/或肺病。在一些實施例中，疾病或病症為發炎性腸病。
在某些實施例中，疾病或病症是酸誘發的肺損傷、痤瘡(PAPA)、急性淋巴球性白血病、急性呼吸窘迫症候群、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質功能不全、衰老、AIDS、酒精性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發的哮喘、過敏性支氣管與肺病、麴黴病、過敏性結膜炎、脫髮、阿茲海默病、澱粉樣變性、肌肉萎縮性側索硬化及體重減輕、心絞痛、血管性水腫、無汗性外胚層發育不良-ID、僵直性脊椎炎、前段炎症、抗磷脂症候群、口瘡性口炎、闌尾炎、關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化、異位性皮膚炎、自體免疫疾病、自體免疫肝炎、蜂螫引起的炎症、白塞氏病(Behcet's disease)、白塞氏症候群、貝爾氏麻痹(Bells Palsy)、鈹中毒、布勞氏症候群(Blau syndrome)、骨痛、細支氣管炎、燒傷、滑囊炎、癌症、心臟肥大、腕隧道症候群、分解代謝紊亂、白內障、腦動脈瘤、化學刺激物誘發的炎症、脈絡膜視網膜炎、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性淋巴球性白血病、慢性阻塞性肺病、結腸炎、複雜區域疼痛症候群、結締組織病、角膜潰瘍、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、隱熱蛋白相關週期性症候群、隱球菌病、囊腫性纖維化、介白素1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、皮膚炎、皮膚炎內毒素血症、皮肌炎、彌漫性內因性腦橋神經膠質瘤、子宮內膜異位症、內毒素血症、上髁炎、紅血球母細胞減少症、家族性澱粉樣變性多發性神經病、家族性寒冷性蕁麻疹、家族性地中海熱、胎兒發育遲緩、青光眼、腎小球疾病、腎小球腎炎、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病、腸道疾病、頭部損傷、頭痛、聽力損失、心臟病、溶血性貧血、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Scholein purpura)、肝炎、遺傳性週期性發熱症候群、帶狀疱疹及單純疱疹、HIV-1、高鈣血症、高膽固醇血症、高免疫球蛋白血症D伴反覆發熱(HIDS)、發育不良及其他貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少性紫癜、色素失禁、傳染性單核白血球增多症、發炎性腸病、發炎性肺病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲叮咬引起的炎症、虹膜炎、刺激物引起的炎症、局部缺血/再灌注、幼年類風濕性關節炎、角膜炎、腎臟疾病、寄生蟲感染引起的腎損傷、寄生蟲感染引起的腎損傷、腎移植排斥預防、鉤端螺旋體病、白血病、洛弗勒症候群(Loeffler’s syndrome)、肺損傷、纖維變性肺病、狼瘡、狼瘡性腎炎、淋巴瘤、腦膜炎、間皮瘤、混合性結締組織病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome) (蕁麻疹耳聾澱粉樣變性)、多發性硬化症、肌肉萎縮、肌肉萎縮症、重症肌無力、心肌炎、蕈樣黴菌病、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、肌炎、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎、新生兒發作型多系統炎症(NOMID)、腎病症候群、神經炎、神經病理性疾病、非過敏原誘發的哮喘、肥胖、眼部過敏、視神經炎、器官移植、骨關節炎、中耳炎、佩吉特病(Paget’s disease)、疼痛、胰臟炎、帕金森病、天疱瘡、心包炎、週期性發熱、牙周炎、腹膜子宮內膜異位症、百日咳、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物引起的炎症、肺炎、局部肺炎、肺系統感染、野葛/漆酚油引起的炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多囊腎病、多發性肌炎、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、牛皮癬、社會心理壓力疾病、肺病、肺動脈高壓、肺纖維化、壞疽性膿皮病、化膿性無菌性關節炎、腎病、視網膜疾病、風濕性心臟炎、風濕病、類風濕性關節炎、結節病、皮脂溢、敗血症、劇痛、鐮狀細胞病、鐮狀細胞性貧血、二氧化矽誘發的疾病、休格連氏症候群、皮膚病、睡眠呼吸中止症、實體瘤、脊髓損傷、史蒂文瓊森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、中風、蛛膜下出血、曬傷、顳動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、TNF受體相關週期性症候群(TRAPS)、弓蟲病、移植、創傷性腦損傷、肺結核、第1型糖尿病、第2型糖尿病、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、葡萄膜炎、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、間質性肺病、牛皮癬性關節炎、幼年特發性關節炎、休格連氏症候群、抗嗜中性白血球胞質抗體(ANCA)相關的阿茲海默病、硬皮病或CREST症候群。
在某些實施例中，疾病或病症為以下中之一或多者：抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)血管炎、抗磷脂症候群、牛皮癬、肺臟炎性疾病、間質性肺病(ILD)、特發性肺纖維化(IPF)、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)及COVID 19 ARDS。
在某些實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症或癌症中之一或多者。
亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示或本文中所述之任何式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
式(I)-(Iv)化合物之醫藥組合物可藉由具有類似效用之藥劑之公認投藥模式中之任一者以單劑量或多劑量形式投與，例如以引用之方式併入之專利案及專利申請案中所述，包括經直腸、頰內、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式或例如經由浸漬或包埋裝置，諸如血管支架，或動脈插入型圓柱形聚合物。
在一些實施例中，本文中揭示之化合物或醫藥組合物在全血分析中展現對PAD4之高抑制性效能。
在一個態樣中，本文中所描述之化合物可經口投與。口服投藥可經由例如膠囊或包覆腸溶包衣之錠劑進行。在製造包括至少一種式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物時，通常藉由賦形劑稀釋及/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙或其他盛裝物形式之此類載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料(如上所述)形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物的軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。
適合之賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可額外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；以及調味劑。
在一些實施例中，組合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適用作針對人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性物質，與合適醫藥賦形劑(例如錠劑、膠囊、安瓿)結合。化合物通常以醫藥有效量投與。在一些實施例中，對於經口投藥而言，各劑量單元含有約10 mg至約1000 mg之本文中所描述之化合物，例如約50 mg至約500 mg，例如約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg或約500 mg。在其他實施例中，對於非經腸投藥而言，各劑量單元含有0.1至700 mg本文中所述之化合物。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關情形決定，包括所治療之病狀、所選擇之給藥途徑、所投與之實際化合物及其相對活性、個別個體之年齡、體重及反應以及個體之症狀之嚴重度。
在某些實施例中，式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物可呈每天每公斤體重100 mg，例如每公斤約1 mg至約50 mg，例如每公斤約5 mg至約30 mg。在某些情況下，此類劑量水準可適用於治療以上所指示之病狀。在其他實施例中，劑量水準可為每天每位個體約10 mg至約2000 mg。可與媒劑組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。單位劑型可含有1 mg至1000 mg之活性成分。
可根據有效給藥方案持續所需時段或持續時間，諸如至少約一天、至少約一週、至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間來向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一種變化形式中，以每天或間歇時程投與化合物。在一種變化形式中，以每月時程投與化合物。在一種變化形式中，每兩個月一次投與化合物。在一種變化形式中，每三個月一次投與化合物。在一種變化形式中，每四個月一次投與化合物。在一種變化形式中，每五個月一次投與化合物。在一種變化形式中，每6個月一次投與化合物。
可在治療過程中基於投藥醫師之判斷來調節本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量或給藥頻率。化合物可以有效量向個體(例如人類)投與。在某些實施例中，化合物每日投與一次。
對於製備固體組合物，諸如錠劑，主要活性成分可與醫藥賦形劑混合以形成含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之均勻混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻組合物時，活性成分可均勻分散在整個組合物中，以使得該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文中所描述之化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供得到長作用時間或免受胃之酸性條件之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用於此類腸溶性層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
在某些實施例中，提供一種治療或預防類風濕性關節炎(RA)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，提供一種治療RA之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法包含投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一種、兩種、三種或四種其他治療劑。在某些實施例中，個體可先前未接受過先前RA治療(未經治療)。在某些實施例中，個體可先前已接受過RA治療(經歷治療)。
在某些實施例中，揭示本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽供用於製造用於治療個體(例如，人類)之RA之藥劑中。
本文亦揭示供用於治療性治療或延遲RA發作中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦揭示供用於治療性治療RA的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用作研究工具(例如，研究個體中或活體外PAD4抑制)。
提供套組，其包括式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及適合封裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一個態樣中，套組包括式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及化合物在治療本文所述之疾病或病狀中的使用說明書。
提供在適合盛裝物中包括式(I)-(Iv)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的製品。盛裝物可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器及靜脈袋。
組合療法 在某些實施例中，本文所揭示之化合物係與一或多種其他治療劑一起投與。在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；及至少一種其他治療劑；以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)或本文所述之任何式的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體；至少一種適用於治療類風濕性關節炎之其他治療劑；以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本文所揭示之化合物與一或多種其他治療劑之共同投藥通常係指同時或依序投與本文所揭示之化合物及一或多種其他治療劑，使得治療有效量之本文所揭示之化合物及一或多種其他治療劑皆存在於患者體內。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種其他治療劑之前或之後投與單位劑量的本文所揭示之化合物。舉例而言，可在投與一或多種其他治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種其他治療劑。或者，首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，隨後在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示之化合物。在其他實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，隨後在數小時(例如，1-12小時)之後投與單位劑量之一或多種其他治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，隨後在數小時(例如，1-12小時)之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物與一或多種額外治療劑以單一劑型組合用於向患者同時投與，例如以用於經口投與之固體劑型投與。
在某些實施例中，式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物調配為錠劑，其可視情況含有適用於治療目標適應症之一或多種其他化合物。在某些實施例中，此類錠劑適用於每天一次給藥。在其他實施例中，錠劑適合於一天給藥兩次。
組合藥物 在一個實施例中，如本文所揭示之化合物，諸如式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物可與一或多種其他活性劑組合。
例如，在某些實施例中，由於相互或互補作用機制，如本文所揭示之化合物，諸如式(I)-(Iv)或表1及表1A中所示之化合物可與習知合成及靶向合成疾病調節抗風濕藥物(DMARD)或生物DMARD組合使用。
一或多種活性劑可選自14-3-3蛋白eta抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、ACTH受體促效劑、腺苷A3受體促效劑、腺苷脫胺酶抑制劑、ADP核糖基環化酶-1抑制劑、ADP核糖基環化酶-1調節劑、ADP核糖基化因子6抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、聚集蛋白聚糖酶-2抑制劑、白蛋白調節劑、AP1轉錄因子抑制劑、基礎免疫球蛋白抑制劑、Bcr蛋白抑制劑、B-淋巴細胞抗原CD19抑制劑、B-淋巴細胞抗原CD20抑制劑、B淋巴細胞抗原CD20調節劑、B淋巴細胞刺激劑配位體抑制劑、緩激肽受體調節劑、BRAF基因抑制劑、支鏈胺基酸轉胺酶1抑制劑、含溴域蛋白抑制劑、BTK酪胺酸激酶抑制劑、鈣黏蛋白-11拮抗劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、鈣通道抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、組織蛋白酶K抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCR1趨化因子拮抗劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CCR3基因調節劑、CCR5趨化因子拮抗劑、CD126拮抗劑、CD29調節劑、CD3調節劑、CD39促效劑、CD4促效劑、CD4拮抗劑、CD40配位體抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD40配位體受體調節劑、CD52拮抗劑、CD73促效劑、CD79b調節劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、CD95拮抗劑、細胞黏附分子抑制劑、膽鹼激酶抑制劑、凝聚素刺激劑、補體C5因子抑制劑、補體因子刺激劑、C反應蛋白抑制劑、CSF-1拮抗劑、CXC10趨化因子配位體抑制劑、CXCR4趨化因子拮抗劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑1抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶2抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶4抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶5抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶6抑制劑、細胞週期蛋白依賴激酶7抑制劑、細胞週期蛋白依賴激酶9抑制劑、環氧合酶2抑制劑、環氧合酶2調節劑、環氧合酶抑制劑、胞質磷脂酶A2抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞蛋白4調節劑、細胞毒性T淋巴細胞蛋白4刺激劑、DHFR抑制劑、二胺乙醯轉移酶抑制劑、二氫乳清酸脫氫酶抑制劑、延伸因子2抑制劑、伊紅趨素2配位體及抑制劑、EP4前列腺素受體拮抗劑、促紅血球生成素受體促效劑、Fas配位體、FGF-2配位體抑制劑、FK506結合蛋白12調節劑、葉酸拮抗劑、葉酸受體促效劑、葉酸受體β拮抗劑、葉酸受體調節劑、不規則趨化因子(Fractalkine)配位體抑制劑、Fyn酪胺酸激酶抑制劑、G蛋白偶合受體15拮抗劑、GABA A受體調節劑、糖皮質激素促效劑、糖皮質激素拮抗劑、糖皮質激素誘導白胺酸拉鏈刺激劑、GM-CSF配位體抑制劑、GM-CSF受體拮抗劑、GM-CSF受體調節劑、生長調節蛋白α配位體抑制劑、H+K+ATP酶抑制劑、組胺H4受體拮抗劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶-6抑制劑、HIV-1 gp120蛋白抑制劑、HLA II類抗原DQ-2α調節劑、HLA II類抗原抑制劑、HLA II類抗原調節劑、Hsp70家族抑制劑、缺氧誘導因子-1抑制劑、IFNB基因刺激劑、I-κB激酶β抑制劑、I-κB激酶抑制劑、IL-1拮抗劑、IL-10促效劑、IL-11促效劑、IL-12拮抗劑、IL-15拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-17受體調節劑、IL-8配位體抑制劑、IL-2促效劑、IL-2拮抗劑、IL-21拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-3拮抗劑、IL-4促效劑、IL-6拮抗劑、IL-6受體調節劑、IL-6中性抗IL6抗體、免疫球蛋白拮抗劑、免疫球蛋白G1促效劑、免疫球蛋白G1拮抗劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白G2拮抗劑、免疫球蛋白G2調節劑、免疫球蛋白γFc受體II調節劑、免疫球蛋白γFc受體IIB拮抗劑、免疫球蛋白κ調節劑、免疫球蛋白M拮抗劑、誘導型一氧化氮合酶抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、胰島素增敏劑、整合素α-1/β-1拮抗劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整合素α-9拮抗劑、整合素拮抗劑、干擾素β配位體、干擾素γ配位體、介白素17A配位體抑制劑、介白素17F配位體抑制劑、介白素23A抑制劑、介白素配位體、介白素受體17A拮抗劑、介白素受體17A拮抗劑-1β配位體抑制劑、介白素-10配位體、介白素-2配位體、介白素-4配位體、介白素-6配位體抑制劑、Itk酪胺酸激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、JAK3基因抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、JunN末端激酶抑制劑、KCNA電壓閘控鉀通道3調節劑、Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑、Kit酪胺酸激酶抑制劑、LanC樣蛋白2調節劑、白三烯BLT受體拮抗劑、LITAF基因抑制劑、淋巴細胞功能抗原3受體拮抗劑、Lyn酪胺酸激酶抑制劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、MAdCAM抑制劑、MAP激酶調節劑、MAP3K2基因抑制劑、MAPKAPK5抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、MCL1基因抑制劑、MEK蛋白激酶抑制劑、MEK-1蛋白激酶抑制劑、MEK-2蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶抑制劑、金屬蛋白酶-2抑制劑、金屬蛋白酶9抑制劑、甲潑尼龍、中期因子配位體抑制劑、粒線體10kDa熱休克蛋白刺激劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR抑制劑、NADADP核糖基轉移酶刺激劑、NAMPT基因抑制劑、NFκB抑制劑刺激劑、NFAT基因抑制劑、NFE2L2基因刺激劑、菸鹼型乙醯膽鹼受體拮抗劑、NK細胞受體調節劑、NKG2AB活化NK受體拮抗劑、NKG2D活化NK受體拮抗劑、核紅細胞2相關因子2刺激劑、核因子κB抑制劑、核因子κB調節劑、核因子κBp105抑制劑、阿片生長因子受體促效劑、阿片受體δ拮抗劑、破骨細胞分化因子拮抗劑、破骨細胞分化因子配位體抑制劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、p38MAP激酶α抑制劑、p38MAP激酶抑制劑、PDE4抑制劑、PDE5抑制劑、PDGF受體促效劑、PDGF受體拮抗劑、PDGF-B配位體抑制劑、PERK基因抑制劑、磷酸肌醇3激酶δ抑制劑、磷酸肌醇3激酶γ抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、血小板活化因子受體拮抗劑、PPARγ促效劑、計劃性細胞死亡蛋白1調節劑、前列腺素D合酶刺激劑、肽基精胺酸脫亞胺酶抑制劑、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制劑、Rho相關蛋白激酶2抑制劑、分離酶抑制劑、信號轉導子CD24調節劑、信號轉導抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白2抑制劑、鞘胺醇1磷酸酶調節劑、STAT3基因抑制劑、超氧化物歧化酶刺激劑、SYK家族酪胺酸激酶抑制劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、多配體蛋白聚糖-1抑制劑、T細胞受體拮抗劑、T細胞受體調節劑、T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD28刺激劑、TAK1結合蛋白調節劑、踝蛋白調節劑、T細胞分化抗原CD6抑制劑、T細胞表面糖蛋白CD8抑制劑、腱蛋白調節劑、TGFβ促效劑、胸腺素促效劑、TLR-2拮抗劑、TLR-4拮抗劑、TLR-9拮抗劑、TNFα配位體抑制劑、TNFα配位體調節劑、TNF拮抗劑、TNF基因抑制劑、TNF受體調節劑、TNFSF11基因抑制劑、轉錄因子p65抑制劑、轉錄因子RelB抑制劑、轉鐵蛋白調節劑、腫瘤壞死因子13C受體拮抗劑、腫瘤壞死因子15配位體抑制劑、腫瘤壞死因子配位體13抑制劑、腫瘤壞死因子配位體抑制劑、I型IL-1受體拮抗劑、I型TNF受體拮抗劑、II型TNF受體調節劑、未指定的GPCR促效劑、VEGF受體拮抗劑、VEGF-2受體及拮抗劑、VEGF-2受體調節劑、VEGF-B配位體抑制劑、X連鎖凋亡蛋白抑制劑或Zap70酪胺酸激酶抑制劑。
可與本文所述化合物組合的活性劑的實例包括99mTc標記的磷脂結合蛋白V-128、阿巴西普(abatacept)、阿巴西普生物仿製藥、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、阿卡替尼(acalabrutinib)、醋氯芬酸、阿克他利(actarit)、AdMSCs、MS-392、阿達木單抗、阿達木單抗生物仿製藥、阿達木單抗後續生物製劑、AK-106、ALX-0061、胺基蝶呤、阿那白滯素、阿那白滯素生物仿製藥、阿那白滯素後續生物製劑、ARG-301、ASLAN-003、ASP-5094、AT-132、AZD-9567、巴瑞替尼(baricitinib)、BI-655064、比美克單抗(bimekizumab)、BiP (風濕性關節炎)、BLHP-006、布裡莫德(blisibimod)、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、康納單抗(canakinumab)、可特立(Cartistem)、CCX-354、CDX24-IgFc、塞來昔布、塞度替尼(cerdulatinib)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、昔布泰德(cibinetide)、環孢素、克拉紮珠單抗(clazakizumab)、CNTO-6785、促腎上腺皮質激素、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、DEN-181、地夫可特、Rheumavax、狄諾塞麥、雙醋瑞因、雙氯芬酸、E-6011、二十碳五烯酸單甘油酯、依那西普(etanercept)、依那西普生物仿製藥、依那西普後續生物製劑、依託度酸、依託考昔、費戈替尼、妊馬雌酮(fosdagrocorat)、吉瑞利單抗、人參皂苷CK、吉維司他(givinostat)、山羊多株抗體、戈利木單抗、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HM-71224、HMPL-523、玻尿酸鈉、IB-RA(口服，類風濕性關節炎)、ICP-022、艾拉莫德、IMD-2560、咪唑水楊酸鹽、英夫利昔單抗、英夫利昔單抗生物改良藥、英夫利昔單抗生物仿製藥、CT-P13、INSIX RA、γ干擾素後續生物製劑、白介素2(注射劑)、白介素2後續生物製劑、INV-103、IR-501、依拓珠單抗(itolizumab)、JNJ-40346527、卡舒寧、KD-025、酮洛芬 + 奧美拉唑、來氟米特、朗齊魯單抗、LLDT-8、LNP-1955、魯米昔布、LY-3090106、馬賽替尼、馬威利姆單抗、MBS-2320、MEDI-5117、美洛昔康、甲胺蝶呤、MGD-010、米索前列醇+雙氯芬酸、MM-A01-01、莫納珠單抗（monalizumab）、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、丁美酮、奈米路單抗、萘普生+埃索美拉唑、萘普生 + 埃索美拉唑鍶、奧卡拉珠單抗、奧伐木單抗、OHR-118、奧諾奇單抗、OM-89、每日一次萘普生(口服控釋，疼痛)、ONO-4059、Oralgam、奧利珠單抗、皮非替尼、哌魯雙芬、PF-06687234、鹽酸哌啶酮、吡羅昔康、潑尼龍、潑尼松、Procell、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、拉比莫德(rabeximod)、RCT-18、重組人CD22單株抗體(靜脈注射)、Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(深圳)、RA-Curcusome、重組人IL-1受體拮抗劑(類風濕性關節炎)、重組人IL-2重組TNF受體2-Fc融合蛋白突變體、RG-6125、RhuDex、利福布汀+克拉黴素+氯法齊明、利妥昔單抗、利妥昔單抗、托妥昔單抗生物仿製藥利妥昔單抗後續生物製劑、RPI-78、SAN-300、賽瑞單抗(sarilumab)、SBI-087、塞利昔布(seliciclib)、SHR-0302、思魯庫單抗(sirukumab)、司培替尼(spebrutinib)、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、他克莫司、TAK-020、TAK-079、他倫福比(tarenflurbil) (透皮噴霧凝膠、皮膚病/類風濕性關節炎)、鎝Tc 99m tilmanocept、鎝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽、替諾昔康、Debio-0512、托珠單抗、托法替尼、托法替尼檸檬酸鹽、豬鞭毛蟲卵、臍帶源間充質幹細胞(靜脈注射、RA/肝病、優特克單抗(usytekinumab)、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2或YRA-1909。
在某些實施例中，本文所述的化合物可與14-3-3蛋白eta抑制劑組合，例如抗AGX-020 mAbs(類風濕性關節炎)或Augurex；5-脂肪加氧酶抑制劑，例如達布非隆(darbufelone)、替布非隆(tebufelone)、ZD-2138、埃他昔布(etalocib)、PGV-20229、L-708780、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A或SKF-104351；5-脂肪加氧酶/環氧化酶抑制劑，例如替諾昔康、利克福隆、替尼達、替泊沙林、氟布芬、SKF-86002、WY-28342或CI-986；或5-脂肪加氧酶/PPARγ促效劑，例如依他洛昔；aAbl酪胺酸激酶抑制劑/Bcr蛋白抑制劑/Kit酪胺酸激酶抑制劑/PDGF受體拮抗劑/或信號轉導抑制劑，如伊馬替尼；ACTH受體促效劑/促腎上腺皮質激素配位體/阿片類生長因子受體促效劑，例如FAR-404，或醋酸美替凱法林+醋酸十三酸；腺苷A3受體促效劑，如CF-101(吡地諾松(piclidenoson))；腺苷脫胺酶抑制劑，如克拉屈濱、噴司他丁或FR-221647；ADP核糖基環化酶-1抑制劑，如達雷妥尤單抗；ADP核糖基環化酶-1調節劑/多配體蛋白聚糖-1抑制劑，例如因達西單抗拉夫坦辛(indatuximab ravtansine)；ADP核糖基化因子6抑制劑，如NAV-2729；促腎上腺皮質激素配位體，例如促腎上腺皮質激素或馬林克羅特(Mallinckrodt)；聚集蛋白聚糖酶2/TNF基因抑制劑，如GIBH-R-001-2；白蛋白調節劑，如ONS-1210；白蛋白調節劑/IL-6拮抗劑，例如ALX-0061 (沃巴利單抗(vobarilizumab))；白蛋白調節劑/TNFα配位體抑制劑，例如HOT-3010；AP1轉錄因子/核因子κB抑制劑，例如斯他倫福比或SP-100030；抗-TNF類固醇抗體-藥物結合物(抗-TNF-GRM)，例如ABBV-3373；基礎免疫球蛋白抑制劑/支鏈胺基酸轉胺酶1/金屬蛋白酶-9抑制劑/金屬蛋白酶-2抑制劑，如ERG-240；BET抑制劑如GSK-3358699；雙特異性抗CD86/IL-10，如APVO-210；靶向BAFF及IL-17A的雙特異性人類化單株抗體，如替布珠單抗(tibulizumab)；雙特異性抗體-肽結合物(BAFF/ICOSL)，例如AMG-570；B淋巴細胞抗原CD19抑制劑，如MDX-1342；B淋巴細胞抗原CD19抑制劑/免疫球蛋白γFc受體IIB拮抗劑，如XmAb-5871；B淋巴細胞抗原CD20抑制劑，例如奧克珠單抗(ocrelizumab)、奧法姆單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗、ABP-798、Maball、Mabtas、Reditux、Zytux、維托珠單抗(veltuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101或JHL-1101；B-淋巴細胞抗原CD20調節劑，例如SBI-087、TRU-015、DXL-625或MabionCD20；B-淋巴細胞刺激劑配位體抑制劑，例如貝利單抗(belimumab)、RCT-18、布里莫德(blisibmod)、嗒巴單抗(tabalumab)或布巴西普(briobacept)；B淋巴細胞刺激劑配位體/腫瘤壞死因子配位體13抑制劑，如阿塞西普(atacicept)；緩激肽受體調節劑/組蛋白脫乙醯酶抑制劑/P2X7嘌呤受體促效劑，如吉維司他；BRAF基因/MEK蛋白激酶/PERK基因抑制劑，如貝美替尼(binimetinib)；含溴域蛋白抑制劑，如RVX-297或ZEN-003694；Btk酪胺酸激酶抑制劑，如AC-0058、阿卡替尼、HM-71224、司培替尼、BMS-986142、TAK-020、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、TAS-5315、ABBV-105、GDC-0834、EBI-1459、BMS-986195依布替尼或非布替尼；Btk酪胺酸激酶抑制劑/Syk酪胺酸激酶抑制劑/VEGF-2受體拮抗劑，如CG-026806；Btk酪胺酸激酶抑制劑/IL-6拮抗劑，如RN-486；Btk酪胺酸激酶/Jak1酪胺酸激酶抑制劑，如優帕替尼(upadacitinib)+ABBV-105；Btk酪胺酸激酶/Jak3酪胺酸激酶抑制劑，如AC-0025；鈣黏蛋白11拮抗劑，如RG-6125；鈣調神經磷酸酶抑制劑，如環孢素；鈣調神經磷酸酶抑制劑/阿片受體δ拮抗劑，如HS-378；鈣通道抑制劑，如RP-3128；碳酸酐酶/環加氧酶2抑制劑，如泊馬考昔；組織蛋白酶K抑制劑，如CRA-013783或VEL-0230；組織蛋白酶K/組織蛋白酶S抑制劑，如AM-3876或NPI-2019；組織蛋白酶S抑制劑，例如MIV-247或RWJ-445380；CCR1趨化因子拮抗劑，例如BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715或PS-375179；CCR2趨化因子拮抗劑，如MK-0812或AZD-6942；CCR3基因調節劑/伊紅趨素2配位體抑制劑，如CM-102；CCR5趨化因子拮抗劑，例如OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672或AZD-8566；CD29調節劑/白細胞介素-10配位體，如PF-06687234；CD3調節劑，例如奧昔珠單抗(otelixizumab)；CD39/CD73促效劑，例如AAV5-CD39/CD73(類風濕性關節炎)或Arthrogen；CCR5趨化因子拮抗劑/CD4促效劑/HIV-1gp120蛋白抑制劑，如馬拉維若(maraviroc)；CD4拮抗劑，例如紮木單抗(zanolimumab)、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645或克諾利昔單抗；CD40配位體抑制劑，如聚乙二醇化達皮羅珠單抗(dapirolizumab pegol)；CD40配位體受體拮抗劑，例如BI-655064、抗CD40-XTEN、替奈昔單抗(teneliximab)、VIB-4920或伊卡利單抗(iscalimab)；CD40配位體受體調節劑/免疫球蛋白G1調節劑，如CFZ-533；CD52拮抗劑/聚集蛋白刺激劑，如阿侖單抗；雙特異性CD32B/CD79B抗體，例如PRV-3279(MGD-010)；CD80拮抗劑，例如阿巴西普生物改良藥；CD80拮抗劑/T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑，如RhuDex；CD80拮抗劑/CD86拮抗劑，例如XENP-9523或ASP-2408；CD86拮抗劑，例如阿巴西普或biosuperior；CD86拮抗劑/細胞毒性T淋巴細胞蛋白4調節劑，如ES-210；CD95拮抗劑，例如DE-098或CS-9507；細胞黏附分子抑制劑，如阿利卡弗森(alicaforsen)、NPC-17923、TK-280和PD-144795；趨化因子受體拮抗劑，如PF-06835375；補體C5因子抑制劑，如依庫珠單抗；補體C5因子抑制劑/IL-1拮抗劑，例如反義寡核苷酸(類風濕性關節炎)；萊頓大學醫學中心(Leiden University Medical Center)補體因子刺激劑，如CM-101；C反應蛋白抑制劑，如ISIS-353512；C反應蛋白抑制劑/環加氧酶2抑制劑/核因子κB抑制劑/免疫球蛋白M拮抗劑/IL-2受體拮抗劑/PGE2拮抗劑，例如IB-RACF-1拮抗劑：馬賽替尼、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324或JNJ-28312141；CSF-1拮抗劑/Fyn酪胺酸激酶抑制劑/Kit酪胺酸激酶抑制劑/Lyn酪胺酸激酶抑制劑/NK細胞受體調節劑/PDGF受體拮抗劑，如馬賽替尼；CXC10趨化因子配位體抑制劑，如946414-98-8或BMS-936557；CXCR4趨化因子拮抗劑，如普樂沙福；CDK-2/7/9抑制劑/MCL1基因抑制劑，如塞利昔布；CDK-1/2/5/7/9抑制劑，如BP-14；環氧合酶2抑制劑，如塞來昔布、依託考昔、美洛昔康或羅美昔布；環氧合酶2/氧化還原酶抑制劑，如依託度酸；環氧合酶2調節劑，如DRGT-46；環氧合酶抑制劑，例如醋氯芬酸、雙氯芬酸、萘普生、萘普生、萘普生、萘普生、Aleve、培比洛芬、LY-210073、NS-398、溴芬酸、L-746483、LY-255283、布洛芬、SC-57666；或環氧合酶抑制劑/H+K+ATP酶抑制劑，如萘普生+埃索美拉唑鍶；環氧合酶抑制劑/PGE1促效劑，如米索前列醇+雙氯芬酸；環氧合酶抑制劑/氧化還原酶抑制劑，如咪唑水楊酸鹽；胞質磷脂酶A2抑制劑/磷脂酶A2抑制劑，如AVX-002；細胞毒性T淋巴細胞蛋白4刺激劑/T細胞表面糖蛋白CD28抑制劑，如阿巴西普(BMS-188667)或貝拉西普；DHFR抑制劑，例如MPI-2505、Jylamvo或ZeNEO-甲胺蝶呤；DHFR抑制劑/葉酸拮抗劑/轉鐵蛋白調節劑，如甲胺蝶呤；二胺乙醯轉移酶抑制劑，如二胺乙醯乙酸鹽；二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，例如ASLAN-003、HWA-486或ABR-224050；二氫乳清酸脫氫酶/蛋白酪胺酸激酶抑制劑，如來氟米特；延伸因子2抑制劑/白細胞介素-2配位體/NAD ADP核糖基轉移酶刺激劑，如地尼介白素迪夫托(denileukin diftitox)；EP4前列腺素受體拮抗劑，如CR-6086；促紅血球生成素受體促效劑，如西比奈肽；Fas配位體，如AP-300；FGF-2配位體抑制劑，如RBM-007；FK506結合蛋白-12調節劑/mTOR抑制劑，如替西羅莫司；葉酸拮抗劑/轉鐵蛋白調節劑/DHFR抑制劑，例如MBP-Y003；葉酸受體調節劑，例如鎝(99mTc)衣塔福泰德(etarfolatide)；不規則趨化因子配位體抑制劑，如 E-6011；Fyn酪胺酸激酶抑制劑/GABA A受體調節劑/環氧合酶2抑制劑/二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，如拉氟尼莫司；糖皮質激素促效劑，例如潑尼松、潑尼龍或妊馬雌酮；糖皮質激素拮抗劑，如REC-200；糖皮質激素誘導的白胺酸拉鏈刺激劑，如ART-G01；GM-CSF配位體抑制劑，例如奈米路單抗(namilumab)、瑾司魯單抗(gimsilumab) (MORAb-022)或TJM-2；GM-CSF受體拮抗劑，如馬威利姆單抗；GM-CSF受體調節劑，如GSK-3196165或奧替利單抗(otilimab)；生長調節蛋白α配位體抑制劑/AP1轉錄因子；抑制劑/IL-6拮抗劑/白細胞介素-1β配位體抑制劑/組織蛋白酶K抑制劑/NFAT基因抑制劑，如T-5224；H+K+ATP酶抑制劑，例如萘普生+埃索美拉唑、酮洛芬+奧美拉唑、KEO-25001、HC-1004或PN-40020；組胺H4受體拮抗劑，如托瑞侖特(toreforant)或GD-48；組蛋白脫乙醯酶抑制劑，如CHR-5154(GSK-3117391)；組蛋白脫乙醯酶6抑制劑，如CKD-506；HLAII類抗原DQ-2α調節劑，例如NexVax2；HLAII類抗原抑制劑，例如HLA-DR1/DR4抑制劑(類風濕性關節炎)或Provid；HLAII類抗原調節劑，例如重組T細胞受體配位體(類風濕性關節炎)或Artielle；Hsp70家族抑制劑，如胍立莫司三鹽酸鹽(gusperimus trihydrochloride)；缺氧誘導因子1抑制劑/VEGF受體拮抗劑，如2-甲氧基雌二醇；IFNB基因刺激劑，如ART-102；I-κB激酶β抑制劑，如IMD-2560；I-κB激酶β抑制劑/核因子κB抑制劑，如IMD-0560；I-κB激酶抑制劑/NFE2L2基因刺激劑/核因子κB抑制劑/STAT3基因抑制劑，如甲基巴多索隆；IL-1拮抗劑，如重組人白細胞介素1受體拮抗劑(類風濕性關節炎)，Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical；IL-1拮抗劑/白介素-1β配位體抑制劑，如利洛西普；IL-10促效劑，如聚乙二醇伊洛卡金；IL-11促效劑/PDGF受體促效劑，例如奧普瑞介白素(oprelvekin)；IL-12拮抗劑/IL-23拮抗劑，如優特克單抗或布里亞金單抗；IL-15拮抗劑，如AMG-714；IL-17拮抗劑，如伊科奇單抗(ixekizumab)或蘇金單抗；IL-17受體調節劑，如CNTO-6785；IL-2受體促效劑，例如白介素2後續生物製劑(IL-2)、Anteluke或Interking；IL-2/IL-21/IL-15拮抗劑，如BNZ-132-2；IL-21拮抗劑，如NN-8828；IL-4促效劑，如SER-130-AMI；IL-6拮抗劑，例如BCD-089、奧諾奇單抗、克拉紮珠單抗、思魯庫單抗、SA-237、FB-704A、OP-R003、肽IL-6拮抗劑、MEDI-5117、AMG-220、FM-101、BLX-1025、依那那莫德、TA-383或賽瑞單抗；IL-6拮抗劑/白細胞介素-1β配位體抑制劑/TNFα配位體抑制劑，如K-832；IL-6拮抗劑/胰島素增敏劑/白細胞介素-1β配位體抑制劑，如BLX-1002；IL-6受體拮抗劑/調節劑，例如托珠單抗、HS-628或LusiNEX；IL-6受體調節劑，如BAT-1806或RO-4877533；免疫球蛋白拮抗劑，如艾拉莫德；免疫球蛋白G1促效劑，如BX-2922和HF-1020；免疫球蛋白G1促效劑/白細胞介素-1β配位體抑制劑，如康納單抗；免疫球蛋白G1促效劑/TNFα配位體抑制劑，如STI-002；免疫球蛋白G1拮抗劑/TNFα配位體抑制劑，如YHB-1411-2；免疫球蛋白G1調節劑/GM-CSF配位體抑制劑/免疫球蛋白κ調節劑，例如朗齊魯單抗；免疫球蛋白G2拮抗劑/NFκB抑制劑刺激劑/破骨細胞分化因子拮抗劑/破骨細胞分化因子配位體抑制劑/TNFSF11基因抑制劑，如狄諾塞麥；免疫球蛋白γFc受體II調節劑，例如MGD-010；誘導型一氧化氮合酶抑制劑/環加氧酶2抑制劑/MAP激酶調節劑/核因子κB抑制劑，如SKLB-023；肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，如咪唑立賓；胰島素增敏劑/核因子κB抑制劑/白介素配位體抑制劑，如HE-3286；整合素α-1/β-1拮抗劑，如SAN-300；整合素α-4/β-1拮抗劑/細胞黏附分子抑制劑，如那他珠單抗；整合素α-9拮抗劑，如ASP-5094；整合素拮抗劑，例如PEG-HM-3或CY-9652；干擾素β配位體，如重組干擾素β-1a；干擾素β配位體/IL-6拮抗劑，如TA-383；干擾素γ配位體，如利珠銀德富(Li Zhu Yin De Fu)或克隆伽瑪(Clongamma)；白細胞介素17A配位體抑制劑/腫瘤壞死因子配位體抑制劑，如ABT-122或ABBV-257；白介素17F配位體抑制劑，如比美克單抗；白介素18配位體抑制劑，如塔得克尼α (tadekinig alfa)；白細胞介素23A抑制劑，如古塞庫單抗；白介素配位體/IL-1拮抗劑，如IBPB-007-IL；白細胞介素受體17A 拮抗劑，如布羅達單抗(brodalumab)；白細胞介素-1β配位體抑制劑，如吉伏珠單抗(gevokizumab)、LY-2189102或CDP-484；白介素-1β配位體抑制劑/TNFα配位體抑制劑，如PMI-001；白細胞介素-1β配位體/TNFα配位體調節劑，例如PUR-0110；白介素2配位體，如重組白介素2；IL-2調節劑，例如AMG-592；白細胞介素-4配位體/腱蛋白調節劑，如Tetravil；白細胞介素6配位體抑制劑，如吉瑞利單抗(gerilimzumab)或PF-4236921；IRAK-4蛋白激酶抑制劑，如BAY-1830839、BAY-1834845或PF-06650833；Itk酪胺酸激酶抑制劑，如JTE-051；Itk酪胺酸激酶抑制劑/Jak3酪胺酸激酶抑制劑，如ARN-4079；JAK酪胺酸激酶抑制劑，如氘代托法替尼類似物或SD-900；JAK酪胺酸激酶抑制劑/Syk酪胺酸激酶抑制劑，如塞度替尼或CVXL-0074；Jak1 酪胺酸激酶抑制劑，例如ABT-494優帕替尼、魯索替尼(ruxolitinib)、費戈替尼(filgotinib)、伊他替尼(itacitinib)、NIP-585、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12或SHR-0302；Jak1/3酪胺酸激酶抑制劑，如托法替尼、檸檬酸托法替尼、皮非替尼(peficitinib)、CKD-374或CS-944X；Jak1/2酪胺酸激酶抑制劑，如巴瑞替尼或魯索替尼；Jak2酪胺酸激酶抑制劑/CSF-1拮抗劑，如CT-1578；JAK3基因抑制劑，如PF-06651600；Jak3酪胺酸激酶抑制劑，如地賽替尼、DNX-04042、MTF-003或PS-020613；Jun N末端激酶抑制劑，如IQ-1S；KCNA 電壓閘控鉀通道3調節劑，如 MRAD-P1；Kelch樣ECH相關蛋白 1 調節劑/核紅細胞2相關因子2刺激劑，例如富馬酸二甲酯；LanC樣蛋白2調節劑，如BT-11；LDL受體相關蛋白-1刺激劑，如SP-16；白三烯BLT受體拮抗劑/補體C5因子抑制劑，如諾馬可潘；LITAF基因抑制劑/JAK3基因抑制劑/MAP3K2基因抑制劑/TNF拮抗劑，如GBL-5b；淋巴細胞功能抗原3受體拮抗劑，如阿法西普(alefacept)；巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，如鎝Tc 99m tilmanocept；MAdCAM抑制劑/免疫球蛋白G2調節劑，例如PF-547659；MAPKAPK5抑制劑/基質金屬蛋白酶抑制劑，如GLPG-0259；MEK蛋白激酶抑制劑，如AD-GL0001；膜銅胺氧化酶抑制劑，如BTT-1023、PRX-167700或維帕利莫單抗；金屬蛋白酶-9抑制劑，如GS-5745；微生物組調節劑，如EDP-1815；中期因子配位體抑制劑，如CAB-102；粒線體10 kDa熱休克蛋白刺激劑，如INV-103；mTOR抑制劑，如依維莫司；NAMPT基因抑制劑，如ART-D01；菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑，如 RPI-78 或 RPI-MN；NKG2 AB活化 NK 受體拮抗劑，如莫納珠單抗；NKG2 D 活化NK受體拮抗劑，如NNC-0142-002；核因子κB抑制劑，如脫羥甲基環氧喹諾酮、MP-42、VGX-1027、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、MLN-1145或NVP-IKK-005；核因子κB調節劑/核因子κB p105抑制劑/轉錄因子RelB抑制劑/轉錄因子p65抑制劑，如REM-1086；破骨細胞分化因子拮抗劑，例如環狀肽模擬物(類風濕性關節炎/骨質疏鬆症)，密歇根大學(University of Michigan)；p38 MAP激酶 α 抑制劑，例如 VX-745、BMS-582949或BMS-751324；p38 MAP激酶抑制劑，例如BCT-197、洛嗎莫德(losmapimod)或ARRY-797；PDE4抑制劑，如阿普斯特；PDE5抑制劑，例如PDE5抑制劑(類風濕性關節炎)，羅切斯特大學(University of Rochester)；PDGF-B配位體抑制劑/VEGF受體拮抗劑，如SL-1026；磷脂肌醇-3激酶δ抑制劑，如CT-732、INK-007或GNE-293；磷脂肌醇-3激酶δ/γ抑制劑，如杜維昔布(duvelisib)或RP-6503；磷脂酶A2抑制劑，例如AK-106、甲基伐瑞拉迪(varespladib methyl)、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358或YM-26734；血小板活化因子受體拮抗劑，如鹽酸哌啶酮；PPARγ促效劑，如羅格列酮XR；PPARγ促效劑/胰島素增敏劑，如羅格列酮；程序性細胞死亡蛋白1調節劑，如INSIX RA；前列腺素D合酶刺激劑，如HF-0220；蛋白酪胺酸激酶抑制劑，如泰瑞醯亞胺；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制劑/肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，如嗎替麥考酚酯；Rev蛋白調節劑，如ABX-464；RIP-1激酶抑制劑，如GSK-2982772；IL-17拮抗劑/Rho相關蛋白激酶2抑制劑，如KD-025；信號轉導子CD24調節劑，如CD24-IgFc；鈉葡萄糖轉運蛋白2抑制劑/PPARγ促效劑/胰島素增敏劑，如THR-0921；STAT3基因抑制劑，如維魯迪姆(vidofludimus)；STAT-3抑制劑，如HL-237；超氧化物歧化酶刺激劑，如亞胺異帕西姆錳；SYK家族酪胺酸激酶抑制劑/Zap70酪胺酸激酶抑制劑，如MK-8457；Syk酪胺酸激酶抑制劑，例如福他替尼(fostamatinib)、恩妥替尼(entospletinib)、KDDF-201110-06、HMPL-523、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CG-103065或SKI-O-703；T細胞受體拮抗劑，如TCR抑制SCHOOL肽(全身/局部，類風濕性關節炎/皮炎/硬皮病)、SignaBlok、CII修飾肽(類風濕性關節炎)或北京大學(Peking University)；T細胞受體調節劑/HLA II類抗原調節劑，如ARG-301；T細胞表面糖蛋白CD28刺激劑，如TAB-08或色拉單抗(theralizumab)；TAK1結合蛋白調節劑，例如表沒食子兒茶素3-沒食子酸酯；踝蛋白調節劑，例如短型踝蛋白調節劑(類風濕性關節炎)或KayteeBio；T細胞分化抗原CD6抑制劑，如依拓珠單抗；T細胞表面糖蛋白CD8抑制劑/TGFβ促效劑/CD4拮抗劑，如曲加力單抗(tregalizumab)；胸腺素促效劑，如Syn-1002；TLR-2/TLR-4拮抗劑，如VB-201；TLR-4拮抗劑，如NI-0101；TLR-2/4/9拮抗劑，如P-13；TNF促效劑/TNF拮抗劑/II型TNF受體調節劑，例如Lifmior；TNF α配位體抑制劑，例如Adfrar、FKB-327、Exemptia、Cinnora、Mabura、阿達木單抗、英夫利昔單抗、Flixabi、PF-06438179、hadlima、重組人類化抗TNF-α單株抗體、CMAB-008、CT-P13、GB-242、戈利木單抗(CNTO-148)、奧利珠單抗、AT-132、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗 TNF α人單株抗體、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、BOW-015、HLX-03、BI-695501、MYL-1401A、ABP-501、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、戈利木單抗生物仿製藥、TA-101、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、TeHL-1、普拉庫魯單抗(placulumab)、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-αmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069、LBAL、GP-2017、Idacio、IBI-303或HS-016；TNFα配位體抑制劑/TNF拮抗劑/II型TNF受體調節劑，例如BAX-2200；TNFα配位體抑制劑/II型TNF受體調節劑，例如Eucept，TNFα配位體調節劑，例如MM-A01-01、CDP-571、camobucol或JNJ-63823539；TNF拮抗劑，例如DNX-114、TNF拮抗劑+IL-12拮抗劑(類風濕性關節炎)，牛津大學(University of Oxford)、BN-006、佩蘇西普(pegsunercept)、ACE-772、奧那西普(oneercept)、DE-096、PN-0615、來那西普(lenercept)、ITF-1779、MDL-201112、HD-203、Qiangke或TNFaFc；TNF拮抗劑/II型TNF受體調節劑，例如Altebrel、Intacept、QL-0902、依那西普、Erelzi、奧匹西普(opinercept)、YISAIPU、Anbainuo、Benepali、YLB-113、SCB-808、DA-3853或SCB-131；TNF拮抗劑/TNFα配位體抑制劑，例如聚乙二醇化賽妥珠單抗；TNF受體調節劑，如重組TNF受體2-Fc融合蛋白突變體或T-0001；TNF受體調節劑/TNFα配位體抑制劑，例如tgAAV-TNFR:Fc；腫瘤壞死因子13C受體拮抗劑，如VAY-736；腫瘤壞死因子15配位體抑制劑，例如抗TL1A抗體(類風濕性關節炎/發炎性腸病)或NIAMS；腫瘤壞死因子配位體抑制劑，如依那西普生物仿製藥；I型IL-1受體拮抗劑，如阿那白滯素、IL-1Ra、阿那白滯素後續生物製劑或AXXO；I型TNF受體拮抗劑，如NM-9405；II型TNF受體調節劑，例如LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422或BT-D001；未指定的GPCR促效劑，如NCP-70X；VEGF受體拮抗劑，如NSC-650853；VEGF-2受體調節劑，如VEGFR2中和抗體(類風濕性關節炎)，羅切斯特大學；VEGF-B配位體抑制劑，如CSL-346；細胞凋亡蛋白抑制劑的X連鎖抑制劑，如IAP抑制劑(口服)或Pharmascience；或Zap70酪胺酸激酶抑制劑，如CT-5332。
在一個實施例中，式(I)或本文所述之任何式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體適用於與JAK-1抑制劑組合治療癌症。該JAK-1抑制劑之實例為WO2008/109943中所揭示之化合物。其他JAK抑制劑之實例包括(但不限於)AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110 (伊他替尼)、來他替尼、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)、皮非替尼(peficitinib)(ASP015K)、蘆可替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(先前稱為塔索替尼(tasocitinib))、INCB052793及XL019。在一個實施例中，如本文所揭示之化合物，諸如式(I)或本文所述之任何式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體可與費戈替尼(GLPG0634)組合。
合成 本發明化合物可使用本文所揭示之方法及本發明中將顯而易見之其常規修改及此項技術中熟知之方法製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。典型式(I)化合物，例如具有由式(I)或其他式中之一或多者或本文所揭示之化合物描述的結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體之合成可如以下實例中所述完成。
通用合成 根據本發明之化合物的典型實施例可使用通用反應流程及/或下文所描述之實例來合成。鑒於本文中之描述將顯而易知，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變一般流程，從而產生對應不同的產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。起始物質通常係自商業來源獲得或使用作為本發明實施例的用於合成化合物之公開方法來合成，檢查待合成化合物之結構將提供每一取代基之屬性。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得必需起始物質之身分藉由簡單檢查方法而變得顯而易見。
合成反應參數 本發明之化合物可使用例如以下通用方法及程序來由可容易獲得之起始物質加以製備。應瞭解，在給定典型或較佳處理條件(例如，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)之情況下，除非另外陳述，否則亦可使用其他處理條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常最佳化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所要反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及使特定官能基脫保護之條件在此項技術中已為熟知的。舉例而言，諸多保護基描述於T. W. Greene及G. M. Wuts (1999)Protecting Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley, New York及其所引用之文獻中。保護基可在任何適當階段添加或移除以便能夠實現本文所述之合成。
此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，該等化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即製備或分離為個別對映異構體或非對映異構體，或製備或分離為立體異構體增濃混合物。除非另外指示，否則所有該等立體異構體(及增濃混合物)均包括於本發明之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似物來分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商獲得，諸如奧德里奇化學公司(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee, Wisconsin, USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第5版, 2001)，及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與其結合描述之反應條件下為惰性的溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似者)。除非相反地說明，否則本發明反應中所用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體、較佳地氮氣下進行。
以下為整個申請案中所用的縮寫及字首語之清單：
縮寫 含義
℃ 攝氏度
ATP 腺苷-5'-三磷酸
AcOH 乙酸
Boc 第三丁氧羰基
Bn 苯甲基
Bs 苯磺醯基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 二重峰
Dba 二亞苄基丙酮
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
dd 雙二重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) 1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA、DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮
Dppf 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA EtOAc 乙二醇四乙酸 乙酸乙酯
equiv/eq 當量
ESI 電噴霧電離
Ac 乙酸根
Et 乙基
g 公克
HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
HCl 鹽酸
hERG 人類Ether-à-go-go相關基因
HPLC 高效液相層析
h/hr 小時
許尼希氏鹼(Hunig's base) N,N-二異丙基乙胺
Hz 赫茲
IC50 半最大抑制濃度
IPTG 異丙基β-d-1-硫代哌喃半乳糖苷
Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽
J 偶合常數
Jackiephos 2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
Jackiephos Pd G3 [(2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦}-3,6-二甲氧基-2',4',6'- 三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽
kg 公斤
LC/MS、LCMS 液相層析質譜
LDA 二異丙胺基鋰
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
L-selectride 三第二丁基硼氫化鋰溶液
M 莫耳濃度
m 多重峰
m/z 質荷比
M+ 質量峰
M+H 質量峰加氫
Me MeOH 甲基 甲醇(Methyl alcohol/methanol)
Mg 毫克
MHz 百萬赫
min/m 分鐘
ml/mL 毫升
mM 豪莫耳濃度
mmol 毫莫耳
MS 質譜分析
MTBE 甲基第三丁基醚
Mw 微波
N 當量濃度
Mol 莫耳
NaHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鈉
NCS N-氯代丁二醯亞胺
NIS N-碘代丁二醯亞胺
NMP N -甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
p 五重峰
PCR 聚合酶鏈反應
Ph 苯基
ppm 百萬分率
PPTS 對甲苯磺酸吡啶鎓
Prep 製備型
Rf 保留因子
RP 逆相
RT/rt 室溫
s 秒
s 單重峰
SEM 三甲基矽烷基乙氧基甲基
SPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
SUMO 小泛素類修飾物
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化銨
TBAI 四丁基碘化銨
TBS 第三丁基二甲基矽烷基
TBDPS 第三丁基二苯基矽烷基
TCEP 參(2-羧乙基)膦
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺醯基
TFA 三氟乙酸
THP 四氫哌喃基
TLC 薄層層析
Trt/Trityl 三苯甲基
TMS 三甲基矽烷基
Ts 甲苯磺醯基
WT 野生型
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
XPhos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
XPhos Pd G3 (2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽
Zhan 1b 1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基[2-(i-丙氧基)-5-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基]亞甲基釕(II)二氯化物
δ 化學位移
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微莫耳濃度
μm 微米
μmol 微莫耳
如本文中所提供之化合物可根據下文所提供之通用流程合成。在以下流程中，應瞭解，其中所顯示之化合物中之各者可視需要在任何步驟中具有保護基。標準保護基剛好在熟習此項技術者之範圍內。此外，除非另外定義，否則以下流程中所描繪之各種取代基(例如X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 、L6 m6 、R1 、R2 、R3 、R10 、R11 等)如本文所揭示之實施例及化合物中所定義。在某些流程中，L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 通用Ln 及Lm 。應理解，Ln 及Lm 中之任一者可包括L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 之任何組合，其限制條件為巨環環閉合後，所得化合物可由本文中所提供之L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 定義。
流程A顯示用於合成本文所提供之化合物(例如式(I)化合物)之例示性合成途徑。在流程A中，A、X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X7 、L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 、L6 m6 、R1 、R10 及R11 係如本文所定義，P1 為氫或適合的保護基，Z為部分-NR10 R11 或其適合前驅體(例如-OH或-O-烷基及類似者)，且R100 及R101 、X及Y各自分別為適合的其間能夠形成共價鍵之互補官能基。
流程 A 在流程A中，化合物A-100 可根據需要首先脫保護，然後在合適的條件下與式Y-Ln -Lm -LG的化合物反應，其中LG是離去基(例如，鹵基)以提供化合物A-101 。然後可在合適的環化條件下將化合物A-101 轉化為化合物A-103 。或者，化合物A-100 可根據需要脫保護且與式R100 -Lm -LG化合物反應，其中LG是離去基(例如，鹵素)，然後，當X包含親核官能基時，化合物式R101 -Ln -LG，其中LG是離去基(例如，鹵基)，或替代地，當X是離去基(例如，鹵基)時，式R101 -Ln -M的化合物，以提供化合物A-102 ，其中M是合適的交叉偶合官能基，例如酸酯、酸或三氟硼酸酯基、鹵化鋅或鹵化鎂物種或在鈀催化劑存在下的三烷基錫烷。還應該理解的是，巨環前驅體(即R100 -Lm -和R101 -Ln -)的安裝順序可顛倒，及/或在形成化合物A-102 後各個基團可根據需要進一步修飾。化合物A-102 的環化提供化合物A-103 。用於實現環化的例示性官能基和方法以及其他官能基修飾詳述於以下流程和程序中。
在流程A中，化合物A-103 (通用Ln 和Lm ，特別是使用L1 m1 、L2 m2 、L3 m3 、L4 m4 、L5 m5 及L6 m6 )可進一步修飾以安裝-NR10 R11 部分，從而提供式(I)化合物。在化合物A-100 、A-102 或A-103 的某些實施例中，Z是-NR10 R11 。因此，可理解，在形成巨環之前的合成中的任何點，可調整中間物以轉化Z基團，其中Z是合適的前驅體(例如-OH或-O-烷基及類似者)，Z是-NR10 R11 。
在某些實施例中，R10 或R11 可包含受保護的胺取代基(例如-NHP1 、-NP1 P2 或-NR12 P1 ，其中P1 和P2 的實例包括-Boc、-Cbz、-三苯甲基或任何其他已知有用的基團作為胺保護基)。此外，R11 可為含氮雜環，其中環氮被P1 保護，如上所定義。在這些情況下，可使用標準條件移除P1 和P2 ，包括TFA或HCl用於-Boc或-三苯甲基，且在合適的催化劑(例如Pd/C)上氫解-Cbz以提供胺產物。
在各個步驟不提供所需異構體(例如立體異構體)的情況下，式(I)的異構體或其製備中使用的任何中間物的拆分可根據需要使用標準對掌性分離/拆分條件(例如，層析、結晶等)。
用於本文提供的方法的合適取代的化合物A-100 、A-101 、A-102 及A-103 可自商業來源購買或藉由已知方法合成，或根據本文詳述之流程及程序中描述的方法合成。
例如，流程B顯示了用於流程A的式A-100 化合物的例示性合成方法。在流程B中，化合物B-102 (即化合物A-100 ，其中X1 和X2 為C且X3 為N-R3 )可藉由在足以提供化合物B-102 的條件下使化合物B-100 與化合物B-101 接觸來製備。此外，化合物B-105 (即化合物A-100 ，其中X3 是C-R3 )可藉由在足以提供化合物B-105 的條件下使化合物B-103 與化合物B-104 接觸來製備。
流程 B 用於流程B的合適取代的化合物(即化合物B-100 、B-101 、B-103 和B-104 )可自商業來源購買，藉由已知方法合成，或根據下文詳述的通用流程合成，及/或此處所揭示之特定程序。
流程 A-1 ： 流程A-1 描述了包含鹵素官能柄的吲哚或氮雜吲哚醛中間物的製備。
步驟1描述了用P1 保護鹵代吲哚或氮雜吲哚。可使用標準程序安裝此類保護基，包括在合適的鹼(例如，許尼希氏鹼、Et3 N、NaH、NaHMDS等)存在下用SEM-Cl、Boc2 O或苯磺醯氯處理以分別提供P1 =SEM，P1 =Boc，P1 =苯磺醯基。
步驟2描述了藉由用合適的鹼(例如BuLi、LDA)使受保護的吲哚或氮雜吲哚衍生物去質子化，然後用合適的甲醯基轉移試劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N-甲醯基哌啶、N-甲醯基嗎啉、甲酸乙酯等)。在某些情況下，TMEDA或HMPA等添加劑有助於去質子化。在I-8a 的合成中描述了藉由此方法製備的例示性中間物。
流程 A-2 ： 流程A-2 描述了含胺乙基的吲哚或氮雜吲哚醛中間物的合成，其中X、M、P1 及P2 如本文所定義。
步驟1如流程A-1 中所述。
步驟2及3描述了藉由由合適的鈀催化劑介導的乙烯基醚親核試劑的交叉偶合隨後進行酸性水解來安裝乙醯基部分。在此工序中，M通常是三烷基錫烷，但亦可為酸酯、酸或三氟硼酸鹽，或鹵化鎂或鹵化鋅。或者，可使用Heck偶合，其中M=H。
步驟4描述了藉由與合適的胺衍生物初始縮合然後還原形成的亞胺中間物來安裝胺基部分-N(R8 )(P2 )。應當理解，此轉化可藉由多種方式完成，包括但不限於：a)原位還原胺化，其中乙醯基中間物用胺衍生物及合適的還原劑(例如NaBH(OAc)3 ，NaBH3 CN)同時處理，及b)逐步胺安裝，其中合適的胺衍生物(尤其是第三丁基亞磺醯胺)在路易斯酸脫水試劑(例如Ti(OiPr)4 、Ti(OEt)4 )的存在下縮合提供亞胺(或亞磺亞胺)，然後在第二步中用合適的還原劑(例如，NaBH4 ，L-selectride)還原。使用亞磺醯胺的逐步方法對於控制所得立體組態特別有用。應理解，保護基/輔助操作可在此工序之後使用標準條件進行(例如，P3 =S(O)tBu可被移除及/或轉化為Boc)。
步驟5描述了如流程A-1 中所述的鋰化/甲醯化工序。藉由此方法製備的例示性中間物是I-139 。
流程 A-3 ： 流程A-3描述了包含鹵素官能柄的吲哚或氮雜吲哚酸或酯中間物的製備。
步驟1如流程A-1 中所述。
步驟2描述了藉由用合適的鹼(例如BuLi、LDA)對受保護的吲哚或氮雜吲哚衍生物進行去質子化，然後用合適的酸酯(包括2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦)處理來安裝酸或酯基，其中B(OR)2 =頻哪醇硼酸酯或硼酸三異丙酯，其中B(OR)2 =B(OH)2 後進行適當的處理。藉由該工序製備的例示性中間物是I-2 。
流程 A-4 ： 流程A-4 描述了含乙醯基吲哚或氮雜吲哚酸酯的合成。此藉由使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷以及合適的鈀催化劑(例如PdCl2 (dppf)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)等)進行Stille交叉偶合，然後進行酸性水解來實現的。較佳的酸酯部分是環狀甲基亞胺基二乙酸(MIDA)衍生物。使用此工序製備的例示性中間物是I-4 。
流程 A-5 流程A-5 提供了根據流程A-4 中描述的相同方法的官能化吲哚或氮雜吲哚中間物的更一般化的合成。一般意義上，功能柄R'可藉由與M-R'交叉偶合而結合，其中M=三烷基錫、酸或酯特性或其他金屬物種。較佳底物B(OR)2 基為環狀甲基亞胺基二乙酸(MIDA)衍生物。M-R'之實例為三丁基(乙烯基)錫。
流程 A-6 ： 流程A-6 描述了含胺乙基的吲哚或氮雜吲哚酸或酯中間物的合成。此如流程A-3 的步驟2中所述以流程A-2 中所述的含胺乙基的吲哚或氮雜吲哚開始。藉由此方法製備的例示性中間物是I-16 。
流程 B-1 ： 流程B-1 描述了用於構建苯并咪唑或氮雜苯并咪唑中間物的胺基硝基芳烴或雜芳烴的合成。
步驟1描述了藉由用官能化胺和鹼(例如三乙胺、許尼希氏鹼)處理合適的鹵代硝基芳烴或鹵代硝基雜芳烴(尤其是當X=F、Cl時)合成2-胺基硝基芳烴或雜芳烴。或者，NH-R3 可藉由鈀介導的交叉偶合安裝(特別是當X=Cl、Br、I時)。在某些情況下，類似的胺基硝基芳烴或硝基雜芳烴亦可藉由相應的芳基或雜芳基胺的直接硝化來製備。藉由該方法製備的中間物的實例包括I-7a-f 。
流程 B-2 ： 流程B-2 描述的苯并咪唑合成可藉由在連二亞硫酸鈉存在下，通常在含水醇溶劑中且在升高的溫度(例如，50-100℃)下，將流程B-1 中描述的2-胺基硝基芳烴或雜芳烴用流程A-1 中描述的適當保護的及/或官能化雜芳基醛處理來完成。P1 為保護基(例如-SEM)、H或後續部分中描述的中間物的官能前驅體(例如，P1 可為4-戊烯基)。藉由該方法製備的例示性中間物包括I-8a-c 及I-13a 。
流程 B-3 ： 流程B-3 描述了苯并咪唑合成的替代方法。
步驟1描述了將2-胺基硝基芳烴或雜芳烴還原成相應的亞芳基二胺或雜亞芳基二胺。此可使用標準方法完成，包括在合適的催化劑(例如，Pd/C)上氫化。在某些情況下(特別是當R3 =環丙基時)，可藉由在1% Pt、2% V催化劑上氫化來完成。其他已知的還原芳基硝基的方法(例如Na2 S2 O4 、Fe/HOAc、Zn/HOAc等)亦可用於實現此轉化。
步驟2描述了藉由用官能化的雜芳基醛和合適的氧化劑(例如，過硫酸氫鉀、氧氣)處理，由亞芳基二胺或雜亞芳基二胺合成苯并咪唑。較佳反應條件由在空氣中在升高的溫度(例如，50-100℃)下將二胺及醛在乙酸中混合。藉由該工序製備的例示性中間物包括I-9a-d 及I-141a 。
流程 B-4 ： 流程B-4描述了咪唑并吡啶三氟甲磺酸酯衍生物的合成，該衍生物可用作後續轉化中的偶合搭配物。
步驟 1描述了胺基吡啶與游離(P1 =H)或受保護(P1 =Bn、SiMe3 、SiMe2 tBu、SiPh2 tBu等)羥基酸的醯化。游離(P1 =H)羥基酸可被原位保護且轉化為相應的醯氯，方法是先用TMS-Cl及吡啶然後用草醯氯處理，然後在合適的鹼(例如Et3 N、吡啶)的存在下暴露於胺基吡啶、許尼希氏鹼)，得到醯胺產物。或者，受保護的羥基酸(P1 =Bn、SiMe3 、SiMe2 tBu、SiPh2 tBu等)可在合適的鹼存在下使用標準肽偶合試劑(例如，HATU、EDC等)直接偶合，或者亦可轉化成其相應的醯氯且如上所述偶合。
步驟 2描述了P1 保護基的移除，當P1 =TMS時，其可在步驟1中使用溫和的酸性(檸檬酸、MeOH)處理原位完成。或者，可根據保護基P1 使用標準的脫保護條件；例如，P1 =苯甲基的移除可在合適的溶劑中在Pd/C上藉由H2 來完成。
步驟3描述了羥基醯胺直接環化為咪唑并吡啶三氟甲磺酸酯衍生物，此藉由在合適的鹼(尤其是2-甲氧基吡啶)存在下用Tf2 O處理來完成的。當R2 不是H時，該方法特別有用。藉由該工序製備的例示性中間物是I-1 。
流程 B-5 ： 流程B5 描述了藉由在合適的溶劑(氯仿)中用合適的醯氯(其可使用標準程序由相應的酸製備，例如草醯氯)和鹼(例如，三乙胺)處理，之後用亞硫醯氯，通常在升高的溫度下(例如–50℃–100℃)處理胺基吡啶中間物來合成氯咪唑并吡啶中間物。此方法在R2≠H時特別有用，例如當R2 =OMe時。此轉化可以逐步方式完成，其中形成的中間物醯胺可使用標準方法分離，隨後用亞硫醯氯及三乙胺處理以實現環化。藉由此方法製備的例示性中間物是I-5b 。
流程 B-6 ： 流程B-6 描述了氯咪唑并吡啶中間物的另一種製備方法。
步驟1描述了環氮上的2-胺基吡啶與合適的溴乙酸衍生物(例如溴乙酸乙酯)的初始烷基化，以提供溴化吡啶鎓鹽。
步驟2描述了使用氯氧化磷將來自步驟1的溴化吡啶鎓鹽轉化為相應的2-氯咪唑并吡啶。
步驟3描述了用親電鹵化試劑(例如N-碘代丁二醯亞胺)鹵化2-氯咪唑并吡啶雜環以提供相應的3-鹵代2-氯咪唑并吡啶中間物。
步驟4描述了製備的3-鹵代2-氯咪唑并吡啶中間物(尤其是在使用3-碘或3-溴中間物時)的3-位的選擇性官能化。此可使用熟習此項技術者已知的多種條件來完成，包括鈀介導的交叉偶合反應(例如，藉由用R3 -M處理，其中M是酸酯、酸或三氟硼酸酯基，或當M是鹵化鋅或鹵化鎂物種，或者當M是在鈀催化劑存在下的三烷基錫烷時)。藉由此方法製備的例示性中間物是I-5a 。
流程 B-7 ： 流程B-7 描述了取代的吡唑并吡啶三氟甲磺酸酯中間物的合成。
步驟1描述了碳烷氧基甲基吡啶衍生物的環化反應，此藉由用合適的親電胺化試劑(例如，-O-(甲基磺醯基)羥胺)處理來完成的。這使環氮胺化，其產物然後自發環化為所描述的羥基吡唑并吡啶。
步驟2描述了R3 基團之安裝，此可藉由多種方式完成。一種方法利用還原性弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)型反應，其中在TFA及三乙基矽烷的存在下用合適的醛處理雜環(例如參見I-14 ，其中乙醛用於R3 =Et)。或者，可藉由親電鹵化(例如，使用NIS)逐步安裝R3 ，然後在合適的鈀催化劑存在下與M-R3 交叉偶合，其中M=酸酯、酸、三氟硼酸酯、三烷基錫烷或有機鋅或有機鹵化鎂。在R3 =H的情況下，該步驟被省略。
步驟3描述了將所得羥基吡唑并吡啶雜環轉化為相應的三氟甲磺酸酯，此可在三氟甲磺酸酯轉移試劑(例如Tf2 O、PhN(Tf)2 、N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺)存在下使用合適的鹼(例如NaH、Et3 N、吡啶)完成。使用此工序製備的例示性中間物是I-14 。
流程 B-8 ： 流程B-8 描述了具有合適官能度的取代的吡唑并吡啶雜環的替代合成以獲得所述化合物。
步驟1描述了在合適的鹼(例如，LDA、LiHMDS等)存在下，用R3 -X烷基化碳烷氧基甲基吡啶衍生物，其中X=鹵素或假鹵化物。
步驟2及3分別描述了流程B-7中步驟1和3中描述的相同環化和三氟甲磺酸化步驟。使用此工序製備的例示性中間物是I-15 。
流程 B-9 ： 流程B-9描述了含有氯基的吡唑并吡啶三氟甲磺酸酯的合成，其可用於如下文流程B-10 中所述的衍生化之後的後續R3 安裝。
步驟1描述了用親電氯化試劑(例如，NCS)處理描述的羥基吡唑并吡啶以提供描述的氯化中間物。
步驟2描述了與流程B-7 的步驟3中描述的相同的三氟甲磺酸化方法。
流程 B-10 ： 流程B-10 描述了適當取代的咪唑并吡啶(在流程B-4 、B-5 、B-6 中描述)或吡唑并吡啶(在流程B-7 、B-8 、B-9 中描述)鹵素或假鹵化物(例如，三氟甲磺酸酯)中間物與官能化的吲哚或氮雜吲哚搭配物(在流程A-3 、A-4 、A-5 、A-6 中描述)，其中M=酸或酯，在合適的鈀催化劑存在下的交叉偶合。應瞭解，M=鹵化鎂或鹵化鋅可藉由由M=Li(根據流程A-1 中的步驟2製備)進行轉移金屬化獲得。使用該工序製備的例示性中間物是I-3 及I-136a 。
流程 C-1 ： 流程C-1描述了藉由摻入含酸和含胺的片段然後形成醯胺鍵來合成巨環內醯胺。
步驟1及2描述了藉由對P1 脫保護(例如，當P1 =Boc或SEM時，使用TFA/DCM；或當P1 =苯磺醯基時，使用TBAF)然後用Y-Lm -CO2 P2 ，其中Y=鹵素(較佳Br或I)或假鹵化物(例如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等)在合適的鹼(例如Cs2 CO3 、NaH、NaHMDS)存在下進行烷基化來安裝受保護的羧酸巨環片段，存在。在某些情況下，P1 =H，其中省略脫保護步驟。在某些情況下，Y=OH，其中步驟2中描述的烷基化是使用光延方案 (例如，用DIAD及PPh3 處理)完成的。Y-Lm -CO2 P2 之一個實例是8-溴辛酸第三丁酯L1a 。
步驟3描述了含胺巨環前驅體片段的安裝。此可藉由當M是酸酯、酸、三氟硼酸酯、三烷基錫或有機鋅或有機鹵化鎂時， M-Ln -N(P3 )(R8 )在合適的鈀催化劑存在下直接交叉偶合，或-NH(R8 )來實現。M-Ln -N(P3 )(R8 )的一個具體實例是I-108 。當M=-NH(R8 )時，該基團成為Ln 之一部分，如偶合步驟之後所示。當M=CO2 H時，偶合可在合適的光催化劑(例如，Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 ))、鎳預催化劑(例如，NiCl2 )和合適波長的光的存在下進行。在實例 134 的合成中描述了藉由該流程製備的中間物的一個實例。
步驟4描述了P2 及P3 保護基的脫保護，以分別顯示酸和胺偶合搭配物。在某些情況下(例如，P2 =第三丁基且P3 =Boc)，此可使用合適的條件(例如，TFA或HCl)在一個步驟中完成。在其他情況下，使用合適的條件逐步完成脫保護。P2 及P3 可視情況且獨立地是氫，在此情況下省略相關的保護基移除步驟。
步驟5描述了形成分子內醯胺鍵以提供巨環內醯胺。這可使用標準醯胺鍵形成試劑(例如HATU、EDC等)以及合適的鹼(例如Et3 N、許尼希氏鹼等)來實現。根據此順序製備的實例是實例 316 。
據瞭解，流程C-1 中描述的事件順序可重新排列；例如，第3步可先於第1步和第2步。
應當理解，包含-CO2 P2 的功能前驅體(例如-CH2 OP4 ，其中P4 =H或合適的保護基)的片段亦可用於步驟2，其中-CO2 P2 隨後可藉由官能基轉化(例如藉由脫保護/-CH2 OP4 的氧化)。
還應理解，包含-N(R8 )P3 的功能性前驅體的片段亦可用於步驟3，其中-N(R8 )P3 可隨後藉由官能基轉化，例如藉由羧酸的Curtius重排，或藉由酮或醛的還原胺化獲得。流程C-2 、C-3 及C-4 中概述了幾種具體情況。
流程 C-2 流程C-2 描述了巨環內醯胺前驅體的合成，其中含胺的巨環片段從乙醯基前驅體獲得。
步驟1及2描述了藉由由合適的鈀催化劑介導的乙烯基醚親核試劑的交叉偶合隨後進行酸性水解來安裝乙醯基部分。在該工序中，M通常是三烷基錫烷(例如，如在1-乙氧基乙烯基三丁基錫烷中)，但亦可使用其他合適的用於交叉偶合的有機金屬物質。或者，可使用由合適的鈀催化劑介導的Heck偶合，其中M=H。
步驟3描述了合適胺衍生物的受保護或未受保護胺基部分縮合的安裝，隨後還原形成的亞胺中間物。此轉化可藉由多種方式完成，包括原位還原胺化，其中乙醯基中間物同時用胺及合適的還原劑(例如NaBH(OAc)3 、NaBH3 CN)處理。或者，此可逐步完成，其中在路易斯酸脫水試劑(例如，Ti(OiPr)4 、Ti(OEt)4 、CuSO4 )的存在下縮合合適的胺衍生物以提供亞胺，然後還原第二步，使用合適的還原劑(例如NaBH4 、L-selectride)。第三丁基亞磺醯胺是一種特別有用的胺衍生物，此由於對映體形式的可用性以及它們在還原步驟中對立體組態施加控制的已知能力。可理解，保護基/輔助操作可在胺安裝後進行(例如，P3 =S(O)tBu可被移除及/或轉化為Boc)，或者可使用已知條件將胺脫保護(以提供P3 =H)。
步驟4及5類似於流程C-1 中的步驟1及2。
該產物可按照流程C-1 的步驟4及5中的描述進行處理，以提供巨環內醯胺產物。步驟3的產物亦可如流程C-7 中所述進行衍生化及處理以藉由閉環複分解作用遞送巨環內醯胺產物。
據瞭解，流程C-2 中描述的事件順序可重新排列；例如，步驟4及5可先於步驟1-3。
流程 C-3 ： 流程C-3 描述了類似於流程C-2 中描述的巨環內醯胺前驅體的合成，但採用改進的羰基安裝方法。
步驟1及2描述了藉由在合適的鈀催化劑介導下與含烯烴的配對物交叉偶合製備酮(R=Me、烷基或其他基團)或醛(R=H)中間物，其中M=酸酯、酸、三氟硼酸酯、三烷基錫或有機鋅或有機鹵化鎂，然後使用標準方法(例如，OsO4 /NaIO4 、O3 /PPh3 等)進行氧化裂解。
步驟3至5類似於上述流程C-2 中的步驟3至5。
該工序的產物可如流程C-1 的步驟4及5中所述使用。步驟3的產物亦可如流程C-7 中所述進行衍生化及處理以藉由閉環複分解作用遞送巨環內醯胺產物。
據瞭解，流程C-3 中描述的事件順序可重新排列；例如，步驟4及5可先於步驟1-3。
流程 C-4 ： 流程C-4 描述了巨環內醯胺前驅體的合成，該前驅體允許在含胺片段上進行可變取代(例如，R15 )。
步驟1描述了第三丁基亞磺醯胺與醛(R=H)或酮(R=Me、烷基或其他基團)在路易斯酸脫水試劑(例如Ti(OiPr)4 、Ti(OEt)4 、CuSO4 )以提供亞磺亞胺產物。
步驟2描述了上述亞磺亞胺與合適的親核試劑(例如，M=Li、鹵化鎂或鹵化鋅，R=烷基、芳基、烯基等)的反應。路易斯酸促進劑(例如，BF3 •OEt2 、AlMe3 等)可促進該反應。在某些情況下，M-R'是指氟烷基矽烷，其中M=三烷基矽烷(例如，TMS-CF3 、TMS-CHF2 )，且在這些情況下，使用合適的促進劑促進反應(例如，四丁基二氟三苯基矽酸銨、四烷基氟化銨，等等。)
步驟3及4描述了視情況移除第三丁烷亞磺醯基及用合適的P3基團(例如Boc)保護所得胺。
步驟5及6類似於流程C-1中的步驟1及2。
應當理解，步驟1中描述的亞磺醯胺可為外消旋的或作為任一對映體富集到良好的對映體過量，且對映體富集的形式可允許控制在添加R15 時形成的立體中心。
該工序的產物可如流程C-1 的步驟4及5中所述使用。步驟4的產物亦可如流程C-7中所述進行衍生化及處理以藉由閉環複分解作用遞送巨環內醯胺產物。
據瞭解，流程C-4 中描述的事件順序可重新排列；例如，步驟5及6可在步驟1-4之前。藉由該順序製備的例示性中間物在實例259的合成中有所描述。
流程 C-5 ： 流程C-5描述了藉由安裝含胺及含羧酸的片段來合成替代的巨環內醯胺前驅體。
步驟1及2描述了藉由對P1 脫保護(例如，當P1 =Boc或SEM時使用TFA/DCM；或當P1 =苯磺醯基時使用TBAF)然後用Y-Lm -N(R8 )(P2 )進行烷基化來安裝受保護的含胺巨環前驅體片段，其中Y=鹵素(優選Br或I)，存在合適的鹼(例如Cs2 CO3 、NaH、NaHMDS)。當Y=OH時，步驟2中描述的烷基化使用光延方案(例如，使用DIAD及PPh3 )完成。在某些情況下，P1 =H，其中省略保護步驟。
步驟3描述了在合適的鈀催化劑存在下，藉由偶合M-Ln -CO2 P3 來安裝含羧酸的巨環前驅體片段，其中M=酸酯、酸或三氟硼酸酯、三烷基錫或鹵化鎂或鹵化鋅.M-Ln -CO2 P3 的一個具體實例是(2-(第三丁氧基羰基)苯基)硼酸，其中M=B(OH)2 ，Ln =Ph，P3 =第三丁基。M-Ln -CO2 P3 的另一個實例是異丁酸第三丁酯的烯醇鋰。
該工序的產物可如流程C-1的步驟4及5中所述用於遞送巨環內醯胺產物。本方案準備的一個示例是示例227。
據瞭解，流程C-5中描述的事件順序可顛倒或修改；例如，第3步可先於第1步及第2步。
應當理解，包含-CO2 P3 的功能性前驅體(例如-CH2 OP4 ，其中P4 =H或合適的保護基)的片段亦可用於步驟2，其中-CO2 P3 隨後可藉由官能基轉化(例如藉由脫保護/-CH2 OP4 的氧化)。
還應理解，包含-N(R8 ) P2 的功能性前驅體的片段亦可用於步驟3，其中-N(R8 ) P2 可隨後藉由官能基轉化獲得，例如藉由羧酸的Curtius重排，或藉由酮或醛的還原胺化。
流程 C-6 ： 流程C-6描述了使用閉環烯烴複分解方法合成巨環。
步驟1如流程C-1的步驟1所述進行或當P1 =H時省略。
步驟2描述了在合適的鹼(例如Cs2 CO3 、NaH、NaHMDS等)存在下，藉由用Y-Lm -CHCH2 烷基化併入一個含烯烴的片段，其中Y=鹵素或擬鹵化物(例如，三氟甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽).)當Y=OH時，可使用光延型方案(例如，藉由使用DIAD及PPh3 進行處理)來完成此轉換。Y-Lm -CHCH2 的一個實例是5-溴戊-1-烯。
步驟3描述了在合適的鈀存在下藉由與M-Ln -CHCH2 交叉偶合安裝第二個含烯烴片段，其中M=酸酯、酸或三氟硼酸酯、三烷基錫或鹵化鎂或鹵化鋅催化劑。M-Ln -CHCH2 的一個實例是(2-乙烯基苯基)硼酸。
步驟4描述了藉由用合適的複分解催化劑處理雙烯烴中間物的閉環巨環化反應，包括(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕[1,3-雙(2,4),6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基][[5-[(二甲胺基)磺醯基]-2-(1-甲基乙氧基-O)苯基]亞甲基-C]二氯化釕(II)(Zhan-1b)，及其他合適的金屬-卡賓配合物，在適當的條件下。烯烴產物可形成為單一幾何異構體或異構體的混合物。
步驟5描述了巨環烯烴之視情況還原。這可藉由在合適的金屬催化劑(例如，Pd/C)上氫化來實現。或者，這可使用二亞胺來完成，二亞胺可在多種條件下原位生成，一種優選的方法是在升高的溫度下在水/有機溶劑混合物(例如水/THF)中使用對甲苯磺醯肼及乙酸鈉(例如，90℃)。後一種方法可用於避免不希望的氫化/氫解，例如乙烯基環丙烷基序的氫解開環。
可理解，流程C-6中描述的事件順序可修改，例如，步驟3可在步驟1及2之前。
還應理解，為方便起見，在該工序中描繪了-CHCH2 片段，但亦可使用有效地參與複分解化學的取代烯烴。
還應理解，在根據所描述的順序安裝所述含有前驅體的片段之後，可從合適的功能性前驅體獲得流程C-6中描述的烯烴部分。例如，可藉由氧化成相應的醛，然後進行維蒂希型烯化等從醇部分獲得烯烴。此外，還可藉由將含烯烴的片段與Ln 或Lm 中的合適配對物偶合來摻入烯烴部分。例如，烯烴部分可從相應的芳基鹵化物(例如，其中Ln =苯基)藉由M-CHCH2 的交叉偶合獲得，其中M=酸酸酯、酸、三氟硼酸酯、三烷基錫烷、或鎂或鹵化鋅，在合適的鈀催化劑存在下。或者，可將含烯烴的羧酸片段與Lm 或Ln 中的胺部分偶合以形成含醯胺的閉環複分解前驅體；下面的流程C-7中概述了此通用方法的更具體版本。
流程 C-7 ： 流程C-7描述了含醯胺的閉環複分解巨環化前驅體的合成。
步驟1如流程C-1步驟1所述，或當P1 =H時省略。
步驟2描述了在合適的鹼(例如Cs2 CO3 、NaH、NaHMDS)存在下用Y-Lm -CHCH2 (其中Y=鹵素)進行烷基化。當Y=OH時，此步驟中描述的烷基化是使用光延方案(例如，使用DIAD及PPh3 )完成的。
步驟3及4描述了藉由移除P3保護基(例如，當P3 =Boc時使用TFA/DCM)然後與CH2 CH-Ln -CO2 H形成醯胺鍵來安裝第二個含烯烴片段。在合適的鹼(例如Et3 N、許尼希氏鹼)存在下，醯胺鍵形成步驟由標準肽偶合試劑(例如DIC、EDC、HATU等)介導，或者可先將酸轉化為其相應的醯氯與草醯氯。
該工序的產物可如流程C-6中的步驟5及/或6中所述使用以提供巨環產物。藉由此方法製備的化合物的實例是實例1-3及實例273。
據瞭解，流程C-7 中描述的事件順序是可改變的；例如，第3步及第4步在第1步及第2步之前。
還應理解，為方便起見，在該工序中描繪了-CHCH2 片段，但亦可使用有效地參與複分解化學的取代烯烴。
還應理解，流程C-7 中描述的烯烴的官能前驅體可使用相同的片段偶合方法安裝，且隨後可使用熟習此項技術者已知的轉化為所描述的烯烴來安裝所描述的烯烴。例如，烯烴部分可從相應的芳基鹵化物(例如，其中Ln =苯基)藉由M-CHCH2 的交叉偶合獲得，其中M=酸酯、酸、三氟硼酸酯、三烷基錫烷或鹵化鎂或鹵化鋅，在合適的鈀催化劑存在下。
流程 C-8 ： 流程C-8 描述了分子內取代巨環化前驅體的製備。
步驟1描述了片段-Ln -Lm -Y的一般安裝，其中Lm 及Ln 包含本文所述的L基團或其前驅體的所需組合，且其中Y=OH、鹵素或擬鹵化物(例如，三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽等).)這是使用本文所述的方法或熟習此項技術者已知的其他方法完成的，從基團X開始，其可為鹵素、乙醯基、胺基烷基片段或本文所述的任何L基團的其他官能前驅體。
步驟2描述了保護基P1 的脫保護以顯示親核吲哚或氮雜吲哚。選擇的實例在流程C-1的步驟1中進行了描述。當P1 =H時，該步驟省略。保護基P1 亦可在用於安裝Ln -Lm -Y的工序之前、之後或在任何適當階段移除。
步驟3描述了分子內置換以形成巨環，這可在Y=鹵素或擬鹵化物(例如，甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽等)的情況下藉由用合適的鹼(例如–Cs2 CO3 、K2 CO3 、NaHMDS)處理來完成。當Y=OH時，此置換可使用光延方案完成，例如藉由用DIAD及PPh3 處理。使用此順序製備的實例是實例 127 、實例 291 及實例 25 。
流程 C-9 ： 流程C-9 描述了使用分子內取代策略的巨環的替代合成。
步驟1描述了包含片段Nu-P2 的巨環前驅體的一般方法，其中Nu=親核基團(例如，氧、氮或硫)及離去基Y(例如，鹵素、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽等)。在某些情況下，Y=OH。可使用與本文描述的那些方法類似的方法或藉由熟習此項技術者已知的轉換以任何合適的順序來詳細闡述這些片段。
步驟2描述了Nu-P2 的脫保護，這可使用標準條件完成。當P2 =H時，該步驟省略。在Nu-P2 代表具有合適親核性的受保護氮親核試劑(例如，NH-nosyl、NHBoc)的情況下，該脫保護步驟可省略或在步驟3中描述的巨環化之後進行。
步驟3描述了分子內的巨環合成，這可在Y=鹵素或擬鹵化物(例如，甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽等)的情況下藉由用合適的鹼(例如Cs2 CO3 、K2 CO3 、NaHMDS)處理來完成。當X=OH時，此置換可使用光延方案完成，例如藉由用DIAD及PPh3 處理。
應當理解，巨環前驅體的連接性可顛倒(例如，其中Y與Lm 鍵合且Nu-P2 與Ln 鍵合，如圖所示)但可採用相同的工序來實現巨環化。
藉由此方法製備的化合物的一個實例是實例96。
流程 C-10 ： 流程C-10描述了藉由分子內交叉偶合合成巨環。
步驟1如流程C-1中所述。
步驟2描述了片段-Ln -Lm -Y的一般安裝，其中Lm 及Ln 包含本文所述的L基團或其前驅體的所需組合，且其中Y=鹵素、硼酸、酯、其他合適的有機金屬衍生物，或-NH(R8 )。這是使用與本文描述的那些方案類似的方案或藉由熟習此項技術者已知的轉換來實現的。在Y＝硼酸、酯、其他合適的有機金屬衍生物或-NH(R8 )的情況下，巨環化可藉由在合適的條件下用合適的鈀催化劑處理來完成。在Y=鹵素的情況下，中間物可用4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-處理1,3,2-二氧雜硼烷及合適的鈀催化劑在適當條件下藉由頻哪醇硼酸酯的中介提供巨環產物。由該策略準備的示例是示例85。
流程 D-1
流程D-1描述了藉由醯胺鍵形成安裝-N(R10 )(R11 )基團。
步驟1描述了酯基序的水解以提供相應的羧酸。這可使用熟習此項技術者熟知的多種條件來完成，包括在合適的溶劑混合物及溫度下用氫氧化物(例如，LiOH、NaOH、KOH等)處理。此亦可在酸性條件下(例如TFA、HCl)完成，尤其是當R=第三丁基時。亦可使用與本文概述的化學相容的其他已知R基團，且可使用熟習此項技術者已知的標準條件移除這些基團。
步驟2顯示經由醯胺鍵形成化學方法製備式(I)化合物。適合的偶合條件、試劑及/或催化劑為此項技術中所熟知。
應理解，上文所述之工序可在詳細描述流程D - 1 中所描繪之巨環中間物之前的任何合適階段實施。
製備實例 熟習此項技術者將顯而易見用於製備本文中所述之新穎化合物的方法，其中適合的程序描述於例如以下反應流程及實例中。
表1及表1A中的實例之化學名稱係使用OpenEye生成，在Dassault Systemes之Biovia Pipeline Pilot(版本19.1.0.1963)中實施。使用ChemBioDraw Ultra 14.0或駐留在Biovia Notebook 2019(版本19.1.0.23)中之命名功能來生成本文所報導的中間物之名稱。應理解，亦可使用其他名稱標識相同結構之實例或中間物。其他化合物(如反應物、試劑及溶劑)可以通用名稱或系統或非系統名稱命名。該等化合物亦可使用在化學技術中公認的其他命名系統及符號命名，包括例如化學文摘社(Chemical Abstract Service；CAS)及國際純化學與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)。本發明化合物之命名及編號用下表1及表1A中所示的代表性式(I)或(Ia)-(Iv)化合物示出。表1及表1A中所提供之化合物可為單一對映異構體(例如，(S)-對映異構體、(R)-對映異構體)，或化合物可呈混合物存在於具有一或多種非對映異構體或對映異構體之外消旋或非外消旋組合物中。
1. 中間物 I-1 至 I-25 之合成 製備 5- 甲氧基 -3- 甲基 -2-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-1) 步驟 1. 在N2 下將2-氯-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯(10 g，50 mmol)、Pd2 (dba)3 (900 mg，1.0 mmol)、Xantphos (1150 mg，1.99 mmol)及碳酸銫(33 g，100 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(300 mL)中。添加二苯甲酮亞胺(9.6 mL，57 mmol)，且將所得混合物在90℃下攪拌16 h。隨後冷卻混合物且分配於EtOAc及水之間。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗殘餘物溶解於THF (300 mL)及水(150 mL)中。添加鹽酸(12 M，21 mL，250 mmol)，且攪拌所得混合物直至LC/MS指示完成(約1 h)。添加固體NaHCO3 (25 g，300 mmol)，且用EtOAc及水稀釋所得混合物。分離各相，且用EtOAc萃取水相。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到2-胺基-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯。ES/MS:m /z 183.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 在N2 下將(R)-2-(苯甲氧基)丙酸(3.84 g，21.3 mmol)溶解於DCM (64 mL)中。添加DMF (100 μL)，之後逐滴添加乙二醯氯(1.80 mL，21.3 mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2 h，且隨後添加至冷卻於冰水浴中的2-胺基-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯(3 g，16.5 mmol)及三甲胺(6.9 mL，50 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中。使攪拌混合物升溫至rt。90 min後，用DCM及水稀釋混合物。分離各相，且用DCM萃取水相。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10-50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到(R)-2-(2-(苯甲氧基)丙醯胺基)-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯。ES/MS:m /z 345.1 [M+H]+ 。
步驟 3. 將(R)-2-(2-(苯甲氧基)丙醯胺基)-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯(5.19 g，15 mmol)溶解於THF (100 mL)及EtOH (50 mL)中。添加鈀/碳(Degussa，10%乾重，50%總水重) (2 g，0.94 mmol)，且用H2 吹掃反應容器。將所得混合物在1 atm H2 下攪拌90 min，且隨後經由具有THF之矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到(R)-2-(2-羥丙醯胺基)-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 255.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 將(R)-2-(2-羥丙醯胺基)-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯(3.78 g，14.9 mmol)在N2 下溶解於DCM (150 mL)中且冷卻於CO2 /丙酮浴中。添加2-甲氧基吡啶(4.7 mL，44.7 mmol)，之後逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.53 mL，44.6 mmol)。將所得混合物攪拌5 min且隨後使其升溫至rt。5 h後，將反應混合物分配於DCM與水之間，且用HCl酸化水相。分離各相，且用DCM萃取水相。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。藉由矽膠層析(20-100% EtOAc/己烷)純化，得到5-甲氧基-3-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 368.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
製備 6- 氯 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 (I-2) 步驟 1. 在氬氣氛圍下，將6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(37.9 g，248.1 mmol)及無水DMF (800 mL)添加至含有磁性攪拌棒之3 L烘箱乾燥之圓底燒瓶中。將混合物冷卻至0℃且在10分鐘內逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，10.9 g，273 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物劇烈攪拌1小時且添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(45.5 g，273 mmol，1.1 equiv)。將所得混合物升溫至rt且攪拌隔夜，用二氯甲烷(1.5 L)稀釋，且隨後用水(100 mL)淬滅。添加額外的水(500 mL)。用水及鹽水洗滌有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷，0至5%)純化殘餘物，得到6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。ES/MS:m /z 283.2 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2 H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), -0.06 (s, 9 H)。
步驟 2. 將6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.8 g，31.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液冷卻至-78℃且在10分鐘內逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，37.3 mmol，1.2 equiv.)。將所得溶液在此溫度下再攪拌2 h。隨後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(6.94 g，37.3 mmol，1.2 equiv.)，且在一小時內將混合物升溫至-20℃。隨後將混合物在-20℃下再攪拌5分鐘，之後用HCl (1 M，60 mL)淬滅。用EtOAc及水稀釋混合物。乾燥且濃縮有機相，且藉由矽膠層析(己烷:EtOAc 0至10%)純化殘餘橙色油。獲得6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。ES/MS:m /z 409.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 1.39 (s, 12H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。
製備 2-(6- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-3)
步驟 1. 使圓底燒瓶裝載有6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(I-2 ，11.5 g，1.1 equiv.)、5-甲氧基-3-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(I-1 ，9.4 g，1 equiv.)及磷酸三鉀(16.2 g，3 equiv.)。添加二㗁烷(120 mL)及水(14 mL)，且用氬氣對混合物進行脫氣持續15分鐘。一次性添加PdCl2 (dppf) (1.56 g，7.5 mol%)，且將混合物加熱至45℃持續6小時。使用EtOAc及水處理反應物，且經硫酸鈉乾燥合併之有機物，隨後蒸發至乾燥。經由矽膠管柱層析，使用負載於二氧化矽(0-45%醚/(己烷:DCM 1:1))上之固相純化，得到2-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 501.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 0.82 - 0.71 (m, 2H), -0.18 (s, 9H)。
製備 2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -1,3,6,2- 二氧氮雜硼雜環辛烷 -4,8- 二酮 (I-4) 步驟 1. 向6-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(I-2 ，9.6 g，23.5 mmol)於THF (120 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(14 g，70.5 mmol)。在rt下攪拌20 min後，添加鹽酸(1 M, 18 mL)。額外2.5 h後，將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。將所得殘餘物以及甲基亞胺二乙酸(10.4 g，70 mmol)，及4 Å MS (15 g)溶解於DMF (52 mL)中，且將該混合物在N2 下加熱至120℃持續2 h。冷卻混合物且過濾以移除篩，用DMF洗滌。真空濃縮濾液且將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間(各自約100 mL)。分離各相，且用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。在矽膠(5-25%丙酮/己烷)上純化所得粗殘餘物，得到2-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.09 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9 H)。
步驟 2. 在N2 下將2-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(4.51 g，10.3 mmol)溶解於二㗁烷(100 mL)中。藉由Ar鼓泡使反應混合物脫氣10 min。添加1-乙氧基乙烯基三丁基錫烷(7.4 mL，20.6 mmol)及PdCl2 (dppf) (750 mg，1.23 mmol)且將所得混合物加熱至100℃。20 h後，LCMS顯示完全轉化，且將反應物冷卻至室溫，經矽藻土塞過濾且用EtOAc沖洗塞三次。將所得溶液蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶解於THF (100 mL)中且添加1 M HCl水溶液(50 mL，50 mmol)。將所得混合物劇烈攪拌45分鐘，且隨後用DCM (200 mL)及水(150 mL)稀釋。分離各相，用DCM (150 mL)萃取水層且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(5-70%丙酮/己烷)純化，得到2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), -0.03 - -0.11 (m, 1H), -0.08 (s, 9H)。
製備 2- 氯 -3- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-5a) 步驟 1. 將2-胺基異菸鹼酸甲酯(7 g，46 mmol)懸浮於溴乙酸乙酯(22 mL)中且將反應混合物在rt下攪拌96 h。用醚稀釋反應混合物，攪拌1 h且過濾。用乙醚洗滌固體，且隨後真空乾燥，得到溴化2-胺基-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2. 將溴化2-胺基-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓(580 mg，1.82 mmol)及氧氯化磷(3.4 mL，36.6 mmol)之混合物在110℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至rt且逐份萃取於室溫水中。隨後用EtOAc稀釋混合物且用飽和NaHCO3 (aq)淬滅。分離各層且用EtOAc萃取水相。乾燥(MgSO4 )合併之有機物，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-50%丙酮/己烷)純化所得殘餘物，得到2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 211.1 [M+H]+ 。
步驟 3. 向2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1.04 g，4.94 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(1.35 g，6 mmol)。90 min後，用10%硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應混合物且用水稀釋。過濾異質混合物，且用水洗滌固體，且真空乾燥，得到2-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 337.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 將2-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(2.09 g，6.21 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(2315 mg，15.64 mmol)、乙酸鉀(II) (167 mg，0.74 mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(539 mg，1.5 mmol)及碳酸銫(8150 mg，25.01 mmol)於二㗁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之混合物在回流下加熱15 h。冷卻至rt後，將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-氯-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 251.1 [M+H]+ 。
製備 2- 氯 -3- 環丙基 -5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-5b) 步驟 1. 在室溫下將乙二醯氯(2 M, 10.3 mL，20.6 mmol)於二氯甲烷中之溶液添加至2-環丙基乙酸(1.0 mL，10.3 mmol)於二氯甲烷(17 mL)中之溶液中。添加DMF (4滴)且將反應混合物在室溫下攪拌。4 h後，減壓濃縮反應混合物，得到2-環丙基乙醯氯，其無需純化即直接用於下一步驟。
步驟 2. 在室溫下向2-環丙基乙醯氯(1.22 g，10.3 mmol，上文)及2-胺基-6-甲氧基異菸鹼酸甲酯(I-1 之合成中所述之中間物，1.50 g，8.23 mmol)於氯仿(50 mL)中之混合物中添加三乙胺(2.3 mL，16.5 mmol)。攪拌隔夜之後，將反應混合物轉移至5×10 mL密封之反應容器中。將三乙胺(0.24 mL，1.72 mmol)及亞硫醯氯(0.26 mL，3.6 mmol)添加至各容器中。密封各容器且將反應混合物在70℃下加熱90分鐘。在冷卻至室溫後，合併反應混合物，用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO3 (aq)淬滅。分離有機層及水層，且用二氯甲烷萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-氯-3-環丙基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 281.0 [M+H]+ 。
2- 氯 -3- 環丙基 -6- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-5c). 按照與I-5a 相似之程序，使用2-胺基-5-氟異菸鹼酸甲酯製備。ES/MS:m /z 269.2 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-6a) 步驟 1. 將2-氯-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(I-5a ，800 mg，3.19 mmol)、K3 PO4 (5.08 g，23.9 mmol)、2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(I-4 ，1.84 g，4.13 mmol)及XPhos Pd G3 (271 mg，0.32 mmol)於二㗁烷(25 mL)及水(5 mL)中之混合物在100℃下加熱。3 h後，添加額外I-4 (923 mg，2.07 mmol)及XPhos Pd G3 (270 mg，0.32 mmol)，且將反應混合物在100℃下加熱。1h後，將反應混合物冷卻至rt且分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 505.0 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基 -5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-6b). 按照與I-6a 相似之程序，以I-5b 為起始物質製備。ES/MS:m /z 535.0 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 溴 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲酯 (I-7a) 步驟 1. 向250 mL圓底燒瓶裝入4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(14.0 g，57 mmol)及甲胺鹽酸鹽(4.65 g，69 mmol)。將固體溶解於DMF (100 mL)中且添加三乙胺(14.1 g，143 mmol)。密封燒瓶且將反應混合物在75℃下攪拌16 h。將反應物分配於水與DCM之間。用DCM萃取水層，且用水，隨後用鹽水洗滌合併之有機物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且蒸發至乾燥。將粗產物溶解於熱EtOAc (80 mL)且添加己烷(220 mL)。使混合物冷卻至室溫且老化結晶隔夜，之後藉由過濾收集固體，得到2-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 241.0 [M+H]+ 。
4-( 環丙基胺基 )-3- 甲氧基 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7b). 按照與I-7a 相似之程序，使用環丙胺代替甲胺製備。ES/MS:m /z 267.0 [M+H]+ 。
2- 氟 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7c). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS: 227.1 [M-H]+ 。
4-( 環丙基胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7d). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及環丙胺代替甲胺製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H)。
4-( 環丙基胺基 )-3- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7e). 按照與I-7a 相似之程序，使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯及環丙胺代替甲胺製備。ES/MS:m /z 237.8 [M+H]+ 。
6-( 甲胺基 )-5- 硝基菸鹼酸甲酯 (I-7f). 按照與I-7a 相似之程序，使用6-氟-5-硝基菸鹼酸甲酯製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (d,J = 4.8 Hz, 3H)。
2- 氟 -4-[(1- 甲氧基環丙基 ) 甲胺基 ]-5- 硝基 - 苯甲酸甲酯 (I-7g). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及(1-甲氧基環丙基)甲胺代替甲胺製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -98.29 (d,J = 13.5 Hz)。
2- 氟 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7h). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及2-甲氧基乙胺製備。ES/MS:m /z 273.0 [M-H]+ 。
4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7i). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及2,2-二氟乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 未電離。
2- 氟 -5- 硝基 -4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-7j). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及2,2,2-三氟乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 297.1 [M-H]+ 。
3- 甲氧基 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7k). 按照與I-7a 相似之程序，使用3-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 285.1 [M-H]+ 。
2- 氟 -4-[(1- 甲氧基環丙基 ) 甲胺基 ]-5- 硝基 - 苯甲酸甲酯 (I-7l). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及(1-甲氧基環丙基)甲胺代替甲胺製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -98.29 (d,J = 13.5 Hz)。
2- 甲氧基 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7m). 按照與I-7a 相似之程序，使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 241.0 [M-H]+ 。
2- 甲基 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7n). 按照與I-7a 相似之程序，使用4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 225.2 [M-H]+ 。
2,3- 二氟 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7o). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 未電離。
2,3- 二氟 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7p). 按照與I-7a 相似之程序，使用2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯及2-甲氧基乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 未電離。
6-( 環丙基胺基 )-5- 硝基菸鹼酸甲酯 (I-7q). 按照與I-7a 相似之程序，使用6-氟-5-硝基菸鹼酸甲酯及環丙胺製備。ES/MS:m /z 238.0 [M-H]+ 。
3- 氯 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7r). 按照與I-7a 相似之程序，使用3,4-二氯-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 246.0 [M+H]+ 。
3- 氟 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-7s). 按照與I-7a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 229.2 [M+H]+ 。
3- 氟 -4-( 異丙基胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-107t). 按照與I-140c 相似之程序，使用異丙胺製備。ES/MS:m /z 256.9 [M+H]+ 。
4-(2,2- 二甲基丙胺基 )-3- 氟 -5- 硝基 - 苯甲酸甲酯 (I-107u). 按照與I-140c 相似之程序，使用2,2-二甲基丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 285.0 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-8a)
步驟 1. 在0℃下向6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0 g，50.8 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (2.43 g，101.3 mmol)。攪拌10分鐘後，添加苯磺醯氯(7.1 mL，55.9 mmol)且將反應混合物在0℃下靜置2 h。用冰-水淬滅反應混合物，過濾，用冷水洗滌且真空乾燥固體，得到6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其不需要進一步純化即直接使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。
步驟 2. 在-78℃下在氬氣下向6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5 g，14.8 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加於THF (11.5 mL，16.3 mmol)中之2 M LDA溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，隨後用DMF (1.62 g)淬滅且在-78℃下攪拌1 h。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，用30%乙酸乙酯/石油醚溶離純化粗混合物，得到6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛。ES/MS:m /z 364.9, 366.9 [M+H]+ 。
步驟 3. 在0℃下在氬氣下向6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(13.5 g，37.1 mmol)於甲醇(130 mL)中之攪拌溶液中添加1 M NaOH水溶液(270 mL)，且將反應物在0℃下攪拌6。將反應混合物經由矽藻土塞過濾，用甲醇洗滌且減壓蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析，用30%乙酸乙酯/石油醚溶離純化粗混合物，得到6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛。ES/MS:m /z 225.1, 227.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 將3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(I-7a ，4 g，16.65 mmol)及6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(3.75 g，16.65 mmol)裝入可密封之500 mL圓底燒瓶中。將混合物溶解於300 mL EtOH/H2 O (2:1)中且一次性添加連二亞硫酸鈉(8.70 g，50 mmol)。立即密封燒瓶且加熱至90℃。快速形成白色沈澱且將反應物攪拌約2 h。將水(300 mL)添加至反應混合物中且使其冷卻至室溫。隨後過濾白色固體，且用水(2×100 mL)，之後用乙醚(2×75 mL)洗滌。乾燥固體，得到2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 415.1, 417.1 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-8b). 按照與I-8a 相似之程序，使用商購6-溴-1H-吲哚-2-甲醛代替6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛製備。ES/MS:m /z 414.2, 416.2 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-8c). 按照與I-8a 相似之程序，使用I -7c 製備。ES/MS:m /z 403.2, 405.2 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯 (I-9a)
步驟 1. 將10% Pd/C (631 mg，0.59 mmol)添加至4-(環丙基胺基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1580 mg，5.93 mmol)於乙醇(30 mL)及乙酸乙酯(15 mL)中之混合物。將反應混合物置放於1 atm氫氣下。4 h後，經由矽藻土過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(10-40%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到3-胺基-4-(環丙基胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯。ES/MS:m /z 237.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 將OXONE®，單過氧硫酸鹽化合物(711 mg，2.31 mmol)添加至3-胺基-4-(環丙基胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(455 mg，1.93 mmol)及6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(I-8a 之合成中所述之中間物，477 mg，2.12 mmol)於DMF (6 mL)及水(2.5 mL)中之混合物中。2 h後，添加水以沈澱固體。過濾固體，用水洗滌，且真空乾燥，得到2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 441.1, 443.1 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-9b). 按照與I-9a 相似之程序，使用6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(cas 105191-12-6)代替6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛製備。ES/MS:m /z 440.1, 442.1 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-9c). 按照與I-9a 相似之程序，使用I -7d 製備。ES/MS:m /z 429.2, 431.2 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-9d). 按照與I-9a 相似之程序，使用I -7e 製備。ES/MS:m /z 411.2, 413.1 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-9e). 按照與I-9a 相似之程序，使用4-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 385.1, 387.1 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1H- 吲哚 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-9f). 按照與I-9a 相似之程序，使用6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(cas 105191-12-6)代替6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛及2-氟-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(I-7c )製備。ES/MS:m /z 403.4 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-10a) 步驟 1. 將2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-8a ，10.68 g，25.7 mmol)於260 mL DMF中之懸浮液冷卻至-15℃ (氯化鈉冰浴) 且在10分鐘內逐滴添加NaHMDS之溶液(2M於THF中，14.1 mL，28.3 mmol)。將所得混合物在-15℃下攪拌1小時，且隨後在0℃下攪拌4小時，之後添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(5.14 g，30.8 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌直至完全轉化(約一小時)。隨後用飽和氯化銨水溶液小心地淬滅混合物，且在常用處理(EtOAc/水)之後，藉由矽膠管柱層析(0-40% EtOAc/己烷)純化殘餘油，得到2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 544.8, 546.8 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-10b). 按照與I-10a 相似之程序，以I-9a 為起始物質製備。ES/MS:m /z 571.2, 573.2 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-10c). 按照與I-10a 相似之程序，以I-8c 為起始物質製備。ES/MS:m /z 533.2, 535.2 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-10d). 按照與I-10a 相似之程序，以I-9c 為起始物質製備。ES/MS:m /z 558.8, 560.8 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-10e). 按照與I-10a 相似之程序，以I-9d 為起始物質製備。ES/MS:m /z 541.2, 543.2 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-10f). 按照與I-10a 相似之程序，以I-9e 為起始物質製備。ES/MS:m /z 515.2, 517.2 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 溴 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲酯 (I-11a) 步驟 1. 將2-(6-溴-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(19.9 g，48 mmol)懸浮於DCM (150 mL)中。添加三乙胺(7 mL，50 mmol)，之後添加Boc2 O (11.5 g，52.8 mmol)及DMAP (4.18 g，24 mmol)。攪拌混合物直至如藉由LCMS分析所判斷，完全轉化。將二氧化矽添加至反應混合物中且將粗物質蒸發至乾燥。隨後藉由管柱層析(0-35% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到2-(6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: 未電離，參見下一中間物之I-13b 。
2-(6- 溴 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-11b). 按照與I-11a 相似之程序，以I-9b 為起始物質製備。ES/MS: 未電離，參見下一中間物之I-13c 。
2-(6- 溴 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-11c). 按照與I-11a 相似之程序，以I-9f 為起始物質製備。ES/MS: 未電離，參見下一中間物之I-13j 。
製備 2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲酯 (I-12)
步驟 1. 將2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-10b ，約2.95 mmol)溶解於乙醇(30 mL)中，且添加三氟(異丙烯基)酸鉀(1.33 g，9 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(0.24 g，0.3 mmol)及三乙胺(2.1 mL，15.1 mmol)。將系統抽真空，置放於氬氣下，且在回流下加熱反應混合物。3 h後，將反應混合物冷卻至rt且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到1-環丙基-7-甲氧基-2-(6-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m /z 533.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 在rt下將鋨酸鉀(VI)二水合物(54 mg，0.15 mmol)及過碘酸鈉(2270 mg，10.61 mmol)添加至1-環丙基-7-甲氧基-2-(6-(丙-1-烯-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(1.57 g，2.98 mmol)於THF (60 mL)及水(50 mL)中之混合物中。攪拌隔夜之後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(5-45%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 534.9 [M+H]+ 。
製備 2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13a)
步驟 1. 將2-(6-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-10a ，6.92 g，12.7 mmol)及PdCl2 (dppf)•CH2 Cl2 (600 mg，0.735 mmol，6 mol %)溶解於二㗁烷(150 mL)中，且用N2 沖洗頂空。添加1-乙氧基乙烯基三丁基錫(7.5 mL，22.2 mmol，1.75 equiv.)，且將所得混合物在100℃下攪拌6 h。冷卻後，用EtOAc經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於DCM中且經由矽膠塞用1:1 DCM過濾以移除大部分的深色。濃縮濾液且溶解於THF (200 mL)及水(50 mL)中。添加鹽酸(3 M，4.2 mL，12.6 mmol)，且將所得溶液攪拌20 min。添加固體NaHCO3 (2.5 g，30 mmol)，且用鹽水及DCM (50 mL)進一步稀釋混合物。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將所得粗固體在10 mL EtOAc及100 mL己烷中製成漿料。經由過濾收集產物，且濾餅用額外15% EtOAc/己烷 (30 mL)及100%己烷洗滌，得到2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 509.3 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13b). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -11a 製備。ES/MS:m /z 478.0 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13c). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -11b 製備。ES/MS:m /z 504.0 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13d). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -10c 製備。ES/MS:m /z 497.0 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13e). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -10d 製備。ES/MS:m /z 550.9 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13f). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -10e 製備。ES/MS:m /z 505.0 [M+H]+ 。
1-(5- 氟 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-13g). 按照與I-13a 相似之程序，使用6-溴-5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(其由6-溴-5-氟-1H-吲哚，按照I-8a 之步驟1獲得)製備。ES/MS:m /z 318.0 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
1-(1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-13h). 按照與I-13a 相似之程序，使用6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(其由6-溴-1H-吲哚，按照I-8a 之步驟1獲得)製備。ES/MS:m /z 300.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)。
2-(6- 乙醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13i). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -10f 製備。ES/MS:m /z 479.2 [M+H]+ 。
2-(6- 乙醯基 -1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-13g). 按照與I-13a 相似之程序，使用I -11c 製備。ES/MS:m /z 466.7 [M+H]+ 。
製備三氟甲磺酸 6- 氰基 -3- 乙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基酯 (I-14) 步驟 1. 將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(454 mg，1.86 mmol)、氰化鋅(616 mg，5.24 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0) (322 mg，0.28 mmol)之混合物溶解於DMF (8 mL)中，且將所得反應混合物在100℃下在氬氣下加熱17 h。冷卻至rt後，將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯。ES/MS:m /z 191.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 在0℃下向2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯(118 mg，0.62 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之冷卻溶液中逐份添加新製(根據Organic Process Research & Development 2009, 13, 263-267)  O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(約50%純度，其餘質量為H2 O，335 mg，0.78 mmol)。將反應混合物升溫至rt，且攪拌18 h。將反應混合物減壓濃縮且將所得固體殘餘物懸浮於水(8 mL)中且過濾。將過濾固體用水(3×8 mL)洗滌且真空乾燥，得到2-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。ES/MS:m /z 160.0 [M+H]+ 。
步驟 3. 向2-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈(1200 mg，7.54 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中添加乙醛(0.7 mL，13 mmol)於3 mL DCM中之溶液。添加三氟乙酸(1.4 mL，18 mmol)，之後逐滴添加三乙基矽烷(2 mL，13 mmol)。72小時後，減壓濃縮反應混合物且真空乾燥，得到3-乙基-2-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。
步驟 4. 將3-乙基-2-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈於12 mL THF及18 mL DMF中之混合物冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%分散液，670 mg，17 mmol)，之後添加N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺) (3232 mg，9.05 mmol)。在0℃下2 h後，將反應混合物用冷水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到三氟甲磺酸6-氰基-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 9.3, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 2.73 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
製備三氟甲磺酸 6- 氰基 -3- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基酯 (I-15)
步驟 1. 按照I-14 之步驟1以由2-(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯產生2-(5-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯。ES/MS:m /z 207.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 在0℃下向2-(5-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.261 g，1.27 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1.35 mL 1 M溶液於THF中，1.35 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30 min。添加碘甲烷(0.14 mL，2.26 mmol)且將反應混合物在rt下攪拌16 h。用EtOAc/水稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層。用水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(5-氰基-3-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯。ES/MS:m /z 221.0 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照I-14 之步驟3及4，得到三氟甲磺酸6-氰基-4-甲氧基-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基酯。ES/MS:m /z 336.0 [M+H]+ 。
製備 (R)-(1-(2-(6- 甲基 -4,8- 二側氧基 -1,3,6,2- 二氧氮雜硼雜環辛 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-16) 步驟 1. 將(R)-(1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.5 g，6.23 mmol)、10M NaOH (3 mL)及MeOH (10 mL)之混合物在微波反應器中在100℃下加熱20 min。移除甲醇且用MeTHF及水萃取產物。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 262.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照I-11a 之步驟1以由(R)-(1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯產生(R)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 362.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 向6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，2.77 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加硼酸三異丙酯(1.28 mL，5.53 mmol)。將混合物冷卻至-40℃且逐滴添加0.5 M LDA於THF中之溶液(16.6 mL，8.4 mmol)，維持內部溫度低於-10℃。添加LDA後，將混合物攪拌5 min，且將混合物升溫至0℃且用NH4 Cl (aq)淬滅。用乙酸乙酯稀釋混合物且分離各層。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(0-5% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到(R)-(1-(第三丁氧基羰基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)酸。ES/MS:m /z 406.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 將(R)-(1-(第三丁氧基羰基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)酸(490 mg，1.21 mmol)及2-[羧甲基(甲基)胺基]乙酸(0.178 g，1.21 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物在130℃下在微波反應器中加熱。6分鐘後，減壓濃縮反應混合物，且藉由二氧化矽層析(50-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到(R)-(1-(2-(6-甲基-4,8-二側氧基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(I-16 )。ES/MS:m /z 417.1 [M+H]+ 。
(R)-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 酸 (I-16b). 按照I-16 之步驟2及3，使用I-25a 製備。ES/MS:m /z 445.9 [M+H]+ 。
製備外消旋 -((1R,3R)-2,2- 二氟 -3- 乙烯基環丙基 ) 甲醇 (I-17) 如Z. Al-Shuhaib, H. Böckemeier, L. Coghlan, E. Dörksen, I. V. Jones, P. J.Murphy, R. Nash, J. M.Page,Tetrahedron Letters ,54 , 2013, 6716-6718中所述製備乙酸(Z)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)戊-2-烯-1-基酯。
步驟 1. 在1 h內在180℃下向乙酸(Z)-5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)戊-2-烯-1-基酯(1.5 g，5.8 mmol)於二乙二醇二甲醚(5.8 mL)中之溶液中逐滴添加氯二氟乙酸鈉(8.8 g，58 mmol)於二乙二醇二甲醚(12 mL)中之溶液。將溶液在180℃下再攪拌15 min，且隨後使其冷卻至室溫。將混合物倒於冰上，且用1:1 EtOAc:己烷洗滌水層兩次。用水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到外消旋-乙酸((1R,3R)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二氟環丙基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
步驟 2. 向外消旋-乙酸((1R,3R)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2,2-二氟環丙基)甲酯(1.5 g，5.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨於THF中之1M溶液(7.5 mL，7.5 mmol)。將溶液攪拌 2 h。添加飽和碳酸氫鈉且用乙醚洗滌水層兩次。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙醚/己烷)純化殘餘物，得到外消旋-乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-(2-羥乙基)環丙基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 3H)。
步驟 3. 向冰浴中的外消旋-乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-(2-羥乙基)環丙基)甲酯(480 mg，2.4 mmol)、三乙胺(0.55 mL，3.9 mmol)、咪唑(180 mg，2.7 mmol)及三苯膦(710 mg，2.7 mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液添加碘(620 mg，2.5 mmol)。在冰浴中攪拌反應物20 min。移除冰浴，且使反應物升溫至室溫。攪拌反應物2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且用水及稀釋之NaHSO3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到外消旋-乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-(2-碘乙基)環丙基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.08 - 1.68 (m, 3H)。
步驟 4. 將外消旋-乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-(2-碘乙基)環丙基)甲酯(510 mg，1.7 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.99 mL，6.6 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2天。用乙醚稀釋溶液且用1 N HCl及飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到外消旋-乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.66 - 5.51 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H)。
步驟 5. 向外消旋-乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲酯(190 mg，1.1 mmol)於1:1 THF/MeOH (4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰之1N溶液(2.1 mL，2.1 mmol)。攪拌所得溶液2 h。添加飽和碳酸氫鈉，且用乙醚洗滌水層三次。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% Et2 O/己烷)純化殘餘物，得到外消旋-((1R,3R)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.65 (dddt, J = 17.2, 10.4, 8.9, 1.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.09 (ddtd, J = 13.4, 11.6, 7.8, 1.8 Hz, 1H)。
製備 ((1S,2S)-2- 乙烯基環丙基 ) 甲醇 (I-18) 步驟 1. 使用與L45a 之步驟9相似之程序，用第三丁基二苯基(((1S,2S)-2-乙烯基環丙基)甲氧基)-矽烷製備((1S,2S)-2-乙烯基環丙基)甲醇。
製備 外消旋 -((1R,3S)-2,2- 二氟 -3- 乙烯基環丙基 ) 甲醇 (I-19) 如T. Itoh, N. Ishida, K. Mitsukura, S. Hayase, K. Ohashi,Journal of Fluorine Chemistry 125 (2004) 775-783中所述製備順-(3,3-二氟環丙烷-1,2-二基)二甲醇。
步驟 1. 向於冰浴中的60% 氫化鈉(810 mg，21 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加 (3,3-二氟環丙烷-1,2-二基)二甲醇(2.9 g，21 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。攪拌混合物5 min，且隨後添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.2 g，21 mmol)。將混合物攪拌30 min。將水添加至反應混合物中且用EtOAc洗滌水層三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到外消旋-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.06 (ddd, J = 12.0, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.93 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H)。
步驟 2 . 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用外消旋-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇製備外消旋-(1R,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醛。
步驟 3 . 向冷卻於冰浴中的甲基(三苯基)溴化鏻(8.1 g，23 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉於THF (23 mL，23 mmol)中之1 M溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30 min，且將其放回冰浴中。在10 min內向冷卻混合物中添加外消旋-(1R,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醛(3.5 g，14 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將反應物在冰浴中攪拌2 h。向混合物中添加飽和氯化銨，且用EtOAc洗滌水層三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)，純化殘餘物得到外消旋-第三丁基(((1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲氧基)二甲基矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.55 (dddd, J = 17.1, 10.1, 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 2.38 - 1.71 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.07 (s, 5H)。
步驟 4. 向外消旋-第三丁基(((1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲氧基)二甲基矽烷(3.5 g，14 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨於THF中之1M溶液(21 mL，21 mmol)。將溶液攪拌2 h。添加飽和碳酸氫鈉且用乙醚洗滌水層兩次。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100%乙醚/己烷)純化殘餘物，得到外消旋-((1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.63 - 5.48 (m, 0H), 5.26 (d, J = 17.3 Hz, 0H), 5.18 (d, J = 10.5 Hz, 0H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.87 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H)。
製備 ((1S,2S)-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 氟環丙基 ) 甲醇 (I-20a) 及 ((1R,2R)-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 氟環丙基 ) 甲醇 (I-20b) 如Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids ,22 (5-8), 659-661;2003 中所述製備(Z)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-氟丁-2-烯-1-醇。
步驟 1. 將二碘甲烷(3.42 g，1.02 mL，12.8 mmol) 在0℃下添加至Et2 Zn (1.0 M於己烷中，6.96 mmol，6.96 mL)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中，且攪拌15 min。將所得白色漿料冷卻至-78℃且添加(Z)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-氟丁-2-烯-1-醇(2.0 g，5.8 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液。藉由移除冷卻浴使反應物升溫至室溫且繼續攪拌17 h。將反應物冷卻至0℃，添加飽和NH4 Cl水溶液且分離各層。用CH2 Cl2 (3×6 mL)萃取水相，且乾燥(MgSO4 )合併之有機溶離份且減壓濃縮。藉由急驟層析，用EtOAc/己烷(5-100%)溶離純化粗殘餘物，得到外消旋-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲醇。1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.70-7.68 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 6H), 3.90-3.72 (m, 4H), 1.29-1.27 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.89-0.81 (m, 2H)。
步驟 2. 由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm*50 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O IPA]；B%：11%-11%，2.6 min)獲得((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲醇(I-20a )及((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲醇(I-20b )。
((1S,2R)-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 氟環丙基 ) 甲醇 (I-20c) 及 ((1R,2S)-2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-1- 氟環丙基 ) 甲醇 (I-20d). 按照與I-20a /I-20b 相似之程序，使用(E)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-氟丁-2-烯-1-醇((E)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-氟丁-2-烯-1-醇報導於Tetrahedron 2004, 60, 10907-10914中)製備。1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ7.70-7.66 (m, 4H), 7.52-7.35 (m, 6H), 4.49-4.19 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1 H), 1.20-1.18 (m, 1 H), 1.07 (s, 9H), 0.59-0.56 (m, 1H)。
製備 4-( 甲胺基 )-5- 硝基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯 (I-21) 步驟 1. 將4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.4 mL，6.3 mmol)溶解於濃硫酸(1.4 mL，26.3 mmol)中且將所得反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加發煙硝酸(99%) (2.63 mL，41.1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌30 min。隨後，將混合物升溫至45℃，且攪拌16 h。將反應混合物逐滴添加至冰-水(9 mL)中，用乙酸乙酯(9 mL)稀釋且攪拌30 min。用乙酸乙酯萃取混合物且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層。收集有機物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -56.16, -117.55 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz)。
步驟 2. 將三乙胺( 0.26 mL，1.88 mmol) 在0℃下添加至4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(167 mg，0.63 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中，之後添加2 M甲胺之四氫呋喃溶液(0.7 mL，1.37 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用水稀釋以析出產物，過濾且用水洗滌濾餅，重複兩次。將所得濾餅溶解於二氯甲烷中，經無水硫酸鎂乾燥且濃縮，得到4-(甲胺基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸苯酯，其無需進一步純化即繼續進行。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -56.16.
製備 (3S,4S)-3-(4-( 環丁基胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 (I-22a) ： 步驟 1. 將2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(512 mg，2.52 mmol)、(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺(0.371 mL，2.80 mmol)及DCM (37 mL)之混合物攪拌30 min，隨後添加A1.15 (500 mg，2.29 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.650 mL，3.80 mmol)且將其攪拌2 h。濃縮混合物且藉由矽膠層析(5-50% EtOAc/己烷)純化，得到(3S,4S)-3-[(2,4-二氟-5-硝基-苯甲醯基)胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 402.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 向50 mL圓底燒瓶裝入(3S,4S)-3-[(2,4-二氟-5-硝基-苯甲醯基)胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.248 mmol)、攪拌棒及THF (5 mL)。將溶液冷卻至0℃且添加許尼希氏鹼(42.4 µL，0.248 mmol)，之後逐滴添加環丙胺(25.4 µL，0.298 mmol)。將剩餘混合物在0℃下攪拌2 h。濃縮混合物且藉由矽膠層析(5-80% EtOAc/己烷)純化，得到(3S,4S)-3-[[4-(環丁基胺基)-2-氟-5-硝基-苯甲醯基]胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 455.3 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-( 異丙基胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22b). 按照與I-22a 相似之程序，使用異丙胺製備。ES/MS:m /z 443.3 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-( 乙胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22c). 按照與I-22a 相似之程序，使用乙炔胺製備。ES/MS:m /z 429.3 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-((2- 乙氧基乙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22d). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-乙氧基乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 473.3 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-((2- 氰基乙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22e). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-胺基乙腈製備。ES/MS:m /z 未電離。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-((2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22f). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 503.3 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-((3- 胺基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22g). 按照與I-22a 相似之程序，使用3-胺基丙醯胺製備。ES/MS:m /z 471.7 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -5- 硝基 -4-((2- 苯氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22h). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-苯氧基乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 520.2 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-((2- 甲氧基丙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22i). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-甲氧基丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 未電離。
2- 氟 -N-((3S,4S)-4- 氟哌啶 -3- 基 )-5- 硝基 -4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (I-22j). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-(吡啶-2-基氧基)乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 422.0 [M+H]+ 。
((3S,4R)-1-(3- 氟 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-22k). 按照與I-22a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基苯甲酸、A1.03 及2-甲氧基乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 470.8 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-((2- 異丙氧基乙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22l). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-丙氧基乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 486.6 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-(((1- 氟環丙基 ) 甲基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22m). 按照與I-22a 相似之程序，使用(1-氟環丙基)甲胺製備。ES/MS:m /z 473.73 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-(((1- 氰基環丙基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22n). 按照與I-22a 相似之程序，使用1-(胺甲基)環丙烷甲腈製備。ES/MS:m /z 479.94 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-(((1R,2S)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯及 (3S,4S)-3-(4-(((1S,2R)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22p). 按照與I-22a 相似之程序，使用外消旋-(1R,2S)-2-(二氟甲基)環丙胺製備。ES/MS:m /z 490.8 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-(((1S,2S)-2- 甲基環丙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22q). 按照與I-22a 相似之程序，使用(1S,2S)-2-甲基環丙胺製備。ES/MS:m /z 454.3 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -4-(((1R,2R)-2- 甲基環丙基 ) 胺基 )-5- 硝基苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22r). 按照與I-22a 相似之程序，使用(1R,2R)-2-甲基環丙胺製備。ES/MS:m /z 455.6 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-(((1R,2R)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯及 (3S,4S)-3-(4-(((1S,2S)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-22s). 按照與I-22a 相似之程序，使用外消旋-(1R,2R)-2-(二氟甲基)環丙胺製備。ES/MS:m /z 490.6 [M+H]+ 。
( 3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -5- 硝基 -4-((2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 ( I-22t). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-(三氟甲氧基)乙胺鹽酸鹽製備。ES/MS:m /z 512.6 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-((2- 環丙氧基乙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 ( I-22u). 按照與I-22a 相似之程序，使用2-(環丙氧基)乙胺鹽酸鹽製備。ES/MS:m /z 484.6 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(4-((2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 氟 -5- 硝基苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 ( I-22v). 按照與I-22a 相似之程序，使用(二氟甲氧基)乙胺鹽酸鹽製備。ES/MS:m /z 495.2 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(4-( 甲胺基 )-3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 ( I-22w). 按照與I-22a 相似之程序，使用4-氟-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸製備。ES/MS:m /z 465.6 [M+H]+ 。
(3S,4S)-4- 氟 -3-(2- 氟 -5- 硝基 -4-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 ( I-22x). 按照與I-22a 相似之程序製備。ES/MS:m /z 466.4 [M+H]+ 。
((3S,4R)-1-(4-( 環丙基胺基 )-3- 氟 -5- 硝基苯甲醯基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-22y). 按照與I-22a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基苯甲酸、A1.03 及環丙胺製備。
製備 (3S,4S)-3-(5- 胺基 -2- 氟 -4-((2- 甲氧基丙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 (I-23a) ： 步驟 1. 按照與I-140a 之步驟2相似之程序製備(3S,4S)-3-(5-胺基-2-氟-4-((2-甲氧基丙基)胺基)苯甲醯胺基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 442.8 [M+H]+ 。
5- 胺基 -2- 氟 -N-((3S,4S)-4- 氟哌啶 -3- 基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺 (I-23c). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22j 製備。ES/MS:m /z 491.9 [M+H]+ 。
((3S,4R)-1-(3- 胺基 -5- 氟 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲醯基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-23d). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22k 製備。ES/MS:m /z 440.9 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(5- 胺基 -4-(((1R,2S)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯及 (3S,4S)-3-(5- 胺基 -4-(((1S,2R)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-23f). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22p 製備。ES/MS:m /z 460.79 [M+H]+ 。附註：二苯胺不能很好地電離。
(3S,4S)-3-(5- 胺基 -2- 氟 -4-(((1S,2S)-2- 甲基環丙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-23g). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22q 製備。ES/MS: 二苯胺不能很好地電離；保留時間：1.65 min。
(3S,4S)-3-(5- 胺基 -2- 氟 -4-(((1R,2R)-2- 甲基環丙基 ) 胺基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-23h). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22r 製備。ES/MS:m /z 424.93 [M+H]+ 。附註：二苯胺不能很好地電離。
(3S,4S)-3-(5- 胺基 -4-(((1R,2R)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯及 (3S,4S)-3-(5- 胺基 -4-(((1S,2S)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-2- 氟苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-23i). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22s 製備。ES/MS:m /z 460.29 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-(5- 胺基 -2- 氟 -4-( 螺 [2.2] 戊 -1- 基胺基 ) 苯甲醯胺基 )-4- 氟哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (I-23k). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22x 製備。ES/MS:m /z 436.8 [M+H]+ 。
((3S,4R)-1-(3- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-5- 氟苯甲醯基 )-4- 甲氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-23m). 按照與I-23a 相似之程序，使用I -22y 製備。
製備 6- 溴 -7- 氟 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醛 (I-24a) 步驟 1. 將6-溴-7-氟-1H-吲哚(14 g，65 mmol)溶解於THF (140 mL)中且冷卻至0℃。添加NaH (60%分散液，3.92 g，98.1 mmol)，且使混合物升溫至r.t.且攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃，且隨後添加苯磺醯氯(13.9 g，78.5 mmol)，且使混合物升溫至r.t.且攪拌1 h。隨後將混合物倒入低於5℃的飽和NH4 Cl水溶液中，且用EtOAc萃取水相。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。用2/1 EtOAc/己烷(90 mL)濕磨獲得之殘餘物，且過濾混合物以收集6-溴-7-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚。1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.96 - 7.98 (m, 2H), 7.79 (d,J = 3.67 Hz, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd,J = 8.38, 5.69 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.44 Hz, 1H), 6.67 (dd,J = 3.67, 2.20 Hz, 1H)。
步驟 2. 將6-溴-7-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(22.7 g，63.2 mmol)在N2 下溶解於THF (220 mL)中且冷卻至-65℃。添加LDA溶液(2 M，47.4 mL，94.8 mmol)，之後逐滴添加TMEDA (16.7 mL，111 mmol)。將混合物在-65℃下攪拌1 h且添加DMF (24.3 mL，316 mmol)。在額外3 h之後，將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(300 mL)中且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用EtOAc (60 mL)濕磨所獲得之殘餘物，且藉由過濾收集固體。重複濕磨，得到6-溴-7-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲醛。1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.10 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.44 Hz, 1H)。
6- 溴 -5- 氟 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -2- 甲醛 (I-24b). 按照與I-24a 相似之程序，由6-溴-5-氟-1H-吲哚製備。1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 10.5 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.75 Hz, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 2H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (d,J = 0.490 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 7.82 Hz, 1H)。
製備 (R)-(1-(1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-25a) 步驟 1. 按照I-8a 之步驟1， 以由1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙-1-酮產生1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙-1-酮。ES/MS:m /z 301.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照I-102 之步驟1-4， 以由1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙-1-酮產生(R)-(1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 401.8 [M+H]+ 。
(R)-(1-(5- 氟 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-25b). 按照與I-25a 相似之程序，以I-13g 為起始物質製備。ES/MS:m /z 441.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.97 (m, 3H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(R)-(1-(1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-25c). 按照與I-25a 相似之程序，以I-13h 為起始物質製備。ES/MS:m /z 423.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)。
製備 2- 溴 -4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-26) 步驟 1. 將2-溴-4-(甲胺基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(0.167 g，0. 578 mmol)、氰化鋅(0.271 g，2.31 mmol)及肆(三苯膦)-鈀(0) (0.0668 g，0.058 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在90℃下加熱。攪拌隔夜之後，將反應混合物冷卻至rt且倒入水中。過濾所得固體，用水洗滌且真空乾燥。經由矽膠管柱層析(10-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-氰基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。
製備 3-( 二氟甲氧基 )-4-( 甲胺基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 (I-27a) 步驟 1. 在-78℃下向4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0 g，4.07 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr3 (3.1 g，12.2 mmol)。將反應物升溫至rt且攪拌隔夜。將反應物冷卻至0℃，添加MeOH且將反應混合物在rt下攪拌隔夜。濃縮且經由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯。
步驟 2. 向4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(350 mg，1.51 mmol)之溶液中添加K2 CO3 (3.1 g，22.7 mmol)且將混合物加熱至90℃。將氯二氟甲烷鼓泡15分鐘。冷卻後，將反應物分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機相且用MgSO4 乾燥。將粗混合物按原樣用於下一步驟。
步驟 3. 按照與I-7a 相似之程序，由4-氯-3-(二氟甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯製備3-(二氟甲氧基)-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯。ES/MS:m /z 277.0 [M+H]+ 。
4-( 環丙基胺基 )-3-( 二氟甲氧基 )-5- 硝基苯甲酸甲酯 ( I-27b). 按照與I-27a 相似之程序，使用環丙胺製備。ES/MS:m /z 302.1 [M+H]+ 。
製備 6- 氯 -2- 乙烯基 - 吡啶 -3- 甲酸 (I-29) 步驟 1. 將2-溴-6-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(211 mg，0.842 mmol)、乙烯基酸頻哪醇酯(0.163 mL，0.842 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(59.1 mg，0.0842 mmol)及氟化銫(384 mg，2.53 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)及水(0.75 mL)中之混合物在80℃下在氬氣下加熱隔夜。冷卻至rt後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-8%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到6-氯-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 198.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 將氫氧化鋰單水合物(40.8 mg，0.972 mmol)在rt下添加至6-氯-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸甲酯(48.0 mg，0.243 mmol)於THF (1 mL)、MeOH (0.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中。2小時後，添加鹽酸水溶液(6N，0.243 mL，1.46 mmol)且用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到6-氯-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸。ES/MS:m /z 183.9 [M+H]+ 。
製備外消旋 -(1S,2R)-2-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 (I-30a) 及外消旋 -(1S,2S)-2-(( 苯甲氧基 ) 甲基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 (I-30b) ： 步驟 1. 將烯丙基苯甲醚(48.8 g，329 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液脫氣且用N2 吹掃。添加Rh2 (OAc)4 (1.82 g，8.24 mmol)，之後添加2-重氮基-3,3,3-三氟丙酸乙酯(30 g，164 mmol) (根據Shi, G.等人J. Org. Chem. 1990 ,55 , 3383-3386製備)於DCM (300 mL)中之溶液。將反應混合物在r.t.下攪拌8 h且過濾。真空濃縮濾液，且藉由矽膠層析 (1-5% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到外消旋-(1S,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯及外消旋-(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。在使用LiAlH4 之酯還原之後，基於羥甲基產物中觀測到之NOE來指配相對立體化學。
外消旋-(1S,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯之HNMR資料 1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.37-7.30 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.76-1.75 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 3H)。
外消旋-(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯之HNMR資料： 1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.36-7.29 (m, 5H), 4.52-4.23 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H)。
製備 4-( 甲胺基 )-3- 硝基 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸甲酯 (I-31) ： 步驟 1. 在0℃下向4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.0 g，8.9 mmol)於MeOH (160 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醯氯(2.5 mL，36 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜且濃縮。用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋殘餘物。將水層用二氯甲烷洗滌兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油(1.5 g，72 %)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H)。
步驟 2. 將4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.5 g，6.4 mmol)、甲胺鹽酸鹽(520 mg，7.7 mmol)及碳酸鉀(1.8 g，13 mmol)於DMF (12 mL)中之混合物在80℃下攪拌18 h。使反應物冷卻且添加水。用乙醚洗滌水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層兩次，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油(930 mg，58%)。ES/MS: m/z 250.00 [M+H]+ 。
步驟 3. 在0℃下向4-(甲胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(808 mg，3.24 mmol)於硫酸(5 mL)中之溶液中添加硝酸(0.180 mL，3.9 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30 min。添加冰且添加飽和碳酸氫鈉直至鹼性為止。用乙醚洗滌水層三次。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油(282 mg，30%)。ES/MS: m/z 294.99 [M+H]+ 。
製備 5- 硝基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 㗁 𠯤 -7- 甲酸甲酯 (I-32) ： 步驟 1. 在0℃下在30分鐘內向4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(39.0 g，0.16 mol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3 (1M於DCM中，78.6 g，0.32 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 h。完成後，將混合物冷卻至0℃用甲醇小心地淬滅，合併且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟 2. 向4-氯-3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(43.0 g，0.19 mmol，1.0 eq)及(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(104.0 g，0.46 mol，2.5 eq)於DMF中之溶液中添加碳酸銫(60.6 g，0.19 mol,1.0 eq) 且將反應混合物在室溫下攪拌8 h。在HPLC顯示完成之後，將混合物倒入冰-水中且用EtOAc (200 ml×3)萃取。分離有機層，經MgSO4 乾燥且藉由蒸發移除溶劑。藉由矽膠層析(EtOAc:石油醚= 1: 10)純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酸甲酯。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 3. 在室溫下向3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(41.6 g，0.11 mmol，1.0 eq)於DCM (400 mL)中之溶液中添加TFA (60 mL)。在室溫下攪拌直至消耗起始物質之後，將溶液真空濃縮且無需純化即直接用於下一步驟。添加DMSO (400 mL)及三甲胺(56.1 g，0.55 mol，5.0 eq)。將反應物攪拌14 h，之後分配於水(500.0 mL)與EtOAc (400.0 mL)之間。分離有機層，用MgSO4 乾燥且藉由蒸發移除溶劑。藉由自EtOAc (50 mL)再結晶純化，得到呈黃色固體狀之5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-甲酸甲酯。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ ppm 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (dd, J1 = 0.8 Hz, J1 = 2.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H)。
製備 (R)-(1-(5- 氟 -2- 甲醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-33) ： 步驟 1. 將6-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸(7.5 g，43 mmol)溶解於t-BuOH (120 mL)中，且添加三乙胺(4.8 mL，34 mmol)，之後添加疊氮磷酸二苯酯(7.2 mL，33 mmol)。使混合物在r.t.下攪拌隔夜，且隨後加熱至50℃持續2 h。隨後將反應混合物再加熱至85℃持續6 h且隨後分配於EtOAc與水之間，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)純化，得到N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2. 將N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(6.78 g，27.5 mmol)溶解於DCM (50 mL)中，且添加TFA (25 mL)。使混合物攪拌1 h且隨後濃縮。將混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO3 之間。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮，得到粗6-氯-5-氟-吡啶-2-胺，其無需進一步純化即繼續。ES/MS:m /z 146.93 [M+H]+ 。
步驟 3. 將6-氯-5-氟-吡啶-2-胺(27 mmol)溶解於DMF中。添加TFA (2.38 mL，31 mmol)，之後添加N-碘代丁二醯亞胺(6.7 g，30 mmol)。攪拌2 h之後，添加額外N-碘代丁二醯亞胺(0.45 g，2 mmol)。在額外30分鐘之後，用EtOAc、飽和NaHCO3 水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋混合物。攪拌混合物5 min且分離各相。用5% LiCl水溶液洗滌有機相兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到6-氯-5-氟-3-碘-吡啶-2-胺。ES/MS:m /z 146.93 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H)。
步驟 4. 在N2 下將6-氯-5-氟-3-碘-吡啶-2-胺(5.6 g，21 mmol)及Pd2 (dba)3 (565 mg，0.62 mmol)溶解於DMA (55 mL)中。添加N,N-二環己基甲胺(15.3 mL，72 mmol)，之後添加丙酮酸(4.3 mL，62 mmol)。將反應物加熱至60℃持續3 h，此時將其冷卻且用EtOAc及水稀釋。添加6M鹽酸(17 mL，100 mmol)且分離各相。用5% LiCl水溶液洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物在1:1 EtOAc:己烷中製成漿料且過濾，得到6-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸。ES/MS:m /z 214.92 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 12.82 - 12.62 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
步驟 5. 將6-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2.3 g，10.7 mmol)在N2 下懸浮於MeOH (20 mL)中且添加濃硫酸(1.73 mL，32 mmol)。將混合物加熱至回流持續18 h。隨後冷卻混合物，用DCM稀釋，且用飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮，得到6-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，其無需進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟 6. 將6-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.29 g，10 mmol)在N2 下溶解於DMF (45 mL)中且將溶液在冰水浴中冷卻。在1 min內逐份添加NaH (60%分散液) (520 mg，13.6 mmol)。將混合物攪拌5 min，且隨後自冷浴移出，且使其再攪拌10 min。隨後添加苯磺醯氯(1.6 mL，12.5 mmol)。將反應混合物攪拌1 h且隨後用飽和NH4 Cl水溶液、EtOAc及水稀釋。分離各相，且用10%LiCl水溶液洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到1-(苯磺醯基)-6-氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)。
步驟 7. 在N2 下將1-(苯磺醯基)-6-氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(3.1 g，8.4 mmol)及異丙基三氟硼酸鉀(2.49 g，16.8 mmol)及PdCl2 (dppf)•CH2 Cl2 溶解於EtOH (90 mL)中。添加三乙胺(5.9 mL，42 mmol)，且將混合物加熱至80℃。3 h後，將混合物真空濃縮一半，且在冰水浴中冷卻。藉由過濾收集所得固體且用額外EtOH (15 mL)洗滌，得到1-(苯磺醯基)-5-氟-6-異丙烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 374.96 [M+H]+ 。
步驟 8. 將1-(苯磺醯基)-5-氟-6-異丙烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(2.54 g，6.78 mmol)溶解於THF (70 mL)及水(50 mL)中。添加鋨酸鉀(VI)二水合物(75 mg，0.2 mmol)，之後添加過碘酸鈉(4.35 g，20.4 mmol)。將混合物攪拌18 h且隨後分配於EtOAc與水之間。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗6-乙醯基-1-(苯磺醯基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 376.99 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.22 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。
步驟 9. 在N2 下將6-乙醯基-1-(苯磺醯基)-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.2 g，3.2 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺溶解於THF (30 mL)中。添加異丙醇鈦(IV) (7.5 mL，25 mmol)，且將所得混合物加熱至80℃。攪拌20 h後，用EtOAc稀釋混合物，且緩慢添加鹽水(2.5 mL)，引起固體沈澱。添加額外水(2.5 mL)，且經由矽藻土過濾混合物。藉由矽膠層析純化，得到[(E)-1-[1-(苯磺醯基)-5-氟-2-異丙氧基羰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]亞乙基胺基]-第三丁基-氧離子基-鋶。ES/MS:m /z 507.78 [M+H]+ 。
步驟 10. 將[(E)-1-[1-(苯磺醯基)-5-氟-2-異丙氧基羰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]亞乙基胺基]-第三丁基-氧離子基-鋶(1.14 g，2.25 mmol)溶解於THF (25 mL)中，且添加1 M TBAF/THF溶液(2.7 mL，2.7 mmol)。將反應物攪拌3 h，且隨後分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗第三丁基-[(E)-1-(5-氟-2-異丙氧基羰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)亞乙基胺基]-氧離子基-鋶，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 367.89 [M+H]+ 。
步驟 11. 將第三丁基-[(E)-1-(5-氟-2-異丙氧基羰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)亞乙基胺基]-氧離子基-鋶(2.25 mmol)溶解於DMF中。添加許尼希氏鹼(2 mL，12 mmol)，之後添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.48 mL，2.7 mmol)。攪拌反應物直至根據LCMS完成且隨後分配於EtOAc與水之間。用10% LiCl水溶液洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到第三丁基-[(E)-1-[5-氟-2-異丙氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]亞乙基胺基]-氧離子基-鋶(1.08 g，96%)。ES/MS:m /z 497.86 [M+H]+ 。
步驟 12. 在N2 下將第三丁基-[(E)-1-[5-氟-2-異丙氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]亞乙基胺基]-氧離子基-鋶(0.95 g，1.9 mmol)溶解於THF (20 mL)中。將溶液冷卻至-78℃且添加(L-selectride於THF (2.3 mL，2.3 mmoL)中之1 M溶液。使反應混合物攪拌1 h且自冷浴移出。一旦溫度接近0℃，將反應混合物置放於冰水浴中且再攪拌30 min。將混合物再冷卻至-78℃，且添加額外三第二丁基硼氫化鋰(0.35 mL，0.35 mmol)。將反應混合物攪拌5 min，且隨後置放於冰水浴中。在額外15 min之後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅混合物且用EtOAc稀釋。分離各相，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到第三丁基-[[(1R)-1-[5-氟-2-異丙氧基羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]乙基]胺基]-氧離子基-鋶。ES/MS:m /z 499.78 [M+H]+ 。
步驟 13 及 14. 將第三丁基-[[(1R)-1-[5-氟-2-(羥甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]乙基]胺基]-氧離子基-鋶(450 mg，1.0 mmol)溶解於Et2 O (15 mL)中。逐滴添加鹽酸於二㗁烷(4 M, 0.51 mL)中之溶液，且將所得混合物攪拌30 min且濃縮。將粗殘餘物用己烷濕磨兩次且溶解於DCM (15 mL)中。添加三乙胺(0.62 mL，4.4 mmol)，之後添加二碳酸二第三丁酯(205 mg，0.94 mmol)。將混合物攪拌隔夜，直接濃縮於矽膠上，且藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/己烷)純化，得到N-[(1R)-1-[5-氟-2-(羥甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 439.86 [M+H]+ 。
步驟 15. 將N-[(1R)-1-[5-氟-2-(羥甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.68 mmol)溶解於DCM (6 mL)中。添加MnO2 (330 mg，3.8 mmol)且將反應混合物在r.t.下攪拌3 h，此時添加額外MnO2 (150 mg，1.7 mmol)。將混合物再攪拌18 h，且隨後經由具有1:1 EtOAc:DCM之短矽膠塞過濾。濃縮濾液，得到(R)-(1-(5-氟-2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 437.71 [M+H]+ 。
製備 (2-(2- 甲醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-34) ： 步驟 1. 將1-(苯磺醯基)-6-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.31 g，3.88 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.15 g，7.78 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(0.222 g，0.271 mmol)及三乙胺(2.7 mL，19.4 mmol)於乙醇(60 mL)中之混合物在75℃下在氬氣下加熱隔夜。冷卻至rt後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液且經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到1-(苯基磺醯基)-6-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。ES/MS:m /z 300.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 將草酸鐵(III)六水合物(1.86 g，0.00385 mol)在水(30 mL)中攪拌直至完全溶解(約3小時)。在冷卻至零度之後，添加疊氮化鈉(401 mg，6.17 mmol)及THF (15 mL)。向冷卻混合物中添加1-(苯磺醯基)-6-異丙烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶(230 mg，0.771 mmol)於THF (20 mL)中之溶液，之後緩慢添加硼氫化鈉(0.0933 g，0.00247 mol)。5分鐘後，緩慢添加第二批硼氫化鈉(0.0933 g，0.00247 mol)。30分鐘之後，將反應混合物用28%NH4 OH水溶液(12 mL)淬滅且用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到6-(2-疊氮基丙-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其無需純化即使用。ES/MS:m /z 341.8 [M+H]+ 。
步驟 3. 將6-(1-疊氮基-1-甲基-乙基)-1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶(263 mg，0.770 mmol)及鈀/碳(10%，82 mg，0.077 mmol)於乙醇(6 mL)中之混合物在氫氣氛圍下氫化。2小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。濃縮濾液，得到2-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-胺。ES/MS:m /z 315.9 [M+H]+ 。
步驟4. 在rt下將二碳酸二第三丁酯(0.202 g，0.000925 mol)添加至2-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-胺(243 mg，0.770 mmol)及三乙胺(0.23 mL，0.925 mmol)於DCM (4 mL)之混合物。4小時後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 415.9 [M+H]+ 。
步驟 5. 在-78℃下向(2-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(196 mg，0.472 mmol)於THF (4 mL)中之冷卻溶液中緩慢逐滴添加BuLi於己烷中之溶液(2.5M，0.57 mL，1.4 mmoL)。30 min後，逐滴添加DMF (0.18 mL，2.36 mmol)。30 min後，用飽和NH4 Cl(水溶液)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到(2-(2-甲醯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 443.9 [M+H]+ 。
步驟 6. 在rt下將TBAF於THF中之溶液(1M，0.87 mL，0.87 mmol)添加至粗(2-(2-甲醯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(258 mg，0.582 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。一小時之後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物經由矽膠管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(2-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 303.8 [M+H]+ 。
2. 合成中間物 I-100 至 I-157 製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯 (I-100) 步驟 1. 在壓力燒瓶中將2-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(I-3 ，2.1 g，4.17 mmol)及PdCl2 (dppf)•CH2 Cl2 (341 mg，0.42 mmol，10 mol%)溶解於二㗁烷(20 mL)中。攪拌混合物且用氮氣脫氣10分鐘。添加1-乙氧基乙烯基三丁基錫(2.8 mL，8.34 mmol，2 equiv.)且將所得混合物在100℃下攪拌3小時。冷卻後，用EtOAc經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於THF (30 mL)中，且添加1N HCl (4.0 mL，4.0 mmol，0.95 equiv.)。將混合物攪拌30 min，此時用EtOAc及水稀釋。分離各相，且用EtOAc萃取水相。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮成粗固體。將固體在30 mL己烷中製成漿料持續30 min，且過濾混合物以收集固體。將濾餅在約30 mL己烷中製成漿料持續30分鐘，且過濾混合物以收集2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，其無需進一步純化即用於下一步驟。ES/MS:m /z 509.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 將2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(4.17 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.02 g，16.7 mmol. 4 equiv.)在氮氣下懸浮於THF (30 mL)。添加乙醇鈦(IV)* (5.2 mL，25 mmol，6 equiv.)，且將所得攪拌混合物在60℃下加熱。18 h後，將反應混合物倒入鹽水(150 mL)及EtOAc (100 mL)之經劇烈攪拌之混合物中。用EtOAc進一步稀釋異質混合物且分離各相。用EtOAc稀釋水相，添加矽藻土(約50 g)且用所得乳液攪拌。經由具有EtOAc之矽藻土墊過濾混合物，且分離所得透明兩相混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠(10-60% EtOAc/己烷)純化，得到(S)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 626.4 [M+H]+ 。 *亦可使用異丙醇鈦(IV)；在該情況下，此步驟之所得產物將為異丙酯。
步驟 3. 將(S)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(2.6 g，4.2 mmol)在氮氣下溶解於THF (40 mL)中。將所得混合物在CO2 /丙酮浴中冷卻至大約-78℃。隨後在30 min內逐滴添加三第二丁基硼氫化鋰(1 M於THF中，4.6 mL，4.6 mmol，1.1 equiv.)，且將所得混合物在-78℃下攪拌20 min。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc及水稀釋。分離各相，且經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(5-100% 3:1 EA/EtOH/己烷)純化所獲得之殘餘物，得到2-(6-((R)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 628.4 [M+H]+ 。
步驟 4. 在0℃下將2-(6-((R)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(675 mg，1.08 mmol)溶解於二㗁烷(10 mL)中。添加4M HCl/二㗁烷(1.34 mL，5.4 mmol，5 equiv.)，使得固體直接沈澱。攪拌15 min後，真空濃縮反應混合物，得到粗(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(推定為雙HCl鹽)，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 524.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 在室溫下將(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.08 mmol，推定為雙HCl鹽)溶解於DCM (10 mL)中。添加TFA (1.6 mL，20 equiv.)。攪拌60 min後，真空濃縮反應混合物且真空乾燥，得到(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(羥甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯及(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯之粗混合物，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 424.2 [M+H]+ , 394.2 [M+H]+ 。
步驟 6. 部分 A ： 將以上粗混合物(約1.08 mmol)溶解於DCM (5 mL)中。添加二碳酸二第三丁酯(235 mg，1.08 mmol，1.0 equiv)及二異丙基乙胺(0.94 mL，5.4 mmol，5.0 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水及EtOAc，分離各相，且用EtOAc萃取水相。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。部分 B ： 將所得殘餘物溶解於甲醇(5 mL)且添加乙二胺(0.72 mL，10.8 mmol，10 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌3.5 h。濃縮混合物且藉由矽膠層析(5-80% 3:1 EA/EtOH/己烷)純化，得到(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 494.3 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸 異丙酯 (I-101a) 步驟 1. 按照I-100 之步驟2及3，使用I-6a 製備2-(6-((R)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 637.9 [M+H]+ 。
步驟 2. 將4M HCl於二㗁烷(1.1 mL，4.4 mmol)中之溶液添加至2-(6-((R)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸異丙酯(562 mg，0.881 mmol)於二㗁烷(12 mL)中之溶液中。4小時後，減壓濃縮反應混合物。向於DCM (12 mL)中之所得殘餘物添加三乙胺(0.7 mL，5.0 mmol)及N-苄氧羰氧基丁二醯亞胺(0.26 g，1.06 mmol)。在攪拌3天之後，添加飽和NaHCO3 (aq)且將反應混合物用DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取水溶液。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-85%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到(R)-2-(6-(1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 666.9 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照I-100 之步驟5及步驟6之部分B製備(R)-2-(6-(1-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 537.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基 -5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸異丙酯 (I-101b). 按照與I-101a 相似之程序，使用I -6b 製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.99 (brs, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.6 Hs, 1H), 5.08 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 0.76 - 0.66  (m, 2H)。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-102) 步驟 1. 將2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-13a ，5.58 g，11.0 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.3 g，44 mmol. 4 equiv.)在氮氣下溶解於THF (100 mL)中。添加異丙醇鈦(IV) (26 mL，88 mmol，8 equiv.)，且將所得攪拌混合物在60℃下加熱。16 h後，添加鹽水(7 mL)及EtOAc (200 mL)且將反應混合物劇烈攪拌。將有機相傾析，且在攪拌下添加EtOAc (150 mL)，之後添加一些DCM以分割乳液。傾析有機層，且再重複此過程一次。用EtOAc(150 mL)稀釋水相，且添加矽藻土(40 g)。經由矽藻土過濾混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠(15-80% EtOAc/己烷)純化，得到(S,E)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 640.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 將(S,E)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(5.7 g，4.2 mmol)在氮氣下溶解於THF (120 mL)中。將所得混合物冷卻至-78℃。隨後在5 min內逐滴添加1 M 三第二丁基硼氫化鋰之THF溶液(5.1 mL，5.1 mmol，1.2 equiv.)，且在78℃下攪拌所得混合物6 h。自冷浴移出反應物且一旦內部溫度為-5℃，將其置放於冰浴中。再攪拌反應物20 min，此時LCMS指示完全轉化。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc及水稀釋。分離各相，且經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10-60%丙酮/己烷)純化所獲得之殘餘物，得到產物2-(6-((R)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 642.4 [M+H]+ 。
步驟 3. 將(S,E)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(3.48 g，3.86 mmol)溶解於MeCN (50 mL)中。添加4M HCl/二㗁烷(24 mL，97 mmol)，引起固體立即沈澱，其在進一步添加HCl時再溶解。將所得溶液加熱至45℃，且攪拌6 h，隨時間推移，沈澱出固體。隨後真空濃縮反應混合物，懸浮於DCM (20 mL)中，且用乙醚(60 mL)稀釋。過濾，之後用乙醚洗滌，得到(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(推定為雙HCl鹽)，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 408.3 [M+H]+ 。*在使用Boc代替SEM作為保護基之情況下亦按照此程序(參見I-13b 及I-13c ，用於分別合成I-104 ª 及I-104b )。
步驟 4. 將來自上文的(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(HCl鹽)溶解於DCM (50 mL，懸浮液)中且添加三甲胺(5.4 mL，38 mmol，10 equiv.)。將所得混合物在冰水浴中冷卻，且將Boc2 O (842 mg，3.85 mmol)以於DCM (5 mL)中之溶液形式添加。自冷浴移出所得混合物且再攪拌10 min。用DCM稀釋混合物且用5%Na2 CO3 水溶液及水之混合物洗滌。使用DCM提取，且乾燥(Na2 SO4 )合併之有機相，過濾且濃縮。將所得殘餘物在20 mL EtOAc中製成漿料，且逐份添加60 mL己烷。在再攪拌30分鐘之後，過濾混合物以收集固體。用額外20% EtOAC/己烷(20 mL)洗滌固體，之後用己烷洗滌。乾燥得到(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 508.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 18H)。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-103a). 按照與I-102 相似之程序，以I-12 為起始物質製備。ES/MS:m /z 534.1 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-104a). 按照與I-102 相似之程序，以I-13b 為起始物質製備。ES/MS:m /z 507.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.3, 1H), 5.22 - 5.16 (m, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.38 (brs, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 3H)。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-104b). 按照與I-102 相似之程序，以I-13c 為起始物質製備。ES/MS:m /z 533.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.25 (brs, 3H), 0.91- 0,85 (m, 2H)。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-104c). 按照與I-102 相似之程序，以I-13f 為起始物質製備。ES/MS:m /z 504.1 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-104d). 按照與I-102 相似之程序，以I-13i 為起始物質製備。ES/MS:m /z 478.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-105a). 按照與I-102 相似之程序，以I-13d 為起始物質製備。ES/MS:m /z 496.0 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-105b). 按照與I-102 相似之程序，以I-13e 為起始物質製備。ES/MS:m /z 522.1 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-105c). 按照與I-102 相似之程序，以I-13j 為起始物質製備。ES/MS:m /z 522.1 [M+H]+ 。
製備 2-(6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 異丙 酯 (I-106) 步驟 1. 在-78℃下向(S,E)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(54 mg，0.0844 mmol)於甲苯(0.4 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加AlMe3 於甲苯中之溶液(2 M，0.046 mL，0.092 mmol)。5分鐘後，甲基溴化鎂於醚中之溶液(3 M，0.062 mL，0.186 mmol)。2小時後，使反應混合物升溫至0℃，且隨後逐漸升溫至室溫隔夜。將反應混合物用NH4 Cl (aq)淬滅且用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到(S)-2-(6-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 655.9 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照用於製備1-102 之步驟3-4製得2-(6-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 522.0 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107a) ： 附註 ： 所有中間物I - 107 之甲酯類似物亦可由任何甲酯中間物I - 141 或I - 143 製得。
步驟 1. 將2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(500 mg，0.985 mmol)溶解於DMF (8 mL)中。添加5-溴戊-1-烯(0.17 mL，1.6 mmol)，之後添加Cs2 CO3 。將反應混合物加熱至60℃。1h後，過濾反應混合物以移除固且分配於EtOAc及水之間。分離各相，且用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 576.3 [M+H]+ 。
*替代地，可使用相應一級醇作為親電子劑進行光延反應(Mitsunobu reaction) (參見程序27之步驟1)。
步驟 2. 將2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(509 mg，0.884 mmol)溶解於DCM (15 mL)中。添加TFA (7.5 mL)且將反應混合物攪拌30 min，且隨後真空濃縮，得到呈其TFA鹽之(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 475.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(1-(2- 烯丙基苯甲基 )-6-(1- 胺乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107b). 按照與I-107a 相似之程序，使用1-烯丙基-2-(溴甲基)苯代替5-溴戊-1-烯製備。ES/MS:m /z 538.1 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107c). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -104a 代替I-102 製備。ES/MS:m /z 475.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107d). 按照與I-107a 相似之程序，使用4-溴丁-1-烯代替5-溴戊-1-烯製備。ES/MS:m /z 461.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107e). 使用與I-107d 相似之程序，使用I-141b 代替I-102 製備。ES/MS:m /z 448.6 [M+H]+ 。
(R)-2-(1- 烯丙基 -6-(1- 胺乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107f). 按照與I-107a 相似之程序，使用溴丙烯代替5-溴戊-1-烯製備。ES/MS:m /z 447.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(1- 烯丙基 -6-(1- 胺乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸乙酯 (I-107g). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -100 及溴丙烯代替5-溴戊-1-烯製備。ES/MS:m /z 433.8 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1-(((1S,2S)-2- 乙烯基環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107h). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -18 (光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 488.3 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1- 胺乙基 )-1-((( 反 )-2,2- 二氟 -3- 乙烯基環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107i). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -19 (光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 524.3 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1- 胺乙基 )-1-(((1S,2S)-2- 乙烯基環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107j). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -143b 及I-18 (光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 447.9 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1- 胺乙基 )-1-((( 順 )-2,2- 二氟 -3- 乙烯基環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107k). 按照與I-107a 相似之程序，使用I-143b 及I-17 (光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 584.2  [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107l). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -143b 製備。ES/MS:m /z 436.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107m). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -141b 製備。ES/MS:m /z 462.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107n). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -143e 製備。ES/MS:m /z 466.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107o). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -141c 製備。ES/MS:m /z 462.0 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 -1,1-d2)-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107p). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -141c 及1,1-二氘戊-4-烯-1-醇(光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 464.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(1- 烯丙基 -6-(1- 胺乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107q). 按照與I-1071 相似之程序，使用溴丙烯製備。ES/MS:m /z 408.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107r). 按照與I-1071 相似之程序，使用4-溴丁-1-烯製備。ES/MS:m /z 422.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基 -6- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-107s). 按照與I-107a 相似之程序，使用I-136c 製備。ES/MS:m /z 448.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸異丙酯 (I-107t). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -100 製備。ES/MS:m /z 476.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107u). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -101b 製備。ES/MS:m /z 474.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-107v). 按照與I-107d 相似之程序，使用I-104c 製備。ES/MS:m /z 458.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107w). 按照與I-107a 相似之程序，使用I-143j 製備。ES/MS:m /z 436.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107x). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -141i 製備。ES/MS:m /z 460.3 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1- 胺乙基 )-1-(((1S,2S)-2- 乙烯基環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107y). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -143i 及I-18 (光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 486.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(1- 烯丙基 -6-(1- 胺乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107z). 按照與I-1071 相似之程序，使用溴丙烯製備。ES/MS:m /z 408.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基 -5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-107aa). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -141i 製備。ES/MS:m /z 474.3 [M+H]+ 。
2-(6-(2- 胺基丙 -2- 基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107bb). 按照與I-107a 相似之程序，使用I-141k 製備。ES/MS:m /z 461.9 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1- 胺乙基 )-1-(((1S,2S)-2- 乙烯基環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-107cc). 按照與I-107a 相似之程序，使用I -141c 及I-18 (光延反應，參見程序27之步驟1)製備。ES/MS:m /z 474.3 [M+H]+ 。
製備 2-(1-(6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己基 )-6-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲酯 (I-108) ： 步驟 1. 向2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-8a ，250 mg，0.60 mmol)、N-(6-溴己基)胺基甲酸第三丁酯(202 mg，0.72 mmol)及碳酸銫(588 mg，1.8 mmol)之混合物中添加2.5 mL DMF。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後加熱至60℃持續1 h。在冷卻至環境溫度之後，將混合物倒入EtOAc中且用水，隨後鹽水洗滌。濃縮有機相，吸附於isolute，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到2-(6-溴-1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 614.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 向2-(6-溴-1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(174 mg，0.28 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯(173 mg，0.57 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(23 mg，0.03 mmol)及碳酸鈉水溶液(0.28 mL 2 M溶液，0.57 mmol)。使N2 鼓泡藉由混合物，且將反應物加熱至100℃持續2 h。自熱移除之後，經由矽藻土墊過濾反應物且吸附至isolute。藉由矽膠層析(溶離劑：3:1 EtOAc/EtOH，伴隨0.25%三乙胺/庚烷)純化，得到2-(1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-6-(2-(第三丁氧基羰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 713.4 [M+H]+ 。
2-(1-(6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己基 )-6-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-109). 按照與I-108 相似之程序，使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸第三丁酯代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 712.4 [M+H]+ 。
2-(1-(6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己基 )-6-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-110a). 按照與 I-108 相似之程序，使用 I-8b 代替 I-8a ，且 2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯甲酸 第三丁酯代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 711.4 [M+H]+ 。
2-(6-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 苯基 )-1-(3-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-110b). 按照與I-110a 相似之程序，使用4-(3-溴丙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替N-(6-溴己基)胺基甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 737.4 [M+H]+ 。
2-(1-(6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己基 )-6-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-111). 按照與I-108 相似之程序，使用I-8b 代替I-8a 製備。ES/MS:m /z 712.4 [M+H]+ 。
2-(6-(2-( 第三丁氧基羰基 )-6- 甲基苯基 )-1-(6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-112). 按照與I-108 相似之程序，使用3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸第三丁酯(以一個化學步驟以2-碘-3-甲基苯甲酸第三丁酯為起始物質合成)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 726.4 [M+H]+ 。
2-(6-(3-( 第三丁氧基羰基 )-2- 氟吡啶 -4- 基 )-1-(6-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-113). 按照與 I-108 相似之程序，使用 2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 菸鹼酸第三丁酯(以兩個化學步驟以2-氟-4-碘菸鹼酸為起始物質合成)代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 731.3 [M+H]+ 。
製備 2-(1-(7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲酯 (I-114) ： 步驟 1. 按照I - 108 之步驟1，使用I - 8b (500 mg，1.2 mmol)及7-溴庚酸第三丁酯(384 mg，1.45 mmol)且加熱至60℃持續2小時。藉由矽膠管柱層析純化，得到2-(6-溴-1-(7-(第三丁氧基)-7-側氧基庚基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 598.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照I - 108 之步驟2，使用2-(6-溴-1-(7-(第三丁氧基)-7-側氧基庚基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(120 mg，0.20 mmol)及N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(84 mg，0.26 mmol)且在100℃下攪拌1.5小時。將反應物倒入EtOAc中且用水、NaHCO3 水溶液，隨後鹽水洗滌。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮，其無需純化即用於下一步驟(程序15)。ES/MS:m /z 712.3 [M+H]+ 。附註：亦在粗混合物中觀測到2-(6-(2-胺基吡啶-3-基)-1-(7-(第三丁氧基)-7-側氧基庚基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(ES/MS:m /z 612.3 [M+H]+ )。
2-(1-(7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-115). 按照與I-114 相似之程序，使用I-8a 代替I-8b 製備。ES/MS:m /z 613.1 [(M-Boc)+H]+ 。
2-(1-(7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯 (I-116). 按照與I-115 相似之程序，使用(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯代替N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 712.4 [M+H]+ 。
2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-8- 側氧基辛基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-117). 按照與I-115 相似之程序，使用8-溴辛酸第三丁酯代替7-溴庚酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 627.3 [(M-Boc)+H]+ 。
2-(1-(7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 )-6-(4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-118). 按照與I-115 相似之程序，使用(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯代替N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 713.4 [M+H]+ 。
2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-8- 側氧基辛基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-119). 按照與I-116 相似之程序，使用8-溴辛酸第三丁酯代替7-溴庚酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 726.4 [M+H]+ 。
2-(1-(7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-120). 按照與I-114 相似之程序，使用(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯代替N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 711.4 [M+H]+ 。
2-(1-(7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 )-6-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-121). 按照與I-115 相似之程序，使用 (2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯代替N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 713.4 [M+H]+ 。
2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-7,7- 二甲基 -8- 側氧基辛基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-122). 按照與I-114 相似之程序，使用8-溴-2,2-二甲基辛酸第三丁酯(L4a )代替7-溴庚酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 654.1 [(M-Boc)+H]+ 。
2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-7,7- 二甲基 -8- 側氧基辛基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-123). 按照與I-120 相似之程序，使用8-溴-2,2-二甲基辛酸第三丁酯(L4a )代替7-溴庚酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 753.4 [M+H]+ 。
2-(1-(6-( 第三丁氧基 )-6- 側氧基己基 )-6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-124). 按照與I-115 相似之程序，使用6-溴己酸第三丁酯代替7-溴庚酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 599.3 [(M-Boc)+H]+ 。
製備 2-(6- 溴 -1-(7-((3- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 庚基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-125) ： 步驟 1. 按照I-108 之步驟1，使用3-溴-2-(7-溴庚氧基)吡啶(L24a ，122 mg，0.35 mmol)。藉由矽膠管柱層析純化，得到2-(6-溴-1-(7-(第三丁氧基)-7-側氧基庚基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 686.1[M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-(6-((3- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 己基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-126). 按照與I-125 相似之程序，使用L24b 代替L24a 製備。ES/MS:m /z 672.1 [M+H]+ 。
2-(6- 溴 -1-(8-((3- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 辛基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-127). 按照與I-125 相似之程序，使用L24c 代替L24a 製備。ES/MS:m /z 700.1 [M+H]+ 。
製備 2-[1-[6-[ 雙 ( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ] 己基 ]-6- 溴 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-128) ： 步驟 1. 將2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(102 mg，0.247 mmol)及碳酸二(第三丁基) 6-溴己酯(140 mg，0.37 mmol)裝入小瓶中且溶解於DMF (1 mL)中且添加Cs2 CO3 (241 mg，0.74 mmol)。密封小瓶，且將混合物加熱至60℃隔夜。將混合物冷卻至室溫，且用EtOAc及水處理。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-15%)純化殘餘物，得到2-[1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]-6-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
製備 7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6- 乙烯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-129) 步驟 1. 將2-[6-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1000 mg，1.83 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(614 mg，4.58 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(75 mg，0.0917 mmol)於異丙醇(40 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。冷卻至rt後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 492.9 [M+H]+ 。
製備 (E)-2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-8- 側氧基辛基 )-6-((( 第三丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-130)
步驟 1. 按照程序20之步驟3製得2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 561.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序20之步驟4製得 (E)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 666.0 [M+H]+ 。
製備 (E)-2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-7,7- 二甲基 -8- 側氧基辛基 )-6-((( 第三丁基亞磺醯基 ) 亞胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-130b) .  按照與I-130 相似之程序，使用L4a 代替L1a 製備。ES/MS:m /z 694.2 [M+H]+ 。
製備 2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-8- 側氧基辛基 )-6-((( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯 (I-131) 步驟 1. 在-40℃下向(E)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(60 mg，0.090 mmol)於甲醇(1 mL)中之冷卻溶液中添加硼氫化鈉(4 mg，0.106 mmol)。90分鐘後，添加額外硼氫化鈉(4 mg，0.106 mmol)。升溫至rt且攪拌隔夜後，添加硼氫化鈉(4 mg，0.106 mmol)。一小時之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(((第三丁基亞磺醯基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，其無需純化即使用。ES/MS:m /z 668.0 [M+H]+ 。
製備 2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-8- 側氧基辛基 )-6-(1-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲 酯 (I-132) 步驟 1. 在-45℃下將三甲基(三氟甲基)矽烷(0.18 mL，1.22 mmol)添加至2-[1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)-6-[(E)-第三丁基亞磺醯基亞胺基甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(450 mg，0.68 mmol)及四丁基銨二氟三苯基矽酸鹽(640 mg，1.19 mmol)於THF (15 mL)中之混合物。四小時後，在-45℃下添加額外四丁基銨二氟三苯基矽酸鹽(1277 mg，2.37 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.35 mL，2.37 mmol)。2小時後，用飽和NH4 Cl (aq)淬滅反應混合物，升溫至rt，且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(5-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 736.0 [M+H]+ 。
2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-7,7- 二甲基 -8- 側氧基辛基 )-6-(1-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5 - 甲酸 甲 酯 (I-132b) .  按照與I-132 相似之程序，使用I-130b 代替I-130 製備。ES/MS:m /z 764.0 [M+H]+ 。
製備 2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-8- 側氧基辛基 )-6-(1-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )-2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-133) 步驟 1. 將二氟甲基三甲基矽烷(0.697 mL，5.11 mmol) 添加至2-[1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)-6-[(E)-第三丁基亞磺醯基亞胺基甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(425 mg，0.638 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中。72小時後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機物，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2,2-二氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 718.0 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-135a) ： 步驟 1. 將2,2-二氟戊-4-烯-1-醇(1.0 g，8.2 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加2,6-二甲基吡啶(1.92 mL，16.4 mmol)，之後添加三氟甲磺酸酐(1.51 mL，9 mmol)。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘隨後在室溫下攪拌30分鐘。將其冷卻回至0℃且用飽和氯化銨溶液淬滅。處理之後，小心地蒸發有機物且藉由矽膠管柱層析(戊烷/乙醚0-5%)純化殘餘物，得到三氟甲磺酸2,2-二氟戊-4-烯-1-基酯。分析資料與以下文獻相匹配：Kendrick, D. A.; Danzin, C.; Kolb, M.J. Med. Chem. 1989 ,32 , 170-173。
步驟 2. 按照與I-107a 之步驟1-2相似之程序，使用三氟甲磺酸2,2-二氟戊-4-烯-1-基酯(I-134a )代替5-溴戊-1-烯製備(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 511.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135b). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -141a 代替I-102 且使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 502.1 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135c). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -141b 代替I-102 製備。ES/MS:m /z 497.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135d). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -143b 代替I-102 製備。ES/MS:m /z 472.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135e). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -141c 代替I-102 製備。ES/MS:m /z 498.0 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-7- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-135f). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -146a 代替I-102 且使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 516.15 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-135g). 按照與I-135a 相似之程序，使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 498.43 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135h). 按照與I-135a 相似之程序，使用1-141b 及2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 483.90 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135i). 按照與I-135a 相似之程序，使用1-149b 及2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 501.03 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135j). 按照與I-135a 相似之程序，使用1-149a 及2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 487.03 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟庚 -6- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-135k). 按照與I-135a 相似之程序，使用三氟甲磺酸2,2-二氟辛-7-烯-1-基酯製備。ES/MS:m /z 540.4 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6,7- 二氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135l). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -143i 代替I-102 且使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 476.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135m). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -143b 代替I-102 且使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 458.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135n). 按照與I-135a 相似之程序，使用I -143h 代替I-102 且使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇製備。ES/MS:m /z 454.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135o). 按照與I-135a 相似之程序，使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇及I-141c 製備。ES/MS:m /z 484.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-135p). 按照與I-135b 相似之程序，以I-104c 為起始物質製備。ES/MS:m /z 494.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135q). 按照與I-135a 相似之程序，使用2,2-二氟丁-3-烯-1-醇代替2,2-二氟戊-4-烯-1-醇及I-141j 製備。ES/MS:m /z 458.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟丁 -3- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135r). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -141i 製備。ES/MS:m /z 496.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1- 胺乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-135s). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -141i 製備。ES/MS:m /z 510.3 [M+H]+ 。
製備 (R)-(1-(2-(6- 氰基 -3- 乙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-136a) 步驟 1. 將三氟甲磺酸6-氰基-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基酯(I-14 ，85 mg，0.266 mmol)、(R)-(1-(2-(6-甲基-4,8-二側氧基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(I-16 ，221 mg，0.532 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (23.1 mg，0.032 mmol)及碳酸鈉(227 mg，2.16 mmol)於二㗁烷(3.9 mL)及水(0.75 mL)中之混合物在100℃下在氬氣下加熱。2.5 h後，將反應混合物冷卻至rt且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-55%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到(R)-(1-(2-(6-氰基-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 431.4 [M+H]+ 。
(R)-(1-(2-(6- 氰基 -4- 甲氧基 -3- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-136b). 按照與I-136a 相似之程序，使用I -15 代替 I-14 製備。ES/MS:m /z 447.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基 -6- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-136c). 按照與I-136a 相似之程序，使用I -5c 代替 I-14 製備。ES/MS:m /z 494.3 [M+H]+ 。
製備 (6-( 苯甲氧基 )-1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 酸 (I-137) 步驟 1. 在1.5 h內在0℃下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150 g，1.27 mol)於乙酸乙酯(1500 mL)中之溶液中添加85%m -CPBA (335 g，1.65 mol)於乙酸乙酯(1500 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌4 h。冷卻至0℃後，過濾所得漿料且用乙酸乙酯(3×50 mL)洗滌固體。將固體添加至30%碳酸鉀溶液(200 mL)中且在0℃下攪拌此混合物2 h。藉由過濾收集固體，用水(2×30 mL)洗滌且真空乾燥，得到粗1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物。
步驟 2. 將粗1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 7-氧化物(150 g，670.9 mmol，約60%純度) 之乙酸酐(450 mL)溶液加熱至回流持續12 h。冷卻混合物，濃縮至其體積之一半，用DCM(500 mL)稀釋，用水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗乙酸1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基酯。
步驟 3. 將粗乙酸1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基酯(150 g，412 mmol，60 %純度)及碳酸鉀(250 g，1810 mmol)於甲醇/水(1:1，2600 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物濃縮至其體積之一半，且用氯仿(6×300 mL)萃取。。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM=1:10)純化粗產物，得到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 6.89 (m, 1H), 6.41 - 6.18 (m, 2H)。
步驟 4. 將1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇(60 g，447 mmol)、碳酸鉀(250 g，1809 mmol)及溴甲苯(76 g，447 mmol)於丙酮(1500 mL)中之混合物在50℃下攪拌16 h。冷卻反應混合物且經矽藻土過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(3:1石油醚:乙酸乙酯)純化粗產物，得到6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 0H), 7.45 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.34 (s, 2H)。
步驟 5. 將6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(70 g，310 mmol)、三乙胺(34.7 g，343 mmol)、DMAP (2.29 g，18.7 mmol)及二碳酸二第三丁酯(74.85 g，343 mmol)於DCM (1000 mL)中之混合物在rt下攪拌2 h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(3:1石油醚:乙酸乙酯)純化粗產物，得到6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。1 H NMR:1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (t,J = 22.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.20 (m, 3H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 21.0, 19.9 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 37.9 Hz, 2H), 1.60 (s, 9H)。
步驟 6. 在N2 下在-78℃下向6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(60 g，185 mmol)及硼酸三異丙酯(76.5 g，407 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF中，123 mL)。將反應物在此溫度下攪拌5 h。用600 mL 1 M pH為約7之磷酸鹽緩衝液淬滅反應混合物。用EtOAc稀釋混合物，且分離各相。用水及鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚:乙酸乙酯)純化粗產物，得到6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 368.9 [M+H]+ 。1 H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 0H), 7.50 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.58 (s, 5H)。
製備 2-(6-( 苯甲氧基 )-1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 甲酸甲酯 (I-138) 步驟 1. 將5-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基磺醯氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(I-1 , 0.5 g，1.36 mmol)及(6-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)酸(I-137 , 0.65 g，1.76 mmol)、碳酸銫(1.11 g，3.39 mmol)及Jackiephos (0.05 g，0.04 mmol)於MeTHF (5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液用氬氣吹掃。將混合物在環境溫度下攪拌18 h。移除水層且用水洗滌有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析，使用EtOAc/己烷純化產物，得到2-(6-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 543.2 [M+H]+ 。
製備 (R)-(1-(2- 甲醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-139) 步驟 1. 在-78℃下將s-BuLi於環己烷(1.4 M，24.9 mL，34.9 mmol)中之溶液逐滴添加至N-[(1R)-1-[1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(I-16 之合成中所述之中間物) (4.0 g，10.0 mmol)於THF (100 mL)中之冷卻溶液中。2 h後，逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(5.3 mL，7.1 mmol。將反應混合物在-78℃下攪拌。兩小時後，用氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到(R)-(1-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 1.38 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)。
製備 5- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-2,3- 二氟苯甲酸甲酯 (I-140a) 步驟 1. 向100 mL圓底燒瓶裝入2,3,4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.18 g，5 mmol)、攪拌棒及THF (20 mL)。將溶液冷卻至-78℃且添加許尼希氏鹼(1.3 mL，7.5 mmol)，之後逐滴添加環丙胺(346 µL，5 mmol)。將剩餘混合物在-78℃下(丙酮乾冰浴)攪拌30分鐘，隨後在-46℃下(乙腈乾冰浴)攪拌1 h。隨後在1 h內將其緩慢升溫至0℃且用水淬滅。常用處理(EtOAc、水)之後，藉由急驟矽膠層析(己烷/EtOAc 0-10%)純化殘餘物，得到4-(環丙基胺基)-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯。ES/MS:m /z 270.8 [M+H]+ 。
步驟 2. 將4-(環丙基胺基)-2,3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(272 mg，1 mmol)裝入小瓶且添加(1% Pt)/(2% V)/碳(Strem Chemical 78-1536) (55 mg)，之後添加乙酸乙酯(3 mL)。混合物用氮氣脫氣5分鐘，且隨後置於氫氣氛圍下持續12小時，此時LCMS分析顯示起始物質之完全轉化。過濾且蒸發，得到粗5-胺基-4-(環丙基胺基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯其無需進一步純化即用於下一步驟。ES/MS:m /z 243.1 [M+H]+ 。
5- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-2- 氟苯甲酸甲酯 (I-140b). 按照與I-140a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 225.1 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-5- 氟苯甲酸 甲 酯 (I-140c). 按照與I-140a 相似之程序，以如本文所述之製備的3,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯為起始物質製備中間物I-140c (ES/MS:m /z 225.05 [M+H]+ )：在N2 下將3,4-二氟-5-硝基-苯甲酸(8.26 g，40.7 mmol)溶解於DCM中。在2 min內添加乙二醯氯(3.7 mL，43.1 mmol)。3 h後，將混合物冷卻至-20℃，且緩慢添加甲醇(2.1 mL)，之後添加Et3 N (11.3 mL，81.3 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，且隨後使其升溫至r.t.。在額外90 min之後，將混合物分配於DCM與水之間。分離各相，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠(5-15% EtOAc/己烷)純化，得到3,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯。
3- 胺基 -5- 氟 -4-(((1R,2R)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140d). 按照與I-140c 相似之程序，使用(1R,2R)-2-氟環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 242.96 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-(((1S,2S)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140e). 按照與I-140c 相似之程序，使用(1S,2S)-2-氟環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 242.96 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-(((1R,2S)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140f). 按照與I-140c 相似之程序，使用 (1R,2S)-2-氟環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 242.96 [M+H]+ 。
( 外消旋 )-3- 胺基 -4-(((1S,2S)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 (I-140g). 按照與I-140c 相似之程序，使用反-2-(二氟甲基)環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 274.98 [M+H]+ 。
5- 胺基 -6-( 環丙基胺基 ) 菸鹼酸甲酯 (I-140h). 按照與I-140a 相似之程序，使用6-氟-5-硝基-吡啶-3-甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 208.05 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-(((1S,2R)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140i). 按照與I-140c 相似之程序，使用(1S,2R)-2-氟環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 242.96 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-( 甲胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140j). 按照與I-140c 相似之程序，使用甲胺代替環丙胺製備。ES/MS:m /z 199.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氯 -4-( 環丙基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140k). 按照與I-140a 相似之程序，使用3-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 241.1 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-(((1S,2S)-2- 甲氧基環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140l). 按照與I-140c 相似之程序，使用(1S,2S)-2-甲氧基環丙-1-胺代替環丙胺製備。ES/MS:m /z 254.7 [M+H]+ 。
5- 胺基 -2- 氟 -4-(((1R,2S)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140m). 按照與I-140f 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及(1R,2S)-2-氟環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 243.1 [M+H]+ 。
5- 胺基 -2- 氟 -4-(((1R,2S)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140n). 按照與I-140f 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及2-甲氧基環丙胺鹽酸鹽製備。ES/MS:m /z 254.8 [M+H]+ 。
5- 胺基 -2- 氯 -4-( 甲胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140o). 按照與I-140j 相似之程序，使用2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 215.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 甲氧基 -4-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140p). 按照與I-140a 相似之程序，使用I -7k 製備。ES/MS:m /z 255.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 甲氧基 -4-( 甲胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140q). 按照與I-140a 相似之程序，使用I -7a 製備。ES/MS:m /z 211.04 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-5- 甲氧基苯甲酸甲酯 (I-140r). 按照與I-140a 相似之程序，使用I -7b 製備。ES/MS:m /z 237.2 [M+H]+ 。
5- 胺基 -2- 氟 -4-(((1S,2R)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140s). 按照與I-140a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及(1S,2R)-2-氟環丙胺製備。ES/MS:m /z 243.1 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-[[(1S,2S)-2- 氟環丙基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯 (I-140t). 按照與I-140a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯及(1S,2S)-2-氟環丙胺製備。ES/MS:m /z 243.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-[[(1R,2R)-2- 氟環丙基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯 (I-140u). 按照與I-140a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯及(1R,2R)-2-氟環丙胺製備。ES/MS:m /z 243.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5- 氟 -4-(((1S,2R)-2- 氟環丙基 ) 胺基 ) 苯甲酸 甲 酯 ( I-140v). 按照與I-140a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯及(1S,2R)-2-氟環丙胺製備。ES/MS:m /z 243.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-2- 氟苯甲酸甲酯 (I-140w). 按照與I-140a 相似之程序，使用2,4-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯製備。ES/MS:m /z 225.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-(((1S,2R)-2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 (I-140x). 按照與I-140c 相似之程序，使用順-2-(二氟甲基)環丙-1-胺製備。ES/MS:m /z 274.98 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-( 環丙基胺基 )-5-( 二氟甲氧基 ) 苯甲酸 甲酯 ( I-140y). 按照與I-140a 相似之程序，使用I -27b 製備。ES/MS:m /z 273.9 [M+H]+ 。
3- 胺基 -5-( 二氟甲氧基 )-4-( 甲胺基 ) 苯甲酸 甲酯 ( I-140z). 按照與I-140a 相似之程序，使用I -27a 製備。ES/MS:m /z 246.9 [M+H]+ 。
5- 胺基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 㗁 𠯤 -7- 甲酸 甲酯 ( I-140aa). 按照與I-140a 相似之程序，使用I -32 製備。ES/MS:m /z 209.1 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-( 乙胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 (I-140dd). 按照與I-140a 相似之程序，使用3,4-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯及乙胺製備。ES/MS:m /z 213.98 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 (I-140ee). 按照與I-140a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及2,2-二氟乙-1-胺製備。ES/MS:m /z 250.0 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-(( 環丙基甲基 ) 胺基 )-5- 氟苯甲酸甲酯 (I-140ff). 按照與I-140a 相似之程序，使用2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯及環丙基甲胺製備。ES/MS:m /z 239.9 [M+H]+ 。
3- 胺基 -4-( 環丙基胺基 ) 苯甲酸甲酯 (I-140gg). 按照與I-140a 相似之程序，使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯及環丙胺製備。ES/MS:m /z 208.0 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141a) 步驟 1. 將5-胺基-4-(環丙基胺基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(190 mg，0.78 mmol)及(R)-(1-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(227 mg，0.78 mmol)裝入配備有攪拌棒之小瓶中且添加乙酸(5 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌12 h。真空移除乙酸且藉由急驟矽膠層析(10-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物，得到(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: 511.9 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98- 7.95 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.66 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 2H)。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141b). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -140b 代替I-140a 製備。ES/MS:m /z 461.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141c). 按照與I-141a 相似之程序，使用3-胺基-4-(環丙基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(I-140c )及I-139 製備。ES/MS:m /z 493.94 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141d). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -140j 及I-139 製備。ES/MS:m /z 467.96 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 氯 -1- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141e). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -140k 及I-139 製備。ES/MS:m /z 509.84 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141f). 按照與I-141a 相似之程序，使用3-胺基-4-(環丙基胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(I-140c )及I-148a 製備。ES/MS:m /z 493.03 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 12H), 1.29 - 0.99 (m, 4H)。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141g). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -23i 及I-148a 製備。ES/MS:m /z 479.0 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氯 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141h). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -140o 製備。ES/MS:m /z 484.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141i). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -140r 製備。ES/MS:m /z 506.3 [M+H]+ 。
2-(6-((R)-1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 氟 -1-((1R,2R)-2- 氟環丙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141j). 按照與I-141a 相似之程序，使用I -140u 製備。ES/MS:m /z 512.77 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 3H), 7.69 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 - 4.98 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.42 (brs, 3H),  1.39 (s, 9H)。
2-(6-(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-141k). 按照與I-141a 相似之程序，使用(2-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(I-34 )及I-140q 製備。ES/MS:m /z 494.3 [M+H]+ 。
製備 (2R,5R,7R,9E)-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.05,7.016,20] 二十碳 -1(19),9,14,16(20),17- 五烯 -14- 甲醛 (I-142a) 步驟 1. 將N-[(1R)-1-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(3 g，10.4 mmol)、4-溴丁-1-烯 (1.5 mL，14.5 mmol)及碳酸銫(10.1 g，31.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(55.0 mL)中之混合物在60℃下加熱45分鐘。將反應物冷卻至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅混合物且用鹽水及5%氯化鋰溶液稀釋。用EtOAc萃取水層且將合併之有機層經硫酸鎂乾燥。過濾且蒸發溶劑得到粗產物，藉由矽膠層析(0至20% EtOAc/己烷)對其進行純化，得到(R)-(1-(1-(丁-3-烯-1-基)-2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 343.8 [M+H]+ 。
步驟 2. 將N-[(1R)-1-(1-丁-3-烯基-2-甲醯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(3.3 g，9.6 mmol)及三氟乙酸(4.0 mL，331 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。蒸發溶劑且將粗中間物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)。添加與HATU (4.0 g 10.6 mmol)預混合之N,N-二異丙基乙胺(8.4 mL，48.1 mmol)及(1R,2R)-2-烯丙基環丙烷甲酸(L48 ) (1.3 g，10.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加飽和氯化銨及二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水層且將合併之有機層經硫酸鎂乾燥。過濾且蒸發溶劑得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：0至50% EtOAc/己烷)對其進行純化，得到(1R,2R)-2-烯丙基-N-((R)-1-(1-(丁-3-烯-1-基)-2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)環丙烷-1-甲醯胺。ES/MS:m /z 352.1 [M+H]+ 。
步驟 3. (1R,2R)-2-烯丙基-N-[(1R)-1-(1-丁-3-烯基-2-甲醯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基]環丙烷甲醯胺(2.4 g，6.8 mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(327 mL)中。向混合物中添加詹氏(Zhan) 1b催化劑(512 mg，0.7 mmol)且用氬氣吹掃容器。將所得混合物在80℃下加熱3小時。蒸發溶劑，得到粗物質，藉由矽膠層析(溶離劑：0至50% EtOAc/二氯甲烷)對其進行純化，得到(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-甲醛。ES/MS: 324.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.50 (m, 2H), 4.97 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.44 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 1.47 (m, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.91 - 0.76 (m, 2H), 0.58 (m, J = 8.2, 5.6, 3.2 Hz, 1H)。
(5E,11R)-8,8,11- 三甲基 -9- 側氧基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.015,18] 十九碳 -5,12(19),13,15(18),16- 五烯 -17- 甲醛 (I-142b). 按照與I-142a 相似之程序，使用5-溴戊-1-烯及2,2-二甲基-4-戊烯酸製備。ES/MS:m /z 340.3 [M+H]+ 。
(2R,5R,7R,9Z)-11,11- 二氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.05,7.016,20] 二十碳 -1(19),9,14,16(20),17- 五烯 -14- 甲醛 (I-142c). 按照與I-142a 相似之程序，使用三氟甲磺酸2,2-二氟丁-3-烯-1-基酯及(1R,2R)-2-烯丙基環丙烷-1-甲酸製備。ES/MS:m /z 359.96 [M+H]+ 。
(2R,5S,7R,8E)-7- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.05,7.016,20] 二十碳 -1(19),8,14,16(20),17- 五烯 -14- 甲醛 (I-142d). 按照與I-142a 相似之程序，使用5-溴戊-1-烯及L55a 製備。ES/MS:m /z 342.3 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143a) 步驟 1. 將3-甲氧基-4-(甲胺基)-5-硝基苯甲酸甲酯(I-7a ，10 g，41.6 mmol)及(R)-(1-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(I-139 ，12.2 g，42.0 mmol)裝入配備有攪拌棒之燒瓶。將混合物懸浮於EtOH/水(2:1，300 mL)中且添加連二亞硫酸鈉(25.6 g，125 mmol)。密封小瓶，且將反應物加熱至80℃持續3 h。冷卻後，過濾掉沈澱，用水洗滌且真空乾燥，得到(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 480.2 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143b). 按照與I-143a 相似之程序，使用I -7c 代替I-7a 製備。ES/MS:m /z 468.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1-(2,2- 二氟乙基 )-6- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143c). 按照與I-143a 相似之程序，使用I -7i 代替I-7a 製備。ES/MS:m /z 517.9 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143d). 按照與I-143a 相似之程序，使用I -7j 代替I-7a 製備。ES/MS:m /z 536.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143e). 按照與I-143a 相似之程序，使用I -7h 代替I-7a 製備。ES/MS:m /z 512.3 [M+H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143f). 按照與I-143a 相似之程序，使用I-7m 製備。ES/MS:m /z 480.0 [M-H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143g). 按照與I-143a 相似之程序，使用I-26 製備。ES/MS:m /z 480.0 [M-H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1,6- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143h). 按照與I-143a 相似之程序，使用I-7n 製備。ES/MS:m /z 464.3 [M-H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-6,7- 二氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143i). 按照與I-143a 相似之程序，使用I-7o 製備。ES/MS:m /z 484.9 [M-H]+ 。
(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-143j). 按照與I-143a 相似之程序，使用I-7s 製備。ES/MS:m /z 468.3 [M-H]+ 。
製備 (3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1- 胺乙基 ]-1- 戊 -4- 烯基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 羰基 ] 胺基 ]-4- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 (I-144a) 步驟 1. 將2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(I-102 ) (500 mg，0.99 mmol)、5-溴戊-1-烯(0.24 mL，1.97 mmol)及碳酸銫(965 mg，2.96 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中，且將所得反應混合物在60℃下攪拌90 min。用飽和氯化銨溶液淬滅冷卻之反應混合物，用大量水稀釋且用二氯甲烷萃取三次。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥且濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-65%乙酸乙酯/己烷)純化，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 576.25 [M+H]+ 。
步驟 2. 將2 N氫氧化鋰溶液(0.4 mL，0.80 mmol) 添加至2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(110 mg，0.19 mmol)於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在60℃下加熱6 h。濃縮反應混合物且再溶解於二氯甲烷中，用水稀釋且用1 N鹽酸鹽溶液(0.8 mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(3×)。收集有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸，假定定量產率，其無需進一步純化即載送至後續步驟。ES/MS:m /z 534.13 [M+H]+ 。
步驟 3. 將N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL，0.71 mmol) 添加至溶解於二氯甲烷(2 mL)中之2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸(102 mg，0.18 mmol)之溶液中，之後添加[二甲胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3基氧基)亞甲基]-二甲基-銨(101 mg，0.27 mmol)及(3S,4S)-3-胺基-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(A1.39 ) (49 mg，0.20 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥且濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析純化，得到(3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS :m /z 768.22 [M+H]+ 。
步驟 4. 將三氟乙酸(0.3 mL，3.92 mmol)添加至溶解於二氯甲烷(2 mL)中之(3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(121 mg，0.16 mmol)之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到(3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1-胺乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯，假定定量產率，其無需進一步純化即載送至後續步驟。ES/MS:m /z 668.50 [M+H]+ 。
(3S,4S)-3-[[2-[6-[(1R)-1- 胺乙基 ]-1- 戊 -4- 烯基 - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ]-6- 氟 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 羰基 ] 胺基 ]-4- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 (I-144b) . 使用與I-144a 相似之程序，使用I -143b 作為起始物質製備。ES/MS:m /z 656.28 [M+H]+ 。
製備 (11R)-8,8,11- 三甲基 -9- 側氧基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.015,18] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -17- 甲醛 (I-145a) 步驟 1. 將N-[(1R)-1-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(I-139 ，900 mg，3.11 mmol)及8-溴-2,2-二甲基辛酸第三丁酯(L4a ，1.22 g，4.04 mmol)溶解於DMF (50.0 mL)中。添加碳酸銫(3.07 g，9.42 mmol) 且使所得混合物在60℃下攪拌1 h。將反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(5-20% EtOAc/己烷)純化，得到8-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-2-甲醯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-2,2-二甲基-辛酸第三丁酯。ES/MS:m /z 516.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 將來自上文之產物溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h且真空濃縮，得到粗8-[6-[(1R)-1-胺乙基]-2-甲醯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-2,2-二甲基-辛酸，其無需進一步純化即在下文使用。將來自上文之粗產物(1.11 mmol)溶解於DCM (2.5 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.97 mL，5.56 mmol)，之後添加HATU (208 mg，1.34 mmol)。1h後，將反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(5-50% EtOAc/己烷)純化，得到(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-甲醛。ES/MS:m /z 342.1 [M+H]+ 。
(2R)-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,6,9,16,22- 五氮雜四環 [14.5.2.05,10.019,23] 二十三碳 -1(22),5(10),6,8,17,19(23),20- 庚烯 -17- 甲醛 (I-145b) . 使用與I-145a 相似之程序，使用L49 製備。ES/MS:m /z 364.2 [M+H]+ 。
(2R)-8- 氯 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.05,10.019,23] 二十三碳 -1(22),5(10),6,8,17,19(23),20- 庚烯 -17- 甲醛 (I-145c) . 使用與I-145a 相似之程序，使用L60a 製備。ES/MS:m /z 397.16 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-7- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-146a) 步驟 1. 將3-胺基-5-甲氧基-4-(甲胺基)苯甲酸甲酯(1.59 g，7.56 mmol)及1-(苯磺醯基)-6-溴-7-氟-吲哚-2-甲醛(2.5 g，6.54 mmol)溶解於HOAc (30 mL)中。將溶液加熱至70℃，且攪拌18 h。隨後將溫度增加至90℃，且再攪拌2 h。濃縮混合物，引起固體沈澱。藉由過濾收集固體，且濃縮濾液且藉由矽膠層析純化。將固體與藉由層析純化之產物合併，得到2-(6-溴-7-氟-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 432.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 將2-(6-溴-7-氟-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.15 g，4.97 mmol)溶解於DCM (25 mL)中且添加三乙胺(2.1 mL，15 mmol)，之後添加DMAP (122 mg，1 mmol)及二碳酸二第三丁酯(1.19 g，5.47 mmol)。將反應混合物在r.t.下攪拌，且添加額外份之三乙胺及二碳酸二第三丁酯以實現完全轉化。隨後將混合物分配於DCM與水之間，且用水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠純化，得到2-(6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 531.9 [M+H]+ 。
步驟 3. 將2-(6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-7-氟-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(1.65 g，3.1 mmol)溶解於EtOH (40 mL)中。添加異丙烯基三氟硼酸鉀(690 mg，4.7 mmol)，之後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(177 mg，0.22 mmol)及三乙胺(2.16 mL，0.016 mmol)。用N2 沖洗反應容器，且將混合物加熱至80℃。一旦完成，將反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離各相，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化所獲得之殘餘物，得到2-(1-第三丁氧基羰基-7-氟-6-異丙烯基-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 493.82 [M+H]+ 。
步驟 4. 將2-(1-第三丁氧基羰基-7-氟-6-異丙烯基-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.0 g，2.0 mmol)溶解於THF (30 mL)及水(15 mL)中。添加鋨酸鉀(VI)二水合物(22 mg，0.07 mmol)，之後添加過碘酸鈉(1.3 g，6.1 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，且隨後分配於EtOAc與水之間。分離各相，且用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠純化，得到2-(6-乙醯基-1-第三丁氧基羰基-7-氟-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 495.78 [M+H]+ 。
步驟 5. 在N2 下將2-(6-乙醯基-1-第三丁氧基羰基-7-氟-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(740 mg，1.5 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(740 mg，6.1 mmol)溶解於THF (30 mL)中。添加Ti(OiPr)4 (3.54 mL，12 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌22 h。隨後將溫度增加至75℃，且將反應混合物再攪拌24 h。隨後將混合物倒入劇烈攪拌之EtOAc及鹽水之混合物中。傾析有機層，且用EtOAc萃取水性混合物若干次。將矽藻土添加至合併之有機相，隨後過濾且濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析(10-40%丙酮/己烷)對其進行純化，得到[(E)-1-[1-第三丁氧基羰基-7-氟-2-(5-異丙氧基羰基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)吲哚-6-基]亞乙基胺基]-第三丁基-氧離子基-鋶。ES/MS:m /z 627.81 [M+H]+ 。
步驟 6. 將[(E)-1-[1-第三丁氧基羰基-7-氟-2-(5-異丙氧基羰基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)吲哚-6-基]亞乙基胺基]-第三丁基-氧離子基-鋶(712 mg，1.1 mmol)溶解於THF (15 mL)中且將混合物在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。逐滴添加三第二丁基硼氫化鋰(1 M，1.19 mL，1.19 mmol)之溶液，且將混合物攪拌2 h。自冷浴移出混合物，使其緩慢升溫至約0℃，且隨後置於冰水浴中。在額外30分鐘後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液來淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離各相，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠純化，得到[[(1R)-1-[1-第三丁氧基羰基-7-氟-2-(5-異丙氧基羰基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)吲哚-6-基]乙基]胺基]-第三丁基-氧離子基-鋶。ES/MS:m /z 628.80 [M+H]+ 。
步驟 7. 將[[(1R)-1-[1-第三丁氧基羰基-7-氟-2-(5-異丙氧基羰基-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基)吲哚-6-基]乙基]胺基]-第三丁基-氧離子基-鋶(600 mg，0.95 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中。添加HCl/二㗁烷之溶液(4 M，2.4 mL，9.5 mmol)。添加DCM (10 mL)，之後添加額外HCl/二㗁烷(4 M, 2.4 mL，9.5 mmol)且將反應混合物加熱至40℃。在攪拌2天之後，將混合物冷卻且用Et2 O稀釋。藉由過濾收集固體，且隨後將其溶解於DCM (20 mL)中。添加三乙胺(1.2 mL，0.89 mmol)，之後添加二碳酸二第三丁酯(192 mg，0.88 mmol)。將混合物攪拌30 min且分配於DCM與水之間。分離各相，且濃縮有機相，得到殘餘物，藉由矽膠層析(20-70% EtOAc/己烷)對其進行純化，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-7-氟-1H-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 525.08 [M+H]+ 。
製備 (R)-(1-(2- 甲醯基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-147a) 步驟 1. 向配備有攪拌棒之乾燥反應小瓶中裝入(R)-(1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(I-25c ) (51.0 g，127.0 mmol，1.0 eq)。將小瓶抽真空且用氬氣回充(三次)。添加無水THF (510 mL)且將混合物冷卻至-78℃。在-78℃下將LDA (2 M，255 mL，509 mmol，4.0 eq)之商購溶液逐滴添加至混合物，之後逐滴添加無水TMEDA (74.0 g，636.0 mmol，5.0 eq)。使混合物在-78℃下攪拌15分鐘。隨後將無水DMF (55.9 g，764 mmol，6.0 eq)逐滴添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅反應混合物。隨後使混合物升溫至室溫。用水(1 L)進一步稀釋混合物且用EtOAc (1 L×2)萃取水相。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚/EtOAc= 2:1溶離)純化粗殘餘物，得到(R)-(1-(2-甲醯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 429.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.89-4.92 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)。
(R)-(1-(5- 氟 -2- 甲醯基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-147b) . 使用與I-147a 相似之程序，使用I -25b 製備。ES/MS:m /z 364.2 [M+H]+ 。
製備 (R)-(1-(2- 甲醯基 -1H- 吲哚 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸 第三丁酯 (I-148a) 步驟 1. 向(R)-(1-(2-甲醯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(37.5 g，87.7 mmol，1.0 eq)於THF (450 mL)中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨於THF中之溶液(1 M，175 mL，175.4 mmol，2.0 eq)，且在40℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(500 mL)且用EtOAc (2 L)萃取。經無水Na2 SO4 乾燥有機層且真空蒸發。用EtOAc/己烷(2:1，500 mL)濕磨粗產物且過濾，得到(R)-(1-(2-甲醯基-1H-吲哚-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 599.2 [2M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 9.17 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-149a) 步驟 1. 按照與I-141 a 之步驟1相似之程序，使用I -147b 及I-23i 製備(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 497.02 [M-SO2 Ph+2H]+ 。
步驟 1. 按照與I-148a 之步驟1相似之程序製備(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 497.02 [M-H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。(R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-149b) . 使用與I-149a 相似之程序，使用I -140c 製備。ES/MS:m /z 511.01 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.05 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H) 3.33 (s, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.28  - 1.10 (m, 1H)。
製備 2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-7,7- 二甲基 -8- 側氧基辛基 )-6-((( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 )( 環丙基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸 甲酯 (I-150a) 步驟 1. 在0℃下向2-[1-(8-第三丁氧基-7,7-二甲基-8-側氧基-辛基)-6-[(E)-第三丁基亞磺醯基亞胺基甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200 mg，0.288 mmol)於無水THF (4 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加1 M環丙基溴化鎂於2-MeTHF中之溶液(0.72 mL，0.72 mmol)。4小時後，添加額外1 M環丙基溴化鎂之2-MeTHF溶液(1.4 mL，1.4 mmol)。5分鐘後，升溫至rt，且攪拌3小時。用飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到2-(1-(8-(第三丁氧基)-7,7-二甲基-8-側氧基辛基)-6-(((第三丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 736.0 [M+H]+ 。
2-(1-(8-( 第三丁氧基 )-7,7- 二甲基 -8- 側氧基辛基 )-6-(1-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 丙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-150b) .  按照與I-150a 相似之程序，使用乙基溴化鎂代替環丙基溴化鎂製備。ES/MS:m /z 724.2 [M+H]+ 。
製備 2-(6-(1- 胺基環丙基 )-1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-151a) 步驟 1. 在0℃下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(3.40 g，23.8 mmol)於MeTHF (45 mL)中之溶液中添加1M NaHMDS之THF溶液(26 mL)。攪拌15 min後，逐滴添加苯磺醯氯(3.33 mL，26.1 mmol)，維持內部溫度低於5℃。攪拌之後，緩慢升溫至rt隔夜，用飽和NH4 Cl (aq)淬滅反應混合物。攪拌15分鐘後，過濾沈澱固體，用水洗滌，且真空乾燥，得到1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈。ES/MS:m /z 284.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 在-78℃下向1-(苯磺醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(1.00 g，3.53 mmol)及異丙醇鈦(1.2 mL，3.88 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加EtMgBr於THF中之溶液(3.4 mL，10.6 mmol)。10分鐘後，將反應混合物升溫至rt。添加BF3-Et2O (0.70 mL，7.06 mmol)。攪拌隔夜之後，將反應混合物冷卻至-78℃且重複上述過程。升溫至rt後，將反應混合物攪拌90分鐘且用乙酸乙酯及鹽水稀釋。過濾所得固體，用乙酸乙酯洗滌。分離過濾物且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (16 mL)中且添加二碳酸二第三丁酯(0.651 g，2.98 mmol)及三乙胺(1.32 mL，9.50 mmol)。24小時後，減壓濃縮反應混合物且經由矽膠管柱層析(0-70%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到(1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 413.9 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照I-139 之製備，使用(1-(1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯代替I-25a 合成N-[1-[1-(苯磺醯基)-2-甲醯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 441.8 [M+H]+ 。
步驟 4. 將N-[1-[1-(苯磺醯基)-2-甲醯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]環丙基]胺基甲酸第三丁酯(139 mg，0.315 mmol)及I-23j 於乙酸(1.7 mL)中之混合物在80℃下加熱2小時。將反應混合物減壓濃縮且溶解於THF (5 mL)中。添加TBAF於THF中之溶液(1N，0.315 mL，0.315 mmol)且將反應混合物攪隔夜。添加額外量的TBAF於THF中之溶液(1N，0.315 mL，0.315 mmol)且將反應混合物在70℃下加熱。30分鐘之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用NH4 Cl飽和溶液(aq)洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 492.1 [M+H]+ 。
步驟 5. 按照I-107a 之製備，使用2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯代替I-102 合成2-(6-(1-胺基環丙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 560.1 [M+H]+ 。
製備 7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-6-((1R)-1-((1,1,1- 三氟己 -5- 烯 -2- 基 ) 胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-152) 步驟 1. 將(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(I-107a ) (150 mg，0.49 mmol)及乙酸(30 mg，0.49 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌5 min，之後添加1,1,1-三氟己-5-烯-2-酮(50 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液。在回流下攪拌5 h之後，減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(2.5 mL)且向此溶液添加氰基硼氫化鈉(32 mg，0.50 mmol)。將反應物攪拌30 min且濃縮。添加飽和碳酸氫鈉，且水層用二氯甲烷洗滌3次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油。ES/MS: m/z 612.20 [M+H]+ 。
製備 (R)-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(1-( 戊 -4- 烯 -1- 基 )-6-(1-(N-( 戊 -4- 烯 -1- 基 ) 乙醯胺基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-153a) 步驟 1. 將2-[6-[(1R)-1-胺乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯之HCl鹽(180 mg，0.37 mmol)及碳酸銫(364 mg，1.1 mmol)合併於DMF (6 mL)且在環境溫度下攪拌。5分鐘後，添加5-溴戊-1-烯(0.04 mL，0.37 mmol) 且在60℃下攪拌所得混合物。4天之後，使反應物冷卻且倒入水中。混合物用EtOAc萃取3×，且用鹽水洗滌合併之萃取物一次，濃縮，且藉由二氧化矽層析，使用伴隨0.25% TEA/庚烷之1:3 EtOH/EtOAc純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[1-戊-4-烯基-6-[(1R)-1-(戊-4-烯基胺基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 516.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 向7-甲氧基-1-甲基-2-[1-戊-4-烯基-6-[(1R)-1-(戊-4-烯基胺基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(76 mg，0.15 mmol)、DIEA (0.05 mL，0.30 mmol)及DMAP (2 mg，0.02 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.014 mL，0.19 mmol)。使反應物在環境溫度下攪拌4天，隨後倒入NaHCO3 水溶液中。將混合物萃取(3×)於DCM中，且濃縮合併之萃取物，且藉由二氧化矽層析，使用EtOAc/己烷純化，得到2-[6-[(1R)-1-[乙醯基(戊-4-烯基)胺基]乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 558.4 [M+H]+ 。
製備 N-[(1R)-1-[2-[5-[(3S,4R)-3-( 苯甲氧基羰基胺基 )-4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (I-153) 步驟 1. 將2 N氫氧化鋰溶液(0.39 mL，0.79 mmol)添加至2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(200 mg，0.39 mmol)於甲醇(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在60℃下加熱90 min。濃縮反應混合物且再溶解於二氯甲烷中，用水稀釋且用於二㗁烷中之4 N鹽酸鹽溶液(0.2 mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(3×)。濃縮所得混合物，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸，假定定量產率，其無需進一步純化即載送至後續步驟。ES/MS:m /z 466.02 [M+H]+ 。
步驟 2. 將N,N-二異丙基乙胺(0.27 mL，1.57 mmol) 添加至溶解於二氯甲烷(2 mL)中之2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸(183 mg，0.39 mmol)之溶液中，之後添加[二甲胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3基氧基)亞甲基]-二甲基-銨(224 mg，0.59 mmol)及N-[(3S,4R)-4-甲氧基-3-哌啶基]胺基甲酸苯甲酯(57.2 mg，0.22 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到N-[(1R)-1-[2-[5-[(3S,4R)-3-(苯甲氧基羰基胺基)-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 712.25 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-154a) ： 步驟 1. 向(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(150 mg，0.293 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (0.102 mL，0.586 mmol)及2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯(94 mg，0.586 mmol)。1h後，將反應混合物用水淬滅，且用EtOAc萃取兩次。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物直接用於下一步驟。ES/MS:m /z 576.3 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 環丙基甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-1-(2,2- 二氟戊 -4- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸異丙酯 (I-155a) ： 步驟 1. 向(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(2,2-二氟戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(150 mg，0.293 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液中添加NaBH(AcO)3 (87 mg，0.411 mmol)、AcOH ( 0.017 mL，0.293 mmol)及環丙烷甲醛(0.023 mL，0.308 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌2 h且用1 N NaOH淬滅。用DCM萃取混合物兩次。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物直接用於下一步驟。ES/MS:m /z 566.3 [M+H]+ 。
製備 (R)-2-(6-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 氟 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1- 環丙基 -7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-156) ： 步驟 1. 使用與關於I-141a 所述相似之程序，但以I-140c 及(R)-(1-(5-氟-2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(I-33) 為起始物質製備(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 641.87 [M+H]+ 。
步驟 2 及 3. 將(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(179 mg，0.28 mmol)溶解於MeCN (4 mL)中。添加鹽酸於二㗁烷中之溶液(4 M，2 mL，8 mmol)，且將混合物加熱至45℃持續18 h。濃縮混合物，且將所獲得之殘餘物溶解於DCM (4 mL)。添加許尼希氏鹼(0.24 mL，1.4 mmol)，之後添加二碳酸二第三丁酯(61 mg，0.28 mmol)。攪拌混合物直至LCMS指示完全轉化且隨後直接濃縮於矽膠上，且藉由矽膠層析(EA/己烷梯度)純化，得到(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 511.99 [M+H]+ 。
製備 (R,Z)-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(1-( 戊 -3- 烯 -1- 基 )-6-( 吡咯啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲酸甲酯 (I-157) ： 步驟 1. 根據程序8，步驟1，使用2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯及5-溴-1-戊烯製得2-(6-溴-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: m/z 483.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序 12 之步驟2 ，使用甲基2-(6-溴-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-製得(R,Z)-2-(6-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1-(戊-3-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: m/z 574.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照與I-107a 之步驟2相似之程序，使用(R,Z)-2-(6-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1-(戊-3-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯製備(R,Z)-7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(戊-3-烯-1-基)-6-(吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 474.3 [M+H]+ 。
3. 合成中間物 L1 至 L83 製備 8- 溴辛酸第三丁酯 (L1a) ： 步驟 1. 向8-溴辛酸(2.0 g，9.96 mmol)於二氯甲烷(25 mL)及第三丁醇(25 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(3.91 g，17.9 mmol)及DMAP (329 mg，2.69 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。真空濃縮之後，添加乙酸乙酯且用飽和NaHCO3 水溶液，之後用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌溶液。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到8-溴辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.20 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)。可商購(cas 77383-17-6)。
7- 溴庚酸 第三丁 酯 (L1b). 可商購(cas 51100-47-1)或按照與L1a 相似之程序，以7-溴庚酸為起始物質製備。
9- 溴壬酸 第三丁 酯 (L1c). 可商購(cas 77383-17-6)或按照與L1a 相似之程序，以9-溴壬酸為起始物質製備。
6- 溴己酸 第三丁 酯 (L1d). 可商購(cas 65868-63-5)或按照與L1a 相似之程序，以6-溴己酸為起始物質製備。
10- 溴癸酸 第三丁 酯 (L1e). 可商購(cas 1644575-06-3)或按照與L1a 相似之程序，以10-溴癸酸為起始物質製備。
製備 3-(4-( 甲苯磺醯氧基 ) 丁氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L2a) ： 步驟 1. 向4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁-1-醇(1.0 g，3.04 mmol，Synlett 2014, 25(12), 1764-1768)於第三丁醇(15 mL)中之溶液中添加丙烯酸第三丁酯(6.7 mL，45.7 mmol及Cs2 CO3 (992 mg，3.04 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用鹽水洗滌。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到3-(4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁氧基)丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (s, 9H)。
步驟 2. 向3-(4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)丁氧基)丙酸第三丁酯(1.1 g，2.41 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加1.0 M TBAF之THF溶液(3.61 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加乙酸乙酯且用NaHCO3 飽和水溶液，之後用鹽水洗滌溶液。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到3-(4-羥基丁氧基)丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 6.4, 0.8 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 3. 在0℃下向3-(4-羥基丁氧基)丙酸第三丁酯(452 mg，2.07 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加TsCl (671 mg，3.52 mmol)、三乙胺(0.87 mL，6.21 mmol)及DMAP (25 mg，0.21 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。用DCM稀釋反應混合物隨後用水及鹽水洗滌。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到3-(4-(甲苯磺醯氧基)丁氧基)丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 5H), 1.72 (dq, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
製備 2-(4-( 甲苯磺醯氧基 ) 丁氧基 ) 乙酸第三丁酯 (L3a) ： 步驟 1. 在0℃下向2-(4-羥基丁氧基)乙酸第三丁酯(329 mg，1.61 mmol，PCT Int. Appl., 2012143703)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加TsCl (461 mg，2.42 mmol)、三乙胺(0.67 mL，4.83 mmol)及DMAP (20 mg，0.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。用DCM稀釋反應混合物隨後用水及鹽水洗滌。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到2-(4-(甲苯磺醯氧基)丁氧基)乙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.2, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.6, 6.1, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
製備 8- 溴 -2,2- 二甲基辛酸第三丁酯 (L4a) ： 步驟 1. 在10 min內在氮氣下在-40℃下向異丁酸第三丁酯(0.50 g，3.5 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰的溶液(1.0 M溶液於THF中，3.5 mL，3.5 mmol)。1h後，添加1,6-二溴己烷 (1.6 g，6.5 mmol)。將混合物在-40℃下攪拌30 min，且隨後使其升溫至室溫且攪拌隔夜。添加冰水且減壓移除THF。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且濃縮，得到粗黃色油。藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到8-溴-2,2-二甲基辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 11H), 1.36 - 1.18 (m, 6H), 1.11 (s, 6H)。
7- 溴 -2,2- 二甲基庚酸第三丁酯 (L4b). 按照與L4a 相似之程序，使用1,5-二溴戊烷代替1,6-二溴己烷製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.38 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.40 (m, 9H), 1.23 (m, 3H), 1.08 (m, 6H)。
1-(6- 溴己基 ) 環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L4c). 按照與L4a 相似之程序，使用環丁烷甲酸第三丁酯代替異丁酸第三丁酯製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.42 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 6H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H)。
1-(6- 溴己基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L4d). 按照與L4a 相似之程序，使用環丙烷甲酸第三丁酯代替異丁酸第三丁酯製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.42 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (dt,J = 14.7, 6.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m,J = 16.5, 9.3, 4.2, 1.6 Hz, 3H), 1.12 (q,J = 3.8 Hz, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.63 - 0.59 (m, 2H)。
1-(7- 溴庚基 ) 環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L4e). 按照與L4a 相似之程序，使用1,7-二溴庚烷代替1,6-二溴己烷及環丁烷甲酸第三丁酯代替異丁酸第三丁酯製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)。
1-(7- 溴庚基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L4f). 按照與L4a 相似之程序，使用1,7-二溴庚烷代替1,6-二溴己烷及環丙烷甲酸第三丁酯代替異丁酸第三丁酯製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.43 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 1.12 (q,J = 3.8 Hz, 2H), 0.61 (q,J = 3.9 Hz, 2H)。
製備 (R)-8- 溴 -2- 甲基辛酸 第三丁 酯 (L5a) ： 步驟 1. 在0℃下向8-溴辛酸(630 mg，2.8 mmol)於無水THF (14 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.98 mL，7.1 mmol)及特戊醯氯(0.37 mL，3.0 mmol)。攪拌懸浮液20 min。隨後，添加氯化鋰(120 mg，2.8 mmol)及(R)-4-苯甲基-2-㗁唑啶酮(620 mg，2.8 mmol)。將懸浮液升溫至室溫，且再攪拌30 min。隨後，添加水(5 mL)且將溶液減壓濃縮。用EtOAc萃取水相。經MgSO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(R)-4-苯甲基-3-(8-溴辛醯基)㗁唑啶-2-酮。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.3, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 13.3, 9.6 Hz, 1H), 1.87 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 (p, J = 7.6, 6.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 6H)。
步驟 2. 在-78℃下向(R)-4-苯甲基-3-(8-溴辛醯基)㗁唑啶-2-酮(620 mg，1.6 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉之溶液(1 M於THF中，1.9 mL，1.9 mmol)。將溶液攪拌20 min，且隨後，添加碘代甲烷(0.60 mL，9.7 mmol)。使溶液升溫至室溫持續30 min。隨後，添加水(1 mL)且減壓濃縮溶液。用EtOAc萃取水相。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(R)-4-苯甲基-3-((R)-8-溴-2-甲基辛醯基)㗁唑啶-2-酮。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.68 (ddt, J = 10.3, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.71 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.3, 9.6 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 11H)。
步驟 3. 在0℃下向(R)-4-苯甲基-3-((R)-8-溴-2-甲基辛醯基)㗁唑啶-2-酮(490 mg，1.2 mmol)於THF (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加30%過氧化氫水溶液(0.44 mL，4.3 mmol)，之後添加氫氧化鋰(100 mg，2.5 mmol)。使溶液升溫至室溫，且攪拌3 h。隨後，添加亞硫酸鈉溶液(880 mg，6.2 mmol於5 mL水中)及飽和碳酸氫鈉(15 mL)。真空移除THF且用二氯甲烷洗滌剩餘水溶液三次且丟棄此等有機層。用25% HCl將水層酸化至pH 2且用EtOAc萃取三次。合併EtOAc溶離份且真空濃縮，得到(R)-8-溴-2-甲基辛酸。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 8H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4. 使(R)-8-溴-2-甲基辛酸(223 mg，0.96 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(12 mg，0.096 mmol)及二碳酸二第三丁酯(420 mg，1.9 mmol)於二氯甲烷(1.2 mL)及第三丁醇(1.2 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物且使其溶解於EtOAc中且用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化銨、鹽水洗滌，且經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(R)-8-溴-2-甲基辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.40 (td, J = 6.9, 0.9 Hz, 2H), 2.30 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 1.09 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 3H)。
(S)-8- 溴 -2- 甲基辛酸第三丁酯 (L5b). 按照與L5a 相似之程序，使用(S)-4-苯甲基-2-㗁唑啶酮代替(R)-4-苯甲基-2-㗁唑啶酮製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.40 (td, J = 6.9, 0.9 Hz, 2H), 2.30 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 1.09 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 3H)。
(R)-2- 烯丙基 -8- 溴辛酸第三丁酯 (L5c). 使用與L5a 相似之程序，使用(S)-4-苯甲基-2-㗁唑啶酮代替(R)-4-苯甲基-2-㗁唑啶酮且溴丙烯代替碘代甲烷製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.76 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.85 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.19 (m, 17H)。
製備 2- 甲基 -2-((5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L6a) ： 步驟 1. 將2-羥基-2-甲基-丙酸第三丁酯(0.5 g，3.1 mmol)、3,4-二氫哌喃(0.78 g，9 mmol)於DCM (5 mL及對甲苯磺酸吡錠(78 mg，0.3 mmol)中之混合物在rt下攪拌16 h。添加水及EtOAc。用EtOAc萃取水層，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。過濾且蒸發溶劑，得到粗2-甲基-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸第三丁酯其不需要進一步純化即用於後續步驟。ES/MS:m /z 267.0 [M+Na]+ 。
步驟 2. 將來自前述反應的粗物質(約2 mmol)冷卻至0℃ 且用硼烷-THF (1M，5 mmol，4.6mL)作純處理。使反應物緩慢達至rt，且攪拌16 h，之後在40℃下再攪拌24 h。用甲醇淬滅反應物，之後添加水及EtOAc。用EtOAc萃取水層且經硫酸鈉乾燥合併之有機層且濃縮成淡黃色油。藉由矽膠(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到2-((5-羥戊基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 7H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (s, 6H)。ES/MS:m /z 269.0 [M+Na]+ 。
步驟 3. 隨後按照與L3a 相似之程序製備2-甲基-2-((5-(甲苯磺醯氧基)戊基)氧基)丙酸第三丁酯(L6a )。
3-((5- 羥戊基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基丙酸第三丁酯 (L6b). 按照與L6a 相似之程序，使用3-羥基-2,2-二甲基丙酸第三丁酯代替2-羥基-2-甲基-丙酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 437.2 [M+Na]+ 。
製備 1-(5- 溴戊基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸第三丁酯 (L7a) 及 1-(5- 溴戊基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁酯 (L7b): 步驟 1. 向1H-吡唑-3-甲酸第三丁酯(0.25 g，1.49 mmol)及碳酸銫(0.53 g，1.64 mmol)於MeCN (15 mL)中之混合物中添加1,5-二溴戊烷(0.4 mL，3.0 mmol)。在rt下攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc沖洗過濾墊。濃縮濾液於矽膠上且經由矽膠管柱急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)純化以分離區位異構產物1-(5-溴戊基)-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯(L7a )及1-(5-溴戊基)-1H-吡唑-3-甲酸第三丁酯(L7b )。藉由HMBC測定區位化學。L7a ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.53 - 1.37 (m, 2H); ES/MS:m /z 317.1, 319.1 [M+H]+ 。L7b ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.60 (s, 9H), 1.53 - 1.36 (m, 2H); ES/MS:m /z 339.1, 341.1 [M+Na]+ 。
1-(4- 溴丁基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸第三丁酯 (L7c). 按照與L7a 相似之程序，使用1,4-二溴丁烷代替1,5-二溴戊烷製備。ES/MS:m /z 303.1, 305.1 [M+H]+ 。
1-(6- 溴己基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸第三丁酯 (L7d). 按照與L7a 相似之程序，使用1,6-二溴己烷代替1,5-二溴戊烷製備。ES/MS:m /z 331.1, 333.1 [M+H]+ 。
1-(6- 溴己基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁酯 (L7e). 按照與L7b 相似之程序，使用1,6-二溴己烷代替1,5-二溴戊烷製備。ES/MS:m /z 353.1, 355.1 [M+Na]+ 。
製備 2- 氟 -3-(4-( 甲苯磺醯氧基 ) 丁基 ) 苯甲酸 第三丁 酯 (L8a) ： 步驟 1. 在0℃下向2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(0.59 g，2.94 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加2-氟-3-(羥甲基)苯甲酸(0.50 g，2.94 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加另一份2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(0.59 g，2.94 mmol)。使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加另一份2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(0.59 g，2.94 mmol)。1h後，過濾反應混合物。依次用10%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌過濾物。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2-氟-3-(羥甲基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 249.1 [M+Na]+ 。
步驟 2. 在-78℃下向乙二醯氯(0.14 mL，1.60 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (0.24 mL，3.33 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌10 min，之後逐滴添加2-氟-3-(羥甲基)苯甲酸第三丁酯(0.30 g，1.33 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌40 min。添加TEA (0.93 mL，6.65 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌10 min 且隨後在30 min內使其升溫至rt。用水及DCM稀釋反應混合物。用DCM萃取水層兩次。依序用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到2-氟-3-甲醯基苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 265.1 [M+H2 O+Na]+ 。
步驟 3. 在-78℃下向(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)三苯基溴化鏻(0.75 g，1.46 mmol)於THF (22 mL)中之漿料逐滴添加LiHMDS溶液(1.7 mL，1 M於THF中，1.7 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。添加2-氟-3-甲醯基苯甲酸第三丁酯(0.30 g，1.33 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h且隨後使其升溫至rt隔夜。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層兩次。用水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 403.2 [M+Na]+ 。
步驟 4. 將3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.35 g，0.93 mmol)及Pd/C (0.05 g 10% Pd/C，濕)於EtOAc及MeOH (分別為9 mL及1 mL)中之混合物在20 psi H2 下之帕爾震盪器上震盪3 h。經由矽藻土過濾混合物且用EtOAc/MeOH沖洗過濾墊。濃縮濾液，得到3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)-2-氟苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 405.3 [M+Na]+ 。
步驟 5. 向3-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.30 g，0.77 mmol)於THF (7.5 mL)中之溶液中添加TBAF (1.5 mL的1 M THF溶液，1.5 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2-氟-3-(4-羥丁基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 291.1 [M+Na]+ 。
步驟 6. 在0℃下向2-氟-3-(4-羥丁基)苯甲酸第三丁酯(0.21 g，0.77 mmol)、TEA (0.32 mL，2.33 mmol)及DMAP (0.009 g，0.078 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(0.22 g，1.16 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌隔夜。用水及DCM稀釋反應混合物。用DCM萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2-氟-3-(4-(甲苯磺醯氧基)丁基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 445.2 [M+Na]+ 。
製備 6-(4-( 甲苯磺醯氧基 ) 丁基 ) 吡啶甲酸第三丁酯 (L9a) ： 步驟 1. 在-78℃下向(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)三苯基溴化鏻(1.05 g，2.03 mmol)於THF (20 mL)中之漿料中逐滴添加LiHMDS (2.2 mL 1 M THF溶液，2.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。添加6-甲醯基吡啶甲酸甲酯(0.34 g，2.03 mmol。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h且隨後使其升溫至rt隔夜。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層兩次。用水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)吡啶甲酸甲酯。ES/MS:m/z 322.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 將6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.30 g，0.93 mmol)及Pd/C (0.05 g 10% Pd/C，濕)於EtOAc及MeOH (分別為18 mL及3 mL)中之混合物在20 psi H2 下之帕爾震盪器上震盪3 h。經由矽藻土過濾混合物且用EtOAc/MeOH沖洗過濾墊。濃縮濾液，得到6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)吡啶甲酸甲酯。ES/MS:m/z 324.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 在0℃下向t-BuOH (0.07 mL，0.75 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.30 mL 2.5 M己烷溶液，0.75 mmol)，之後添加6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)吡啶甲酸甲酯(0.24 g，0.75 mmol)於THF (1.25 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。藉由添加水淬滅反應物，且用EtOAc稀釋混合物。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)吡啶甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 366.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 向6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁基)吡啶甲酸第三丁酯(0.18 g，0.50 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加TBAF (1.0 mL 1 M THF溶液，1.0 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(4-羥丁基)吡啶甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 252.2 [M+H]+ 。
步驟 5. 在0℃下向6-(4-羥丁基)吡啶甲酸第三丁酯(0.11 g，0.42 mmol)、TEA (0.18 mL，1.27 mmol)及DMAP (0.005 g，0.042 mmol)於DCM (4.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯 (0.12 g，0.63 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌隔夜。用水及DCM稀釋反應混合物。用DCM萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠管柱急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到6-(4-(甲苯磺醯氧基)丁基)吡啶甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 406.2 [M+H]+ 。
製備外消旋 -3-(((1S,3R)-3-( 羥甲基 )-2,2- 二甲基環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L10) ： 步驟 1. 將氫化鋁鋰溶液(2.0 M於THF中，28.0 mL，56.0 mmol)在N2 氛圍下在冰水浴中冷卻。隨後在約20 min內逐滴添加呈THF溶液(20 mL)之6,6-二甲基-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(2500 mg，17.8 mmol)以維持內部溫度低於6℃。使用額外THF (2×5 mL)洗滌。攪拌混合物5 h，在此期間冰浴到期。將反應混合物在冰浴中冷卻，且緩慢添加水(2.1 mL)，維持內部溫度低於10℃。隨後，緩慢添加15% NaOH水溶液(2.1 mL)，維持內部溫度低於10℃。隨後，緩慢添加水(6.6. mL)。自冷浴中移出反應混合物且使其攪拌10 min。添加MgSO4 ，且經由矽藻土過濾混合物且濃縮，得到外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇，其無需進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.78 (ddd, J = 7.5, 5.2, 2.4 Hz, 2H)。
步驟 2. 將外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇(2.08 g，16 mmol)在N2 下溶解於THF (100 mL)中且將所得溶液在冰水浴中冷卻。逐份添加呈於礦物油中之60%分散液的NaH (0.735 g，18.4 mmol)。2 h後，添加第三丁基氯二苯基矽烷 (4.15 mL，0.0160 mol)。將反應混合物攪拌10 min且使其升溫至r.t.。1h後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用Et2 O稀釋。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 4.21 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 2H)。
步驟 3. 將外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇(2.05 g，5.56 mmol)溶解於tBuOH (25 mL)且添加丙-2-烯酸第三丁酯(16.3 mL，111 mmol)及碳酸銫(1.81 g，5.56 mmol)。在r.t.下攪拌所得混合物5 h且在60℃下攪拌19 h。用Et2 O及水稀釋反應混合物。鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-3-(((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。
步驟 4. 將外消旋-3-[[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]-2,2-二甲基-環丙基]甲氧基]丙酸第三丁酯(2.78 g，5.6 mmol)溶解於THF (25 mL)中。添加TBAF (1.0 M於THF中，8.40 mL，8.4 mmol)且在r.t.下攪拌所得混合物5 h。將反應混合物分配於Et2 O與水之間。鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠(20-60% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-3-[[(1S,3R)-3-(羥甲基)-2,2-二甲基-環丙基]甲氧基]丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.87 - 0.73 (m, 2H)。
製備外消旋 -3-(((1R,2S)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L11) ： 步驟 1. 以與外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇(L10 之步驟1)類似之方式製備外消旋-((1R,2S)-環丁烷-1,2-二基)二甲醇，但以外消旋-(1R,5S)-3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮為起始物質。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (dd, J = 5.7, 4.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H)。
步驟 2. 以與外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇(L10 之步驟2)類似之方式製備外消旋-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇，但以外消旋-((1R,2S)-環丁烷-1,2-二基)二甲醇為起始物質。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.51 - 7.39 (m, 6H), 4.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 10.6, 6.9, 4.9 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.6, 7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 0.99 (s, 9H)。
步驟 3. 以與外消旋-3-(((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(L10 之步驟3)類似之方式製備外消旋-3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲氧基)丙酸第三丁酯，但以外消旋-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇為起始物質。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.59 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 6H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)。
步驟 4. 以與外消旋-3-[[(1S,3R)-3-(羥甲基)-2,2-二甲基-環丙基]甲氧基]丙酸第三丁酯(L10 之步驟4)類似之方式製備外消旋-3-(((1R,2S)-2-(羥甲基)環丁基)甲氧基)丙酸第三丁酯，但以外消旋-3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲氧基)丙酸第三丁酯為起始物質。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (dd, J = 5.6, 5.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 5. 將外消旋-3-(((1R,2S)-2-(羥甲基)環丁基)甲氧基)丙酸第三丁酯(122 mg，0.499 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)且添加三甲胺(0.21 mL，1.5 mmol)及4-二甲胺基吡啶(15 mg，0.12 mmol)。將溶液在冰水浴中冷卻，且添加對甲苯磺醯氯(0.14 g，0.75 mmol)。將混合物攪拌80 min，且隨後使升溫至r.t.。一旦完成，將混合物直接藉由矽膠層析純化，得到外消旋-3-(((1R,2S)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丁基)甲氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS: 420.93m/z [M+Na]+ 。
製備 2-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L12) ： 步驟 1. 將PPh3 (393 mg，1.5 mmol)溶解於THF (3 mL)且將溶液冷卻至0℃。添加DIAD (303 mg，1.5 mmol)且使所得溶液升溫至室溫，且攪拌30分鐘。將黃色懸浮液冷卻回至0℃，且逐滴添加2-羥基苯甲酸第三丁酯(130 mg，1 mmol)及6-溴己-1-醇(217 mg，1.2 mmol)於THF(1 mL)中之溶液。將反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。純化(己烷/乙醚0-10%)，得到2-((6-溴己基)氧基)苯甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 4H), 1.61 (s, 9H), 1.60 - 1.50 (m, 4H)。
製備外消旋 -3-(((1R,2S)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L13a) ： 步驟 1. 在0℃下向順-(環丙烷-1,2-二基)二甲醇(3.0 g，29.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (60%, 1.41 g，35.2 mmol)且將混合物攪拌15 min。隨後添加TBDPSCl (7.6 mL，29.4 mmol)且將反應混合物升溫至rt，且攪拌2 h。緩慢添加飽和NH4 Cl水溶液，且用Et2 O萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗外消旋-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m/z 363.0 [M+Na]+ 。
步驟 2. 向外消旋-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(約7.34 mmol)於t-BuOH (35 mL)中之溶液中添加丙烯酸第三丁酯(16.1 mL，110 mmol)及Cs2 CO3 (2.39 mg，7.34 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 491.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 向外消旋-3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(1.4 g，2.99 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加1.0M TBAF之THF溶液(4.5 mL，4.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。添加乙酸乙酯且用NaHCO3 飽和水溶液，之後用鹽水洗滌溶液。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0 - 60% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-3-(((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.61 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.23 - 0.17 (m, 1H)。
步驟 4. 在0℃下向外消旋-3-(((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(260 mg，1.13 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TsCl (323 mg，1.69 mmol)、三乙胺(0.47 mL，3.39 mmol)及DMAP (14 mg，0.11 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用DCM稀釋反應混合物隨後用水及鹽水洗滌。用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-3-(((1R,2S)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 407.2 [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 1H), 2.50 -2.40 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.32 (q, J = 5.7 Hz, 1H)。
外消旋 -3-(((1S,2S)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L13b). 按照與L13a 相似之程序，由外消旋-((1S,2S)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(WO 2008115381 A1)製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 10.6, 7.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.63 (tt, J = 6.4, 1.3 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.09 - 0.92 (m, 2H), 0.60 - 0.45 (m, 2H)。
3-((1-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L13c). 按照與L13a 相似之程序，由環丙烷-1,1-二基二甲醇製備。ES/MS:m/z 407.2 [M+Na]+ 。
3-(((1R,2S)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L13d). 按照與L13a 相似之程序，由((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(J. Am. Chem. Soc. 2008, 16424)製備。ES/MS:m/z 407.2 [M+Na]+ 。
3-(((1S,2R)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L13e). 按照與L13a 相似之程序，由((1S,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(J. Am. Chem. Soc. 2008, 16424) 製備。ES/MS:m/z 407.2 [M+Na]+ 。
3-(((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L13f). 按照與L13d 相似之程序，停止步驟3後之工序而製備。ES/MS:m/z 253.2 [M+Na]+ 。
3-(((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基丙酸 第三丁 酯 (L13g). 按照與L13a 相似之程序，使用甲基丙烯酸第三丁酯代替丙烯酸第三丁酯，且停止步驟3後之工序而製備。ES/MS:m/z 267.2 [M+Na]+ 。
製備外消旋 -3-(((1R,2S)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L14a) ： 步驟 1. 在0℃下向反-(環丙烷-1,2-二基)二甲醇(3.0 g，29.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液，1.41 g，35.2 mmol)且將混合物攪拌15 min。隨後添加TBDPSCl (7.6 mL，29.4 mmol)且將反應混合物升溫至rt，且攪拌2 h。緩慢添加飽和NH4 Cl水溶液，且用Et2 O萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗外消旋-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇 ，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m/z 363.0 [M+Na]+ 。
步驟 2. 在0℃下向外消旋-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(375 mg，1.10 mmol)及Bu4 NCl (101 mg，0.33 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液中添加35%NaOH水溶液(6 mL)。隨後在0℃下逐滴添加溴乙酸第三丁酯(0.244 mL，1.65 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到2-(((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)乙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 477.3 [M+Na]+ 。步驟 3. 按照中間物L13a 之步驟3-4，使用2-(((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)乙酸第三丁酯製得2-(((1S,2S)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丙基)甲氧基)乙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 393.2 [M+Na]+ 。
2-(2-(1-(2-( 甲苯磺醯氧基 ) 乙基 ) 環丙基 ) 乙氧基 ) 乙酸第三丁酯 (L14b). 按照與L14a 相似之程序，由2,2'-(環丙烷-1,1-二基)雙(乙-1-醇)製備。ES/MS:m/z 421.2 [M+Na]+ 。
製備 3-((1-(2-( 甲苯磺醯氧基 ) 乙基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L15a) ： 步驟 1. 在-78℃下向DMSO (0.57 mL，8.1 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(0.56 mL，6.6 mmol)。將溶液在-78℃下攪拌30分鐘，之後添加3-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(L13 c之合成中之中間物，1.16 g，5.04 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，之後添加Et3 N (3.5 mL，25.2 mmol)。將反應混合物升溫至室溫，且攪拌15分鐘。緩慢添加1N HCl且用DCM萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗3-((1-甲醯基環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯，其無需進一步純化即在下文使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.03 (s, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 2.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 - 1.06 (m, 4H)。
步驟 2. 在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(1.36 g，3.8 mmol)於THF (35 mL)中之懸浮液中添加n-BuLi (1.7 M於己烷中，2.24 mL，3.8 mmol)。攪拌所得溶液10分鐘。在0℃下逐滴添加3-((1-甲醯基環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(580 mg，2.54 mmol)於THF (15 mL)中之溶液且將所得溶液在0℃下攪拌1 h。隨後添加水且用乙醚萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到3-((1-乙烯基環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.63 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.83 - 0.52 (m, 4H)。
步驟 3. 將3-((1-乙烯基環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯於THF中之溶液在0℃下添加至1 M硼烷於THF中之溶液中。在0℃下攪拌溶液2 h。之後用水、15%NaOH水溶液及30% H2 O2 水溶液處理混合物。隨後在rt下攪拌混合物2 h。緩慢添加水，且混合物用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗3-((1-(2-羥乙基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m/z 266.9 [M+Na]+ 。
步驟 4. 按照中間物L13a 之步驟4，使用3-((1-(2-羥乙基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯製得3-((1-(2-(甲苯磺醯氧基)乙基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 421.2 [M+Na]+ 。
3-(((1R,2R)-2-(2-( 甲苯磺醯氧基 ) 乙基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L15b). 使用與L15a 相似之程序，由3-(((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(L13d 之合成中之中間物)製備。ES/MS:m/z 421.2 [M+Na]+ 。
製備 (R)-3- 甲氧基 -8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸第三丁酯 (L16a) ： 步驟 1. 將(S)-3-乙醯基-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮(2.8 g，13 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液冷卻至-78℃，之後添加TiCl4 (1.43 mL，13 mmol)。隨後添加DIEA (2.26 mL，13 mmol)且將混合物在-78℃下攪拌1 h。隨後添加6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)己醛(4.6 g，13 mmol，J. Am. Chem. Soc. 2013, 9358)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1 h且用40 mL 1N HCl淬滅。在rt下攪拌15 min後，添加飽和NH4 Cl水溶液且用DCM萃取混合物兩次。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物(非對映異構體之3:1混合物)，得到(S)-4-苯甲基-3-((R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥辛醯基)㗁唑啶-2-酮(主要)及(S)-4-苯甲基-3-((S)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥辛醯基)㗁唑啶-2-酮(次要)。主要產物之1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.13 (m, 11H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.28 - 4.00 (m, 4H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.32 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)。次要產物之1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 - 7.58 (m, 4H), 7.48 - 7.13 (m, 11H), 4.69 (ddt, J = 10.5, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.02 (m, 4H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 17.7, 2.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.5, 9.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 1.69 - 1.32 (m, 6H), 1.05 (s, 9H)。
步驟 2. 在0℃下將30% H2 O2 水溶液(3.6 mL，31.8 mmol)添加至LiOH•H2 O (444 mg，10.6 mmol)於THF (25 mL)及水(10 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌15 min，之後添加(S)-4-苯甲基-3-((R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥辛醯基)㗁唑啶-2-酮(2.43 g，4.23 mmol)之THF (10 mL)溶液。將反應混合物在rt下攪拌隔夜且用1N HCl淬滅。將反應混合物分配於DCM與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗(R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基辛酸，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m/z 437.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 將(R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基辛酸(800 mg，1.93 mmol)及2,2,2-三氯乙亞胺酸第三丁酯(1.73 mL，9.65 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液在rt下攪拌4天。濃縮且藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到(R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 493.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 在0℃下向(R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基辛酸第三丁酯(309 mg，0.66 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加MeI (0.2 mL，3.3 mmol)及NaH (60%油懸浮液，66 mg，1.6 mmol)。將混合物在rt下攪拌30 min，用水及EtOAc稀釋，隨後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，用MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到(R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 507.3 [M+Na]+ 。
步驟 5. 按照中間物L13a 之步驟3-4，使用(R)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基辛酸第三丁酯製得(R)-3-甲氧基-8-(甲苯磺醯氧基)辛酸第三丁酯(L16a )。ES/MS:m/z 423.2 [M+Na]+ 。
(S)-3- 甲氧基 -8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸第三丁酯 (L16b). 按照與L16a 相似之程序，由(S)-4-苯甲基-3-((S)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥辛醯基)㗁唑啶-2-酮製備。ES/MS:m/z 423.2 [M+Na]+ 。
製備 2- 甲氧基 -2- 甲基 -8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸第三丁酯 (L17 ，未指定對映異構體之約 2:1 混合物 ) ： 步驟 1. 在-78℃下向((5-溴戊基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(2.0 g，4.93 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加Li2 CuCl4 (19 mg，0.1 mmol)。在20 min內逐滴添加氯(2-甲基烯丙基)鎂溶液(0.5 M於THF中，19.7 mL，9.9 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h，之後在0℃下攪拌4 h至rt。將反應混合物分配於EtOAc與鹽水之間，且用MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(100%己烷)純化，得到第三丁基((7-甲基辛-7-烯-1-基)氧基)二苯基矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 - 7.59 (m, 4H), 7.46 - 7.31 (m, 6H), 4.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.65 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 6H), 1.04 (d, J = 2.4 Hz, 9H)。
步驟 2. 在rt下將AD-混合物-β (每mmol烯烴1.4 g)溶解於tBuOH (25 mL)及H2 O (25 mL)中。將透明橙色溶液冷卻至0℃且逐滴添加第三丁基((7-甲基辛-7-烯-1-基)氧基)二苯基矽烷(1.88 g，4.94 mmol)。將混合物在0℃下攪拌隔夜至rt，用飽和Na2 SO3 淬滅，在rt下攪拌1 h，用H2 O稀釋且用EtOAc萃取。合併有機層，用MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基辛烷-1,2-二醇。ES/MS:m/z 437.2 [M+Na]+ 。
步驟 3. 在0℃下向8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基辛烷-1,2-二醇(1.45 g，3.0 mmol)、DMSO (0.87 mL，12.2 mmol)及Et3 N (1.7 mL，12.2 mmol)於DCM (17 mL)中之溶液中添加三氧化硫-吡啶複合物(1.39 g，8.74 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌至rt持續5 h。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物。用DCM萃取混合物兩次。合併有機層，用MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基-2-甲基辛醛。ES/MS:m/z 435.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 向8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基-2-甲基辛醛(934 mg，2.26 mmol)於tBuOH (10 mL)、THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加KH2 PO4 (1.97 g，11.3 mmol)，之後添加2-甲基-2-丁烯(1.2 mL，11.3 mmol)。逐滴添加亞氯酸鈉(512 mg，5.66 mmol)之水(1 mL)溶液。將反應混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物隨後分配於1 N HCl與EtOAc之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基-2-甲基辛酸，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m/z 451.3 [M+Na]+ 。
步驟 5. 按照中間物L16a 之步驟3-5，使用8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基-2-甲基辛酸製得2-甲氧基-2-甲基-8-(甲苯磺醯氧基)辛酸第三丁酯(未指定對映異構體之約2:1混合物)。ES/MS:m/z 437.2 [M+Na]+ 。
製備 外消旋 -2- 甲氧基 -8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸 第三丁 酯 (L18) ： 步驟 1. 將7-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)庚醛(3.64 g，9.88 mmol)、10-樟腦磺酸(344 mg，1.48 mmol)及甲醇(40 mL)於無水DCM (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌4h (用TLC偵測SM消失)。將飽和NaHCO3 水溶液添加至反應混合物中且用DCM萃取溶液。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)純化，得到第三丁基((7,7-二甲氧基庚基)氧基)二苯基矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 3.3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.31 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.23 (m, 6H), 1.04 (s, 9H)。
步驟 2. 在0℃下向第三丁基((7,7-二甲氧基庚基)氧基)二苯基矽烷(1.5 g，3.62 mmol)及2,2'-聯吡啶基(1.69 g，10.9 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TESOTf (1.64 mL，7.23 mmol)。用TLC偵測SM消失之後，添加TMSCN (1.79 g，18.1 mmol)且將溶液升溫至rt，且攪拌4 h。將飽和NaHCO3 水溶液添加至反應混合物中且用DCM萃取溶液。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲氧基辛腈。ES/MS:m/z 432.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 將8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲氧基辛腈(1.4 g，3.42 mmol)及MeONa (25%於MeOH中，2.34 mL，10.3 mmol )於MeOH (17 mL)中之溶液在rt下攪拌隔夜。添加10%檸檬酸水溶液且用EtOAc萃取溶液。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲氧基辛酸甲酯。ES/MS:m/z 465.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 將8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲氧基辛酸甲酯(331 mg，0.748 mmol)於THF (4 mL)、MeOH (4 mL)及1 M LiOH (1.5 mL)中之溶液在rt下攪拌2 h。隨後將反應混合物分配於1 N HCl與EtOAc之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲氧基辛酸，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m/z 451.1 [M+Na]+ 。
步驟 5. 按照中間物L16a 之步驟3及L13a 之步驟3-4，使用8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲氧基辛酸製得外消旋-2-甲氧基-8-(甲苯磺醯氧基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 423.2 [M+Na]+ 。
製備 3-(((1R,2R)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L19a) ： 步驟 1 及 2. 參見Org. Lett. 2003, 233及Org. Biomol. Chem. 2017, 6909。
步驟 3. 在0℃下向((1R,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)環丙基)甲醇(60 g，312 mmol)於THF (420 mL)中之溶液中添加咪唑(21.2 g，312 mmol)及TBDPSCl (102 g，374 mmol)。將混合物在rt下攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中且用EtOAc萃取溶液。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且真空蒸發。藉由矽膠層析(10% EtOAC/石油醚)純化，得到(((1R,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷。
步驟 4. 向(((1R,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(65 g，150 mmol)於EtOH (455 mL)中之溶液中添加濕Pd/C (6.5 g，10%)。使燒瓶脫氣兩次，用H2 (50 psi)吹掃且在45℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物且真空蒸發。藉由矽膠層析(10% EtOAC/石油醚)純化，得到((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇。1 H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.70-7.67 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 6H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 3H), 1.35 (s, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H)。
步驟 5. 按照L13a 之步驟2-4，使用((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇製得3-(((1R,2R)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 407.2 [M+Na]+ 。
3-(((1S,2S)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L19b). 按照與L19a 相似之程序，由(S)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷製備。ES/MS:m/z 407.2 [M+Na]+ 。
3-(((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基丙酸 第三丁 酯 (L19c). 按照與L19a 相似之程序，使用甲基丙烯酸第三丁酯代替步驟5中之丙烯酸第三丁酯製備。ES/MS:m/z 277.2 [M+Na]+ 。
3-(((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丁酸 第三丁 酯 (L19d). 按照與L19a 相似之程序，使用(E)-丁-2-烯酸第三丁酯代替代替步驟5中之丙烯酸第三丁酯製備。ES/MS:m/z 277.2 [M+Na]+ 。
3-(((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 丁酸 第三丁 酯 (L19e). 按照與L19b 相似之程序，使用(E)-丁-2-烯酸第三丁酯代替丙烯酸第三丁酯製備。ES/MS:m/z 277.2 [M+Na]+ 。
製備外消旋 -(1R,2R)-2-(4-( 甲苯磺醯氧基 ) 丁基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (L20a) ： 步驟 1. 將2-(三苯基-λ5-伸磷烷基)乙酸第三丁酯(1.85 g，4.9 mmol) 添加至5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊醛(1.67 g，4.9 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌隔夜。將其蒸發至乾燥，再溶解於DCM (8 mL)中，且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-15%)純化，得到(E)-7-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基庚-2-烯酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ , 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 6.87 (dt,J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 3.68 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 1.07 (s, 9H)。
步驟 2. 將三甲基氧化鋶碘(610 mg，2.77 mmol)懸浮於DMSO (10 mL)且添加NaH (60%於礦物油中，67 mg，2.77 mmol)。將所得混合物攪拌1小時，之後添加(E)-7-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基庚-2-烯酸第三丁酯(760 mg，1.73 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液。將反應混合物劇烈攪拌2小時，且隨後使用水/乙酸乙酯進行處理。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-10%)純化殘餘物，得到外消旋-(反)-2-[4-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基丁基]環丙烷甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.68 (dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 4H), 7.49 - 7.35 (m, 6H), 3.68 (td,J = 6.2, 2.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 4H), 1.58 (dd,J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.07 (s, 9H)。
步驟 3. 按照L13a 之步驟3-4，使用外消旋-(反)-2-[4-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基丁基]環丙烷甲酸第三丁酯製得外消旋-(1R,2R)-2-(4-(甲苯磺醯氧基)丁基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H),  4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.15 (m, 4H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 1H)。
外消旋 -(1R,2R)-2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L20b). 按照與L20a 相似之程序，由6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)己醛製備。
製備外消旋 -3- 甲氧基 -2,2- 二甲基 -8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸 第三丁 酯 (L21) ： 步驟 1. 將乙二醯氯(226 mg，1.78 mmol)及DMF (2 drops) 在0℃下添加至6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基己酸(600 mg，1.62 mmol，Synlett 2006, 2670)於DCM (10 mL)中之溶液中且攪拌溶液1 h。使反應物升溫至室溫且蒸發至乾燥。將粗醯氯溶解於THF (5 mL)中。在單獨燒瓶中，將2-甲基丙酸第三丁酯(304 mg，2.1 mmol)於THF (4 mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加LDA於THF之溶液(1 M，2.1 mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌1 h。添加上文所製備的醯氯溶液，且使反應介質緩慢升溫至0℃，之後將其用NH4 Cl水溶液(飽和)淬滅。處理後，藉由急驟矽膠層析(己烷/EtOAc 0-15%)純化殘餘物，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二甲基-3-側氧基辛酸第三丁酯。
步驟 2. 將NaBH4 (27 mg，0.72 mmol)添加至8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2,2-二甲基-3-側氧基辛酸第三丁酯(325 mg，0.65 mmol)於THF/MeOH (2:1，2 mL)中之0℃溶液。攪拌所得溶液直至起始物質完全轉化。處理(NH4 Cl (aq)/EtOAc)，之後進行矽膠層析(己烷/EtOAc 5-25%)，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基-2,2-二甲基辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 3.68 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.54 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 2.49 (brs, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.23 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)。
步驟 3. 將8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-羥基-2,2-二甲基辛酸第三丁酯(240 mg，0.48 mmol)於THF (1 mL)中之溶液冷卻至0℃。逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，0.58 mL)且攪拌所得溶液30分鐘，之後添加MeI (150 mg，0.11 mmol)。將反應混合物升溫至室溫，且再攪拌一小時。處理(NH4 Cl (aq)/EtOAc)，之後進行矽膠層析(己烷/EtOAc 0-10%)，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲氧基-2,2-二甲基辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.47 - 7.36 (m, 6H), 3.68 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 1.59 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.27 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (s, 3H)。
步驟 4. 按照L13a 之步驟3-4，使用8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-甲氧基-2,2-二甲基辛酸第三丁酯製得外消旋-3-甲氧基-2,2-二甲基-8-(甲苯磺醯氧基)辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.05 (td,J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31 (dd,J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.25 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
製備 2-((5- 碘戊基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯 (L22 ： 如Tetrahedron 2003, 53, 149中所述製備L22 。
製備 2-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯 (L23) ： 如US4981873 (實例12a)中所述製備L23 。
製備 3- 溴 -2-((7- 溴庚基 ) 氧基 ) 吡啶 (L24a) ： 步驟 1. 在N2 下將3-溴吡啶-2-醇(200 mg，1.15 mmol)、7-溴庚-1-醇(0.19 mL，1.38 mmol)及三苯膦(392 mg，1.49 mmol)合併於THF (5 mL)中。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.29 mL，1.5 mmol) ，且使所得混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應物直接吸附至isolute且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到3-溴-2-((7-溴庚基)氧基)吡啶。ES/MS:m/z 351.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 5.19 (hept,J = 6.1 Hz, 2H), 4.31 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 4H), 1.50 - 1.22 (m, 6H)。
3- 溴 -2-((6- 溴己基 ) 氧基 ) 吡啶 (L24b). 按照與L24a 相似之程序，由6-溴己-1-醇製備。ES/MS:m/z 337.8 [M+H]+ 。
3- 溴 -2-((8- 溴辛基 ) 氧基 ) 吡啶 (L24c). 按照與L24a 相似之程序，由8-溴辛-1-醇製備。ES/MS:m/z 365.9 [M+H]+ 。
製備 9-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-N- 甲基壬醯胺 (L25) ： 步驟 1. 使9-羥基壬酸甲酯(300 mg，1.6 mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(480 mg，3.2 mmol)及咪唑(240 mg，3.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液攪拌隔夜。添加鹽水，且將混合物用DCM洗滌三次。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到9-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基壬酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.62 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 8H), 0.85 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。
步驟 2. 使9-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基壬酸甲酯(470 mg，1.6 mmol)及甲胺(33%於乙醇中，5.8 mL)之溶液攪拌6 h。濃縮反應物且藉由矽膠管柱層析 (0-100% EtOAc/己烷)純化，得到9-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N-甲基-壬醯胺。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.35 (s, 1H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
製備 (5- 溴戊基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (L26a) ： 步驟 1. 將甲基胺基甲酸第三丁酯(656 mg，5 mmol)溶解於DMF/THF (2:1，20 mL)且在氬氣氛圍下冷卻至0℃。添加NaH (60%分散液，240 mg，6 mmol)且在0℃下將剩餘懸浮液攪拌1小時，之後立即添加1,5-二溴戊烷(12.8 g，20 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌1 h，隨後升溫至室溫，且再攪拌一小時。添加氯化銨之飽和溶液，且在處理之後，藉由管柱層析(己烷:乙醚，0-10%)純化殘餘物，得到(5-溴戊基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (s, , 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.49 - 1.39 (m, 2H)。
(7- 溴庚基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (L26b). 按照與L26a 相似之程序，由1,7-二溴庚烷製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 - 1.27 (m, 6H)。
4- 溴丁基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (L26c). 按照與L26a 相似之程序，由1,4-二溴丁烷製備。亦報導於J. Med. Chem. 2013, 56, 5115。
(6- 溴己基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (L26d). 按照與L26a 相似之程序，由1,6-二溴己烷製備。亦報導於J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1: Org. Bio-Org. Chem. 1995, 20, 2581。
製備 2- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 戊 -4- 烯酸 (L27) ： 步驟 1. 在N2 下將參(二亞苄基丙酮)二鈀(135 mg，0.15 mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(366 mg，0.59 mmol)及5Å分子篩(在100℃下在高真空下在使用前乾燥)溶解於THF中。添加3,3,3-三氟-2-甲基丙酸乙酯(1.0 g，5.9 mmol)及碳酸烯丙基乙酯(0.97 mL，7.4 mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物，經由矽藻土過濾且濃縮。藉由矽膠(0-10% EtOAc/己烷)純化，得到2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.68 (ddt, J = 17.2, 10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2. 2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸酯(520 mg，2.47 mmol)溶解於THF (10 mL)、MeOH (5 mL)及水(5 mL)中。添加氫氧化鋰單水合物(560 mg，13.3 mmol)且將反應混合物在r.t.下攪拌。38 h後，添加3 M鹽酸水溶液(6.2 mL，19 mmol)且將反應混合物分配於DCM與水之間。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮，得到2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸，其無需進一步純化即使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 5.70 (ddt, J = 17.2, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。
製備 2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L28a) ： 步驟 1. 將2-溴苯甲酸第三丁酯(1.00 g，3.89 mmol)、戊-4-炔-1-醇(0.491 g，5.83 mmol)及三環己基膦(0.044 g，0.156 mmol)於三乙胺(8 mL)中之混合物用N2 鼓泡3 min。添加碘化銅(I) (0.030 g，0.156 mmol)及二氯雙(三苯膦)鈀(II) (0.055 g，0.078 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt且用水/EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(5-羥基戊-1-炔-1-基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 283.2 [M+Na]+ 。
步驟 2. 將2-(5-羥基戊-1-炔-1-基)苯甲酸第三丁酯(1.01 g，3.89 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液用N2 鼓泡3 min。添加氫氧化鈀/碳(0.273 g 20% Pd(OH)2 /C)。將混合物在40 psi H2 下之帕爾震盪器上震盪72 h。經矽藻土墊過濾反應混合物。用EtOAc/MeOH沖洗過濾墊。濃縮濾液，得到2-(5-羥戊基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 287.2 [M+Na]+ 。
步驟 3. 在0℃下向2-(5-羥戊基)苯甲酸第三丁酯(0.947 g，3.58 mmol)、TEA (1.50 mL，10.7 mmol)及DMAP (0.044 g，0.358 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.02 g，5.37 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌16 h。將反應混合物用DCM/水稀釋。用DCM萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(5-(甲苯磺醯氧基)戊基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 441.2 [M+Na]+ 。
2-(6-( 甲苯磺醯氧基 ) 己基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L28b). 按照與L28a 相似之程序，使用己-5-炔-1-醇代替戊-4-炔-1-醇製備。ES/MS:m/z 455.2 [M+Na]+ 。
2-(4- 溴丁氧基 ) 苯甲酸 第三丁 酯 (L29) ： 步驟 1. 向2-羥基苯甲酸第三丁酯(0.500 g，2.57 mmol)及碳酸鉀(0.717 g，5.15 mmol)於MeCN (25 mL)中之混合物中添加1,4-二溴丁烷(0.46 mL，3.9 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。用EtOAc/水稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(4-溴丁氧基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 351.1, 353.1 [M+Na]+ 。
製備 (R)-5- 甲氧基 -5-((1R,2R)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 戊酸 第三丁 酯 (L30a) ： 步驟 1. 將乙二醯氯(9.35 mL，18.7mmol)於二氯甲烷(175 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加二甲亞碸(2.56 mL，36 mmol)且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(L19a 之合成中之中間物，4.90 g，14.4 mmol)之二氯甲烷溶液 且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加三乙胺(10 mL，71.9 mmol)且使容器升溫至室溫且攪拌90分鐘。用飽和氯化銨溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取水層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，得到(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 3.79 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)。
步驟2. 將溶解於乙醚(40 mL)中之(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(677 mg，2 mmol)之溶液冷卻至-78℃。添加氯化烯丙基鎂於甲基四氫呋喃(4 mL，4 mmol)中之1 M溶液。使混合物升溫至室溫且使其攪拌4 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取水層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，伴隨以約1:1混合物單獨地溶離非對映異構體。第一溶離被任意指配為R。
步驟 3. 將(R)-1-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丁-3-烯-1-醇(694 mg，1.82 mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在氬氣氛圍下冷卻至0℃。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(2.19 mL，2.19 mmol)，之後添加碘甲烷(0.25 mL，4.01 mmol)。使混合物升溫至室溫，且攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取水層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 (m, J = 6.3, 1.8 Hz, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 5.92 (m, J = 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.65 (m, J = 8.6, 6.5, 5.3 Hz, 1H), 2.36 (m, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.77 - 0.70 (m, 1H), 0.37 (m, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 0.28 (m, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H)。
步驟 4. 向第三丁基(((1R,2R)-2-((R)-1-甲氧基丁-3-烯-1-基)環丙基)甲氧基)二苯基矽烷(281 mg，0.712 mmol)於6 mL 2:1四氫呋喃/水中之溶液中添加鋨酸鉀(VI) (7.87 mg，0.021 mmol)及過碘酸鈉(457 mg，2.14 mmol)。將混合物攪拌1小時直至完全轉化。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用硫代硫酸鈉淬滅且靜置隔夜。用乙酸乙酯萃取水層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.80 (dd, J = 2.7, 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.42 (m, J = 13.2, 7.5, 6.6, 0.9 Hz, 6H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.12 (m, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 2.71 (m, J = 15.9, 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.59 (m, J = 15.9, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 1H), 1.06 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.40 (m, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 0.27 (m, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H)。
步驟 5. 向(R)-3-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-3-甲氧基丙醛(308 mg，0.777 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加(第三丁氧基羰基亞甲基)三苯基磷烷(439 mg，1.17 mmol) 且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (m, J = 6.3, 1.8 Hz, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 6.92 (m, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 5.81 (m, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.68 (m, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 2.45 (m, J = 6.7, 6.1, 1.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.74 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 0.39 (m, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 0.25 (m, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H)。
步驟 6. 向(R,E)-5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-5-甲氧基戊-2-烯酸第三丁酯(199 mg，0.777 mmol)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液中添加5%鈀/碳(100 mg，0.094 mmol)且在室溫下在氫氣氛圍下氫化混合物2小時。經矽藻土過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌。濃縮有機物，得到粗產物，其無需進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (m, J = 8.0, 1.7 Hz, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 3.67 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.55 (m, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.00 - 0.92 (d,2H), 0.69 (m, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 0.35 (m, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 0.24 (m, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H)。
步驟7. 向(R)-5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-5-甲氧基戊酸第三丁酯(146 mg，0.295 mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，0.442 mL，0.442 mmol) 且在室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅混合物。用乙醚萃取水層，且經硫酸鎂乾燥合併之有機物。過濾且蒸發溶劑得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.60 (m, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, J = 8.5, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 0.80 - 0.66 (m, 1H), 0.42 (m, J = 27.9, 8.4, 5.0 Hz, 2H)。
步驟 8. 將(R)-5-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)-5-甲氧基戊酸第三丁酯(52 mg，0.201 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液冷卻至0℃持續1分鐘。添加4-(二甲胺基)-吡啶(35.7 mg，0.302 mmol)及對甲苯磺醯氯(42.2 mg，0.221 mmol)。將溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和氯化銨溶液淬滅混合物。用二氯甲烷萃取水層且將合併之有機物經硫酸鎂乾燥。過濾且蒸發溶劑得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，得到(R)-5-甲氧基-5-((1R,2R)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (m, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (m, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 0.75 (m, J = 8.4, 5.8, 4.3 Hz, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H)。
(S)-5- 甲氧基 -5-((1R,2R)-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 戊酸第三丁酯 (L30b). 按照與L30a 相似之程序製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (dt, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 4H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.75 (tdd, J = 8.4, 5.8, 4.3 Hz, 1H), 0.45 (ddt, J = 12.6, 8.2, 5.4 Hz, 2H)。
製備 5-((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 戊酸 第三丁 酯 (L31) ： 步驟 1. 將乙二醯氯(9.35 mL，18.7mmol)於二氯甲烷(175 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加二甲亞碸(2.56 mL，36 mmol)且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(4.90 g，14.4 mmol)之二氯甲烷溶液且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加三乙胺(10 mL，71.9 mmol)且使容器升溫至室溫且攪拌90分鐘。用飽和氯化銨溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取水層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，得到(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 3.79 (m, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 3.66 (m, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)。
步驟 2. 將(3-羧丙基)三苯基溴化鏻(5.09 g，11.8 mmol)於4:1四氫呋喃:二甲亞碸(50 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加1.0 M第三丁醇鉀之四氫呋喃溶液(23.7 mL，23.7 mmol)且攪拌混合物16 h。在0℃下添加(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(2.51 g，7.41 mmol)且使其升溫至室溫持續5 h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，得到Z:E 比為8:2之5-((1S,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-4-烯酸。ES/MS:m/z 409.5 [M+H]+ 。
步驟 3. 向5-((1S,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-4-烯酸(1.60 g，3.90 mmol)於乙酸異丙酯(36 mL)中之溶液中添加鉑(5 wt. %於活性碳上) (305 mg，1.56 mmol)且放於20 psi下之H2 氛圍下，且攪拌16 h。過濾反應混合物且用乙酸乙酯沖洗。濃縮有機物，得到藉由HPLC (溶離劑：MeCN/H2 O)純化粗產物，得到5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸。ES/MS:m/z 411.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 向5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸 (1000 mg，2.44 mmol)於四氫呋喃(28 mL)中之溶液中添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲 (3.26 mL，14.6 mmol)且在室溫下攪拌3 h。過濾反應混合物以移除所形成之固體，用乙酸乙酯洗滌。濃縮有機物，得到粗產物，其藉由矽膠層析(溶離劑：EtAOc/己烷)純化，得到5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯。ES/MS:m/z 467.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (m, J = 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 3.63 (m, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (m, J = 10.7, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, J = 17.7, 10.0, 4.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.79 (m, J = 8.6, 6.2, 4.7 Hz, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 1H), 0.25 (m, J = 32.5, 8.3, 4.8 Hz, 2H)。
步驟 5. 按照L33 之步驟2，使用5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯製得5-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)戊酸第三丁酯。
製備 5-((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 )-2- 甲基戊酸第三丁酯 (L32) ： 步驟 1. 在氬氣下向乾燥燒瓶裝入四氫呋喃(5 mL)，冷卻至-78℃，添加1M二異丙胺基鋰之THF/己烷溶液(1.84 mL，1.84 mmol)，之後逐滴添加DMPU (0.09 mL，0.74 mmol)及5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯(L31 之合成中所述之中間物，0.343 g，0.74 mmol)之四氫呋喃(1 mL)溶液。將反應物在-78℃下攪拌1 h。逐滴添加碘代甲烷(0.14 mL，2.21 mmol)且將反應物在-78℃下再攪拌30分鐘，且隨後在2小時內升溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 3.61 (m, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (m, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 2.31 (m, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 1.63 (m, J = 12.1, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.79 (m, J = 11.0, 5.3, 4.8 Hz, 1H), 0.53 (m, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 0.30 (m, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 0.21 (m, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H)。
步驟 2. 按照L33 之步驟2，使用5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯製得5-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.54 - 3.38 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, J = 7.3, 5.7, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 1.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.12 (m, J = 7.0, 1.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 3H), 0.69 - 0.57 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.35 - 0.29 (m, 1H)。
製備 5-((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 )-2,2- 二甲基戊酸第三丁酯 (L33) ： 步驟 1. 在氬氣下向乾燥燒瓶裝入四氫呋喃(5 mL) ，冷卻至-78℃，添加1M二異丙胺基鋰之THF/己烷溶液(1.84 mL，1.84 mmol)，之後逐滴添加DMPU (0.09 mL，0.74 mmol)及5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯(L32 之合成中之中間物，0.354 g，0.74 mmol)之四氫呋喃(1 mL)溶液。將反應物在-78℃下攪拌1 h。逐滴添加碘代甲烷(0.14 mL，2.21 mmol)，且將反應物在78℃下攪拌30分鐘，且隨後升溫至室溫3小時。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2,2-二甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (m, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 3.60 (m, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (m, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 1H), 0.30 (m, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 0.21 (m, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H)。
步驟 2. 向溶解於四氫呋喃(6 mL)中之5-((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2,2-二甲基戊酸第三丁酯(224 mg，0.45 mmol)之溶液中添加1 M TBAF之四氫呋喃溶液(1.13 mL，1.13 mmol)，且攪拌90分鐘。將反應混合物分配於乙醚與飽和碳酸氫鈉之間，且用乙酸乙酯萃取。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，得到5-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)-2,2-二甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.53 - 3.39 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.20 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.85 (m, J = 11.8, 7.3, 3.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.39 (m, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 0.32 (m, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H)。
製備 2-( 甲氧基甲基 )-2- 甲基 -8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸第三丁酯 (L34) ： 步驟 1. 在0℃下向丙二酸苯甲基第三丁酯(2.98 g，11.9 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加NaH (60%, 457 mg，11.9 mmol)。在0℃下攪拌1小時之後，添加((7-溴庚基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷且將混合物在rt下攪拌隔夜。反應物用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/己烷)純化，得到3-(第三丁基) 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)己基)丙二酸1-苯甲酯。ES/MS:m/z 611.4 [M+Na]+ 。
步驟 2. 按照相同先前步驟，以3-(第三丁基) 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)己基)丙二酸1-苯甲酯且使用碘代甲烷代替((7-溴庚基)氧基)(第三丁基)二苯基矽烷為起始物質製得3-(第三丁基) 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)己基)-2-甲基丙二酸1-苯甲酯。ES/MS:m/z 625.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.28 (m, 11H), 5.21 - 5.07 (ABq, 2H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 6H), 1.04 (s, 9H)。
步驟 3. 按照A5a 之步驟4，使用3-(第三丁基) 2-(6-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)己基)-2-甲基丙二酸1-苯甲酯代替(3S,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯製得2-(第三丁氧基羰基)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基辛酸。ES/MS:m/z 535.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 在0℃下向2-(第三丁氧基羰基)-8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基辛酸(3.91 g，7.6 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(1.26 mL，11.4 mmol)及氯甲酸乙酯(1.09 mL，11.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，之後過濾。將濾液冷卻至5℃，隨後添加水(7 mL)及NaBH4 (1.10 g，26.7 mmol)。將混合物在rt下攪拌2 h。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)-2-甲基辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 521.4 [M+Na]+ 。
步驟 5. 按照L16a 之步驟3-4，使用8-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(羥甲基)-2-甲基辛酸第三丁酯製得2-(甲氧基甲基)-2-甲基-8-(甲苯磺醯氧基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 451.3 [M+Na]+ 。
製備 (1S,2S)-2-((3- 羥基丙氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L35a) ： 步驟 1. 在0℃下向3-(((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(3.7 g，7.9 mmol，L19b 之合成中之中間物)於THF (40 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (2.0 M於THF中，4.34 mL，8.7 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。根據X g LiAlH4 使用費舍爾處理淬滅反應物：1. 用醚稀釋且冷卻至0℃；2.緩慢添加X mL水(0.330 mL)；3.添加X mL 15%NaOH水溶液(0.330 mL)；4.添加3X mL水(0.990 mL)；5. 升溫至rt且攪拌15 min；6.添加MgSO4 ，攪拌10分鐘，過濾且濃縮。將粗3-(((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙-1-醇用於下一步驟。ES/MS:m/z 421.2 [M+Na]+ 。
步驟 2. 將3-(((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙-1-醇(1.45 g，3.6 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃(0.5 mL，5.5 mmol)及PPTS (45 mg，018 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液在rt下攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到第三丁基二苯基(((1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙基)甲氧基)矽烷。ES/MS:m/z 505.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 向第三丁基二苯基(((1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙基)甲氧基)矽烷(1.29 g，2.67 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加1M四正丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(4.0 mL)，且攪拌90分鐘。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到((1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙基)甲醇。ES/MS:m/z 267.2 [M+Na]+ 。
步驟 4. 在0℃下向((1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙基)甲醇(420 mg，1.72 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加DMSO (0.43 mL，6.02 mmol)、Et3 N (0.84 mL，6.02 mmol)及三氧化硫吡啶錯合物(684 mg，4.30 mmol)。將反應物在rt下攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗(1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛用於下一步驟。ES/MS:m/z 265.2 [M+Na]+ 。
步驟 5. 向(1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(1.15 mmol)於t-BuOH (4 mL)、THF (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加KH2 PO4 ( 1.0 g，5.74 mmol)及2-甲基-2-丁烯之後逐滴添加 NaClO2 (259 mg，2.9 mmol)之1 mL水溶液。將反應物在rt下攪拌1 h。用1 N HCl淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗((1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸用於下一步驟。ES/MS:m/z 281.2 [M+Na]+ 。
步驟 6. 將((1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸(1.15 mmol)及2-第三丁基-1,3-二異丙基-異脲(1.2 mL，大約5 equiv.)於THF中之溶液在回流下攪拌24 h。濾出固體且濃縮濾液。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到(1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 337.2 [M+Na]+ 。
步驟 7. 將(1S,2S)-2-((3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯(175 mg，0.57 mmol)及PPTS (142 mg，0,57 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液在rt下攪拌24 h。濃縮且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到(1S,2S)-2-((3-羥基丙氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 253.2 [M+Na]+ 。
(1R,2R)-2-((3- 羥基丙氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L35b). 按照與，L35a 相似之程序，以3-(((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(L19a 之合成中之中間物)為起始物質製備。ES/MS:m/z 253.2 [M+Na]+ 。
(1S,2R)-2-((3- 羥基丙氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L35c). 按照與L35a 相似之程序，以3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(L13d 之合成中之中間物)為起始物質製備。ES/MS:m/z 253.2 [M+Na]+ 。
(1R,2S)-2-((3- 羥基丙氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L35d). 按照與L35a 相似之程序，以3-(((1S,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)丙酸第三丁酯(L13e 之合成中之中間物) 為起始物質製備。ES/MS:m/z 253.2 [M+Na]+ 。
製備 3-(((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2,2- 二甲基丙酸 第三丁 酯 (L36a) ： 步驟 1. 在0℃下向((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(1.0 g，2.94 mmol，J. Am. Chem. Soc. 2008, 16424) 之DCM (15 mL)溶液添加PPh3 (924 mg，3.52 mmol)及CBr4 (1.46 g，4.40 mmol)。將混合物在rt下攪拌2 h。反應物用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到(((1S,2R)-2-(溴甲基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 - 7.65 (tt, J = 6.2, 1.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.86 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.92 - 0.85 (m, 1H), 0.32 (q, J = 5.6 Hz, 1H)。
步驟 2. 將(((1S,2R)-2-(溴甲基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(1.3 g，3.2 mmol)、2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(3.75 g，36.1 mmol)、TBAI (238 mg，0.64 mmol)及三級丁醇鈉(310 mg，3.2 mmol)於THF中之溶液在回流下攪拌24 h。反應物用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇。ES/MS:m/z 449.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 按照L35a 之步驟4-6，使用3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇製得3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 519.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 按照L33 之步驟2，使用3-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯製得3-(((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-2,2-二甲基丙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 281.2 [M+Na]+ 。
1-((((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L36b). 使用與L36a 相似之程序，使用環丙烷-1,1-二基二甲醇代替步驟2中之2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇製備。ES/MS:m/z 279.2 [M+Na]+ 。
製備 (1S,2S)-2-((3- 羥基丙氧基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (L37) ： 步驟 1. 將(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸乙酯(3 mmol，來自Chem. Comm. 2010, 46, 5867-5869之中間物)溶解於THF/MeOH/H2 O (3:2:1，15 mL)中且添加LiOH (6 mmol)。在75℃下攪拌所得混合物隔夜。蒸發溶劑且在常用處理(DCM/HCl 1N)之後，經無水Na2 S2 O4 乾燥合併之有機物且蒸發至乾燥，得到(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸。
步驟 2. 將(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸(3 mmol)溶解於THF (9 mL)中且添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(9 mmol)。在65℃下攪拌所得混合物隔夜。將所得混合物冷卻至室溫，且添加二氧化矽(6 g)。蒸發至乾燥後，經矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-5%)純化殘餘物，得到(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯。
步驟 3. 將(1S,2S)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯(2.5 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中且添加濕Pd/C (10% w/w，10 %mol)，將所得混合物用氮氣脫氣，且隨後用H2 吹掃。將懸浮液在室溫下攪拌12 h，此時LCMS分析顯示完全轉化。在過濾之後，蒸發有機物且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5-35%)純化殘餘物，得到(1S,2S)-2-(羥甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯。
步驟 4. 將乙二醯氯(3 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加DMSO (7 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，之後逐滴添加(1S,2S)-2-(羥甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸酯(2 mmol)於DCM (n mL)中之溶液。將混合物再攪拌30分鐘，之後添加三乙胺(10 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌，且隨後緩慢升溫至0℃，之後用氯化銨飽和溶液淬滅。在處理(DCM/NH4 Cl( 飽和 ) )之後，經由二氧化矽墊(戊烷/Et2 O 95:5)過濾合併之有機物。隨後小心地蒸發溶劑且無需進一步純化即使用(1S,2S)-2-甲醯基-1-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯。
步驟 5. 按照中所報導之程序L31 (步驟2)，以(1S,2S)-2-甲醯基-1-甲基環丙烷-1-甲酸酯為起始物質製備呈E /Z 混合物(E /Z = 25:75)之5-((1R,2S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-甲基環丙基)戊-4-烯酸。
步驟 6. 將5-((1R,2S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-甲基環丙基)戊-4-烯酸(E /Z = 25:75) (2 mmol)、乙酸鈉(14 mmol)及甲苯磺醯肼(10 mmol)裝入密封管中。添加THF (12 mL)及水(6 mL)且密封管。將反應物加熱至80℃持續12小時。然後將其冷卻至室溫，且小心地釋放壓力。在常用處理(EtOAc/H2 O之後，經硫酸鈉乾燥合併之有機物且蒸發至乾燥。藉由管柱層析(己烷/EtOAc 5 - 50%)純化殘餘物，得到5-((1S,2S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-甲基環丙基)戊酸。
步驟 7. 將5-((1S,2S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-甲基環丙基)戊酸(1.5 mmol)溶解於THF (6 mL)中且將反應物冷卻至0℃。逐滴添加BH3 於THF中之溶液(1 N，3.8 mL)且使反應介質緩慢升溫至室溫。在如藉由TLC分析所判斷，起始酸完全轉化之後，將反應物用水在0℃下淬滅。在常用處理(EtOAc/H2 O)之後，經硫酸鈉乾燥合併之有機物且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5-30%)純化殘餘物，得到(1S,2S)-2-(5-羥戊基)-1-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.67 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.30 (dd,J = 5.7, 3.2 Hz, 1H)。
製備 5-(5- 羥戊基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸第三丁酯 (L38a) ： 步驟 1. 將5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯(550 mg，2.1 mmol)及戊-4-炔-1-醇(1.64 g，6.3 mmol)裝入小瓶中且溶解於THF (2 mL)及三乙胺(2 mL)中。所得溶液用Ar脫氣10分鐘。隨後添加CuI (40 mg，0.21 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (74 mg，0.10 mmol)且密封小瓶。隨後在90℃下加熱混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且添加二氧化矽。蒸發至乾燥後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯 10%至100%)純化殘餘物，得到5-(5-羥基戊-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯。
步驟 2. 將5-(5-羥基戊-1-炔-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯(320 mg，1.2 mmol)溶解於EtOAc (4 mL)中。添加Pd/C (10% w/w，200 mg) 且將反應器置於H2 (g)氛圍下。其隨後在40℃下加熱直至LCMS分析顯示完全轉化成所需產物。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯 10%至100%)純化所得油，得到5-(5-羥戊基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.79 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)。
4-(5- 羥基戊 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸第三丁酯 (L38b). 按照與L38a (僅步驟1)相似之程序，以4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯為起始物質製備。ES/MS:m/z 265.5 [M+H]+ 。
4-(5- 羥戊基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸第三丁酯 (L38c). 按照與L38a 相似之程序，以4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸第三丁酯為起始物質製備。ES/MS:m/z 270.0 [M+H]+ 。
5-(5- 羥戊基 )-2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯 (L38d). 按照與L38a 相似之程序，以5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯為起始物質製備。ES/MS:m/z 270.9 [M+H]+ 。
4-(5- 羥戊基 )-1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 甲酸第三丁酯 (L38e). 按照與L38a 相似之程序，以4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸第三丁酯為起始物質製備。ES/MS:m/z 270.7 [M+H]+ 。
製備 3-(5- 羥戊基 ) 吡 𠯤 -2- 甲酸第三丁酯 (L39a) ： 步驟 1. 在rt下將2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(5 mL，22.3 mmol) 添加至3-氯吡𠯤-2-甲酸(1.18 g，7.44 mmol)於THF (34 mL)中之溶液中。在60℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至rt後，減壓濃縮反應混合物 且經由矽膠管柱層析(0-35%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到3-氯吡𠯤-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 214.6 [M+H]+ 。
步驟 2. 將3-氯吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(600 mg，2.8 mmol)、三環己基膦(31 mg，0.112 mmol)及戊-4-炔-1-醇(0.39 mL，4.2 mmol)於三乙胺(5.8 mL)中之混合物用氬氣脫氣5分鐘。隨後添加PdCl2 (PPh3 )2 (39 mg，0.056 mmol)及CuI (21 mg，0.112 mmol)且將反應混合物在80℃下在氬氣下加熱24 h。冷卻至rt後，減壓濃縮反應混合物且經由矽膠管柱層析(25-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到3-(5-羥基戊-1-炔-1-基)吡𠯤-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 262.8 [M+H]+ 。
步驟 3. 將3-(5-羥基戊-1-炔-1-基)吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(267 mg，1.02 mmol)及鈀/碳(10%，28 mg，0.0264 mmol)於乙醇(6 mL)中之混合物在氫氣氛圍下氫化。3小時後，經矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到3-(5-羥戊基)吡𠯤-2-甲酸第三丁酯，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m/z 266.9 [M+H]+ 。 3-(6-羥己基)吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(L39b).按照與L39a 相似之程序，在步驟2 其間使用己-5-炔-1-醇代替戊-4-炔-1-醇製備。 ES/MS :m /z 276.9 [M+H]+ 。
製備 5-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 戊酸 第三丁 酯 (L40) ： 步驟 1. 將4-(三苯基-λ5 -磷基)丁酸氫溴酸鹽(3.04 g，7.1 mmol)懸浮於無水DMSO (30 mL)與THF(10 mL)之混合物中，且將該混合物置放於冰浴中。不久，逐滴添加tBuOK溶液(1 M於THF中，14 mL)。深橙色溶液隨後在室溫下攪拌持續一小時，之後添加(1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(L30a 之合成中所述之中間物，1.5 g，4.43 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物直至起始醛完全轉化(2 h)。其隨後用NH4 Cl(飽和)淬滅且用EtOAc (2×50 mL)萃取。。蒸發至乾燥後，藉由管柱層析(己烷/EtOAc 10-40%)純化殘餘物，得到呈Z/E混合物(Z/E = 80:20)之5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-4-烯酸。ES/MS:m/z 407.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 在帕爾震盪器瓶中將5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-4-烯酸(1.3 g，3.18 mmol)溶解於iPrOAc (30 mL)中且添加Pt/C (2 mol%)。在H2 (g) (20 psi)之氛圍下振盪所得懸浮液12小時，此時LCMS分析顯示起始物質之完全轉化。過濾懸浮液，蒸發至乾燥，且藉由逆相製備型HPLC純化，得到5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸。ES/MS:m/z 409.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 將5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸(910 mg，2.21 mmol)溶解於THF (4 mL)中且添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(2.11 mL，8.84 mmol)。將所得混合物在65℃下攪拌12小時；其隨後冷卻至室溫且添加二氧化矽(3 g)。之後真空蒸發揮發物，藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-10%)純化殘餘物，得到5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯。
步驟 4. 將5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯(550 mg，1.18 mmol)溶解於THF (1 mL)中且添加TBAF溶液(1 M於THF中，1.77 mL)。攪拌所得溶液2 h，且隨後用NaHCO3 (飽和)淬滅。在常用處理之後，蒸發有機物且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5-30%)純化殘餘物，得到5-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.63 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.7, 6.8 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.98 - 0.76 (m, 1H),  0.59 - 0.49 (m, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H), 0.24 - 0.19 (m, 1H)。
製備 5-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 )-2- 甲基戊酸第三丁酯 (L41) ： 步驟 1. 將5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯(120 mg，0.26 mmol) (L40 之合成中所述之中間物)於THF (1 mL)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加LDA (1 M於THF中，0.39 mL)。在此溫度下攪拌溶液1 h之後添加碘甲烷(109 mg，0.77 mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫，且在室溫下再攪拌一小時。在水溶液處理之後，藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-5%)純化殘餘物，得到5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯。
步驟 2. 將5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯(110 mg，0.23 mmol)溶解於THF (0.5 mL)中且添加TBAF溶液(1 N於THF中，0.35 mL)。攪拌所得溶液2小時，且隨後用NaHCO3 (飽和)淬滅。在水溶液處理之後，蒸發有機物且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5-30%)純化殘餘物，得到5-((1S,2S)-2-(羥甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.61 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.19 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 1H), 0.61 - 0.49 (m, 1H), 0.33 - 0.25 (m, 1H), 0.25 - 0.18 (m, 1H)。
製備 3-((R)-1-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L42a) 及 3-((S)-1-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙氧基 ) 丙酸第三丁酯 (L42b) ： 步驟 1 及 2. 使用與L13a 步驟2-3相似之程序，使用1-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙-1-醇(J. Org. Chem. 2003, 3511)製備。在步驟1之後，藉由矽膠純化分離差向異構體且分開地進行步驟2。L42a (衍生自步驟1之第一溶離產物)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (dd,J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.63 (ddd,J = 9.2, 5.8, 5.1 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.20 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.81 - 0.65 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H)。L42b (衍生自步驟1之第二溶離產物)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.80 (dt,J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 3.67 (dt,J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (dd,J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 3.00 (dq,J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.49 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.04 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.77 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 1H)。
製備 5-((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 戊酸第三丁酯 (L43) 及 5-((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 )-2,2- 二甲基戊酸第三丁酯 (L44a) ： 步驟 1. 使用與使用L30a 之步驟1相似之程序，用((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(L13d 之合成中之中間物)製備(1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.00 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (qdd, J = 8.3, 6.8, 5.6 Hz, 1H), 1.27 (dt, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 1.19 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H)。
步驟 2. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用(1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛及(4-第三丁氧基-4-側氧基丁基)三苯基溴化鏻製備5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-4-烯酸第三丁酯。ES/MS:m/z 487.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 向5-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-4-烯酸第三丁酯(1.35 g，2.90 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(8.7 mmol，1.5 mL)於乙醚(20 mL)中之溶液中添加2,4,6-三異丙基苯磺醯肼(1.7 g，5.8 mmol)。攪拌反應物隔夜。一天兩次添加N,N-二異丙基乙胺(4.3 mmol，0.76 mL)、2,4,6-三異丙基苯磺醯肼(0.86 g，2.9 mmol)直至反應完成。添加飽和氯化銨，且用乙醚洗滌水層兩次。用飽和碳酸氫鈉洗滌合併之有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0至0% EtOAc/己烷)純化，得到5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯(1.25g，92%)。ES/MS:m/z 489.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 在氮氣下向火焰乾燥之燒瓶中裝入THF (10 mL)且冷卻至-78℃。向此冷卻燒瓶添加1 M二異丙胺基鋰(2.78 mL，2.78 mmol)及1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(0.134 mL，1.11 mmol)。向此溶液添加5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯(519 mg，1.11 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物1小時。逐滴添加碘代甲烷(0.210 mL，3.34 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物30 min，且隨後升溫至室溫持續1 h。向反應混合物中添加水且用EtOAc洗滌水層。用1 N HCl、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0至60 % EtOAc/己烷)純化，得到5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 3.75 (ddd, J = 11.0, 6.2, 1.5 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.1, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.48 - 1.02 (m, 28H), 0.85 - 0.74 (m, 1H), 0.59 (tdd, J = 8.4, 4.6, 2.2 Hz, 1H), -0.17 (p, J = 5.1 Hz, 1H)。
步驟 5. 使用與上文步驟4相似之程序，使用5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2-甲基戊酸第三丁酯製備5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2,2-二甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 3.73 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 1H), 1.53 - 0.99 (m, 31H), 0.85 - 0.74 (m, 1H), 0.60 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), -0.17 (q, J = 5.2 Hz, 1H)。
步驟 6. 使用與L41 相似之步驟2之程序，用5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊酸第三丁酯製備5-((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)戊酸第三丁酯(L43) 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.67 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 11H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), -0.03 (q, J = 5.3 Hz, 1H)。
步驟 7. 使用與L41 之步驟2相似之程序，用5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)-2,2-二甲基戊酸第三丁酯製備5-((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)-2,2-二甲基戊酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 11.6, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.03 (m, 21H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.71 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), -0.03 (q, J = 5.2 Hz, 1H)。
5-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 )-2,2- 二甲基戊酸第三丁酯 (L44b). 按照與L44a 相似之程序，以(1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(L30a 之合成中所述之中間物)為起始物質製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.50 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.16 (m, 3H), 1.14 (s, 6H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.69 - 0.58 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.35 - 0.28 (m, 1H)。
製備 2-(2-((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 第三丁 酯 (L45a) ： 步驟 1. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用(1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(L43 之合成中所述之中間物)製備第三丁基二苯基(((1S,2S)-2-乙烯基環丙基)甲氧基)矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 5.55 (ddd, J = 17.0, 10.2, 8.4 Hz, 1H), 5.07 (ddd, J = 17.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 10.3, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.85 (td, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.35 (q, J = 5.5 Hz, 1H)。
步驟 2. 使用與L15a 之步驟3相似之程序，用第三丁基二苯基(((1S,2S)-2-乙烯基環丙基)甲氧基)矽烷製備2-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙-1-醇。ES/MS:m/z 354.7 [M+H]+ 。
步驟 3. 使用與使用L30a 之步驟1相似之程序，用2-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙-1-醇製備2-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙醛。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.85 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 3.89 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 17.4, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 17.4, 7.4, 2.1 Hz, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.78 (td, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.06 (q, J = 5.4 Hz, 1H)。
步驟 4. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用2-((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙醛製備(((1S,2R)-2-烯丙基環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.94 (ddt, J = 16.7, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2, 1.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 15.1, 6.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.65 (td, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), -0.08 (q, J = 5.3 Hz, 1H)。
步驟 5. 使用與L15a 之步驟3相似之程序，用(((1S,2R)-2-烯丙基環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷製備3-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丙-1-醇。ES/MS:m/z 368.7 [M+H]+ 。
步驟 6. 使用與使用L30a 之步驟1相似之程序，用3-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丙-1-醇製備3-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丙醛。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 3.85 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.86 (pd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1H), 0.63 (td, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), -0.12 (q, J = 5.4 Hz, 1H)。
步驟 7. 使用與L20a 之步驟1相似之程序，用3-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丙醛製備(E)-5-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)戊-2-烯酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 6.88 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.6, 1.7 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.61 (td, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), -0.15 (q, J = 5.3 Hz, 1H)。
步驟 8. 使用與L20a 之步驟2相似之程序，用3-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丙醛製備2-(2-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 501.3 [M+Na]+ 。
步驟 9. 使用與L41 之步驟2相似之程序，用2-(2-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯製備2-(2-((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)乙基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯(反-環丙基非對映異構體之1:1混合物)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.20 (m, 13H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H), 0.01 - -0.05 (m, 1H)。
2-(2-((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L45b). 按照與L45a 相似之程序，以(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(L31 之合成中之中間物)為起始物質製備。
製備 8- 溴 -7,7- 二甲基辛酸第三丁酯 (L46) ： 步驟 1. 在氬氣下在-40℃下向異丁酸乙酯(5.00 g，43.04 mmol)於無水THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰溶液(2.0 M溶液於THF中，26.9 mL，53.80 mmol)。1h後，在-40℃下添加二溴戊烷(14.9 g，64.56 mmol)。將混合物在-40℃下攪拌30 min 且隨後使其升溫至室溫且攪拌隔夜。用冰冷水(50 mL)淬滅反應物。在減壓下移除THF。用DCM (3×30 mL)萃取殘餘物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(100% PE)純化殘餘物，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.87 - 1.84 (m, 2 H), 1.54 - 1.50 (m, 2 H), 1.43 - 1.40 (m, 2 H), 1.26 - 1.23 (m, 5 H), 1.16 (s, 6 H)。
步驟 2. 在氬氣氛圍下在0℃下向7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(3.20 g，12.06 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH3 /THF (21.7 mL，1.0 M, 21.7 mmol)。將混合物在75℃下攪拌6 h且隨後冷卻至室溫。用NH4 Cl(飽和, 30 mL)淬滅反應物，用DCM (30 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚至石油醚/EtOAc=10/1(V/V)之梯度純化殘餘物，得到7-溴-2,2-二甲基庚-1-醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 4.39 - 4.41 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.07 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 1.82 - 1.78 (m, 2 H), 1.36 - 1.32 (m, 2 H), 1.24 - 1.13 (m, 4 H), 0.77 (s, 6 H)。
步驟3. 在氬氣氛圍下在0℃下向7-溴-2,2-二甲基庚-1-醇(1.84 g，8.25 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加p-TsOH (8 mg，0.04 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(1.11 g，13.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。用NH4 Cl (飽和，30 mL)淬滅反應物且用DCM (20 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚至石油醚/EtOAc=30/1(V/V)之梯度純化殘餘物，得到2-((7-溴-2,2-二甲基庚基)氧基)四氫-2H-哌喃。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 4.55 - 4.54 (m, 1 H), 3.87 - 3.81 (m, 1 H), 3.53 - 3.39 (m, 4 H), 3.99 - 3.97(m, 1 H), 1.91 - 1.82 (m, 3 H), 1.73 - 1.62 (m, 5 H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 4 H), 0.87 (s, 6 H)。
步驟 4. 在N2 氛圍下在rt下向NaCN (718 mg，14.64 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加2-((7-溴-2,2-二甲基庚基)氧基)四氫-2H-哌喃(1.50 g，4.88 mmol)及18-冠-6 (259 mg，0.98 mmol)。將混合物在115℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至rt且倒入水(30 mL)中，用DCM (20 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚至石油醚/EtOAc=10/1(V/V)之梯度純化殘餘物，得到7,7-二甲基-8-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)辛腈。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 4.55 - 4.53 (m, 1 H), 3.87 - 3.81 (m, 1 H), 3.53 - 3.45 (m, 2 H), 2.99 - 2.97(m, 1 H), 2.36 - 2.32 (m, 2 H), 1.84 - 1.80 (m, 1 H), 1.73 - 1.60 (m, 7H), 1.54 - 1.41 (m, 2 H), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 0.87 (s, 6 H)。
步驟 5. 在r.t.下向7,7-二甲基-8-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)辛腈(1.50 g，5.92 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加NaOH (1.18 g，29.6 mmol)及H2 O (5 mL)。將混合物加熱至75℃持續24 h。將混合物冷卻至rt且倒入水(30 mL)中，用DCM (20 mL×3)萃取。藉由HCl (1 N)將水相酸化至pH = 5且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到7,7-二甲基-8-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)辛酸。
步驟 6. 在rt下向7,7-二甲基-8-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)辛酸(1.05 g，3.85 mmol)於DCM/t-BuOH (v/v=1/1) (11 mL)中之溶液中添加三乙胺(778 mg，7.70 mmol)、DMAP (95 mg，0.77 mmol及二碳酸二第三丁酯(1.26 g，5.78 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。用NaHCO3 (飽和，30 mL)淬滅反應物且用DCM (20 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚至石油醚/EtOAc=50/1(V/V)之梯度純化殘餘物，得到7,7-二甲基-8-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 4.55 - 4.54 (m, 1 H), 3.86 - 3.81 (m, 1 H), 3.51 - 3.44 (m, 2 H), 2.99 - 2.96(m, 1 H), 2.22 - 2.18 (m, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 1 H), 1.69 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 7 H), 1.44 (s, 9H), 1.26 - 1.22 (m, 6 H), 0.87 (s, 6 H)。
步驟 7. 在0℃下向7,7-二甲基-8-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)辛酸第三丁酯(760 mg，2.31 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加p-TsOH (527 mg，2.77 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用NaHCO3 (飽和，10 mL)淬滅反應物且用DCM (20 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚至石油醚/EtOAc=15/1(v/v)之梯度純化殘餘物，得到8-羥基-7,7-二甲基辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 3.39 (s, 2 H), 2.22 - 2.19 (m, 2 H), 1.59 - 1.55 (m, 3 H), 1.44 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 6 H), 0.87 (s, 6 H)。
步驟 8. 在rt下向8-羥基-7,7-二甲基辛酸第三丁酯(6.6 g，40.9 mmol)於THF (66 mL)中之溶液中添加PPh3 (16.10 g，61.4 mmol)及CBr4 (20.4 g，61.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。過濾反應物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚至石油醚/EtOAc=50/1(V/V)之梯度純化殘餘物，得到標題化合物8-溴-7,7-二甲基辛酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 3.28 (s, 2 H), 2.23 - 2.19 (m, 2 H), 1.61 - 1.59 (m, 3 H), 1.44 (s, 9H), 1.32 - 1.26 (m, 6 H), 0.99 (s, 6 H)。
製備 6-(1-( 溴甲基 ) 環丙基 ) 己酸第三丁酯 (L47) ： 步驟 1. 將濃硫酸(32 mL，581 mmol)添加至無水硫酸鎂(278 g，2.33 mol)於二氯甲烷(250 mL)中之經劇烈攪拌之懸浮液。將混合物在rt下攪拌15分鐘，其後依序添加環丙烷甲酸(50.0 g，581.3 mmol)及2-甲基-丙-2-醇(278 mL，2.91 mol)。將混合物緊緊塞住且在環境溫度下攪拌16小時。隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液(4.2 L)淬滅反應混合物且攪拌直至所有硫酸鎂均已溶解。分離各相且用水(500 mL)、飽和氯化鈉水溶液(500 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到環丙烷甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 1.45 (s, 9 H), 0.93 - 0.88 (m, 2 H), 0.79 - 0.73 (m, 2 H)。
步驟 2. 在Ar氛圍下在-70℃下向二異丙胺基鋰(2.0 M溶液於THF中，169 mL，338 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加環丙烷甲酸第三丁酯(32 g，225 mmol)於無水THF (300 mL)中之溶液。在添加完成之後，使混合物在-30℃下攪拌0.5 h。將混合物冷卻至-70℃，逐滴添加1,5-二溴戊烷(61.6 g，270.4 mmol)。將混合物在-70℃下再攪拌30 min且隨後使其升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物藉由冰水(300 mL)淬滅且用EtOAc(200 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc=50:1)純化殘餘物，得到1-(5-溴戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.36 - 3.32 (m, 2H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.42 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.54 - 0.51(m, 2H)。
步驟 3. 將1-(5-溴戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯(73.0 g，粗)及HCl (350 mL，4 N 於二㗁烷中)之溶液在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=1:1，v/v)純化殘餘物，得到1-(5-溴戊基)環丙烷-1-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br s, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 2 H), 1.86 - 1.77 (m, 2 H), 1.53 - 1.38 (m, 6 H), 1.03 - 1.00 (m, 2 H), 0.67 - 0.66 (m, 2 H)。
步驟 4. 在氬氣氛圍下在0℃下向1-(5-溴戊基)環丙烷-1-甲酸(65.0 g，crude)於THF (300 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH3 溶液(1 M溶液於THF中，361 mL，361 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌16 h。藉由飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)淬滅溶液且用DCM(500 mL×3)萃取。將有機層減壓濃縮且藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc=3:1)純化，得到(1-(5-溴戊基)環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.33 (br s, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 6H), 0.31 - 0.28 (m, 2H), 0.20 - 0.19 (m, 2H)。
步驟 5. 使用與L46 之步驟3-8相似之程序，用(1-(5-溴戊基)環丙基)甲醇製備3-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)丙-1-醇。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.36 (s, 2 H), 2.23 - 2.19 (m, 2 H), 1.63 - 1.57 (m, 3 H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.33 (m, 5 H), 0.60 - 0.53 (m, 4 H)。
製備 (1R,2R)-2- 烯丙基環丙烷 -1- 甲酸 (L48) ： 步驟 1. 在0℃下在氬氣下向NaH (2.85 g)於甲苯(35 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(15.3 mL)。10 min之後，在0℃下逐滴添加(S)-2-烯丙基環氧乙烷(5 g，該(S)-2-烯丙基環氧乙烷係由(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷，按照Org . Lett . 2012 , 2462中所報導之程序合成)。隨後將反應混合物在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物倒入冷飽和NH4 Cl水溶液中。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取所得混合物，用鹽水溶液(1×100 mL)洗滌有機層。經Na2 SO4 乾燥所得有機層過濾且蒸發。藉由矽膠(100-200目)管柱層析純化所得粗物質且用0-20%乙酸乙酯/石油醚溶離，得到(1R,2R)-2-烯丙基環丙烷-1-甲酸乙酯。
步驟 2. 將((1R,2R)-2-烯丙基環丙烷-1-甲酸乙酯(1.54 g)溶解於THF/MeOH/H2 O (2:2:1, 15 mL)且添加LiOH•H2 O (630 mg)，且在75℃下攪拌混合物5小時。蒸發溶劑至乾燥且使用DCM及HCl(1 M)進行處理。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到(1R,2R)-2-烯丙基環丙烷-1-甲酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (brs, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 0.98 (dt, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 0.74 (ddd, J = 8.1, 6.2, 3.8 Hz, 1H)。
(1S,2S)-2- 烯丙基環丙烷 -1- 甲酸 (L48b). 按照與L48 相似之程序，以(R)-2-烯丙基環氧乙烷為起始物質製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (brs, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 0.98 (dt, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 0.74 (ddd, J = 8.1, 6.2, 3.8 Hz, 1H)。
(1R,2R)-2- 烯丙基 -1- 甲基環丙烷 -1- 甲酸 (L48c). 按照與L48 相似之程序，使用2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯代替2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯製備。
(1S,2S)-2- 烯丙基 -1- 甲基環丙烷 -1- 甲酸 (L48d). 按照與L48 相似之程序，以(R)-2-烯丙基環氧乙烷為起始物質且使用2-(二乙氧基磷醯基)丙酸乙酯代替2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯製備。
製備 3-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 吡 𠯤 -2- 甲酸第三丁酯 (L49) ： 步驟 1. 在0℃下向3-(5-羥戊基)吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(100 mg，0.375 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.13 mmoL)於DCM (3.3 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯氯(107 mg，0.563 mmol)及DMAP (4.6 mg，0.0375 mmol)。將反應混合物升溫至rt，且攪拌隔夜。將反應混合物減壓濃縮且經由矽膠管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到3-(5-(甲苯磺醯氧基)戊基)吡𠯤-2-甲酸第三丁酯。MS:m/z 420.9 [M+H]+ 。
製備 3-(5- 羥戊基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 (L50a) ： 步驟 1. 將2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(2.91 g，14.5 mmol) 在0℃下添加至3-溴吡啶-4-甲酸(0.979 g，4.84 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中。使混合物升溫至rt且攪拌72 h。過濾反應混合物且用DCM沖洗過濾墊。依次用10%檸檬酸溶液及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌濾液，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到3-溴吡啶-4-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 258.1, 260.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 根據L39 之步驟2中所述之程序，使用3-溴吡啶-4-甲酸第三丁酯代替3-氯吡𠯤-2-甲酸第三丁酯製備3-(5-羥基戊-1-炔-1-基)異菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m /z 262.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 根據L8a 之步驟4中所述之程序，使用3-(5-羥基戊-1-炔-1-基)異菸鹼酸第三丁酯代替-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸第三丁酯製備3-(5-羥戊基)異菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m /z 266.2 [M+H]+ 。對於較敏感底物(例如，伴隨鹵化吡啶之烯烴底物)，可使用Pt/C (0.042 g 10% Pt/C，濕)。
2- 氟 -6-(5- 羥戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L50b). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-5-氟苯甲酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 305.2 [M+Na]+ 。
4-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50c). 以與L50a 相似之方式，使用4-溴菸鹼酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 266.2 [M+H]+ 。
3- 氟 -2-(5- 羥戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L50d). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-3-氟苯甲酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 305.2 [M+Na]+ 。
3- 氟 -5-(5- 羥戊基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 (L50e). 以與L50a 相似之方式，使用3-溴-5-氟異菸鹼酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 284.2 [M+H]+ 。
3- 氯 -5-(5- 羥戊基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 (L50f). 以與L50a 相似之方式，使用3-溴-5-氯異菸鹼酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 300.2 [M+H]+ 。
2-(5- 羥戊基 )-6- 甲基苯甲酸第三丁酯 (L50g). 按照與L50a 相似之程序，使用2-溴-6-甲基苯甲酸製備。ES/MS:m /z 278.6 [M+H]+ 。
2-( 二氟甲基 )-6-(5- 羥戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L50h). 按照與L50a 相似之程序，使用2-溴-6-二氟甲基苯甲酸製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 13H), 1.49 - 1.38 (m, 2H)。
4-(5- 羥戊基 )-2- 甲基菸鹼酸第三丁酯 (L50i). 按照與L50a 相似之程序，使用4-溴-2-甲基菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 280.1 [M+H]+ 。
3-(5- 羥戊基 )-5- 甲基異菸鹼酸第三丁酯 (L50j). 按照與L50a 相似之程序，使用3-溴-5-甲基異菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 279.9 [M+H]+ 。
2-(5- 羥戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L50k). 按照與L50a 相似之程序，使用2-溴苯甲酸製備。ES/MS:m /z 287.2 [M+Na]+ 。
3-(5- 羥戊基 ) 吡 𠯤 -2- 甲酸第三丁酯 (L50l). 按照與L50a 相似之程序，使用3-氯吡𠯤-2-甲酸製備。ES/MS:m /z 267.2 [M+H]+ 。
3-(5- 羥戊基 ) 吡啶甲酸第三丁酯 (L50m). 以與L50a 相似之方式，使用3-溴吡啶甲酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 266.2 [M+H]+ 。
2-(5- 羥戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L50n). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴苯甲酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 265.2 [M+H]+ 。
5-(5-羥戊基)-2-甲基嘧啶 -4-甲酸第三丁酯 (L50o).  按照與L50a 相似之程序，使用5-溴-2-甲基-嘧啶-4-甲酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 280.9 [M+H]+ 。
5-(5- 羥戊基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲酸第三丁酯 (L50a).  按照與L50a 相似之程序，使用5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 322 [M+H]+ 。
4- 氟 -2-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50r). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-4-氟菸鹼酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 284.2 [M+H]+ 。
2- 氯 -4-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50s). 以與L50a 相似之方式，使用3 4-溴-2-氯菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 300.2 [M+H]+ 。
4- 氟 -2-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50t). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-4-氟菸鹼酸代替3-溴吡啶-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 284.2 [M+H]+ 。
6- 氯 -2-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50u). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-6-氯菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 300.2 [M+H]+ 。
2- 氯 -5-(5- 羥戊基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 (L50v). 以與L50a 相似之方式，使用5-溴-2-氯異菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 300.2 [M+H]+ 。
6- 氯 -4-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50w). 以與L50a 相似之方式，使用4-溴-6-氯菸鹼酸代替5-溴-2-氯異菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 300.2 [M+H]+ 。
2-(5- 羥戊基 )-6- 甲基菸鹼酸第三丁酯 (L50x). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-6-甲基菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 280.2 [M+H]+ 。
6-( 二氟甲基 )-2-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50y). 以與L50a 相似之方式，使用4-氯-6-(二氟甲基)菸鹼酸製備。ES/MS:m /z 316.2 [M+H]+ 。
2- 氟 -4-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L50z). 以與L50a 相似之方式，使用5-溴-2-氟異菸鹼酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 284.2 [M+H]+ 。
2-(5- 羥戊基 )-6- 甲氧基苯甲酸第三丁酯 (L50aa). 以與L50a 相似之方式，使用2-溴-6-甲氧基苯甲酸製備。ES/MS:m /z 317.2 [M+Na]+ 。
製備 (1S,3R)-3- 烯丙基 -2,2- 二氟 -1- 甲基環丙烷 -1- 甲酸 (L51a) 如Angew. Chem. Int. Ed., 2014 ,53 , 12205中所述製備(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇。
步驟 1. 使用標準條件，用(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇、乙酸酐及三乙胺之THF溶液製備乙酸(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-甲基烯丙酯。
步驟 2. 使用與I-17 之步驟1相似之程序，用乙酸(S,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-甲基烯丙酯製備乙酸((1R,3R)-3-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲酯。
步驟 3. 使用標準條件，用乙酸((1R,3R)-3-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲酯之乙酸溶液製備乙酸((1R,3R)-3-((S)-1,2-二羥乙基)-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲酯。
步驟 4. 使用標準條件，用乙酸((1R,3R)-3-((S)-1,2-二羥乙基)-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲酯及過碘酸鈉之THF及水溶液製備乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲醯基-1-甲基環丙基)甲酯。
步驟 5. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用乙酸((1R,3R)-2,2-二氟-3-甲醯基-1-甲基環丙基)甲酯製備乙酸((1R,3S)-2,2-二氟-1-甲基-3-乙烯基環丙基)甲酯。
步驟 6. 使用與L15a 之步驟3相似之程序，用乙酸((1R,3S)-2,2-二氟-1-甲基-3-乙烯基環丙基)甲酯製備乙酸((1R,3S)-2,2-二氟-3-(2-羥乙基)-1-甲基環丙基)甲酯。
步驟 7. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用乙酸((1R,3S)-2,2-二氟-3-(2-羥乙基)-1-甲基環丙基)甲酯製備乙酸((1R,3S)-2,2-二氟-1-甲基-3-(2-側氧基乙基)環丙基)甲酯。ES/MS: m/z 207.24 [M+H]+ 。
步驟 8. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用乙酸((1R,3S)-2,2-二氟-1-甲基-3-(2-側氧基乙基)環丙基)甲酯製備乙酸((1R,3S)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲酯。
步驟 9. 使用與L27 之步驟2相似之程序，用乙酸((1R,3S)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲酯製備((1R,3S)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲醇。
步驟 10. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用((1R,3S)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲醇製備(1R,3S)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-甲醛。
步驟 11. 使用與L17 之步驟4相似之程序，用(1R,3S)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-甲醛製備(1S,3R)-3-烯丙基-2,2-二氟-1-甲基環丙烷-1-甲酸。
製備 2-(2-((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L52a) ： 步驟 1. 在-78℃下向乙二醯氯(0.6 mL，7.05 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO (1.0 mL，14.7 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌10 min，之後添加((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(2.00 g，5.87 mmol)之DCM (10 mL)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌 30 min。添加TEA (4.1 mL，29.4 mmol)且在30 min內使反應混合物升溫至rt。用DCM及水稀釋混合物。用DCM萃取水層兩次。依序用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛。ES/MS:m /z 361.2 [M+Na]+ 。
步驟 2. 將(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.69 g，8.82 mmol)逐滴添加至(1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(1.99 g，5.88 mmol)及碳酸鉀(1.62 g，11.7 mmol)於MeOH (60 mL)中之混合物。將混合物在rt下攪拌16 h。用己烷及水稀釋反應混合物。用己烷萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到第三丁基(((1R,2R)-2-乙炔基環丙基)甲氧基)二苯基矽烷。ES/MS:m /z 334.9 [M+H]+ 。
步驟 3. 根據L39 之步驟2中所述之程序，使用第三丁基(((1R,2R)-2-乙炔基環丙基)甲氧基)二苯基矽烷代替4-戊炔-1-醇製備2-(((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙炔基)苯甲酸第三丁酯，。ES/MS:m /z 533.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 將TBAF (0.82 mL 1 M THF溶液，0.82 mmol) 添加至2-(((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙炔基)苯甲酸第三丁酯(0.209 g，0.409 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1 h。用EtOAc及水稀釋混合物，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)乙炔基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 295.2 [M+Na]+ 。
步驟 5. 將Pd/C (0.003 g，5% Pd/C，濕)添加至2-(((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)乙炔基)苯甲酸第三丁酯(0.056 g，0.206 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中。在20 psi H2 下之帕爾震盪器上震盪混合物1 h。過濾反應混合物。濃縮濾液，得到2-(2-((1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基)乙基)苯甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 299.2 [M+Na]+ 。2-(2-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L52b). 以與L52a 相似之方式，使用((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇代替((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇製備。ES/MS:m /z 299.2 [M+Na]+ 。
製備外消旋 -(1R,3S)-2,2- 二氟 -3- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L53) 步驟 1. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用外消旋-((1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙基)甲醇製備外消旋-(1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙烷-1-甲醛
步驟 2. 使外消旋-(1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙烷-1-甲醛(1.2 g，9.1 mmol)及2-甲基-2-丁烯(4.8 mL，45 mmol)於THF (20 mL)、tBuOH (40 mL)及水(20 mL)中之溶液攪拌5 min。在5 min內向此溶液中逐滴添加亞氯酸鈉(2.1 g，23 mmol)於水(5 mL)中之溶液。使混合物劇烈攪拌1小時。添加1 N HCl且分離有機層。用Et2 O洗滌水層兩次。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到外消旋-(1R,3S)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙烷-1-甲酸(L53 ) (1.3 g，8.7 mmol，96%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.62 - 5.51 (m, 1H), 5.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H)。
製備 (1S,2S)-1- 氟 -2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L54a) 步驟 1. 在5 min內向((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲醇(I-20a ) (1.0 g，2.8 mmol)及三乙胺(0.59 mL，4.2 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中逐滴添加苯甲醯氯(0.36 mL，3.1 mmol)。攪拌反應物1小時。將飽和碳酸氫鈉添加至反應混合物中且用二氯甲烷洗滌水層三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到苯甲酸((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲酯，其無需進一步純化即在下文使用。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.19 - 8.08 (m, 3H), 7.73 - 7.64 (m, 4H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 4.62 (dd, J = 21.6, 13.0 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 23.6, 12.9, 1.2 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 11.0, 5.6, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.0, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 1.00 - 0.78 (m, 2H)。
步驟 2. 使用與L2a 之步驟2相似之程序，用苯甲酸((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲酯製備苯甲酸((1S,2S)-1-氟-2-(羥甲基)環丙基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 22.5, 13.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.97 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 2H)。
步驟 3. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用苯甲酸((1S,2S)-1-氟-2-(羥甲基)環丙基)甲酯製備苯甲酸((1S,2S)-1-氟-2-甲醯基環丙基)甲酯。
步驟 4. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用苯甲酸((1S,2S)-1-氟-2-甲醯基環丙基)甲酯製備苯甲酸((1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙基)甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 5.64 (dddd, J = 17.1, 10.3, 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H)。
步驟 5. 使用與I-17 之步驟5相似之程序，用苯甲酸((1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙基)甲酯製備((1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.62 (dddd, J = 17.2, 10.3, 8.8, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 1.71 (qd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。
步驟 6. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用((1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙基)甲醇製備(1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙烷-1-甲醛。
步驟 7. 使用與L17 之步驟4相似之程序，用(1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙烷-1-甲醛製備(1S,2S)-1-氟-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.59 (dddd, J = 17.2, 10.3, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 17.5, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H)。
(1R,2R)-1- 氟 -2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L54b). 以與L54a 相似之方式，使用I-20b 製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.59 (dddd, J = 17.2, 10.3, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 17.5, 1.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 1.76 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H)。
製備 (1S,2R)-2- 氟 -2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L55a) 步驟 1. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙基)甲醇製備(1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙烷-1-甲醛。
步驟 2. 使用與L15a 之步驟2相似之程序，用(1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟環丙烷-1-甲醛製備第三丁基(((1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙基)甲氧基)二苯基矽烷。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.68 (ddd, J = 21.1, 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.28 (dt, J = 17.2, 1.0 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 10.9, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 11.1, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 11.1, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.04 - 0.89 (m, 2H)。
步驟 3. 使用與L2a 之步驟2相似之程序，用第三丁基(((1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙基)甲氧基)二苯基矽烷製備((1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.71 (ddd, J = 21.4, 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 11.0, 1.2 Hz, 1H), 3.95 (dddd, J = 11.8, 7.5, 5.8, 1.5 Hz, 1H), 3.70 (dddd, J = 11.8, 8.6, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.24 - 0.98 (m, 2H)。
步驟 4. 使用與L30a 之步驟1相似之程序，用((1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙基)甲醇製備(1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙烷-1-甲醛。
步驟 5. 使用與L17 之步驟4相似之程序，用(1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙烷-1-甲醛製備(1S,2R)-2-氟-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.67 (ddd, J = 19.7, 17.2, 10.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.4 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H)。
(1S,2S)-2- 氟 -2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L55b). 以與L55a 相似之方式，使用I-20d 製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.96 (ddd, J = 23.6, 17.3, 11.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 17.3, 1.2 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 17.9, 10.1, 7.9 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J = 18.7, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 1.60 (dt, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H)。
製備 4-(5- 羥戊基 )-5- 甲基 - 異㗁唑 -3- 甲酸第三丁酯 (L56a) ： 步驟 1. 將2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(4.05 mL，18.2 mmol) 添加至4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸(1.25 g，6.07 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中，且在65℃下加熱所得混合物隔夜。過濾所形成之固體且用乙酸乙酯洗滌，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)對其進行純化，得到4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 263.56 [M+H]+ 。
步驟 2. 在室溫下將碳酸銫(404 mg，1.24 mmol)添加至4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯(250 mg，0.95 mmol)及第三丁基-二甲基-[(E)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)戊-4-烯氧基]矽烷 (根據J. Am. Chem. Soc. 2014 , 16140製備) (342 mg，1.05 mmol)於1,4-二㗁烷(1.25 mL)及水(0.25 mL) 中之溶液中。此反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(78 mg，0.01 mmol)且將混合物在110℃下加熱16 h。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-[(E)-5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基戊-1-烯基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.89 (m, J = 16.2, 6.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
步驟 3. 將10% 鈀/碳(66.9 mg，0.063 mmol)添加至 4-[(E)-5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基戊-1-烯基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯(120 mg，0.31 mmol)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液中。用氬氣吹掃反應容器且使其經歷氫氣氛圍，攪拌16 h。過濾反應混合物以移除鈀且用乙酸乙酯洗滌。濃縮有機物，得到4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基戊基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯其無需進一步純化即以粗物質形式用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.58 - 1.48 (m, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
步驟 4. 將四丁基氟化銨(0.32 mL，0.32 mmol) 添加至4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基戊基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯(101.2 mg，0.26 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中且將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h。真空濃縮有機物，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(10-65%乙酸乙酯/己烷)對其進行純化，得到4-(5-羥戊基)-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 269.72 [M+H]+ 。
4-(5- 羥戊基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酸第三丁酯 (L58b).  按照與L58a 相似之程序，使用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替3-氯喹喏啉-2-甲酸製備。ES/MS:m /z 334.9 [M+H]+ 。
製備 4-[(E)-5- 羥基戊 -1- 烯基 ]-5- 甲基 - 異㗁唑 -3- 甲酸第三丁酯 ( L57a) 步驟 1. 將1 M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(0.25 mL 0.25 mmol)添加至4-[(E)-5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基戊-1-烯基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯(80 mg，0.21 mmol)之四氫呋喃(2 mL)溶液且所得溶液在室溫下攪拌3 h。真空濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(0-55%乙酸乙酯/己烷)對其進行純化，得到4-[(E)-5-羥基戊-1-烯基]-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 267.70 [M+H]+ 。
製備 3-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ] 喹喏啉 -2- 甲酸第三丁酯 (L58a) 步驟 1. 將2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(1.87 mL，8.4 mmol)添加至密封燒瓶中的溶解於四氫呋喃(6 mL)中之3-氯喹喏啉-2-甲酸(500 mg，2.4 mmol)之溶液中且所得反應混合物在65℃下加熱90 min。過濾所得固體且用乙酸乙酯洗滌。收集有機物且真空濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-氯喹喏啉-2-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 1.72 (s, 9H)。
步驟 2. 在室溫下將碳酸銫(480 mg，1.47 mmol)添加至3-氯喹喏啉-2-甲酸第三丁酯(300 mg，1.13 mmol)及第三丁基-二苯基-[(E)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)戊-4-烯氧基]矽烷(根據J. Am. Chem. Soc. 2020 , 11506製備) (562 mg，1.25 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中。此反應混合物用氬氣脫氣10分鐘。隨後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(93 mg，0.11 mmol)且將混合物在110℃下加熱16 h。濃縮反應混合物以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈橙色凝膠之3-[(E)-5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊-1-烯基]喹喏啉-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 552.97 [M+H]+ 。
步驟 3. 將對甲苯磺醯肼(1.4 g，7.54 mmol)及乙酸鈉(743 mg，9.05 mmol)添加至3-[(E)-5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊-1-烯基]喹喏啉-2-甲酸第三丁酯(417 mg，0.75 mmol)於四氫呋喃(14 mL)及水(7 mL)中之溶液中，且所得反應混合物在80℃下攪拌16 h。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。收集有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到3-[5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊基]喹喏啉-2-甲酸第三丁酯，其無需進一步純化即繼續用於下一步驟。ES/MS:m/z 554.59 [M+H]+ 。
步驟 4. 1 M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(2.58 mL，2.58 mmol)添加至3-[5-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基戊基]喹喏啉-2-甲酸第三丁酯(477 mg，0.86 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色油之3-(5-羥戊基)喹喏啉-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 316.94 [M+H]+ 。
製備 3-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ] 喹喏啉 -2- 甲酸第三丁酯 (L59a) 步驟 1. 將對甲苯磺醯氯(171 mg，0.90 mmol)添加至3-(5-羥戊基)喹喏啉-2-甲酸第三丁酯(236 mg，0.75 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及作為共溶劑之吡啶(0.2 mL)中之溶液中，且攪拌所得反應混合物16 h。將反應混合物稀釋至過量水中，且用二氯甲烷萃取兩次。收集所得有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-[5-(對甲苯基磺醯基氧基)戊基]喹喏啉-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 470.89 [M+H]+ 。
2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 ( L59b). 以與L58a/L59a 相似之方式，使用2-溴吡啶-3-甲酸第三丁酯作為起始物質製備。ES/MS:m /z 420.9 [M+H]+ 。
2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 喹啉 -3- 甲酸第三丁酯 ( L59c). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-氯喹啉-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 470.62 [M+H]+ 。
2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 ( L59d). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 487.86 [M+H]+ 。
4-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 )-2-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 ( L59e). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用4-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 487.90 [M+H]+ 。
3-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 異喹啉 -4- 甲酸 第三丁酯 ( L59f). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用3-氯異喹啉-4-甲酸製備。ES/MS:m /z 469.97 [M+H]+ 。
3-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 喹啉 -2- 甲酸 第三丁酯 ( L59g). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用3-溴喹啉-2-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 469.79 [M+H]+ 。
(E)-5- 氯 -3-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶甲酸第三丁酯 (L59h).  按照與L 58a 之合成中之步驟1、2及4以及L59a 之步驟1相似之程序，使用3-溴-5-氯吡啶甲酸代替3-氯喹喏啉-2-甲酸製備。ES/MS:m /z 451.7 [M+H]+ 。
(E)-6- 氯 -3-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶甲酸第三丁酯 (L59i).  按照與L 58a 之合成中之步驟1、2及4以及L59a 之步驟1相似之程序，使用3-溴-6-氯吡啶甲酸代替3-氯喹喏啉-2-甲酸製備。ES/MS:m /z 451.6 [M+H]+ 。
5-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -6- 甲酸第三丁酯 (L59j).  按照與L59a 相似之程序，使用L50q 製備。ES/MS:m /z 475.9 [M+H]+ 。
6- 氯 -4-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L59k). 以與L59a 相似之方式，使用L50w 製備。ES/MS:m /z 454.2 [M+H]+ 。
2- 氯 -5-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 異菸鹼酸第三丁酯 (L59l). 以與L59a 相似之方式，使用2-氯-5-(5-羥戊基)異菸鹼酸第三丁酯(L50v )製備。ES/MS:m /z 454.2 [M+H]+ 。
2- 環丙基 -4-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L59m). 以與L59a 相似之方式，使用L60a 製備。ES/MS: ES/MS:m /z 460.3 [M+H]+ 。
6- 氯 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L59n). 以與L59a 相似之方式，使用L50u 製備。ES/MS:m /z 454.2 [M+H]+ 。
6- 甲基 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L59o). 以與L59a 相似之方式，使用L50x 製備。ES/MS:m/z 434.2 [M+H]+ 。
6-( 二氟甲基 )-2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L59p). 以與L59a 相似之方式，使用L50y 製備。ES/MS:m /z 470.2 [M+H]+ 。
2- 氟 -4-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L59q). 以與L59a 相似之方式，使用L50z 製備。ES/MS:m /z 438.9 [M+H]+ 。
4- 氯 -2-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ] 吡啶 -3- 甲酸 第三丁酯 ( L59r). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-4-氯-吡啶-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 455.0 [M+H]+ 。
4-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 )-2-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 ( L59s). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用4-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 487.9 [M+H]+ 。
2-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸 第三丁酯 (L59t). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 487.9 [M+H]+ 。
7-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 喹啉 -8- 甲酸 第三丁酯 ( L59u). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用7-氯喹啉-8-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 470.7 [M+H]+ 。
6-( 二氟甲基 )-2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 ( L59v). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 469.9 [M+H]+ 。
4-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸 第三丁酯 ( L59w). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m /z 487.9 [M+H]+ 。
2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸 第三丁酯 ( L59x). 按照與L59a 相似之程序，使用2-(5-羥戊基)苯甲酸第三丁酯(L50n )代替L58a 製備。ES/MS:m/z 441.2 [M+Na]+ 。
3,6- 二氟 -2-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ] 苯甲酸 第三丁酯 ( L59y). 按照與L50a/L59a 相似之程序，使用2-溴-3,6-二氟-苯甲酸製備。ES/MS:m/z 477.2 [M+Na]+ 。
3,4- 二氟 -2-[5-( 對甲苯基磺醯基氧基 ) 戊基 ] 苯甲酸 第三丁酯 ( L59z). 按照與L50a/L59a 相似之程序，使用2-溴-3,4-二氟-苯甲酸製備。ES/MS:m/z 477.2 [M+Na]+ 。
4-( 二氟甲基 )-2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59aa). 以與L50a /L59a 相似之方式，使用2-溴-4-(二氟甲基)苯甲酸製備。ES/MS:m /z 491.2 [M+Na]+ 。
2,3- 二氟 -6-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59bb). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用6-溴-2,3-二氟苯甲酸製備。ES/MS:m /z 477.2 [M+Na]+ 。
4- 氯 -3- 氟 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59cc). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸製備。ES/MS:m /z 493.2 [M+Na]+ 。
5- 氟 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59dd). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-5-氟苯甲酸製備。ES/MS:m /z 459.2 [M+Na]+ 。
4- 氟 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59ee). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-4-氟苯甲酸製備。ES/MS:m /z 459.2 [M+Na]+ 。
4- 氯 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59ff). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-4-氯苯甲酸製備。ES/MS:m /z 475.2 [M+Na]+ 。
2- 氟 -6-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59gg). 以與L59a 相似之方式，使用L50b 製備。ES/MS:m /z 459.2 [M+Na]+ 。
6- 氯 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 -1,1,2,2-d4) 菸鹼酸第三丁酯 (L59hh). 以與L50a /L59a 相似之方式，以2-溴-6-氯菸鹼酸為起始物質且在步驟3中使用氘氣(5% Pt/C，50℃於乙酸乙酯中，16 h)代替氫氣製備。ES/MS:m /z 458.88 [M+H]+ 。
2,4- 二氟 -6-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59ii). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-4,6-二氟苯甲酸製備。ES/MS:m /z 476.8 [M+Na]+ 。
4,5- 二氟 -2-(5-( 甲苯磺醯氧基 ) 戊基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L59jj). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用2-溴-4,6-二氟苯甲酸製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.27 (m, 3H)。
2- 氟 -2-( 吡啶 -2- 基 )-8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸 第三丁酯 ( L59kk). 以與L58a 相似之方式，使用L65b 製備。ES/MS:m /z 466.3 [M+H]+ 。
2-( 二氟甲基 )-2-( 吡啶 -2- 基 )-8-( 甲苯磺醯氧基 ) 辛酸 第三丁酯 ( L59ll). 以與L58a 相似之方式，使用L65d 製備。ES/MS:m /z 498.3 [M+H]+ 。
7-(3-( 甲苯磺醯氧基 ) 丙基 )-1- 萘甲酸第三丁酯 (L59mm). 以與L50a/L59a 相似之方式，使用7-溴-1-萘甲酸及炔丙醇製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.70 (s, 9H)。
製備 2- 環丙基 -4-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L60a) ： 步驟 1. 根據L25 之步驟1中所述之程序，使用2-氯-4-(5-羥戊基)菸鹼酸第三丁酯(L50s )代替9-羥基壬酸甲酯製備4-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)戊基)-2-氯菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m /z 414.3 [M+H]+ 。
步驟2. 將4-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)戊基)-2-氯菸鹼酸第三丁酯(0.222 g，0.537 mmol)、環丙基酸(0.138 g，1.61 mmol)、三環己基膦(0.015 g，0.054 mmol)及磷酸三鉀(0.399 g，1.88 mmol)於甲苯(3.0 mL)及水(0.15 mL)中之混合物用N2 鼓泡大約3 min。添加乙酸鉀(II) (0.012 g，0.054 mmol)且在110℃下攪拌混合物16 h。將混合物冷卻至rt且經矽藻土過濾以移除固體。在矽膠上濃縮濾液且經急驟矽膠管柱層析純化，得到4-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)戊基)-2-環丙基菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m/z 420.3 [M+H]+ 。
步驟3. 根據L52a 之步驟4中所述之程序，使用4-(5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)戊基)-2-環丙基菸鹼酸第三丁酯代替2-(((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙炔基)苯甲酸第三丁酯製備2-環丙基-4-(5-羥戊基)菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m/z 306.3 [M+H]+ 。
製備 1- 烯丙基 -3,3- 二氟 - 環丁烷甲酸 (L61a) 步驟 1. 將3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯(500 mg，2.21 mmol)溶解於無水四氫呋喃(10 mL)，經歷氬氣氛圍且冷卻至-78℃。添加1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(2.43 mL，2.43 mmol)且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h 。逐滴添加烯丙基碘(0.26 mL，2.87 mmol)且在2 h內使反應混合物升溫至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。收集合併之有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮。經由矽膠管柱層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到1-烯丙基-3,3-二氟-環丁烷甲酸苯甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 - 7.33 (m, 5H), 5.65 (m, J = 17.3, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 4H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d ) δ -87.58 (m,J = 196.7, 13.3, 8.7 Hz), -88.54 - -91.38 (m).
步驟 2. 將1-烯丙基-3,3-二氟-環丁烷甲酸苯甲酯(150 mg，0.56 mmol)溶解於無水二氯甲烷(3 mL)，經歷氬氣氛圍且冷卻至-78℃。逐滴添加1M三溴化硼之二氯甲烷溶液(1.13 mL，1.13 mmol)且使反應混合物在-78℃下攪拌2 h。用甲醇(1.3 mL)淬滅反應混合物且濃縮。經由矽膠管柱層析(20-70%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到1-烯丙基-3,3-二氟-環丁烷甲酸。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.81 - 5.68 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 4H)。19 F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -87.53 (m, J = 197.4, 13.2, 8.7 Hz), -90.30 (m, J = 197.1, 13.4 Hz)。
製備 (1R,2S)-2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L62a) ： 步驟 1. 將氫化鈉(60%，40.9 g，1.02 mol)添加至甲苯(1.05 L)中。逐滴添加磷醯基乙酸三乙酯(248 g，1.11 mol)，且使混合物再攪拌30 min。(R)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷隨後逐滴添加至混合物中。隨後將反應混合物加熱至130℃且攪拌12 h。冷卻混合物且倒入冰水浴中冷卻的飽和NH4 Cl水溶液中。分離各相，且用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(2%-100% EtOAc/石油醚)對其進行純化，得到(1R,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。1 H NMR: (CDCl3 , 400 MHz): δ7.32-7.24 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 4H), 0.84-0.84 (m, 1H)。
步驟 2. 在氫化瓶中將鈀/碳(16.5 g)溶解於EtOH (700 mL)。一次性添加(1R,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(70 g，298 mmol)。用氫氣吹掃混合物，且在30 psi氫氣下攪拌24 h。過濾混合物，且濃縮濾液，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析(10:1石油醚/EtOAc)對其進行純化，得到(1R,2R)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。1 H NMR: (CDCl3 , 400 MHz): δ 1.03 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.24-1.20 (m,3H), 1.17-1.14 (m,1 H)。
步驟 3. (1R,2R)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(74 g，513 mmol)溶解於DCM (1.1 L)中。添加PCC (221 g，1.03 mol)，且在r.t.下攪拌混合物12 h。過濾混合物且濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析(10:1石油醚/EtOAc)對其進行純化，得到(1R,2R)-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸乙酯。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 9.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.24-1.21 (m, 1H)。
步驟 4. 甲基三苯基溴化鏻(50.2 g，140 mmol)溶解於THF中。添加第三丁醇鉀(15 g，133 mmol) ，且將混合物攪拌20 min。以THF溶液(760 mL)形式逐滴添加(1R,2R)-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸乙酯(20 g，140 mmol)。攪拌混合物20 min，且真空濃縮。藉由矽膠(戊烷/DCM 10/1至3/1)純化粗產物，得到(1R,2S)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸乙酯。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 5.39-5.37 (m, 1H), 5.18-5.14 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 4.99-4.97 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.63-162 (m, 1H), 1.37-1.35 (m, 1H), 1.27-1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.97 (m, 1H)。
步驟 5. 使用與L48 之步驟2相似之程序製備(1R,2S)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸且無需進一步純化即使用。
(1S,2R)-2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L62b). 按照與L62a 相似之程序，由(S)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷製備且無需進一步純化即使用。
製備 3- 氟 -5- 乙烯基異菸鹼酸 (L63) ： 步驟 1. 將3-溴-5-氟吡啶-4-甲酸(200 mg，0.91 mmol)與1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (33 mg，0.05 mmol)在二㗁烷(3 mL)中合併且用N2 脫氣。添加三丁基(乙烯基)錫(0.32 mL，1.1 mmol)，且將混合物加熱至100℃持續24小時。濃縮所得混合物，得到粗3-氟-5-乙烯基吡啶-4-甲酸，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m/z 167.94 [M+H]+ 。
製備 8- 羥基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 辛酸第三丁酯 (L64a) ： 步驟 1. 按照與L50a 之步驟1相似之程序，以2-(吡啶-2-基)乙酸為起始物質製備2-(吡啶-2-基)乙酸第三丁酯。ES/MS:m/z 194.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 2-(吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(12.0 g，62.1 mmol)溶解於THF (60 mL)中且將溶液冷卻至-70℃。隨後在30分鐘內添加1 M LiHMDS (93.2 mL，1.5 equiv)。將混合物在-70℃下攪拌1 h且添加三氟甲磺酸6-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)己酯(來自J. Am. Chem. Soc. 2015 ,137 , 1424-1427) (27.2 g，74.5 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌4 h且用飽和NH4 Cl淬滅。分離各相，且用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(2%-100% EtOAc/石油醚)對其進行純化，得到8-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-2-基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 408.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 將8-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-2-基)辛酸第三丁酯(4.0 g，9.81 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液用4 M HCl/二㗁烷(4.0 mL，1.6 equiv)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h且用飽和NaHCO3 淬滅。分離各相，且用DCM萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(2%-100% EtOAc/石油醚)對其進行純化，得到8-羥基-2-(吡啶-2-基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 294.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.72 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.24 - 1.05 (m, 6H)。
2-(6- 氯吡啶 -2- 基 )-8- 羥基辛酸第三丁酯 ( L64b). 以與L64a 相似之方式，使用2-(6-氯吡啶-2-基)乙酸製備。ES/MS:m /z 328.2 [M+H]+ 。
製備 8- 羥基 -2- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 辛酸第三丁酯 (L65a) ： 步驟 1. 將8-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(吡啶-2-基)辛酸第三丁酯(9.0 g，22.1 mmol)溶解於THF (45 mL)中且將溶液冷卻至-70℃。隨後歷經30分鐘之時段添加1 M LiHMDS (33.1 mL，1.5 equiv)。將混合物在-70℃下攪拌1 h且添加MeI (2.06 mL，33.1 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌4 h且用飽和NH4 Cl淬滅。分離各相，且用EtOAc萃取水相兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(2%-100% EtOAc/石油醚)對其進行純化，得到8-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基-2-(吡啶-2-基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 422.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照與L64a 之步驟3相似之程序製備8-羥基-2-甲基-2-(吡啶-2-基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m/z 308.1 [M+H]+ 。1 H NMR: (DMSO-d6 400 MHz): δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 0.9, 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.36 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)。
2- 氟 -8- 羥基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 辛酸第三丁酯 ( L65b). 以與L65a 相似之方式，使用NFSI代替L65a 之步驟1中的MeI製備。ES/MS:m /z 312.2 [M+H]+ 。
2-(6- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 氟 -8- 羥基辛酸 第三丁 酯 ( L65c). 以與L64a /L65a 相似之方式，使用2-(6-氯吡啶-2-基)乙酸及NFSI代替L65a 之步驟1中的MeI製備。ES/MS:m /z 368.2 [M+Na]+ 。
2-( 二氟甲基 )-8- 羥基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 辛酸 第三丁 酯 ( L65d). 以與L64a /L65a 相似之方式，使用CF2 BrTMS/KHMDS/tBuOK代替步驟1中之MeI/LiHMDS製備。ES/MS:m /z 344.2 [M+H]+ 。
製備 2-( 烯丙氧基 )-2- 甲基丙酸 (L66a) ： 步驟 1. 在氬氣氛圍下將NaH (於礦物油中，60%) (217 mg，9.45 mmol)添加至2-羥基-2-甲基丙酸甲酯(1.015 g，8. 6 mmol)於16 mL DMF中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，之後添加烯丙基溴(1.04 g，8.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用飽和NH4 Cl淬滅，用DCM萃取(3次)。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在旋轉蒸發儀中小心地蒸發且藉由矽膠管柱層析(戊烷/乙醚0-10%)純化，得到2-(烯丙氧基)-2-甲基丙酸甲酯(897 mg，66%)。
步驟 2. 2-(烯丙氧基)-2-甲基丙酸甲酯(850 mg，5.37 mmol)溶解於THF/MeOH/H2O (1:1:1, 4 mL)中且添加LiOH單水合物(360 mg，8.6 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜，此時TLC分析未顯示剩餘酯。減壓移除溶劑且在常用處理(HCl 0.5 N，DCM)之後，獲得所需2-烯丙氧基-2-甲基-丙酸(750 mg，97%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.20 (brs, 1H), 5.96 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H)。
1-( 烯丙氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (L66b). 按照與L66a 相似之程序，用1-羥基環丙烷-1-甲酸甲酯製備。L62b 之乙酯(步驟4後之中間物)之1 H NMR：(CDCl3 , 400 MHz): δ δ 8.25 (brs, 1H), 5.95 (ddt,J = 17.2, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.20 (dq,J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.17 (dt,J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H)。
2- 烯丙基四氫呋喃 -2- 甲酸 ( L66c). 根據WO2001012183。
製備 3- 乙烯基吡 𠯤 -2- 甲酸 (L67a) ： 步驟 1. 將3-氯吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(400 mg，1.86 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(373 mg，2.42 mmol)、Pd(dtbpf)Cl2 (121 mg，0,19 mmol)及1 M K3 PO4 (3.7 mL)於THF (8 mL)中之混合物在密封管中在100℃下攪拌6 h。冷卻後，混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(5%-50% EtOAc/己烷)對其進行純化，得到3-乙烯基吡𠯤-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 207.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 向3-乙烯基吡𠯤-2-甲酸第三丁酯(175 mg，0.849 mmol)於1:1 THF/MeOH (3 mL)中之溶液中添加1 M NaOH (2.55 mL)。將混合物在50℃下攪拌1 h且減壓濃縮。使用3-乙烯基吡𠯤-2-甲酸之鋰鹽而無需進一步操作以按照通用程序25合成實例 484 。ES/MS:m/z 151.1 [M+H]+ 。
製備外消旋 -(1S,2R)-2- 乙烯基環丁烷 -1- 甲酸 (L68) 步驟1. 將DMSO (2.85 mL，40 mmol)於DCM (100 mL)之溶液在N2 下在CO2 /丙酮浴中冷卻。在3 min內添加乙二醯氯(2M in DCM, 9.9 mL，20 mmol)，且使所得混合物攪拌40 min。在5 min內以DCM溶液 (25 mL)形式添加外消旋-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(以與如L10 之合成中所述的外消旋-((1R,3S)-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基環丙基)甲醇類似之方式，但以3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷-2,4-二酮為起始物質而製備) (4.66 g，13.1 mmol)，用2×12.5 mL DCM洗滌。將所得混合物攪拌45 min，此時在3 min內添加Et3 N (9.3 mL，66 mmol)。攪拌反應物5 min且自冷浴移除且升溫至r.t.。在攪拌90 min之後，將混合物分配於DCM與水之間，且用DCM萃取水相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使粗物質靜置若干天，且隨後藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈約16.5:1比率之異構體之外消旋-(1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.65 (d, J = 2.0 Hz, 0H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 6H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 0.98 (s, 9H)。
步驟 2. 在N2 下在冰浴中冷卻甲基三苯基溴化鏻(3.4 g，9.5 mmol)於THF (34 mL)中之懸浮液。在2 min內添加KOtBu (1 M於THF中，8.7 mL，8.7 mmol)，且使所得混合物升溫至r.t.持續30 min。在冰浴中冷卻混合物，且以THF溶液(30 mL)形式添加外消旋-(1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛(2.2 g，6.2 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜，此時經由導管添加額外的亞甲基三苯基-λ5 -膦(約8.7 mmol，以類似如上文所述之方式製備)。所得混合物攪拌隔夜且分配於Et2 O、飽和NH4 Cl及水之間。經MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠純化，得到外消旋-第三丁基二苯基(((1S,2R)-2-乙烯基環丁基)甲氧基)矽烷。
步驟 3. 將外消旋-第三丁基二苯基(((1S,2R)-2-乙烯基環丁基)甲氧基)矽烷(1.96 g，5.6 mmol)溶解於THF，且添加TBAF (1 M於THF中，7.3 mL，7.3 mmol)。攪拌所得混合物直至TLC指示完成，此時將混合物直接濃縮於矽膠上且藉由矽膠層析純化，得到外消旋-((1S,2R)-2-乙烯基環丁基)甲醇。
步驟 4. 將過碘酸二水合物(2.33 g，8.8 mmol)在MeCN (40 mL)中攪拌30 min。添加外消旋-((1S,2R)-2-乙烯基環丁基)甲醇(450 mg，4.0 mmol)，且將混合物在冰水浴中冷卻。一次性添加氯鉻酸吡錠(30 mg，0.14 mmol)，且將混合物攪拌30 min，且分配於EtOAc與水/鹽水之間。用EtOAc萃取水相且用飽和亞硫酸氫鈉，之後鹽水洗滌合併之有機相。濃縮有機相，得到外消旋-(1R,2S)-2-乙烯基環丁烷甲酸，其無需進一步純化即使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.00 (s, 1H), 6.07 - 5.81 (m, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H)。
製備 (1R,2S)-2-((Z)-5- 羥基戊 -2- 烯 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L69a) 步驟 1. 如關於L35a ，步驟4，使用[(1S,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]-環丙基]甲醇製備(1S,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丙烷甲醛。ES/MS:m /z 360.9 [M+Na]+ 。
步驟 2. 如關於L15a ，步驟2，使用(1S,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]-環丙烷甲醛製備第三丁基-二苯基-[[(1R,2R)-2-乙烯基環丙基]甲氧基]矽烷。ES/MS:m /z 337.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 如關於L15a ，步驟3，使用第三丁基-二苯基-[[(1R,2R)-2-乙烯基環丙基]甲氧基]矽烷以類似方式製備2-[(1R,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丙基]乙醇。ES/MS:m /z 354.7 [M+H]+ 。
步驟 4. 如關於L37 ，步驟4，使用2-[(1R,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丙基]乙醇以類似方式製備2-[(1R,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丙基]乙醛。ES/MS:m /z 375.3 [M+Na]+ 。
步驟 5. 將三苯基(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)溴化鏻(2.79 g，5.7 mmol)懸浮於THF (25 mL)且在N2 下冷卻至0℃。緩慢添加NaHMDS (1.0 M THF；6.2 mL，6.2 mmol)，得到橙色懸浮液。自冷卻浴移除反應物，使其在環境溫度下攪拌45分鐘，且冷卻至0℃。逐滴添加2-[(1R,2R)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]環丙基]乙醛(1.45 g，4.1 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。使混合物達至環境溫度且攪拌隔夜。添加NH4Cl水溶液及EtOAc，且分離各相。有機相用鹽水洗滌一次，隨後吸附於isolute上且伴隨ELS偵測藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色油之第三丁基-二苯基-[[(1R,2S)-2-(5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基)環丙基]甲氧基]矽烷。ES/MS:m /z 501.3 [M+Na]+ 。
步驟 6. 以類似於L35a之步驟3之方式，使用第三丁基-二苯基-[[(1R,2S)-2-(5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基)環丙基]甲氧基]矽烷製備[(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙基]甲醇。ES/MS:m /z 263.1 [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.54 (dtt, J = 10.4, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dtt, J = 10.9, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.59 (dtd, J = 9.6, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.4, 6.4, 5.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 3H), 2.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (dt, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.03 - 0.88 (m, 1H), 0.76 (qdd, J = 8.2, 6.8, 5.5 Hz, 1H), 0.58 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), -0.06 (dd, J = 5.5, 4.4 Hz, 1H)。
步驟 7. 如關於L37 ，步驟4，使用[(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙基]甲醇製備(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙烷甲醛。ES/MS:m /z 261.2 [M+Na]+ 。
步驟 8. 如關於L35a ，步驟5，使用(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙烷甲醛以類似方式製備(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙烷甲酸。ES/MS:m /z 277.1 [M+Na]+ 。
步驟 9. 以與L35a 之步驟6相似之方式，使用(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙烷甲酸製備。伴隨ELS偵測藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙烷甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 333.2 [M+Na]+ 。
步驟 10. 以與L35a 之步驟7相似之方式，使用(1R,2S)-2-[(Z)-5-四氫哌喃-2-基氧基戊-2-烯基]環丙烷甲酸第三丁酯製備。伴隨ELS偵測藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到(1R,2S)-2-[(Z)-5-羥基戊-2-烯基]環丙烷甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 249.1 [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.45 - 5.31 (m, 2H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.01 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.95 (td, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 0.72 (ddd, J = 7.1, 5.4, 4.2 Hz, 1H)。
1-( 烯丙氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (L66b). 按照與L69a 相似之程序，以[(1R,2S)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]-環丙基]甲醇為起始物質製備。
製備 (E)-3-((2- 氟 -4- 羥基丁 -2- 烯 -1- 基 ) 氧基 ) 丙酸 第三丁 酯 (L70) 如Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids ,22 (5-8), 659-661;2003 中所述製備(E)-4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-氟丁-2-烯-1-醇。
步驟 1. 按照與L10 之步驟4相似之程序製備(E)-3-((4-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-氟丁-2-烯-1-基)氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS:m /z 495.3 [M+Na]+ 。
步驟 2. 按照與L2a 之步驟2相似之程序製備(E)-3-((2-氟-4-羥基丁-2-烯-1-基)氧基)丙酸第三丁酯。ES/MS:m /z 257.2 [M+Na]+ 。
製備 4- 甲氧基 -2- 乙烯基菸鹼酸 (L71a) 步驟 1. 按照與L50a 之步驟1相似之程序，以4-氯-2-甲氧基菸鹼酸為起始物質製備4-氯-2-甲氧基菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m/z 244.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照與L67a 之步驟1相似之程序，以4-氯-2-甲氧基菸鹼酸第三丁酯為起始物質製備2-甲氧基-4-乙烯基菸鹼酸第三丁酯。ES/MS:m/z 236.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 將2-甲氧基-4-乙烯基菸鹼酸第三丁酯(98 mg，0.417 mmol)於DCM (1.0 mL)及TFA (1.0 mL)中之溶液在rt下攪拌隔夜。在減壓濃縮後，所得中間物L71a 無需進一步純化即使用。ES/MS:m/z 180.1 [M+H]+ 。
製備 外消旋 -(1S,2S)-2-(5- 羥戊基 )-2- 甲基環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L72) ： 步驟 1. 2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)環丙-2-烯-1-甲酸乙酯按照與Org. Lett. 2010, 248-251中化合物2相似之程序，使用第三丁基(庚-6-炔-1-基氧基)二苯基矽烷製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 6.31 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 3H), 1.04 (s, 9H)。
步驟 2. 外消旋-(1S,2S)-2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸乙酯按照與J. Am. Chem. Soc. 2009, 5382-5382中化合物6a相似之程序，使用2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-環丙-2-烯-1-甲酸乙酯製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.63 (m, 4H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 11H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.81 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H)。
步驟 3. 外消旋-(1S,2S)-2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸按照L66a 之步驟2，使用外消旋-(1S,2S)-2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸乙酯製備。ES/MS:m/z 447.3 [M+Na]+ 。
步驟 4. 外消旋-(1S,2S)-2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯按照L50a 之步驟1，使用外消旋-(1S,2S)-2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸製備。ES/MS:m/z 503 .3 [M+Na]+ 。
步驟 5. 外消旋-(1S,2S)-2-(5-羥戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯按照L35a 之步驟3，使用外消旋-(1S,2S)-2-(5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊基)-2-甲基環丙烷-1-甲酸第三丁酯製備。ES/MS:m/z 265.2 [M+Na]+ 。
製備 外消旋 -(1R,2R)-2-(2,2- 二氟 -5- 羥戊基 ) 環丙烷 -1 - 甲酸第三丁酯 (L73a) 及外消旋 -(1R,2S)-2-(2,2- 二氟 -5- 羥戊基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁酯 (L73b) ： 步驟 1. 在rt下在5 h內向苯甲酸4,4-二氟庚-6-烯-1-基酯(J. Org. Chem. 2014, 818-822; 2.0 g，7.87 mmol)及Rh2 (OAc)4 於DCM (70 mL)中之溶液添加重氮乙酸乙酯於DCM (10 mL)中之溶液且攪拌混合物隔夜。在濃縮後，藉由矽膠層析(0至30% EtOAc/己烷)純化粗產物(順式/反式異構體之1:1混合物)，得到外消旋-苯甲酸5-((1R,2R)-2-(乙氧羰基)環丙基)-4,4-二氟苯酯(第一溶離峰)及外消旋-苯甲酸5-((1S,2R)-2-(乙氧羰基)環丙基)-4,4-二氟苯酯(最後一個溶離峰)。
外消旋-苯甲酸5-((1R,2R)-2-(乙氧羰基)環丙基)-4,4-二氟苯酯(順式)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.06 - 8.01(m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.78 (td, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 1.44 (ddt, J = 15.8, 8.7, 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 0.98 (dt, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H)。相對立體化學由ROESY確認。
外消旋-苯甲酸5-((1S,2R)-2-(乙氧羰基)環丙基)-4,4-二氟苯酯(反式)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 5H), 1.80 (qd, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 4H), 0.83 - 0.77 (m, 1H)。相對立體化學由ROESY確認。
步驟 2 及 3. 外消旋-(1R,2R)-2-(2,2-二氟-5-羥戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯按照L66a 之步驟2及L50a 之步驟1，使用外消旋-苯甲酸5-((1R,2R)-2-(乙氧羰基)環丙基)-4,4-二氟苯酯(L73a )製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 (ddd, J = 17.7, 15.5, 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.45 (s, 8H), 1.36 (td, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.89 (dt, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H)。
步驟 4 及 5. 外消旋-(1R,2S)-2-(2,2-二氟-5-羥戊基)環丙烷-1-甲酸第三丁酯按照L66a 之步驟2及L50a 之步驟1，使用外消旋-苯甲酸5-((1S,2R)-2-(乙氧羰基)環丙基)-4,4-二氟苯酯(L73b )製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 0.73 (ddd, J = 8.3, 6.3, 4.4 Hz, 1H)。
製備外消旋 -(1S,2S)-1-( 三氟甲基 )-2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L74) ： 步驟 1. 向外消旋-(1S,2R)-2-((苯甲氧基)甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(I-30a ) (2.0 g，6.6 mmol)於EtOAc (5 mL)及EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%以乾重計，50% 水重) (500 mg，0.23 mmol)。用H2 吹掃容器兩次且在1 atm下攪拌混合物。H2 持續90 min。過濾混合物且濃縮，得到外消旋-(1S,2R)-2-(羥甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。
步驟 2. 在N2 下將乙二醯氯(1.1 mL，13 mmol)添加至DCM (15 mL)。將溶液在CO2 /丙酮浴中冷卻至-78℃，且經由注射器逐滴添加DMSO (1.9 mL，27 mmol)。攪拌20 min後，經由注射器緩慢添加外消旋-(1S,2R)-2-(羥甲基)-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.4 g，6.6 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。使用額外部分之DCM (2×2.5 mL)洗滌。攪拌45 min後，三乙胺(7.4 mL，53 mmol)經由注射器緩慢添加。自冷浴移出混合物且使其達至r.t.，此時TLC顯示SM完全消耗。將混合物分配於DCM與水之間，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾，且直接濃縮於矽膠上。藉由矽膠層析(EA:己烷梯度)純化，得到外消旋-(1S,2R)-2-甲醯基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯。
步驟 3. 在N2 下將甲基三苯基溴化鏻(5.3 g，15 mmol)溶解於THF (60 mL)中。經由注射器在5 min內添加第三丁醇鉀之THF溶液(1 M，13.4 mL 13.4 mmol)。攪拌30分鐘後，以THF溶液(5 mL)形式添加外消旋-(1S,2R)-2-甲醯基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(1.4 g，6.6 mmol)溶液。將反應混合物攪拌直至TLC顯示起始物質完全消耗，且隨後分配於Et2 O與水之間。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且小心濃縮(產物為揮發性的)，得到殘餘物，藉由矽膠層析(Et2 O/己烷梯度)對其進行純化，得到外消旋-(1S,2S)-1-(三氟甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸乙酯。
步驟 4. 外消旋-(1S,2S)-1-(三氟甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸乙酯(780 mg)溶解於THF (5 mL)、MeOH (2.5 mL)及水(2.5 mL)。攪拌混合物直至TLC指示起始物質完全消耗，且隨後分配於DCM與HCl水溶液之間。水相用DCM萃取，且經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到外消旋-(1S,2S)-1-(三氟甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H.
製備 6- 氯 -2-(2-((1R,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 (L75a) ： 步驟 1. 使用與L31 之步驟1相似之程序製備，用((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇製備(1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.92 (ddd, J = 11.6, 5.6, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.6, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (ddd, J = 17.2, 10.7, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (td, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 10H)。
步驟 2. 在0℃下向三苯膦(5.9 g，23 mmol)及四溴化碳(3.8 g，11 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加(1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(1.9 g，5.6 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫，且攪拌4 h。添加水且用DCM洗滌水層3次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油(1.8 g，63%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 1.74 (qd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.45 (dtd, J = 13.7, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.57 (q, J = 5.5 Hz, 1H)。
步驟 3. 在-78℃下向第三丁基(((1S,2R)-2-(2,2-二溴乙烯基)環丙基)甲氧基)二苯基矽烷(530 mg，1.1 mmol)於THF (7.2 mL)中之溶液中緩慢添加2.5 M nBuLi溶液(1.7 mL，4.3 mmol)。將反應物攪拌20 min。添加飽和碳酸氫鈉且用EtOAc洗滌水層2次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，隨後經由較小矽膠塞過濾且濃縮，得到油(270 mg，0.80 mmol)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 3.83 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.44 (tdd, J = 8.0, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.47 (q, J = 5.5 Hz, 1H)。
步驟 4. 使用與L28a 之步驟1相似之程序，用2-溴-6-氯菸鹼酸第三丁酯及第三丁基(((1S,2R)-2-乙炔基環丙基)甲氧基)二苯基矽烷製備2-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙炔基)-6-氯菸鹼酸第三丁酯。ES/MS: m/z 546.03 [M+H]+ 。
步驟 5. 使用與L58a 之步驟3相似之程序，用2-(((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙炔基)-6-氯菸鹼酸第三丁酯製備2-(2-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙基)-6-氯菸鹼酸第三丁酯。ES/MS: m/z 550.20 [M+H]+ 。
步驟 6. 使用與L2a 之步驟2相似之程序，用2-(2-((1R,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)乙基)-6-氯菸鹼酸第三丁酯製備6-氯-2-(2-((1R,2S)-2-(羥甲基)環丙基)乙基)菸鹼酸第三丁酯。ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+ 。
6- 氯 -2-(2-((1S,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 (L75b). 按照與L69a 相似之程序，以 [(1R,2S)-2-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧甲基]-環丙基]甲醇為起始物質製備。ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+ 。
6- 氯 -2-(2-((1S,2S)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 (L75c). 按照與L69a 相似之程序，以 ((1S,2S)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇為起始物質製備。ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+ 。
6- 氯 -2-(2-((1R,2R)-2-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 乙基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 (L75d). 按照與L69a 相似之程序，以 ((1R,2R)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)甲醇為起始物質製備。ES/MS: m/z 312.10 [M+H]+ 。
製備 2-( 二氟甲基 )-4-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸 第三丁酯 (L76a) ： 步驟 1. 4-溴-2-氯菸鹼酸第三丁酯按照L56a 之步驟1，使用4-溴-2-氯菸鹼酸製得。ES/MS: m/z 291.87 [M+H]+ 。
步驟 2. 2-氯-4-(5-羥基戊-1-炔-1-基)菸鹼酸第三丁酯按照L38a 之步驟1，使用4-溴-2-氯菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 295.76 [M+H]+ 。
步驟 3. 2-氯-4-(5-羥戊基)菸鹼酸第三丁酯按照L38a 之步驟2，使用2-氯-4-(5-羥基戊-1-炔-1-基)菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 299.87 [M+H]+ 。
步驟 4. 4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-氯菸鹼酸第三丁酯按照L54a 之步驟1，使用2-氯-4-(5-羥戊基)菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 403.88 [M+H]+ 。
步驟 5. 4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-乙烯基菸鹼酸第三丁酯按照I-129 之步驟1，使用4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-氯菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 396.00 [M+H]+ 。
步驟 6. 4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-甲醯基菸鹼酸第三丁酯按照I-146a 之步驟4，使用4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-乙烯基菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 397.86 [M+H]+ 。
步驟 7. 向冰浴中的4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-甲醯基菸鹼酸第三丁酯(378 mg，0.951 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(230 mg，1.43 mmol)。移除冰浴且攪拌反應物2小時。小心地添加飽和碳酸氫鈉溶液且用二氯甲烷洗滌水層三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油(200 mg，50 %)。ES/MS: m/z 419.92 [M+H]+ 。步驟 8. 2-(二氟甲基)-4-(5-羥戊基)菸鹼酸第三丁酯按照L18 之步驟4，使用4-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-2-(二氟甲基)菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 315.86 [M+H]+ 。
製備外消旋 -(1S,2S)-1-( 甲氧基甲基 )-2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L77) ： 步驟 1. 向外消旋-(1S,2S)-1-(甲氧基羰基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸(39.7 g，233 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加CDI ( 41.6 g，256 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2 h。隨後逐份添加NaBH4 (8.8 g，233 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16 h。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且蒸發，得到油。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至2/1)純化粗產物且蒸發，得到外消旋-(1S,2S)-1-(甲氧基甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸甲酯。1 H NMR: (DMSO-d6 400 MHz): δ 5.52 (td, J=9.7, 17.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.98 (dd, J=1.8, 10.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=6.3, 11.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.20 (dd, J=5.4, 11.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)
步驟 2. 外消旋-(1S,2S)-1-(甲氧基甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸甲酯按照L16a 之步驟4，使用外消旋-(1S,2S)-1-(羥甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸甲酯製得。
步驟 3. 外消旋-(1S,2S)-1-(甲氧基甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸按照L66a 之步驟4，使用外消旋-(1S,2S)-1-(甲氧基甲基)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸甲酯製得。1 H NMR: (DMSO-d6 400 MHz): δ 12.38 (s, 1H), 5.72 - 5.47 (m, 1H), 5.20 (dd, J=1.5, 17.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J=1.7, 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.05 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.17 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H)。
製備 6- 甲氧基 -2- 乙烯基菸鹼酸 (L78) ： 步驟 1. 2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.406 mmol)與乙烯基三氟硼酸鉀(75 mg，0.560 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(26 mg，0.032 mmol)、碳酸鈉(2M水溶液，0.41 mL，0.813 mmol)及二㗁烷(2 mL)合併。混合物用N2脫氣，隨後加熱至90℃且攪拌隔夜。反應物吸附至isolute且藉由矽膠層析(0-50% 3:1 EtOAc/EtOH/庚烷)純化，得到6-甲氧基-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 194.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 6-甲氧基-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸甲酯(92 mg，143 mmol)溶解於THF (1 mL)、MeOH (0.2 mL)及H2O (0.6 mL)之混合物，隨後用氫氧化鋰(0.43 mL 1M水溶液，0.43 mmol)處理。攪拌隔夜後，濃縮反應物且乾燥，得到6-甲氧基-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸，其無需純化即用於下一步驟中。ES/MS:m /z 180.0 [M+H]+ 。
製備 (1R,2R)-2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸甲酯 (L79) ： 步驟 1. 將PCC (67.9 g，315 mmol)添加至(1R,2S)-2-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸甲酯(20.5 g，157 mmol)於DCM (140 mL)中之溶液中。將混合物在15℃下攪拌12小時，隨後用DCM稀釋且直接藉由矽膠層析(2-100% EtOAc/石油醚)純化，得到(1R,2S)-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸甲酯。1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 9.33 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H)。
步驟 2. 將KOt-Bu (3.0 g，27 mmol)添加至Ph3 P+ Br- Me (13.0 g，36.5 mmol)之Et2 O (54 mL)溶液且在20℃下攪拌30分鐘。逐滴添加(1R,2S)-2-甲醯基環丙烷-1-甲酸甲酯(3.6 g，28.1 mmol)於Et2 O (54 mL)中之溶液且在20℃下攪拌反應物2小時。將混合物冷卻至10℃且過濾以移除固體。藉由矽膠層析(0100% DCM/戊烷)純化所得濾液，隨後部分純化，得到呈含有大約30%戊烷之 (1R,2R)-2-乙烯基環丙烷-1-甲酸甲酯。GC/MS:m /z 126 [M]+ 。1 H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 5.82-5.73 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H)。
製備 反 -2-(2-(3-( 甲苯磺醯氧基 ) 丙基 ) 環丙基 ) 苯甲酸第三丁酯 (L80) ： 步驟 1. 根據L56a 之合成中之步驟2，使用1-溴-2-碘苯代替4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-甲酸第三丁酯製備(E)-((5-(2-溴苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 6.32 (dt, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
步驟 2. 在N2 下及冰浴中，將二乙基鋅於THF中之溶液(1 M, 14.8 mL，14.8 mmol)添加至二氯甲烷(20 mL)中。在10 min內逐滴添加TFA(1.15 mL，15 mmol)。再攪拌30 min後，在2 min內逐滴添加二碘甲烷(1.2 mL，15 mmol)。再攪拌混合物75 min，且(E)-((5-(2-溴苯基)戊-4-烯-1-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷 (1.35 g，3.8 mmol)以DCM溶液(5 mL)形式在3 min內添加，用2×1.5 mL DCM洗滌。自冰浴移出混合物且攪拌16 h，此時用EtOAc及飽和NH4 Cl稀釋。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，且所得殘餘物藉由矽膠純化，得到反-(3-(2-(2-溴苯基)環丙基)丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.04 g，74%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.84 - 0.80 (m, 1H), 0.02 (s, 6H)。
步驟 3. 將反-(3-(2-(2-溴苯基)環丙基)丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.03 g，2.9 mmol)在N2 下溶解於THF (20 mL)中且將溶液冷卻至-78℃。在1 min內逐滴添加n-BuLi於己烷中之溶液(2.5 M, 1.5 mL，3.8 mmol)，且攪拌所得溶液25 min。添加固體CO2 (過量)，且自冷浴移出反應物且在通風口下升溫至r.t.。隨後使混合物分配於DCM與水之間，且用HCl酸化水相。水相用DCM萃取，且合併之有機物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗反-2-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)環丙基)苯甲酸。ES/MS:m /z 334.84 [M+H]+ 。
步驟 4. 粗反-2-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)環丙基)苯甲酸(0.54 mmol)溶解於THF (4 mL)，且添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(0.4 mL，1.8 mmol)。將混合物加熱至70℃隔夜。18 h後，過濾混合物以移除固體，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到反-2-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)環丙基)苯甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (dt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.80 - 0.73 (m, 1H), 0.01 (s, 6H)。
步驟 5 及 6. 反-2-(2-(3-(甲苯磺醯氧基)丙基)環丙基)苯甲酸第三丁酯按照與L2a 之合成中的步驟2及3中所述類似的程序，但以反-2-(2-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)環丙基)苯甲酸第三丁酯為起始物質製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 1H)。
製備 2- 氟 -2- 甲基戊 -4- 烯酸 (L81) ： 步驟 1. 2-氟-2-甲基戊-4-烯酸第三丁酯. 以與L65a 之步驟1相似之方式，使用2-甲基戊-4-烯酸第三丁酯及NFSI代替L65c 之步驟1中的MeI製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.87 - 5.73 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 2.68 - 2.43 (m, 2H), 1.52 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 2. 2-氟-2-甲基戊-4-烯酸. 以與L71a 之步驟3相似之方式，使用2-氟-2-甲基戊-4-烯酸第三丁酯製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (br s, 1H), 5.82 (ddt, J = 16.1, 11.3, 7.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 2.80 - 2.51 (m, 2H), 1.62 (d, J = 21.3 Hz, 3H)。
製備 6- 氯 -4- 環丙基 -2-(5- 羥戊基 ) 菸鹼酸第三丁酯 (L82) ： 步驟 1. 2-氯-4-環丙基菸鹼酸甲酯按照根據J. Org. Chem. 2010, 75, 19, 6677-6680之Pd催化之交聯偶合之通用程序製得。ES/MS: m/z 212.0 [M+H]+ 。
步驟 2. (E)-2-(5-(苯甲醯氧基)戊-1-烯-1-基)-4-環丙基菸鹼酸甲酯按照L78 之步驟1，使用2-氯-4-環丙基菸鹼酸甲酯、苯甲酸(E)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)戊-4-烯-1-基酯(根據Organic Letters (2006), 8(7), 1399-1401製備)及碳酸銫製得。ES/MS: m/z 366.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-4-環丙基菸鹼酸甲酯按照L52a 之步驟5，使用(E)-2-(5-(苯甲醯氧基)戊-1-烯-1-基)-4-環丙基菸鹼酸甲酯及Pt/C製得。ES/MS: m/z 368.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-4-環丙基-1-(l1-氧烷基)-1l4-吡啶-3-甲酸甲酯. 向2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-4-環丙基菸鹼酸甲酯(460 mg，1.2 mmol)於二氯甲烷(5.5 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(830 mg，3.7 mmol)。使混合物攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鹽且用二氯甲烷洗滌水層3次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析，用EtOAc/MeOH溶離純化。ES/MS: m/z 384.1 [M+H]+ 。
步驟 5. 2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-6-氯-4-環丙基菸鹼酸甲酯. 2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-4-環丙基-1-(l1-氧烷基)-1l4-吡啶-3-甲酸甲酯(740 mg，1.9 mmol)及氯氧化磷(V) (3.6 mL，38 mmol)之混合物在105℃下攪拌3天且隨後濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷及飽和碳酸氫鹽中。用二氯甲烷洗滌水層2次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到油(310 mg，40 %)。ES/MS: m/z 402.1 [M+H]+ 。
步驟 6. 2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-6-氯-4-環丙基菸鹼酸. 將2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-6-氯-4-環丙基菸鹼酸甲酯(300 mg，0.75 mmol)及氯化鋰(320 mg，7.5 mmol)於二甲基甲醯胺(3.5 mL)中之混合物在微波中在150℃下攪拌6小時且濃縮。添加1N氯化氫且用乙酸乙酯洗滌3次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到油，其無需進一步純化即繼續使用。ES/MS: m/z 388.1 [M+H]+ 。
步驟 7. 2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-6-氯-4-環丙基菸鹼酸第三丁酯按照L56a 之步驟1，使用2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-6-氯-4-環丙基菸鹼酸製得。ES/MS: m/z 444.1 [M+H]+ 。
步驟 8. 6-氯-4-環丙基-2-(5-羥戊基)菸鹼酸第三丁酯按照L18 之步驟4，使用2-(5-(苯甲醯氧基)戊基)-6-氯-4-環丙基菸鹼酸第三丁酯製得。ES/MS: m/z 340.0 [M+H]+ 。
製備外消旋 -(1S,2R)-2- 氟 -1- 甲基 -2- 乙烯基環丙烷 -1- 甲酸 (L83) ： 步驟 1. 外消旋-((1S,2R)-2-氟-1-甲基-2-乙烯基環丙基)甲醇按照與L55a 之步驟1-3相似之程序，使用外消旋-((1S,2S)-2-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-氟-2-甲基環丙基)甲醇製備，其如European Journal of Medicinal Chemistry, 42, 2007, 487-493中所述製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.84 (ddd, J = 21.1, 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (dt, J = 11.1, 1.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H)。
步驟 2. 向外消旋-[(1S,2R)-2-氟-1-甲基-2-乙烯基-環丙基]甲醇(610 mg，4.7 mmol)及4-甲基嗎啉N-氧化物(6.4 g，47 mmol)於乙腈(22 mL)中之混合物添加高釕酸四正丙基銨(VII) (170 mg，0.47 mmol)。攪拌混合物2小時。向混合物中添加2-丙醇(3.6 mL，47 mmol)且攪拌混合物30 min且隨後濃縮。使殘餘物溶於1 N氯化氫中且用乙醚洗滌三次。合併合併之有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到固體。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.83 (dddd, J = 18.5, 17.2, 10.9, 0.5 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.42 (dt, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 20.8, 7.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H)。4. 合成中間物 A1 至 A38 自各種供應商購買以下中間物 ：
製備 ((1R,2R,4S)-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A2) ： 步驟1. ((1R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯之HCl鹽(60.2 g，242 mmol，以[2098589-07-0]商購)溶解於100 mL水中。向其中添加碳酸鈉(38.5 g，363 mmol) 之200 mL水溶液，產生大量白色沈澱。反應物萃取至EtOAc (4×200 mL)中，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到游離鹼。此物質以[2098589-06-9]商購。
步驟2. ((1R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(49.7 g，234 mmol)添加至2-L錐形瓶中的900 mL MeCN，得到混濁溶液。添加呈固體狀之(-)-二苯甲醯基-L-酒石酸[2743-38-6] (83.9 g，234 mmol)，得到白色懸浮液，將其在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集固體且用冷MeCN洗滌，隨後再懸浮於MeCN中且使其在環境溫度下攪拌。收集固體且用MeCN再處理4次得到。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br. s, 2H), 7.97 - 7.90 (m, 4H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H)。
步驟3. 將((1R,2R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2R,3R)-2,3-雙(苯甲醯氧基)丁二酸第三丁酯(64.3 g，113 mmol) 添加至碳酸鈉(17.9 g，169 mmol)於水(500 mL)中之溶液。添加EtOAc(1000 mL)且攪拌混合物直至所有固體溶解。分離各相且用EtOAc重複萃取水相，隨後用DCM萃取。合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫之產物，21.72 g (91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.74 (tdd, J = 11.8, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.44 - 1.26 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H)。對掌性純度94.5-95.5%ee(參見以下用於測定之程序)。附註-對掌性純度可藉由重複步驟2 (用MeCN進行單一處理而不是5次處理)及3改良至＞99%ee。
A2 之對掌性純度之測定 ： 向((1R,2R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.175 mmol)於二㗁烷及水(各1 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(0.84 mL 2 M水溶液，1.7 mmol)及苯甲氧碳醯丁二醯亞胺(82 mg，0.33 mmol)。使混合物在環境溫度下攪拌5小時，此時用水進一步稀釋濃稠懸浮液。將混合物萃取至EtOAc中，隨後濃縮且吸附至isolute。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到(1R,2R,4S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 369.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.17 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H)。藉由使用AZ-H管柱(5mic，4.6×100 mm)及10% EtOH作為共溶劑或用IF管柱(5mic，4.6×100 mm)，使用10% EtOH-TFA作為共溶劑之SFC測定對掌性純度。
製備 ((1R,4R,7R)-2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A3) ： ((1R,4R,7R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯根據文獻程序(Advanced Synthesis and Catalysis, 2005, 第347卷, #9, 第1242-1246頁)製備。
製備 ((1R,2R,4S)-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A4) ： 步驟 1. 藉由對掌性SFC分離(1S,2S,4R)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸第三丁酯及 (1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物(cas 1000870-14-3)。
步驟 2. (1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸第三丁酯(46 mg，0.13 mmol)溶解於二㗁烷。添加4 M鹽酸之二㗁烷(2 mL)溶液且將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到呈HCl鹽之((1R,2R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 247.0 [M+H]+ 。
製備 (3S,4R)-4-(2,2- 二氟乙氧基 )-N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5a) ： 步驟1. 將((3S,4R)-4-羥基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(Pharmablock) (4.98 g，23 mmol)溶解於DCM (100 mL)。添加三乙胺(10 mL，71 mmol)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸苯甲酯(6.05 g，24.3 mmol)。在攪拌24 h之後，反應混合物用水稀釋且用鹽酸酸化水相。分離各相，且用DCM萃取水相。將有機相直接濃縮於矽膠上。藉由矽膠層析(0-60%丙酮/己烷)純化，得到(3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 350.7 [M+H]+ 。
步驟 2. (3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸酯(7.86 g，22.4 mmol)溶解於二㗁烷。添加4 M鹽酸之二㗁烷溶液(56 mL，224 mmol)，且將所得混合物在環境溫度下攪拌48 h。濃縮反應混合物，且將粗產物溶解於DCM (150 mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(19.5 mL，112 mmol)，之後添加[氯(二苯基)甲基]苯(7.19 g，25.8 mmol)。將反應混合物攪拌直至LCMS指示完全轉化且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各相，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠(20-70% EtOAc/己烷)純化，得到(3S,4R)-4-羥基-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 515.3 [M+Na]+ 。
步驟 3. 在N2 下將(3S,4R)-4-羥基-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(200 mg，0.41 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。添加60% NaH於礦物油中之分散液(19.5 mg，0.487 mmol)且攪拌混合物若干分鐘。添加2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯(0.11 mL，0.832 mmol)。在3.5 h後，添加額外部分之60% NaH於礦物油中之分散液(11 mg，0.28mmol)及2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯(0.05 mL，0.4 mmol)。在再攪拌1 h之後，使混合物分配於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間。用水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)對其進行純化，得到(3S,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 - 7.10 (m, 21H), 6.07 (tt,J = 55.0, 3.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 - 3.86 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.20 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.08 - 0.91 (m, 1H)。
步驟 4. 將(3S,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(130 mg，0.234 mmol)溶解於EtOAc中。添加Pd/C (10%) (50 mg，0.047 mmol)且用H2 吹掃容器。將反應混合物在1 atm H2 下攪拌直至觀測到起始物質完全消耗，此時過濾反應混合物。濃縮濾液，，得到(3S,4R)-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-三苯甲基哌啶-3-胺。ES/MS:m /z 422.7 [M+H]+ 。
(3S,4R)-4- 丙氧基 -N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5b). 按照與A5a 相似之程序，使用碘代丙烷代替2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯製備。ES/MS:m /z 401.2 [M+H]+ 。
(3S,4R)-4- 乙氧基 -N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5c). 按照與A5a 相似之程序，使用碘代乙烷代替2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯製備。ES/MS:m /z 387.2 [M+H]+ 。
(3S,4R)-4-( 環丙基甲氧基 )-N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5d). 按照與A5a 相似之程序，使用(溴甲基)環丙烷代替2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯製備。ES/MS:m /z 412.65 [M+H]+ 。
(3S,4R)-4-((3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 甲氧基 )-N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5e). 按照與A5a 相似之程序，使用1-(溴甲基)-3-氟雙環[1.1.1]戊烷代替2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯製備。ES/MS:m /z 457.56 [M+H]+ 。
(3S,4R)-4-(2- 甲氧基乙氧基 )-N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5f). 按照與A5a 相似之程序，使用1-碘-2-甲氧乙烷代替2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯製備。ES/MS:m /z 417.81 [M+H]+ 。
(3S,4R)-4-( 甲氧基 -d3 )-N- 三苯甲基哌啶 -3- 胺 (A5g). 按照與A5a 相似之程序，使用碘甲烷-d3 代替2,2-三氟甲磺酸二氟乙酯製備。ES/MS:m /z 375.70 [M+H]+ 。
製備 ((2R,3R)-2- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A6) ： 步驟1. (2R,3R)-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(來自Synthonix) (7.4 g，21 mmol)溶解於DCM (100 mL)。添加許尼希氏鹼(6.5 mL，42 mmol)，之後添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯 (4.5 g，21 mmol)。將反應混合物攪拌24 h 且接著分配於DCM與HCl水溶液之間。分離各相，且用DCM萃取水相。經Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到直接用於步驟2之粗(2R,3R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。
步驟 2. (2R,3R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(約21 mmol)溶解於THF (200 mL)。添加鈀/碳(10%以乾重計，50%總水含量) (7.4 g，3.5 mmol) 且用1 atm H2 吹掃容器。攪拌18 h後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液，得到N-[(2R,3R)-2-甲基-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.30 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.87 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
製備外消旋 -(4aR,8aR)- 八氫 -1,7- 㖠啶 -1(2H)- 甲酸第三丁酯 (A7) ： 步驟1. 在rt下向5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶二鹽酸鹽(500 mg，2.41 mmol)及1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰氧基]吡咯啶-2,5-二酮(1.22 g，4.70 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.26 mL，7.23 mmol)。攪拌隔夜之後，減壓濃縮反應混合物且殘餘物經由矽膠管柱層析(15-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯。ES/MS:m /z 278.8 [M+H]+ 。
步驟2. PtO2 (236 mg，1.04 mmol)添加至5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(672 mg，2.41 mmol)於乙醇(25 mL)及HCl水溶液(6 N，0.5 mL，3 mmol)之混合物且反應混合物在氫氣氛圍下氫化15小時。反應混合物經矽藻土過濾，且濃縮濾液且真空乾燥，得到外消旋-(4aR,8aR)-八氫-1,7-㖠啶-7(1H)-甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯鹽酸鹽。ES/MS:m /z 285.0 [M+H]+ 。
步驟3. 向外消旋-(4aR,8aR)-八氫-1,7-㖠啶-7(1H)-甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯鹽酸鹽(350 mg，1.09 mmol)及三乙胺(0.38 mL，2.73 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(358 mg，1.64 mmol)及DMAP (21 mg，0.174 mmol)。5 h後，用水稀釋反應混合物且分離各層。水溶液用DCM萃取且合併之有機物用1 N HCl洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (6 mL)且添加TBAF於THF中之溶液(1 M，1.95 mL 1.95 mmol)。在10分鐘之後，在55℃下加熱反應混合物隔夜。冷卻至rt後，用DCM、乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且乾燥(MgSO4 )有機物，過濾且減壓濃縮，得到外消旋-(4aR,8aR)-八氫-1,7-㖠啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 240.9 [M+H]+ 。
製備 (R)-(1- 甲基六氫嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A8) ： 步驟1. 在15分鐘內向(3R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-羥基-丁酸苯甲酯(3.4 g，10.99 mmol)於二氯甲烷(34 mL)中之溶液中以若干份添加戴斯-馬丁高碘烷(5.13 g，12.09 mmol)。攪拌4 h後，濃縮混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用1 M NaS2 O3 水溶液(50 mL)洗滌，之後用1 M NaHCO3 (水溶液，50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由二氧化矽層析使用乙酸乙酯/己烷純化粗產物，得到(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基丁酸苯甲酯。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.55 (s, 1H), 7.37 (td, J = 4.7, 1.7 Hz, 5H), 5.16 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.30 (ddd, J = 7.8, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 16.5, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2. 將(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基丁酸苯甲酯(3.4 g，11.06 mmol)、1-甲肼-1-甲酸苯甲酯(1.99 g，11.06 mmol)及乙酸(1.99 g，33.19 mmol)之溶液在環境溫度下攪拌30分鐘。在5分鐘內向混合物中添加氰基硼氫化鈉(2.78 g 44.25 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後在40℃下加熱30分鐘。濃縮混合物，用EtOAc(50 ml)稀釋，且用1 M K2 HPO4 水溶液(50 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗 (R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸苯甲酯用於下一步驟而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.44 - 7.27 (m, 10H), 5.18 - 5.03 (m, 4H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。ES/MS:m /z 472.2 [M+H]+ 。
步驟3. 向(R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸苯甲酯(5.2 g，11.03 mmol)於MeTHF (11 mL)中之溶液中添加2 M LiBH4 之THF溶液 (11 mL)。在攪拌1 h之後，將混合物小心地用4 N NH4 Cl (水溶液，20 ml)淬滅，且攪拌1 h。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由二氧化矽層析使用EtOAc/己烷純化粗產物，得到 (R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥丁基)-1-甲肼-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 368.2 [M+H]+ 。
步驟4. 在-78℃下向(R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥丁基)-1-甲肼-1-甲酸苯甲酯(2.5 g，6.8 mmol)及EtN(i -Pr)2 (1.77 mL，10.21 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸三乙基矽烷酯 (2.15 mL，9.53 mmol)。混合物經1小時升溫至環境溫度。用水(30 mL)洗滌混合物且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由二氧化矽層析使用乙酸乙酯/己烷純化產物。使經部分純化之產物在甲醇中回流1 h。真空濃縮混合物且藉由二氧化矽層析使用乙酸乙酯/己烷再純化，得到(R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((三乙基矽烷基)氧基)丁基)-1-甲肼-1-甲酸苯甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.43 - 7.28 (m, 6H), 5.23 - 5.05 (m, 3H), 4.70 (s, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.9 Hz, 9H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H)。ES/MS:m /z 482.3 [M+H]+ 。
步驟5. 在0℃下向(R)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((三乙基矽烷基)氧基)丁基)-1-甲肼-1-甲酸苯甲酯(2.7 g，5.61 mmol)及EtN(i -Pr)2 (1.46 mL，8.41 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加FmocCl (1.89 g，7.29 mmol)。使混合物升溫至環境溫度，且攪拌2 h。向反應物中添加三乙胺三氫氟酸鹽(1.8 g，11.21 mmol)。在攪拌1 h之後，藉由二氧化矽層析使用EtOAc/己烷純化粗產物，得到(R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥丁基)-2-甲肼-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基) 2-苯甲酯。ES/MS:m /z 590.0 [M+H]+ 。
步驟6. 在0℃下向(R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥丁基)-2-甲肼-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基) 2-苯甲酯(2.4 g，4.07 mmol)及EtN(i -Pr)2 (0.85 mL，4.88 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.35 mL，4.48 mmol)。在攪拌30分鐘之後，藉由二氧化矽層析使用乙酸乙酯/己烷純化產物，得到(R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((甲磺醯基)氧基)丁基)-2-甲肼-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基) 2-苯甲酯。ES/MS:m /z 568.2 [M+H]+ 。
步驟7. 將(R)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((甲磺醯基)氧基)丁基)-2-甲肼-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基) 2-苯甲酯(2.3 g，3.44 mmol)及10%鈀/碳(0.18 g，0.17 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物在1 atm氫氣下攪拌2 h。混合物經由矽藻土過濾且用甲醇(10 ml)洗滌。用吡啶(0.28 mL，3.44 mmol)處理濾液，且攪拌18 h。真空濃縮混合物。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 438.0 [M+H]+ 。
步驟8. 粗(R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基四氫嗒𠯤-1(2H)-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(0.91 g，2.1 mmol)於1:1二氯甲烷:二乙胺(5 mL)中之溶液在環境溫度下攪拌2 h。真空濃縮混合物且藉由二氧化矽層析使用甲醇/二氯甲烷純化，得到(R)-(1-甲基六氫嗒𠯤-4-基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。ES/MS:m /z 216.2 [M+H]+ 。
製備 ((3S,4R)-4- 甲氧基哌啶 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A9) ： 步驟1. 向N-[(3S,4R)-4-羥基-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(5.0 g，23 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三乙胺(10 mL，71 mmol)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸苯甲酯(6.1 g，24 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物24小時。添加水及HCl(3 M，15 mL，45 mmol)，且將產物萃取至DCM中，濃縮，且藉由二氧化矽層析純化(溶離劑：0-60 %丙酮/己烷)，得到呈白色泡沫之(3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 350.7 [M+H]+ 。
步驟2. 在0℃下在N2 下向(3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(500 mg，1.4 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，69 mg，1.7 mmol)。自冰浴移出反應物且使其攪拌5分鐘，隨後返回至冰浴。添加碘代甲烷(0.14 mL，2.3 mmol)。將反應物攪拌1 h，隨後用水淬滅。將混合物倒入EtOAc且用水，隨後鹽水洗滌。將有機相吸附於isolute且藉由矽膠層析(0-100% EA/己烷)純化，得到 (3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(亦可商購，參見A1.03 )及(3S,4R)-3-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(用於下一步驟)。ES/MS:m /z 401.2 [M+Na]+ 。 步驟3. (3S,4R)-3-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(105 mg，0.28 mmol)在EtOH(2 mL)及EtOAc(2 mL)之混合物中與10% Pd/C合併且用H2 氣體處理。18 h後，經由矽藻土過濾反應物且濃縮濾液，得到N-[(3S,4R)-4-甲氧基-3-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯，其直接用於後續步驟。
製備 (3S,4R)-3- 胺基 -4- 甲氧基哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 (A10) ： 步驟1. 向(3S,4R)-4-羥基-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.31 mmol，A5a 之合成中所述之中間物)於DMF (1 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，23 mg，0.61 mmol)。攪拌35分鐘後，添加碘代甲烷(28 μL，0.46 mmol)。將反應物攪拌2 h，隨後用水淬滅。將混合物倒入EtOAc且用NaHCO3 水溶液洗滌，隨後鹽水洗滌。將有機相吸附於isolute且藉由矽膠層析(0-100% EA/己烷)純化，得到 (3S,4R)-4-甲氧基-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 529.2 [M+Na]+ 。
步驟2. (3S,4R)-4-甲氧基-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(26 mg，0.052 mmol)溶解於DCM且在環境溫度下用TFA處理。濃縮所得混合物，得到(3S,4R)-3-胺基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸苯甲酯，其直接用於後續步驟。
製備外消旋 -((1S,5R,6R)-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A11a) ： 步驟1.三乙胺(430 mg，4.2 mmol) 添加至外消旋-(1S,5R,6R)-5-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(300 mg，1.41 mmol)及N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(481 mg，1.70 mmol)中之溶液中。攪拌混合物隔夜，隨後蒸發至乾燥且藉由管柱層析(己烷，EtOAc 0-15%)純化，得到外消旋-(1S,5R,6R)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯。
步驟 2. 外消旋-(1S,5R,6R)-5-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯溶解於DCM (4 mL)且添加HCl/二㗁烷(4 N，1 mL)。所得混合物在35℃下攪拌直至起始物質完全轉化。隨後蒸發溶劑，得到外消旋-((1S,5R,6R)-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (brs, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.22 (m, 2H), 0.77 - 0.72 (m, 1H), 0.67 - 0.58 (m, 1H)。
外消旋 -((1R,5R,6S)-3- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A11b). 按照與A11a 相似之程序，以外消旋-(1R,5R,6S)-5-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯為起始物質製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (brs, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 5H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.03 (m, 2H), 0.80 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 1H)。
製備 ((1R,2S,3R,5S)-3- 羥基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A12) ： 步驟1. 在室溫下在氬氣下將碳酸二甲酯(4.0 g，44 mmol)於甲苯(20 mL)之溶液逐滴添加(使用加料漏斗)至NaH(60%於礦物油中，1.06 g，44 mmol)於甲苯(60 mL)之懸浮液中。將混合物加熱至80℃。添加完成時，且經由加料漏斗逐滴添加MeOH(0.5 mL)，接著Boc-托品酮(5 g，22 mmol)於甲苯(20 mL)之溶液。所得混合物在80℃下攪拌隔夜。添加水(4 mL)且將混合物蒸發至乾燥。將濃稠混合物懸浮於DCM且添加二氧化矽。在蒸發至乾燥之後，固體藉由矽膠管柱(己烷/EtOAc，20%至40%)純化，得到(1R,5R)-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-(第三丁基) 外消旋-2-甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.81 (s, 0.78H 烯醇), 4.85 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.80 (s, 2.34H 烯醇), 3.73 (s, 0.66H 酮), 3.27 (s, 0.22H 酮), 3.10-3.03 (m, 0.22H 酮),  2.94 (brs, 1H), 2.41 (dd, J = 15.1, 1.9 Hz, 0.44H, 酮), 2.36 - 1.96 (m, 2.66H), 1.92 - 1.82 (m, 0.78H, enol), 1.50 (s, 2H 酮), 1.46 (s, 7H 烯醇)。
步驟2. 將(1R,5R)-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-(第三丁基) 外消旋-2-甲酯(2.5 g，9 mmol)於甲醇(27 mmol)中之溶液冷卻至-20℃ 且在15 min內以小份添加硼氫化鈉(367 mg，10 mmol)。在2 h內使混合物升溫至0℃。LC/MS分析顯示完全轉化且添加飽和氯化銨溶液(30 mL)，之後添加DCM (60 mL)。在常用處理之後，將有機層蒸發至乾燥且藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 5至70%)純化殘餘物。發現頂部斑點為外消旋-(1R,2S,3R,5R)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-(第三丁基) 2-甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.51 (brs, 1H), 4.40 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.92 (brs, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
步驟3. 將氫氧化鋰(2N於水中，5 mL)溶液添加至外消旋-(1R,2S,3R,5R)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-(第三丁基) 2-甲酯(1.43 g，5 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。在室溫下劇烈攪拌所得雙相混合物直至如TLC分析所判斷起始酯完全消耗。隨後用HCl(2 N，5.5 mL)淬滅反應物且添加DCM(100 mL)，接著添加蒸餾水(30 mL)。在處理後，有機層經無水硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥，得到外消旋-(1R,2S,3R,5R)-8-(第三丁氧基羰基)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸，其無需進一步純化即使用。
步驟4. 添加懸浮於甲苯(4 mL)及DPPA (1 mmol)的來自上文之粗外消旋-(1R,2S,3R,5R)-8-(第三丁氧基羰基)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(約1 mmol)。添加三乙胺(1 mmol) 且將混合物攪拌80℃隔夜。LCMS顯示所需產物質量且使用茚三酮染色之TLC分析(己烷:EtOAc 1:1)顯示所需產物。藉由矽膠(Hex:EtOAc 5%至60%)直接純化粗物質，得到外消旋-(3aS,4R,7R,8aR)-2-側氧基八氫-2H-4,7-環亞胺基環庚[d]㗁唑-9-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.00 (brs, 1H), 4.69 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.93 (brs, 1H), 2.21 (brs, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
步驟5. LiOH (840 mg，20 mmol) 添加至外消旋-(3aS,4R,7R,8aR)-2-側氧基八氫-2H-4,7-環亞胺基環庚[d] 㗁唑-9-甲酸第三丁酯(1.07 g，4 mmol) 於THF/MeOH (1:2, 20 mL)中之溶液中且將反應容器加蓋。隨後在90℃下加熱反應物48小時。在反應物冷卻至室溫之後，添加過量乙酸且將混合物攪拌15分鐘，之後添加二氧化矽(8 g)。在蒸發至乾燥之後，藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH 0-10%)純化殘餘物，得到外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-胺基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。
步驟6.三乙胺(1.11 g，10.8 mmol)添加至外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-胺基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(872 mg，3.6 mmol)及N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(1.22 g，4.3 mmol)之溶液中。攪拌混合物隔夜，隨後蒸發至乾燥且藉由管柱層析(己烷，EtOAc 0至30%)純化，得到外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。
步驟7. 外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.19 g，3.17 mmol)溶解於DCM (12 mL)且添加TFA (1 mL)。攪拌混合物直至起始物質完全轉化且接著蒸發至乾燥，得到((1R,2S,3R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)胺基甲酸苯甲酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (brs, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 1H)。
製備 (3S,4R)-4-( 二氟甲氧基 )-N- 三苯甲基 - 哌啶 -3- 胺 (A13) 步驟 1 ： (3S,4R)-4-羥基-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(500 mg，1.0 mmol，A5a 之合成中所述之中間物)溶解於DCM (0.8 mL)及水(0.8 mL)。添加[溴(二氟)甲基]-三甲基-矽烷 (0.48 mL，3.1 mmol)，之後添加乙酸鉀(600 mg，6 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜且接著分配於DCM與水之間。分離各相，且經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠純化，得到(3S,4R)-4-(二氟甲氧基)-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 546.6 [M+H]+ 。
步驟 2 ： (3S,4R)-4-(二氟甲氧基)-3-(三苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(89 mg，0.16 mmol)溶解於EtOAc (2 mL)且添加Pd/C (10% Pd裝載量) (60 mg，0.056 mmol)。將反應物攪拌2 h，且隨後過濾且濃縮，得到(3S,4R)-4-(二氟甲氧基)-N-三苯甲基-哌啶-3-胺。ES/MS:m /z 408.5 [M+H]+ 。
製備 (4aS,8aR)- 八氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 甲酸第三丁酯 (A14) ： 步驟1. 在0℃下向(3S,4R)-3-胺基-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(350 mg，1.22 mmol)及三乙胺(0.46 mL，3.30 mmol)於DCM (7 mL)中之冷卻溶液中添加4-硝基苯磺醯氯(300 mg，1.35 mmol)。5分鐘後，將反應混合物升溫至rt。30分鐘之後，反應混合物用DCM及水稀釋，且分離各層。水層用DCM萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾且減壓濃縮，得到(3S,4R)-4-羥基-3-((4-硝基苯基)磺醯胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯，其無需純化即用於下一步驟。ES/MS:m /z 240.9 [M+H]+ 。
步驟2. 在0℃下向(3S,4R)-4-羥基-3-((4-硝基苯基)磺醯胺基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(345 mg，0.742 mmol)於DCM (40 mL)中之冷卻溶液中添加氫化鈉(60.0 %分散液，160 mg，4.00 mmol)。5分鐘後，添加(2-溴乙基)二苯基鋶三氟甲磺酸鹽(880 mg，1.99 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌，隨冰融化而緩慢升溫。攪拌隔夜之後，添加三乙胺(0.270 mL，1.94 mmol)。8 h後，用DCM稀釋反應混合物且用飽和NH4 Cl淬滅。分離各層且用DCM萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-65%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到所需(4aS,8aR)-4-((4-硝基苯基)磺醯基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6(5H)-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 461.7 [M+H]+ 。
步驟3. 在rt下向(4aS,8aR)-4-((4-硝基苯基)磺醯基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6(5H)-甲酸苯甲酯(166 mg，0.360 mmol)於DMF (3 mL) 中之溶液中添加硫代乙醇酸(0.060 mL，0.864 mmol)，隨後氫氧化鋰單水合物(84.5 mg，2.01 mmol)。攪拌隔夜之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機物，過濾且減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM (4 mL)且添加三乙胺(0.0800 mL，0.574 mmol)、二碳酸二第三丁酯(118 mg，0.541 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(7.00 mg，0.0573 mmol)。2 h後，重複以上水性處理，用DCM萃取。合併之有機物用1 N HCl洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc。添加Pd/C (10.0 %, 77.0 mg，0.0724 mmol)且混合物在氫氣氛圍下氫化。1h後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到(4aS,8aR)-八氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-4-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 242.9 [M+H]+ 。
製備 (3S,4S)-3- 胺基 -4- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 (A15) 步驟 1. 將三乙胺( 0.19 mL，1.37 mmol)添加至N-[(3S,4S)-4-氟-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(250 mg，1.15 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中，之後添加N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(430 mg，1.73 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌24 h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥且濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(3S,4S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 353.74 [M+H]+ 。
步驟 2. 三氟乙酸(1 mL，13.07 mmol) 添加至溶解於二氯甲烷(2 mL)中之(3S,4S)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯(200 mg，0.57 mmol)之溶液中，且所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到(3S,4S)-3-胺基-4-氟-哌啶-1-甲酸苯甲酯，假定定量產率，其無需進一步純化即載送至後續步驟。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 5.12 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.39 (d, J = 45.7 Hz, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 1H)。
2,6- 二氮雜螺 [3.6] 癸烷 -6- 甲酸苯甲酯 (A15b). 按照與A15 相似之程序，以2,9-二氮雜螺[3.6]癸烷-2-甲酸第三丁酯為起始物質製備。ES/MS:m /z 275.07 [M+H]+ 。
(3R,5S)-3- 胺基 -5-( 二氟甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 (A15c). 按照與A15 相似之程序，以A1.45 為起始物質製備。
製備 ((2S,3R)-2-( 羥甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A16) 及 ((2S,3R)-2-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A17) 步驟 1. 在氮氣下在高壓容器中將氧化鉑(IV) (46.2 mg，0.20 mmol) 添加至溶解於AcOH (2 mL)中之[2-(羥甲基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(135 mg，0.60 mmol)之溶液中。在減壓下抽空高壓容器且置於50 psi之帕爾氫化設備上16 h。隨後在氮氣下抽空反應混合物，經由二氧化矽床過濾，且用大量甲醇沖洗。所收集之濾液經由鹼性管柱沖洗且真空濃縮，得到呈乙酸鹽之N-[2-(羥甲基)-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(A16 )。ES/MS:m /z 231.92 [M+H]+ 。
步驟 2. 三乙胺( 0.1 mL，0.71 mmol)添加至N-[2-(羥甲基)-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(135.5 mg，0.59 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中，之後添加N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(220 mg，0.89 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物經硫酸鎂乾燥且濃縮以產生粗產物，將其經由矽膠管柱層析(0-80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-(第三丁氧羰基胺基)-2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 365.81 [M+H]+ 。
步驟 3. 將氫氧化鉀(9.2 mg，0.17 mmol) 添加至溶解於二氯甲烷(0.5 mL)中，在0℃下在氬氣流(9.2 mg)下攪拌的3-(第三丁氧羰基胺基)-2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(20 mg，0.05 mmol)之溶液中。所得反應混合物在0℃下攪拌15分鐘。隨後，在0℃下逐滴添加硫酸二甲酯(10.4 µL，0.11 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3天。反應混合物用氫氧化銨淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。將所收集之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物，使用矽膠管柱層析(0-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到3-(第三丁氧羰基胺基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 378.69 [M+H]+ 。
步驟 4. 鈀/碳(18.9 mg，0.02 mmol) 添加至溶解於乙酸乙酯(2 mL)中之3-(第三丁氧羰基胺基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(33.6 mg，0.09 mmol)之溶液中，且使所得反應混合物經歷氫氣氛圍16 h。過濾反應混合物以移除催化劑，用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮所收集之有機物，得到呈順式/反式對映異構體之3:1混合物之N-[2-(甲氧基甲基)-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(19.4 mg，89%產率)。ES/MS:m /z 245.93 [M+H]+ 。
製備 ((1S,4R,5R)-2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A18) 步驟 1. 使2,2-二羥基乙酸(320 g，3.48 mol)及MeOH (2.24 L)之混合物回流20 h。將混合物冷卻至rt，濃縮至1.4 L，且用甲苯(1.4 L)稀釋。將混合物濃縮至500 mL，用甲苯(1.4 L)稀釋，且濃縮至800 mL。用甲苯將混合物稀釋至1.2 L總體積以產生呈2.3 M於甲苯中之溶液形式的2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(濃度藉由1 H NMR測定)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.79 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H)。
步驟 2. 將2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯之溶液(2.40 L之2.3 M於甲苯中，5.54 mol)用N2 進行鼓泡且接著冷卻至-10℃。添加(S)-1-苯基乙-1-胺(714 mL，5.54 mol)同時維持反應溫度低於5℃。隨後使混合物升溫至rt且攪拌2 h。反應混合物用甲苯(150 mL)及水(750 mL)稀釋且劇烈攪拌10 min。用甲苯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且濃縮，得到(S,E)-2-((1-苯乙基)亞胺基)乙酸甲酯。
步驟 3. (S,E)-2-((1-苯乙基)亞胺基)乙酸甲酯(1.04 kg，5.46 mol)於 DMA (728 mL)中之混合物用N2 鼓泡且冷卻至-10℃。添加TFA(403 mL，5.46 mol)，維持反應溫度低於-5℃。添加環戊二烯(360 g，5.46 mol)，維持反應溫度低於-5℃。逐滴添加水(10 mL)。將反應混合物在-10℃下攪拌2 h。用庚烷(400 mL)稀釋混合物，用K2 CO3 (360 g於2 L水中)淬滅，且劇烈攪拌20 min。用庚烷萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到(1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.29 - 7.21 (m, 5H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 6.29 - 6.27 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.91 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 1.44 - 1.41 (m, 4H)。
步驟 4. 向Pd(OH)2 (12.0 g，85.4 mol)於MeOH(1.1 L)之混合物中添加(1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯(110 g，427 mol)及DIEA (111 mL，641 mol)。在50 psi H2 下在50℃下攪拌混合物16 h。將混合物冷卻至rt且添加Boc2 O (139 g，641 mol)。在15 psi H2 下在rt下攪拌混合物16小時。過濾混合物以移除Pd(OH)2 。濃縮濾液且經由急驟矽膠管柱層析純化所得殘餘物。粗產物在0℃下用EtOAc製成漿料。經由過濾收集所得固體，得到(1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.31 (m, 10H), 1.24 - 1.15 (m, 1H)。
步驟 5. (1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯(150 g，0.58 mol)於HCl溶液(734 mL 4 M MeOH溶液)中之混合物在rt下攪拌3 h。濃縮混合物，得到(1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。
步驟 6. 向K2 CO3 (240 g，1.74 mol)於MeCN (1.4 L)中之混合物添加 (1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(90 g，0.58 mol)。用N2 鼓泡混合物且冷卻至0℃。逐滴添加(溴甲基)苯(69 mL，0.58 mol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌16 h。過濾混合物以移除固體，且濃縮濾液。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(1S,3R,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。
步驟 7. 在-78℃下向二異丙胺(19 mL，0.13 mol)於THF (1.38 L) 於中之溶液中添加n -BuLi (56.2 mL之2.5 M溶液，0.14 mol)。將反應混合物在-78℃下攪拌 30 min且隨後升溫至-20℃。添加(1S,3R,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(30 g，0.12 mol)於THF (300 mL)中之溶液 且將所得混合物在-20℃下攪拌40 min。使混合物升溫至-5℃且添加飽和NH4 Cl溶液(1.5 mL)。將混合物在-5℃下攪拌15 min，之後使其升溫至rt，且攪拌16 h。添加鹽水，且用MTBE萃取混合物。濃縮有機層，且經由急驟矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到(1S,3R,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯及 (1S,3S,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯之混合物。
步驟 8. 將(1S,3R,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯及(1S,3S,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯(20 g，0.81 mol)於HCl (204 mL 4 M水溶液) 之差向異構混合物回流16 h。將混合物冷卻至rt 且濃縮。所得殘餘物經由製備型逆相HPLC純化以分離(1S,3S,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 4.56 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.96 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)。
步驟 9. 在0℃下向(1S,3S,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸鹽酸鹽(7.00 g，26.1 mmol)於THF (130 mL)中之漿料中添加BH3 .DMS (12.4 mL，131 mmol)。在16 h內使混合物升溫至rt。藉由LC-MS監測反應進程。將混合物冷卻至0℃且添加BH3 .DMS (3.1 mL，33 mmol)。使混合物升溫至rt隔夜且隨後冷卻至0℃ 且經由緩慢添加MeOH淬滅。混合物經部分濃縮，且接著用EtOAc稀釋且依次用飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾且濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物，得到((1S,3S,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 3.68 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.48 (dd,J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 3.40 (dd,J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H)。
步驟 10. 在-40℃下向((1S,3S,4R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇(0.496 g，2.28 mmol)及TEA (0.56 mL，3.99 mmol)於DMF (11 mL)中之溶液中添加Ms2 O (0.497 g，2.85 mmol)。將反應混合物在-40℃下攪拌且經由LC-MS監測反應進程。30 min後，添加Ms2 O (0.099 g，0.568 mmol)。將混合物在-40℃下攪拌25 min。添加NaN3 (0.163 g，2.51 mmol)且使混合物升溫至rt隔夜。用EtOAc及水稀釋混合物。用EtOAc萃取水層且依次用水及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟管柱層析純化殘餘物，得到(1S,4R,5R)-4-疊氮基-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.32 - 7.21 (m, 5H), 3.67 (ddd,J = 10.7, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.43 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.82 (dd,J = 11.2, 5.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.32 (m, 6H)。
步驟 11. 在0℃下向LAH (16.8 mL 2 M於THF中之溶液，33.5 mmol)之THF (100 mL)溶液緩慢添加(1S,4R,5R)-4-疊氮基-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(4.64 g，19.1 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。移除冰浴且將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃ 且經由緩慢添加水(1.3 mL)，接著NaOH(1.3 mL，15 w/v%水溶液)及另一部分水(3.8 mL)來淬滅。將混合物升溫至rt且攪拌15 min，之後其經乾燥(Mg2 SO4 )，過濾且濃縮，得到(1S,4R,5R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺。ES/MS:m/z 217.2 [M+H]+ 。
步驟 12. 向(1S,4R,5R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(3.75 g，17.3 mmol)於DCM (115 mL)中之溶液中添加TEA (3.0 mL，22 mmol)，之後添加Boc2 O (4.16 g，19.1 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。用DCM及水稀釋混合物。用DCM萃取水層且用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。所得殘餘物經由急驟管柱層析純化，得到((1S,4R,5R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 317.2 [M+H]+ 。
步驟 13. 將((1S,4R,5R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.578 g，1.83 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液用N2 鼓泡。添加Pd/C (0.116 g 10% Pd/C) 且在H2 (1 atm)下攪拌混合物隔夜。過濾混合物以移除Pd/C且濃縮濾液，得到((1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.06 (dd,J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 2.44 (dd,J = 12.8, 11.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 5H), 1.44 (s, 9H)。
製備 (3S,4S)-3- 胺基 -4- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 (A19) 步驟 1. (3S,4S)-3-胺基-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.46 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。添加甲醛水溶液(34 μL，0.46 mmol)，之後添加4A分子篩(325 mesh, 50 mg)。將混合物攪拌兩天，隨後用硼氫化鈉(35 mg，0.92 mmol)處理且攪拌隔夜。過濾反應物以移除固體且濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於水且萃取3次至EtOAc中。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油之(3S,4S)-4-氟-3-(甲胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 233.1 [M+H]+ 。
製備 ((3R,4R)-3-(((S)-1- 苯乙基 ) 胺基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (A20) (3R,4R)-4-(羥甲基)-3-(((S)-1-苯乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成描述於J. Med. Chem. 2006, 49, 7843-7853。
步驟 1. (3R,4R)-4-(羥甲基)-3-(((S)-1-苯乙基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶解於DCM 且在環境溫度下用TFA (25 equiv)處理。起始物質消耗掉之後，濃縮反應物且無需純化即用於下一步驟。ES/MS:m /z 235.2 [M+H]+ 。
外消旋 -((1R,2S,3R,5S)-3-( 二氟甲氧基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A21) ： 步驟1. 外消旋-(1R,2S,3R,5S)-3-羥基-2-(三苯甲基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯按照與A5a 之步驟2的第二部分相似之程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.58 (brs, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 9H)。
步驟2. 在微波小瓶中將溴(二氟)甲基]-三甲基-矽烷(1.26 g，62 mmol)添加至經充分攪拌之外消旋-(1R,2S,3R,5S)-3-羥基-2-(三苯甲基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.06 mmol)及乙酸鉀(1.22g，12.4 mmol)於DCM/水(1:1，mL)之混合物所得混合物劇烈攪拌12小時之後加以處理(DCM/NaHCO3 )。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發至乾燥，且使粗物質再經歷反應條件，隨後藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc 0-15%)純化，得到外消旋-(1R,2S,3R,5S)-3-(二氟甲氧基)-2-(三苯甲基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。
步驟3. 外消旋-(1R,2S,3R,5S)-3-(二氟甲氧基)-2-(三苯甲基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(390 mg，0.73 mmol)溶解於乙醚(3 mL)且添加HCl/二㗁烷(4N, 1.2 mL) 。藉由LCMS監測反應，且在完成後，用氮氣流移除過量HCl。將二氧化矽添加至混合物中且在蒸發至乾燥之後 藉由急驟矽膠層析(DCM/EtOAc 1% TEA，0-75%)純化殘餘物，得到外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-胺基-3-(二氟甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.72 (t,J = 78.2 Hz, 0.5H), 6.72 (t,J = 73.3 Hz, 0.5H), 4.48 (brs, 1H), 4.09 (brs, 3H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.68 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。
步驟4. 將CBz-ONSU (485 mg，1.95 mmol)添加至外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-胺基-3-(二氟甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(190 mg，0.65 mmol)及三乙胺(363 µL，2.6 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌5天，隨後蒸發至乾燥且藉由矽膠管柱層析純化，得到外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(二氟甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯。
步驟5. 將HCl/二㗁烷(4N, 0.5 mL)添加至外消旋-(1R,2S,3R,5S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(二氟甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(111 mg，0.26 mmol)於DCM (2mL)中之溶液中且攪拌所得混合物隔夜，此時LCMS分析顯示所有起始物質被消耗。蒸發至乾燥，得到外消旋-((1R,2S,3R,5S)-3-(二氟甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)胺基甲酸苯甲酯之鹽酸鹽。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.48 - 7.32 (m, 4H), 6.20 (t,J = 74.3 Hz, 1H), 5.14 (brs, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.24 (brs, 1H), 4.14 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (brs, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.03 - 1.57 (m, 8H)。
外消旋 -((1R,2S,3R,5S)-3- 甲氧基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A22) ： 步驟1. 外消旋-(1R,2S,3R,5S)-3-羥基-2-(三苯甲基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯按照與A5a 之步驟2的第二部分相似之程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 6H), 7.33 - 7.26 (m, 6H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.58 (brs, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.01 (brs, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 3H), 1.12 (s, 9H)。
步驟2. 外消旋-(1R,2S,3R,5S)-3-甲氧基-2-(三苯甲基胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯按照與A5a 之步驟3的第二部分相似之程序製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 6H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.05 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.21 (brs, 1H), 1.95 - 1.58 (m, 4H), 1.33 (brs, 2H), 1.15 (s, 9H)。
步驟3. 外消旋-((1R,2S,3R,5S)-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)胺基甲酸苯甲酯按照與A21 之步驟3-5的第二部分相似之程序製備。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 5.68 (brs, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 2H), 4.16 (brs, 2H), 3.94 (brs, 1H), 3.50 (brs, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.11 - 1.69 (m, 6H), 1.36 (brs, 2H)。ES/MS:m /z 291.12 [M+H]+ 。
外消旋 -2-((3S,4R)-4- 環丙氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 (A23) ： 步驟 1. 三氟甲磺酸鉺(III) (130 mg，0.21 mmol)添加至7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸苯甲酯(1.0 g，4.3 mmol)與環丙醇(2.0 g，34 mmol)之混合物。在5小時之後，將反應物倒入水中且萃取3次至EtOAc中。用鹽水洗滌合併之萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且吸附於isolute。伴隨ELS偵測進行矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到兩種區位異構體。藉由NMR測定第一溶離主要異構體為外消旋-(3R,4R)-4-(環丙氧基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯，ES/MS:m /z 292.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.15 (ddd,J = 11.8, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 2H), 2.37 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 0.68 - 0.41 (m, 4H)。
步驟 2. 在N2 下將外消旋-(3R,4R)-4-(環丙氧基)-3-羥基-哌啶-1-甲酸苯甲酯、鄰苯二甲醯亞胺(121 mg，0.82 mmol)及三苯膦(216 mg，0.82 mmol)於THF (3 mL)中之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二第三丁酯(190 mg，0.82 mmol)，且使反應物達至環境溫度且攪拌隔夜。將混合物吸附至isolute且伴隨ELS偵測藉由矽膠層析(0-100%  EtOAc/己烷)純化兩次，得到呈白色固體之外消旋-(3S,4R)-4-(環丙氧基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 421.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 使外消旋-(3S,4R)-4-(環丙氧基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯經歷與A17 之步驟4相似之條件，得到外消旋-2-((3S,4R)-4-環丙氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮。ES/MS:m /z 287.2 [M+H]+ 。
製備外消旋 -((3R,5R,6S)-5- 氟 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A24) 步驟 1. 將外消旋-((3R,5S,6S)-5-羥基-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(289 mg，0.825 mmol)之乙酸鹽溶解於THF (2.3 mL)且將反應混合物冷卻至零度。添加三乙胺(0.920 mL，6.60 mmol)及N-(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(0.247 g，0.990 mmol)且將反應混合物升溫至rt。攪拌隔夜之後，減壓濃縮反應混合物。所得殘餘物用水及DCM稀釋。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機物用飽和NaHCO3 (aq)、鹽水洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮，得到外消旋-(2S,3S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 364.8 [M+H]+ 。
步驟 2. 在-78度下向外消旋-(2S,3S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.412 mmol)於DCM (7.5 mL) 中之冷卻溶液中逐滴添加DAST (0.14 mL，1.03 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫隔夜，用DCM稀釋，且經由塑膠吸管緩慢轉移至飽和NaHCO3 (aq)之冷卻溶液中。分離各層且用DCM萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到外消旋-(2S,3R,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 366.7 [M+H]+ 。
步驟 3. 將外消旋-(2S,3R,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氟-2-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(168 mg，0.458 mmol)及鈀/碳(10%，168 mg，0.158 mmol)於乙酸乙酯(5.6 mL)中之混合物在氫氣氛圍下氫化。45分鐘後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到外消旋-((3R,5R,6S)-5-氟-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 232.9 [M+H]+ 。
製備外消旋 -((3R,5S,6S)-5- 羥基 -6- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A25a) 步驟 1. 將N-(5-苯甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(262 mg，0.833 mmol)及鈀/碳(10%，222 mg，0.208 mmol)於EtOH (5 mL)中之混合物在氫氣氛圍下氫化。17小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到(5-羥基-6-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 224.8 [M+H]+ 。
步驟 2. N-(5-苯甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(185 mg，0.825 mmol及Rh/氧化鋁(5%，124 mg，0.0602 mmol)之混合物在50 PSI下之帕爾裝備中氫化6小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到外消旋-((3R,5S,6S)-5-羥基-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 230.9 [M+H]+ 。
外消旋 -((2R,3R,5S)-5- 羥基 -2- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 . 如關於外消旋-((3R,5S,6S)-5-羥基-6-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯所示，在步驟1中使用(5-(苯甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯代替N-(5-苯甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯製備。
製備外消旋 -(4aS,7S,8aR)-7- 甲基八氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -4- 甲酸第三丁酯 (A26) 步驟 1. 7-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤(190 mg，1.27 mmol)溶解於DCM (4.3 mL)且添加DMAP (170 mg，1.39 mmol)、二碳酸二第三丁酯(552 mg，2.53 mmol)及三乙胺(0.35 mL，2.53 mmol)。24小時後，減壓濃縮反應混合物 且經由矽膠管柱層析(45-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到7-甲基-2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-4-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 250.9 [M+H]+ 。
步驟 2. 將7-甲基-2,3-二氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-4-甲酸第三丁酯(190 mg，0.76 mmol)及Rh/氧化鋁(5%，114 mg，0.056 mmol)之混合物在50 PSI下之帕爾裝備中氫化16小時。添加額外Rh/氧化鋁(5%，114 mg，0.056 mmol)，且反應混合物在50 PSI下之帕爾裝備中氫化26小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到外消旋-(4aS,7S,8aR)-7-甲基八氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-4-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 250.9 [M+H]+ 。
製備外消旋 -((2S,3R)-2-( 二氟甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A27) 步驟 1. 在聚丙烯小瓶中將N-(2-甲醯基-3-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，2.25 mmol)溶解於DCM (3 mL)且在冰水浴中冷卻溶液。添加三氟化二乙基胺基硫(1.05 mL，7.95 mmol)，且使所得混合物升溫至r.t.。5.5 h後，藉由添加至攪拌的NaHCO3 飽和水溶液來淬滅反應混合物。用DCM稀釋混合物且分離各相。藉由矽膠純化，得到N-[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.10 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2. N-[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯(291 mg，1.2 mmol)溶解於乙酸 (1.5 mL)，且添加5% Rh/氧化鋁 (125 mg，0.061 mmol)。將反應容器在H2 (55 psi)下震盪15 h且過濾。濃縮濾液，且將所得殘餘物分配於EtOAc與5% Na2 CO3 水溶液之間。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析(EA/己烷梯度)對其進行純化，得到外消旋-((2S,3R)-2-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 250.86 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.67 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.73 (td,J = 56.0, 5.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 1H)。
製備外消旋 -((1R,4R,5R)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A28) 步驟 1. 向N-苯甲基-外消旋-5-(第三丁氧羰基胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷(根據J. Org. Chem. 2009 ,74 , 8232合成；0.050 g，0.173 mmol)於EtOH (3.4 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.010 g 10% Pd/C，濕)。將混合物在rt下在1 atm H2 (球囊)下攪拌16 h。過濾混合物且濃縮濾液，得到粗外消旋-((1R,4R,5R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 199.1 [M+H]+ 。
製備 ((1S,4R,5S,8S)-8- 氟 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A29) 步驟 1. 向(1R)-1-苯基乙-1-胺(2 kg，16.5 mol)之DCM (25 L)溶液添加2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(1.98 kg，16.5 mol)。將反應混合物在rt下攪拌3 h，之後將其真空濃縮，得到粗(R,E)-2-((1-苯乙基)亞胺基)乙酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 4.61 (q,J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.62 (d,J = 9.2 Hz, 3H)。
步驟 2. 在-78℃下向(R,E)-2-((1-苯乙基)亞胺基)乙酸甲酯(2.7 kg，14.1 mol)之DCM (27 L)溶液逐滴添加TFA (1.08 L，14.1 mol)。之後逐滴添加BF3 ·OEt2 (1.84 L，14.9 mol)，之後添加環戊-1,3-二烯(1.1 kg，16.8 mol)。將反應混合物在-78℃下攪拌3 h。使混合物升溫至rt隨後藉由添加Na2 CO3 溶液(aq)將其淬滅。水層用DCM萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到粗(1S,3S,4R)-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯。
步驟 3. 在30 min內在rt下向2-[(1R)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯(60 g，230 mmol)於DMSO (300 mL)及水(50 mL)中之溶液中逐份添加NIS (55.1 g，245 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h。用EtOAc稀釋混合物且藉由添加碳酸氫鈉水溶液淬滅。依序用10% Na2 S2 O3 溶液及鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(1S,3S,4S,6R,7S)-6-羥基-7-碘-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。ES/MS:m/z 402.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.26 (m, 5H), 4.21 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.50 ( m, 4H), 3.33 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.14 (dd,J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 1.43 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。
步驟 4. 向(1S,3S,4S,6R,7S)-6-羥基-7-碘-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(150 g，374 mmol)於MeCN (1.5 L)中之溶液中添加TBAF (147 g，561 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至rt且濃縮。所得殘餘物用EtOAc稀釋且經由過濾移除固體。用水稀釋濾液且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(1S,3S,4S,6R,7S)-7-氟-6-羥基-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。ES/MS:m/z 294.2 [M+H]+ 。
步驟 5. 向(1S,3S,4S,6R,7S)-7-氟-6-羥基-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯(50 g，170 mmol)於EtOH (300 mL)中之溶液中添加HCl (60 mL 4 M二㗁烷溶液)。將混合物在rt下攪拌5 min，之後對其進行濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (350 mL)且添加Pd/C (50 g of 10% Pd/C)。在rt下在H2 下攪拌混合物2 h。經由過濾移除固體。濃縮濾液，得到呈鹽酸鹽之(1S,3S,4S,6R,7S)-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯。ES/MS:m/z 190.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.46 (d,J = 52.5 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.05 (d,J = 10.5 Hz, 2H)。
步驟 6. 向(1S,3S,4S,6R,7S)-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(43 g，190 mmol)於THF (500 mL) 中之溶液中添加DIEA (146 mL，843 mmol)，之後添加二碳酸二第三丁酯(73.6 g，341 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。真空濃縮混合物且經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到 (1S,3S,4S,6R,7S)-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯。ES/MS:m/z 233.9 [M+H-tBu]+ 。
步驟 7. 在30 min內在0℃下向(1S,3S,4S,6R,7S)-7-氟-6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯(50 g，173 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐份添加DMP (88 g，208 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h之後藉由添加飽和Na2 S2 O3 溶液(aq)及飽和NaHCO3 溶液(aq)將其淬滅。用DCM萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(1S,3S,4S,7S)-7-氟-6-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯。ES/MS:m/z 231.8 [M+H-tBu]+ 。
步驟 8. 在-78℃下向(1S,3S,4S,7S)-7-氟-6-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯(40 g，139 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中逐滴添加KHMDS (209 mL 1 M THF溶液，209 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1 h。隨後在30 min內逐滴添加N-(5-氯-2-吡啶基)雙(三氟甲磺醯亞胺) (82 g，209 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌30 min且隨後在rt下攪拌40 min。用EtOAc稀釋混合物且藉由添加飽和NH4 Cl溶液(aq)淬滅。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(1S,3S,4S,7S)-7-氟-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯。ES/MS:m/z 363.8 [M+H-tBu]+ .
步驟 9. 向(1S,3S,4S,7S)-7-氟-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯(35 g，83 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加TEA (38 mL，275 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (2.45 g，3.3 mmol)及甲酸(6.6 mL，176 mmol)。將混合物在60℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至rt且經由過濾移除固體。用水稀釋濾液，且用EtOAc萃取水層。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(1S,3S,4S,7S)-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.54 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.65--4.95 (m, 2H), 4.31 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 1.26 (d,J = 16.7 Hz, 9H)。
步驟 10. 向(1S,3S,4S,7S)-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯(8.41 g，31.0 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物中添加Pd(OH)2 /C (1.09 g 20% Pd(OH)2 /C)。在H2 下攪拌混合物1 h，之後將其用DCM稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到粗 (1S,3S,4S,7S)-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯。ES/MS:m/z 218.1 [M+H-tBu]+ 。
步驟 11. 在0℃下向(1S,3S,4S,7S)-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酸2-(第三丁基) 3-甲酯(6.47 g，23.7 mmol)之MeTHF (25 mL)溶液添加LAH (35.5 mL 1 M THF溶液，35.5 mmol)。將混合物攪拌5 min且隨後藉由添加水(1.4 mL)，接著添加NaOH(1.4 mL 15% NaOH)及額外部分之水(4.5 mL)小心地淬滅。。用乙醚稀釋混合物，升溫至rt，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到粗(1S,3S,4S,7S)-7-氟-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 190.1 [M+H-tBu]+ 。
步驟 12. 向(1S,3S,4S,7S)-7-氟-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.510 g，2.08 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加HCl溶液(10.4 mL 4 M HCl/二㗁烷，41.6 mmol)。混合物在rt下飽和48 h，且隨後濃縮，得到粗((1S,3S,4S,7S)-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇，其直接使用。ES/MS:m/z 146.1 [M+H]+ 。
步驟 13. 在0℃下向粗((1S,3S,4S,7S)-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇(約2.08 mmol)之MeCN (20 mL)溶液添加K2 CO3 (0.863 g，6.24 mmol)，之後添加BnBr (0.27 mL，2.3 mmol)。使混合物溫熱至rt且攪拌72 h。過濾混合物。濃縮濾液且經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到((1S,3S,4S,7S)-2-苯甲基-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.35 - 7.22 (m, 5H), 5.03 (dt,J = 57.4, 2.1 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.46 (ddd,J = 10.8, 4.3, 1.3 Hz, 1H), 3.40 (ddd,J = 10.8, 6.4, 1.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H)。ES/MS:m/z 236.1 [M+H]+ 。
步驟 14. 在10 min內在0℃下向((1S,3S,4S,7S)-2-苯甲基-7-氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)甲醇(0.113 g，0.480 mmol) and TEA (0.13 mL，0.96 mmol)於MeCN (2.4 mL)中之混合物逐份添加Ms2 O (0.134 g，0.786 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min，之後添加氨溶液(3.4 mL 7 M NH3 於MeOH中，24 mmol)。將混合物在75℃下攪拌20 min。將混合物冷卻至rt且濃縮，得到粗(1S,4R,5S,8S)-2-苯甲基-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺，其直接使用。ES/MS:m/z 235.1 [M+H]+ 。
步驟 15. 向(1S,4R,5S,8S)-2-苯甲基-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-胺(約0.480 mmol)及TEA (0.08 mL，0.60 mmol)於DCM (1.6 mL)中之溶液中添加Boc2 O (0.116 g，0.530 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h隨後用DCM稀釋且依次用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到((1S,4R,5S,8S)-2-苯甲基-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基甲酸第三丁酯。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 4.66 (d,J = 53.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.76 (ddd,J = 11.2, 5.7, 3.4 Hz, 1H), 2.57 (dd,J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.58 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 10H)。ES/MS:m/z 335.2 [M+H]+ 。
步驟 16. 向((1S,4R,5S,8S)-2-苯甲基-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.099 g，0.287 mmol)於EtOH (3.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.020 g 10% Pd/C，濕)。在1 atm H2 (球囊)下攪拌混合物72 h，隨後將其過濾。濃縮濾液，得到粗((1S,4R,5S,8S)-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 245.1 [M+H]+ 。
製備 ((1R,4S,7S)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A30)
步驟 1. (1R,4R,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇(1R,4R,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇. 將(1R,4R,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇HCl (380 mg，2.5 mmol)、苯甲醛(0.35 mL，3.5 mmol)、乙酸(1.4 mL，25 mmol)於1,2-二氯乙烷(22 mL)中之溶液攪拌5 min。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.1 g，5 mmol)且攪拌反應混合物24小時。添加飽和碳酸氫鈉且用DCM洗滌三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析，用己烷/EtOAc溶離純化粗殘餘物，得到無色油(350 mg，68%)。ES/MS: m/z 206.10 [M+H]+ 。
步驟 2. (1R,4S,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺. 在0℃下向(1R,4R,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇(55 mg，0.27 mmol)及三乙胺(75 μL，0.54 mmol)於DCM (2.7 mL)中之溶液中添加甲磺酸酐(58 mg，0.34 mmol)。在0℃下攪拌溶液30 min。向此溶液中添加7 N氨之MeOH溶液(0.77 mL，5.4 mmol)。將溶液在密封容器中在60℃下攪拌18小時。且隨後濃縮。ES/MS: m/z 204.99 [M+H]+ 。
步驟 3. 使用與A7 之步驟3相似之程序，用(1R,4S,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-胺製備((1R,4S,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS: m/z 305.06 [M+H]+ 。
步驟 4. 使用與A8 之步驟7相似之程序，用((1R,4S,7S)-5-苯甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯製備((1R,4S,7S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(A30) 。ES/MS: m/z 215.10 [M+H]+ 。
製備 ((3S,4R)-4-( 三氟甲氧基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A31) 步驟 1. 使用與A24 之步驟1相似之程序，使用A1.26 製備(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 250.9 [M+H]+ 。
步驟 2. 向配備有攪拌棒之反應管，在氬氣下依次添加AgOTf (385.4 mg，1.5 mmol，3.0 equiv)、氟試劑(265.7 mg，0.75 mmol，1.5 equiv)、KF (116.2 mg，2.0 mmol，4.0 equiv)、(3S,4R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.5 mmol，1.0 equiv)。隨後在Ar氛圍下依次添加乙酸乙酯(2.5 mL)、2-氟吡啶(145.5 mg，1.5 mmol，3.0 equiv)及CF3 TMS (213.3 mg，1.5 mmol，3.0 equiv)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。反應混合物經由二氧化矽塞過濾(用乙酸乙酯溶離)。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析純化產物，得到所需產物。ES/MS:m /z 419.65 [M+H]+ 。
步驟 3. 使用與A24 之步驟3相似之程序，使用A1.26 製備((3S,4R)-4-(三氟甲氧基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 285.8 [M+H]+ 。
製備 (4-( 甲氧基甲基 ) 哌啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A32) 步驟 1. 將3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(200 mg，0.99 mmol)與胺基甲酸第三丁酯(139 mg，1.2 mmol)、XantPhos Pd G3 (94 mg，0.10 mmol)及碳酸銫(484 mg，1.5 mmol)在二㗁烷(5 mL)中合併。使混合物在N2 下脫氣，加蓋且加熱至100℃隔夜。經由矽藻土過濾反應物且濃縮濾液，吸附至isolute，且藉由矽膠層析(0-100% 3:1 EtOAc/EtOH/庚烷)純化，得到呈琥珀色油之N-[4-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 238.9 [M+H]+ 。
步驟 2-3. 按照A16 之步驟1-2，使用N-[4-(甲氧基甲基)-3-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯製備3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 378.7 [M+H]+ 。
步驟 4. 按照A16 之步驟4，使用3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯且將HOAc添加至反應混合物製備N-[4-(甲氧基甲基)-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 244.9 [M+H]+ 。
製備外消旋 -(3S,4S,5S)-3-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5- 氟 -4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯及外消旋 -(3S,4R,5R)-3-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 氟 -5- 羥基哌啶 -1- 甲酸 第三丁酯 (A33) 步驟 1. 將3-胺基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，25 mmol)溶解於DCM (100 mL)且用三乙胺(10.6 mL，76 mmol)、隨後用CbzOSu (6.6 g，27 mmol)處理。將混合物在環境溫度下攪拌24小時，隨後用水及HCl (1 M水溶液，50 mL，50 mmol)稀釋。混合物萃取至DCM中，隨後藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到3-(苯甲氧基羰基胺基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 355.2 [M+Na]+ 。
步驟 2. 將mCPBA (7.1 g，29 mmol)添加至3-(苯甲氧基羰基胺基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.8 g，14 mmol)及NaHCO3 (2.4 g，29 mmol)於DCM (120 mL)中之懸浮液且在環境溫度下攪拌所得混合物。用Na2 SO3 及NaHCO3 水溶液淬滅反應物且萃取至DCM中。濃縮經合併之萃取物且藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋-(1R,5S,6S)-5-(苯甲氧基羰基胺基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯，ES/MS:m /z 371.1 [M+Na]+ 。
步驟 3. 在壓力燒瓶中將外消旋-(1R,5S,6S)-5-(苯甲氧基羰基胺基)-7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸第三丁酯(800 mg，2.3 mmol)及Et3 N-3HF (3.0 mL，18 mmol)合併於THF (2 mL)中，將其密封且在130℃下加熱16小時。經冷卻之反應物用NaHCO3 水溶液淬滅且萃取兩次至DCM中。將合併之萃取物吸附至isolute且使用ELS偵測藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化。將產物分離為以下異構體之混合物：rel-(3S,4S,5S)-3-(苯甲氧基羰基胺基)-5-氟-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及rel-(3S,4R,5R)-3-(苯甲氧基羰基胺基)-4-氟-5-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 391.1 [M+Na]+ 。
製備 (3S,4S,5S)-3-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5- 氟 -4- 甲氧基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (A34b) 步驟 1. 將上述異構體混合物溶解於丙酮(3 mL)且用硫酸二甲酯(0.42 mL，4.4 mmol)處理。所得溶液冷卻至0℃，隨後逐滴添加NaOH(0.86 mL 15%水溶液，3.8 mmol)。將反應物儲存於2℃下隔夜，隨後用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機相吸附於isolute且使用ELS偵測藉由矽膠層析(0-70% EtOAc/己烷)純化。A34a ：rel-(3S,4R,5R)-3-(苯甲氧基羰基胺基)-4-氟-5-甲氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯，ES/MS:m /z 405.1 [M+Na]+ 。A34b ：rel-(3S,4S,5S)-3-(苯甲氧基羰基胺基)-5-氟-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯，ES/MS:m /z 405.1 [M+Na]+ 。
((1S,4R,5R)-2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 基 -3,3-d2) 胺基甲酸第三丁酯 (A35) 使用與A18 相似之程序，使用LiALD4 代替步驟9中之BH3 ‧DMS製備((1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基-3,3-d2)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 229.97 (M+H+)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (brs, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 2.25 (brs, 1H), 1.95 - 1.54 (m, 5H), 1.39 (s, 9H)。
製備 ((1R,5R,8R)-2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (A36) 步驟 1. (1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸甲酯(1.40 g，5.44 mmol)溶解於THF (6 mL)且冷卻至-78℃且逐滴添加LiAlH4 (1M於THF中，8.2 mL)。藉由LCMS監測反應，且完成後，使用費舍爾處理來處理。隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到((1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-基)甲醇。ES/MS:m /z 230.78 [M+H]+ 。
步驟 2. ((1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-基)甲醇(1.24 g，5.4 mmol)溶解於DCM (10 mL)，冷卻至0℃且添加三乙胺(552 mg，5.4 mmol)，之後添加乙醯氯(428 mg，5.4 mmol)。將混合物攪拌1小時，隨後蒸發至乾燥且藉由矽膠管柱層析純化，得到乙酸((1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-基)甲酯。
步驟 3. 乙酸((1R,3R,4S)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-基)甲酯(350 mg，1.29 mmol)溶解於DCM (6 mL)且冷卻至0℃。逐滴添加溴(227 mg，1.42 mmol)，且在2小時內將混合物自0℃攪拌至室溫。隨後將混合物蒸發至乾燥且按原樣使用。乙酸[(2S,3R,4R,6R,7R)-3-溴-1-[(1S)-1-苯乙基]-1-氮陽離子三環[2.2.1.02,6]庚-7-基]甲酯。ES/MS:m /z 548.05 [M+H]+ 。
步驟 4. 乙酸溴-1-[(1S)-1-苯乙基]-1-氮陽離子三環[2.2.1.02,6]庚-7-基]甲酯；溴(556 mg，1.29 mmol)溶解於2-MeTHF (3 mL)且將溶液冷卻至0℃。隨後逐滴添加LiAlH4 (1M於THF中，3.23 mL) 且藉由LCMS監測反應物。完成後，使用費舍爾處理來處理反應混合物。隨後藉由管柱層析純化殘餘物，得到[(1R,3R,4R,7R)-7-溴-2-[(1S)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]甲醇。ES/MS:m /z 311.97 [M+H]+ 。
步驟 5. 在微波小瓶中將[(1R,3R,4R,7R)-7-溴-2-[(1S)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]甲醇(300 mg，0.96 mmol)溶解於氨之甲醇溶液(7N，5 mL)。隨後密封小瓶，且將混合物加熱至65℃持續3小時。蒸發揮發物，且隨後將殘餘物溶解於DCM中。隨後添加二碳酸二第三丁酯(422 mg，1.5 mmol)，之後添加三乙胺(1 mL)。完成後，將混合物蒸發至乾燥且藉由矽膠管柱層析純化，得到((1R,3R,4S,7R)-3-(羥甲基)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 347.06 [M+H]+ 。
步驟 6. ((1R,3R,4S,7R)-3-(羥甲基)-2-((S)-1-苯乙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸酯(110 mg，0.32 mmol)溶解於EtOH (10 mL)且添加Pd(OH)2 (15 mg)。隨後在30 PSI下之帕爾震盪器中攪拌混合物2小時。LCMS指示完全轉化。過濾且蒸發至乾燥之後，殘餘物無需進一步純化即使用。將其溶解於MeCN (3 mL)；添加K2 CO3 (48 mg，0.35 mmol)，之後添加溴甲苯(59 mg，0.35 mmol)。隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。在過濾之後，蒸發揮發物，且藉由矽膠層析來純化殘餘物，得到((1R,3R,4S,7R)-2-苯甲基-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 333.02 [M+H]+ 。
步驟 7. ((1R,3R,4S,7R)-2-苯甲基-3-(羥甲基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)胺基甲酸第三丁酯(56 mg，0.17 mmol)溶解於DMF (1 mL)且冷卻至-40℃。添加三乙胺(51 mg，0.50 mmol) ，之後添加甲磺酸酐(65 mg，0.37 mmol)且將反應混合物自-40℃攪拌至室溫隔夜。在處理之後，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到三氟甲磺酸(1R,4S,5S,8R)-2-苯甲基-8-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基酯。ES/MS:m /z 411.87 [M+H]+ 。
步驟 8. 三氟甲磺酸(1R,4S,5S,8R)-2-苯甲基-8-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基酯(29 mg，0.07 mmol)溶解於逐滴添加乙醚(1 mL)及LiAlH4 (1 M於Et2 O中，0.15 mL)。藉由LCMS監測反應進程，且完成後，使用費舍爾方案處理反應物。隨後藉由矽膠層析純化殘餘物，得到((1R,5R,8R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯。
步驟 9. (1R,5R,8R)-2-苯甲基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸酯(10 mg，0.03 mmol)溶解於EtOAc/MeOH (3:1，5 mL) 且添加一滴TFA，之後添加Pd/C (10% w/w，2 mg)。在帕爾振盪器中在氫氣氛圍(30 PSI)下攪拌系統2小時。完成後，過濾殘餘物且蒸發至乾燥，得到((1R,5R,8R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS: 226.94 (M+H+ )。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 3.97 - 3.52 (m, 4H), 3.37- 3.18 (m, 2H), 3.19 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 1.49 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.35 - 1.13 (m, 1H), 0.88 - 0.73 (m, 1H)。
外消旋 -((1R,4S,6R)-2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -6- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A37) 步驟 1. 使用與A15 相似之程序，使用外消旋-(1R,4S,6R)-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯製備((1R,4S,6R)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-6-基)胺基甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 261.29 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48- 7.28 (m, 6H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 3.83 (brs, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.23 (m, 4H)。
((1R,2R,5S)-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 (A38) 步驟 1. 使用與A15 相似之程序，使用外消旋-(1R,2R,5R)-2-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯製備外消旋-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)胺基甲酸苯甲酯。
步驟 2. 經由對掌性SFC (管柱IC-25，30% MeOH)分離外消旋-((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)胺基甲酸苯甲酯之外消旋混合物。第二溶離峰被指配為((1R,2R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)胺基甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 261.08 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (brs, 2H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 5.12 - 4.95 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.40 (m, 8H)。
5. 實例程序 程序 1 ( 實例 316) ： (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-11- 甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 步驟 1. 將(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(I-100 ，145 mg，0.294 mmol)及8-溴辛酸第三丁酯(L1a ，98 mg，0.353 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)。添加碳酸銫(287 mg，0.881 mmol)且在60℃下攪拌所得混合物1 h。將反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗(R)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m /z 692.5 [M+H]+ 。
步驟 2. 粗(R)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(約0.294 mml)溶解於DCM (2 mL)且添加TFA (0.5 mL) (亦可使用4N HCl/二㗁烷)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h且真空濃縮，得到粗(R)-8-(6-(1-胺乙基)-2-(7-(乙氧羰基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m /z 536.4 [M+H]+ 。
*如使用Cbz代替Boc作為保護基，在步驟2之前進行標準氫解(按照A5a 之步驟4)。
步驟 3. 將粗(R)-8-(6-(1-胺乙基)-2-(7-(乙氧羰基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸(約0.294 mmol)溶解於DCM (14 mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(396 μL，2.27 mmol)，之後添加HATU (216 mg，0.568 mmol)。1h後，將反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(5-80% (3:1 EtOAc/EtOH)/己烷)純化，得到5-甲氧基-3-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 518.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 5-甲氧基-3-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(85 mg，0.164 mmol)溶解於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)。添加1 M 氫氧化鋰(0.5 mL) 且將所得混合物在rt下攪拌30 min。所得混合物可濃縮，得到粗固體，其可在下文直接使用。或者，粗固體可懸浮於THF(1.5 mL)中且，之後添加4N HCl/二㗁烷(6 equiv.)。隨後將所得溶液蒸發至乾燥且在下文直接使用。。ES/MS:m /z 490.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 來自上文之粗產物(約0.135 mmol)溶解於DMF (1 mL)，且添加((1R,2R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(37 mg，0.176 mmol)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(106 μL，0.607 mmol)及HATU (77 mg，0.202 mmol)。30 min後，將反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗N-[(1R,2R,4S)-7-[5-甲氧基-3-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸第三丁酯，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m /z 684.3 [M+H]+ 。
步驟 6. 將粗N-[(1R,2R,4S)-7-[5-甲氧基-3-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸第三丁酯(約0.135 mmol)溶解於DCM (2 mL)及TFA (1 mL)。攪拌20 min後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)直接純化，得到實例 316 。
替代性步驟 6 ( 當使用 Cbz 作為中間物 A 之 保護基時 ). 將經Cbz保護之中間物與10% Pd/C (0.2 equiv.)於EtOH/EtOAc(0.2 M)之1:1混合物中合併且用H2 氣體處理。攪拌3小時後，經由矽藻土過濾反應混合物，濃縮且直接藉由製備型HPLC純化。
附註： 對於藉由此工序製得之化合物，可使用替代性試劑、溶劑、溫度或分離方法。
程序 2 ( 實例 327 與 328) ： (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-12- 甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 327) (3~{R},5~{S},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-12- 甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 328) 按照程序1，使用L13a 代替L1a 製備實例 327 及328 之1:1非對映異構混合物。實例 327 及328 經由對掌性SFC分離。第一溶離峰被任意指配為(3S,5R)-組態(實例 327 )，且第二溶離峰被指配為(3R,5S)-組態(實例 328 )。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型HPLC或製備型對掌性HPLC分離。
程序 3 ( 實例 334 與 335) ： (8~{R},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-8- 甲氧基 -11- 甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 334) (8~{S},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-8- 甲氧基 -11- 甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 335) 按照程序1，L18 代替L1a 製備實例 334 及335 。在巨環化步驟(程序1之步驟3)藉由矽膠層析純化之後，第一溶離峰被任意指配為8R-組態，且第二溶離峰被指配為8S-組態。對兩種非對映異構體分開進行程序1之步驟4-6 ，得到實例 334 及335 。
程序 4 ( 實例 120) ： (12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-12- 甲基 -1,11,20- 三氮雜三環 [11.5.2.0^{16,19}] 二十碳 -3,13(20),14,16(19),17- 五烯 -10- 酮 步驟 1. 向(R)-2-(1-烯丙基-6-(1-胺乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(20 mg，0.46 mmol)、辛-7-烯酸(0.014 mL，0.92 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.08 mL，0.46 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加HATU (35 mg，0.092  mmol)。攪拌混合物1 h。添加飽和NaHCO3 水溶液且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且吸附於二氧化矽上。藉由矽膠層析(50-100% EtOAc/己烷)純化，得到(R)-2-(1-烯丙基-6-(1-(辛-7-烯醯胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 558.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 使(R)-2-(1-烯丙基-6-(1-(辛-7-烯醯胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(20 mg，0.036 mmol)及(1,3-二均三甲苯基咪唑啶-2-亞基)二氯(2-異丙氧基-5-硝基亞苄基)釕(II) (5 mg，0.007 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液在N2 氛圍下在60℃下攪拌18 h。向此溶液中添加更多(1,3-二均三甲苯基咪唑啶-2-亞基)二氯(2-異丙氧基-5-硝基亞苄基)釕(II) (5 mg，0.007 mmol)。使溶液在60℃下攪拌4 h，且接著將反應混合物吸附至矽膠上。藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷，隨後0-40%甲醇/EtOAc)純化，得到5-甲氧基-3-甲基-2-[(3Z,12R)-12-甲基-10-側氧基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.016,19]二十碳-3,13(20),14,16(19),17-五烯-18-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 530.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序1之步驟4-6，使用5-甲氧基-3-甲基-2-[(3Z,12R)-12-甲基-10-側氧基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.016,19]二十碳-3,13(20),14,16(19),17-五烯-18-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯製得實例 120 。
程序 5 ( 實例 127) ： 17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-11- 甲基 -1,11,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -10- 酮 步驟 1. 使2-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(160 mg，0.32 mmol)、9-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N-甲基-壬醯胺(L25 ) (190 mg，0.64 mmol)、JackiPhos Pd G3 (37 mg，0.032 mmol)及碳酸銫(310 mg，0.96 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液 藉由氮氣鼓泡脫氣5 min且隨後在微波中在130℃下攪拌1 h。反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且上清液吸附至矽膠上。且藉由矽膠層析(50-100% EtOAc/己烷，隨後0-40% MeOH/EtOAc)純化，得到2-[6-[9-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基壬醯基-甲基-胺基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 766.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 使2-[6-[9-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基壬醯基-甲基-胺基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(212 mg，0.28 mmol)及濃HCl (0.046 mL)於MeOH (2.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮反應物且溶解於DCM(1 mL)中，添加TFA(1 mL)且使混合物攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉且用DCM洗滌水層三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。使殘餘物溶於MeOH(2.5 mL)中且向此溶液中添加乙二胺(0.056 mL，0.83 mmol)。使反應物攪拌3 h。溶液吸附至二氧化矽上且藉由矽膠層析(0-60% MeOH/EtOAc，伴隨20% DCM添加劑)純化，得到2-(6-(9-羥基-N-甲基壬醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 522.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 向2-(6-(9-羥基-N-甲基壬醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(60 mg，0.12 mmol)、三乙胺(0.048 mL，0.35 mmol)及4-二甲胺基吡啶(2 mg，0.01 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(27 mg，0.11 mmol)。攪拌溶液1 h。每小時添加更多4-甲苯磺醯氯(5 mg，0.002 mmol)直至反應完成。5 h後，將反應物濃縮且藉由矽膠層析純化(0-60% MeOH/EtOAc)，得到5-甲氧基-3-甲基-2-(6-(N-甲基-9-(甲苯磺醯氧基)壬醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 676.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 使5-甲氧基-3-甲基-2-(6-(N-甲基-9-(甲苯磺醯氧基)壬醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(60 mg，0.089 mmol)及碳酸銫(145 mg，0.44 mmol)於THF (6 mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。將鹽水添加至溶液中且用EtOAc萃取混合物兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-50% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到5-甲氧基-3-甲基-2-(11-甲基-10-側氧基-1,11,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 504.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 按照程序1之步驟4-6，使用5-甲氧基-3-甲基-2-(11-甲基-10-側氧基-1,11,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯製得實例 127 。
程序 6 ( 實例 209) ： (9~{R})-15-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-6,9- 二甲基 -1,6,8,17- 四氮雜三環 [8.5.2.0^{13,16}] 十七碳 -10(17),11,13(16),14- 四烯 -7- 酮 步驟 1. 向小瓶裝入(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(I-100 , 32.4 mg，0.122 mmol)、L26c (47 mg，0.171 mmol，1.2 equiv.)及碳酸銫(99 mg，0.304 mmol，3 equiv.)。添加DMF (0.4 mL)且在70℃下加熱混合物5 h。在冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯(5 mL)及水(10 mL)。分離各層且用乙酸乙酯(5 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯0%至50%)純化，得到(R)-2-(1-(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丁基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 679.5 [M+H]+ 。
步驟 2. 將(R)-2-(1-(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丁基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(62 mg，0.091 mmol)溶解於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中。將混合物在室溫下攪拌直至LCMS分析顯示完全轉化成所需二胺(1 h)。將混合物蒸發至乾燥，真空乾燥1 h，且粗(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(4-(甲胺基)丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3. 向粗(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(4-(甲胺基)丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(約0.091 mmol)之DCM (5 mL)溶液添加許尼希氏鹼(95 µL，0.548 mmol)，之後添加CDI (14.8 mg，0.091 mmol)。將混合物在45℃下攪拌2 h。添加另一份CDI (3 mg，0.018 mmol)且將反應物在45℃下再攪拌4 h。隨後將混合物蒸發至乾燥，且藉由矽膠管柱層析(DCM/EtOAc 30-100%)純化，得到2-[(9R)-6,9-二甲基-7-側氧基-1,6,8,17-四氮雜三環[8.5.2.013,16]十七碳-10(17),11,13(16),14-四烯-15-基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 519.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 按照程序1之步驟4-6，使用2-[(9R)-6,9-二甲基-7-側氧基-1,6,8,17-四氮雜三環[8.5.2.013,16]十七碳-10(17),11,13(16),14-四烯-15-基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯製得實例 209 。
程序 7 ( 實例 293) ： 17-[7-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-5- 甲氧基 -3- 甲基 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ]-11- 氧雜 -1,8,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 步驟 1. 將2-(6-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.36 g，0.66 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(2 mL)中之溶液攪拌1 h。濃縮混合物，用EtOAc(10 ml)稀釋且用1 M Na2 HPO4 (aq，10 mL)洗滌，接著用水(2x10 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗2-(6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 443.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 將2-(6-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.7 g，1.29 mmol)於甲醇(10 mL)及10 M NaOH (0.5 mL)中之溶液於微波反應器中在80℃下加熱20分鐘。濃縮混合物，用水(5 mL)稀釋，且用2 M HCl酸化至pH 3。濾出固體且用MeTHF (2×10 mL)萃取濾液。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。合併固體且將粗2-(6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 429.1 [M+H]+ 。
步驟 3. 向2-(6-苯甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(400 mg，0.93 mmol)、(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(A1.01 ，223 mg，1.12 mmol)及EtN(i -Pr)2 (0.24 mL，1.4 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (390 mg，1.03 mmol)。攪拌15分鐘之後，用EtOAc (10 mL)稀釋混合物且用5% LiCl (aq，10 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗(R)-(1-(2-(6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 611.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 將(R)-(1-(2-(6-(苯甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(75 mg，122 µmol), N-(6-碘己基)胺基甲酸第三丁酯(48 mg，147 µmol)及Cs2 CO3 (120 mg，36 µmol)於DMF (0.4 mL)中之混合物在50℃下攪拌18 h。用EtOAc (3 mL)稀釋混合物且用水(3 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗(R)-(1-(2-(6-(苯甲氧基)-1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 810.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 將(R)-(1-(2-(6-(苯甲氧基)-1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，123 µmol)及10%鈀/碳(13 mg)於甲醇(2 ml)中之混合物在氫氣氛圍下攪拌2 h。催化劑經由0.45 μM過濾器過濾，且濃縮濾液。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 720.3 [M+H]+ 。
步驟 6. 將(R)-(1-(2-(1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-6-羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(30 mg，41.7 µmol)、2-碘乙酸乙酯(4.9 µl，41.7 µmol)及Cs2 CO3 (20.4 mg，62.5 µmol)於DMF (0.2 ml)中之混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。用EtOAc (2 ml)稀釋混合物且用5% LiCl(aq，3×2 ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗(R)-2-((1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-2-(7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)乙酸乙酯用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 806.3 [M+H]+ 。
步驟 7. 將(R)-2-((1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-2-(7-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)乙酸乙酯(34 mg，42.2 µmol)於甲醇(500 µl)及10 MNaOH水溶液(4.5 µl)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮混合物，且真空乾燥。將混合物懸浮於EtOAc (0.5 ml)且用3 M HCl之CPME溶液處理。在環境溫度下攪拌懸浮液2 h。使固體靜置且溶液自沈降固體傾析，用EtOAc洗滌，且真空乾燥。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 578.3 [M+H]+ 。
步驟 8. 向(R)-2-((1-(6-胺己基)-2-(7-(3-胺基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧基)乙酸三鹽酸鹽(29 mg，42 µmol)及DIPEA (44 µl，252 µmol)於DMA (0.8 ml)中之懸浮液以4 mg份添加HATU (16 mg，42 µmol)。攪拌15 min後，用水(2 ml)，之後用三氟乙酸(40 µl)稀釋混合物。經HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)純化粗物質，得到17-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-氧雜-1,8,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮實例 293 。
程序 8 ( 實例 215) ： (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-11- 甲基 -1,10- 二氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 步驟 1. 向小瓶裝入(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(I-104a ，58 mg，0.114 mmol)、8-溴辛酸第三丁酯(L1a ，47 mg，0.171 mmol，1.5 equiv.)及碳酸銫(186 mg，0.57 mmol，5 equiv.)。添加NMP (1.1 mL，0.1 M)且在95℃下加熱混合物3小時。
附註： 對於諸如I - 102 之氮雜吲哚中間物之烷基化，在65℃下使用DMF代替在95℃下使用NMP 。可能需要額外L1a 來達成完全轉化。
將粗混合物冷卻至室溫且添加乙酸乙酯(5 mL)及水(10 mL)。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯0%至40%)純化，得到(R)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 705.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 將(R)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(72 mg，0.101 mmol)溶解於DCM且添加HCl/二㗁烷(4 N，0.38 mL，15 equiv.)。將混合物在室溫下攪拌直至如藉由LCMS分析所判斷，起始物質完全轉化。隨後將反應混合物蒸發至乾燥，且粗(R)-8-(6-(1-胺乙基)-2-(5-(異丙氧基羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)辛酸無需進一步純化即直接用於下一步驟。ES/MS:m /z 549.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 將粗(R)-8-(6-(1-胺乙基)-2-(5-(異丙氧基羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)辛酸溶解於DCM (5 mL，0.02 M)中且添加許尼希氏鹼(70 µL，0.404 mmol，4 equiv.)。將混合物攪拌1分鐘，之後一次性添加HATU。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。添加乙酸乙酯(10 mL)及水(30 mL)。在常規處理之後，藉由矽膠管柱層析(庚烷/乙酸乙酯5%至70%)純化殘餘物，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 531.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 將7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(37 mg，0.070 mmol)溶解於THF/MeOH之1:1混合物(1 mL)且添加LiOH之溶液(2 M於水中，70 µL，0.140 mmol)。所得混合物在50℃下劇烈攪拌直至起始酯完全轉化成相應酸。隨後使溶液冷卻至室溫且蒸發至乾燥。將粗固體懸浮於THF (1.5 mL)且添加HCl/二㗁烷(4 N，105 µL，6 equiv.)。獲得溶液且在5分鐘之後蒸發至乾燥。粗7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 488.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 將粗7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸(36 mg，0.07 mmol)及A2 (18 mg，0.084 mmol，1.2 equiv.)裝入小瓶中。隨後添加DMF (0.7 mL，0.1 M)、許尼希氏鹼(37 µL，0.21 mmol，3 equiv.)及HATU (40 mg，0.105 mmol，1.5 equiv.)。在室溫下攪拌所得混合物。30 min後，將反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗N-[(1R,2R,4S)-7-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸第三丁酯，其無需進一步純化即在下文使用。ES/MS:m /z 683.4 [M+H]+ 。
步驟 6 ( 經 Boc 及 三苯甲基保護之胺的脫保護 ). 將來自上文之粗產物(約0.07 mmol)溶解於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)。攪拌20 min後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)直接純化，得到實例 215 。
替代性步驟 6 ( 當使用 Cbz 作為中間物 A 之 保護基時 ). 將經Cbz保護之中間物與10% Pd/C (0.2 equiv.)於EtOH/EtOAc之1:1混合物(0.2 M)中合併且用H2 氣體處理。攪拌3小時後，經由矽藻土過濾反應混合物，濃縮且直接藉由製備型HPLC純化。
替代性步驟 6 ( 當使用 鄰苯二甲醯亞胺 作為中間物 A 之 保護基時 ). 將水合肼(4滴)添加至上文倒數第二中間物於EtOH(1 mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。將反應物加熱至60℃持續一小時以確保完成，隨後濃縮且直接藉由製備型HPLC純化。
附註： 對於藉由此工序製得之化合物，可使用替代性試劑、溶劑、溫度或分離方法。此程序之其他實例在下文進行描述。
程序 8 - 額外實例 ( 實例 472) ： (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-1- 環丙基 -7- 氟 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8- 氯 -2- 甲基 -3,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(21),5(10),6,8,17,19,22- 庚烯 -4- 酮 步驟 1. 將(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-141c , 3.5 g，7.1 mmol)溶解於DMF (15 mL)且添加6-氯-2-[5-(對甲苯基磺醯基氧基)戊基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(L59n ，3.4 g，7.5 mmol)，之後添加碳酸銫(6.9 g，21 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌直至根據LCMS判斷為完成。使混合物分配於EtOAc與水之間。用10% LiCl水溶液洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。進行矽膠純化(10 - 100% EtOAc/己烷)，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-[5-(3-第三丁氧基羰基-6-氯-2-吡啶基)戊基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 775.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 將2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-[5-(3-第三丁氧基羰基-6-氯-2-吡啶基)戊基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(5.3 g，6.8 mmol)溶解於DCM (100 mL)。添加鹽酸於1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，51 mL，204 mmol)，且將混合物加熱至40℃且持續18小時。真空濃縮混合物，且將所得粗殘餘物溶解於MeCN中且真空濃縮兩次，得到粗2-[5-[6-[(1R)-1-胺乙基]-2-(1-環丙基-7-氟-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]戊基]-6-氯-吡啶-3-甲酸，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 619.36 [M+H]+ 。
步驟 3. 將2-[5-[6-[(1R)-1-胺乙基]-2-(1-環丙基-7-氟-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]戊基]-6-氯-吡啶-3-甲酸(6.8 mmol)溶解於DMF (450 mL)中且添加許尼希氏鹼(6 mL，34 mmol)，之後添加HATU (3.12 g，8.2 mmol)。將混合物在r.t.下攪拌1 h且隨後濃縮至一半體積，且分配於EtOAc及水之間。用10% LiCl水溶液洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化粗產物，得到2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 601.12 [M+H]+ 。
步驟 4. 將2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶解於THF (20 mL)、MeOH (10 mL)及水(10 mL)中。添加氫氧化鋰單水合物(1.5 g，36 mmol)且將所得混合物加熱至45℃持續1 h。冷卻混合物，且添加鹽酸(6 M，6.7 mL，40 mmol)。混合物真空部分濃縮且以實現固體沈澱所需的量添加MeOH及水。進一步用水稀釋混合物，且藉由過濾收集固體，用額外的水洗滌，得到2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸。ES/MS:m /z 587.31 [M+H]+ 。
步驟 5. 將2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸(2.72 g，4.63 mmol)溶解於DMF (20 mL)。添加N-[(1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(A18 ，1.12 g，5.0 mmol)，之後添加許尼希氏鹼(4 mL，23 mmol)及HATU (2.2 g，5.8 mmol)。混合持續1小時且添加飽和NaHCO3 以實現固體沈澱。進一步用水稀釋混合物且藉由過濾收集固體。藉由矽膠層析進一步純化產物，得到N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 795.10 [M+H]+ 。
步驟 6. 將N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(3.3 g，4.2 mmol)溶解於DCM (30 mL)且添加TFA (15 mL)。將混合物攪拌1 h且濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型C18 HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)對其進行純化，得到實例 472 。
程序 8 - 額外實例 ( 實例 809) ： (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-1- 環丙基 -7- 甲氧基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8- 氯 -2- 甲基 -3,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(21),5(10),6,8,17,19,22- 庚烯 -4- 酮 步驟 1. 將2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(I-141i , 120 mg，0.237 mmol)、6-氯-2-[5-(對甲苯基磺醯基氧基)戊基]吡啶-3-甲酸第三丁酯(L59n ，124 mg，0.273 mmol)及碳酸銫(232 mg，0.712 mmol)於DMF (2.7 mL)中之混合物在70℃下加熱四小時。冷卻至rt後，用50%鹽水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(10-60%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-[5-(3-第三丁氧基羰基-6-氯-2-吡啶基)戊基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: m/z 786.8 [M+H]+ 。
步驟 2. 向2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-[5-(3-第三丁氧基羰基-6-氯-2-吡啶基)戊基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(167 mg，0.212 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加鹽酸於1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，2.7 mL，10.8 mmol)。攪拌隔夜之後，減壓濃縮反應混合物，得到粗2-[5-[6-[(1R)-1-胺乙基]-2-(1-環丙基-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]戊基]-6-氯-吡啶-3-甲酸，其無需純化即使用。ES/MS: m/z 631.0 [M+H]+ 。
步驟 3. 向2-[5-[6-[(1R)-1-胺乙基]-2-(1-環丙基-7-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯并咪唑-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]戊基]-6-氯-吡啶-3-甲酸(0.255 mmol)於DMF (4.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.36 mL，2.04 mmol)及HATU (116 mg，0.306 mmol)。30分鐘之後，用50%鹽水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌合併之有機物，乾燥，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(5-60%丙酮/己烷)純化所得殘餘物，得到2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: m/z 613.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 將氫氧化鋰單水合物(103 mg，2.45 mmol)添加至2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(250 mg，0.408 mmol)於THF (7 mL)、MeOH (3.5 mL)及水(3.5 mL)中之溶液中。在50℃下加熱反應混合物四小時且冷卻至rt。添加鹽酸於水中之溶液(6 M，0.54 mL，26 mmol)且用50%鹽水及DCM稀釋反應混合物。分離各層且用DCM萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸，其無需純化即使用。ES/MS: m/z 599.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 向2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸(244 mg，0.407 mmol)及N-[(1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(A18 ，100 mg，0.442 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物添加DIPEA (0.28 mL，1.63 mmol)及HATU (0.232 g，0.611 mmol)。30分鐘之後，添加水且過濾沈澱固體，用水洗滌，且真空乾燥，得到N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯，其無需純化即使用。ES/MS: m/z 807.3 [M+H]+ 。
步驟 6. 向N-[(1S,4R,5R)-2-[2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(0.407 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.93 mL，12.2 mmol)。將混合物攪拌2 h且濃縮，得到粗殘餘物，其藉由製備型C18 HPLC純化(5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)，得到實例 809 。
程序 9 ( 實例 10 與 11) ： (3~{R},5~{S},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-4,4,12- 三甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 10) (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-4,4,12- 三甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),7- 四烯 -10- 酮 ( 實例 11) 使用程序8，替代地使用L10 代替L1a 製備實例 10 及11 之1:1非對映異構混合物。經由C18製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)分離實例 10 及11 ，且第一溶離峰被任意指配為(3R,5S)-組態(實例 10 )，且第二溶離峰被指配為(3S,5R)-組態(實例 11 )。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型對掌性HPLC或對掌性SFC分離。
程序 10 ( 實例 223 與 224) ： (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -4- 酮 ( 實例 223) (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -4- 酮 ( 實例 224) 使用程序8，使用L20b 代替L1a 製備實例 223 及224 。在巨環化步驟(程序8之步驟3)藉由矽膠層析純化之後，第一溶離峰被任意指配為(5R,7R)-組態，且第二溶離峰被指配為(5S,7S)-組態。對兩種非對映異構體分開進行程序8之步驟4-6，得到實例 223 及224 。
程序 10 - 額外實例 ( 實例 944 與 945) ： (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-1- 環丙基 -7- 甲氧基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8- 氟 -11- 甲基 -8-(2- 吡啶基 )-1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 944) (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-1- 環丙基 -7- 甲氧基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8- 氟 -11- 甲基 -8-(2- 吡啶基 )-1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 945) 步驟 1. 將(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-141i , 0.740 g，1.46 mmol)、2-氟-2-(吡啶-2-基)-8-(甲苯磺醯氧基)辛酸第三丁酯(L59kk ，0.748 g，1.61 mmol)及碳酸銫(1.43 g，4.39 mmol)於DMF (9.7 mL)中之混合物在50℃下攪拌24 h。將混合物冷卻至rt且用EtOAc及水稀釋。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(1-(8-(第三丁氧基)-7-氟-8-側氧基-7-(吡啶-2-基)辛基)-6-((R)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m/z 799.5 [M+H]+ 。
步驟 2. 向2-(1-(8-(第三丁氧基)-7-氟-8-側氧基-7-(吡啶-2-基)辛基)-6-((R)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-環丙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.849 g，1.06 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液中添加TFA (4.1 mL)。將混合物在rt下攪拌16 h。濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於DCM且濃縮兩次，得到粗8-(6-((R)-1-胺乙基)-2-(1-環丙基-7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟-2-(吡啶-2-基)辛酸，其無需純化即使用。ES/MS:m/z 643.4 [M+H]+ 。
步驟 3. 向8-(6-((R)-1-胺乙基)-2-(1-環丙基-7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氟-2-(吡啶-2-基)辛酸(0.683 g，1.06 mmol)及DIPEA (2.8 mL，15.9 mmol)於DCM (53 mL)中之混合物添加HATU (0.485 g，1.28 mmol)。將混合物在rt下攪拌72 h。將混合物濃縮於矽膠上且經由急驟矽膠管柱層析純化。第一溶離異構體被任意指配為1-環丙基-2-[(8S,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m/z 625.3 [M+H]+ 。第二溶離異構體被任意指配為1-環丙基-2-[(8R,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m/z 625.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 向1-環丙基-2-[(8R,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.239 g，0.383 mmol)於THF (3.1 mL)及MeOH (0.6 mL)中之溶液中添加LiOH (1.2 mL 1 M水溶液，1.2 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt且真空乾燥所得殘餘物，得到1-環丙基-2-[(8R,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸。ES/MS:m/z 611.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 向1-環丙基-2-[(8R,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸(0.234 g，0.383 mmol)、N-[(1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(A18 , 0.095 g，0.421 mmol)及DIPEA (0.33 mL，1.92 mmol)於DMF (1.9 mL)中之溶液中添加HATU (0.219 g，0.575 mmol)。將混合物在rt下攪拌10 min 且隨後用水(約10 mL)稀釋。經由過濾收集所得固體，用水沖洗，且真空乾燥，得到N-[(1S,4R,5R)-2-[1-環丙基-2-[(8R,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 819.5 [M+H]+ 。
步驟 6. 向N-[(1S,4R,5R)-2-[1-環丙基-2-[(8R,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(0.271 g，0.330 mmol)於DCM (1.6 mL)中之溶液中添加TFA (1.6 mL)。使混合物在rt下靜置10 min。濃縮混合物且經由製備型逆相HPLC純化所得參與物，得到實例 944 。
按照上文所述之程序之步驟4-6，，使用1-環丙基-2-[(8S,11R)-8-氟-11-甲基-9-側氧基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(來自彼程序之步驟3之第一溶離異構體)製備實例 945 。
程序 11 ( 實例 261 與 262) ： (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}- 八氫 -1~{H}-1,7- 㖠啶 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,8,11- 三甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 261) (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{S})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}- 八氫 -1~{H}-1,7- 㖠啶 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,8,11- 三甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 262) 按照程序8，使用L4a 及A7 製備實例 261 及262 之1:1非對映異構混合物。實例 261 及262 經由對掌性SFC分離。第一溶離峰被任意指配為(4aR,8aR)-組態(實例 261 )，且第二溶離峰被指配為(4aS,8aS)-組態(實例 262 )。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型HPLC或製備型對掌性HPLC分離。
程序 12 ( 實例 125) ： (2~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-6,15,21- 三氮雜四環 [13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}] 二十二碳 -1(21),16,18(22),19- 四烯 -7- 酮 步驟 1. 根據程序8，步驟1，使用2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-8a )及8-溴辛酸第三丁酯(L1a )製得2-[6-溴-1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸酯。ES/MS:m /z 613.1, 615.1 [M+H]+ 。
步驟 2. 在-78℃下向N-Boc-吡咯啶(0.075 mL，0.43 mmol)及(-)-鷹爪豆鹼(0.098 mL，0.43mmol)於MTBE (1 mL)中之溶液中逐滴添加s-BuLi (1.4 M於環己烷中，0.31 mL，0.43mmol)。使所得溶液在78℃下攪拌3 h。將ZnCl2 溶液(0.5 M於THF中，0.51 mL，0.26 mmol)伴隨攪拌逐滴添加至反應物。使所得懸浮液在78℃下攪拌30分鐘，且隨後使其升溫至室溫持續30分鐘。向此混合物中添加2-[6-溴-1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(120 mg，0.19 mmol)、乙酸鉀(II) (5 mg，0.02 mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(7 mg，0.02 mmol)及二㗁烷(1 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經由矽藻土過濾混合物且吸附於矽膠上。藉由矽膠管柱層析(50-100% EtOAc/己烷)純化，得到2-[1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)-6-[(1R)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-2-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 704.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟2-6，使用2-[1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)-6-[(1R)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-2-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 125 。
程序 13 ( 實例 134) ： 16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ] 螺 [6,15,21- 三氮雜四環 [13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}] 二十二碳 -1(21),16,18(22),19- 四烯 -4,1'- 環丙烷 ]-7- 酮 ( 差向異構體之 1:1 混合物 ) 步驟 1. 將2-[6-溴-1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.16 mmol)；(6S)-5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸(120 mg，0.49 mmol)；Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy) (5 mg，0.0049 mmol)；4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶與氯化鎳(II)、二甲氧乙烷加合物於DMSO中之溶液(0.01 M 4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶與氯化鎳(II)、二甲氧乙烷加合物，0.13 mL，0.0013 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液藉由氮氣鼓泡藉由持續15 min脫氣。密封反應物且在藍色LED反應器(ACS Cent. Sci. 2017, 36, 647-653)中攪拌隔夜。將鹽水添加至混合物中且用EtOAc洗滌水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且吸附於矽膠上且藉由矽膠層析(0-100EtOAc/己烷)純化，得到2-[6-(5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS: 730.3 (M+H)+ 。
步驟 2. 按照程序8之步驟2-6，使用2-[6-(5-第三丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1-(8-第三丁氧基-8-側氧基-辛基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 134 。
程序 14 ( 實例 138) ： (2~{R},6~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}] 二十一碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -21- 酮 步驟 1. 向2-[(8R,11R)-8-烯丙基-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(按照程序8 (步驟1-3)，使用L5c 製備) (140 mg，0.25 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.056 mL，0.49 mmol)及過碘酸鈉(210 mg，1.0 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中之混合物添加鋨酸鉀(VI) (5 mg，0.012 mmol)。使反應混合物攪拌隔夜。將鹽水添加至反應混合物中且用EtOAc洗滌水層三次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。使殘餘物溶解於 DCM (1 mL)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加TFA (0.49 mL，6.3 mmol)及三乙基矽烷(0.50 mL，3.2 mmol)。將溶液在0℃下攪拌3 h且濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc及飽和碳酸氫鈉中且用EtOAc洗滌兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且吸附於矽膠上。藉由矽膠層析(50-100% EtOAc/己烷，隨後0-30% MeOH/EtOAc)純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R,6R)-2-甲基-21-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.13,6.016,20]二十一碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 558.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序8之步驟，使用7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R,6R)-2-甲基-21-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.13,6.016,20]二十一碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯製得實例 138 。
程序 15 ( 實例 91) ： 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-6,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(22),2,4,6,17,19(23),20- 庚烯 -8- 酮 步驟 1. 向2-(1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-6-(2-(第三丁氧基羰基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-108 ，172 mg，0.24 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加HCl (4 M二㗁烷溶液，1.55 mL，6.2 mmol)。使混合物在環境溫度下攪拌直至完成，隨後濃縮，得到粗3-(1-(6-胺己基)-2-(7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶甲酸，其直接用於步驟2。ES/MS:m /z 556.9 [M+H]+ 。
步驟 2. 向於3-(1-(6-胺己基)-2-(7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶甲酸 (0.24 mmol，來自先前反應之粗物質)於DCM (12 mL) 中之溶液中添加N-甲基嗎啉(0.21 mL，1.92 mmol)，之後添加HATU (110 mg，0.29 mmol)。使混合物在環境溫度下攪拌18 h，接著倒入水中且用DCM萃取3次。將合併之萃取物吸附至isolute，濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：3:1 EtOAc/EtOH，伴隨0.25%三乙胺/庚烷)純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(8-側氧基-6,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.02,7.019,23]二十三碳-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 539.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用7-甲氧基-1-甲基-2-(8-側氧基-6,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.02,7.019,23]二十三碳-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 91 。
程序 16 ( 實例 88) ： 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-6,8,16- 三氮雜四環 [14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(22),2,4,6,17,19(23),20- 庚烯 -9- 酮 步驟 1. 按照程序15之步驟1，使用2-(1-(7-(第三丁氧基)-7-側氧基庚基)-6-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-114 ，0.20 mmol)。濃縮反應物，得到7-(6-(2-胺基吡啶-3-基)-2-(7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)庚酸，其無需純化即用於步驟2。ES/MS:m /z 556.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 向7-(6-(2-胺基吡啶-3-基)-2-(7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基)庚酸(0.20 mmol，來自先前反應之粗物質)於DCM (8 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.35 mL，2.0 mmol)，之後添加HATU (114 mg，0.30 mmol)。使混合物在環境溫度下攪拌5天，隨後濃縮，溶解於EtOAc中，且用水、NaHCO3 水溶液洗滌，隨後鹽水洗滌。水性洗滌液用DCM反萃取2次。將合併之萃取物吸附至isolute，濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：3:1 EtOAc/EtOH，伴隨0.25%三乙胺/庚烷)純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(9-側氧基-6,8,16-三氮雜四環[14.5.2.02,7.019,23]二十三碳-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 538.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用7-甲氧基-1-甲基-2-(9-側氧基-6,8,16-三氮雜四環[14.5.2.02,7.019,23]二十三碳-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 88 。
程序 17 ( 實例 85) ： [(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ]-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(8- 氧雜 -6,16,22- 三氮雜四環 [14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(22),2,4,6,17,19(23),20- 庚烯 -17- 基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲酮 步驟 1. 將2-(6-溴-1-(7-((3-溴吡啶-2-基)氧基)庚基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-125 ，52 mg，0.076 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(23 mg，0.091 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷(6 mg，0.008 mmol)及乙酸鉀(22 mg，0.23 mmol)之混合物懸浮於二㗁烷(6 mL)。使N2 鼓泡通過混合物，且隨後將反應物加熱至100℃持續18 h。將反應物吸附至isolute且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(8-氧雜-6,16,22-三氮雜四環[14.5.2.02,7.019,23]二十三碳-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 526.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序8之步驟4-6，使用7-甲氧基-1-甲基-2-(8-氧雜-6,16,22-三氮雜四環[14.5.2.02,7.019,23]二十三碳-1(22),2(7),3,5,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 85 。
程序 18 ( 實例 96) ： [(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ]-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(6,8,15,21- 四氮雜四環 [13.5.2.0^{2,7}.0^{18,22}] 二十二碳 -1(21),2,4,6,16,18(22),19- 庚烯 -16- 基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲酮 步驟 1. 向2-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-8a ，250 mg，0.60 mmol)、N-(6-溴己基)胺基甲酸第三丁酯(202 mg，0.72 mmol)及碳酸銫(588 mg，1.8 mmol)之混合物中添加2.5 mL DMF。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，隨後加熱至60℃持續1 h。在冷卻至環境溫度後，將混合物倒入EtOAc中且用水，隨後鹽水洗滌。濃縮有機相，吸附於isolute，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化，得到2-(6-溴-1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 614.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照I-108 之步驟2，使用2-(6-溴-1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.16 mmol)、2-氟吡啶-3-酸(34 mg，0.24 mmol) 且在100℃下攪拌3 h。藉由矽膠層析(溶離劑：3:1 EtOAc/EtOH，伴隨0.25%三甲胺/己烷)純化，得到2-(1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-6-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 631.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序15之步驟1，使用2-(1-(6-((第三丁氧基羰基)胺基)己基)-6-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(96 mg，0.15 mmol)。濃縮反應物且無需純化即用於步驟4。ES/MS:m /z 531.2 [M+H]+ 。
步驟 4. 向於2-(1-(6-胺己基)-6-(2-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.10 mmol，來自先前反應之粗物質) 於DMSO (5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(133 mg，10.0 mmol)。將混合物加熱至100℃持續18 h。在冷卻之後，添加水，得到黃色油，藉由過濾收集。將水性濾液萃取至EtOAc中兩次。，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。合併固體及萃取物且無需純化即用於下一步驟。ES/MS:m /z 511.2 [M+H]+ 。
步驟 5. 按照程序8之步驟4-6，使用7-甲氧基-1-甲基-2-(6,8,15,21-四氮雜四環[13.5.2.02,7.018,22]二十二碳-1(21),2(7),3,5,16,18(22),19-庚烯-16-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 96 。
程序 19 ( 實例 227) ： 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-11- 甲基 -1,8,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 差向異構體之 1:1 混合物 ) 步驟 1. 將2-[1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]-6-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸酯(100 mg，0.14 mmol)、(Z)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丁-2-烯酸乙酯(67 mg，0.28 mmol)及K3 PO4 (89 mg，0.42 mmol)裝入小瓶中且懸浮於THF/H2 O (10:1，5.5 mL)中。所得混合物用Ar脫氣5分鐘，之後添加XPhos Pd G3 (5.9 mg，0.07 mmol)且密封小瓶。將混合物加熱至90℃持續5 h，且隨後冷卻回至室溫。在水處理之後，藉由急驟矽膠層析(己烷/EtOAc 0-15%)純化殘餘物，得到2-[1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]-6-[(E)-3-乙氧基-1-甲基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
步驟 2. 2-[1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]-6-[(E)-3-乙氧基-1-甲基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸酯(91 mg，0.12 mmol)溶解於THF (1.2 mL)且添加LiOH (2 M，0.10 mL)之溶液。所得混合物在50℃下攪拌隔夜，隨後冷卻回至室溫且用HCl/二㗁烷(4 N，0.1 mL) 淬滅。在蒸發至乾燥之後，藉由急驟矽膠層析(DCM/MeOH 0-4%)純化殘餘物，得到2-[1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]-6-[(E)-3-乙氧基-1-甲基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
步驟 3. 2-[1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]-6-[(E)-3-乙氧基-1-甲基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(45 mg，0.06 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)且添加DIPEA (23 mg，0.15 mmol)，之後添加HATU (21 mg，0,09 mmol)及((1R,2R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸苯甲酯(A4 , 30 mg，0.12 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，隨後處理且藉由矽膠急驟層析(己烷/EtOAc 5-100%)純化，得到(E)-3-[2-[5-[2-(苯甲氧基羰基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]丁-2-烯酸乙酯。
步驟 4. 將Pd/C (5% w/w, 50 mg)添加至(E)-3-[2-[5-[2-(苯甲氧基羰基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1-[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]己基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]丁-2-烯酸乙酯(50 mg，0.53 mmol)於EtOAc (1 mL)中之溶液中。反應容器用N2 沖洗且接著置放於H2 氛圍下直至完全轉化，如藉由LCMS分析所判斷。用N2 沖洗反應容器，且經由矽藻土塞過濾非均質混合物。蒸發濾液，得到粗殘留物，其直接用於下一步驟。
步驟 5. 將以上殘留物溶解於THF/MeOH (1:1, 1 mL) 且添加LiOH (2 M, 0.2 mL)溶液。所得溶液在90℃下劇烈攪拌48 h。隨後將混合物蒸發至乾燥且添加懸浮於DCM. HCl/二㗁烷(4 N, 0.3 mL)中之殘留物且在5分鐘之後，混合物在40℃下蒸發至乾燥，得到粗3-[1-(6-胺己基)-2-[5-[2-(苯甲氧基羰基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]丁酸。
步驟 6. 將來自上文之粗酸溶解於DMF (0.5 mL)且添加DIPEA (21 mg，0.16 mmol)，之後添加HATU (30 mg，0.08 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1 h。添加水及乙酸乙酯。在常用處理之後，藉由矽膠急驟層析(己烷/EtOAc 10-100%)純化粗混合物，得到N-[(1R,2R,4S)-7-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-9-側氧基-1,8,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸苯甲酯。
步驟 7. N-[(1R,2R,4S)-7-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-9-側氧基-1,8,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸苯甲酯(16 mg，0.02 mmol)溶解於EtOAc/MeOH (1:1, 1 mL)且添加一滴TFA。接著添加Pd/C(5% w/w，16 mg)且用N2 沖洗反應容器，且接著置於H2 氛圍下直至完全轉化。隨後過濾粗混合物，且在蒸發之後，藉由逆相製備型HPLC純化粗物質，得到呈差向異構體之1:1混合物之實例 227 。
程序 20 ( 實例 259) ： 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-11- 環丙基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 差向異構體之 1:1 混合物 ) 步驟 1. 7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(903 mg)溶解於THF (30 mL)及MeOH (15 mL)中。添加水(15 mL)及LiOH•H2 O (630 mg，15 mmol)。攪拌隔夜之後，藉由添加6 N HCl水溶液(2.75 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。
步驟 2. 7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(877 mg)溶解於DMF (12 mL)且添加 ((1R,2R,4S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸苯甲酯(A4 ，550 mg，1.95 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.28 mL，7.33 mmol)及HATU (1045 mg，2.75 mmol)。30分鐘之後，用水稀釋反應混合物且過濾所得沈澱，用水洗滌，且真空乾燥，得到((1R,2R,4S)-7-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基) 胺基甲酸苯甲酯。ES/MS:m /z 707.0 [M+H]+ 。
步驟 3. 將三氟乙酸(1.20 mL，15.6 mmol) 添加至((1R,2R,4S)-7-(7-甲氧基-1-甲基-2-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基甲酸苯甲酯(550 mg，0.778 mmol)之溶液中。19 h後，再添加0.2 mL TFA。1h後，濃縮反應混合物，且真空乾燥。將此殘餘物溶解於DMF (5 mL)且添加8-溴辛酸第三丁酯(L1a ，522 mg，1.87 mmol)及碳酸銫(1288 mg，3.96 mmol)。將反應混合物加熱至60℃ 持續21 h且冷卻至rt。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，經由矽膠管柱層析(0-6%甲醇/二氯甲烷)對其進行純化，得到8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m /z 775.0 [M+H]+ 。
步驟 4. 將8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯(250 mg，0.323 mmol)溶解於THF (5.5 mL)及水(4 mL)中。添加鋨酸鉀(IV) (6 mg，0.0161 mmol)及過碘酸鈉(248 mg，1.16 mmol)。4 h後，添加水且過濾所得固體，用水洗滌，且真空乾燥，得到8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-((E)-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯。將殘餘物溶解於DCM (8 mL)中，且添加CuSO4 (487 mg，1.95 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(123 mg，1.01 mmol)。在45℃下攪拌22 h後，經由矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液且經由矽膠管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-((E)-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯。ES/MS:m /z 880.0 [M+H]+ 。
步驟 5. 在-40℃下向8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-((E)-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯(76 mg，0.086 mmol)於MeTHF (4 mL)中之溶液中添加環丙基溴化鎂於2-MeTHF中之1 M溶液(0.7 mL，0.7 mmol)。將反應混合物溫熱至rt且攪拌3 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(((第三丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯(74 mg，90%)，其無需純化即使用。ES/MS:m /z 922.1 [M+H]+ 。
步驟 6. HCl/二㗁烷溶液(4 N，0.40 mL，1.6 mmol) 添加至8-(2-(5-((1R,2R,4S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-(((第三丁基亞磺醯基)胺基)(環丙基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯(74 mg，0.0802 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。17 h後，添加TFA (0.80 mL，10.5 mmol)。5 h後，減壓濃縮反應混合物且真空乾燥。將所得殘餘物溶解於DMF (4 mL) 且添加DIPEA (0.11 mL，0.64 mmol)及HATU (46 mg，0.12 mmol)。2 h後，混合物用水及DCM稀釋且分離各層。用DCM萃取水溶液且乾燥(MgSO4 )合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到N-[(1R,2R,4S)-7-[2-(11-環丙基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸苯甲酯 ，其無需純化即使用。ES/MS:m /z 744.5 [M+H]+ 。
步驟 7. 將N-[(1R,2R,4S)-7-[2-(11-環丙基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸苯甲酯(60 mg，0.08 mmol)、TFA (2滴)及10% Pd/C (35 mg，0.033 mmol)於乙醇(4 mL)中之混合物在氫氣氛圍下氫化21 h。混合物接著在45℃下加熱3 h，冷卻至rt，經矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物經由製備型HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA) 純化，得到實例 259 。
程序 21 ( 實例 235 與 236) ： (11~{S})-17-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-11-( 三氟甲基 )-1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 235) (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-11-( 三氟甲基 )-1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 ( 實例 236) 步驟 1. 按照程序8之步驟2-6，使用I-132 及A1.01 製得17-[5-[(3R)-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮。
步驟 2. 實例 235 及236 經由對掌性SFC分離。第一溶離峰被指配為(11S)-組態(實例 235 )，且第二溶離峰被指配為(11R)-組態(實例 236 )。附註：一些實例不經由對掌性SFC分離且以差向異構混合物形式測試。
程序 22 ( 實例 234) ： 17-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-10- 甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮
步驟 1. 按照程序8之步驟2-3，使用I-131 製得7-甲氧基-1-甲基-2-(9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 490.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 在0℃下將氫化鈉(60%分散液，20 mg，0.50 mmol)添加至7-甲氧基-1-甲基-2-(9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(60 mg，0.123 mmol)於THF (3 mL)中之冷卻溶液中。20分鐘後，添加碘甲烷(0.031 mL，0.490 mmol)且將反應混合物溫熱至rt且攪拌48 h。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(10-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯，其無需純化即使用。ES/MS:m /z 504.4 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.01 及7-甲氧基-1-甲基-2-(10-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯製得實例 234 。
程序 23 ( 實例 291) ： [(3~{R})-3- 胺基 -1- 哌啶基 ]-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(11- 甲基 -10- 氧雜 -1,19- 二氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -17- 基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲酮 ( 差向異構體之 1:1 混合物 ) 步驟 1. 將2-[6-乙醯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.15 g，0.29 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及三氟乙酸(1 mL) 中之溶液攪拌6 h。濃縮混合物，用MeTHF (10 mL)稀釋 且用1 M NaOH (5 mL)洗滌，之後用水(2×5 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗2-(6-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 379.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 向2-(6-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.11 g，0.29 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加1 M硼烷之THF溶液(2.4 mL)。在環境溫度下攪拌反應物8 h。用甲醇(10 mL)淬滅混合物且濃縮。將粗產物溶解於甲醇且在60℃下攪拌1 h。濃縮混合物且將粗2-(6-(1-羥乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 381.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 將2-(6-(1-羥乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.11 g，0.29 mmol)、甲醇(2 ml)及10 M NaOH (0.2 mL)之溶液 在60℃下攪拌2小時。濃縮混合物，用水稀釋，且用1 M HCl(aq)酸化至pH約3。濾出固體且用MeTHF(10 mL)萃取濾液。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。合併固體且將粗2-(6-(1-羥乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 367.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 向2-(6-(1-羥乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(100 mg，0.27 mmol)、(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯 (A1.01 ， 82 mg，0.41 mmol)及EtN(i-Pr)2 (96 μL，0.55 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (156 mg，0.41 mmol)。將混合物攪拌10 分鐘，用EtOAc (20 mL)稀釋且用5% LiCl (aq，20 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析，使用甲醇/二氯甲烷(0-20%)純化粗產物，得到((3R)-1-(2-(6-(1-羥乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 549.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 在0℃下向((3R)-1-(2-(6-(1-((8-羥辛基)氧基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(65 mg，0.12 mmol)及EtN(i-Pr)2 (110 µL，0.47 mmol)於DCE (0.3 mL)中之溶液中添加甲磺酸酐(41 mg，0.24mmol)於DCE(0.2 mL)中之溶液。在攪拌5分鐘之後，添加辛烷-1,8-二醇(173 mg，1.18 mmol) 且在60℃下攪拌反應物1 h。將混合物冷卻至室溫且添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(26 mg，0.12 mmol)。攪拌5分鐘後，藉由二氧化矽層析使用甲醇/二氯甲烷純化粗產物，得到((3R)-1-(2-(6-(1-((8-羥辛基)氧基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m /z 677.4 [M+H]+ 。
步驟 6. 向((3R)-1-(2-(6-(1-((8-羥辛基)氧基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.088 mmol)及EtN(i-Pr)2 (41 μL，176 μmol)於二氯甲烷(1.3 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(6.8 μL，89 μmol)。攪拌30分鐘後，藉由二氧化矽層析使用甲醇/二氯甲烷純化粗產物，得到甲磺酸8-(1-(2-(5-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙氧基)辛酯。ES/MS:m /z 755.4 [M+H]+ 。
步驟 7. 向於((3R)-1-(7-甲氧基-1-甲基-2-(2-甲基-11H-3-氧雜-1(6,1)-吡咯并[2,3-b]吡啶環十一烷-12-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，79 μmol)於DMF (1.8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(8 mg，340 μmol)。將混合物在50℃下攪拌18 h。將混合物倒入5% LiCl (aq，10 mL)，用EtOAc (10 mL)萃取。將有機層用洗滌5% LiCl (aq，10 mL)。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。ES/MS:m /z 659.4 [M+H]+ 。
步驟 8. 將N-[(3R)-1-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-10-氧雜-1,19-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-羰基]-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(60 mg，91 μmol)之溶液在二氯甲烷(0.5 mL)及三氟乙酸(0.5 mL)中攪拌30分鐘。濃縮混合物且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN，含0.1% TFA)純化產物，得到實例 291 。
程序 24 ( 實例 2 與 3) ： (5~{E},8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,11- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -5,12(19),13,15(18),16- 五烯 -9- 酮 ( 實例 2) (5~{E},8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,11- 二甲基 -8-( 三氟甲基 )-1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -5,12(19),13,15(18),16- 五烯 -9- 酮 ( 實例 3) 步驟 1. (R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯TFA鹽(I-107a ， 0.264 mmol)溶解於DMF (6 mL)。添加2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸(L27 ， 195 mg，1.07 mmol)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.7 mmol)及HATU (130 mg，0.34 mmol)。將反應混合物攪拌4 h且分配於EtOAc及水之間。分離各相且用水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-(6-((1R)-1-(2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 640.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 7-甲氧基-1-甲基-2-(6-((1R)-1-(2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(148 mg，0.23 mmol)溶解於1,2-DCE (20 mL)且添加Zhan-1B催化劑(17 mg，0.023 mmol)。用N2 吹掃反應頂部空間，且將反應混合物加熱至90℃。1.25 h後，濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(20-60%丙酮/己烷)純化，得到被任意指配為2-[(5E,8R,11R)-8,11-二甲基-9-側氧基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯之第一溶離非對映異構體以及被任意指配為2-[(5E,8S,11R)-8,11-二甲基-9-側氧基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯之第二溶離異構體. 第一溶離異構體ES/MS:m /z 612.1 [M+H]+ 。第二溶離異構體ES/MS:m /z 612.1 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.01 及2-[(5E,8R,11R)-8,11-二甲基-9-側氧基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯製備實例 2 。
步驟 4. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.01 及2-[(5E,8S,11R)-8,11-二甲基-9-側氧基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯製備實例 3 。
附註 ： 可使用此等兩種通用程序中之一者減少由閉環複分解反應(步驟2)產生之烯烴：
a) 對於不含環丙基部分之實例 在步驟2之後或在程序8之步驟5之後，可在EtOH中用標準氫化條件(1 atm)伴隨鈀/碳(10%裝載量)。在過濾及濃縮之後，中間物通常不經進一步純化即使用。
b) 對於含有環丙基部分之實例 ， 在一些情況下 ， 按照此替代程序 在80℃下在THF/水中使用對甲苯磺醯肼(10 equiv.)及NaOAc(14 equiv.)還原，接著可用EtOAc及NaHCO3飽和水溶液處理按照步驟2進行。中間物通常藉由矽膠層析來純化。
程序 25 ( 實例 273) ： (5~{E},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,8,11- 三甲基 -1,10- 二氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -5,12(19),13,15(18),16- 五烯 -9- 酮 步驟 1. 向溶解於二氯甲烷(40 mL)的(R)-2-(6-(1-胺乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(I-107c ，955 mg，1.20 mmol)之混合物添加N,N-二異丙胺(2.10 mL，12.08 mmol)、2,2-二甲基-4-戊烯酸(0.58 mL，4.22 mmol)及HATU (1148 mg，3.02 mmol)，且攪拌16 h。反應混合物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。合併經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥. 過濾且蒸發溶劑得到粗產物，其在矽膠層析(溶離劑EtOAc/己烷)上純化。ES/MS:m /z 585.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 在氬氣氛圍下向2-[6-[(1R)-1-(2,2-二甲基戊-4-烯醯基胺基)乙基]-1-戊-4-烯基-吲哚-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(270 mg，0.46 mmol)於1,2-二氯乙烷(40 mL)中之混合物添加Zhan-1B催化劑(34.6 mg，0.046 mmol) 。在90℃下加熱混合物75分鐘。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(溶離劑EtOAc/己烷)純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(5E,11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 557.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.01 及7-甲氧基-1-甲基-2-[(5E,11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯製備實例 273 。
附註： 可使用此等兩種通用程序中之一者減少由閉環複分解反應(步驟2)產生之烯烴：
a) 對於不含環丙基部分之實例 在步驟2之後或在程序8之步驟5之後，可在EtOH中用標準氫化條件(1 atm)伴隨鈀/碳(10%裝載量)。在過濾及濃縮之後，中間物通常不經進一步純化即使用。此方法之實例在下文中被描述為程序25a。
b) 對於含有環丙基部分之實例 ， 在一些情況下 ， 按照此替代程序 在80℃下在THF/水中使用對甲苯磺醯肼(10 equiv.)及NaOAc(14 equiv.)還原，接著可用常用的NaHCO3飽和水溶液處理按照步驟2進行。中間物通常藉由矽膠層析來純化。
程序 25a ( 實例 216) ： (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,8,11- 三甲基 -1,10- 二氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 步驟 1. 將7-甲氧基-1-甲基-2-[(5E,11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(描述於程序25) (2.94 g，5.28 mmol)溶解於EtOH (40 mL)及EtOAc (40 mL)。添加鈀/碳(5 wt.%，2.0 g，0.94 mmol)且用H2 吹掃容器。在1 atm H2 下攪拌混合物18 h且接著經由矽藻土過濾。濃縮濾液，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 559.22 [M+H]+ 。
步驟 2. 將7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(2.53 g，4.53 mmol)溶解於THF (40 mL)中且添加MeOH (10 mL)及水(10 mL)。添加氫氧化鋰單水合物(950 mg，23 mmol)，且將混合物加熱至60℃。2 h後，添加另一份氫氧化鋰單水合物(930 mg，22 mmol)。在額外3 h之後，用HCl酸化混合物且真空濃縮以移除大部分揮發物。添加甲醇以提供溶液，且添加水以實現固體沈澱。藉由過濾收集固體，用額外水洗滌，且乾燥，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸。ES/MS:m /z 517.32 [M+H]+ 。
步驟 3. 7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸(2.17 g，4.2 mmol)溶解於DMF (30 mL)中。添加N-[(2R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]胺基甲酸第三丁酯(A2 ) (1.02 g，4.8 mmol)，之後添加許尼希氏鹼(3.66 mL，21 mmol)及HATU (1.92 g，5.0 mmol)。將混合物攪拌45 min，且添加飽和NaHCO3 水溶液以實現固體沈澱。用水稀釋混合物，且藉由過濾收集固體。將濕濾餅溶解於DCM中，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗(11R)-17-[5-[(1R,2R,4S)-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 711.75 [M+H]+ 。
步驟 4. (11R)-17-[5-[(1R,2R,4S)-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮(約4.2 mmol)溶解於DCM (40 mL)中且添加TFA (20 mL)。將混合物攪拌30 min且真空濃縮。藉由製備型HPLC (5%-100% MeCN於水中，0.1% TFA)純化所獲得之殘餘物。得到實例 216 。
程序 26 ( 實例 66) ： (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3- 胺基 -4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8,8,11- 三甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮
步驟 1. 將(外消旋-(4aR,8aS))-7-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]-4,4a,5,6,8,8a-六氫-1H-吡啶并[3,4-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮(實例 65 ，40 mg，0.061 mmol)與氫氧化鋰(0.35 mL 1 M水溶液，0.35 mmol)在THF (1.2 mL)及水(1.0 mL)之混合物中合併且加熱至40℃持續7 h。冷凍且凍乾混合物，隨後藉由逆相製備型HPLC純化，得到實例 66 。
程序 27 ( 實例 274) ： (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-9,9,12- 三甲基 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 步驟 1. 向5-[(1R,2R)-2-(羥甲基)環丙基]-2,2-二甲基-戊酸第三丁酯(L31 ，50 mg，0.20 mmol)、(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(I-102 ，76.1 mg，0.15 mmol)及三苯膦(118 mg，0.45 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.21 mL，0.45 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌90分鐘。用鹽水處理所得混合物且用乙酸乙酯萃取。收集有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)對其進行純化，得到2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-[[(1R,2R)-2-(5-第三丁氧基-4,4-二甲基-5-側氧基-戊基)環丙基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 746.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序8之步驟2-6，使用A1.01 及2-[6-[(1R)-1-(第三丁氧羰基胺基)乙基]-1-[[(1R,2R)-2-(5-第三丁氧基-4,4-二甲基-5-側氧基-戊基)環丙基]甲基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯製備實例 274 。
附註： 對於藉由此工序製得之化合物，可使用替代性試劑、溶劑、溫度或分離方法。此程序之額外實例描繪如下。
程序 27 - 額外實例 ( 實例 439) ： (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基 -3,16,22- 三氮雜四環 [14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(22),5(10),6,8,17,19(23),20- 庚烯 -4- 酮 步驟 1. 向(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(I-102 , 0.500 g，0.985 mmol)、2-(5-羥戊基)苯甲酸第三丁酯(L50k , 0.312 g，1.18 mmol)及三苯膦(0.646 g，2.46 mmol)於THF (10 mL) 中之溶液中添加DIAD (0.49 mL，2.46 mmol)。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物濃縮於矽膠上且經由急驟矽膠管柱層析純化，得到(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-(5-(2-(第三丁氧基羰基)苯基)戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m/z 754.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 向(R)-2-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1-(5-(2-(第三丁氧基羰基)苯基)戊基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(0.743 g，0.986 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.8 mL)。混合物在rt下飽和16小時。濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於DCM且濃縮兩次，得到粗(R)-2-(5-(6-(1-胺乙基)-2-(5-(異丙氧基羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)戊基)苯甲酸，其無需純化即使用。ES/MS:m/z 598.4 [M+H]+ 。
步驟 3. 向(R)-2-(5-(6-(1-胺乙基)-2-(5-(異丙氧基羰基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)戊基)苯甲酸(1.18 g，1.97 mmol)及DIPEA (5.2 mL，30 mmol)於DCM (80 mL)中之混合物添加HATU (0.899 g，2.37 mmol)。將混合物在rt下攪拌16 h。將混合物濃縮於矽膠上且經由急驟矽膠管柱層析純化，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m/z 580.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 向7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(0.811 g，1.40 mmol)於THF (14 mL)及MeOH (2.8 mL)中之溶液中添加LiOH (4.2 mL 1 M水溶液，2.9 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至rt且經由添加HCl (0.72 mL 6 M水溶液，4.34 mmol)中和，且之後濃縮以移除THF/MeOH。經由過濾分離所得固體，用水沖洗，且真空乾燥，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸。ES/MS:m/z 538.3 [M+H]+ 。
步驟 5. 向7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸(0.400 g，0.744 mmol)、N-[(1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(A18 ， 0.168 g，0.744 mmol)及DIPEA (0.65 mL，3.72 mmol)於DMF (3.7 mL)中之溶液中添加HATU (0.424 g，1.12 mmol)。將混合物在rt下攪拌10 min，之後添加額外份之N-[(1S,4R,5R)-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(A18 ， 0.010 g，0.044 mmol)。將混合物在rt下攪拌10 min，且隨後用水(約20 mL)稀釋。經由過濾收集所得固體，用水沖洗，且真空乾燥，得到N-[(1S,4R,5R)-2-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 746.4 [M+H]+ 。
步驟 6. 向N-[(1S,4R,5R)-2-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]-2-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基]胺基甲酸第三丁酯(0.555 g，0.744 mmol)於DCM (3.7 mL)中之溶液中添加TFA (3.7 mL)。使混合物在rt下靜置10 min。濃縮混合物且經由製備型逆相HPLC純化所得參與物，得到實例 439 。
程序 28 ( 實例 115 和 116) ： (3~{S},5~{R},8~{R},10~{R},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-13- 甲基 -1,12,21- 三氮雜五環 [12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}] 二十一碳 -14(21),15,17(20),18- 四烯 -11- 酮 ( 實例 115) (3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-13- 甲基 -1,12,21- 三氮雜五環 [12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}] 二十一碳 -14(21),15,17(20),18- 四烯 -11- 酮 ( 實例 116) 使用程序27，使用L45a 代替L31 製備實例 115 及116 。在巨環化步驟(程序8之步驟3)藉由矽膠層析純化之後，第一溶離峰被任意指配為(8R,10R)-組態，且第二溶離峰被指配為(8S,10S)-組態。對兩種非對映異構體分開進行程序8之步驟4-6，得到實例 115 及116 。
程序 29 ( 實例 312 與 313) ： (3~{S},5~{R},9~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-9,12- 二甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 312) (3~{S},5~{R},9~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3- 胺基哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-9,12- 二甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 313) 使用程序27，使用L13g 代替L31 製備實例 312 及313 之1:1非對映異構混合物。實例 312 及313 經由C18製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)分離，且第一溶離峰被任意指配為(9R)-組態(實例 312 )，且第二溶離峰被指配為(9S)-組態(實例 313 )。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型對掌性HPLC或對掌性SFC分離。
程序 30 ( 實例 245 與 246) ： (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}- 八氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-12- 甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 245) (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{S})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}- 八氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-12- 甲基 -7- 氧雜 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -10- 酮 ( 實例 246) 按照程序27，使用L13f 及A1.17 製備實例 245 及246 之1:1非對映異構混合物。實例 245 及246 經由對掌性SFC分離。第一溶離峰被指配為(4aS,8aR)-組態(實例 245 )，且第二溶離峰被指配為(4aR,8aS)-組態(實例 246 )。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型HPLC或製備型對掌性HPLC分離。
程序 31 ( 實例 252) ： 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 羰基 ]-3- 乙基 - 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ]-11- 甲基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -9- 酮 步驟 1. 將(R)-(1-(2-(6-氰基-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(I-136a ， 40 mg，0.093 mmol)、碳酸銫(91 mg，0.28 mmol)及8-溴辛酸第三丁酯(0.03 g，0.11 mmol)於DMF (3 mL)之混合物在90℃下加熱。2 h後，添加額外碳酸銫(91 mg，0.28 mmol)及8-溴辛酸第三丁酯(0.03 g，0.11 mmol)，且再次在90℃下加熱混合物。1h後，將反應混合物冷卻至rt且用乙酸乙酯及水稀釋。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到 (R)-8-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-2-(6-氰基-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯，其無需純化即直接在下文使用。ES/MS:m /z 629.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 向(R)-8-(6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-2-(6-氰基-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)辛酸第三丁酯(58 mg，0.092 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二㗁烷溶液(0.92 mL，3.69 mmol)。24 h後，減壓濃縮反應混合物且真空乾燥。將此殘餘物溶解於DMF (2 mL)且用以下處理溶液：N,N-二異丙基乙胺(0.10 mL，0.579 mmol)及HATU (53 mg，0.138 mmol)。三十分鐘之後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到3-乙基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈，其無需純化即直接在下文使用。ES/MS:m /z 455.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 在rt下將8.5 M氫氧化鈉之水溶液(0.1 mL，8.50 mmol)添加至3-乙基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈(42 mg，0.092 mmol，以上粗物質)於乙醇(2 mL)及水(0.75 mL)混合物中之混合物。將反應混合物在80℃下加熱。3 h後，添加 8.5 M氫氧化鈉水溶液(0.1 mL 8.50 mmol)之額外溶液。3 h後，添加6 M鹽酸溶液(0.3 mL，1.8 mmol)。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(MgSO4 )，過濾且減壓濃縮，得到3-乙基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(44 mg)，其無需純化即直接在下文使用。ES/MS:m /z 474.33 [M+H]+ 。
步驟 4. 按照程序8之步驟5-6，使用A1.01 及3-乙基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸製備實例 252 。
程序 32 ( 實例 275) ： 1- 環丙基 -6,7- 二氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}. 0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -14- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 步驟 1. 5-胺基-4-(環丙基胺基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(I-140a ， 43 mg，0.18 mmol)及(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-甲醛(I-142a ， 57.4 mg，0.18 mmol)裝入玻璃小瓶中。添加乙酸(mL) 且將所得混合物在60℃下攪拌12 h。將反應混合物蒸發至乾燥且藉由急驟矽膠層析(己烷/EtOAc 0-80%)純化殘餘物，得到1-環丙基-6,7-二氟-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 546.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ( 視情況選用之烯烴還原 ). 附註： 若在步驟1中使用I - 145a (或巨環環中無烯烴之任何其他雜芳基醛中間物)，則直接進行至步驟3。
1-環丙基-6,7-二氟-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(71.3 mg，0.13 mmol)溶解於四氫呋喃:水之2:1混合物(4.5 mL)。向混合物中添加甲苯磺醯肼(243 mg，1.3 mmol)及乙酸鈉(129 mg，1.57 mmol)且將所得混合物在85℃下攪拌16 h。反應混合物用飽和碳酸氫鈉淬滅且用乙酸乙酯萃取(2×)。收集有機物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗物質，其無需進一步純化即繼續用於下一步驟。ES/MS:m /z 548.2 [M+H]+ 。
附註 . 對於不含環丙基部分之實例，可在EtOH中進行標準氫化條件(1 atm H2 伴隨鈀/碳(10%裝載量))。在過濾及濃縮之後，中間物通常不經進一步純化即使用。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.15 及1-環丙基-6,7-二氟-2-[(2R,5R,7R)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯製備實例 275 。
附註： 對於實例 453 及454 ，中間甲酸非對映異構體(在程序8之步驟4之後)經由對掌性SFC分離。各非對映異構體分別進行程序8之步驟5-6。任意指配各非對映異構體之絕對立體化學。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型HPLC、製備型對掌性HPLC或對掌性SFC分離。
程序 33 ( 實例 188) ： ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -14- 基 ] 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲醯胺 步驟 1. 將6-(甲胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(I-7f , 58 mg，0.27 mmol)及(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-甲醛(I-142a , 89 mg，0.27 mmol)裝入配備有攪拌棒之小瓶中。將混合物懸浮於EtOH/水(2:1，2.7 mL)且添加連二亞硫酸鈉(190 mg，1.1 mmol)。密封小瓶，且將反應物加熱至80℃隔夜。在常用處理之後，藉由矽膠層析(DCM/EtOAc 5-100%)純化殘餘物，得到3-甲基-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 485.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序32之步驟2-3，使用3-甲基-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯製備實例 188 。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型HPLC、製備型對掌性HPLC或對掌性SFC分離。
程序 34 ( 實例 23) ： [(1~{R},2~{R},4~{S})-2- 胺基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -7- 基 ]-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-[(11~{R})-11- 甲基 -9,9- 二側氧基 -9$l^{6}- 硫雜 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -3,12(19),13,15(18),16- 五烯 -17- 基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲酮 步驟 1. 在rt下向2-(1-烯丙基-6-((R)-1-胺乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-3a,7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯(I-107f ，約0.58 mmol)於DCM中之混合物添加六-5-烯-1-磺醯氯(0.14 g，0.75 mmol)，之後添加三乙胺(0.16 mL，1.1 mmol)。16 h之後將反應物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)上純化粗物質，得到所需物質2-[1-烯丙基-6-[(1R)-1-(己-5-烯基磺醯基胺基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 594.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 在氬氣氛圍下向2-[1-烯丙基-6-[(1R)-1-(己-5-烯基磺醯基胺基)乙基]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(0.20 g，0.33 mmol)於1,2-二氯乙烷(40 mL)中之混合物添加Zhan-1B催化劑(25 mg，0.03 mmol)。在90℃下加熱混合物75分鐘。在矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)上純化粗物質，得到7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9,9-二側氧基-9λ6-硫雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-3a,7a-二氫苯并咪唑-5-甲酸異丙酯。ES/MS:m /z 566.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9,9-二側氧基-9λ6-硫雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-3a,7a-二氫苯并咪唑-5-甲酸異丙酯製備實例 23 。ES/MS:m /z 618.3 [M+H]+ 。
程序 35 ( 實例 25) ： [(3~{R})-3- 胺基 -1- 哌啶基 ]-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(2- 甲基 -3,4,5,13,19- 五氮雜四環 [11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}] 二十一碳 -1(19),4,6(21),14,16(20),17- 六烯 -14- 基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲酮 步驟 1. 在rt下向含有2-(6-乙醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(I-13a ， 5.0 g，9.83 mmol)於1:1 THF/乙醇混合物(6 mL)中之燒瓶中添加硼氫化鈉(1.86 g，49 mmol)。4 h後，用1 M HCl (150 mL)小心地淬滅反應混合物，且在rt下攪拌16 h。用EtOAc稀釋混合物且分離各相。經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮，得到2-(6-(1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯。該物質按原樣用於下一步驟。。ES/MS:m /z 525.8 [M+H]+ 。
步驟 2. 2-(6-(1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(0.244 g，0.4 mmol)及DBU (0.45 g，2.9 mmol)之THF (30 mL)溶液在氮氣下用疊氮磷酸二苯酯(0.81 g 2.9 mmol)在rt下處理。16 h後，用水淬滅反應物，用EtOAc稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌一次。。經Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠(10-60% EtOAc/己烷)純化，得到2-(6-(1-疊氮基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 550.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 將2-(6-(1-疊氮基乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(0.22 g，0.4 mmol)、CuI (15 mg，0.08 mmol)、8-溴辛-1-炔(0.1 g，0.5 mmol)、三乙胺(0.05 mL，0.4 mmol)之混合物溶解於MeCN ( 1.5mL)且在氮氣下沖洗。隨後將所得混合物加熱至50℃持續3 h。將反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。分離各相，且經MgSO4 乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(5-100% EtOAc/己烷)純化所獲得之殘餘物，得到2-(6-(1-(4-(6-溴己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 738.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 2-(6-(1-(4-(6-溴己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(0.296 mg，0.4 mmol)之溶液在0℃下溶解於THF (10 mL)中。添加TBAF之1 M THF溶液(1.2 mmol，1.2 mL)。攪拌3 h後，用1 M HCl(3 mL)處理反應混合物，用EtOAc稀釋反應物且用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到粗2-(6-(1-(4-(6-溴己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，其無需進一步純化即使用。ES/MS:m /z 608.0 [M+H]+ 。
步驟 5. 以上粗混合物(約0.2 mmol)溶解於DMF (1 mL)。添加碳酸銫(0.39 g，1.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水及EtOAc，分離各相，且用EtOAc萃取水相，經硫酸鈉乾燥，且濃縮混合物且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化 得到7-甲氧基-1-甲基-2-(2-甲基-3,4,5,13,19-五氮雜四環[11.5.2.13,6.016,20]二十一碳-1(19),4,6(21),14,16(20),17-六烯-14-基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯。ES/MS:m /z 527.9 [M+H]+ 。
步驟 6. 按照程序8之步驟4-6，使用7-甲氧基-1-甲基-2-(2-甲基-3,4,5,13,19-五氮雜四環[11.5.2.13,6.016,20]二十一碳-1(19),4,6(21),14,16(20),17-六烯-14-基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯製備實例 25 。
程序 36 ( 實例 364 與 365) ： 2-[(3~{R},5~{S},12~{R})-4,4- 二氟 -9,9,12- 三甲基 -10- 側氧基 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -18- 基 ]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 364) 2-[(3~{S},5~{R},12~{R})-4,4- 二氟 -9,9,12- 三甲基 -10- 側氧基 -1,11,20- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}] 二十碳 -13(20),14,16(19),17- 四烯 -18- 基 ]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 365) 使用程序25，使用I-107i 及2,2-二甲基-4-戊烯酸製備實例 364 及365 之1:1非對映異構混合物。經由C18製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)分離實例364 及465 ，且第一溶離峰被任意指配為(3S,5R)-組態(實例 364 )，且第二溶離峰被指配為(3R,5S)-組態(實例 365 )。
*在其他情況下，實例之非對映異構混合物可經由製備型對掌性HPLC或對掌性SFC分離。
程序 37 ( 實例 381 、 382 及 383) ： 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-6,6- 二氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -14- 基 ]-6- 氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 381) 2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6- 二氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -14- 基 ]-6- 氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 382) 2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6- 二氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -14- 基 ]-6- 氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 383) 步驟 1. 2-[6-[(1R)-1-[[(反)-2,2-二氟-3-乙烯基-環丙烷羰基]胺基]乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯按照程序24之步驟1，使用外消旋-(反)-2,2-二氟-3-乙烯基環丙烷-1-甲酸代替2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸製備。ES/MS:m /z 566.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 2-[(2R,反,8E)-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),8,14,16(20),17-五烯-14-基]-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯按照程序24之步驟2使用 2-[6-[(1R)-1-[[(反)-2,2-二氟-3-乙烯基-環丙烷羰基]胺基]乙基]-1-戊-4-烯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯代替7-甲氧基-1-甲基-2-(6-((1R)-1-(2-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯製備。第一溶離異構體ES/MS:m /z 538.3 [M+H]+ 。第二溶離異構體ES/MS:m /z 538.3 [M+H]+ 。異構體之立體化學由與其他相關實例之1H NMR之類似性之相關性指配。
附註： 異構體可在步驟2之後或在下一步驟之後分離，該步驟為在80℃下在THF/水中使用對甲苯磺基醯肼(10 equiv.)及NaOAc(14 equiv.)還原烯烴，隨後進行常用飽和NaHCO3水溶液處理。藉由矽膠層析法來純化中間物。
步驟 3. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.15 及2-[(2R,5S,7R)-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯製備實例 383 。
步驟 4. 按照程序8之步驟4-6，使用A1.15 及2-[(2R,5R,7S)-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸甲酯製備實例 381 及382 。在程序8之步驟4中進行的反應期間，與醯胺之立體化學α差向異構化。所得非對映異構混合物經由程序8之步驟5-6攜載且藉由C18製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)分離，且第一溶離峰被指配為(5R,7R)-組態(實例 381 )，且第二溶離峰被指配為(5S,7R)-組態(實例 382 )。異構體之立體化學由與其他相關實例之1H NMR之類似性之相關性指定。
程序 38 ( 實例 420) ： 1- 環丁基 -6- 氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-2-[(11~{R})-8,8,11- 三甲基 -9- 側氧基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -17- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 步驟 1. (3S,4S)-3-[[1-環丁基-6-氟-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]胺基]-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯按照程序33之步驟1製備。ES/MS:m /z 746.6 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序8之步驟6製備實例 420 。
附註： 在一些實例中，醛搭配物(例如I - 142a 及I - 142c )含有經二取代之烯烴，其可使用此等兩種通用程序中之一者在步驟1之後還原：
a) 對於不含環丙基部分之實例 在步驟2之後或在程序8之步驟5之後，可在EtOH中用標準氫化條件(1 atm)伴隨鈀/碳(10%裝載量)。在過濾及濃縮之後，中間物通常不經進一步純化即使用。
b) 對於含有環丙基部分之實例 ， 在一些情況下 ， 按照此替代程序 在80℃下在THF/水中使用對甲苯磺醯肼(10 equiv.)及NaOAc(14 equiv.)還原，接著可用常用的NaHCO3 飽和水溶液處理按照步驟2進行。中間物通常藉由矽膠層析來純化。
程序 39 ( 實例 413) ： 6- 氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-1-[(1~{S},2~{S})-2- 甲基環丙基 ]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(19),14,16(20),17- 四烯 -14- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 步驟 1. (3S,4S)-4-氟-3-[[6-氟-1-[(1S,2S)-2-甲基環丙基]-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]苯并咪唑-5-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯按照程序32之步驟1來製備。ES/MS:m /z 728.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 按照程序8之步驟6製備實例 413 。
附註 #1: 在一些實例(諸如上述實例 413 )中，醛搭配物(例如I - 142a 及I - 142c )含有經二取代烯烴，其可使用此等兩種通用程序中之一者在步驟1之後還原：
a) 對於不含環丙基部分之實例 在步驟2之後或在程序8之步驟5之後，可在EtOH中用標準氫化條件(1 atm)伴隨鈀/碳(10%裝載量)。在過濾及濃縮之後，中間物通常不經進一步純化即使用。
b) 對於含有環丙基部分之實例 ， 在一些情況下 ， 按照此替代程序 在80℃下在THF/水中使用對甲苯磺醯肼(10 equiv.)及NaOAc(14 equiv.)還原，接著可用常用的NaHCO3飽和水溶液處理按照步驟2進行。中間物通常藉由矽膠層析來純化。
附註 #2: 按照此程序32製備實例 410 及412 之非對映異構混合物。實例 410 及412 經由對掌性SFC分離。各非對映異構體之絕對立體化學任意指配。
程序 40 ( 實例 486 與 487) ： ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-[(2~{R},5~{S},8~{S})-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,14,20- 三氮雜四環 [12.5.2.0^{5,8}.0^{17,21}] 二十一碳 -1(20),15,17(21),18- 四烯 -15- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 486) ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-[(2~{R},5~{R},8~{R})-2- 甲基 -4- 側氧基 -3,14,20- 三氮雜四環 [12.5.2.0^{5,8}.0^{17,21}] 二十一碳 -1(20),15,17(21),18- 四烯 -15- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 ( 實例 487) 實例 486 及487 使用程序25，使用I - 107c 及L68 來製備。在RCM步驟(步驟2)藉由矽膠層析純化之後，第一溶離峰被任意指配為(5S,8S)-組態，且第二溶離峰被指配為(5R,8R)-組態。兩種非對映異構體分別進行程序25之步驟3，得到實例 486 及487 。
程序 41 ( 實例 615) ： ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-7- 甲氧基 -2-[(8~{S},11~{R})-8- 甲氧基 -11- 甲基 -9- 側氧基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -17- 基 ]-1- 甲基 - 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 步驟 1. 2-(6-((R)-1-((S)-2-羥基戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯按照程序25之步驟1使用I - 107a 及(2S)-2-羥基戊-4-烯酸製備。ES/MS:m /z 574.4 [M+H]+ 。
步驟 2. 7-甲氧基-2-(6-((R)-1-((S)-2-甲氧基戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯按照程序22之步驟2使用2-(6-((R)-1-((S)-2-羥基戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯製備。ES/MS:m /z 588.4 [M+H]+ 。
步驟 3. 實例 615 按照程序25之步驟2-3，使用7-甲氧基-2-(6-((R)-1-((S)-2-甲氧基戊-4-烯醯胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯製備。
程序 42 ( 實例 626) ： 1-( 二氟甲基 )-6- 氟 -~{N}-[(3~{S},4~{S})-4- 氟 -3- 哌啶基 ]-2-[(11~{R})-8,8,11- 三甲基 -9- 側氧基 -1,10,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -17- 基 ] 苯并咪唑 -5- 甲醯胺 步驟 1. 按照程序33之步驟1，使用4-胺基-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯及I-142a 製備6-氟-2-[(2R,5R,7R,9E)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 504.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 使用標準氫化條件(1 atm)伴隨鈀/碳(10%裝載量)在EtOAc/EtOH中還原烯烴。ES/MS:m /z 506.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 在90℃下將6-氟-2-[(11R)-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(88 mg，0.174 mmol)及K2 CO3 (120 mg，0.870 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液鼓泡氯二氟甲烷持續10分鐘。冷卻後，將反應物分配於EtOAc與鹽水之間，用MgSO4 乾燥且濃縮。在矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)上純化粗物質，得到1-(二氟甲基)-6-氟-2-[(2R,5R,7R)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(及3-(二氟甲基)-6-氟-2-[(2R,5R,7R)-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.05,7.016,20]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-3H-吲哚-5-甲酸甲酯)之2:1混合物。ES/MS:m /z 556.3 [M+H]+ 。
步驟 4. 實例 626 按照程序32之步驟2-3，使用上述區位異構體之2:1混合物，隨後藉由製備型HPLC (5-100% MeCN於水中，0.1% TFA)純化製備
程序 44 ( 實例 782) ： (5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-2,2- 二甲基 -3,13,19- 三氮雜四環 [11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}] 二十碳 -1(18),14,16,19- 四烯 -4- 酮 步驟 1. 2-(6-溴-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯按照與I-107a 合成中之步驟1相似之程序，使用I-8a 代替I-102 製備。ES/MS:m /z 483.0 [M+H]+ 。
步驟 2. 2-(6-乙醯基-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯按照與I-13a 合成相似之程序，使用2-(6-溴-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯代替I-10a 製備。ES/MS:m /z 447.2 [M+H]+ 。
步驟 3. (E)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯按照與I-102 合成中之步驟1相似之程序，使用2-(6-乙醯基-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯代替I-13a 製備。ES/MS:m /z 577.9 [M+H]+ 。
步驟 4. 2-(6-(2-胺基丙-2-基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯按照與I-106 合成中之步驟1及2a相似之程序，使用(E)-2-(6-(1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)乙基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯製備。ES/MS:m /z 490.4 [M+H]+ 。
步驟 5. 按照程序25，利用2-(6-(2-胺基丙-2-基)-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯、L62a 及A1.03 製備實例 782 。
程序 45 ( 實例 813) ： (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-1- 環丙基 -7- 氟 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-8- 環丙基 -2- 甲基 -3,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(21),5(10),6,8,17,19,22- 庚烯 -4- 酮 步驟 1. 將2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(75.0 mg，0.125 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(56 mg，0.375 mmol)、cataCXium Pd G4 (10 mg，0.013 mmol)及碳酸銫(122 mg，0.375 mmol)於二㗁烷(1 mL)及水(0.1 mL)之混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻至rt後，用DCM及水稀釋反應混合物。分離各層且用DCM萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(25-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到1-環丙基-2-[(2R)-8-環丙基-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 607.2 [M-H]+ 。
步驟2.實例 813 按照程序8之步驟4，使用1-環丙基-2-[(2R)-8-環丙基-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及A18 合成。
程序 46 ( 實例 820) ： (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4- 胺基 -2- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 羰基 ]-1- 環丙基 -7- 氟 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-2- 甲基 -8-(2- 苯基乙炔基 )-3,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(21),5(10),6,8,17,19,22- 庚烯 -4- 酮 步驟 1. 將使用2-[(2R)-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(75.0 mg，0.125 mmol)、三環己基膦(0.00140 g，0.00499 mmol)及苯乙炔(0.0206 mL，0.188 mmol)於三乙胺(1 mL)中之混合物用氬氣鼓泡。添加CuI (0.000951 g，0.00499 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.00350 g，0.00499 mmol)且將反應混合物在75℃下加熱隔夜。冷卻至rt後，用DCM及水稀釋反應混合物。分離各層且用DCM萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(25-100%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到1-環丙基-7-氟-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-8-(2-苯基乙炔基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 667.2 [M-H]+ 。
步驟 2. 實例 820 按照程序8之步驟4-6，使用1-環丙基-7-氟-2-[(2R)-2-甲基-4-側氧基-8-(2-苯基乙炔基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯及A18 合成。
程序 47 ( 實例 656) ： (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-6- 氟 -2- 甲基 -3,9,16,22- 四氮雜四環 [14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}] 二十三碳 -1(22),5,7,9,17,19(23),20- 庚烯 -4- 酮 步驟 1. 2-[(2R)-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯根據程序1至步驟2-3中所述之程序，使用(R)-2-(1-(5-(3-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡啶-2-基)戊基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸異丙酯代替 (R)-2-(1-(8-(第三丁氧基)-8-側氧基辛基)-6-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯製備。ES/MS:m/z 599.3 [M+H]+ 。
步驟 2. 向2-[(2R)-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸異丙酯(0.042 g，0.070 mmol)之DCE(0.9 mL)溶液添加三甲基錫氫氧化物(0.127 g，0.702 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2週。將混合物冷卻至rt且濃縮，得到粗2-[(2R)-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸，其直接進行使用。ES/MS:m/z 557.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 根據程序8之步驟5中所述之程序，使用粗(2-[(2R)-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸及A1.03 分別代替7-甲氧基-1-甲基-2-[(11R)-11-甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.015,18]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲酸及A2 製備N-[(3S,4R)-1-[2-[(2R)-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-4-甲氧基-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯。ES/MS:m/z 769.4 [M+H]+ 。
步驟 4. 將粗N-[(3S,4R)-1-[2-[(2R)-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.05,10.019,23]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-羰基]-4-甲氧基-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(約0.070 mmol)溶解於DCM (0.7 mL)及TFA (0.7 mL)中。混合物在rt下飽和10 min，且隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於DMSO及水且經由製備型逆相HPLC純化，產生實例 656 。
程序 48 ( 實例 866) ： (13~{R})-19-[5-[(3~{S},4~{R})-3- 胺基 -4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 羰基 ]-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 苯并咪唑 -2- 基 ]-13- 甲基 -1,12,21- 三氮雜四環 [12.5.2.1^{5,9}.0^{17,20}] 二十二碳 -5,7,9(22),14(21),15,17(20),18- 庚烯 -11- 酮 步驟 1. (R)-2-(1-烯丙基-6-(1-(2-(3-溴苯基)乙醯胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯按照與程序25之步驟1相似之程序製備。ES/MS:m /z 644.4, 646.2 [M+H]+ 。
步驟 2. (R)-2-(1-烯丙基-6-(1-(2-(3-乙烯基苯基)乙醯胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯按照與L67a 甲步驟1相似之程序製備。ES/MS:m /z 592.3 [M+H]+ 。
步驟 3. 實例 866 按照程序25之步驟2-3，使用(R)-2-(1-烯丙基-6-(1-(2-(3-乙烯基苯基)乙醯胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯及A1.03 合成。
程序 49 ( 實例 937) ： [(3~{R})-3- 胺基 -1- 哌啶基 ]-[7- 甲氧基 -1- 甲基 -2-(11- 甲基 -10,10- 二側氧基 -10$l^{6}- 硫雜 -1,11,19- 三氮雜三環 [10.5.2.0^{15,18}] 十九碳 -12(19),13,15(18),16- 四烯 -17- 基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲酮 步驟 1. 將I-8a (1000 mg，2.41 mmol)、溴丙烯(0.25 mL，2.89 mmol)及碳酸銫(2354 mg，7.22 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物在rt下攪拌。90分鐘後，添加水。過濾沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到2-(1-烯丙基-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 455.2 [M+H]+ 。
步驟 2. 將2-(1-烯丙基-6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.22 mmol)、庚-6-烯-1-磺醯胺(0.100 g，0.000564 mol)、碳酸鉀(91.1 mg，0.659 mmol)及tBuXPhos G3 (0.0262 g，3.29e-5 mol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在氬氣下在100度下加熱。6小時後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經矽藻土過濾。減壓濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(5-60%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到2-(1-烯丙基-6-(庚-6-烯-1-基磺醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 552.2 [M+H]+ 。
步驟 3. 在rt下將碘甲烷(0.036 mL，0.580 mmol)添加至2-(1-烯丙基-6-(庚-6-烯-1-基磺醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(80 mg，0.145mmol)及碳酸鉀(202 mg，1.46 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物。2小時後，用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，過濾且減壓濃縮，得到2-(1-烯丙基-6-(N-甲基庚-6-烯-1-基磺醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。ES/MS:m /z 566.1 [M+H]+ 。
步驟 4. 按照程序25之步驟2及3，利用2-(1-烯丙基-6-(N-甲基庚-6-烯-1-基磺醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯及A1 製備實例 937 。
7. 實例表格 表 1 及表 1A 中所列出之實例係根據本文所述之程序(且在表2中之程序下指示)使用適當中間物1、中間物2及中間物A (如表 2 中所指示)來製備。化合物表徵(MS及1 H NMR)列於表 3 中。表 1
實例 結構 名稱
1 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
2 (5~{E},8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-9-酮
3    (5~{E},8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-9-酮
4 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
5 (11~{R})-17-[5-[(2~{S},5~{R})-5-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
6 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
7 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
8 (3~{S},6~{R},13~{R})-19-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-13-甲基-8-氧雜-1,12,21-三氮雜四環[12.5.2.0^{3,6}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
9 (3~{R},6~{S},13~{R})-19-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-13-甲基-8-氧雜-1,12,21-三氮雜四環[12.5.2.0^{3,6}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
10 (3~{R},5~{S},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-4,4,12-三甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
11 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-4,4,12-三甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
12 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
13 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
14 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
15 (11~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
16 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
17 (12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
18 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
19 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
20 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
21 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
22 (12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
23 [(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(3~{Z},11~{R})-11-甲基-9,9-二側氧基-9$l^{6}-硫雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]苯并咪唑-5-基]甲酮
24 (2~{R},11~{E})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,11,17,19(23),20-八烯-4-酮
25 [(3~{R})-3-胺基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(2-甲基-3,4,5,13,19-五氮雜四環[11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}]二十一碳-1(19),4,6(21),14,16(20),17-六烯-14-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
26 (11~{R})-17-[6-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-4-甲氧基-3-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
27 (11~{R})-17-[6-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-4-甲氧基-3-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
28 (2~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
29 (2~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,17,23-三氮雜四環[15.5.2.0^{5,10}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),5,7,9,18,20(24),21-庚烯-4-酮
30 (2~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-11-氧雜-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
31 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
32 (2~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-3,8,9,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,7,16,18(22),19-六烯-4-酮
33 (2~{R})-15-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-3,8,14,20,22-五氮雜四環[12.5.2.1^{5,8}.0^{17,21}]二十二碳-1(20),5(22),6,15,17(21),18-六烯-4-酮
34 (2~{R})-15-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-3,8,9,14,20-五氮雜四環[12.5.2.0^{5,9}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),5,7,15,17(21),18-六烯-4-酮
35 (2~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-3,8,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,9}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,17,19(23),20-六烯-4-酮
36 (2~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-3,8,15,21,23-五氮雜四環[13.5.2.1^{5,8}.0^{18,22}]二十三碳-1(21),5(23),6,16,18(22),19-六烯-4-酮
37 (2~{R})-15-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,14,20,22-四氮雜四環[12.5.2.1^{5,9}.0^{17,21}]二十二碳-1(20),5,7,9(22),15,17(21),18-庚烯-4-酮
38 (2~{R})-15-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-22-氟-2-甲基-3,14,20-三氮雜四環[12.5.2.1^{5,9}.0^{17,21}]二十二碳-1(20),5,7,9(22),15,17(21),18-庚烯-4-酮
39 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
40 (2~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,17,23-三氮雜四環[15.5.2.0^{5,10}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),5,7,9,18,20(24),21-庚烯-4-酮
41 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-11-氧雜-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
42 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
43 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
44 (2~{R})-17-[5-[(5~{R})-5-胺基-2-甲基-六氫嗒𠯤-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
45 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-4,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
46 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
47 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,16-二氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
48 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
49 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
50 [(3~{R})-3-胺基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(6,8,15,21-四氮雜四環[13.5.2.0^{2,7}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),2,4,6,16,18(22),19-庚烯-16-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
51 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,16-二氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
52 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,9,16-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
53 18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10,10-二甲基-6,8,17-三氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2,4,6,18,20(24),21-庚烯-9-酮
54 18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10,10-二甲基-8,17-二氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2,4,6,18,20(24),21-庚烯-9-酮
55 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,16-二氮雜五環[14.5.2.2^{9,12}.0^{2,7}.0^{19,23}]二十五碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
56 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-5,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
57 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-9,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
58 (10~{R})-16-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
59 ~{N}-[(3~{R},5~{S})-5-羥基-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
60 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
61 (10~{R})-16-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
62 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
63 ~{N}-[(3~{R})-5,5-二氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
64 ~{N}-[(3~{R},5~{R})-5-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
65 (4~{a}~{R},8~{a}~{S})-7-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]-4,4~{a},5,6,8,8~{a}-六氫-1~{H}-吡啶并[3,4-d][1,3]㗁 𠯤-2-酮
66 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
67 7-甲氧基-1-甲基-~{N}-[(3~{R},5~{R})-5-甲基-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
68 7-甲氧基-1-甲基-~{N}-[(3~{R},5~{S})-5-甲基-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
69 ~{N}-[(3~{S},4~{R})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
70 7-甲氧基-1-甲基-~{N}-[(3~{R})-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
71 (2~{R},5~{R})-5-[[7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-羰基]胺基]哌啶-2-甲酸甲酯
72 7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-11-甲基-9-側氧基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-17-基]-~{N}-[(3~{R},6~{S})-6-甲基-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
73 7-甲氧基-1-甲基-~{N}-[(3~{R},6~{S})-6-甲基-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
74 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-11-甲基-9-側氧基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
75 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
76 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(10~{R})-7,7,10-三甲基-8-側氧基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-16-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
77 ~{N}-[(3~{R})-氮雜環庚烷-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-11-甲基-9-側氧基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
78 ~{N}-[(3~{R})-氮雜環庚烷-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
79 (11~{R})-17-[5-[(3~{a}~{R},7~{a}~{R})-1,2,3,3~{a},4,5,7,7~{a}-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
80 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{R},7~{a}~{R})-1,2,3,4,4~{a},5,7,7~{a}-八氫吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
81 (11~{R})-17-[5-[(3~{a}~{S},7~{a}~{S})-1,2,3,3~{a},4,5,7,7~{a}-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
82 7-甲氧基-~{N}-[(3~{S},4~{R})-4-甲氧基-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
83 [(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(8-氧雜-6,15,21-三氮雜四環[13.5.2.0^{2,7}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),2,4,6,16,18(22),19-庚烯-16-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
84 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
85 [(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(8-氧雜-6,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-17-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
86 [(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(8-氧雜-6,17,23-三氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2,4,6,18,20(24),21-庚烯-18-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
87 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
88 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,8,16-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
89 18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,8,17,23-四氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2,4,6,18,20(24),21-庚烯-9-酮
90 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-4,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
91 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
92 16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,8,15,21-四氮雜四環[13.5.2.0^{2,7}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),2(7),3,5,16,18(22),19-庚烯-9-酮
93 18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,17,23-三氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2,4,6,18,20(24),21-庚烯-9-酮
94 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,16-二氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
95 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-5,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-9-酮
96 [(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(6,8,15,21-四氮雜四環[13.5.2.0^{2,7}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),2,4,6,16,18(22),19-庚烯-16-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
97 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,16-二氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
98 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,9,16-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
99 18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10,10-二甲基-6,8,17-三氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2(7),3,5,18,20(24),21-庚烯-9-酮
100 18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10,10-二甲基-8,17-二氮雜四環[15.5.2.0^{2,7}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),2(7),3,5,18,20(24),21-庚烯-9-酮
101 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,16-二氮雜五環[14.5.2.2^{9,12}.0^{2,7}.0^{19,23}]二十五碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
102 (10~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
103 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-丙氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
104 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-乙氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
105 (11~{R})-17-[7-甲氧基-5-[(3~{S},4~{R})-4-甲氧基-3-(甲胺基)哌啶-1-羰基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
106 (10~{R})-16-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
107 (2~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,6}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),17,19(23),20-四烯-7-酮
108 (2~{R})-16-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10-氧雜-6,15,21-三氮雜四環[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),16,18(22),19-四烯-7-酮
109 (2~{R})-15-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9-氧雜-6,14,20-三氮雜四環[12.5.2.0^{2,6}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),15,17(21),18-四烯-7-酮
110 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
111 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
112 (2~{R},6~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}]二十一碳-1(19),14,16(20),17-四烯-21-酮
113 (2~{R},6~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}]二十一碳-1(19),14,16(20),17-四烯-21-酮
114 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-3,1'-環丙烷]-9-酮
115 (3~{S},5~{R},8~{R},10~{R},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
116 (3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
117 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
118 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
119 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
120 (3~{Z},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-3,13(20),14,16(19),17-五烯-10-酮
121 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
122 (8~{R},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
123 (3~{Z},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-9-酮
124 (8~{S},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
125 (2~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,15,21-三氮雜四環[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),16,18(22),19-四烯-7-酮
126 (10~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
127 17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,11,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-10-酮
128 (2~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{2,6}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-7-酮
129 (2~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,15-二氮雜四環[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),16,18(22),19-四烯-7-酮
130 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{2,6}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),17,19(23),20-四烯-7-酮
131 (2~{R})-15-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,14,20-三氮雜四環[12.5.2.0^{2,6}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),15,17(21),18-四烯-7-酮
132 (2~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10-氧雜-6,15,21-三氮雜四環[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),16,18(22),19-四烯-7-酮
133 (2~{R})-15-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9-氧雜-6,14,20-三氮雜四環[12.5.2.0^{2,6}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),15,17(21),18-四烯-7-酮
134 16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]螺[6,15,21-三氮雜四環[13.5.2.0^{2,6}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),16,18(22),19-四烯-4,1'-環丙烷]-7-酮
135 (2~{R},3~{S},5~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,16,22-三氮雜五環[14.5.2.0^{2,7}.0^{3,5}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),17,19(23),20-四烯-8-酮
136 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
137 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
138 (2~{R},6~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.1^{3,6}.0^{16,20}]二十一碳-1(19),14,16(20),17-四烯-21-酮
139 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-3,1'-環丙烷]-9-酮
140 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
141 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
142 (3~{S},5~{R},8~{R},10~{R},13~{R})-19-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
143 (3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
144 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
145 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
146 (12~{R})-18-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-9,12-二甲基-1,9,11,20-四氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
147 (2~{R})-19-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-11-氧雜-3,18,24-三氮雜四環[16.5.2.0^{5,10}.0^{21,25}]二十五碳-1(24),5(10),6,8,19,21(25),22-庚烯-4-酮
148 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
149 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
150 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
151 (2~{R},5~{S},7~{S})-13-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,12,18-三氮雜四環[10.5.2.0^{5,7}.0^{15,19}]十九碳-1(18),13,15(19),16-四烯-4-酮
152 (2~{R},5~{S},7~{S})-13-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,12,18-三氮雜四環[10.5.2.0^{5,7}.0^{15,19}]十九碳-1(18),13,15(19),16-四烯-4-酮
153 (7~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-甲氧基-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
154 (7~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-甲氧基-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
155 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
156 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
157 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
158 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
159 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
160 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
161 (3~{S},5~{S},6~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
162 (3~{S},5~{S},6~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
163 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
164 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
165 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
166 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
167 (3~{R},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
168 (3~{R},5~{R},8~{R},10~{R},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
169 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
170 (2~{R})-16-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,8-二甲基-3,7,8,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5(9),6,16,18(22),19-六烯-4-酮
171 (2~{R})-16-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,6,7,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5(9),7,16,18(22),19-六烯-10-炔-4-酮
172 (2~{R})-16-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,6,7,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5(9),7,16,18(22),19-六烯-4-酮
173 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
174 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
175 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
176 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{R})-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
177 ~{N}-(氮雜環丁烷-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
178 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
179 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
180 2-[(2~{R})-2,8-二甲基-4-側氧基-3,7,8,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5(9),6,16,18(22),19-六烯-16-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
181 2-[(2~{R})-2,6-二甲基-4-側氧基-3,6,7,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5(9),7,16,18(22),19-六烯-16-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
182 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
183 2-[(2~{R})-2,6-二甲基-4-側氧基-3,6,7,8,15,21-六氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5(9),7,16,18(22),19-六烯-16-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
184 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
185 2-[(2~{R})-2,7-二甲基-4-側氧基-3,6,7,8,15,21-六氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,8,16,18(22),19-六烯-16-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
186 2-[(2~{R})-14,14-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
187 2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
188 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-3-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺
189 1-環丙基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
190 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
191 ~{N}-[(3~{S})-4,4-二氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
192 (11~{R})-17-[5-[(3~{R},4~{R})-3-胺基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
193 (11~{R})-17-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
194 (11~{R})-17-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
195 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-羥基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
196 (11~{R})-17-[5-[(3~{R},4~{R})-3-胺基-4-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
197 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟吡咯啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
198 ~{N}-[(3~{R},4~{S})-4-氟吡咯啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
199 ~{N}-[(3~{S},4~{R})-4-氟吡咯啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
200 ~{N}-[(3~{R},4~{R})-4-氟吡咯啶-3-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
201 ~{N}-[(1~{S},5~{S},6~{R})-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
202 ~{N}-[(1~{R},5~{S},6~{S})-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
203 ~{N}-[(1~{S},5~{R},6~{R})-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
204 (11~{R})-17-[5-(5-胺基-3,3-二氟-哌啶-1-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
205 ~{N}-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
206 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},5~{R},6~{R})-5-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
207 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{S},3~{R},5~{S})-2-胺基-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
208 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
209 (9~{R})-15-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-6,9-二甲基-1,6,8,17-四氮雜三環[8.5.2.0^{13,16}]十七碳-10(17),11,13(16),14-四烯-7-酮
210 (10~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7,10-二甲基-1,7,9,18-四氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
211 (12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-9,12-二甲基-1,9,11,20-四氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
212 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8,11-二甲基-1,8,10,19-四氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
213 (2~{R})-19-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-11-氧雜-3,18,24-三氮雜四環[16.5.2.0^{5,10}.0^{21,25}]二十五碳-1(24),5(10),6,8,19,21(25),22-庚烯-4-酮
214 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-3-環丙基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
215 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
216 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
217 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
218 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
219 (7~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-甲氧基-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
220 (7~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-甲氧基-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
221 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
222 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
223 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
224 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
225 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
226 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
227 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,8,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
228 (11~{R})-17-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-3-環丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
229 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
230 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
231 (10~{R})-16-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-10-甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
232 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
233 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
234 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
235 (11~{S})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
236 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
237 (11~{R})-17-[6-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-3-乙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
238 17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-(二氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
239 (10~{E},15~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-15-甲基-1,14,23-三氮雜四環[14.5.2.0^{3,8}.0^{19,22}]二十三碳-3(8),4,6,10,16,18,20,22-八烯-13-酮
240 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
241 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
242 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
243 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
244 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-羥基-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
245 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
246 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{S})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
247 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
248 (12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-8-氧雜-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
249 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-3-環丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
250 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
251 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
252 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-3-乙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
253 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
254 (10~{R})-16-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-10-甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
255 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
256 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
257 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
258 (11~{S})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
259 17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-環丙基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
260 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}-八氫-1~{H}-1,7-㖠啶-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
261 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{R},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}-八氫-1~{H}-1,7-㖠啶-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
262 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{S})-2,3,4,4~{a},5,6,8,8~{a}-八氫-1~{H}-1,7-㖠啶-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
263 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丁烷]-9-酮
264 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
265 (5~{R},9~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
266 (5~{R},9~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
267 (5~{R},8~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
268 (5~{R},8~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
269 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
270 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-12-甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
271 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
272 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
273 (5~{E},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-5,12(19),13,15(18),16-五烯-9-酮
274 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
275 1-環丙基-6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
276 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-氟-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
277 7-甲氧基-1-甲基-~{N}-[(3~{R})-3-甲基-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
278 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丁烷]-9-酮
279 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
280 (12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-螺[1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-9,1'-環丁烷]-10-酮
281 (12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-螺[1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-9,1'-環丙烷]-10-酮
282 (11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
283 (12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
284 (13~{R})-19-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜三環[12.5.2.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
285 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
286 (12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
287 (13~{R})-19-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜三環[12.5.2.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
288 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
289 (12~{R})-18-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
290 (13~{R})-19-[7-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜三環[12.5.2.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
291 [(3~{R})-3-胺基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-10-氧雜-1,19-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
292 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
293 17-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-氧雜-1,8,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
294 ~{N}-[(3~{S})-4,4-二氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
295 ~{N}-[(3~{S},4~{R})-4-羥基-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
296 ~{N}-[(3~{R})-4,4-二氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
297 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
298 [(3~{R})-3-胺基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-4,7,10-三氧雜-1,19-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
299 (11~{R})-17-[5-[(5~{R})-5-胺基-2-甲基-六氫嗒𠯤-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
300 (10~{R})-16-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-10-甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
301 (11~{R})-17-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
302 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
303 (11~{R})-17-[7-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-螺[6-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-4,1'-環丙烷]-9-酮
304 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
305 (3~{R},5~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
306 (4~{R},6~{R},13~{R})-19-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-8-氧雜-1,12,21-三氮雜四環[12.5.2.0^{4,6}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
307 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-9-氧雜-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
308 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-9-氧雜-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
309 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-9-氧雜-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
310 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
311 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-螺[7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-9,1'-環丙烷]-10-酮
312 (3~{S},5~{R},9~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
313 (3~{S},5~{R},9~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
314 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
315 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(3~{S},5~{R},12~{R})-12-甲基-10-側氧基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
316 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
317 (10~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-10-甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
318 (12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-1,11,20-三氮雜三環[11.5.2.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
319 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-10,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
320 (9~{R})-15-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-9-甲基-1,8,17-三氮雜三環[8.5.2.0^{13,16}]十七碳-10(17),11,13(16),14-四烯-7-酮
321 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-6-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
322 (3~{R},5~{R},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
323 (3~{S},5~{S},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
324 (10~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-10-甲基-6-氧雜-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
325 (3~{S},5~{S},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜四環[10.5.2.0^{3,5}.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
326 (3~{R},5~{R},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜四環[10.5.2.0^{3,5}.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
327 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
328 (3~{R},5~{S},12~{R})-18-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
329 (10~{R})-16-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-10-甲基-螺[5-氧雜-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-3,1'-環丙烷]-8-酮
330 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-4,1'-環丙烷]-9-酮
331 (11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-11-甲基-螺[6-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-4,1'-環丙烷]-9-酮
332 (7~{S},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7-甲氧基-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
333 (7~{R},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7-甲氧基-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
334 (8~{R},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8-甲氧基-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
335 (8~{S},11~{R})-17-[7-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8-甲氧基-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
336 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
337 (3~{R},5~{S},12~{R})-18-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-12-甲基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
338 (4~{R},6~{R},13~{R})-19-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-8-氧雜-1,12,21-三氮雜四環[12.5.2.0^{4,6}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
339 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-甲氧基-8,11-二甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
340 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-甲氧基-8,11-二甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
341 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-(甲氧基甲基)-8,11-二甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
342 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-9-氧雜-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
343 (11~{R})-17-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
344 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
345 2-[(2~{R})-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
346 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(3~{R},5~{R},16~{R})-16-甲基-14-側氧基-1,15,24-三氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8,10,12,17(24),18,20(23),21-庚烯-22-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
347 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
348 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(3~{R},5~{R},16~{R})-16-甲基-14-側氧基-1,15,24-三氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8,10,12,17(24),18,20(23),21-庚烯-22-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
349 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
350 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
351 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(3~{S},5~{S},16~{R})-16-甲基-14-側氧基-1,15,24-三氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8,10,12,17(24),18,20(23),21-庚烯-22-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
352 6-氟-2-[(2~{R})-9-氟-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
353 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
354 2-[(2~{R})-6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
355 1-環丙基-6-氟-2-[(2~{R})-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
356 2-[(2~{R})-7-氯-2-甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
357 2-[(2~{R})-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
358 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
359 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氯-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
360 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
361 (2~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
362 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
363 2-[(2~{R})-2,6-二甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
364 2-[(3~{R},5~{S},12~{R})-4,4-二氟-9,9,12-三甲基-10-側氧基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
365 2-[(3~{S},5~{R},12~{R})-4,4-二氟-9,9,12-三甲基-10-側氧基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
366 (3~{S},5~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9,12-三甲基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
367 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(3~{S},5~{R},12~{R})-9,9,12-三甲基-10-側氧基-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
368 2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
369 2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
370 (3~{S},5~{R},9~{S},12~{R})-18-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-9-(三氟甲基)-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
371 2-[(3~{S},5~{R},9~{S},12~{R})-9,12-二甲基-10-側氧基-9-(三氟甲基)-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
372 (3~{S},5~{R},9~{R},12~{R})-18-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,12-二甲基-9-(三氟甲基)-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-10-酮
373 2-[(3~{S},5~{R},9~{R},12~{R})-9,12-二甲基-10-側氧基-9-(三氟甲基)-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
374 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8-二氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
375 2-[(11~{R})-8,8-二氟-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
376 1-環丙基-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
377 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6,11,11-四氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
378 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6,11,11-四氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
379 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-13-甲基-11-側氧基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-19-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
380 7-甲氧基-1-甲基-~{N}-[(3~{R},4~{S})-4-(三氟甲基)-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
381 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
382 2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
383 2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
384 2-[(2~{R})-6-(二氟甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
385 2-[(3~{S},5~{S},8~{R},10~{R},13~{R})-4,4-二氟-13-甲基-11-側氧基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-19-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
386 2-[(3~{R},5~{R},8~{R},10~{R},13~{R})-4,4-二氟-13-甲基-11-側氧基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-19-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
387 1-環丙基-6-氟-2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-5-氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
388 1-環丙基-6-氟-2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-7-氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
389 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-6,6,11,11-四氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
390 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6,11,11-四氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
391 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6,11,11-四氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
392 1-環丙基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
393 1-環丙基-2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
394 1-環丙基-2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-6,6-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
395 1-環丙基-2-[(2~{R})-2,6-二甲基-4-側氧基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
396 1-環丙基-2-[(2~{R})-2,6-二甲基-4-側氧基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
397 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-(二氟甲基)-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
398 2-[(2~{R})-2,8-二甲基-4-側氧基-7-氧雜-3,6,15,21-四氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,8,16,18(22),19-六烯-16-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
399 2-[(2~{R},10~{E})-2,8-二甲基-4-側氧基-7-氧雜-3,6,15,21-四氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,8,10,16,18(22),19-庚烯-16-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
400 2-[(11~{R})-1',1'-二氟-11-甲基-9-側氧基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,3'-環丁烷]-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
401 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
402 2-[(11~{R})-1',1'-二氟-11-甲基-9-側氧基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,3'-環丁烷]-17-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
403 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
404 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-[(1-甲氧基環丙基)甲基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
405 6-氟-1-[(1-氟環丙基)甲基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
406 1-[(1-氰基環丙基)甲基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
407 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
408 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{S},3~{R})-3-胺基-2-(羥甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
409 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
410 1-[(1~{R},2~{S})-2-(二氟甲基)環丙基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
411 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{S},3~{R})-3-胺基-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
412 1-[(1~{S},2~{R})-2-(二氟甲基)環丙基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
413 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-[(1~{S},2~{S})-2-甲基環丙基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
414 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,13,20,26-五氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
415 1-[(1~{R},2~{R})-2-(二氟甲基)環丙基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
416 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-[(1~{R},2~{R})-2-甲基環丙基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
417 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-甲氧基乙基)-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
418 1-(2,2-二氟乙基)-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
419 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
420 1-環丁基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
421 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-異丙基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
422 6-氟-~{N}-[(4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-甲氧基乙基)-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
423 1-乙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
424 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-異丙氧基乙基)-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
425 1-(2-乙氧基乙基)-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
426 1-(2-氰基乙基)-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
427 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
428 1-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
429 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-1-(2-苯氧基乙基)苯并咪唑-5-甲醯胺
430 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-甲氧基丙基)-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
431 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
432 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
433 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
434 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-1-[2-(2-吡啶氧基)乙基]苯并咪唑-5-甲醯胺
435 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
436 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
437 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11,19-三氟-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
438 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
439 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
440 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
441 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
442 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
443 (10~{R})-16-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
444 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
445 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
446 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,14,14-三氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
447 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-5-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
448 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
449 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
450 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
451 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
452 (2~{R})-17-[(1~{R})-5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
453 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-[(1~{S},2~{S})-2-(二氟甲基)環丙基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
454 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-[(1~{R},2~{R})-2-(二氟甲基)環丙基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
455 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
456 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-6,7-二氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
457 (2~{R})-21-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{6,11}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6(11),7,9,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
458 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[6-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-3-環丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
459 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
460 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
461 (2~{R})-21-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
462 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
463 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11,18-三氟-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
464 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11,18-三氟-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
465 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
466 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-6,7-二氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
467 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[(1~{R})-5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
468 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
469 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
470 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-甲氧基環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
471 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氯-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
472 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
473 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
474 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
475 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
476 (2~{R})-21-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
477 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
478 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
479 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
480 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-8-氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
481 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-8-氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
482 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-12,12-二氚-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
483 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-14,14-二氟-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
484 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
485 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
表1A：
實例 結構 名稱
486 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{S},8~{S})-2-甲基-4-側氧基-3,14,20-三氮雜四環[12.5.2.0^{5,8}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),15,17(21),18-四烯-15-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
487 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},8~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,14,20-三氮雜四環[12.5.2.0^{5,8}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),15,17(21),18-四烯-15-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
488 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
489 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(2,2-二氟乙氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
490 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(環丙基甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
491 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
492 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
493 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
494 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)甲氧基]哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
495 ~{N}-[(3~{S})-4,4-二氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},11~{E})-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,11,17,19(23),20-八烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
496 (2~{R},11~{E})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,11,17,19(23),20-八烯-4-酮
497 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(3~{E},11~{R})-11-甲基-9,9-二側氧基-9$l^{6}-硫雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
498 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
499 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},7~{S})-2-甲基-4-側氧基-3,12,18-三氮雜四環[10.5.2.0^{5,7}.0^{15,19}]十九碳-1(18),13,15(19),16-四烯-13-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
500 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
501    7-氯-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
502 1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
503 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
504 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
505 (2~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
506    (2~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-氯-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
507    7-氯-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
508    (2~{R},7~{R})-14-[5-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
509    ~{N}-[(1~{R})-2-胺基-1-甲基-乙基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
510    (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
511    (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
512 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
513    (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
514    ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-~{N},1-二甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
515 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(10~{R})-7,7,10-三甲基-8-側氧基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-16-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
516    ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{S},9~{Z})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
517    (2~{R},5~{R},7~{S},9~{Z})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-4-酮
518    ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
519    1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{S},9~{Z})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
520    1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
521 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{S},9~{Z})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
522    6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
523    ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
524    (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
525 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
526    ~{N}-[(3~{R},5~{R})-5-羥基-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
527    (11~{R})-17-[5-[3-胺基-4-(環丙氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
528 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
529    ~{N}-[(3~{S},5~{S})-5-羥基-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
530    ~{N}-[(3~{R},5~{R})-5-羥基-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
531    (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{a}~{R},7~{a}~{R})-1,2,3,3~{a},4,5,7,7~{a}-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
532    (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{a}~{S},7~{a}~{S})-1,2,3,3~{a},4,5,7,7~{a}-八氫吡咯并[2,3-c]吡啶-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
533    (11~{R})-17-[5-[(3~{R},4~{R})-3-胺基-4-(羥甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
534 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
535 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},5~{R},6~{S})-5-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
536 (11~{R})-17-[5-[(3~{R},5~{S})-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
537    ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1,6-二甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
538    6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
539    1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
540    1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
541 6-氯-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
542    (11~{R})-17-[5-[(1~{R},5~{R},6~{S})-5-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
543    (11~{R})-17-[5-[(1~{S},5~{S},6~{R})-5-胺基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
544    1-環丙基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
545 1-環丙基-2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
546    2-[(2~{R})-2,7-二甲基-4-側氧基-3,6,7,8,15,21-六氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,8,16,18(22),19-六烯-16-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
547 2-[(2~{R},5~{S},7~{S},9~{E})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]-6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
548    2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
549    2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-11,11-二氟-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
550    2-[(2~{R},5~{S},7~{S},9~{E})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1,6-二甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
551    2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1,6-二甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
552 2-[(2~{R},5~{S},7~{S},9~{E})-11,11-二氟-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
553 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2,5-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
554 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
555 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
556 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1,6-二甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
557 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
558 6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-甲氧基乙基)-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
559 6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-甲氧基乙基)-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
560 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
561 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R},9~{E})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-14-基]-7-(三氟甲基)苯并咪唑-5-甲醯胺
562 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-7-(三氟甲基)苯并咪唑-5-甲醯胺
563 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[6-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
564 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
565 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
566 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-6,7-二氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
567 1-環丙基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6,7-二氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
568 1-環丙基-6-氟-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{R})-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
569 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[1-環丙基-5-(2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基)-6-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
570 (2~{R})-16-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,7-二甲基-3,6,7,8,15,21-六氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,8,16,18(22),19-六烯-4-酮
571 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-1-螺[2.2]戊-2-基-苯并咪唑-5-甲醯胺
572 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
573 3-環丙基-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺
574 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[6-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-3-環丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
575 ~{N}-[(1~{S},5~{R},6~{R})-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基]-1-環丙基-6-氟-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
576 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
577 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
578 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
579 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
580 3-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺
581 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{S},3~{R},5~{S})-2-胺基-3-(二氟甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
582 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
583 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
584 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{S},3~{R},5~{S})-2-胺基-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
585 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
586 (2~{R},5~{R},7~{R})-15-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,14,20-三氮雜四環[12.5.2.0^{5,7}.0^{17,21}]二十一碳-1(20),15,17(21),18-四烯-4-酮
587 (10~{R})-16-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
588 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
589 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
590 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(15~{R})-15-甲基-13-側氧基-1,14,23-三氮雜四環[14.5.2.0^{3,8}.0^{19,22}]二十三碳-3(8),4,6,16,18,20,22-庚烯-21-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
591 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
592 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-6-甲氧基-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
593 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(2~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
594 2-[(11~{R})-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
595 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
596 6-氰基-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
597 2-[(2~{R})-14,14-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-17-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
598 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
599 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-甲醯胺
600 1-[2-(環丙氧基)乙基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
601 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-羥乙基)-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
602 (1~{R})-6-氟-1-[(2~{S})-2-氟環丙基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
603 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-11-甲基-9-側氧基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-8,3'-氧雜環丁烷]-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
604 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
606 (2~{R})-18-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,17,23-五氮雜四環[15.5.2.0^{5,10}.0^{20,24}]二十四碳-1(23),5(10),6,8,18,20(24),21-庚烯-4-酮
607 6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-(2-甲氧基環丙基)-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
608 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
609 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
610 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,7-二甲基-3,6,8,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
611 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-8,3'-氧雜環丁烷]-9-酮
612 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
613 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-8,3'-氧雜環丁烷]-9-酮
614 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-8,1'-環丁烷]-9-酮
615 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-2-[(8~{S},11~{R})-8-甲氧基-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
616 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-9-氧雜-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
617 2-[(2~{R},5~{S},7~{S})-2,7-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
618 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2,7-二甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
619 2-[(3~{E},11~{R})-4-氟-11-甲基-9-側氧基-6-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-17-基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
620 (3~{E},11~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-4-氟-11-甲基-6-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-3,12(19),13,15(18),16-五烯-9-酮
621 ~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-7-甲氧基-2-[(8~{R},11~{R})-8-甲氧基-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
622 1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(3~{S},5~{R},12~{R})-12-甲基-10-側氧基-7-氧雜-1,11,20-三氮雜四環[11.5.2.0^{3,5}.0^{16,19}]二十碳-13(20),14,16(19),17-四烯-18-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
623 2-[(8~{R},11~{R})-3,3-二氟-8-甲氧基-11-甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
624 2-[(2~{R},5~{S},7~{R})-9,9-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
625 2-[(2~{R},5~{R},7~{S})-9,9-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
626 1-(二氟甲基)-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(11~{R})-8,8,11-三甲基-9-側氧基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
627 (2~{R})-17-[5-[(3~{R})-3-胺基哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
628 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-甲氧基-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
629 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-甲氧基-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
630 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
631 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R},5~{S})-3-胺基-5-(二氟甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
632 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-(2,9-二氮雜螺[3.6]癸烷-2-羰基)-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
633 2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-11,11-二氟-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]-~{N}-[(3~{R},5~{S})-5-(二氟甲基)-3-哌啶基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-5-甲醯胺
634 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
635 (2~{R},5~{S},7~{S},8~{E})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),8,14,16(20),17-五烯-4-酮
636 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
637 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(三氘甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
638 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
639 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
640 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
641 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(三氘甲氧基)哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
642 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
643 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-19-氟-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
644 (11~{R})-17-[5-[(2~{S},3~{R})-3-胺基-2-(二氟甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
645 (11~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-19-氟-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
646 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
647 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{S},3~{R})-3-胺基-2-(二氟甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
648 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11,19-三氟-2-甲基-3,13-二氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
649 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
650 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
651 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氯-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
652 17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
653 17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
654 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,3-二甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
655 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
656 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
657 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
658 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
659 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(三氘甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
660 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-羥基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
661 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-6-氯-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
662 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
663 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-環丙基-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
664 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-環丙基-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5,7,9,17,19(23),20-庚烯-4-酮
665 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
666 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{R},5~{R})-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
667 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},5~{R})-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
668 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{S},8~{S})-4-胺基-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
669 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{S},8~{S})-4-胺基-8-氟-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
670 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2,8-二甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
671 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-6-環丙基-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
672 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氯-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
673 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
674 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
675 17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{2,7}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),2,4,6,17,19(23),20-庚烯-8-酮
676 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{S},3~{R},4~{R})-3-胺基-2,4-二甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
677 (11~{R})-17-[5-[(3~{R},4~{S})-3-胺基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
678 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{S},5~{S})-3-胺基-5-氟-4-羥基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
679 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,14,14-三氟-2-甲基-3,8,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
680 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-羥基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
681 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{S},5~{S})-3-胺基-5-氟-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
682 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
683 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2,3-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
684 (10~{R})-16-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7,7,10-三甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-8-酮
685 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-甲氧基-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
686 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,2'-四氫呋喃]-9-酮
687 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,2'-四氫呋喃]-9-酮
688 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-5-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
689 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
690 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
691 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
692 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2,3-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
693 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
694 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,6-二氟-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
695 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-5-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
696 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
697 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
698 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2,6-二甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
699 [(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-[(9~{S},11~{R})-11-甲基-9-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基]苯并咪唑-5-基]甲酮
700 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
701 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
702 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
703 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
704 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
705 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
706 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
707 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{S},7~{S})-7-胺基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
708 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{S},7~{S})-7-胺基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
709 (3~{S},5~{R},16~{R})-22-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-10-氯-16-甲基-1,9,15,24-四氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8(13),9,11,17(24),18,20(23),21-庚烯-14-酮
710 (3~{R},5~{S},16~{R})-22-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-10-氯-16-甲基-1,9,15,24-四氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8(13),9,11,17(24),18,20(23),21-庚烯-14-酮
711 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
712 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
713 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
714 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-甲基-7-(三氟甲氧基)苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
715 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-甲基-7-(三氟甲氧基)苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
716 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-14,14-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
717 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
718 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-6-(二氟甲基)-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
719 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
720 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
721 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{S},6~{R})-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
722 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
723 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
724 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
725 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
726 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{S},3~{R},5~{S})-2-胺基-3-甲氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
727 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
728 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
729 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[6-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-9-氧雜-1,3-二氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二碳-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
730 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
731 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
732 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
733 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,11-二甲基-8-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
734 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[6-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-9-氧雜-1,3-二氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二碳-2,4,6,8(12)-四烯-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
735 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,3-二甲基-3,6,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
736 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,3-二甲基-3,6,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
737 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{S},6~{R})-6-胺基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
738 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
739 (2~{R},5~{R},7~{R},9~{E})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-4-酮
740 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
741 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
742 (2~{R},5~{R},7~{R},9~{E})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-4-酮
743 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
744 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
745 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
746 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
747 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
748 (2~{R})-21-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{6,11}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6(11),7,9,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
749 (11~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10-二氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
750 2-[(2~{R})-8-氯-2,3-二甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
751 2-[(2~{R})-8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-17-基]-1-環丙基-6-氟-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]苯并咪唑-5-甲醯胺
752 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},2~{R},5~{R})-2-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
753 (2~{R},5~{R},7~{R},9~{E})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-4-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),9,14,16(20),17-五烯-4-酮
754 (2~{R})-21-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-6,7-二氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
755 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-[(1~{S},2~{R})-2-(二氟甲基)環丙基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
756 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-[(1~{R},2~{S})-2-(二氟甲基)環丙基]-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
757 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,6-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
758 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-3-環丙基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
759 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-(二氟甲氧基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
760 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-(二氟甲氧基)苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
761 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
762 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
763 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-(二氟甲氧基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
764 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-3,3-二氚-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
765 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-3,3-二氚-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
766 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
767 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
768 (2~{R})-17-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-3-環丙基-5-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
769 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-7,11,11-三氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
770 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-3,3-二氚-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
771 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
772 (3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
773 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
774 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},5~{R},8~{R})-8-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
775 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-6,6-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
776 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
777 (2~{R})-17-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
778 17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-環丙基-8,8-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
779 17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-乙基-8,8-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
780 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氯-2-甲基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
781 (2~{R},11~{E})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氯-2-甲基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,11,17,19,22-八烯-4-酮
782 (5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,2-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
783 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
784 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氯-2-甲基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
785 17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8-二甲基-11-(三氟甲基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
786 (11~{R})-17-[5-[(2~{S},3~{S},5~{R})-5-胺基-3-羥基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
787 (5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]螺[3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-2,1'-環丙烷]-4-酮
788 (2~{R})-20-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-硫雜-3,12,19,25-四氮雜五環[17.5.2.0^{5,13}.0^{7,11}.0^{22,26}]二十六碳-1(24),5(13),6,9,11,20,22,25-八烯-4-酮
789 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
790 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
791 (2~{R})-17-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
792 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{S},3~{R},5~{R})-5-胺基-3-氟-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
793 (2~{R})-20-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-硫雜-3,12,19,25-四氮雜五環[17.5.2.0^{5,13}.0^{7,11}.0^{22,26}]二十六碳-1(24),5(13),6,9,11,20,22,25-八烯-4-酮
794 (2~{R})-20-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-硫雜-3,12,19,25-四氮雜五環[17.5.2.0^{5,13}.0^{7,11}.0^{22,26}]二十六碳-1(24),5(13),6,9,11,20,22,25-八烯-4-酮
795 (11~{R})-17-[5-[(2~{S},3~{R},5~{R})-5-胺基-3-氟-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
796 (2~{R})-20-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-硫雜-3,12,19,25-四氮雜五環[17.5.2.0^{5,13}.0^{7,11}.0^{22,26}]二十六碳-1(24),5(13),6,9,11,20,22,25-八烯-4-酮
797 (2~{R})-20-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-硫雜-3,12,19,25-四氮雜五環[17.5.2.0^{5,13}.0^{7,11}.0^{22,26}]二十六碳-1(24),5(13),6,9,11,20,22,25-八烯-4-酮
798 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
799 (11~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-8,3'-氧雜環丁烷]-9-酮
800 (11~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R},5~{S})-3-胺基-5-羥基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12,14,16,18-四烯-9-酮
801 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(4~{a}~{S},7~{S},8~{a}~{R})-7-甲基-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
802 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-甲氧基環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
803 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(4~{a}~{S},8~{a}~{R})-2,3,4,4~{a},5,7,8,8~{a}-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
804 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-甲氧基環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
805 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-氯-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
806 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氯-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
807 (2~{R})-17-[5-[(2~{S},5~{R})-5-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
808 (2~{R})-17-[5-[(1~{R},2~{R},4~{S})-2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
809 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
810 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
811 (2~{R})-17-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
812 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氯-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
813 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-環丙基-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
814 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-14,14-二氟-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
815 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
816 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
817 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
818 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
819 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
820 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(2-苯基乙炔基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
821 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1',1',3,3-四氟-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,3'-環丁烷]-9-酮
822 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-1',1',3,3-四氟-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,3'-環丁烷]-9-酮
823 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
824 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,13,20,26-五氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5,7(12),8,10,13,21,23(27),24-九烯-4-酮
825 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5,7,9,17,19,22-庚烯-4-酮
826 6-氟-1-[(1~{S},2~{R})-2-氟環丙基]-~{N}-[(3~{S},4~{S})-4-氟-3-哌啶基]-2-[(2~{R},5~{R},7~{R})-2-甲基-4-側氧基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-14-基]苯并咪唑-5-甲醯胺
827 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-6-氟-1-[(1~{S},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
828 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,13,20,26-五氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
829 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
830 (2~{R})-21-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
831 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
832 (2~{R})-21-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2,3-二甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
833 (2~{R})-21-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2,3-二甲基-3,13,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
834 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
835 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
836 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-6-(三氟甲基)-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
837 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
838 (2~{R})-17-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
839 (2~{R})-21-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,13,20,26-五氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{7,12}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6,8,10,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
840 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{S})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
841 (2~{R})-21-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,7,20,26-四氮雜五環[18.5.2.0^{5,14}.0^{6,11}.0^{23,27}]二十七碳-1(26),5(14),6(11),7,9,12,21,23(27),24-九烯-4-酮
842 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
843 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
844 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
845 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
846 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{S},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
847 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
848 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
849 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{S},5~{R})-5-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
850 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-(二氟甲氧基)哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
851 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{R},5~{R})-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
852 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(2~{R},3~{R})-3-胺基-2-甲基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
853 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{R},4~{R},7~{R})-7-胺基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
854 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
855 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,3-二甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
856 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
857 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
858 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
859 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-9,9-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
860 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
861 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
862 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,11-二甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
863 (2~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-2-甲基-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
864 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
865 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-5-(甲氧基甲基)-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
866 (13~{R})-19-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-13-甲基-1,12,21-三氮雜四環[12.5.2.1^{5,9}.0^{17,20}]二十二碳-5,7,9(22),14(21),15,17(20),18-庚烯-11-酮
867 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3-(2,2-二氟乙基)-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
868 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3-(環丙基甲基)-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
869 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
870 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
871 (11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
872 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
873 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
874 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-12,12-二氚-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
875 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-8-氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
876 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(3~{S},4~{R})-3-胺基-4-甲氧基-哌啶-1-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-8-氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
877 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-6,7-二氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,6,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
878 (3~{S},5~{S},16~{R})-22-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-10-氯-16-甲基-1,9,15,24-四氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8(13),9,11,17(24),18,20(23),21-庚烯-14-酮
879 (3~{R},5~{R},16~{R})-22-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-10-氯-16-甲基-1,9,15,24-四氮雜五環[15.5.2.0^{3,5}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8(13),9,11,17(24),18,20(23),21-庚烯-14-酮
880 (2~{R},5~{S},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-9,9-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
881 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-9,9-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
882 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
883 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
884 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
885 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
886 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
887 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-8-氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
888 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-(6-氯-2-吡啶基)-8-氟-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
889 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
890 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
891 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
892 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
893 (5~{S},7~{S},16~{R})-22-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-16-甲基-1,15,24-三氮雜五環[15.5.2.0^{5,7}.0^{8,13}.0^{20,23}]二十四碳-8(13),9,11,17(24),18,20(23),21-庚烯-14-酮
894 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,9-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
895 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-21-氟-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
896 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-(二氟甲基)-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
897 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,7-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
898 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-9-氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
899 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
900 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
901 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
902 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6-氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
903 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,9-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
904 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
905 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
906 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,9-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
907 1-[(10~{R})-16-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10-甲基-1,9,18-三氮雜三環[9.5.2.0^{14,17}]十八碳-11(18),12,14(17),15-四烯-9-基]乙酮
908 1-[(11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-10-基]乙酮
909 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8,8,11-三甲基-7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
910 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
911 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-6-環丙基-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
912 (2~{R})-16-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,8,9,15,21-五氮雜四環[13.5.2.0^{5,9}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),5,7,16,18(22),19-六烯-4-酮
913 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
914 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
915 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
916 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
917 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
918 (3~{S},5~{R},8~{S},10~{S},13~{R})-19-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氟-13-甲基-1,12,21-三氮雜五環[12.5.2.0^{3,5}.0^{8,10}.0^{17,20}]二十一碳-14(21),15,17(20),18-四烯-11-酮
919 (2~{R},5~{S},7~{R},8~{E})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),8,14,16(20),17-五烯-4-酮
920 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
921 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-(環丙基甲基)-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
922 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
923 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
924 (2~{R},5~{R},7~{R})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-11,11-二氟-2,5-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
925 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-(2,2-二氟乙基)-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
926 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
927 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7,8-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
928 (11~{R})-17-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
929 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-6,6-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
930 (2~{R},5~{R},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-6,6-二氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
931 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[7-氧雜-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
932 17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2,2-二甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
933 (5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2,2-二甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(18),14,16,19-四烯-4-酮
934 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,7,9,16,22-五氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
935 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-6,8-二氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
936 (2~{R})-17-[7-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-5-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
937 [(3~{R})-3-胺基-1-哌啶基]-[7-甲氧基-1-甲基-2-(11-甲基-10,10-二側氧基-10$l^{6}-硫雜-1,11,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-17-基)苯并咪唑-5-基]甲酮
938 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-乙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
939 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-乙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
940 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-11-甲基-螺[1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-8,1'-環丙烷]-9-酮
941 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
942 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-8-(三氟甲基)-3,7,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
943 (11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-3,3-二氟-8,8,11-三甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
944 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
945 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-11-甲基-8-(2-吡啶基)-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
946 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-異丙基-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
947 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-(2,2-二甲基丙基)-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
948 (8~{R},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
949 (8~{S},11~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-8-氟-8,11-二甲基-1,10,19-三氮雜三環[10.5.2.0^{15,18}]十九碳-12(19),13,15(18),16-四烯-9-酮
950 (4~{R})-10-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-3,6,11-三氮雜五環[13.6.2.2^{5,8}.0^{7,11}.0^{18,22}]二十五碳-1(22),5,7,9,15(23),16,18,20,24-九烯-2-酮
951 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-氟-苯并咪唑-2-基]-8-氯-11,11,12,12-四氘-2-甲基-3,9,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
952 (2~{R},5~{S},7~{S})-14-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-氟-1-[(1~{R},2~{R})-2-氟環丙基]苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,13,19-三氮雜四環[11.5.2.0^{5,7}.0^{16,20}]二十碳-1(19),14,16(20),17-四烯-4-酮
953 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-1-環丙基-7-甲氧基-苯并咪唑-2-基]-7-氟-2-甲基-3,16,22-三氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(22),5(10),6,8,17,19(23),20-庚烯-4-酮
954 (2~{R})-17-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-7-氯-2-甲基-3,6,16,22-四氮雜四環[14.5.2.0^{5,10}.0^{19,23}]二十三碳-1(21),5(10),6,8,17,19,22-庚烯-4-酮
955 (2~{R},8~{S},10~{S})-16-[5-[(1~{S},4~{R},5~{R})-4-胺基-2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羰基]-7-甲氧基-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-10-氟-6,15,21-三氮雜五環[13.5.2.0^{2,6}.0^{8,10}.0^{18,22}]二十二碳-1(21),16,18(22),19-四烯-7-酮
表 2
實例 中間物1 中間物2 A 程序
1 I-107a L27 A1.01 24
2 I-107a L27 A1.01 24
3 I-107a L27 A1.01 24
4 I-107a L27 A1.01 24
5 I-102 L4a A1.11 8
6 I-107d L48 A13 25
7 I-102 L39a A13 27
8 I-100 L11 A2 2
9 I-100 L11 A2 2
10 I-102 L10 A2 29
11 I-102 L10 A2 29
12 I-107a L27 A2 24
13 I-102 L4a A3 8
14 I-102 L4a A5a 8
15 I-102 L4a A6 8
16 I-102 L4a A1.01 8
17 I-102 L6b A1.01 8
18 I-102 L6a A1.01 8
19 I-102 L6a A1.15 8
20 I-102 L4a A2 8
21 I-102 L6a A2 8
22 I-102 L6b A2 8
23 I-107f 六-5-烯-1-磺醯氯 A2 34
24 I-107a 2-乙烯基苯甲酸 A2 25
25 I-13a 8-溴辛-1-炔 A1.01 35
26 I-136b L1a A1.01 31
27 I-136b L4a A1.01 31
28 I-102 L28a A1.01 8
29 I-102 L28b A1.01 8
30 I-102 L29 A1.01 8
31 I-102 L28a A1.15 8
32 I-100 L7a A2 1
33 I-100 L7b A2 1
34 I-100 L7c A2 1
35 I-100 L7d A2 1
36 I-100 L7e A2 1
37 I-102 L9a A2 8
38 I-102 L8a A2 8
39 I-102 L28a A2 8
40 I-102 L28b A2 8
41 I-102 L29 A2 8
42 I-102 L28a A3 8
43 I-102 L28a A1.03 8
44 I-102 L28a A8 8
45 I-118 空缺 A1.01 16
46 I-108 空缺 A1.01 15
47 I-120 空缺 A1.01 16
48 I-109 空缺 A2 15
49 I-109 空缺 A1.01 15
50 I-8a N-(6-溴己基)胺基甲酸第三丁酯 A1.01 18
51 I-110a 空缺 A1.01 15
52 I-111 空缺 A1.01 15
53 I-122 空缺 A1.01 16
54 I-123 空缺 A1.01 16
55 I-110b 空缺 A1.01 15
56 I-113 空缺 A1.01 15
57 I-112 空缺 A1.01 15
58 I-102 L4b A1.01 8
59 I-102 L4a A1.02 8
60 I-102 L4a A1.03 8
61 I-102 L4b A1.03 8
62 I-102 L4d A1.03 8
63 I-102 L4a A1.04 8
64 I-102 L4a A1.05 8
65 I-102 L4a A1.06 8
66 I-102 L4a A1.06 26
67 I-102 L4a A1.07 8
68 I-102 L4a A1.08 8
69 I-102 L4a A1.09 8
70 I-102 L4a A1.10 8
71 I-102 L4a A1.13 8
72 I-102 L4d A1.14 8
73 I-102 L4a A1.14 8
74 I-102 L4d A1.15 8
75 I-102 L4a A1.15 8
76 I-102 L4b A1.15 8
77 I-102 L4d A1.22 8
78 I-102 L4a A1.22 8
79 I-102 L4a A1.28 11
80 I-102 L4a A1.29 8
81 I-102 L4a A1.28 11
82 I-102 L4a A10 8
83 I-126 空缺 A2 17
84 I-115 空缺 A2 16
85 I-125 空缺 A2 17
86 I-127 空缺 A2 17
87 I-116 空缺 A2 16
88 I-114 空缺 A2 16
89 I-117 空缺 A2 16
90 I-118 空缺 A2 16
91 I-108 空缺 A2 15
92 I-124 空缺 A2 16
93 I-119 空缺 A2 16
94 I-120 空缺 A2 16
95 I-121 空缺 A2 16
96 I-8a N-(6-溴己基)胺基甲酸第三丁酯 A2 18
97 I-110a 空缺 A2 15
98 I-111 空缺 A2 15
99 I-122 空缺 A2 16
100 I-123 空缺 A2 16
101 I-110b 空缺 A2 15
102 I-102 L4b A2 8
103 I-102 L4a A5b 8
104 I-102 L4a A5c 8
105 I-102 L4a A9 8
106 I-100 L4b A1.01 1
107 I-8a L1c A1.01 12
108 I-8a L2a A1.01 12
109 I-8a L3a A1.01 12
110 I-102 L5a A1.01 8
111 I-102 L5b A1.01 8
112 I-102 L5c A1.01 14
113 I-104a L5c A1.01 14
114 I-102 L47 A1.01 8
115 I-102 L45a A1.01 28
116 I-102 L45a A1.01 28
117 I-104c L4a A1.01 8
118 I-102 L43 A1.01 27
119 I-102 L44a A1.01 27
120 I-107g 辛-7-烯酸 A2 4
121 I-100 L4a A2 1
122 I-100 L5a A2 1
123 I-107g 庚-6-烯酸 A2 4
124 I-100 L5b A2 1
125 I-8a L1a A2 12
126 I-100 L4b A2 1
127 I-3 L25 A2 5
128 I-8a L1d A2 12
129 I-8b L1a A2 12
130 I-8a L1c A2 12
131 I-8a L1b A2 12
132 I-8a L2a A2 12
133 I-8a L3a A2 12
134 I-8a L1a A2 13
135 I-8a L1a A2 12
136 I-102 L5a A2 8
137 I-102 L5b A2 8
138 I-102 L5c A2 14
139 I-102 L47 A2 8
140 I-102 L46 A1.01 8
141 I-102 L46 A2 8
142 I-102 L45a A2 28
143 I-102 L45a A2 28
144 I-102 L43 A2 27
145 I-102 L44a A2 27
146 I-100 L26b A1.01 6
147 I-100 L12 A1.01 1
148 I-104a L4a A1.01 8
149 I-102 L19b A1.01 8
150 I-102 L19a A1.01 8
151 I-102 L20a A1.01 8
152 I-102 L20a A2 8
153 I-102 L21 A1.01 10
154 I-102 L21 A1.01 10
155 I-104a L4d A1.01 8
156 I-104a L6a A1.01 8
157 I-102 L20b A1.01 10
158 I-102 L20b A1.01 10
159 I-104b L4d A1.01 8
160 I-104b L4a A1.01 8
161 I-102 L42a A1.01 27
162 I-102 L42b A1.01 27
163 I-102 L40 A1.01 27
164 I-102 L20b A1.01 10
165 I-102 L20b A1.01 10
166 I-102 L41 A1.01 27
167 I-102 L45b A1.01 28
168 I-102 L45b A1.01 28
169 I-105b L4a A1.01 8
170 I-102 L38a A1.01 27
171 I-102 L38b A1.01 27
172 I-102 L38c A1.01 8
173 I-104a L4a A1.03 8
174 I-107d L48 A1.03 25
175 I-102 L37 A1.03 27
176 I-105b L4a A1.10 8
177 I-102 L4a A1.12 8
178 I-104a L4a A1.15 8
179 I-105b L4a A1.15 8
180 I-102 L38a A1.15 27
181 I-102 L38c A1.15 27
182 I-107e L48 A1.15 25
183 I-102 L38e A1.15 27
184 I-107d L48 A1.15 25
185 I-102 L38d A1.15 27
186 I-135a 2-乙烯基苯甲酸 A1.15 25
187 I-102 L37 A1.15 27
188 I-7f I-142a A1.15 33
189 I-135b L48 A1.15 25
190 I-104a L4a A1.17 30
191 I-104a L4a A1.20 8
192 I-102 L4a A1.24 8
193 I-102 L4a A1.25 8
194 I-105b L4a A1.25 8
195 I-102 L4a A1.26 8
196 I-102 L4a A1.27 8
197 I-102 L4a A1.30 8
198 I-102 L4a A1.31 8
199 I-102 L4a A1.32 8
200 I-102 L4a A1.33 8
201 I-102 L4a A1.34 8
202 I-102 L4a A1.35 11
203 I-102 L4a A1.35 11
204 I-102 L4a A1.36 8
205 I-102 L4a A1.37 8
206 I-102 L4a A11a 8
207 I-102 L4d A12 8
208 I-104a L4d A14 8
209 I-100 L26c A2 6
210 I-100 L26a A2 6
211 I-100 L26b A2 6
212 I-100 L26d A2 6
213 I-100 L12 A2 1
214 I-101b L13b A2 1
215 I-104a L1a A2 8
216 I-104a L4a A2 8
217 I-102 L19b A2 8
218 I-102 L19a A2 8
219 I-102 L21 A2 10
220 I-102 L21 A2 10
221 I-104a L4d A2 8
222 I-104a L6a A2 8
223 I-102 L20b A2 10
224 I-102 L20b A2 10
225 I-104b L4d A2 8
226 I-102 L40 A2 27
227 I-128 空缺 A4 19
228 I-101a L1a A1.01 1
229 I-103a L1a A1.01 8
230 I-103a L4a A1.01 8
231 I-103a L1b A1.01 8
232 I-131 空缺 A1.01 8
233 I-102 L4d A1.01 8
234 I-131 空缺 A1.01 22
235 I-132 空缺 A1.01 21
236 I-132 空缺 A1.01 21
237 I-136a L4a A1.01 31
238 I-133 空缺 A1.01 8
239 I-107b 丁-3-烯酸 A1.03 25
240 I-102 L39a A1.03 27
241 I-102 L39a A1.15 27
242 I-105a L20b A1.15 10
243 I-105b L49 A1.15 8
244 I-102 L4a A1.16 8
245 I-102 L13f A1.17 30
246 I-102 L13f A1.17 30
247 I-100 L22 A2 1
248 I-100 L23 A2 1
249 I-101a L1a A2 1
250 I-103a L1a A2 8
251 I-106 L1a A2 8
252 I-136a L1a A2 31
253 I-103a L4a A2 8
254 I-103a L1b A2 8
255 I-131 空缺 A2 8
256 I-131 空缺 A2 22
257 I-132 空缺 A2 21
258 I-132 空缺 A2 21
259 I-129 L1a A4 20
260 I-102 L4d A7 8
261 I-102 L4a A7 11
262 I-102 L4a A7 11
263 I-102 L4c A1.01 8
264 I-102 L30a A1.01 8
265 I-102 L19c A1.01 29
266 I-102 L19c A1.01 29
267 I-102 L19d A1.01 29
268 I-102 L19d A1.01 29
269 I-102 L31 A1.01 27
270 I-102 L30b A1.01 8
271 I-102 L19e A1.01 27
272 I-102 L32 A1.01 27
273 I-107c 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.01 25
274 I-102 L33 A1.01 27
275 I-140a I-142a A1.15 32
276 I-102 L4a A1.18 8
277 I-102 L4a A1.19 8
278 I-102 L4c A2 8
279 I-102 L4d A2 8
280 I-102 L4e A2 8
281 I-102 L4f A2 8
282 I-102 L1a A1.01 8
283 I-102 L1c A1.01 8
284 I-100 L1e A1.01 1
285 I-102 L1a A2 8
286 I-102 L1c A2 8
287 I-100 L1e A2 1
288 I-102 L1a A3 8
289 I-102 L1c A3 8
290 I-100 L1e A3 1
291 I-13a 辛烷-1,8-二醇 A1.01 23
292 I-102 L44b A1.01 27
293 I-138 N-(6-碘己基)胺基甲酸第三丁酯 A1.01 7
294 I-102 L4a A1.20 8
295 I-102 L4a A1.21 8
296 I-102 L4a A1.23 8
297 I-102 L4a A13 8
298 I-13a 2,2'-(乙-1,2-二基雙(氧基))雙(乙-1-醇) A1.01 23
299 I-102 L4a A8 8
300 I-100 L1b A1.01 1
301 I-100 L1a A1.01 1
302 I-100 L1a A3 1
303 I-100 L15a A1.01 1
304 I-102 L13d A1.01 8
305 I-102 L13e A1.01 8
306 I-102 L15b A1.01 8
307 I-104a L35d A1.01 27
308 I-102 L35d A1.01 27
309 I-102 L35c A1.01 27
310 I-102 L36a A1.01 27
311 I-102 L36b A1.01 27
312 I-102 L13g A1.01 29
313 I-102 L13g A1.01 29
314 I-102 L13f A1.03 27
315 I-102 L13f A1.15 27
316 I-100 L1a A2 1
317 I-100 L1b A2 1
318 I-100 L1c A2 1
319 I-100 L1a A2 22
320 I-100 L1d A2 1
321 I-100 L2a A2 1
322 I-100 L13b A2 2
323 I-100 L13b A2 2
324 I-100 L3a A2 1
325 I-100 L14a A2 2
326 I-100 L14a A2 2
327 I-100 L13a A2 2
328 I-100 L13a A2 2
329 I-100 L13c A2 1
330 I-100 L14b A2 1
331 I-100 L15a A2 1
332 I-100 L16b A2 1
333 I-100 L16a A2 1
334 I-100 L18 A2 3
335 I-100 L18 A2 3
336 I-102 L13d A2 8
337 I-102 L13e A2 8
338 I-102 L15b A2 8
339 I-104a L17 A2 9
340 I-104a L17 A2 9
341 I-104a L34 A2 8
342 I-104a L35d A2 27
343 I-102 L4d A14 8
344 143a L50a A1.15 27
345 143a L50b A1.15 27
346 I-102 L52a A1.15 27
347 I-141b L28a A1.15 8
348 I-141b L52a A1.15 27
349 I-105a L50c A1.15 27
350 I-105a L50a A1.15 27
351 I-105a L52b A1.15 27
352 I-105a L50d A1.15 27
353 I-141b L50a A1.15 27
354 I-141b L50f A1.15 27
355 I-141b L50e A1.15 27
356 I-141b L50v A1.15 27
357 I-141b L50w A1.15 27
358 I-102 L50a A1.03 27
359 I-102 L50v A1.03 27
360 I-102 L50b A1.03 27
361 I-102 L50g A1.01 27
362 I-102 L50g A1.03 27
363 I-102 L50g A1.15 27
364 I-107i 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.15 36
365 I-107i 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.15 36
366 I-107h 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.03 25
367 I-107h 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.15 25
368 I-107a L53 A1.15 36
369 I-107a L53 A1.15 36
370 I-107h L27 A1.03 24
371 I-107h L27 A1.15 24
372 I-107h L27 A1.03 24
373 I-107h L27 A1.15 24
374 I-107a 2,2-二氟-4-戊烯酸 A1.03 25
375 I-107a 2,2-二氟-4-戊烯酸 A.15 25
376 I-104c L4a A1.15 8
377 I-135d L53 A1.15 36
378 I-135d L53 A1.15 36
379 I-107j L62b A1.15 25
380 I-102 L4a A1.38 8
381 I-107l L53 A1.15 37
382 I-107l L53 A1.15 37
383 I-107l L53 A1.15 37
384 I-105a L50h A1.15 27
385 I-107k L62a A1.15 36
386 I-107k L62a A1.15 36
387 I-107m L54a A1.15 25
388 I-107m L55a A1.15 25
389 I-135c L53 A1.15 37
390 I-135c L53 A1.15 37
391 I-135c L53 A1.15 37
392 I-107m L53 A1.15 37
393 I-107m L53 A1.15 37
394 I-107m L53 A1.15 37
395 I-105b L50j A1.15 27
396 I-105b L50i A1.15 27
397 I-102 L50h A1.03 27
398 I-102 L56a A1.15 27
399 I-102 L57a A1.15 27
400 I-144a L61a A15 25
401 I-105a L59b A1.15 8
402 I-144b L61a A15 25
403 I-21 I-142b A1.15 33
404 I-7l I-142a A1.15 33
405 I-22m I-142a 空缺 38
406 I-22n I-142a 空缺 38
407 I-102 L59n A1.03 8
408 I-107d L48 A16 25
409 I-102 L59b A1.03 8
410 I-23f I-142a 空缺 39
411 I-107d L48 A17 8
412 I-23f I-142a 空缺 39
413 I-23g I-142a 空缺 39
414 I-102 L59a A1.03 8
415 I-23i I-142a 空缺 39
416 I-23h I-142a 空缺 39
417 I-7h I-145a A1.15 33
418 I-143c L4a A1.15 8
419 I-143d L4a A1.15 8
420 I-22a I-145a 空缺 38
421 I-22b I-145a 空缺 38
422 I-107n L48 A1.15 25
423 I-22c I-145a 空缺 38
424 I-22l I-142b 空缺 38
425 I-22d I-145a 空缺 38
426 I-22e I-142a 空缺 38
427 I-22f I-142a 空缺 38
428 I-22g I-142a 空缺 38
429 I-22h I-142a 空缺 38
430 I-23a I-142a 空缺 39
431 I-140p I-142a A1.15 32
432 I-140p I-142a A1.03 32
433 I-140p I-142a A1.01 32
434 I-23c I-142a 空缺 39
435 I-23d I-145b 空缺 39
436 I-23d I-142a 空缺 39
437 I-135f L48 A18 25
438 I-140c I-142c A18 32
439 I-102 L50k A18 27
440 I-141c L50e A18 27
441 I-102 L4a A18 8
442 I-135g L48 A18 25
443 I-102 L4b A18 8
444 I-107d L48 A18 25
445 I-102 L4d A18 8
446 I-135a L63 A18 25
447 I-107a L54a A18 25
448 I-135a L55a A18 25
449 I-135e L55a A18 25
450 I-107o L55a A18 25
451 I-107a L55a A18 25
452 I-140f I-145c A18 32
453 I-140g I-142c A18 32
454 I-140g I-142c A18 32
455 I-135h L48 A18 25
456 I-140a I-145c A18 32
457 I-141c L59f A18 8
458 I-140h I-142a A18 32
459 I-135a L27 A18 24
460 I-135f L66a A18 25
461 I-102 L59g A18 8
462 I-141f L4a A18 8
463 I-135j L48 A18 25
464 I-135i L48 A18 25
465 I-141g L4a A18 8
466 I-135b L48 A18 25
467 I-140f I-142c A18 32
468 I-140i I-142c A18 32
469 I-141d L59n A18 8
470 I-140l I-142c A18 32
471 I-140k I-142c A18 32
472 I-141c L59n A18 8
473 I-140d I-145c A18 32
474 I-141c L59d A18 8
475 I-135a 1-烯丙基環丙烷-1-甲酸 A18 25
476 I-141c L59c A18 8
477 I-140d I-142c A18 32
478 I-141c L59e A18 8
479 I-140e I-142c A18 32
480 I-141c L65c A18 29
481 I-141c L65c A18 29
482 I-107p L62a A18 25
483 I-135e L67a A18 25
484 I-143a L50l A18 27
485 I-141c L50l A18 27
486 I-107a L68 A1.15 40
487 I-107a L68 A1.15 40
488 I-105b L4a A2 8
489 I-107d L48 A5a 25
490 I-107d L48 A5d 25
491 I-102 L50k A13 27
492 I-102 L50a A13 27
493 I-107d L48 A5f 25
494 I-107d L48 A5e 25
495 I-107a 2-乙烯基苯甲酸 A1.20 25
496 I-107a 2-乙烯基苯甲酸 A1.03 25
497 I-107q 六-5-烯-1-磺醯氯 A1.15 34
498 I-105a L50m A1.15 27
499 I-107z L48b A1.15 25
500 I-104d L4a A1.15 8
501 I-7r I-145a A1.15 33
502 I-22v I-145a A1.15 38
503 I-102 L50m A1.03 27
504 I-7r I-145b A1.03 33
505 I-7r I-142a A1.03 33
506 I-7r I-142a A1.01 33
507 I-7r I-142a A1.15 33
508 I-107d L48 A1.43 25
509 I-107d L48 A1.42 25
510 I-22k I-145b 空缺 38
511 I-27a I-142a A1.03 33
512 I-7s I-142a A1.03 33
513 I-7s I-145b A1.03 33
514 I-102 L4a A19 8
515 I-105b L4b A1.15 8
516 I-102 L69a A1.15 27
517 I-102 L69a A1.03 27
518 I-102 L69a A1.15 27
519 I-141b L69a A1.15 27
520 I-141b L69a A1.15 27
521 I-105a L69a A1.15 27
522 I-105a L69a A1.15 27
523 I-102 L69b A1.15 27
524 I-102 L69b A1.03 27
525 I-102 L69a A1.03 27
526 I-102 L4a A1.39 8
527 I-102 L4a A23 8
528 I-102 L49 A1.41 8
529 I-102 L4a A1.40 11
530 I-102 L4a A1.40 11
531 I-107d L48 A1.28 36
532 I-107d L48 A1.28 36
533 I-102 L4a A20 8
534 I-135k (E)-丁-2-烯酸 A2 25
535 I-102 L4a A11b 8
536 I-102 L4a A1.44 8
537 I-143h L4a A1.15 8
538 I-143i L4a A1.15 8
539 I-105b L20b A1.15 10
540 I-107e L66a A1.15 25
541 I-141h L4a A1.15 8
542 I-102 L4a A11b 11
543 I-102 L4a A11b 11
544 I-105b L37 A1.15 10
545 I-105b L37 A1.15 10
546 I-105a L38d A1.15 27
547 I-135l L48 A1.15 25
548 I-105a L37 A1.15 10
549 I-135m L48d A1.15 25
550 I-135n L48b A1.15 25
551 I-135n L48 A1.15 25
552 I-135m L48d A1.15 25
553 I-135m L48c A1.15 25
554 I-135m L48c A2 25
555 I-143i L4a A2 8
556 I-143h L4a A2 8
557 I-107e L48 A2 25
558 I-7p I-145a A1.15 33
559 I-7p I-142a A1.15 33
560 I-135l L48 A1.15 25
561 I-22w I-142a 空缺 38
562 I-22w I-142a 空缺 38
563 I-7f I-142a A2 33
564 I-105c L48 A1.15 25
565 I-105c 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.15 25
566 I-135l L48 A3 25
567 I-135b L48 A1.15 25
568 I-107e L48 A1.10 25
569 I-107e L48 A1.43 25
570 I-102 L38d A1.03 27
571 I-23k I-142a 空缺 39
572 I-107e L48 A1.03 25
573 I-140h I-142a A1.15 32
574 I-140h I-142a A1.03 32
575 I-107e L48 A1.35 36
576 I-104a L39 A1.03 27
577 I-104a L39 A13 27
578 I-141c L39 A1.03 27
579 I-23m I-142a 空缺 39
580 I-107s L48 A1.15 25
581 I-107d L48 A21 25
582 I-107d L48 A31 25
583 I-107d L48c A1.03 25
584 I-107d L48 A22 36
585 I-135g L48c A1.03 25
586 I-107c L48 A1.03 25
587 I-135g 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.03 25
588 I-135g L66a A1.03 25
589 I-135g L66b A1.03 25
590 I-107b 丁-3-烯酸 A1.15 25
591 I-105a L4a A1.15 8
592 I-143f L4a A1.15 8
593 I-105a L50n A1.15 27
594 I-135a 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.15 25
595 I-135d L62a A1.15 25
596 I-143g L4a A1.15 8
597 I-135d 2-乙烯基苯甲酸 A1.15 25
598 I-102 L39a A2 27
599 I-22t I-142a A1.15 38
600 I-22u I-142a A1.15 38
601 I-22u I-142a A1.15 38 (來自實例600的步驟1的副產物)
602 I-140m I-145a A1.15 32
603 I-107m 3-烯丙基氧雜環丁烷-3-甲酸 A1.15 25
604 I-102 L39a A3 27
606 I-102 L39b A1.03 27
607 I-140n I-142a A1.15 32
608 I-135a 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A1.03 25
609 I-135a 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A13 25
610 I-102 L50o A1.03 27
611 I-107a 3-烯丙基氧雜環丁烷-3-甲酸 A1.03 25
612 I-103a L39a A13 27
613 I-107a 3-烯丙基氧雜環丁烷-3-甲酸 A13 25
614 I-135a 1-烯丙基環丁烷甲酸 A1.03 25
615 I-107a (2S)-2-羥基戊-4-烯酸 A1.15 41
616 I-102 L35b A1.15 27
617 I-102 L72 A1.15 28
618 I-102 L72 A1.15 28
619 I-102 L70 A1.15 27
620 I-102 L70 A1.01 27
621 I-107a (2R)-2-羥基戊-4-烯酸 A1.15 41
622 I-105b L13f A1.15 27
623 I-135d (2R)-2-羥基戊-4-烯酸 A1.15 41
624 I-105a L73 A1.15 29
625 I-105a L73 A1.15 29
626 I-142b 4-胺基-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯 A1.15 42
627 I-102 L39a A1.01 27
628 I-107a (2R)-2-羥基戊-4-烯酸 A1.03 41
629 I-107a (2R)-2-羥基戊-4-烯酸 A13 41
630 I-107a L71a A1.03 25
631 I-107d L48 A1.45 25
632 I-135g L48 A15b 25
633 I-135g L48 A15c 25
634 I-107a L74 A1.03 24
635 I-107a L74 A1.03 24
636 I-107a L74 A1.03 24
637 I-135g L48 A5g 25
638 I-135o L48 A1.03 25
639 I-135o L48 A6 25
640 I-135o L48 A1.46 25
641 I-135o L48 A5g 25
642 I-135g L48 A2 25
643 I-146a L4a A1.03 8
644 I-102 L4a A27 11
645 I-146a L4a A6 8
646 I-135o L48 A3 25
647 I-135g L48 A27 36
648 I-135f L48 A1.03 25
649 I-143a L50c A1.03 27
650 I-143a L50e A1.03 27
651 I-143a L50f A1.03 27
652 I-104c L50w A1.03 27
653 I-143a L50w A1.03 27
654 I-143a L50n A1.03 27 + 22
655 I-143a L50s A1.03 27
656 I-143a L50t A1.03 47
657 I-143a L50r A6 27
658 I-143a L50r A3 27
659 I-143a L50r A5g 27
660 I-143a L50r A1.26 27
661 I-141c L50f A1.03 27
662 I-141c L50r A1.03 27
663 I-143a L60a A1.03 27
664 I-143a L60a A6 27
665 I-143a L59k A18 8
666 I-135g L48 A28 36
667 I-143a 2,2-二甲基-4-戊烯酸 A28 11
668 I-135g L48 A29 25
669 I-141c L59n A29 27
670 I-141c L59o A18 8
671 I-141c L59m A18 8
672 I-141c L59l A18 8
673 I-141i L59x A18 8
674 I-141c L59p A18 8
675 I-108 空缺 A1.03 15
676 I-135g L48 A1.47 36
677 I-102 L4a A32 11
678 I-135g L48 A33 36
679 I-135a L63 A6 25
680 I135g L48 A1.26 25
681 I-135g L48 A34b 36
682 I-135e L79 A18 25
683 I-135e L79 A18 25 + 22
684 I-141c L4b A18 8
685 I-107o L78 A18 25
686 I-107c L66c A1.03 24
687 I-107c L66c A1.03 24
688 I-107c L54b A1.03 25
689 I-107c L55a A1.03 25
690 I-135p L48 A1.03 25
691 I-107v L48 A1.03 25
692 I-135g L48 A1.03 25 + 22
693 I-104c L59n A1.03 8
694 I-107d L51a A1.03 25
695 I-107d L54a A1.03 25
696 I-104c L50i A1.03 27
697 I-143a L50i A1.03 27
698 I-141c L50i A1.03 27
699 I-152 空缺 A1.03 24
700 I-135e L55a A1.03 25
701 I-135e L55a A6 25
702 I-135a L55a A1.03 25
703 I-135a L55a A6 25
704 I-107o L55a A1.03 25
705 I-107o L55a A6 25
706 I-107a L55a A6 25
707 I-135g L48 A30 25
708 I-102 L4a A30 8
709 I-141c L75a A18 27
710 I-141c L75b A18 27
711 I-107a L55b A18 25
712 I-107o L55b A18 25
713 I-102 L59n A18 8
714 I-31 I-145c A18 33
715 I-31 I-142d A18 33
716 I-135a 2-乙烯基苯甲酸 A18 25
717 I-107w L55a A18 25
718 I-141c L76a A18 27
719 I-107a L27 A1.03 24
720 I-107a L27 A1.03 24
721 I-135g L48 A37 36
722 I-107a L27 A3 24
723 I-107a L27 A13 24
724 I-107a L27 A3 24
725 I-107a L27 A13 24
726 I-135g L48 A22 36
727 I-135a L27 A1.03 24
728 I-135a L27 A1.46 24
729 I-140aa I-142a A1.03 32
730 I-135a L27 A13 24
731 I-143a L59g A1.03 8
732 I-143a L59g A13 8
733 I-135a L27 A1.03 24
734 I-140aa I-142a A13 32
735 I-143a L59g A1.03 8 + 22
736 I-143a L59g A13 8 + 22
737 I-135g L48 A37 36
738 I-135q L48 A1.03 25
739 I-135q L48 A1.03 25
740 I-143j L59n A1.03 8
741 I-143j L59n A6 8
742 I-135o L48 A1.03 25
743 I-143j L59k A6 8
744 I-143j L59k A1.03 8
745 I-140i I-142c A1.03 32
746 I-140m I-142c A1.03 32
747 I-140m I-142c A6 32
748 I-141c L59f A6 8
749 I-104a L4a A3 8
750 I-105b L59n A1.15 8 + 22
751 I-105b L59n A1.15 8
752 I-135g L48 A38 25
753 I-140w I-142a A6 25
754 I-141a L59c A18 8
755 I-140x I-142c A18 32
756 I-140x I-142c A18 32
757 I-107a L53 A18 25
758 I-107aa L55a A18 25
759 I-140y I-142a A18 32
760 I-140y I-145c A18 32
761 I-135g L66b A18 25
762 I-140z I-145c A18 32
763 I-140z I-142a A18 32
764 I-141c L59n A35 8
765 I-135g L48 A35 25
766 I-140r L48 A18 25
767 I-107x L48 A18 25
768 I-101b L59n A18 1
769 I-135s L55a A18 25
770 I-143a L50k A35 27
771 I-135r L66a A18 25
772 I-107y L55a A18 25
773 I-135o L66b A18 25
774 I-141c L59n A36 8
775 I-107o L53 A18 25
776 I-141j L59v A18 8
777 I-100 L59v A18 1
778 I-150a 空缺 A1.03 21
779 I-150b 空缺 A1.03 21
780 I-102 L59i A1.03 8
781 I-102 L59i A1.03 8
782 I-8a 空缺 A1.03 44
783 I-102 L59h A1.03 8
784 I-102 L59i A13 8
785 I-132b 空缺 A1.03 21
786 I-143a L4a A25a 8
787 I-151a L62a A1.03 25
788 I-143a L59j A1.03 8
789 I-141c L59n A1.03 8
790 I-141c L59n A6 8
791 I-141c L59n A1.25 8
792 I-135g L48 A24 25
793 I-143a L59j A6 8
794 I-143a L59j A1.25 8
795 I-143a L4a A24 8
796 I-141c L59j A6 8
797 I-141c L59j A1.03 8
798 I-141c L59n A3 8
799 I-107a 3-烯丙基氧雜環丁烷-3-甲酸 A6 25
800 I-143a L4a A25b 8
801 I-135g L48 A26 25
802 I-140l I-142c A6 32
803 I-135g L48 A14 25
804 I-140l I-142c A3 32
805 I-140k I-142c A6 32
806 I-140k I-142c A1.03 32
807 I-141c L59n A1.11 8
808 I-141c L59n A2 8
809 I-141i L59n A18 8
810 I-141c L59k A18 8
811 I-100 L59n A18 1
812 I-141e L59n A18 8
813 I-141c L59n A18 45
814 I-135e I-29 A18 25
815 I-107t L55a A18 25
816 I-107u L55a A18 25
817 I-140p I-142a A18 32
818 I-141i L59k A18 8
819 I-141i L59v A18 8
820 I-141c L59n A18 8 + 46
821 I-135a L61a A1.03 25
822 I-135a L61a A13 25
823 I-135a 1-烯丙基環丙烷甲酸 A1.03 25
824 I-102 L59a A13 8
825 I-153 L59q 空缺 8
826 I-140s I-142a A1.15 32
827 I-140s I-142a A1.03 32
828 I-141c L59a A1.03 8
829 I-141c L59c A1.03 8
830 I-141c L59c A6 8
831 I-102 L59r A1.03 8
832 I-141c L59c A6 22 + 8
833 I-141c L59c A1.03 22 + 8
834 I-140t I-142c A1.03 32
835 I-140t I-142c A6 32
836 I-141c L59s A1.03 8
837 I-140u I-142c A1.03 32
838 I-141c L59t A6 8
839 I-141c L59a A18 8
840 I-140t L59n A18 8
841 I-141c L59u A18 8
842 I-102 L59t A18 8
843 I-141c L59v A18 8
844 I-141c L59w A18 8
845 I-141c L59r A18 8
846 I-140v I-145c A18 32
847 I-141i L59t A18 8
848 I-135g L48 A1.03 25
849 I-135g L48 A1.11 25
850 I-135g L48 A13 25
851 I-135g L48 A1.46 25
852 I-135g L48 A1.41 25
853 I-135g L48 A3 25
854 I-102 L50aa A1.03 27
855 I-102 L49 A1.03 22 + 8
856 I-102 L73b A1.03 29
857 I-102 L73b A1.03 29
858 I-102 L73a A1.03 29
859 I-102 L73a A1.03 29
860 I-102 L64a A1.03 27
861 I-102 L65a A1.03 28
862 I-102 L65a A1.03 28
863 I-107a L71a A1.03 25
864 I-107a L77 A1.03 24
865 I-107a L77 A1.03 24
866 I-107f 2-(3-溴苯基)乙酸 A1.03 48
867 I-154a L62a A1.03 25
868 I-155a L62a A1.03 25
869 I-102 L65b A1.03 28
870 I-102 L65b A1.03 28
871 I-141c L64a A1.03 27
872 I-141c L64b A1.03 29
873 I-141c L64b A1.03 29
874 I-107p L62a A1.03 25
875 I-141c L65c A1.03 29
876 I-141c L65c A1.03 29
877 I-141a L39b A18 27
878 I-141c L75c A18 27
879 I-141c L75d A18 27
880 I-141c L73b A18 29
881 I-141c L73b A18 29
882 I-107o L62a A18 25
883 I-102 L65b A18 28
884 I-102 L65b A18 28
885 I-141c L65b A18 28
886 I-141c L65b A18 28
887 I-102 L65c A18 29
888 I-102 L65c A18 29
889 I-102 L65d A18 29
890 I-102 L65d A18 29
891 I-102 L64a A18 29
892 I-102 L64a A18 29
893 I-143a L80 A18 10
894 I-143a L80 A18 8
895 I-156 L59n A18 8
896 I-143a L59aa A18 8
897 I-143a L59bb A18 8
898 I-143a L59cc A18 8
899 I-143a L59dd A18 8
900 I-143a L59ee A18 8
901 I-143a L59ff A18 8
902 I-143a L59gg A18 8
903 I-143a L59y A18 8
904 I-107x L66b A18 25
905 I-107x L66a A18 25
906 I-143a L59z A18 8
907 I-153a 空缺 A18 25 (來自步驟2之副產物)
908 I-153a 空缺 A18 25
909 I-107a L66a A18 25
910 I-107a L66b A18 25
911 I-141c L82 A18 27
912 I-141c L7a A18 8
913 I-107v L48 A18 25
914 I-135p L48 A18 25
915 I-107a L83 A18 24
916 I-107a L83 A18 24
917 I-107d L48c A18 25
918 I-107cc L55a A18 25
919 I-140c I-142d A18 32
920 I-140ee I-142d A18 32
921 I-140ff I-145c A18 32
922 I-140ee I-142c A18 32
923 I-140gg I-142d A18 32
924 I-135r L48c A18 25
925 I-140ee I-145c A18 32
926 I-140gg I-145c A18 32
927 I-143a L59jj A18 8
928 I-100 L4a A18 1
929 I-107t L53 A18 37
930 I-107u L53 A18 37
931 I-135r L66b A18 25
932 I-141k L59n A18 8
933 I-107bb L55a A18 25
934 I-141i L58b A18 27
935 I-143a L59ii A18 8
936 I-100 L28a A18 1
937 I-8a 空缺 A1 49
938 I-140dd I-142d A18 32
939 I-140dd I-145c A18 32
940 I-135s 1-烯丙基環丙烷甲酸 A18 25
941 I-135s 2,2-二甲基戊-4-烯酸 A18 25
942 I-103a L59w A18 8
943 I-135a 2,2-二甲基戊-4-烯酸 A18 25
944 I-141i L59kk A18 10
945 I-141i L59kk A18 10
946 I-107t I-145c A18 33
947 I-107u I-145c A18 33
948 I-107a L81 A18 24
949 I-107a L81 A18 24
950 I-143a L59mm A18 8
951 I-141c L59hh A18 8
952 I-140u I-142d A18 32
953 I-141i L59dd A18 8
954 I-143a L50s A18 27
955 I-157 L55a A18 25
表 3
實例 ES/MS m/z [M+H]+ 1 H NMR
1 654.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.05 (s, 2H)。
2 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.24 (m, 1H), 5.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.33 - 3.08 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H)。
3 652.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.93 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.70 - 1.32 (m, 10H)。
4 654.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.34 - 3.08 (m, 3H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 4H), 1.03 (s, 1H)。
5 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.53 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 4H), 1.24 - 1.18 (m, 6H), 1.15 - 1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
6 650.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 3H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 1H), 0.77 - 0.58 (m, 2H), 0.53 - 0.41 (m, 1H)
7 688.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 3H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.72 - 0.55 (m, 1H)。
8 612.3 NA
9 612.3 NA
10 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.79 - 0.62 (m, 2H)。
11 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.83 - 0.77 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H)。
12 666.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.64 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (s, 2H)。
13 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (附註：所觀測之旋轉異構體，呈0.6:0.4比率。診斷時報告部分質子計數) δ 8.08 (s, 1.2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.4 Hz, 1.8H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 0.4H), 7.41 (s, 0.6H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 0.4H), 6.96 (s, 0.6H), 5.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.53 (s, 0.4H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.21 (s, 0.6H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 0.4H), 3.69 - 3.51 (m, 1.6H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.52 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
14 680.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.19 (tt, J = 55.0, 3.8 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 3H), 1.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (s, 2H), 0.95 (s, 3H)。
15 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (t, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 1.93 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.53 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
16 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.00 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 3H), 1.48-1.25 (m, 7H), 1.21 (s, 3H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
17 616.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 5.32 - 5.10 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.63-3.45 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 6H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.07 - 1.60 (m, 6H), 1.60 - 1.32 (m, 7H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
18 602.4 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) d 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.16 (s, 3H) 4.09 (m, 4H), 3.51-3.38 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.50 (m, 11H), 1.43(s, 3H), 1.33 (m, 5H), 1.12 - 0.64 (m, 2H)。
19 620.3 1H NMR (400 MHz, CD3OD )  d 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s,1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.30 (m, 1 H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.61 - 4.29 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H)), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.32 (m, 2H), 2.20 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 6H), 1.38 (s, 3H),  1.34 (m, 4H) 0.92 - 0.57 (m, 1H)。
20 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.00 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.49-1.25 (m, 7H), 1.21 (s, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
21 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.70-4.33 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.02 - 1.52 (m, 5H), 1.52 - 1.26 (m, 8H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
22 628.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.17 - 7.97 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.31 - 5.08 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.72 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 6H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.19 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.33 (m, 7H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
23 618.3 1H NMR (400 MHz, CD3OD )  d 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.65-5.53 (m,1H), 5.30 - 5.00 (m, 2H), 4.86-4.50 (m, 4H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.13-1.54 (m, 10 H), 1.56-1.38 (m, 2H), 0.96-0.82 (m, 2H)。
24 630.3 NA
25 582.4 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) d 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.63, (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.63-4.38 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 10 H), 1.52 - 1.37 (m, 4H), 1.0-0.95 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 2H)。
26 572.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.94 (dt, J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36 - 3.12 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 4H), 1.84 - 1.33 (m, 9H), 1.29 - 0.92 (m, 5H), 0.76 - 0.58 (m, 1H)。
27 600.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.39 - 3.09 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.24 (m, 12H), 1.20 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
28 620.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.33 - 3.04 (m, 5H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.05 (m, 11H), 0.61 - 0.43 (m, 1H)。
29 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.35 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.37 - 3.01 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.04 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.67 - 1.15 (m, 12H), 1.10 - 0.88 (m, 2H)。
30 622.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.34 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 3H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.35 - 3.02 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.49 (m, 9H)。
31 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 - 8.64 (m, 4H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 6H), 7.12 (s, 1H), 5.19 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.73 (m, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.06 (m, 8H), 0.65 - 0.47 (m, 1H)。
32 622.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.30 (m, 5H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 1.13 - 0.85 (m, 2H)。
33 622.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.15 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.23 (m, 5H), 4.23 - 4.05 (m, 4H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 5H), 1.70 - 1.40 (m, 6H), 1.40 - 1.29 (m, 1H)。
34 608.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.72 - 4.22 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.91 - 3.62 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.29 (m, 6H)。
35 636.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 1H), 4.86 - 4.67 (m, 1H), 4.68 - 4.23 (m, 4H), 4.21 - 3.99 (m, 4H), 3.88 - 3.62 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.41 (m, 6H), 1.42 - 1.21 (m, 3H), 1.14 - 0.80 (m, 4H)。
36 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.04 (m, 1H), 8.08 (s, 3H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.31 - 5.18 (m, 1H), 4.69 - 4.24 (m, 6H), 4.10 (s, 3H), 3.89 - 3.64 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.59 (m, 9H), 1.59 - 1.42 (m, 4H), 1.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.07 - 0.87 (m, 1H)。
37 619.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.97 - 7.81 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 4.72 - 4.34 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.88 - 3.67 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.54 (m, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 1H)。
38 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.68 - 4.15 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.41 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 4H), 1.70 - 1.28 (m, 6H), 0.99 - 0.85 (m, 1H)。
39 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.66 - 4.27 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.57 - 1.05 (m, 8H), 0.60 - 0.45 (m, 1H)。
40 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.35 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.35 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.16 (m, 11H), 1.09 - 0.88 (m, 2H)。
41 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 - 7.97 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 5.34 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 4.56 - 4.34 (m, 4H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.51 (m, 9H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H)。
42 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.84 (m, 4H), 7.57 - 7.15 (m, 6H), 7.08 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.50 (m, 3H), 3.18 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.76 (m, 3H), 1.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.31 (m, 5H), 1.31 - 1.05 (m, 2H), 0.61 - 0.41 (m, 1H)。
43 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.18 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.48 (m, 5H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 2.46 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.33 (m, 5H), 1.33 - 1.06 (m, 3H), 0.63 - 0.45 (m, 1H)。
44 635.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.18 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.70 - 3.26 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.45 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.32 (m, 5H), 1.32 - 1.08 (m, 2H), 0.65 - 0.44 (m, 1H)。
45 607.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.02 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.49 (m, 7H), 1.30 - 1.25 (m, 2H)。
46 607.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.32 - 3.08 (m, 5H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。
47 605.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.34 - 3.07 (m, 5H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.37 (m, 8H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)。
48 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 - 4.22 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.15 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.28 (m, 7H), 1.08 - 0.97 (m, 2H)。
49 606.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.58 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.58 - 4.27 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.34 - 3.10 (m, 5H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 7H), 1.09 - 0.97 (m, 2H)。
50 579.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s, 1H), 8.61 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 3H), 3.35 - 2.92 (m, 4H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.68 (m, 6H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H)。
51 605.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 3H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.8, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.18 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.34 - 3.02 (m, 5H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 2H)。
52 606.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (br. s, 3H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.37 (m, 2H 埋於水峰下), 3.33 - 3.06 (m, 5H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.37 (m, 8H), 1.12 - 0.99 (m, 2H)。
53 648.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.33 - 3.03 (m, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 2H)。
54 647.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br. s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.39 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.05 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 0.98 (s, 6H), 1.05 - 0.90 (m, 4H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。
55 631.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 5H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 4.76 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.82 - 2.97 (m, 8H), 2.84 - 2.33 (m, 1H), 2.15 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.20 (m, 5H), 1.18 - 0.93 (m, 1H), 0.90 - 0.18 (m, 2H), 0.09 - -0.99 (m, 2H)。
56 625.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (br. s, 3H), 7.58 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.39 - 4.01 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.04 (m, 5H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 6H), 1.08 - 0.97 (m, 2H)。
57 620.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.99 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br. s, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.65 - 2.98 (m, 5H), 2.96 - 2.61 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 0.40 (m, 4H)。
58 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (br. s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.45 (m, 3H), 3.33 - 3.04 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.43 (m, 7H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 2H)。
59 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.92 - 8.78 (m, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 9.9 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.26 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
60 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.90 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
61 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (br. s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.90 - 3.31 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.45 (m, 5H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 2H)。
62 628.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (br. s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.47 - 3.31 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 0.99 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 1H)。
63 636.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 - 9.18 (m, 2H), 8.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.54 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.01 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.27 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
64 618.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.02 (m, 2H), 8.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.25 (d, J = 45.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.27 - 3.80 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.53 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.43 - 3.16 (m, 2H), 2.90 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 - 1.25 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
65 656.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (br. s, 1H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.14 - 3.79 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.50 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.23 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.17 - 0.97 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。
66 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (br. s, 3H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.71 - 4.21 (m, 3H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 1.92 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.26 (m, 7H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。
67 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (br. s, 3H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 3H), 1.46 - 1.43 (m, 3H), 1.53 - 1.26 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
68 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.72 (br. q, J = 11.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.22 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H)。
69 618.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br. d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.86 - 8.73 (m, 1H), 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.36 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.42 - 3.15 (m, 3H), 3.03 (q, J = 12.1, 11.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.26 - 1.06 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
70 600.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.61 (m, 2H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.27 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
71 658.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br. s, 1H), 9.14 (br. s, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.46 - 3.23 (m, 2H), 2.26 - 1.86 (m, 4H), 1.84 - 1.57 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.26 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
72 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br. d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.43 - 3.16 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 6H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
73 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br. d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.27 (br. d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
74 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br. s, 2H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.75 (m, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.58 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
75 618.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s, 2H), 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.76 (m, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.14 - 2.93 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 - 1.32 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
76 604.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (br. s, 2H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (dtd, J = 48.9, 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.16 - 2.91 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.87 (s, 2H)。
77 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (br. s, 2H), 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.08 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.00 (m, 5H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
78 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br. t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 4H), 2.10 - 1.51 (m, 7H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.26 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
79 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (br. s, 1H), 8.49 (br. s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.85 - 3.48 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.27 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
80 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.77 (m, 1H), 8.62 - 8.41 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.44 (m, 4H), 3.33 - 3.14 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.84 - 1.54 (m, 7H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.27 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
81 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br. s, 1H), 8.47 (br. s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.84 - 3.51 (m, 4H), 3.45 - 3.03 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
82 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br. s, 2H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.28 - 3.07 (m, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.27 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
83 592.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (br. s, 3H), 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 6H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 2H)。
84 619.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 3H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 8H), 0.89 - 0.84 (m, 2H)。
85 606.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.08 (br. s, 3H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.24 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 1.91 - 1.42 (m, 12H), 1.34 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 1.13 - 1.02 (m, 2H)。
86 620.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.08 (br. s, 3H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.91 - 1.57 (m, 8H), 1.40 - 1.29 (m, 7H), 1.26 - 1.13 (m, 2H)。
87 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.57 - 4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.95 - 3.52 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.41 (m, 5H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 3H)。
88 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.46 (br. d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 3H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.01 - 4.31 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.90 - 1.56 (m, 5H), 1.51 - 1.27 (m, 7H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)。
89 633.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H),8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.00 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.56 - 4.16 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.44 - 1.13 (m, 5H), 1.11 - 0.83 (m, 5H)。
90 619.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.60 - 4.15 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.47 (m, 8H), 1.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 2H)。
91 619.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.85 - 1.80 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H)。
92 605.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.65 - 4.29 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 2H), 1.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H)。
93 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.90 - 3.55 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 5H), 1.26 - 1.21 (m, 2H)。
94 617.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 - 3.98 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.39 (m, 8H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H)。
95 619.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.57 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 3H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.38 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
96 591.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (br. s, 1H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 8.10 (dd, J = 6.1, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 7H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H)。
97 617.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12 (br. s, 3H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.03 - 0.92 (m, 2H)。
98 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (br. s, 3H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.87 - 3.44 (m, 2H 埋於水峰下), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.38 (m, 7H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 2H)。
99 660.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 3H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 1.01 (s, 6H), 0.97 - 0.84 (m, 2H), 0.82 - 0.69 (m, 2H)。
100 659.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br. s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.84 - 3.43 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.49 (m, 4H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.98 (s, 6H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 4H)。
101 643.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.79 - 7.36 (m, 6H), 7.34 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 6.92 (m, 2H), 4.82 - 4.47 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.41 (m, 5H), 3.16 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 4H), 1.74 - 1.21 (m, 3H), 1.16 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.46 (m, 2H), 0.31 - 0.13 (m, 1H), 0.09 - -1.10 (m, 2H)。
102 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br. s, 3H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.29 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.07 - 3.66 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 2H)。
103 658.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 3H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.28 - 3.84 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.31 (m, 5H), 1.92 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.27 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.26 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
104 644.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (br. s, 3H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.26 - 3.86 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.67 - 3.32 (m, 6H), 1.92 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.50 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 5H), 1.23 - 1.16 (m, 6H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
105 644.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (br. s, 1H), 8.50 (br. s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.23 - 3.74 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
106 586.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.85 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.34 - 3.10 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.41 (m, 10H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.94 - 0.66 (m, 2H)。
107 612.4 以6:4比率之旋轉異構體形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.98 - 7.87 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 7.10 (s, 0.4H), 6.99 (s, 0.6H), 6.92 (s, 0.4H), 6.91 (s, 0.6H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 0.4H), 4.73 - 4.63 (m, 0.6H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.12 (s, 1.2H), 4.10 (s, 1.8H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.34 - 3.02 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H)2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 0.71 (m, 17H), 0.63 - 0.49 (m, 1H)。
108 600.3 以旋轉異構體之7:3混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 0.3H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 7.11 (s, 0.3H), 6.99 (s, 0.7H), 6.91 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 0.3H), 5.28 - 5.23 (m, 0.7H), 4.90 - 4.76 (m, 0.3H), 4.69 - 4.48 (m, 1.7H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.82 - 3.51 (m, 5H), 3.41 - 2.90 (m, 6H), 2.40 - 1.34 (m, 11H), 1.30 - 1.09 (m, 1H)。
109 586.3 以旋轉異構體之1:1混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 8.01 - 7.86 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.10 (s, 0.5H), 7.02 (s, 0.5H), 6.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 4.13 (s, 1.5H), 4.11 (s, 1.5H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.93 - 3.39 (m, 5H), 3.33 - 3.05 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.11 (m, 10H), 1.05 - 0.90 (m, 1H)。
110 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.34 - 3.03 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.82 - 0.74 (m, 18H), 0.59 - 0.42 (m, 1H)。
111 586.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.35 - 3.02 (m, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.28 (m, 9H), 1.25 - 0.94 (m, 6H)。
112 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.06 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.21 (m, 12H), 1.16 - 0.89 (m, 4H)。
113 597.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 3H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (td, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.07 (m, 3H), 3.02 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.02 (m, 17H), 0.92 - 0.74 (m, 1H)。
114 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.50 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 0.87 (dt, J = 28.1, 12.9 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 0.20 (dt, J = 26.7, 7.8 Hz, 4H)。
115 596.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.35 - 3.04 (m, 5H), 2.00 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 54.8, 8.5 Hz, 7H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.93 - 0.72 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 1H), 0.33 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 0.17 - 0.05 (m, 1H)。
116 596.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.37 - 2.99 (m, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 7H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.03 - 0.71 (m, 3H), 0.65 - 0.28 (m, 5H)。
117 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 3H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 2H), 3.33 - 3.07 (m, 4H), 2.09 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.22 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 0.98 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 1H)。
118 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.79 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.19 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.43 - 3.05 (m, 5H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.31 (m, 10H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.70 - 0.55 (m, 1H), 0.20 - 0.09 (m, 1H), -0.52 - -0.64 (m, 1H)。
119 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.08 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.23 (d, J = 37.0 Hz, 5H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.18 (m, 11H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.74 - 0.61 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 1H), -0.33 - -0.47 (m, 1H)。
120 596.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 1H), 5.19 - 4.86 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.38 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.70 (m, 7H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 6H), 1.12 - 0.74 (m, 3H)。
121 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.64 - 4.24 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.87 - 3.63 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.24 (m, 11H), 1.20 (s, 3H), 1.15 - 0.98 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
122 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.83 - 3.46 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 0.74 (m, 15H), 0.60 - 0.42 (m, 1H)。
123 582.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 5.38 - 5.13 (m, 3H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.83 (d, J = 14.9 Hz, 5H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.17 (m, 12H), 1.12 - 1.00 (m, 1H)。
124 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.60 - 4.27 (m, 2H), 4.09 (s, 3H) ,3.80-3.60(m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.90 - 0.92 (m, 21H)。
125 610.3 以旋轉異構體之7:3混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H), 8.12 - 8.06 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 7.13 (s, 0.3H), 7.05 - 7.01 (m, 1.7H), 5.28 (dt, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 0.3H), 4.81 - 4.62 (m, 1.7H), 4.59 - 4.33 (m, 2H), 4.12 (s, 0.9H), 4.11 (s, 2.1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 0.7H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 0.3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.02 (m, 17H), 0.96 - 0.71 (m, 1H)。
126 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.03 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.92 - 1.39 (m, 11H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.92 - 0.67 (m, 2H)。
127 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.61 - 4.37 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 5H), 1.41 - 1.15 (m, 8H), 0.99 - 0.87 (m, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H)。
128 582.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.02 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.06 - 3.91 (m, 4H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 2.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 1.70 (m, 8H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 2H)。
129 609.4 以旋轉異構體之2:8混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 7.91 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 0.2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 0.8H), 7.57 (s, 0.8H), 7.49 (s, 0.2H), 7.13 - 7.00 (m, 2.2H), 6.97 (s, 0.8H), 5.30 - 5.23 (m, 0.8H), 5.20 - 5.13 (m, 0.2H), 4.75 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.11 (s, 0.6H), 4.10 (s, 2.4H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.83 - 3.56 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.17 - 1.10 (m, 18H), 0.66 - 0.49 (m, 1H)。
130 624.3 以旋轉異構體之1:1混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 7.00 (s, 0.5H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 0.5H), 4.75 - 4.63 (m, 0.5H), 4.61 - 4.35 (m, 3H), 4.12 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 4.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 0.5H), 3.81 - 3.60 (m, 2.5H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 4H), 2.14 - 0.69 (m, 17H), 0.63 - 0.49 (m, 1H)。
131 596.3 以1:1旋轉異構體混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 8.10 - 8.03 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.09 (s, 0.5H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (s, 0.5H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 5.13 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 0.5H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.60 - 4.36 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.00 - 3.40 (m, 3H), 2.41 - 1.04 (m, 17H), 1.02 - 0.85 (m, 1H), 0.85 - 0.53 (m, 2H)。
132 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 8.12 - 8.06 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H), 7.11 (s, 0.3H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 0.7H), 5.40 - 5.34 (m, 0.3H), 5.29 - 5.22 (m, 0.7H), 4.88 - 4.78 (m, 0.3H), 4.69 - 4.27 (m, 3.7H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 0.7H), 3.83 - 3.52 (m, 4.3H), 3.39 - 3.29 (m, 0.3H), 3.26 - 3.14 (m, 0.7H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.39 - 2.04 (m, 4H), 1.98 - 1.56 (m, 8H), 1.52 - 1.09 (m, 4H)。
133 598.3 以旋轉異構體之1:1混合物形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 8.09 (s, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 7.06 - 6.99 (m, 1.5H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.65 (t, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.55 - 4.31 (m, 4.5H), 4.12 (s, 1.5H), 4.10 (s, 1.5H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.65 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.60 - 3.36 (m, 2.5H),  2.49 - 2.25 (m, 4H), 2.01 - 1.56 (m, 6H), 1.53 - 1.10 (m, 3.5H), 1.04 - 0.89 (m, 0.5H)。
134 636.4 以7:3比率之旋轉異構體形式存在。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 8.11 - 7.99 (m, 3.7H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 0.7H), 7.13 (s, 0.3H), 7.03 (s, 1.7H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.92 - 4.70 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.14 (s, 0.9H), 4.12 (s, 2.1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.62 (m, 3H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 0.79 (m, 18H), 0.70 - 0.50 (m, 3H), 0.34 - 0.23 (m, 1H)。
135 622.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.99 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 5.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 97.4 Hz, 4H), 4.19 - 3.67 (m, 9H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.68 - 0.93 (m, 13H), 0.73 - 0.65 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
136 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 0.75 (m, 14H), 0.58 - 0.42 (m, 1H)。
137 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.99 (m, 4H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 0.94 (m, 20H)。
138 610.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.33 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 0.89 (m, 19H)。
139 610.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 4.65 - 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 2.39 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 5H), 1.01 - 0.77 (m, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 2H), 0.29 - 0.11 (m, 3H), -0.18 - -0.29 (m, 1H)。
140 600.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.76 - 0.48 (m, 3H), 0.16 (s, 3H)。
141 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 5.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.27 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.56 (m, 5H), 1.43 - 1.30 (m, 5H), 1.05 - 0.89 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.76 - 0.63 (m, 2H), 0.63 - 0.52 (m, 1H), 0.15 (s, 3H)。
142 608.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.60 - 3.63 (m, 9H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.29 (m, 7H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.92 - 0.71 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 1H), 0.32 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 0.19 - 0.05 (m, 1H)。
143 608.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 5H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 2H), 1.00 - 0.71 (m, 3H), 0.64 - 0.31 (m, 6H)。
144 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.17 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.62 - 4.35 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.66 - 1.28 (m, 10H), 0.90 - 0.78 (m, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 1H), 0.18 - 0.09 (m, 1H), -0.53 - -0.65 (m, 1H)。
145 624.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 8.02 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.18 (m, 14H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.74 - 0.59 (m, 2H), 0.25 - 0.15 (m, 1H), -0.35 - -0.48 (m, 1H)。
146 601.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (brs, 3H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.03 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H),  2.08 - 2.98 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 - 1.09 (m, 5H),  1.04 - 0.90 (m, 1H)。
147 650.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H),  8.02 (d, J  = 7.9 Hz, 1H),7.93 (brs, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.45 - 5.35  (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 1.27 - 1.10 (m, 3H), 0.72 - 0.59 (m, 2H)。
148 599.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.35 - 3.02 (m, 4H), 2.14 - 1.95 (m, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 5H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 1.01 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
149 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.50- 3.42 (m, 2H), 3.33- 3.05 (m, 4H), 2.75 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.61- 2.56 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.32 - 0.10 (m, 2H), 0.09 - 0.00 (m, 1H)。
150 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 15.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 - 0.89 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 1H), 0.37 - 0.29 (m, 1H)。
151 570.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.09 (dq, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.35 - 3.06 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 1H)。
152 582.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.07 (brs, 3H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.51 (m, 9H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 1H)。
153 630.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.38 - 3.01 (m, 5H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。
154 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.84 - 0.69 (m, 1H), 0.80 (s, 3H)。
155 597.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.34 - 3.00 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.26 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.33 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 1.06 - 0.95 (m, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 1H), 0.38 - 0.28 (m, 1H)。
156 601.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.38 - 3.02 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.65 - 0.49 (m, 1H)。
157 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.37 - 2.97 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.48 (m, 7H), 1.47- 1.32 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.79 - 0.59 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
158 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.52 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H),4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.35 - 3.02 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71 - 1.36 (m, 5H), 1.35 - 1.26 (m, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.82 - 0.65 (m, 1H), 0.49 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H)。
159 623.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.33 - 3.07 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 4H), 1.26 - 0.92 (m, 6H), 0.85 - 0.71 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 1H), 0.54 - 0.44 (m, 1H), 0.37 - 0.27 (m, 1H)。
160 625.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.32 - 3.01 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.28 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 - 0.92 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.83 - 0.71 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H)。
161 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.1, 2.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H),  2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.02 - -0.04 (m, 1H), -0.04 - -0.11 (m, 1H), -0.16 - -0.25 (m, 1H)。
162 600.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.41 - 3.09 (m, 5H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.56 - 0.48 (m, 1H), 0.31 - 0.24 (m, 1H), 0.01 - -0.03 (m, 1H)。
163 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.00 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.65 - 3.37 (m, 3H), 3.34 - 3.06 (m, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.41 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 1H), 0.65 - 0.52 (m, 1H),  0.10 - 0.01 (m, 1H), 0.00 - -0.14 (m, 2H)。
164 583.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 - 3.58 (m, 3H),  3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 1H), 0.87 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 1H)。
165 583.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 6.9 Hz, 0.6H 第1旋轉異構體), 7.95 (brs, 3H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H 第2旋轉異構體), 7.62 (s, 0.4H 第2旋轉異構體), 7.60 (s, 0.6H 第1旋轉異構體), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H 第1旋轉異構體), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 0.4H 第2旋轉異構體),  7.40 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 0.4H 第2旋轉異構體), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 0.6H 第1旋轉異構體), 7.04 (s, 0.4H 第2旋轉異構體), 7.01 (s, 0.6H 第1旋轉異構體), 6.95 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 1.8H 第1旋轉異構體), 4.10 (s, 1.2H 第2旋轉異構體), 3.99 (s, 3H), 3.36 - 3.06 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 4H), 1.20 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.72 (m, 2H), 0.61 - 0.27 (m, 1H)。
166 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.96 (brs, 3H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.01 (s, 0.5H), 6.96 (s, 0.5H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 0.5H), 5.22 (dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 0.5H), 5.19 - 5.11 (m, 0.5H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 0.5H), 4.40 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 0.5H), 4.13 (s, 1.5H), 4.09 (s, 1.5H), 4.00 (s, 1.5H), 3.99 (s, 1.5H), 3.34 - 3.06 (m, 4H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.1, 1.5H), 1.48 (d, J = 7.1, 1.5H), 1.43 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.77 (m, 3H), 0.71 - 0.54 (m, 2H), 0.45 - 0.29 (m, 1H),  0.18 - 0.11 (m, 1H), 0.10 - -0.02 (m, 1H), -0.13 - -0.21 (m, 1H), -0.29 - -0.36 (m, 1H), -0.46 - -0.58 (m, 1H)。
167 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.96 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.09 (m, 3H), 2.13 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.70  (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.78 - 0.68 (m, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.25 - 0.16 (m, 1H), 0.04 - -0.02 (m, 1H)。
168 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.76 - 4.09 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.01 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.73 - 0.53 (m, 5H), 0.57 - 0.43 (m, 1H), 0.23 - 0.14 (m, 1H)。
169 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (brs, 3H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H),  5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38 - 3.01 (m, 4H),  2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.87 - 1.48 (m, 5H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.63 - 0.49 (m, 1H)。
170 624.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J  = 6.4 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.35 - 3.04 (m, 4H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.06 (m, 1H)。
171 620.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 5.00- 4.88 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.37 - 3.04 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
172 624.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J  = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.36 - 3.04 (m, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.51 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 - 1.14 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 1H)。
173 629.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (brs, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
174 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H),  3.37 (s, 3H), 2.01 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.78 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
175 628.3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H),  7.45 (s, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.36 (dd,J = 6.5, 4.4 Hz, 1H)。
176 614.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (brs, 2H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H),  3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 3H), 1.22 (s, 4H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.59 - 0.48 (m, 1H)。
177 572.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.72 (brs, 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H),  5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H),  1.93 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.28 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.95 (s, 4H)。
178 617.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (brs, 2H), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.15 - 2.91 (m, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 2H),  2.14 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 2H),  1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
179 632.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (brs, 2H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.52 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.22 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 1H)。
180 642.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (brs, 2H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.14 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 - 1.14 (m, 2H)。
181 642.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (brs, 2H), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.97- 4.67 (m, 3H), 4.63 - 4.36 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.50- 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 1H)。
182 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 2H), 8.63 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.94 - 4.70 (m, 3H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 1H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.31 (m, 5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.78 - 0.54 (m, 3H), 0.52 - 0.42 (m, 1H)。
183 643.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J  = 7.4 Hz, 1H), 8.76 (brs, 2H), 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 3.99  (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.16 - 2.92 (m, 2H),  2.91 - 2.53 (m, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.63 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.15 (m, 2H)。
184 602.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (brs, 2H), 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.92 (td, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.11 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.77 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 1H)。
185 643.5 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (brs, 2H), 8.70 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H),  4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.50 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 2.88 (m, 1H),  2.87 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.41 (m, 2H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.14 (m, 2H), 1.08 - 0.92 (m, 1H)。
186 674.7 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.75 (brs, 2H), 8.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21  (m, 2H), 5.36 - 5.10 (m, 3H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.51 - 3.31 (m, 1H), 3.14 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H)。1.47 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 - 1.05 (m, 1H)。
187 616.7 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (brs, 2H), 8.70 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.97 - 4.86  (m, 1H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 3.18 - 2.87 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 - 1.22 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.40 - 0.33 (m, 1H)。
188 574.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.86 (brs, 2H), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.97 - 4.70 (m, 3H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.53 (m, 7H), 1.53 - 1.39 (m, 1H),1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.19 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。
189 670.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (brs, 2H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 37.5, 12.5 Hz, 2H), 3.28 - 2.86 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.73 - 0.57 (m, 1H), 0.54 - 0.44 (m, 3H)。
190 641.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 - 3.53 (m, 3H), 3.38 - 2.97 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.18 - 0.99 (s, 5H), 0.94 (s, 3H)。
191 635.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H),  4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 3.28 - 3.07 (m, 2H),  2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
192 668.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (brs, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (brs, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.14 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.26 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
193 618.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (brs, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.94 (brs, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.66 (m, 4H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H),  1.85 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.00 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。
194 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (brs, 3H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.55 (m, 4H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.19 - 2.81 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.65 - 0.47 (m, 1H)。
195 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (brs, 3H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.72 (brs, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.51 - 4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 - 3.28 (m, 4H), 1.93 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.53 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
196 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (brs, 3H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 4H),  1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H)。
197 604.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (brs, 1H), 9.26 (brs, 1H), 8.69 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H),  7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.49 - 5.32 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.88 - 4.61 (m, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.81 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.53 - 1.28 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
198 604.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.43 - 5.24 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.83 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 1.93 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.28 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
199 604.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J  = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.44 - 5.23 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 1.93 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.53 - 1.27 (m, 3H),  1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 - 1.01 (m, 3H),  0.95 (s, 3H)。
200 605.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.48 - 5.32 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.78 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.53 - 1.27 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H),  0.95 (s, 3H)。
201 612.7 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.34 (brs, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.81 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.49 - 1.22 (m, 5H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H)。
202 612.7   
203 612.6 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (brs, 2H), 8.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 2.99 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.53 - 1.27 (m, 5H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 2H),  0.95 (s, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 2H)。
204 636.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (brs, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.58 -3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 3H), 1.44- 1.25 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
205 626.5 主要構象異構體：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.21 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
206 612.8 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (brs, 3H), 7.83 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 - 1.26 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 1H),  0.95 (s, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H),  0.77 - 0.67 (m, 1H)。
207 640.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 4H), 1.93 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
208 639.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90 - 3.47 (m, 6H), 3.36 - 2.93 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H), 0.38 - 0.30 (m, 1H)。
209 571.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (brs, 3H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.18 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.07 - 1.87 (m, 1H)。
210 585.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (brs, 3H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H) , 4.55 - 4.35 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 3H)。
211 613.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (brs, 3H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 1H),  3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.91 - 1.76 (m, 5H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H) 1.30 - 1.08 (m, 5H), 1.01 - 0.90 (m, 1H)。
212 599.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (brs, 3H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.76 (brs, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.48 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.36 (dd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。
213 662.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (brs, 3H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H),  8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.45 - 5.35  (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.40 (m, 3H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.91 - 1.94  (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 1H), 0.70 - 0.55 (m, 2H)。
214 624.4 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 8.79 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 0.5H, 第1異構體), 8.50 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 0.5H 第2異構體), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1.5H, 第1異構體), 7.79 (s, 1.5H, 第2異構體), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 0.5H 第1異構體), 7.21 (s, 0.5H 第1異構體), 7.19 (s, 0.5H, 第2異構體), 6.77 (s, 0.5H, 第1異構體), 6.75 (s, 0.5H, 第2異構體), 6.74 (s, 0.5H, 第1異構體), 6.70 (s, 0.5H, 第2異構體), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.91- 4.50 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H), 4.38- 4.06 (m, 2H),  4.23 (s, 1.5H, 第1異構體), 4.22 (s, 1.5H, 第2異構體), 4.00 - 3.50 (m, 4H), 2.87 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H, 第1異構體), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 1.5H, 第2異構體), 1.01 - 0.85 (m, 2H), 0.60 - 0.41 (m, 2H), 0.40 - 0.26 (m, 1H),  0.21 - 0.12 (m, 1H)。
215 583.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (brs, 3H), 7.61 (d, J  = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H) 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.51 (m, 7H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.29 - 0.95 (m, 6H)。
216 611.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (brs, 3H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.57 (m, 5H), 1.51- 1.37 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
217 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (brs, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.34 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.92 - 3.69 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.75 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 14.4, 5.8, 2.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.35 - 0.11 (m, 2H), 0.07 - 0.09 (m, 1H)。
218 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.08 (brs, 3H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 4.47 (br, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.01 - 0.87 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H)。
219 642.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (brs, 3H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 - 1.10 (m, 1H), 1.00 (s, 3H)。
220 642.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (brs, 3H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 5H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.03 - 0.89 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.82 - 0.69 (m, 1H)。
221 609.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (brs, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.46 (brs, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (brs, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.93 - 1.54 (m, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 1H), 0.37 - 0.29 (m, 1H)。
222 613.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (brs, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.64 (m, 3H),  1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 1H)。
223 596.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (brs, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.43 (brs, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (brs, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.77 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 1H)。
224 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (brs, 3H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J  = 1.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.71 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.30 (brs, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (brs, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 - 1.39 (m, 5H), 1.36 - 1.21 (m, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.82 - 0.65 (m, 1H), 0.49 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H)。
225 635.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (brs, 3H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.43 (brs, 4H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (brs, 1H),  2.41- 2.21 (m, 2H), 1.92- 1.72 (m, 3H), 1.70- 1.56 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.23 - 0.94 (m, 5H), 0.88 - 0.72 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 1H), 0.54 - 0.43 (m, 1H), 0.39 - 0.26 (m, 1H)。
226 596.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (brs, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 1H), 0.90 - 0.72 (m, 1H), 0.65 - 0.52 (m, 1H),  0.11 - 0.02 (m, 1H),  -0.01 - -0.18 (m, 2H)。
227 585.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.18 (brs, 3H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.34  (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.81 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.92 - 1.60 (m, 4H), 1.45 - 1.22 (m, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 0.99 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H)。
228 568.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 4.21 - 3.35 (m, 4H), 3.33 - 3.17 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 0H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 1H), 1.20 - 1.01 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.35 (m, 1H), 0.36 - 0.19 (m, 1H)。
229 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.39 (d, J = 133.1 Hz, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.30 - 3.00 (m, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 4H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.92 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.72 - 0.55 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 1H)。
230 626.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 6H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.59 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 - 0.94 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 1H)。
231 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H),  8.05 (s, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 6H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 - 0.93 (m, 7H), 0.85 - 0.64 (m, 2H), 0.53 - 0.35 (m, 1H)。
232 558.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.31 - 2.93 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.42 (m, 8H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 3H)。
233 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 1H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.38 - 2.98 (m, 3H), 2.34 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 2H), 0.92 (ddd, J = 9.6, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 0.58 (ddd, J = 9.3, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 0.45 (ddd, J = 9.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H)。
234 572.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 0.4H, 旋轉異構體), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 0.69H, 旋轉異構體), 7.89 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 0.42H, 旋轉異構體), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 0.72H, 旋轉異構體), 7.06 (s, 0.36H, 旋轉異構體), 7.00 (s, 0.61H, 旋轉異構體), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.59 - 6.33 (m, 1H), 5.61 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.09 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.16 (s, 2H, 旋轉異構體), 2.97 (s, 1H, 旋轉異構體), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.38 (m, 7H), 1.32 (s, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 1H)。
235 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.19 - 6.05 (m, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.37 - 3.03 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 3H), 1.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.77 (m, 2H), 0.72 - 0.52 (m, 1H), 0.34 - -0.03 (m, 1H)。
236 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.12 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.08 (m, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.36 - 3.00 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 3H), 1.24 (d, 1H), 1.16 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.77 (m, 2H), 0.75 - 0.46 (m, 1H), 0.31 - 0.08 (m, 1H)。
237 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 3H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 3.86 (m, 1H), 3.41 - 3.16 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.71 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 4H), 1.11 - 0.97 (m, 2H), 0.93 (s, 3H)。
238 608.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 - 6.18 (m, 1H), 5.81 - 5.52 (m, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 4.66 - 4.38 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.67 - 2.95 (m, 6H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.51 - 1.29 (m, 1H), 1.16 - 0.98 (m, 1H), 1.01 - 0.61 (m, 3H), 0.57 - 0.21 (m, 1H)。
239 648.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.54 - 6.26 (m, 1H), 6.26 - 5.52 (m, 3H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 9H), 3.19 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
240 652.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 4.58 (dt, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 5H), 3.71 (dt, J = 6.0, 2.7 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.28 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.09 (m, 1H), 0.72 - 0.51 (m, 1H)。
241 460.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 3H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.26 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.70 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.53 - 3.32 (m, 3H), 3.18 - 2.88 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.06 (m, 1H), 0.85 - 0.39 (m, 1H)。
242 590.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.02 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 4.40 (dt, J = 13.8, 9.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 3.19 - 2.89 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 1.56 (dt, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.09 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.79 - 0.58 (m, 2H), 0.53 - 0.36 (m, 1H)。
243 654.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.66 - 8.61 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 3H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.37 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.34 - 1.07 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 1H), 0.68 - 0.52 (m, 1H), 0.53 - 0.36 (m, 1H)。
244 616.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.75 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.43 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.17 - 1.03 (m, 3H), 0.96 (s, 3H)。
245 628.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.82 (m, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 3.66 - 3.47 (m, 3H), 3.38 - 3.00 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 0.98 - 0.73 (m, 3H), 0.29 - 0.09 (m, 2H)。
246 628.4 NA
247 586.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 4.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 4H), 1.75 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 2H)。
248 600.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 3H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.09 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.11 (m, 6H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 2H)。
249 580.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.10 - 3.72 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.71 - 1.55 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.46 (m, 1H), 0.49 - 0.36 (m, 1H), 0.36 - 0.22 (m, 1H)。
250 610.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.17 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.61 - 4.26 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.17 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.73 - 0.54 (m, 1H), 0.46 - 0.31 (m, 1H)。
251 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.04  (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 6H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 2H)。
252 568.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.35 (m, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 3H), 3.59 - 3.29 (m, 2H), 3.00 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 - 0.83 (m, 2H), 0.73 - 0.49 (m, 1H)。
253 638.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 3H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.33 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.16 - 0.95 (m, 4H), 0.93 (s, 3H), 0.87 - 0.75 (m, 1H), 0.51 - 0.35 (m, 1H)。
254 596.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.95 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 4.59 - 4.27 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.19 - 0.94 (m, 5H), 0.83 - 0.65 (m, 3H), 0.51 - 0.37 (m, 1H)。
255 570.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.41 (m, 8H), 1.40 - 1.27 (m, 3H), 1.14 - 0.93 (m, 2H)。
256 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, .33H, 旋轉異構體), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 0.67H, 旋轉異構體), 8.02 (s, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz,0.42H, 旋轉異構體), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 0.60H, 旋轉異構體), 7.07 (s, .0.32H, 旋轉異構體), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 0.70H, 旋轉異構體), 5.61 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 - 4.33 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.17 (s, 2H, 旋轉異構體), 2.98 (s, 1H, 旋轉異構體), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 - 1.36 (m, 7H), 1.37 - 1.18 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 1H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.94 - 0.59 (m, 1H)。
257 638.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 6.96 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.20 - 6.00 (m, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.88 - 3.50 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 4H), 1.14 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.77 (m, 0H), 0.72 - 0.49 (m, 1H), 0.28 - 0.11 (m, 1H)。
258 638.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 - 6.90 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.27 - 5.04 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.21 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.54 (m, 5H), 1.50 - 1.27 (m, 4H), 1.25 - 0.96 (m, 3H), 0.96 - 0.74 (m, 1H), 0.72 - 0.46 (m, 1H), 0.41 - -0.08 (m, 1H)。
259 610.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.08 - 4.87 (m, 1H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.55 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.33 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 3H), 1.02 - 0.72 (m, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 1H)。
260 638.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.66 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.25 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.49 - 1.26 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 1H), 0.65 - 0.55 (m, 1H), 0.50 - 0.39 (m, 1H)。
261 640.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 3H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.53 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.00 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。
262 640.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 1H), 3.35 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 2.82 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
263 612.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (m, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.18 (s, 14H), 2.64 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 - 1.22 (m, 5H), 0.92 (s, 1H)。
264 614.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 18.2 Hz, 4H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 2H)。
265 600.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 4.70 (m, J = 14.1, 3.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.51 (m, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.22 (m, J = 10.8, 3.7 Hz, 3H), 2.76 (m, J = 13.4, 7.9, 3.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.85 (m, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.76 (m, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 - 0.82 (m, 4H), 0.44 (m, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 0.30 (m, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H)。
266 600.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.70 (m, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (m, J = 9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.62 (m, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (m, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 34.6 Hz, 4H), 2.85 (m, J = 11.0, 9.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 0.50 (m, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 0.37 (m, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H)。
267 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (m, J = 13.9, 3.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (m, J = 10.6, 8.4 Hz, 2H), 2.94 (m, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (m, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 0.50 (m, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 0.36 (m, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H)。
268 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.80 (m, J = 14.3, 2.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (m, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.93 (m, J = 11.0, 9.2 Hz, 1H), 2.60 (m, J = 15.1, 3.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, J = 9.0, 8.5, 4.0 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.48 (m, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 0.36 (m, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H)。
269 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (m, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (d, J = 31.9 Hz, 5H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88 (m, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.50 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 3H), 1.02 (q, J = 7.6, 6.6 Hz, 1H), 0.73 (m, J = 16.2, 12.4, 8.2, 4.0 Hz, 2H), 0.31 (m, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 0.16 (m, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H)。
270 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.04 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.34 (m, J = 13.5, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (m, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 0.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
271 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.89 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 4.00 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.34 - 3.07 (m, 3H), 2.87 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.44 (m, J = 9.8, 6.8 Hz, 3H), 1.22 (m, J = 25.7, 5.7 Hz, 2H), 1.03 (m, J = 6.1, 4.8 Hz, 3H), 0.23 - -0.15 (m, 4H)。
272 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.98 (m, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.33 - 3.09 (m, 4H), 2.03 (m, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (m, J = 40.1, 15.7 Hz, 5H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (s, 1H), 0.67 - 0.52 (m, 1H), 0.37 (m, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 0.19 (m, J = 32.7, 13.3, 8.9, 4.6 Hz, 2H)。
273 597.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.08 (m, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.61 (m, J = 13.7, 6.3 Hz, 1H), 5.23 (m, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.22 (m, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (m, J = 29.0, 14.5 Hz, 4H), 2.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
274 612.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 3H), 2.21 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.81 - 0.71 (m, 3H), 0.67 - 0.56 (m, 2H), 0.38 (dt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 0.19 (dt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H)。
275 634.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (m, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.88 (m, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 4.40 (m, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 4.03 (m, J = 7.2, 3.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.36 (m, J = 11.9, 7.1 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H), 0.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.79 - 0.58 (m, 3H), 0.49 (m, J = 9.1, 5.8, 3.6 Hz, 1H)。
276 618.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s,1H), 7.19 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 5.13 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 5.08 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.92 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (m,J = 20.8, 7.5 Hz, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (s, 2H), 0.95 (s, 3H)。
277 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.93 (m, J = 22.7, 11.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.92 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 (m, J = 31.8, 16.8 Hz, 3H), 1.55 (m, J = 13.4, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 0.95 (s, 3H)。
278 624.5 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 5.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (s, 4H), 2.61 (q, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 2.39 (m, J = 21.2, 12.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.65 (m, 10H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.28 (s, 5H), 0.89 (s, 1H)。
279 610.5 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 2.44 - 1.63 (m, 10H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.52 - 1.08 (m, 9H), 0.63 (m, J = 35.3, 5.9 Hz, 2H)。
280 638.6 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 62.5 Hz, 4H), 5.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 (m, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 2.60 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 2.34 (m, J = 17.1, 9.1 Hz, 2H), 2.13 - 1.63 (m, 10H), 1.59 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 5H), 0.99 (s, 3H)。
281 624.5 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.65 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.30 (d, J = 47.0 Hz, 8H), 0.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。
282 572.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (bs, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 4H), 1.81 - 1.08 (m, 14H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.72 - 0.52 (m, 1H)。
283 586.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (bs, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.37 - 3.10 (m, 4H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 3H), 1.26 - 0.83 (m, 7H)。
284 600.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.86 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.37 - 5.03 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.36 - 3.16 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 3H), 1.53 - 1.29 (m, 8H), 1.29 - 0.98 (m, 10H)。
285 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.68 - 4.30 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.08 (m, 10H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.66 - 0.51 (m, 1H)。
286 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (bs, 3H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 5.12 - 4.92 (m, 1H), 4.68 - 4.35 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.73 (m, 5H), 1.68 - 1.48 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 4H), 1.25 - 0.90 (m, 7H)。
287 612.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.11 (m, 4H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 8H), 1.27 - 0.97 (m, 10H)。
288 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 5H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.07 (m, 10H), 1.04 - 0.92 (m, 2H), 0.70 - 0.53 (m, 1H)。
289 598.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (bs, 2H), 7.61 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 5.15 - 4.90 (m, 1H), 4.72 - 4.43 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 5H), 1.72 - 1.50 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 4H), 1.25 - 0.84 (m, 7H)。
290 612.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.04 (m, 2H), 8.03 - 7.88 (m, 3H), 7.52 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.48 - 6.25 (m, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 4.56 - 4.20 (m, 3H), 4.10 - 4.04 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.16 - 1.79 (m, 5H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.32 (m, 8H), 1.27 - 0.96 (m, 10H)。
291 559.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.98 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.18 (m, 11H), 1.04 - 0.83 (m, 3H)。
292 612.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.38 - 5.24 (m, 2H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.26 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.97 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.67 (m, 4H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.27 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 2H), 0.49 - 0.31 (m, 1H), -0.08 - -0.16 (m, 1H), -0.27 - -0.35 (m, 1H), -0.48 - -0.62 (m, 1H)。
293 560.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.18 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 2H)。
294 636.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.77 - 3.54 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.20 (m, 13H), 1.15 - 0.99 (m, 4H)。
295    1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.18 (m, 13H), 1.15 - 1.00 (m, 4H)。
296 636.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.30 (m, 1H), 1.90 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.19 (m, 13H), 1.15 - 0.99 (m, 4H)。
297 666.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.82 - 3.52 (m, 4H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.17 (m, 14H), 1.07 (s, 4H)。；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.86 - 3.29 (m, 6H), 1.87 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
298 563.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.63 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.81 - 3.34 (m, 11H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 3H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
299 615.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.20 (m, 15H), 1.06 (s, 4H)。；1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 5H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 3.26 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.43 - 0.25 (m, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H)。
300 558.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.82 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.96 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.08 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.20 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.67 - 1.37 (m, 9H), 1.25 - 1.00 (m, 2H), 0.82 (s, 1H)。
301 572.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 - 7.85 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.83 - 1.52 (m, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 5H), 1.28 - 0.92 (m, 5H), 0.63 (s, 1H)。
302 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 0H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.51 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 18.1, 9.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.14 - 1.82 (m, 5H), 1.66 (s, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.28 - 0.92 (m, 4H), 0.62 (s, 1H)。
303 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 27.2, 8.9 Hz, 2H), 3.37 - 3.07 (m, 2H), 2.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 15.7, 7.4 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.58 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.41 - 0.20 (m, 4H)。
304 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.05 (m, 4H), 2.63 (dd, J = 24.9, 11.7 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
305 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.49 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.34 - 3.03 (m, 5H), 2.20 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 - 0.79 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.24 - 0.16 (m, 1H)。
306 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.13 s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.69 - 3.49 (m, 3H), 3.34 - 3.05 (m, 4H),2.34-2.24 (m, 1H), 2.02 br (s, 1H), 1.75 br (s, 2H), 1.59 (br s, 2H), 1.47-1.38 (m, 4H), 1.06 (br s, 1H), 0.63 (br s, 1H), 0.50 (br s, 1H), -0.26 br s, 1H)。
307 585.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.96 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.07 (m, 3H), 2.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 1H)。
308 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (br s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.08 (m, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.80 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 5H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 1H)。
309 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.33 - 3.03 (m, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.28 (m, 8H), 0.85 - 0.73 (m, 2H)。
310 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.02 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.43 - 0.28 (m, 2H)。
311 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.44 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.34 - 3.05 (m, 4H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.78 - 0.65 (m, 2H), 0.45 (d, J = 25.2 Hz, 2H)。
312 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H)。
313 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.98 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 3H), 3.32 - 3.07 (m, 4H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.43 - 0.29 (m, 2H)。
314 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.06 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.48 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
315 604.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 2H), 4.72 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (dd, J = 25.1, 12.5 Hz, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 1.937 - 1.84 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.88 (, 2H), 0.26 - 0.15 (m, 2H)。
316 584.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.14 - 1.55 (m, 8H), 1.52 - 1.29 (m, 7H), 1.27 - 0.90 (m, 5H), 0.63 (s, 1H)。
317 570.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.96 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.20 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.69 - 1.30 (m, 9H), 1.27 - 0.97 (m, 2H), 0.82 (s, 1H)。
318 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 4H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.02 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (dtd, J = 27.3, 13.5, 6.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 23.7, 11.3 Hz, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 5H), 1.62 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 0.88 (m, 8H)。
319 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6, 5.5 Hz, 3H), 2.13 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.31 (m, 7H), 1.28 - 0.90 (m, 5H), 0.63 (s, 1H)。
320 556.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 4H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.30 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.88 (d, J = 35.3 Hz, 5H), 1.66 (dt, J = 23.8, 10.3 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.28 - 1.08 (m, 3H)。
321 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.08 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.33 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.94 - 3.60 (m, 4H), 3.37 (q, J = 6.6, 6.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.87 (d, J = 19.9 Hz, 5H), 1.75 - 1.58 (m, 1H),1.55 - 1.35 (m, 5H), 1.35 (dd, J = 12.9, 4.3 Hz, 1H)。
322 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 4H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.10 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.97 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.13 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
323 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 4H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.03 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.46 (q, J = 12.8, 10.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 3H), 0.88 (dt, J = 21.9, 7.7 Hz, 3H), 0.23 - 0.12 (m, 1H), 0.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H)。
324 572.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 - 4.25 (m, 4H), 4.16 - 3.97 (m, 5H), 2.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.33 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。
325 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (br s, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.09 (br s, 3H), 3.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.90 - 1.57 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.91 (s, 1H), 0.38 (dt, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 0.17 (td, J = 8.8, 8.2, 4.2 Hz, 1H)。
326 584.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.22 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.73 (s, 1H), 0.64 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 0.49 (dt, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H)。
327 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.29 - 2.06 (m, 3H), 1.85 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.82 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 0.58 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 0.20 - 0.11 (m, 1H)。
328 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 - 3.53 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 1H), 1.84 (s, 4H), 1.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.02 - 0.80 (m, 1H), 0.30 - 0.12 (m, 2H)。
329 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 3H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.99 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.84 (s, 4H), 1.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.28 (dt, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H), -0.04 - -0.12 (m, 1H), -0.44 - -0.51 (m, 1H)。
330 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.16 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.29 (s, 3H), 0.20 (s, 1H)。
331 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 27.3, 8.7 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.35 (dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 0.39 - 0.18 (m, 4H)。
332 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 3H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.35 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.70 (d, J = 51.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 13.0, 8.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 34.7 Hz, 3H), 1.62 (q, J = 13.5, 11.2 Hz, 2H), 1.40 (dd, J = 25.9, 5.8 Hz, 5H), 1.20 (dd, J = 20.2, 9.5 Hz, 2H), 1.02 - 0.85 (m, 1H)。
333 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.16 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.90 (d, J = 47.7 Hz, 4H), 1.61 (q, J = 12.8, 11.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.16 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 0.57 (s, 1H)。
334 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.25 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.91 - 1.58 (m, 8H), 1.56 - 1.29 (m, 7H), 1.12 (d, J = 27.0 Hz, 3H), 0.80 (s, 1H)。
335 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.27 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.91 (d, J = 54.7 Hz, 5H), 1.60 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 1.51 - 1.22 (m, 7H), 1.06 (s, 3H), 0.84 (s, 1H), 0.58 (s, 1H)。
336 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.70 (dm, J = 13.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.35 (s, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.83 (br s, 4H), 1.68 - 1.57br  (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 0.91 (s, 2H), 0.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
337 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.60 - 4.35 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.01 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.12 - 3.04 (m, J = 9.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.83 (br s, 4H), 1.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.05 - 0.79 (m, 2H), 0.61 (br s, 1H), 0.19 (br s, 1H)。
338 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.01 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 1H), 4.63-4.32 (m, 3H), 4.13 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 4.01 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.57 (m, 6H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.66-0.42 (m, 2H), -0.21 - -0.32 (m, 1H)。
339 627.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.93 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.34 (m, 3H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (br s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.43 (m, 5H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 1.26-1.13 (m, 4H)。
340 627.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 4H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.31 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (br s, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。
341 641.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (br s, 3H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 3H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 3.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 6H), 1.50 - 1.30 (m, 8H), 1.15 - 1.03 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
342 597.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 3H), 4.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.74 (m, 2H)。
343 640.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.25 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 3H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.62 - 0.53 (m, 1H), 0.50 - 0.40 (m, 1H)。
344 639.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.72 (m, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.56 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 2.88 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 4H), 2.03 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.06 (m, 7H), 0.66 - 0.48 (m, 1H)。
345 656.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 5.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.73 (m, 2H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.15 - 2.86 (m, 2H), 2.43 - 2.12 (m, 4H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.67 - 1.07 (m, 8H), 0.56 - 0.33 (m, 1H)。
346 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.76 (m, 3H), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.86 (dtd, J = 48.8, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 3.15 - 2.87 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.07 (m, 2H), 0.31 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.23 (dt, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H)。
347 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 5.16 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 3H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.15 - 2.84 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.58 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.03 (m, 5H), 0.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 0.58 - 0.34 (m, 2H)。
348 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.69 (m, 2H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.11 (m, 4H), 1.11 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.70 (m, 2H), 0.40 - 0.26 (m, 1H), 0.26 - 0.17 (m, 1H)。
349 627.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.20 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.66 (m, 3H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.85 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 4H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.06 (m, 2H), 0.72 - 0.48 (m, 1H)。
350 627.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.67 (m, 3H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.13 - 2.86 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.06 (m, 2H), 0.64 - 0.48 (m, 1H)。
351 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.68 (m, 3H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.04 (m, 6H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 3H), 2.74 (ddd, J = 14.6, 10.6, 4.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 0H), 0.88 - 0.72 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H)。
352 644.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 5H), 5.22 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.66 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.12 - 2.88 (m, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 4H), 2.01 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.08 (m, 2H), 0.61 - 0.41 (m, 1H)。
353 653.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 5.01 - 4.68 (m, 3H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.01 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 5H), 1.36 - 1.06 (m, 5H), 1.03 - 0.86 (m, 1H), 0.60 - 0.35 (m, 2H)。
354 687.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.24 (m, 1H), 5.04 - 4.67 (m, 3H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.56 - 3.29 (m, 2H), 3.13 - 2.84 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.05 (m, 4H), 1.02 - 0.86 (m, 1H), 0.55 - 0.28 (m, 2H)。
355 671.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.70 (m, 3H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.85 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.31 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.14 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.06 (m, 4H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.51 - 0.29 (m, 2H)。
356 687.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.68 (m, 3H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.55 - 3.29 (m, 2H), 3.15 - 2.87 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 5H), 2.01 - 1.81 (m, 1H), 1.57 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.03 (m, 3H), 1.03 - 0.86 (m, 1H), 0.56 - 0.35 (m, 2H)。
357 687.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.65 - 8.56 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.68 (m, 3H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 3.54 - 3.29 (m, 2H), 3.17 - 2.86 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 1H), 1.61 - 1.05 (m, 9H), 1.03 - 0.87 (m, 1H), 0.61 - 0.33 (m, 2H)。
358 651.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.07 (m, 8H), 0.63 - 0.43 (m, 1H)。
359 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.57 - 1.32 (m, 5H), 1.31 - 1.06 (m, 3H), 0.60 - 0.42 (m, 1H)。
360 668.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.59 - 1.33 (m, 5H), 1.33 - 1.10 (m, 3H), 0.52 - 0.32 (m, 1H)。
361 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.37 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.33 - 3.01 (m, 4H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.34 (m, 7H), 1.32 - 1.12 (m, 2H), 0.52 - 0.34 (m, 1H)。
362 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 3H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 5H), 1.34 - 0.98 (m, 2H), 0.52 - 0.33 (m, 1H)。
363 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.80 - 8.65 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.37 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.75 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 4H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 4H), 1.33 - 1.08 (m, 2H), 0.57 - 0.37 (m, 1H)。
364 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 - 8.64 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.02 - 4.74 (m, 3H), 4.50 - 4.28 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.16 - 2.89 (m, 2H), 2.41 - 2.14 (m, 4H), 1.92 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 4H), 1.32 - 1.06 (m, 5H), 0.88 (s, 3H), 0.69 - 0.51 (m, 1H)。
365 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.65 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 2H), 5.01 - 4.73 (m, 2H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.84 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.76 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.24 - 0.76 (m, 10H)。
366 642.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 5H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.17 (m, 8H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.75 - 0.57 (m, 2H), 0.26 - 0.14 (m, 1H), -0.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
367 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 2.87 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.19 (m, 8H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.79 - 0.56 (m, 2H), 0.27 - 0.15 (m, 1H), -0.31 - -0.47 (m, 1H)。
368 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.62 (m, 4H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.02 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 2H), 2.00 - 1.04 (m, 13H)。
369 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 - 8.62 (m, 4H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 2H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.15 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 1.82 (m, 4H), 1.56 - 1.32 (m, 6H), 1.32 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.65 - 0.49 (m, 1H)。
370 696.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.33 (m, 7H), 1.29 (s, 3H), 0.80 - 0.53 (m, 2H), 0.38 - 0.24 (m, 1H), -0.27 - -0.42 (m, 1H)。
371 684.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 2H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.36 (m, 7H), 1.28 (s, 3H), 0.83 - 0.67 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.39 - 0.22 (m, 1H), -0.22 - -0.37 (m, 1H)。
372 696.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.31 (m, 7H), 1.30 - 1.07 (m, 4H), 0.80 - 0.67 (m, 2H), 0.32 - 0.17 (m, 1H), -0.33 - -0.46 (m, 1H)。
373 684.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.70 (m, 2H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.19 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 2H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.51 - 3.27 (m, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.08 (m, 11H), 0.84 - 0.60 (m, 2H), 0.33 - 0.21 (m, 1H), -0.29 - -0.43 (m, 1H)。
374 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.08 (m, 9H), 0.98 - 0.81 (m, 1H)。
375 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.26 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.69 (m, 2H), 4.60 - 4.36 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.50 - 3.32 (m, 2H), 3.16 - 2.88 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.38 (m, 6H), 1.38 - 1.12 (m, 3H), 1.02 - 0.87 (m, 1H)。
376 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.63 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 2H), 4.75 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.00 (m, 15H), 0.95 (s, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 1H), 0.63 - 0.46 (m, 1H)。
377 662.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 2H), 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 5.55 - 5.40 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 31.2, 14.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.71 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 3H), 1.61 - 1.22 (m, 9H)。
378 662.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.74 - 8.63 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.68 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.94 (m, 2H), 4.94 - 4.70 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 5H), 1.16 - 0.98 (m, 1H)。
379 602.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.69 (m, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 2H), 4.98 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (dtd, J = 49.0, 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.4, 11.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.21 (m, 1H), 1.02 - 0.75 (m, 3H), 0.71 - 0.31 (m, 5H), 0.04 - 0.01 (m, 1H)。
380 668.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.66 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 4.14 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.55 - 1.26 (m, 8H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
381 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.70 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 4H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 6H), 1.31 - 1.07 (m, 2H), 1.02 - 0.90 (m, 1H), 0.63 - 0.48 (m, 1H)。
382 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.93 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.56 - 1.33 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 1H)。
383 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.75 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.97 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.66 (m, 2H), 4.58 (dt, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 1H)。
384 676.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 - 8.70 (m, 2H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.40 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.66 (m, 3H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.53 - 3.33 (m, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.19 (td, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.39 - 1.10 (m, 2H), 0.57 - 0.39 (m, 1H)。
385 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.70 (m, 2H), 8.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 - 5.05 (m, 2H), 4.94 - 4.70 (m, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.65 (m, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 1H), 0.77 - 0.63 (m, 3H)。
386 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.09 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.63 (m, 3H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 2.77 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.60 - 0.68 (m, 11H), 0.59 - 0.49 (m, 1H)。
387 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.70 (m, 2H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.81 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.30 (m, 2H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.44 (m, 6H), 1.42 - 1.13 (m, 6H), 1.09 - 0.91 (m, 3H), 0.85 - 0.76 (m, 1H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。
388 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.69 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dq, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 3H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.82 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 2.03 (ddd, J = 9.4, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.04 (m, 13H), 0.95 (ddd, J = 11.2, 9.4, 6.1 Hz, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H)。
389 688.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 32.0, 14.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.69 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 2.86 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 1.80 (m, 4H), 1.63 - 1.19 (m, 8H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 1H)。
390 688.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 27.3, 14.5 Hz, 1H), 4.92 - 4.68 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.73 (m, 8H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.24 (m, 3H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
391 688.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 27.3, 14.7 Hz, 1H), 4.99 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 (dtd, J = 49.0, 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 1.56 (m, 7H), 1.49 - 1.26 (m, 5H), 1.16 - 0.86 (m, 3H), 0.48 - 0.37 (m, 1H)。
392 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.68 (m, 3H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 4H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.79 (m, 3H), 1.49 - 0.86 (m, 13H), 0.48 - 0.32 (m, 2H)。
393 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.80 - 8.69 (m, 2H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 3.82 (tt, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70 - 1.09 (m, 10H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 1H)。
394 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.72 (m, 2H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.82 (tt, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.00 (d, J = 33.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.69 - 0.61 (m, 1H)。
395 667.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.71 (m, 3H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 5H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.57 - 1.37 (m, 4H), 1.36 - 1.05 (m, 5H), 0.94 (q, J = 5.8, 5.4 Hz, 1H), 0.51 - 0.32 (m, 3H)。
396 667.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.68 (m, 3H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 1.38 - 1.07 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 2H)。
397 700.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 3H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 0H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.39 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 5H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.15 (m, 7H), 0.52 - 0.39 (m, 1H)。
398 643.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.12 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.79 (m, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.42 (m, J = 25.1, 12.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (m, J = 14.4, 8.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.26 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H)。
399 641.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.48 (ddd, J = 16.1, 8.1, 5.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 2H), 4.80 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 0H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.43 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 26.2, 12.5 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 42.4, 10.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 5H)。
400 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.14 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.15 - 2.81 (m, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.22 (m, J = 24.6, 12.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 3H)。
401 627.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.73 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (td, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 1.60 (dd, J = 16.2, 7.8 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (q, J = 7.3, 6.7 Hz, 6H)。
402 654.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.14 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 (m, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.78 (m, J = 13.7, 10.3 Hz, 2H), 4.52 (p, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 4.41 (m, J = 13.7, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (m, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (m, J = 45.3, 25.4, 12.0, 3.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (m, J = 7.7 Hz, 3H), 1.26 (q, J = 5.2, 4.1 Hz, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
403 656.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.15 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.60 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.64 (dd, J = 40.9, 11.9 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 11.1 Hz, 4 H), 1.22 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。
404 660.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.88 (td, J = 9.4, 4.5 Hz, 0H), 4.79 - 4.68 (m, 3H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 0H), 2.01 - 1.63 (m, 5H), 1.55 (tt, J = 10.6, 4.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 5H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.87 (p, J = 4.0 Hz, 1H), 0.77 - 0.37 (m, 7H)。
405 648.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 3H), 4.88 (ddd, J = 14.1, 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 12.1, 9.1 Hz, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 32.8, 10.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.92 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.47 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.20 (dt, J = 19.6, 6.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.80 (m, 3H), 0.79 - 0.52 (m, 4H), 0.48 (q, J = 5.8, 3.9 Hz, 1H)。
406 655.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.95 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.42 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 3H), 1.56 (dt, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (ddd, J = 9.5, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.92 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 1H)。
407 685.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 1.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.61 (d, J = 12.3 Hz, 2H)。
408 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.12 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 1.80 (d, J = 30.2 Hz, 4H), 1.58 (s, 7H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (q, J = 7.2, 6.7 Hz, 2H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.69 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
409 651.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H)。
410 666.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 34.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.87 (h, J = 3.8 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 24.7 Hz, 2H), 0.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H)。
411 628.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 34.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 8H), 3.38 (d, J = 48.2 Hz, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.56 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 0.87 (m, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 0.69 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 0.54 - 0.42 (m, 1H)。
412 666.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.76 (m, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.01 (d, J = 36.1 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 26.8 Hz, 3H), 1.56 (m, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.77 - 0.56 (m, 3H), 0.49 (q, J = 5.4, 4.6 Hz, 1H)。
413 630.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 8.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.94 - 4.70 (m, 3H), 4.41 (m, J = 13.9, 9.4 Hz, 1H), 3.56 (m, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 3.43 (m, J = 32.7, 12.5 Hz, 2H), 3.00 (m, J = 31.6, 10.8 Hz, 2H), 2.35 (m, J = 13.7, 11.4, 6.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (m, J = 12.0, 4.9 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (m, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.78 - 0.60 (m, 2H), 0.49 (m, J = 9.0, 5.6, 3.6 Hz, 1H)。
414 702.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.30 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.21 (m, 4H), 0.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
415 666.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.54 (m, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14 (m, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.15 (m, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H),  3.38 (s, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.34 (m, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.44 (m, J = 7.1, 2.5 Hz, 3H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.69 (s, 2H), 0.49 (p, J = 3.9 Hz, 1H)。
416 630.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 3H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (m, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.52 (m, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.02 (m, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 2H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 35.5 Hz, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (m, J = 7.1, 1.6 Hz, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.18 (s, 1H), 1.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.75 - 0.60 (m, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
417 649.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 17.4, 7.3 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.14 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.55 (m, 6H), 4.43 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 3.61 (dt, J = 21.7, 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.31 (m, 3H), 1.92 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H)。
418 656.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.19 - 4.71 (m, 6H), 4.40 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 33.1 Hz, 3H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 4H), 1.37 (d, J = 23.5 Hz, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
419 674.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 5.68 - 5.44 (m, 3H), 5.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.70 (m, 3H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 36.1 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 40.7 Hz, 3H), 1.92 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.50 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
420 646.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 18.1, 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.12 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.86 - 4.72 (m, 3H), 4.47 - 4.23 (m, 5H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.17 - 2.90 (m, 4H), 2.70 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 4H), 1.21 (s, 2H), 0.94 (s, 2H)。
421 634.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 8.73 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.47 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 1.91 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 21.1, 7.0 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.20 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.15 (s, 1H), 0.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H)。
422 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.72 (ddt, J = 16.9, 14.3, 7.1 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 5H), 2.50 (tt, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 7H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (dt, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 0.82 (s, 2H), 0.60 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 1H)。
423 620.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.26 (q, J = 6.9, 6.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 4.57 - 4.31 (m, 5H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.17 (dt, J = 23.4, 11.9 Hz, 3H), 2.50 (tt, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.91 (dd, J = 24.3, 11.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
424 678.7 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 14.2, 9.2, 5.7 Hz, 1H), 3.80 (h, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.50 (tt, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.32 (m, 4H), 1.31 (s, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 18.7, 6.1 Hz, 4H)。
425 664.6 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.96 (dt, J = 9.4, 4.9 Hz, 2H), 4.67 - 4.45 (m, 3H), 4.34 (ddd, J = 14.0, 9.3, 5.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.50 (tt, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.90 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 5H)。
426 629.5 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 16.2, 10.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.49 (td, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 1.32 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 1H), 0.60 (q, J = 7.1, 5.6 Hz, 1H)。
427 678.6 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 3.84 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.10 (m, 11H), 2.50 (tt, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 11.8, 10.0, 6.3 Hz, 8H), 1.56 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 5H), 1.44 (h, J = 7.4 Hz, 8H), 1.31 (s, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 11H), 0.82 (s, 1H), 0.64 - 0.55 (m, 1H)。
428 647.8 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.70 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.48 (ddt, J = 23.9, 18.7, 9.3 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 2.71 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.50 (tt, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.96 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 3H), 1.32 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.09 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 0.83 (s, 2H), 0.59 (ddd, J = 7.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H)。
429 696.6 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 2H), 5.10 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (tt, J = 9.1, 3.2 Hz, 4H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (dt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J = 10.9, 6.8, 4.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.18 (td, J = 13.3, 12.8, 10.1 Hz, 2H), 2.49 (tt, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 11.6, 7.3, 3.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 6H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 1.08 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 0.78 (s, 1H), 0.58 (ddd, J = 7.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H)。
430 648.5 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 7.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 2H), 4.57 - 4.43 (m, 5H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 3.74 (ddt, J = 30.4, 11.9, 4.0 Hz, 4H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.50 (tt, J = 9.8, 4.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 9H), 1.32 (s, 2H), 1.16 (dd, J = 6.2, 3.7 Hz, 4H), 1.09 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 0.82 (s, 4H), 0.59 (s, 2H)。
431 646.5 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (ddt, J = 14.4, 3.1, 1.6 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 3H), 4.39 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.74 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.73 (q, J = 14.9, 13.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 6H), 1.32 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 7.8, 5.6, 4.0 Hz, 1H)。
432 658.9 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 (tdd, J = 14.7, 9.0, 4.3 Hz, 2H), 4.50 (qd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 3H), 3.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 2.51 (ddd, J = 14.2, 10.2, 4.1 Hz, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.09 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.60 (ddd, J = 7.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H)。
433 628.6 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (ddt, J = 14.4, 3.1, 1.6 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 3H), 4.39 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.74 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.73 (q, J = 14.9, 13.5 Hz, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 6H), 1.32 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.60 (ddd, J = 7.8, 5.6, 4.0 Hz, 1H)。
434 697.6 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.3, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.0, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.39 (m, 4H), 3.70 (dt, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.50 (tt, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.56 (t, J = 8.3 Hz, 8H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 1.09 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 1H)。
435 684.7 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 14.8, 6.7, 3.8 Hz, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 3.52 (m, 9H), 3.49 (s, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 0.72 (q, J = 12.3 Hz, 2H)。
436 646.7 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.6, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (tdd, J = 21.3, 13.4, 5.0 Hz, 2H), 4.50 (dt, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 5.0 Hz, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.72 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 6H), 1.47 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.09 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 0.88 - 0.74 (m, 2H), 0.60 (ddd, J = 7.9, 5.7, 4.0 Hz, 1H)。
437 663.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 30.0, 15.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (s, 0H), 4.25 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.22 (m, 1H), 2.75 (d, J = 13.3 Hz, 0H), 1.98 (s, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.65 (s, 5H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 1H), 0.75 - 0.61 (m, 1H), 0.54 - 0.38 (m, 2H)。
438 660.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 27.9, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 0.4H), 4.52 (m, 0.6H), 4.19 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.43 - 3.21 (m, 1H), 3.17 (s, 0H), 2.84 - 2.74 (m, 0.6H), 2.27 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.80 (d, J = 29.5 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H), 0.49 (dtd, J = 16.6, 8.4, 5.5 Hz, 3H)。
439 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.63 (m, 3H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.47 - 2.95 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.32 (m, 11H), 1.32 - 1.05 (m, 2H), 0.62 - 0.42 (m, 1H)。
440 679.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.85 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.15 (m, 3H), 5.26 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.44 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.37 (m, 11H), 1.37 - 0.94 (m, 5H), 0.53 - 0.30 (m, 2H)。
441 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.46 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.03 - 1.48 (m, 9H), 1.48 - 1.26 (m, 8H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。
442 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.61 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.51 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.24 - 4.88 (m, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.46 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.28 - 1.48 (m, 10H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.15 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 1H), 0.73 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 2H)。
443 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.67 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (br. s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.16 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.17 (m, 1H), 4.61 (br. t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.40 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.55 - 1.51 (m, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 2H)。
444 610.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.69 (m, 3H), 7.36 (br. s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.76 - 4.47 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.18 (m, 3H), 3.18 - 2.69 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.44 (m, 9H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.76 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
445 624.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.70 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 0.5H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.29 - 3.68 (m, 1.5H), 3.99 (s, 3H), 3.46 - 2.68 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 1H)。
446 701.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.65 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 31.4, 14.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.43 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.50 - 3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.15 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.49 (m, 9H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 - 0.99 (m, 1H)。
447 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 0.5H), 4.66 - 4.48 (m, 3H), 4.21 - 4.11 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 0.5H), 3.44 - 3.21 (m, 0.5H), 3.18 - 3.02 (m, 0.5H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 2.05 - 1.15 (m, 19H), 1.09 - 0.88 (m, 2H)。
448 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.72 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.53 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 5.04 - 4.91 (m, 0.5H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 0.5H), 3.44 - 3.21 (m, 0.5H), 3.18 - 3.02 (m, 0.5H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 2.42 - 1.37 (m, 17H), 1.28 - 0.90 (m, 2H)。
449 678.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.79 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 5.82 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.17 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 0.5H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 0.5H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 2.44 - 1.37 (m, 14H), 3.80 - 3.60 (m, 0.5H), 3.44 - 3.21 (m, 0.5H), 3.18 - 3.02 (m, 0.5H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 1.30 - 0.91 (m, 6H), 0.50 - 0.36 (m, 1H)。
450 642.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.81 - 7.54 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 0.5H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 0.5H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 0.5H), 3.43 - 3.21 (m, 0.5H), 3.19 - 3.02 (m, 0.5H), 2.84 - 2.70 (m, 0.5H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.01 (m, 20H), 1.00 - 0.80 (m, 2H), 0.67 - 0.56 (m, 1H)。
451 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 0.5H), 4.80 - 4.59 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 0.5H), 3.46 - 3.22 (m, 0.5H), 3.18 - 3.02 (m, 0.5H), 2.85 - 2.69 (m, 0.5H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.08 (m, 19H), 0.94 (td, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H)。
452 713.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H 次要旋轉異構體), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 0.7H 主要旋轉異構體), 7.99 (brs, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 3H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 5.12 - 4.78 (m, 4H), 4.53 (brs, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 2.88 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.34 (m, 9H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.30 - 1.05 (m, 2H), 0.63 (brs, 1H)。
453 710.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.85 - 7.57 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 6.22 (td, J = 56.8, 3.7 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 13.7 Hz, 0.7H 主要旋轉異構體), 6.63 (t, J = 13.7 Hz, 0.3H 次要旋轉異構體), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.98 (s, 0.3H 次要旋轉異構體), 4.53 (brs, 0.7H 主要旋轉異構體), 4.33 (brs, 0.7H 主要旋轉異構體), 4.18 (s, 0.3H 次要旋轉異構體), 3.73 (brs, 1H), 3.14 (brs, 1H) 2.75 (brs, 1H), 2.46 - 1.46 (m, 9H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.18 (m, 2H), 0.95 - 0.58 (m, 4H), 0.58 - 0.48 (m, 2H)。
454 710.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.86 - 7.58 (m, 3H), 7.33 (brs, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.91 (t, J  = 56 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 27.5, 14.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.31 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.45 (m, 8H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.76 - 0.60 (m, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 2H)。
455 660.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.9 Hz, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.73 (brs, 1H+0.6H 主要旋轉異構體), 7.67 (d, J  = 8.2 Hz, 0.4H 次要異構體) 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.38 (s, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.37 (s, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 27.7, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 4.64 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.11 - 3.91  (m, 1H), 3.83 (brs, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 3.09 (brs, 0.4H 次要異構體), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.29 - 1.92 (m, 5H), 1.86 - 1.49 (m, 7H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 0.94 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 1H),  0.72 - 0.55 (m, 1H),  0.57 - 0.39 (m, 3H)。
456 713.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.10 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.56 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.33 (s, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H 次要旋轉異構體),  7.27 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H 主要旋轉異構體), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 5.06 (s, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.39 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 3.26 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 0.4H 次要旋轉異構體), 2.78 (t, J = 12.2 Hz, 0.6H 主要旋轉異構體), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.88 -1.36 (m, 8H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.01 (m, 4H), 0.65 - 0.39 (m, 2H)。
457 711.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1.3H 主要旋轉異構體), 9.34 (s, 0.7H 次要旋轉異構體), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 0.7H 次要旋轉異構體), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1.3H 主要旋轉異構體), 7.97 (brs, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.34 (s, 0.65H 主要旋轉異構體), 7.32 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.08 -  4.91 (m, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.53 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.18 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.07 -  3.98 (m, 1H), 3.74 (brs, 2H), 3.16 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 2.61 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.48 (m, 9H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 0.94 (m, 5H), 0.65 - 0.42 (m, 2H)。
458 607.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 8.15 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 8.04 - 7.94 (m, 1H),  8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.57 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.18 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 0.4H 次要旋轉異構體), 2.86 - 2.75 (m, 0.6H 主要旋轉異構體), 2.05 - 1.32 (m, 12H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 0.99 (m, 4H), 0.91 - 0.59 (m, 4H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
459 716.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 0.2H mimor rotamer), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 0.8H 主要旋轉異構體), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 0.2H 次要旋轉異構體), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.56 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 7.36 (brs, 0.8H 主要旋轉異構體), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 0.8H 主要旋轉異構體), 7.16 (s, 0.8H 主要旋轉異構體), 6.90 (s, 0.8H 主要旋轉異構體), 5.75 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 5.44 - 5.08 (m, 3H), 4.99 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 4.53 (brs, 0.8H 主要旋轉異構體), 4.24 (brs, 0.8H 主要旋轉異構體), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 2.76 (brs, 0.8H 主要旋轉異構體), 2.27 - 1.37 (m, 16H), 1.45 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 1.36 - 0.92 (m, 4H)。
460 664.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (brs, 1H), 5.52 - 5.23 (m, 3H), 4.99 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.53 (s, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.36 - 4.09 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.47 -  3.06 (m, 3H), 2.86 -  2.54 (m, 2H), 2.04 - 1.50 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 - 0.97 (m, 1H)。
461 697.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.97 (brs, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 1H), 4.99 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.88 (t, J = 12.8 Hz, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.72 - 4.56 (m, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.52 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.23 (brs, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.47 - 3.05 (m, 3H), 2.86 - 2.65 (m, 2H),  2.09 - 1.58 (m, 8H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.34 (m, 1H),  1.33 - 1.13 (m, 2H), 0.60 - 0.42 (m, 1H)。
462 639.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.74 (brs, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (brs, 1H) 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.98 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.88 (brs, 1H), 4.52 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.44 - 2.98 (m, 3H), 2.90 - 2.63 (m, 1H), 2.08 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.50 (m, 7H), 1.46 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20 - 1.00 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (brs, 1H), 0.56 (s, 1H)。
463 663.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 9.0 Hz, 0.2H 次要旋轉異構體), 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H 主要旋轉異構體), 7.97 (brs, 2H), 7.82 - 7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 5.26 -5.09 (m, 1H), 4.99 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 4.73 (dd, J = 28.8, 15.5 Hz, 0.8H 主要旋轉異構體), 4.53 (brs, 0.2H 次要旋轉異構體), 4.24 (brs, 0.8H 主要旋轉異構體), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.53 - 2.99 (m, 3H), 2.92 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.49 (m, 11H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 -1.21 (m, 1H), 1.02 - 0.69 (m, 2H), 0.68 -0.53 (m, 2H)。
464 677.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 1H), 6.01 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.97 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.77 (dd, J = 28.8, 15.5 Hz, 1H), 4.52 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.20 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.00 (brs, 1H), 3.74 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 3.29 - 2.71 (m, 2H), 2.22 - 1.48 (m, 11H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 0.73 (m, 5H), 0.73 - 0.55 (m, 2H), 0.52 - 0.34 (m, 1H)。
465 625.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.99 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.71 - 4.44 (m, 2H), 4.35 - 4.13 (m, 1H + 0.65H 主要旋轉異構體), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.49 - 2.63 (m, 2H), 2.16 - 1.53 (m, 10H), 1.52 - 1.31 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
466 678.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 0.35H 次要旋轉異構體), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 0.65H 主要旋轉異構體), 8.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.58 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 7.39 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.38 (s, 0.65H 主要旋轉異構體), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 0.65H 主要旋轉異構體), 5.81 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 27.7, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.35 - 2.99 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.23 - 1.50 (m, 10H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 0.98 (m, 4H), 0.93 - 0.80 (m, 1H), 0.74 - 0.41 (m, 4H)。
467 678.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 0.35H 次要旋轉異構體), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 0.65H 主要旋轉異構體), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.88 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (s, 0.65H 主要旋轉異構體), 7.43 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.29 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (brs, 1H), 5.27 - 4.91 (m, 3H), 4.87 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.54 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.28 - 4.06 (m, 2H), 3.48 - 3.06 (m, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.47 (m, 9H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 1H), 0.84 (brs, 1H), 0.73 - 0.59 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
468 678.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.85 - 7.59 (m, 2H), 7.40 - 7.18 (m, 3H), 5.81 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.33 - 5.02 (m, 3H + 0.35H 次要旋轉異構體), 4.97 (brs, 0.35H 次要旋轉異構體), 4.53 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.18 (brs, 0.65H 主要旋轉異構體), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.72 (brs, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 1H), 2.79 (brs, 1H), 2.31 - 1.48 (m, 10H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 - 1.20 (m, 1H), 0.91 - 0.73 (m, 2H), 0.73 - 0.57 (m, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 2H)。
469 669.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 0H), 4.87 (ddd, J = 14.6, 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 0H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.87 - 3.65 (m, 0H), 3.47 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.03 (m, 0H), 2.88 - 2.72 (m, 0H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 7H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 0.73 - 0.51 (m, 1H)。
470 690.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 5.79 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 28.0, 14.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 5.01- 4.86 (m, 0.4H),4.63 - 4.39 (m, 0.6H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 0.5H), 2.87 - 2.70 (m, 0.5H), 2.28 - 2.03 (m, 1H), 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.14 (m, 3H), 1.01 - 0.81 (m, 1H), 0.74 - 0.46 (m, 5H)。
471 676.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.80 (s, 0.4H), 7.73 (s, 1.6H), 7.48 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 28.0, 14.6 Hz, 1H), 5.07 (p, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 0.4H), 4.61 - 4.42 (m, 0.5H), 4.26 - 4.14 (m, 0.6H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 0.3H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.19 (m, 0.3H), 2.86 - 2.70 (m, 0.5H), 2.28 - 2.03 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.13 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.75 - 0.60 (m, 1H), 0.58 - 0.45 (m, 3H)。
472 695.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 1H), 5.21 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.70 (m, 2H), 4.64 - 4.43 (m, 0.5H, 旋轉異構體), 4.26 - 4.13 (m, 0.5H, 旋轉異構體), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.64 - 3.16 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 4H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 4H), 1.60 - 1.29 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 0.89 (m, 2H), 0.68 - 0.37 (m, 2H)。
473 714.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.90 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.14 (m, 1H) 2.76 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.50 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (s, 1H), 0.66 (s, 1H), 0.53 (m, 1H)。
474 729.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 5.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.02 (p, J = 6.0, 5.5 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H) 3.15 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.68 (m, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.31 - 1.15 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.59 - 0.38 (m, 2H)。
475 660.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (q, J = 16.1 Hz, 1H), 5.31 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 12.9, 12.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.26 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 3H), 1.03 (m, J = 9.6, 6.2, 3.5 Hz, 1H), 0.96 (m, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 0.59 (m, J = 6.1, 3.7 Hz, 1H), 0.42 (m, J = 9.4, 6.1, 3.3 Hz, 1H)。
476 711.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 20.3, 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.22 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.79 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.04 (m, J = 10.6, 5.6, 4.8 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.95 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.50 (d, J = 34.9 Hz, 2H)。
477 678.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.67 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 27.4, 14.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.60 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.15 (m, J = 30.7, 27.6, 15.2 Hz, 3H), 1.95 (q, J = 12.7, 9.6 Hz, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.62 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.55 (m, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 0.87 (p, J = 4.0 Hz, 1H), 0.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 0.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 0.51 (m, J = 6.9, 5.8, 3.6 Hz, 1H)。
478 729.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 3H), 5.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.15 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 59.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.13 (m, 4H), 1.08 (s, 3H), 0.45 (s, 2H)。
479 678.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 44.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 27.7, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (d, J = 19.9 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 1.54 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.85 (q, J = 7.1, 6.1 Hz, 1H), 0.77 (m, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H)。
480 741.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1.5H), 4.63 (br s, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.18 (br s, 0.5H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.38 (br s, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 2.24 - 1.35 (m, 6H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.01 (m, 3H), 0.92 (br s, 1H), 0.64 (br s, 1H)。
481 741.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.52 (br s, 0.5H), 4.18 (br s, 0.5H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.16 (br s, 0.5H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.12 - 1.44 (m, 4H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (br s, 1H), 0.81 (br s, 1H), 0.56 (br s, 1H)。
482 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.55 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (br s, 0.5H), 4.17 (br s, 0.5H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.74 (br s, 0.3H), 3.36 (br s, 0.7H), 3.12 (br s, 0.3H), 2.76 (br s, 0.7H), 2.02 - 1.46 (m, 7H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 0.82 (m, 4H), 0.78 - 0.53 (m, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
483 698.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.81 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 5.37 - 5.15 (m, 2H), 4.96 (br s, 0.3H), 4.51 (br s, 0.7H), 4.18 (br s, 0.7H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.75 (br s, 0.3H), 3.44 - 3.07 (m, 2H), 2.83 - 2.61 (m, 2H), 2.02 - 1.51 (m, 8H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 1.11 - 0.89 (m, 1H), 0.50 (br s, 1H)。
484 648.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 br (s, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.24 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.07 (m, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.32 (m, 8H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (br s, 1H), 0.61 (br s, 1H)。
485 662.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.80 -7.54 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.76 (m, 2H), 4.52 (br s, 0.5H), 4.17 (br s, 0.5H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 2.02 - 1.33 (m, 6H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 3H), 0.66 - 0.42 (m, 2H)。
486 616.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 3H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 4H), 1.67 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.15 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 1H), 0.68 - 0.53 (m, 1H)。
487 616.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 - 0.68 (m, 4H), 0.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。
488 626.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.07 (m, 2H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.99 - 1.52 (m, 7H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 4H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.62 - 0.49 (m, 1H)。
489 664.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.19 (tt, J = 55.0, 3.7 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 - 0.58 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
490 654.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.14 - 1.01 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H), 0.76 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 3H), 0.31 - 0.20 (m, 2H)。
491 686.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.10 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 1H)。
492 687.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.20 (s, 3H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.64 - 0.46 (m, 1H)。
493 658.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 11.2, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.70 - 1.48 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.79 - 0.57 (m, 2H), 0.53 - 0.42 (m, 1H)。
494 698.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.04 (d, J = 2.8 Hz, 7H), 1.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。
495 654.5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 26.4, 8.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.14 (m, 6H), 7.05 (s, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.35 - 6.19 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.08 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
496 648.7 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.48 (m, 2H), 7.49 - 7.18 (m, 6H), 7.04 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 5.60 - 5.44 (m, 1H), 4.49 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 4.11 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.61 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.40 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64 (dd, J = 31.1, 6.9 Hz, 5H)。
497 612.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.95 (td, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (tt, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (dt, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (ddd, J = 13.9, 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.33 (m, 2H), 2.19 - 1.78 (m, 4H), 1.68 (ddd, J = 15.7, 10.0, 5.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (dt, J = 9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.01 - 0.80 (m, 1H)。
498 627.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.43 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.36 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H), 4.71 - 4.36 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 18.3, 13.2, 10.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.28 (m, 5H), 2.22 - 1.99 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 2H), 1.41 - 1.04 (m, 1H), 0.58 (s, 1H)。
499 576.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (qd, J = 9.1, 8.3, 3.4 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.67 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (ddt, J = 14.6, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.54 - 1.20 (m, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 1H), 0.81 - 0.70 (m, 1H)。
500 588.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.71 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.04 (m, 2H), 2.69 - 2.36 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 24.7, 11.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.15 (m, 14H), 1.10 (s, 2H)。
501 622.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.8, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.17 (m, 1H), 5.18 - 4.91 (m, 1H), 4.71 (dtd, J = 48.6, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.49 (qd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.03 (m, 4H), 3.66 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.10 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.46 (d, J = 36.4 Hz, 0H), 2.22 - 1.66 (m, 5H), 1.74 - 1.18 (m, 10H), 1.10 (s, 3H)。
502 686.6 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 16.4, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.28 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 5.03 - 4.88 (m, 6H), 4.83 - 4.66 (m, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 14.2, 9.5, 5.8 Hz, 1H), 4.19 (tdd, J = 11.0, 8.9, 3.8 Hz, 2H), 3.81 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m, 1H), 2.07 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.97 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.20 (m, 10H), 1.10 (s, 3H)。
503 651.1 NA
504 656.6 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 15.2, 7.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.87 - 3.52 (m, 8H), 3.49 (s, 3H), 2.88 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.39 (m, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 0.67 (s, 1H)。
505 618.9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 - 3.54 (m, 7H), 3.49 (m, 4H), 2.20 - 1.67 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 1.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.09 (dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.59 (q, J = 7.7, 5.9 Hz, 1H)。
506 588.5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.39 (d, J = 31.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.06 - 1.62 (m, 7H), 1.65 - 1.22 (m, 10H), 1.09 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 0.86 - 0.72 (m, 2H), 0.65 - 0.51 (m, 1H)。
507 606.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.32 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.63 - 2.29 (m, 1H), 2.24 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.65 - 1.23 (m, 12H), 1.09 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 0.82 (s, 2H), 0.59 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H)。
508 610.1 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.27 (dq, J = 9.9, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.14 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.99 (ddt, J = 12.7, 5.6, 2.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 7H), 0.86 (dt, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 1H)。
509 558.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.5 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 6H), 3.26 - 2.93 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.64 - 1.20 (m, 13H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 0.80 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 0.60 (q, J = 6.7, 5.6 Hz, 1H)。
510 696.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 3H), 4.49 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 5H), 3.98 - 3.55 (m, 5H), 3.50 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.19 (s, 4H), 2.89 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.42 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.80 - 1.37 (m, 6H), 1.29 (s, 2H), 0.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H)。
511 650.6 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.06 (m, 1H), 4.46 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.90 - 3.56 (m, 4H), 3.49 (s, 4H), 2.83 (s, 1H), 1.89 (dd, J = 81.3, 41.1 Hz, 5H), 1.65 - 1.25 (m, 8H), 1.12 (dd, J = 29.2, 5.8 Hz, 1H), 0.81 (s, 2H), 0.59 (s, 1H)。
512 602.5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 2.34 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.22 (m, 16H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.81 (s, 2H), 0.59 (s, 1H)。
513 640.4 NA
514 632.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 8.45 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.46 - 2.19 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 - 1.31 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H)。
515 618.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s, 2H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.70 (m, 3H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.42 (br. dd, J = 34.5, 12.3 Hz, 2H), 3.13 - 2.88 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.63 (m, 4H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。
516 600.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.77 (m, 2H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.61 (td, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 5.32 (td, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.76 (m, 2H), 4.65 (td, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (dtd, J = 25.3, 12.7, 11.0, 5.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.14 - 2.90 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.88 (td, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。
517 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (br. s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.60 (td, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.99 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.38 (td, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.28 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.01 (m, 1H), 0.88 (td, J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 0.73 - 0.64 (m, 1H)。
518 602.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s, 2H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.70 - 3.20 (m, 3H), 3.13 - 2.88 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.10 - 0.83 (m, 4H), 0.74 - 0.60 (m, 3H), 0.39 - 0.23 (m, 1H)。
519 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (td, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 5.32 (td, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.98 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.76 (td, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.82 (tt, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 3.46 (br. d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.38 (br. d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 3H), 1.84 (td, J = 8.3, 5.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.02 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。
520 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br. s, 2H), 8.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.69 (m, 4H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 2H), 2.40 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.79 (td, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.19 (m, 5H), 1.14 - 0.81 (m, 4H), 0.74 - 0.53 (m, 2H), 0.38 - 0.12 (m, 4H)。
521 588.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 - 8.70 (m, 2H), 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.61 (td, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.99 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.83 (td, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.88 (td, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 0.68 (ddd, J = 7.0, 5.3, 3.7 Hz, 1H)。
522 590.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.70 (m, 2H), 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.71 (m, 3H), 4.41 (tq, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 9.0, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 3H), 1.10 - 0.84 (m, 3H), 0.74 - 0.56 (m, 3H), 0.38 - 0.22 (m, 1H)。
523 602.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s, 2H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 3H), 1.19 - 0.88 (m, 3H), 0.86 - 0.61 (m, 3H), 0.48 - 0.33 (m, 1H)。
524 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 3H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.20 (m, 3H), 1.18 - 0.87 (m, 3H), 0.83 - 0.62 (m, 3H), 0.43 - 0.30 (m, 1H)。
525 614.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.89 (br. s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.77 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.07 - 0.84 (m, 3H), 0.76 - 0.54 (m, 3H), 0.37 - 0.21 (m, 1H)。
526 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (br. d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (br. q, J = 11.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.25 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)
527 656.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (br. s, 3H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.30 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.26 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.97 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.73 - 0.40 (m, 4H)。
528 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (br. s, 3H), 7.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.24 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.64 - 1.29 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 0.62 (dd, J = 24.3, 12.2 Hz, 1H)。
529 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br. d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.81 - 8.67 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.69 - 5.35 (m, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 2.82 (q, J = 10.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.25 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
530 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (br. d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.29 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.83 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.67 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
531 610.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br. s, 1H), 8.51 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.51 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 - 3.51 (m, 3H), 3.43 - 3.10 (m, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.29 (m, 9H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.77 - 0.57 (m, 3H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
532 610.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (br. s, 1H), 8.52 (br. s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.01 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.55 (m, 3H), 3.43 - 3.10 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.30 (m, 9H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.77 - 0.56 (m, 3H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
533 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (br. s, 3H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (br. s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.15 (m, 1H), 3.05 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.93 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.26 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
534 620.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (brs, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 30.1, 14.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 5.26 - 5.10 (m, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (brs, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.50 (m, 5H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 2H), 1.03 - 0.67 (m, 2H)。
535 612.7 NA
536 616.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (brs, 3H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.0 - 3.08 (m, 1H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 m, 2H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
537 602.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (brs, 2H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 2H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (d, J  = 12.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J  = 12.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.89 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.93 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
538 624.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.79 (brs, 2H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.95 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.53 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.28 (m, 3H),  1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
539 616.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (brs, 2H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 3H), 4.53 - 4.32 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.06 (m, 5H), 0.97 - 0.69 (m, 4H), 0.67 - 0.58 (m, 4H), 0.58 - 0.45 (m, 1H)。
540 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (brs, 2H), 8.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (dq, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 4H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.52 - 3.29 (m, 4H), 3.15 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 2H),  0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.72 (brs, 2H), 0.62 - 0.51 (m, 1H)。
541 622.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.75 (brs, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J  = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 3.16 - 2.89 (m, 3H), 2.34 (brs, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 - 1.03 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
542 612.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (brs, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
543 612.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (brs, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.76 - 1.52 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.89 - 0.77 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
544 630.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (brs, 2H), 8.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 3H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.47 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15 - 2.93 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.48 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 - 1.08 (m, 6H), 0.93 - 0.86 (m, 1H), 0.75 - 0.49 (m, 2H), 0.19 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H)。
545 630.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (brs, 2H), 8.63 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 3H), 4.66 - 4.34 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.47 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.43 (m, 5H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 - 1.17 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 0.83 - 0.70 (m, 2H), 0.37 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 1H)。
546 631.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (brs, 2H), 8.64 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.33 - 1.13 (m, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 1H)。
547 642.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (brs, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 5.93 - 5.77 (m, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (ddt, J = 49.1, 9.7, 4.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 18.3, 8.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.59 - 1.38 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.60 (m, 2H)。
548 604.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (brs, 2H), 8.65 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.91 - 4.65 (m, 3H), 4.49 - 4.34 (m, 2H),  3.97 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H),  3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 - 1.13 (m, 5H), 0.78 - 0.64 (m, 1H), 0.18 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H)。
549 640.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (brs, 2H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.59 - 5.17 (m, 2H), 4.95 - 4.68 (m, 2H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.12 - 1.71 (m, 5H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 - 1.38 (m, 2H), 1.30 - 0.98 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.32 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H)。
550 620.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (brs, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.94 - 5.70 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 28.1, 14.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.92 - 4.67 (m, 1H),  4.48 - 4.30 (m, 1H), 3.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.88 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 2H),  1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 1H), 0.78 - 0.59 (m, 2H)。
551 622.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (brs, 2H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.69 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.00 (m, 2H), 4.80 (dtd, J = 49.0, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.18 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 - 1.88 (m, 5H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.22 (m, 1H),  0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.70 - 0.44 (m, 3H)。
552 638.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (brs, 2H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 1H), 5.87 (t, J = 17.9 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 28.3, 14.5 Hz, 1H), 5.19 -  5.08 (m, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 - 2.91 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.71 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 1H), 0.38 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H)。
553 640.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (brs, 2H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67 - 5.51 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 26.9, 14.6 Hz, 1H), 5.18 -  5.05 (m, 1H),  4.97 -  4.72 (m, 1H), 4.50 -  4.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 1.52 (m, 5H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 - 1.03 (m, 3H), 0.54 - 0.42 (m, 1H), 0.21 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H)。
554 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (brs, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.55 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 26.9, 14.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.69 (d, J = 35.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (brs, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 1.55 (m, 6H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 - 1.07 (m, 4H), 0.56 - 0.45 (m, 1H), 0.21 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H)。
555 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (brs, 2H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.94 - 4.63 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H),  2.27 (brs, 1H), 2.13 - 1.59 (m, 7H), 1.54 - 1.26 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.05 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
556 596.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (brs, 2H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.90 - 4.47 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.54 (m, 7H), 1.52 - 1.26 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 1H), 0.95 (s, 3H)。
557 610.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 4H), 3.95 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 2.43 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.46 (m, 9H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.08 (m, 4H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.82 - 0.56 (m, 4H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。
558 668.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (brs, 1H), 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.91 - 4.59 (m, 5H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
559 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.32 (m, 7H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H),  2.03 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.33 (m, 7H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 1H), 0.81 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 1H)。
560 644.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.82 (brs, 2H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.54 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 27.7, 14.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 1.84 (m, 4H), 1.71 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.73 - 0.57 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H)。
561 638.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.81 (brs, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.16 - 4.77 (m, 2H), 4.77 - 4.58 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 2H), 0.95 - 0.79 (m, 1H), 0.64 - 0.54 (m, 1H)。
562 640.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 (brs, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.63 - 4.38 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.19 - 2.89 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.55 (m, 6H), 1.54 - 1.34 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.16 (m, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.80 - 0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 1H)。
563 567.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (brs, 3H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.43 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.52 (m, 10H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 4H), 0.93 - 0.62 (m, 4H), 0.53 - 0.46 (m, 1H)。
564 589.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (brs, 2H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.74 (m, 3H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 3H), 1.01 - 0.68 (m, 3H), 0.59 - 0.51 (m, 1H)。
565 605.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (brs, 2H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 1H), 4.95 - 4.74 (m, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 1H),  4.20 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 1.58 (m, 5H), 1.54 - 1.36 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
566 638.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (brs, 3H), 7.68 (dd, J = 16.8, 4.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 5.18 (ddd, J = 27.6, 14.6, 3.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 1.75 (m, 8H), 1.72 - 1.53 (m, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 1H), 0.71 - 0.56 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H)。
567 670.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J  = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (brs, 2H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 - 5.73 (m, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 37.5, 12.5 Hz, 2H), 3.28 - 2.86 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.73 - 0.57 (m, 1H), 0.54 - 0.44 (m, 3H)。
568 598.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (brs, 3H), 8.45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (d,  J  = 1.2 Hz, 1H), - 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.88 - 4.68 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.80 - 1.48 (m, 5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.11 (m, 3H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.44 (m, 3H)。
569 624.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.29 (brs, 2H), 2.96 (brs, 2H), 1.90 - 1.47 (m, 10H), 1.52 - 1.31 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 3H), 0.98 - 0.53 (m, 5H), 0.53 - 0.38 (m, 1H)。
570 655.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 1H), 1.08 - 0.90 (m, 1H)。
571 642.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (brs, 2H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 5.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.63 (m, 3H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.14 - 2.91 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.02 - 1.50 (m, 8H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.36 - 1.14 (m, 2H), 1.01 - 0.45 (m, 8H), -0.17 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 0.5H), -0.38 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 0.5H)。
572 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (brs, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.03 (m, 4H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.55 (m, 3H), 0.53 - 0.42 (m, 1H)。
573 599.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.78 (brs, 2H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.96  (m, 1H), 4.95 - 4.72 (m, 3H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 3.18 - 2.92 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.13 (m, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.93 - 0.80 (m, 2H), 0.78 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.45 (m, 1H)。
574 611.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.37  (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.04 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.03 (m, 4H), 0.92 - 0.82 (m, 1H), 0.83 - 0.58 (m, 3H), 0.55 - 0.42 (m, 1H)。
575 610.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (brs, 2H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.42 (m, 6H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 1H),  1.29 - 1.11 (m, 3H), 0.92 - 0.72 (m, 5H), 0.71 - 0.53 (m, 3H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
576 651.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.60 -3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 0.89 - 0.71 (m, 1H)。
577 687.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (brs, 3H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.68 - 3.34 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.49 (m, 2H), 1.53 (d, J  = 6.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 1H)。
578 666.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 5.01 - 4.74 (m, 2H), 4.08 - 3.98  (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.34 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 0.98 (m, 4H), 0.67 - 0.44 (m, 2H)。
579 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (brs, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 4.05 - 3.96  (m, 1H), 3.61 - 3.48  (m, 2H), 3.48 - 3.37  (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.02 - 1.46 (m, 8H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.01 (m, 6H), 0.99 - 0.82 (m, 2H), 0.80 - 0.55 (m, 3H), 0.53 - 0.46  (m, 1H)。
580 616.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.83 (brs, 3H), 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (td, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 3H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.14 - 2.91  (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 1H), 1.27 - 1.05 (m, 3H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.76 - 0.56 (m, 2H), 0.51 - 0.34 (m, 3H)。
581 676.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (t, J = 76.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.81 - 4.52 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 5H), 1.77 - 1.31 (m, 6H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.14 (m, 2H), 0.94 - 0.80 (m, 1H),  0.80 - 0.56 (m, 2H), 0.55 - 0.42 (m, 1H)。
582 668.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (brs, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 2H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.41 (m, 4H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.79 - 0.58 (m, 2H), 0.54 - 0.44  (m, 1H)。
583 628.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 - 3.68  (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.02 - 1.88  (m, 1H), 1.83 - 1.51 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 - 1.12 (m, 5H), 0.74 - 0.65 (m, 1H), 0.18 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H)。
584 640.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (brs, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.34 - 1.70 (m, 8H), 1.70 - 1.47 (m, 4H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.91 - 0.84  (m, 1H), 0.78 - 0.58 (m, 3H), 0.54 - 0.42 (m, 1H)。
585 664.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.03 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.22 - 1.66 (m, 6H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.05 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 1H), 0.21 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H)。
586 628.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H),  3.37 (s, 3H), 2.02- 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.68 - 0.56 (m, 1H),  0.50 - 0.41 (m, 1H)。
587 652.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.07 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.50 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.10 - 1.70 (m, 4H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
588 668.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 1H)。
589 666.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (brs, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.56 - 5.29 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H),  3.48 - 3.36 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.03 - 1.69 (m, 5H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 - 0.94 (m, 4H)。
590 638.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 2H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.10 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.05 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.68 (m, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 3.15 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.64 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
591 606.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 3H), 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.72 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48 - 3.27 (m, 1H), 3.15 - 2.88 (m, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
592 618.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 3H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 5.01 - 4.79 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.54 - 3.32 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.16 - 1.00 (m, 4H), 0.95 (s, 3H)。
593 626.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 5.19 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.83 (m, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 35.0, 12.5 Hz, 2H), 3.17 - 2.88 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.06 (m, 2H), 0.66 - 0.37 (m, 1H)。
594 654.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 2H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.46 - 5.29 (m, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.00 - 4.75 (m, 1H), 4.74 - 4.50 (m, 4H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.33 (m, 0H), 1.19 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 - 0.67 (m, 1H)。
595 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2H), 8.71 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.66 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 27.7, 14.5 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.83 (dtd, J = 49.1, 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 - 3.50 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 2.90 (m, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.19 (m, 1H), 0.95 - 0.77 (m, 1H), 0.74 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.38 (m, 2H)。
596 613.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 - 4.48 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.69 - 3.42 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 1H)。
597 662.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.25 - 5.09 (m, 1H), 4.82 (dtd, J = 49.0, 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 4H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 0.83 (m, 1H)。
598 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 41.6, 2.6 Hz, 2H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.22 (m, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H)。
599 688.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 2H), 8.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.64 (m, 3H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 3H), 3.60 - 3.14 (m, 2H), 3.15 - 2.86 (m, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 28.1, 9.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.46 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.13 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.78 - 0.57 (m, 2H), 0.55 - 0.41 (m, 1H)。
600 660.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 3H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.00 (p, 1H), 4.95 - 4.71 (m, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 3H), 4.50 - 4.29 (m, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.67 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 2.89 (m, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.79 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 1H), 0.33 - 0.23 (m, 2H), 0.22 - 0.08 (m, 2H)。
601 620.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.00 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.72 (m, 1H), 4.73 - 4.30 (m, 5H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 3.12 - 2.86 (m, 4H), 2.01 - 1.80 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.32 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 - 0.56 (m, 3H), 0.53 - 0.43 (m, 1H)。
602 650.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 - 4.98 (m, 1H), 4.98 - 4.66 (m, 4H), 4.47 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 6H), 1.24 - 1.19 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
603 646.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.17 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 22.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 7H), 3.24 - 2.98 (m, 1H), 2.83 - 2.56 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.53 (m, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.19 - 1.00 (m, 1H), 0.95 - 0.79 (m, 1H), 0.66 - 0.43 (m, 1H)。
604 634.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.09 (m, 1H), 0.75 - 0.45 (m, 1H)。
606 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.39 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.44 (m, 8H), 3.37 (s, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 0.91 (m, 2H)。
607 646.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 3H), 8.69 - 8.58 (m, 1H), 8.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 2H), 7.62 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.48 (m, 4H), 1.44 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H), 1.41 - 1.16 (m, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 2H), 0.79 - 0.55 (m, 3H), 0.49 (s, 1H)。
608 666.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 14.9 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 5.03 - 4.15 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.00 - 1.60 (m, 5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
609 702.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 3H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.35 (p, J = 15.2, 14.7 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 - 3.74 (m, 6H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.28 (m, 1H), 2.06 - 1.59 (m, 5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
610 666.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 0H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.50 - 3.18 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 3H), 0.62 - 0.39 (m, 1H)。
611 644.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 4H), 1.30 - 1.04 (m, 2H)。
612 714.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 3H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 5H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 1H), 0.97 - 0.82 (m, 1H), 0.73 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.30 (m, 1H)。
613 680.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 3H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70 - 3.34 (m, 4H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 4H), 1.28 - 1.04 (m, 2H)。
614 678.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 - 5.53 (m, 3H), 5.37 (q, J = 15.2 Hz, 1H), 5.24 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.37 (p, J = 8.3, 7.7 Hz, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 5H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.08 (m, 2H), 1.06 - 0.76 (m, 1H)。
615 620.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 3H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 (td, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.41 - 2.31(m, 1H), 2.00 - 1.64 (m, 4H), 1.61 - 1.38 (m, 6H), 1.26 - 1.06 (m, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H)。
616 604.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 3H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.90 -3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 3H), 3.14 - 2.91 (m, 2H), 2.82 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.07 (m, 1H), 0.92 (dt, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 0.62 - 0.56 (m, 1H)。
617 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 3H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 4.50 -4.38 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.00 - 1.58 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 2H), 0.74 - 0.54 (m, 2H), 0.52 (s, 2H), 0.40 - 0.28 (m, 1H)。
618 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.68 (m, 4H), 8.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 0.5HH), 4.83 - 4.74 (m, 0.5H), 4.66 - 4.39 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.56 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.18 (m, 3H), 0.78 - 0.68 (m, 1H), 0.63 (s, 3H), 0.53 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H)。
619 608.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.86 (ddd, J = 19.8, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 4.95 - 4.76 (m, 2H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
620 590.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J = 19.6, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.43 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.892 - 4.76 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 3H),3.91 - 3.75 (m, 3H), 3.33 - 3.04 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (ddd, J = 16.2, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
621 620.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 3H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 4.98 - 4.76 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 25.2, 12.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 - 2.90 (m, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.23 - 0.99 (m, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 1H)。
622 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 2H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.10 - 4.72 (m, 4H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.33 (m, 3H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.998 - 1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 -1.20 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 3H), 0.665 - 0.55 (m, 1H), 0.28 - 0.20 (m, 1H), 0.17 - 0.08 (m, 1H)。
623 644.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 3H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.59 - 5.29 (m, 2H), 4.92 - 4.72 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 - 1.06 (m, 2H), 0.93 - 0.73 (m, 1H), 0.68 - 0.52 (m, 1H)。
624 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br s, 3H), 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 1.85 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (dt, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 1H)。
625 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br s, 3H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.03 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.66 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.02 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H)。
626 642.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.67 (m, 4H), 8.21 - 7.90 (m, 3H), 7.826 - 7.79 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.70 (m, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 7H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 1.04 (s, 2H), 0.94 (s, 3H)。
627 622.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.32-3.04 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.06-2.97 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.31 (m, 6H), 1.298-1.14 (m, 1H), 0.69-0.56 (m, 1H)。
628 632.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.43 -3.34 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 1H)。
629 668.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 3H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 1H), 1.18 - 0.98 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 1H)。
630 681.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.47 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.29 - 2.20 m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.33 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 0.49 - 0.37 (m, 1H)。
631 634.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 - 7.91 (br-s, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.34 - 5.94 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.46 (m, 6H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.79 - 0.57 (m, 2H), 0.54 - 0.41 (m, 1H)。
632 660.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.56 (m, 2H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 5.23 - 4.98 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.71 - 0.57 (m, 1H), 0.56 - 0.43 (m, 2H)。
633 670.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.00 (m, 1H), 8.91 - 8.76 (m, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15 (td, J = 55.6, 3.5 Hz, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.23 - 5.00 (m, 2H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 1H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H)。
634 683.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 - 1.26 (m, 4H), 1.23 - 1.08 (m, 2H)。
635 681.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 379 (m, 1H), 3.84 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H)。
636 683.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 1H)。
637 653.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 27.8, 14.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 1H), 0.72 - 0.57 (m, 1H), 0.56 - 0.39 (m, 2H)。
638 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 27.8, 14.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H), 0.58 - 0.41 (m, 4H)。
639 648.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 27.9, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 1H), 2.29 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.49 (m, 5H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.75 - 0.57 (m, 1H), 0.58 - 0.41 (m, 3H)。
640 652.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.1 - 7.96 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 27.8, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.70 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 3H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H), 0.58 - 0.42 (m, 3H)。
641 667.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 - 5.77 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 27.8, 14.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.72 - 0.59 (m, 1H), 0.57 - 0.42 (m, 3H)。
642 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.01 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.55 - 5.44 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 27.9, 14.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H)。
643 647.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.89 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 - 1.20 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.49 - 0.31 (m, 2H)。
644 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.66 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 2.83 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.28 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 - 1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
645 631.4 NA
646 645.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.80 (s, 0.4H), 7.66 (s, 0.6H), 7.40 - 7.30 (m, 0.4H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 11.5 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.76 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 27.7, 14.7 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.54 (s, 0.5H), 4.15 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 0.5H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 0.5H), 2.26 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 4H), 1.74 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.71 - 0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.37 (m, 3H)。
647 670.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.16 - 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.67 (td, J = 54.2, 5.7 Hz, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 27.8, 14.5 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 2.26 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.42 (m, 2H)。
648 667.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 1H), 0.53 - 0.42 (m, 2H)。
649 651.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.25 (m, 7H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.35 (m, 6H), 1.35 - 1.08 (m, 2H), 0.68 - 0.48 (m, 1H)。
650 669.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.08 (m, 3H), 0.56 - 0.35 (m, 1H)。
651 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.30 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.08 (m, 3H), 0.54 - 0.33 (m, 1H)。
652 681.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 2H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 5H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.89 (m, 1H), 0.61 - 0.36 (m, 2H)。
653 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.28 (m, 5H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.34 (m, 5H), 1.34 - 1.02 (m, 2H), 0.64 - 0.47 (m, 1H)。
654 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.41 (m, 6H), 1.41 - 1.10 (m, 2H), 0.76 - 0.59 (m, 1H)。
655 685.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.27 (m, 1H), 4.96 - 4.80 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 4H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.36 (m, 6H), 1.36 - 1.10 (m, 2H), 0.54 - 0.34 (m, 1H)。
656 669.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.33 (m, 7H), 1.32 - 1.13 (m, 1H), 0.61 - 0.39 (m, 1H)。
657 653.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 2.77 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.87 - 1.34 (m, 9H), 1.34 - 1.09 (m, 5H), 0.53 - 0.34 (m, 1H)。
658 651.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.80 (m, 3H), 7.58 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 5.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 16.3, 12.3 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 22.6, 11.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.10 (m, 2H), 0.57 - 0.34 (m, 1H)。
659 672.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.28 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.08 (m, 3H), 0.55 - 0.33 (m, 1H)。
660 655.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.79 - 5.60 (m, 1H), 5.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 - 3.25 (m, 4H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.10 (m, 8H), 0.56 - 0.37 (m, 1H)。
661 699.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.26 (m, 9H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 0.91 (m, 5H), 0.56 - 0.31 (m, 2H)。
662 683.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.28 (m, 9H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.57 - 1.38 (m, 5H), 1.38 - 0.96 (m, 5H), 0.52 - 0.35 (m, 2H)。
663 691.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.42 (p, J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 3H), 3.46 - 3.27 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 0.88 (m, 4H), 0.57 - 0.35 (m, 1H)。
664 675.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.49 - 5.35 (m, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 2.84 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.38 (m, 10H), 1.38 - 1.14 (m, 6H), 1.14 - 0.88 (m, 4H), 0.56 - 0.34 (m, 1H)。
665 681.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.64 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 0.5H), 4.87 - 4.72 (m, 1H), 4.69 - 4.44 (m, 1.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 0.5H), 3.45 - 3.04 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.03 - 1.34 (m, 12H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 1H), 0.63 - 0.45 (m, 1H)。
666 618.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 - 8.19 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1.5H), 6.99 (s, 0.5H), 5.53 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 27.7, 14.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 0.5H), 4.58 - 4.43 (m, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.51 - 3.29 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.26 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.16 (m, 2H), 0.91 - 0.77 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.39 (m, 2H)。
667 598.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 36.4 Hz, 3H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 0.5H), 7.45 (s, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 0.5H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 0.5H), 5.12 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 1.5H), 4.57 - 4.28 (m, 1.5H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.00 - 1.23 (m, 13H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。
668 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 - 7.73 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.52 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.32 - 4.76 (m, 3H), 4.58 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.88 - 3.73 (m, 0.5H), 3.57 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (s, 0.5H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.27 - 1.17 (m, 14H), 0.89 - 0.76 (m, 1H), 0.73 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.40 (m, 2H)。
669 713.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.30 - 7.76 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 3H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.75 (m, 4H), 4.57 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 0.5H), 3.55 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 2.89 (m, 0.5H), 2.82 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.32 (m, 6H), 1.32 - 0.89 (m, 4H), 0.66 - 0.39 (m, 2H)。
670 675.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.50 (m, 5H), 7.41 - 7.14 (m, 4H), 5.19 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.76 (m, 3H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 0.5H), 3.45 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 0.5H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.31 (m, 14H), 1.27 - 0.96 (m, 4H), 0.64 - 0.37 (m, 2H)。
671 701.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.50 (m, 4H), 7.37 - 7.15 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.47 - 5.33 (m, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 0.5H), 3.46 - 3.04 (m, 1.5H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.31 - 1.38 (m, 14H), 1.38 - 0.84 (m, 9H), 0.55 - 0.29 (m, 2H)。
672 695.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.53 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 3H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.13 (m, 2H), 2.85 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.04 - 1.36 (m, 8H), 1.31 - 0.92 (m, 6H), 0.55 - 0.36 (m, 2H)。
673 672.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.62 (m, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 5.15 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.76 (m, 3H), 4.60 - 4.43 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 0.5H), 3.48 - 2.99 (m, 1.5H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (td, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.32 (m, 11H), 1.32 - 1.07 (m, 3H), 1.07 - 0.74 (m, 2H), 0.59 - 0.42 (m, 1H), 0.42 - 0.28 (m, 1H)。
674 711.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 7.69 (m, 3H), 7.69 - 7.52 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.78 (m, 3H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.04 (m, 3H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.03 - 1.38 (m, 9H), 1.38 - 0.89 (m, 5H), 0.62 - 0.35 (m, 2H)。
675 637.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 3H), 7.60 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H)。
676 648.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (br. d, J = 5.9 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 27.7, 14.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 1.80 (m, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.53 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.16 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.71 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.43 (m, 2H)。
677 644.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.49 (m, 4H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 3H), 0.94 (s, 3H)。
678 654.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (br. s, 3H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 3.9, 1.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.16 (m, 1H), 5.50 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 27.8, 14.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.70 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.72 - 3.35 (m, 2H), 3.36 - 3.17 (m, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H)。
679 689.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br. s, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 31.4, 14.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 - 0.98 (m, 1H)。
680 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br. s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 27.7, 14.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.84 - 4.41 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 - 3.41 (m, 3H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.44 (m, 2H)。
681 668.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 27.7, 14.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.87 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.24 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.70 - 0.55 (m, 1H), 0.54 - 0.45 (m, 2H)。
682 660.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 98.0 Hz, 3H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 33.0, 14.6 Hz, 1H), 4.89 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.45 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.44 - 2.68 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 7H), 1.57 - 1.29 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 0.87 (m, 4H), 0.82 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 1H), 0.50 - 0.39 (m, 1H)。
683 674.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 5.65 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.48 (dt, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 33.0, 14.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.43 (m, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.42 - 2.68 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71 - 1.35 (m, 5H), 1.34 - 1.18 (m, 3H), 1.05 - 0.88 (m, 4H), 0.85 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 0.77 (td, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 0.56 - 0.38 (m, 2H)。
684 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.78 (qd, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 5.05 - 4.45 (m, 1H), 3.98 (dq, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 4.24 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 2.73 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.39 (m, 7H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 4H), 1.00 (s, 3H), 0.80 (dt, J = 14.7, 8.8 Hz, 4H), 0.74 - 0.65 (m, 2H)。
685 691.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.71 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 1H), 4.01 (tt, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.67 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.39 (m, 8H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 0.89 (m, 5H), 0.72 - 0.54 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 1H)。
686 658.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 - 3.66 (m, 5H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.26 (m, 4H), 2.24 - 1.07 (m, 19H)。
687 658.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 4H), 3.89 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 2.26 (ddd, J = 12.1, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.61 (m, 7H), 1.51 - 1.28 (m, 6H), 1.14 - 0.92 (m, 4H), 0.66 - 0.53 (m, 1H)。
688 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 5H), 2.02 - 1.07 (m, 15H), 0.91 (dt, J = 19.8, 6.8 Hz, 1H)。
689 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.19 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 - 3.67 (m, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.07 (m, 12H), 0.94 (ddd, J = 11.1, 9.3, 6.0 Hz, 1H)。
690 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 - 5.84 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 27.7, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 4H), 2.30 - 1.88 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.09 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.71 - 0.57 (m, 1H), 0.56 - 0.39 (m, 3H)。
691 610.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 3H), 3.46 - 3.29 (m, 4H), 2.02 - 1.08 (m, 15H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.76 - 0.53 (m, 3H), 0.50 - 0.43 (m, 1H)。
692 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.81 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 14.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 25.6, 14.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.33 - 1.86 (m, 5H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H)。
693 681.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.80 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.56 - 1.06 (m, 8H), 1.00 - 0.89 (m, 1H), 0.63 - 0.40 (m, 3H)。
694 664.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 5H), 2.02 - 1.68 (m, 5H), 1.62 - 1.32 (m, 9H), 1.25 (s, 3H)。
695 632.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 5H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 0.88 (m, 14H)。
696 661.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.30 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.06 (m, 9H), 0.99 - 0.91 (m, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 2H)。
697 665.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.39 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 5H), 2.72 - 2.64 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 7H), 0.56 - 0.40 (m, 1H)。
698 679.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 5.36 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 0.91 (m, 10H), 0.52 - 0.39 (m, 2H)。
699 656.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.42 - 0.96 (m, 10H), 0.76 - 0.62 (m, 1H)。
700 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.82 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.35 - 5.18 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.45 - 1.67 (m, 7H), 1.54 - 1.40 (m, 5H), 1.30 - 0.92 (m, 5H), 0.50 - 0.40 (m, 1H)。
701 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 3H), 7.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.82 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.45 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.38 (m, 9H), 1.29 - 0.92 (m, 7H), 0.49 - 0.39 (m, 1H)。
702 668.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.37 (s, 6H), 2.43 - 1.89 (m, 5H), 1.72 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 5H), 1.28 - 0.90 (m, 2H)。
703 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 3H), 7.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.09 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 1H), 2.44 - 1.96 (m, 5H), 1.86 - 1.36 (m, 10H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.01 - 0.89 (m, 1H)。
704 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 11.4, 8.0, 3.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 7.7 Hz, 15H), 1.00 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 1H)。
705 630.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 3H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 3.99 (tt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.17 - 2.86 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 9.3, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 1.86 - 0.83 (m, 22H), 0.67 - 0.57 (m, 1H)。
706 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (br s, 3H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.80 - 4.59 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.08 (m, 18H), 0.99 - 0.89 (m, 1H)。
707 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.09 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 1H), 5.58 - 5.43 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 2H), 4.87 (br s, 0.5H), 4.65 (br s, 0.5H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 3.39 (m, 11H), 2.22 - 1.88 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H)。
708 614.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br s, 1.5H), 8.16 (br s, 1.5H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 0.5H), 7.47 (s, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1.5H), 4.68 - 4.51 (m, 1.5H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 3.69 (m, 10H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 1.91 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.99 (m, 14H), 0.94 (s, 3H)。
709 707.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 5.27 - 5.10 (m, 2H), 5.02 - 4.90 (m, 0.5H), 4.70 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 0.5H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 2H), 2.81 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.46 (m, 12H), 1.27 - 1.06 (m, 3H), 1.04 - 0.88 (m, 2H), 0.68 - 0.57 (m, 1H), 0.11 - 0.02 (m, 1H), -0.61 - -0.70 (m, 1H)。
710 707.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (br s, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 5.17 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1.5H), 4.66 - 4.43 (m, 1.5H), 4.22 - 4.12 (m, 0.5H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 0.5H), 3.46 - 3.00 (m, 2.5H), 2.81 - 2.55 (m, 2.5H), 2.12 - 1.44 (m, 12H), 1.30 - 0.91 (m, 3H), 0.84 - 0.43 (m, 4H), -0.07 - -0.16 (m, 1H)。
711 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 - 4.79 (m, 2.5H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 0.5H), 3.45 - 3.06 (m, 1.5H), 2.84 - 2.70 (m, 0.5H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 1.22 (m, 14H), 1.10 - 0.88 (m, 3H), 0.44 - 0.28 (m, 1H)。
712 642.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.78 - 7.53 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2.5H), 4.83 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 0.5H), 4.22 - 4.14 (m, 0.5H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 0.5H), 3.43 - 3.07 (m, 1.5H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.03 - 0.85 (m, 20H), 0.41 - 0.22 (m, 2H)。
713 681.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 9.05 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 0.5H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 1.5H), 4.30 - 4.16 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 0H), 3.48 - 3.03 (m, 1.5H), 2.84 - 2.71 (m, 0.5H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.34 (m, 12H), 1.20 (s, 1H), 0.68 - 0.50 (m, 1H)。
714 735.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.65 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.23 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.77 (m, 1.5H), 4.68 - 4.44 (m, 1.5H), 4.19 - 4.10 (m, 0.5H), 4.08 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 0.5H), 3.49 - 3.10 (m, 1.5H), 2.86 - 2.71 (m, 0.5H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.36 (m, 11H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.72 - 0.49 (m, 1H)。
715 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.66 (m, 4H), 7.38 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.28 - 5.14 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 0.5H), 4.82 - 4.45 (m, 2.5H), 4.17 - 4.11 (m, 0.5H), 4.08 (s, 3H), 3.80 - 3.66 (m, 0.5H), 3.50 - 3.08 (m, 1.5H), 2.87 - 2.71 (m, 0.5H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.08 (m, 18H), 1.00 - 0.87 (m, 1H)。
716 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.60 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.35 - 5.10 (m, 3H), 5.08 - 4.90 (m, 0.5H), 4.58 - 4.44 (m, 0.5H), 4.31 - 4.19 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 0.5H), 3.44 - 3.06 (m, 1.5H), 2.81 - 2.68 (m, 0.5H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.39 (m, 12H), 1.30 - 1.00 (m, 2H)。
717 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.80 - 7.57 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.21 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 0.5H), 4.85 - 4.62 (m, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 0.5H), 4.19 - 4.12 (m, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 0.5H), 3.43 - 3.02 (m, 1.5H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.08 (m, 18H), 0.99 - 0.89 (m, 1H)。
718 616.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.80 - 7.57 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.21 (dq, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 0.5H), 4.85 - 4.62 (m, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 0.5H), 4.19 - 4.12 (m, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 0.5H), 3.43 - 3.02 (m, 1.5H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.08 (m, 18H), 0.99 - 0.89 (m, 1H)。
719 684.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (brs, 3H), 7.45 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.98 - 4.82 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.11 - 0.97 (m, 2H)。
720 684.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (brs, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.14 - 1.58 (m, 5H), 2.03 - 1.52 (m, 5H), 1.50 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 4H), 1.11 - 0.96 (m, 1H)。
721 645.7 NA
722 666.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H 第1旋轉異構體), 7.91 (brs, 2H 第2旋轉異構體), 7.55 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 7.42 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 6.96 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (s, 1H), 4.54 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 4.40 (dt, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 0.4H 第1旋轉異構體), 3.69 -3.56 (m, 0.6H 第2旋轉異構體), 3.24 - 3.13 (m 1H), 2.67 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 2.50 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.51 (m, 7H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.23 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.13 - 0.91 (m, 2H)。
723 720.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (brs, 3H), 8.06 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (t,J = 74.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (brs, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.54 (m, 7H), 1.47 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.29 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H)。
724 666.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H 第1旋轉異構體), 7.92 (brs, 2H 第2旋轉異構體), 7.55 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 7.41 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 7.22 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 0.4H 1st ortamer), 6.96 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.54 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.21 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 4.12 (s, 3H), 4.00 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 0.4H 1st rotaner), 3.61 (d,J = 12.0 Hz, 0.6H 第2旋轉異構體), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.68 (s, 0.6H 第2旋轉異構體), 2.58 (s, 0.4H 第1旋轉異構體), 2.11 - 1.52 (m, 7H), 1.50 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 - 1.21 (m, 4H), 1.08 -0.95 (m, 2H)。
725 720.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (brs, 3H), 8.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (t,J = 74.7 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (brs, 2H), 2.06 - 1.55 (m, 7H), 1.50 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 - 1.21 (m, 5H), 1.13 - 0.97 (m, 2H)。
726 676.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.51 (t,J = 13.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.02 (m, 2H), 4.69 (brs, 1H), 4.19 (brs, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (brs, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.34 - 1.49 (m, 10H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.15 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.72 - 0.53 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H)。
727 720.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.52 - 5.33 (m, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.63 - 3.37 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 1.57 (m, 6H), 1.56 - 1.39 (m, 1H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.06 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.03 - 0.77 (m, 1H)。
728 708.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.37 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 1H), 5.34 - 4.85 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.50 - 3.29 (m, 3H), 2.90 (brs, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 1.56 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.46 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.04 - 0.87 (m, 1H)。
729 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (d,J  = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.88 - 4.66 (m, 3H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.84 (brs, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.04 - 1.47 (m, 8H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 0.92 - 0.79 (m, 1H), 0.79 - 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.41 (m, 1H)。
730 756.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (brs, 3H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 5.54 - 5.32 (m, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.15 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.05 - 0.82 (m, 1H)。
731 701.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.91 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.31- 5.17 (m, 1H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.69 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.81 - 2.55 (m, 1H), 2.64 - 2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.69  (m, 1H), 1.55 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 - 1.15 (m, 4H), 0.60 - 0.45 (m, 1H)。
732 737.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.20 (brs, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 5.31- 5.20 (m, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.73 - 4.52 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.68 - 3.27 (m, 4H), 2.72 - 2.35 (m, 2H), 2.10 - 2.88 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 1H),  1.55 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 3H), 0.66 - 0.43 (m, 1H)。
733 720.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 5.44 - 5.06 (m, 4H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.58 - 3.37 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.59 (m, 7H), 1.56 - 1.41 (m, 1H), 1.48 (d,J = 7.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37 - 0.96 (m, 3H)。
734 648.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (brs, 3H), 8.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (d,J  = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.79 - 4.55 (m, 6H), 3.91 (brs, 1H), 3.46 (brs, 1H), 2.06 - 1.39 (m, 10H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 1H), 0.78 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
735 715.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.94 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd,J = 8.5, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 5.95 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (brs, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.71 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 - 1.21 (m, 8H), 0.79 - 0.65 (m, 1H)。
736 751.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (brs, 3H), 8.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd,J = 8.5, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd,J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 74.8 Hz, 1H), 5.95 (q,J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.80 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.71 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 - 1.19 (m, 3H), 0.80 - 0.62 (m, 1H)。
737 646.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (brs, 2H), 7.55 (s, 0.3H 第1旋轉異構體), 7.37 (s, 0.7H 第2旋轉異構體), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 0.3H 第1旋轉異構體), 7.13 (s, 0.7H 第2旋轉異構體), 7.00 (s, 0.3 H 第1旋轉異構體), 6.92 (s, 0.7H 第2旋轉異構體), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.57 (s, 0.3H 第1旋轉異構體), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 0.7H 第2旋轉異構體), 3.51 - 3.33 (m, 3H), 2.23 - 1.76 (m, 4H), 1.77 - 1.50 (m, 3H), 1.48 - 1.18 (m, 2H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.42 (m, 2H)。
738 638.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.55 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 27.8, 14.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.28 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 1H), 0.73 - 0.54 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m, 2H)。
739 636.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (dd,J = 11.7, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.42 - 6.29 (m, 1H), 5.86 (t,J = 18.3 Hz, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.25 (dd,J = 28.2, 14.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 - 3.68 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 1H), 0.78 -0.58 (m, 2H)。
740 673.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.30 - 5.16 (m, 1H), 4.94 - 4.76 (m, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 - 3.53 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 2H), 1.50 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 0.73 - 0.55 (m, 1H)。
741 657.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (brs, 3H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 12 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.02 (brs, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.88 - 1.36 (m, 6H), 1.50 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 -  1.11 (m, 1H), 1.20 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.70 - 0.54 (m, 1H)。
742 662.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 5.96 - 5.79 (m, 2H), 5.27 (dd,J = 28.4, 14.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.87 (brs, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 5H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 0.90 (m, 3H), 0.84 - 0.70 (m, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H)。
743 658.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.28 (d,J  = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 1.97 (brs, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.09 (m, 4H), 1.50 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.67 - 0.49 (m, 1H)。
744 673.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.26 - 5.11 (m, 1H), 4.96 - 4.81 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.66 - 1.42 (m, 5H), 1.37 - 1.12 (m, 2H), 0.68 - 0.51 (m, 1H)。
745 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.00 (m, 3H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.32 - 1.46 (m, 8H), 1.45 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.57 - 0.44 (m, 2H)。
746 682.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 11.6, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.25 - 4.84 (m, 3H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.38 - 1.48 (m, 9H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.73 - 0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 2H)。
747 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.19 - 6.01 (m, 1H), 5.31 - 4.81 (m, 3H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 3.10 (brs, 1H), 2.40 - 1.94 (m, 4H), 1.92 - 1.49 (m, 8H), 1.44 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 1H), 1.21 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.74 - 0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.43 (m, 2H)。
748 699.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.20 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 4H), 3.37 (brs, 2H), 3.03 (brs, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.88 - 1.44 (m, 5H), 1.54 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (brs, 1H), 1.20 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 - 0.93 (m, 2H), 0.67 - 0.39 (m, 2H)。
749 611.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.40 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 7.35 (s, 0.65H 主要旋轉異構體), 7.07 (d,J = 8.3 Hz, 0.65H 主要旋轉異構體), 6.99 (s, 0.65H 主要旋轉異構體), 6.94 (s, 0.35H 次要旋轉異構體), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 4.77 - 4.51 (m, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.67 (brs, 1H), 2.13 - 1.84 (m, 4H), 1.76 - 1.56  (m, 3H), 1.51 - 1.30 (m, 4H),  1.45 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 4H), 0.94 (s, 2H)。
750 701.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (brs, 2H), 8.64 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 4.96 - 4.69 (m, 3H), 4.51 - 4.32 (m, 1H), 3.42 (dd,J = 35.2, 12.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 2.13 (brs, 1H), 2.02 - 1.82 (m, 1H), 1.68 (d,J  = 7.3 Hz, 3H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.35 - 1.09 (m, 3H), 0.95 - 0.72 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 1H)。
751 687.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.83 (brs, 3H), 8.64 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.98 - 4.68 (m, 3H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 32.9, 12.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.10 (m, 5H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.62 - 0.41 (m, 2H)。
752 646.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.81 (brs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.51 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.26 - 4.99 (m, 2H), 4.76 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.21 (brs, 0.4 H,次要旋轉異構體), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.26 - 1.49 (m, 13H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m,1H), 0.73 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.44 (m, 2H)。
753 610.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (brs, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.61 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.51 (m, 2H), 5.16 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 1H), 4.42 (d,J = 13.4 Hz, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.05 (brs, 2H), 3.43 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 0.4H 次要旋轉異構體), 2.47 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 1.92 - 1.45 (m, 6H), 1.43 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.10 (m, 7H), 0.99 - 0.55 (m, 5H)。
754 729.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.76 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.35 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 5.06 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 5.02 - 4.76 (m, 2H), 4.62 (dd,J = 13.3, 6.0 Hz, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.03 (s, 2H), 3.44 - 3.01 (m, 2H), 2.98 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 1.98 (brs, 1H), 1.90 - 1.31 (m, 8H), 1.55 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.03 (m, 4H), 0.64 - 0.39 (m, 2H)。
755 710.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.76 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.69 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.62 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.54 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.30 (brs, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (brs, 1H), 5.27 - 4.88 (m, 4H), 4.52 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.42 (brs, 1H), 4.18 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 3.41 -3.09 (m, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 1.49 (m, 13H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.76 - 0.59 (m, 1H), 0.56 - 0.34 (m, 2H)。
756 710.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.76 (brs, 1H), 7.69 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.63 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.32 (brs, 1H),  7.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.82 - 5.63 (s, 1H), 5.37 - 4.90 (m, 4H), 4.53 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.41 (brs, 1H), 4.16 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 3.70 (brs, 1H), 3.16 (brs, 2H), 2.77 (brs, 1H), 2.31 - 1.47 (m, 13H), 1.44 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 1H), 0.74 - 0.69 (m, 1H), 0.60 - 0.40 (m, 2H)。
757 646.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.48 (m, 3H), 4.24 (brs, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.02 (m, 3H), 2.77 (brs, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.48 (m, 9H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.09 (m, 4H)。
758 654.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.0 Hz, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.23 (brs, 1H), 7.09 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.98 (brs, 1H), 4.72 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.23 (brs, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.48 - 3.04 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 2.42 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.48 (m, 10H), 1.45 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.05 (m, 2H), 1.00 - 0.80 (m, 3H), 0.42 (brs, 1H), 0.30 - 0.17 (m, 1H)。
759 672.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.46 (t,J = 73.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (brs, 1H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.80 (brs, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.96 - 3.09 (m, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.05 - 1.49 (m, 11H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 0.45 (m, 11H)。
760 743.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.45 (t,J = 73.9 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (brs, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.39 - 3.08 (m, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.34 (m, 8H), 1.50 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 0.88 (m, 5H), 0.63 - 0.34 (m, 2H)。
761 662.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.74 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.57 - 5.30 (m, 3H), 5.00 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.03 - 1.34 (m, 11H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 0.92 (m, 4H)。
762 712.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (brs, 2H), 7.45 (t,J = 73.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.45 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.04 - 1.37 (m, 9H), 1.50 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (brs, 1H), 0.62 (s, 1H)。
763 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.74 (brs, 2H), 7.68 (brs, 1H), 7.45 (t,J = 73.4 Hz, 1H), 7.20 (brs, 1H), 7.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 4.20 (brs, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.78 (brs, 1H), 2.01 - 1.51 (m, 13H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 -1.17 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.77 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 1H)。
764 697.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.79 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (brs, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 2H), 4.18 (brs, 1H), 4.07 -3.97 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 1.34 (m, 11H), 1.50 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 - 0.90 (m, 4H), 0.65 - 0.38 (m, 2H)。
765 648.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.72 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.52 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 2H), 4.26 (brs, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.25 - 1.49 (m, 11H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.56 (m, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H)。
766 672.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.88 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 5.27 - 4.91 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.81 (brs, 1H), 2.77 (brs, 1H), 2.29 - 1.49 (m, 11H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.16 (m, 2H), 1.00 - 0.79 (m, 3H), 0.73 - 0.57 (m, 1H), 0.59 - 0.38 (m, 3H)。
767 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 4.78 (brs, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 12H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.17 (m, 3H), 1.18 - 0.94 (m, 3H), 0.92 - 0.59 (m, 5H), 0.54 - 0.40 (m, 3H)。
768 707.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.99 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.22 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.84 (brs, 1H), 3.44 - 3.08 (m, 2H), 2.84 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.55 (m, 6H), 1.49 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 1.00 - 0.80 (m, 2H), 0.62 - 0.39 (m, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 1H)。
769 690.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.72 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.87 (t,J = 13.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.44 - 2.80 (m, 3H), 2.45 - 1.38 (m, 11H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 2H), 1.04 - 0.81 (m, 3H), 0.44 - 0.35 (m, 1H)。
770 648.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.73 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.35 (dd,J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d,J  = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.93- 4.79 (m, 1H), 4.60 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.41 - 2.16 (m, 3H), 2.05 - 1.37 (m, 7H), 1.49 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.05 (m, 2H), 0.60 - 0.42 (m, 1H)。
771 690.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 0.6H 主要旋轉異構體), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 0.4H 次要旋轉異構體), 8.00 (s, 2H), 7.79 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.68 - 5.54 (m, 1H), 5.50 - 5.22 (m, 2H), 4.99 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.53 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.26 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.44 - 3.03 (m, 4H), 2.77 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.50 (m, 8H), 1.45 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.97 - 0.80 (m, 2H), 0.45 - 0.35 (m, 1H)。
772 666.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 5.15 - 4.82 (m, 2H), 4.65 - 4.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.46 - 2.74 (m, 4H), 2.36 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.31 (m, 5H), 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 2H), 1.02 - 0.88 (m, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H), 0.54 - 0.42 (m, 1H), 0.17 - 0.05 (m, 1H), 0.05 - -0.01 (m, 1H)。
773 676.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.76 (brs, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.39 (s, 1H),  7.34 (J = 8.0 Hz, , 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.97 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.52 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.19 (brs, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (brs, 1H), 2.04 - 1.42 (m, 8H), 1.49 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 - 0.90 (m, 7H), 0.99 (h,J = 6.4, 5.8 Hz, 4H), 0.52 -0.41 (m, 1H)。
774 695.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (brs, 2H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.42 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 6.52 (brs, 1H), 5.28 - 5.12 (m, 1H), 5.09 (brs, 1H), 5.01 - 4.75 (m, 2H), 4.27 (brs, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.71 (brs, 2H), 1.50 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (brs, 2H), 1.31 - 0.94 (m, 4H), 0.69 - 0.43 (m, 2H) 0.14 - 0.03 (m, 1H)。
775 660.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (brs, 1H), 7.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.53 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.17 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.73 (brs, 2H), 3.12 (brs, 1H), 2.77 (brs, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.03 - 1.50 (m, 10H), 1.46 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.42- 1.06 (m, 5H), 0.91 (brs, 1H), 0.65 (brs, 1H)。
776 729.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.95 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.66 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 7.60 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 6.93 (t,J = 55.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.43 (m, 3H), 4.15 (brs, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.15 (brs, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.39 (m, 10H), 1.51 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 1H), 0.73 - 0.55 (m, 1H)。
777 697.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.58 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 7.21 (m, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 55.0 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.98 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.53 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 4.24 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.09 (s, 3H), 3.78 (brs, 2H), 3.15 (brs, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.03 - 1.46 (m, 6H), 1.49 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.12 (m, 1H), 0.65 - 0.48 (m, 1H)。
778 656.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 5H), 3.77 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.51 (m, 1H), 1.33 (dt, J = 35.8, 7.2 Hz, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.19 - 0.99 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.63 - 0.46 (m, 3H), 0.42 - 0.29 (m, 1H)。
779 644.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.82 - 3.44 (m, 5H), 3.37 (s, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 5H), 1.23 (s, 3H), 1.10 - 0.98 (m, 4H), 0.98 - 0.91 (m, 6H)。
780 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.46 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 3H), 1.33 - 1.08 (m, 3H), 0.65 - 0.33 (m, 1H)。
781 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.84 - 3.59 (m, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.46 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 3H), 1.33 - 1.08 (m, 3H), 0.65 - 0.33 (m, 1H)。
782 628.3 NA
783 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 3H), 1.25 (d, 3H), 0.63 - 0.36 (m, 1H)。
784 721.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.70 - 3.50 (m, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.42 - 2.20 (m, 4H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.08 (m, 3H), 0.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H)。
785 684.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.26 - 5.96 (m, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.59 - 4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.78 (m, 4H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 5H), 1.25 (s, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 1H), 1.04 (s, 3H)。
786 630.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 4H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.38 - 3.11 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 3H), 0.95 (s, 3H)。
787 626.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 1.01 - 0.67 (m, 4H), 0.55 - 0.41 (m, 1H)。
788 707.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.76 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.48 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 0.74 - 0.46 (m, 1H)。
789 699.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.40 (m, 7H), 3.37 (s, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 1H), 0.53 - 0.38 (m, 1H)。
790 683.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 - 5.10 (m, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.65 - 3.24 (m, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 - 1.31 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.08 (d, J = 43.1 Hz, 3H), 0.70 - 0.32 (m, 2H)。
791 687.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.07 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 1.96 - 1.72 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.14 (m, 3H), 1.15 - 0.97 (m, 3H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.53 - 0.38 (m, 1H)。
792 652.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.42 (dd, J = 2.7, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.22 - 5.02 (m, 2H), 5.01 - 4.82 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.51 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.54 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.22 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H)。
793 691.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 - 3.44 (m, 7H), 3.44 - 3.25 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 - 1.05 (m, 1H), 0.77 - 0.43 (m, 1H)。
794 695.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.48 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.71 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.71 - 0.45 (m, 1H)。
795 632.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 3H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.73 - 5.18 (m, 2H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.97 (dt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 4.82 (ddq, J = 13.6, 8.8, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.48 - 3.27 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (td, J = 12.8, 5.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.19 (m, 6H), 1.16 - 1.01 (m, 4H), 0.95 (d, J = 1.9 Hz, 3H)。
796 705.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.79 - 4.13 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 1H), 3.19 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 - 1.28 (m, 3H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 - 0.95 (m, 2H), 0.64 - 0.38 (m, 2H)。
797 721.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 2H), 5.21 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 12.6, 7.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.32 (m, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.16 - 0.94 (m, 2H), 0.52 (d, J = 32.5 Hz, 2H)。
798 681.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.21 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.76 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.66 - 0.35 (m, 2H)。
799 628.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 3H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.17 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.23 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 - 1.26 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 - 0.91 (m, 3H)。
800 630.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.13 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 - 4.90 (m, 2H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 2H), 4.12 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90 - 3.54 (m, 5H), 3.49 - 3.28 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
801 676.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.64 - 5.41 (m, 1H), 5.22 - 4.99 (m, 2H), 4.10 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 4H), 3.45 - 3.17 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.28 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 0H), 1.54 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.73 - 0.58 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H)。
802 678.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 28.0, 14.6 Hz, 1H), 5.07 (p, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.25 (m, 4H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 3.82 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.28 - 2.02 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.55 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.78 (m, 1H), 0.75 - 0.55 (m, 1H), 0.55 - 0.45 (m, 2H)。
803 662.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 5.51 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 1H), 5.05 (dq, J = 9.3, 7.1, 6.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.38 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.17 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 1H), 0.72 - 0.55 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 2H)。
804 676.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.80 (s, 0H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 2H), 5.79 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 28.0, 14.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.94 (m, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 1H), 2.07 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 0.86 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.74 - 0.42 (m, 4H)。
805 664.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 - 5.72 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 28.0, 14.6 Hz, 1H), 5.06 (p, 1H), 4.76 - 4.15 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.04 (m, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 1.51 (m, 4H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.59 - 0.41 (m, 3H)。
806 680.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 28.0, 14.6 Hz, 1H), 5.06 (p, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 3H), 3.71 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.33 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.75 - 0.59 (m, 1H), 0.58 - 0.43 (m, 3H)。
807 683.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.44 (m, 4H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.10 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.34 (m, 2H)。
808 681.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.08 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.74 (m, 2H), 4.71 - 4.24 (m, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.09 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.65 - 0.38 (m, 2H)。
809 707.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.70 (m, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 0.5H), 4.35 - 4.20 (m, 0.5H), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 0.5H), 3.18 - 3.13 (m, 0.3H), 2.83 - 2.70 (m, 0.4H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 5H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 3H), 1.28 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.76 (m, 1H), 0.63 - 0.47 (m, 1H), 0.46 - 0.20 (m, 1H)。
810 695.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (s, 0.5H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 0.5H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 0.4H), 4.95 - 4.79 (m, 2H), 4.61 - 4.44 (m, 0.6H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.43 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 2.96 (m, 0.5H), 2.85 - 2.71 (m, 0.5H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 3H), 1.39 - 0.90 (m, 4H), 0.63 - 0.36 (m, 2H)。
811 681.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 0.6H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 0.7H), 4.09 (s, 3H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 0.6H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.70 - 0.45 (m, 1H)。
812 711.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 2H), 4.64 - 4.43 (m, 0.57H, 旋轉異構體), 4.27 - 4.11 (m, 0.53H, 旋轉異構體), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 0.56H, 旋轉異構體), 3.59 - 3.14 (m, 4H), 2.82 - 2.72 (m, 0.56H, 旋轉異構體), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.30 - 1.06 (m, 3H), 1.05 - 0.87 (m, 1H), 0.66 - 0.51 (m, 1H), 0.52 - 0.35 (m, 1H)。
813 701.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 0.48H, 旋轉異構體), 4.28 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.32 (m, 3H), 3.21 - 2.97 (m, 0.34H, 旋轉異構體), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 1.01 - 0.83 (m, 5H), 0.63 - 0.52 (m, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 1H)。
814 731.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.63 - 5.44 (m, 0.62H, 旋轉異構體), 5.31 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 0.42H, 旋轉異構體), 4.99 (m, 0.53H, 旋轉異構體), 4.60 - 4.42 (m, 0.47H, 旋轉異構體), 4.29 - 4.12 (m, 0.59H, 旋轉異構體), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 0H), 3.45 - 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 5H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 0.89 (m, 2H), 0.65 - 0.33 (m, 1H)。
815 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (s, 0H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (p, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.88 (m, 0.42H, 旋轉異構體), 4.74 - 4.62 (m, 0.62H, 旋轉異構體), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 - 3.41 (m, 2H), 3.42 - 3.23 (m, 3H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 1H)。
816 654.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.76 (m, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 0.78H, 旋轉異構體), 4.25 - 4.15 (m, 0.78H, 旋轉異構體), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 0.23H, 旋轉異構體), 3.15 (m, 0.25H, 旋轉異構體), 2.86 - 2.72 (m, 0.40H, 旋轉異構體), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.32 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 1.02 - 0.85 (m, 5H), 0.63 - 0.52 (m, 1H), 0.49 - 0.39 (m, 1H)。
817 654.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 4H), 4.20 - 4.02 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.21 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 0.56H, 旋轉異構體), 3.03 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 0.44H, 旋轉異構體), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.78 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.39 (m, 1H)。
818 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.16 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 0.58H, 旋轉異構體), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 4.61 - 4.45 (m, 0.47H, 旋轉異構體), 4.38 - 4.14 (m, 0.61H, 旋轉異構體), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.38 (m, 4H), 2.87 - 2.70 (m, 0.60H, 旋轉異構體), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.63 - 0.45 (m, 1H), 0.41 - 0.27 (m, 1H)。
819 723.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.22 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.76 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 0.35H, 旋轉異構體), 4.32 - 4.20 (m, 0.33H, 旋轉異構體), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.56 (m, 5H), 3.45 - 3.04 (m, 0.36H, 旋轉異構體), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 5H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.31 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m, 1H), 0.44 - 0.24 (m, 1H)。
820 761.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (qd, J = 4.5, 1.4 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 0.52H, 旋轉異構體), 4.25 - 4.12 (m, 0.80H, 旋轉異構體), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.51 (m, 4H), 3.44 - 3.23 (m, 0.50H, 旋轉異構體), 3.21 - 2.97 (m, 0.71H, 旋轉異構體), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 0.93 (m, 3H), 0.62 - 0.52 (m, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 1H)。
821 714.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 15.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (dq, J = 25.9, 13.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.26 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 3H), 1.28 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 1H)。
822 750.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.38 (q, J = 15.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.00 (m, J = 26.0, 13.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.25 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.94 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.19 (s, 1H), 1.08 (s, 1H)。
823 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 5.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.54 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, J = 15.3, 11.5, 5.8 Hz, 2H), 1.03 (q, J = 4.6, 3.5 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 0.59 (m, J = 6.1, 3.9 Hz, 1H), 0.47 - 0.36 (m, 1H)。
824 738.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 4H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.30 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.67 (m, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 2H), 1.24 (d, J = 30.6 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 0.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
825 669.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (s, 3H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.29 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.37 (s, 4H), 2.34 (m, J = 4.5, 3.8, 2.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.94 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.37 - 1.14 (m, 3H), 0.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
826 634.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 2H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.75 (m, J = 21.1, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.89 (m, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.98 (dd, J = 38.9, 26.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.56 (m, J = 8.2, 4.8 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 0.86 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 0.70 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
827 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 0H), 3.87 (dt, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.69 (dd, J = 32.6, 15.3 Hz, 6H), 1.57 (dt, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 0H), 0.87 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 0.79 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 1H)。
828 716.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 5.29 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (m, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 3H), 1.40 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 3H), 1.16 - 0.99 (m, 2H), 0.56 (s, 1H), 0.48 (s, 1H)。
829 715.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 16.6, 9.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.03 (td, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.37 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 0.99 (m, 2H), 0.54 (s, 1H), 0.47 (s, 1H)。
830 699.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.03 (m, J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 5H), 1.09 (dd, J = 20.7, 10.2 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 34.4 Hz, 2H)。
831 685.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (m, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.39 (m, J = 11.9, 5.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 0.50 (d, J = 13.6 Hz, 2H)。
832 713.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 17.1, 8.5 Hz, 4H), 1.57 (s, 4H), 1.33 (s, 0H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 5H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 0H), 1.00 (s, 1H), 0.75 (s, 1H), 0.51 (s, 1H)。
833 729.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (m, J = 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.61 (m, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.32 (s, 1H), 1.10 (p, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.77 (s, 1H), 0.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H)。
834 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 27.6, 14.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.57 (ddd, J = 15.3, 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.78 (dt, J = 12.4, 4.7 Hz, 2H), 1.63 (s, 0H), 1.54 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.33 (s, 1H), 0.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.78 (dt, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 0.65 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H)。
835 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 27.7, 14.4 Hz, 1H), 5.06 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (ddd, J = 15.3, 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 16.2, 12.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.54 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.79 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 0H), 0.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H)。
836 733.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.02 (m, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 - 1.22 (m, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 1H), 0.44 (d, J = 25.2 Hz, 2H)。
837 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 27.4, 14.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.60 (m, J = 15.0, 9.7, 5.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (m, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.23 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 18.7, 9.5 Hz, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (m, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 1H), 0.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.51 (m, J = 6.8, 5.8, 3.6 Hz, 1H)。
838 717.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.02 (m, J = 7.0, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (s, 4H), 1.74 (q, J = 12.9, 11.6 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 7H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 1.15 - 0.98 (m, 3H), 0.60 - 0.39 (m, 3H)。
839 712.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.29 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.89 (m, 0.5H), 4.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 0.43H), 4.18 (s, 0.5H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 1H),  3.20 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.55 (s, 1H), 0.47 (s, 1H)。
840 714.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 0.36H), 5.20 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.9 Hz, 0.27H), 4.85 (s, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.17 (s, 0.5H), 3.83 - 3.69 (m, 0.5H), 3.15 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 0.5H), 2.77 (s, 0.28H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 3H), 0.85 (s, 2H), 0.52 (s, 2H)。
841 711.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.89 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 4.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 0.42H), 4.19 (s, 0.45H), 4.04 (m, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H),  3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (s, 0.32H), 2.59 (d, J = 13.1 Hz, 0.37H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.15 (m, 2H), 1.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.46 (s, 2H)。
842 715.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 0.48H), 4.86 (m, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 0.56H) 4.23 (s, 0.41H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.14 (s, 0.34H), 2.75 (d, J = 10.7 Hz, 0.62H), 2.68 (m, J = 10.7, 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.56 (s, 1H)。
843 711.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 16.6, 7.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.52 (s, 0.45H), 4.18 (s, 0.44H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 0.89H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.75 (d, J = 9.9 Hz, 0.48H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 1.03 (d, J = 41.5 Hz, 3H), 0.53 (s, 1H), 0.46 (s, 1H)。
844 729.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 0.56H), 4.96 - 4.80 (m, 2H), 4.52 (s, 0.48H), 4.17 (s, 1H), 4.02 (m, J = 6.7, 3.5 Hz, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.14 (s, 0.50H), 2.76 (s,0.65H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.95 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.32 (m, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 1.20 (s, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.59 - 0.39 (m, 2H)。
845 681.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 1H), 5.0 (s, 0.4H) 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 0.75H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 1.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 5H), 1.25 (s, 2H), 0.49 (s, 2H)。
846 714.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 0.47H), 4.93 (t, J = 12.8 Hz, 0.69H), 4.80 (s, 0.27H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (s, 0.32H), 4.09 (m, J = 10.0, 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 0.38H), 3.33 (d, J = 34.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 0.42H), 2.76 (d, J = 14.4 Hz, 0.40H), 2.62 (dd, J = 12.5, 7.5 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.61 (dd, J = 16.6, 7.4 Hz, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (s, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 2H), 0.81 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 0.55 (s, 1H)。
847 741.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.23 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 0.66H), 4.90 (m, J = 23.4, 13.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 0.45H), 4.25 (s, 0.52H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (m, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H) 2.75 (s, 0.69H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.46 (s, 2H), 1.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 2H), 1.29 - 1.09 (m, 2H), 1.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 0.90 (s, 1H), 0.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 0.37 (m, 1H)。
848 650.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.51 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.99 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 1H), 0.94 - 0.78 (m, 1H), 0.72 - 0.59 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
849 634.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.25 - 4.99 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.27 - 2.86 (m, 1H), 2.29 - 1.69 (m, 5H), 1.69 - 1.49 (m, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.14 (m, 6H), 0.94 - 0.78 (m, 1H), 0.64 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 0.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H)。
850 686.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 6.56 (m, 2H), 5.52 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.00 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (d, J = 53.9 Hz, 3H), 2.96 - 2.69 (m, 1H), 2.03 (d, J = 53.2 Hz, 4H), 1.71 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 1H), 0.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 1H), 0.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H)。
851 638.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.51 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.23 - 4.88 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.35 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.25 - 1.74 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 1H), 0.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.64 (s, 1H), 0.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。
852 634.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.29 - 4.96 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.25 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.49 (m, 5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。
853 632.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 5.22 - 4.99 (m, 2H), 4.58 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.84 - 3.51 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.91 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 1.86 (m, 6H), 1.78 - 1.49 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 1H), 0.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H)。
854 680.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.91 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.57 -1.36 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 0.42 - 0.30 (m, 1H)
855 666.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (br s, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 3.71 (br s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.81 (td, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.24 -2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.68 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 3H), 1.339 - 1.29 (m, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H)。
856 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.45 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.42 - 2.06 (m, 3H), 1.96 (br s, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H), 0.95 - 0.78 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 1H)。
857 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.70- - 0.62 m, 2H)。
858 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.32 - 1.66 (m, 6H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 - 1.33 (m, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 1H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H)。
859 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.52 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.19 - 1.69 (m, 5H), 1.58 - 1.39 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.98 (td, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 0.62 (q, J = 5.6 Hz, 1H)。
860 679.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 br (s, 4.5H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.29 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.32 (m, 5H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 0.92 (m, 3H), 0.62 - 0.47 (m, 1H)。
861 693.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 5H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.15 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.03 - 1.59 (m, 6H), 1.42 (br s, 4H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.21 - 1.00 (m, 2H)。
862 693.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.85 (m, 4H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.51 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 - 1.22 (m, 4H), 1.12 (br s, 1H)。
863 681.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.81 - 1.70 (s, 1H), 1.57 - 1.38 (m, sH), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.11 (m, 2H), 0.48 - 0.34 (m, 1H)。
864 658.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.90 (m, 3.5H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.26 (s, 0.5H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (br s, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 1.71 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 1.07 - 0.86 (m, 4H), 0.57 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 1H), 0.15 - 0.03 (m, 1H)。
865 658.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67 - 1.26 (m, 5H), 1.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.08 - 0.69 (m, 6H)。
866 636.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (br s, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (s, 1H),7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.10 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
867 714.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (br s, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.46 - 6.15 (m, 1H), 5.88 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 26.2, 14.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (br 2, 1H), 3.53 (br s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.86(m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.97 - 0.78 (m, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 1H)。
868 704.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.89 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 25.6, 14.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 16.2, 5.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 3.70 (br s, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.35 - 1.83 (m, 5H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 0.98 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.47 - 0.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H)。
869 697.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 41.9, 12.5 Hz, 1H), 2.19 - 1.90 (m, 3H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 3H)。
870 697.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.70 (br s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.16 - 1.89 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.06 (m, 3H)。
871 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 - 8.56 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 0.95 (m, 4H), 0.62 - 0.45 (m, 2H)。
872 727.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 0.90 (m, 7H), 0.60 - 0.44 (m, 2H)。
873 727.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 0.90 (m, 7H), 0.60 - 0.44 (m, 2H)。
874 630.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.38 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.99 - 1.46 (m, 7H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.04 (m, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.55 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 1H)。
875 745.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 5.26 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 - 1.03 (m, 4H), 0.94 (br s, 1H), 0.82 (br s, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 1H)。
876 745.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 5.10 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.40 (br 2s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 1H), 2.23 - 1.85 (m, 3H), 1.73 (d, J = 29.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 3H), 0.91 (br s, 1H), 0.69 - 0.61 (m, 1H)。
877 680.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 0.3H), 7.55 (br s, 0.7H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 5.23 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (br s, 0.3H), 4.95 - 4.74 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 0.7H), 4.08- 3.96 (m, 2H), 3.59 (br s, 0.3H), 3.37 (br s, 0.7H), 3.25 (br s, 0.3H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 0.3H), 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 0.7H), 2.72 - 2.62 (m, 0.7H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.34 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.03 (m, 4H), 0.66 - 0.44 (m, 2H)。
878 707.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 0.5H), 4.75 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (br s, 0.5H), 4.29 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 4.16 (br s, 0.5H), 3.95 (br s, 1H), 3.75 (br s, 0.5H), 3.43 - 3.07 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 14.5, 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.44 (m, 5H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 0.99 (m, 3H), 0.77 (br s, 4H), 0.46 - 0.36 (m, 2H)。
879 707.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 5.16 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 0.5H), 4.87 (br s, 1H), 4.53 (br s, 0.5H), 4.17 (br s, 0.5H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 3.75 (br s, 0.5 H), 3.42 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.55 (m, 2H), 2.06 - 1.44 (m, 5H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 - 0.94 (m, 6H), 0.81 (br s, 2H), 0.41 - 0.31 (m, 1H), 0.31 - 0.22 (m, 1H)。
880 660.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.83 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 4.98 (s, 0.5H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.46 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (br s, 0.5H), 3.99 (br s, 1H), 3.43 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.22 - 1.47 (m, 7H), 1.44 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (br s, 2H), 0.95 - 0.76 (m, 3H), 0.76 - 0.60 (m, 2H)。
881 660.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.97 (br s, 2H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 2H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.56 (br s, 0.5H), 4.16 (br s, 0.5H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.48 (m, 6H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.20 (m, 1H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.97 - 0.59 (m, 6H)。
882 624.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.53 (m, 5H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 2H), 4.52 (br s, 0.5H), 4.17 (br s, 0,5H), 3.99 (tt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.75 (br, 0.5H), 3.43 - 3.02 (m, 2H), 2.77 (br s, 0.5H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.03 - 0.80 (m, 15H), 0.80 - 0.43 (m, 4H)。
883 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00 (br s, 0.6H), 4.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (br s, 0.4H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (br s, 0.4H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.03 (m, 1H), 2.80 (dt, J = 41.9, 12.7 Hz, 1H), 2.19 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.52 (m, 7H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.12 (m, 2H)。
884 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (br s, 0.4H), 4.89 (dt, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.46 (m, 1.6H), 4.23 (br s, 0.4H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.46 - 3.04 (m, 1.6H), 2.77 (s, 0.4H), 2.17 - 1.44 (m, 7H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.05 (m, 4H), 0.76 (br s, 1H)。
885 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.53 (br s, 0.5H), 4.18 (br s, 1H), 4.04 - 3.97 m, 1H), 2.81 (dt, J = 42.2, 13.0 Hz, 1H), 2.20 - 1.34 (m, 11H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.03 (m, 2H), 0.94 (br s, 1H), 0.62 (br s, 1H)。
886 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.69 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.90 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.95- 7.58 (m, J = 34.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 5.27 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 5.02 - 4.02 (m, 1.5H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.52 (br s, 0.5H), 4.18 (br s, 0.5H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.77 (br s, 0.5H), 3.43 - 3.07 (m, 1.5H), 2.84 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 1.45 (m, 6H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.02 (m, 6H), 0.96 (br s, 1H), 0.78 (br s, 1H), 0.55 (br s, 1H)。
887 727.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.75 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99 (br s, 0.5H), 4.87 (dt, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1.5H), 4.23 (br s, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.04 (m, 2H), 2.77 (br s, 0.5H), 2.11 - 1.45 (m, 5H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.05 (m, 5H), 0.78 (br s, 1H)。
888 727.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (br s, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 (br s, 0.5H), 4.82 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63 -4.36 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.23 - 1.33 (m, 6H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 - 1.14 (s, 3H)。
889 725.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.68 (m, 3H), 7.73 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.99 (br s, 0.5H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.23 (br s, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.45 - 3.05 (m, 1.5H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 1.21 (m, 11H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 0.97 (m, 2H)。
890 725.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 - 7.71 (m, 3H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.47 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 0.5H), 4.83 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 1.5H), 4.23 (br s, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.03 (m, 1.5H), 2.77 (br s, 0.5H), 2.55 - 2.38 (m, 2H), 2.03 - 1.23 (m, 13H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (br s, 1H)。
891 675.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.22 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 1.5H), 4.66 - 4.46 (m, 1.5H), 4.29 - 4.14 (m, 1.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.04 (m, 1.5H), 2.77 (br s, 0.5H), 2.21 (br s, 0.5H), 2.13 - 1.30 (m, 9H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 - 0.90 (m, 3H), 0.53 (br s, 1H)。
892 675.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.65 (m, 5H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 m, 2.5H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1.5H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (brs, 0.5H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 1.5H), 4.24 (br s, 0.5H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.04 (m, 1.5H), 2.76 (br s, 0.5H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 1.29 (m, 15H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 2H)。
893 658.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 0.4H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 0.5H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 0.5H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.76 (m, 0.3H), 3.46 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 0.4H), 2.81 - 2.75 (m, 0.5H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.45 (m, 7H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.80 - 0.69 (m, 1H), 0.61 - 0.47 (m, 1H), 0.36 - 0.19 (m, 1H)。
894 682.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.67 (m, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 0.2H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 0.4H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.45 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 0.2H), 2.82 - 2.74 (m, 0.4H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 2H), 0.54 - 0.40 (m, 1H)。
895 713.8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 0.5H), 4.93 - 4.76 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (s, 0.5H), 4.23 - 4.12 (m, 0.5H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 0.3H), 3.45 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 0.3H), 2.82 - 2.72 (m, 0.5H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (s, 5H), 1.55 - 1.42 (m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 0H), 1.13 - 0.99 (m, 2H), 0.61 - 0.34 (m, 2H)。
896 696.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 91.2 Hz, 3H), 7.52 - 7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.20 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 0.5H), 4.92 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1.5H), 4.29 - 4.19 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.44 - 2.99 (m, 1.5H), 2.86 - 2.66 (m, 0.5H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 2.06 - 1.35 (m, 12H), 1.35 - 1.06 (m, 2H), 0.62 - 0.41 (m, 1H)。
897 682.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.62 (m, 3H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 0.5H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 0.5H), 3.47 - 3.01 (m, 1.5H), 2.85 - 2.68 (m, 0.5H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.33 (m, 12H), 1.33 - 1.06 (m, 2H), 0.48 - 0.31 (m, 1H)。
898 698.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.62 (m, 3H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.20 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 0.5H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 1.5H), 4.28 - 4.17 (m, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 0.5H), 3.46 - 3.04 (m, 1.5H), 2.86 - 2.69 (m, 0.5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.36 (m, 12H), 1.36 - 1.09 (m, 2H), 0.58 - 0.40 (m, 1H)。
899 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.63 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.16 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 0.5H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 1.5H), 4.29 - 4.17 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.71 (m, 0.5H), 3.48 - 3.02 (m, 1.5H), 2.86 - 2.69 (m, 0.5H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.31 (m, 12H), 1.31 - 1.06 (m, 2H), 0.58 - 0.43 (m, 1H)。
900 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.63 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.16 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 0.5H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 1.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 0.5H), 3.45 - 3.04 (m, 1.5H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.34 (m, 12H), 1.34 - 1.07 (m, 2H), 0.61 - 0.44 (m, 1H)。
901 680.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.63 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 0.5H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1.5H), 4.29 - 4.16 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 0.5H), 3.45 - 3.03 (m, 1.5H), 2.84 - 2.69 (m, 0.5H), 2.47 - 2.18 (m, 3H), 2.03 - 1.33 (m, 12H), 1.33 - 1.06 (m, 2H), 0.62 - 0.42 (m, 1H)。
902 664.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 1.5H), 4.69 - 4.46 (m, 1.5H), 4.28 - 4.17 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 0.5H), 3.47 - 3.00 (m, 1.5H), 2.86 - 2.67 (m, 0.5H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.33 (m, 12H), 1.33 - 1.10 (m, 2H), 0.49 - 0.32 (m, 1H)。
903 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.64 (m, 3H), 7.36 (br. s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 9.0, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 0.5H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 0.5H), 4.31 - 4.15 (m, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.68 (m, 0.5H), 3.49 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.88 - 1.33 (m, 6H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.10 (m, 2H), 0.47 - 0.28 (m, 1H)。
904 652.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 - 7.70 (m, 3H), 7.35 (br. s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.32 (dq, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 0.5H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 4.63 - 4.44 (m, 0.5H), 4.32 - 4.15 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 0.5H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.51 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.53 (m, 11H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 0.93 (m, 6H), 0.85 - 0.68 (m, 1H), 0.53 (h, J = 5.0 Hz, 1H)。
905 654.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.62 (m, 3H), 7.34 (br. s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 0.5H), 4.86 (dt, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 0.5H), 4.32 - 4.17 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 0.5H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.51 - 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.50 (m, 9H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.14 - 1.03 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 1H), 0.75 - 0.62 (m, 1H), 0.48 - 0.38 (m, 1H)。
906 682.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.67 (m, 3H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 0.5H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 0.5H), 4.28 - 4.16 (m, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.71 (m, 0.5H), 3.48 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.23 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.35 (m, 8H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 - 1.10 (m, 2H), 0.57 - 0.43 (m, 1H)。
907 612.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 0.4/1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 0.6/1H), 8.03 - 7.64 (m, 3H), 7.39 (br. s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 0.4/1H), 7.14 (s, 0.4/1H), 7.13 (s, 0.6/1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 0.6/1H), 6.90 (s, 1H), 6.12 (q, J = 7.0 Hz, 0.6/1H), 5.29 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 0.4/1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.64 (br. d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.14 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 0.4/1H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 0.6/1H), 2.29 (s, 1H/3H), 2.02 (s, 2H/3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.45 (m, 5H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H/3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H/3H), 1.43 - 1.03 (m, 6H), 0.98 - 0.74 (m, 2H), 0.19 - -0.30 (m, 2H)。
908 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 0.33H/1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 0.66H/1H), 8.03 (br. s, 2H/3H), 7.81 (br. s, 1H/3H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 0.33H/1H), 7.12 (s, 0.33 H/1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 0.66H/1H), 7.11 (s, 0.66H/1H), 6.91 (s, 1H), 6.05 (q, J = 6.9 Hz, 0.66H/1H), 5.40 (q, J = 6.8 Hz, 0.33H/1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.89 - 4.42 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 0.66H/1H), 4.13 (s, 1H/3H), 4.12 (s, 2H/3H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.69 (m, 0.33H/1H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.31 (s, 1H/3H), 2.04 (s, 2H/3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H/3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H/3H), 1.67 - 1.49 (m, 7H), 1.48 - 1.00 (m, 6H), 1.00 - 0.63 (m, 3H), 0.62 - 0.42 (m, 1H)。
909 628.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.75 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.23 (dq, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 0.5H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.27 - 4.18 (m, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 - 3.73 (m, 0.5H), 3.35 (ddd, J = 10.5, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.04 (m, 0.5H), 2.89 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.80 - 0.66 (m, 1H)。
910 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.67 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.32 (dq, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 0.5H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.06 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.51 (m, 8H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 - 0.97 (m, 5H)。
911 735.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82 - 7.54 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1.5H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 0.5H), 4.22 - 4.12 (m, 0.5H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 0.5H), 3.45 - 3.04 (m, 1.5H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 1.37 (m, 14H), 1.30 - 0.83 (m, 8H), 0.54 - 0.30 (m, 2H)。
912 650.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 - 7.52 (m, 3H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 0.5H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2.5H), 4.23 - 4.09 (m, 0.5H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 0.5H), 3.43 - 3.01 (m, 1.5H), 2.80 - 2.68 (m, 0.5H), 2.03 - 1.34 (m, 12H), 1.19 - 0.81 (m, 6H), 0.65 - 0.55 (m, 1H)。
913 606.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 3H), 7.82 - 7.66 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 2.5H), 4.59 - 4.47 (m, 0.5H), 4.27 - 4.15 (m, 0.5H), 3.87 - 3.68 (m, 1.5H), 3.46 - 2.98 (m, 1.5H), 2.83 - 2.69 (m, 0.5H), 2.05 - 1.05 (m, 19H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.41 (m, 4H)。
914 642.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.85 - 7.63 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 27.7, 14.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.89 (m, 1.5H), 4.59 - 4.46 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 3.91 - 3.69 (m, 1.5H), 3.46 - 3.07 (m, 1.5H), 2.83 - 2.69 (m, 0.5H), 2.30 - 1.21 (m, 16H), 1.09 - 0.80 (m, 3H), 0.71 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.37 (m, 3H)。
915 642.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.68 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1.5H), 4.64 - 4.50 (m, 1.5H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 0.5H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 0.5H), 3.45 - 3.00 (m, 1.5H), 2.83 - 2.70 (m, 0.5H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.42 (m, 17H), 1.24 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H)。
916 642.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 0.5H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 0.5H), 4.29 - 4.18 (m, 0.5H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 - 3.73 (m, 0.5H), 3.43 - 3.03 (m, 1.5H), 2.84 - 2.70 (m, 0.5H), 2.13 - 1.31 (m, 21H), 0.58 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H)。
917 624.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.87 - 4.52 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.42 - 2.70 (m, 3H), 2.06 - 1.51 (m, 10H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.39 - 1.08 (m, 5H), 0.75 -  0.61  (m, 1H), 0.25 - 0.14 (m, 1H)。
918 654.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.83 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 5.18 - 4.82 (m, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.19 (brs, 1H), 4.00 (brs, 2H),  3.31 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 1.50 (m, 8H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 0.67 (m, 8H), 0.57 (brs, 1H), 0.20 - -0.14 (m, 2H)。
919 640.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.06 (brs, 2H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (brs, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.26 (brs, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.60 - 5.40 (m, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.54 (brs, 1H), 4.17 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 3.76 (brs, 1H), 3.49 - 3.02 (m, 2H), 2.94 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 1.53 (m, 6H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.24 - 0.99 (m, 4H), 0.92 - 0.65 (m, 2H)。
920 666.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.90 - 7.62 (m, 3H), 7.31 (brs, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.45 (t, J  = 56.0 Hz, 1H), 5.29 - 4.90 (m, 4H), 4.85 - 4.44 (m, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.77 (brs, 1H), 3.48 - 3.09 (m, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.39 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.48 (m, 11H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 - 1.09 (m, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 1H)
921 710.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 5.04 - 4.83 (m, 2H), 4.675 - 4.48 (m, 1H), 4.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (brs, 1H), 2.84 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.32 (m, 8H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.29 - 1.04 (m, 2H), 0.60 (brs, 1H), 0.51 - 0.31 (m, 2H), 0.33 -  0.20 (m, 1H), 0.09 - -0.09 (m, 1H)。
922 684.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.84 - 7.63 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.44 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 5.32 - 4.93 (m, 3H), 4.83 (q, J = 14.6 Hz, 1H), 4.54 (brs, 1H), 4.18 (brs, 1H), 3.48 - 3.09 (m, 3H), 2.78 (brs, 1H), 2.23 - 1.49 (m, 9H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.71 - 0.57 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 2H)。
923 624.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (brs, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 5.07 - 4.73 (m, 2H), 4.54 (brs, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.50 - 2.71 (m, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.50 (m, 10H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.10 (m, 4H), 1.01 - 0.80 (m, 2H), 0.61 (brs, 1H)。
924 686.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J  = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.72 (brs, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 27.2, 14.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (dt, J = 7.1, 4.1 Hz, 1H), 3.44 - 2.66 (m, 3H), 2.20 - 1.51 (m, 8H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.40 - 1.04 (m, 4H), 1.01 - 0.82 (m, 2H), 0.62 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.18 (m, 1H)。
925 720.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.46 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.27 - 4.81 (m, 5H), 4.73 - 4.43 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 3.33 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.34 (m, 10H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 ¬- 1.09 (m, 1H), 0.72 - 0.56 (m, 1H)。
926 678.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 5.09 - 4.80 (m, 2H), 4.54 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.46 - 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.35 (m, 10H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 0.84 (m, 4H), 0.66 - 0.37 (m, 2H)。
927 682.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.74 (brs, 1H), 7.44 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.32 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 4.99 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 4.26 (brs, 0.6H 主要旋轉異構體), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (brs, 1H), 2.49 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.62 (m 9H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.36 - 1.06 (m, 3H), 0.60 - 0.42 (m, 1H)。
928 626.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (brs, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.24  (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.11 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (brs, 0.4H 次要旋轉異構體), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 4.53 (brs, 0.6H 次要旋轉異構體), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.45 - 3.03 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.10 - 1.49 (m, 12H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 -1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.95 (s, 3H)。
929 646.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.23 (brs, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (brs, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.23 - 1.52 (m, 9H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 0.99 (m, 4H)。
930 672.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.05 - 4.92  (m, 1H), 4.90 - 4.21 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.45 - 3.02 (m, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.06 - 1.42 (m, 10H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 0.96 (m, 5H), 0.78 (brs, 1H), 0.53 (brs, 1H)。
931 688.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.69 - 5.29 (m, 3H), 4.98 (brs, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.56 - 3.05 (m, 4H), 2.77 (brs, 1H), 2.16 - 1.50 (m, 8H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 - 0.79 (m, 7H), 0.50 - 0.34 (m, 1H)。
932 695.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 0.65H, 旋轉異構體), 4.75 - 4.66 (m, 2H), 4.64 - 4.34 (m, 3H), 4.28 - 4.18 (m, 0.32H, 旋轉異構體), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 0.31H, 旋轉異構體), 3.48 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 0.42H, 旋轉異構體), 2.87 - 2.70 (m, 0.33H, 旋轉異構體), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 1.26 (q, J = 7.2, 6.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.77 (m, 2H)。
933 642.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 0.55H, 旋轉異構體), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 0.15H, 旋轉異構體), 3.69 - 3.56 (m, 0.14H, 旋轉異構體), 3.47 - 3.22 (m, 0.59H, 旋轉異構體), 3.22 - 3.06 (m, 0.13H, 旋轉異構體), 2.87 - 2.71 (m, 0.59H, 旋轉異構體), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.85 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.23 - 1.02 (m, 1H), 0.98 - 0.80 (m, 1H)。
934 742.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 91.6 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 0.42H, 旋轉異構體s), 4.93 - 4.77 (m, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 0.51H, 旋轉異構體s), 4.35 - 4.18 (m, 0.57H, 旋轉異構體s), 4.00 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 7H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 1H), 0.97 - 0.82 (m, 1H), 0.72 - 0.49 (m, 1H), 0.48 - 0.30 (m, 1H)。
935 682.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.26 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.99 (m, 0.17H, 旋轉異構體), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 72.1 Hz, 7H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (m, 0.17H, 旋轉異構體), 3.49 - 3.02 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.64 (d, J = 21.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 1H), 0.57 - 0.20 (m, 1H)。
936 646.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 0.43H, 旋轉異構體), 4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 0.50H, 旋轉異構體), 4.10 (s, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 5H), 3.37 (s, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 0.35H, 旋轉異構體), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.05 (m, 3H), 0.67 - 0.37 (m, 1H)。
937 608.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.36 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H), 1.00 - 0.71 (m, 2H)。
938 630.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.61 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.20 (m, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 0.45H), 4.78 (m, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.9 Hz, 0.24H), 4.47 (m, J = 21.7, 7.2 Hz, 3H), 4.18 (s, 0.61H), 3.38 (s, 0.73H), 3.29 (s, 0.69H), 3.14 (s, 0.45H), 2.76 (d, J = 16.0 Hz, 0.53H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.59 (s, 7H), 1.49 - 1.38 (m, 7H), 1.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.15 (m, J = 13.8, 9.4, 3.5 Hz, 1H), 0.95 (m, J = 11.3, 9.4, 6.0 Hz, 1H)。
939 684.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.22 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 0.44H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.56 (m, J = 14.2, 6.9 Hz, 2H), 4.44 (m, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 0.69H), 3.77 (s, 0.35H), 3.37 (s, 0.71H), 3.29 (s, 1H), 3.15 (s, 0.31H), 2.76 (d, J = 15.7 Hz, 0.63H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.97 (q, J = 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 25.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.20 (s, 1H), 0.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H)。
940 686.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.57 (q, J = 16.2 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 0.36H), 4.53 (s, 0.54H), 4.26 (s, 0.59H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (m, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.75 (d, J = 12.1 Hz, 0.58H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H), 1.66 (s, 4H), 1.48 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (m, J = 14.2, 13.2, 6.2 Hz, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 2H), 0.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 0.81 (s, 1H), 0.63 - 0.55 (m, 1H), 0.49 (q, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 0.41 (m, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H)。19F NMR峰表：19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -94.94 (d, J = 241.2 Hz)。
941 688.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.39 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 5.12 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 0.39H), 4.53 (s, 0.54H), 4.26 (s, 0.54H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (m, J = 7.3, 3.9 Hz, 2H), 3.40 (s, 0.41H), 2.75 (d, J = 12.8 Hz, 0.54H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.83 (m, J = 30.4, 14.8 Hz, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 5H), 1.19 (s, 6H), 0.91 (s, 5H), 0.81 (s, 1H), 0.49 (dt, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H)。
942 741.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 0.52H), 4.93 - 4.77 (m, 2H), 4.53 (s, 0.53H), 4.24 (s, 0.55H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (m, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 0.93H), 2.75 (d, J = 10.9 Hz, 0.54H), 2.49 - 2.29 (m, 4H), 1.97 (m, J = 9.5, 9.0, 4.6 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 1.33 (m, J = 11.4, 10.8, 6.3 Hz, 1H), 1.17 (p, J = 7.8, 6.6 Hz, 2H), 1.01 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90 (s, 1H), 0.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 0.36 (m, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H)。
943 662.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.35 (q, J = 15.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.99 (s, 0.62H), 4.53 (s, 0.77H), 4.25 (d, J = 11.1 Hz, 0.88H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 0.84H), 2.77 (s, 1H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 41.5 Hz, 5H), 1.42 (s, 3H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.19 (s, 5H), 0.91 (s, 3H), 0.83 (m, 1H)。
944 719.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 8.60 (dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.27 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 1.5H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.63 - 4.41 (m, 0.5H), 4.35 - 4.18 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.73 (m, 1.5H), 3.50 - 3.02 (m, 1.5H), 2.88 - 2.69 (m, 0.5H), 2.22 - 1.43 (m, 14H), 1.41 - 1.19 (m, 3H), 1.19 - 0.93 (m, 3H), 0.91 - 0.69 (m, 2H), 0.53 - 0.36 (m, 1H)。
945 719.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.63 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.12 - 4.82 (m, 2.5H), 4.71 - 4.43 (m, 1.5H), 4.33 - 4.19 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.95 - 3.75 (m, 1.5H), 3.47 - 3.01 (m, 1.5H), 2.94 - 2.68 (m, 1.5H), 2.22 - 0.92 (m, 21H), 0.90 - 0.70 (m, 1H), 0.57 - 0.45 (m, 1H)。
946 697.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1.5H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 1.5H), 4.25 - 4.12 (m, 0.5H), 3.82 - 3.05 (m, 1.5H), 2.83 - 2.71 (m, 0.5H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.04 - 1.32 (m, 15H), 1.26 - 1.16 (m, 0H), 0.68 - 0.52 (m, 1H)。
947 725.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.56 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 5.05 - 4.74 (m, 1.5H), 4.60 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 0.5H), 3.75 - 3.08 (m, 5.5H), 2.83 - 2.69 (m, 0.5H), 2.01 - 1.14 (m, 15H), 0.70 (s, 9H)。
948 630.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.66 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 0.5H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.62 - 4.35 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 0H), 3.49 - 3.03 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 0.5H), 2.19 (dt, J = 39.4, 11.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.27 (m, 18H), 1.26 - 1.07 (m, 2H)。
949 630.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.64 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 0.5H), 4.82 (dt, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 0.5H), 3.45 - 3.02 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 0.5H), 2.03 - 0.98 (m, 21H), 0.75 - 0.60 (m, 1H)。
950 668.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (brs, 2H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 5.01 (brs, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.45 - 3.05 (m, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.19 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
951 700.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53 (s, 0.49H), 4.18 (s, 0.63H), 4.02 (m, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.75 (d, J = 11.8 Hz, 0.51H), 1.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.54 (s, 1H), 0.47 (s, 1H)。
952 660.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 0.59H), 7.61 (s, 0.52H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22 (m, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 0.46H), 4.91 (s, 0.47H), 4.76 (s, 3H), 4.55 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 0.61H), 3.12 (s, 0.50H), 2.75 (d, J = 12.3 Hz, 0.58H), 2.29 (s, 0.63H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.94 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.16 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.89 (m, 1H)。
953 690.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.62 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.14 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.75 (m, 2.5H), 4.62 - 4.45 (m, 0.5H), 4.31 - 4.14 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 0.5H), 3.46 - 3.02 (m, 1.5H), 2.85 - 2.68 (m, 0.5H), 2.47 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.30 (m, 12H), 1.30 - 1.05 (m, 3H), 1.06 - 0.78 (m, 2H), 0.56 - 0.39 (m, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 1H)。
954 681.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.21 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.92 (m, 0.36H, 旋轉異構體), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.68 - 4.43 (m, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 0.32H, 旋轉異構體), 3.46 - 3.30 (m, 0.66H, 旋轉異構體), 3.29 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.42 - 2.19 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.34 - 1.08 (m, 3H), 0.61 - 0.35 (m, 1H)。
955 640.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.63 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (ddd, J = 11.7, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 0.5H), 2.81 - 2.69 (m, 0.5H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.40 (m, 12H), 1.19 (dt, J = 21.7, 7.3 Hz, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H), 0.36 (q, J = 8.1 Hz, 1H), -0.51 (q, J = 12.9 Hz, 1H)。
生物學實例蛋白質表現及純化 使用具有含有終止密碼子之以下一對5' (GCCCAGGGGACATTGATCCGT (SEQ ID NO: 1))及3' (TCAGGGCACCATGTTCCACCA (SEQ ID NO: 2))引子之Taq聚合酶自購自OriGene之DNA模板(目錄號RC206501)PCR擴增人類PAD4 (NM_012387)，A2-P663之開放閱讀框架。PCR產物接合至線性化pET-SUMO載體(Invitrogen, Carlsbad, CA)，其為Champion™ pET SUMO蛋白質表現系統之一部分。在序列驗證正確定向之後，將pET-SUMO-hPAD4表現質體轉型至BL21(DE3)細胞中。
將大腸桿菌BL21 (DE3)細胞在37℃下接種於具有卡那黴素之LB培養基中直至A600nm達至約0.5。藉由添加0.5 mM IPTG (最終)誘導蛋白質表現且在16℃下以220 rpm隔夜繼續。
藉由在4℃下以5000 rpm離心10分鐘收集細胞。將集結粒再懸浮於300 ml裂解緩衝液(20 mM Tris-HCl，pH 8.0、1 mM EDTA、500 mM NaCl、1 mM (參(2-羧乙基)膦) (TCEP)、10%甘油及1% Triton X100及無EDTA蛋白酶抑制劑)中且藉由在18,000 psi下3次傳遞通過微流化床(Microfluidics, Newton, MA)裂解。細胞裂解物藉由在4℃下以30,000 rpm離心60分鐘澄清。將上清液施加至5 ml預平衡於Ni-A緩衝液(20 mM Tris-HCl，pH 8.0、20 mM咪唑、1 mM TCEP、10%甘油及400 mM NaCl)之Ni−HP (GE HealthCare Cat#17524701)管柱。用0-100%線性梯度之100 mL Ni-B緩衝液(Ni A緩衝液+ 0.5 M咪唑)溶離結合蛋白。
在滲吸於緩衝液(20 mM Tris-HCl，pH 8.0、1 mM EDTA、500 mM NaCl、1 mM TCEP、10%甘油)中之同時，使用sumo蛋白酶(Thermo Fisher Cat#: 12588018)裂解His-Sumo標籤。隨後將蛋白質再裝載於Ni-HP管柱上以用於反向純化步驟且在流通部分中回收。移除的具有His-Sumo標籤之蛋白質隨後使用16/60 Superdex-200凝膠過濾管柱以及凝膠過濾緩衝液(20 mM Tris pH 8.0，NaCl 400 mM及1 mM TCEP)拋光。抽吸含有蛋白質之溶離份且在-80℃下冷凍。
活體外 PAD4 BAEE 生物化學 分析 在存在或不存在化合物的情況下，使用小肽基精胺酸模擬物 BAEE(Nα-苯甲醯基-L-精胺酸乙酯鹽酸鹽)作為底物，在生物化學分析中監測人類PAD4的酶活性。PAD4活性引起BAEE之脫亞胺化及氨之釋放。通過使用胺偶合反應監測氨之含量且指示PAD4酶活性。
使用Labcyte Echo 儀器將100奈升溶解在DMSO中的不同濃度的測試化合物分配到384孔黑色OptiPlate中。在PAD4分析緩衝液(50 mM MOPS [3-(N-嗎啉基)丙磺酸]，pH 7.6；50 mM氯化鈉；0.05% Tween-20；2 mM二硫蘇糖醇)中稀釋的10 微升重組PAD4與氯化鈣溶液加入含化合物的盤中，且在25℃下培育30分鐘。然後加入在PAD4分析緩衝液中稀釋的10 微升BAEE (Sigma-Aldrich #B4500) 溶液以開始反應。最終濃度為5 nM PAD4、2 mM氯化鈣及3 mM BAEE。將反應混合物在25℃下培育2小時，然後在PAD4分析緩衝液中加入10微升 75 mM EDTA(乙二胺四乙酸)溶液停止反應。然後加入30微升偵測溶液(5 mM 鄰苯二甲醛，50 mM MOPS [3-(N-嗎啉基)丙磺酸]，pH 7.6；50 mM氯化鈉；0.05% Tween-20；5 mM二硫蘇糖醇)，且將反應在25℃下培育1小時。由氨、鄰苯二甲醛及二硫蘇糖醇的反應產生的螢光硫醇取代異吲哚的水準在Envision讀盤器(PerkinElmer) 上以405 nm 激發和 535 nm發射進行測量。
資料基於最大抑制進行標準化(50微莫耳的共價PAD抑制劑BB-Cl-脒(Bicker, K. L.; Anguish, L.; Chumanevich, A. A.; Cameron, M. D.; Cui, X.; Witalison, E.; Subramanian, V.; Zhang, X.; Chumanevich, A. P.; Hofseth, L. J.; Coonrod, S. A.; Thompson, P. R. ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 1081-1085)。且與無抑制(DMSO)對照。使用四參數可變斜率非線性回歸模型執行最小平方曲線擬合。IC50 定義為抑制50% 最大活性所需的化合物濃度。藉由幾何平均值使多項實驗之IC50 值平均化，且計算標準差。資料示於表4中。表 4
實例 PAD4 IC50 (nM) 實例 PAD4 IC50 (nM) 實例 PAD4 IC50 (nM)
1 104    331 69    661 27
2 75    332 20    662 32
3 110    333 33    663 71
4 69    334 39    664 51
5 76    335 32    665 26
6 105    336 34    666 86
7 101    337 32    667 70
8 71    338 53    668 22
9 53    339 39    669 45
10 56    340 61    670 6
11 251    341 59    671 20
12 120    342 43    672 28
13 121    343 371    673 27
14 121    344 51    674 17
15 60    345 60    675 559
16 67    346 97    676 83
17 74    347 51    677 82
18 85    348 66    678 15
19 76    349 34    679 33
20 62    350 38    680 34
21 63    351 97    681 39
22 62    352 53    682 28
23 40    353 29    683 16
24 56    354 26    684 20
25 775    355 18    685 13
26 86    356 37    686 44
27 201    357 31    687 64
28 46    358 83    688 719
29 70    359 104    689 39
30 1777    360 58    690 54
31 81    361 74    691 33
32 12    362 137    692 27
33 248    363 110    693 18
34 54    364 203    694 268
35 34    365 119    695 57
36 372    366 120    696 48
37 553    367 82    697 74
38 1203    368 34    698 68
39 23    369 37    699 640
40 24    370 163    700 22
41 268    371 222    701 5
42 108    372 183    702 21
43 118    373 254    703 11
44 64    374 121    704 31
45 4958    375 109    705 20
46 277    376 82    706 19
47 458    377 32    707 21
48 75    378 41    708 91
49 112    379 2045    709 25
50 10000    380 1269    710 18
51 215    381 29    711 19
52 424    382 108    712 24
53 283    383 28    713 19
54 1380    384 62    714 40
55 4677    385 -    715 19
56 193    386 24    716 13
57 213    387 25    717 11
58 77    388 12    718 18
59 161    389 31    719 91
60 118    390 88    720 65
61 231    391 34    721 246
62 150    392 22    722 174
63 24987    393 63    723 309
64 315    394 23    724 94
65 50000    395 29    725 136
66 1156    396 17    726 23
67 1301    397 91    727 93
68 287    398 74    728 75
69 201    399 86    729 307
70 137    400 150    730 270
71 560    401 90    731 140
72 308    402 91    732 214
73 125    403 50000    733 96
74 221    404 83    734 185
75 103    405 27    735 143
76 87    406 22    736 304
77 367    407 70    737 75
78 80    408 255    738 48
79 76    409 83    739 62
80 255    410 51    740 30
81 505    411 398    741 33
82 8113    412 42    742 58
83 204    413 37    743 -
84 89    414 125    744 96
85 406    415 52    745 22
86 643    416 34    746 25
87 83    417 62    747 10
88 97    418 122    748 25
89 113    419 370    749 17
90 497    420 184    750 28
91 82    421 304    751 32
92 175    422 39    752 30
93 161    423 64    753 113
94 165    424 111    754 59
95 86    425 104    755 29
96 3131    426 25    756 31
97 57    427 54    757 5
98 122    428 29    758 17
99 111    429 68    759 17
100 833    430 44    760 70
101 7447    431 41    761 67
102 45    432 161    762 26
103 166    433 46    763 13
104 115    434 41    764 22
105 27425    435 394    765 16
106 201    436 93    766 28
107 24    437 30    767 18
108 150    438 25    768 59
109 303    439 32    769 13
110 70    440 27    770 5
111 49    441 37    771 28
112 81    442 32    772 6
113 302    443 37    773 16
114 61    444 20    774 33
115 40    445 72    775 29
116 255    446 38    776 17
117 54    447 37    777 17
118 41    448 26    778 338
119 60    449 22    779 339
120 22    450 21    780 53
121 46    451 19    781 73
122 16    452 37    782 63
123 12    453 53    783 109
124 12    454 31    784 97
125 21    455 36    785 954
126 25    456 57    786 237
127 31    457 38    787 94
128 13    458 23    788 35
129 13    459 130    789 22
130 21    460 71    790 23
131 15    461 51    791 17
132 28    462 31    792 342
133 47    463 29    793 24
134 125    464 28    794 18
135 37    465 23    795 661
136 40    466 55    796 5
137 35    467 27    797 16
138 18    468 28    798 17
139 40    469 21    799 12
140 97    470 43    800 74
141 68    471 44    801 334
142 28    472 42    802 22
143 158    473 44    803 118
144 31    474 49    804 27
145 58    475 62    805 6
146 47    476 38    806 42
147 365    477 35    807 31
148 45    478 50    808 15
149 46    479 47    809 39
150 107    480 134    810 25
151 123    481 231    811 26
152 43    482 26    812 31
153 116    483 33    813 26
154 57    484 44    814 38
155 77    485 29    815 26
156 56    486 110    816 19
157 36    487 82    817 13
158 241    488 64    818 12
159 62    489 78    819 10
160 53    490 86    820 168
161 108    491 253    821 102
162 55    492 156    822 205
163 51    493 76    823 146
164 33    494 136    824 43
165 235    495 518    825 38
166 49    496 125    826 31
167 90    497 54    827 36
168 39    498 67    828 24
169 69    499 163    829 15
170 118    500 90    830 19
171 804    501 271    831 75
172 101    502 128    832 13
173 109    503 110    833 61
174 80    504 172    834 126
175 231    505 97    835 16
176 196    506 39    836 32
177 30488    507 32    837 30
178 50    508 57    838 49
179 62    509 146    839 13
180 75    510 277    840 61
181 171    511 95    841 17
182 31    512 65    842 49
183 121    513 161    843 18
184 42    514 371    844 35
185 66    515 74    845 16
186 139    516 48    846 27
187 109    517 128    847 82
188 49    518 49    848 33
189 33    519 44    849 15
190 94    520 35    850 64
191 140    521 76    851 20
192 6686    522 40    852 16
193 66    523 205    853 48
194 150    524 388    854 68
195 56    525 78    855 65
196 116    526 65    856 156
197 6493    527 215    857 13
198 5955    528 55    858 459
199 18388    529 409    859 38
200 50000    530 51    860 44
201 737    531 36    861 39
202 5126    532 239    862 78
203 114    533 398    863 69
204 3348    534 56    864 68
205 50000    535 384    865 230
206 850    536 137    866 79
207 187    537 87    867 44
208 136    538 90    868 37
209 74    539 175    869 24
210 39    540 90    870 83
211 34    541 123    871 31
212 22    542 479    872 90
213 385    543 405    873 120
214 15    544 40    874 29
215 20    545 56    875 148
216 33    546 59    876 122
217 32    547 50    877 40
218 29    548 56    878 26
219 72    549 129    879 34
220 49    550 60    880 39
221 32    551 43    881 24
222 64    552 61    882 22
223 28    553 47    883 18
224 57    554 34    884 24
225 73    555 56    885 11
226 24    556 69    886 29
227 154    557 31    887 52
228 131    558 80    888 37
229 72    559 47    889 54
230 84    560 52    890 10
231 84    561 523    891 13
232 549    562 466    892 27
233 82    563 26    893 28
234 622    564 24    894 72
235 113    565 41    895 34
236 858    566 97    896 56
237 62    567 33    897 40
238 87    568 33    898 156
239 583    569 109    899 30
240 137    570 94    900 28
241 82    571 31    901 59
242 31    572 53    902 48
243 68    573 23    903 55
244 2577    574 117    904 101
245 411    575 26    905 72
246 3325    576 68    906 55
247 18    577 84    907 82
248 44    578 78    908 151
249 51    579 50    909 52
250 44    580 24    910 49
251 74    581 176    911 61
252 45    582 271    912 17
253 103    583 69    913 22
254 32    584 51    914 16
255 59    585 74    915 47
256 48    586 88    916 26
257 2474    587 163    917 27
258 39    588 193    918 31
259 37    589 145    919 20
260 453    590 683    920 21
261 106    591 81    921 30
262 4444    592 175    922 35
263 69    593 44    923 24
264 91    594 112    924 46
265 81    595 37    925 40
266 153    596 3577    926 23
267 88    597 42    927 49
268 137    598 42    928 51
269 36    599 67    929 18
270 90    600 46    930 22
271 65    601 45    931 64
272 69    602 97    932 58
273 68    603 44    933 27
274 104    604 86    934 103
275 24          935 29
276 343    606 129    936 39
277 50000    607 51    937 187
278 47    608 115    938 28
279 82    609 172    939 44
280 64    610 190    940 80
281 88    611 85    941 68
282 13    612 157    942 72
283 13    613 108    943 48
284 52    614 114    944 64
285 7    615 94    945 34
286 9    616 71    946 69
287 55    617 1121    947 92
288 36    618 69    948 28
289 25    619 38    949 31
290 221    620 36    950 38
291 335    621 43    951 24
292 53    622 59    952 21
293 548    623 47    953 68
294 275    624 70    954 32
295 3346    625 9    955 81
296 23734    626 48      
297 129    627 49      
298 914    628 83      
299 58    629 108      
300 50    630 122      
301 36    631 211      
302 67    632 46      
303 525    633 57      
304 70    634 251      
305 65    635 682      
306 85    636 52      
307 82    637 31      
308 72    638 -      
309 1378    639 15      
310 135    640 24      
311 175    641 49      
312 56    642 23      
313 85    643 54      
314 156    644 76      
315 45    645 36      
316 14    646 22      
317 16    647 58      
318 18    648 41      
319 266    649 52      
320 17    650 59      
321 32    651 59      
322 15    652 42      
323 14    653 44      
324 36    654 51      
325 16    655 60      
326 30    656 124      
327 12    657 14      
328 25    658 25      
329 48    659 32      
330 80    660 16      
Figure 12_A0101_SEQ_0001

Claims (57)

  1. 一種式(Iu)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，
    Figure 110115682-A0305-02-0518-2
     其中 該部分
    Figure 110115682-A0305-02-0518-715
    為
    Figure 110115682-A0305-02-0518-720
    或
    Figure 110115682-A0305-02-0518-9
    R1為氫或氟基；R2為氫、-OCH3、-CH3、氟基、氯基、-OCHF2或-OCF3；R3a為-CH3、-CH2CH3、-CH2-環丙基、-CH2CHF2、-CH2CH2OCH3或視情況經1至3個氟基或-CHF2取代之環丙基；R3b為-CH3或環丙基；X5為CH、N或CF；R7為氫或氟基；R14及R15各自獨立地為氫、C1-6烷基、環丙基或-CF3；或R14及R15與其所連接之碳一起形成C3-6環烷基；R16為
    Figure 110115682-A0305-02-0519-10
    或
    Figure 110115682-A0305-02-0519-11
    ；各Z12獨立地為-NH2、氟基、-OH、視情況經1至3個氟基取代之C1-6烷基或視情況經1至3個氟基取代之-OCH3；a為1、2或3；L1為視情況經1至3個Z8取代之C1-10伸烷基；L2為視情況經1至3個Z8取代之C3-C6伸環烷基，或視情況經1至3個Z8取代之C2-6伸烯基；L3為-O-、視情況經1至3個Z8取代之-O-C1-8伸烷基或視情況經1至3個Z8取代之C1-8伸烷基；L4為視情況經1至3個Z8取代之C1-10伸烷基、視情況經1至3個Z8取代之4至10員伸雜環基、視情況經1至3個Z8取代之C3-C10伸環烷基、視情況經1至3個Z8取代之5至10員伸雜芳基或視情況經1至3個Z8取代之C6-10伸芳基；各Z8獨立地為鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1a取代之C1-8烷基、視情況經1至3個Z1a取代之C2-8烯基、視情況經1至3個Z1a取代之C2-8炔基、視情況經1至3個Z1a取代之C3-8環烷基、視情況經1至3個Z1a取代之6至10員芳基、視情況經1至3個Z1a取代之4至10員雜環基、視情況經1至3個Z1a取代之5至10員雜芳基、-OR9、-C(O)R9或-C(O)OR9；各Z1a獨立地為鹵基、-CN、視情況經1至3個Z1b取代之C1-8烷基、視情況經1至3個Z1b取代之C2-8烯基或視情況經1至3個Z1b取代之C2-8炔基；視情況經1至3個Z1b取代之C3-8環烷基、視情況經1至3個Z1b取代之6至10員芳基、視情況經1至3個Z1b取代之4至10員雜環基、視情況經1至3個Z1b取代之5至10員雜芳基、-OR13、-C(O)R13或-C(O)OR13； 各Z1b獨立地為羥基、鹵基、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15環烷基、C1-8鹵烷基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、-O(C1-9烷基)、-O(C3-15環烷基)、-O(C1-8鹵烷基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C3-15環烷基)或-C(O)O(C1-8鹵烷基)；各R9及R13獨立地為氫、視情況經1至3個Z1b取代之C1-8烷基、視情況經1至3個Z1b取代之C2-8烯基、視情況經1至3個Z1b取代之C2-8炔基、視情況經1至3個Z1b取代之C3-10環烷基、視情況經1至3個Z1b取代之4至10員雜環基、視情況經1至3個Z1b取代之C6-10芳基或視情況經1至3個Z1b取代之5至10員雜芳基；L5為NHCO-、-N(CH3)CO-或-N(COCH3)-；m1為1；m2為0或1；m3為0或1；m4為0或1；及m5為1。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中該化合物係由式(Iu-1)表示
    Figure 110115682-A0305-02-0520-12
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中L1為視情況經1至3個鹵基取代之C1-10伸烷基；L2為視情況經1至3個鹵基取代之C3-C6伸環烷基，或視情況經1至3個鹵基取代之C2-6伸烯基；L3為-O-、視情況經1至3個鹵基取代之-O-C1-8伸烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C1-8伸烷基；L4為視情況經1至3個Z8a取代之C1-6伸烷基、視情況經1至3個Z8b取代之5至10員含氮伸雜芳基、視情況經1至3個Z8b取代之C6-10伸芳基或視情況經1至3個Z8b取代之C3-C6伸環烷基；各Z8a獨立地為鹵基或視情況經1至2個鹵基取代之5至10員雜芳基；及各Z8b獨立地為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6鹵烷基)、-O(C3-6環烷基)、環丙基或苯基乙炔基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中該化合物係由式(Iu-2)表示
    Figure 110115682-A0305-02-0521-13
     其中L3為-O-；m3為0或1；m4為1；Z8為氟基；n為0、1、2或3；及q為0、1或2。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中L4係選自由以下組成之群
    Figure 110115682-A0305-02-0522-14
    Figure 110115682-A0305-02-0523-18
    Figure 110115682-A0305-02-0523-718
    及
    Figure 110115682-A0305-02-0523-717
    ；兩個斷裂鍵中之任一者可連接於L5或-CO-NH-中之-CO-。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中m3為0；q為1或2；及L4係選自由以下組成之群：
    Figure 110115682-A0305-02-0523-20
    及
    Figure 110115682-A0305-02-0523-21
    ，當L4 為
    Figure 110115682-A0305-02-0524-22
    或
    Figure 110115682-A0305-02-0524-24
    ，具有*之斷裂鍵連接於-CO-NH-之-CO-。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中m3為1；n為0或2；q為1或2；及L4為
    Figure 110115682-A0305-02-0524-27
    或
    Figure 110115682-A0305-02-0524-26
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中至少一個Z12為-NH2。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R1為氫。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R2為氟基。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R2為氫。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R2為-OCH3。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R3a為-CH3。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R3a為環丙基。
  15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中L4為視情況經1至3個選自由鹵基組成之群的取代基取代之C1-6伸烷基，及視情況經1至2個鹵基取代之吡啶基。
  16. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R16為
    Figure 110115682-A0305-02-0525-29
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R16為
    Figure 110115682-A0305-02-0525-31
  18. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異 構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中R16為
    Figure 110115682-A0305-02-0526-32
  19. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0526-33
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0526-34
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0526-35
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0527-37
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0527-38
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0527-39
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0527-721
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0528-42
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0528-44
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0528-45
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0528-46
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0529-47
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0529-48
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0529-49
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0529-50
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0530-52
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0530-53
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0530-54
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0530-55
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0531-56
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0531-722
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種下式化合物
    Figure 110115682-A0305-02-0531-58
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其中該化合物係選自以下：
    Figure 110115682-A0305-02-0532-59
    Figure 110115682-A0305-02-0533-60
    Figure 110115682-A0305-02-0534-63
    Figure 110115682-A0305-02-0535-64
    Figure 110115682-A0305-02-0536-65
    Figure 110115682-A0305-02-0537-66
    Figure 110115682-A0305-02-0538-67
    Figure 110115682-A0305-02-0539-68
    Figure 110115682-A0305-02-0540-69
    Figure 110115682-A0305-02-0541-70
    Figure 110115682-A0305-02-0542-71
    Figure 110115682-A0305-02-0543-72
    Figure 110115682-A0305-02-0544-73
    Figure 110115682-A0305-02-0545-74
    Figure 110115682-A0305-02-0546-724
    Figure 110115682-A0305-02-0547-76
    Figure 110115682-A0305-02-0548-77
    Figure 110115682-A0305-02-0549-78
    Figure 110115682-A0305-02-0550-79
    Figure 110115682-A0305-02-0551-80
    Figure 110115682-A0305-02-0552-81
    Figure 110115682-A0305-02-0553-82
    Figure 110115682-A0305-02-0554-83
    Figure 110115682-A0305-02-0555-84
    Figure 110115682-A0305-02-0556-85
    Figure 110115682-A0305-02-0557-86
    Figure 110115682-A0305-02-0558-87
    Figure 110115682-A0305-02-0559-88
    Figure 110115682-A0305-02-0560-89
    Figure 110115682-A0305-02-0561-90
    Figure 110115682-A0305-02-0562-91
    Figure 110115682-A0305-02-0563-92
    Figure 110115682-A0305-02-0564-93
    Figure 110115682-A0305-02-0565-94
    Figure 110115682-A0305-02-0566-95
    Figure 110115682-A0305-02-0567-96
    Figure 110115682-A0305-02-0568-97
    Figure 110115682-A0305-02-0569-98
    Figure 110115682-A0305-02-0570-99
    Figure 110115682-A0305-02-0571-100
    Figure 110115682-A0305-02-0572-101
    Figure 110115682-A0305-02-0573-102
    Figure 110115682-A0305-02-0574-103
    Figure 110115682-A0305-02-0575-104
    Figure 110115682-A0305-02-0576-105
    Figure 110115682-A0305-02-0577-106
    Figure 110115682-A0305-02-0578-107
    Figure 110115682-A0305-02-0579-108
    Figure 110115682-A0305-02-0580-109
    Figure 110115682-A0305-02-0581-110
    Figure 110115682-A0305-02-0582-111
    Figure 110115682-A0305-02-0583-112
    Figure 110115682-A0305-02-0584-113
    Figure 110115682-A0305-02-0585-114
    Figure 110115682-A0305-02-0586-115
    Figure 110115682-A0305-02-0587-116
    Figure 110115682-A0305-02-0588-117
    Figure 110115682-A0305-02-0589-118
    Figure 110115682-A0305-02-0590-119
    Figure 110115682-A0305-02-0591-120
    Figure 110115682-A0305-02-0592-121
    Figure 110115682-A0305-02-0593-122
    Figure 110115682-A0305-02-0594-123
    Figure 110115682-A0305-02-0595-124
    Figure 110115682-A0305-02-0596-125
    Figure 110115682-A0305-02-0597-126
    Figure 110115682-A0305-02-0598-127
    Figure 110115682-A0305-02-0599-128
    Figure 110115682-A0305-02-0600-129
    Figure 110115682-A0305-02-0601-130
    Figure 110115682-A0305-02-0602-131
    Figure 110115682-A0305-02-0603-132
    Figure 110115682-A0305-02-0604-133
    Figure 110115682-A0305-02-0605-134
    Figure 110115682-A0305-02-0606-135
    Figure 110115682-A0305-02-0607-136
    Figure 110115682-A0305-02-0608-137
    Figure 110115682-A0305-02-0609-138
    Figure 110115682-A0305-02-0610-139
    Figure 110115682-A0305-02-0611-140
    Figure 110115682-A0305-02-0612-141
    Figure 110115682-A0305-02-0613-142
    Figure 110115682-A0305-02-0614-143
    Figure 110115682-A0305-02-0615-144
    Figure 110115682-A0305-02-0616-145
    Figure 110115682-A0305-02-0617-146
    Figure 110115682-A0305-02-0618-147
    Figure 110115682-A0305-02-0619-148
    Figure 110115682-A0305-02-0620-149
    Figure 110115682-A0305-02-0621-150
    Figure 110115682-A0305-02-0622-151
    Figure 110115682-A0305-02-0623-152
    Figure 110115682-A0305-02-0624-153
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    Figure 110115682-A0305-02-0626-155
    Figure 110115682-A0305-02-0627-156
    Figure 110115682-A0305-02-0628-157
    Figure 110115682-A0305-02-0629-158
    Figure 110115682-A0305-02-0630-159
    Figure 110115682-A0305-02-0631-160
    Figure 110115682-A0305-02-0632-161
    Figure 110115682-A0305-02-0633-162
    Figure 110115682-A0305-02-0634-163
    Figure 110115682-A0305-02-0635-164
    Figure 110115682-A0305-02-0636-165
    Figure 110115682-A0305-02-0637-166
    Figure 110115682-A0305-02-0638-167
    Figure 110115682-A0305-02-0639-168
    Figure 110115682-A0305-02-0640-169
    Figure 110115682-A0305-02-0641-170
    Figure 110115682-A0305-02-0642-171
    Figure 110115682-A0305-02-0643-172
    Figure 110115682-A0305-02-0644-173
    Figure 110115682-A0305-02-0645-174
    Figure 110115682-A0305-02-0646-175
    Figure 110115682-A0305-02-0647-176
    Figure 110115682-A0305-02-0648-177
    Figure 110115682-A0305-02-0649-178
    Figure 110115682-A0305-02-0650-179
    Figure 110115682-A0305-02-0651-180
    Figure 110115682-A0305-02-0652-181
    Figure 110115682-A0305-02-0653-182
    Figure 110115682-A0305-02-0654-183
    Figure 110115682-A0305-02-0655-184
    Figure 110115682-A0305-02-0656-185
    Figure 110115682-A0305-02-0657-186
    Figure 110115682-A0305-02-0658-187
    Figure 110115682-A0305-02-0659-188
    Figure 110115682-A0305-02-0660-189
    Figure 110115682-A0305-02-0661-190
    Figure 110115682-A0305-02-0662-191
    Figure 110115682-A0305-02-0663-192
    Figure 110115682-A0305-02-0664-193
    Figure 110115682-A0305-02-0665-194
    Figure 110115682-A0305-02-0666-195
    Figure 110115682-A0305-02-0667-196
    Figure 110115682-A0305-02-0668-197
    Figure 110115682-A0305-02-0669-198
    Figure 110115682-A0305-02-0670-199
    Figure 110115682-A0305-02-0671-200
    Figure 110115682-A0305-02-0672-201
    Figure 110115682-A0305-02-0673-208
    Figure 110115682-A0305-02-0674-210
    Figure 110115682-A0305-02-0675-204
    Figure 110115682-A0305-02-0676-205
    Figure 110115682-A0305-02-0677-206
    Figure 110115682-A0305-02-0678-207
    Figure 110115682-A0305-02-0679-211
    Figure 110115682-A0305-02-0680-212
    Figure 110115682-A0305-02-0681-213
    Figure 110115682-A0305-02-0682-214
    Figure 110115682-A0305-02-0683-215
    Figure 110115682-A0305-02-0684-216
    Figure 110115682-A0305-02-0685-217
    Figure 110115682-A0305-02-0686-218
    Figure 110115682-A0305-02-0687-219
    Figure 110115682-A0305-02-0688-220
    Figure 110115682-A0305-02-0689-221
    Figure 110115682-A0305-02-0690-222
    Figure 110115682-A0305-02-0691-223
    Figure 110115682-A0305-02-0692-224
    Figure 110115682-A0305-02-0693-230
     。
  42. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其選自以下：
    Figure 110115682-A0305-02-0693-231
    Figure 110115682-A0305-02-0694-226
    Figure 110115682-A0305-02-0695-227
    Figure 110115682-A0305-02-0696-228
    Figure 110115682-A0305-02-0697-229
    Figure 110115682-A0305-02-0698-232
    Figure 110115682-A0305-02-0699-233
    Figure 110115682-A0305-02-0700-237
    Figure 110115682-A0305-02-0701-235
    Figure 110115682-A0305-02-0702-236
    Figure 110115682-A0305-02-0703-238
    Figure 110115682-A0305-02-0704-239
    Figure 110115682-A0305-02-0705-240
    Figure 110115682-A0305-02-0706-241
    Figure 110115682-A0305-02-0707-242
    Figure 110115682-A0305-02-0708-243
    Figure 110115682-A0305-02-0709-244
    Figure 110115682-A0305-02-0710-245
    Figure 110115682-A0305-02-0711-246
    Figure 110115682-A0305-02-0712-247
    Figure 110115682-A0305-02-0713-248
    Figure 110115682-A0305-02-0714-249
    Figure 110115682-A0305-02-0715-250
    Figure 110115682-A0305-02-0716-251
    Figure 110115682-A0305-02-0717-252
    Figure 110115682-A0305-02-0718-253
    Figure 110115682-A0305-02-0719-254
    Figure 110115682-A0305-02-0720-255
    Figure 110115682-A0305-02-0721-256
    Figure 110115682-A0305-02-0722-257
    Figure 110115682-A0305-02-0723-258
    Figure 110115682-A0305-02-0724-259
    Figure 110115682-A0305-02-0725-260
    Figure 110115682-A0305-02-0726-261
    Figure 110115682-A0305-02-0727-262
    Figure 110115682-A0305-02-0728-263
    Figure 110115682-A0305-02-0729-264
    Figure 110115682-A0305-02-0730-265
    Figure 110115682-A0305-02-0731-266
    Figure 110115682-A0305-02-0732-267
    Figure 110115682-A0305-02-0733-268
    Figure 110115682-A0305-02-0734-269
    Figure 110115682-A0305-02-0735-270
    Figure 110115682-A0305-02-0736-271
    Figure 110115682-A0305-02-0737-272
    Figure 110115682-A0305-02-0738-273
    Figure 110115682-A0305-02-0739-274
    Figure 110115682-A0305-02-0740-275
    Figure 110115682-A0305-02-0741-276
    Figure 110115682-A0305-02-0742-277
    Figure 110115682-A0305-02-0743-278
    Figure 110115682-A0305-02-0744-279
    Figure 110115682-A0305-02-0745-280
    Figure 110115682-A0305-02-0746-281
    Figure 110115682-A0305-02-0747-282
    Figure 110115682-A0305-02-0748-283
    Figure 110115682-A0305-02-0749-284
    Figure 110115682-A0305-02-0750-285
    Figure 110115682-A0305-02-0751-286
    Figure 110115682-A0305-02-0752-287
    Figure 110115682-A0305-02-0753-288
    Figure 110115682-A0305-02-0754-289
    Figure 110115682-A0305-02-0755-290
    Figure 110115682-A0305-02-0756-291
    Figure 110115682-A0305-02-0757-292
    Figure 110115682-A0305-02-0758-293
    Figure 110115682-A0305-02-0759-294
    Figure 110115682-A0305-02-0760-295
    Figure 110115682-A0305-02-0761-296
    Figure 110115682-A0305-02-0762-297
    Figure 110115682-A0305-02-0763-298
    Figure 110115682-A0305-02-0764-299
    Figure 110115682-A0305-02-0765-300
    Figure 110115682-A0305-02-0766-301
    Figure 110115682-A0305-02-0767-302
    Figure 110115682-A0305-02-0768-303
    Figure 110115682-A0305-02-0769-304
    Figure 110115682-A0305-02-0770-305
    Figure 110115682-A0305-02-0771-306
    Figure 110115682-A0305-02-0772-307
    Figure 110115682-A0305-02-0773-308
    Figure 110115682-A0305-02-0774-309
    Figure 110115682-A0305-02-0775-310
    Figure 110115682-A0305-02-0776-311
    Figure 110115682-A0305-02-0777-312
    Figure 110115682-A0305-02-0778-313
    Figure 110115682-A0305-02-0779-314
    Figure 110115682-A0305-02-0780-315
    Figure 110115682-A0305-02-0781-316
    Figure 110115682-A0305-02-0782-317
    Figure 110115682-A0305-02-0783-318
    Figure 110115682-A0305-02-0784-319
    Figure 110115682-A0305-02-0785-320
    Figure 110115682-A0305-02-0786-321
    Figure 110115682-A0305-02-0787-322
    Figure 110115682-A0305-02-0788-323
    Figure 110115682-A0305-02-0789-324
    Figure 110115682-A0305-02-0790-325
    Figure 110115682-A0305-02-0791-326
    Figure 110115682-A0305-02-0792-327
    Figure 110115682-A0305-02-0793-328
    Figure 110115682-A0305-02-0794-329
    Figure 110115682-A0305-02-0795-330
    Figure 110115682-A0305-02-0796-331
    Figure 110115682-A0305-02-0797-332
    Figure 110115682-A0305-02-0798-333
    Figure 110115682-A0305-02-0799-334
    Figure 110115682-A0305-02-0800-335
    Figure 110115682-A0305-02-0801-336
    Figure 110115682-A0305-02-0802-337
    Figure 110115682-A0305-02-0803-338
    Figure 110115682-A0305-02-0804-339
    Figure 110115682-A0305-02-0805-340
    Figure 110115682-A0305-02-0806-341
    Figure 110115682-A0305-02-0807-342
    Figure 110115682-A0305-02-0808-343
    Figure 110115682-A0305-02-0809-344
    Figure 110115682-A0305-02-0810-345
    Figure 110115682-A0305-02-0811-346
    Figure 110115682-A0305-02-0812-347
    Figure 110115682-A0305-02-0813-348
    Figure 110115682-A0305-02-0814-349
    Figure 110115682-A0305-02-0815-350
    Figure 110115682-A0305-02-0816-351
    Figure 110115682-A0305-02-0817-352
    Figure 110115682-A0305-02-0818-353
    Figure 110115682-A0305-02-0819-354
    Figure 110115682-A0305-02-0820-355
    Figure 110115682-A0305-02-0821-356
    Figure 110115682-A0305-02-0822-357
    Figure 110115682-A0305-02-0823-358
    Figure 110115682-A0305-02-0824-359
    Figure 110115682-A0305-02-0825-360
    Figure 110115682-A0305-02-0826-361
    Figure 110115682-A0305-02-0827-362
    Figure 110115682-A0305-02-0828-363
    Figure 110115682-A0305-02-0829-364
    Figure 110115682-A0305-02-0830-365
    Figure 110115682-A0305-02-0831-366
    Figure 110115682-A0305-02-0832-367
    Figure 110115682-A0305-02-0833-368
    Figure 110115682-A0305-02-0834-369
    Figure 110115682-A0305-02-0835-723
    Figure 110115682-A0305-02-0836-371
    Figure 110115682-A0305-02-0837-372
    Figure 110115682-A0305-02-0838-373
    Figure 110115682-A0305-02-0839-374
    Figure 110115682-A0305-02-0840-375
    Figure 110115682-A0305-02-0841-376
    Figure 110115682-A0305-02-0842-377
    Figure 110115682-A0305-02-0843-378
    Figure 110115682-A0305-02-0844-379
    Figure 110115682-A0305-02-0845-380
    Figure 110115682-A0305-02-0846-381
    Figure 110115682-A0305-02-0847-382
    Figure 110115682-A0305-02-0848-383
    Figure 110115682-A0305-02-0849-384
    Figure 110115682-A0305-02-0850-385
    Figure 110115682-A0305-02-0851-386
    Figure 110115682-A0305-02-0852-387
    Figure 110115682-A0305-02-0853-388
    Figure 110115682-A0305-02-0854-394
    Figure 110115682-A0305-02-0855-395
     。
  43. 一種如請求項42所界定之化合物。
  44. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體，其選自以下：
    Figure 110115682-A0305-02-0855-396
    Figure 110115682-A0305-02-0856-397
    Figure 110115682-A0305-02-0857-399
    Figure 110115682-A0305-02-0858-400
    Figure 110115682-A0305-02-0859-401
    Figure 110115682-A0305-02-0860-402
    Figure 110115682-A0305-02-0861-403
    Figure 110115682-A0305-02-0862-404
    Figure 110115682-A0305-02-0863-405
    Figure 110115682-A0305-02-0864-406
    Figure 110115682-A0305-02-0865-407
    Figure 110115682-A0305-02-0866-408
    Figure 110115682-A0305-02-0867-409
    Figure 110115682-A0305-02-0868-410
    Figure 110115682-A0305-02-0869-411
    Figure 110115682-A0305-02-0870-412
    Figure 110115682-A0305-02-0871-413
    Figure 110115682-A0305-02-0872-414
    Figure 110115682-A0305-02-0873-415
    Figure 110115682-A0305-02-0874-416
    Figure 110115682-A0305-02-0875-417
    Figure 110115682-A0305-02-0876-418
    Figure 110115682-A0305-02-0877-419
    Figure 110115682-A0305-02-0878-420
    Figure 110115682-A0305-02-0879-421
    Figure 110115682-A0305-02-0880-422
    Figure 110115682-A0305-02-0881-423
    Figure 110115682-A0305-02-0882-424
    Figure 110115682-A0305-02-0883-425
    Figure 110115682-A0305-02-0884-426
    Figure 110115682-A0305-02-0885-427
    Figure 110115682-A0305-02-0886-428
    Figure 110115682-A0305-02-0887-429
    Figure 110115682-A0305-02-0888-430
    Figure 110115682-A0305-02-0889-431
    Figure 110115682-A0305-02-0890-432
    Figure 110115682-A0305-02-0891-433
    Figure 110115682-A0305-02-0892-434
    Figure 110115682-A0305-02-0893-435
    Figure 110115682-A0305-02-0894-436
    Figure 110115682-A0305-02-0895-437
    Figure 110115682-A0305-02-0896-438
    Figure 110115682-A0305-02-0897-439
    Figure 110115682-A0305-02-0898-440
    Figure 110115682-A0305-02-0899-441
    Figure 110115682-A0305-02-0900-442
    Figure 110115682-A0305-02-0901-443
    Figure 110115682-A0305-02-0902-444
    Figure 110115682-A0305-02-0903-445
    Figure 110115682-A0305-02-0904-446
    Figure 110115682-A0305-02-0905-447
    Figure 110115682-A0305-02-0906-448
    Figure 110115682-A0305-02-0907-449
    Figure 110115682-A0305-02-0908-450
    Figure 110115682-A0305-02-0909-451
    Figure 110115682-A0305-02-0910-452
    Figure 110115682-A0305-02-0911-453
    Figure 110115682-A0305-02-0912-454
    Figure 110115682-A0305-02-0913-455
    Figure 110115682-A0305-02-0914-456
    Figure 110115682-A0305-02-0915-457
    Figure 110115682-A0305-02-0916-458
    Figure 110115682-A0305-02-0917-459
    Figure 110115682-A0305-02-0918-460
    Figure 110115682-A0305-02-0919-461
    Figure 110115682-A0305-02-0920-462
    Figure 110115682-A0305-02-0921-463
    Figure 110115682-A0305-02-0922-464
    Figure 110115682-A0305-02-0923-465
    Figure 110115682-A0305-02-0924-466
    Figure 110115682-A0305-02-0925-467
    Figure 110115682-A0305-02-0926-468
    Figure 110115682-A0305-02-0927-469
    Figure 110115682-A0305-02-0928-470
    Figure 110115682-A0305-02-0929-471
    Figure 110115682-A0305-02-0930-472
    Figure 110115682-A0305-02-0931-473
    Figure 110115682-A0305-02-0932-474
    Figure 110115682-A0305-02-0933-475
    Figure 110115682-A0305-02-0934-476
    Figure 110115682-A0305-02-0935-477
    Figure 110115682-A0305-02-0936-478
    Figure 110115682-A0305-02-0937-479
    Figure 110115682-A0305-02-0938-480
    Figure 110115682-A0305-02-0939-481
    Figure 110115682-A0305-02-0940-482
    Figure 110115682-A0305-02-0941-483
    Figure 110115682-A0305-02-0942-484
    Figure 110115682-A0305-02-0943-485
    Figure 110115682-A0305-02-0944-486
    Figure 110115682-A0305-02-0945-487
    Figure 110115682-A0305-02-0946-488
    Figure 110115682-A0305-02-0947-489
    Figure 110115682-A0305-02-0948-490
    Figure 110115682-A0305-02-0949-491
    Figure 110115682-A0305-02-0950-492
    Figure 110115682-A0305-02-0951-493
    Figure 110115682-A0305-02-0952-494
    Figure 110115682-A0305-02-0953-495
    Figure 110115682-A0305-02-0954-496
    Figure 110115682-A0305-02-0955-497
    Figure 110115682-A0305-02-0956-498
    Figure 110115682-A0305-02-0957-499
    Figure 110115682-A0305-02-0958-500
    Figure 110115682-A0305-02-0959-501
    Figure 110115682-A0305-02-0960-502
    Figure 110115682-A0305-02-0961-503
    Figure 110115682-A0305-02-0962-504
    Figure 110115682-A0305-02-0963-505
    Figure 110115682-A0305-02-0964-506
    Figure 110115682-A0305-02-0965-507
    Figure 110115682-A0305-02-0966-513
    Figure 110115682-A0305-02-0967-509
    Figure 110115682-A0305-02-0968-510
    Figure 110115682-A0305-02-0969-511
    Figure 110115682-A0305-02-0970-512
    Figure 110115682-A0305-02-0971-514
    Figure 110115682-A0305-02-0972-515
    Figure 110115682-A0305-02-0973-516
    Figure 110115682-A0305-02-0974-517
    Figure 110115682-A0305-02-0975-518
    Figure 110115682-A0305-02-0976-519
    Figure 110115682-A0305-02-0977-520
    Figure 110115682-A0305-02-0978-521
    Figure 110115682-A0305-02-0979-522
    Figure 110115682-A0305-02-0980-523
    Figure 110115682-A0305-02-0981-524
    Figure 110115682-A0305-02-0982-525
    Figure 110115682-A0305-02-0983-526
    Figure 110115682-A0305-02-0984-527
    Figure 110115682-A0305-02-0985-528
    Figure 110115682-A0305-02-0986-529
    Figure 110115682-A0305-02-0987-530
    Figure 110115682-A0305-02-0988-531
    Figure 110115682-A0305-02-0989-532
    Figure 110115682-A0305-02-0990-533
    Figure 110115682-A0305-02-0991-534
    Figure 110115682-A0305-02-0992-535
    Figure 110115682-A0305-02-0993-536
    Figure 110115682-A0305-02-0994-537
    Figure 110115682-A0305-02-0995-538
    Figure 110115682-A0305-02-0996-539
    Figure 110115682-A0305-02-0997-540
    Figure 110115682-A0305-02-0998-541
    Figure 110115682-A0305-02-0999-542
    Figure 110115682-A0305-02-1000-543
    Figure 110115682-A0305-02-1001-544
    Figure 110115682-A0305-02-1002-545
    Figure 110115682-A0305-02-1003-546
    Figure 110115682-A0305-02-1004-547
    Figure 110115682-A0305-02-1005-548
    Figure 110115682-A0305-02-1006-549
    Figure 110115682-A0305-02-1007-550
    Figure 110115682-A0305-02-1008-551
    Figure 110115682-A0305-02-1009-552
    Figure 110115682-A0305-02-1010-553
    Figure 110115682-A0305-02-1011-554
     。
  45. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其選自以下：
    Figure 110115682-A0305-02-1012-555
    Figure 110115682-A0305-02-1013-556
    Figure 110115682-A0305-02-1014-557
    Figure 110115682-A0305-02-1015-558
    Figure 110115682-A0305-02-1016-559
    Figure 110115682-A0305-02-1017-560
    Figure 110115682-A0305-02-1018-561
    Figure 110115682-A0305-02-1019-562
    Figure 110115682-A0305-02-1020-563
    Figure 110115682-A0305-02-1021-564
    Figure 110115682-A0305-02-1022-565
    Figure 110115682-A0305-02-1023-566
    Figure 110115682-A0305-02-1024-567
    Figure 110115682-A0305-02-1025-568
    Figure 110115682-A0305-02-1026-569
    Figure 110115682-A0305-02-1027-570
    Figure 110115682-A0305-02-1028-571
    Figure 110115682-A0305-02-1029-572
    Figure 110115682-A0305-02-1030-573
    Figure 110115682-A0305-02-1031-574
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     。
  46. 一種如請求項45所界定之化合物。
  47. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  48. 如請求項47之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他治療劑。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其中該額外治療劑為詹納斯激酶(Janus kinase)抑制劑。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該額外治療劑為費戈替尼(filgotinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或優帕替尼 (upadacitinib)。
  51. 一種如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物之用途，其供製造用於抑制肽基精胺酸脫亞胺酶4型(peptidylarginine deiminase type 4；PAD4)之藥劑。
  52. 一種如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物之用途，其供製造用於治療由肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)介導之疾病或病症之藥劑。
  53. 如請求項52之用途，其中該疾病或病症為急性淋巴球性白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症或潰瘍性結腸炎。
  54. 一種如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物之用途，其供製造用於治療發炎性腸病、急性淋巴球性 白血病、僵直性脊椎炎、癌症、慢性淋巴球性白血病、結腸炎、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症或潰瘍性結腸炎之藥劑。
  55. 一種如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物之用途，其供製造用於治療抗嗜中性白血球細胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasm antibodies；ANCA)血管炎、抗磷脂症候群、牛皮癬、肺臟炎性疾病、間質性肺病(interstitial lung disease；ILD)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)、急性肺損傷(acute lung injury；ALI)、急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome；ARDS)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、囊腫性纖維化(cystic fibrosis；CF)或COVID 19 ARDS之藥劑。
  56. 一種如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物之用途，其供製造與至少一種其他治療劑組合的用於治療類風濕性關節炎之藥劑，該治療劑選自由費戈替尼(filgotinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)及優帕替尼(upadacitinib)組成之群。
  57. 一種套組，其用於治療有需要患者之類風濕性關節炎或適合於藉由抑制肽基精胺酸脫亞胺酶4型(PAD4)治療之疾病或病狀，該套組包含：a)如請求項1至18、41及44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體、如請求項19至40、42及45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43或46之化合物；b)額外治療劑；及視情況地c)標籤或使用說明書。
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