JP2021515043A - ペプチジルアルギニンデイミナーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は医薬技術分野に属し、具体的には式（I）で表されるペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4阻害剤化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、及びそれらの薬物組成物、薬物製剤及び使用に関する。X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、環B及びmは明細書で定義されるようである。本発明に係る化合物はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4に対して阻害作用があり、例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬など多種類の疾患の治療に利用できる。【選択図】なし
Description
技術分野
本発明は医薬技術分野に属し、具体的には式（I）で表されるペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4阻害剤化合物及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、及びそれらの薬物組成物、薬物製剤及び使用に関する。本発明に係る化合物はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4に対して阻害作用があり、例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬など多種類の疾患の治療に利用できる。
本発明は医薬技術分野に属し、具体的には式（I）で表されるペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4阻害剤化合物及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、及びそれらの薬物組成物、薬物製剤及び使用に関する。本発明に係る化合物はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4に対して阻害作用があり、例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬など多種類の疾患の治療に利用できる。
背景技術
PAD4はペプチジルアルギニンデイミナーゼ（peptidylarginine deiminase，PAD）ファミリの一員であり、ホモ二量体の構造を持ち、Ca2+依存性酵素であり、単体あたり5つのカルシウムイオン結合サイトが存在し、663のアミノ酸の残基からなり、分子量が74kDaであり、Ca2+の存在下でタンパクポリペプチドにあるアルギニンの残基を触媒しシトルリンを生成する。シトルリン化後のたんぱく質はよくもとの分子構造を変えるため、たんぱく質の生化学活性も変わり、かつ多種類の生理及び病理反応に関与する。例えば、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、癌などがある。
PAD4はペプチジルアルギニンデイミナーゼ（peptidylarginine deiminase，PAD）ファミリの一員であり、ホモ二量体の構造を持ち、Ca2+依存性酵素であり、単体あたり5つのカルシウムイオン結合サイトが存在し、663のアミノ酸の残基からなり、分子量が74kDaであり、Ca2+の存在下でタンパクポリペプチドにあるアルギニンの残基を触媒しシトルリンを生成する。シトルリン化後のたんぱく質はよくもとの分子構造を変えるため、たんぱく質の生化学活性も変わり、かつ多種類の生理及び病理反応に関与する。例えば、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、癌などがある。
リューマチ性関節炎（rheumatoid arthritis，RA）は一種の慢性で炎症的で全身性の自己免疫疾患であり、主要な臨床表現は小関節滑膜による関節の腫れや痛み、さらに軟骨の破壊、関節隙間の狭小、関節の硬直、奇形などの機能障害である。世界範囲内の発症率は0.4%-1%であり、そのうち中国には約500万のリューマチ性関節炎患者がいる。当該疾患は女性のほうがより発症率が高く、女性対男性の発症率の比例は3：1であり、発症年齢は25-55歳に集中している。研究によりRA患者の血清中のPAD4の含有量が明らかに上昇し、患者の身体は自身の抗PAD4抗体を発生でき、且つPAD4が多種類のたんぱく質をシトルリン化させ、身体自身の免疫反応を起こし、RAの発生と発展に関与する。例えばビメンチンがシトルリン化してから、シトルリン化ペプチドはHLA-DR分子により認識され、T細胞免疫反応を起こす。
また、多発性硬化症（multiple sclerosis，MS）患者の脳にあるPAD4の発現が上昇するから、PAD4阻害剤は多発性硬化症の治療にも利用できる。同時に、ヒストンのシトルリン化は好中球細胞外トラップ（NET）の形成（先天性免疫反応メカニズム）と係わりがあり、PAD4阻害剤は多種類の疾患の病理学での好中球活性を低下できる。従い、PAD4阻害剤はNETの形成による組織損傷疾患に利用できる。これらの疾患は全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、嚢胞性線維症及び喘息などを含むが、それらに限定されるものではない。なお、NETの形成は例えば乾癬と皮膚エリテマトーデスなどの皮膚疾患の病理学と係る。従い、PAD4阻害剤はNETの形成による皮膚疾患の治療にも利用できる。それ以外に、PAD4阻害剤は癌の治療にも利用でき、現在、多数の癌でPAD4の過剰発現を証明してきた。
現在、PAD標的の阻害剤はいずれも臨床前の研究段階であり、それに対して活性サイトを触媒するものであり、主として不可逆的阻害剤と可逆的阻害剤の2種類に分けられ、種類1は主にPAD酵素基質類似体つまりペプチド模倣薬で、非選択的阻害剤であり、ハローアミジン類、O-ハローアミジン類及びトリペプチド類を含む。種類2は主にPAD4選択的可逆的阻害剤であり、WO2014/015905A1には、下記構成を持つ化合物（GSK199）が開示されている。GSK199は現在臨床前の研究段階であり、主要な適応症はリューマチ性関節炎（RA）であるが、インビトロ酵素学活性がまだ理想的なレベルには達していない。
現在研究中のPAD4阻害剤は種類が少なく、よりよく巨大な臨床需要を満たすために活性が高く、ドラッガビリティーがより良いPAD4阻害剤を開発することを目指している。
発明の概要
本発明の目的はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4阻害剤の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体を提供することである。本発明に係る化合物は良好なペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4キナーゼ抑制活性を持ち、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患の治療又は予防に利用できる。
本発明の目的はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4阻害剤の化合物及びその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体を提供することである。本発明に係る化合物は良好なペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4キナーゼ抑制活性を持ち、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患の治療又は予防に利用できる。
本発明で利用される技術思想は以下のようである：
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって
式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは
又は5員ヘテロアリール基であり；
ただし、環Bと
ただし、環Bと
の縮合は、＊端が上向きで、＃端が下向きであり、＊端と＃端を明示しないものは任意の方向で縮合でき；
条件は、
環Bが
条件は、
環Bが
で、且つR8とR9は結合するNと
を形成する場合、XはNであり；
環Bが
環Bが
で、且つXがCR6である場合、R8とR9は結合するNと
を形成し；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、YはCR6であり、XはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にCR6である。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
一つの実施態様において、R1は水素である。
一つの実施態様において、R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基である。もう1つの実施態様において、R2は水素、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基である。もう1つの実施態様において、R2はC1-6アルコキシ基である。もう1つの実施態様において、R2はメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基又はt-ブトキシ基である。もう1つの実施態様において、R2はメトキシ基である。
一つの実施態様において、R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R3は水素又はC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R3はC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R3はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基又はt-ブチル基である。もう1つの実施態様において、R3はメチル基である。
一つの実施態様において、R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、シクロプロピル基又はシクロブチル基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R4は未置換もしくはハロゲン、シクロプロピル基又はシクロブチル基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R4は未置換又はハロゲン、シクロプロピル基又はシクロブチル基により置換されたメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基又はt-ブチル基である。もう1つの実施態様において、R4は未置換又はハロゲン、シクロプロピル基又はシクロブチル基により置換されたメチル基又はエチル基である。もう1つの実施態様において、R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基である。もう1つの実施態様において、R4はシクロブチルメチル基又はシクロプロピルメチル基である。
一つの実施態様において、R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基である。もう1つの実施態様において、R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R5は水素、ハロゲンであり、又は未置換もしくはハロゲンにより置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基である。もう1つの実施態様において、R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基である。もう1つの実施態様において、R5は水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基又はt-ブトキシ基である。もう1つの実施態様において、R5は水素、フッ素、メチル基又はメトキシ基である。もう1つの実施態様において、R5は水素、フッ素、メチル基又はメトキシ基である。もう1つの実施態様において、R5は水素である。
もう1つの実施態様において、R6は水素又はC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R6は水素である。
一つの実施態様において、R7は水素である。
一つの実施態様において、R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよくる。もう1つの実施態様において、R8は水素であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R8は-L3-Cy3であり、L3が存在しなく、Cy3は3-6員シクロアルキル基であり、Cy3はアミノ基により置換された。もう1つの実施態様において、R8は-L3-Cy3であり、L3が存在しなく、Cy3はシクロブチル基であり、Cy3はアミノ基により置換された。
一つの実施態様において、R9はC1-6アルキル基である。もう1つの実施態様において、R9はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基又はt-ブチル基である。もう1つの実施態様において、R9はメチル基である。
一つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基、7-10員結合複素環基、7-11員スピロ複素環基、7-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。一つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれる。一つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれる。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたアゼチジニル基、アゼパン基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、アゼパン基を形成する。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピペリジン基を形成する。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換された
を形成する。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換された
を形成する。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換された
を形成する。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。もう1つの実施態様において、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換された
を形成する。
一つの実施態様において、環Bは
又は5員ヘテロアリール基である。もう1つの実施態様において、環Bは5員ヘテロアリール基である。もう1つの実施態様において、環Bは
である。もう1つの実施態様において、環Bは
である。もう1つの実施態様において、環Bは
である。環Bが5員ヘテロアリール基である場合、ヘテロ原子が上向きで
と縮合することが好ましい。
一つの実施態様において、mは0、1、2、3又は4である。もう1つの実施態様において、mは0、1、2又は3である。もう1つの実施態様において、mは0、1又は2である。もう1つの実施態様において、mは0又は1である。もう1つの実施態様において、mは0である。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは5員ヘテロアリール基であり；好ましくは、環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは5員ヘテロアリール基であり；好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、YはCR6であり、XはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にCR6である。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
また、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基、7-10員結合複素環基、7-11員スピロ複素環基、7-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ；
環Bは5員ヘテロアリール基であり；好ましくは、環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
また、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基、7-10員結合複素環基、7-11員スピロ複素環基、7-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ；
環Bは5員ヘテロアリール基であり；好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、YはCR6であり、XはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にCR6である。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3が存在しなく、Cy3は任意にアミノ基により置換された3-6員シクロアルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、7-12員スピロ複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基であり；
環Bは、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3が存在しなく、Cy3は任意にアミノ基により置換された3-6員シクロアルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、7-12員スピロ複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基であり；
環Bは、
又は5員ヘテロアリール基であり；
ただし、環Bと
ただし、環Bと
の縮合は、＊端が上向きで、＃端が下向きであり、＊端と＃端を明示しないものは任意の方向で縮合でき；
条件は、
環Bが
条件は、
環Bが
で、且つR8とR9は結合するNと
を形成する場合、XはNであり；
環Bが
環Bが
で、且つXがCR6である場合、R8とR9は結合するNと
を形成し；
mは0又は1である。
mは0又は1である。
好ましくは、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピペリジン基を形成する。
好ましくは、環Bは5員ヘテロアリール基であり；更に好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、YはCR6であり、XはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にCR6である。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは5員ヘテロアリール基であり；
mは0-4の整数である。
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは5員ヘテロアリール基であり；
mは0-4の整数である。
好ましくは、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピペリジン基を形成する。
好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、シクロプロピル基又はシクロブチル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、C1-6アルキル基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、シクロプロピル基又はシクロブチル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、C1-6アルキル基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
好ましくは、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピペリジン基を形成する。
好ましくは、環Bは
であり；更に好ましくは、環Bは
である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基はアミノ基である。
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基はアミノ基である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-8員複素環基であり、Cy3は任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基である。
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-8員複素環基であり、Cy3は任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基は水素、アミノ基、C1-6アルキル基であり；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基から選ばれ；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基は水素、アミノ基、C1-6アルキル基であり；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基から選ばれ；
環Bは
であり；好ましくは、環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基は水素、アミノ基、C1-6アルキル基であり；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基から選ばれ；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基は水素、アミノ基、C1-6アルキル基であり；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基から選ばれ；
環Bは
であり；好ましくは、環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、シクロプロピル基、シクロブチル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基であり；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、シクロプロピル基、シクロブチル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基であり；
環Bは
であり；好ましくは、環Bは
であり；
mは0又は1であり、好ましくは、mは0である。
mは0又は1であり、好ましくは、mは0である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基である。
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基であり；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基である。
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；好ましくは、前記5-6員飽和含窒素複素環基はピペリジン基であり；
環Bは
であり；好ましくは、環Bは
であり；
mは0又は1であり、好ましくは、mは0である。
mは0又は1であり、好ましくは、mは0である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素であり；
R2はメトキシ基であり；
R3はメチル基であり；
R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R8は水素、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
L3が存在しなく、Cy3はシクロブチル基であり、Cy3はアミノ基により置換され；
R9はメチル基であり；
又は、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基又はアゼパン基、アミノ基により置換された
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素であり；
R2はメトキシ基であり；
R3はメチル基であり；
R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R8は水素、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
L3が存在しなく、Cy3はシクロブチル基であり、Cy3はアミノ基により置換され；
R9はメチル基であり；
又は、R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基又はアゼパン基、アミノ基により置換された
、又はアミノ基により置換された
を形成し；
環Bは
環Bは
であり；
mは0又は1である。
mは0又は1である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
もう1つの好ましい態様において、式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素であり；
R2はメトキシ基であり；
R3はメチル基であり；
R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基であり、好ましくは、R4はシクロプロピルメチル基又はシクロブチルメチル基であり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピペリジン基を形成し；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素であり；
R2はメトキシ基であり；
R3はメチル基であり；
R4はエチル基、イソブチル基、トリフルオロエチル基、シクロプロピルメチル基、又はシクロブチルメチル基であり、好ましくは、R4はシクロプロピルメチル基又はシクロブチルメチル基であり；
R6は水素であり；
R7は水素であり；
R8とR9は結合するNとアミノ基により置換されたピペリジン基を形成し；
環Bは
であり；
mは0である。
mは0である。
一つの実施態様において、XはCR6であり、YはNである。
一つの実施態様において、XとYはそれぞれ独立にNである。
本発明の一部の化合物を下表に示す：
本発明の一部の化合物を下表に示す：
本発明はさらに本発明に係る1種又は多種の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に1種又は多種の薬物用担体を含むことが可能で、且つ任意に薬学的に許容可能ないずれかの剤形に製造される。
本発明で言われる薬物用担体は1種又は多種の人が使用しやすい固体又は液体担体であり得る。前記薬物用担体として、好ましくは、十分の純度を持ち、毒性が十分に低い、本発明の活性成分と整合性があり、かつ明らかに活性成分の薬効を低下させることはない。例えば、薬物用担体は充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、水性溶剤又は非水性溶剤などから選ばれられる。
本発明で言われる薬物組成物は任意に薬学的に許容可能ないずれかの剤形に製造され、例えば経口、胃腸外、直腸又は経肺投与など任意の適切な投与方式で、このような治療が必要な患者又は受験者に投与されることができる。経口投与に用いられる場合、錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤などに作成できる。胃腸外投与に用いられる場合、注射液、注射用無菌粉末などに作成できる。直腸投与に用いられる場合、坐剤などに作成できる。経肺投与に用いられる場合、エアロゾル、噴霧剤又は吸入用パウダーなどに作成できる。
本発明は本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体又はそれらの薬物組成物の、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患（ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4の異常発現による疾患を含む）を治療又は予防する薬物の製造における使用であって、前記疾患は例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬である。
本発明はさらに本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体又はそれらの薬物組成物の、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患（ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4の異常発現による疾患を含む）を治療又は予防する使用であって、前記疾患は例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬である。
本発明はさらに本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体又はそれらの薬物組成物であって、疾患の治療又は予防に利用される。一つの実施態様において、前記疾患はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患（ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4の異常発現による疾患を含む）であり、例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬である。
本発明はさらに疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法はそれが必要な患者に本発明に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体又はそれらの薬物組成物を投与することを含む。一つの実施態様において、前記疾患はペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患（ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4の異常発現による疾患を含む）であり、例えばリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬である。一つの実施態様において、前記患者は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
本発明のその他の実施態様
本発明はさらに以下の実施態様に関わる：
1．式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって
本発明はさらに以下の実施態様に関わる：
1．式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって
ただし、XとYはそれぞれCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
2．実施態様1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
また、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基、7-10員結合複素環基、7-11員スピロ複素環基、7-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
また、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基、7-10員結合複素環基、7-11員スピロ複素環基、7-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ；
環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
3．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
4．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
5．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
6．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
7．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-8員複素環基であり、Cy3は任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基である。
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-8員複素環基であり、Cy3は任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基である。
8．実施態様1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、下記構造の化合物から選ばれる：
9．実施態様1-8のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に1種又は多種の薬物用担体を含むことが可能で、薬学的に許容可能ないずれかの剤形に製造される。
10．実施態様9に記載の薬物組成物において、さらに1種又は多種の第二治療活性剤を含むことができ、前記第二治療活性剤は代謝拮抗物質、成長因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン類、アルキル化剤類、金属類、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節剤、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、免疫チェックポイント又は腫瘍免疫治療に関連する抗体又は小分子薬物である。
11．実施態様1-8のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体及び実施態様9に記載の薬物組成物の、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患を治療又は予防する薬物の製造における使用。
12．実施態様11に記載の使用において、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患はリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬である。
13．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲンであり、又は未置換もしくはハロゲンにより置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは
ただし、XとYはそれぞれCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲンであり、又は未置換もしくはハロゲンにより置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは
であり；
mは0-4の整数である。
mは0-4の整数である。
14．実施態様2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたアゼチジニル基、アゼパン基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたアゼチジニル基、アゼパン基、ピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。
発明の詳細
本発明で言われる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などであり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
本発明で言われる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などであり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
本発明で言われる「ハロゲン化」とは、置換基中の1つ又は複数の水素原子が、1つ又は複数の同一又は異なるハロゲン原子に置換されることである。「ハロゲン」は上記のように定義される。
本発明で言われる「C1-6アルキル基」とは1-6の炭素原子を有するヒドロカルビル部から1つの水素原子を除去して派生した直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基及び1-メチル-2-メチルプロピル基など。前記「C1-4アルキル基」とは1-4の炭素原子を持つ上記実例であり、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基である。
本発明で言われる「C2-8アルケニル基」とは、炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する2-8個の炭素原子のアルケン部から1つの水素原子を除去して得られた直鎖又は分岐鎖のアルケン基であり、例えば、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブチレン基、2-ブチレン基、1,3-ブタジ-1-エニル、1-ペンテニル-3-イル、2-ペンテニル-1-イル、3-ペンテニル-1-イル、3-ペンテニル-2-イル、1,3-ペンタジエニル-1-イル、1,4-ペンタジエニル-3-イル、1-ヘキセニル-3-イル、1,4-ヘキサジエニル-1-イル。好ましくは、「C2-8アルケニル基」には炭素-炭素二重結合を1つ有する。
本発明で言われる「C1-6アルコキシ基」とは上記のように定義された「C1-6アルキル基」が酸素原子により母体分子と結合する基であり、つまり「C1-6アルキル-O-」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基及びn-ヘキシルオキシ基など。前記「C1-4アルコキシ基」とは1-4の炭素原子を有する上記実例であり、つまり「C1-4アルキル-O-」基で、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基である。
本発明で言われる「C1-6アルコキシC1-6アルキル基」とは、C1-6アルコキシ基でC1-6アルキル基を置換して形成された基である。
本発明で言われる「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、C1-6アルコキシ-C（O）-方式で形成された基である。
本発明で言われる「C1-6アルキルアミノ基」、「（C1-6アルキル）2アミノ基」、「C1-6アルキルカルボニルアミノ基」、「C1-6アルキルスルホニルアミノ基」、「C1-6アルキルスルホニル基」、「C1-6アルキルチオ基」、「C1-6アルキルカルボニル基」はそれぞれC1-6アルキル-NH-、（C1-6アルキル）（C1-6アルキル）N-、C1-6アルキル-C（O）-NH-、C1-6アルキル-S（O）2-NH2-、C1-6アルキル-S（O）2-、C1-6アルキル-S-、C1-6アルキル-C（O）-の方式で形成された基である。
本発明で言われる「C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C1-6アルキレンアミノ基」の「レン」はそれぞれ、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基から2つの水素原子を除去して派生された2価基である。
本発明で言われる「縮合環」とは2以上の環状構造が結合、スピロ、架橋の結合方式で形成された多環系構造を表す。前記結合環とは、2以上の環状構造が2つの隣接する環原子を互いに共用する（つまり1の結合を共用する）ことで形成された縮合環構造である。前記架橋環とは、2以上の環状構造が2つの隣接しない環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。前記スピロ環とは、2以上の環状構造が1の環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。
本発明で言われる「3-12員シクロアルキル基」とは、3-12員シクロアルカンから派生された1価基又は（必要に応じて）2価基であり、単環、二環又は多環シクロアルキル基システムであり得る。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含む。単環システムは通常例えば3-8又は3-6の炭素原子など、3-12の炭素原子を含む環状炭化水素基である。シクロアルキル基の実例はシクロプロパン基、シクロブタン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロヘプタン基、シクロオクタン基、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,4-ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。縮合環シクロアルキル基は結合環アルキル基、架橋環アルキル基、スピロ環アルキル基を含む。結合シクロアルキル基は6-11員結合シクロアルキル基、例えば7-10員結合シクロアルキル基であり得、その代表的なものは二環[3.1.1]ヘプタン、二環[2.2.1]ヘプタン、二環[2.2.2]オクタン、二環[3.2.2]ノナン、二環[3.3.1]ノナン及び二環[4.2.1]ノナン基を含むが、これらに限定されるものではない。スピロ環アルキル基は7-12員スピロ環アルキル基、例えば7-11員スピロ環アルキル基であり得、その実例は：
基を含むが、それらに限定されるものではない。架橋環アルキル基は6-10員架橋環アルキル基、例えば7-10員架橋環アルキル基であり得、その実例は：
基を含むが、それらに限定されるものではない。
本発明で言われる「3-12員シクロアルケニル基」とは、上記3-12シクロアルキル基の基に少なくとも1つの二重結合を有することで得られた基であり、例えばシクロブチレン基、シクロペンテニル基、シクロヘキセン基、シクロヘプテン基、シクロオクテン基などである。従い、本発明で言われる「3-12員シクロアルケニル基」は、特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）の場合を含み、例えば3-8員シクロアルケニル基、7-11員スピロシクロアルケニル基、7-11員結合シクロアルケニル基、6-11員架橋シクロアルケニル基などである。スピロシクロアルケニル基は7-12員スピロシクロアルケニル基であり得、例えば7-11員スピロシクロアルケニル基であるが、その実例は
基を含むが、それらに限定されるものではない。架橋シクロアルケニル基は6-10員架橋シクロアルケニル基であり得、例えば7-10員架橋シクロアルケニル基であるが、その実例は
基を含むが、限定されるものではない。
本発明で言われる「3-12員複素環基」とは、3-12員ヘテロシクロアルカンから派生された1価基又は（必要に応じて）2価基であり、つまり3-12員の少なくとも1つの環構成炭素原子はO、S、S（O）、S（O）2、C（O）、Nから選ばれるヘテロ原子で置換された非芳香的な環状基であり、好ましくは1-3のヘテロ原子を含む。「3-12員複素環基」は単環複素環基、二環複素環基システム又は多環複素環基システムを含み、ただし、1つ又は複数の環は飽和又は一部飽和であり得るが、アリール環を含まない。特段の断りがない限り、形成可能なあらゆる単環、縮合環（結合、スピロ、架橋の形式での縮合を含む）、飽和、一部飽和の場合を含む。
単環複素環基は例えば3-6員複素環基、4-7員複素環基又は5-6員複素環基の3-8員複素環基であり得、例えば4-7員含窒素複素環基又は5-6員含窒素複素環基の3-8員含窒素複素環基であり得、例えば5-6員飽和複素環基などの3-8員飽和複素環基であり得る。その実例はアザシクロプロパン基、オキサシクロプロパン、チアシクロプロパン基、アザシクロブタン基、オキサシクロブタン基、チオシクロブタン基、テトラヒドロフラン基、テトラピロリル基、テトラチエニル基、イミダゾールアルキル基、ピラゾールアルキル基、1,2-オキサゾールアルキル基、1,3-オキサゾールアルキル基、1,2-チアゾール基、1,3-チアゾール基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、テトラヒドロ-2H-チオピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基、1,4-ジオキサシクロヘキサン基、1,4-オキサチアン基，4,5-ジヒドロイソオキサゾール基、4,5-ジヒドロオキサゾール基、2,5-ジヒドロオキサゾール基、2,3-ジヒドロオキサゾール基、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール基、4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾール基、4,5-ジヒドロチアゾール基、2,5-ジヒドロチアゾール基、2H-ピラン基、4H-ピラン基、2H-チオピラン基、4H-チオピラン基、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン基、1,2-イソオキサジン基、1,4-イソオキサジン基又は6H-1,3-オキサジン基などを含むが、それらに限定されるものではない。
縮合複素環は結合複素環基、スピロ複素環基、及び架橋複素環基を含み、飽和、一部飽和又は不飽和であり得るが、芳香的ではない。縮合複素環基はベンゼン環、5-6員単環シクロアルキル基、5-6員単環シクロアルケニル基、5-6員単環複素環基又は5-6員単環ヘテロアリール基に縮合される5-6員単環複素環基環であり得る。
前記結合複素環基は例えば6-11員結合複素環基又は7-10員結合複素環基の6-12員結合複素環基、6-11員飽和結合複素環基、6-11員含窒素結合複素環基であり得、代表的な実例は3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン基、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン基、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン基、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン基、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロリル基、オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン基、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、ジヒドロインドール-1-イル、ジヒドロインドール-2-イル、ジヒドロインドール3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル-2イル、オクタヒドロ-1H-インドール基、オクタヒドロベンゾフランを含むが、それらに限定されるものではない。
前記スピロ複素環基は例えば7-12員スピロ複素環基の6-12員スピロ複素環基、7-12員飽和スピロ複素環基、7-12員含窒素スピロ複素環基であり得、実例は
を含むが、それらに限定されるものではない。
前記架橋複素環基は例えば6-10員架橋複素環基、7-10員架橋複素環基の6-12員架橋複素環基であり得、実例は
を含むが、それらに限定されるものではない。
本発明で言われる「アリール基」とは、6-14の炭素原子を含み、芳香的な環状炭化水素から派生して得られた1価基又は必要に応じて2価の芳香的な基であり、フェニル基、ナフチル基、フェナントレン基などを含む。
本発明で言われる「5-10員ヘテロアリール基」とは、少なくとも1つの環構成炭素原子がO、S、Nから選ばれるヘテロ原子で置換された芳香的な5-10員環状基であり、好ましくは1-3のヘテロ原子を含み、また炭素原子、硫原子が酸素、窒素で置換される場合も含み、例えば炭素原子がC（O）により置換され、硫黄原子がS（O）、S（O）2により置換される。ヘテロアリール基は単環ヘテロアリール基と縮合環ヘテロアリール基を含み、特段の断りがない限り、某員ヘテロアリール基は、形成可能なあらゆる単環、縮合環単環、多環、全部芳香、一部芳香の場合を含む。単環ヘテロアリール基は例えば5-6員ヘテロアリール基の5-7員ヘテロアリール基であり得、その実例は、フラン基、イミダゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、オキサゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、ピラゾール基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾール基、チエニル基、トリアゾール基及びトリアジン基を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、縮合ヘテロアリール基とは、単環複素アリール環がフェニル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は複素環基に縮合されて形成された基である。いくつかの実施態様において、縮合ヘテロアリール基は例えば9-10員結合ヘテロアリール基の8-12員結合ヘテロアリール基であり得、実例はベンゾイミダゾール基、ベンゾフラン基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、ベンゾチアゾール基、シンノリン基、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、フロピリジン基、インダゾール基、インドール基、イソインドール基、イソキノリン基、ナフチリジン基、プリン基、キノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、チエノピリジン基、4,5,6,7-テトラヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール基及び6,7-ジヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4（5H）オン基を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明で言われる「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な酸又は塩基付加塩又はその溶剤化物である。このような薬学的に許容可能な塩は塩酸、りん酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸及びアルカノン酸（例えば酢酸、HOOC-（CH2）n-COOH（ただし、nが0〜4である））などの酸の付加塩を含む。これら薬学的に許容可能な塩はさらにナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩など塩基の塩を含む。当業者は多種の無毒の薬学的に許容可能な付加塩を了解される。
立体異性体とは、分子中の原子が空間上異なる配置方式により発生された異性体である。化合物に不斉炭素が存在する場合、鏡像異性体が発生し；化合物に炭素-炭素二重結合又は環状構造が存在する場合、シス―トランス異性体が発生し、あらゆる式（I）化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ異性体、シス―トランス異性体、幾何異性体、エピ異性体及びその混合物が全て本発明の範囲に含まれる。
「互変異性体」とは、分子中のある原子が2つの位置で快速に移動することで発生される特殊な官能基異性体である。その実例はα-Hを備えるカルボニル基化合物の互変異性体を含み、具体的には例えば
（T、T1、T2はそれぞれ独立に任意に化合物結合生成ルールに則る基である）及びその他のプロトトロピー互変異性体であり、具体的にはフェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン -エナミン互変異性体である。
本発明で言及される全ての数値範囲はいずれも当該範囲の両端点、当該範囲内の全ての整数及びこれら整数により形成されるサブ範囲を表す。例えば「3-12員」は3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12員、「5-10員」、「10員」などを含む。
明細書に記載の本発明の一般式の化合物のX、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、環B及びmを含む全ての変数はいずれも独立に選択されるものである。明細書で列挙されたこれら変数の各レベルでの定義は互いに組み合わせることができ、本発明はこれら組み合わせの中のいずれかにより構成された一般式の化合物の定義を含む。
化合物の製造
標準化学方法を含む多種類の方法により、本発明に係る化合物を製造できる。特段の断りがない限り、前に定義された変数は前に定義された意義を継続する。以下の方案で例示的な通常合成方法を説明し、それらは容易に改善し、本発明のその他の化合物を製造できる。実施例部分において本発明の具体的な化合物を製造した。
標準化学方法を含む多種類の方法により、本発明に係る化合物を製造できる。特段の断りがない限り、前に定義された変数は前に定義された意義を継続する。以下の方案で例示的な通常合成方法を説明し、それらは容易に改善し、本発明のその他の化合物を製造できる。実施例部分において本発明の具体的な化合物を製造した。
式（I）の化合物は式（II）の化合物の保護で製造できる。以下は式（II）の化合物の保護で式（I）の化合物を製造する方法を提供する：
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、環B、X、Y及びmは上記に定義されるようで、PGはアミンの適切な保護基であり、例えばt-ブトキシカルボニル基（Boc）又はカルボベンジルオキシ基（Cbz）であり、後で必要な場合、このように形成された化合物の塩を製造する。
例えば、式（II）の化合物が適切な溶剤（例えばジクロロメタン、エタノール、メタノール又はアセトニトリル）に溶解された溶液に、適切な反応試薬（例えばトリフルオロ酢酸、塩酸エタノール溶液、ヨードトリメチルシラン又はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、いくつかの実施態様においてフェノールを加えた）を加え、適切な温度（0℃又は環境温度）で適切な時間段（例えば10分間乃至10時間）攪拌した。反応が終わってから、反応液に適切な塩（例えば飽和炭酸水素ナトリウム水溶液又はアンモニア水）を加え、反応混合物をpHが中性になるまで調整し、又は反応混合物を減圧で濃縮し、粗製品を水で溶解してから適切な塩（例えば飽和炭酸水素ナトリウム水溶液又はアンモニア水）を加えpHを中性になるまで調整し、適切な抽出剤（例えばジクロロメタン又は酢酸エチル）により抽出し、減圧濃縮してから、適切な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー又は逆相カラムクロマトグラフィーなど）により分離して式（I）の化合物を得た。
YがNである場合、式（II）の化合物は式（III）の化合物
と式（IV）の化合物と反応することで製造でき、ただし、R1、R2、R3、R7、R8とR9は例えば上記に定義されるようで、PGはアミンの適切な保護基であり、例えばt-ブトキシカルボニル基（Boc）又はカルボベンジルオキシ基（Cbz）である。
ただし、R4、環B、R5及びmは例えば上記に定義されるようである。
以下は式（III）の化合物と式（IV）の化合物が反応することで式（II）の化合物を製造する方法を提供する：
例えば、式（III）の化合物と式（IV）の化合物を適切な溶剤（例えばエタノールと水）に加え、適切な還元剤（例えば亜ジチオン酸ナトリウム）を加え、適切な温度（例えば90℃〜100℃）で適切な時間段（例えば4〜8時間）加熱又はマイクロ波により加熱し、攪拌した。反応が終わってから、反応液を適量の水に入れ、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）により抽出し、減圧濃縮してから、適切な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど）により分離して式（II）の化合物を得た。
例えば、式（III）の化合物と式（IV）の化合物を適切な溶剤（例えばエタノールと水）に加え、適切な還元剤（例えば亜ジチオン酸ナトリウム）を加え、適切な温度（例えば90℃〜100℃）で適切な時間段（例えば4〜8時間）加熱又はマイクロ波により加熱し、攪拌した。反応が終わってから、反応液を適量の水に入れ、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）により抽出し、減圧濃縮してから、適切な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなど）により分離して式（II）の化合物を得た。
ただし、式（III）の化合物は式（VII）の化合物
と式（VIII）の化合物と反応することで製造でき、ただし、R1、R2、R3とR7は例えば上記に定義されるようである。
ただし、R8とR9は例えば上記に定義されるようで、PGはアミンの適切な保護基であり、例えばt-ブトキシカルボニル基（Boc）又はカルボベンジルオキシ基（Cbz）である。
以下は式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物と反応することで式（III）の化合物を製造する方法を提供する：
例えば、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物を適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、DMF）に加え、適切なペプチドカップリング剤（例えば2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩）を加え、さらに適切な塩（例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン）を加え、適切な温度（例えば環境温度）で適切な時間段（例えば2〜10時間）攪拌した。反応液を減圧濃縮し、適量な水を入れ、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）により抽出し、抽出液を濃縮し、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（III）の化合物を得た。
例えば、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物を適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、DMF）に加え、適切なペプチドカップリング剤（例えば2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩）を加え、さらに適切な塩（例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン）を加え、適切な温度（例えば環境温度）で適切な時間段（例えば2〜10時間）攪拌した。反応液を減圧濃縮し、適量な水を入れ、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）により抽出し、抽出液を濃縮し、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（III）の化合物を得た。
いくつかの実施態様において、式（IV）の化合物は式（IX）の化合物
により酸化することで製造でき、だだし、R4、X、環B、R5及びmは例えば上記に定義される。
以下は式（IX）の化合物を酸化させることで式（IV）の化合物を製造する方法を提供する：
例えば、式（IX）の化合物を適切な溶剤（例えばジクロロメタン）に加え、適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）を加え、適切な温度（例えば還流）で適切な時間段（例えば2時間）攪拌した。反応物をろ過し、ケーキを適量な溶剤で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、式（IV）の化合物を得た。
例えば、式（IX）の化合物を適切な溶剤（例えばジクロロメタン）に加え、適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）を加え、適切な温度（例えば還流）で適切な時間段（例えば2時間）攪拌した。反応物をろ過し、ケーキを適量な溶剤で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、式（IV）の化合物を得た。
ただし、式（IX）の化合物は式（X）の化合物
により還元することで製造でき、ただし、R4、X、環B、R5及びmは例えば上記に定義されるようで、R10がメチル基又はエチル基である。
以下は式（X）の化合物を還元することで式（IX）の化合物を製造する方法を提供する：
例えば、式（X）の化合物を適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン）に加え、適切な還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム）を加え、適切な温度（例えば環境温度）で適切な時間段（例えば2〜10時間）攪拌した。適切なクエンチ試薬（例えば水）を加え、ろ過し、乾燥剤（例えば無水硫酸ナトリウム）を加え乾燥し、ろ液を減圧濃縮して、式（IX）の化合物を得た。
例えば、式（X）の化合物を適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン）に加え、適切な還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム）を加え、適切な温度（例えば環境温度）で適切な時間段（例えば2〜10時間）攪拌した。適切なクエンチ試薬（例えば水）を加え、ろ過し、乾燥剤（例えば無水硫酸ナトリウム）を加え乾燥し、ろ液を減圧濃縮して、式（IX）の化合物を得た。
ただし、式（X）の化合物は式（XI）の化合物
とR4Lがアルキル化反応により製造でき、ただし、R4、X、環B、R5、R10及びmは例えば上記に定義されるようで、Lは脱離基（例えばハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート）である。
以下は式（XI）の化合物がアルキル化により式（X）の化合物を製造する方法を提供する：
例えば、式（XI）の化合物とR4Lを適切な溶剤（例えばアセトニトリル）に加え、適切な塩（例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム）を加え、適切な温度（例えば環境温度乃至90℃）で適切な時間段（例えば1〜35時間）攪拌した。反応が完成してから、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（X）の化合物を得た。
例えば、式（XI）の化合物とR4Lを適切な溶剤（例えばアセトニトリル）に加え、適切な塩（例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム）を加え、適切な温度（例えば環境温度乃至90℃）で適切な時間段（例えば1〜35時間）攪拌した。反応が完成してから、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（X）の化合物を得た。
いくつかの実施態様において、式（IV）の化合物は式（XII）の化合物
とR4Lがアルキル化反応により製造でき、ただし、X、環B、R5及びmは例えば上記に定義されるようで、Lは脱離基（例えばハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート）である。
以下は式（XII）の化合物がアルキル化により式（IV）の化合物を製造する方法を提供する：
例えば、式（XII）の化合物とR4Lを適切な溶剤（例えばDMF）に加え、適切な塩（例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム）を加え、適切な温度（例えば-20℃〜40℃）で適切な時間段（例えば1〜2時間）攪拌した。反応が完成してから、水を加え、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）により抽出し、抽出液を減圧濃縮し、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（IV）の化合物を得た。
例えば、式（XII）の化合物とR4Lを適切な溶剤（例えばDMF）に加え、適切な塩（例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウム）を加え、適切な温度（例えば-20℃〜40℃）で適切な時間段（例えば1〜2時間）攪拌した。反応が完成してから、水を加え、適切な抽出剤（例えば酢酸エチル）により抽出し、抽出液を減圧濃縮し、粗製品を通常な精製方法（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）により分離して式（IV）の化合物を得た。
XがCR6である場合、式（XI）の化合物は以下の方案で製造でき、
ただし、R6、環B、R5、R10及びmは例えば上記に定義されるようである。
XがNである場合、式（IV）の化合物は以下の方案で製造でき、
XがNである場合、式（IV）の化合物は以下の方案で製造でき、
ただし、R4、環B、R5及びmは例えば上記に定義されるようである。
式（XII）の化合物は以下の方案で製造でき、
ただし、X、環B、R5及びmは例えば上記に定義されるようである。
発明を実施するための形態
本明細書で使用される略語として、「DMF」とは、ジメチルホルムアミド；「THF」とは、テトラヒドロフラン；「EA」とは、酢酸エチル；「DCM」とは、ジクロロメタン；「TMEDA」とは、テトラメチルエチレンジアミン；「LDA」とは、リチウムジイソプロピルアミド；「PE」とは、石油エーテル；「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミン；「HATU」とは、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩；「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドである。
本明細書で使用される略語として、「DMF」とは、ジメチルホルムアミド；「THF」とは、テトラヒドロフラン；「EA」とは、酢酸エチル；「DCM」とは、ジクロロメタン；「TMEDA」とは、テトラメチルエチレンジアミン；「LDA」とは、リチウムジイソプロピルアミド；「PE」とは、石油エーテル；「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミン；「HATU」とは、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩；「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドである。
実施例1：中間体3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸メチルの合成
工程1：4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチルの合成
4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸メチル（25.4 g, 0.139 mol）を氷酢酸（100 mL）に溶解させ、氷浴下で安息香酸（10.2 mL）と酢酸（52 mL）の混合溶液をゆっくり滴下して、約1時間で滴下が終わった。反応液をゆっくり室温まで昇温し4時間攪拌した。ろ過し、ケーキを順次に水、n-ヘキサン及びエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して黄色固体状製品を得た（21.0 g, 収率：66%）。
工程2：4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチルの合成
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル（21 g, 0.095 mol）をDMF（200 mL）に溶解させ、-20℃まで冷却させ、塩化オキサリル（23.7 mL）をゆっくり滴下して、滴下が終わってから80℃まで昇温して3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水を入れ、一晩攪拌した。ろ過し、ケーキをジクロロメタンに溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を酢酸エチルに溶解させ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をメタノールにより再結晶して目標製品を得た（14.5 g, 収率：63.9%）。
工程3：3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸メチルの合成
4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル（14 g, 0.057 mol）をDMF（140 mL）に溶解させ、0℃まで冷却し、窒素ガスの保護でメチルアミン溶液（2 mol/Lテトラヒドロフラン溶液, 114 mL）を滴下し、終わってから反応液を80℃まで加熱し、3時間攪拌し、室温まで降温し、水を加え希釈し、ろ過してオレンジ色の固体状製品を得た（11.1 g, 収率81%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.07 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.80-7.76 （m, 1H）, 7.38 （s, 1H）, 3.91 （s, 3H）, 3.83 （s, 3H）, 2.94 （t, J = 5.6 Hz, 3H）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.07 （d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.80-7.76 （m, 1H）, 7.38 （s, 1H）, 3.91 （s, 3H）, 3.83 （s, 3H）, 2.94 （t, J = 5.6 Hz, 3H）。
実施例2：中間体1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
工程1：1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの合成
窒素ガスの保護で室温で水素化ナトリウム（質量百分率60%, 0.8 g, 20 mmol, 2.0 eq）を数回に分けて無水THF（30 mL）に加え、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン（1.19 g, 10 mmol, 1.0 eq）を無水THF（10 mL）に溶解させ、系にゆっくり滴下して、終わってから30分間保温し反応させた。塩化ベンゼンスルホニル（3.5 g, 20 mmol, 2.0 eq）をTHF（10 mL）に溶解させ、系にゆっくり滴下して、15分間で滴下が終わり、室温で4時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、0.1 mol/L HCl水溶液（20 mL）をゆっくり滴下して反応をクエンチし、水（30 mL）を加え、 EAにより抽出し（50 mL×2）、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して類白色固体状製品を得た（1.5 g, 収率：57.7%）。
工程2：1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
窒素ガスの保護でジイソプロピルアミン（1.48 g, 14.5 mmol, 2.5 eq）を無水THF（15 mL）に加え、-45℃まで降温し、n-ブチルリチウム（2.4 mol/L, 6 mL, 14.5 mmol, 2.5 eq）を滴下し、終わってから30分間保温し、-78℃まで降温し、1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン（1.5 g, 5.8 mmol, 1.0 eq）のTHF（15 mL）溶液を滴下し、終わってから1時間保温し、DMF（0.85 g, 11.6 mmol, 2.0 eq）を滴下し、終わってから30分間保温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を滴下し反応をクエンチし、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して類白色固体状製品を得た（1.2 g, 収率：72.3%）。
工程3：1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
室温で1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（1.2 g, 4.1 mmol, 1.0 eq）を無水THF（15 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、水酸化ナトリウム（1.67 g, 41 mmol, 10 eq）のメタノール/水混合溶液（1:1 v/v, 30 mL）を滴下した。滴下が終わってから、ゆっくり室温に戻して1時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を滴下し反応をクエンチし、DCMにより抽出（50 mL×2）し、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体状製品を得た（300 mg, 収率：48.9%）。
工程4：1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
室温で1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（294 mg, 2 mmol, 1.0eq）を無水DMF（5 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（552.8 mg, 4 mmol, 2.0 eq）とヨードエタン（375 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq）を加え、40℃まで加熱し、2時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、氷水（10 mL）に入れ、EAにより抽出し（20 mL×2）、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体状製品を得た（150 mg, 収率：42.8%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 10.01 （s, 1H）, 8.54 （d, J = 4.2 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 7.58 （s, 1H）, 7.42-7.37 （m, 1H）, 4.58 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.27 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
LC-MS: 175.1. [M+H]+
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 10.01 （s, 1H）, 8.54 （d, J = 4.2 Hz, 1H）, 8.14 （d, J = 8.1 Hz, 1H）, 7.58 （s, 1H）, 7.42-7.37 （m, 1H）, 4.58 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.27 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
LC-MS: 175.1. [M+H]+
実施例3：中間体5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒドの合成
工程1：3-（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン-2-アミンの合成
窒素ガスの保護で3-クロロピラジン-2-アミン（12.9 g, 0.1 mol, 1.0 eq）をDMF（150 mL）に溶解させ、順次CuI（9.5 g, 0.05 mol, 0.5 eq）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（11.55 g, 0.01 mol, 0.1 eq）及びトリエチルアミン（30.3 g, 0.3 mol, 3.0 eq）を加え、0℃まで降温し、トリメチルシリルアセチレン（14.7 g, 0.15 mol, 1.5 eq）をゆっくり滴下して、終わってから70℃まで加熱し、12時間攪拌し反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、反応液を水（300 mL）に入れ、EA（500 mL）を加え、濃縮乾固し、ケーキをEAで洗浄し（50 mL×2）、ろ液を分液し、有機相を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮乾固し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色固体状製品を得た（9.2 g, 収率：48%）。
工程2：5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンの合成
窒素ガスの保護で3-（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン-2-アミン（9.55 g, 0.05 mol, 1.0 eq）をTHF（100 mL）に溶解させ、カリウムt-ブトキシド（11.2 g, 0.1 mol, 2.0 eq）を加え、還流するまで加熱し、8時間攪拌し反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、室温まで降温し、水（100 mL）を加え、EAにより抽出し（200 mL×3）、有機相を合併し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して類白色固体状製品を得た（3.5 g, 収率：59%）。
工程3：5-（フェニルスルホニル）-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンの合成
窒素ガスの保護で室温で水素化ナトリウム（質量百分率60%, 0.8 g, 20 mmol, 2.0 eq）を数回に分けて無水THF（30 mL）に加え、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（1.19 g, 10 mmol, 1.0 eq）を無水THF（10 mL）に溶解させ、系にゆっくり滴下して、終わってから室温で30分間反応させた。塩化ベンゼンスルホニル（3.5 g, 20 mmol, 2.0 eq）をTHF（10 mL）に溶解させ、系にゆっくり滴下して、20分間で滴下が終わり、室温で4時間反応した。LC-MSにより反応が完成したと検出してから、0.1 mol/L HCl水溶液（20 mL）をゆっくり滴下して反応をクエンチし、水（30 mL）を加え、EAにより抽出し（50 mL×2）、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して類白色固体状製品を得た（1.5 g, 収率：58%）。
工程4：5-（フェニルスルホニル）-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒドの合成
窒素ガスの保護でジイソプロピルアミン（1.48 g, 14.5 mmol, 2.5 eq）を無水THF（15 mL）に加え、-45℃まで降温し、n-ブチルリチウム（2.4 mol/L, 6 mL, 14.5 mmol, 2.5 eq）を滴下し、終わってから30分間保温し、-78℃まで降温し、5-（フェニルスルホニル）-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン（1.5 g, 5.8 mmol, 1.0 eq）のTHF（15 mL）溶液を滴下し、終わってから1時間保温し、DMF（0.85 g, 11.6 mmol, 2.0 eq）を滴下し、終わってから30分間保温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を滴下し反応をクエンチし、EA（50 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して類白色固体状製品を得た（1.2 g, 収率：73%）。
工程5：5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒドの合成
室温で5-（フェニルスルホニル）-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒド（1.2 g, 4.1 mmol, 1.0 eq）を無水THF（15 mL）に溶解させ、0℃まで降温し、水酸化ナトリウム（1.67 g, 41 mmol, 10 eq）のメタノール/水混合溶液（1:1 v/v, 30 mL）を滴下した。滴下が終わってから，ゆっくり室温まで昇温し1時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（20 mL）を滴下し反応をクエンチし、DCMにより抽出（50 mL×2）し、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体状製品を得た（300 mg, 収率：49%）。
工程6：5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒドの合成
室温で5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒド（294 mg, 2 mmol, 1.0eq）を無水DMF（5 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（552.8 mg, 4 mmol, 2.0 eq）とヨードエタン（375 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq）を加え、40℃まで加熱し、2時間反応した。LC-MSとTLCにより反応が完成したと検出してから、氷水（10 mL）に入れ、EAにより抽出し（20 mL×2）、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体状製品を得た（150 mg, 収率：43%）。
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 10.00 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 7.37 （s, 1H）, 6.25（d, J = 2.7 Hz, 1H）, 4.69 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.35 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
LC-MS: 176.1 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 10.00 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 7.37 （s, 1H）, 6.25（d, J = 2.7 Hz, 1H）, 4.69 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.35 （t, J = 6.9 Hz, 3H）.
LC-MS: 176.1 [M+H]+.
実施例4：中間体1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
工程1：1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（10 g, 85 mmol, 1.0 eq）を無水THF（150 mL）に溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム（質量百分率60%, 5 g, 125 mmol, 1.5 eq）を数回に分けて加え、30分間反応した。塩化ベンゼンスルホニルをゆっくり滴下して、終わってから室温まで昇温し2時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、水（100 mL）を加え、EAにより抽出し、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、乾燥、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品を得た（14 g, 収率：65%）。
工程2：1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
窒素ガスの保護でジイソプロピルアミン（4.13 mL, 0.029 mol）を無水THF（50 mL）に加え、-78℃まで降温し、n-ブチルリチウム（2.4 mol/L, 10.42 mL, 0.026mol）を加え、室温まで昇温し1時間反応した。1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（5 g, 0.019 mol）とTMEDA（4.38 mL）を無水THF（50 mL）溶液に溶解させ、-30℃まで降温し、窒素ガスの保護で上記製造したLDA溶液を滴下し、終わってから2.5時間反応し、DMF（3 mL）をゆっくり滴下して、終わってから2時間反応した。TLCとLCMSにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）とEA（100 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体状製品を得た（4 g, 収率：72%）。
工程3：1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（2.5 g, 8.73 mmol）をメタノール（50 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で水酸化カリウム（1.46 g, 26 mmol）の水溶液（5 mL）を滴下し、0.5時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、水（150 mL）を加え、DCMにより抽出し、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体状製品を得た（1.0 g, 収率：55%）。
工程4：1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
室温で1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（1.0 g, 6.8 mmol）と炭酸カリウム（2.8 g, 20 mmol）をDMF（20 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護で-20℃でヨードエタン（1.2 mL）を滴下し、反応液をゆっくり室温まで昇温し1時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、水（50 mL）を加え、DCMにより抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体状製品を得た（380 mg, 収率：32%）。
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 9.96 （s, 1H）, 8.54 （dd, J 1= 4.8 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H）, 8.24 （dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H）, 7.49 （s, 1H）, 7.26-7.23 （m, 1H）, 4.64 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.28 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
1HNMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 9.96 （s, 1H）, 8.54 （dd, J 1= 4.8 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H）, 8.24 （dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 1.6 Hz, 1H）, 7.49 （s, 1H）, 7.26-7.23 （m, 1H）, 4.64 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.28 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
実施例5：中間体6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
工程1：2-アジド酢酸エチルの合成
2-ブロモ酢酸エチル（200 g, 1.2 mol, 1.0 eq）をアセトン（1250 mL）に入れ、0℃まで降温し、アジ化ナトリウム（194.5 g, 3.0 mol, 2.5 eq）の水（1000 mL）溶液を滴下した。終わってから還流するまで加熱し、1時間反応して、室温まで冷却し、DCMにより抽出し（1000 mL×3）、有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液により洗浄し（800 mL×2）、水洗いして（800 mL×2）、乾燥し、低温で減圧濃縮して製品を得（145 g, 収率：93%）、そのまま次の反応に利用した。
工程2：6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチルの合成
窒素ガスの保護でナトリウムの欠片（7.64 g, 0.33 mol, 4.0 eq）を無水エタノール（400 mL）入れ、反応が完成するまで攪拌し、0℃まで降温し、2-アジド酢酸エチル（43 g, 0.33 mol, 4.0 eq）とフラン-3-ホルムアルデヒド（8 g, 0.083 mol, 1.0 eq）のエタノール（40 mL）溶液を滴下した。終わってから0℃で1時間反応して、そして室温まで昇温し1時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（200 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（300 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（300 mL×3）、乾燥し、濃縮して粗製品を得た。得られた粗製品をキシレン（100 mL）に入れ、還流するまで加熱し、4時間攪拌し反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体状製品を得た（5.14 g, 収率：33%）。
工程3：6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチルの合成
窒素ガスの保護で水素化ナトリウム（質量百分率60%, 1.5 g, 60.2 mmol, 2.0 eq）をDMF（126 mL）に入れ、そして数回に分けて6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチル（5.4 g, 30.1 mmol, 1.0 eq）を加えた。終わってから室温で20分間攪拌し、ヨードエタン（14.1 g, 90.3 mmol, 3.0 eq）を滴下した。終わってから室温で30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100 mL）を滴下して反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（100 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（100 mL×3）、乾燥し、濃縮して黄色油状製品を得（5.4 g粗製品）、精製せずにそのまま次の工程に利用した。
工程4：（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
窒素ガスの保護で水素化アルミニウムリチウム（0.83 g, 21.9 mmol, 1.5 eq）をTHF（30 mL）に入れ、0℃で6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチル（3.01 g, 14.5 mmol, 1.0 eq）のTHF（30 mL）溶液を滴下し、終わってから0℃で2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃で水（1.04 mL）、15w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（1.04 mL）と水（3.12 mL）を滴下し、無水硫酸ナトリウムを加え、15分間攪拌し、濃縮乾固し、ろ液を濃縮して製品を得（2.4 g粗製品）、そのまま次の反応に利用した。
工程5：6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（2.4 g粗製品）をDCM（120 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（12.63 g, 10 eq）を加え、還流するまで加熱し1時間反応した。HPLCにより反応が完成したと検出してから、セライトを加え、濃縮乾固し、ケーキをDCM（20 mL×3）で洗浄し、ろ液を濃縮して製品を得た（1.2 g）。
1HNMR （300 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.48 （s, 1H）, 7.34 （s, 1H）, 6.79 （s, 1H）, 6.56 （s, 1H）, 4.51 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.47 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
LC-MS: 164.1 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.48 （s, 1H）, 7.34 （s, 1H）, 6.79 （s, 1H）, 6.56 （s, 1H）, 4.51 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.47 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
LC-MS: 164.1 [M+H]+.
実施例6：中間体6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
工程：
工程1：6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチルの合成
窒素ガスの保護でナトリウムの欠片（7.64 g, 0.33 mol, 4.0 eq）を無水エタノール（400 mL）入れ、反応が完成するまで攪拌し、0℃まで降温し、2-アジド酢酸エチル（43 g, 0.33 mol, 4.6 eq）とチオフェン-3-ホルムアルデヒド（8 g, 0.071 mol, 1.0 eq）のエタノール（40 mL）溶液を滴下した。終わってから0℃で1時間反応して、そして室温まで昇温し1時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（200 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（300 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（300 mL×3）、乾燥し、濃縮して粗製品を得た。得られた粗製品をキシレン（100 mL）に入れ、還流するまで加熱し、4時間攪拌し反応した。TLCとLC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体状製品を得た（2.0 g, 収率：15%）。
工程2：6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチルの合成
窒素ガスの保護で水素化ナトリウム（質量百分率60%, 0.83 g, 20.6 mmol, 2.0 eq）をDMF（47 mL）に加え、そして数回に分けて6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチル（2.0 g, 10.3 mmol, 1.0 eq）を加えた。終わってから室温で20分間攪拌し、ヨードエタン（4.8 g, 30.9 mmol, 3.0 eq）を滴下した。終わってから室温で30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を滴下して反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（50 mL×3）、乾燥し、濃縮して黄色油状製品を得（2.0 g粗製品）、精製せずにそのまま次の工程に利用した。
工程3：（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
窒素ガスの保護で6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ギ酸エチル（2.0 g, 8.96 mmol, 1.0 eq）をTHF（20 mL）に加え、0℃まで降温し、水素化ジイソブチルアルミニウム（2Mのトルエン溶液、16.2 mL, 22.4 mmol, 2.5 eq）を滴下し、終わってから0℃で2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃で順次水（1 mL）、15w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）と水（2.4 mL）を滴下した。滴下が終わってから無水硫酸ナトリウムを加え、15分間攪拌し、濃縮乾固し、固体を酢酸エチルにより洗浄し、ろ液を濃縮して粗製品を得（1.68 g）、そのまま次の反応に利用した。
工程4：6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（1.68 g粗製品）をDCM（84 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（8.06 g, 10 eq）を加え、還流するまで加熱し1時間反応した。HPLCにより反応が完成したと検出してから、セライトを加え、濃縮乾固し、ケーキをDCM（20 mL×3）で洗浄し、ろ液を濃縮して製品を得た（1.2 g）。
1HNMR （300 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.56 （s, 1H）, 7.04 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 6.96 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 4.52 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.46 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
LC-MS: 180.1 [M+H]+.
1HNMR （300 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.56 （s, 1H）, 7.04 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 6.96 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 4.52 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 1.46 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
LC-MS: 180.1 [M+H]+.
実施例7：中間体6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
工程1：2-メチルチエニル-4-ホルムアルデヒドの合成
4-ブロモ-2-メチルチエニル（25 g, 141.2 mmol, 1.0 eq）をエチルエーテル（170 mL）に加え、そして-78℃まで降温し、n-ブチルリチウム（2.5 mol/Lのn-ヘキサン溶液, 84.72 mL, 211.8 mmol, 1.5 eq）を滴下した。終わってから1時間保温し反応して、DMF（15.48 g, 211.8 mmol, 1.5 eq）のエチルエーテル（56 mL）溶液を滴下した。滴下が終わってから1時間保温し反応した。HPLCにより反応が完成したと検出してから、-78℃で飽和塩化アンモニウム（300 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（200 mL×3）、有機相を飽和ブラインにより洗浄し（300 mL×2）、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得（23.28 g）、オイルポンプにより減圧蒸留して製品を得た（10.9 g, 収率：61%）。
工程2：2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
窒素ガスの保護でナトリウムの欠片（5 g, 217.4 mmol, 5.5 eq）を無水エタノール（250 mL）に加え、溶解するまで攪拌し、アジド酢酸エチル（20.47 g, 158.50 mmol, 4.0 eq）と2-メチルチエニル-4-ホルムアルデヒド（5 g, 39.63 mmol, 1.0 eq）のエタノール（25 mL）溶液を滴下した。終わってから0℃で1時間攪拌し反応し、そして室温まで昇温し1時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（300 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（300 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（300 mL×3）、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して粗製品を得、メチルt-ブチルエーテル（30 mL）に加え、飽和ブラインにより洗浄し（30 mL×3）、乾燥し、減圧濃縮し、得られた中間体をキシレン（65 mL）に加え、還流するまで加熱し2時間反応させた。TLC、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品を得た（4.1 g, 収率：49%）。
工程3：6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
窒素ガスの保護で水素化ナトリウム（0.94 g, 39.19 mmol, 2.0 eq）をDMF（96 mL）に入れ、数回に分けて2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（4.1 g, 19.59 mmol, 1.0 eq）を加えた。滴下が終わってから、室温で20分間攪拌し、ヨードエタン（9.17 g, 58.78 mmol, 3.0 eq）を滴下し、終わってから室温で30分間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（50 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（100 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して製品を得た（4.25 g 粗製品）。
工程4：（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
窒素ガスの保護で6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（4.25 g, 17.91 mmol, 1.0 eq）をTHF（45 mL）に加え、0℃まで降温し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 mol/Lのトルエン溶液, 29.85 mL, 44.77 mmol, 2.5 eq）を滴下した。終わってから0℃で2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃で順次水（1.8 mL）、15w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（1.8 mL）と水（4.5 mL）を滴下した。滴下が終わってから無水硫酸ナトリウムを加え、15分間攪拌し、濃縮乾固し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して粗製品を得（3.25 g）、PE（30 mL）でスラリー洗浄し、濃縮乾固して製品を得た（2.3g, 収率：65.9%）。
工程5：6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（2.3 g, 11.78 mmol, 1.0 eq）をDCM（115 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（10.24 g, 117.78 mmol, 10 eq）を加え、還流するまで加熱し2時間反応させた。HPLCにより反応が完成したと検出してから、セライトを加え濃縮乾固し、固体をDCM（50 mL×3）により洗浄し、ろ液を減圧濃縮して製品を得た（1.95 g, 収率：85%）。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.49 （s, 1H）, 6.92 （s, 1H）, 6.67 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 4.49 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.52 （d, J = 1.2 Hz, 3H）, 1.42 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
分子式：C10H11NOS 分子量：193.26 LC-MS（Pos，m/z）=194.1[M+H]+
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.49 （s, 1H）, 6.92 （s, 1H）, 6.67 （d, J = 1.2 Hz, 1H）, 4.49 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.52 （d, J = 1.2 Hz, 3H）, 1.42 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
分子式：C10H11NOS 分子量：193.26 LC-MS（Pos，m/z）=194.1[M+H]+
実施例8：中間体6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
工程1：4-メチルチエニル-3-ホルムアルデヒドの合成
3-ブロモ-4-メチルチエニル（30 g, 169.43 mmol, 1.0 eq）をエチルエーテル（200 mL）に加え、-78℃まで降温し、n-ブチルリチウム（2.5 mol/Ln-ヘキサン溶液, 102 mL, 254.15 mmol, 1.5 eq）を滴下した。滴下が終わってから1時間保温し反応して、DMF（18.58 g, 254.15 mmol, 1.5 eq）のエチルエーテル（67 mL）溶液を滴下し、終わってから1時間保温し反応して、HPLCにより反応が完成したと検出してから、-78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（400 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（300 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（300 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製品を得（28.5 g）、オイルポンプにより減圧蒸留して製品を得た（9.4 g, 収率：44%）。
工程2：3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
窒素ガスの保護でナトリウムの欠片（6.86 g, 297.99 mmol, 4.0 eq）を無水エタノール（470 mL）に加え、溶解するまで攪拌し、アジド酢酸エチル（38.48 g, 297.99 mmol, 4.0 eq）と4-メチルチエニル-3-ホルムアルデヒド（9.4 g, 74.50 mmol, 1.0 eq）のエタノール（47 mL）溶液を滴下した。終わってから0℃で1時間攪拌し反応し、室温まで昇温し1時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（500 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（500 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（500 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製品を得、メチルt-ブチルエーテル（100 mL）に加え、飽和ブラインにより洗浄し（50 mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、中間体をキシレン（120 mL）に加え、還流するまで加熱し2時間反応させた。TLC、LC-MSにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して製品を得た（7.7 g, 収率：49.3%）。
工程3：6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
窒素ガスの保護で水素化ナトリウム（1.77 g, 73.59 mmol, 2.0 eq）をDMF（180 mL）に加え、そして数回に分けて3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（7.7 g, 36.80 mmol, 1.0 eq）を加えた。終わってから、室温で20分間攪拌し、そしてヨードエタン（17.22 g, 110.39 mmol, 3.0 eq）を滴下し、終わってから室温で30分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）を滴下し反応をクエンチし、メチルt-ブチルエーテルにより抽出し（200 mL×3）、有機相を合併し、飽和ブラインにより洗浄し（200 mL×5）、乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（9.8 g, 粗製品）。
工程4：（6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
窒素ガスの保護で6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（9.8 g, 41.29 mmol, 1.0 eq）をTHF（100 mL）に加え、0℃まで降温し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 mol/Lのトルエン溶液, 69 mL, 103.24 mmol, 2.5 eq）を滴下した。終わってから0℃で2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、0℃で順次水（4.2 mL）、15w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（4.2 mL）と水（10.3 mL）を滴下した。終わってから無水硫酸ナトリウムを加え、15分間攪拌し、濃縮乾固し、固体を酢酸エチルにより洗浄し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得（13.1 g）、PE（30 mL）によりスラリー洗浄し、濃縮乾固して製品を得た（6.1 g, 収率：75.6%）。
工程5：6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（6.1 g, 31.24 mmol, 1.0 eq）をDCM（300 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（27.16 g, 312.37 mmol, 10 eq）を加え、還流するまで加熱し2時間反応させた。HPLCにより反応が完成したと検出してから、セライトを加え濃縮乾固し、ケーキをDCM（100 mL×3）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して製品を得た（4.5 g，収率：74%）。
1HNMR （300 MHz, CDCl3） δ（ppm）: δ 9.52 （s, 1H）, 7.00 （s, 1H）, 6.52 （s, 1H）, 4.49 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.32 （s, 3H）, 1.45 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
分子式：C10H11NOS 分子量：193.26 LC-MS（Pos，m/z）=194.1[M+H]+
1HNMR （300 MHz, CDCl3） δ（ppm）: δ 9.52 （s, 1H）, 7.00 （s, 1H）, 6.52 （s, 1H）, 4.49 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.32 （s, 3H）, 1.45 （t, J = 7.2 Hz, 3H）.
分子式：C10H11NOS 分子量：193.26 LC-MS（Pos，m/z）=194.1[M+H]+
実施例9：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物1）の合成
工程1：3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸の合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸メチル（1.0 g, 4.16 mmol, 1.0 eq）をメタノール（5 mL）とテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解させ、一水和水酸化リチウム（500 mg，11.9 mmol，2.9 eq）の水（5 mL）溶液を加え、50℃で2時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮して大部分の有機溶剤を除去し、塩酸（1 mol/L）によりpHが5になるまで調整し、ろ過して黄褐色固体3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸を得た（600.0 mg, 収率：63.7%）。
工程2：（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（500.0 mg, 2.21 mmol, 1.0eq）をテトラヒドロフラン（30 mL）とN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の混合溶剤に溶解させ、氷浴下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（570.8 mg, 4.42 mmol, 2.0 eq）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（923.9 mg, 2.43 mmol, 1.1 eq）を加え、氷浴下で40分間攪拌し、（R）-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（530.7 mg, 2.65 mmol, 1.2 eq）のテトラヒドロフラン溶液（5 mL）を滴下し、終わってから少しずつ室温まで昇温し10時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと表示してから、系を濃縮し、水（50 mL）と酢酸エチル（100 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（200-300メッシュのシリカゲル, ジクロロメタン：メタノール=40：1 v/v）製品を得た（960.3 mg, 収率：100%）。
工程3：（R）-（1-（2-（5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（580.7 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq）をエタノール（7 mL）に溶解させ、5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-ホルムアルデヒド（250.0 mg, 1.42 mmol, 1.0 eq）、亜ジチオン酸ナトリウム（742.7 mg, 4.26 mmol, 3.0 eq）と水（4 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、水（30 mL）とジクロロメタン（70 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（200-300メッシュのシリカゲル, ジクロロメタン：メタノール=60：1 v/v）製品を得た（513.7 mg, 収率：67.8%）。
工程4：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（513.7 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（4 mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を滴下し、終わってから室温で2時間反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加え、pHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（15 mL）により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（5-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンを得た（20.0 mg, 収率：4.8%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.57 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.45 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.37 （s, 1H）, 7.32 （s, 1H）, 6.91 （s, 1H）, 4.60-4.65 （m, 2H）, 4.17 （s, 3H）, 3.99 （s, 3H）, 2.97-3.05 （m, 2H）, 2.80-2.90 （m, 2H）, 1.98-2.02 （m, 1H）, 1.90-1.92 （m, 2H）, 1.65-1.80 （m, 2H）, 1.47-1.55 （m, 2H）, 1.25-1.40 （m, 3H）.
分子式：C23H27N7O2 分子量：433.52 LC-MS（Pos, m/z）=434.2[M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.57 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 8.45 （d, J = 2.4 Hz, 1H）, 7.37 （s, 1H）, 7.32 （s, 1H）, 6.91 （s, 1H）, 4.60-4.65 （m, 2H）, 4.17 （s, 3H）, 3.99 （s, 3H）, 2.97-3.05 （m, 2H）, 2.80-2.90 （m, 2H）, 1.98-2.02 （m, 1H）, 1.90-1.92 （m, 2H）, 1.65-1.80 （m, 2H）, 1.47-1.55 （m, 2H）, 1.25-1.40 （m, 3H）.
分子式：C23H27N7O2 分子量：433.52 LC-MS（Pos, m/z）=434.2[M+H]+.
実施例10：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物2）の合成
工程1：（R）-（1-（2-（1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（245.0 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq）をエタノール（10 mL）に溶解させ、1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（70.1 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）、亜ジチオン酸ナトリウム（208.9 mg, 1.20 mmol, 3.0 eq）と水（2 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、水（15 mL）とジクロロメタン（30 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（200-300メッシュのシリカゲル, ジクロロメタン：メタノール=50：1 v/v）製品を得た（213.6 mg, 収率：87.2%）。
工程2：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（1-エチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（213.6 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）をエタノール（3 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（30w/w%, 3 mL）を滴下し、終わってから室温で10時間反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりpHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（15 mL）により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して製品を得た（16.8 mg, 収率：9.7%）。
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.46-8.47 （m, 1H）, 8.07-8.09 （m, 2H）, 7.34 （s, 1H）, 7.27-7.30 （m, 1H）, 7.18 （s, 1H）, 6.86-6.88 （m, 1H）, 4.52-4.56 （m, 2H）, 4.13 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 2.79-2.87 （m, 2H）, 1.97-2.00 （m, 2H）, 1.89-1.92 （m, 2H）, 1.65-1.75 （m, 2H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.20-1.31 （m, 3H）.
分子式：C24H28N6O2 分子量：432.53 LC-MS（Pos, m/z）=433.1[M+H]+.
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.46-8.47 （m, 1H）, 8.07-8.09 （m, 2H）, 7.34 （s, 1H）, 7.27-7.30 （m, 1H）, 7.18 （s, 1H）, 6.86-6.88 （m, 1H）, 4.52-4.56 （m, 2H）, 4.13 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 2.79-2.87 （m, 2H）, 1.97-2.00 （m, 2H）, 1.89-1.92 （m, 2H）, 1.65-1.75 （m, 2H）, 1.45-1.48 （m, 2H）, 1.20-1.31 （m, 3H）.
分子式：C24H28N6O2 分子量：432.53 LC-MS（Pos, m/z）=433.1[M+H]+.
実施例11：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物3）の合成
工程1：（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（469.7 mg, 1.150 mmol, 1.0 eq）をエタノール（16 mL）に溶解させ、6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（200.0 mg, 1.15 mmol）、水（2 mL）と亜ジチオン酸ナトリウム（600.65 mg, 3.45 mmol）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、水（10 mL）と酢酸エチル（20 mL）を加え、分液し、有機相を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=60：1 v/v）により精製して白色固体状製品を得た（300.0 mg, 収率：48.6%）。
工程2：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（150.0 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（4 mL）に溶解させ、氷浴下で塩酸エタノール溶液（30w/w%, 2 mL）を加え、室温で2時間反応させた。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液によりpHを7〜8になるまで調整し、酢酸エチルにより抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=8：1 v/v）製品を得た（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（15.0 mg, 収率：12.3%）。
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.26 （s, 1H）, 7.17-7.16 （d, 1H）, 7.12-7.11 （d, 1H）, 6.90-6.86 （d, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 4.40-4.38 （d, 2H）, 4.09 （s, 3H）, 3.96 （s, 3H）, 2.02-1.84 （m, 4H）, 1.47 （s, 2H）, 1.35-1.31 （t, 3H）.
分子式：C23H27N5O2S 分子量：437.19 LC-MS（Pos, m/z）=438.1[M+H]+.
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.26 （s, 1H）, 7.17-7.16 （d, 1H）, 7.12-7.11 （d, 1H）, 6.90-6.86 （d, 1H）, 6.63 （s, 1H）, 4.40-4.38 （d, 2H）, 4.09 （s, 3H）, 3.96 （s, 3H）, 2.02-1.84 （m, 4H）, 1.47 （s, 2H）, 1.35-1.31 （t, 3H）.
分子式：C23H27N5O2S 分子量：437.19 LC-MS（Pos, m/z）=438.1[M+H]+.
実施例12：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物4）の合成
工程1：（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（600.7 mg, 1.47 mmol, 1.2 eq）をエタノール（6 mL）に溶解させ、6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（200.0 mg, 1.22 mmol, 1.0 eq）、亜ジチオン酸ナトリウム（639.8 mg, 3.67 mmol, 3.0 eq）と水（2 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、水（25 mL）とジクロロメタン（60 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（200-300メッシュのシリカゲル, ジクロロメタン：メタノール=100：1 v/v）製品を得た（60.3 mg, 収率：1.6%）。
工程2：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（32.5 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（4 mL）に溶解させ、氷浴下で2,6-ジメチルピリジン（40.0 mg, 0.37 mmol, 6.0 eq）を滴下し、終わってから氷浴下で30分間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（41.3 mg,0.18 mmol, 2.0 eq）を滴下し、氷浴下で4時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（5 mL）を加え、ジクロロメタン（15 mL）により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して製品を得た（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（1.8 mg, 収率：6.9%）。
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.25（brs, 3H）, 7.62（s, 1H）, 7.33（s, 1H）, 6.86（s, 1H）, 6.72（s, 1H）, 6.63（s, 1H）, 4.40-4.42（m, 2H）, 4.11（s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.15-3.24 （m, 2H）, 1.98-2.07 （m, 1H）, 1.75-1.77 （m, 1H）, 1.49-1.65 （m, 2H）, 1.32-1.35 （m, 3H）.
分子式：C23H27N5O3 分子量：421.50 LC-MS（Pos, m/z）=422.0[M+H]+.
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.25（brs, 3H）, 7.62（s, 1H）, 7.33（s, 1H）, 6.86（s, 1H）, 6.72（s, 1H）, 6.63（s, 1H）, 4.40-4.42（m, 2H）, 4.11（s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.15-3.24 （m, 2H）, 1.98-2.07 （m, 1H）, 1.75-1.77 （m, 1H）, 1.49-1.65 （m, 2H）, 1.32-1.35 （m, 3H）.
分子式：C23H27N5O3 分子量：421.50 LC-MS（Pos, m/z）=422.0[M+H]+.
実施例13：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（3-エチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物8）の合成
工程1：（R）-（1-（3-アミノ-5-メトキシ-4-（メチルアミノ）ベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（500.0 mg, 1.224 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（639.0 mg, 3.672 mmol, 3.0 eq）をエタノール（6.0 ml）と水（3.0 ml）に溶解させ、窒素ガスの保護で90℃で一晩反応させ、TLCにより完全に反応していないと表示し、亜ジチオン酸ナトリウム（211.0 mg, 1.224 mmol, 1.0 eq）を追加し、1時間後TLCにより反応が完成したと表示した。反応液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH= 200：1〜60：1 v/v）により精製して製品を得た（450.0 mg, 収率：97.2%）。
工程2：（R）-（1-（2-（3-エチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-アミノ-5-メトキシ-4-（メチルアミノ）ベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（250.0 mg, 0.660 mmol, 1.0 eq）、3-エチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-ホルムアルデヒド（143.0 mg, 0.793 mmol, 1.2 eq）と炭酸カリウム（274.0 mg, 1.982 mmol, 3.0 eq）を1,4-ジオキサン（3.0 mL）と水（0.5 mL）に溶解させ、110℃まで昇温して一晩反応させ、TLCにより反応が完成したと表示した。反応液を減圧濃縮し、水（50.0 mL）を加え、酢酸エチル（20.0 mL）により抽出し、乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜20：1 v/v）製品を得た（125.0 mg, 収率：35.1%）。
工程3：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（3-エチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（3-エチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（125.0 mg, 0.232 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタンに溶解させ、0℃まで降温し、トリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、2時間後TLCにより反応が完成したと表示した。反応液を減圧濃縮し、水（10.0 mL）を加え、アンモニア水によりpHを9〜10になるまで調整し、酢酸エチル（10.0 mL×2）により抽出し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH= 60：1〜11：1 v/v）により精製して製品を得た（90.0 mg, 収率：88.4%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.44-7.42 （m, 1H）, 7.31-7.29 （m, 2H）, 6.87 （s, 1H）, 4.76-4.70 （m, 2H）, 4.38 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 2.93 （m, 1H）, 2.68-2.67 （m, 2H）, 1.89-1.85 （m, 2H）, 1.75-1.65 （m, 2H）, 1.50-1.46 （m, 3H）, 1.26-1.24 （m, 2H）.
分子式： C22H26N6O2S 分子量：438.55 LC-MS（Pos, m/z）=439.36 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.44-7.42 （m, 1H）, 7.31-7.29 （m, 2H）, 6.87 （s, 1H）, 4.76-4.70 （m, 2H）, 4.38 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 2.93 （m, 1H）, 2.68-2.67 （m, 2H）, 1.89-1.85 （m, 2H）, 1.75-1.65 （m, 2H）, 1.50-1.46 （m, 3H）, 1.26-1.24 （m, 2H）.
分子式： C22H26N6O2S 分子量：438.55 LC-MS（Pos, m/z）=439.36 [M+H]+.
実施例14：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物9）の合成
工程1：3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸の合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸メチル（10.0 g, 41mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解させ、一水和水酸化リチウム（7.0 g, 166mmol, 4.0 eq）の水溶液（40 mL）を滴下し、45℃で1時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、水（200 mL）を加え、氷浴下で2mol/Lの塩酸によりpHを2〜3になるまで調整し、ジクロロメタン（150 mL）により抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（8.1 g,収率：87.9%）。
工程2：（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（2.23 g, 9.85mmol, 1.0 eq）をDMF（15 mL）とテトラヒドロフラン（60 mL）の混合溶液に加え、氷浴下でDIPEA（2.54 g,19.7 mmol, 2.0eq）とHATU（4.12 g, 10.83mmol, 1.1eq）を加え、2時間反応し、（R）-ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（2.36 g, 11.83 mmol, 1.2 eq）を加え、終わってから、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（150 mL）と水（200 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（4.7 g粗製品）。
工程3：（R）-（1-（2-（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（721.6, 1.51 mmol, 1.0 eq.）をエタノール（9.0 mL）に加え、6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（291.82 mg, 1.51 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（788.67 mg, 4.53 mmol, 3.0 eq）の水溶液（3.0 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し4時間反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=80：1 v/v）により精製して製品を得た（353.7 mg, 収率：42.4%）。
工程4：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（300.0 mg, 0.54mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（6 mL）に加え、氷浴下でトリフルオロ酢酸（3 mL）を滴下し、室温まで昇温し2時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を滴下し、pHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（15 mL）を加え、抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（177.9 mg, 収率：72.9%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.24 （s, 1H）, 6.81 （m, 2H）, 6.77 （s, 1H）, 4.33-4.38 （m, 2H）, 4.09 （s, 3H）, 3.96 （s, 3H）, 2.86-2.92 （s, 1H）, 2.67-2.69 （s, 3H）, 2.50-2.51（s, 2H）, 1.85-1.87 （m, 1H）, 1.67 （s, 1H）, 1.43-1.49 （m, 3H）,1.31-1.33（m, 3H）, 1.24-1.29 （m, 1H）.
分子式：C24H29N5O2S分子量：451.59LC-MS（Pos,m/z）=452.9[M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.24 （s, 1H）, 6.81 （m, 2H）, 6.77 （s, 1H）, 4.33-4.38 （m, 2H）, 4.09 （s, 3H）, 3.96 （s, 3H）, 2.86-2.92 （s, 1H）, 2.67-2.69 （s, 3H）, 2.50-2.51（s, 2H）, 1.85-1.87 （m, 1H）, 1.67 （s, 1H）, 1.43-1.49 （m, 3H）,1.31-1.33（m, 3H）, 1.24-1.29 （m, 1H）.
分子式：C24H29N5O2S分子量：451.59LC-MS（Pos,m/z）=452.9[M+H]+.
実施例15：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物10）の合成
工程1：（R）-（1-（2-（6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（347.0 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq）をエタノール（5.0 mL）、6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（164.1 mg, 0.84 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（438.7 mg, 2.52 mmol, 3.0 eq）の水溶液（2.0 mL）に溶解させ、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100：1v/v）により精製して製品を得た（170.0 mg, 収率：36.7%）。
工程2：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-エチル-3-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-エチル-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（170.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（3.0 mL）に溶解させ、氷浴下でトリフルオロ酢酸（1.5 mL）を滴下し、室温まで昇温し1時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）を滴下し、系のpHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（10 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して製品を得た（75.1 mg, 収率：54.0%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.25 （s, 1H）, 6.87 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 6.74-6.75 （s, 1H）, 4.34-4.39 （m, 2H）, 4.11 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 2.92 （s, 1H）, 2.66 （s, 2H）, 2.32 （s, 3H）, 1.85-1.88 （d, 1H）, 1.59 （m, 3H）, 1.54 （m, 1H）, 1.29-1.32 （m, 3H）.
分子式：C24H29N5O2S 分子量：451.59 LC-MS（Pos, m/z）=452.4[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.25 （s, 1H）, 6.87 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 6.74-6.75 （s, 1H）, 4.34-4.39 （m, 2H）, 4.11 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 2.92 （s, 1H）, 2.66 （s, 2H）, 2.32 （s, 3H）, 1.85-1.88 （d, 1H）, 1.59 （m, 3H）, 1.54 （m, 1H）, 1.29-1.32 （m, 3H）.
分子式：C24H29N5O2S 分子量：451.59 LC-MS（Pos, m/z）=452.4[M+H]+.
実施例16：N-（3-アミノシクロブチル）-2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-ホルムアミド（化合物13）の合成
工程1：（3-（（4-メトキシベンジル）（メチル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（3-オキソシクロブチル）カルバミン酸tert-ブチル（2.69 g, 14.5mmol, 1.1eq）をジクロロメタン（10.0 mL）、1-（4-メトキシフェニル）-N-メチルメタンアミン（2.0 g, 13.2 mmol, 1.0 eq）と氷酢酸（0.2 mL）に溶解させ、室温まで昇温し2時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（5.6 g, 26.4 mmol, 2.0 eq）を加え、室温で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を滴下し、pHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（100 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=140：3 v/v）により精製して製品を得た（2.1 g,収率：49.6%）。
工程2：（3-（メチルアミノ）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（3-（（4-メトキシベンジル）（メチル）アミノ）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチル（2.1 g, 6.55mmol, 1.0 eq）をメタノール（20.0 mL）に溶解させ、パラジウム炭素（525.0 mg）を加え、水素ガスで3回置き換え、室温で一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して製品を得た（1.83 g粗製品）。
工程3：（3-（3-メトキシ-N-メチル-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンズアミド）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（1.72g, 6.15 mmol, 1.0 eq）をDMF（10 mL）に溶解させ、氷浴下でDIPEA（1.97 g, 12.31mmol, 2.0 eq）とHATU（3.19 g, 6.76mmol, 1.1 eq）を加え、2時間攪拌し、（3-（メチルアミノ）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチル（1.53 g, 6.15mmol, 1.0 eq）のDMF溶液（10 mL）を加え、少しずつ室温まで昇温し2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（100 mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（150 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=200：1 v/v）製品を得た（1.7 g, 2ステップ収率：67.7%）。
工程4：（3-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-ホルムアミド）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（3-（3-メトキシ-N-メチル-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンズアミド）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチル（1.17 g, 2.87mmol, 1.0 eq）をエタノール（9.0 mL）に溶解させ、6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（515.1 mg, 2.87 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（1.50 g, 8.61 mmol, 3.0 eq）の水溶液（4.5 mL）を加え、100℃で一晩反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をジクロロメタン（100 mL）により溶解し、ろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=100：1 v/v）製品を得た（1.01 g,収率：65.5%）。
工程5：N-（3-アミノシクロブチル）-2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-ホルムアミドの合成
（3-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-ホルムアミド）シクロブチル）カルバミン酸tert-ブチル（300.0 mg, 0.55mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（3.0 mL）に溶解させ、氷浴下でトリフルオロ酢酸（1.5 mL）を滴下し、室温まで昇温し2時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を滴下し、pHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（15 mL）を加え、抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（109.3 mg,収率：44.8%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.21 （s, 1H）, 7.16-7.17 （m, 1H）, 7.11-7.13 （m, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 6.76 （s, 1H）, 4.76 （s, 1H）, 4.37-4.42 （m, 2H）, 4.10 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.42-3.45 （m, 1H）, 2.97-2.98 （s, 3H）, 2.43-2.46 （m, 2H）, 2.41 （m, 1H）,1.90-1.95 （m, 1H）,1.81 （m, 2H）, 1.31-1.39 （m, 3H）.
分子式：C23H27N5O2S分子量：437.56LC-MS（Pos,m/z）=338.6[M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.21 （s, 1H）, 7.16-7.17 （m, 1H）, 7.11-7.13 （m, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 6.76 （s, 1H）, 4.76 （s, 1H）, 4.37-4.42 （m, 2H）, 4.10 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.42-3.45 （m, 1H）, 2.97-2.98 （s, 3H）, 2.43-2.46 （m, 2H）, 2.41 （m, 1H）,1.90-1.95 （m, 1H）,1.81 （m, 2H）, 1.31-1.39 （m, 3H）.
分子式：C23H27N5O2S分子量：437.56LC-MS（Pos,m/z）=338.6[M+H]+.
実施例17：（4-アミノ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物14）の合成
工程1：3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸の合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸メチル（3.0 g, 12.4mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解させ、一水和水酸化リチウム（2.0 g, 49.9mmol, 4.0 eq）の水溶液（6 mL）を滴下し、45℃まで加熱し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、反応液に水（60 mL）を加え、氷浴下で2mol/L塩酸によりpHを2〜3になるまで調整し、ジクロロメタン（50 mL）を加え、抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（2.6 g,収率：92.8%）。
工程2：（6-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（150.0 mg, 0.66mmol, 1.0 eq）をDMF（1.5 mL）とテトラヒドロフラン（12 mL）の混合溶液に加え、氷浴下でDIPEA（171.2mg, 1.32mmol, 2.0 eq）とHATU（277.1 mg, 0.72mmol, 1.1 eq）を加え、2時間反応し、（6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（165.0 mg, 0.72mmol, 1.1eq）を加え、終わってから、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=160：1 v/v）製品を得た（200.6 mg, 収率：69.4%）。
工程3：（6-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（6-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（200.0 mg, 0.46mmol, 1.0 eq）をエタノール（8.0 mL）に溶解させ、6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（82.5 mg, 0.46mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（240.2 mg, 1.38mmol, 3.0 eq）の水溶液（1.5 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）と水（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=80：1 v/v）により精製して製品を得た（130.1 mg,収率：50.1%）。
工程4：（4-アミノ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（6-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（130.1 mg, 0.23mmol, 1.0 eq）をエタノール（4 mL）に加え、氷浴下で塩酸エタノール溶液（30w/w%, 4 mL）を滴下し、室温まで昇温し2時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮してエタノールを除去し、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を滴下し、pHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（15 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=15：1 v/v）により精製して製品を得た（20.1 mg,収率：18.8%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.35 （s, 1H）, 7.16-7.18 （m, 1H）, 7.11-7.13 （m, 1H）, 6.90 （s, 2H）, 4.37-4.42 （m, 2H）, 4.10 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.54 （m, 2H）, 3.51 （m,1H）, 1.74 （m, 2H）, 1.32-1.35 （m, 3H）, 1.19-1.24 （m, 2H）, 0.57 （s, 2H）, 0.22-0.30 （m, 2H）.
分子式：C25H29N5O2S分子量：463.60LC-MS（Pos,m/z）=464.2[M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.35 （s, 1H）, 7.16-7.18 （m, 1H）, 7.11-7.13 （m, 1H）, 6.90 （s, 2H）, 4.37-4.42 （m, 2H）, 4.10 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.54 （m, 2H）, 3.51 （m,1H）, 1.74 （m, 2H）, 1.32-1.35 （m, 3H）, 1.19-1.24 （m, 2H）, 0.57 （s, 2H）, 0.22-0.30 （m, 2H）.
分子式：C25H29N5O2S分子量：463.60LC-MS（Pos,m/z）=464.2[M+H]+.
実施例18：（3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物15）の合成
工程1：3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイルクロリドの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（600.0 mg, 2.65 mmol, 1.0 eq）を塩化チオニル（10 mL）に溶解させ、常温で0.5時間攪拌し、反応液を減圧濃縮して黄色固体状製品を得（540 mg粗製品）、そのまま次の反応に利用した。
工程2：（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイルクロリド（300 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq）、（1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（305 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq）、トリエチルアミン（269 mg, 2.69 mmol, 3.0 eq）とDMAP（15 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、常温で1時間攪拌した。水（5 mL）を加えクエンチし、ジクロロメタン（20 mL×2）により抽出し、有機相を合併し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=30：1 v/v）赤色固体状製品を得た（150 mg, 収率：26.7%）。
工程3：（1-（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq）と1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（17.4 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq）をエタノール（2 mL）と水（1 mL）に溶解させ、亜ジチオン酸ナトリウム（53 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=1：1 v/v）無色油状製品を得た（35 mg, 収率：60.3%）。
工程4：（3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-1（2H）-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（1-（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（35 mg）をトリフルオロ酢酸（1 mL）に溶解させ、常温で1時間攪拌し、反応液を濃縮し、粗製品を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して（アセトニトリル：水：アンモニア水=30：100：0.05 v/v）白色固体状製品を得た（4.4 mg, 収率：26.6%）。
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.46 （m, 1H）, 8.04 （m, 1H）, 7.50 （s, 1H）, 7.31 （s, 2H）, 7.13-7.26 （m, 1H）, 6.91-7.09 （m, 3H）, 6.77 （s, 1H）, 4.62-4.73 （m, 2H）, 4.22 （m, 1H）, 4.13 （s, 3H）, 3.93 （s, 3H）, 3.68 （m, 1H）, 3.57 （m, 1H）, 3.21 （m, 1H）, 2.73 （m, 1H）, 1.20-1.41 （m, 3H）.
分子式：C28H28N6O2 分子量：480.23 LC-MS（Pos, m/z）=481.21[M+H]+.
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.46 （m, 1H）, 8.04 （m, 1H）, 7.50 （s, 1H）, 7.31 （s, 2H）, 7.13-7.26 （m, 1H）, 6.91-7.09 （m, 3H）, 6.77 （s, 1H）, 4.62-4.73 （m, 2H）, 4.22 （m, 1H）, 4.13 （s, 3H）, 3.93 （s, 3H）, 3.68 （m, 1H）, 3.57 （m, 1H）, 3.21 （m, 1H）, 2.73 （m, 1H）, 1.20-1.41 （m, 3H）.
分子式：C28H28N6O2 分子量：480.23 LC-MS（Pos, m/z）=481.21[M+H]+.
実施例19 ：（4-アミノ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン塩酸塩（化合物16の塩酸塩）の合成
工程1：（6-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
工程1：（6-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（150.0 mg, 0.663 mmol, 1.0eq）をテトラヒドロフラン（4 mL）とN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）の混合溶剤に溶解させ、氷浴下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（171.2 mg, 1.326 mmol, 2.0 eq）と2-（7-アザベンゾトリアゾール）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（277.3 mg, 0.729 mmol, 1.1 eq）を加え、氷浴下で40分間攪拌し、（6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（165.0 mg, 0.729 mmol, 1.1 eq）のテトラヒドロフラン溶液（2 mL）を滴下し、終わってから少しずつ室温まで昇温し10時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと表示してから、系を濃縮し、水（15 mL）とジクロロメタン（30 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（200-300メッシュのシリカゲル, ジクロロメタン：メタノール=40：1 v/v）黄色固体状製品を得た（200.3 mg,収率：69.4%）。
工程2：（6-（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（6-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（200.0 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq）をエタノール（8 mL）に溶解させ、1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ホルムアルデヒド（80.1 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq）、亜ジチオン酸ナトリウム（240.2 mg, 1.38 mmol, 3.0 eq）と水（1 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。TLCにより反応が完成したと表示してから、減圧濃縮し、水（10 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（200-300メッシュのシリカゲル, ジクロロメタン：メタノール=80：1 v/v）製品を得た（135.1 mg, 収率：52.7%）。
工程3：（4-アミノ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン塩酸塩の合成
（6-（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル）カルバミン酸tert-ブチル（121.7 mg, 0.217 mmol, 1.0 eq）をエタノール（4 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（30w/w%, 4 mL）を滴下し、終わってから室温で4時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、濃縮し、粗製品を石油エーテル（4 ml）とメチルt-ブチルエーテル（2 mL）によりスラリー洗浄し、製品を得た（4-アミノ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル）（2-（1-エチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン塩酸塩（124.4 mg, 収率：100%）。
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.48 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.37 （brs, 2H）, 8.21 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.59 （brs, 1H）, 7.27-7.29 （m, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 4.58-4.63 （m, 2H）, 4.16 （s, 3H）, 4.03 （s, 3H）, 3.16-3.25 （m, 1H）, 3.04-3.06 （m, 1H）, 2.67-2.73 （m, 1H）, 2.25-2.41 （m, 1H）, 1.23-1.26 （m, 3H）, 0.82-0.84 （m, 2H）, 0.65-0.68 （m, 1H）, 0.42-0.52 （m, 2H）.
分子式：C26H30N6O2 分子量：458.57 LC-MS（Pos, m/z）=459.3[M+H]+.
1HNMR （400MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 8.48 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 8.37 （brs, 2H）, 8.21 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.59 （brs, 1H）, 7.27-7.29 （m, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 4.58-4.63 （m, 2H）, 4.16 （s, 3H）, 4.03 （s, 3H）, 3.16-3.25 （m, 1H）, 3.04-3.06 （m, 1H）, 2.67-2.73 （m, 1H）, 2.25-2.41 （m, 1H）, 1.23-1.26 （m, 3H）, 0.82-0.84 （m, 2H）, 0.65-0.68 （m, 1H）, 0.42-0.52 （m, 2H）.
分子式：C26H30N6O2 分子量：458.57 LC-MS（Pos, m/z）=459.3[M+H]+.
実施例20：（R）-（3-アミノピロリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物17）の合成
工程1：（R）-（1-（3-メトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾイル）ピロリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
3-メトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ安息香酸（500.0 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq）をDMF（5 mL）に加え、氷浴で0℃まで降温し、HATU（1260.8 mg, 3.32 mmol, 1.5 eq）とDIPEA（857.1 mg, 6.63 mmol, 3.0 eq）を加え、0℃で60分間攪拌してから（R）-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（370.5 mg, 1.99 mmol, 0.9 eq）を加え、室温で一晩攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（10 mL）を加え、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（10 mL）、水（10 mL×4）と飽和ブライン（10 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=1：1,0：1 v/v）製品を得た（508.0 mg, 収率：64.7%）。
工程2：（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピロリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾイル）ピロリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（306.0 mg, 0.78 mmol, 1.5 eq）を水（2 mL）とエタノール（10 mL）の混合液に溶解させ、6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（92.7 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.）とNa2S2O4（270.2 mg, 1.55 mmol, 3.0 eq.）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、ろ過し、ろ液にジクロロメタン（5 mL×3）を加え、抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=50：1〜30：1 v/v）により精製して製品を得た（250 mg, 収率：92.3%）。
工程3：（R）-（3-アミノピロリジン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
氷浴下で、（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピロリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（245.0 mg, 0.47 mmol）を塩化水素のエタノール溶液（30w/w%, 17 mL）に溶解させ、ゆっくり室温まで昇温し2時間攪拌し反応した。TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、固体に水（10 mL）を加え溶解させ、10 w/w% NaHCO3水溶液によりpHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（5 mL×3）を加え、抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=20：1, 10：1 v/v）製品を得た（108 mg, 収率：54.2%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.46-7.42 （d, 1H）, 7.18-7.12 （q, 2H）, 6.96-6.91 （d, 2H）, 4.41-4.39 （d, 2H）, 4.11 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 3.66-3.64 （d, 3H）, 3.51 （s, 2H）, 2.06-2.03 （d, 1H）, 1.73-1.72 （d, 1H）, 1.36-1.32 （t, 3H）.
分子式：C22H25N5O2S 分子量：423.54 LC-MS（Pos, m/z）=424.38[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.46-7.42 （d, 1H）, 7.18-7.12 （q, 2H）, 6.96-6.91 （d, 2H）, 4.41-4.39 （d, 2H）, 4.11 （s, 3H）, 3.98 （s, 3H）, 3.66-3.64 （d, 3H）, 3.51 （s, 2H）, 2.06-2.03 （d, 1H）, 1.73-1.72 （d, 1H）, 1.36-1.32 （t, 3H）.
分子式：C22H25N5O2S 分子量：423.54 LC-MS（Pos, m/z）=424.38[M+H]+.
実施例21：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物18）の合成
工程1：6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
工程1：6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
金属ナトリウム（3.0 g, 130.0 mmol, 4.86 eq.）を無水エタノール（60 mL）に加え、溶解するまで攪拌してからチエニル-3-ホルムアルデヒド（3.0 g, 26.7 mmol, 1.0eq）とアジド酢酸エチル（15.0 g, 116.0mmol, 4.3 eq.）のエタノール溶液（40 mL）を滴下し、少しずつ室温まで昇温し一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和塩化アンモニウム水溶液（200 mL）を加え、メチルt-ブチルエーテル（200 mL×3）を加え抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、キシレン（50 mL）を加え還流させ、一晩攪拌し、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=5：1 v/v）により精製して製品を得た（435.0 mg,収率：8.3%）。
工程2：6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（435.0mg, 2.22mmol, 1.0 eq）をDMF（5 mL）に溶解させ、（ブロモメチル）シクロプロパン（449.5 mg, 3.33mmol, 1.5 eq）と無水炭酸カリウム（613.6 mg, 4.44 mmol, 2.0 eq）を加え、50℃で3時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、酢酸エチル（15 mL）と水（40 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=100：1 v/v）により精製して製品を得た（507.6 mg, 収率：91.7%）。
工程3：（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（507.6mg, 2.03mmol, 1.0 eq）をTHF（2.5 mL）に溶解させ、氷浴下で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（1.5 mol/L, 4.66 mL）を加え、氷浴で2時間反応し、TLCにより反応が完成したと検出してから、飽和硫酸ナトリウムの水溶液（20 mL）を加え、半時間攪拌し、濃縮乾固し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して製品を得た（430.9 mg粗製品）。
工程4：6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（430.9mg粗製品）をジクロロメタン（12.5 mL）に加え、二酸化マンガン（1.8 g, 20.3mmol, 10.0 eq）を加え、40℃で1時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して製品を得た（371.7mg,2ステップ収率：89.2%）。
工程5：（R）-（1-（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（701.0 mg, 1.71mmol, 1.0 eq）をエタノール（10.0 mL）に加え、さらに6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（371.7 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（945.3 mg, 5.43 mmol, 3.0 eq）の水溶液（5 mL）を加え、マイクロ波により100℃に加熱し5時間反応させ、TLCにより反応が完成したと検出してから、減圧濃縮し、水（15 mL）とジクロロメタン（20 mL）を加え、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=100：1〜80：1 v/v）により精製して製品を得た（440.0 mg,収率：44.0%）。
工程6：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（440.0 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（2.0 mL）に加え、攪拌し溶解させ、氷浴下でトリフルオロ酢酸（2.0 mL）を滴下し、室温まで昇温し2時間攪拌した。TLCにより反応が完成したと検出してから、氷浴下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を滴下し、pHを7〜8になるまで調整し、ジクロロメタン（15 mL）を加え、抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール=40：1〜30：1〜20：1 v/v）により分離、精製して（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンを得、減圧濃縮して製品を得た（208.2 mg,収率：57.6%）。
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.25-7.26 （s, 1H）, 7.15-7.16 （m, 1H）, 7.10-7.11 （m, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 4.24-4.26 （m, 2H）, 4.09 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 2.92 （s, 1H）, 2.67 （s, 2H）, 1.85-1.88 （m, 1H）, 1.58-1.67 （m, 3H）, 1.39-1.46 （m, 1H）, 1.19-1.25 （m, 2H）, 0.45-0.48 （m, 2H）, 0.26 （m, 2H）.
分子式：C25H29N5O2S分子量：463.60LC-MS（Pos,m/z）=464.38[M+H]+.
1HNMR（400MHz, DMSO-d6）δ（ppm）:7.25-7.26 （s, 1H）, 7.15-7.16 （m, 1H）, 7.10-7.11 （m, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 4.24-4.26 （m, 2H）, 4.09 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 2.92 （s, 1H）, 2.67 （s, 2H）, 1.85-1.88 （m, 1H）, 1.58-1.67 （m, 3H）, 1.39-1.46 （m, 1H）, 1.19-1.25 （m, 2H）, 0.45-0.48 （m, 2H）, 0.26 （m, 2H）.
分子式：C25H29N5O2S分子量：463.60LC-MS（Pos,m/z）=464.38[M+H]+.
実施例22：（R）-（3-アミノアゼパン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物19）の合成
工程1：（R）-3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
工程1：（R）-3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステルの合成
（R）-3-アミノアゼパン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（500.0 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq）及びトリエチルアミン（472.0 mg, 4.67 mmol, 2.0 eq）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解させ、0℃でクロロギ酸ベンジル（517.0 mg, 3.03 mmol, 1.3 eq）を加え、窒素ガスの保護で室温で2時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示した。ジクロロメタンを減圧濃縮して製品を得た（1.0 g 粗製品）。
工程2：（R）-アゼパン-3-イルカルバミン酸ベンジルの合成
（R）-3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼパン-1-カルボン酸ｔ-ブチルエステル（1.0 g）をエタノール（2.5 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（30w/w%, 2.5 mL）を加え、室温で一晩放置して、TLCにより反応が完成したと表示した。反応液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH=100：1〜20：1 v/v）製品を得た（200.0 mg, 2ステップ収率：34.54%）。
工程3：（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）アゼパン-3-イル）カルバミン酸ベンジルの合成
3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロ安息香酸（200.0 mg, 0.805 mmol, 1.0 eq）とDIPEA（312.0 mg, 2.42 mmol, 3.0 eq）をDMF（2.0 mL）に溶解させ、0℃で窒素ガスの保護でHATU（459.0 mg, 1.21 mmol, 1.5 eq）を加え、0.5時間攪拌してから、（R）-アゼパン-3-イルカルバミン酸ベンジル（200.0 mg, 0.805 mmol）を加え、室温で2時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示した。水（40.0 mL）を加え、酢酸エチル（15.0 mL×2）により抽出し、有機相を合併し、順次飽和炭酸ナトリウム水溶液（2.0 mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（2.0 mL）と飽和塩化ナトリウム溶液（2.0 mL）により洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（DCM：MeOH= 200：1〜100：1 v/v）製品を得た（323.0 mg, 収率：87.9%）。
工程4：（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）アゼパン-3-イル）カルバミン酸ベンジルの合成
（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）アゼパン-3-イル）カルバミン酸ベンジル（300.0 mg, 0.657 mmol, 1.0 eq）、6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（118.0 mg, 0.657 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（344.0 mg, 1.98 mmol, 3.0 eq）をエタノール（6.0 mL）と水（3.0 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護でマイクロ波により100℃に加熱し5時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、濃縮乾固し、ろ液を減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜60：1 v/v）により精製して製品を得た（260.0 mg, 収率：67.5%）。
工程5：（R）-（3-アミノアゼパン-1-イル）（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-エチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）アゼパン-3-イル）カルバミン酸ベンジル（340.0 mg, 0.580 mmol, 1.0 eq）をアセトニトリル（8.0 mL）に溶解させ、窒素ガスの保護でヨードトリメチルシラン（290.0 mg, 1.45 mmol, 2.5 eq）を加え、3時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示した。トリエチルアミン（2.0 mL）を加えクエンチし、水（30.0 mL）を加え、酢酸エチル（10.0 mL×3）により抽出し、有機相を合併し、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2.0 mL）と飽和塩化ナトリウム溶液（2.0 mL）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=100：1〜11：1 v/v）により精製して製品を得た（230.0 mg, 収率：87.8%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.24 （s, 1H）, 7.18-7.16 （m, 1H）, 7.13-7.11 （m, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 6.80 （s, 1H）, 4.43-4.37 （m, 2H）, 4.10 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.41-3.17 （m, 4H）, 2.98-2.81 （m, 2H）, 1.85-1.72 （m, 4H）, 1.36-1.32 （m, 4H）.
分子式：C24H29N5O2S 分子量：451.59 LC-MS（Pos, m/z）=452.37 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.24 （s, 1H）, 7.18-7.16 （m, 1H）, 7.13-7.11 （m, 1H）, 6.90 （s, 1H）, 6.80 （s, 1H）, 4.43-4.37 （m, 2H）, 4.10 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.41-3.17 （m, 4H）, 2.98-2.81 （m, 2H）, 1.85-1.72 （m, 4H）, 1.36-1.32 （m, 4H）.
分子式：C24H29N5O2S 分子量：451.59 LC-MS（Pos, m/z）=452.37 [M+H]+.
実施例23：化合物（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物20）の合成
工程1：中間体6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
中間体6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（1.50 g,7.68 mmol, 1.0 eq）、炭酸セシウム（3.75 g, 11.52 mmol, 1.5 eq）と1-ブロモ-2-メチルプロパン（1.58 g, 11.52 mmol, 1.5 eq）を順次アセトニトリル（25 mL）に加え、90℃まで加熱し1.5時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル：石油エーテル=3：100 v/v）製品を得た（1.52 g, 収率：78.7%）。
工程2：中間体（6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（1.50 g, 5.97 mmol, 1.0 eq）をTHF（25 mL）に溶解させ、氷水浴で0℃程度まで冷却させ、水素化アルミニウムリチウム（227 mg, 5.97 mmol, 1.0 eq）を上記溶液に加え、0.5時間攪拌し、そして室温で2時間反応させた。TLCにより反応が完成したと表示してから、順次水（0.23 mL）、15 w/w%の水酸化ナトリウム溶液（0.23 mL）と水（0.69 mL）を上記反応液に加え、大量な白色綿状固体が析出され、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得た（1.15 g, 収率：92.1%）。
工程3：中間体6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（500 mg, 2.39 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（20 mL）に加え、さらに二酸化マンガン（2.08 g, 23.89 mmol, 10 eq）を加え、室温で16時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して茶色油状製品を得た（390 mg, 収率：78.8%）。
工程4：中間体（R）-（1-（2-（6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（365 mg, 1.76 mmol, 1.2 eq）、（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（600 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（1.28 g, 7.34 mmol, 5.0 eq）を順次エタノール（15 mL）と水（7.5 mL）の混合溶剤に加え、90℃まで加熱し10時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を水（50 mL）に入れ、酢酸エチル（30 mL）により抽出し、有機相を順次水（20 mL）と飽和ブラインにより洗浄し（20 mL）、乾燥（Na2SO4）、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1 v/v）製品を得た（550 mg, 収率：66.2%）。
工程5：中間体（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-イソブチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（300 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq）とフェノール（149.72 mg, 1.59 mmol, 3.0 eq）をメタノール（5 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（5 mL）を加え、室温で2時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）を加え、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）、水（15 mL）と飽和ブライン（15 mL）により洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1〜10：1 v/v）製品を得た（130 mg, 収率：52.7%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.27 （m, 1H）, 7.16 （d, 1H）, 7.11 （d, 1H）, 6.91 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 4.10-4.40 （m, 3H）, 4.09 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.60-3.80 （m, 1H）, 2.90-3.00 （m, 1H）, 2.60-2.75 （m, 2H）, 2.00-2.30 （m, 3H）, 1.80-1.95 （m, 1H）, 1.60-1.75 （m, 1H）, 1.40-1.50 （m, 1H）, 1.20-1.35 （m, 1H）, 0.71 （d, 6H）.
分子式：C25H31N5O2S 分子量：465.62 LC-MS（m/z）=465.94 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.27 （m, 1H）, 7.16 （d, 1H）, 7.11 （d, 1H）, 6.91 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 4.10-4.40 （m, 3H）, 4.09 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.60-3.80 （m, 1H）, 2.90-3.00 （m, 1H）, 2.60-2.75 （m, 2H）, 2.00-2.30 （m, 3H）, 1.80-1.95 （m, 1H）, 1.60-1.75 （m, 1H）, 1.40-1.50 （m, 1H）, 1.20-1.35 （m, 1H）, 0.71 （d, 6H）.
分子式：C25H31N5O2S 分子量：465.62 LC-MS（m/z）=465.94 [M+H]+.
実施例24：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（7-メトキシ-1-メチル-2-（6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物21）の合成
工程1：2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホナートの合成
2,2,2-トリフルオロエタノール（5.77 g, 57.70 mmol, 1.1eq）、p-トルエンスルホニルクロリド（10.0 g, 52.45 mmol, 1.0 eq）及びトリエチルアミン（10.62 g, 104.91 mmol, 2.0 eq）をジクロロメタン（150 mL）に溶解させ、常温で18時間攪拌し、反応が完成した。水洗い（40 mL）して、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=30：1v/v）無色油製品を得た（4.7 g, 収率：34.8%）。
工程2：6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（500 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq）、2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホナート（846 mg, 3.33 mmol, 1.3 eq）と炭酸セシウム（1.25 g, 3.84 mmol, 1.5 eq）をアセトニトリル（15 mL）に加え、35時間加熱・還流し、TLCにより反応が完成したと表示した。ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=50：1 v/v）製品を得た（580 mg, 収率：81.8%）。
工程3：（6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム（79.39 mg, 2.09 mmol, 1.0eq）をテトラヒドロフラン（20 mL）に入れ、0℃まで冷却した。6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（580 mg, 2.09 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶解させ、ゆっくり水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン混濁液に加え、反応系の温度を0℃程度に維持した。滴下が終わってから、引き続き2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。順次ゆっくり水（80 mg）、15 w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（80 mg）と水（240 mg）を加え、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥して一晩放置した。ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得た（490 mg, 収率：99.6%）。
工程4：6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（250 mg, 1.06 mmol, 1.0eq）をテトラヒドロフラン（4 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（1.0 g, 10.6 mmol, 10.0 eq）を加え、室温で18時間攪拌した。ろ過し、ろ液を濃縮し、製品を得（240 mgの粗製品）、そのまま次の反応に利用した。
工程5：（R）-（1-（7-メトキシ-1-メチル-2-（6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（240 mg粗製品）と（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（324 mg, 0.79 mmol）をエタノール（4 mL）に溶解させ、亜ジチオン酸ナトリウム（748 mg, 4.3 mmol）を水（2 mL）に溶解させ、両者を混合してから90℃で4時間加熱し攪拌して、原料の反応が完成した。濃縮し、酢酸エチル（50 mL）と水（10 mL）を加え、有機相を水洗いし（10 mL×2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=60：1 v/v）製品を得た（380 mg, 収率：80.9%）。
工程6：化合物（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（7-メトキシ-1-メチル-2-（6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（7-メトキシ-1-メチル-2-（6-（2,2,2-トリフルオロエチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（380 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（2 mL）とトリフルオロ酢酸（2 mL）に溶解させ、フェノール（302 mg, 3.2 mmol, 5.0 eq）を加え、常温で10分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。低温で濃縮し、ジクロロメタン（100 mL）を加え、15 w/w%の水酸化ナトリウム水溶液により洗浄し（20 mL×2）、有機相を乾燥し、濃縮し、酢酸エチル（0.5 mL）と石油エーテル（1 mL）を加え、固体が析出され、ろ過して製品を得た（230 mg, 収率：73.2%）。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.41 （s, 1H）, 7.08 （d, J = 5.28 Hz, 1H）, 7.01 （d, J = 5.28 Hz, 1H）, 6.86 （s, 1H）, 6.83 （s, 1H）, 5.23-5.39 （m, 2H）, 4.18 （s, 3H）, 4.02 （s, 3H）, 2.72-3.15 （m, 4H）, 2.07 （s, 1H）, 1.42-1.89 （m, 4H）.
分子式：C23H24F3N5O2S 分子量：491.16 LC-MS（Pos, m/z）=492.23[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.41 （s, 1H）, 7.08 （d, J = 5.28 Hz, 1H）, 7.01 （d, J = 5.28 Hz, 1H）, 6.86 （s, 1H）, 6.83 （s, 1H）, 5.23-5.39 （m, 2H）, 4.18 （s, 3H）, 4.02 （s, 3H）, 2.72-3.15 （m, 4H）, 2.07 （s, 1H）, 1.42-1.89 （m, 4H）.
分子式：C23H24F3N5O2S 分子量：491.16 LC-MS（Pos, m/z）=492.23[M+H]+.
実施例25：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロブチルメチル基）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物22）の合成
工程1：中間体6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（1.50 g, 7.68 mmol, 1.0 eq）、炭酸セシウム（3.75 g, 11.52 mmol, 1.5 eq）とブロモメチルシクロブタン（1.72 g, 11.52 mmol, 1.5 eq）を順次アセトニトリル（25 mL）に加え、90℃まで加熱し1.5時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル=3：100 v/v）により精製して製品を得た（1.45 g, 収率：71.7%）。
工程2：中間体（6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（1.45 g, 5.51 mmol, 1.0 eq）をTHF（25 mL）に溶解させ、氷水浴で0℃程度まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（209 mg, 5.51 mmol, 1.0 eq）を上記溶液に加え、0.5時間攪拌し反応し、そして室温で2時間反応させた。TLCにより反応が完成したと表示した。順次水（0.21 mL）、15 w/w%の水酸化ナトリウム溶液（0.21 mL）、水（0.63 mL）を上記反応液に加え、大量な白色綿状固体が析出され、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得た（1.2 g, 収率：98.5%）。
工程3：中間体6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（500 mg, 2.26 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（20 mL）に加え、さらに二酸化マンガン（1.96 g, 22.59 mmol, 10 eq）に加え、室温で15時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得た（420 mg, 収率：84.8%）。
工程4：中間体（R）-（1-（2-（6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（387 mg, 1.76 mmol, 1.2 eq）、（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（600 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq）と亜ジチオン酸ナトリウム（1.28 g, 7.34 mmol, 5.0 eq）順次をエタノール（15 mL）と水（7.5 mL）の混合溶剤に加え、90℃まで加熱し8時間反応させ、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を水（30 mL）に入れ、酢酸エチル（30 mL）により抽出し、有機相を水洗いし（20 mL）、飽和ブラインにより洗浄し（20 mL）、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1 v/v）製品を得た（540 mg, 収率：63.6%）。
工程5：化合物（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-（シクロブチルメチル）-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（300 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq）とフェノール（146.61 mg, 1.56 mmol, 3.0 eq）をメタノール（5 mL）に溶解させ、塩化水素のエタノール溶液（30w/w%, 5 mL）を加え、室温で2時間攪拌し反応し、TLCにより反応が完成したと表示してから、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（20 mL）を加え、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）、水（15 mL）と飽和ブラインにより洗浄し（15 mL）、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1〜10：1 v/v）製品を得た（135 mg, 収率：54.4%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.28 （m, 1H）, 7.16 （d, 1H）, 7.10 （d, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 4.10-4.40 （m, 3H）, 4.09 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.60-3.80 （m, 1H）, 2.90-3.00 （m, 1H）, 2.60-2.75 （m, 2H）, 2.00-2.30 （m, 2H）, 1.60-1.95 （m, 6H）, 1.40-1.55 （m, 3H）, 1.20-1.30 （m, 2H）.
分子式：C26H31N5O2S 分子量：477.63 LC-MS（m/z）=477.93 [M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.28 （m, 1H）, 7.16 （d, 1H）, 7.10 （d, 1H）, 6.89 （s, 1H）, 6.82 （s, 1H）, 4.10-4.40 （m, 3H）, 4.09 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.60-3.80 （m, 1H）, 2.90-3.00 （m, 1H）, 2.60-2.75 （m, 2H）, 2.00-2.30 （m, 2H）, 1.60-1.95 （m, 6H）, 1.40-1.55 （m, 3H）, 1.20-1.30 （m, 2H）.
分子式：C26H31N5O2S 分子量：477.63 LC-MS（m/z）=477.93 [M+H]+.
実施例26：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物23）の合成
工程1：5-メチルチエニル-3-ホルムアルデヒドの合成
4-ブロモ-2-メチルチエニル（20.0 g, 0.11 mol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解させ、窒素ガスで保護し、-80℃でn-ブチルリチウム（1.6 mol/L, 76.0 mL, 0.12 mol, 1.1 eq）をゆっくり滴下し、終わってから10分間攪拌した。DMF（12.4 g, 0.17 mol, 1.5 eq）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、-75℃で反応液に滴下し、終わってから、ゆっくり室温まで昇温し，氷浴下で塩化アンモニウム飽と水溶液（30 mL）を加え、酢酸エチルにより抽出し（200 mL×2）、有機相を合併し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=100：1 v/v）製品を得た（3.5 g, 収率：24.7%）。
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.81 （s, 1H）, 7.89 （s, 1H）, 7.20 （s, 1H）, 2.51 （s, 3H）.
分子式：C6H6OS 分子量：126.01 LC-MS（Pos, m/z）=127.23[M+H]+.
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.81 （s, 1H）, 7.89 （s, 1H）, 7.20 （s, 1H）, 2.51 （s, 3H）.
分子式：C6H6OS 分子量：126.01 LC-MS（Pos, m/z）=127.23[M+H]+.
工程2：2-アジド-3-（5-メチルチエニル-3-イル）アクリル酸エチルの合成
ナトリウム（2.5 g, 110 mmol, 4.0 eq）をエタノール（100 mL）に溶解させ、ナトリウムエトキシド溶液を作成し、-5℃まで降温し、5-メチルチエニル-3-ホルムアルデヒド（3.5 g, 28 mmol, 1.0 eq）とアジド酢酸エチル（14.3 g, 110 mmol, 4.0 eq）をエタノール（20 mL）に溶解させ、新たに作成したナトリウムエトキシドにゆっくり滴下して、温度を-3℃程度に保持し、滴下が終わってから温度を0℃以下に保持し、引き続き1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）を加え、反応液を氷水に入れ、10分間攪拌しろ過し、粗製品を酢酸エチルに溶解させ、、乾燥し、濃縮して製品を得た（4.0 g, 収率：60.7%）。
工程3：2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
2-アジド-3-（5-メチルチエニル-3-イル）アクリル酸エチル（4.0 g, 17 mmol, 1.0 eq）をトルエン（110 mL）に溶解させ、1時間還流し反応させ、TLCにより反応が完成したと表示した。濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=30：1 v/v）製品を得た（3.5 g, 収率：99.2%）。
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.22 （s, 1H）, 6.95 （s, 1H）, 6.67 （s, 1H）, 4.30-4.41 （m, 2H）, 2.51 （s, 3H）, 1.42-1.37 （m, 3H）.
1HNMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.22 （s, 1H）, 6.95 （s, 1H）, 6.67 （s, 1H）, 4.30-4.41 （m, 2H）, 2.51 （s, 3H）, 1.42-1.37 （m, 3H）.
工程4：6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（3.0 g, 14.35 mmol, 1.0 eq）、炭酸セシウム（11.4 g, 35 mmol, 2.5 eq）シクロプロピルメチルブロミド（2.5 g, 19 mmol, 1.3eq）をアセトニトリル（100 mL）に溶解させ、1時間還流し反応させ、TLCにより反応が完成したと表示した。反応液を濃縮し、水（30 mL）と酢酸エチル（200 mL）を加え、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=100：1 v/v）製品を得た（3.5 g, 収率：92.6%）。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.06 （s, 1H）, 6.67 （s, 1H）, 4.29-4.36 （m, 4H）, 2.51 （s, 3H）, 1.42-1.37 （m, 4H）, 0.55-0.58 （m, 2H）, 0.45-0.48 （m, 2H）.
分子式：C14H17NO2S 分子量：263.10 LC-MS（Pos, m/z）=264.23[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.06 （s, 1H）, 6.67 （s, 1H）, 4.29-4.36 （m, 4H）, 2.51 （s, 3H）, 1.42-1.37 （m, 4H）, 0.55-0.58 （m, 2H）, 0.45-0.48 （m, 2H）.
分子式：C14H17NO2S 分子量：263.10 LC-MS（Pos, m/z）=264.23[M+H]+.
工程5：（6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム（0.78 g, 20.5 mmol, 1.5 eq）をテトラヒドロフラン（40 mL）に懸濁させ、0℃まで冷却し、6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（3.6 g, 13.67 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、ゆっくり水素化アルミニウムリチウムに加え、反応系の温度を0℃程度に維持した。滴下が終わってから、引き続き2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。順次ゆっくり水（1.3 g）、15 w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（1.3 g）と水（3.9 g）を加え、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得た（3 g, 収率：99.1%）。
工程6：6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（200 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（787 mg, 9.0 mmol, 10.0eq）を加え、室温で18時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示し、ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得（280 mg粗製品），そのまま次の反応に利用した。
工程7：（R）-（1-（2-（6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（280 mg粗製品）と（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（401 mg, 0.98 mmol）をエタノール（4 mL）に溶解させ、亜ジチオン酸ナトリウム（870 mg, 5.0 mmol）を水（2 mL）に溶解させ、反応液に加えた。90℃で4時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示した。濃縮し、酢酸エチル（50 mL）と水（10 mL）を加え、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1 v/v）製品を得た（450 mg, 収率：79.6%）。
工程8：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-（シクロプロピルメチル）-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-t-ブチル-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（420 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq）をジクロロメタン（4 mL）とトリフルオロ酢酸（4 mL）に溶解させ、フェノール（342 mg, 3.64 mmol, 5.0eq）を加え、常温で10分間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示し、濃縮し、ジクロロメタン（100 mL）を加え、15 w/w%の水酸化ナトリウムにより洗浄し（20 mL×2）、有機相を乾燥し、濃縮し、酢酸エチル（0.5 mL）と石油エーテル（1 mL）を加え、固体が析出され、ろ過して製品を得た（250 mg, 収率：71.8%）。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.40 （s, 1H）, 6.85 （s, 1H）, 6.72 （s, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 4.22 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 4.14 （s, 3H）, 4.00 （s, 3H）, 2.61-3.19 （m, 4H）, 2.57 （s, 3H）, 1.98-2.09 （m, 1H）, 1.25-1.83 （m, 5H）, 0.42-0.52 （m, 2H）, 0.15-0.22 （m, 2H）.
分子式：C26H31N5O2S 分子量：477.22 LC-MS（Pos, m/z）=478.32[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.40 （s, 1H）, 6.85 （s, 1H）, 6.72 （s, 1H）, 6.60 （s, 1H）, 4.22 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 4.14 （s, 3H）, 4.00 （s, 3H）, 2.61-3.19 （m, 4H）, 2.57 （s, 3H）, 1.98-2.09 （m, 1H）, 1.25-1.83 （m, 5H）, 0.42-0.52 （m, 2H）, 0.15-0.22 （m, 2H）.
分子式：C26H31N5O2S 分子量：477.22 LC-MS（Pos, m/z）=478.32[M+H]+.
実施例27：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトン（化合物24）の合成
工程1：フラン-3-イルメタノールの合成
フラン-3-カルボン酸（25 g, 0.22 mmol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（330 mL）に溶解させ、氷浴下でボラン-テトラボラン溶液（1 mol/L, 330 mL）をゆっくり滴下して、終わってから常温で2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示し、氷浴下でメタノール（40 mL）をゆっくり滴下して、反応をクエンチした。減圧濃縮し、酢酸エチル（500 mL）を加え、2 mol/Lの希塩酸（40 mL×2）により洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=4：1 v/v）製品を得た（12 g, 収率：55.7%）。
工程2：フラン-3-ホルムアルデヒドの合成
フラン-3-イルメタノール（12.0 g, 0.12 mol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（500 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（156.4 g, 1.2 mol, 10.0 eq）を加え、室温で18時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得（9.0 g粗製品）、そのまま次の反応に利用した。
工程3：2-アジド-3-（フラン-3-イル）アクリル酸エチルの合成
ナトリウム（8.6 g, 0.38 mol, 4.0 eq）をエタノール（300 mL）に溶解させ、-5℃まで降温した。フラン-3-ホルムアルデヒド（9.0 g, 0.1 mol, 1.0 eq）とアジド酢酸エチル（48.3 g, 0.38 mol, 4.0 eq）をエタノール（60 mL）に溶解させ、前記新たに作成したナトリウムエトキシドにゆっくり滴下して、温度を-3℃程度に保持し、滴下が終わってから温度を0℃以下に保持し、引き続き1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（30 mL）を加え、反応液を氷水に入れ、10分間攪拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して製品を得た（8.4 g, 収率：40.6%）。
工程4：6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
2-アジド-3-（フラン-3-イル）アクリル酸エチル（8.4 g, 0.04 mol, 1.0 eq）をトルエン（200 mL）に溶解させ、1時間還流し反応させ、TLCにより反応が完成したと表示した。濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（PE：EA=30：1 v/v）製品を得た（4.24 g, 収率：59.2%）。
分子式：C9H9NO3 分子量：179.06 LC-MS（Pos,m/z）=180.23[M+H]+。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.22 （s, 1H）, 6.85 （s, 1H）, 6.55 （s, 1H）, 4.30-4.41 （m, 2H）, 1.36-1.42 （m, 3H）.
分子式：C9H9NO3 分子量：179.06 LC-MS（Pos,m/z）=180.23[M+H]+。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 9.22 （s, 1H）, 6.85 （s, 1H）, 6.55 （s, 1H）, 4.30-4.41 （m, 2H）, 1.36-1.42 （m, 3H）.
工程5：6-（シクロプロピルメチル）-6H-ピロリル[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチルの合成
6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（4.24 g, 0.024 mol, 1.0 eq）、炭酸セシウム（20.0 g, 0.06 mmol, 2.5 eq）シクロプロピルメチルブロミド（4.1 g, 0.03 mmol, 1.3 eq）をアセトニトリル（120 mL）に溶解させ、80℃で1時間還流し反応させ、TLCにより反応が完成したと表示した。濃縮し、水（30 mL）と酢酸エチル（200 mL）を加え、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：酢酸エチル=100：1 v/v）製品を得た（5.3 g粗製品）。
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.30 （s, 1H）, 6.92 （s, 1H）, 6.53 （s, 1H）, 4.21-4.36 （m, 4H）, 1.35-1.42 （m, 4H）, 0.51-0.58 （m, 2H）, 0.41-0.52 （m, 2H）.
1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ（ppm）: 7.30 （s, 1H）, 6.92 （s, 1H）, 6.53 （s, 1H）, 4.21-4.36 （m, 4H）, 1.35-1.42 （m, 4H）, 0.51-0.58 （m, 2H）, 0.41-0.52 （m, 2H）.
工程6：（6-（シクロプロピルメチル）-6H-ピロリル[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノールの合成
水素化アルミニウムリチウム（1.3 g, 34.1 mmol, 1.5 eq）をテトラヒドロフラン（100 mL）に入れ、0℃まで冷却し、6-（シクロプロピルメチル）-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-カルボン酸エチル（5.3 g粗製品）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、ゆっくり前記水素化アルミニウムリチウム混濁液に加え、反応系の温度を<-5℃に維持した。滴下が終わってから、引き続き2時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。順次ゆっくり水（1.3 g）、15 w/w%の水酸化ナトリウム水溶液（1.3 g）と水（3.9 g）を加え、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して製品を得た（4.1 g, 2ステップ収率：90.6%）。
工程7：6-（シクロプロピルメチル）-6H-ピロリル[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒドの合成
（6-（シクロプロピルメチル）-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）メタノール（3 g, 0.016 mol, 1.0 eq）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解させ、二酸化マンガン（13.6 g, 0.16 mol, 10.0 eq）を加え、室温で18時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン洗脱）製品を得た（330 mg, 収率：11.1%）。
工程8：（R）-（1-（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-ピロリル[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチルの合成
6-（シクロプロピルメチル）-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-ホルムアルデヒド（310 mg, 1.64 mmol, 1.0 eq）と（R）-（1-（3-メトキシ-4-（メチルアミノ）-5-ニトロベンゾイル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（578 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq）をエタノール（2 mL）に溶解させ、亜ジチオン酸ナトリウム（1.2 g, 7.0 mmol, 5.0 eq）を水（2 mL）に溶解させ、反応液に加えた。90℃で4時間反応し、TLCにより反応が完成したと表示した。濃縮し、酢酸エチル（50 mL）と水（10 mL）を加え、有機相を乾燥し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=50：1 v/v）製品を得た（130 mg, 収率：14.5 %）。
工程9：（R）-（3-アミノピペリジン-1-イル）（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-ピロリル[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル）ケトンの合成
（R）-（1-（2-（6-（シクロプロピルメチル）-6H-フロ[2,3-b]ピロリル-5-イル）-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニル）ピペリジン-3-イル）カルバミン酸tert-ブチル（110 mg, 0.2 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解させ、氷浴下で2,6-ジメチルピリジン（214.0 mg, 2.0 mmol, 10 eq）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（222 mg, 1.0 mmol, 5.0 eq）を加え、常温で6時間攪拌し、TLCにより反応が完成したと表示した。低温で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン：メタノール=40：1 v/v）製品を得た（39.0 mg, 収率：43.6%）。
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.61 （d, J = 1.96, 1H）, 7.28 （s, 1H）, 6.83 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 1.96, 1H）, 6.64 （s, 1H）, 4.25 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 4.11 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.35 （s, 4H）, 1.88-1.97 （m, 1H）, 1.60-1.79 （m, 1H）, 1.30-1.49 （m, 2H）, 1.15-1.29 （m, 2H）, 0.38-0.49 （m, 2H）, 0.19-0.28 （m, 2H）.
分子式：C25H29N5O3 分子量：447.23 LC-MS（Pos, m/z）=448.32[M+H]+.
1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ（ppm）: 7.61 （d, J = 1.96, 1H）, 7.28 （s, 1H）, 6.83 （s, 1H）, 6.72 （d, J = 1.96, 1H）, 6.64 （s, 1H）, 4.25 （d, J = 7.0 Hz, 2H）, 4.11 （s, 3H）, 3.97 （s, 3H）, 3.35 （s, 4H）, 1.88-1.97 （m, 1H）, 1.60-1.79 （m, 1H）, 1.30-1.49 （m, 2H）, 1.15-1.29 （m, 2H）, 0.38-0.49 （m, 2H）, 0.19-0.28 （m, 2H）.
分子式：C25H29N5O3 分子量：447.23 LC-MS（Pos, m/z）=448.32[M+H]+.
下記実験例により、本発明をよりよく理解できる。当業者は、実施態様により説明した内容は本発明のみに適用され、本発明の保護範囲に対する限定ではないことを理解される。
実験例1：化合物の酵素抑制活性試験
試験物：本発明に係る化合物であり、実施例の方法で製造された
（1）試薬と消耗品
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ4（PAD4）：Cayman，Cat. No.10500，Lot. No.0519694；
カルボキシフルオレセイン標識したペプチド（Peptide FAM-AcH4（1-5））：GL Biochem，Cat. No.0200046，Lot.No.P161110-TL545976；
ジメチルスルホキシド（DMSO）：Sigma，Cat. No. D2650，Lot. No. 474382；
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）：Sigma，Cat. No. E5134，CAS No. 60-00-4；
96ウェルプレート：Corning，Cat. No.3365，Lot. No. 22008026；
384ウェルプレート：Corning，Cat. No.3573，Lot. No. 12608008。
試験物：本発明に係る化合物であり、実施例の方法で製造された
（1）試薬と消耗品
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ4（PAD4）：Cayman，Cat. No.10500，Lot. No.0519694；
カルボキシフルオレセイン標識したペプチド（Peptide FAM-AcH4（1-5））：GL Biochem，Cat. No.0200046，Lot.No.P161110-TL545976；
ジメチルスルホキシド（DMSO）：Sigma，Cat. No. D2650，Lot. No. 474382；
エチレンジアミン四酢酸（EDTA）：Sigma，Cat. No. E5134，CAS No. 60-00-4；
96ウェルプレート：Corning，Cat. No.3365，Lot. No. 22008026；
384ウェルプレート：Corning，Cat. No.3573，Lot. No. 12608008。
（2）5×濃度の化合物の製造
適量の試験化合物を取り、DMSOにより10mMまで溶解した。10mMの試験化合物母液を適量取り、DMSOにより1.5mMの溶液まで希釈し、そしてDMSOで3倍の勾配希釈を行い、50×濃度の化合物の勾配溶液を得た。最後、反応緩衝液（0.01 % v/v Tritonを含む100mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）の水溶液で、pHが8.0である）により10倍の希釈を行い、5×濃度の化合物の勾配溶液（150、50、16.667、5.556、1.852、0.617、0.206、0.069、0.023と0.008μM）を得た。
適量の試験化合物を取り、DMSOにより10mMまで溶解した。10mMの試験化合物母液を適量取り、DMSOにより1.5mMの溶液まで希釈し、そしてDMSOで3倍の勾配希釈を行い、50×濃度の化合物の勾配溶液を得た。最後、反応緩衝液（0.01 % v/v Tritonを含む100mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）の水溶液で、pHが8.0である）により10倍の希釈を行い、5×濃度の化合物の勾配溶液（150、50、16.667、5.556、1.852、0.617、0.206、0.069、0.023と0.008μM）を得た。
（3）溶液の製造
1）反応緩衝液：0.01 % v/v Tritonを含む100mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）の水溶液であり、pHが8.0である；
2）停止液：0.015% w/v Brij-35、0.2% v/v Coating Reagent（塗被液） ＃3（PE，部件号760050）と50 mM EDTAを含む100mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）の水溶液であり、pHが8.0である；
3）2.5×酵素溶液：PAD4酵素を適量取り、反応緩衝液により2.5×に希釈した（最終濃度10nM）；
4）2.5×ポリペプチド溶液：カルボキシフルオレセイン標識したペプチド（FAM-AcH4（1-5） peptide）とCaCl2溶液を適量取り、反応緩衝液により2.5×まで希釈した（ポリペプチドの最終濃度が5μMで、Ca2+の最終濃度が0.1mMである）。
1）反応緩衝液：0.01 % v/v Tritonを含む100mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）の水溶液であり、pHが8.0である；
2）停止液：0.015% w/v Brij-35、0.2% v/v Coating Reagent（塗被液） ＃3（PE，部件号760050）と50 mM EDTAを含む100mM HEPES（4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）の水溶液であり、pHが8.0である；
3）2.5×酵素溶液：PAD4酵素を適量取り、反応緩衝液により2.5×に希釈した（最終濃度10nM）；
4）2.5×ポリペプチド溶液：カルボキシフルオレセイン標識したペプチド（FAM-AcH4（1-5） peptide）とCaCl2溶液を適量取り、反応緩衝液により2.5×まで希釈した（ポリペプチドの最終濃度が5μMで、Ca2+の最終濃度が0.1mMである）。
（4）実験方法
まず、384ウェルプレートに5μLの異なる濃度の5×化合物溶液又は溶剤を加え、そして10μLの2.5×の酵素溶液を加え、室温で10分間インキュベートした。そしてそれぞれのウェルに10μLの2.5×のポリペプチド溶液を加え、28℃で一定時間インキュベートして、25μLの停止液を加え、反応を停止させた。Caliperにより検出した。抑制率は例えば以下の式で計算した：
抑制百分率 = （max-転化）/（max-min）＊100。
「max」はDMSO対照を表し；「min」は低対照を表す。
実験結果
まず、384ウェルプレートに5μLの異なる濃度の5×化合物溶液又は溶剤を加え、そして10μLの2.5×の酵素溶液を加え、室温で10分間インキュベートした。そしてそれぞれのウェルに10μLの2.5×のポリペプチド溶液を加え、28℃で一定時間インキュベートして、25μLの停止液を加え、反応を停止させた。Caliperにより検出した。抑制率は例えば以下の式で計算した：
抑制百分率 = （max-転化）/（max-min）＊100。
「max」はDMSO対照を表し；「min」は低対照を表す。
実験結果
表1の実験結果から分かるように、本発明に係る化合物がPAD4酵素に対して良好な抑制活性を持ち、PAD4酵素の異常を介する疾患の治療に対して良好な臨床応用可能性がある。
実験例２：本発明に係る化合物のヒト/イヌ肝ミクロソーム安定性評価
試験物の製造：
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの化合物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1v/v%であった）。
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの化合物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1v/v%であった）。
試験工程：
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「インキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）に記載されたインキュベート系の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min、5 min、10 min、20 min、30 min及び60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「インキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）に記載されたインキュベート系の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min、5 min、10 min、20 min、30 min及び60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
データ分析：
以下の一次速度則の式で半減期（t1/2）とクリアランス（Cl）を計算した：
Ct = C0 ＊ e -kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd＊ k
Vd = 1/肝ミクロソームにおけるたんぱく質の含有量
注：kは化合物残量の対数と時間で作図した斜率であり、Vdは観察された分布容積であり、C0は0hの薬物濃度を表し、Ctはt時刻の薬物濃度であり、tは時間で、eは自然数で、Clintは固有クリアランスである。
以下の一次速度則の式で半減期（t1/2）とクリアランス（Cl）を計算した：
Ct = C0 ＊ e -kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd＊ k
Vd = 1/肝ミクロソームにおけるたんぱく質の含有量
注：kは化合物残量の対数と時間で作図した斜率であり、Vdは観察された分布容積であり、C0は0hの薬物濃度を表し、Ctはt時刻の薬物濃度であり、tは時間で、eは自然数で、Clintは固有クリアランスである。
結果：
表2-3から分かるように、本発明に係る化合物のヒトとイヌ肝ミクロソームにおける安定性が良好で、クリアランスが低い。
実験例３：化合物のラットの薬物動態学（PK）評価
動物に対する投与及びサンプルの収集：
実験用化合物を5 v/v % DMSO+20 v/v %（30 v/v %solutol（ポリエチレングリコール-15 ヒドロキシステアリン酸、BASFから購入、LotNo.84773247G0））+75 v/v %の塩水により溶解して溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 hと24 hであった。
動物に対する投与及びサンプルの収集：
実験用化合物を5 v/v % DMSO+20 v/v %（30 v/v %solutol（ポリエチレングリコール-15 ヒドロキシステアリン酸、BASFから購入、LotNo.84773247G0））+75 v/v %の塩水により溶解して溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を5.0 mg/kgの用量でSDラットに対して胃内に投与し、採血時間点は15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 hと24 hであった。
実験用化合物を5 v/v % DMSO+20 v/v %（30 v/v %solutol）+75 v/v %の塩水により溶解して溶液剤を製造し、化合物の溶液剤を1 mg/kgの用量でSDラットに対して静脈注射により投与し、採血時間点は5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 hと24 hであった。
動物を固定して、各時間点の10分間前に水浴鍋で尾部を加熱し、尾静脈からおよそ100 μLの血液を採集して、EDTA-K2が入った抗凝固チューブに入れた。血液サンプルを4℃の条件で8000 rpmで6分間遠心させて血漿サンプルを得、血漿は血液を採集してからの30分間内に製造した。テスト前に血漿を-80℃の冷蔵庫に保存した。
サンプルの分析方法：
-80℃の冷蔵庫からテストするサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプルを1.5 mL遠心チューブに20 μL精確に吸い取り；濃度が100 ng/mLの内部標準使用溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200 μL加え、均一に混合させ；5分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させ；上澄液をあらかじめウェル毎に150 μLの水を入れた96-ウェルプレートに50 μL精確に吸い取り；5分間旋回し均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を実施した。
-80℃の冷蔵庫からテストするサンプルを取り出し、室温で自然に溶かしてから5分間旋回し、血漿サンプルを1.5 mL遠心チューブに20 μL精確に吸い取り；濃度が100 ng/mLの内部標準使用溶液（トルブタミドのメタノール溶液）を200 μL加え、均一に混合させ；5分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させ；上澄液をあらかじめウェル毎に150 μLの水を入れた96-ウェルプレートに50 μL精確に吸い取り；5分間旋回し均一に混合させ、LC-MS/MS測定分析を実施した。
データ処理方法：
試験物の濃度はAB社のAnalyst 1.6.3により結果を出力した。Microsoft Excelにより平均値、標準偏差、変動係数などの引数（Analyst 1.6.3が直接出力するものは計算しない）を計算し、PK引数はPharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAにより計算した（Tmaxは中央値である）。
試験物の濃度はAB社のAnalyst 1.6.3により結果を出力した。Microsoft Excelにより平均値、標準偏差、変動係数などの引数（Analyst 1.6.3が直接出力するものは計算しない）を計算し、PK引数はPharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAにより計算した（Tmaxは中央値である）。
結果：
表4から分かるように、本発明に係る化合物が対照薬GSK199と比べ、曝露量が高く、クリアランスが低い。
実験例４： 本発明に係る化合物のマウス/ラット肝ミクロソーム安定性評価
目的：本発明に係る化合物のマウス/ラット肝ミクロソーム安定性を評価する。
目的：本発明に係る化合物のマウス/ラット肝ミクロソーム安定性を評価する。
化合物3、化合物9と化合物18の製造：
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの化合物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1 v/v%であった）。
適量の化合物を精確に秤取し、DMSOにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をDMSOにより1.0 mMまで希釈し、最後に水で10 μMの化合物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるDMSOの含有量が0.1 v/v%であった）。
化合物20、化合物21、化合物22及び化合物23の製造：
適量の化合物を精確にを秤取し、メタノールにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をメタノールにより1.0 mMまで希釈し、最後に10%のメタノール-水（v/v）溶液で10 μMの化合物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるメタノールの含有量が1.1v/v%であった）。
適量の化合物を精確にを秤取し、メタノールにより溶解させ5.0 mMの原液を調製した。5.0 mMの原液をメタノールにより1.0 mMまで希釈し、最後に10%のメタノール-水（v/v）溶液で10 μMの化合物使用液に希釈して、待機させた（反応系におけるメタノールの含有量が1.1v/v%であった）。
試験工程：
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「インキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）に記載されたインキュベート系の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min、5 min、10 min、20 min、30 min及び60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
（1）. -80℃の冷蔵庫から肝ミクロソーム（20 mgタンパク/mL）を取り出し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き3分間プレインキュベートし、溶かして待機させた。
（2）. 上記「インキュベート系の構成」による割合でインキュベート系の混合溶液（化合物やβ-NADPHを含まない）を調製し、37℃のウォーターバス サーモスタットに置き2分間プレインキュベートした。
（3）. 対照群（β-NADPHを含まない）：それぞれ30 μLの水と30 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、240 μLの工程（2）の前記インキュベート系の混合液に加え、30秒間旋回し、均一に混合させ、反応総体積が300 μLであり、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバスサーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は0 minと60 minであった。
（4）. サンプル群：それぞれ70 μLのβ-NADPH溶液（10 mM）と70 μLの化合物使用溶液（10 μM）を取り、560 μLの工程（2）に記載されたインキュベート系の混合溶液に加え、反応総体積が700 μLであり、30秒間旋回し、均一に混合させ、重複サンプルを作った。37℃のウォーターバス サーモスタットに入れてインキュベートし、計時を開始し、サンプリングの時間点は計時後の0 min、5 min、10 min、20 min、30 min及び60 minであった。
（5）. 3分間旋回し、12000 rpmで5分間遠心させた。
（6）. 上澄液50 μLを取り150 μLの水に入れて、旋回し均一に混合させ、LC/MS/MSにより分析した。
データ分析：
以下の一次速度則の式で半減期（t1/2）とクリアランス（Cl）を計算した：
Ct = C0 ＊ e -kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd＊ k
Vd = 1/ 肝ミクロソームにおけるたんぱく質の含有量
注：kは化合物残量の対数と時間で作図した斜率であり、Vdは観察された分布容積であり、C0は0hの薬物濃度を表し、Ctはt時刻の薬物濃度であり、tは時間で、eは自然数で、Clintは固有クリアランスである。
以下の一次速度則の式で半減期（t1/2）とクリアランス（Cl）を計算した：
Ct = C0 ＊ e -kt
t1/2 = ln2/k = 0.693/k
Clint = Vd＊ k
Vd = 1/ 肝ミクロソームにおけるたんぱく質の含有量
注：kは化合物残量の対数と時間で作図した斜率であり、Vdは観察された分布容積であり、C0は0hの薬物濃度を表し、Ctはt時刻の薬物濃度であり、tは時間で、eは自然数で、Clintは固有クリアランスである。
結果：
表5から分かるように、本発明に係る化合物のマウスとラット肝ミクロソームにおける安定性が良好で、クリアランスが低い。
Claims (14)
- 式（I）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、3-6員シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、-L1-Cy1であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L1は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy1は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy1は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L2-Cy2であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基であり、L2は存在しない又はC1-6アルキレン基、C1-6アルキレンオキシド基、C2-6アルケニレン基、C1-6アルキレンアミノ基であり、Cy2は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy2は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C2-8アルケニル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシカルボニル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基であり、Cy3は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、6-11員結合複素環基、7-12員スピロ複素環基、6-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、（C1-6アルキル）2アミノ基、-L4-Cy4から選ばれ、L4は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy4は3-12員シクロアルキル基、3-12員シクロアルケニル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり；
環Bは
又は5員ヘテロアリール基であり；
ただし、環Bと
の縮合は、＊端が上向きで、＃端が下向きであり、＊端と＃端を明示しないものは任意の方向で縮合でき；
条件は、
環Bが
で、且つR8とR9は結合するNと
を形成する場合、XはNであり；
環Bが
で、且つXがCR6である場合、R8とR9は結合するNと
を形成し；
mは0-4の整数である。 - 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルキル基又はハロゲン化C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R4は水素、シアノ基、3-6員シクロアルキル基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、5-10員ヘテロアリール基であり、Cy3は任意に水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
また、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基、7-10員結合複素環基、7-11員スピロ複素環基、7-10員架橋複素環基を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれ；
環Bは5員ヘテロアリール基であり、好ましくは、環Bは
であり；
mは0-4の整数である。 - 請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XはCR6であり、YはNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは5員ヘテロアリール基であり、好ましくは、
であり；
mは0-4の整数である。 - 請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換されたピロリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基を形成し、前記置換基はアミノ基である。 - 請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XはCR6であり、YはNであり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。 - 請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XはCR6であり、YはNであり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。 - 請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XはCR6であり、YはNであり；
R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された
を形成し、前記置換基は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基から選ばれる。 - 請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XはCR6であり、YはNであり；
R8は水素、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3は存在しない又はC1-6アルキレン基であり、Cy3は3-6員シクロアルキル基、3-8員複素環基であり、Cy3は任意にハロゲン、シアノ基、アミノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
R9は水素又はC1-6アルキル基である。 - 請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XはCR6であり、YはNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された5-6員飽和含窒素複素環基を形成し、
前記置換基はアミノ基から選ばれ；
環Bは
であり；
mは0又は1である。 - 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体であって、
ただし、XとYはそれぞれ独立にCR6又はNであり；
R1は水素又はC1-6アルキル基であり；
R2は水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R3は水素、C1-6アルキル基であり；
R4は水素であり、又は未置換もしくはハロゲン、3-6員シクロアルキル基により置換されたC1-6アルキル基であり；
R5は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基であり；
R6は水素又はC1-6アルキル基であり；
R7は水素又はC1-6アルキル基であり；
R8は水素、-L3-Cy3であり、又は未置換もしくはアミノ基により置換されたC1-6アルキル基であり、L3が存在しなく、Cy3は任意にアミノ基により置換された3-6員シクロアルキル基であり；
R9は水素又はC1-6アルキル基であり；
又は、R8とR9は結合するNと未置換又は置換基により置換された4-7員複素環基、7-12員スピロ複素環基を形成し、前記置換基はアミノ基であり；
環Bは、
又は5員ヘテロアリール基であり；
ただし、環Bと
の縮合は、＊端が上向きで、＃端が下向きであり、＊端と＃端を明示しないものは任意の方向で縮合でき；
条件は、
環Bが
で、且つR8とR9は結合するNと
を形成する場合、XはNであり；
環Bが
で、且つXがCR6である場合、R8とR9は結合するNと
を形成し；
mは0又は1である。 - 以下のような化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体：
- 請求項1-11のいずれかに記載の1種又は多種の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体を含む薬物組成物であって、任意に1種又は多種の薬物用担体を含むことが可能で、且つ任意に薬学的に許容可能ないずれかの剤形に製造される。
- 請求項1-11のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体又は請求項12に記載の薬物組成物の、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患を治療又は予防する薬物の製造における使用。
- 請求項13に記載の使用において、ペプチジルアルギニンデイミナーゼPAD4を介する疾患はリューマチ性関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、嚢胞性線維症、癌、皮膚エリテマトーデス、喘息及び乾癬である。
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