JP7203943B2 - 化合物 - Google Patents

Description

１．関連出願のクロスリファレンス
本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３４４，３０５号の利益を主張する。

２．背景
小分子ペプチド化合物、Ｎ－ヘキサン酸－Ｌ－チロシン－Ｌ－イソロイシン－（６）－アミノヘキサン酸アミド（「基本構造」）は、神経保護剤／神経再生剤としての潜在能力を有する、神経変性疾患から保護または逆行させる、認知症の症状を予防または逆行させる、神経系への外傷性損傷の修復を促進する、および認知機能を増強すると、証明あるいは予測されている。

アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、ならびに感音性難聴および視力喪失を治療する、基本構造の治療可能性を考えると、当分野において、最適化された薬物動態学的および薬力学的特性を有しながら基本構造の治療活性を保持する化合物が必要とされている。

３．概要
模擬腸液および模擬胃液中での安定性が増大し基本構造の有益な特性を保持している基本構造のまたは基本構造類似の化合物を血漿中での加水分解により生じる化合物を合成した。
したがって、第一の態様では化合物を提供する。

典型的な実施形態では、本化合物は、ジアミノ酸コア構造を有し、コアのＣ末端、Ｎ末端、および／または側鎖が１以上の有機官能基によって置換されている。

いくつかの実施形態では、本化合物は式Ｉ：

［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^１は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６置換アルキルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６置換アルケニルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６置換アルキニルアリール、ノルロイシン、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、Ｓ－ベンジルシステイン、Ｏ－ベンジルセリン、Ｏ－ベンジルトレオニン、シクロヘキシルアラニン、４－テトラヒドロピラニル－グリシン、およびアザロイシンからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、－ＣＨ（Ｒ^ａ）ＯＰＯ（ＯＨ）_２、－ＣＯ－Ｙ、

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ、－ＣＯ－Ｕ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｒＵ、および－ＣＨ_２－Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ^ａは水素またはＣＨ_３であり、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_６－Ｃ_１０置換アリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、およびＣ_４－Ｃ_１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０～５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｑ－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｒ^ｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒ^ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ^ｄは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_６－Ｃ_１０置換アリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_４－Ｃ_１０置換ヘテロアリール、

からなる群から選択されるか、または、場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ^５は、水素、

からなる群から選択され；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
Ｒ^１のアミノ酸は、存在する場合、

において、アミノ酸のＮ末端の窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）の炭素原子と共有結合しているか、または

が一緒になって

のＣ（＝Ｏ）がアミノ酸のカルボキシ末端であるアミノ酸を表すように、Ｒ^１のアミノ酸の炭素原子がＣ（＝Ｏ）と結合しており；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２およびＲ^５の両方が水素であり、かつｎが５である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。

様々な実施形態において、本化合物は、本明細書に開示されている具体的な化合物から選択される。

別の態様では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを含む組成物が提供される。

さらなる態様では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物が提供される。

さらなる態様では、治療方法が提供される。

本方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、神経変性疾患を治療する、それから保護する、または逆行させる、認知症の症状を予防または逆行させる、神経系への外傷性損傷の修復を促進する、または認知機能を高めるのに有効な量で対象に投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、および／または感音性難聴から選択される疾患を有する。典型的な実施形態において、本方法は、本明細書に記載するように、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。

様々な実施形態において、本化合物は単一の医学的処置として投与される。様々な実施形態において、本化合物は、一般的な標準治療に従う他の医学的および／または外科的介入と組み合わせて投与される。

これらおよび他の実施形態は、本明細書においてさらに詳細に説明される。

４．図面の簡単な説明
本発明のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の説明、および添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。

図１は、模擬腸液（ＳＩＰ）（ｐＨ６．８、＋／－パンクレアチン）または模擬胃液（ＳＧＦ）（ｐＨ１．２、＋／－ペプシン）の存在下で、基本構造の潜在的プロドラッグとして合成された種々の化合物の安定性を試験した実験データを含むグラフである。結果は、腸液または胃液に固有の酵素の存在下（２４０分間）でも、いくつかのプロドラッグについて増大した安定性が示されている。

図２は、プロドラッグ化合物の残存率（％）（左ｙ軸）として測定された、２４０分間でのヒトおよびラット血漿中の種々のプロドラッグからの基本構造の形成を測定したデータを示すグラフである。

５．詳細な記載
５．１．定義
明細書および特許請求の範囲において使用される様々な用語は、本開示において特に明確に定義されない限り、以下に記載されるように定義される。本明細書に定義されていない技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。

「アルキル」は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例えば、メチル（ＣＨ_３－）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ－）、ｔ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２－）等の直鎖およぶ分岐鎖のヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

「アルケニル」とは、１から６個の炭素原子、好ましくは２から４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１から２個の不飽和部位（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。そのような基としては、例えばビニル、アリル、およびブタン－３－エン－１－イルが挙げられる。この用語には、シスおよびトランス異性体またはそれら異性体の混合物が含まれる。Ｃｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。

「アルキニル」とは、２から６個の炭素原子、好ましくは２から３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１から２のアセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基を意味する。このようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。

「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで前記置換基は本明細書に定義されている）からなる群から選択される、１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個の置換基を有するアルキル基を意味する。

いくつかの実施形態では、置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。

「アルキルアリール」とは、炭素原子１～８個、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個分の長さを有し、鎖に沿った炭素のいずれか１個がアリール基で具体的に置換されているアルキル基を意味する。「アルケニルアリール」とは、炭素原子１から８個、好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個分の長さを有し、鎖に沿った炭素のいずれか１つがアリール基で具体的に置換されているアルケニルまたはアルケン基を意味する。アリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。「アルキニルアリール」とは、炭素原子１～８個、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個分の長さを有し、鎖に沿った炭素のいずれか１個がアリール基で具体的に置換されているアルキニルまたはアルキン基を意味する。アリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。

「シクロアルキル」または「シクリルアルキル」は、３から１０個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない、飽和または部分飽和の、芳香族ではない基を意味する。シクロアルキルは単環系を包含する。

「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているが、ただし、ヒドロキシまたはチオール置換はビニル（不飽和）炭素原子に結合していない）からなる群から選択される、１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有するアルケニル基を意味する。

「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書中で定義されているが、ただしヒドロキシルまたはチオール置換はアセチレン系炭素原子に結合していない）からなる群から選択される１～３個の置換基、好ましくは１～２個の置換基を有するアルキニル基を意味する。

「Ａｒ」および／または「アリール」は、芳香族の任意の基を意味する。この基は環状であり、ヘテロ原子を含まない。

「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている－Ｏ－アルキル基を意味する。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｎ－ペントキシが挙げられる。

「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書で定義されている－Ｏ－（置換アルキル）基を意味する。－Ｏ－（置換アルキル）における好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。

「アシル」は、ＨＣ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）－［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。アシルには、「アセチル」基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－が含まれる。

「アシルアミノ」とは、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、および－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環［ここで、Ｒ^３０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換複素は本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノアシル」とは、Ｈ－Ｃ（Ｎ）－、アルキル－Ｃ（Ｎ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｎ）－、アルケニル－Ｃ（Ｎ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｎ）－、アルキニル－Ｃ（Ｎ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｎ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｎ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｎ）－、アリール－Ｃ（Ｎ）－、置換アリール－Ｃ（Ｎ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｎ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｎ）－、ヘテロ環－Ｃ（Ｎ）－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｎ）－［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アシルオキシ」は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｏ）Ｏ－［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノ」とは－ＮＨ_２で示される基を意味する。

「置換アミノ」とは、－ＮＲ^３１Ｒ^３２［ここで、Ｒ^３１およびＲ^３２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、および置換スルホニルからなる群から独立して選択され、Ｒ^３１およびＲ^３２は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成してもよく、但し、Ｒ^３１およびＲ^３２は両方とも水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。Ｒ^３１が水素であり、Ｒ^３２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書ではアルキルアミノと呼ぶこともある。Ｒ^３１およびＲ^３２がアルキルであるとき、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと呼ぶこともある。モノ置換アミノに言及するときは、Ｒ^３１またはＲ^３２のいずれかが水素であるが両方が水素ではないことを意味する。ジ置換アミノに言及するときはＲ^３１およびＲ^３２のいずれも水素ではないことを意味する。

「アミノカルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここで、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、場合により、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノアシルカルボニルオキシ」とは、－Ｃ（ＮＲ^３３）ＯＲ^３４［ここで、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノチオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここで、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノカルボニルアミノ」とは、基－ＮＲ^３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここで、Ｒ^３０は水素またはアルキルであり、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノチオカルボニルアミノ」とは、基－ＮＲ^３０Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここで、Ｒ^３０は水素またはアルキルであり、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノカルボニルオキシ」とは、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３４基を意味し、ここで、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノスルホニル」とは、－ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここでＲ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノスルホニルオキシ」とは、－Ｏ－ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここでＲ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミノスルホニルアミノ」とは、基－ＮＲ^３０－ＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここで、Ｒ^３０は水素またはアルキルであり、Ｒ^３３およびＲ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「アミジノ」とは、－Ｃ（＝ＮＲ^３５）ＮＲ^３３Ｒ^３４［ここで、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から独立に選択され、Ｒ^３３およびＲ^３４は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環式基または置換ヘテロ環式基を形成していてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、単糖類上の任意の酸素原子を介してアリール基に共有結合していてもよい単糖類、および置換アルキルチオ（ここで、前記置換基は本明細書で定義したとおりである）からなる群から選択される１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個の置換基で置換されているアリール基を意味する。

「アリールオキシ」とは、－Ｏ－アリール基［ここで、アリールは本明細書で定義したとおりである］を意味し、例えば、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。

「置換アリールオキシ」とは、－Ｏ－（置換アリール）基［ここで、置換アリールは本明細書で定義したとおりである］を意味する。

「アリールチオ」とは、－Ｓ－アリール基［ここで、アリールは本明細書で定義したとおりである］を意味する。

「置換アリールチオ」とは、－Ｓ－（置換アリール）基［ここで、置換アリールは、本明細書で定義したとおりである］を意味する。

「カルボニル」とは、二価の基－Ｃ（Ｏ）－を意味し、－Ｃ（＝Ｏ）－と等価である。

「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、－ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環［ここで、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「（カルボキシルエステル）アミノ」とは、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環、および－ＮＲ^３０－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環［ここで、Ｒ^３０はアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「（カルボキシルエステル）オキシ」とは、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－ＯＣ（Ｏ））Ｏ－置換シクロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環および－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「シアノ」は－Ｃ≡Ｎ基を意味する。

「シクロアルキル」とは、縮合、架橋、およびスピロ環系を含む単一または複数の環を有する、炭素原子３～１０個の飽和または不飽和の、非芳香族の環状アルキル基を意味する。Ｃｘシクロアルキルは、ｘ個の環の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の適当な例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられる。１以上の環が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であってよいが、結合点は、非芳香族の、非ヘテロ環の飽和炭素環を介する。「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオ（ここで前記置換基は本明細書で定義したとおりである）からなる群から選択される１～５個、好ましくは１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。

「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを意味する。

「置換シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルキル）を意味する。

「シクロアルキルチオ」とは、－Ｓ－シクロアルキルを意味する。

「置換シクロアルキルチオ」は、－Ｓ－（置換シクロアルキル）を意味する。

「エチレングリコール」とは、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－Ｅ［ここでＥはＨまたはＣＨ_３である］で示される基を意味する。

「グアニジノ」とは、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２を意味する。

「置換グアニジノ」は、－ＮＲ^３６Ｃ（＝ＮＲ^３６）Ｎ（Ｒ^３６）_２［式中、Ｒ^３６はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、および置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している２個のＲ^３６は、場合により、それらに結合している該窒素原子と一緒になってヘテロ環または置換ヘテロ環を形成してもよく、但し、少なくとも１個のＲ^３６が水素ではなく、前記置換基は本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、－ＯＨ基を意味する。

「ヘテロアリール」とは、環内に４～１０個の炭素原子および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えばピリジニルまたはフリル）または多重縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでいてもよいが、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。一実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、場合により、酸化されてＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分である。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルなどの５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。

「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールについて定義した置換基の同じ群からなる群から選択される１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。

「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールを意味する。

「置換ヘテロアリールオキシ」とは、－Ｏ－（置換ヘテロアリール）を意味する。

「ヘテロアリールチオ」とは、－Ｓ－ヘテロアリールを意味する。

「置換ヘテロアリールチオ」とは、－Ｓ－（置換ヘテロアリール）を意味する。

「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とは、２～１０個の環炭素原子と、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、飽和または部分飽和の、芳香族ではない基を意味する。Ｃｘシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を除くｘ個の環炭素原子を有する基を意味する。ヘテロ環は、単環または縮合、架橋およびスピロ環系を含む多縮合環を包含する。縮合環系では、１以上の環がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、結合点は非芳香族環を介する。一実施形態では、ヘテロ環式基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル、スルホニル部分となっていてもよい。

「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義されたものと同じ１～５個、好ましくは１～３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基を意味する。

「ヘテロシクリルオキシ」とは、－Ｏ－ヘテロシクリルを意味する。

「置換ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロシクリル）を意味する。

「ヘテロシクリルチオ」とは、－Ｓ－ヘテロシクリルを意味する。

「置換ヘテロシクリルチオ」とは、－Ｓ－（置換ヘテロシクリル）を意味する。

ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、デキサヒドロインドール、ジヒドロピリジン、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリノン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ニトロ」は－ＮＯ_２を意味する。

「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（－Ｏ^－）を意味する。

「フタルイミド」は、

で示される基を意味する。
フタルイミド官能基は当分野において周知であり、窒素原子をＣ_６Ｈ_４（ＣＯ）_２基に共有結合させることによって生成することができる。

「ポリエチレングリコール」は、－Ｏ－（ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ）_ｎ－Ｅ［式中、ＥはＨまたはＣＨ_３であり、ｎは２～２０，０００の間である］で示される基を意味する。

「スピロ環系」とは、両方の環が単一の環炭素原子を共有する二環系を意味する。本明細書で用いる二環式という用語は、どちらの環にも最大４個までのヘテロ原子が組み込まれ得る。

「二環」または「二環系」とは、２つの環が、どちらかの環に沿った任意の位置に位置することができる２個の環炭素原子を共有する二環系を意味する。
本明細書で用いられる二環系という用語は、どちらの環にも最大４個までのヘテロ原子が組み込まれ得る。

「スルフィニル」とは、二価の基－ＳＯ－を意味する。

「スルホニル」とは、二価の基－Ｓ（Ｏ）_２－を意味する。

「置換スルホニル」とは、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－ＯＨ、－ＳＯ_２－アルケニル、－ＳＯ_２－置換アルケニル、－ＳＯ_２－シクロアルキル、－ＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－置換アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ_２－ヘテロ環、－ＳＯ_２－置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］を意味する。置換スルホニルとしては、メチル－ＳＯ_２－、フェニル－ＳＯ_２－、および４－メチルフェニル－ＳＯ_２－などの基が挙げられる。置換アルキル－ＳＯ_２－上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。

「置換スルフィニル」とは、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アルケニル、－ＳＯ－置換アルケニル、－ＳＯ－シクロアルキル、－ＳＯ－置換シクロアルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－置換アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ－置換ヘテロアリール、－ＳＯ－ヘテロ環、－ＳＯ－置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。置換スルフィニルとしては、メチル－ＳＯ－、フェニル－ＳＯ－、および４－メチルフェニル－ＳＯ－などの基が挙げられる。置換アルキル－ＳＯ－上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。

「スルホニルオキシ」または「置換スルホニルオキシ」とは、－ＯＳＯ_２－アルキル、－ＯＳＯ_２－置換アルキル、－ＯＳＯ_２－ＯＨ、－ＯＳＯ_２－アルケニル、－ＯＳＯ_２－置換アルケニル、－ＯＳＯ_２－シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－アリール、－ＯＳＯ_２－置換アリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロ環、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロ環［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「置換」または「置換された」とは、一般に、ある原子と共有結合して水素原子に置き換わる基を意味する。この一般的な文脈における原子は、炭素原子またはヘテロ原子（例えば窒素原子）であり得る。

「チオアシル」とは、Ｈ－Ｃ（Ｓ）－、アルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｓ）－、アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｓ）－、アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｓ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｓ）－、アリール－Ｃ（Ｓ）－、置換アリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｓ）－、ヘテロ環－Ｃ（Ｓ）－、および置換ヘテロ環－Ｃ（Ｓ）－［ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。

「メルカプト」または「チオール」とは、－ＳＨ基を意味する。

「ホルミル」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。

「互変異性体」とは、プロトンの位置が異なる化合物の別の形態（例えばエノール－ケトおよびイミン－エナミン互変異性体）、または環のＮＨ部分と環の＝Ｎ部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基（例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）の互変異性の形態を意味する。

「チオカルボニル」とは、二価の基－Ｃ（Ｓ）－を意味し、－Ｃ（＝Ｓ）－と等価である。

「チオン」は、原子（＝Ｓ）を意味する。

「アルキルチオ」とは、－Ｓ－アルキル［アルキルは本明細書で定義したとおりである］を意味する。

「置換アルキルチオ」とは、－Ｓ－（置換アルキル）［ここで、置換アルキルは、本明細書で定義したとおりである］で示される基を意味する。－Ｓ－（置換アルキル）上の好ましい置換アルキル基としては、ハロゲン化アルキル基、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルなどのハロゲン化メチル基が挙げられる。

「改善する」という用語は、重症度または進行の軽減、寛解、または治癒を含む、疾患状態、例えば炎症性疾患状態、の治療における、なんらかの治療上の有益な結果を意味する。いくつかの実施形態では、「改善する」は、疾患状態の予防を含む。

本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、ヒトおよびヒト以外の両方を含み、ヒト、ヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、およびブタを含むがこれらに限定されない。

「十分な量」という用語は、所望の効果をもたらすのに十分な量（例えば細胞内のタンパク質凝集を調節するのに十分な量）を意味する。

「治療有効量」という用語は、疾患の症状を改善するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、予防を治療と見なすことができるので、治療的有効量は「予防的有効量」であり得る。

「対象」とは、本発明の化合物を用いて処置される哺乳動物を意味する。「対象」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物であり得る。

対象における疾患または障害を「治療する」または「治療」とは、１）疾患または障害の素因を有している、またはその疾患また障害の症状が現れていない対象において、その疾患または障害の発生を防止すること、２）その疾患または障害を拘束する、またはその発症を阻止すること、または３）その疾患または障害の退行の要因を改善または軽減することを意味する。

本明細書で用いられる場合、ある物質が、他の物質よりも、特に標的に対して構造的に関連する物質（例えば標的のアイソフォーム）と比較して、特定の標的とより頻繁に、より迅速に、より長い期間および／またはより高い親和性で反応または会合する場合、その物質は「特異的」であるといえる。いくつかの実施形態では、インビトロまたはインビボ標的アッセイ（例えば、結合アッセイまたは酵素活性アッセイ）において最大の効果を生じる薬剤の濃度が、他の物質、特に標的と構造的に関連する１または複数の物質を用いて実施される同様のアッセイにおいて測定可能な効果をもたらさない場合、その薬剤はその標的に対して「特異的」であるといえる。

本明細書で用いられる場合、用語「接触させる」は、例えばｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、もしくはｅｘ ｖｉｖｏで細胞を直接接触させること、または細胞を間接的に接触させること（例えば薬剤を対象に投与することによって）の両方を含む。さらに、細胞を薬剤と「接触させる」ことは、薬剤のプロドラッグを投与または適用することを含む。

本明細書で用いられる場合、「予防する」、「予防すること」、「予防」、「予防的処置」などの用語は、発症していないがその疾患、障害、または状態を発症するリスクのある対象において、その疾患、障害または状態の発症の可能性を低減することを意味する。したがって、いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態の発症を予防するため、または疾患、障害、または状態の再発を防ぐために、薬剤を予防的に投与することができる。

５．２．さらなる解釈上のきまり
一般に、水素またはＨなどの特定の元素についての言及また記載は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、重水素および三重水素も含む。したがって、三重水素、^１４Ｃ、^３２Ｐおよび^３５Ｓなどの放射性同位体を含んでなる化合物は、本技術の範囲内である。本技術の化合物にそのような標識を挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかであろう。

特定の立体化学が明示されていない限り、化合物のすべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ体が意図される。即ち、本明細書に記載した化合物には、描写から明らかなように、任意のまたはすべての不斉原子について、富化されたまたは分割された光学異性体が含まれる。ラセミ混合物、およびｄ体または１体富化ステレオマー混合物、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーの相手を実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。

本明細書に記載した化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在してもよく、特に記載しない限り、そのような溶媒和物および水和物はすべて意図される。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成し得、あるいは水和物は、化合物の吸湿性のために経時的に形成し得る。本技術の化合物は、とりわけ、ＤＭＦ、エーテルおよびアルコール溶媒和物を含む有機溶媒和物としても存在し得る。具体的な溶媒和物の同定および調製は、合成有機化学または医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。

本明細書において、任意の官能置換基は１～３個の異なる位置で置換されており、それら１～３個の置換基はそれぞれ独立して１～３個の位置で置換されていてもよく、置換基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、置換Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、置換Ｃ_１－Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_８アルキニル、置換Ｃ_１－Ｃ_８アルキニル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノアシル、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノアシルカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ、置換Ｃ_１－Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_７アリール、置換Ｃ_３－Ｃ_７アリール、Ｃ_３－Ｃ_７アリールオキシ、置換Ｃ_３－Ｃ_７アリールオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７アリールチオ、置換Ｃ_３－Ｃ_７アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、置換Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、グアニジノ、置換グアニジノ、Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７置換ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロアリールチオ、Ｃ_３－Ｃ_７置換ヘテロアリールチオ、スルホニル、置換スルホニル、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニルオキシ、置換スルホニルオキシ、チオアシル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロアリール、および置換Ｃ_３－Ｃ_７ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。

本明細書において、任意のおよびすべてのヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル置換基は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される最大４個までのヘテロ原子を含み得るが、Ｏ－Ｏ、Ｏ－Ｓ、Ｎ－Ｓ、Ｎ－ＯおよびＳ－Ｓのようなヘテロ原子－ヘテロ原子結合は含まない。上で定義されたすべての置換基において、置換基をそれ自体に対するさらなる置換基で定義することによって生じるポリマー（例えば、置換アリール基をそれ自体置換アリール基で置換される置換基として有する置換アリールなど）はここに含まれることを意図していないことは理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３である。すなわち、上記定義のそれぞれは、各官能基が（１～３個の位置で）置換されていること、およびこれらの置換基のいずれかおよび全部がもう１回（１～３個の位置で）置換され得るという限定によって制約される。

本明細書に示される定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことは意図していないと理解される。そのような許容されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。

本願を通じて、本文では、本化合物、本組成物、および本方法の様々な実施形態が参照される。記載された様々な実施形態は、様々な説明のための例示を提供することを意味するものであって、さらなる種の説明として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は重複する範囲のものであり得ることに留意されたい。本明細書に記載した実施形態は単に説明のためのものであって、本技術の範囲を限定することを意味するものではない。

本明細書および添付の特許請求の範囲については、他に示さない限り、量（amount）、大きさ、寸法、割合、形状、配合、パラメーター、百分率、パラメーター、量（quantity）、特性を表するあらゆる数字、および本明細書および特許請求の範囲で用いられる他の数値は、すべての場合において、たとえ「約」という用語がその値、量または範囲とともに明示的に現れなくても、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示さない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは厳密ではなくまた厳密である必要もないが、ここに開示される主題によって得られると考えられる所望の特性に応じて、公差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、および当業者に知られている他の因子を反映して、おおよそ所望のとおりおよび／またはそれより大きいまたは小さいことがある。例えば、値について言及するときの「約」という用語は、いくつかの態様では、開示された方法を実施するまたは開示された組成物を使用するのに適切な、特定した量の±１００％、いくつかの態様では±５０％、いくつかの態様では±２０％、いくつかの態様では±１０％、いくつかの態様では±５％、いくつかの態様では±１％、いくつかの態様では±０．５％、いくつかの態様では±０．１％の変動を包含することを意味し得る。

本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、要素を説明する文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指定がない限り、範囲の上限および下限を含む、範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として資することを意図しており、個別の値のそれぞれがあたかも個々にここに列挙されているかのように組み込まれる。本明細書に記載の方法はすべて、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書に記載されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより明確にすることを意図しており、特に明記しない限り特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言語も、クレームされていない要素を必須要件として示すものとして解釈されるべきではない。

特に明記しない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分に続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アルコキシカルボニルアルキル」は、基（アルコキシ）－Ｃ（Ｏ）－（アルキル）－を意味する。

５．３．化合物
第１の態様では、模擬腸液および模擬胃液中での向上した安定性によって実証される、改善された薬物特性および増大した溶解特性、改善したＤＭＰＫ特性を示し、血漿中での加水分解により、基本構造の治療活性を保持する基本構造の化合物または基本構造類似の化合物を生じる化合物を提供する。

典型的な実施形態では、本化合物はジアミノ酸コア構造を有し、コアのＣ末端、Ｎ末端、および／または側鎖で１以上の有機官能基によって置換されている。

いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙおよび－ＣＯ－Ｕからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され、
Ｕはピリジン、１，４－ジヒドロピリジン、Ｎ－アルキル－１，４－ジヒドロピリジンおよいＣ－イミダゾールからなる群から選択されるか、もしくはＵはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_１２置換アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、

および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、ここで該縮合環はＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールであり；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本化合物は式ＩＶ：

［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２は、水素、－ＣＨ（Ｒ^ａ）ＯＰＯ（ＯＨ）_２、－ＣＯ－Ｙ、

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ、－ＣＯ－Ｕ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｒＵ、および－ＣＨ_２－Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ^ａは水素またはＣＨ_３であり、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_６－Ｃ_１０置換アリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、およびＣ_４－Ｃ_１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０～５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｑ－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｒ^ｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒ^ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ^ｄは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または、場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本化合物は式Ｖ：

［式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２は、水素、

および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、該縮合環はＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールであり；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本化合物は式ＶＩ：

［式中、
Ｒ^２は、水素、

および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中Ｒ^１がＣ_５アルキルである式Ｉの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、ＺがＮであり、ＺおよびＷが一緒になってＣ_５ヘテロ環を形成している式Ｉの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が

である式Ｉの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^５が

である式Ｉの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、かつＲ^５が水素である式Ｉの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキニルである式ＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、ＺがＣＨ_２であり、ｑが０であり、ＷがＮであり、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になってスピロ環系を形成し、一方の環がＣ_４ヘテロ環であり、他方の環がＣ_５シクロアルキルである、式ＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが０であり、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になってスピロ環系を形成する、式ＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^３とＲ^４が一緒になってスピロ環系を形成し、Ｒ^６が水素、重水素、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から選択される、式ＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^１がＣ_５アルキルである式ＩＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、Ｒ^２が

である式ＩＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である式ＩＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^２が

であり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である式ＩＩＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｎが５であり、ｍが１または２であり、Ｒ^６が水素、重水素、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から選択される、式ＩＶの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^５がＣ_５アルキルである、式ＩＶの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、Ｒ^６が水素、重水素、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から選択される、式ＩＶの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが０であり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である式ＩＶの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、Ｙが－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、ｑが２であり、ＺがＮＨであり、ＷがＮ（ＣＨ_３）であり、Ｒ^ｂがＣＨ_３である、式Ｖの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になってスピロ環系を形成している、式Ｖの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、Ｒ^６が、水素、重水素、Ｆ、^１９Ｆ、および^１８Ｆからなる群から選択される式Ｖの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、ｍが１または２であり、Ｒ^２が

であり、
Ｒ^６が、水素、重水素、Ｆ、^１９Ｆ、および^１８Ｆからなる群から選択される式Ｖの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が

である式ＶＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が水素である式ＶＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、ＺとＷが一緒になってＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成している、式ＶＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式中、Ｒ^２が

である式ＶＩの化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は以下の構造から選択される化合物である。

いくつかの実施形態では、本化合物は以下の構造から選択される化合物である。

合成
５．３．１．一般的な合成方法
本明細書に記載の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましい製造条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）があれば、他に言及しない限り、他の製造条件もまた使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なるが、そのような条件は、当業者が常套的な最適化手順によって決定することができる。

さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために慣用の保護基が必要かもしれない。種々の官能基に対する適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当分野において周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。

本明細書に記載の化合物が１以上のキラル中心を含む場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーまたはｄ（１）立体異性体として、または立体異性体豊富化された混合物として調製または単離することができる。他に示されない限り、そのような立体異性体（および豊富化混合物）は、すべて本技術の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富化混合物）は、例えば、当分野で周知の光学活性な出発材料または立体選択的な試薬を使用して調製され得る。あるいは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて、そのような化合物のラセミ混合物を分離することができる。

以下の反応の出発物質は、一般的に知られている化合物であるか、あるいは知られている手順もしくはそれらの自明な修飾によって製造することができる。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (TorＲ^ａnce, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA), CombiChem (SAN DIEGO, CA)などの商業的供給元から入手可能である。その他、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1－5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1－40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考書に記載の手順またはその自明な修飾によって調製することができる。

５．３．２．記載した化合物への合成ルート
以下の具体的な非限定的な例は、本発明を説明するためのものである。

１つの一般的な実施形態において、本方法は、適切にＮ保護された化合物を求核カップリングパートナーおよびＨＡＴＵと反応させて所望のアミドを得ることを含む。必要なアミドを形成するために、ＨＯＢｔおよび／またはＤＭＡＰなどの他の適切なカップリング条件および試薬を使用してもよいと理解される。当業者は、アミド官能基を形成することができる多くの合成条件または方法（例えば出発物質のカルボキシレートを反応させて対応する酸塩化物のような反応性誘導体を合成し、次いでその中間体を直接アミン求核試薬と反応させて所望のアミド形成する）があることを認識する。所望のアミドを生成するための求核剤。これらの合成方法は、開示された本技術の範囲内に十分に含まれる。

一方、ジペプチド誘導体のＮ末端は、最初にＣ末端を保護またはブロック（すなわち、官能基がその化合物の合成全体における後の工程を妨げないように適合する、即ち「直交」する場合は、Ｃ末端に所望のアミド基を置く）し、遊離ジペプチドアミンを酸無水物、酸塩化物、オキシ塩化リンまたは塩化ホスホニルなどの活性求電子試薬と反応させることにより製造することができることが一般的に知られている。

もちろん、エステル化反応を用いてチロシン部分上にノントリビアルな（non-trivial）基を生成することができることは認識されている。そのような反応は、遊離アルコールを反応性のカルボキシ化合物と反応させるときに、無水物または他の酸触媒を使用することによって促進することができる。活性カルボキシ化合物に適した官能基としては、無水物、酸塩化物、光延条件またはステグリッヒ型条件またはカルボン酸を用いた無水酸条件が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの一般的な実施形態において、合成は、ジペプチド誘導体上のアミドの窒素原子を官能化することを含み得る。そのような反応は、一般的に、ナトリウムアミド、ＬＤＡ、グリニャール試薬、またはＬｉＮ（ｉ－Ｐｒ）_２などの強塩基を添加することによって窒素の一方または両方にアニオンを生成しながら、分子上の他の反応性の官能基を保護することによって達成される。もちろん、列挙したこれら塩基は包括的なものではない。次の工程は適切な求電子剤を加えることである。当業者がジペプチド誘導体の２個の窒素原子を有するスピロ環式環系を作りたい場合、１，１－ジブロモシクロペンタンのような二官能化の求電子剤を添加することができ、あるいは強ルイス酸性条件下で必要なカルボニル化合物を用いてもよい。

本明細書では、アミノ、ケト、チオ、ヒドロキシル、および任意の他の必要な保護基ならびにそれらの脱保護方法は当分野において知られており、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。

あるいは、当業者は、ジペプチド誘導体中間体からスピロ環式化合物や他の二環式または三環式化合物を調製するために使用することができる、さらなる合成官能基修飾があることを認識するであろう。

５．４．組成物
別の態様では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物が提供される。

様々な実施形態において、本組成物は本明細書に記載の１つの化合物を含む。他の実施形態では、本組成物は本明細書に記載の複数の化合物を含む。これらの後者の実施形態のいくつかにおいて、本組成物は、２、３、４または５以上の本明細書に記載の化合物を含む。複数の化合物を含む典型的な実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。

ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と基本構造とを含む。様々な実施形態において、本組成物は、本明細書に記載の１、２、３、４または５個の化合物と基本構造とを含む。典型的な実施形態では、化合物は基本構造とは異なる薬物動態特性を有するように選択される。本明細書に記載の複数の化合物が含まれる、ある特定の実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。

様々な実施形態において、本組成物は少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

様々な実施形態において、本組成物は少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、および化合物１０からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

ある特定の実施形態において、本組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１～１０、Ａ２～Ａ１７、Ａ１７ａ～７ｍ、Ａ１８～Ａ３４ｆ、およびＢ１～Ｂ５からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物または水和物を含む。

様々な実施形態では、組成物は固体である。

様々な実施形態では、組成物は液体である。

流体の様々な実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらに少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

流体の特定の実施形態において、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらには少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

５．５．医薬組成物
さらなる態様では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つと医薬的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物が提供される。

様々な実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に記載の１つの化合物を含む。他の実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に記載の複数の化合物を含む。これらの後者の実施形態のうちの特定のものでは、医薬組成物は、２、３、４または５個以上の本明細書に記載の化合物を含む。複数の化合物を含む典型的な実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。

ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と基本構造とを含む。様々な実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に記載の１、２、３、４または５個の化合物と基本構造とを含む。典型的な実施形態では、化合物は基本構造とは異なる薬物動態特性を有するように選択される。本明細書に記載の複数の化合物が含まれる、ある特定の実施形態では、化合物は互いに異なる薬物動態学的特性を有するように選択される。

様々な実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

様々な実施形態において、本医薬組成物は少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、および化合物１０からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。

ある特定の実施形態において、本医薬組成物は、本明細書の上記に記載の、化合物１～１０、Ａ２～Ａ１７、Ａ１７ａ～７ｍ、Ａ１８～Ａ３４ｆ、およびＢ１～Ｂ５からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物または水和物を含む。

様々な実施形態において、本医薬組成物は経腸投与経路用に製剤化される。

経腸投与経路のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体の形態であり得る。錠剤は、ゼラチンなどの固体担体またはアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は一般に、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコールが含まれ得る。医薬組成物はシクロデキストリンを含み得る。医薬組成物は、ポロキサマーおよび／またはビタミンＥ ＴＰＧＳを含み得る。

医薬組成物が経腸投与経路用に固体剤形で製剤化される実施形態では、組成物は、１以上の適切な医薬賦形剤とのバランスで、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全体の約０．０１～９９．９９ｗｔ％の本技術の化合物を含有し得る。好ましくは、本化合物は約１～８０重量％のレベルで存在する。

他の実施形態では、本医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書記載の化合物の計量された用量を含むスプレーを送達する非加圧または加圧ディスペンサー中、添加剤（例えば防腐剤、粘度調整剤、乳化剤、緩衝剤）の溶液または混合物に懸濁した吸入用に処方される。吸入のある特定の実施形態では、本医薬組成物は、経鼻または経口投与用に製剤化される。

他の実施形態では、本医薬組成物は局所投与用に製剤化される。局所用のある特定の実施形態では、本医薬組成物は、経皮経路、表皮経路、点滴投与、または塗布／拭き取り用に製剤化される。

他の実施形態では、本医薬組成物は非経口投与用に製剤化される。非経口のある特定の実施形態では、本医薬組成物は、静脈内、皮下または皮内投与用に製剤化される。他の実施形態では、本医薬組成物は、髄腔内投与または脳室内投与用に製剤化される。

非経口の典型的な実施形態では、本組成物は、発熱物質不含の、適切なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクルを使用して適切な溶液を調製することが十分に可能である。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤および／または他の添加剤を含めることができる。

流体の様々な実施形態において、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらには少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。流体のいくつかの実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。流体のいくつかの実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。流体のいくつかの実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物の少なくとも１つは、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物のうちの少なくとも１つは、少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

流体の特定の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．４ｍｇ／ｍＬ、さらには少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬまたは５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、または２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの流体の実施形態では、医薬組成物中の少なくとも１つの化合物はそれぞれ少なくとも２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

５．６．使用の方法
別の態様では、治療方法が提供される。

本方法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を、神経変性疾患を治療する、それから保護する、または逆行させる、認知症の症状を予防または逆行させる、神経系への外傷性損傷の修復を促進する、または認知機能を高めるのに有効な量で投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、ならびに／または感音性難聴および視力喪失から選択される疾患を有する。典型的な実施形態において、本方法は、上記のように、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの態様では、疾患状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示の式で示される１以上の化合物または本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

いくつかの態様では、疾患が神経変性疾患である、疾患状態を治療する方法が提供される。

いくつかの態様では、疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、感音性難聴および視力喪失からなる群から選択される、疾患状態を治療する方法が提供される。

いくつかの態様では、疾患がアルツハイマー病である、疾患状態を治療するための方法が提供される。

いくつかの態様では、疾患がパーキンソン病である、疾患状態を治療するための方法が提供される。

いくつかの態様では、投与経路が、経腸、非経口、吸入、局所からなる群から選択され、経口、静脈内、皮下、髄腔内および脳室内投与を含むがこれらに限定されない、疾患状態を治療するための方法が提供される。

いくつかの態様では、投与が静脈内投与である、疾患状態を治療するための方法が提供される。

いくつかの態様では、インビトロで実施される、疾患状態を治療するための方法が提供される。いくつかの態様では、インビボで実施される、疾患状態を治療するための方法が提供される。

いくつかの態様では、対象が哺乳動物である、疾患状態を治療するための方法が提供される。いくつかの態様では、対象がヒトである、疾患状態を治療するための方法が提供される。

いくつかの態様では、本明細書に記載の疾患状態を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１以上の化合物の使用が提供される。

様々な実施形態において、本化合物は、単一の医学的処置として投与される。様々な実施形態において、本化合物は、一般的な標準治療に従う他の医学的および／または外科的介入と組み合わせて投与される。

様々な実施形態において、用量は患者の体重に関係なく決定される。特定の実施形態において、用量は、１日当たり０．１ｍｇから約１０００ｍｇの間、１ｍｇから約５００ｍｇの間、１ｍｇから約３００ｍｇの間、または１ｍｇから約１００ｍｇの間である。そのような用量は、１日に１回またはそれ以上、例えば１日に２、３、４、５または６回、好ましくは１日に１回または２回投与することができる。さらに、用量を毎日投与することも、あるいは週に数回投与することもでき、その場合、その後の用量は１日、２日または３日の間隔をおいた後に投与される。

いくつかの実施形態では、用量は患者の体重に基づいて決定される。ある特定の実施形態では、用量は、患者の体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇから約１５ｍｇ／ｋｇの間、または０．０１ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇの間である。

投与される化合物の量は、処置する疾患、投与経路、および投与計画に応じて異なる。

しかしながら、具体的な対象についての具体的な用量レベルは、当業者にはよく理解されているように、使用される具体的な化合物；処置を受ける個人の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与の時間と経路；排泄の速度；以前に投与された他の薬；および治療を受け具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。

治療は、何日、何週間または何ヶ月、そして場合によっては何年にも及ぶことがある。

組成物は、処置される状態に応じて、単独で、または他の治療と組み合わせて同時にまたは順次に投与することができる。

投与量および投与スケジュールは、所望の効果を達成するのに十分である活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）、をもたらすように個々に調整することができる。ＭＥＣは各化合物によって異なるが、例えばインビトロのデータおよび動物実験から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存するだろう。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度とは関係がないかもしれない。

投与される薬剤または組成物の量は、処置される対象の性別、年齢、および体重、病気の重症度、投与方法、ならびに処方医の判断を含む様々な因子に依存する。

６．実施例
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本技術を例示するために記載するものであり、決して本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特に明記しない限り、温度はすべて摂氏温度で示す。

実施例は単なる説明のために記載するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。使用する数字（例えば、量、温度など）に関してできるだけ正確に記載するが、いくらかの実験誤差や偏差は当然許容されるべきである。

本発明の実施は、他に示されない限り、当分野の技術の範囲内の、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の慣用の方法を利用する。そのような技術は文献に十分に説明されている。例えば、T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992), and Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)を参照。

本技術は、それらは純粋に本技術の例示として意図される、以下の実施例を参照することによってさらに理解される。本技術は、単に本技術の単一の態様の例示として意図される、例示された実施形態によって範囲が限定されるものではない。機能的に等価ないかなる方法も本技術の範囲内である。本明細書に記載されたものに加え、本技術の様々な修飾は、前述の説明および添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような修飾は添付の特許請求の範囲内に含まれる。

以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般に認められている意味を有する。
ａｑ．＝水性の
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭＳ＝質量分析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ｏ／ｎ＝一晩
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート。
ｒ．ｔ．＝室温
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｍ＝モル濃度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｐ＝融点
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ｗｔ％＝重量パーセント
μＭ＝マイクロモル

６．１．実施例１：合成
一般的な実験の詳細：
最終化合物は、ＦＩＰＬＣ／ＭＳ分析により確認し、＞９０％であると決定された。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣＷ（残留内部標準ＣＨＣＷ－δ７．２６）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（残留内部標準ＣＤ_３ＳＯＣＤ_２Ｈ＝δ２．５０）、またはメタノール－ｄ_４（残留内部標準ＣＤ_２ＨＯＤ＝δ３．２０）、またはアセトン－ｄ_６（残留内部標準ＣＤ_３ＣＯＣＤ_２Ｈ＝δ２．０５）。報告された化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で表し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表する。スピン多重度は、ｓ＝一重線、ｂｓ＝幅広の一重線、ｂｍ＝幅広の多重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝二重線の三重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、およびｍ＝多重線として表する。

ＨＰＬＣ－ＭＳ分析はグラジェント溶出で行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲルカラムを用い順相および逆相の両方で実施した。

一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および慣用の合成手順を用いて、下記の一般的反応スキームに示されるように、またはそれらの修飾により製造することができ、あるいは当業者によって推測することができる。一般に、式Ｉの化合物は、当分野において十分に確立されている手順によって、標準的な液相または固相合成により、商業的に入手可能な材料から調製することができる。例えば、アミノ末端のアシル化により、共通の中間体Ａ２が得られるであろう。Ａ２のチロシルヒドロキシル基は、Ｎ－ＢＯＣ保護アミノ酸（例えば、α、β、γもしくはωアミノ酸、またはＬｙｓまたはＯｒｎ等のジアミノ酸誘導体であり得る）であってよい、カルボン酸誘導体（Ａ３）でアシル化した後、酸性条件下でアミン保護基を脱離してＡ４を得ることができる（以下のスキーム１）。

あるいは、カルボン酸Ａ３は、いくつかの類縁体が市販で入手可能な、Ｎ－モノまたはＮ，Ｎ－ジアルキル化アミノ酸誘導体を表し、最終生成物を、スキームＩに示した対応するアミン塩Ａ４に変換することができる。

あるいは、Ａ２のチロシルヒドロキシルを誘導体化して混合カーボネート誘導体Ａ６を得、次いでこれをアルコールまたはアミン誘導体Ａ７と反応させて、対応するカーボネートまたはカルバメート誘導体（例えばＡ８およびＡ１０）をそれぞれ得ることができる（スキームＩＩ）。様々な出発物質、アルコールまたはＡ７で表されるアミン誘導体は、商業的に入手可能であるか、または刊行物にて報告されている短い合成手順によって調製することができる。カルバメート誘導体Ａ１０は、カルバモイルクロリドＡ９との反応を介してＡ２から直接製造することもできる。いくつかの塩化カルバモイルクロリドは市販されており、その他のものは対応する第二級アミンおよびジホスゲンから使用直前に調製することができる。

スキームＩＩＩに示すように、チロシルヒドロキシルは、リン酸誘導体Ａ１２、Ａ１３、Ａ１５に変換することができる。２当量の適切なアルコールとＰＯＣｌ_３または４－ニトロフェニルホスホロジクロリドとの反応により、中間体Ａ１４を得、次いでこれを用いてＡ２のフェノール性ヒドロキシルを誘導体化して所望の生成物Ａ１５を得る。

プロドラッグ部分がアルコキシ－カルボニルベースの誘導体を表すＲ^２誘導体の別の化合物は、スキームＩＶに示される経路および化学反応により調製することができる。Ａ２をアルキル化するため、アミンが酸に不安定なＢＯＣ基で保護されているアルコキシ－カルボニル試薬Ａ１６を、スキームＶで概説する化学反応を利用して、または商業的に入手可能な試薬を介して調製できる。以下のTable 1は、Ｒ^２置換基としてのこれらの誘導体のいくつかの非限定的な例を表し、ここで、Ａ１７ｇは、非アミンベースのポリヒドロキシル溶解度増大部分の例を表す。

Ｒ^３－Ｒ^４二環式誘導体を組み込むための化学反応は、以下のスキームに示される。対称な非環式または環式ケトンを環形成に用いる場合は、新しいキラル中心は生じないであろう。しかしながら、非対称のケトンまたはアルデヒド由来の環化では、新しいキラル中心が生じるであろう。環化はシッフ塩基の介在を介して進行すると予想され、そしてキラル的に純粋なペプチド誘導体が使用されるので、熱力学的に安定な環状アミナール（イミダゾリジノン）生成物が得られると予想される。Lydie, H. et.al. Tett. Letters (2015) 6240－6243には、２－ピリジンカルボキシアルデヒドをジペプチドと共に用いる環化反応の例（２種類のジアステレオマーが４６％および１１％の収率で得られる）が開示されている。Ｒ^３－Ｒ^４架橋単環式および／またはスピロ環式アミナールは、本明細書の一部を構成するGomes, P. et.al. Tetrahedron, 2004, 5551－62, DeMong. D. et.al. J. Med. Chem. 2014, 57, 2601-10等の文献で報告されている条件と同様またはその変形などの酸性または塩基触媒条件下で調製することができる。その後のＡ２３ＡのＮ－アシル化、それに続く水素化、および適宜、酸に不安定な保護基の脱離により、スキームＶＩの目的のイミダゾリジノン誘導体Ａ２４Ａが得られる。

あるいは、ジペプチド（Ａ２５Ａ）とカルボニル化合物との反応を用いて、環状アミナールＡ２６Ａを調製することができる（スキームＶＩＩ）。その後のＮ－アシル化、続いてカップリング反応により、所望の重要な中間体（Ａ２３Ａ）（これはスキームＶＩに示したようにさらに詳しく説明される）が得られる。

アミノ基を有するアルコキシ－カルボニルはまた、Ｃ末端アミドに導入することができ、これはエステラーゼ介在の生物変換後にＡ２を再び生じる。試薬［Ａ１６］を調製するための化学反応は、プロドラッグ生成試薬［Ａ１６］がＣＢＺ保護アミンを含有すること以外は、スキームＶに記載したのと同様である。使用される試薬のいくつかの例は、スキームＶＩＩＩのボックス（挿入）に示されている。保護された最後から２番目の中間体の合成に続いて、酸の存在下での最終の水素化工程により、所望のプロドラッグ誘導体Ａ３３Ａが得られる。

一方はＴｙｒ、他方はＣ末端アミド、即ちＲ^３／Ｒ^４架橋とＲ^２、に二重プロドラッグ部分を組み込んだ誘導体、あるいは上記の化学のいくつかの組み合わせを調製することもできる。例として、これらのアプローチのうちの１つによる二重プロドラッグ類似体、および対応する提案された合成経路は、以下のスキームＩＸに示される。

さらに、Ｆ、^２ＨおよびＣＨ_３などのＲ^６変異体を有するチロシン類似体は、公開されている文献および／またはそこに引用されている特許や参考文献に報告されている。
［（Ｒ^６）ｍが^２Ｈ：２，６－ジデュテロチロシン、B. et. al., J. Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, 34(9), 831-37；２，３，４，６－テトラデューテロチロシン：Walker, T.E. etal.al J. Org Chem. 1986, 51(8), 1775-79；
（Ｒ^６）ｍがＣＨ_３：２－メチルチロシン, Schmidt, E.W. Tett. Letters, 2004, 3921-24；２，３－ジメチルチロシンまたは２，５－ジメチルチロシンについて、Santagada, V. J. Med. Chem. 2006, 49(6), 1882-90、２，６－ジメチルチロシンについてEP1481965A1 (2004)およびEP2959918A1 (2015)；および
（Ｒ^６）ｍがＦ：２，６－または２，３－または２，４－ジフルオロおよび／または２，３，５－または２，３，６－トリフルオロチロシン、Seyedsayamdost, H. et.al. J. Am. Chem. Soc 2006, 49(6), 1882-90；および２，３，５，６－テトラフルオロチロシンは商業的に入手可能である］さらに、Ｒ^６が２－フルオロであるＡ２の誘導体、そのような誘導体は、Hebel, D., Tett. Letters, 1990, 31(5), 619-622に記載されるように、in situで生じたＣＨ_３ＣＯＯＦを利用するチロシン含有ペプチドまたはペプチド模倣物の位置特異的求電子フッ素化を介して入手可能である。他のそのようなＲ^６誘導体はこれらの化学反応の拡張から入手可能である。

以下の具体的な非限定的な実施例は、本発明の例示である。
実施例１Ａ

０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルホスホロジクロリド（５０４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（ジメチルアミノ）エタノール（３９７μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗製物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、基本構造（５００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２０８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。４ＭのＨＣｌでクエンチし、濃縮し、洗浄し（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＣＮ）、イソクラティック４０％ＭｅＯＨ対６０％のギ酸水溶液（０．１％）を使用して分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を合わせ（４ＭのＨＣｌを加えることによりＨＣｌ塩が形成した）、凍結乾燥した後、標題化合物を白色固体として得た。[(obs) MH⁺=727.5]

実施例１Ｂ

工程－１：ＤＭＦ中の基本構造（５００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）、テトラベンジルジホスフェート（５８７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＬ１ＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、洗浄し（ＤＣＭ）、さらに精製することなく次の工程に使用した。

工程－２：４－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（６－アミノ－６－オキソヘキシルアミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イルアミノ）－２－ヘキサンアミド－３－オキソプロピル）フェニルジベンジルホスフェートを酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．５当量（ｗ／ｗ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、洗浄し（ＤＣＭ）、分取ＨＰＬＣ（アイソクラチック７０％ＭｅＯＨ対３０％酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８））により精製して、凍結乾燥後に所望の化合物を白色固体として得た（Ｈ_４ ^＋塩）。[(obs) MH+ = 684.5]

実施例１Ｃ

基本構造（５６４．９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４６．９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）およびビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（３７４．６ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。Ｎ－メチルピペラジン塩酸塩（１９８．８ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６時間撹拌した後、ＨＣｌでクエンチし、濃縮乾固させた。固体を洗浄（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ）した後、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ－１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０％～１００％ＭｅＯＨ対０．１％ギ酸水溶液）によって精製し、ＨＣｌで処理し、凍結乾燥後、標題化合物の基本構造－Ｃ－ＰＩＰＭ（２２７．６ｍｇ、３０％）を得た。[(obs)MH⁺=631.4およびM⁺Na⁺=653.4]

実施例１Ｄ

基本構造（５０８．１ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４２．２ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（３３６．９ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン塩酸塩（１６３．１ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間撹拌した後、ＨＣｌでクエンチし、濃縮乾固させた。固体を洗浄（ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ）した後、分取ＨＰＬＣ（５０％～７０％ＭｅＯＨ対０．１％ギ酸水溶液）により精製し、ＨＣｌで処理し、凍結乾燥後、標題化合物（１５４．８ｍｇ、１２％）を得た。[(obs) MH⁺ = 619.5およびM⁺Na⁺= 641.6]

実施例１Ｅ

無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の基本構造（２００ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）および２－（４－メチルピペラジン－１－イル）酢酸（１７５．６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（２４７．３ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６１ｍｇ；０３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌでクエンチした。溶媒を真空留去し、固形物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させ、濾過により分離した。粗製物を、メタノール（Ｂ）：水中０．１％ギ酸（Ｄ）［２０分でＢ対Ｄが１０～１００％のグラジェント溶出］を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して化合物（２０６ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。[(obs)MH⁺=645.4]

実施例１Ｆ

工程－１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－モルホリノ酢酸（９７５ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（８５０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１３８６ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭで洗浄して、４－ニトロフェニル２－モルホリノアセテートを白色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

工程－２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル ２－モルホリノアセテート（２８８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、基本構造（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。４Ｍ ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、洗浄（ＤＣＭ／ＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ）して、所望の化合物を白色の固体として得た（ＨＣｌ塩）。[(obs)MH⁺=632.5, M⁺Li⁺=638.5]

実施例１Ｇ

工程－１：ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２－（ピロリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１０００ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（８４２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１５００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭで洗浄して、４－ニトロフェニル２－（ピロリジン－１－イル）アセテート塩酸塩を黄色の粘性油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。

工程－２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル２－（ピロリジン－１－イル）アセテート塩酸塩（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、基本構造（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。４Ｍ ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、洗浄（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＣＮ）し、イソクラティック４０％ＭｅＯＨおよび６０％０．１％ギ酸水溶液を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、４Ｍ ＨＣｌを加えて最終生成物の塩酸塩とし、凍結乾燥後、所望の化合物を白色固体として得た。[(obs)MH⁺=616.5およびM⁺Na⁺=638.4]

実施例１Ｈ

無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の基本構造（２００ｍｇ； ０．３９ｍｍｏｌ）および２－（ジメチルアミノ）酢酸（１２４．４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（１９１．７ｍｇ； １ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６１．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１，４－ジオキサン中（０．５ｍＬ）の４Ｍ ＨＣｌでクエンチした。溶媒を真空留去し、固形物をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させ、濾過により分離した。粗製物を、メタノール（Ｂ）：水中０．１％ギ酸（Ｄ）［２０分でＢ対Ｄが４０～１００％のグラジェント溶出］を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して白色の固形物（９４ｍｇ、４０％）を得た。さらに、この反応物から６３ｍｇの基本構造も回収した。[(obs)MH⁺=590.4およびM⁺Na⁺=612.4]

実施例１Ｉ

工程－１：乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＢｏｃ－（Ｓ）－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（７４１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（２８２．７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４４１．３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－ニトロフェニル２，６－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（５４８．７ｍｇ、５５％）を得た。

工程－２：乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液中の（Ｓ）－４－ニトロフェニル２，６－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（５１２．０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を基本構造（４６０．６ｍｇ、０．９１２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４０．２ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濃縮および洗浄（ＤＣＭ、アセトニトリル）して、ビス（Ｂｏｃ保護）－（５７８．２ｍｇ、７６％）を得た。

工程－３：ビス（Ｂｏｃ－保護）（３０７．１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）／ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）混合物中、室温で３．５時間撹拌した後、濃縮し、洗浄（ＤＣＭ）し、分取ＨＰＬＣ（４０％～１００％ ＭｅＯＨ対０．１％ギ酸水溶液）で精製し、ＨＣｌで処理し、凍結乾燥後、標題化合物（２０４．１ｍｇ、６８％）を得た。[(obs)MH⁺=633.5およびM⁺Na⁺=655.6]

実施例１Ｊ

工程－１：無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタン酸（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（１．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空留去し、粗製の混合物を、溶離液としてＤＣＭ（１００％）を用いる順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－ニトロフェニル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエート（０．７ｇ、２９％）を得た。

（Ｓ）－４－ニトロフェニル－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエートおよび基本構造（３００ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空留去し、固形物をＤＣＭ（１００％）、次いでアセトニトリル（１００％）で洗浄し、純粋なＢＯＣ保護生成物（３００ｍｇ）を得、これをＤＭＦ（３ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空留去し、粗生成物をメタノール（Ｂ）：水中０．１％ギ酸（Ｄ）［２０分でＢ対Ｄが４０～１００％のグラジェント溶出］を用いて逆相ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分をＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して、化合物（１８０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。[(obs)MH⁺=604.4, M⁺Na⁺=626.5]

６．２ 実施例２：擬似腸液、擬似胃液および血漿中の安定性・透過性
模擬腸液（ＳＩＦ）、模擬胃液（ＳＧＦ）、および血漿中の試験化合物の代謝安定性を評価するために実験を行った。

血漿安定性試験
アッセイ条件
化合物濃度＝１μΜ
時間＝０、６０、１２０、および２４０分
温度＝３７℃

実験プロトコル
ヒトおよびラット血漿（K2 EDTA）はBioreclamationから入手した。
化合物は、０．３ｍＭ ＤＭＳＯストックとして溶解した。化合物を、９６ウェルディープウェルプレート上で血漿に加えた（１μＭ）。混合した後、サンプルを数枚の９６ウェルプレートに移し（２５μｌ／ウェル）、３７℃でインキュベートした。代謝の程度は、対照の反応インキュベーション（０分）と比較した、試験化合物の消失として計算した。アッセイ性能を検証するため、陽性対照としてプロパンテリンを含めた。
各時点で、内部標準（ポジティブＥＳＩモード用にブセチン、ネガティブＥＳＩモード用にワルファリン）とともにクエンチ溶液（５０％アセトニトリル、０．０５％ギ酸を含む５０％メタノール）１５０μｌを各ウェルに加えた。プレートを密封し、４℃にて４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新鮮なプレートに移した。
全てのサンプルを、Shimadzu LC－20AD LCポンプシステムと連結したAB Sciex API 4000装置を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳについて分析した。分析サンプルは、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を用い、流速０．５ｍＬ／分にて分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）とした。溶出条件の詳細は下表のとおりである。

試験化合物の消失の初期速度は、時間に対する化合物の残存％の半対数プロットの線形回帰を用いて計算した。次いで、線形回帰の消失速度定数（－勾配に等しい）を用いてｔ１／２値を決定した。

ＳＩＦおよびＳＧＦ（擬似腸液および擬似胃液）における代謝安定性
アッセイ条件
薬物濃度＝５μΜ
バッファー１＝ＳＧＦ（酵素なし）
バッファー２＝ＳＧＦ（０．３２％ペプシン添加）
バッファー３＝ＳＩＦ（酵素なし）
バッファー４＝ＳＩＦ（１％パンクレアチン添加）
時間＝０、６０、１２０、および２４０分
温度＝３７℃

実験プロトコル
ＳＩＦを、８．７ｍＭのＮａＯＨ、２８．６５ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４、１０５．８５ｍＭのＮａＣｌを用いて新たに調製し、最終ｐＨを６．８とした。ＳＧＦは３４．２ｍＭのＮａＣｌで新たに調製し、最終ｐＨを１．２とした。いくつかのバッファーには、酵素（ペプシンまたはパンクレアチン）を添加した。ヒトおよびラットの血漿（K2 EDTA）は、BioreclamationVTから購入した。
化合物は、１．５ｍＭ ＤＭＳＯストックとして溶解した。化合物を、９６ウェルディープウェルプレート上で、ＳＩＦ、ＳＧＦ、または血漿に加えた（５μＭ）。混合した後、サンプルを数枚の９６ウェルプレート（２５μＬ／ウェル）に移し、３７℃でインキュベートした。代謝の程度は、０分の対照反応インキュベーションと比較した試験化合物の消失として計算した。アッセイ性能を検証するため、カンデサルタン シレキセチルおよびオメプラゾールをそれぞれＳＩＦおよびＳＧＦの陽性対照として含めた。
各時点で、内部標準（ポジティブＥＳＩモード用にブセチン、ネガティブＥＳＩモード用にワルファリン）とともにクエンチ溶液（０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリル）１５０μＬを各ウェルに加えた。プレートを密封し、４℃にて４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新鮮なプレートに移した。
全てのサンプルを、Shimadzu LC－20AD LCポンプシステムと連結したAB Sciex API 4000装置を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳについて分析した。分析サンプルは、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を用い、流速０．５ｍＬ／分にて分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）とした。溶出条件の詳細は下表のとおりである。

試験化合物の消失の初期速度は、時間に対する化合物の残存％の半対数プロットの線形回帰を用いて計算した。次いで、線形回帰の消失速度定数（－勾配に等しい）を用いてｔ１／２値を決定した。

透過性試験
Ｃａｃｏ実験法
アッセイ条件
化合物濃度＝１０μΜ
ＧＦ１２０９１８濃度＝０～１０μΜ
緩衝液＝ＨＢＳＳ（５ｍＭ ＨＥＰＥＳでｐＨ７．４に調整）
時間＝１時間
対照＝ジゴキシン

実験プロトコル
Ｃａｃｏ－２細胞プレートを商業的に入手し、５％ＣＯ_２、３７℃で２１日間維持した。実験開始の３０分前に細胞をHank's平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。試験化合物の溶液は、１０μＭのＰ－ｇｐ阻害剤ＧＦ １２０９１８の存在下または非存在下でＤＭＳＯ原液からＨＢＳＳ緩衝液に希釈することによって調製した。最終のＤＭＳＯ濃度は０．２％である。各実験の前に、細胞単層の完全性を経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）によって検証した。試験化合物を上部（７５μｌ）側に添加することによって輸送実験を開始した。
見かけの透過率（Ｐ_ａｐｐ）値は以下の式を用いて計算した。
Ｐ_ａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／Ａ／Ｃ_０
式中、ｄＱ／ｄｔは細胞単層を介して輸送された試験化合物の量の初速であり、Ａはフィルター膜の表面積であり、Ｃ_０は試験化合物の初期濃度である。Ｃ_０は、各条件について、４点校正曲線を使用して計算する。Ｐ_ａｐｐを計算するために、各プロドラッグおよびＭＭ－２０１を同時にモニターし、濃度を合計して系内の最終化合物濃度を決定した。
２つのアッセイ条件間の吸収指数は以下の式によって計算した。
吸収指数(AQ) = (Papp（A－B阻害剤あり）－Papp（A－B阻害剤なし）/Papp（A－B阻害剤あり）
式中、Papp（A－B阻害剤あり）およびPapp（A－B阻害剤なし）は、それぞれ１０μＭ Ｐ－ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下および非存在下での、細胞単層の上部側から測定部側への試験化合物の見かけの透過率を示す。
全てのサンプルを、Shimadzu LC－20AD LCポンプシステムと連結したAB Sciex API 4000装置を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳについて分析した。分析サンプルは、Waters Atlantis T3 dC18逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を用い、流速０．５ｍＬ／分にて分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）とした。

６．３ 実施例３：In Vivo薬物動態
方法及び材料：
１．８匹の雄性ＪＶＣ ＳＤラット（CharlesRiver Labから購入）を、順応期間（３～５日）の間、体の状態および健康状態について毎日モニターした。１つの群（ｎ＝４）にラットを無作為に割り当てた。

２．１日目
ラットの体重を測定し、下記の用量を経口投与した。
－群１：13.2 mg/kgのA20 (1.32 mg/mLを10 mL/kgで)
－群２：14.2 mg/kgのA22 (1.42 mg/mLを10 mL/kgで)

３．投与したラットを個々に代謝ケージに入れ自由に飲食させた。各ラットの尿を代謝ケージから毎日集め、ドライアイスで保存した。

４．投与前（０分）、投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、８時間後、および２４時間後に、各ラットから約２００μＬの血液サンプルを採取し、ＥＤＴＡチューブに移した。

５．ＥＤＴＡバイアル中の血液試料を４℃にて６，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、一試料あたり約１００μＬの血漿を得た。血液試料はできるだけ迅速に処理し、室温で２分以内および４℃で１５分以内に処理した。

６．全てのサンプルを、ＬＣＭＳを使用する生物分析アッセイのために移した。

各試験のデータを以下に示す。

いくつかの実施形態が例示され、記載されているが、当業者は、上記の明細書を読んだ上で、本明細書に記載される、本技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体またはそのラセミ混合物に対する、変更、等価物の置換及び他の種類の変更を行うことができる。上記の各態様や各実施形態には、いずれかのまたはすべての他の態様や実施形態に関して開示された、このような変形または態様も共に含まれているか組み込まれている。

本技術はまた、本明細書に記載される特定の態様に関して限定されるものではなく、本技術の個々の態様の一例として意図するものである。当業者には明らかであるように、本技術の多くの修飾や変形を、その趣旨及び範囲を逸脱することなく、行うことができる。本技術の範囲内の機能的に等価な方法は、本明細書に列挙されるものに加えて、上記の記載から当業者には明らかである。このような修飾や変形は、添付の特許請求の範囲内に包含されることを意図するものである。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物学的システムに限定されないと理解され、当然、それらは変えることができる。また、本明細書で使用される用語は、単に、特定の態様を説明することを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解される。即ち、本明細書は、単なる例示的なものとみなされるものであり、本技術の広がり、範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲、その中の定義及びそれらの任意の均等物によってのみ示されると意図される。

本明細書において例示的に記載される実施形態は、本明細書において具体的にされていない、任意の要素、限定の非存在下で好適に実施することができる。したがって、例えば、「含んでなる（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、広い意味に解釈されるものであり、限定されるものではない。さらに、本明細書において用いられる用語や表現は、限定する用語としてではなく、説明する用語として用いられ、示され、説明された特徴またはその一部のあらゆる均等物を除外するような用語や表現として使用することは意図しておらず、様々な修正が特許請求された技術の範囲内で可能であると認識される。また、「から本質的になる」という用語は、具体的に列挙された要素、及び特許請求される技術の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えないさらなる要素を含むものであると理解される。「からなる」という語句は、明記されないあらゆる要素を排除する。

さらに、本開示の特徴または態様は、マーカッシュ群として記載されているが、当業者であれば、本開示はまた、それにより、マーカッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループに関して記載されていることを認識するであろう。一般的な開示に包含されるより狭い種及び下位のグループのそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。これには、削除された事項が本明細書に具体的に記載されているか否かにかかわらず、任意の主題を属から除外するという条件または否定的な限定を伴う本技術の包括的な記載が含まれる。

本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、ならびに他の文書（例えば、雑誌、記事及び／または教科書）は、個々の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文書が、その全体が参照により組み込まれるべく具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文に含まれている定義は、それらが本開示における定義と矛盾する限りにおいて排除される。

他の実施形態は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物のすべての範囲とともに、以下の特許請求の範囲において記載される。

本発明を、好ましい態様および種々の代替態様を参照して、具体的に示し、記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、それらにおいて形式的および詳細な種々の変更を行うことができることは、当該技術分野の当業者によって理解されるだろう。

本明細書の本文の中に引用された全ての参考文献、発行された特許および特許出願は、あらゆる目的のために、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

さらに、本願発明は次の態様を含む。
１. 式Ｉ：

［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^１は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６置換アルキルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルケニルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６置換アルケニルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキニルアリール、Ｃ_１－Ｃ_６置換アルキニルアリール、ノルロイシン、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、アルギニン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ヒスチジン、グリシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、リジン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、Ｓ－ベンジルシステイン、Ｏ－ベンジルセリン、Ｏ－ベンジルトレオニン、シクロヘキシルアラニン、４－テトラヒドロピラニル－グリシン、およびアザロイシンからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、－ＣＨ（Ｒ^ａ）ＯＰＯ（ＯＨ）_２、－ＣＯ－Ｙ、

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ、－ＣＯ－Ｕ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｒＵ、および－ＣＨ_２－Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ^ａは水素またはＣＨ_３であり、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_６－Ｃ_１０置換アリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、およびＣ_４－Ｃ_１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０～５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｑ－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｒ^ｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒ^ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ^ｄは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_６－Ｃ_１０置換アリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_４－Ｃ_１０置換ヘテロアリール、

からなる群から選択されるか、または、場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ^５は、水素、

からなる群から選択され；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
Ｒ^１のアミノ酸は、存在する場合、

において、アミノ酸のＮ末端の窒素原子を介してＣ（＝Ｏ）の炭素原子と共有結合しているか、または

が一緒になって

のＣ（＝Ｏ）がアミノ酸のカルボキシ末端であるアミノ酸を表すように、Ｒ^１のアミノ酸の炭素原子がＣ（＝Ｏ）と結合しており；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２およびＲ^５の両方が水素であり、かつｎが５である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。

２. 式ＩＩ：

［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙおよび－ＣＯ－Ｕからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され、
Ｕはピリジン、１，４－ジヒドロピリジン、Ｎ－アルキル－１，４－ジヒドロピリジンおよいＣ－イミダゾールからなる群から選択されるか、もしくはＵはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。

３. 式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_１２置換アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、

および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、ここで該縮合環はＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールであり；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。

４. 式ＩＶ：

［式中、
ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２は、水素、－ＣＨ（Ｒ^ａ）ＯＰＯ（ＯＨ）_２、－ＣＯ－Ｙ、

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙ、－ＣＯ－Ｕ、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ_２）_ｒＵ、および－ＣＨ_２－Ｖからなる群から選択され、
ここで、
Ｒ^ａは水素またはＣＨ_３であり、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_６－Ｃ_１０置換アリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、およびＣ_４－Ｃ_１０置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｒは０～５であり、
Ｕはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｖは、－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｑ－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｒ^ｄであり、
ここで、
Ｑは、結合、Ｏ、およびＮ（Ｒ^ｃ）からなる群から選択され、
Ｒ^ｄは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、Ｃ_４－Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、ヘキソース、ペントースおよび－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）からなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または、場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。

５. 式Ｖ：

［式中、
ｍは０、１、２、３または４であり；
Ｒ^２は、水素、

および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは－Ｃ（＝）Ｏ）－Ｙは、Ｙ上の窒素原子を介してアミド結合を形成し、この場合、Ｙは、グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、セリンおよびトレオニンからなる群から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキニルおよびＣ_１－Ｃ_１２置換アルキニルからなる群から選択されるか、または場合によりＲ^３およびＲ^４は結合して縮合二環系またはスピロ環系を形成し、該縮合環はＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_６－Ｃ_１０アリールまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールであり；
Ｒ^６はそれぞれ、水素、重水素、ＣＨ_３、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、
ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではなく；
Ｒ^２が水素である場合、Ｒ^３またはＲ^４の少なくとも一方は水素ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。

６. 式ＶＩ：

［式中、
Ｒ^２は、水素、

および－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙからなる群から選択され、
ここで、
Ｙは－Ｚ－（ＣＨ_２）_ｑＷ－Ｒ^ｂであり、
ｑは０～４であり、
ＺおよびＷは、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｃおよびＲ^ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_１２置換アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８置換シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_８置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
場合により、ＺおよびＷは一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールか、または環の一方がＣ_４－Ｃ_１０ヘテロアリールである二環系を形成し；
任意のおよびすべてのヘテロ環およびヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最大４個まで含み；
但し、ＺとＷの両方がヘテロ原子の場合、ｑの値は１ではない］
で示される化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。

７. Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、Ｒ^５が水素である、項１記載の化合物。

８. ｍが０であり、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になってスピロ環系を形成している、項２記載の化合物。

９. ｍが１または２であり、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^３およびＲ^４が一緒になってスピロ環系を形成し、Ｒ^６が水素、重水素、Ｆ、^１９Ｆおよび^１８Ｆからなる群から独立に選択される、項２記載の化合物。

１０. Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である、項３記載の化合物。

１１. Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ（ＮＨ_２）^ｉＰｒであり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である、項３記載の化合物。

１２. Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ（ＮＨ_２）^ｉＰｒであり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、ｍが１または２であり、Ｒ^６がＦである、項３記載の化合物。

１３. Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^２が

であり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である、項３記載の化合物。

１４. ｍが１であり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素であり、Ｒ^６がＦである、項４記載の化合物。

１５. ｍが０であり、Ｒ^３およびＲ^４が両方とも水素である、項４記載の化合物。

１６. ｍが１であり、Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、であり、Ｒ^６がＦである、項５記載の化合物。

１７. ｍが１であり、Ｒ^２が

であり、Ｒ^６が^１９Ｆである、項５記載の化合物。

１８. Ｒ^２が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｙであり、ＺとＷが一緒になってＣ_３－Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成している、項６記載の化合物。

１９. Ｒ^２が

である、項６記載の化合物。

２０. 以下の構造：

から選択される化合物。

２１. 以下の構造：

から選択される化合物。

２２. 項１～２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物。

２３. 項１～２１のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む、項２２に記載の組成物。

２４. 項１～２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物。

２５. 項１～２１のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む、項２４に記載の医薬組成物。

２６. 基本構造をさらに含む、項２４または項２５に記載の医薬組成物。

２７. それを必要とする対象に有効量の項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患状態を治療する方法。

２８. 疾患が神経変性疾患である、項２７に記載の方法。

２９. 疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、感音性難聴および視力喪失からなる群から選択される、項２８に記載の方法。

３０. 疾患がアルツハイマー病である、項２８に記載の方法。

３１. 疾患がパーキンソン病である、項２８に記載の方法。

３２. 投与経路が、経口、静脈内、皮下、髄腔内および脳室内投与を含むがこれらに限定されない、経腸、非経口、吸入、局所からなる群から選択される、項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。

３３. 投与が静脈内投与である、項３２に記載の方法。

３４. 投与がインビトロで行われる、項２７に記載の方法。

３５. 項２９に記載の疾患のいずれかを治療するための医薬の製造における項１～２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims (11)

1. 以下の構造：
   

   

   を有する化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
2. 

   である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
3. 

   である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
4. 

   である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む組成物。
6. 請求項１～４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその互変異性体、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物。
7. Ｎ－ヘキサン酸－Ｌ－チロシン－Ｌ－イソロイシン－（６）－アミノヘキサン酸アミドをさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 神経変性疾患を治療するための、請求項６または７に記載の医薬組成物。
9. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、他の認知症および神経変性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、感音性難聴または視力喪失からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項８に記載の医薬組成物。
11. 神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項８に記載の医薬組成物。

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