CN116655730A - 用于治疗多种疾病的n-己酸-l-酪氨酸-l-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺的衍生物 - Google Patents

用于治疗多种疾病的n-己酸-l-酪氨酸-l-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺的衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及可用于治疗多种病症的N‑己酸‑L‑酪氨酸‑L‑异亮氨酸‑(6)‑氨基己酰胺的衍生物、其试剂盒、其组合物及其方法，所述病症包括痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、糖尿病和代谢综合征、伤口愈合不良和/或感觉神经性听力和视力丧失。

Description

用于治疗多种疾病的N-己酸-L-酪氨酸-L-异亮氨酸-(6)-氨 基己酰胺的衍生物
本申请是2017年06月01日提交的发明名称为“化合物”的第201780046512.3号中国专利申请的分案申请。
1.相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月1日提交的第62/344,305号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
2.背景
小分子肽化合物N-己酸-L-酪氨酸-L-异亮氨酸-(6)-氨基己酰胺(“基础结构”)经显示或经预测具有作为神经保护剂/神经再生剂的潜力，以保护免于或逆转神经退行性疾病，从而预防或逆转痴呆的症状，以促进神经系统创伤性损伤的修复，并且增强认知功能。鉴于基础结构治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、其他痴呆和神经退行性疾病、脊髓损伤、创伤性脑损伤以及感觉神经性听力和视力丧失的治疗潜力，本领域需要保留基础结构的治疗活性同时具有优化的药代动力学和药效学性质的化合物。
3.概述
已经合成了这样的化合物，即其在模拟肠液和模拟胃液中显示出增加的稳定性，但是可以在血浆中水解以产生保留了基础结构的有益性质的基础结构或类基础结构的化合物。
因此，在第一方面，提供了化合物。
在典型的实施方案中，所述化合物具有二氨基酸核心结构，并且在核心的C-末端、N-末端和/或侧链处被一个或多个有机官能团取代。
在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物:
其中：
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m为0、1、2、3或4；
R1选自：氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6取代的烷基芳基、C1-C6烯基芳基、C1-C6取代的烯基芳基、C1-C6炔基芳基、C1-C6取代的炔基芳基、正亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、S-苄基半胱氨酸、O-苄基丝氨酸、O-苄基苏氨酸、环己基丙氨酸、4-四氢吡喃基-甘氨酸和氮亮氨酸；
R2选自：氢、-CH(Ra)OPO(OH)2、-CO-Y、-C(＝O)-Y、-CO-U、-C(＝O)-(CH2)rU和-CH2-V，其中Ra为氢或CH3，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、C3-C8杂环烷基、C3-C8取代的杂环烷基、C4-C10杂芳基和C4-C10取代的杂芳基，其中r为0至5，U选自芳基、杂芳基或杂环烷基，其中V是-O-C(＝O)-Q-(CH2)r-Rd，其中Q选自：键、O和N(RC)，其中Rd选自：C6-C10芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、己糖、戊糖和-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下，Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基(diemthyl)甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸(arigine)、丝氨酸和苏氨酸(theronine)；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、C3-C8杂环烷基、C3-C8取代的杂环烷基、C4-C10杂芳基、C4-C10取代的杂芳基、和/>或任选地，R3和R4一起键合形成稠合双环系统或螺环系统；
R5选自：氢、和/>
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或稠合双环系统，在所述稠合双环系统中，一个环是C4-C10杂芳基；
以及其中R1的氨基酸，如果存在，通过所述氨基酸的N-末端的氮原子共价键合至中的C(＝O)的碳原子，或者R1的氨基酸的碳原子键合至所述C(＝O)使得/>一起表示氨基酸，其中/>中的C(＝O)是氨基酸的羧基末端；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2和R5均为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
在各种实施方案中，所述化合物选自本文公开的某些特定化合物。
在另一方面，提供了包含至少一种本文所述化合物的组合物。
在另一方面，提供了包含至少一种本文所述化合物的药物组合物。
在又一方面，提供了治疗方法。
所述方法包括以有效量向个体施用至少一种本文所述的化合物以治疗、保护免于或逆转神经退行性疾病，以预防或逆转痴呆的症状，促进对神经系统的创伤性损伤的修复或增强认知功能。在各种实施方案中，所述个体患有选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、其他痴呆和神经退行性疾病、脊髓损伤、创伤性脑损伤和/或感觉神经性听力丧失的疾病。在典型的实施方案中，所述方法包括施用包含至少一种本文所述化合物的药物组合物，如本文所述。
在各种实施方案中，所述化合物被施用作为唯一的医药治疗。在各种实施方案中，根据现行的护理标准将化合物与其他医药和/或外科手术干预组合施用。
本文进一步详细描述这些和其他实施方案。
4.附图简述
参考以下描述和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，其中：
图1是含有来自在模拟肠液(SIP)、pH 6.8(+/-胰酶)或模拟胃液(SGF)、pH 1.2(+/-胃蛋白酶)存在下测试各种化合物的稳定性的实验的数据的图，所述各种化合物被合成作为基础结构的潜在前药。结果表明，即使在肠液或胃液中所产的酶存在下历时240分钟，一些前药的稳定性也增加。
图2是显示测量在人和大鼠两者血浆中历时240分钟由各种前药形成基础结构的数据的图，均测量为剩余的前药化合物百分比(左侧y轴)。
5.详述
5.1定义
除非在本公开中另外具体限定，否则本说明书和本文的权利要求书中使用的各种术语定义如下。本文未定义的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
“烷基”是指具有1个至10个碳原子、优选1个至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。举例来说，该术语包括直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基是指具有x个碳原子数的烷基。
“烯基”是指具有1个至6个碳原子且优选2至4个碳原子并且具有至少1个、优选1个至2个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基。这种基团例举为例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。Cx烯基是指具有x个碳原子数的烯基。
“炔基”是指具有2个至6个碳原子且优选2至3个碳原子并且具有至少1个、优选1个至2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。这种炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。Cx炔基是指具有x个碳原子的炔基。
“取代的烷基”是指具有1个至5个、优选1个至3个、或更优选1个至2个取代基的烷基，所述取代基选自：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。
在一些实施方案中，取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“烷基芳基”是指长度为1个至8个、优选1个至5个、或更优选1个至3个碳原子的烷基，并且特别是在沿着链的任何一个碳上被芳基取代。“烯基芳基”是指长度为1个至8个、优选1个至5个、或更优选1个至3个碳原子的烯基或烯烃基团，并且特别是在沿着链的任何一个碳上被芳基取代。所述芳基可以包含或不包含杂原子。“炔基芳基”是指长度为1个至8个、优选1个至5个、或更优选1个至3个碳原子的炔基或炔烃基团，并且特别是在沿着链的任何一个碳上被芳基取代。所述芳基可以包含或不包含杂原子。
“环烷基”或“环基烷基”是指具有3个至10个环碳原子且无杂原子的饱和或部分饱和但非芳族基团。环烷基包括单环系统。
“取代的烯基”是指具有1个至3个取代基、优选1个至2个取代基的烯基，所述取代基选自：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义，并且条件是任何羟基或硫醇取代不与乙烯基(不饱和的)碳原子连接。
“取代的炔基”是指具有1个至3个取代基、优选1个至2个取代基的炔基，所述取代基选自：烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义，并且条件是任何羟基或硫醇取代不与炔属碳原子连接。
“Ar”和/或“芳基”是指任何芳族的基团。该基团必须是环状的；并且不含杂原子。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。在-O-(取代的烷基)中优选的取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代的杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NR30C(O)烷基、-NR30C(O)取代的烷基、-NR30C(O)环烷基、-NR30C(O)取代的环烷基、-NR30C(O)烯基、-NR30C(O)取代的烯基、烷氧基-NR30C(O)炔基、取代的烷氧基-NR30C(O)炔基、-NR30C(O)取代的炔基、-NR30C(O)芳基、-NR30C(O)取代的芳基、-NR30C(O)杂芳基、-NR30C(O)取代的杂芳基、-NR30C(O)杂环基和-NR30C(O)取代的杂环基，其中R30为氢或烷基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基酰基”是指基团H-C(N)-、烷基-C(N)-、取代的烷基-C(N)-、烯基-C(N)-、取代的烯基-C(N)-、炔基-C(N)-、取代的炔基-C(N)-、环烷基-C(N)-、取代的环烷基-C(N)-、芳基-C(N)-、取代的芳基-C(N)-、杂芳基-C(N)-、取代的杂芳基-C(N)-、杂环基-C(N)-和取代的杂环基-C(N)-、其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NR31R32，其中R31和R32独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基和取代的磺酰基，并且其中R31和R32任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，条件是R31和R32均不为氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。当R31为氢且R32为烷基时，所述取代的氨基有时在本文中称为烷基氨基。当R31和R32为烷基时，所述取代的氨基有时在本文中称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，意指R31或R32为氢而不是两者均为氢。当提及二取代的氨基时，意指R31和R32均不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR33R34，其中R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基酰基羰基氧基”是指基团-C(NR33)OR34，其中R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR33R34，其中R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR30C(O)NR33R34，其中R30为氢或烷基，并且R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR30C(S)NR33R34，其中R30为氢或烷基，并且R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR33R34，其中R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR33R34，其中R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR33R34，其中R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR30-SO2NR33R34，其中R30为氢或烷基，并且R33和R34独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR35)NR33R34，其中R33、R34和R35独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且其中R33和R34任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“取代的芳基”是指被1个至5个、优选1个至3个、或更优选1个至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基、单糖(其可以通过糖上的任何氧原子与芳基共价键合)和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“芳基氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括，例如，苯氧基和萘氧基。
“取代的芳基氧基”是指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。
“芳基硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“取代的芳基硫基”是指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如本文所定义。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(＝O)-。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-COOH或其盐。
“羧基酯(carboxyl ester)”或“羧基酯(carboxy ester)”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR30-C(O)O-烷基、-NR30-C(O)O-取代的烷基、-NR30-C(O)O-烯基、-NR30-C(O)O-取代的烯基、-NR30-C(O)O-炔基、-NR30-C(O)O-取代的炔基、-NR30-C(O)O-芳基、-NR30-C(O)O-取代的芳基、-NR30-C(O)O-环烷基、-NR30-C(O)O-取代的环烷基、-NR30-C(O)O-杂芳基、-NR30-C(O)O-取代的杂芳基、-NR30-C(O)O-杂环基和-NR30-C(O)O-取代的杂环基，其中R30是烷基或氢，并且其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“氰基”是指基团-C≡N。
“环烷基”是指具有3个至10个碳原子的饱和或不饱和的且非芳族环状烷基，其具有单环或包括稠合、桥连和螺环系统的多环。Cx环烷基是指具有x个环碳原子的环烷基。合适的环烷基的实例包括，例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一个或多个所述环可以是芳基、杂芳基或杂环基，条件是连接点是通过非芳族的非杂环饱和碳环。“取代的环烷基”是指具有1个至5个或优选1个至3个取代基的环烷基，所述取代基选自：氧代、硫酮、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、芳基硫基、取代的芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、杂环基、取代的杂环基、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫基、取代的杂环基硫基、硝基、SO3H、取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基和取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“取代的环烷基氧基”是指-O-(取代的环烷基)。
“环烷基硫基”是指-S-环烷基。
“取代的环烷基硫基”是指-S-(取代的环烷基)。
“乙二醇”是指基团-O-CH2CH2-O-E，其中E是H或CH3。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“取代的胍基”是指-NR36C(＝NR36)N(R36)2，其中每个R36独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，并且连接至共同的胍基氮原子的两个R36基团任选地与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基或取代的杂环基，条件是至少一个R36不为氢，并且其中所述取代基如本文所定义。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且优选是氟或氯。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxy)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环内具有4个至10个碳原子和1个至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。此类杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中所述稠合环可以是或可以不是芳族的和/或含有杂原子，条件是连接点是通过芳族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括5元或6元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“取代的杂芳基”是指被1个至5个、优选1个至3个、或更优选1个至2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自与取代的芳基所定义的取代基的组相同的组。
“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基。
“取代的杂芳基氧基”是指基团-O-(取代的杂芳基)。
“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基。
“取代的杂芳基硫基”是指基团-S-(取代的杂芳基)。
“杂环”或“杂环基(heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基(heterocyclyl)”是指饱和或部分饱和且非芳族的基团，其具有2个至10个环碳原子和1个至4个选自氮、硫或氧的环杂原子。Cx环烷基或杂环烷基是指除环杂原子外具有x个环碳原子的基团。杂环包括单环或多个稠环，所述稠环包括稠合、桥接和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是通过非芳族环。在一个实施方案中，杂环基的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物，亚磺酰基，磺酰基部分。
“取代的杂环基(heterocyclic)”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基(heterocyclyl)”是指被1个至5个或优选1个至3个取代基取代的杂环基，所述取代基与取代的环烷基所定义的取代基相同。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。
“取代的杂环基氧基”是指基团-O-(取代的杂环基)。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
“取代的杂环基硫基”是指基团-S-(取代的杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、六氢吲哚(dexahydroindole)、二氢吡啶、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、咪唑啉酮、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也被称为硫杂吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)或(-O-)。
“邻苯二甲酰亚氨基”是指基团
邻苯二甲酰亚胺官能团是本领域熟知的，并且可以通过将氮原子共价键合至C6H4(CO)2基团来产生。
“聚乙二醇”是指基团-O-(CH2CH2-O)n-E，其中E是H或CH3，其中n为2至20,000。
“螺环系统”是指具有两个环的环系统，所述环系统具有两个环共有的单环碳原子。本文使用的术语双环可在任一环中掺入多至四个杂原子。
“双环”或“双环系统”是指具有两个环的环系统，所述环系统具有两个共有的环碳原子，并且所述环碳原子可以位于沿任一环的任何位置。
本文使用的术语双环系统可以在任一环中掺入多至四个杂原子。
“亚磺酰基”是指二价基团-SO-。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-OH、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。取代的磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-的基团。取代的烷基-SO2-上优选的取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“取代的亚磺酰基”是指基团-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-烯基、-SO-取代的烯基、-SO-环烷基、-SO-取代的环烷基、-SO-芳基、-SO取代的芳基、-SO-杂芳基、-SO-取代的杂芳基、-SO-杂环基、-SO-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。取代的亚磺酰基包括诸如甲基-SO-、苯基-SO-和4-甲基苯基-SO-的基团。取代的烷基-SO-上的优选的取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
“磺酰基氧基”或“取代的磺酰基氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-OH、-OSO2-烯基、-OSO2-取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-取代的杂环基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“取代(Substitution)”或“取代(substitution)”或“取代的”通常是指与原子共价键合以取代氢原子的基团。在该总体上下文中的原子可以是碳原子或杂原子，例如氮原子。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和取代的杂环基-C(S)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基如本文所定义。
“巯基”或“硫醇”是指基团-SH。
“甲酰基”是指基团-C(O)H。
“互变异构体”是指质子的位置不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环NH部分和环＝N部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(＝S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷基硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“取代的烷基硫基”是指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如本文所定义。在-S-(取代的烷基)上优选的取代的烷基包括卤代烷基，特别是卤代甲基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。
术语“改善”是指在治疗疾病状态(例如炎性疾病状态)上的任何治疗有益的结果，包括减轻其严重性或进展、缓解或治愈。在一些实施方案中，“改善”包括疾病状态的预防。
本文使用的术语“哺乳动物”包括人和非人，并且包括但不限于人、非人灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。
术语“足量”是指足以产生所需效果的量，例如足以调节细胞中蛋白质聚集的量。
术语“治疗有效量”是有效改善疾病症状的量。在某些实施方案中，治疗有效量可以是“预防有效量”，因为预防可以被认为是治疗。
“个体”是指使用本发明化合物治疗的哺乳动物有机体。“个体”可以是人或非人哺乳动物有机体。
对个体中的疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防在易患或尚未表现出所述疾病或病症症状的个体中发生所述疾病或病症；2)控制(binding)所述疾病或病症或阻止其发展；或者3)改善或减轻所述疾病或病症进展的原因。
如本文所用，如果药剂与特定靶标相比于其与替代物质(特别是与结构上与所述靶标相关的物质(例如靶标的同种型)相比较)以更长的持续时间和/或更大的亲和力而更频繁、更快速地反应和结合，则称其为“特异性的”。在一些实施方案中，如果在体外或体内靶标测定(例如，结合测定或酶活性测定)中产生最大效果的试剂的浓度在使用另一种物质(尤其是一种或多种与所述靶标结构相关的物质)进行的对比测定中没有产生可测量的效果，则试剂对于靶标是“特异性的”。
如本文所用，术语“接触”包括例如，体内、体外或离体直接接触细胞，或间接接触细胞，例如通过向个体施用试剂。此外，细胞与试剂“接触”包括施用或应用试剂的前药形式。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prevention)”、“预防性治疗”等是指降低个体中发展疾病、病症或病况的可能性，所述个体不患有、但有风险或易于发展疾病，病症或病状。因此，在一些实施方案中，可以预防性地施用试剂以预防疾病、病症或病状的发作，或预防、病症或病况的复发。
5.2.其他解释性说明
通常，对诸如氢或H的某些元素的提及或描述意指包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则其还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素如氚、14C、32P和35S的化合物在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将这种标记物插入本技术的化合物中的程序对于本领域技术人员而言是显而易见的。
除非明确指出特定的立体化学，否则意指化合物的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，如从描述来看显而易见的是，本文所述的化合物包括在任何或所有不对称原子上的富含或拆分的光学异构体。可以分离或合成外消旋混合物和富含d或1的立体异构体混合物、以及单独的光学异构体，以便基本上不含它们的对映体或非对映体配偶体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
本文所述的化合物可以作为溶剂化物，尤其是水合物存在，并且除非另有说明，否则意指所有此类溶剂化物和水合物。在制备所述化合物或包含所述化合物的组合物期间可形成水合物，或者由于化合物的吸湿性，可以随时间形成水合物。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括DMF、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备都在合成有机化学或药物化学的普通技术人员的技能范围内。
本文中任何取代的官能团在一个至三个不同的位置被取代，并且那些一个至三个取代基团能够在一个至三个位置各自独立地被取代，其中任一和各个取代基团独立地选自：卤素、羟基、C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、C1-C8烯基、取代的C1-C8烯基、C1-C8炔基、取代的C1-C8炔基、酰基、酰氨基、氨基羰基氨基、氨基酰基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基酰基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、C1-C8烷氧基、取代的C1-C8烷氧基、C3-C7芳基、取代的C3-C7芳基、C3-C7芳基氧基、取代的C3-C7芳基氧基、C3-C7芳基硫基、取代的C3-C7芳基硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、C3-C7杂环烷基、胍基、取代的胍基、C3-C7杂芳基氧基、C3-C7取代的杂芳基氧基、C3-C7杂芳基硫基、C3-C7取代的杂芳基硫基、磺酰基、取代的磺酰基、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基氧基、取代的磺酰基氧基、硫代酰基、烷基硫基、取代的烷基硫基、C3-C7杂芳基和取代的C3-C7杂芳基。
本文中任何和所有杂芳基和杂环烷基取代基可含有多至四个选自O、N和S的杂原子，但可以不含有杂原子-杂原子键，例如，未包括O-O、O-S、N-S、N-O和S-S键。应当理解，在以上定义的所有取代基团中，通过将具有进一步取代基的取代基限定于其本身(例如，具有取代的芳基作为取代基的取代芳基，所述取代基自身被取代的芳基所取代，等等)得到的聚合物不意欲包含在此处。在这种情况下，这种取代基的最大数量是三个。也就是说，上述定义中的每一个都受到每个官能团被取代(在一个至三个位置)的限制，并且任何和所有这些取代基可以再次被取代(在一个至三个位置)。
应当理解，本文提供的定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员所熟知的。
在整个本申请中，本文涉及本发明化合物、组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施方案意在提供各种示例性实施例，而不应解释为对可选种类的描述。相反，应当注意，本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施方案仅仅是示例性的，并不意味着限制本技术的范围。
为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的表示数量、大小、尺寸、比例、形状、配方、参数、百分比、参数、数量、特性和其他数值的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰，即使术语“约”可能不明确地与所述数值、数量或范围一起出现。因此，除非有相反的指明，否则在以下说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数不是并且也不必是精确的，但可以是根据需要近似和/或更大或更小，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其他因素，这取决于本发明公开的主题所寻求获得的所需性质。例如，当提及数值时，术语“约”可以意指包括与所述指定量在某些方面±100％、在某些方面±50％、在某些方面±20％、在某些方面±10％、在某些方面±5％、在某些方面±1％、在某些方面±0.5％并且在某些方面±0.1％的变化，因为这样的变化适合于执行所公开的方法或使用所公开的组合物。
如本文和所附权利要求中所使用的，在描述各元素的上下文中(尤其是下列权利要求的上下文中)的单数冠词例如“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”和类似指示对象，应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文中提及的值的范围，仅旨在用作个别地提及落入所述范围内的每个单独值的简写方法，包括所述范围的上限和下限，除非本文另有说明，并且每个单独值被并入本说明书中如同在本文中单独列举一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅仅是为了更好地阐明实施方案，并且不对权利要求的范围构成限制，除非另有说明。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何非要求保护的元素是必不可少的。
除非另有说明，否则本文未明确定义的取代基的命名通过命名官能团的末端部分，然后相邻的官能团至连接点来实现。例如，取代基“烷氧基羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。
5.3.化合物
在第一方面，提供了化合物，所述化合物表明了改进的药物特性和增强的溶解性质、通过在模拟肠液和模拟胃液中的增加的稳定性所证明的改善的DMPK性质，但其可以在血浆中水解产生基础结构，或产生保留基础结构的治疗活性的类基础结构化合物。
在典型的实施方案中，化合物具有二氨基酸核心结构，并且在核心的C-末端、N-末端和/或侧链被一个或多个有机官能团取代。
在一些实施方案中，所述化合物是式II的化合物：
其中：
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m为0、1、2、3或4；
R1选自：C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基；
R2选自：氢、-C(＝O)-Y和-CO-U，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下，Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丝氨酸和苏氨酸，其中U选自：吡啶、1,4-二氢吡啶、N-烷基-1,4-二氢吡啶和C-咪唑，或者U选自：芳基、杂芳基或杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合以形成稠合双环系统或螺环系统；
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物：
其中：
R1是C1-C12烷基或C1-C12取代的烷基；
R2选自：氢、和-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合以形成稠合双环系统或螺环系统；其中稠合环是C3-C8杂环烷基或C6-C10芳基或C4-C10杂芳基；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物：
其中：
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m为0、1、2、3或4；
R2选自：氢、-CH(Ra)OPO(OH)2、-CO-Y、-C(＝O)-Y、-CO-U、-C(＝O)-(CH2)rU和-CH2-V，其中Ra为氢或CH3，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、C3-C8杂环烷基、C3-C8取代的杂环烷基、C4-C10杂芳基和C4-C10取代的杂芳基，其中r是0至5，U选自芳基、杂芳基或杂环烷基，其中V是-O-C(＝O)-Q-(CH2)r-Rd，其中Q选自：键、O和N(RC)，其中Rd选自：C6-C10芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、己糖、戊糖和-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丝氨酸和苏氨酸；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合以形成稠合双环系统或螺环系统；
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物：
其中：
m为0、1、2、3或4；
R2选自：氢、和-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丝氨酸和苏氨酸；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合以形成稠合双环系统或螺环系统；其中稠合环是C3-C8杂环烷基或C6-C10芳基或C4-C10杂芳基；
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物：
其中：
R2选自：氢、和-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
其中任何和所有杂环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物，其中R1为C5烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物，其中R2为-C(＝O)-Y，其中Z为N，并且Z和W一起形成C5杂环。
在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物，其中R2为
在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物，其中R5为
在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R3和R4均为氢，并且R5为氢。
在一些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R1为C1-C12炔基。
在一些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中R2为-C(＝O)-Y，其中Z是CH2，q为0，W为N，R3和R4一起形成螺环系统，其中一个环是C4杂环，另一个是C5环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中m为0，R1为C1-C12烷基，并且R3和R4一起形成螺环系统。
在一些实施方案中，所述化合物是式II的化合物，其中m为1或2，R1为C1-C12烷基，R3和R4一起形成螺环系统，并且R6选自氢、氘、F、19F和18F。
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物，其中R1为C5烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物，其中R3和R4均为氢，并且R2为
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R2为-C(＝O)-Y，并且R3和R4均为氢。
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R2为并且R3和R4均为氢。
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中n为5，m为1或2，并且R6选自氢、氘、F、19F和18F。
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中R5为C5烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中m为1或2，R3和R4均为氢，并且R6选自氢、氘、F、19F和18F。
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物，其中m为0，R3和R4均为氢。
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R2为-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为2，其中Z为NH，W为N(CH3)，并且Rb为CH3。
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中R3和R4一起形成螺环系统。
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中m为1或2，R2为-C(＝O)-Y，并且R6选自氢、氘、F、19F和18F。
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物，其中m为1或2，R2为并且R6选自氢、氘、F、19F和18F。
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物，其中R2为
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物，其中R2为氢。
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物，其中R2为-C(＝O)-Y，并且Z和W一起形成C3-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物，其中R2为
在一些实施方案中，所述化合物是选自以下结构的化合物：
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在一些实施方案中，所述化合物是选自以下结构的化合物：
合成
5.3.1.一般合成方法
本文所述的化合物可使用以下一般方法和程序由容易获得的起始材料来制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基团来防止某些官能团发生不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第三版，Wiley，纽约，1999及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
如果本文所述的化合物含有一个或多个手性中心，则这些化合物可以制备或分离作为纯立体异构体，即作为单独的对映异构体或d(1)立体异构体，或作为富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富含的混合物)都包括在本技术的范围内。纯立体异构体(或富含的混合物)可使用例如本领域熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂制备。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
用于下列反应的起始材料通常是已知化合物，或者可以通过已知程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)、CombiChem(SAN DIEGO,CA)。其他可以通过标准参考文献中描述的程序或其明显的修改来制备，所述参考文献例如Fieser和Fieser的Reagents forOrganic Synthesis，第1-15卷(John Wiley，and Sons，1991)，Rodd的Chemistry ofCarbon Compounds，第1-5卷和补充(Elsevier Science Publishers，1989)，OrganicReactions，第1-40卷(John Wiley，and Sons，1991)，March的Advanced OrganicChemistry(John Wiley，and Sons，第5版，2001)和Larock的Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
5.3.2.所述化合物的合成路线
以下具体的非限制性实施例对于本发明是示例性的。
在一个一般实施方案中，所述方法包括使适当的N-保护的化合物与亲核偶联配偶体和HATU反应，以得到所需的酰胺。应当理解，其它合适的偶联条件和试剂，例如HOBt和/或DMAP，可用于形成所需的酰胺。本领域技术人员将理解，存在可以通过其制备酰胺官能团的许多合成条件或方法，例如通过使起始羧酸酯反应以合成反应性衍生物例如相应的酰氯，然后使该中间体直接与胺亲核试剂反应产生所需的酰胺。这些合成方法完全在所公开的本技术的范围内。
另一方面，通常已知二肽衍生物的N-末端可以通过首先保护或阻断(即，如果官能团是相容的，则在C-末端上加上所需的酰胺基团以不干扰化合物的整体合成的后续步骤，并因而是“互不相关的(orthogonal)”)C-末端并使游离二肽胺与活化的亲电子体(例如酸酐、酰氯、三氯氧磷或膦酰氯)反应来产生。
当然，认识到酯化反应可用于在酪氨酸部分上产生特殊基团。当将游离醇与反应性羧基化合物反应时，通过使用酸酐或其它酸催化剂可以加速这种反应。适用于活性羧基化合物的官能团包括但不限于酸酐、酰氯、Mitsunobu条件或Steglich型条件或具有羧酸的无水酸条件。
在一个一般实施方案中，所述合成可包括使二肽衍生物上的酰胺的氮原子官能化。这种反应通常通过保护分子其余部分上的敏感官能团同时通过添加强碱(例如氨基钠，LDA，格氏试剂或LiN(i-Pr)2)在一个或两个氮上产生阴离子来实现。当然，碱的该列表并不全面。下一步是添加适当的亲电子体。在技术人员想要制备具有二肽衍生物的两个氮原子的螺环系统的情况下，其可以添加双官能化的亲电子体例如1,1-二溴-环戊烷，或甚至在强路易斯酸性条件下所需的羰基化合物将起作用。
本文中应当理解，氨基、酮基、硫代、羟基和任何其它必需的保护基团及它们的脱保护方法是本领域已知的，例如TWGreene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley，纽约，1999中所描述的那些。
或者，技术人员将认识到存在另外的合成官能团修饰，技术人员可以用于从二肽衍生物中间体制备螺环和其他双环或三环化合物。
5.4.组合物
在另一方面，提供了包含至少一种如本文所述的化合物的组合物。
在各种实施方案中，所述组合物包含一种如本文所述的化合物。在其他实施方案中，所述组合物包含多种如本文所述的化合物。在某些后面的这些实施方案中，所述组合物包含2、3、4或5种或更多种本文所述的化合物。在包含多种化合物的典型实施方案中，选择化合物以具有彼此不同的药代动力学性质。
在某些实施方案中，所述组合物包含至少一种如本文所述的化合物和基础结构。在各种实施方案中，所述组合物包含本文所述的1、2、3、4或5种化合物和基础结构。在典型的实施方案中，选择所述化合物以具有不同于基础结构的药代动力学性质。在包括多种如本文所述的化合物的某些实施方案中，选择所述化合物以具有彼此不同的药代动力学性质。
在各种实施方案中，所述组合物包含至少一种式I的化合物，或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在各种实施方案中，所述组合物包含至少一种式II的化合物、或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，所述组合物包含至少一种选自以下的化合物：如以上本文所述的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9和化合物10，或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，所述组合物包含至少一种选自以下的化合物：如以上本文所述的化合物1至10、A2至A17、A17a至17m、A18至A34f和B1至B5，其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在各种实施方案中，所述组合物是固体。
在各种其他实施方案中，所述组合物是液体。
在各种流体实施方案中，所述组合物中所述至少一种化合物中的至少一种以至少10ng/mL、50ng/mL、100ng/mL、500ng/mL、1ug/mL、10ug/mL、50ug/mL、75ug/mL、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、甚至至少0.5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中所述至少一种化合物中的至少一种以至少1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml或5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中所述至少一种化合物中的至少一种以至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中的至少一种所述化合物以至少100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml、175mg/ml或200mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中所述至少一种化合物中的至少一种以至少250mg/ml的浓度存在。
在某些流体实施方案中，所述组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、甚至至少0.5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml或5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml、175mg/ml或200mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少250mg/ml的浓度存在。
5.5.药物组合物
在另一方面，提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物中的至少一种和药物可接受的载体或赋形剂。
在各种实施方案中，所述药物组合物包含一种如本文所述的化合物。在其他实施方案中，所述药物组合物包含多种如本文所述的化合物。在某些后面的这些实施方案中，所述药物组合物包含2、3、4或5种或更多种本文所述的化合物。在包含多种化合物的典型实施方案中，选择所述化合物以具有彼此不同的药代动力学性质。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种如本文所述的化合物和基础结构。在各种实施方案中，所述药物组合物包含本文所述的1、2、3、4或5种化合物和基础结构。在典型的实施方案中，选择所述化合物以具有不同于基础结构的药代动力学性质。在包括多种如本文所述的化合物的某些实施方案中，选择所述化合物以具有彼此不同的药代动力学性质。
在各种实施方案中，所述药物组合物包含至少一种式I的化合物，或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在各种实施方案中，所述药物组合物包含至少一种式II的化合物，或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种选自以下的化合物：如以上本文所述的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9和化合物10，或其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种选自以下的化合物：如以上本文所述的化合物至10、A2至A17、A17a至17m、A18至A34f和B1至B5，其互变异构体、立体异构体、盐、溶剂化物或水合物。
在各种实施方案中，将所述药物组合物配制用于肠内施用途径。
用于肠内施用途径的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可包括固体载体，例如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包括液体载体，例如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液，右旋糖或其他糖溶液或二醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。药物组合物可包含环糊精。药物组合物可含有泊洛沙姆和/或维生素ETPGS。
在其中药物组合物以固体剂型配制成用于肠内施用途径的实施方案中，基于总制剂，该组合物将含有以重量百分比(wt％)计约0.01wt％至99.99wt％的本技术的化合物，余量是一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，所述化合物以约1wt％至80wt％的水平存在。
在其他实施方案中，将药物组合物配制成用于悬浮在非加压或加压分配器中的赋形剂(例如防腐剂、粘度调节剂、乳化剂、缓冲剂)的溶液或混合物中的吸入剂，所述分配器递送含有计量剂量的至少一种本文所述的化合物的喷雾剂。在某些吸入剂实施方案中，所述药物组合物配制成用于鼻或口服施用。
在其他实施方案中，将所述药物组合物配制成用于局部施用。在某些局部实施方案中，将所述药物组合物配制成用于皮肤用药途径、表皮途径、灌注施用、或涂抹/擦拭。
在其他实施方案中，将所述药物组合物配制成用于肠胃外施用。在某些肠胃外实施方案中，将所述药物组合物配制成用于静脉内、皮下或皮内施用。在其他实施方案中，将所述药物组合物配制成用于鞘内或脑室内施用。
在典型的肠胃外实施方案中，所述组合物将处于无热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性的肠胃外可接受的水溶液的形式。本领域相关技术人员能够使用例如等渗媒介物(例如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液)制备合适的溶液。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在各种流体实施方案中，所述药物组合物中的至少一种所述化合物以至少0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、甚至至少0.5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的至少一种以至少1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml或5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的至少一种以至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中所述至少一种化合物中的至少一种以至少100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml、175mg/ml或200mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的至少一种以至少250mg/ml的浓度存在。
在某些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、甚至至少0.5mg/ml的浓度存在。
在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml或5mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml、175mg/ml或200mg/ml的浓度存在。在一些流体实施方案中，所述药物组合物中的所述至少一种化合物中的每一种以至少250mg/ml的浓度存在。
5.6.使用方法
在另一方面，提供了治疗方法。
所述方法包括以有效治疗、保护免于或逆转神经退行性疾病的量向个体施用至少一种本文所述的化合物，以预防或逆转痴呆的症状，促进对神经系统的创伤性损伤的修复或增强认知功能。在各种实施方案中，所述个体患有选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、其他痴呆和神经退行性疾病、脊髓损伤、创伤性脑损伤和/或感觉神经性听力和视力丧失的疾病。在典型的实施方案中，所述方法包括施用包含至少一种本文所述化合物的药物组合物，如上所述。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的一种或多种本文公开的通式化合物或本文公开的药物组合物。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述疾病是神经退行性疾病。
在一些方面，提供了治疗疾病状态或病况的方法，其中所述疾病选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、其他痴呆和神经退行性疾病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、感觉神经性听力和视力丧失。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述疾病是帕金森病。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中施用途径选自：肠内、肠胃外、吸入、局部，所述局部包括但不限于口服、静脉内、皮下、鞘内和脑室内施用。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中施用是静脉内的。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述方法在体外进行。在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述方法在体内进行。
在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述个体是哺乳动物。在一些方面，提供了用于治疗疾病状态或病况的方法，其中所述个体是人。
在一些方面，提供了本文公开的一种或多种化合物在制备用于治疗本文所述的疾病状态或病况的药物中的用途。
在各种实施方案中，所述化合物被施用作为唯一的医药治疗。在各种实施方案中，根据现行的护理标准将化合物与其他医药和/或外科手术干预组合施用。
在各种实施方案中，在不考虑患者体重的情况下确定剂量。在某些实施方案中，所述剂量为每天0.1mg至约1000mg、1mg至约500mg、1mg至约300mg、或1mg至约100mg。这样的剂量可以每天施用一次或每天施用超过一次，例如每天2、3、4、5或6次，但优选每天1或2次。另外，可以每天施用剂量，或者一周施用几次，其中后续剂量在1、2或3天间隔后施用。
在一些实施方案中，基于患者体重确定剂量。在某些实施方案中，所述剂量为每次施用0.001mg/kg患者体重至约15mg/kg患者体重、或0.01mg/kg至约1.5mg/kg。
施用的化合物的量将根据所治疗的疾病、施用途径和剂量方案而变化。
然而，应当理解，任何特定个体的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性；如本领域技术人员所熟知的被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；排泄率；以前曾施用过的其他药物；以及正在接受治疗的特定疾病的严重程度。
治疗可延长数天、数周或数月，并且在某些情况下数年。
组合物可以单独施用或与其它治疗组合施用，根据待治疗的病况同时或依次施用。
可以单独调整剂量和剂量方案以提供足以实现所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(MEC)。对于每种化合物，MEC将有所不同，但可以从例如体外数据和动物实验进行评估。实现MEC所需的剂量取决于个体特性和施用途径。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
施用的药剂或组合物的量可取决于多种因素，包括所治疗的个体的性别、年龄和体重，痛苦的严重程度，施用方式和处方医师的判断。
6.实施例
提供以下合成和生物学实施例以说明本技术，并且不以任何方式解释为限制本技术的范围。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。
提供实施例仅用于说明的目的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是当然应该允许一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则本发明的实践将采用本领域技术范围内的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。这些技术在文献中进行了充分说明。参见例如，T.E.Creighton，Proteins：Structures and Molecular Properties(W.H.Freeman andCompany，1993)；A.L.Lehninger，Biochemistry(Worth Publishers，Inc.，当前新增)；Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(第2版，1989)；Methods InEnzymology(S.Colowick和N.Kaplan编著，Academic Press，Inc.)；Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版(Easton，Pennsylvania：Mack Publishing Company，1990)；Carey和Sundberg Advanced Organic Chemistry第3版(Plenum Press)卷A和B(1992)，和Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley，and Sons，1991)。
通过参考以下实施例进一步理解本技术，这些实施例旨在纯粹是本技术的示例。本技术的范围不受示例性的实施方案的限制，所述示例性的实施方案旨在仅作为本技术的单个方面的说明。功能上等同的任何方法都在本技术的范围内。根据前面的描述和附图，除了本文描述的那些之外，本技术的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。这类修改落入所附权利要求的范围内。
在以下实施例中，以下缩写具有下述含义。+如果未定义缩写，则其具有通常所接受的含义。
aq. ＝含水的
LC-MS ＝液相色谱-质谱
MS ＝质谱
THF ＝四氢呋喃
NaHCO3 ＝碳酸氢钠
DIEA ＝二异丙基乙胺
MS ＝质谱
NaH ＝氢化钠
o/n ＝过夜
HATU ＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
r.t. ＝ 室温
LAH ＝ 氢化铝锂
DCM ＝二氯甲烷
DMF ＝二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲基亚砜
equiv. ＝ 当量
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
EtOH ＝ 乙醇
g ＝ 克
h ＝ 小时
HCl ＝ 盐酸
HPLC ＝ 高效液相色谱
HOAc ＝ 乙酸
M ＝摩尔
MeOH ＝ 甲醇
mg ＝ 毫克
mL ＝ 毫升
mmol ＝ 毫摩尔
mp ＝熔点
m/z ＝ 质荷比
NaCl ＝ 氯化钠
Na2CO3 ＝碳酸钠
NMR ＝核磁共振
NaOH ＝ 氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
TLC ＝ 薄层色谱法
UV ＝ 紫外线
wt％ ＝ 重量百分比
μM ＝ 微摩尔
6.1.实施例1：合成
一般实验细节：
通过HPLC/MS分析确认最终化合物，并测定其≥90％。在CDCW(残留内标CHCW＝δ7.26)，DMSO-d6(残留内标CD3SOCD2H＝δ2.50)，甲醇-d4(残留内标CD2HOD＝δ3.20)或丙酮-d6(残留内标CD3COCD2H＝δ2.05)中记录1H和13C NMR光谱。报告的化学位移(δ)以百万分率(ppm)给出，偶合常数(J)以赫兹(Hz)计。自旋多重性报告为s＝单重峰，bs＝宽单重峰，bm＝宽多重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，dd＝双重峰的双重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，以及m＝多重峰。
用梯度洗脱进行HPLC-MS分析。在正相和反相中用硅胶柱进行中压液相色谱(MPLC)。
通常，本发明的化合物可以如下述的一般反应方案中所阐述进行制备，或者通过其修改、使用容易获得的起始材料、试剂和常规合成程序来制备，或者可以由本领域技术人员推测出。通常，式I的化合物可以通过本领域完全建立的程序从市售投入物通过标准溶液相或固相合成来制备。例如，氨基末端的酰化将随后提供常见的中间体A2。A2的酪氨酰基羟基可以用羧酸衍生物(A3)酰化(所述羧酸衍生物(A3)可以是N-BOC保护的氨基酸(例如α，β，γ或ω氨基酸，或二氨基酸衍生物例如Lys或Orn))，然后在酸性条件下去除胺保护基团以提供A4(下面的方案I)。
方案-I
或者，羧酸A3可以表示N-单烷基化氨基酸衍生物或N,N-二烷基化氨基酸衍生物，因为几种这样的类似物是可商购获得的，然后终产物可以转化成相应的胺盐A4，如方案-I所示。
或者，可以将A2的酪氨酰基羟基进行衍生化以提供混合的碳酸酯衍生物A6，然后可以使所述碳酸酯衍生物A6与醇或胺衍生物A7反应，以分别提供相应的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物，例如A8和A10(方案-II)。许多起始材料，由A7表示的醇或胺衍生物是可商购获得的或者可以通过公开文献中报道的短的合成顺序制备。氨基甲酸酯衍生物A10也可以直接由A2经由与氨基甲酰氯A9的反应进行制备。一些氨基甲酰氯可商购获得，其它可在临使用前由相应的仲胺和双光气制备。
方案-II
如方案III中所示，酪氨酰基羟基可以转化为磷酸盐衍生物A12、A13、A15。用2当量的适当的醇与POCl3或4-硝基苯基二氯磷酸酯的反应提供中间体A14，然后将其用于使A2的酚羟基衍生化以提供所需的产物A15。
方案-III
其中前药部分表示基于烷氧基-羰基的衍生物的R2衍生物的另一种变体可以通过方案IV中所示的路线和化学物质制备。对于A2的烷基化，其中胺用酸不稳定BOC基团保护的烷氧基-羰基试剂A16可以使用如方案V中阐述的化学物质或经由可商购获得的试剂进行制备。下表1表示作为R2取代基的这些衍生物的一些非限制性实例，其中A17g表示基于非胺的多羟基溶解度增强部分的实例。
方案-IV
方案V：前药部分(A16)的制备。
试剂：(a)Cl-CH2-OSO2Cl，NaHCO3水溶液,CH2Cl2(b)NaI/丙酮(如果需要),(c)Cl-CH2-OCOCl，碱，
用于R3-R4双环衍生物的并入的化学物质显示在下面的方案中。当对称的非环状或环状酮用于环形成时，不会产生新的手性中心。然而，不对称的酮或醛衍生的环化将产生新的手性中心。预期环化通过席夫碱的过渡状态进行，并且由于将使用手性纯肽衍生物，人们期望获得热力学稳定的环-缩醛胺(咪唑烷酮)产物。Lydie，H等人报道的文献Tett.Letters(2015)6240-6243提供了使用2-吡啶甲醛与二肽的环化反应的实例，其提供了产率为46％和11％的两种非对映异构体。R3-R4桥联的单环缩醛胺和/或螺环缩醛胺可以在酸性或碱催化条件下制备，例如与文献中报道的相似或变化的条件，所述文献例如，Gomes，P.等人，Tetrahedron，2004,5551-62，DeMong.D.等人，J.Med.Chem.2014,57,2601-10以及其中引用的参考文献。后续的A23A的N-酰化，随后的氢化和酸不稳定保护基的去除(如果适用)将提供目标咪唑烷酮衍生物A24A，方案VI。
方案VI
试剂：(a)Cat.酸(pTSA或HOAc)，在ROH(MeOH、EtOH、IPA)中室温或温和加热，(b)R1COCl或(R1-CO)2O，Et3N，THF或DMF，(c)H2-Pd/C EtOH/IPA或galc.。HOAc，室温，
或者，二肽(A25A)与羰基化合物的反应可用于制备环状缩醛胺A26A(方案VII)。后续的N-酰化，随后所示的偶联反应，应提供所需的关键中间体(A23A)，这随后将如方案VI所示进一步详述。
方案VII
试剂：(a)Cat.酸(pTSA或HOAc)，在ROH(MeOH/EtOH/IPA)中室温或温和加热，(b)R1COCl或(R1CO)2-O，Et3N，THF或DMF，(c)H2-Pd/C EtOH/IPA或galc.HOAc，室温，(d)R3＝TBDMS，0.5-1M HCl水溶液(e)EDCl，HOBt，NH2-(CH2)n-CONH2
带有氨基的烷氧基-羰基也可以在C-末端酰胺处引入，其在酯酶介导的生物转化后应再生A2。除了前药生成试剂[A16]含有CBZ保护的胺以外，制备试剂[A16]的化学过程类似于方案V中所述的化学过程。所用试剂的一些实例示于方案VIII的方框(插入物)中。在合成受保护的倒数第二个中间体后，在酸存在下的最终氢化步骤将提供所需的前药衍生物A33A。
方案VIII，C-末端酰胺前药
试剂：(a)Cs2CO3，DMF，(b)4M HCl/对-二氧六环，(C)H2/Pd/c，(d)HATU,HBOT，DMF或EDCl，HOBt，DMF，(e)H2/Pd-C galc.HOAc/HCl水溶液(1-1.5当量)
还可以制备并入双前药部分的衍生物，一个在Tyr，另一个在C-末端酰胺，或者在R3/R4桥和R2，或上述化学物质的某种组合。例如，来自这些方法之一的双前药类似物和相应的提议的合成路线示于下面的方案IX中。
方案IX
(a)(BnO)2PO-O-PO(OBn)2/(非水性的)碱/DMF，(b)H2/Pd-C，galc HOAc，(c)盐形成，(例如离子交换树脂)
(环状缩醛胺)咪唑烷酮片段CH(Ra)O的一些实例：
此外，在公开的原始文献和/或其中引用的专利和参考文献中报道了具有R6变体例如F、2H和CH3的酪氨酸类似物。[对于(R6)m为2H：2,6-二氘代酪氨酸，Nishiyama，B.等人，J.Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals，1994,34(9)，831-37；2,3,4,6-四氘代酪氨酸：Walker，T.E.等人，J.Org Chem.1986,51(8)，1775-79；对于(R6)m为CH3：2-甲基酪氨酸，Schmidt，E.W.Tett.Letter，2004,3921-24；对于2,3-二甲基酪氨酸或2,5-二甲基酪氨酸，Santagada，V.J.Med.Chem.2006,49(6)，1882-90，对于2,6-二甲基酪氨酸EP1481965A1(2004)和EP2959918A1(2015)；以及对于(R6)m为F：2,6-或2,3-或2,4-二氟酪氨酸和/或2,3,5-或2,3,6-三氟酪氨酸，Seyedsayamdost，H.等人，J.Am.Chem.Soc 2006,49(6)，1882-90；并且2,3,5,6-四氟酪氨酸可商购获得。另外，其中R6为2-氟的A2的衍生物，此类衍生物应可利用原位生成的CH3COOF经由含有酪氨酸的肽或肽模拟物的区域特异性亲电氟化来获得，如Hebel，D.,Tett.Letters,1990,31(5),619-622所述。其他此类R6衍生物应可从这些化学物质的延伸中获得。
以下具体的非限制性实施例对于本发明是示例性的。
实施例-1A，
在0℃下向4-硝基苯基二氯磷酸酯(504mg，1.98mmol)在THF(30mL)中的混合物加入2-(二甲基氨基)乙醇(397μL，3.97mmol)并在室温下搅拌2小时。蒸发THF，将粗产物溶于DMF(20mL)中，然后加入基础结构(500mg，0.992mmol)和LiOH·H2O(208mg，4.96mmol)，将所述混合物在室温下搅拌过夜。用4摩尔HCl淬灭，浓缩，洗涤(DCM/CH3CN)，并通过制备型HPLC使用等度40％ MeOH与60％甲酸水溶液(0.1％)进行纯化，合并纯的级分，(通过加入4摩尔HCl形成HCl盐)，冷冻干燥后得到呈白色固体状的标题化合物。[(obs)MH+＝727.5]
实施例-1B：
步骤-1：将基础结构(500mg，0.992mmol)在DMF、四苄基二磷酸酯(587mg，1.09mmol)和LiOH·H2O(46mg，1.09mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，洗涤(DCM)，不经进一步纯化用于下一步。
步骤-2：将4-((S)-3-((2S,3S)-1-(6-氨基-6-氧代己基氨基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-己酰氨基-3-氧代丙基)苯基二苄基磷酸酯溶解在乙酸(15mL)中，加入10％ Pd/C 0.5当量(w/w)并在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，洗涤(DCM)并通过制备型HPLC纯化(等度70％ MeOH与30％乙酸铵缓冲液(pH 8)，冷冻干燥后得到呈白色固体状的所需化合物(NH4 +盐)。[(obs)MH+＝684.5]
实施例-1C：
将基础结构(564.9mg，1.119mmol)溶于干燥的DMF(12mL)中，然后加入LiOH·H2O(46.9mg，1.119mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(374.6mg，1.231mmol)。将该溶液在室温和氮气氛下搅拌17小时。加入N-甲基哌嗪盐酸盐(198.8mg，1.455mmol)，并将该混合物再搅拌6小时，然后用HCl淬灭并浓缩至干燥。将固体进行洗涤(DCM，EtOAc)，然后通过Biotage C-18反相快速色谱法(30％-100％ MeOH与0.1％甲酸水溶液)进行纯化，在用HCl处理并冷冻干燥后得到标题化合物基础结构-C-PIPM(227.6mg，30％)。[(obs)MH+＝631.4，且M+Na+＝653.4]
实施例-1D：
将基础结构(508.1mg，1.007mmol)溶于无水DMF(8mL)中，然后加入LiOH·H2O(42.2mg，1.007mmol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(336.9mg，1.107mmol)。将该溶液在室温和氮气氛下搅拌过夜。加入N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐(163.1mg，1.309mmol)，将该混合物再搅拌4小时，然后用HCl淬灭并浓缩至干燥。将固体进行洗涤(DCM，EtOAc)，然后通过制备型HPLC(50％-70％ MeOH与0.1％甲酸水溶液)进行纯化，在用HCl处理并冷冻干燥后得到标题化合物(154.8mg，12％)。[(obs)MH+＝619.5，并且M+Na+＝641.6]
实施例-1E：
在0℃下向基础结构(200mg；0.39mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(175.6mg；1.1mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液加入EDC HCl(247.3mg；1.3mmol)和HOBt(61mg；039mmol)。将该混合物升至室温并搅拌过夜。用4M HCl在1,4-二氧六环(0.5mL)中的溶液淬灭反应。真空蒸发溶剂，并将固体材料溶于甲醇(2mL)中。通过向上述溶液中加入乙醚使产物沉淀，并通过过滤进行分离。通过反相HPLC使用甲醇(B)：0.1％甲酸水溶液(D)[梯度洗脱；20分钟内10％至100％的B与D]纯化粗产物。将合并的级分用HCl酸化并冷冻干燥，以得到呈白色固体状的化合物(206mg，82％)[(obs)MH+＝645.4]。
实施例-1F：
步骤-1：将2-吗啉代乙酸(975mg，6.73mmol)、4-硝基苯酚(850mg，6.12mmol)、DCC(1386mg，6.73mmol)和DMAP(40mg，0.306mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩并用DCM洗涤，得到呈白色固体状的4-硝基苯基2-吗啉代乙酸酯，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤-2：将4-硝基苯基2-吗啉代乙酸酯(288mg，0.95mmol)、基础结构(400mg，0.79mmol)和LiOH·H2O(74mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用4摩尔HCl淬灭，浓缩并洗涤(DCM/THF/CH3CN)，得到呈白色固体状的所需化合物(HCl盐)。[(obs)MH+＝632.5，M+Li+＝638.5]
实施例-1G：
步骤-1：将2-(吡咯烷-1-基)乙酸盐酸盐(1000mg，6.06mmol)、4-硝基苯酚(842mg，6.06mmol)、DCC(1500mg，7.27mmol)和DMAP(39mg，0.30mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩并用DCM洗涤，得到呈黄色粘性油状物的4-硝基苯基2-(吡咯烷-1-基)乙酸酯盐酸盐，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤-2：将4-硝基苯基2-(吡咯烷-1-基)乙酸酯盐酸盐(187mg，0.66mmol)、基础结构(300mg，0.59mmol)和LiOH·H2O(55mg，1.31mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用4摩尔HCl淬灭，浓缩，洗涤(DCM/CH3CN)并通过制备型HPLC使用等度40％ MeOH和60％0.1％甲酸水溶液进行纯化，在冷冻干燥后得到呈白色固体状的所需化合物，加入4摩尔HCl以制备终产物的HCl盐。[(obs)MH+＝616.5，和M+Na+＝638.4]
实施例-1H
在0℃下向基础结构(200mg；0.39mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(124.4mg；1.1mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液加入EDC HCl(191.7mg；1mmol)和HOBt(61.2mg；0.39mmol)。将该混合物升至室温并搅拌过夜。用在1,4-二氧六环(0.5mL)中的4M HCl淬灭反应。真空蒸发溶剂，将固体材料溶解于甲醇(2mL)中。通过向上述溶液中加入乙醚使产物沉淀，并通过过滤进行分离。粗产物通过反相HPLC使用甲醇(B)：0.1％甲酸水溶液(D)[梯度洗脱；20分钟内10％至100％的B与D]进行纯化。将合并的级分用HCl酸化并冷冻干燥，以得到白色固体(94mg，40％)。此外，还从该反应中回收63mg基础结构[(obs)MH+＝590.4，M+Na+＝612.4]
实施例-1I：
步骤-1：将Boc-(S)-Lys(Boc)-OH(741mg，2.14mmol)、4-硝基苯酚(282.7mg，2.03mmol)、DCC(441.3mg，2.14mmol)和DMAP(26.1mg，0.214mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc)进行纯化，以提供(S)-4-硝基苯基2,6-双(叔丁氧基羰基氨基)己酸酯(548.7mg，55％)。
步骤-2：将(S)-4-硝基苯基2,6-双(叔丁氧基羰基氨基)己酸酯(512.0mg，1.095mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液加入至基础结构(460.6mg，0.9127mmol)和LiOH·H2O(40.2mg，0.958mmol)的溶液中。将该混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。浓缩并洗涤(DCM，乙腈)，得到双(Boc-保护的)-(578.2mg，76％)。
步骤-3：在室温下将双(Boc-保护的)-(307.1mg，0.369mmol)在DMF(1.5mL)/4NHCl在二氧六环(8mL)的混合物中搅拌3.5小时，然后浓缩，洗涤(DCM)并通过制备型HPLC(40％-100％ MeOH与0.1％甲酸水溶液)进行纯化，在用HCl处理并冷冻干燥后提供标题化合物(204.1mg，68％)。[(obs)MH+＝633.5，M+Na+＝655.6]
实施例-1J：
步骤1：向4-硝基苯酚(1g，7.2mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1.8g，8.6mmol)在无水乙腈(25mL)中的溶液加入DCC(1.8g，8.6mmol)和DMAP(44mg，0.36mmol)。将该混合物在氮气氛下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，并将粗混合物通过正相柱色谱法使用DCM(100％)作为洗脱剂进行纯化，以得到(S)-4-硝基苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯(0.7g，29％)。
将(S)-4-硝基苯基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯和基础结构(300mg；0.59mmol)溶解在无水DMF(25mL)中。向该溶液中加入LiOH·H2O(24.9mg，0.59mmol)。将该混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，固体材料用DCM(100％)洗涤，然后用乙腈(100％)洗涤，以得到纯的BOC-保护的产物(300mg)，将其溶解于DMF(3mL)和1,4-二氧六环(1mL)的混合物中。向上述溶液中加入在1,4-二氧六环中的4M HCl。将该混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，粗产物通过反相HPLC使用甲醇(B)：0.1％甲酸水溶液(D)[梯度洗脱；20分钟内40％至100％的B与D]进行纯化。将合并的级分用HCl酸化并冷冻干燥，以得到呈白色固体状的化合物(180mg，50％)[(obs)MH+＝604.4，M+Na+＝626.5]
6.2.实施例2：模拟肠液、模拟胃液和血浆中的稳定性|渗透性
进行实验以评估测试化合物在模拟肠液(SIF)、模拟胃液(SGF)和血浆中的代谢稳定性。
血浆稳定性研究
试验条件
[化合物]＝1μM
时间＝0、60、120和240分钟
温度＝37℃
实验方案
从Bioreclamation获得人和大鼠血浆(K2 EDTA)。
将化合物溶解为0.3mM DMSO储备液。在96孔深孔板上将化合物以1μM转移至血浆。混合后，将样品转移至几个96孔板(25μL/孔)中，并在37℃下孵育。代谢程度计算为与0分钟对照反应孵育相比测试化合物的消失。包括普鲁本辛作为阳性对照以验证试验性能。
在每个时间点，将150μL具有内标(用于正ESI模式的布西丁和用于负ESI模式的华法林)的淬灭溶液(50％乙腈，具有0.05％甲酸的50％甲醇)转移至每个孔中。将板密封并在4℃下以4000rpm离心15分钟。将上清液转移至新鲜的板上用于LC/MS/MS分析。
使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统耦联的AB Sciex API 4000仪器在LC/MS/MS上分析所有样品。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC柱(20mm×2.1mm)以0.5mL/min的流速分离分析样品。流动相由在水(溶剂A)中的0.1％甲酸和在100％乙腈(溶剂B)中的0.1％甲酸组成。洗脱条件详述于下表中。
表1：梯度条件
时间(min) 流速(μL/min) ％A ％B
0 500 98 2
0.30 500 98 2
1.40 500 2 98
2.00 500 2 98
2.01 500 98 2
2.50 500 98 2
使用化合物的剩余百分比对时间的半对数图的线性回归计算测试化合物的清除的初始速率。然后使用所述线性回归的消除速率常数(等于-斜率)来确定t1/2值。
SIF和SGF(模拟肠液和胃液)中的代谢稳定性
试验条件
[药物]＝5μM
缓冲液1＝不含酶的SGF
缓冲液2＝具有0.32％胃蛋白酶的SGF
缓冲液3＝不含酶的SIF
缓冲液4＝含有1％胰酶的SIF
时间＝0、60、120和240分钟
温度＝37℃
实验方案
用8.7mM NaOH、28.65mM NaH2PO4、105.85mM NaCl新鲜制备SIF，最终pH为6.8。用34.2mM NaCl新鲜制备SGF，最终pH为1.2。将诸如胃蛋白酶或胰酶的酶添加至一些缓冲液中。人和大鼠血浆(K2 EDTA)购自BioreclamationlVT。
将化合物溶解为1.5mM DMSO储备液。在96孔深孔板上将化合物以5μM转移至SIF、SGF或血浆。混合后，将样品转移至几个96孔板(25μL/孔)中，并在37℃下孵育。代谢程度计算为与0分钟对照反应孵育相比测试化合物的消失。分别包括坎地沙坦酯和奥美拉唑作为SIF和SGF的阳性对照，以验证试验性能。
在每个时间点，将150μL具有内标(用于正ESI模式的布西丁和用于负ESI模式的华法林)的淬灭溶液(含有0.1％甲酸的100％乙腈)转移至每个孔中。将板密封并在4℃下以4000rpm离心15分钟。将上清液转移至新鲜的板上用于LC/MS/MS分析。
使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统耦联的AB Sciex API 4000仪器在LC/MS/MS上分析所有样品。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC柱(20mm×2.1mm)以0.5mL/min的流速分离分析样品。流动相由在水(溶剂A)中的0.1％甲酸和在100％乙腈(溶剂B)中的0.1％甲酸组成。洗脱条件详述于下表中。
表1：梯度条件
时间(min) 流速(μL/min) ％A ％B
0 500 98 2
0.30 500 98 2
1.40 500 2 98
2.00 500 2 98
2.01 500 98 2
2.50 500 98 2
使用化合物的剩余百分比对时间的半对数图的线性回归计算测试化合物的清除的初始速率。然后使用所述线性回归的消除速率常数(等于-斜率)来确定t1/2值。
渗透性研究
Caco试验方法
试验条件
[化合物]＝10μM
[GF120918]＝0或10μM
缓冲液＝HBSS，pH 7.4，含有5mM HEPES
时间＝1小时
对照＝地高辛
实验方案
商购获得Caco-2细胞板，并在37℃下用5％CO2维持21天。在开始实验之前30分钟用汉克平衡盐溶液(HBSS)清洗细胞。通过在存在或不存在10μM的P-gp抑制剂GF 120918的情况下从DMSO储备液稀释至HBSS缓冲液来制备测试化合物溶液。最终的DMSO浓度为0.2％。在每次实验之前，通过跨内皮电阻(TEER)验证细胞单层完整性。通过将测试化合物添加至顶端侧(75μL)来开始转运实验。将转运板在37℃下在具有5％CO2的潮湿培养箱中进行孵育。1小时后从供体和受体隔室取样，并通过液相色谱用串联质谱(LC/MS/MS)进行分析。
使用以下等式计算表观渗透率(Papp)值：
Papp＝(dQ/dt)/A/Co
其中dQ/dt是跨细胞单层转运的测试化合物的量的初始速率，A是滤膜的表面积，C0是测试化合物的初始浓度。使用4点校准曲线计算每种条件的C0。为了计算Papp，同时监测每种前药和MM-201，并且将浓度加起来以确定系统中的最终化合物浓度。
两种试验条件之间的吸收商通过以下等式计算：
吸收商(AQ)＝(Papp，具有抑制剂的A-B-Papp，无抑制剂的A-B)/Papp，具有抑制剂的A-B，其中Papp，具有抑制剂的A-B和Papp，无抑制剂的A-B分别表示测试化合物在存在和不存在10μM P-gp抑制剂GF120918的情况下从细胞单层的顶端侧至基底侧的表观渗透性。
使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统耦联的AB Sciex API 4000仪器在LC/MS/MS上分析所有样品。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC柱(10mm×2.1mm)以0.5mL/min的流速分离分析样品。流动相由在水(溶剂A)中的0.1％甲酸和在乙腈(溶剂B)中的0.1％甲酸组成。
表1：梯度条件
时间(min) 流速(μL/min) ％A ％B
0 500 98 2
0.30 500 98 2
1.40 500 2 98
2.00 500 2 98
2.01 500 98 2
2.50 500 98 2
6.3.实施例3：体内药代动力学
方法和材料：
1.在3天至5天的适应期期间，每天监测八(8)只雄性JVC SD大鼠(购自CharlesRiver Lab)的身体状况和健康状况。将大鼠随机分成一组(n＝4)。
2.在第1天，
对大鼠称重并PO给药
--第1组：13.2mg/kg的A20(1.32mg/mL的10mL/kg)
--第2组：14.2mg/kg的A22(1.42mg/mL的10mL/kg)。
3.将给药的大鼠单独放入代谢笼中，并始终获得食物和水。每天从代谢笼中收集每只大鼠的尿液，并保持在干冰中。
4.在给药前(0分钟)，在给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、8小时和24小时，从每只大鼠收集约200μl血液样品并转移至EDTA管中。
5.将EDTA小瓶中的血液样品在4℃和6,000rpm下离心10分钟，以每个样品产生约100μl血浆。尽可能快地处理血液样品，并且在加工前在室温下停留不超过2分钟并且在4℃下停留不超过15分钟。
6.转移所有样品用于使用LCMS进行生物分析试验
每项研究的数据如下所示：
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虽然已经说明和描述了一些实施方案，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书后，可以对本技术的化合物或如本文所述的其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物实施改变、等同替换和其他类型的改变。上述各个方面和实施方案也可以包括或结合关于任何或所有其他方面和实施方案所公开的这些变化或方面。
本技术也不受本文所述的特定方面的限制，所述特定方面旨在作为本技术的个别方面的单独说明。可以在不偏离其主旨和范围的情况下对本技术进行许多修改和改变，这对本领域技术人员是显而易见的。通过以上描述，除了本文列举的那些方法之外，本技术范围内功能等同的方法对本领域技术人员也是显而易见的。此类修改和改变旨在落入所附权利要求的范围内。应理解，本技术并不局限于特定方法、试剂、化合物、组合物、标记的化合物或生物系统，其当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。因此，本说明书应被看作仅是示范性的，本技术的宽度、范围和主旨仅由所附权利要求、其中的定义以及其任何等同物示例。
本文示例性地描述的实施例可以在缺乏本文未具体公开的任何一或多种元素、一种或多种限制的情况下合适地实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等都应理解为是可扩展的和无限制的。另外，本文使用的术语和表达用作说明性术语而不是限制性术语，并且此类术语和表达的使用中并不意图排除所示和所述特征的任何等同特征或其部分，但应认识到，可在所要求保护的技术的范围内进行各种修改。另外，短语“基本上由...组成”将被理解为包括具体描述的那些元素以及不会本质上影响所要求保护的技术的基本特性和新颖特性的那些附加元素。短语“由...组成”排除未具体说明的任何元素。
另外，在本公开的各特征或各方面按照马库什组描述的情况下，本领域技术人员应认识到，本公开由此也按照马库什组的任何单独成员或成员的子组进行描述。落入一般公开内的每个较窄物类和下位组也构成本技术的一部分。这包括本技术的一般性描述，其带有将任何主体从类属中移去的附带条件或负面限制，不管被移去的材料是否在本文中明确提及。
本说明书提到的所有公开物、专利申请、公布的专利以及其它文件(例如杂志、文章和/或教科书)都通过引用并入本文，就如同每个单独的公开物、专利申请、公布的专利或其它文件被特别地且单独地通过引用整体并入本文。通过引用并入本文的文本中包含的定义在它们与本公开中的定义相抵触的情况下被排除。
其它实施方案在以下权利要求书以及此类权利要求书授权的等同物的全部范围中阐述。
虽然已经参考优选实施方案和各种替换实施方案具体示出和描述了本发明，但是相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的主旨和范围的情况下，在此可以对形式和细节进行各种改变。
出于所有目的，在本说明书的主体内引用的所有参考文献、公布的专利和专利申请均通过引用整体并入本文。

Claims (35)

1.式I的化合物：
其中：
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m为0、1、2、3或4；
R1选自：氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C1-C6烷基芳基、C1-C6取代的烷基芳基、C1-C6烯基芳基、C1-C6取代的烯基芳基、C1-C6炔基芳基、C1-C6取代的炔基芳基、正亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、组氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、S-苄基半胱氨酸、O-苄基丝氨酸、O-苄基苏氨酸、环己基丙氨酸、4-四氢吡喃基-甘氨酸和氮亮氨酸；
R2选自：氢、-CH(Ra)OPO(OH)2、-CO-Y、-C(＝O)-Y、-CO-U、-C(＝O)-(CH2)rU和-CH2-V，其中Ra为氢或CH3，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、C3-C8杂环烷基、C3-C8取代的杂环烷基、C4-C10杂芳基和C4-C10取代的杂芳基，其中r是0至5，U选自芳基、杂芳基或杂环烷基，其中V是-O-C(＝O)-Q-(CH2)r-Rd，其中Q选自：键、O和N(Rc)，其中Rd选自：C6-C10芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、己糖、戊糖和-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下，Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸(arigine)、丝氨酸和苏氨酸；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、C3-C8杂环烷基、C3-C8取代的杂环烷基、C4-C10杂芳基、C4-C10取代的杂芳基、和/>或任选地，R3和R4一起键合形成稠合双环系统或螺环系统；
R5选自：氢、
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或稠合双环系统，在所述稠合双环系统中，一个环是C4-C10杂芳基；
以及其中R1的氨基酸，如果存在，通过所述氨基酸的N-末端的氮原子共价键合至中的C(＝O)的碳原子，或者所述R1的氨基酸的碳原子键合至所述C(＝O)使得/>一起表示氨基酸，其中/>的C(＝O)是所述氨基酸的羧基末端；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2和R5均为氢并且n为5时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
2.式II的化合物：
其中：
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m为0、1、2、3或4；
R1选自：C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基；
R2选自：氢、-C(＝O)-Y和-CO-U，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下，Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丝氨酸和苏氨酸，其中U选自：吡啶、1,4-二氢吡啶、N-烷基-1,4-二氢吡啶和C-咪唑，或者U选自：芳基、杂芳基或杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合形成稠合双环系统或螺环系统；
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
3.式III的化合物：
其中：
R1是C1-C12烷基或C1-C12取代的烷基；
R2选自：氢、和-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合形成稠合双环系统或螺环系统，其中稠合环是C3-C8杂环烷基或C6-C10芳基或C4-C10杂芳基；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
4.式IV的化合物：
其中：
n为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
m为0、1、2、3或4；
R2选自：氢、-CH(Ra)OPO(OH)2、-CO-Y、-C(＝O)-Y、-CO-U、-C(＝O)-(CH2)rU和-CH2-V，其中Ra为氢或CH3，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基、C1-C12取代的炔基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、C3-C8杂环烷基、C3-C8取代的杂环烷基、C4-C10杂芳基和C4-C10取代的杂芳基，其中r是0至5，U选自芳基、杂芳基或杂环烷基，其中V是-O-C(＝O)-Q-(CH2)r-Rd，其中Q选自：键、O和N(Rc)，其中Rd选自：C6-C10芳基、C4-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、己糖、戊糖和-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下，Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丝氨酸和苏氨酸；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合形成稠合双环系统或螺环系统；
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
5.式V的化合物：
其中：
m为0、1、2、3或4；
R2选自：氢、和-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基，或者-C(＝O)-Y通过Y上的氮原子形成酰胺键，在这种情况下，Y选自：甘氨酸、肌氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丝氨酸和苏氨酸；
R3和R4独立地选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C1-C12烯基、C1-C12取代的烯基、C1-C12炔基和C1-C12取代的炔基，或者任选地，R3和R4一起键合形成稠合双环系统或螺环系统，其中稠合环是C3-C8杂环烷基或C6-C10芳基或C4-C10杂芳基；
每个R6独立地选自：氢、氘、CH3、F、19F和18F；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
并且其中任何和所有杂环和杂芳基环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
并且条件是当R2为氢时，R3或R4基团中的至少一个不为氢；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
6.式VI的化合物：
其中：
R2选自：氢、和-C(＝O)-Y，其中Y为-Z-(CH2)q-W-Rb，q为0至4，其中Z和W独立地选自：CH2、O、S、NRc和Rb，其中Rc选自：氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基，Rb选自：氢、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C3-C8环烷基、C3-C8取代的环烷基、C3-C8杂环烷基和C3-C8取代的杂环烷基；
其中任选地Z和W一起形成C3-C8杂环烷基或C4-C10杂芳基或双环系统，在所述双环系统中，一个环必须为C4-C10杂芳基；
其中任何和所有杂环含有多至四个选自O、N和S的杂原子；
条件是当Z和W均为杂原子时，q的值不能为1；
或其互变异构体和/或药物可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R3和R4均为氢，并且R5为氢。
8.如权利要求2所述的化合物，其中m为0，R1为C1-C12烷基，并且R3和R4一起形成螺环系统。
9.如权利要求2所述的化合物，其中m为1或2，R1为C1-C12烷基，R3和R4一起形成螺环系统，并且R6选自：氢、氘、F、19F和18F。
10.如权利要求3所述的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R2为-C(＝O)-Y，并且R3和R4均为氢。
11.如权利要求3所述的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R2为-C(＝O)-CH(NH2)iPr，R3和R4均为氢。
12.如权利要求3所述的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R2为-C(＝O)-CH(NH2)iPr，R3和R4均为氢，m为1或2并且R6为F。
13.如权利要求3所述的化合物，其中R1为C1-C12烷基，R2为并且R3和R4均为氢。
14.如权利要求4所述的化合物，其中m为1，R3和R4均为氢，并且R6为F。
15.如权利要求4所述的化合物，其中m为0，R3和R4均为氢。
16.如权利要求5所述的化合物，其中m为1，R2为-C(＝O)-Y，并且R6为F。
17.如权利要求5所述的化合物，其中m为1，R2为并且R6为19F。
18.如权利要求6所述的化合物，其中R2为-C(＝O)-Y，并且Z和W一起形成C3-C8杂环烷基。
19.如权利要求6所述的化合物，其中R2为
20.化合物，选自以下结构：
21.化合物，选自以下结构：
22.组合物，包含至少一种权利要求1至21中任一项所述的化合物。
23.如权利要求22所述的组合物，包含多种权利要求1至21中任一项所述的化合物。
24.药物组合物，包含至少一种权利要求1至21中任一项所述的化合物，以及药物可接受的载体或赋形剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，包含多种权利要求1至21中任一项所述的化合物。
26.如权利要求24或25所述的药物组合物，进一步包含基础结构。
27.治疗疾病状态或病况的方法，包括将有效量的权利要求1至21中任一项所述的药物组合物施用至有需要的个体。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述疾病为神经退行性疾病。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、其他痴呆和神经退行性疾病、脊髓损伤、创伤性脑损伤、感觉神经性听力和视力丧失。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述疾病是帕金森病。
32.如权利要求27至31中任一项所述的方法，其中施用的途径选自：肠内、肠胃外、吸入、局部，所述局部包括但不限于口服、静脉内、皮下、鞘内和脑室内施用。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述施用为静脉内。
34.如权利要求27所述的方法，其中所述施用在体外进行。
35.权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于治疗权利要求29中所述的任一种疾病的药物中的用途。
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