DE4122885A1

DE4122885A1 - Verfahren zur diastereoselektiven reduktiven pinakol-kupplung von homochiralen (alpha)-aminoaldehyden

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Publication number: DE4122885A1
Application number: DE19914122885
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-07-11
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1993-01-21

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen symmetrischen Verbindungen der Formel I

worin R¹, R² und R³ unten näher erläutert wird, unter gleichzeitiger Kontrolle der vier mit * gekennzeichneten Chiralitätszentren.

In EP-A 04 02 646 und D. J. Kempf et al. [J. Med. Chem., 33, 2687 (1990)] ist die Herstellung von Verbindungen obigen Typs unter Verwendung von McMurry- Reagenz [TiCl₃/Zn(Cu)] beschrieben. Diese reduktive Kupplungsmethode führt zu schwer trennbaren Gemischen. Wie in den oben zitierten Arbeiten berichtet, entstehen die drei Diastereomeren in etwa gleicher Menge und schlechter Ausbeute.

S. F. Pedersen et al. [J. Am. Chem. Soc., 111, 8014 (1989)] beschreiben, daß sich mit dem Vanadium(II)-Komplex [V₂Cl₃(THF)₆]₂[Zn₂Cl₆] bei der reduktiven Kreuzkupplung von achiralen linearen aliphatischen Aldehyden mit 3-Formyl-propanamiden von syn-Diole diastereoselektiv erzielen lassen, wobei durch Einsatz unterschiedlicher Carbonylverbindungen konstitutionell unsymmetrische Verbindungen entstehen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfacheres und stereoselektives Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen zu finden, welches die bekannten Nachteile nicht besitzt.

Die Erfindung wird gelöst durch das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

worin
R¹ für einen Seitenkettenrest einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure steht;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und

a) - Wasserstoff,
b) - einen Rest der Formel D-(E)_n-(F)_o-(G)_p (II)bedeuten,
wobei E, F und G unabhängig voneinander für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure, Azaaminosäure oder Iminosäure stehen;
n, o, p unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten;
D für R⁴ oder einen Rest der Formeln II, IV oder V steht worin R⁴ bedeutet
- b₁) - Wasserstoff,
  - Carboxyl,
  - (C₁-C₁₈)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - Mercapto,
  - Hydroxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - Carbamoyl,
  - (C₁-C₈)-Alkanoyloxy,
  - Carboxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
  - F, Cl, Br, I,
  - Amino,
  - Amidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei (C₁-C₈)- Alkylreste substituiert sein kann,
  - Guanidino, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein kann,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-Alkylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonyl,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino,
  - Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy,
  - 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylthio,
  - Hydroxamino,
  - Hydroximino,
  - Sulfamoyl,
  - Sulfo,
  - Carboxamido,
  - Formyl,
  - Hydrazono,
  - Imino,
  - einen Rest CONR⁹R¹⁰,
  - durch bis zu sechs Hydroxy oder
  - durch bis zu fünf (C₁-C₈)-Alkanoyloxy substituiert ist; - mono, bi- oder tricyclisches (C₅-C₁₈)-Cycloalkyl,
  - (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl,
  wobei der Cycloalkylteil jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - F, Cl, Br, I,
  - Carboxy,
  - Carbamoyl,
  - Carboxymethoxy,
  - Hydroxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - (C₁-C₇)-Alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkyloxycarbonyl,
  - Amino,
  - (C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Di-(C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Amidino,
  - Hydroxamino,
  - Hydroximino,
  - Hydrazono,
  - Imino,
  - Guanidino,
  - (C₁-C₆)-Alkoxysulfonyl,
  - (C₁-C₆)-Alkoxysulfinyl,
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino,
  - (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-alkylamino und
  - Trifluormethyl substituiert ist;- (C₆-C₁₄)-Aryl,
  - (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl,
  - (C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder
  - (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₃-C₈)-cycloalkyl,
  worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - F, Cl, Br, I,
  - Hydroxy,
  - Mono-, Di- oder Trihydroxy-(C₁-C₄)-alkyl,
  - Trifluormethyl,
  - Formyl,
  - Carboxamido,
  - Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl,
  - Nitro,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - (C₁-C₇)-Alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
  - Amino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Carboxy,
  - Carboxymethoxy,
  - Amino-(C₁-C₇)-alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl,
  - Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonylmethoxy,
  - Carbamoyl,
  - Sulfamoyl,
  - (C₁-C₇)-Alkoxysulfonyl,
  - (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl,
  - Sulfo-(C₁-C₈)-alkyl,
  - Guanidino-(C₁-C₈)-alkyl und
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino substituiert ist;- Het,
  - Het-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Het-(C₃-C₈)-cycloalkyl,
  - Het-(C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
  - Het-(C₃-C₈)-cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl,
  - Het-thio-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Het-thio-(C₃-C₈)-cycloalkyl,
  - Het-thio-(C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
  wobei Het jeweils für den Rest eines 5- bis 7gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 10gliedrigen bicyclischen Ringsystems steht, das benzanelliert, aromatisch, teil- oder vollständig hydriert sein kann, das als Heteroelement einen, zwei, drei oder vier verschiedene Reste aus der Gruppe N, O, S, NO, SO, SO₂ enthalten kann, das mit 1 bis 6 Hydroxy substituiert sein kann und das gegebenenfalls wie bei (C₆-C₁₄)-Aryl unter b₁) definiert und/oder mit Oxo-, mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder einen Rest NR⁹R¹⁰ bedeutet oder,
- b₂)- einen Rest der Formel VI R^4a-W (VI)worin R^4a wie R⁴ unter b₁) definiert ist und W für -CO-, -CS-, O-CO-, -SO₂-, -SO-, -S-, -NHSO₂-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- oder -CO-V-, wobei V ein Peptid mit insgesamt 1 bis 10 Amino-, Imino- und/oder Azaaminosäuren bedeutet, steht;
  oder worin R⁴ zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bilden, die außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten können, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
- b₃) - einen Glycosylrest, bevorzugt einen Glucofuranosyl- oder Glucopyranosyl-Rest, der sich von natürlich vorkommenden Aldotetrosen, Aldopentosen, Aldohexosen, Ketopentosen, Ketohexosen, Desoxyaldosen, Aminoaldosen und Oligosacchariden sowie deren Stereoisomeren ableitet; oder
- b₄) - eine Aminoschutzgruppe;

R⁵ - Wasserstoff oder
- (C₁-C₈)-Alkyl bedeutet, oder
- zusammen mit R⁶ und den diesen Rest tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bildet;
R⁶ - wie R⁴ unter b₁) definiert ist;
- für Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkanoyloxy steht; oder
- zusammen mit R⁷ und den diesen Rest tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3 bis 12 Ringgliedern bildet; oder
- zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann; oder 1 Stickstoffatom enthalten kann, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch Amino substituiert sein kann;
R⁷ - Wasserstoff oder
- (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R⁸ - Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C₁-C₄)-Alkanoyloxy oder
- (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten;
R⁹ und R¹⁰ - Wasserstoff,
- (C₁-C₈)-Alkyl, das durch
- Amino,
- (C₁-C₄)-Alkylamino,
- Di-(C₁-C₄)-alkylamino,
- Mercapto,
- Carboxy,
- Hydroxy oder
- (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann,
- (C₃-C₇)-Cycloalkyl,
- (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl,
- (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl, die im Arylteil wie bei R⁴ beschrieben, substituiert sein können,
- Het oder
- Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het wie bei R⁴ beschrieben definiert ist, bedeuten oder wobei
R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom monocyclische oder bicyclische, gesättigte, teilweise ungesättigte oder aromatische Ringsysteme bilden, die als Ringglieder neben Kohlenstoff noch 1 oder weitere 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können, wobei in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH₂NR¹¹-, -CH₂S-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-(cis und trans), -COCH₂-, -CH(OH)CH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -P(O)(OR¹²)CH₂- und -P(O)(OR¹²)NH-, oder auch durch eine Amidgruppe mit umgekehrter Polarität (-NHCO-);
worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff oder
- (C₁-C₄)-Alkyl;
sowie deren Enantiomere und physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß homochirale α-Aminoaldehyde der Formel VII

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit [V₂Cl₃(THF)₆]₂[Zn₂Cl₆] oder einem in situ aus VCl₃, THF und Zinkstaub erhältlichen Vanadium- Komplex behandelt werden, wobei eine gleichzeitige Kontrolle über alle vier Chiralitätszentren vorliegt.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin
R¹ einen Seitenkettenrest der α-Aminosäuren Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp, Asn, Glu, Gln, Phe, Tyr, Trp oder Cha bedeutet;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und

a) - Wasserstoff,
b) - einen Rest der Formel II,
worin o und p=0,
n=0 oder 1 ist und
E für eine der obengenannten α-Aminosäuren steht,
D für R⁴ oder einen Rest der Formeln III oder IV steht, worin R⁴
- b₁) - Wasserstoff,
  - (C₁-C₉)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - Hydroxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - Carbamoyl,
  - (C₁-C₈)-Alkanoyloxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
  - F, Cl,
  - Amino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-Alkylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonyl,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino,
  - Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy,
  - 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylthio substituiert ist,
  - (C₆-C₁₄)-Aryl,
  - (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl oder
  - (C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe der obengenannten bevorzugten Substituenten von (C₁-C₉)- Alkyl substituiert sein kann,
- b₂) - einen Rest der Formel VI, worin
  R^4a wie R⁴ unter b₁) definiert ist und W für -CO-, O-CO-, -SO₂-, -SO-, -S-, -NHCO-, -CH(OH)- steht;
- b₄) - eine Aminoschutzgruppe Fmoc, Z oder Boc bedeutet,

R⁵ und R⁷ Wasserstoff bedeuten,
R⁶ - wie R⁴ definiert ist, und
R⁸ - Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C₁-C₄)-Alkanoyloxy oder
- (C₁-C₈) bedeutet.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R² oder R³ Wasserstoff bedeutet.

Weiterhin sind Verbindungen der Formel I mit SRRS-Konfiguration (wenn Aldehyde der Formel VII mit (S)-Konfiguration eingesetzt werden) bzw. Verbindungen der Formel I mit der RSSR-Konfiguration (wenn Aldehyde der Formel VII mit (R)-Konfiguration eingesetzt werden) bevorzugt.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ - einen Seitenkettenrest der α-Aminosäuren Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha oder Tyr bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und

a) - Wasserstoff,
b) - einen Rest der Formel II, worin
o und p=0 sind,
n 0 oder 1 bedeutet und
E für Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha oder Tyr steht;
D für R⁴ oder einen Rest der Formel IV steht mit R⁴,
- b₁) - Wasserstoff,
  - (C₁-C₄)-Alkyl,
  - Phenyl oder Naphthyl,
  - Phenylmethyl- oder Naphthylmethyl,
- b₂) - Rest der Formel VI, worin R^4a wie R⁴ unter b₁) definiert ist und W für -CO-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -S-, NHCO-, -CH(OH)- steht, oder
- b₄) - eine Aminoschutzgruppe Fmoc, Z oder Boc bedeuten,

R⁸ Wasserstoff bedeutet und
R⁶ wie R⁴ unter b₁) definiert ist.

Ganz besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I mit der SRRS-Konfiguration, erhalten unter Einsatz von Aldehyden der Formel VII mit (S)- Absolutkonfiguration. Diese Aussage gilt nur unter der Voraussetzung, daß die Gruppe R¹ niedrigere Cahn-Ingold-Prolog-Priorität als die Gruppe -CH(OH)-CH(OH)- hat.

α-Aminosäuren können, falls chiral, in der S- oder R-Form vorliegen. Sie entsprechen nachstehender Formel VIII

und unterscheiden sich lediglich im Rest R¹ der Seitenkette. Beispielhaft sind nachstehend einige natürliche und nicht-natürliche α-Aminosäuren im Dreibuchstabencode genannt:
Aad, Abu, ABz, 2ABz, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cha, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Is, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Nal, Tbg, Npg, Chg, Thia, Cha (siehe z. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band XV/1 und 2, Stuttgart, 1974). Falls in Einzelverbindungen nicht anders angegeben, steht die Abkürzung eines Aminosäurerestes ohne einen Stereodeskriptor für den Rest in der L-Form, welche üblicherweise der S- Konfiguration entspricht.

Unter einer Iminosäure werden allgemein natürliche oder unnatürliche Aminosäuren verstanden, deren Aminogruppe monosubstituiert ist. Besonders seien in diesem Zusammenhang Verbindungen genannt, die durch (C₁-C₈)-Alkyl substituiert sind. Ferner kommen Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht: Pyrrolidin-2-carbonsäure; Piperidin-2-carbonsäure; 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure; Decahydroisochinolin-3- carbonsäure; Octahydroindol-2-carbonsäure; Decahydrochinolin-2- carbonsäure; Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3- carbonsäure; 2-Azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.4]nonan-3-carbonsäure; 2-Azaspiro[4.5]decan-3- carbonsäure; Spiro[(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure]; Spiro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3-pyrrolidin-5-carbonsäure]; 2- Azatricyclo[4.3.0.1^6,9]decan-3-carbonsäure; Decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-carbonsäure; Decahydrocycloocta[b]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure; Octahydroisoindol-1- carbonsäure; 2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure; 2,3,3a,4,5,7a-Hexahydroindol-2-carbonsäure; Tetrahydrothiazol-4- carbonsäure; Isoxazolidin-3-carbonsäure; Pyrazolidin-3-carbonsäure; Hydroxyprolin-2-carbonsäure, die alle gegebenenfalls substituiert sein können:

Azaaminosäuren sind von natürlichen oder nicht-natürlichen Aminosäuren abgeleitet, wobei der Zentralbaustein -CHR- bzw. -CH₂- durch -NR- bzw. -NH- ersetzt ist.

Einen Überblick über die Synthesen, insbesondere der nicht-natürlichen optisch aktiven α-Amino- und Iminosäuren gibt R. M. Williams in "Synthesis of Optically Active α-Aminoacids", Pergamon Press, Oxford, 1989.

Die in dieser Beschreibung benutzte Nomenklatur folgt der allgemeinen Praxis bei Aminosäuren, das heißt, die Aminosäure steht links, die Carboxygruppe rechts von jeder Aminosäure. Entsprechendes gilt für Iminosäuren und Azaaminosäuren.

Aminoschutzgruppen sind in R. Geiger und W. König, "The Peptides", Volume 3, "Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis", E. G. Gross, J. Meienhofer, Edit. Academic Press, New York (1981), insbesondere Seiten 7-46, beschrieben. Einige sind nachfolgend beispielhaft angegeben:

Funktionelle Gruppen in den Seitenketten der Amino-, Imino- oder Azaaminosäuren können beispielsweise wie folgt geschützt werden:

a) die Guanidinogruppe (z. B. von Arginin) kann gemäß Geiger/König in E. Gross, J. Meinhofer ("The Peptides-Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis", Academic Press, New York, 1981), S. 60-70, geschützt werden;
b) der Aminostickstoff (z. B. von Lysin) kann gemäß S. 7-49 geschützt werden;
c) der Imidazolstickstoff (z. B. von Histidin) kann gemäß S. 70-80 geschützt werden;
d) der Pyrazolylstickstoff (z. B. von β-3-Pyrazolylalanin) kann gemäß S. 81- 82 geschützt werden;
e) der Indolstickstoff (z. B. von Tryptophan) kann gemäß S. 82-84 geschützt werden;
f) die Carboxylgruppe (z. B. von Asparaginsäure) kann gemäß S. 102-132 geschützt werden;
g) die Sulfhydrylgruppe (z. B. von Cystein) kann gemäß S. 137-169 geschützt werden;
h) die Hydroxylgruppe (z. B. von Serin, Threonin, Tyrosin) kann gemäß S. 170-201 geschützt werden;
i) im Falle, daß R² einer Peptidgruppe entspricht, können, wo erforderlich, peptidische Amidstickstoffe gemäß S. 52-59 geschützt werden.

Glycosylreste wie vorstehend beschrieben leiten sich insbesondere von natürlichen, in Mikroorganismen, Pflanzen, Tieren oder Menschen vorkommenden D- oder L-Monosacchariden wie Ribose (Rib), Arabinose (Ara), Xylose (Xyl), Lyxose (Lyx), Allose (All), Altrose (Alt), Glucose (Glc), Mannose (Man), Gulose (Gul), Idose (Ido), Galactose (Gal), Talose (Tal), Erythrose (Ery), Threose (Thr), Psicose (Psi), Fructose (Fru), Sorbose (Sor), Tagatose (Tag), Xylulose (Xyu), Fucose (Fuc), Rhamnose (Rha), Olivose (Oli), Oliose (Olo), Mycarose (Myc), Rhodosamin (RN), N-Acetyl-glycosamin (GlcNAc), N-Acetyl-galactosamin (GalNAc), N-Acetyl-mannosamin (ManNAc) oder Disacchariden, wie Maltose (Mal), Lactose (Lac); Cellobiose (Cel), Gentibiose (Gen), N-Acetyl-lactosamin (LacNAc), Chitobiose (Chit), β-Galactopyranosyl-(1-3)-N-acetylgalactosamin und β-Galactopyranosyl-(1-3)- oder (1-4)-N-acetyl-glucosamin sowie deren synthetischen Derivaten, wie 2-Desoxy-, 2-Amino-, 1-Acetamido- oder 2-Halogeno-, bevorzugt Bromo- und Jodo-Zucker ab.

Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanoyl und Aralkyl.

Unter Cycloalkyl werden auch alkylsubstituierte Reste, wie z. B. 4-Methylcyclohexyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl verstanden.

(C₆-C₁₄)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Fluorenyl; bevorzugt sind Phenyl und Naphthyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkoxy. Unter Aralkyl versteht man einen mit (C₁-C₆)-Alkyl verknüpften unsubstituierten oder substituierten (C₆-C₁₄)-Aryl-Rest, wie z. B. Benzyl, 1- und 2-Naphthylmethyl, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten Reste beschränkt wäre.

Reste Het im Sinne vorstehender Definition sind Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, β-Carbolinyl, oder ein benzanelliertes, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anelliertes Derivat dieser Reste.

Diese Heterocyclen können an einem Stickstoffatom durch Oxido; (C₁-C₇)-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl; Phenyl; Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl; und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch (C₁-C₄)-Alkyl, z. B. Methyl; Phenyl; Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, z. B. Benzyl; Halogen; Hydroxy; (C₁-C₄)-Alkoxy, z. B. Methoxy; Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy, z. B. Benzyloxy; oder Oxo substituiert und teilweise oder vollständig gesättigt sein.

Derartige Reste sind beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl; Phenyl-pyrrolyl, z. B. 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl; 2-Furyl; 2-Thienyl; 4-Imidazolyl; Methyl-imidazolyl, z. B. 1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl; 1,3-Thiazol-2-yl; 2-, 3- oder 4-Pyridyl; 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid; 2-Pyrazinyl; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl; 2-, 3- oder 5-Indolyl; substituiertes 2-Indolyl, z. B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl; 1-Benzyl-2- oder -3-indolyl; 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl; Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl; 2-, 3- oder 4-Chinolyl; 1-, 3- oder 4-Isochinolyl; 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl; 2-Benzofuranyl; 2-Benzoxazolyl; Benzothiazolyl; Benz[e]indol-2-yl oder β-Carbolin-3-yl.

Teilhydrierte oder vollständig hydrierte heterocyclische Ringe sind beispielsweise Dihydropyridinyl; Pyrrolidinyl, z. B. 2-, 3- oder 4-N-Methylpyrrolidinyl; Piperazinyl; Morpholino; Thiomorpholino; Tetrahydrothiophenyl; Benzodioxolanyl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere für Fluor oder Chlor.

Unter Salzen von Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nicht-toxische Salze zu verstehen.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel (I), welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie z. B. Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin und Tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.

Verbindungen der Formel (I), welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe enthalten, bilden mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure, Salze.

Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel VII mit Hilfe des Vanadium(II)komplexes [V₂Cl₃(THF)₆]₂[Zn₂Cl₆] in inerten Lösungsmitteln im Temperaturbereich von -78°C bis zur Siedetemperatur stereoselektiv reduktiv zu den Verbindungen der Formel I dimerisiert.

Der obengenannte Vanadiumkomplex wird in situ eingesetzt (J. H. Freudenberger, A. W. Konradi, S. F. Pedersen, J. Am. Chem. Soc., 111, 8014 [1989], oder aus der Reaktion von VCl₃(THF)₃ (L. E. Manzer, Inorg. Syntheses, 21, 135 [1982]) und Zinkstaub isoliert (F. A. Cotton, S. A. Duraj, W. J. Roth, J. Inorg. Chem., 24, 913 [1985]; R. J. Bouma, J. H. Teuben, W. R. Beukema, R. L. Bansemer, J. C. Huffman, K. G. Caulton, J. Inorg. Chem., 23, 2715 [1984]; F. A. Cotton, S. A. Duraj, M. W. Extine, G. E. Lewis, W. J. Roth, C. D. Schmulback, W. J. Schwotzer, Chem. Soc. Chem. Commun., 1377 [1983]).

Eine bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen der Formel I mit der obengenannten bevorzugten Konfiguration ist dadurch gekennzeichnet, daß man VCl₃(THF)₃ in einer schutzgasgespülten Apparatur (z. B. N₂ oder Argon) in inerten Lösungsmitteln, wie cyclischen oder acyclischen Dialkylethern, aromatischen oder Alkylkohlenwasserstoffen, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, insbesondere Dichlormethan, Di-, Tri- oder Tetrachlorethan, Toluol, THF bei Temperaturen von -78°C bis Siedetemperatur, bevorzugt von 0°C bis zur Siedetemperatur vorlegt und sukzessive mit 0,5 bis 1,0, bevorzugt 0,5 bis 0,7 Äquivalenten Zinkstaub und 0 bis 9 Äquivalenten eines Komplexbildners, wie DMF, HMPA, DMSO, 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on, DABCO, TMEDA, EDTA, Nitrilotriessigsäure, Triethanolamin, Glyme, Diglyme, Triglyme, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Kronenether, Kryptanden, bevorzugt mit 2 bis 7 Äquivalenten HMPA, und mit 0,2 bis 1,0, vorzugsweise 0,4 bis 0,6 Äquivalenten Aldehyd der allgemeinen Formel VII versetzt und bis zur Reaktionsvervollständigung nach DC- Kontrolle unter Schutzgasatmosphäre (z. B. N₂ oder Argon) bei der jeweiligen Anfangstemperatur rührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionstemperatur auf Zimmertemperatur gestellt und die Mischung mit der wäßrigen Lösung eines Komplexbildners, vorzugsweise 10-30%iger wäßriger Zitronensäure- oder Tartratlösung versetzt. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit im Reaktionsansatz verwendetem Lösungsmittel oder ersatzweise mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wonach das Rohprodukt in Ausbeuten von 20% bis 100% d. Th. anfällt. Die Reinigung erfolgt bevorzugt durch Kristallisation oder Chromatographie an einer Kieselgelsäule oder entfällt aufgrund der ausreichenden Reinheit des anfallenden Rohproduktes.

Die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I in der SRRS-Konfiguration erhält man bevorzugt aus den α-Aminoaldehyden der Formel VII mit S-Konfiguration bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.

Optisch reine α-Aminoaldehyde der Formel VII werden in einfacher, literaturbekannter Weise aus Aminosäuren erhalten, z. B. wie nachfolgend näher erläutert.

Kommerziell erhältliche oder selbst synthetisierte Verbindungen der Formel IX

worin
R¹³ H, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl oder (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Benzyl bedeutet und
R¹ und R² wie oben definiert sind
(Houben-Weyl, 15/1 und 2, Stuttgart, 1974; V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25 [40], 4479 [1984], A. Pictet, T. Spengler, Chem. Ber., 44, 2030 [1911]; R. M. Williams, "Synthesis of Optically Active α-Aminoacids", Pergamon Press, Oxford, 1989) werden analog zu literaturbekannten Methoden (M. W. Drewes, "The Syntheses and Stereoselektive Reactions of α-Aminoaldehydes", Inauguraldissertation, Fachbereich Chemie der Philipps-Universität, Marburg/Lahn, 1988; und darin zitierte Lit.; N. G. Gaylord, "Reduktion with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers, NY, London, 1956; H. Schenker, Angew. Chemie, 73, 81 [1961]; C. F. Stanfield, J. E. Parker, P. Kanellis, J. Org. Chem., 46, 4797 und 4799 [1981]; K. E. Rittle, C. F. Homnick, B. E. Evans, J. Org. Chem., 47, 3016 [1982]; K. Haaf, C. Rüchardt, Chem. Ber., 123, 635 [1990]) beispielsweise mit NaBH₄ (N. G. Gaylord, s. o.), BH₃ · THF (K. E. Rittle, s. o.) oder LiAlH₄ (K. Haaf, s. o.) in inerten Lösungsmitteln oder niederen Alkoholen oder alkoholisch-wäßrigen Mischungen zu den Aminoalkoholen der Formel X reduziert

wobei
R¹ und R² wie oben definiert sind. Anschließend werden die so erhaltenen Verbindungen der Formel X nach bekannten Verfahren (Houben-Weyl, s. o.; E. Gross, J. Meinhofer, Ed., "The Peptides - Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis", Academic Press, New York, 1981; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, NY, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1980; Proceedings of European Peptide Symposium, Platja D'Aro, September 1990 (HOE 90/F 156) zu den Verbindungen der Formel XI

mit den genannten Bedeutungen für R¹-R³ umsetzt und anschließend mit Pyridiniumdichromat (C. F. Stanfield, s. o.), CrO₃ · Pyridin (K. E. Rittle, s. o.), insbesondere aber mit (COCl)₂ und DMSO und nach der Methode von Swern racemisierungsfrei zu den Aldehyden der Formel VII

wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oxidiert (K. Omura, A. K. Sharma, D. Swern, J. Org. Chem., 41, 957 [1976]; D. Swern, S. L. Huang, A. J. Mancuso, J. Org. Chem., 43, 2480 [1978]; A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis, 165 [1981]).

Eine zweite Variante besteht darin, daß man Verbindungen der Formel IX anlog zu den obengenannten literaturbekannten Synthesen zu Verbindungen der Formel XII

worin R¹, R², R³ und R¹³ wie oben definiert sind, umsetzt und diese - nach eventuell vorangehender racemisierungsfreier Verseifung eines Esters der Formel XII mit R¹⁴ ≠H - beispielsweise nach der Methode von Weinreb (S. Nahm, S. M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22, 3815 [1981]) durch Umsetzung mit N,O- Dimethylhydroxylamin zu den Verbindungen der Formel XIII umsetzt

wobei R¹, R², R³ wie oben definiert sind. Die Amide der allgemeinen Formel XIII werden zum Beispiel nach der Methode von Castro (J. A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis, 676 [1983]; J. A. Fehrentz, B. Castro, Int. J. Peptide Protein Res., 26, 236 [1985]) durch die Reduktion mit LiAlH₄ direkt und racemisierungsfrei in die genannten Aldehyde der allgemeinen Formel VII überführt.

In einer dritten Variante werden Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII (R¹³=H) mit Thionylchlorid oder anderen geeigneten Halogenierungsmitteln in die entsprechenden Carbonsäurehalogenide der Formel XIV

wobei
R¹-R³ den obigen Definitionen entspricht und
R¹⁴ Cl, Br, I oder Reste gemischter Carbonsäureanhydride bedeutet, derivatisiert und nachfolgend mit H₂/Pd/BaSO₄ racemisierungsfrei zu den Aldehyden der allgemeinen Formel VII reduziert (analog: R. L. Johnson, J. Med. Chem., 25, 605 [1982]). Im Prinzip können Aldehyde aus Carbonsäuren und deren Derivaten auch mit anderen Methoden hergestellt werden, etwa durch Umsetzung mit einfachen und komplexen Metallhydriden, Metallcarbonylkomplexen, Silanen, Alkalimetallen, Formiaten oder photochemisch (Houben-Weyl, 7E3, 418 ff., Stuttgart, 1983).

Im Gegensatz zu den bei Pedersen et al. beschriebenen Pinakolkopplungen (J. H. Freudenberger, s. o.; A. W. Konradi, S. F. Pedersen, J. Org. Chem., 55, 4506 [1990]; P. M. Takahara, J. H. Freudenberger, A. W. Konradi, S. F. Pedersen, Tetrahedron Letters, 30 [51], 7177 [1989]; A. S. Raw, S. F. Pedersen, J. Org. Chem., 56, 830 [1991]) wird bei dem vorliegenden Verfahren eine gleichzeitige Kontrolle über vier Stereozentren ausgeübt. Beim Einsatz von optisch aktiven Ausgangsmaterialien werden dabei optisch aktive Kopplungsprodukte in hoher Ausbeute gewonnen. Ein weiterer Vorteil des hier beschriebenen Verfahrens ist die größere Selektivität des Reduktionsmittels für die aktivierte Aldehydfunktion, die zu größerer Kompatibilität mit anderen funktionellen Gruppen führt. Wie J. E. McMurry (Chem. Rev., 89, 1513 [1989], insbesondere Tabelle 2, S. 1515) beschreibt, ist das McMurry-Reagenz nur semikompatibel mit funktionellen Gruppen wie zum Beispiel Amid, Carbonsäure, Ester, Keton und inkompatibel mit funktionellen Gruppen wie Nitro, Oxim, Sulfoxid, Epoxid und 1,2-Diol. Hingegen ist der Vanadiumkomplex zum Beispiel vollständig kompatibel mit der Amidfunktion, und selbst nicht aktivierte Aldehydfunktionen regieren nicht mit nennenswerter Geschwindigkeit (J. H. Freudenberger, s. o., insbesondere S. 8016).

Verwendete Abkürzungen:
Cha Cyclohexylalanin,
Chg Cyclohexylglycin,
DABCO 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan,
DMF Dimethylformamid,
DMSO Dimethylsulfoxid,
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure,
HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid,
MTB Methyl-tert.-butyl,
Nal 1- und 2-Naphthylalanin,
Npg Neopentylglycin,
Tbg Tert.-Butylglycin,
THF Tetrahydrofuran,
Thia 2-Thienylalanin,
TMEDA N,N,N′,N′-Tetramethylethylendiamin.

Durch die folgenden Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren weiter illustriert, und es werden konkrete Durchführungsvarianten geschildert. Diese Beispiele und Durchführungsvarianten limitieren den Erfindungsgegenstand weder bezüglich der strukturellen Bandbreite der auf diese Weise diastereoselektiv reduktiv dimerisierten α-Aminoaldehyde VII, noch bezüglich der Verfahrensbedingungen (Reagenzherstellung, physikalische Parameter der reduktiven Dimerisierung, Lösungsmittel, Reaktionszeit, Aufarbeitung, Reinigung und Analytik der Reaktionsprodukte).

Beispiel 1 N-(tert.-butoxycarbonylamino)-(S)-Phenylalanin-N-methoxy-N-methylami-d

88,1 g (332 mmol) (S)-Phenylalanin werden in 1,2 l Dichlormethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei einer konstanten Innentemperatur von 20°C (Kühlung durch Eisbad) mit 268 ml (2,1 mol) Ethylmorpholin und 43,7 g (445 mmol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -10°C abgekühlt und eine Lösung von 252 ml Propanphosphonsäureanhydrid in 250 ml Essigsäureethylester zugetropft. Durch Nachrühren (1 h bei 0°C, anschließend 2 h bei Raumtemperatur) wird vollständiger Umsatz der Reaktanden erreicht. Man wäscht mit 1 l 3 N HCl, 800 ml gesättigter, wäßriger NaHCO₃-Lösung, 800 ml gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und trocknet die organische Phase über Na₂SO₄. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 100 g eines farblosen Öles, daß ohne weitere Reinigung der Reduktion zum entsprechenden Aminoaldehyd zugeführt werden kann.

Beispiel 2 N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-Phenylalaninal

4,36 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 875 ml trockenem Diethylether unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C vorgelegt und unter Rühren eine Lösung von 26,9 g N-(tert.-Butoxycarbonylamino)-(S)-Phenylalanin-N-methoxy-N-methylami-d in 73 ml Diethylether zugegeben. Es wird 30 min bei 0°C gerührt und danach mit 450 ml 5%iger kalter wäßriger KHSO₄-Lösung versetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase nacheinander mit 300 ml 0,5 N HCl, 600 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung, 600 ml gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen und schließlich über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 20,9 g (96,3%) weiße Kristalle, die ohne weitere Aufreinigung zur reduktiven Kupplung eingesetzt werden können.

Beispiel 3 [N-(tert.-Butoxycarbonylvalinyl)amino]-(S)-Phenylalaninal

2,1 ml (25 mmol) Oxalylchlorid werden unter Inertgasatmosphäre in 125 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Bei -70°C tropft man unter Rühren 2,4 ml (33,4 mmol) DMSO ein und fügt nach 15 min Wartezeit eine Lösung von 5,85 g (16,7 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-Valyl-(S)-Phenylalaninol in einer Mischung aus 4 ml DMSO und 30 ml Dichlormethan langsam zu. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei -70°C nachgerührt und dann 9,4 ml (66,8 mmol) Triethylamin eingetropft, wobei die Temperatur auf -60°C ansteigt. Nach weiteren 15 min bei -60°C hydrolysiert man mit 200 ml 15%iger wäßriger Zitronensäure und trennt die Phasen. Die organische Phase wird nacheinander mit jeweils 200 ml gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung, mit Wasser, schließlich mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 4,4 g weiße Kristalle die ohne weitere Reinigungsschritte der Dimerisierung zugeführt werden.

Allgemeine Versuchsvorschrift der reduktiven Kupplung

2,3 eq. Trichlortris-(Tetrahydrofuran)-Vanadium (III) werden unter Inertgasatmosphäre in 15 ml trockenem Lösungsmittel vorgelegt und durch Zugabe von 1,3 eq. Zinkstaub bei Raumtemperatur reduziert. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 5,6 eq. Komplexbildner versetzt und die Reaktionstemperatur eingestellt. Bei stabiler Temperatur wird 1 eq. des entsprechenden Aldehyds in 3 ml trockenem Lösungsmittel zugegeben und der Umsatz der Reaktanden mittels DC-Kontrolle überwacht. Nach Beendigung der Reaktion liefert Ausschütteln bei Raumtemperatur mit 1.) Natriumtartratlösung und 2.) kalter Zitronensäure (jeweils 20 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung), Trocknen der organischen Phase über Na₂SO₄ und Absaugen des Lösungsmittels einen farblosen, öligen Rückstand, der durch Chromatographie an Kieselgel und oder durch Kristallisation gereinigt wird.

Beispiel 4 N,N′-Bis-(tert.-Butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,-4R-diol

Ausgehend von 5 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-phenylalaninal erhält man weiße Kristalle der Titelverbindung analog der allgemeinen Vorschrift (Lösungsmittel: CH₂Cl₂; Komplexbildner: HMPA; Reaktionstemperatur: Raumtemperatur).

Ausbeute:
0,8 g Gemisch aus 2S,3S,4S,5S-/2S,3R,4S,5S-Isomer (Smp.: 163°C),
3,3 g reines 2S,3R,4R,5S-Isomer (Smp.: 200°C);

Rf-Werte:
Essigester/Cyclohexan=60 : 40
0,6 g (Gemisch aus 2S,3S,4S,5S-/2S,3R,4S,5S-Isomer)
0,3 g (reines 2S,3R,4R,5S-Isomer)

MS (FAB):
501 (M+H⁺), 401, 345, 301; 2S,3S,4S,5S/2S,3R,4S,5S
501 (M+H⁺), 401, 345, 301; 2S,3R,4R,5S

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-D₆) 2S,3R,4R,5S-Isomer:
7,1-7,3 (m, 10H, H_arom.); 6,2 (d, 2H, N-H); 4,4 (m, 2H, OH);
4,1 (m, 2H, H³+H⁴); 3,2 (m, 2H, H²+H⁵); 2,5-2,8 (m, 2H, CH₂); 1,3 (s, 18H, tert.-Butyl)

Beispiel 5 N,N′-Bis-(tert.-Butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-dicyclohexyl-hexan--3R,4R-diol

Ausgehend von 3 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-cyclohexylalaninal erhält man analog der allgemeinen Vorschrift 2 g weiße Kristalle der Titelverbindung (Lösungsmittel: CH₂Cl₂; Komplexbildner: HMPA; Reaktionstemperatur: Raumtemperatur).
MS (FAB): 506 (M+H⁺), 406, 306

Beispiel 6 (2S,3R,4R,5S)-2,5-[N,N′-(tert.-Butoxycarbonyl-(S)-valinyl)amino]-3,4--dihydroxy-1,6-diphenylhexan

Ausgehend von 4,4 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-valinyl-phenylalaninal erhält man analog der allgemeinen Vorschrift 3,2 g weiße Kristalle der Titelverbindung (Lösungsmittel: CH₂Cl₂; Komplexbildner: HMPA; Reaktionstemperatur: Raumtemperatur).
Smp.: 201°C
MS (FAB): 705 (M+H⁺), 505, 357, 257

Versuchsvorschrift zur reduktiven Kupplung unter in situ-Darstellung des Kupplungsreagenzes

2,01 mmol Vanadiumtrichlorid werden 5 h unter Inertgasatmosphäre in 4,5 ml absolutem THF am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf RT gibt man 1,3 mmol Zinkstaub zu, rührt 30 min, versetzt mit 5,6 mmol Komplexbildner und erhitzt erneut zum Rückfluß. Nach Erreichen der Rückflußtemperatur werden 2 mmol des entsprechenden Aldehyds in 1 ml trockenem THF rasch zugegeben. Der vollständige Umsatz der Reaktanden wird mittels DC-Kontrolle überprüft. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in der allgemeinen Versuchsvorschrift (vgl. S. 31) beschrieben.

Beispiel 7 1,2-Bis[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3--yl]ethan-1(R),2(R)-diol

Ausgehend von 0,8 g N-(tert.-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-carbalde-hyd erhält man 0,28 g farblose Kristalle der Titelverbindung analog der Versuchsvorschrift unter in situ-Darstellung des Kupplungsreagenzes (Komplexbildner: 1,3 Dimethylimidazolidin-2-on).
Smp.: 203°C
MS (FAB): 525 (M+H⁺), 425, 325

Beispiel 8 (2S,3R,4R,5S)-2,5-[N,N′-(Benzyloxycarbonyl-(S)-valinyl)amino]-3,4-di-hydroxy-1,6-diphenylhexan

Ausgehend von 764 mg N-Benzyloxycarbonyl-(S)-valinyl-phenylalaninal erhält man analog der Versuchsvorschrift unter in situ-Darstellung des Kupplungsreagenzes 420 mg weiße Kristalle der Titelverbindung (Komplexbildner: 1,3 Dimethylimidazolidin-2-on)
Smp.: 201°C
MS (FAB): 767 (M+H⁺), 497

Beispiel 9 1,2-Bis[N[{2(S)-(1,1-dimethylethylsulfonylmethyl)-3-(1-naphthyl) propionyl}-(S)-valyl]-(S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl]-ethan-1(R),2(R)--diol

Ausgehend von 1,5 g N[{(S)-2-(1,1-Dimethylethylsulfonylmethyl)-3- (1-naphthyl)propionyl}-(S)-valyl]-(S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbaldehyd erhält man 0,3 g gelbliche Kristalle der Titelverbindung analog der Versuchsvorschrift unter in situ-Darstellung des Kupplungsreagenzes (Komplexbildner: 1,3 Dimethylimidazolidin-2-on).
Smp.: 152°C (Zers.)
MS (FAB): 1162 (M+Li⁺), 1156 (M+H⁺), 741, 388

Beispiel 10 N,N′-Bis-(tert.-Butoxycarbonyl)-2S,5S-diamino-1,6-diphenyl-hexan-3R,-4R-diol

Ausgehend von 5 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(S)-phenylalaninal erhält man 3,4 g weiße Kristalle der Titelverbindung analog der Versuchsvorschrift unter in situ- Darstellung des Kupplungsreagenzes (Komplexbildner: 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on).
Smp.: 200°C
MS (FAB): 501 (M+H⁺), 401, 345, 301

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin
R¹ für einen Seitenkettenrest einer natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure steht;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und

a) - Wasserstoff
b) - einen Rest der Formel D-(E)_n-(F)_o-(G)_p (II)bedeuten, wobei
E, F und G unabhängig voneinander für eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure, Azaaminosäure oder Iminosäure stehen;
n, o, p unabhängig voneinander 0 oder 1 bedeuten;
D für R⁴ oder einen Rest der Formeln III, IV oder V steht worin R⁴ bedeutet
- b₁) - Wasserstoff,
  - Carboxyl,
  - (C₁-C₁₈)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - Mercapto,
  - Hydroxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - Carbamoyl,
  - (C₁-C₈)-Alkanoyloxy,
  - Carboxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
  - F, Cl, Br, I,
  - Amino,
  - Amidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein kann,
  - Guanidino, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein kann,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-Alkylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonyl,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino,
  - Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy,
  - 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylthio,
  - Hydroxamino,
  - Hydroximino,
  - Sulfamoyl,
  - Sulfo,
  - Carboxamido,
  - Formyl,
  - Hydrazono,
  - Imino,
  - einen Rest CONR⁹R¹⁰,
  - durch bis zu sechs Hydroxy oder
  - durch bis zu fünf (C₁-C₈)-Alkanoyloxy substituiert ist; - mono, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl,
  - (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl,
  wobei der Cycloalkylteil jeweils gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - F, Cl, Br, I,
  - Carboxy,
  - Carbamoyl,
  - Carboxymethoxy,
  - Hydroxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - (C₁-C₇)-Alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkyloxycarbonyl,
  - Amino,
  - (C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Di-(C₁-C₆)-Alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Amidino,
  - Hydroxamino,
  - Hydroximino,
  - Hydrazono,
  - Imino,
  - Guanidino,
  - (C₁-C₆)-Alkoxysulfonyl,
  - (C₁-C₆)-Alkoxysulfinyl,
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino,
  - (C₆-C₁₂)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonylamino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-alkylamino und
  - Trifluormethyl substituiert ist;- (C₆-C₁₄)-Aryl,
  - (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl,
  - (C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder
  - (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₃-C₈)-cycloalkyl,
  worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - F, Cl, Br, I,
  - Hydroxy,
  - Mono-, Di- oder Trihydroxy-(C₁-C₄)-alkyl,
  - Trifluormethyl,
  - Formyl,
  - Carboxamido,
  - Mono- oder Di(C₁-C₄)-alkylaminocarbonyl,
  - Nitro,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - (C₁-C₇)-Alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
  - Amino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-alkylamino,
  - Carboxy,
  - Carboxymethoxy,
  - Amino-(C₁-C₇)-alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl,
  - Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonylmethoxy,
  - Carbamoyl,
  - Sulfamoyl,
  - (C₁-C₇)-Alkoxysulfonyl,
  - (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl,
  - Sulfo-(C₁-C₈)-alkyl,
  - Guanidino-(C₁-C₈)-alkyl und
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino substituiert ist;- Het,
  - Het-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Het-(C₃-C₈)-cycloalkyl,
  - Het-(C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
  - Het-(C₃-C₈)-cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl,
  - Het-thio-(C₁-C₆)-alkyl,
  - Het-thio-(C₃-C₈)-cycloalkyl,
  - Het-thio-(C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl,
  wobei Het jeweils für den Rest eines 5- bis 7gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 10gliedrigen bicyclischen Ringsystems steht, das benzanelliert, aromatisch, teil- oder vollständig hydriert sein kann, das als Heteroelement einen, zwei, drei oder vier verschiedene Reste aus der Gruppe N, O, S, NO, SO, SO₂ enthalten kann, das mit 1 bis 6 Hydroxy substituiert sein kann und das gegebenenfalls wie bei (C₆-C₁₄)- Aryl unter b₁) definiert und/oder mit Oxo-, mono-, di- oder trisubstituiert ist, oder einen Rest NR⁹R¹⁰ bedeutet oder,
- b₂)- einen Rest der Formel VI R^4a-W (VI)worin R^4a wie R⁴ unter b₁) definiert ist und W für -CO-, -CS-, O-CO-, -SO₂-, -SO-, -S-, -NHSO₂-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- oder -CO-V-, wobei V ein Peptid mit insgesamt 1 bis 10 Amino-, Imino- und/oder Azaaminosäuren bedeutet, steht; oder
  worin R⁴ zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bilden, die außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten können, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann;
- b₃) - einen Glycosylrest, bevorzugt einen Glucofuranosyl- oder Glucopyranosyl-Rest, der sich von natürlich vorkommenden Aldotetrosen, Aldopentosen, Aldohexosen, Ketopentosen, Ketohexosen, Desoxyaldosen, Aminoaldosen und Oligosacchariden sowie deren Stereoisomeren ableitet; oder
- b₄) - eine Aminoschutzgruppe;

R⁵ - Wasserstoff oder
- (C₁-C₈)-Alkyl bedeutet, oder
- zusammen mit R⁶ und den diesen Rest tragenden Atomen mono- oder bicyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 5-12 Ringgliedern bildet;
R⁶ - wie R⁴ unter b₁) definiert ist;
- für Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkanoyloxy steht; oder
- zusammen mit R⁷ und den diesen Rest tragenden Atomen cyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringsysteme mit 3 bis 12 Ringgliedern bildet; oder
- zusammen mit R⁸ und den diese tragenden Atomen ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann; oder 1 Stickstoffatom enthalten kann, wobei das Ringsystem gegebenenfalls durch Amine substituiert sein kann;
R⁷ - Wasserstoff oder
- (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet;
R⁸ - Wasserstoff,
- Hydroxy,
- (C₁-C₄)-Alkanoyloxy oder
- (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten;
R⁹ und R¹⁰ - Wasserstoff,
- (C₁-C₈)-Alkyl, das durch
- Amino,
- (C₁-C₄)-Alkylamino,
- Di-(C₁-C₄)-alkylamino,
- Mercapto,
- Carboxy,
- Hydroxy oder
- (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sein kann,
- (C₃-C₇)-Cycloalkyl,
- (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl,
- (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkoxycarbonyl, die im Arylteil wie bei R⁴ beschrieben, substituiert sein können,
- Het oder
- Het-(C₁-C₄)-alkyl, wobei Het wie bei R⁴ beschrieben definiert ist, bedeuten oder wobei
R⁹ und R¹⁰ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom monocyclische oder bicyclische, gesättigte, teilweise ungesättigte oder aromatische Ringsysteme bilden, die als Ringglieder neben Kohlenstoff noch 1 oder weitere 2 Stickstoffatome, 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthalten und durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert sein können, wobei in den vorstehenden Verbindungen der Formel I eine oder mehrere Amidgruppen (-CONH-) der Hauptkette ersetzt sein können durch -CH₂NR¹¹-, -CH₂S-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-(cis und trans), -COCH₂-, -CH(OH)CH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -P(O)(OR¹²)CH₂- und -P(O)(OR¹²)NH-, oder auch durch eine Amidgruppe mit umgekehrter Polarität (-NHCO-); worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander stehen für
- Wasserstoff oder
- (C₁-C₄)-Alkyl;
sowie deren Enantiomere und physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß homochirale α-Aminoaldehyde der Formel VII worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
mit [V₂Cl₃(THF)₆]₂[Zn₂Cl₆] oder einem in situ aus VCl₃, THF und Zinkstaub erhältlichen Vanadium-Komplex behandelt werden, wobei eine gleichzeitige Kontrolle über alle vier Chiralitätszentren vorliegt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ einen Seitenkettenrest der α-Aminosäuren Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp, Asn, Glu, Gln, Phe, Tyr, Trp oder Cha bedeutet;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und

a) - Wasserstoff,
b) - einen Rest der Formel II,
worin o und p=0,
n=0 oder 1 ist und
E für eine der obengenannten α-Aminosäuren steht,
D für R⁴ oder einen Rest der Formeln III oder IV steht, worin R⁴
- b₁) - Wasserstoff,
  - (C₁-C₉)-Alkyl, das gegebenenfalls einfach oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
  - Hydroxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxy,
  - Carbamoyl,
  - (C₁-C₈)-Alkanoyloxy,
  - (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
  - F, Cl,
  - Amino,
  - (C₁-C₇)-Alkylamino,
  - Di-(C₁-C₇)-Alkylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylamino,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonyl,
  - (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino,
  - Phenyl-(C₁-C₄)-alkoxy,
  - 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl,
  - (C₁-C₆)-Alkylthio substituiert ist,
  - (C₆-C₁₄)-Aryl,
  - (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl oder
  - (C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, worin der Arylteil jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe der oben genannten bevorzugten Substituenten von (C₁-C₉)-Alkyl substituiert sein kann,
- b₂) - einen Rest der Formel VI, worin
  R^4a wie R⁴ unter b₁) definiert ist und W für -CO-, O-CO-, -SO₂-, -SO-, -S-, -NHCO-, -CH(OH)- steht;
- b₄) - eine Aminoschutzgruppe Fmoc, Z oder Boc bedeutet,

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R² oder R³ Wasserstoff bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I SRRS-Konfiguration oder RSSR-Konfiguration haben.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ - einen Seitenkettenrest der α-Aminosäuren Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phr, Cha oder Tyr bedeutet,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und

a) - Wasserstoff
b) - einen Rest der Formel II, worin
o und p=0 sind,
n 0 oder 1 bedeutet und
E für Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha oder Tyr steht;
D für R⁴ oder einen Rest der Formel IV steht mit R⁴
- b₁) -Wasserstoff,
  - (C₁-C₄)-Alkyl,
  - Phenyl oder Naphthyl,
  - Phenylmethyl oder Naphthylmethyl,
- b₂) - Rest der Formel VI, worin R^4a wie R⁴ unter b₁₎ definiert ist und W für -CO-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -S-, -NHCO-, -CH(OH)- steht, oder
- b₄) - eine Aminoschutzgruppe Fmoc, Z oder Boc bedeuten,

R⁵, R⁷ und R⁸ Wasserstoff bedeuten, und
R⁶ wie R⁴ unter b₁) definiert ist.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man VCl₃ (THF)₃ in einer schutzgasgespülten Apparatur in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen von -78°C bis Siedetemperatur vorlegt und sukzessive mit 0,5 bis 1,0 Äquivalenten Zinkstaub und 0 bis 9 Äquivalenten eines Komplexbildners und mit 0,2 bis 1,0 Äquivalenten Aldehyd der allgemeinen Formel VII versetzt und bis zur Reaktionsvervollständigung unter Schutzgasatmosphäre bei der jeweiligen Anfangstemperatur rührt.