JP2019505568A - Ｐａｄ４の二環式阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用な化合物、その組成物およびＰＡＤ４関連疾患を治療する方法を提供する。

Description

(発明の背景)
ＰＡＤ４は、ペプチド配列内においてアルギニンをシトルリンへとシトルリン化を触媒作用することが可能なペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD:peptidylarginine deiminase)ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、様々な疾患において多様な機能性応答を結果として生じる生体外及び生体内における様々なタンパク質の脱イミン化又はシトルリン化に関与している(Jones J.E.ら, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627)。例示的な疾患の例には、腫瘍学的適応症の他に、関節リウマチ、病因に好中球が関与している疾患(例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎)が含まれる。ＰＡＤ４阻害剤は、ヒトの後成的(epigenetic)機序による疾患へのツール及び治療法としてより広い適用性を有することもできる。
ＰＡＤ４の阻害剤は、関節リウマチ(RA: Rheumatoid Arthritis)に対して有用性を有する。ＲＡは、人口の約１％が罹患している自己免疫性疾患である(Wegner Nら, Immunol. Rev., 233(1)(2010),34-54)。ＲＡは、骨及び軟骨の弱質化破壊へとつながる関節(articular joints)の炎症を特徴とする。いくつかの個体群の研究において、不整合性はあるが、ＰＡＤ４多形性とＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が示唆されている(Kochi Y.ら, Ann. Rheum. Dis., 70,(2011),512-515)。ＰＡＤ４は(ファミリーメンバーＰＡＤ２と一緒に)、様々な関節タンパク質の脱イミン化に関与している滑膜組織中において検出されている。この過程は、ＲＡ関節中のフィブリノーゲン、ビメンチン及びコラーゲンなどのシトルリン化基質への、耐容性の打開及び免疫応答の開始につながると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA: anti-citrullinated protein antibodies)は、疾患の病因の一因となっており、又ＲＡの診断検査として使用することもできる(例えば、市販のＣＣＰ２又は環状シトルリン化タンパク質２試薬)。さらに、シトルリン化の増加は、いくつかの関節の機能及び炎症介在物質(例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン)に直接影響を及ぼすその能力によって、さらなる疾患病因への直接的な関与を招く恐れもある。より小さいサブセット(亜群)のＲＡ患者において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、高いびらん性形態の疾患と相関させることができる。
ＰＡＤ４阻害剤は、様々な疾患における病態の好中球活性の軽減にも有用であり得る。研究により、好中球細胞外トラップ(NET: Neutrophil Extracellular Trap)形成、すなわち好中球が固定化され、病原体を殺すことができる生得的防御機序の過程は、ヒストンのシトルリン化に関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスには欠損していることが示唆される(Neeli I. et. al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902およびLi P. et. al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862)。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織中でのＮＥＴ形成が局所的損傷及び疾患病態学に関与している疾患に対して適用性を有し得る。このような疾患には、小血管血管炎(Kessenbrock K. et. al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625)、全身性エリテマトーデス(Hakkim A. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 及び Villanuevar E. et. al., J.Immunol., 187(1), (2011), 538-52)、潰瘍性大腸炎(Savchenko A. et. al., Pathol. Int., 61(5),(2011), 290-7)、嚢胞性線維症、喘息(Dworski R. et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6)、深静脈血栓症(Fuchs T. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5)、歯周病(Vitkov L. et. al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30)、敗血症(Clark S. R.ら, Nat.Med., 13(4), (2007), 463-9)、虫垂炎(Brinkmann V. ら, Science, 303, (2004), 1532-5)及び脳卒中が含まれるが、それらに限定されない。さらに、ＮＥＴが、皮膚に影響を及ぼす疾患、例えば皮膚エリテマトーデスの病因(Villanueva E. ら, J.Immunol., 187(1), (2011), 538-52)および乾癬の病因(Lin A.M. ら, J.Immunol., 187(1), (2011), 490-500)に寄与できる証拠があり、従って、ＰＡＤ４阻害剤は、全身的経路もしくは皮膚経路で投与した場合に、ＮＥＴ皮膚疾患に取り組む上で利点を示すことができる。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内のさらなる機能に影響を及ぼし、好中球関連疾患に対してより広範な適用性を示すことができる。
研究により、コラーゲン誘発による関節炎(Willis V.C.ら, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404)、硫酸デキストランナトリウム(DSS: dextran sulfate sodium)誘発による実験的大腸炎(ChumanevichA. A.ら, Am. J. Pysiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938)、脊髄修復(Lange S.ら, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14)および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE: experimental autoimmune encephalomyelitis)を含む、いくつかの動物モデルの疾患において、ツールとしてのＰＡＤ阻害剤(例えば、クロロアミジン(chloro-amidine))の効力が実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告は、クロロアミジンが、生体外及び生体内の両方で炎症性細胞のアポトーシスを促進させることも実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が、より一般的に、広範な炎症性疾患において有効であり得ることを示唆している。
ＰＡＤ４阻害剤は、癌の治療においても有用であり得る(Slack. J.L.ら, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720)。ＰＡＤ４の過剰発現は数多くの癌で実証されている(Chang X.ら, BMC Cancer, 9, (2009), 40)。細胞分裂サイクル停止及びアポトーシス誘発に関与しているｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータ部位でのヒストンにおいて、ＰＡＤ４がアルギニン残基をシトルリン化するという観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的な役割が示唆されている(Li P.ら,Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758)。
ヒストン中のアルギニン残基を脱イミン化するＰＡＤ４の前述の役割は、後成的遺伝子発現調節におけるＰＡＤ４の役割の指標とすることができる。ＰＡＤ４は、核ならびに原形質中に存在することが観察される一次ＰＡＤファミリーメンバーである。ＰＡＤ４が、ヒストンデメチルイミナーゼ(histone demethyliminase)ならびにデイミナーゼとして作用し得るとの初期の証拠は首尾一貫せず、証明されていない。しかし、ＰＡＤ４は、シトルリンへの変換によって使用できるアルギニン残基を減少させることにより、間接的にヒストンのアルギニンメチル化を低減させる可能性がある(即ち、この目標に関連して後成的に調節する)。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患の状況における様々な目標遺伝子の発現に影響を及ぼす後成的ツールまたは治療法として有用であり得る。このような機構によって、ＰＡＤ４阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルの調節において有効とすることもでき、従って、胚幹細胞、神経性幹細胞、造血幹細胞及び癌幹細胞を含むが、これらに限定されない多様な幹細胞の多能性体質及び分化潜在可能性に治療的に影響を及ぼすことができる。従って、ＰＡＤ４介在性疾患の治療のためのＰＡＤ４阻害剤を同定かつ開発するという未解決の必要性がある。
(発明の要旨)
式Ｉの化合物：

(式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２の各々は、本明細書において規定されたとおり)
あるいはその医薬的に許容される塩は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることを見出した。
式Ｉ'の化合物：

(式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１およびＲ３の各々は、本明細書に規定されたとおりである)
あるいはその医薬的に許容される塩は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることも見出された。
ある実施態様において、本願化合物は、ＰＡＤ２に対してＰＡＤ４についての選択性を示す。本発明は、本願化合物を含んでいる医薬的に許容し得る組成物も提供する。本願化合物は、ＰＡＤ４に関連する様々な疾患の治療に有用である。かかる疾患は、本明細書において詳述されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬である。
(発明の詳細な説明)
１.本発明の幾つかの態様の一般的な記述
ある実施態様において、前記化合物は、本明細書において記述された製剤あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中の各可変部は、本明細書において規定かつ実施態様に記述されたとおりである。本願化合物は、式Ｉ：
[式中、
環Ａは、

であって、ここで環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたはＯＲから選択された１〜４つの基で所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素であるか、あるいはフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族基であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＮまたはＣ(Ｒ４)から選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
ｎは０〜４であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、あるいは１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基である]
の構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容される塩を有する。
ある実施態様において、かかる化合物は、本明細書に記載された式の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を包含しており、式中の各可変基は、本明細書に規定され、かつ実施態様に記述されている。かかる化合物は、式Ｉ'：
[式中、
環Ａは、



であって、環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
環Ｂは、

であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、

またはＣ１−６脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素であるか、あるいはフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族基であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＮまたはＣ(Ｒ４)から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、

または−ＯＲであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、

または−ＯＲであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０〜４であり；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、あるいは１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基である]
の構造を有する化合物あるいはその医薬的に許容される塩を有している。
２．定義
本発明の化合物は、本明細書に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類によりさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書に用いられる以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表, CAS版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell,University Science Books, Sausalito:1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed.,Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容は本明細書によって引用される。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されている通り、完全飽和または１以上の不飽和の単位を含有している直鎖(即ち、非分枝鎖)または分枝鎖の置換または非置換の炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全飽和または１以上の不飽和の単位を含有しており(しかし、芳香族ではない)(本明細書において「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」としても表される)、かつ分子の残余部への１つの結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の記載が無ければ、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。更に別の実施態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有しており、また更に実施態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様において、“脂環式”(または“炭素環”または“シクロアルキル”)とは、完全飽和である単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指すか、または分子の残余部に結合する１つの結合点を有する芳香族ではない１以上の不飽和のユニットを含有する単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基は、直線または分枝鎖の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその混成物、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルを包含するが、これらに限定するものではない。
本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される塩」とは、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、かつ、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書に引用される、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において医薬的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基から得られたものが含まれる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸もしくは過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは、当該分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。その他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。さらなる医薬的に許容される塩には、適当な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何学(または立体配座))形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の１つの立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー体および幾何学体(または立体配座的)混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。さらに、別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体が富化された原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えられているもの、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えられているものを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。該化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療薬として有用である。
本明細書において使用されるとおり、用語「測定可能な程度の(measurably)親和性」および「測定可能な程度の(measurably)阻害」は、ＰＡＤ４、本発明の化合物またはその組成物を含有する試料ならびに前記化合物またはその組成物の非存在下におけるＰＡＤ４を含む等価の試料の間におけるＰＡＤ４活性の測定可能な程度の変化を意味する。
３．例示化合物についての記述
一態様に従って、本発明は、式Ｉ：
[式中、
環Ａは、

であって、環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−１０脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよい)であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＮまたはＣ(Ｒ４)から選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
ｎは０〜４である；および
各Ｒは、独立して、水素であるか、あるいはＣ１−６脂肪族基(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)である]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様に従うと、本発明は、式Ｉ'：
[式中、環Ａは、



であり、環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
環Ｂは、

であり；
Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、

あるいはＣ１−６脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ２は、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族基であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＮまたはＣ(Ｒ４)から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ

または−ＯＲであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、

または−ＯＲであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは０〜４であり；および
各Ｒは、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族基(１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい)である]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記載の通り、Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい)である。ある実施態様において、Ｒ１は水素である。ある実施態様において、Ｒ１は−ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ１は−ＯＲである。ある実施態様において、Ｒ１は、フッ素、−ＣＮまたはＯＲから選択された１〜４つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１−３脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。ある実施態様において、Ｒ１はエチルである。ある実施態様において、Ｒ１はプロピルである。ある実施態様において、Ｒ１は、メチルおよび−ＯＨで所望により置換されていてもよい−ＣＨ２−シクロブチルである。ある実施態様において、Ｒ１は、
である。ある実施態様において、Ｒ１は

である。ある実施態様において、Ｒ１は

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、
である。ある実施態様において、Ｒ１は、
である。ある実施態様において、Ｒ１は、
である。ある実施態様において、Ｒ１は、
である。
ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。
ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、

である。ある実施態様において、Ｒ１は、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ２は、水素またはＣ１−１０脂肪族基(フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよい)である。ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ２は、フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２はメチルである。ある実施態様において、Ｒ２はエチルである。ある実施態様において、Ｒ２はプロピルである。ある実施態様において、Ｒ２はブチルである。ある実施態様において、Ｒ２はペンチルである。ある実施態様において、Ｒ２はヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルメチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロブチルメチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルメチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルメチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルエチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロブチルエチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルエチルである。ある実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルエチルである。ある実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルおよび−ＯＨで所望により置換されていてもよい−ＣＨ２−シクロブチルである。
ある実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、１個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、２個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、３個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、４個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ２は、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチルである。ある実施態様において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。ある実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたエチルである。ある実施態様において、Ｒ２は、２,２,２−トリフルオロエチルである。ある実施態様において、Ｒ２は１〜５個のフッ素原子で置換されたプロピルである。ある実施態様において、Ｒ２は、３,３,３−トリフルオロプロピルである。ある実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたブチルである。ある実施態様において、Ｒ２は４,４,４−トリフルオロブチルである。ある実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたペンチルである。ある実施態様において、Ｒ２は、５,５,５−トリフルオロペンチルである。ある実施態様において、Ｒ２は、１〜５個のフッ素原子で置換されたヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ２は、６,６,６−トリフルオロヘキシルである。ある実施態様において、Ｒ２は、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、各Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＮまたはＣ(Ｒ４)から選択される。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ２の両者は、Ｎである。ある実施態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。ある実施態様において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ２の両者はＣＨである。ある実施態様において、Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＣ(Ｒ４)である。ある実施態様において、Ｘ１はＣ(Ｒ４)であり、Ｘ２はＮである。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ２の両者は、Ｃ(Ｒ４)である。ある実施態様において、Ｘ１およびＸ２は、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり、各Ｒは、独立して、水素または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基である。
ある実施態様において、Ｒ３は水素である。ある実施態様において、Ｒ３はハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ３は−ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ３はＣ１−３脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ３はメチルである。ある実施態様において、Ｒ３はエチルである。ある実施態様において、Ｒ３はプロピルである。ある実施態様において、Ｒ３は、−ＯＲである。ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ(Ｆ)２である。
ある実施態様において、Ｒ３は、

である。ある実施態様において、Ｒ３は、

である。ある実施態様において、Ｒ３は、

である。ある実施態様において、Ｒ３は、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、

または−ＯＲである。
ある実施態様において、Ｒ４は水素である。ある実施態様において、Ｒ４は、ハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ４は−ＣＮである。ある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６脂肪族基または−ＯＲである。ある実施態様において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ４はエチルである。
ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、
である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、
である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、
である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、

である。ある実施態様において、Ｒ４は、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、環Ａは、

であり、ここで環Ａは、フッ素または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、
である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、
である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、
である。ある実施態様において、環Ａは、
である。ある実施態様において、環Ａは、
である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、
である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、
である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。
ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、
である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、環Ｂは、

である。ある実施態様において、環Ｂは、

である。ある実施態様において、環Ｂは、

である。ある実施態様において、環Ｂは、

である。ある実施態様において、環Ｂは、

である。ある実施態様において、環Ｂは、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、Ｒ５は、水素またはハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ５は水素である。ある実施態様において、Ｒ５は、ハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ５は、フルオロである。ある実施態様において、Ｒ５は、以下の表１に記載されたものから選択される。
上に規定したとおり、かつ本明細書に記述した通り、ｎは０〜４である。ある実施態様において、ｎは０である。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、ｎは３である。ある実施態様において、ｎは４である。ある実施態様において、ｎは、以下の表１に記載されたものから選択される。
ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は、水素であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は２,２,２−トリフルオロエチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は水素であり、環Ａは、

ある。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｒ３は水素であり、環Ａは

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は２,２,２−トリフルオロエチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は２,２,２−トリフルオロエチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は水素であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、
である。ある実施態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｒ３は−ＯＣＨ３であり、環Ａは、

である。ある実施態様において、環Ａは、

である。
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、表１に記載したものから選択される。
表１．式Ｉの化合物の例示
































ある実施態様において、本発明は、上記または本明細書に記述したいずれの化合物あるいはその医薬的に許容される塩も提供する。ある実施態様において、本発明は、上記表１に記述した化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、本発明は、単離された形態における上記および本明細書に記述したいずれの化合物も提供する。
４．使用、処方および投与ならびに医薬的に許容される組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ＰＡＤ４を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
本明細書に用いられる、用語「対象」とは、用語「患者」と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳類を意味する。ある実施態様において、対象または患者はヒトである。別の実施態様において、対象(または患者)は、獣医学的対象(または患者)である。ある実施態様において、獣医学的対象(または患者)は、イヌ、ネコまたは同等の対象である。
用語「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に処方される化合物の薬理活性を失わせない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを示す。本発明の組成物中に使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書に用いられる、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、髄液嚢内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野における公知技術にしたがって処方されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えば１,３−ブタンジオール溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無菌の不揮発性油も使用できる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される剤形を製造する際に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび医薬的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で用いてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてもよい。
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらは、その薬剤と、室温では固体であるが直腸温度で液体となり、そのため直腸内では溶解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合に、局所投与することができる。適当な局所製剤は、これらの各領域または器官に対して容易に調製される。
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチ剤を使用してもよい。
局所適用について、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏剤に処方することができる。本発明の化合物の局与投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤に処方されてもよい。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼用用途のために、提供される医薬的に許容される組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを用いて、または用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の液剤として処方されてもよい。あるいは、眼科使用について、医薬的に許容される組成物は、軟膏剤、例えばワセリン中で処方してもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技法にしたがって調製され、生理食塩水中でベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣習的な可溶化剤または分散剤を用いて、液剤として調製されうる。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食事の有無に関わらず投与され得る。ある実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食事を取らずに投与してもよい。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食事と一緒に投与される。
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所(粉末、軟膏剤または点滴剤として)、口腔、経口または経鼻スプレーなどにより、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与されてもよい。
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野にて通常用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有していてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含んでいてもよい。
注射用製剤、例えば水性または油性の無菌注射用懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって処方されうる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１,３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めたいずれの無菌の不揮発性油も使用できる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによるか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を導入することによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることが頻繁に望まれる。これは、水への溶解性が低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液を使用することによって達成されうる。化合物の吸収率は、その溶解率に依存し、溶解率は結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収速度を遅延させることは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤であり、それは室温では固体であるが体温で液体となるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。該固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または腸管の特定の部位において、所望により遅延様式において活性成分を優先的に放出する組成物として存在することができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。
活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態をとることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。該剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含みうる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分において、所望により遅延様式において活性成分を放出する組成物として存在することができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、体に化合物を制御送達するというさらなる利点を有する経皮パッチ剤の使用を企図する。該剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流入量を増大させるためにも使用され得る。その速度は、速度制御膜を設けるか、または、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
単一剤形にて組成物を投与するために担体材料と組み合わせ得る本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量が、この組成物を服薬する患者に投与され得るように処方されるべきである。
本発明の化合物は、単独で、もしくは一つまたはそれ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法は、固定された組み合わせの形態をとるか、互いに独立して、時間を少しずらすかまたは所定の時間で、任意に本発明の化合物と一つまたはそれ以上の他の治療化合物を投与する形態をとるか、または固定された組み合わせと一つまたはそれ以上の治療化合物とを組み合わせた投与形態をとる。更に、あるいは加うるに、本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはこれらを組み合わせて、特に腫瘍治療のために投与することができる。長期療法は、上記に述べられているように、他の治療手段との状況の中で補助療法として同様に可能である。他の可能性のある治療とは、腫瘍の退縮後の患者の状態、または例えば、危険な状態の患者における予防的化学療法後の患者の状態を維持するための治療である。
これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別々に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合される、単一剤形の一部でありうる。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性薬剤を、同時に、逐次的に、または互いに一定時間内に、通常互いに５時間以内に提供してもよい。
本明細書に用いられる、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語とは、本発明に記載の治療剤の同時投与または逐次的投与を示す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的に、または単一の単位剤形で一緒に、別の治療剤と投与されうる。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含むある単一の単位剤形を提供する。
単一剤形を投薬するために担体材料と組み合わせる本発明の化合物および追加の治療薬(上記の追加の治療剤を含むその組成物中の)は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、該組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少ない。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本発明に記載の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
任意の特定の患者についての、特定の投与量および治療レジメンが、様々な因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せならびに担当医の判断および治療される特定疾患の重症度に依存することは理解されよう。組成物中の本発明の化合物の量は、その組成物中の特定の化合物にも依存する。
化合物の使用および医薬的に許容される組成物
本明細書に記述した化合物および組成物は、一般的に、ＰＡＤ４の阻害のために有用である。
ＰＡＤ４の阻害として本発明において用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞ラインにてアッセイされ得る。インビトロでのアッセイには、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイが挙げられる。ＰＡＤ４の阻害剤として本発明において用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載したとおりである。ある実施態様において、本願化合物は、ＰＡＤ２に比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
本明細書において使用されるとおり、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の疾患もしくは障害または１以上のその症候を回復させるか、軽減するか、その発症を遅延させるかまたはその進行を阻害することをいう。ある実施態様において、治療は、１以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に施与されてもよい。例えば、治療は、(例えば、症状の病歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発症前に感染しやすい患者に施与されてもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延させるために継続されてもよい。
本願化合物は、ＰＡＤ４の阻害剤であり、それ故、ＰＡＤ４の活性と関連のある１以上の疾患を治療するために有用である。従って、ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る組成物を、それが必要な患者に投与する工程を特徴とする、ＰＡＤ４介在性疾患を治療する方法が提供する。
ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患、症状または障害である。ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬からなる群から選択される。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、関節リウマチである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、全身性エリテマトーデスである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、血管炎である。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、皮膚エリテマトーデスである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、乾癬である。
一実施形態において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
一実施形態において、関節リウマチの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、全身性エリテマトーデスの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、血管炎の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、皮膚エリテマトーデスの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、乾癬の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、酸誘発性肺傷害、座瘡(PAPA)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(AHED-ID)、強直性脊椎炎、前眼部炎症(anterior segment, inflammation)、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心疾患、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(DIRA)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性自己炎症症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、肺硝子膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、周期熱(HIDS)を伴う高免疫グロブリン血症D症候群、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染を引き起こす腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹の難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈、多発軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱滑膜炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹様ブドウ膜炎、ブドウ膜炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、血管炎の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、乾癬の治療において使用するために、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、血管炎の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、乾癬の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療または予防のための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、血管炎の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、乾癬の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の各態様の全ての特徴は、全ての他の態様を準用する。
本明細書に記載された発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例が下記に示される。これらの実施例は、説明を目的とするものであり、かついずれの様式においても本発明を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
例示
以下の実施例において示したとおり、ある実施態様の例示において、化合物を以下の一般方法に従って製造した。一般方法は、本発明のある特定の化合物の合成を表しているが、以下の一般方法および当業者には既知の別法が、本明細書に記載したような全ての化合物およびこれらの各化合物のサブクラスおよび系統に適用され得ることは理解されよう。
方法Ａ
ＭＥＴ／ｕ−ＨＰＬＣ(低ｐＨ ７分 方法)
カラム：Phenomenex Kinetex−XB C18, 2.1mm x 100mm, 1.7μｍ
流量：０.６ｍｌ／分
移動相：
Ａ：ギ酸(水溶液)０.１％およびＢ：ギ酸(ＭｅＣＮ)０.１％
インジェクション量：３μｌ
温度；４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
５.３０〜１００
５.８０〜１００
５.８２〜５
方法Ｂ
ＭＥＴ／ＣＲ／１６００(高ｐＨ ７分 方法)
カラム：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm，３μｍ
流量：０.５ｍｌ／分
移動相：
Ａ：２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム塩／ＨＰＬＣ等級の水 ｐＨ１０
Ｂ：ＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮ
インジェクション量：３μｌ
温度：５０℃
検出：２１５ｎｍ
グラジエント時間：(分)−％Ｂ
１.０〜５
５.５０〜１００
５.９０〜１００
５.９２〜５
９.００〜５
方法Ｃ
ＭＥＴＣＲ １４１６(低ｐＨ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ７分 方法)
カラム：Waters Atlantis dC18，2.1mm x 100mm，3μmカラム
流量：０.６ｍｌ／分
移動相：
Ａ：ギ酸(水溶液)０.１％、およびＢ：ギ酸(アセトニトリル)０.１％
インジェクション量：３μｌ
温度；４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
５.００〜１００
５.４０〜１００
５.４２−５
方法Ｄ
ＭＥＴＣＲ １４１０(低ｐＨ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２分 方法)
カラム：Kinete x Core-Shell C18, 2.1mm x 50mm，5μmカラム
流量：１.２ｍｌ／分
移動相：
Ａ：ギ酸(水溶液)０.１％、およびＢ：ギ酸(アセトニトリル)０.１％
インジェクション量：３μｌ
温度；４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
１.２０〜１００
１.３０〜１００
１.３１−５
方法Ｅ：
キラルＨＰＬＣ分取方法
カラム：Chiralpak IC 250mm ｘ 4.6mm，5μmカラム
流量：１５ｍｌ／分
移動相：３５％ エタノール：６５％ＣＯ２
試料希釈剤：エタノール
温度；４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
方法Ｆ：
キラ純度分析方法
カラム：Chiralpak IC 250mm ｘ 4.6mm，5μmカラム
流量：４ｍｌ／分
インジェクション量：１０μＬ
温度；４０℃
検出：２１５ｎｍ
アイソクラティック条件 ４０％ エタノール：６０％ＣＯ２
方法Ｇ
キラルＨＰＬＣ分取方法
カラム：XSelect CSH C18 50 x 2.1 mm, 1.7um
流量：０.６ｍｌ／分
移動相：水(０.１％ｖ／ｖ ＴＦＡ)、ＭｅｃＮ(０.１％ｖ／ｖ ＴＦＡ)
試料希釈剤：エタノール
温度；４０℃
検出：２４０ｎｍ(ノミナル)
方法Ｈ
ＭＥＴ／ｕ−ＨＰＬＣ(高ｐＨ ＭＳ１６ ７分 方法)
カラム：Waters UPLC CSH C18, 2.1 mm x 100mm 5μmカラム
流量：０.６ｍｌ／分
移動相：
Ａ：２ｍＭ ｐＨ１０に調整した炭酸水素アンモニウム塩(水酸化アンモニウム(水溶液)を含む)、および
Ｂ：アセトニトリル
インジェクション量：３μｌ
温度；４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
５.３０〜１００
５.８０〜１００
５.８２〜５
方法Ｉ：
キラ純度分析方法
カラム：Lux C4 (21.2mm x 250mm, 5um)
流量：２１ｍｌ／分
インジェクション量：３５０μＬ
検出：２２２ｎｍ
アイソクラティック条件：ＭｅＯＨ(０.１％ｖ／ｖＮＨ３)
方法Ｊ
ＭＥＴ／ＣＲ／０９９０(高ｐＨ ３分 方法)
カラム：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm，3μm
流量：１ｍｌ／分
移動相：
Ａ：２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム塩／ＨＰＬＣ等級の水 ｐＨ１０
Ｂ：ＨＰＬＣ等級のＭｅＣＮ
インジェクション量：３μｌ
温度：６０℃
検出：２１５ｎｍ
グラジエント時間：(分)−％Ｂ
０.０〜１
１.８０〜１００
２.１０〜１００
２.３０〜１
方法Ｋ：
キラルＨＰＬＣ分取方法
カラム：Amy-C 20mm x 250mm, 5um
流量：２１ｍｌ／分
移動相：
４：６ ヘプタン：エタノール(０.１％ｖ／ｖ アンモニア)
試料希釈剤：メタノール
温度；周囲温度
検出：２５４ｎｍ
方法Ｌ：
キラ純度分析方法
カラム：Amy-C 4.6mm x 250mm, 5um
流量：２１ｍｌ／分
インジェクション量：１.０μＬ
温度；周囲温度
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
アイソクラティック条件である４：６ ヘプタン：エタノール(０.１％ｖ／ｖ アンモニア)
本発明のある化合物を、以下のスキーム１に従って製造した。
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００７６−００２(ＥＯＡＩ３４２８３７０),Ｉ−１３の合成
メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６５−００２−工程１
メチル ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ６３６０３−０９−８，２.０ｇ，８.１４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９９％，１.３７ｇ，９.８１ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液に、メタンアミン塩酸塩(１：１)(０.６２ｇ，９.１８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素下において、８０℃で１６時間、密封管内で攪拌した。反応粗生物を、真空濃縮して、ＤＣＭ(１００ｍｌ)および水(１０ｍｌ)との層間に分配した。有機層を、水(２ｘ１０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)でさらに洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、橙色の粉末を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６５−００２[１.４９ｇ(７６％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分間，Ｍ／ｚ＝２４１−(Ｍ＋１).
メチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６８−００２−工程２
メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００６５−００２，１.４９ｇ，６.２０ｍｍｏｌ)／エタノール(１００ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.１８ｇ，０.１７ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、濾液をメタノール(１５０ｍｌ)を通して洗った。濾液を、真空で濃縮して、メチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６８−００２[１.２１ｇ(８９％)]を淡紫色の粉体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.６３分間，Ｍ／ｚ＝２１１−(Ｍ＋１).
エチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ１９５７−００１−工程３
水素化ナトリウム(６０％，５９ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ)を、数回に分けて滴加して、室温で、エチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ２２１６７５−３５−０，２００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の懸濁液に加えた。混合物を、２０分間攪拌して、次いでヨウ化エチル(１９７ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を２０時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)の層間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(１ｘ２０ｍｌ)で更に抽出して、合わせた有機層を水(２０ｍｌ)で洗い、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ１９５７−００１[１３５ｍｇ(５７.１％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分間，Ｍ／ｚ＝２１９(Ｍ＋１).
１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＱ１９６０−００１−工程４
エチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ１９５７−００１，１３５ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(７４ｍｇ，３.０９ｍｍｏｌ)／水(２ｍｌ)を加えた。混合物を、５０℃で２.５時間攪拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ(３ｍｌ)を用いて酸性化して、ＤＣＭ(２ｘ５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機物を水で洗い、蒸発乾固させて、１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＱ１９６０−００１[１２０ｍｇ(９９％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９２分間，Ｍ／ｚ＝１９１−(Ｍ＋１).
メチル ２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７０−００３−工程５
１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＱ１９６０−００１，１２０ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(１１６μｌ，０.７０ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(２３６ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１５分間攪拌した。メチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００６８−００２,１４８ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、酢酸(３ｍｌ)に溶解して、７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレートＥＶ−ＡＲ００７０−００３[１５０ｍｇ(６３％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分間，Ｍ／ｚ＝３６５(Ｍ＋１).
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ００７２−００２−工程６
メチル ２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００７０−００３,１５０ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３ｍｌ)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(３０ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)／水(３ｍｌ)の溶液を加えて、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(５ｍｌ)に取り、攪拌しながら５Ｎ ＨＣｌ(０.５ｍｌ)を用いて酸性化した。得られる懸濁液を、１０分間攪拌して、次いで沈殿物を、真空濾過により回収して、乾燥させて、２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ００７２−００２[１３０ｍｇ(８９％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３分間，Ｍ／ｚ＝３５１−(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７４−００２−工程７
２：１のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ(４.５ｍｌ)中の２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００７２−００２，１３０ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(６５μｌ，０.３９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４８ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１５分間攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＣＡＳ９４９５５９−１１−９,８８ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、３：２のＭｅＣＮ／水(１.５ｍｌ)で希釈して、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７４−００２[１４２ｍｇ(８１％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.４１分間，Ｍ／ｚ＝５５９(Ｍ＋１).
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００７６−００２(ＥＯＡＩ３４２８３７０),Ｉ−１３−工程８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００７４−００２，２０ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)／メタノール(１ｍｌ)の攪拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(０.５ｍｌ)を加えて、得られる溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、水(４ｍｌ)から凍結乾燥して、２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＲ００７６−００２, Ｉ−１３[１３.４ｍｇ(７５％)]を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８０分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００１およびｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００２を得るためのキラルＨＰＬＣ−工程９
ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７４−００２[１０７ｍｇ]を、エタノールに溶解して、次いでキラルＨＰＬＣ(方法Ｅ)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００１(絶対立体化学は任意に割り当てられた)[４６.６ｍｇ(４３.６％)]およびｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００２(絶対立体化学は任意に割り当てられた)[３６.８ｍｇ(３３.４％)]を得た。

ＥＶ−ＡＲ００９０−００１,キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：６.３０分(方法Ｆ)

ＥＶ−ＡＲ００９０−００２,キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：９７％，保持時間：９.９６分(方法Ｆ)
５−[(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００９１−００２(ＥＯＡＩ３４３２４９９，絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−３−工程８
Ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００９０−００１，４６ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を、工程８,スキーム１の通りに処理して、５−[(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＲ００９１−００２,Ｉ−３[４０ｍｇ(９７％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８３分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００９２−００２(ＥＯＡＩ３４３２５００,絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−１４−工程８
Ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００９０−００２，３６.８ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を、工程８,スキーム１の通りに処理して、５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００９２−００２,Ｉ−１４[３１ｍｇ(９２.７％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８２分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
スキーム２
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＳ１５８５−００１−(ＥＯＡＩ３４３６３５７),Ｉ−６２の合成
１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ３１６４−００１−工程１
エチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ２２１６７５−３５−０，４.４０ｇ，２３.１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５０ｍｌ)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(６０％，１.０５ｇ，２６.３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素下において、室温で４５分間攪拌して、(ブロモメチル)シクロプロパン(ＣＡＳ７０５１−３４−５，２.７０ｍｌ，２７.８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で２.５時間攪拌して、溶媒を真空除去した。残留物を、ＴＨＦ(４０ｍｌ)に懸濁して、５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２２ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５０℃で３.５時間攪拌した。追加のＴＨＦ(２０ｍｌ)および５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(２２ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を５０℃で１６時間攪拌した。反応粗生成物を、真空濃縮して、水(１０ｍｌ)および５Ｍ 塩酸水溶液(１００ｍｌ)を加えた。固体を濾取して、水(２ｘ１００ｍｌ)で洗い、真空オーブン内で乾燥させて、１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ３１６４−００１[３.４６ｇ(６９.２％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３分間，Ｍ／ｚ＝２１７(Ｍ＋１).
メチル ４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＲ３１５２−００１−工程２
メチル ４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ３２９−５９−９,５.００ｇ,２５.１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５０ｍｌ)の攪拌溶液に、メタンアミン塩酸塩(１：１)(２.００ｇ,２９.６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(４.５０ｇ,３２.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、窒素下にて、室温で１８時間攪拌した。反応の粗生成物を、真空濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(３５０ｍｌ)および１Ｎ 塩酸水溶液(２５０ｍｌ)の層間に分配した。有機層を、１Ｎ 塩酸水溶液(１５０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)を用いて更に洗った。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチル ４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾエートＥＶ−ＡＲ３１５２−００１[５.３０ｇ(定量的)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０７分間，Ｍ／ｚ＝２１１−(Ｍ＋１).
メチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエートＥＶ−ＡＲ３１５５−００１−工程３
メチル ４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ３１５２−００１,５.３０ｇ,２５.２ｍｍｏｌ)／エタノール(１００ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下において、１０％ Ｐｄ／Ｃ(１.３０ｇ，０.０５ｍｍｏｌ)を加えた。次いで、反応を、水素雰囲気下にて、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、メタノール(１００ｍｌ)で希釈して、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを加えた。混合物を、室温で１０分間攪拌して、真空濾過した。濾液を、メタノール(３ｘ５０ｍｌ)で洗い、濾液を真空濃縮して、メチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＲ３１５５−００１[４.３９ｇ(９６.６％)]を褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７５分間，Ｍ／ｚ＝１８１−(Ｍ＋１).
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ３１６７−００１−工程４
１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ３１６４−００１，２.２０ｇ，１０.２ｍｍｏｌ)／乾燥ＤＭＦ(４０ｍｌ)の溶液に、ＨＡＴＵ(４.９５ｇ，１２.８ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２.２５ｍｌ，１２.８ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌して、次いでメチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ３１５５−００１，２.０２ｇ，１１.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を酢酸に溶解して、８０℃で２時間攪拌して、次いで８５℃で３０分間、次いで９０℃で１時間加熱した。溶媒を、真空除去して、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１２〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ３１６７−００１[３.０８ｇ(８３.２％)]を、ピンク色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分間，Ｍ／ｚ＝３６１−(Ｍ＋１).
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸ＥＶ−ＡＲ３１６８−００２−工程５
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ３１６７−００１,３.０８ｇ,８.４６ｍｍｏｌ)／メタノール(６０ｍｌ)の懸濁液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(３０ｍｌ，６０.０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、次いで、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を、室温に冷却して、溶媒を真空除去した。水(５０ｍｌ)を加えて、その後２Ｍ ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ３が達成されるまで加えた。混合物を、１５分間攪拌して、シンターを通して濾過した。固体を水(２ｘ５０ｍｌ)で濾過して、６４時間風乾させて、２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸ＥＶ−ＡＲ３１６８−００１[１.８１ｇ(６１.２％)]を肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０５分間，Ｍ／ｚ＝３４７(Ｍ＋１)。濾液を、沈殿物が形成し始めるまで、更に２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性化した。混合物を、１時間静置して、シンターを通して濾過した。固体を水(２ｘ２０ｍｌ)で洗い、真空下で３時間風乾させて、２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ３１６８−００２[４６０ｍｇ，(１５.７％)]をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０６分間，Ｍ／ｚ＝３４７(Ｍ＋１).
ベンジル(３Ｓ,４Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＴ１７００−００１−工程６
ＷＯ２０１４／０１５９０５の通りに合成したベンジル(３Ｓ,４Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ１９９７−００１，４５０ｍｇ，１.２８ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で窒素下にて、水素化ナトリウム(６０％，６２ｍｇ，１.５４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、０℃で３０分攪拌して、次いでヨードメタン(８３.９４μｌ，１.３５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(２ｍｌ)を加えて、混合物を１０分間攪拌した。混合物を、真空濃縮して、水(５０ｍｌ)とＤＣＭ(５０ｍｌ)の層間に分配した。水層を、ＤＣＭ(２ｘ５０ｍｌ)で更に抽出して、有機層を合わせて、真空濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して、ベンジル(３Ｓ,４Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＴ１７００−００１[２４８ｍｇ(５２.９％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２９分間，Ｍ／ｚ＝３８７(Ｍ＋２３).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ１７０１−００１−工程７
ベンジル(３Ｓ,４Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ１７００−００１，２３５ｍｇ，０.６４ｍｍｏｌ)／エタノール(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(３４ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、水素雰囲気下にて置いて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、濾液をエタノール(２０ｍｌ)により洗った。濾液を、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ１７０１−００１[１３５ｍｇ(６８.０％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７９分間，Ｍ／ｚ＝２３１−(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ−１５８１−００１−工程８
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ３１６８−００２,１５０ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ(１９７.６ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ)、次いでＤＩＰＥＡ(０.１５ｍｌ，０.８７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、１時間攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＴ１７０１−００１,９９.７ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を、ＤＣＭ(３０ｍｌ)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)との間に分配した。水層を、ＤＣＭ(２０ｍｌ)で抽出して、有機物を合わせて、水(２０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、橙色の油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ１５８１−００１[２０５ｍｇ(８２.９％)]を、白色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.３６分間，Ｍ／ｚ＝５５９(Ｍ＋１).
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＳ１５８５−００１−(ＥＯＡＩ３４３６３５７)Ｉ−６２−工程９
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ１５８１−００１,３０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(１ｍｌ，１３.０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を、窒素ストリーム下で除去して、残留物を、アセトニトリル：水(１：１,４ｍｌ)より凍結乾燥させて、１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミントリフルオロ酢酸 ＥＶ−ＡＳ１５８５−００１,Ｉ−６２[９.６ｍｇ(９６.３％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８６分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ１５８１−００２およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ１５８１−００３を得るためのキラルＨＰＬＣ−工程１０
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ１５８１−００１[９０.４ｍｇ]を、メタノールに溶解して、次いでキラルＨＰＬＣ(方法Ｋ)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ１５８１−００２(絶対立体化学は任意に割り当てられた)[３６.２ｍｇ]およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＳ１５８１−００３(絶対立体化学は任意に割り当てられた)[３４.４ｍｇ]を得た。
ＥＶ−ＡＳ１５８１−００２キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：７.５８分(方法Ｌ)
ＥＶ−ＡＳ１５８１−００３キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：１０.０７分(方法Ｌ)
(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＳ１５９２−００１−(ＥＯＡＩ３４３８０２０，絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−６４−工程９
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ１５８１−００２，３６.２ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を、工程９,スキーム１のように処理して、(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミントリフルオロ酢酸 ＥＶ−ＡＳ１５９２−００１,Ｉ−６４[３７.１ｍｇ(６４.６％)]を、白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８６分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＳ１５９３−００１−(ＥＯＡＩ３４３７９７９,絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−６５−工程９
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＳ１５８１−００３,３４.４ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)を、工程９,スキーム１の通りに処理して、(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−メトキシピペリジン−３−アミントリフルオロ酢酸 ＥＶ−ＡＳ１５９３−００１,Ｉ−６５[３３.６ｍｇ(９４.３％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８６分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＳ５７０９−００３(ＥＯＡＩ３４３４９７７)Ｉ−１１６および５−[(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＳ５７１０−００３(ＥＯＡＩ３４３４９７８)Ｉ−１１７を、スキーム２.１に記述したメチル ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００５４−００２の合成を介して、スキーム２に記述した方法に従って合成した：

５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(ＣＡＳ６６３６−０６−２,５００ｍｇ，２.６７ｍｍｏｌ)／トルエン(１０ｍｌ)およびメタノール(３ｍｌ)の攪拌溶液に、２Ｍ(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン／ヘキサン(２ｍｌ)を加えて、混合物を、窒素下にて、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、酢酸(１ｍｌ)を加えて、混合物を真空濃縮して、メチル ５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００５４−００２)[５３０ｍｇ(９９％)]を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分間，Ｍ／ｚ＝２０２(Ｍ＋１).
３−[(２−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−１−イル)メチル]−１−メチルシクロブタン−１−オール ＥＶ−ＡＵ７２７５−００１−(ＥＯＡＩ３４５５０９６)Ｉ−１１０を、スキーム２.２に記述したエチル １−[(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ７２６５−００１の合成を介して、スキーム１に記述した方法に従って合成した：
３−(ヒドロキシメチル)−１−メチルシクロブタン−１−オール ＥＶ−ＡＵ７２６４−００１−工程１
３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸(ＣＡＳ１６２８６−８６−５，９５０ｍｇ，７.３０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３０ｍｌ)の攪拌溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ(４.９６ｍｌ，９.９３ｍｍｏｌ)を−７８℃で滴加した。反応溶液を、室温に昇温させて、１６時間攪拌した。反応溶液を、無水ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)でクエンチした。得られる混合物を、減圧乾燥させて、３−(ヒドロキシメチル)−１−メチルシクロブタン−１−オール ＥＶ−ＡＵ７２６４−００１[２００ｍｇ(２３.２％)]を無色油状物として得た。
１−[(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ７２６５−００１−工程２
窒素雰囲気下において、ＤＩＡＤ(１.１０ｍｌ，５.２６ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(１.３９ｇ，５.２６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を、−２０℃で加えた。反応混合物を、３０分間攪拌して、次いでエチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ２２１６７５−３５−０,５００ｍｇ，２.６３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液を加えた。−２０℃で、更に３０分間攪拌し続けた。この後に、３−(ヒドロキシメチル)−１−メチルシクロブタン−１−オール(ＥＶ−ＡＵ７２６４−００１,[４５８ｍｇ，３.９４ｍｍｏｌ])／ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液を、−２０℃で滴加して、反応混合物を、室温まで昇温させて、１６時間攪拌した。混合物を、真空濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(５〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して、エチル １−[(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ７２６５−００１[２００ｍｇ(２３.２％)]を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１０分間，Ｍ／ｚ＝２８９(Ｍ＋１).
Ｎ−(２−{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)アセトアミド ＥＶ−ＡＴ００９６−００１−(ＥＯＡＩ３４４７１７０)Ｉ−６９を、スキーム２に記述された方法に従って合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[４−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００８６−００１から開始するスキーム２.３に従って得たｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００９４−００１のＢｏｃ−脱保護により得た：

Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００９０−００１−工程１
トルエン(４.０ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[４−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＴ００８６−００１,１５０ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ)、１,１−ジフェニルメタンイミン(５３.２ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２ｄｂａ３(５.６ｍｇ，０.００６ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(１１.４ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１１１.５ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ)の混合物を、密封管内において、１００℃で５時間攪拌した。反応溶液を、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで洗うＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過した。濾液を、乾燥蒸発させて、残っている残留物を、ＤＭＳＯに溶解して、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００９０−００１[１２８ｍｇ(７３.２％)]を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３８分間，Ｍ／ｚ＝７０８(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[４−アミノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００９２−００１−工程２
ヒドロキシルアミン塩酸塩(１：１)(５８.３ｍｇ，０.８３９ｍｍｏｌ)およびＮａＯＡｃ(９０ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−[(ジフェニルメチリデン)アミノ]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＴ００９０−００１,１２０ｍｇ，０.１６８ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(８ｍｌ)の懸濁液に加えた。得られる混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残っている残留物を、ＤＭＳＯに溶解して、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[４−アミノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００９２−００１[８６ｍｇ(９４.３％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９５分間，Ｍ／ｚ＝５４４(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＴ００９４−００１−工程３
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[４−アミノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＴ００９２−００１,８０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(４ｍｌ)の溶液に、無水酢酸(１８ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３０ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)を室温で加えて、反応溶液を室温で１６時間攪拌し、その後５０℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残っている残留物を、ＤＭＳＯに溶解して、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＴ００９４−００１[８２ｍｇ(９５.１％)]を、白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０９分間，Ｍ／ｚ＝５８６(Ｍ＋１).
スキーム２.４に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ヒドロキシメチル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ９６４１−００２の合成を介して、スキーム２に記述した方法に従って{５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−イル}メタノール ＥＶ−ＡＶ９６４７−００１(ＥＯＡＩ３４５５５７９)Ｉ−１２８を合成した。
スキーム２.４に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＶ９６５２−００１の合成を介して、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ９６５４−００１(ＥＯＡＩ３４５５７８６)Ｉ−１３１を、スキーム２に記述した方法に従って合成した：
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ヒドロキシメチル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ９６４１−００２−工程１
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{７−ブロモ−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＶ９６３９−００１，５０ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５.０ｍｌ)の攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中で１.６Ｍ,０.１１ｍｌ，０.１７ｍｍｏｌ)を滴加した。反応溶液を、−７８℃で１０分間攪拌して、無水ＤＭＦ(０.０１ｍｌ，０.１６ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応混合物を、１０分間−７８℃で攪拌して、室温まで１時間かけて昇温させた。次いで、反応混合物を、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液溶液(１ｍｌ)を加えた。二相混合物を、３０分間攪拌して、その後層を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３ｍｌ)で再度抽出して、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、０℃でメタノール(５ｍｌ)に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム(６ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１６時間室温で攪拌して、水(２ｍｌ)を添加することによりクエンチして、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)および水(２ｍｌ)の層間に分配して、水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２ｍｌ)で更に抽出して、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し(塩基性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ヒドロキシメチル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＶ９６４１−００２[２０ｍｇ(４３％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１０分間，Ｍ／ｚ＝５５９(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ９６５２−００１−工程２
耐圧管に、銅(ＩＩ)トリフレート(４５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)、メタンスルホネートナトリウム(２５ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０３ｍｌ，０.２６ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(２.０ｍｌ)を、窒素雰囲気下にて加えた。深青色反応を、室温で５分間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{７−ブロモ−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＶ９６３９−００１，７５ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)を加えた。容器を、１２０℃で２時間密封加熱した。冷却した反応混合物を、水(１５ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ９６５２−００１[２０ｍｇ(２７％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：１.１８分間，Ｍ／ｚ＝６０７(Ｍ＋１).
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００７６−００２(ＥＯＡＩ３４２８３７０)Ｉ−１３の合成
メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６５−００２−工程１
メチル ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ６３６０３−０９−８，２.００ｇ,８.１４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９９％,１.３７ｇ，９.８１ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液に、メタンアミン塩酸塩(１：１)(０.６２ｇ,９.１８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、密封管内で、窒素下にて、８０℃で１６時間攪拌した。反応の粗生成物を、真空濃縮して、ＤＣＭ(１００ｍｌ)および水(１０ｍｌ)の層間に分配した。有機層を、水(２ｘ１０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)でさらに洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、橙色の粉末を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(１５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６５−００２[１.４９ｇ(７６％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分間，Ｍ／ｚ＝２４１−(Ｍ＋１).
メチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６８−００２−工程２
メチル ３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００６５−００２,１.４９ｇ,６.２０ｍｍｏｌ)／エタノール(１００ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.１８ｇ，０.１７ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、濾液をメタノール(１５０ｍｌ)で洗った。濾液を、真空で濃縮して、メチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＲ００６８−００２[１.２１ｇ(８９％)]を淡紫色の粉体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.６３分間，Ｍ／ｚ＝２１１−(Ｍ＋１).
エチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ１９５７−００１−工程３
水素化ナトリウム(６０％，５９ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ)を、エチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ２２１６７５−３５−０,２００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌した懸濁溶液に、室温で滴加した。混合物を、２０分間攪拌して、次いでヨウ化エチル(１９７ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２０時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)の層間に分配した。水層を、更にＥｔＯＡｃ(１ｘ２０ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を水(２０ｍｌ)で洗い、蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ１９５７−００１[１３５ｍｇ(５７.１％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分間，Ｍ／ｚ＝２１９(Ｍ＋１)．
１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＱ１９６０−００１−工程４
エチル １−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ１９５７−００１，１３５ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(７４ｍｇ，３.０９ｍｍｏｌ)／水(２ｍｌ)を加えた。混合物を、５０℃で２.５時間攪拌して、１Ｍ ＨＣｌ(３ｍｌ)で酸性化して、ＤＣＭ(２ｘ５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機物を水で洗い、蒸発乾固させて、１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＱ１９６０−００１[１２０ｍｇ(９９％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９２分間，Ｍ／ｚ＝１９１−(Ｍ＋１).
メチル ２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７０−００３−工程５
１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＱ１９６０−００１,１２０ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(１１６μｌ，０.７０ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(２３６ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１５分間攪拌した。メチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＲ００６８−００２,１４８ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を得て、得られる混合物を、室温で６時間攪拌した。反応混合物 真空濃縮して、酢酸(３ｍｌ)に溶解して、７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７０−００３[１５０ｍｇ(６３％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分間，Ｍ／ｚ＝３６５(Ｍ＋１).
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ００７２−００２−工程６
メチル ２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００７０−００３，１５０ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３ｍｌ)の攪拌溶液に、水酸化リチウム(３０ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)／水(３ｍｌ)の溶液を加えて、混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(５ｍｌ)中に取り、攪拌しながら５Ｎ ＨＣｌ(０.５ｍｌ)を用いて酸性化した。得られる懸濁液を、１０分間攪拌して、次いで沈殿物を真空濾過により回収して、２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＲ００７２−００２[１３０ｍｇ(８９％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３分間，Ｍ／ｚ＝３５１−(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７４−００２−工程７
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＲ００７２−００２,１３０ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ)／２：１のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ(４.５ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(６５μｌ，０.３９ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４８ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１５分間攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＣＡＳ９４９５５９−１１−９，８８ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、３：２のＭｅＣＮ／水(１.５ｍｌ)で希釈して、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７４−００２[１４２ｍｇ(８１％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.４１分間，Ｍ／ｚ＝５５９(Ｍ＋１).
２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００７６−００２(ＥＯＡＩ３４２８３７０)Ｉ−１３−工程８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００７４−００２，２０ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)／メタノール(１ｍｌ)の攪拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(０.５ｍｌ)を加えて、得られる溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を水(４ｍｌ)から凍結乾燥して、２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＲ００７６−００２,Ｉ−１３[１３.４ｍｇ(７５％)]を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８０分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００１およびｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００２を得るためのキラルＨＰＬＣ−工程９
ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００７４−００２[１０７ｍｇ]を、エタノールに溶解して、次いでキラルＨＰＬＣ(方法Ｅ)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００１−(絶対立体化学は任意に割り当てられた)[４６.６ｍｇ(４３.６％)]およびｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]−ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＲ００９０−００２(絶対立体化学は任意に割り当てられた)[３６.８ｍｇ(３３.４％)]を得る。
ＥＶ−ＡＲ００９０−００１キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：６.３０分(方法Ｆ)
ＥＶ−ＡＲ００９０−００２キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：９７％，保持時間：９.９６分(方法Ｆ)
５−[(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００９１−００２(ＥＯＡＩ３４３２４９９,絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−３−工程８
Ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００９０−００１，４６ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を、工程８,スキーム２の通りに処理して、５−[(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＲ００９１−００２,Ｉ−３[４０ｍｇ(９７％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８３分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００９２−００２(ＥＯＡＩ３４３２５００,絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−１４−工程８
Ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−(２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＲ００９０−００２，３６.８ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を、工程８,スキーム２の通りに処理して、５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−{１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＲ００９２−００２,Ｉ−１４[３１ｍｇ(９２.７％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.８２分間，Ｍ／ｚ＝４５９(Ｍ＋１).
スキーム３についての特別な場合
スキーム３.１に記述したエチル １−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６８２−００２の合成を介して、(３Ｓ,５Ｓ)−５−フルオロ−１−(７−メトキシ−１−メチル−２−{１−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３０５６−００１−(ＥＯＡＩ３４５４０７８)Ｉ−９３を、スキーム２に記述した方法に従って合成した：
ＤＩＡＤ(０.４４ｍｌ，２.１０ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、窒素下にて、−２０℃で、トリフェニルホスフィン(５５７ｍｇ，２.１０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液を加えて、反応混合物を、３０分間攪拌した。反応混合物に、エチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ３９４２２３−０２−０，２００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(７.５ｍｌ)の溶液を、−２０℃で加えて、反応混合物を、−２０℃でさらに３０分間攪拌した。(１−メチルシクロプロピル)メタノール(ＣＡＳ２７４６−１４−７，０.１５ｍｌ，１.５８ｍｍｏｌ)を、−２０℃で滴加して、反応混合物を、室温まで昇温させて、１時間１５分攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ)、エチル １−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６８２−００２[２４０ｍｇ(８７％)]を、黄色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３５分間，Ｍ／ｚ＝２５９(Ｍ＋１).
(３Ｒ)−１−(２−{１−[(１Ｒ)−１−シクロプロピルエチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３０９７−００１−(ＥＯＡＩ３４５４８１２)Ｉ−１０１および(３Ｒ)−１−(２−{１−[(１Ｓ)−１−シクロプロピルエチル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３０９８−００１−(ＥＯＡＩ３４５４８１３)Ｉ−１０２を、スキーム３.２に記述したエチル １−(１−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６８２−００１の合成を介して、スキーム２に記述した方法に従って合成した：
ＤＩＡＤ(０.４４ｍｌ，２.１ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、窒素下にて、−２０℃で、トリフェニルホスフィン(５５７.１８ｍｇ，２.１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液を加えて、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物に、エチル１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ３９４２２３−０２−０，２００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(７.５ｍｌ)の溶液を−２０℃で加えて、反応混合物を、−２０℃さらに３０分間攪拌した。１−シクロプロピルエタン−１−オール(ＣＡＳ７６５−４２−４，０.１５ｍＬ，１.５８ｍｍｏｌ)を、−２０℃で滴加して、反応混合物室温まで昇温させて、１時間１５分間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ)を用いて精製して、エチル １−(１−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６８２−００１[２０５ｍｇ(７５％)]を黄色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３５分間，Ｍ／ｚ＝２５９(Ｍ＋１).
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ４８４５−００１−(ＥＯＡＩ３４５４９７２)Ｉ−１０５を、スキーム３.３に記述したメチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４８３４−００２の合成を介して、スキーム２に記述した方法に従って合成した：

メチル ２−[６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４８３１−００１(スキーム２に従って合成した,１５０ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、Ｆｅ(ａｃａｃ)３(６ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)およびＮＭＰ(１５０μｌ)を加えた。エチルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中で０.９Ｍ，４１１μｌ，０.３７ｍｍｏｌ)の溶液を、１分かけて滴加して、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。更なるＦｅ(ａｃａｃ)３(６ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)およびエチルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中で０.９Ｍ，４１１μｌ，０.３７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。この反応を、１Ｍ ＨＣｌ(〜１ｍｌ)の添加によりクエンチして、ＤＣＭ(３ｘ１５ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(２０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４８３４−００２[８１ｍｇ(５５％)]を無色のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間４.５９分間，Ｍ／ｚ＝４３３(Ｍ＋１).
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−(メチルアミノ)ピペリジン−３−オール ＥＶ−ＡＶ４６０９−００１−(ＥＯＡＩ３４５１１５４)Ｉ−７７を、スキーム３.４に従って合成した：
スキーム３.４
Ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−(メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６００−００１−工程１。注：出発物質および生成物は、全てｔｒａｎｓ−ラセミ体である。
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−アミノ−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート塩酸塩(１００ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、０℃で、水素化ナトリウムを加えて(６０％,３５ｍｇ，０.８７ｍｍｏｌ)、混合物をを０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル(２６μｌ，０.４１ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を室温まで昇温させて、１６時間攪拌を続けた。反応混合物を、酢酸エチル(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)の層間に分配した。水性抽出物を、さらに酢酸エチル(２ｘ１５ｍｌ)で洗い、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−(メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートＥＶ−ＡＶ４６００−００１[９１ｍｇ(定量)]を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.２３分間，Ｍ／ｚ＝２３１(Ｍ＋１).
Ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０２−００１−工程２。注：出発物質および生成物はｔｒａｎｓ−ラセミ体である。
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−(メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６００−００１−(９１ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(１０３μｌ，０.５９ｍｍｏｌ)、次いでベンジルクロロホルメート(５６μｌ，０.４０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１.５時間攪拌して、ＤＣＭ(２０ｍｌ)で希釈して、水(１５ｍｌ)で洗った。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０２−００１[５８ｍｇ(１８％)]を、透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分間，Ｍ／ｚ＝３８７(Ｍ＋Ｎａ).
Ｒｅｌ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル]−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ４６０３−００１−工程３
注：出発物質および生成物はｔｒａｎｓ−ラセミ体である。
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,５Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０２−００１−(５８ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍｌ)の溶液に、窒素下にて、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.１６ｍｌ，０.６４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温で１６時間静置した。反応混合物に、メタノール(０.５ｍｌ)および４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.１６ｍｌ，０.６４ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、室温で４時間静置した。反応混合物を、次いで真空濃縮して、ｒｅｌ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル]−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ４６０３−００１[５９ｍｇ(４３％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７６分間，Ｍ／ｚ＝２６５(Ｍ＋１).
ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル]−Ｎ−メチルカルバメート ＥＶ−ＡＶ４６０４−００１−工程４
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＵ３０３２−００１(スキーム２に従って合成した，６０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(３１μｌ，０.１８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(６７ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)およびｒｅｌ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル]−Ｎ−メチルカルバメート塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ４６０３−００１−(４８ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)および水(４０ｍｌ)との層間に分配して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(塩基性の方法)、ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル]−Ｎ−メチルカルバメート ＥＶ−ＡＶ４６０４−００１[２２ｍｇ(２２％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１７分間，Ｍ／ｚ＝６２３(Ｍ＋１).
Ｒｅｌ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−(メチルアミノ)ピペリジン−３−オール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ４６０９−００１,Ｉ−７７−工程５。注：出発物質および生成物はトランスラセミ体である。
ｒｅｌ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル]−Ｎ−メチルカルバメート ＥＶ−ＡＶ４６０４−００１(２２ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)／エタノール(１ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(２.３ｍｇ，０.００１ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を、ガラスファイバーシンターを通して濾過して、次いで濾液を１.２５Ｍ ＨＣｌ／エタノール(０.２ｍｌ)で処理した。混合物を、室温で３０分間静置して、真空濃縮して、凍結乾燥させて、ｒｅｌ−(３Ｒ,５Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−(メチルアミノ)ピペリジン−３−オール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ４６０９−００１,Ｉ−７７[１０.２ｍｇ(５２％)]をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.９３分間，Ｍ／ｚ＝４８９(Ｍ＋１).
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ４６２７−００１(ＥＯＡＩ３４５２８８４)Ｉ−８６を、スキーム３.５に従って合成した：
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３８００−００１−工程１−(トランスラセミ体)
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(ＣＡＳ１５２３５３０−２３−５，７５０ｍｇ，３.４７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の溶液に、０℃で、トリエチルアミン(１.４５ｍｌ，１０.４ｍｍｏｌ)およびベンジルクロロホルメート(０.５９ｍｌ，４.１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で１５分間攪拌して、次いで室温へ昇温させて、更に４時間攪拌した。反応混合物を、水(１０ｍｌ)でクエンチして、ＤＣＭ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３８００−００１[６１５ｍｇ(５２％)]を、白色固体(ｔｒａｎｓ−ラセミ体)として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分間，Ｍ／ｚ＝３７３(Ｍ＋Ｎａ).
ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８０１−００１−工程２(トランスラセミ体)
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３８００−００１(６１０ｍｇ，１.７４ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(ジオキサン中で４Ｍ,８.７ｍｌ)に溶解して、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８０１−００１[４０８ｍｇ(８２％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.４８分間，Ｍ／ｚ＝２５１−(Ｍ＋１).
ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８０５−００１−工程３(トランスラセミ体)
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ３０３２−００１(５３５ｍｇ，１.４２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、ＨＡＴＵ(５９５ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.５９ｍｌ，３.５６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８０１−００１(スキーム２に従って合成した，４０８ｍｇ，１.４２ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、反応混合物を、室温で更に２時間攪拌した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)で希釈して、水(３ｘ１０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗った。有機画分を、次いで乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、真空濃縮して、ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８０５−００１[７７５ｍｇ(７９％)]をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分間，Ｍ／ｚ＝６０９(Ｍ＋１).
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−イル ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３８１４−００１−工程４(シスラセミ体)
トリフェニルホスフィン(４１１ｍｇ，１.５５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１ｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ(３２５μｌ，１.５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、５分間攪拌して、ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＶ３８０５−００１−(６７５ｍｇ，１.１１ｍｍｏｌ)および安息香酸(１９０ｍｇ，１.５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ(１５ｍｌ)で希釈した。混合物を、水(１０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−イル ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３８１４−００１[７４３ｍｇ(４９％)]を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３６分間，Ｍ／ｚ＝７１３(Ｍ＋１).
ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８１９−００１−工程５(シスラセミ体)
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−イル ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３８１４−００１−(０.７４ｇ，０.５４ｍｍｏｌ)／エタノール(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.１１ｇ，０.８１ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、次いで真空濃縮して、粗残留物を、ＤＣＭ(１０ｍｌ)に溶解して、水(１０ｍｌ)で洗った。有機層を、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ メタノール／ＥｔＯＡｃ)、ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ３８１９−００１[２１４ｍｇ(６４％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分間，Ｍ／ｚ＝６０９(Ｍ＋１).
ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６２６−００１−工程６(シスラセミ体)
耐圧管内のアセトニトリル(２ｍｌ)中のｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＶ３８１９−００１，２１４ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅(Ｉ)(１３.４ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸(１２５ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を加えた。容器を密封して、反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。冷却した反応混合物に、２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸(１２５ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を加えて、容器を密封して、反応混合物を、８０℃で更に２時間攪拌した。反応混合物を、再度冷却して、２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸(１２５ｍｇ，０.７０ｍｍｏｌ)を加えて、容器を密封して、反応混合物を、８０℃で更に２時間攪拌した。反応混合物を、次いで真空濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、次いで、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６２６−００１[３３ｍｇ(１４％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２７分間，Ｍ／ｚ＝６５９(Ｍ＋１)．
ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ４６２７−００１−(ＥＯＡＩ３４５２８８４)Ｉ−８６−工程７(シスラセミ体)
ｒａｃ−ベンジル Ｎ−[(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＶ４６２６−００１，３３ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)／エタノール(２ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(３.２ｍｇ，０.００２ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、水素雰囲気下で、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、ガラスファイバーシンターを通して濾過して、次いで濾液を１.２５Ｍ ＨＣｌ／エタノール(０.３ｍｌ)で希釈した。混合物を、室温で３０分間静置して、真空濃縮して、凍結乾燥させて、ｒａｃ−(３Ｒ,４Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−(ジフルオロメトキシ)ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ４６２７−００１−(Ｉ−８６)[２８.２ｍｇ(９８％)]をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.２０分間，Ｍ／ｚ＝５２４(Ｍ＋１).
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３８０７−００１−(ＥＯＡＩ３４５１００７)Ｉ−７５を、スキーム３.６に記述した方法に従って合成した：
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−イル メタンスルホネート ＥＶ−ＡＶ３８０３−００１−工程１
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−オール(ＥＶ−ＡＵ３２９３−００１，スキーム２に従って合成した，５７０ｍｇ，１.１９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン(０.２５ｍｌ，１.７９ｍｍｏｌ)および塩化メシル(０.１１ｍｌ，１.４３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。水(５ｍｌ)を、混合物に加えて、有機層を回収して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−イル メタンスルホネート ＥＶ−ＡＶ−３８０３−００１[６６３ｍｇ(定量的)]を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分間，Ｍ／ｚ＝５５６(Ｍ＋１).
５−(３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル)−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＶ３８０４−００１−工程２
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−イル メタンスルホネート(ＥＶ−ＡＶ−３８０３−００１，６１０ｍｇ，１.１０ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(２８５ｍｇ，４.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、次いでＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)で希釈して、水(３ｘ２０ｍｌ)で洗い、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、５−(３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル)−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＵ３８０４−００１[１９１ｍｇ(３４.６％)]をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分間，Ｍ／ｚ＝５０３(Ｍ＋１).
１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３８０７−００１(ＥＯＡＩ３４５１００７)Ｉ−７５−工程３
５−(３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボニル)−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール(ＥＶ−ＡＵ３８０４−００１,１９１ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(８１ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、水素雰囲気下に静置して、室温で１２時間攪拌した。混合物を、ガラスファイバーフィルターを通して濾過して、濾液をメタノールで洗った。濾液を、真空濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(塩基性の方法)、１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−フルオロピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３８０７−００１−(Ｉ−７５)[８０ｍｇ(４４.２％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０１分間，Ｍ／ｚ＝４７７(Ｍ＋１).
５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボニトリル ＥＶ−ＡＶ４６２１−００１(ＥＯＡＩ３４５２０７７)Ｉ−８２を、メチル １−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＴ８６９８−００１を介して、スキーム３.７に記述した方法に従って合成した。これを、メチル ５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートを用いてスキーム３,工程７に記述した方法に従って製造した。メチル ５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートを、スキーム３,工程７に記述した方法に従って、１−ベンジル ３−メチル ５−ヒドロキシピペリジン−１,３−ジカルボキシレート(ＣＡＳ１０９５０１０−４５−９)から製造した。
メチル １−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＴ８６９９−００１−工程１
メチル １−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６９８−００１,２７５ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(８ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン(０.１１ｍｌ，０.８０ｍｍｏｌ)および塩化メシル(４９μｌ，０.６４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、氷冷しながら２時間攪拌した。更に塩化メシル(２５μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。水(５ｍｌ)を、この混合物に加えて、有機層を回収して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、メチル １−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＴ８６９９−００１[３１６ｍｇ(定量的)]を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分間，Ｍ／ｚ＝５９６(Ｍ＋１).
メチル ５−アジド−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０１−００１−工程２
メチル １−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＴ８６９９−００１，３１６ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(８６ｍｇ，１.３３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の層間に分配した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ５−アジド−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０１−００１[１４１ｍｇ(４３.１％)]を、オフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分間，Ｍ／ｚ＝５４３(Ｍ＋１).
メチル ５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０５−００１−工程３
メチル ５−アジド−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ４６０１−００１，１３１ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ)／エタノールの攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ，０.０１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に置いて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ガラスファイバーフィルターを通して濾過して、濾液を真空濃縮して、メチル ５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６０５−００１[９８ｍｇ(４６.０％)]を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９２分間，Ｍ／ｚ＝５１７(Ｍ＋１).
メチル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６１０−００１−工程４
メチル ５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ４６０５−００１,７７ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍｌ)の攪拌溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１ｍｌ)および無水Ｂｏｃ(３９ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)の層間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(１５ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ４６１０−００１[６２ｍｇ(６３.２％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分間，Ｍ／ｚ＝６１７(Ｍ＋１).
５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ４６１１−００１−工程５
メチル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ４６１０−００１，６２ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)／メタノール(１ｍｌ)の攪拌溶液に、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(０.５ｍｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を、真空濃縮して、メタノールを除去した。得られる水溶液を、沈殿物が形成するまで、１Ｍ 塩酸水溶液を用いてｐＨ〜４−５に酸性化した。固体を濾去して、真空乾燥して、５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ４６１１−００１[５８ｍｇ(８９.４％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分間，Ｍ／ｚ＝６０３(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(５−カルバモイル−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６１２−００１−工程６
５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＶ４６１１−００１,５８ｍｇ，０.９６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(３４μｌ，０.１９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(４６ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)および塩化アンモニウム(１０ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)および水(４０ｍｌ)との層間に分配した。水層を、更にＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(５−カルバモイル−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６１２−００１[６５ｍｇ(９７.７％)]を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０９分間，Ｍ／ｚ＝６０２(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(５−シアノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６１５−００４−工程７
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(５−カルバモイル−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート(ＥＶ−ＡＶ４６１２−００１，６５ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)／無水ジオキサン(１ｍｌ)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(４４.３μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ無水酢酸(３０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。混合物を、トリエチルアミン(４４.３μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ無水酢酸(３０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)を用いて再度処理して、室温で１６時間攪拌した。混合物を、トリエチルアミン(４４.３μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ無水酢酸(３０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)を用いて再度処理して、室温で２時間攪拌した。混合物を、(４４.３μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ無水酢酸(３０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)と共に再度処理して、２時間攪拌した。混合物を、トリエチルアミン(４４.３μｌ，０.３２ｍｍｏｌ)およびトリフルオロ無水酢酸(３０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)と共に再度処理して、室温で２時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍｌ)との層間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、分取ＨＰＬＣにより別々に精製して(塩基性の方法)生成物の２つのバッチを得て、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−５−シアノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６１５−００３[９ｍｇ(１４.３％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ラセミ体のシス-ジアステレオマーとして任意に分配された。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２１分間，Ｍ／ｚ＝５８４(Ｍ＋１)．ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−５−シアノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ４６１５−００４[１１ｍｇ(１７.５％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ラセミ体ｔｒａｎｓ−ジアステレオマーとして任意に分配された。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分間，Ｍ／ｚ＝５８４(Ｍ＋１).
５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボニトリルＥＶ−ＡＶ４６２１−００１(ＥＯＡＩ３４５２０７７)Ｉ−８２−工程８
ＤＣＭで１０％ トリフルオロ酢酸(１ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(５−シアノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート(ＥＶ−ＡＶ４６１５−００４,１１ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で１時間静置させた。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、１：１のアセトニトリル：水(４ｍｌ)より凍結乾燥させて、５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸 ＥＶ−ＡＶ４６２１−００１(Ｉ−８２)[１１.６ｍｇ(定量的)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０８分間，Ｍ／ｚ＝４８４(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−{[３−(２Ｈ３)メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＹ５０００−００２(ＥＯＡＩ３４６２９４６)Ｉ−２３８を、スキーム３.８に記述した通りにメチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１ｒ,３ｓ)−３−ヒドロキシ−３−エチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ８６４０−００１の重水素メチル化によりスキーム３に記述した方法に従って得た：
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１ｒ,３ｓ)−３−(２Ｈ３)メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ２０９６−００１−工程１
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１ｒ,３ｓ)−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ８６４０−００１，８５％，２５０ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２.０ｍｌ)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(６０％，３６ｍｇ，０.９０ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１０分間攪拌して、ヨード(２Ｈ３)メタン(ＣＡＳ８６５−５０−９，８４μｌ，１.３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で４.５時間攪拌して、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(１５ｍｌ)との層間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１０ｍｌ)で再抽出して、合わせた有機層を、水(１０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。得られる物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−{[(１ｒ,３ｓ)−３−(２Ｈ−３−)メトキシ−３−メチルシクロブチル]メチル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ２０９６−００１[１８４ｍｇ(７５％)]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.４３分間，Ｍ／ｚ＝４９２(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−(ジフルオロメチル)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＷ５３６８−００１(ＥＯＡＩ３４６０２８６)Ｉ−１８９を、スキーム３.９に記述したメチル ２−[６−(ジフルオロメチル)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３６１−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
メチル ２−{６−エテニル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３５３−００２−工程１
メチル ２−{６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ５３２６−００１,５００ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１０ｍｌ)の溶液に、トリブチル(エテニル)スタンナン(４７７ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で１５分間パージして、次いでＸａｎｔｐｈｏｓ(５４ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)およびＰｄ２ｄｂａ３(２９ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−{６−エテニル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３５３−００２[３４０ｍｇ(６６％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３４分間，Ｍ／ｚ＝３９１−(Ｍ＋１).
メチル ２−{１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３５５−００１−工程２
メチル ２−{６−エテニル−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ５３５３−００２，８９％，４７０ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ：水(２：１，９ｍｌ)の溶液に、ｔ−ブタノール(０.１０ｍｌ)、４−メチルモルホリン−４−オキシド(１８８ｍｇ，１.６１ｍｍｏｌ)およびＯｓＯ４(０.１０ｍｌ／水，０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で５時間攪拌して、ＮａＩＯ４(６８７ｍｇ，３.２０ｍｍｏｌ)を加えて、室温で１６時間攪拌し続けた。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を水(２０ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−{１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３５５−００１[２７０ｍｇ(６２％)]を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２４分間，Ｍ／ｚ＝３９３(Ｍ＋１).
メチル ２−[６−(ジフルオロメチル)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３６１−００１−工程３
メチル ２−{１−エチル−６−ホルミル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(２００ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−(トリフルオロ−λ４−スルファニル)エタンアミン(ＣＡＳ，２０２２８９−３８−１，０.４５ｍｌ，１.２４ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、４５℃で１６時間攪拌して、室温まで冷却して、氷／水に注ぎ入れた。水層を、飽和炭酸水素ナトリウム塩を用いて中和して、ＤＣＭ(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−[６−(ジフルオロメチル)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ５３６１−００１[１０５ｍｇ(４９％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３３分間，Ｍ／ｚ＝４１５(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[６−(ジフルオロメトキシ)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＷ９５６４−００１(ＥＯＡＩ３４６０９２７)Ｉ−２００を、スキーム３.１０に記述したメチル ６−(ジフルオロメトキシ)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＷ９５５３−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
スキーム３.１０
２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)酢酸(ＣＡＳ１７１７−５９−５，９１２ｍｇ，５.１２ｍｍｏｌ)を、ベンジル Ｎ−[(３Ｓ,４Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル]カルバメート(スキーム３.１８に従って合成したＥＶ−ＡＷ９５５３−００１,４５１ｍｇ，２.０５ｍｍｏｌ)および硫酸ナトリウム(２９１ｍｇ，２.０５ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(１０ｍｌ)の攪拌懸濁液に加えた。得られる混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応の粗生成物を、真空濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ６−(ジフルオロメトキシ)−１−エチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ９５５３−００１[３２７ｍｇ(５９％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３０分間，Ｍ／ｚ＝２７１(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[７−(シクロプロピルメチル)−２−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＸ１６６５−００２(ＥＯＡＩ３４６０９２９)Ｉ−２０２を、スキーム３.１１に記述したメチル ２−[７−(シクロプロピルメチル)−２−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ１６４６−００２の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
メチル ２−[２−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ１６４４−００２，１３４ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)／ＤＭＥ(５ｍｌ)の溶液に、炭酸カリウム(８７ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(２６ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)およびトリメチルボロキソン(ＴＨＦ中の３.５Ｍ，０.３６ｍｌ，１.２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１００℃で１５時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０〜４０％ メタノール／ＥｔＯＡｃ)、メチル ２−[７−(シクロプロピルメチル)−２−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ１６４６−００２[９４ｍｇ(７０％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０５分間，Ｍ／ｚ＝４０６(Ｍ＋１).
２−(２−{５−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−２−イル}−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル)プロパン−２−オール ＥＶ−ＡＷ６２８３−００１(ＥＯＡＩ３４６１３７２)Ｉ−２１０を、スキーム３.１２に記述したメチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＷ６２７３−００２の合成により、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
スキーム３.１２
メチル ６−アセチル−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＷ６２７１−００２−工程１
メチル ６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ６２６９−００１，９０％，１.１６ｇ,３.９３ｍｍｏｌ)／無水ジオキサン(３ｍｌ)の溶液に、トリブチル(１−エトキシエテニル)スタンナン(１.５９ｍｌ，４.７１ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(０.１７ｇ，０.２９ｍｍｏｌ)およびＰｄ２ｄｂａ３(０.０９ｇ，０.１０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、９０℃で１７時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、１Ｍ ＨＣｌ(５０ｍｌ)およびＤＣＭ(５０ｍｌ)を、残留物に加えた。二相性混合物を、２０分間攪拌して、次いで有機層を分離して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ６−アセチル−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ６２７１−００２[０.５１２ｇ(４７％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.４０分間，Ｍ／ｚ＝２７３(Ｍ＋１).
メチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート
ＥＶ−ＡＷ６２７３−００２−工程２
メチル塩化マグネシウム(ＴＨＦ中の３Ｍ，６４２μｌ)を、−７８℃で、メチル ６−アセチル−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＷ６２７１−００２，５１０ｍｇ，１.８４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に滴加した。反応溶液を、−７８℃で２.５時間攪拌した。更にメチル塩化マグネシウム(ＴＨＦ中で３Ｍ,６１μｌ)を、−７８℃で、３０分間攪拌し続けた。反応混合物を、水(２０ｍｌ)でクエンチして、ＴＨＦを真空除去した。１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨ３となるまで水層に加えた。水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＷ６２７３−００２[４１０ｍｇ(７６％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２３分間，Ｍ／ｚ＝２８９(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルホニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＹ００２１−００１(ＥＯＡＩ３４６１５５６)Ｉ−２１４を、スキーム３.１３に記述したメチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルホニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ００１６−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルフィニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミンＥＶ−ＡＹ００２０−００１(ＥＯＡＩ３４６１５５５)Ｉ−２１３を、スキーム３.１３に記述したメチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルフィニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ００１４−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルフィニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ００１４−００１−工程１
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−[２−(メチルスルファニル)エチル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ００１３−００１，２６０ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ)／メタノール(８ｍｌ)および水(２ｍｌ)の攪拌溶液に、ＮａＩＯ４(１２２ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)の層間に分配した。水層を、更にＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートした。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで１〜１０％ メタノール／ＤＣＭ)、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルフィニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ００１４−００１[２２０ｍｇ(９１％)]を赤色の泡沫状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分間，Ｍ／ｚ＝４６７(Ｍ＋１).
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルホニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ００１６−００１−工程２
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルフィニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ００１４−００１，１３５ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)／メタノール(４０ｍｌ)の攪拌溶液に、ＫＭｎＯ４(５０ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１５分間攪拌した。反応を、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)を添加してクエンチした。混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、濾液を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)に希釈して、水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下でエバポレートして、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２−メタンスルホニルエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ００１６−００１[１１５ｍｇ(８１％)]を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１５分間，Ｍ／ｚ＝４８３(Ｍ＋１).
Ｒａｃ−[(２Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−２−イル]メタノール ＥＶ−ＡＹ４３０３−００１(ＥＯＡＩ３４６２１１５)Ｉ−２２０およびｒａｃ−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−２−イル]メタノール ＥＶ−ＡＹ４３０４−００１(ＥＯＡＩ３４６２１１６)Ｉ−２２１を、スキーム３および３.１４に記述した方法に従って、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００１およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００２の夫々のＢｏｃ−脱保護により得た：
メチル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４５７１−００１−工程１
メチル ５−アミノピリジン−２−カルボキシレート(ＣＡＳ６７５１５−７６−８，１.８ｇ，１１.８３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(４０ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.８４ｇ，１３.０１ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(０.１４ｇ，１.１８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濾過して(ＤＣＭでフィルターをリンスする)、濾液を、ＤＣＭ(１００ｍｌ)で希釈して、水(２ｘ１００ｍｌ)で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＸ４５７１−００１[２.７３ｇ(６０％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０１分間，Ｍ／ｚ＝２５３(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＸ４５７３−００１−工程２
メチル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ４５７１−００１，２.７３ｇ，１０.８２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(６０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、４Ｍリチウムテトラヒドリドアルミネート(１−)／ジエチルエーテル(４.１ｍｌ)を滴加して、反応混合物を室温まで昇温させて、更に１２時間攪拌した。反応を、ＴＨＦ：水(９：１,１５ｍｌ)、次いで１０％ 水酸化ナトリウム(１０ｍｌ)を加えて、その後水(１０ｍｌ)でクエンチした。次いで、反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通して、濾過して、ＴＨＦ(３ｘ５０ｍｌ)でリンスする。濾液を、真空濃縮して、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０〜１０％ メタノール／ＥｔＯＡｃ)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５７３−００１[１.５０ｇ(６０％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７０分間，Ｍ／ｚ＝２２４(Ｍ＋１).
酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５７６−００１−工程３
耐圧容器に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ４５７３−００１，１.５０ｇ,６.６９ｍｍｏｌ)／エタノール(２５ｍｌ)および酢酸(１.５ｍｌ)の溶液を加えた。ＰｔＯ２(２６６ｍｇ，１.１７ｍｍｏｌ)を加えて、耐圧容器を、窒素でパージして、その後反応容器を密封して、水素雰囲気下において、６５℃で１６時間攪拌した(５５ｐｓｉ，３.７５ａｔｍ)。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドを通して濾過して、真空濃縮して、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５７６−００１[２.４０ｇ(９９％)]を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳデータなし。
ベンジル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４５８４−００１−工程４
酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ４５７６−００１, ７０％, ２.００ｇ, ４.８２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(４０ｍｌ)および水(１２ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、炭酸水素ナトリウム塩(１.２２ｇ，１４.４７ｍｍｏｌ)およびベンジルカルボノクロリデート(０.６２ｍｌ，４.３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で１５分間攪拌して、この溶液を、室温まで昇温させて、攪拌を４時間続けた。反応混合物を、水(１０ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ベンジル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４５８４−００１[１.４０ｇ(８０％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２分間，Ｍ／ｚ＝３８７(Ｍ＋２３).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９１−００１−工程５
ベンジル ５−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ４５８４−００１，１.４０ｇ，３.８４ｍｍｏｌ)／エタノール(２０ｍｌ)の溶液に、パラジウム炭素(５％，０.８２ｇ，０.３８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、水素雰囲気下にて、１４時間室温で攪拌した。混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ(メタノールを用いて洗っている)のパッドを通して濾過して、濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＸ４５９１−００１[０.８２ｇ(９３％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分間，Ｍ／ｚ＝２３１(Ｍ＋１).
Ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００１およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００２−工程６
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＸ２０６３−００１，２００ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(４６３μｌ，２.６６ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２２２ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ４５９１−００１，１２２ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物を、１時間攪拌して、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性化)、２つの生成物を得た：
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００１[７０ｍｇ(２２％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１８分間，Ｍ／ｚ＝５８９(Ｍ＋１).
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００２[２２０ｍｇ(７０％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９分間，Ｍ／ｚ＝５８９(Ｍ＋１).
[(２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−２−イル]メタノール ＥＶ−ＡＹ４３０８−００１(ＥＯＡＩ３４６２６４６)Ｉ−２２６および[(２Ｒ,５Ｓ)−５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−２−イル]メタノールＥＶ−ＡＹ４３０９−００１(ＥＯＡＩ３４６２６４７)Ｉ−２２７の両者を、スキーム３に記述した通りに、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｓ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５９４−００１のキラル分割、次いでＢｏｃ−脱保護により得た。生成物双方の絶対立体配置は任意に割り当てられた。
[(２Ｒ,５Ｒ)−５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−２−イル]メタノール ＥＶ−ＡＹ４３１０−００１(ＥＯＡＩ３４６２６４８)Ｉ−２２８および[(２Ｓ,５Ｓ)−５−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−２−イル]メタノール ＥＶ−ＡＹ４３１１−００１(ＥＯＡＩ３４６２６４９)Ｉ−２２９の両者を、スキーム３に記述した通りに、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ,６Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−３−イル]カルバメートＥＶ−ＡＸ４５９４−００２のキラル分割、次いでＢｏｃ−脱保護により得た。生成物双方の絶対立体配置は任意に割り当てられた。
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[７−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＸ５５５４−００１(ＥＯＡＩ３４６８８２７)Ｉ−２３９を、スキーム３.１５に記述したメチル ７−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ５５３５−００６の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
メチル ７−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ５５３５−００６−工程１
メチル ２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ２０１８−００１，１.００ｇ，４.６８ｍｍｏｌ)／無水ＤＭＦ(２０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、１分かけて水素化ナトリウム(６０％，０.２８ｇ，７.０２ｍｍｏｌ)を滴加した。(ブロモメチル)シクロプロパン(６８０μ，７.０１ｍｍｏｌ)を、０℃で３０分間加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、６０時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、得られる残留物をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)の層間に分配した。層を分離して、有機相を、０.５Ｍ ＨＣｌ(３０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、４つの生成物を得た：
シクロプロピルメチル ２−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ５５３５−００３[１１３ｍｇ(８％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３８分間，Ｍ／ｚ＝３０６／３０８(Ｍ＋１)．
メチル ２−クロロ−７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレートＥＶ−ＡＸ５５３５−００４[２５６ｍｇ(２０％)]を、オフホワイト結晶固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：１.２４分間，Ｍ／ｚ＝２６６／２６８(Ｍ＋１)．
シクロプロピルメチル ７−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ５５３５−００５[９３ｍｇ(６％)]を黄色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３２分間，Ｍ／ｚ＝３０２(Ｍ＋１)．
メチル ７−(シクロプロピルメチル)−２−メトキシ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ５５３５−００６[１９７ｍｇ(１６％)]を、黄色結晶体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分間，Ｍ／ｚ＝２６２(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＸ４１５１−００６(ＥＯＡＩ３４７６８１５)Ｉ−２６９を、スキーム３.１６に記述した１−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＸ４１４４−００３の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４１３９−００１−工程１
６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＵ７９７４−００１，５００ｍｇ，１.９９ｍｍｏｌ)／トルエン(３０ｍｌ)の攪拌した懸濁液を、８５℃に加熱した後に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール(２.０ｍｌ，８.３４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、８５℃で２時間攪拌して、更にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール(２.０ｍｌ，８.３４ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を、８５℃で１８時間続けて、その後１００℃で３時間攪拌した。冷却後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)で希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４１３９−００５[３６６ｍｇ(６０％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.６６分間，Ｍ／ｚ＝３０７／３０９(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル １−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＸ４１４２−００１−工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ４１３９−００５，３６６ｍｇ，１.１９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、フッ化テトラメチルアンモニウム(ＣＡＳ３７３−６８−２，２５０ｍｇ，２.６８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を８０℃で１８時間攪拌した。冷却後に、反応混合物を、ＤＣＭ(２００ｍｌ)、水(１００ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)間に分配した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で更に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル １−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４１４２−００１[１１２ｍｇ(３２％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.６１分間，Ｍ／ｚ＝２９１−(Ｍ＋１).
１−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＸ４１４４−００３−工程３
ｔｅｒｔ−ブチル １−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ４１４２−００１，１００ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ)／ＴＦＡ(２.０ｍｌ，２６.２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３時間攪拌した。真空濃縮後に、残留物を、ＤＣＭ中に取り、濃縮して、１−(シクロプロピルメチル)−６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＸ４１４４−００３[８０ｍｇ(８９％)]を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１５分間，Ｍ／ｚ＝２３５(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−(オキサン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＹ７１９４−００１−(ＥＯＡＩ３４７７０１３)Ｉ−２７５を、スキーム３.１７に記述したエチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(オキサン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ７１８４−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ７１８２−００１−工程１
エチル 攪拌溶液６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ７１７７−００１，９０％，９５０ｍｇ，３.０７ｍｍｏｌ)および２−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(ＣＡＳ２８７９４４−１６−５，７０９ｍｇ，３.３７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ：トルエン(４：１，１０ｍｌ)に溶解して、２Ｍ 炭酸ナトリウム(３.０７ｍｌ)を加えた。反応混合物を、窒素で５分間パージして、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(４４９ｍｇ，０.６１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１００℃で４時間攪拌して、室温まで冷却して、真空濃縮した。得られる残留物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)に溶解して、水(２ｘ１０ｍｌ)で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ７１８２−００１[５８７ｍｇ(５６％)]を、橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：１.５２分間，Ｍ／ｚ＝３２７(Ｍ＋１).
エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(オキサン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ７１８４−００１−工程２
エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ７１８２−００１，５８７ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＡｃ：エタノール(１：１，３０ｍｌ)の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％，９１ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に静置して、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒパッドを通して濾過して、メタノール(３０ｍｌ)で洗った。濾液を、真空で濃縮して、エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(オキサン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ７１８４−００１[５１６ｍｇ(８３％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.５１分間，Ｍ／ｚ＝３２９(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−(２Ｈ３)メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＺ５１２０−００１−(ＥＯＡＩ３４７８０７３)Ｉ−２８５を、スキーム３.１８に記述したメチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(２Ｈ３)メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ５１０３−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＸ５５７３−００２−工程１
エチル ６−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＹ７１６７−００１，９０％，１.４５ｇ，４.６８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２１４ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)、ｔＢｕ−ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ(２３７ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ)および水酸化カリウム(７８８ｍｇ，１４.０ｍｍｏｌ)を、耐圧管内においてジオキサン(７ｍｌ)および水(７ｍｌ)中で合わせた。反応混合物を、窒素で５分間パージして、次いで容器を密封して、７０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を、室温へ冷却して、ガラスファイバーフィルターペーパーを通して濾過した。濾液を水(１０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)との層間に分配した。水層を、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５まで酸性化して、得られる沈殿物を濾過して、１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＸ５５７３−００２[０.８０ｇ(６２％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９５分間，Ｍ／ｚ＝２３３(Ｍ＋１).
メチル １−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＹ４９５０−００２−工程２
１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＸ５５７３−００２，７３％，５５０ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ)／無水トルエン(６ｍｌ)および無水メタノール(２ｍｌ，４９.４４ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下にて、２Ｍ(ジアゾメチル)(トリメチル)シラン(ジエチルエーテル中で１.７３ｍｌ)を加えた。得られる混合物を、１.５時間室温で攪拌した。酢酸(〜０.７ｍｌ)を、明黄色が消失するまで加えた。反応混合物を、真空濃縮して、ＤＣＭ(５ｍｌ)でトリチュレートした。固体を濾取して、乾燥させて、１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸 ＥＶ−ＡＹ４９５０−００１[１３１ｍｇ(２８％)]を、薄い肌色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３分間，Ｍ／ｚ＝２４７(Ｍ＋１).
メチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(２Ｈ３)メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ５０１３−００１−工程３
１−(シクロプロピルメチル)−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(ＥＶ−ＡＹ４９５０−００１，１００ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３０ｍｌ)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(６０％，３２ｍｇ，０.８０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１０分間攪拌して、次いでヨード(２Ｈ３)メタン(７４μｌ，１.１９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１７時間攪拌して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)で希釈して、水(２ｘ２０ｍｌ)および飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗った。有機相を乾燥させて、真空濃縮して、メチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(２Ｈ３)メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ５０１３−００１−(８５ｍｇ，７５％)を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３６分間，Ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＺ５１３１−００１−(ＥＯＡＩ３４７８１９６)Ｉ−２９２を、スキーム３.１９に記述したエチル １−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ５１１１−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
エチル １−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ５１１１−００１−工程１
エチル １−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ５１０６−００１,１.００ｇ,４.０９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２０ｍｌ)の攪拌した溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ(登録商標)(ＣＡＳ１４０６８１−５５−６,１.４５ｇ,４.０９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で６０時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)に溶解して、水(３ｘ２０ｍｌ)で洗う。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ ＤＣＭ／ヘプタン)、エチル １−(シクロプロピルメチル)−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ５１１１−００１[２４５ｍｇ(２２％)]を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３３分間，Ｍ／ｚ＝２６３(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＹ４５８８−００１(ＥＯＡＩ３４７８６８９)Ｉ−２９４を、スキーム３.１６および３.２０に記述したｔｅｒｔ−ブチル １−(シクロプロピルメチル)−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４１６８−００３の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
Ｔｅｒｔ−ブチル １−(シクロプロピルメチル)−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４１６８−００３−工程１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−クロロ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ４１６７−００１，８２０ｍｇ，２.６７ｍｍｏｌ)／無水ＤＭＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、フッ化テトラメチルアンモニウム(５００ｍｇ，５.３６ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(２００ｍｌ)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２００ｍｌ)の層間に分配した。水層を、ＤＣＭ(２ｘ１００ｍｌ)で洗い、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル １−(シクロプロピルメチル)−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＸ４１６８−００３[４０１ｍｇ(５２％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.４８分間，Ｍ／ｚ＝２９１−(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＸ５５９２−００１(ＥＯＡＩ３４７８１９０)Ｉ−２８７を、スキーム３.２１に記述したエチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ２５２５−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ２５２５−００１−工程１
モルホリン(７４μｌ，０.８６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３３ｍｇ，０.０４ｍｍｏｌ)、Ｘａｎｔｐｈｏｓ(４１ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(１０３ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ)を、エチル ６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＺ２５１７−００１，２３１ｍｇ，０.７１ｍｍｏｌ)／トルエン(６ｍｌ)の窒素パージした溶液を入れた耐圧管に加えた。耐圧管を、窒素環境下で密封した。反応混合物を、１１０℃で２時間加熱して、室温に冷却して、水(１０ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル １−(シクロプロピルメチル)−６−(モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＺ２５２５−００１[６０ｍｇ(２５％)]を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３５分間，Ｍ／ｚ＝３３０(Ｍ＋１).
５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３０４３−００１(ＥＯＡＩ３４５２０７３，絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−２４の合成
メチル ４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＵ３６３５−００２−工程１
注記：この反応を、同一条件下において２回行なった。以下に記載したようなメタノールによるクエンチの後に各反応からの粗製物を合わせた。
メチル ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ６３６０３−０９−８，５.００ｇ，２０.４ｍｍｏｌ)／無水ＤＣＭ(２０ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、窒素下にて、ＢＢｒ３(ＤＣＭ中で１Ｍ，４０.７１ｍｌ，２.８１ｍｍｏｌ)を、２０分間滴加した。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌して、次いで室温まで昇温させて、１５時間攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却して、メタノールで注意深くクエンチして、合わせて、真空濃縮した。残留物を、メタノール(３００ｍｌ)に溶解して、濃縮して、硫酸(１０滴)を加えて、反応混合物を、７５℃で５時間攪拌した。冷却した混合物を、真空濃縮して、残留物に、塩基性ｐＨに到達するよう注意深く、水(５０ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(５０ｍＬ)を加えた。懸濁液を、１５分間ソニック処理を行い、さらに３０分間攪拌した後に、得られる固体を回収して、真空濾過のもとで乾燥させた。固体を水(２５ｍｌ)で洗い、乾燥させて、メチル ４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＵ３６３５−００２[８.１４ｇ(８２.９％)]を淡い褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１１分間，Ｍ／ｚ＝２３０(Ｍ＋１).
メチル ４−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＴ８６９３−００１−工程２
注記：この反応を、同一条件下において３回行なった。以下に記載したとおりに、各反応からの粗製物を後処理のために回収した。
耐圧管内でメチル ４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＵ３６３５−００２,３３３ｍｇ，４.３２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(７.１７ｇ，１５５.４ｍｍｏｌ)／アセトニトリル：水(１：１，２０ｍｌ)の溶液に、２−クロロ−２,２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン(１.０６ｍｌ，２１.６ｍｍｏｌ)を加えた。容器を密封して、８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を合わせて、ＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)および２Ｍ ＨＣｌ(水溶液)の層間に分配した。水性画分(〜ｐＨ５で)を、更なるＥｔＯＡｃ(２ｘ１００ｍｌ)で逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、メタノール(１５０ｍｌ)に溶解して、濃硫酸(３滴)を加えて、反応混合物を、７５℃で４０時間攪拌した。冷却した混合物を、真空濃縮して、残留物に、塩基性ｐＨに達するまで飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ４−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＴ８６９３−００１[７７５ｍｇ(６０％)]を、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０分間, マスイオンは観察されなかった。
メチル ３−(ジフルオロメトキシ)−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０２１−００１−工程３
メチル ４−クロロ−３−(ジフルオロメトキシ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＴ８６９３−００１，４００ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.２９ｇ，９.３５ｍｍｏｌ)およびメタンアミン(ＴＨＦ中で２.０Ｍ，１ｍｌ，２.００ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２４時間室温で攪拌して、真空濃縮して、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)および１Ｍ ＨＣｌ(１５ｍｌ)の層間に分配した。有機画分を、更なる１Ｍ ＨＣｌ(１５ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチル ３−(ジフルオロメトキシ)−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０２１−００１(３７０ｍｇ，８８％)を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１７分間，Ｍ／ｚ＝２７７(Ｍ＋１).
メチル ３−アミノ−５−(ジフルオロメトキシ)−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０２４−００１−工程４
メチル ３−(ジフルオロメトキシ)−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＶ３０２１−００１，３７０ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ(１：１ ２０ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、１０％ Ｐｄ／Ｃ(６２.７ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗った。濾液を、真空で濃縮して、メチル ３−アミノ−５−(ジフルオロメトキシ)−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０２４−００１[２９６ｍｇ(９３％)]を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９７分間，Ｍ／ｚ＝２４７(Ｍ＋１).
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０２６−００１−工程５
１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(スキーム１,工程１に従って合成したＥＶ−ＡＳ５７４０−００３，１３９ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０８ｍｌ，０.４７ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(１７７ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。得られる混合物を、０℃で１０分間攪拌して、メチル ３−アミノ−５−(ジフルオロメトキシ)−４−(メチルアミノ)ベンゾエート(ＥＶ−ＡＶ３０２４−００１，１５０ｍｇ，０.５５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、次いで５０℃で２２時間攪拌して、次いで真空濃縮した。粗製残留物を、酢酸(３ｍｌ)に溶解して、密封管内において８０℃で２時間加熱した。溶媒を、真空除去して、残留物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０２６−００１[１３１ｍｇ(４８％)]を、淡い茶色がかった白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２９分間，Ｍ／ｚ＝４２７(Ｍ＋１).
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ３０３２−００１−工程６
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３０２６−００１,１３１ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ：ＭｅＯＨ(４ｍｌ：１ｍｌ)の攪拌溶液に、２Ｍ 水酸化リチウム(５２８μｌ，１.０６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(２ｍｌ)に懸濁して、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。得られる懸濁液を、１０分間攪拌して、得られた沈殿物を真空濾過により回収して、乾燥させて、２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ３０３２−００１[１０８ｍｇ(９７％)]を橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１５分間，Ｍ／ｚ＝４１３(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル ６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００１−工程７
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＶ３０３２−００１，１０８ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２ｍｌ)の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(１１７.１ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(８７.８７μｌ，０.５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１０分間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチル オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＣＡＳ９４９５５９−１１−９，６１ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、水(１ｍｌ)で希釈して、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００１[１２５ｍｇ(７９％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.９６分間，Ｍ／ｚ＝６２１−(Ｍ＋１).
ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００２およびｔｅｒｔ−ブチル(３ａＲ,７ａＳ)−６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００３を得るためのキラルＨＰＬＣ−工程８
ｔｅｒｔ−ブチル ６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００１[１２５ｍｇ]を、メタノールに溶解して、次いでキラルＨＰＬＣ(方法Ｇ)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００２[４７.６ｍｇ(２７％)]およびｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＳ)−６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０３３−００３[５０.１ｍｇ(２９％)]の両者を、無色ガム状物として得た(絶対立体化学は任意に割り当てられた)。
ＥＶ−ＡＶ３０３３−００２キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：５.４６分(方法Ｉ)
ＥＶ−ＡＶ３０３３−００３キラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：７.８７分(方法Ｉ)
５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３０４３−００１(ＥＯＡＩ３４５２０７３，絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−２４−工程９
Ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＲ)−６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３０３３−００２，４７.６ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ)を、１.２５Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ(１ｍｌ)に溶解して、４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(２ｍｌ)に溶解して、凍結乾燥させて、５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３０４３−００１(Ｉ−２４)[２９ｍｇ(７１％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.２３分間，Ｍ／ｚ＝５２１−(Ｍ＋１).
５−[(３ａＲ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３０４４−００１(ＥＯＡＩ３４５２０７４，絶対立体化学は任意に割り当てられた)Ｉ−２５−工程９
Ｔｅｒｔ−ブチル(３ａＳ,７ａＳ)−６−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３０３３−００３，５０.１ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を、１.２５Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ(１ｍｌ)に溶解して、４０℃で６時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、水(２ｍｌ)に溶解して、凍結乾燥させて、５−[(３ａＲ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３０４４−００１(Ｉ−２５)[３７ｍｇ(８７％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.２６分間，Ｍ／ｚ＝５２１−(Ｍ＋１).
メチル ２−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＳ３７９６−００２−工程１
メチル ４−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ１０９０６９−７５−２，１.５０ｇ，６.１１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５ｍｌ)の溶液に、０℃で、メチルアミン(ＴＨＦ中で２.０Ｍ，３.６６ｍｌ，７.３３ｍｍｏｌ)を加えて、得られる反応混合物を室温まで昇温させて、２０時間攪拌した。炭酸カリウム(１.０１ｇ，７.３３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１時間攪拌して、更なるメチルアミン(ＴＨＦ中で２.０Ｍ,３.６６ｍｌ，７.３３ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、室温で更に５時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、その後５０％ ＥｔＯＡｃ／メタノール)を用いて精製して、メチル ２−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＳ３７９６−００２[９０５ｍｇ(５６％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０４分間，Ｍ／ｚ＝２４１−(Ｍ＋１).
メチル ５−アミノ−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＳ３７９９−００３−工程２
メチル ２−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＳ３７９６−００２，９０５ｍｇ，３.７７ｍｍｏｌ)／エタノール：ＥｔＯＡｃ(１：２，６０ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下にて、Ｐｄ／Ｃ(１０％,２００ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、水素雰囲気下で５.５時間攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ、エタノールおよびＤＣＭを通して洗った。濾液を、真空濃縮して、残留物を、ＤＣＭ：エタノール(６：１,７０ｍｌ)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(１０％,２００ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を、窒素下にて加えて、反応混合物を、水素雰囲気下で６.５時間攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、フィルターケーキを、エタノールおよびＤＣＭを通して洗った。濾液を、真空濃縮して、残留物を、ＤＣＭ：エタノール(１：１,１２０ｍＬ)に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(１０％,２００ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を窒素下にて加えて、反応混合物を、水素雰囲気下で２２時間攪拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、フィルターケーキを、エタノールおよびＤＣＭを通して洗った。濾液を、真空で濃縮して、メチル ５−アミノ−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＳ３７９９−００３[６５６ｍｇ(７６％)]を暗褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間０.９０分間，Ｍ／ｚ＝２１１(Ｍ＋１).
ＥＶ−ＡＳ３７９９−００３を使用して、スキーム１に記述した方法に従って、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３６１２−００１(ＥＯＡＩ３４４７０４０)Ｉ−６８を合成した。
メチル ２−メチル−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＶ４６４３−００１−工程１
メチル ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ１１６３２８７−０１−１,１.００ｇ，４.６９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１２ｍｌ)の攪拌溶液に、メチルアミン(ＴＨＦ中で２.０Ｍ,５.４ｍｌ，１０.８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を室温で１０分攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(２５０ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(１００ｍｌ)水溶液との層間に分配した。有機抽出物を水(１００ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチル ２−メチル−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエートＥＶ−ＡＶ４６４３−００１[１.０７ｇ(定量的)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分間，Ｍ／ｚ＝２２５(Ｍ＋１)．
メチル ５−アミノ−２−メチル−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ４６４４−００１−工程２
メチル ２−メチル−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＶ４６４３−００１，１.０７ｇ，４.７７ｍｍｏｌ)／エタノール(１００ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下において、１０％ Ｐｄ／Ｃ(１０２ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で１６時間、水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を、ガラスファイバーシンターを通して濾過して、濾液を真空濃縮して、メチル ５−アミノ−２−メチル−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ４６４４−００１[１.０２ｇ(９８％)]を、淡薄褐色の結晶固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７７分間，Ｍ／ｚ＝１９５(Ｍ＋１)．
メチル ５−アミノ−２−メチル−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＶ４６４４−００１を使用して、スキーム２に記述した方法に従って、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１,６−ジメチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ４６４９−００１(ＥＯＡＩ３４５４８２５)Ｉ−１０３を合成した。
５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ９６３５−００１(ＥＯＡＩ３４５５１０８)Ｉ−１１２の合成
フェニル ５−[(３Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ９６２６−００２−工程１
耐圧管内のアセトニトリル(２０ｍｌ)中のＰｄ(ＯＡｃ)２(６ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)およびＸａｎｔｐｈｏｓ(３０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)の溶液を、５分間脱気して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{７−ブロモ−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(スキーム１に従って合成したＥＶ−ＡＶ９６２２−００１(５２０ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ)、ギ酸フェニル(０.１９ｍｌ，１.７１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.２４ｍｌ，１.７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を密封して、８０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗った。有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製して、フェニル ５−[(３Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ９６２６−００２[２２０ｍｇ(３９％)]を肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３５分間，Ｍ／ｚ＝６４９(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{７−カルバモイル−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ９６３２−００２−工程２
耐圧管内のフェニル５−[(３Ｒ)−３−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ９６２６−００２,１１０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)／ジオキサン(５ｍｌ)の溶液に、水酸化アンモニウム(３５％ ｗ／ｗ, ０.１ｍｌ，２.５４ｍｍｏｌ)を加えた。容器を、５０℃で２.５時間密封加熱した。更なる水酸化アンモニウム(３５％ ｗ／ｗ,０.５ｍｌ)を加えて、容器を密封して、５０℃で１７時間加熱した。更なる水酸化アンモニウム(３５％ ｗ／ｗ, ０.５ｍｌ)を加えて、容器を密封して、５０℃で更に２３時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、ＤＣＭに再溶解して、５％ ＮａＯＨ(水溶液)で洗った。有機画分を、相分離用カートリッジに通して、真空濃縮した。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(塩基性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{７−カルバモイル−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＶ９６３２−００２[７５ｍｇ(７７％)]をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８分間，Ｍ／ｚ＝５７２(Ｍ＋１).
５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ９６３５−００１−(Ｉ−１１２)−工程３
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−１−{７−カルバモイル−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＶ９６３２−００２, ７５ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)に、１.２５ Ｍ ＨＣｌ／エタノール(３ｍｌ)を加えて、反応混合物を、４０℃で１.５時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、残留物を、水(３ｍＬ)より凍結乾燥して、５−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−カルボニル]−２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ９６３５−００１(Ｉ−１１２)[５７.６ｍｇ(８４％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.５３分間，Ｍ／ｚ＝４７２(Ｍ＋１).
特別なケース
２−[７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＱ４１９１−００２(ＥＯＡＩ３４３４９７１)Ｉ−９を、スキーム１に記述した方法に従って合成して、２−[７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−５−{オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＳ１５６６−００１(ＥＯＡＩ３４３５７４０)Ｉ−１５、５−[(３ａＲ,７ａＲ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＳ１５９０−００１(ＥＯＡＩ３４３７９７７)Ｉ−１２および５−[(３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−６−カルボニル]−２−[７−(シクロプロピルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール ＥＶ−ＡＳ１５９１−００１(ＥＯＡＩ３４３７９７８)Ｉ−４を、スキーム７に記述したメチル ７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ１９７０−００１の合成を介して、スキーム２に記述した方法に従って合成した：
７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸(ＣＡＳ１０１６２４１−６４−７，０.５０ｇ，３.０６ｍｍｏｌ)／メタノール(１０ｍｌ)の攪拌した懸濁液に、０℃で、窒素雰囲気下にて、チオニルジクロリド(０.５６ｍｌ，７.６６ｍｍｏｌ)を滴加した。得られる混合物を、室温まで昇温させて、次いで還流まで２４時間加熱した。追加のメタノール(１５ｍｌ)を、溶解を補助するために加えて、混合物を、０℃に冷却して、更にチオニルジクロリド(０.５６ｍｌ，７.６６ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下にて滴加した。混合物を、３時間還流加熱して、蒸発乾固させて、メチル ７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ１９７０−００１[０.６６ｇ(定量的)]を、ピンク色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｊ)：保持時間１.０２分間，Ｍ／ｚ＝１７８(Ｍ＋１)．
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＵ３６３１−００１(ＥＯＡＩ３４４７８６８)Ｉ−７０を、スキーム１に記述した方法に従って合成して、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−(２,２−ジフルオロエチル)−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３０８６−００１(ＥＯＡＩ３４５４４００)Ｉ−９４および(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ４８３０−００３(ＥＯＡＩ３４５４４０５)Ｉ−３３を、スキーム２に記述した方法に従って合成して、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３８５２−００１(ＥＯＡＩ３４５４８１６)Ｉ−１０４および(３Ｒ,５Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−(ジフルオロメトキシ)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−フルオロピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ４８４９−００１(ＥＯＡＩ３４５５１０５)Ｉ−１０９を、スキーム８に記述したエチル ６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６２１−００２の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
１−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン ＥＶ−ＡＴ６２４４−００１−工程１
６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(ＣＡＳ８９６７２２−５３−５，３００ｍｇ，２.０２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(６０％,１２１ｍｇ，３.０４ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下にて、滴加した。得られる混合物を、０℃で３０分間攪拌して、ベンゼンスルホニルクロリド(０.３１ｍｌ，２.４４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水(２０ｍｌ)に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(２０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、１−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン ＥＶ−ＡＴ６２４４−００１[６０７ｍｇ(９７.７％)]を肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２６分間，Ｍ／ｚ＝２８９(Ｍ＋１).
エチル １−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６１８−００２−工程２
ジイソプロピルアミン(０.１５ｍｌ，１.０４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中で２.５Ｍ，０.３７ｍｌ，０.９４ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下にて、１０分かけて滴加した。得られる混合物を、３０分間攪拌して、室温まで温めて、１時間攪拌した。次いで、混合物を、無水ＴＨＦ(５ｍｌ)で希釈して、−３０℃に冷却した。１−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(ＥＶ−ＡＴ６２４４−００１，２００ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ)およびＴＭＥＤＡ(０.１６ｍｌ，１.０４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液を、２０分かけて、カニューレを介して加えた。得られる混合物を、−３０℃〜−２０℃の間で２.５時間攪拌した。エチルクロロホルメート(ＣＡＳ５４１−４１−３，０.２０ｍｌ，２.０８ｍｍｏｌ)を、１０分間滴加して、混合物を−３０℃で２時間攪拌して、１６時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を、０℃に冷却して、水(１５ｍｌ)でクエンチした。水層を、ＤＣＭ(３ｘ１５ｍｌ)で抽出して、層を合わせて、水(３ｘ１０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル １−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＵ３６１８−００２[９３ｍｇ(３６.５％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３１分間，Ｍ／ｚ＝３６１−(Ｍ＋１).
注：この反応を繰り返して、エチル １−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(１６５ｍｇ，２９.６％，ＥＶ−ＡＵ３６１９−００２)の追加のバッチを得て、これをＥＶ−ＡＵ３６１８−００２と合わせて、工程３を行なった。
エチル ６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートＥＶ−ＡＵ３６２１−００２−工程３
エチル １−(ベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＵ３６１８−００２およびＥＶ−ＡＵ３６１９−００２,８４％，２５８ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中で１Ｍ，０.７８ｍｌ，０.７８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を７０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、およそ１／４の体積となるまで濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル ６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート ＥＶ−ＡＵ３６２１−００２[９５ｍｇ(７１.７％)]を、オフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分間，Ｍ／ｚ＝２２１−(Ｍ＋１).
１−(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミンＥＶ−ＡＶ３０８５−００１−(ＥＯＡＩ３４４９６４４)Ｉ−１１９の合成
メチル ４−(エチルアミノ)−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０３６−００１−工程１
エチルアミン(ＴＨＦ中で２Ｍ，１８.３ｍｌ)および炭酸カリウム(２１.１ｇ，１５２.７ｍｍｏｌ)を、メチル ４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＣＡＳ６３６０３−０９−８，７.５０ｇ，３０.５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１００ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間攪拌して、次いで６０℃で７時間攪拌した。更に炭酸カリウム(２１.１ｇ，１５２.７ｍｍｏｌ)およびエチルアミン(ＴＨＦ中で２Ｍ，７.６３ｍｌ)を加えて、攪拌を室温で６０時間継続させた。揮発物質を、真空で除去して、得られる残留物を、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)で希釈して、水(２ｘ５０ｍｌ)、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、メチル ４−(エチルアミノ)−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０３６−００１[６.８８ｇ(８５％)]を、橙色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２１分間，Ｍ／ｚ＝２５５(Ｍ＋１).
メチル ３−アミノ−４−(エチルアミノ)−５−メトキシベンゾエート ＥＶ−ＡＶ３０４０−００１−工程２
ＳｎＣｌ２(１９.７ｇ，１０３.９ｍｍｏｌ)および２Ｍ ＨＣｌ(５２ｍｌ)を、メチル ４−(エチルアミノ)−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート(ＥＶ−ＡＶ３０３６−００１,６.８８ｇ，２６.０ｍｍｏｌ)／エタノール(１５０ｍｌ)の攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を、１時間、還流しながら攪拌して、揮発物質を、真空で除去した。得られる残留物を、５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)を用いて塩基性とし、次いでＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)で希釈して、１５分間攪拌した。混合物を、次いでＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、濾液をＥｔＯＡｃで洗った。濾液の有機相を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮して、メチル ３−アミノ−４−(エチルアミノ)−５−メトキシベンゾエートＥＶ−ＡＶ３０４０−００１[４.２０ｇ(７１％)]を褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７０分間，Ｍ／ｚ＝２２５(Ｍ＋１).
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレートＥＶ−ＡＶ３０７９−００１−工程３
１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(スキーム１,工程１に従って合成したＥＶ−ＡＲ６６７４−００１,３００ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ(６２０ｍｇ，１.６３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.４７ｍｌ，２.７２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、０℃で１０分間攪拌して、次いで３−アミノ−４−(エチルアミノ)−５−メトキシベンゾエート(ＥＶ−ＡＶ３０４０−００１,３１１ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５０℃に加熱して、３時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残留物を、酢酸(３ｍｌ)に溶解して、密封管内において８０℃で２時間加熱した。溶媒を、真空除去して、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート ＥＶ−ＡＶ３０７９−００１[４８８ｍｇ(７６％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３１分間，Ｍ／ｚ＝４０５(Ｍ＋１).
２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ３０８１−００１−工程４
メチル ２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ３０７９−００１,４８８ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ／メタノール(４ｍｌ／１ｍｌ)に溶解して、２Ｍ 水酸化リチウム水溶液(５.１９ｍｌ)を加えた。混合物を、４０℃で１６時間攪拌して、溶媒を真空除去した。得られる残留物を水(２ｍｌ)に溶解して、２Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。混合物を、室温で１０分間攪拌して、形成した沈殿物を真空濾過して、乾燥して、２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸 ＥＶ−ＡＶ３０８１−００１[３５０ｍｇ(８０％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４分間，Ｍ／ｚ＝３９１−(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート ＥＶ−ＡＶ３０８３−００１−工程５
ＨＡＴＵ(２１７ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１６３μｌ，０.９５ｍｍｏｌ)を、２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボン酸(ＥＶ−ＡＶ３０８１−００１，２００ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ)／ＤＭＳＯ(２ｍｌ)の攪拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イル]カルバメート(ＣＡＳ３０９９５６−７８−３，１００ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温まで昇温させて、２０分間攪拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し(塩基性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート ＥＶ−ＡＶ３０８３−００１[２１１ｍｇ(７４％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２５分間，Ｍ／ｚ＝５７３(Ｍ＋１).
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン ＥＶ−ＡＶ３０８５−００１(ＥＯＡＩ３４４９６４４)−工程６
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−イル)カルバメート(ＥＶ−ＡＶ３０８３−００１，２１０ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２ｍｌ)に溶解して、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル(２ｍｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌して、溶媒を真空除去した。残留物を、水／アセトニトリル(２ｍｌ／０.５ｍｌ)に再溶解して、真空濃縮して、更に乾燥させて、(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン塩酸塩 ＥＶ−ＡＶ３０８５−００１[１４７ｍｇ(８１％)]を、黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.１９分間，Ｍ／ｚ＝４７３(Ｍ＋１).
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６−オール ＥＶ−ＡＷ５５７５−００１(ＥＯＡＩ３４５９２４１)Ｉ−１６２を、スキーム１０に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ５５６９−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した：
スキーム１０
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−メトキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＷ５５８４−００１(ＥＯＡＩ３４５９４０５)Ｉ−１６７を、スキーム１０に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ５５７７−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−ブロモ−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン ＥＶ−ＡＷ５５６８−００１−工程１−(スキーム１０)
(４Ｒ,６Ｒ)−３−ブロモ−１−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−１−アザトリシクロ[２.２.１.０]ヘプタン−１−イウムブロミド(ＥＶ−ＡＷ８５８８−００１，１.００ｇ，３.５８ｍｍｏｌ)を、メタノール：アセトニトリル(１：１,４０ｍｌ)に溶解して、得られる懸濁液を６５℃で１２時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−ブロモ−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン ＥＶ−ＡＷ５５６８−００１[０.８５ｇ(９８％)]を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.７３分間，Ｍ／ｚ＝３１２(Ｍ＋１).
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＷ５５７０−００１−工程２(スキーム１０)
(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−ブロモ−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(ＥＶ−ＡＷ５５６８−００１，０.８４ｇ，２.７１ｍｍｏｌ)に、７Ｍ アンモニア／メタノール(７.７４ｍｌ)を加えた。溶液を、２時間８０℃で攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＷ５５７０−００１[０.８２ｇ(９８％)]をオレンジ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.２７分間，Ｍ／ｚ＝２４７(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ５５７２−００１−工程３(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム１０,工程１９に記述した方法に従って、(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン(ＥＶ−ＡＷ５５７０−００１)から合成した。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８６分間，Ｍ／ｚ＝３４７(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ５５７７−００１−工程４(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム１０,工程２０に記述した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−メトキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＷ５５７２−００１)から合成した。
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ) δ ５.７８−５.４８(ｍ，１Ｈ)，３.９４(ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ)，３.４９(ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ)，３.３４(ｓ，３Ｈ)，３.２２(ｓ，１Ｈ)，２.９９(ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ)，２.４７(ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ)，２.４１−(ｓ，１Ｈ)，１.９０(ｄｄ, Ｊ＝１３.５，７.１Ｈｚ，１Ｈ)，１.７５−１.６３(ｍ，２Ｈ)，１.４４(ｓ,９Ｈ)．ＬＣＭＳデータなし。
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−Ｎ−メチル−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミンＥＶ−ＡＹ４５１８−００１(ＥＯＡＩ３４６２９４４)Ｉ−２３７を、スキーム１０に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]−Ｎ−メチルカルバメート ＥＶ−ＡＹ４５１４−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ブロモ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン ＥＶ−ＡＸ４１６２−００２−工程５(スキーム１０)
(４Ｒ,６Ｒ)−３−ブロモ−１−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−１−アザトリシクロ[２.２.１.０]ヘプタン−１−イウムブロミド(ＥＶ−ＡＷ８５８８−００１，３.１０ｇ，８.６３ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(６０ｍｌ)の溶液に、４Ｍ 水素化リチウムアルミニウム／ジエチルエーテル(２.５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ)を、−１０〜−１５℃で加えた。混合物を、−１０〜−１５℃で２時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム(６０ｍｌ)でクエンチした。混合物を、水(２００ｍｌ)に加えて、酢酸エチル(４ｘ１００ｍｌ)で抽出した。抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ブロモ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン ＥＶ−ＡＸ４１６２−００[２２.１１ｇ(８７％)]を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８１分間，Ｍ／ｚ＝２７９.９５／２８１.８５(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＷ５５５２−００１−工程６(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム１０,工程２において記述された方法に従って、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ブロモ−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(ＥＶ−ＡＸ４１６２−００２)から合成した。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.２０分間，Ｍ／ｚ＝２１７(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ５５５３−００１−工程９(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム１０,工程１９に記述した方法に従って、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン(ＥＶ−ＡＷ５５５２−００１)から合成した。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８３分間，Ｍ／ｚ＝３１７(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＹ４５１０−００１−工程１０(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＷ５５５３−００１,１００ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、水素化ナトリウム(６０％，１５ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)、次いでヨードメタン(３９μＬ，０.６３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌して、水(３０ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＹ４５１０−００１[１１０ｍｇ(定量的)]を、無色粘性油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０６分間，Ｍ／ｚ＝３３１−(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]−Ｎ−メチルカルバメート ＥＶ−ＡＹ４５１４−００１−工程１１−(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム１０,工程２０に記述した方法に従ってｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ４５１０−００１)から合成した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４) δ ４.５６(ｓ，１Ｈ)，４.３３(ｓ，１Ｈ)，３.６１−(ｓ，１Ｈ)，３.２２(ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ)，２.９８(ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ)，２.９２−２.８７(ｍ，３Ｈ)，２.８２(ｓ，１Ｈ)，１.９８−１.８３(ｍ，２Ｈ)，１.８１−１.７２(ｍ，１Ｈ)，１.６３−１.５６(ｍ，１Ｈ)，１.４８(ｓ,９Ｈ)．ＬＣＭＳデータなし。
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミンＥＶ−ＡＹ４５２４−００１(ＥＯＡＩ３４６８８４０)Ｉ−２４３を、スキーム１０に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]−Ｎ−メチルカルバメートＥＶ−ＡＹ４５２３−００１の合成によりスキーム３に記述した方法に従って合成した：
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミンＥＶ−ＡＹ４５２１−００１−工程７(スキーム１０)
(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン二塩酸塩(ＥＶ−ＡＹ４５１９−００１,２１０ｍｇ，０.７３ｍｍｏｌ)(スキーム１０,工程６において合成)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、ホルムアルデヒド(３７％，０.２７ｍｌ，３.６３ｍｍｏｌ)の水溶液、次いでＳＴＡＢ(９２３ｍｇ，４.３６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌して、水(３０ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン(ＥＶ−ＡＹ４５２１−００１)[１８９ｍｇ(定量的)]を無色粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.３９−７.１２(ｍ,６Ｈ)，３.５７(ｓ，１Ｈ)，３.０１−(ｓ，１Ｈ)，２.８４(ｓ，１Ｈ)，２.３１−２.１２(ｍ，３Ｈ)，２.０７−１.９５(ｍ,６Ｈ)，１.６７(ｓ,２Ｈ)，１.３６(ｓ，１Ｈ)，１.２３−１.１２(ｍ，３Ｈ)．ＬＣＭＳデータなし。
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]−Ｎ−メチルカルバメートＥＶ−ＡＹ４５２３−００１−工程８(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム１０,工程２０に記述した方法に従って、(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン(ＥＶ−ＡＹ４５２１−００１)から合成した。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ２.４１−(ｓ，１Ｈ)，２.１２(ｄｔ，Ｊ＝９.８,３.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.７９(ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ)，１.４９(ｓ，１Ｈ)，１.４７−１.３７(ｍ,７Ｈ)，１.１０−０.９９(ｍ，２Ｈ)，０.７１−０.６１−(ｍ，１Ｈ)，０.５８−０.４８(ｍ，１Ｈ)．ＬＣＭＳデータなし。
３−{[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６−イル]オキシ}プロパンニトリル ＥＶ−ＡＹ４９３２−００１(ＥＯＡＩ３４７２７０７)Ｉ−２５６を、スキーム１０に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(２−シアノエトキシ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＹ４９３１−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。最終の脱保護を、スキーム１に記述した方法に従って実施した。
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(２−シアノエトキシ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＹ４９３１−００１−工程２２(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ５０２９−００１,１２０ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)の攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(６０％,７.８ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、５分間攪拌して、次いでプロパ−２−エンニトリル(１２μｌ，０.１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を、真空除去して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)の層間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を水(５ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(２−シアノエトキシ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＹ４９３１−００１[８０ｍｇ(６７％)]を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２８分間，Ｍ／ｚ＝６４０(Ｍ＋１).
２−{[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６−イル]オキシ}アセトニトリル ＥＶ−ＡＹ４９２５−００１(ＥＯＡＩ３４７００５１)Ｉ−２４６を、ブロモアセトニトリルを用いるスキーム１０,工程２２に記述した方法に従って合成した。最終の脱保護を、スキーム１に記述した方法に従って実施した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０５分間，Ｍ／ｚ＝５２６(Ｍ＋１).
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｅ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(メトキシイミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン ＥＶ−ＡＺ４４２２−００１(ＥＯＡＩ３４８２３１７)Ｉ−３０７を、スキーム１０に記述したＮ−[(１Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(メトキシイミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＺ４４２０−００２の合成を介して、スキーム３に記述したＮ−Ｂｏｃ脱保護法に従って合成した：
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−オキソ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＺ４４１５−００１−工程２３(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ５０２９−００１，４９０ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１０ｍｌ)の溶液に、０℃で、デスマーチンペルヨージナン(７１０ｍｇ，１.６７ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温まで昇温させた。反応混合物を、２４時間攪拌して、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)でクエンチして、ＤＣＭ(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残っている残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−オキソ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＺ４４１５−００１[４７１ｍｇ(８９％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２５分間，Ｍ／ｚ＝５８５(Ｍ＋１).
Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(メトキシイミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＺ４４２０−００２−工程２４(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−オキソ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＺ４４１５−００１,５０ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)／メタノール(１ｍｌ)の懸濁液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ(６.７ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(６.６ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、６５℃で１５時間加熱して、その後室温まで冷却する。更なるＯ−メチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ(６.７ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)および炭酸水素ナトリウム(６.６ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ)を、２時間後に添加して、反応を６５℃で更に６時間続けた。温度を、６０℃まで下げて、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を、室温へ冷却して、溶媒を真空除去した。得られる黄色油状物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(メトキシイミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＺ４４２０−００２[１２ｍｇ(２６％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３０分間，Ｍ／ｚ＝６１４(Ｍ＋１).
(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６,７−ジアミン ＥＶ−ＡＹ５０１９−００１−(ＥＯＡＩ３４６９９２７)Ｉ−２４５を、スキーム１０に記述したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５８５−００５の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５８４−００１−工程２５(スキーム１０)
ＤＩＡＤ(１０７μｌ，０.５１ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下にて、０℃で、トリフェニルホスファン(１３４ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、０℃で５分間攪拌して、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＹ５０２９−００１，２００ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液、その後１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(４１μｌ，０.３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１８時間攪拌して、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５８４−００１[１３８ｍｇ(４８％)]を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２８分間，Ｍ／ｚ＝７１６(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５８５−００５−工程２６(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(１,３−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＷ８５８４−００１，１３４ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(３ｍｌ)の溶液に、ヒドラジン水和物(１：１)(２７μｌ，０.５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で４５分間、５０℃で１８時間攪拌して、濾過して、濾液を真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)を、残留物に加えて、混合物を、５分間攪拌して、次いでろ過した。濾液を、真空濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５８５−００５[７５ｍｇ(６３％)]を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０５分間，Ｍ／ｚ＝５８６(Ｍ＋１).
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−Ｎ６,Ｎ６−ジメチル−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６,７−ジアミン ＥＶ−ＡＷ８５９６−００２(ＥＯＡＩ３４７６８１４)Ｉ−２６８を、スキーム１０に記述したようにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ジメチルアミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５９４−００１の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ジメチルアミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５９４−００１−工程２７(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＷ８５８５−００５，８０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍｌ)の攪拌された混合液に、室温で、３Ｍ ホルムアルデヒド溶液(水中で３７％,１０μｌ)を加えた。反応混合物を、１５分間攪拌して、次いでナトリウムトリス(アセテート−κＯ)(ヒドリド)ボレート(１−)(３７ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応溶液を、１７時間継続させた。更なるナトリウム トリス(アセテート−κＯ)(ヒドリド)ボレート(１−)(３７ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を２時間続けた。溶媒を、真空除去して、残留物を、分取ＨＰＬＣ(酸性の方法)により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−(ジメチルアミノ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５９４−００１[２０ｍｇ(２８％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１６分間，Ｍ／ｚ＝６１４(Ｍ＋１).
Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６−イル]プロパンアミド ＥＶ−ＡＷ８５９２−００２(ＥＯＡＩ３４７６５８９)Ｉ−２６４を、スキーム１０に記述した通りにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−プロパンアミド−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５９０−００２の合成を介して、スキーム３に記述した方法に従って合成した。
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−プロパンアミド−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５９０−００２−工程２８(スキーム１０)
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−６−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＷ８５８５−００５，６２ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)／ジオキサン(３ｍｌ)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(１６μｌ，０.１２ｍｍｏｌ)、次いで塩化プロパノイル(１０μｌ，０.１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｒ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−プロパンアミド−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＷ８５９０−００２[３４ｍｇ(５０％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：１.１９分間，Ｍ／ｚ＝６４２(Ｍ＋１).
(１Ｓ,２Ｒ,８Ｒ)−１０−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−オキサ−３,１０−ジアザトリシクロ[４.４.０.０２,８]デカン−４−オン ＥＶ−ＡＸ４５１７−００２(ＥＯＡＩ３４６０１３０)Ｉ−１８７を、スキーム１０に記述した方法に従って合成した：
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６−オール ＥＶ−ＡＸ４５１０−００１−工程２９(スキーム１０)
表題化合物を、スキーム９,工程６に記述した方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＹ５０２９−００１から合成した。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９２分間，Ｍ／ｚ＝４８７.１５(Ｍ＋１).
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５１３−００１−工程３０(スキーム１０)
(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−７−アミノ−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−６−オール(ＥＶ−ＡＸ４５１０−００１，１１２ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２ｍｌ)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１１ｍｌ，０.６４ｍｍｏｌ)およびＦＭＯＣクロリド(８３ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。得られる混合物を、０℃で２時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１ｍｌ)を加えて、水層をＤＣＭ(２ｘ１ｍｌ)で抽出した。合わせた有機画分を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(酸性の方法)、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート ＥＶ−ＡＸ４５１３−００１[４７ｍｇ(３１％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.３３分間，Ｍ／ｚ＝４０９.４(Ｍ＋１).
(１Ｓ,２Ｒ,８Ｒ)−１０−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−オキサ−３,１０−ジアザトリシクロ[４.４.０.０２,８]デカン−４−オン ＥＶ−ＡＸ４５１７−００２−工程３１(スキーム１０)
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル Ｎ−[(１Ｓ,４Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]カルバメート(ＥＶ−ＡＸ４５１３−００１，４６ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍｌ)の溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下にて、Ｎ−エチル−Ｎ−(トリフルオロ−λ〜４〜−スルファニル)エタンアミン(３４μｌ，０.２６ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応溶液を、室温まで昇温させて、更に１２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(５ｍｌ)を加えて、水層をＤＣＭ(２ｘ５ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる残留物を、２０％ピペリジン／ＤＭＦ(２ｍｌ)に溶解して、溶液を、窒素雰囲気下にて、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して(塩基性の方法)、(１Ｓ,２Ｒ,８Ｒ)−１０−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−５−オキサ−３,１０−ジアザトリシクロ[４.４.０.０２,８]デカン−４−オン ＥＶ−ＡＸ４５１７−００２[１６ｍｇ(５５％)]を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.９０分間，Ｍ／ｚ＝５１３.２(Ｍ＋１).
Ｎ−[(７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]エタンイミドアミド ＥＶ−ＡＺ７９３３−００１(ＥＯＡＩ３６６９０６１)Ｉ−３４０を、スキーム１０.１に記述した方法に従って合成した：
Ｎ−[(７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]エタンイミドアミドＥＶ−ＡＺ７９３３−００１−工程１
(７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−アミン塩酸塩(スキーム３に記述した方法に従って合成したＥＶ−ＡＵ９３６３−００１，１４０ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)／メタノール(５ｍｌ)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(１５３ｍｇ，１.１０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物を、濾過して、濾液を真空濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ(塩基性の方法、続いて酸性の方法を用いて再度精製)により精製して、Ｎ−[(７Ｒ)−２−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル]エタンイミドアミドギ酸塩 ＥＶ−ＡＺ７９３３−００１[２７ｍｇ(１８％)]を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.０５分間，Ｍ／ｚ＝５１２.３(Ｍ＋１).
以下の化合物を、上記した方法に従って合成した：














(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)((ｃｉｓ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(２Ｈ)−イル)メタノン, Ｉ−３４９
注：出発物質はシス−ラセミ体であった。
スキーム１と同様の方法で製造。分子量＝４８６.５７；ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１.１９分
(カラム：Waters XBridge C18, 2.1mm x 50 mm, 1.7μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(０.１％ トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(０.１％ トリフルオロ酢酸を含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分１００％Ｂで保持；流量：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０ｎｍ))．Ｍ／Ｚ(＋)＝４８７.１２；塩＝遊離塩基。
(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)((４ａＲ,７ａＳ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(２Ｈ)−イル)メタノンおよび(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)((４ａＳ,７ａＲ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(２Ｈ)−イル)メタノンを得るためのキラルＨＰＬＣ。注：出発物質はシス−ラセミ体であった。絶対立体化学は任意に分配された。
スキーム１と同様の方法で製造した(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)((シス)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(２Ｈ)−イル)メタノンをエタノールに溶解して、次いでキラルＨＰＬＣ(Chiralcel OD 21 x 250mm 10u，波長：２５４，流量：１５ｍｌ／分，溶媒Ａ：１００％ ヘプタン，溶媒Ｂ：１００％ エタノール，ＵＶによるアイソクラティック収集，％Ｂ：３５)により精製して、(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)((４ａＲ,７ａＳ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(２Ｈ)−イル)メタノン[２５.７ｍｇ(５０.４％)]をアイソマーＡとして、ならびに(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)((４ａＳ,７ａＲ)−ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,４]オキサジン−６(２Ｈ)−イル)メタノン[２５.４ｍｇ(９７.０％)]をアイソマーとして得た(絶対立体化学は任意に割り当てられた)。
アイソマーＡ：Ｉ−３５０のキラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：１７.３６分(Chiralcel OD 21 x 250mm 10u, 波長：２５４，流量：１５ｍｌ／分，溶媒Ａ：１００％ ヘプタン，溶媒Ｂ：１００％ エタノール，ＵＶによるアイソクラティック収集，％Ｂ：３５)。塩＝遊離塩基。
アイソマーＢ：Ｉ−３５１のキラル純度(ＵＶ，２５４ｎｍ)：１００％，保持時間：２７.１７分(Chiralcel OD 21 x 250mm 10u, 波長：２５４，流量：１５ｍｌ／分，溶媒Ａ：１００％ ヘプタン，溶媒Ｂ：１００％ エタノール，ＵＶによるアイソクラティック収集，％Ｂ：３５)。塩＝遊離塩基。
スキーム９および１０のためのＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：Waters Acquity SDS
移動相：
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
グラジエント範囲：
１分(“ｍｉｎ”)かけて２％〜９８％溶媒Ｂの直線のグラジエント、
９８％Ｂで０.５分(“ｍｉｎ”)保持。
グラジエント時間：１分
分析時間：１.７分
検出器：２５４ナノメーター(“ｎｍ”)での紫外線(“ＵＶ”)による可視化
Ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ,６Ｓ)−１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−６−メチルピペリジン−３−イル)カルバメート Ｉ−３５２
スキーム１１を用いて製造した。
メチル ２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート−工程２
１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(５ｇ，２０.３０ｍｍｏｌ)(スキーム２に従ってＥＶ−ＡＲ３６２１−００２から製造した)を、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ，８０ｍＬ)中の１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩(ＨＡＴＵ，７.７２ｇ，２０.３０ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ，３.９０ｍＬ，２２.３３ｍｍｏｌ)と合わせた。この反応を、１５分間攪拌して、次いでメチル ３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート ＥＶ−ＡＲ３１５５−００１(４.０２ｇ，２２.３３ｍｍｏｌ)を反応溶液に加えた。反応溶液を、室温で２時間攪拌した。反応が完了してから、溶媒を真空除去した。残留物に、酢酸(ＡｃＯＨ，１２０ｍＬ)を加えて、容器を７０℃に温めて、３時間攪拌した。溶媒を除去して、反応溶液を自動化クロマトグラフィーにより精製して、生成物を、４０％ 酢酸エチル／ヘキサンにてカラムから溶出させて、メチル ２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート(６.９ｇ，１７.６７ｍｍｏｌ，８７％収率)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.９５分間，Ｍ／ｚ＝３９１.０(Ｍ＋１).
２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸−工程３
メチル ２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート(５００ｍｇ，１.２８１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(７ｍＬ)およびメタノール(３.５０ｍＬ)の溶液に、水(３.５０ｍＬ)、水酸化リチウム一水和物／水の溶液(３Ｍ，１.２８１ｍＬ，３.８４ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後に、出発物質が溶液から析出した後に、追加のＴＨＦ(９ｍＬ)を加えて、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を、真空濃縮して、次いで塩酸(水中で１Ｍ，３.８４ｍＬ，３.８４ｍｍｏｌ)を用いて中和した。水を懸濁液に加えて、ソニック処理の後の懸濁液を濾過して、固体を風乾させて、生成物２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸(４７０ｍｇ，１.２４９ｍｍｏｌ,９８％収率)を提供した。ＬＣＭＳ：保持時間０.８５分間，Ｍ／ｚ＝３７６.８(Ｍ＋１).
Ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ,６Ｓ)−１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−６−メチルピペリジン−３−イル)カルバメート,Ｉ−３５２−工程４
２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸(３０ｍｇ，０.０８０ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチル((３Ｒ,６Ｓ)−６−メチルピペリジン−３−イル)カルバメート(２５.６ｍｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(３６.４ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０４２ｍＬ，０.２３９ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１ｍＬ)中で合わせて、反応混合物を３０分間攪拌した。アミド形成(ＬＣＭＳにより測定される)が完了してから、ＨＣｌ(ジオキサン中で４Ｍ，１ｍＬ，４ｍｍｏｌ)を、反応に加えた。反応を５０℃に昇温させて、３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して、濾過して、次いで分取ＨＰＬＣを用いて精製して、((２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３５２(２２.６ｍｇ，０.０４７ｍｍｏｌ，５９.４％収率，９９％ 純度)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.７３分間，Ｍ／ｚ＝４７２.９(Ｍ＋１)．
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)シフト ８.０４−８.００(ｍ，１Ｈ)，７.７８−７.７２(ｍ，２Ｈ)，７.４０−７.３３(ｍ，１Ｈ)，７.１１−７.０２(ｍ，２Ｈ)，６.７２−６.６３(ｍ，１Ｈ)，４.５４−４.４２(ｍ，２Ｈ)，４.０１−３.９６(ｍ，３Ｈ)，３.９６−３.９１(ｍ，３Ｈ)，３.０３−２.９１(ｍ，１Ｈ)，１.９５−１.８２(ｍ，１Ｈ)，１.７９−１.６８(ｍ，２Ｈ)，１.６６−１.５１(ｍ，１Ｈ)，１.２６−１.１３(ｍ,４Ｈ)，０.３６−０.２９(ｍ，２Ｈ)，０.２５−０.１９(ｍ，２Ｈ).
((１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３５３
スキーム１１の方法に続いて、Ｉ−３５３(９５％収率,９７％純度)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.７１分，Ｍ／ｚ＝４７０.９(Ｍ＋１)．(いくつかのシグナルの出現は、水のピーク下において埋もれていた)。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.０２(ｂｒｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，２Ｈ)，７.８１−(ｓ，１Ｈ)，７.６７−７.７８(ｍ，１Ｈ)，７.４２−７.５５(ｍ，１Ｈ)，７.１２−７.３３(ｍ，１Ｈ)，７.０７(ｂｒｓ，２Ｈ)，６.６８(ｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，１Ｈ)，４.４１−４.５９(ｍ，２Ｈ)，３.９７(ｂｒｓ，３Ｈ)，３.９４(ｓ，３Ｈ)，３.０８−３.２８(ｍ，１Ｈ)，２.６６(ｂｒｓ,１Ｈ)，１.７９−２.０４(ｍ，３Ｈ)，１.５５−１.７２(ｍ，１Ｈ)，１.０９−１.２８(ｍ，１Ｈ)，０.３１−(ｂｒｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ)，０.２２(ｂｒｓ，２Ｈ).
((３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
スキーム１１の方法に続いて、Ｉ−３５４(９０％収率,９６％純度)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.７２分間，Ｍ／ｚ＝４７６.９(Ｍ＋１)．
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)シフト ８.０３−７.９６(ｍ，１Ｈ)，７.８０−７.７０(ｍ，２Ｈ)，７.４４−７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.０６−７.０２(ｍ，１Ｈ)，６.７１−６.６０(ｍ，１Ｈ)，４.５６−４.３６(ｍ，２Ｈ)，４.０１−３.９４(ｍ，３Ｈ)，３.９４−３.８９(ｍ，３Ｈ)，３.４８−３.３３(ｍ，１Ｈ)，３.０７−２.８７(ｍ，１Ｈ)，２.４２−２.２８(ｍ，１Ｈ)，１.９３−１.７２(ｍ，１Ｈ)，１.２１−１.０４(ｍ，１Ｈ)，０.３５−０.２４(ｍ，２Ｈ)，０.２２−０.０８(ｍ，２Ｈ).
((２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン，Ｉ３５５。
スキーム１２に従って製造した。
メチル ２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート−工程２
１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボン酸(５ｇ，２０.３０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７.７２ｇ，２０.３０ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１０.６４ｍｌ，６０.９ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(８０ｍｌ)に加えた。反応溶液を、１５分間室温で攪拌して、この時点でメチル ３−アミノ−５−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンゾエート,ＨＣｌ塩(５.５１ｇ，２２.３３ｍｍｏｌ)を加えて、反応溶液を終夜攪拌した。溶媒を、真空下に除去して、ＡｃＯＨ(１２０ｍＬ)を残留物に加えた。反応溶液を７０℃で４時間攪拌して、次いでＡｃＯＨを真空除去して、粗生成物をセライト上で吸収させて、自動化クロマトグラフィーを用いて精製して、メチル ２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート(６.５ｇ，１５.４６ｍｍｏｌ,７６％収率)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.９８分間，Ｍ／ｚ＝４２１.０(Ｍ＋１).
２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸−工程３
メチル ２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート(５００ｍｇ，１.１８９ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(５.００ｍＬ)および水(２.５００ｍＬ)に溶解して、水酸化リチウム／水の溶液(３Ｍ，１.１８９ｍＬ，３.５７ｍｍｏｌ)を、この反応に加えた。更なるＴＨＦを、反応が均一になるまで加えた。反応溶液を室温で２日間攪拌した。反応溶液を真空濃縮して、ＨＣｌ／水(１Ｍ，３.６ｍＬ，３.６ｍｍｏｌ)を加えて、ｐＨを約６に調整した。得られる固体を収集して、生成物である２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸(４３５ｍｇ，１.０７ｍｍｏｌ，９０％収率)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.８９分間，Ｍ／ｚ＝４０６.８(Ｍ＋１).
((２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３５５−工程４
スキーム１２, 工程４の方法に続いて、((２Ｓ,５Ｒ)−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３５５(６８.７％収率，１００％純度)を製造した。ＬＣＭＳ：保持時間０.７６分間，Ｍ／ｚ＝５０２.９(Ｍ＋１)．
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)シフト ８.０３−７.９８(ｍ，１Ｈ)，７.２８−７.２２(ｍ，１Ｈ)，７.０１−６.９４(ｍ，１Ｈ)，６.８３−６.７７(ｍ，１Ｈ)，６.７０−６.６１−(ｍ，１Ｈ)，４.４８−４.３８(ｍ，２Ｈ)，４.１７−４.０６(ｍ，３Ｈ)，４.００−３.９６(ｍ，３Ｈ)，３.９６−３.９３(ｍ，３Ｈ)，２.７０−２.６２(ｍ，１Ｈ)，２.５６−２.５２(ｍ，３Ｈ)，１.９０−１.８８(ｍ，２Ｈ)，１.７６−１.６２(ｍ，２Ｈ)，１.５８−１.３９(ｍ，２Ｈ)，１.２６−１.１２(ｍ,４Ｈ)，０.３８−０.２７(ｍ，２Ｈ)，０.２５−０.１４(ｍ，２Ｈ).
((３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン, Ｉ−３５６
スキーム１２の方法に続いて、((３Ｓ,５Ｓ)−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３５６(５６.７％収率，９９％純度)を得た。ＬＣＭＳ：保持時間０.７５分間，Ｍ／ｚ＝５０６.９(Ｍ＋１).
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)シフト ８.０６−７.９６(ｍ，１Ｈ)，７.３６−７.２５(ｍ，１Ｈ)，７.０１−６.９３(ｍ，１Ｈ)，６.８７−６.７９(ｍ，１Ｈ)，６.７０−６.６１(ｍ，１Ｈ)，４.４４−４.３７(ｍ，２Ｈ)，４.１４−４.０８(ｍ，３Ｈ)，４.０１−３.９５(ｍ，３Ｈ)，３.９５−３.９２(ｍ，３Ｈ)，３.５４−３.４３(ｍ，１Ｈ)，３.３１−３.２１(ｍ，１Ｈ)，３.０６−２.９６(ｍ，１Ｈ)，２.２３−２.１０(ｍ，１Ｈ)，１.９４−１.８４(ｍ，２Ｈ)，１.６５−１.４３(ｍ，１Ｈ)，１.２１−１.０６(ｍ，１Ｈ)，０.３７−０.２４(ｍ，２Ｈ)，０.２３−０.１１(ｍ，２Ｈ).
Ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート：５
スキーム１３.１を用いて製造した。
５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド：２
市販の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド１(１ｇ，４.４６ｍｍｏｌ)／ＤＭＦの冷たい溶液(０℃)を、少量ずつＮａＨ(０.１９６ｇ，４.９１ｍｍｏｌ)を用いて処理した。次いで、反応溶液を、０℃で更に３０分間攪拌した。次いで、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.７２３ｇ，５.３６ｍｍｏｌ)を加えて、氷浴を外した。１４時間後に、この反応をＨ２Ｏ(２ｍＬ)でクエンチして、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、塩水で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、橙色のワックスを得た。このワックスを、次いでＢｉｏｔａｇｅ(８０ｇｃｏｌ，０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１２ＣＶ)により精製して、目的とする生成物[８００ｍｇ(６４％)]を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.１８分間，Ｍ／ｚ＝２８０.１０(Ｍ＋２).
メチル−２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート：３
５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド２(２.２ｇ，７.９１ｍｍｏｌ)およびメチル−３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾエート(ＷＯ２０１４／０１５９０５Ａ１，中間体２３)(１.９００ｇ，７.９１ｍｍｏｌ)／エタノール(３０ｍＬ)の懸濁液を、次亜硫酸ナトリウム(４.１３ｇ，２３.７３ｍｍｏｌ)／Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)の溶液を一度に処理した。反応溶液を、次いで１８時間還流加熱した。この後に、反応混合物を、ＤＣＭ(１５０ｍｌ)で希釈して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。固体をＢｉｏｔａｇｅ(８０ｇｃｏｌ，０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１２ＣＶ)により精製して、回収されたアルデヒド(１ｇ)および回収されたニトロ化合物(１.４ｇ)を得た。目的とする生成物[４３０ｍｇ(１２％)]と共に、黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.２５分間，Ｍ／ｚ＝４７０.２０(Ｍ＋２).
２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸：４
メチル ２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート３(１.１ｇ，２.３４９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１５ｍＬ)の溶液を、室温で、ＬｉＯＨ(０.２２５ｇ，９.３９ｍｍｏｌ)／Ｈ２Ｏ(６ｍＬ)の溶液で処理した。この反応溶液を、次いで１.５時間還流加熱した。懸濁液を氷により冷却して、次いで１Ｎ ＨＣｌ(約２５ｍｌ)を用いて酸性とした。得られる赤色固体を濾取して、Ｈ２Ｏで洗い、乾燥させた(高真空)。固体を、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中にとり、再度ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、次いで濃縮して、赤色固体[９４０ｍｇ(８８％)]として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.２７分間，Ｍ／ｚ＝４５６.２０(Ｍ＋２).
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート：５
室温の２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸４(９４０ｍｇ，２.０６９ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.５４２ｍＬ，３.１０ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５０ｍＬ)の溶液を、ＨＡＴＵ(８６５ｍｇ，２.２７６ｍｍｏｌ)を用いて一度に処理した。ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イルカルバメート(４８３ｍｇ，２.２７６ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を、ＤＣＭで希釈して、Ｈ２Ｏ、飽和炭酸水素溶液、塩水で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、次いでＢｉｏｔａｇｅ(８０ｇ ｃｏｌ，５０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１２ＣＶ、次いで９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，２ＣＶ)により精製して、目的の生成物を橙色の油状物[１.０７ｇ(８０％)]として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.０９分間，Ｍ／ｚ＝６４９.５０(Ｍ＋１)．Ｍ／ｚ＝６５０.１３(Ｍ＋２).
方法Ａ
((１Ｓ,４Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−((Ｅ)−４−(トリフルオロメチル)スチリル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３６１：
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート５(５０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)、(Ｅ)−(４−(トリフルオロメチル)スチリル)ボロン酸(１６.６５ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム塩(ＩＩＩ)(０.９２５ｍＬ，０.４６３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５ｍＬ)の水溶液(０.５Ｍ)の懸濁液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジ−Ｉ−プロポキシ−１,１'ビフェニル(２１.５８ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)および塩化パラジウム(ＩＩ)(２.７３ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ)を一度に加えた。得られる赤味がかった懸濁液を、８０℃に４時間加熱した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、塩水で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、淡い橙色のワックスを得た。このワックスは、ＬＣＭＳ(ＭＷ＝７３９)により十分にきれいだったので、脱保護工程に進めた。ワックスを、ＤＣＭ(２ｍＬ)に取り、次いで４Ｍ ＨＣｌ(０.５ｍＬ，２.０００ｍｍｏｌ)(ジオキサン中で４Ｍ)で処理した。１時間後に、反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ中に取り、濾過して、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、次いで精製して、２ｍｌ ＤＭＦ中で３２ｍｇを得た。粗製物質を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18,19 x 200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：１９分かけて５０〜９０％Ｂ、次いで１００％Ｂで４分間保持した；流量：２０ｍＬ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は２０.３ｍｇ(３４％収率)であり、ＬＣＭＳ分析によるその算出純度は１００％であった。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：保持時間２.４２分間，Ｍ／ｚ＝６４０.１４(Ｍ＋１).
方法Ｂ
((１Ｓ,４Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル)(２−(５−((２−シクロプロピルエチル)アミノ)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン,Ｉ−３７４：
トルエン(１５ｍＬ)中の５(５０ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)、２−シクロプロピルエタンアミン(６.５６ｍｇ，０.０７７ｍｍｏｌ)、Ｘ−ＰＨＯＳ(７.３５ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１５分間窒素を用いて脱気した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(７.０６ｍｇ，７.７１μｍｏｌ)およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１４.８２ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、懸濁液を、８０℃に４時間加熱した。反応溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、次いでＨ２Ｏ、塩水で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、褐色のワックスを得た。ＬＣＭＳにより、ワックスは、ＬＣＭＳ(ＭＷ＝６５２)により目的の生成物を含有することが明示され、これを次いで直接脱保護した。
この物質を、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)中に取り、次いでＨＣｌ(０.５ｍＬ，２ｍｍｏｌ,ジオキサン中で４Ｍ)で処理した。１時間後に、反応を濃縮して、次いでＤＣＭ(２ｘ)により蒸発させた。粗製物質を、ＭｅＯＨ(濾過した)に溶解して、蒸発して、赤色固体：３７ｍｇを得た。粗製物質を、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200mm, 5μm粒子サイズ；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２０分かけて３５〜７５％Ｂ、次いで７分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、１０.９ｍｇ，(１６％)であり、ＬＣＭＳ分析によるその算出純度は、９８％であった。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：保持時間１.８４分間，Ｍ／ｚ＝５５３.２６(Ｍ＋１).
方法Ｃ

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート：
ＤＭＦ(４ｍＬ)および水(０.４ｍＬ)中でｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(５−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート(１００ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)５、シアン化亜鉛(１８.１０ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２ｄｂａ３(７.０６ｍｇ，７.７１μｍｏｌ)およびＤＰＰＦ(１０.２６ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１２０℃に１８時間加熱した。追加のシアン化亜鉛(１８.１０ｍｇ，０.１５４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２ｄｂａ３(７.０６ｍｇ，７.７１μｍｏｌ)およびＤＰＰＦ(１０.２６ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を加えて、１２０℃で攪拌を４時間続けた。反応溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、飽和炭酸水素溶液で洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、黒色ワックスを得た。ワックスを、Ｂｉｏｔａｇｅ(４０ｇｃｏｌ，２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン,１２ＣＶ、その後４ＣＶについては１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製して、目的とする生成物を淡い黄色ワックスとして得た：８９ｍｇ(９７％収率),ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.１１分間，Ｍ／ｚ＝５９５.６５(Ｍ＋１).
工程２：２−(５−((１Ｓ,４Ｒ)−７−アミノ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル,Ｉ−３７０：
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(５−シアノ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート(３５ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍＬ)の溶液を、ＨＣｌ(０.５ｍｌ，２ｍｍｏｌ,ジオキサン中で４Ｍ)で滴加処理した。１時間後に、この反応を濃縮して、次いで順にＤＣＭに溶解して、濃縮した(２ｘ)。粗製物質を、ＭｅＯＨ(濾過した)に溶解して、蒸発させて、赤色固体(２２ｍｇ)を得て、これを、ＤＭＦ(１.５ｍｌ)に溶解して、分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２０分かけて１５〜５５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収量は、１４.４ｍｇ(３８％収率)であり、ＬＣＭＳ分析によるその算出純度は１００％であった。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：保持時間１.８１分間，Ｍ／ｚ＝４９５.０７(Ｍ＋１).

Ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート６：
このブロミドを、橙色のワックスを得るために市販の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから開始して、スキーム１３.１に記載した通りに製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.２９分間，Ｍ／ｚ＝６５０.３０(Ｍ＋２).
６つの置換された−１Ｈ−インドール−２−イル化合物の全てを、５−置換化合物について記述したものと同じ方法を用いて、(スキーム１３)、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｓ,４Ｒ)−２−(２−(６−ブロモ−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)カルバメート６から製造した。
スキーム１３および１４についてのＨＰＬＣ方法
方法Ａ
(低ｐＨ Shimadzu ３分 方法)
カラム：Waters Acquity UPLC BEH dC18, 2.1mm x 50mm, 1.7μmカラム
流量：０.６ｍｌ／分
移動相：
Ａ，ＴＦＡ(水溶液)０.０５％、および
Ｂ，ＴＦＡ(アセトニトリル)０.０５％
インジェクション量：３μｌ
温度；４０℃
検出：２２０ｎｍ(ノミナル)
グラジエント−０〜１００％Ｂ
方法Ｂ
カラム：Water Xbridge C18, 2.1mm x 50mm, 1.7μmカラム
流量：０.６ｍｌ／分
移動相：
アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；
移動相Ｂ：
９５：５ アセトニトリル：水(１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；
温度：５０℃；
グラジエント：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持
インジェクション量：３μｌ
温度；４０℃
検出：２２０ｎｍ(ノミナル)
以下の化合物を、スキーム１３および１４に記述したとおりに、方法Ａ、ＢまたはＣを用いて製造した：

生物学的アッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイプロトコルを用いてＰＡＤ４の阻害剤としてアッセイした。
化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解して、１００ｍＭ 化合物の最終濃度に到達させる。化合物のストック溶液をＲＴにて保存した。連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製して、２０μＬの混合容量と共に８回混合した。最終のアッセイ条件は以下の通りである：
反応容量：２０μｌ
アッセイ緩衝液(前記の通り)：１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ，１ｍＭ ＣａＣｌ２
最終濃度：
−１００ｎＭ ｈＰＡＤ４酵素
−５０μＭ(８倍 Ｋｍ以下)基質ペプチド
−０.５％ ＤＭＳＯ
全インキュベーション時間：３７℃で６５分
停止溶液：４０μｌ ５％ ＴＣＡ／ＡＣＮ
化合物の溶液(０.２５μＬ)を、アッセイ緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ)中で２００ｎＭ ＰＡＤ４(１０μＬ)に加えた。５分後に、緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ，２ｍＭ ＣａＣｌ２)中の１００μＭ 基質(１０μＬ)を加えて、この反応溶液を、６０分間、３７℃でインキュベートした。酵素反応を、５％ ＴＣＡ／ＡＣＮ(１.７％ ＴＣＡ最終濃度)停止溶液(４０μｌ)を添加することによりクエンチした。アルギニンを含有する基質およびシトルリンを含有する生成物(＋１Ｄａ 質量シフト)を、Agilent RapidFire(RF) 300 System上の固相抽出物に付して、定量のために複数の反応のモニタリング(ＭＲＭ)を用いて、二重極、三重極、四重極Agilent 6460 QQQ質量スペクトル分析(ＭＳ)装置で検出した。
ＰＡＤアイソザイムについてのＩＣ５０の決定
所定の試験化合物についてのＩＣ５０を、マススペクトルアッセイを用いて測定して、これを、フェニルグリオキサールと反応後にＢＡＥＥのシトルリン化生成物を検出した。試験化合物を、１００％ ＤＭＳＯに溶解して、０.１２５ｕＬを、酵素添加の前に３８４ウェルのＲＥＭＰポリプロピレンプレートに移した。酵素および化合物を、３０分間３７℃でプレインキュベートして、各アッセイウェル内の最終濃度が、カルシウム濃度が飽和している時点のＢＡＥＥについてのＫｍ値と等しくなるようにＢＡＥＥ基質を添加して(２５０ｕＭ)、反応を開始した。この反応に用いた緩衝液は、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.５)、５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.０１％ Ｃｈａｐｓ、０.２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ならびに５０ｕＭまたは１ｍＭ ＣａＣｌ２のいずれか(これは、ＢＡＥＥの１０倍Ｋｍで測定した場合に、各々Ｃａ２＋に対するＫ０.５またはＣａ２＋に対する２０ｘＫ０.５の５分の１に対応している)を含有する。使用した典型的な酵素濃度は、最終反応において５ｎＭであり、全反応容量は２５ｕＬであった。反応を、ＢＡＥＥを添加した後に１.５時間３７℃で行い、その後１５ｕｌの６.１Ｎ ＴＣＡおよび３５ｕｌの８.５ｍＭ フェニルグリオキサールを用いてクエンチした。フェニルグリオキサールの最終濃度は、４ｍＭであった。混合物を、攪拌しながら更に３０分間３７℃でインキュベートして、フェニルグリオキサールによるシトルリン化生成物の修飾を完了させた。クエンチした反応プレートを、３分間,５０００ｘｇで遠心分離して、内部標準(フェニルグリオキサール修飾シトルリン)を含む等量のメタノールを各ウェルに加えた。反応物を、Rapidfire MS分析のために新しい３８４ウェルＲＥＭＰプレートに移した。
試料をRapidFire RF300 System(Agilent)上に重層して(その中で、サンプルは最初に１０００ｍｓの間に運ばれる)、次いで０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてＣ１８分離カートリッジに直接重層して、３０００ｍｓ間脱塩した。移動相の流速は、１.５ｍｌ／分であった。試料がカートリッジから一旦溶出すると、０.０１％ ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用いて、試料を１.２５ｍｌ／分の流速で４０００ｍｓ間に質量分析機器中に移動させる。ＥＳＩを備えた Sciex API4000 トリプル四重極型質量分析機器(Applied Biosystems)を用いて、ペプチジルシトルリンおよび内部標準イオンを分析した。生成物および内部標準のＭＲＭ遷移を、ｍ／ｚ ４２４.５〜３５０.４およびｍ／ｚ２９３〜２４７で各々モニターした。各遷移についてのデータ測定時間(dwell time)は２００ｍｓに設定して、ＥＳＩ電圧を、４００℃の源温度にて５５００Ｖで使用した。各遷移について抽出されたイオンピークを用いて微分した。ピーク面積を内部標準に対して正規化した。
ＩＣ５０の決定について、化合物を、ＤＭＳＯにより３倍連続希釈して、１１の種々の濃度で試験した。ピーク面積の割合を、分析物のピーク面積を内部標準のピーク面積で割って計算した。ＤＭＳＯコントロールと酵素不含のバックグラウンドのピーク面積の比率を用いて、阻害剤の各濃度でおこる阻害％として計算して、ＩＣ５０を以下の方程式を用いて計算した：

ここで、Ｙ＝各阻害剤濃度での阻害％、Ａ＝最小のＹ値、Ｂ＝最大のＹ値、Ｃ＝ｌｏｇＩＣ５０、Ｄ＝ヒルスロープ、およびｘ＝阻害剤濃度。
以下の表２は、上記したＰＡＤ４アッセイにおいて、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応している。「Ａ」として表される活性を示す化合物は、＜１μＭのＩＣ５０を提供する；「Ｂ」として表される活性を示す化合物は、１.０〜５.０μＭのＩＣ５０を提供する；「Ｃ」として表される活性を示す化合物は、５.０〜１０.０μＭのＩＣ５０を提供する；および「Ｄ」として表される活性を示す化合物は、＞１０.０μＭのＩＣ５０を提供する。用語ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ(ＩＣ５０)である。
“Ｅ”として表される活性を示す化合物は、ｐＩＣ５０ ＜４を示す；“Ｆ”として表される活性を示す化合物は、４.０〜５.０のｐＩＣ５０を提供する；“Ｇ”として表される活性を示す化合物は、５.０〜６.０のｐＩＣ５０を提供する；“Ｈ”として表される活性を示す化合物は、＞６のｐＩＣ５０を提供する。“ＮＡ”は、“アッセイしていない”ことを表す。
表２．ＰＡＤ４活性

Claims (21)

  1. 式Ｉ'：

    [式中、
    環Ａは、



    であって、
    環Ａは、フッ素、−ＣＮ、−ＯＲまたはＣ１−６脂肪族基（１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよい）から選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい；
    環Ｂは、

    であり；
    Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＲ、
    あるいはＣ１−６脂肪族基（フッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜４つの基で所望により置換されていてもよい）であり；
    Ｒ２は、水素であるか、あるいはフッ素、−ＣＮまたは−ＯＲから選択される１〜５つの基で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族基であり；
    Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＮまたはＣ(Ｒ４)から選択され；
    Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、

    または−ＯＲであり；
    各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ、
    であり；
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
    ｎは０〜４であり；および
    各Ｒは、独立して、水素であるか、あるいは１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族基である]
    の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。
  2. 環Ａが、
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 環Ａが、
    である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ２が、１〜５個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−１０脂肪族基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル、エチルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ２が、１〜５個のフッ素原子で置換されたＣ１−１０脂肪族基である、請求項５記載の化合物。
  8. Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項７記載の化合物。
  9. Ｘ１およびＸ２の両者がＮである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｘ１およびＸ２の両者がＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ４が、Ｃ１−６脂肪族基または−ＯＲである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ４が、エチルまたは−ＯＣＨ３である、請求項１３記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容し得る組成物。
  16. 別の治療薬と組み合わせる、請求項１５記載の組成物。
  17. ＰＡＤ４を、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物と接触させる工程を特徴とする、対象または生物学的試料中のＰＡＤ４を阻害する方法。
  18. ＰＡＤ４介在性の疾患、障害または症状を治療する方法であって、前記対象に請求項１５記載の組成物を投与する工程を特徴とする、方法。
  19. 前記対象がヒト対象である、請求項１８記載の方法。
  20. ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状は、酸誘発性肺傷害、座瘡(PAPA)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(AHED-ID)、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心疾患、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(DIRA)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性自己炎症症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、肺硝子膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、周期熱(HIDS)を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ症候群、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染を引き起こす腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹の難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈、多発軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱滑膜炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹様ブドウ膜炎、ブドウ膜炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
  21. ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ関節炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬から選択される、請求項１８記載の方法。
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