KR102398941B1 - Pad4의 공유결합성 억제제 - Google Patents

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필립 스티븐 케리
그나나삼반담 쿠마라벨
푸이 렝 로크
미르코 메니코니
조던 존 팔프리
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크리스티나 레시
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Abstract

본 발명은 PAD4의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물, 그의 조성물, 및 PAD4-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

PAD4의 공유결합성 억제제
PAD4는 펩티드 서열 내에서 아르기닌의 시트룰린으로의 시트룰린화를 촉매할 수 있는 효소의 펩티딜아르기닌 데이미나제 (PAD) 패밀리의 구성원이다. PAD4는 시험관내 및 생체내에서 다양한 단백질의 탈이미노화 또는 시트룰린화를 담당하여, 다양한 질환에서 다양한 기능적 반응 결과를 갖는다 (Jones J.E. et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627). 예시적인 질환의 예는 류마티스 관절염, 발병기전에 대한 호중구성 기여를 갖는 질환 (예를 들어, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염)에 더하여 종양학 적응증을 포함한다. PAD4 억제제는 또한 후성적 메카니즘을 통해 인간 질환을 위한 도구 및 치료제로서 보다 넓은 적용성을 갖는다.
PAD4의 억제제는 류마티스 관절염 (RA)에 대해 유용성을 갖는다. RA는 인구의 대략 1%에 영향을 미치는 자가면역 질환이다 (Wegner N. et al., Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). 이는 골 및 연골의 쇠약화 파괴를 일으키는 관절의 염증을 특징으로 한다. 비록 일관되지는 않지만 다수의 집단 연구에서 PAD4 다형성과 RA에 대한 감수성 사이의 약한 유전적 연관을 시사하였다 (Kochi Y. et al., Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515). PAD4 (패밀리 구성원 PAD2와 함께)는 활막 조직에서 검출되었으며, 여기서 이것은 다양한 관절 단백질의 탈이미노화를 담당한다. 이 과정은 RA 관절에서 시트룰린화된 기질 예컨대 피브리노겐, 비멘틴 및 콜라겐에 대한 관용의 파괴, 및 그에 대한 면역 반응의 개시로 이어지는 것으로 추정된다. 이들 항-시트룰린화된 단백질 항체 (ACPA)는 질환 발병기전에 기여하고, 또한 RA에 대한 진단 시험 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 CCP2 또는 시클릭 시트룰린화된 단백질 2 시험)으로서 사용될 수 있다. 또한, 증가된 시트룰린화는 또한 여러 관절 및 염증 매개체 (예를 들어, 피브리노겐, 항트롬빈, 다중 케모카인)의 기능에 직접적으로 영향을 미치는 그의 능력을 통해 질환 발병기전에 추가의 직접적인 기여를 제공할 수 있다. RA 환자의 보다 작은 하위세트에서, 항-PAD4 항체는 측정될 수 있고, 질환의 보다 더 미란성인 형태와 상관관계가 있을 수 있다.
PAD4 억제제는 또한 다양한 질환에서의 병리학적 호중구 활성의 감소에 유용하다. 연구는, 호중구가 병원체를 고정화 및 사멸시킬 수 있는 선천성 방어 메카니즘인 호중구 세포외 트랩 (NET) 형성의 과정이 히스톤 시트룰린화와 연관되고, PAD4 녹아웃 마우스에서 결핍되어 있음을 시사한다 (Neeli I. et al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 및 Li P. et al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). 따라서, PAD4 억제제는 조직에서의 NET 형성이 국부 손상 및 질환 병리상태에 기여하는 질환에 대한 적용성을 가질 수 있다. 이러한 질환은 소혈관 혈관염 (Kessenbrock K. et al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), 전신 홍반성 루푸스 (Hakkim A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 및 Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), 궤양성 결장염 (Savchenko A. et al., Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), 낭성 섬유증, 천식 (Dworski R. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), 심부 정맥 혈전증 (Fuchs T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), 치주염 (Vitkov L. et al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), 패혈증 (Clark S.R. et al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), 충수염 (Brinkmann V. et al., Science, 303, (2004), 1532-5) 및 졸중을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, NET가 피부에 영향을 미치는 질환, 예를 들어 피부 홍반성 루푸스 (Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) 및 건선 (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500)에서의 병리상태에 기여할 수 있다는 증거가 존재하므로, PAD4 억제제는 전신 또는 피부 경로에 의해 투여되는 경우에 NET 피부 질환을 다루는 데 이익을 나타낼 수 있다. PAD4 억제제는 호중구 내의 추가의 기능에 영향을 미치고, 호중구성 질환에 보다 넓은 적용성을 가질 수 있다.
연구는 콜라겐-유발된 관절염 (Willis V.C. et al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), 덱스트란 술페이트 나트륨 (DSS)-유발된 실험적 결장염 (Chumanevich A.A. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), 척수 복구 (Lange S. et al., Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) 및 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)을 포함한 질환의 다수의 동물 모델에서 도구 PAD 억제제 (예를 들어, 클로로-아미딘)의 효능을 입증하였다. DSS 결장염 보고는 또한 클로로-아미딘이 시험관내 및 생체내 둘 다에서 염증 세포의 아폽토시스를 유도한다는 것을 입증하며, 이는 PAD4 억제제가 광범위 염증성 질환에서 보다 일반적으로 효과적일 수 있음을 시사한다.
PAD4 억제제는 또한 암의 치료에 유용하다 (Slack.J.L. et al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). PAD4의 과다-발현은 수많은 암에서 입증되었다 (Chang X. et al., BMC Cancer, 9, (2009), 40). PAD4가 세포 주기 정지 및 아폽토시스의 유도에 수반되는 p53-표적 유전자 예컨대 p21의 프로모터에서 히스톤 내 아르기닌 잔기를 시트룰린화시킨다는 관찰로부터, PAD4 억제제에 대한 항증식 역할이 제안되었다 (Li P. et al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
히스톤 내 아르기닌 잔기를 탈이미노화시키는 데 있어서 상기 언급된 PAD4의 역할은 PAD4의 유전자 발현의 후성적 조절에서의 역할을 나타낼 수 있다. PAD4는 핵뿐만 아니라 세포질에 상주하는 것으로 관찰된 주요 PAD 패밀리 구성원이다. PAD4가 히스톤 데메틸이미나제뿐만 아니라 데이미나제로서 작용할 수 있다는 초기 증거는 일관되지 않고, 입증되지 않았다. 그러나, 이는 시트룰린으로의 전환에 의한 이용가능한 아르기닌 잔기의 고갈을 통해 간접적으로 히스톤 아르기닌 메틸화 (및 따라서 이 마크와 연관된 후성적 조절)를 감소시킬 수 있다. PAD4 억제제는 추가의 질환 환경에서 다양한 표적 유전자의 발현에 영향을 미치기 위한 후성적 도구 또는 치료제로서 유용하다. 이러한 메카니즘을 통해, PAD4 억제제는 또한 줄기 세포에서 시트룰린화 수준을 제어하는 데 효과적일 수 있고, 따라서 배아 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 조혈 줄기 세포 및 암 줄기 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 줄기 세포의 다능성 상태 및 분화 잠재력에 치료적으로 영향을 미칠 수 있다. 따라서, PAD4-매개 장애의 치료를 위한 PAD4 억제제를 확인하고 개발하는 것에 대한 미충족 필요가 남아있다.
본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 PAD4의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
Figure 112019018837281-pct00001
여기서 각각의 G, R1, R2, R3 및 X는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 PAD2에 대하여 PAD4에 대한 선택성을 입증한다. 본 발명은 또한 제공된 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 제공된 화합물은 PAD4와 연관된 다양한 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되고, 예를 들어 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 및 건선을 포함한다.
1. 본 발명의 특정 측면의 일반적 설명
일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 각각의 가변기는 본원에 정의되고 실시양태에 기재된 바와 같다. 이러한 화합물은 화학식 I의 구조를 갖는다:
Figure 112019018837281-pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염,
여기서:
G는
Figure 112019018837281-pct00003
이고;
각각의 R4는 독립적으로
Figure 112019018837281-pct00004
로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족이고;
R2는 수소 또는 C1-10 지방족이고;
X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
R3은 -R, 또는 -OR이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 1-3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
2. 정의
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이들 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소 (또한 본원에서 "카르보사이클", "시클로지방족" 또는 "시클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, "시클로지방족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬")은, 완전 포화이거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 및 그의 하이브리드 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르그(S. M. Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하거나 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은 적절한 경우에, 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 단지 1개 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 대체를 포함한 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제하다"는, 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물 및 PAD4를 포함하는 샘플과 상기 화합물 또는 그의 조성물의 부재 하에 PAD4를 포함하는 동등한 샘플 사이의 PAD4 활성에서의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 화합물의 설명
한 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00005
여기서:
G는
Figure 112019018837281-pct00006
이고;
각각의 R4는 독립적으로
Figure 112019018837281-pct00007
로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1-6 지방족이고;
R2는 수소 또는 C1-10 지방족이고;
X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
R3은 -R, 또는 -OR이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 1-3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 또는 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 지방족이다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2는 수소 또는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-10 지방족이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2-시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 -R 또는 -OR이다. 일부 실시양태에서, R3은 -R이다. 일부 실시양태에서, R3은 -OR이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 -OCH3이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X는 N 또는 CH로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, G는
Figure 112019018837281-pct00008
이다. 일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00009
이다. 일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00010
이다. 다른 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00011
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00012
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00013
이다. 다른 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00014
이다. 특정 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00015
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00016
이다. 다른 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00017
이다. 특정 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00018
이다. 일부 실시양태에서. G는
Figure 112019018837281-pct00019
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00020
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00021
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00022
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00023
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00024
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00025
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00026
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00027
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00028
Figure 112019018837281-pct00029
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00030
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00031
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00032
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00033
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00034
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00035
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00036
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00037
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00038
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00039
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00040
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00041
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00042
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00043
이다.
일부 실시양태에서, G는
Figure 112019018837281-pct00044
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로
Figure 112019018837281-pct00045
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112019018837281-pct00046
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112019018837281-pct00047
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112019018837281-pct00048
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112019018837281-pct00049
이다. 일부 실시양태에서,
Figure 112019018837281-pct00050
이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112019018837281-pct00051
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
표 1. 화학식 I의 예시적인 화합물
Figure 112019018837281-pct00052
Figure 112019018837281-pct00053
Figure 112019018837281-pct00054
Figure 112019018837281-pct00055
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 및 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 도시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 시스테인 잔기, Cys645를 갖는 PAD4를 포함하는 접합체를 제공하며, 여기서 Cys645는 PAD4의 억제가 유지되도록 상기 및 본원에 기재된 억제제에 공유결합에 의해, 및 비가역적으로, 결합된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00056
여기서:
Cys645는 PAD4의 시스테인 645이고;
개질기는 워헤드 기와 PAD4의 Cys645와의 공유 결합으로부터 생성된 2가 기이고;
워헤드 기는 PAD4의 Cys645에 공유 결합할 수 있는 G 상의 관능기이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-a의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00057
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-b의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00058
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-c의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00059
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-d의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00060
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-e의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00061
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-f의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00062
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-g의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00063
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-h의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00064
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 X-i의 접합체를 제공한다.
Figure 112019018837281-pct00065
여기서 각각의 Cys645, 개질기, R1, R2, R3, 및 X는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 개질기는 워헤드 기와 PAD4의 Cys645와의 공유 결합으로부터 생성된 2가 기이다. 하기 예시적인 개질기는 PAD4의 Cys645의 술프히드릴에 접합된 것으로 제시된다는 것이 이해될 것이다.
표 X. Cys645에 접합된 개질기
Figure 112019018837281-pct00066
4. 용도, 제제 및 투여
제약상 허용되는 조성물
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PAD4를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 PAD4를 측정가능하게 억제하는 데 효과적인 정도이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에 대한 경구 투여를 위해 제제화된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 용어 "환자"와 상호교환가능하게 사용되고, 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체 (또는 환자)는 수의학적 대상체 (또는 환자)이다. 일부 실시양태에서, 수의학적 대상체 (또는 환자)는 개, 고양이 또는 말 대상체이다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클"은 그와 함께 제제화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아주반트 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는 주사제의 제조에 유용하고, 특히 그의 폴리옥시에틸화된 버전의 천연 제약상-허용되는 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일도 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스팬(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 또한 제제화 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용에 요구되는 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우에, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함한 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제가 각각의 이들 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제제로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 제약상 허용되는 조성물은 보존제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성인 pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 제약상 허용되는 조성물은 연고로 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의한 것으로서), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일에 대상체 체중 기준 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상, 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 부형제 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 사용하여 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있는 경우에, 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제는 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
조성물을 단일 투여 형태로 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이들 조성물을 받는 환자에게 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 억제제의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 취한다. 본 발명의 화합물은 게다가 또는 추가로, 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 개입, 또는 이들의 조합과 조합하여 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법과 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들어 위험이 있는 환자에서의 화학예방 요법이다.
이들 추가의 작용제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 작용제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2종의 활성제는 동시에, 순차적으로, 또는 서로 시간 기간을 두고, 통상적으로는 서로 5시간 이내에 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 개별 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물 중) 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 본 발명의 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 그 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승작용적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료제의 양은 오직 그 치료제만을 이용하는 단독요법에서 필요로 하는 것보다 더 적을 것이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물 중에서 통상적으로 투여될 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 작용제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
또한, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 제약상 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 PAD4의 억제에 유용하다.
본 발명에서 PAD4의 억제제로서 이용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 PAD4의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 본 발명에서 PAD4의 억제제로서 이용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 PAD2에 비해 선택적으로 PAD4를 억제한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 그의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전에 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 후에, 예를 들어 그의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해 계속될 수 있다.
제공된 화합물은 PAD4의 억제제이고, 따라서 PAD4의 활성과 연관된 1종 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 PAD4-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, PAD4-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, PAD4-매개 장애는 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 질환, 상태 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, PAD4-매개 장애는 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 류마티스 관절염이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 전신 루푸스이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 혈관염이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 피부 홍반성 루푸스이다. 추가 실시양태에서, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애는 건선이다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료 방법이 제공되며, 방법은 그를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 전신 루푸스의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 루푸스의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈관염의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈관염의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 피부 홍반성 루푸스의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 건선의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 치료 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, PAD4-매개 장애는 산-유발된 폐 손상, 여드름 (PAPA), 급성 림프구성 백혈병, 급성, 호흡 곤란 증후군, 애디슨병, 부신 증식증, 부신피질 기능부전, 노화, AIDS, 알콜성 간염, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르겐 유발된 천식, 알레르기성 기관지폐, 아스페르길루스증, 알레르기성 결막염, 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 및 체중 감소, 협심증, 혈관부종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 강직성 척추염, 앞 구역, 염증, 항인지질 증후군, 아프타성 구내염, 충수염, 관절염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 자가면역 간염, 벌 침-유발된 염증, 베체트병, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨중독증, 블라우 증후군, 골통, 세기관지염, 화상, 윤활낭염, 암, 심장 비대, 손목 터널 증후군, 이화 장애, 백내장, 뇌 동맥류, 화학적 자극-유발된 염증, 맥락망막염, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐 질환, 만성 림프구성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결장염, 복합 부위 통증 증후군, 결합 조직 질환, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 크립토코쿠스증, 낭성 섬유증, 인터류킨-1-수용체 길항제의 결핍 (DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 미만성 내인성 뇌교 신경교종, 자궁내막증, 내독소혈증, 상과염, 적모구감소증, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 녹내장, 사구체 질환, 사구체 신염, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 장 질환, 두부 손상, 두통, 청각 상실, 심장 질환, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 대상 포진 및 단순 포진, HIV-1, 호지킨병, 헌팅톤병, 유리질 막 질환, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 회귀열을 동반한 고이뮤노글로불린혈증 D (HIDS), 형성부전성 및 다른 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 색소실조증, 감염성 단핵구증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충 교상-유발된 염증, 홍채염, 자극-유발된 염증, 허혈/재관류, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 신장 질환, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 신장 이식 거부 프로필락시스, 렙토스피라증, 백혈병, 뢰플러 증후군, 폐 손상, 폐 손상, 루푸스, 루푸스, 루푸스 신염, 림프종, 수막염, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 다발성 경화증, 근육 소모, 근육 이영양증, 중증 근무력증, 심근염, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 근염, 코 부비동염, 괴사성 소장결장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID), 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발된 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 기관 이식, 골관절염, 중이염, 파제트병, 통증, 췌장염, 파킨슨병, 천포창, 심막염, 주기열, 치주염, 복막 자궁내막증, 백일해, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 폐렴, 폐장염, 폐포자충 감염, 덩굴 옻나무/ 우루시올 오일-유발된 염증, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다낭성 신장 질환, 다발근염, 건선, 건선, 건선, 건선, 정신사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐고혈압, 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 화농성 무균 관절염, 신질환, 망막 질환, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 지루, 패혈증, 중증 통증, 겸상 적혈구, 겸상 적혈구성 빈혈, 실리카-유발된 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 수면 무호흡, 고형 종양, 척수 손상, 스티븐스-존슨 증후군, 졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 측두 동맥염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직 이식, TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 톡소플라스마증, 이식, 외상성 뇌 손상, 결핵, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 궤양성 결장염, 두드러기, 포도막염 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 루푸스의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관염의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 루푸스의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈관염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 부적절한 PAD4 활성에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 또는 건선의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 전신 루푸스의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈관염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 피부 홍반성 루푸스의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 건선의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 각각의 측면의 모든 특색은 모든 다른 측면에 필요한 변경을 가하여 적용한다.
본원에 기재된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 실시양태에서, 화합물은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적 방법 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 각각의 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
실험 섹션에 사용된 공통 약어 목록.
AcOH: 아세트산
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트
키랄 HPLC: 키랄 고성능 액체 크로마토그래피
DCM: 디클로로메탄
데스 마르틴 퍼아이오디난: 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
H-큐브: 연속 유동 수소화 반응기
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HCl: 염산
키젤구어: 규조토
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
M: 몰
Me: 메틸
MeCN: 아세토니트릴
MeI: 메틸 아이오다이드
min: 분
mL: 밀리리터
MeOH: 메탄올
MsCl: 메탄술포닐 클로라이드
NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드
NMR: 핵 자기 공명
℃: 섭씨 온도
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
Pd(OH)2/C: 탄소 상 수산화팔라듐
정제용 HPLC: 정제용 고성능 액체 크로마토그래피
STAB: 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오르아세트산
THF: 테트라히드로푸란
Tret: 체류 시간
정제용 HPLC 방법
염기성 HPLC 정제용 방법
칼럼: 엑스브리지(XBridge)™ 정제용 C18 10 um OBD™, 30 x 100 mm
이동상: 14분에 걸쳐 물 (0.2% 수산화암모늄) 중 5 - 95% 아세토니트릴 (0.2% 수산화암모늄)
유량: 40 mL/분
UV 검출: 215 및 254 nm
산성 HPLC 정제용 방법
칼럼: 선파이어(Sunfire)™ 정제용 C18 10 um OBD™, 30 x 100 mm
이동상: 14분에 걸쳐 물 (0.1% 포름산) 중 5 - 95% 아세토니트릴 (0.1% 포름산)
유량: 40 mL/분
UV 검출: 215 및 254 nm
분석용 LCMS 방법:
방법 A
MET/u-HPLC (MSQ1 저 pH 7분 방법)
칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex)-XB C18, 2.1 mm x 100 mm, 1.7 μm
유량: 0.6 ml/분
이동상: A, 포름산 (수성) 0.1% 및 B, 포름산 (MeCN) 0.1%
주입 부피: 3 μL
온도: 40℃
검출: 215 nm (공칭)
구배 시간 (분) - % B
0.00 - 5
5.30 - 100
5.80 - 100
5.82 - 5
방법 B
MET/CR/1600 (MS10 고 pH 7분 방법)
칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18, 2.0mmx100mm, 3μm
유량: 0.5mL/분
이동상: A, HPLC 등급 물 pH10 중 2mM 중탄산암모늄
B HPLC 등급 MeCN
주입 부피: 3 μL
온도: 50℃
검출: 215nm
구배 시간: (분) - %B
0.0 - 5
5.50 - 100
5.90 - 100
5.92 - 5
9.00 - 5
방법 C
METCR 1416 (저 pH 시마즈(Shimadzu) 7분 방법)
칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18, 2.1mmx100mm, 3μm 칼럼
유량: 0.6 mL/분
이동상: A, 포름산 (수성) 0.1% 및 B, 포름산 (아세토니트릴) 0.1%
주입 부피: 3 μL
온도: 40℃
검출: 215 nm (공칭)
구배 시간 (분) - % B
0.00 - 5
5.00 - 100
5.40 - 100
5.42 - 5
방법 D
METCR 1410 (저 pH 시마즈 2분 방법)
칼럼: 키네텍스 코어-쉘(Kinetex Core-Shell) C18, 2.1mmx50mm, 5μm 칼럼
유량: 1.2 mL/분
이동상: A, 포름산 (수성) 0.1% 및 B, 포름산 (아세토니트릴) 0.1%
주입 부피: 3 μL
온도: 40℃
검출: 215 nm (공칭)
구배 시간 (분) - % B
0.00 - 5
1.20 - 100
1.30 - 100
1.31 - 5
방법 H
MET/u-HPLC (고 pH MS16 7분 방법)
칼럼: 워터스 UPLC CSH C18, 2.1mmx100mm 5μm 칼럼
유량: 0.6 mL/분
이동상: A, 수산화암모늄 (수성)으로 pH 10으로 조절된 2mM 중탄산암모늄, 및 B, 아세토니트릴
주입 부피: 3 μL
온도: 40℃
검출: 215 nm (공칭)
구배 시간 (분) - % B
0.00 - 5
5.30 - 100
5.80 - 100
5.82 - 5
방법 J
MET/CR/0990 (고 pH 3분 방법)
칼럼: 페노메넥스 제미니 C18, 2.0mmx100mm, 3μm
유량: 1mL/분
이동상: A, HPLC 등급 물 pH10 중 2mM 중탄산암모늄
B HPLC 등급 MeCN
주입 부피: 3 μL
온도: 60℃
검출: 215nm
구배 시간: (분) - %B
0.0- 1
1.80 - 100
2.10 - 100
2.30 - 1
분석용 및 정제용 키랄 HPLC 방법:
방법 E:
키랄 HPLC 정제용 방법
칼럼: 룩스(Lux) C1 (21.2mm x 250mm, 5μm)
유량: 50 mL/분
이동상: 40:60 MeOH:CO2 (0.1% v/v NH3)
주입 부피: 500 μL (2.5 mg)
온도: 40℃
검출: 220 nm
방법 F:
키랄 순도 분석 방법
칼럼: 룩스 C1 (4.6mm x 250mm, 5um)
유량: 4 mL/분
주입 부피: 1.0 μL
온도: 40℃
UV 검출: 210-400 nm
등용매 조건 40:60 MeOH:CO2 (0.1% v/v NH3)
본 발명의 특정 화합물을 하기 반응식 1, 단계 1 내지 9에 따라 제조하였다.
실시예 1. 트랜스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 EV-AE3989-001 (EOAI3442248, I-9)의 합성
Figure 112019018837281-pct00067
반응식 1 단계 1
Figure 112019018837281-pct00068
1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 EV-AR3164-001 - 단계 1
DMF (50 ml) 중 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (CAS 221675-35-0, 4.40 g, 23.1 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60%, 1.05 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 45분 동안 교반하고, (브로모메틸)시클로프로판 (CAS 7051-34-5, 2.70 ml, 27.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (40 ml) 중에 현탁시키고, 5M 수성 수산화나트륨 (22 ml, 110 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 THF (20 ml) 및 5M 수성 수산화나트륨 (22 ml, 110 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 조 물질을 진공 하에 농축시키고, 물 (10 ml) 및 5M 수성 염산 (100 ml)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하고, 건조시켜 3.46 g (69.2%)의 1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 EV-AR3164-001을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.03분, M/z = 217 (M + 1).
반응식 1 단계 2
Figure 112019018837281-pct00069
메틸 4-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 EV-AR3152-001 - 단계 2
DMF (50 ml) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (CAS 329-59-9, 5.00 g, 25.1 mmol)의 교반 용액에 메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (2.00 g, 29.6 mmol) 및 탄산칼륨 (4.50 g, 32.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 조 물질을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (350 ml)와 1N 수성 염산 (250 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N 수성 염산 (150 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 ml)으로 추가로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5.30 g (정량적)의 메틸 4-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 EV-AR3152-001을 황색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.07분, M/z = 211 (M + 1).
반응식 1 단계 3
Figure 112019018837281-pct00070
메틸 3-아미노-4-(메틸아미노)벤조에이트 EV-AR3155-001 - 단계 3
질소 하에 에탄올 (100 ml) 중 메틸 4-(메틸아미노)-3-니트로벤조에이트 (EV-AR3152-001, 5.30 g, 25.2 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (1.30 g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (100 ml)로 희석하고, 키젤구어를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 진공 하에 여과하였다. 필터를 메탄올 (3 x 50 ml)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 4.39g (96.6%)의 메틸 3-아미노-4-(메틸아미노)벤조에이트 EV-AR3155-001을 갈색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.75분, M/z = 181 (M + 1).
반응식 1 단계 4
Figure 112019018837281-pct00071
메틸 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 EV-AR3167-001 - 단계 4
건조 DMF (40 ml) 중 1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (EV-AR3164-001, 2.20 g, 10.2 mmol)의 용액에 HATU (4.95 g, 12.8 mmol) 및 DIPEA (2.25 ml, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸 3-아미노-4-(메틸아미노)벤조에이트 (EV-AR3155-001, 2.02 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 (40 ml) 중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안, 이어서 85℃에서 30분 동안에 이어서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 3.08 g (83.2%)의 메틸 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 EV-AR3167-001을 분홍색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.20분, M/z = 361 (M + 1).
반응식 1 단계 5
Figure 112019018837281-pct00072
2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR3168-002 - 단계 5
메탄올 (60 ml) 중 메틸 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 (EV-AR3167-001, 3.08 g, 8.46 mmol)의 현탁액에 2M 수성 수산화나트륨 (30 ml, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고 이어서 pH 3이 달성될 때까지 2M 수성 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 물 (2 x 50 ml)로 세척하고, 64시간 동안 공기-건조시켜 1.81g (61.2%)의 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR3168-001을 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 1.05분, M/z = 347 (M + 1). 여과물을 침전물이 형성되기 시작할 때까지 2M 수성 HCl의 첨가에 의해 추가로 산성화시켰다. 혼합물을 1시간 동안 정치되도록 하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 물 (2 x 20 ml)로 세척하고, 진공 하에 3시간 동안 공기-건조시켜 460 mg (15.7%)의 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR3168-002를 회백색 분말로서 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 1.06분, M/z = 347 (M + 1).
반응식 1 단계 6
Figure 112019018837281-pct00073
트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트- EV-AE3986-001 - 단계 6
건조 DMF (2ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AQ1914-001, 100 mg, 0.29 mmol) 및 HATU (121 mg, 0.32 mmol)의 용액을 DIPEA (55 μL, 0.32 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3,4-디아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (CAS 1020571-45-2, 58mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 ml)로 희석하고, 물 (5 ml)에 이어서 포화 수성 염화나트륨 (3 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1-9% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 40 mg (25%)의 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3986-001을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.98분, M/z = 530 (M + 1).
반응식 1 단계 7
Figure 112019018837281-pct00074
트랜스-rac-포름산; tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 - EV-AE3988-001 - 단계 7
건조 DMF (1ml) 중 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AE3986-001, 40 mg, 0.08 mmol), (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (15 mg, 0.091 mmol) 및 HATU (34 mg, 0.091 mmol)의 용액을 DIPEA (29 μl, 0.16 mmol)로 실온에서 처리하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 ml)로 희석하고, 물 (5 ml)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (5 ml)로 재추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 (5 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 18 mg (34.7%)의 트랜스-rac-포름산; tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3988-001을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.00분, M/z = 641 (M + 1).
반응식 1 단계 8
Figure 112019018837281-pct00075
트랜스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 - EV-AE3989-001 - 단계 8
트랜스-rac-포름산; tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AE3988-001, 17 mg, 0.03 mmol)에 에테르 중 2M HCl (0.13 ml, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치되도록 두었다. 에테르 중 2M HCl의 또 다른 부분 (0.13 ml)을 첨가하고, 반응 바이알에서 와류시킨 다음, 30분 동안 정치되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 15 mg (97%)의 트랜스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 EV-AE3989-001을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): 체류 시간 2.80분, M/z = 541 (M + 1).
실시예 2. 트랜스-tert-부틸 (3S,4S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 - EV-AU3235-001 및 EV-AU3235-002를 수득하기 위한 키랄 HPLC - 단계 9
반응식 1 단계 9
Figure 112019018837281-pct00076
115mg의 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트를 키랄 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 35 mg의 트랜스-tert-부틸 (3S,4S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3235-001 (절대 입체화학은 임의적으로 할당됨) 및 39 mg의 트랜스-tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3235-002 (절대 입체화학은 임의적으로 할당됨)를 수득하였다.
EV-AU3235-001 키랄 순도 (UV, 254nm): 100%, 체류 시간: 1.89분 (방법 F)
EV-AU3235-002 키랄 순도 (UV, 254nm): 99%, 체류 시간: 2.27분 (방법 F)
실시예 3. 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3S,4S)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 트리히드로클로라이드- I-5, EV-AU3253-001의 합성 - 단계 8
반응식 1 단계 8
Figure 112019018837281-pct00077
tert-부틸 (3S,4S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3253-001, 35 mg, 0.054 mmol)를 단계 8, 반응식 1에서와 같이 처리하여 35 mg (99%)의 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3S,4S)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 I-5, EV-AU3253-001을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.43분, M/z = 541 (M + 1).
실시예 4. 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 트리히드로클로라이드- I-4, EV-AU3254-001의 합성 - 단계 8
반응식 1 단계 8
Figure 112019018837281-pct00078
tert-부틸 (3R,4R)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3254-001, 39 mg, 0.06 mmol)를 단계 8, 반응식 1에서와 같이 처리하여 39 mg (98%)의 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 I-4, EV-AU3254-001을 회백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.44분, M/z =541 (M + 1).
반응식 1에 대한 특수한 사례 (반응식 1.1 - 1.9)
실시예 5. rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드, I-2의 합성
rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 EV-AU9306-001 (EOAI3449033, I-2)을 반응식 1.1에 기재된 바와 같은 메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트 EV-AR0068-002의 합성을 통해 반응식 1에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
반응식 1.1
Figure 112019018837281-pct00079
메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 EV-AR0065-002 - 단계 1
DMF (10 ml) 중 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (CAS 63603-09-8, 2.00 g, 8.14 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (99%, 1.37 g, 9.81 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 메탄아민 히드로클로라이드 (1:1) (0.62 g, 9.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 조 물질을 진공 하에 농축시키고, DCM (100 ml)과 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 (2 x 10ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (10ml)으로 추가로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 분말을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (15-40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 1.49 g (76%)의 메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 EV-AR0065-002를 오렌지색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.13분, M/z = 241 (M + 1).
메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트 EV-AR0068-002 - 단계 2
질소 하에 에탄올 (100ml) 중 메틸 3-메톡시-4-(메틸아미노)-5-니트로벤조에이트 (EV-AR0065-002, 1.49 g, 6.20 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.18 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과하고, 필터를 메탄올 (150ml)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 1.21 g (89%)의 메틸 3-아미노-5-메톡시-4-(메틸아미노)벤조에이트 EV-AR0068-002를 연자주색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.63분, M/z = 211 (M + 1).
실시예 6. rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-3-일 프로프-2-에노에이트, I-11의 합성
rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-3-일 프로프-2-에노에이트 EV-AE3981-002 (EOAI3441779, I-11)를 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성된 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR3168-002로부터, 반응식 1.2, 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3975-001 - 단계 1
반응식 1.2 단계 1
Figure 112019018837281-pct00080
DMF (3 ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AR3168-002, 100 mg, 0.29 mmol) 및 HATU (131 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (60 μl, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 시스-rac-tert-부틸(3S,4R)-3-아미노-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (CAS 138026-97-8, 70 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 EtOAc (5 ml)로 희석하고, 물 (5 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 135 mg (84%)의 시스-rac-tert-부틸 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3975-001을 황갈색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.14분, M/z = 531 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-(프로프-2-에노일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3979-001 - 단계 2
반응식 1.2 단계 2
Figure 112019018837281-pct00081
DCM (1 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AE3975-001, 50 mg, 0.094 mmol)의 교반 용액에 프로프-2-에노일 클로라이드 (CAS 814-68-6, 0.011 ml, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.025 ml, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 ml)으로 희석하고, 물 (2 ml) 및 염수 (2 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 32 mg (58%)의 시스-rac-tert-부틸 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-(프로프-2-에노일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3979-001을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.31분, M/z = 585 (M + 1).
시스-rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-3-일 프로프-2-에노에이트 히드로클로라이드 EV-AE3981-002 - 단계 3
반응식 1.2 단계 3
Figure 112019018837281-pct00082
에테르 중 2M HCl (0.23 ml, 0.57 mmol)을 시스-rac-tert-부틸 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-(프로프-2-에노일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AE3979-001, 30 mg, 0.057 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 DCM (1 ml)과 공비혼합하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 건조시켜 25 mg (83%)의 시스-rac-(3R,4S)-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-3-일 프로프-2-에노에이트 히드로클로라이드 EV-AE3981-002를 회백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.96분, M/z = 485 (M + 1).
실시예 7. 시스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-N,1-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드, I-1의 합성
시스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-N,1-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 EV-AU3282-001 (EOAI3449646, I-1)을 반응식 1.2에 기재된 바와 같이 합성된 tert-부틸 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3248-001로부터, 반응식 1.3, 단계 1 내지 8에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3250-001 - 단계 1
반응식 1.3 단계 1
Figure 112019018837281-pct00083
DMF (7.5 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3248-001, 820 mg, 1.55 mmol)의 교반 용액에 이미다졸 (158 mg, 2.32 mmol) 및 TBDMSCl (280 mg, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (2 x 20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 638 mg (61%)의 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3250-001을 무색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.55분, M/z = 645 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3257-001 - 단계 2
반응식 1.3 단계 2
Figure 112019018837281-pct00084
-78℃에서 THF (12 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3250-001, 630 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 THF 중 2M NaHMDS (1.47 ml)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 아이오도메탄 (0.36 ml, 5.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 ml)로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 (10 ml)에 이어서 포화 수성 염화나트륨 (10 ml)으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 470 mg (67%)의 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3257-001을 무색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.60분, M/z = 659 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-히드록시-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3260-001 - 단계 3
반응식 1.3 단계 3
Figure 112019018837281-pct00085
0℃에서 THF (7 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3257-001, 420 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M TBAF (1.27 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 ml)로 희석하고, 물 (3 x 10 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (10 ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 379 mg (98%)의 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-히드록시-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3260-001을 무색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.18분, M/z = 545 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-(메탄술포닐옥시)-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3262-001 - 단계 4
반응식 1.3 단계 4
Figure 112019018837281-pct00086
0℃에서 DCM (10 ml) 중 rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-히드록시-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3260-001, 379 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 Et3N (145 μl, 1.04 mmol) 및 MsCl (65 μl, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하면서 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ml)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 410 mg (95%)의 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-(메탄술포닐옥시)-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3262-001을 무색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.24분, M/z = 623 (M + 1).
트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아지도-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3263-001 - 단계 5
반응식 1.3 단계 5
Figure 112019018837281-pct00087
DMSO (2 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 (3R,4S)-3-(메탄술포닐옥시)-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3262-001, 410 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (128 mg, 1.98 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 ml)로 희석하였다. 용액을 물 (3 x 10 ml), 포화 수성 염화나트륨 (2 x 10 ml)으로 세척하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 272 mg (72%)의 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아지도-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3263-001을 무색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.32분, M/z = 570 (M + 1).
트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3267-001 - 단계 6
반응식 1.3 단계 6
Figure 112019018837281-pct00088
EtOAc (8 ml) 중 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아지도-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3263-001, 272 mg, 0.48 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하고, 필터를 MeOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 230 mg (80%)의 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3267-001을 회백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.07분, M/z = 544 (M + 1).
트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3279-001 - 단계 7
반응식 1.3 단계 7
Figure 112019018837281-pct00089
DMF (1 ml) 중 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3267-001, 70 mg, 0.13 mmol) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (26 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 HATU (59 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (49 μl, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 20 mg (24%)의 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3279-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.14분, M/z = 655 (M + 1).
트랜스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-N,1-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드, I-1 (EV-AU3282-001) - 단계 8
반응식 1.3 단계 8
Figure 112019018837281-pct00090
디에틸 에테르 중 2M HCl (0.76 ml)을 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]-4-{N-메틸2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피롤리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3279-001, 20 mg, 0.03 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 17 mg (78%)의 rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,4R)-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피롤리딘-3-일]-N,1-디메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 I-1 (EV-AU3282-001)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.43분, M/z = 555 (M + 1).
실시예 8. 시스-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-3의 합성
시스-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 EV-AU3261-001 (EOAI3449030, I-3)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성된 중간체 메틸 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 EV-AR6658-001을 사용하여, 반응식 1.4, 단계 1 내지 10에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3233-001 - 단계 1
반응식 1.4 단계 1
Figure 112019018837281-pct00091
0℃에서 DCM (5 ml) 중 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (484 μl, 3.47 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (198 μl, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반되도록 두었다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 ml)로 켄칭하고, DCM (3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (20-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 0.21 g (52%)의 트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 EV-AU3233-001을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.12분, M/z = 373 (M + Na).
트랜스-rac-벤질 N-[(3R,4R)-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 히드로클로라이드 EV-AU3238-001 - 단계 2
반응식 1.4 단계 2
Figure 112019018837281-pct00092
트랜스-rac-tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3233-001 및 EV-AU3236-001이 합해짐, 390 mg, 1.11 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (5.56 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 0.27 g (86%)의 트랜스-rac-벤질 N-[(3R,4R)-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 히드로클로라이드 EV-AU3238-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.64분, M/z = 251 (M + 1).
트랜스-rac-벤질 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3240-001 - 단계 3
반응식 1.4 단계 3
Figure 112019018837281-pct00093
DMF (5 ml) 중 메틸 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실레이트 (EV-AR6658-001, 330 mg, 0.95 mmol)의 용액에 DIPEA (0.55 ml, 3.33 mmol) 및 HATU (435 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 N-[(3R,4R)-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 히드로클로라이드 (273 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (5 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (2 x 5 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄에 이어서 0-20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 0.48 g (70%)의 트랜스-rac-벤질 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3240-001을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.11분, M/z = 579 (M + 1).
트랜스-rac-(3R,4R)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-올 EV-AU3242-001 - 단계 4
반응식 1.4 단계 4
Figure 112019018837281-pct00094
에탄올 (10 ml) 중 트랜스-rac-벤질 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AU3240-001, 480 mg, 0.83 mmol)의 용액을 Pd/C (5%, 176.55 mg, 0.08 mmol)의 존재 하에 실온에서 12시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 키젤구어 패드를 통해 여과하고, 필터를 MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 0.38 g (90%)의 트랜스-rac-(3R,4R)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-올 EV-AU3242-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.90분, M/z = 445 (M + 1).
트랜스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3245-001 - 단계 5
반응식 1.4 단계 5
Figure 112019018837281-pct00095
DCM (5 ml) 중 트랜스-rac-(3R,4R)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-올 (EV-AU3242-001, 87%, 380 mg, 0.74 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (114 μl, 0.82 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (178 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM (10 ml)으로 추출하였다. 수성 층을 DCM (10 ml)으로 세척하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.27 g (63%)의 트랜스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3245-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.09분, M/z = 545 (M + 1).
트랜스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3251-001 - 단계 6
반응식 1.4 단계 6
Figure 112019018837281-pct00096
0℃에서 DCM (8 ml) 중 트랜스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-히드록시피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AU3245-001, 269 mg, 0.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (103 μl, 0.74 mmol) 및 메실 클로라이드 (46 μl, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (5 ml)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.31 g (81%)의 트랜스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3251-001을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.18분, M/z = 623 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-아지도-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3252-001 - 단계 7
반응식 1.4 단계 7
Figure 112019018837281-pct00097
DMSO (1.5 ml) 중 트랜스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-(메탄술포닐옥시)피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AU3251-001, 313 mg, 0.5 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (98 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 14시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 ml)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3 x 10 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (2 x 10 ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 0.12 g (43%)의 시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-아지도-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3252-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.25분, M/z = 570 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3256-001 - 단계 8
반응식 1.4 단계 8
Figure 112019018837281-pct00098
EtOAc (4 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-아지도-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AU3252-001, 125 mg, 0.22 mmol)의 용액을 Pd/C (5% w/w, 47 mg, 0.02 mmol)로 처리하고, 1 기압의 수소 하에 12시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 필터를 MeOH로 세척하고, 여과물을 농축시켜 0.10 g (85%)의 시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3256-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.98분, M/z = 544 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3258-001 - 단계 9
반응식 1.4 단계 9
Figure 112019018837281-pct00099
DMF (1 ml) 중 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (18 mg, 0.11 mmol) 및 시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-4-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AU3256-001, 50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (35 μl, 0.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 25 mg (37%)의 시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AU3258-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 2.12분, M/z = 655 (M + 1).
시스-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-3 (EV-AU3261-001) - 단계 10
반응식 1.4 단계 10
Figure 112019018837281-pct00100
시스-rac-tert-부틸 N-[(3R,4S)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-4-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AU3258-001, 25 mg, 0.04 mmol)를 디에틸 에테르 중 2M HCl (1.93 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 두었다. 용매를 진공 하에 제거하여 18 mg (75%)의 시스-rac-(2E)-N-[(3R,4S)-3-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-4-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 I-3 (EV-AU3261-001)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.48분, M/z = 555 (M + 1).
실시예 9. 시스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드, I-8의 합성
시스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 EV-AE3994-001 (EOAI3447033, I-8)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성된 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR6658-001로부터, 반응식 1.5, 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3-아미노-5-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피페리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3991-001 - 단계 1
반응식 1.5 단계 1
Figure 112019018837281-pct00101
DMF (1 ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AR6658-001, 반응식 1에서와 같이 제조됨, 100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIPEA (167 μl, 1.01mmol) 및 HATU (132 mg, 0.35mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 20분 동안 교반되도록 두었다. DMF (1 ml) 중 시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3,5-디아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (EV-AU3202-001, 문헌 [J. Org. Chem., 2013, 78(23), p 12236-12242]에 기재된 바와 같이 제조됨, 155 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (5 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 22 mg (14%)의 시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3-아미노-5-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피페리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3991-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.00분, M/z = 544 (M + 1).
시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3993-001 - 단계 2
반응식 1.5 단계 2
Figure 112019018837281-pct00102
건조 DMF (0.5ml) 중 시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3-아미노-5-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}피페리딘-1-카르복실레이트 (EV-AE3991-001, 22 mg, 0.04 mmol), (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (8 mg, 0.049 mmol) 및 HATU (18 mg, 0.049 mmol)의 용액을 DIPEA (16 μl, 0.089 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 ml)로 희석하고, 물 (2 ml)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (5 ml)로 재추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 (5 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 6 mg (22%)의 시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-1-카르복실레이트 EV-AE3993-001을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.03분, M/z = 655 (M + 1).
시스-rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드, I-8 (EV-AE3994-001) - 단계 3
반응식 1.5 단계 3
Figure 112019018837281-pct00103
시스-rac-tert-부틸 (3R,5S)-3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아미도}-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-1-카르복실레이트 (EV-AE3993-001, 6 mg, 0.009 mmol)에 에테르 중 2M HCl (0.05 ml, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 현탁액 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치되도록 하였다. 에테르 중 2M HCl의 또 다른 부분 (0.05 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 잠시 교반한 다음, 30분 동안 정치되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 5 mg (92%)의 rac-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[(3R,5S)-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 I-8 (EV-AE3994-001)을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): 체류 시간 2.90분, M/z = 555 (M + 1).
실시예 10. 시스-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-10의 합성
시스-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 EV-AU3215-001 (EOAI3442261, I-10)을 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (반응식 1에 기재된 바와 같이 합성됨)으로부터, 반응식 1.6, 단계 1 내지 5에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
6,7-디벤질 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-3,6,7-트리아자비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실레이트 EV-AT0494-001 - 단계 1
반응식 1.6 단계 1
Figure 112019018837281-pct00104
DMF (8 ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AT0481-001, 410 mg, 1.18 mmol)의 용액에 DIPEA (235 μl, 1.42 mmol) 및 HATU (540 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (2 ml) 중 6,7-디벤질 3,6,7-트리아자비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실레이트 (EV-AT0491-001, 문헌 [J. Org. Chem., 2013, 78(23), p 12236-12242]에 기재된 바와 같이 제조됨, 497 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (5 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (5 ml), 포화 수성 염화나트륨 (5 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (80:100 EtOAc/헵탄에 이어서 0:5% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 0.82 g (96%)의 6,7-디벤질 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-3,6,7-트리아자비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실레이트 EV-AT0494-001을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.28분, M/z = 710 (M + 1).
시스-rac-(3R,5S)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3,5-디아민 EV-AT0497-001 - 단계 2
반응식 1.6 단계 2
Figure 112019018837281-pct00105
EtOH 중 6,7-디벤질 3-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-3,6,7-트리아자비시클로[3.2.1]옥탄-6,7-디카르복실레이트 (EV-AT0494-001, 22 ml)의 0.05M 용액을 Pd/C (10%) 촉매 카트리지 상에서 H-큐브 조건 (1ml/분, 1 bar, 80℃, 완전 수소 방식)에 적용하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 0.41 g (82%)의 시스-rac-(3R,5S)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3,5-디아민 EV-AT0497-001을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.76분, M/z = 444 (M + 1).
포름산; 시스-tert-부틸 N-(5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일)카르바메이트 EV-AT0498-001 - 단계 3
반응식 1.6 단계 3
Figure 112019018837281-pct00106
DCM (7.5 ml) 중 시스-rac-(3R,5S)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3,5-디아민 (EV-AT0497-001, 415 mg, 0.94 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (144 μl, 1.03 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (184 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 ml)으로 켄칭하고, DCM (10 ml)으로 추출하였다. 수성 층을 DCM (10 ml)으로 세척하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피 (물 중 10-90% MeCN, 용매 둘 다 0.1% 포름산 함유)에 의해 정제하여 0.17 g (30%)의 포름산; 시스-tert-부틸 N-(5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일)카르바메이트 EV-AT0498-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 2.17분, M/z = 544 (M + 1).
시스-tert-부틸 N-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-5-[(2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도]피페리딘-3-일)카르바메이트 EV-AU3206-001 - 단계 4
반응식 1.6 단계 4
Figure 112019018837281-pct00107
DMF (0.5 ml) 중 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (20 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HATU (55 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (60 μl, 0.36 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (0.5 ml) 중 포름산; 시스-tert-부틸 N-(5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일)카르바메이트 (EV-AT0498-001, 52.52 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 14 mg (18%)의 포름산; 시스-tert-부틸 N-(5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일)카르바메이트 EV-AU3206-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 2.24분, M/z = 655 (M + 1).
시스-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-10 (EV-AU3215-001) - 단계 5
반응식 1.6 단계 5
Figure 112019018837281-pct00108
포름산; 시스-tert-부틸 N-(5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일)카르바메이트 (EV-AU3206-001, 14 mg, 0.02 mmol)를 디에틸 에테르 중 2M HCl (1.08 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 19 mg (91%)의 시스-rac-(2E)-N-[(3R,5S)-5-아미노-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 I-10, (EV-AU3215-001)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.33분, M/z = 555 (M + 1).
실시예 11. (2E)-N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-7의 합성
(2E)-N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 EV-AE3995-001 (EOAI3447034, I-7)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성된 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR3168-002로부터, 반응식 1.7, 단계 1 내지 4에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
tert-부틸 N-(2-{[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}에틸)카르바메이트 EV-AU3211-001 - 단계 1
반응식 1.7 단계 1
Figure 112019018837281-pct00109
MeOH (15 ml) 중 tert-부틸 N-(2-옥소에틸)카르바메이트 (CAS 89711-08-0, 649 mg, 4.07 mmol) 및 2-(1H-이미다졸-5-일)에탄-1-아민 디히드로클로라이드 (CAS 56-92-8, 500 mg, 2.72 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.16 ml, 2.72 mmol)을 첨가하고 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.0 g, 9.42 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (MeCN/물 중 10-100%, 용매 둘 다 0.1% NH3 함유)에 의해 정제하여 80 mg (9%)의 tert-부틸 N-(2-{[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노}에틸)카르바메이트 EV-AU3211-001을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 J): 체류 시간 1.28분, M/z = 255 (M + 1).
tert-부틸 N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]카르바메이트 EV-AU3217-001 - 단계 2
반응식 1.7 단계 2
Figure 112019018837281-pct00110
DMF (2 ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AR3168-002, 109 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 HATU (132 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (110 μl, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (염기성 방법)에 적용하여 25 mg (14%)의 tert-부틸 N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]카르바메이트 EV-AU3217-001을 무색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.99분, M/Z = 583 (M + 1).
N-(2-아미노에틸)-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 EV-AE3992-001 - 단계 3
반응식 1.7 단계 3
Figure 112019018837281-pct00111
에테르 중 2M HCl (0.22 ml, 0.43 mmol)을 tert-부틸 N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]카르바메이트 (EV-AU3217-001, 25 mg, 0.043 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (2 ml)과 공비혼합하였다. 생성된 고체를 건조시켜 27 mg (정량적)의 N-(2-아미노에틸)-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 EV-AE3992-001을 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.78분, M/z = 483 (M + 1).
(2E)-N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 포르메이트, I-7 (EV-AE3995-001) - 단계 4
반응식 1.7 단계 4
Figure 112019018837281-pct00112
건조 DMF (1 ml) 중 N-(2-아미노에틸)-2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (EV-AE3992-001, 27 mg, 0.049 mmol), HATU (22 mg, 0.058 mmol) 및 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (10 mg, 0.058 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (30 μl, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (산성 방법)에 적용하여 2.6 mg (8%)의 (2E)-N-[2-(1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-일}-N-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]포름아미도)에틸]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 포르메이트 EV-AE3995-001을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 C): 체류 시간 2.72분, M/z = 594 (M + 1).
실시예 12. (2E)-N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-12의 합성
(2E)-N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 EV-AQ1925-001 (EOAI3426752, I-12)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성된 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AR3168-002로부터, 반응식 1.8, 단계 1 내지 3에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
tert-부틸 N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AP0493-002 - 단계 1
반응식 1.8 단계 1
Figure 112019018837281-pct00113
건조 DMF (9 ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AR3168-002, 300 mg, 0.87 mmol) 및 HATU (362 mg, 0.95 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (166 μl, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, tert-부틸 N-[(3R)-피페리딘-3-일]카르바메이트 (CAS 309956-78-3, 208 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 ml)과 포화 수성 중탄산나트륨 (30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (20 ml)으로 추출하고, 합한 유기부를 물 (20 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 352 mg (76%)의 tert-부틸 N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 EV-AP0493-002를 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.34분, M/z = 529 (M + 1).
(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-아민 히드로클로라이드 EV-AP4097-001 - 단계 2
반응식 1.8 단계 2
Figure 112019018837281-pct00114
메탄올 (3 ml) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 (EV-AP0493-002, 352 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl (7 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 건조시켜 299 mg (96%)의 (3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-아민 히드로클로라이드 EV-AP4097-001을 황색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.00분, M/z = 429 (M + 1).
(2E)-N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드, I-12 (EV-AQ1925-001) - 단계 3
반응식 1.8 단계 3
Figure 112019018837281-pct00115
DMF (1 ml) 중 (3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-아민 히드로클로라이드 (EV-AP4097-001, 50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 (2E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (21 mg, 0.13 mmol), DIPEA (62 mg, 0.54 mmol) 및 TBTU (45 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (염기성 방법)에 적용하여 25 mg (43%)의 (2E)-N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 I-12 (EV-AQ1925-001)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 1.88분, M/z = 540 (M + 1).
실시예 13. N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드, I-13의 합성
N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 EV-AO7886-002 (EOAI3426521, I-13)를 반응식 1.8에 기재된 바와 같이 합성된 (3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-아민 히드로클로라이드 EV-AP4097-001로부터 반응식 1.9에 기재된 절차에 따라 합성하였다:
반응식 1.9
Figure 112019018837281-pct00116
N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드, I-13 (EV-AO7886-002) - 단계 1
0℃에서 DCM (5 ml) 중 DIPEA (178 μl, 1.02 mmol), DMAP (1.2 mg, 0.01 mmol) 및 (3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-아민 히드로클로라이드 (EV-AP4097-001, 50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 DCM (3 ml) 중 프로프-2-에노일 클로라이드 (26 μl, 0.32 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (1 ml)을 첨가하고, 층을 소수성 필터를 사용하여 분리하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 21 mg (41%)의 N-[(3R)-1-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}피페리딘-3-일]프로프-2-엔아미드 I-13 (EV-AO7886-002)을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 2.61분, M/z = 483 (M + 1).
하기 화합물을 상기 기재된 절차에 따라 합성하였다:
Figure 112019018837281-pct00117
Figure 112019018837281-pct00118
실시예 14. N-[(1S,4R,6R,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드, I-16 및 N-[(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드, I-17의 합성
N-[(1S,4R,6R,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드 I-16 (EV-AZ4416-001) (EOAI3478697) LCMS (방법 A): 체류 시간 1.93분, M/z = 554.4 (M+1) 및 N-[(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드 I-17 (EV-AZ4417-001) (EOAI3478698) LCMS (방법 A): 체류 시간 2.10분, M/z = 554.4 (M+1)을 반응식 1에 기재된 절차에 따라 합성된 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 EV-AV3032-001로부터, 반응식 1.10, 단계 1-10에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
반응식 1.10 단계 1
Figure 112019018837281-pct00119
(1R,4R,6S,7R)-7-브로모-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-올 EV-AY4949-001 - 단계 1
아세토니트릴: 물 (1:1, 100 ml) 중 (4R,6R)-3-브로모-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아자트리시클로[2.2.1.0]헵탄-1-윰 브로마이드 (EV-AW8588-001, 8.70 g, 19.4 mmol) (문헌 [Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1242 - 1246]에서와 같이 합성됨)의 용액을 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20-80% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 4.29 g (73%)의 (1R,4R,6S,7R)-7-브로모-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-올 EV-AY4949-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.14 (m, 5H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.28 - 1.91 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS 데이터 없음.
반응식 1.10 단계 2
Figure 112019018837281-pct00120
(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-올 히드로브로마이드 EV-AY4952-001 - 단계 2
(1R,4R,6S,7R)-7-브로모-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-올 (EV-AY4949-001, 4.29 g, 14.2 mmol)을 메탄올 중 7N 암모니아 (15 ml) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 4.62 g (정량적)의 (1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-올 히드로브로마이드 EV-AY4952-001을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 0.20분, M/z = 233 (M + 1).
반응식 1.10 단계 3
Figure 112019018837281-pct00121
tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-히드록시-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AY4953-001 - 단계 3
디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.41 g, 15.6 mmol)를 DCM (50 ml) 중 (1R,4R,6S,7R)-7-아미노-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-올 히드로브로마이드 (EV-AY4952-001, 4.62 g, 14.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2.97 ml, 21.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (35 ml), 물 (2 x 30 ml) 및 포화 수성 염화나트륨 (35 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM: 디에틸 에테르 (1:4, 20 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 3.24 g (65%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-히드록시-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AY4953-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.02분, M/z = 333 (M + 1).
반응식 1.10 단계 4
Figure 112019018837281-pct00122
tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW5569-001 - 단계 4
에탄올 (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-히드록시-2-[(1S)-1-페닐에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AY4953-001, 350 mg, 1.05 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. Pd/C (5%, 224 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하였다 (메탄올로 세척함). 여과물을 진공 하에 농축시켜 170 mg (71%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW5569-001을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.84 (s, 1H), 3.99 (d, J = 40.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS 데이터 없음.
반응식 1.10 단계 5
Figure 112019018837281-pct00123
tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AY5029-001 - 단계 5
DMF (12 ml) 중 2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복실산 (EV-AV3032-001, 0.969 g, 2.58 mmol)의 용액에 HATU (1.08 g, 2.83 mmol) 및 DIPEA (1.12 ml, 6.44 mmol)를 첨가하고 이어서 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AW5569-001, 98%, 0.60 g, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 ml) 및 물 (100 ml)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 (100 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄에 이어서 5% 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 736 mg (48%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AY5029-001을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D) 체류 시간 1.19분, M/z = 587 (M + 1).
반응식 1.10 단계 6
Figure 112019018837281-pct00124
tert-부틸 N-[(1S,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4415-001 - 단계 6
0℃에서 DCM (10 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AY5029-001, 490 mg, 0.84 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (710 mg, 1.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 포화 수성 티오황산나트륨 (10 ml)으로 켄칭하고, DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 471 mg (89%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4415-001을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.25분, M/z = 585 (M + 1).
반응식 1.10 단계 7
Figure 112019018837281-pct00125
tert-부틸 N-[(1S,4R,7R)-6-[벤질(메틸)아미노]-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4411-003 - 단계 7
실온에서 DCE (1.5 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AZ4415-001, 86%, 109 mg, 0.16 mmol)의 용액을 활성화된 3A 분자체와 함께 교반하였다. N-메틸-1-페닐메탄아민 (41 μl, 0.32 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (STAB, 51 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (10 μl, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 분자체를 DCM (20 ml)으로 세척하였다. DCM 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (15 ml)으로 세척하고, 수성부를 DCM (3 x 15 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 염화나트륨 (15 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 2 g SCX-II 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올 및 메탄올 중 2.8 M 암모니아로 플러싱하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축시켜 71 mg (52%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,7R)-6-[벤질(메틸)아미노]-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4411-003을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 H): 체류 시간 4.43분 및 4.83분, M/z = 690 (M + 1).
반응식 1.10 단계 8
Figure 112019018837281-pct00126
tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(메틸아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4413-002 - 단계 8
메탄올 (2.1 ml) 중 0.05M tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-6-[벤질(메틸)아미노]-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AZ4411-003, 81%, 71 mg, 0.08 mmol)의 용액을 펄만 촉매 (20% Pd(OH)2/C) 카트리지 상에서 H-큐브 조건 (1 ml/분, 60 bar, 60℃, 2회 통과)에 적용하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 45 mg (60%)의 tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(메틸아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4413-002를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.08분, M/z = 600 (M + 1).
반응식 1.10 단계 9
Figure 112019018837281-pct00127
tert-부틸 N-[(1S,4R,6R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(N-메틸프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4414-002 및 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(N-메틸프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4414-003 - 단계 9
디옥산 (0.5 ml) 중 tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(메틸아미노)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AZ4413-002, 67%, 45 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (14 μl, 0.1 mmol)을 첨가하고 이어서 프로프-2-에노일 클로라이드 (9 μl, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 추가의 프로프-2-에노일 클로라이드 (5 ul)를 반응물에 첨가하고, 교반을 추가로 1.5시간 동안 계속하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 14 mg (37%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,6R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(N-메틸프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4414-002 (키랄성은 임의적으로 할당됨)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 3.19분, M/z = 654 (M + 1). 4.4 mg (12%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(N-메틸프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AZ4414-003 (키랄성은 임의적으로 할당됨)을 또한 백색 고체로서 단리하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 3.29분, M/z = 654 (M + 1).
반응식 1.10 단계 10
Figure 112019018837281-pct00128
N-[(1S,4R,6R,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 I-16 (EV-AZ4416-001) (EOAI3478697) - 단계 10
DCM (0.5 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6R,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(N-메틸프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AZ4414-002, 14 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 TFA (20 μl, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (80 μl, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 중에 재용해시키고, 동결건조에 의해 건조시켜 12 mg (78%)의 N-[(1S,4R,6R,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 I-16 (EV-AZ4416-001) (EOAI3478697)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 H): 체류 시간 1.93분, M/z = 554 (M + 1).
N-[(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 I-17 (EV-AZ4417-001) (EOAI3478698) - 단계 10
DCM (0.4 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(N-메틸프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AZ4414-003, 92%, 4.4 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 TFA (29 μl, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (20 μl, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 중에 재용해시키고, 동결건조에 의해 건조시켜 5 mg (정량적)의 N-[(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]-N-메틸프로프-2-엔아미드; 트리플루오로아세트산 I-17 (EV-AZ4417-001) (EOAI3478698)을 점착성 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 2.10분, M/z = 554 (M + 1).
실시예 15. (1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일 프로프-2-에노에이트, I-15의 합성
(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일 프로프-2-에노에이트 I-15 (EV-AY5035-001) (EOAI3470264) LCMS (방법 A): 체류 시간 2.23분, M/z = 541.3 (M+1)을 반응식 1.10, 단계 11에 기재된 (1S,4R,6S,7R)-7-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일 프로프-2-에노에이트 EV-AY5034-002의 합성을 통해 반응식 1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
반응식 1.10 단계 11
Figure 112019018837281-pct00129
(1S,4R,6S,7R)-7-{[(Tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일 프로프-2-에노에이트 (EV-AY5034-001) - 단계 11
DCM (2 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AY5029-001, 120 mg, 0.20 mmol)의 차가운 용액 (0℃)에 트리에틸아민 (70 μl, 0.51 mmol)을 첨가하고 이어서 프로프-2-에노일 클로라이드 (20 μl, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (70 μl, 0.51 mmol)을 첨가하고 이어서 프로프-2-에노일 클로라이드 (40 μl, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (25 ml)을 사용하여 켄칭하고, DCM (3 x 25 ml)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헵탄) 및 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 6 mg (18%)의 (1S,4R,6S,7R)-7-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일 프로프-2-에노에이트 EV-AY5034-002를 백색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.25분, M/z = 641 (M + 1).
실시예 16. N-[(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]프로프-2-엔아미드, I-14의 합성
N-[(1S,4R,6S,7R)-7-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일]프로프-2-엔아미드 I-14 (EV-AY4929-001) (EOAI3470263) LCMS (방법 A): 체류 시간 2.07분, M/z = 540.3 (M+1)을 반응식 1.10, 단계 12-14에 기재된 tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8586-002의 합성을 통해 반응식 1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
반응식 1.10 단계 12
Figure 112019018837281-pct00130
tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8584-001 - 단계 12
DIAD (107 μl, 0.51 mmol)를 무수 THF (5 ml) 중 트리페닐포스판 (134 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 질소의 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 무수 THF (5 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AY5029-001, 200 mg, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하고 이어서 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (41 μl, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 138 mg (48%)의 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8584-001을 백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.28분, M/z = 716 (M + 1).
반응식 1.10 단계 13
Figure 112019018837281-pct00131
tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-6-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8585-005 - 단계 13
DCM (3 ml) 중 tert-부틸 N-[(1S,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AW8584-001, 134 mg, 0.19 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (1:1) (27 μl, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 및 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. EtOAc (10 ml)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 75 mg (63%)의 tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-6-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8585-005를 백색 발포체로서 수득하였다.
LCMS (방법 D): 체류 시간 1.05분, M/z = 586 (M + 1).
반응식 1.10 단계 14
Figure 112019018837281-pct00132
tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8586-002 - 단계 14
디옥산 (2 ml) 중 tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-6-아미노-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 (EV-AW8585-005, 92%, 75 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (18 μl, 0.13 mmol)을 첨가하고 이어서 프로프-2-에노일 클로라이드 (10 μl, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 44 mg (59%)의 tert-부틸 N-[(1R,4R,6S,7R)-2-{2-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-7-메톡시-1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르보닐}-6-(프로프-2-엔아미도)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일]카르바메이트 EV-AW8586-002를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): 체류 시간 3.13분, M/z = 640 (M + 1).
생물학적 검정
실시예 17. PAD4 래피드파이어(RapidFire) 질량 분광측정법 (RFMS) 활성 검정
본 발명의 화합물을 하기 기재된 검정 프로토콜을 사용하여 PAD4의 억제제로서 검정하였다.
화합물을 100% DMSO 중에 가용화시켜 100 mM 최종 화합물 농도를 달성하였다. 화합물 원액을 실온에서 저장하였다. 일련의 희석물을 DMSO 중에서 제조하고, 20 μL 혼합 부피로 8회 혼합하였다. 최종 검정 조건은 하기와 같았다:
반응 부피: 20 μl
검정 완충제 (상기 언급된 바와 같음):100 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.6), 2 mM DTT, 1 mM CaCl2
최종 농도:
-100 nM hPAD4 효소
-50 μM (8배 서브-Km) 기질 펩티드
-0.5% DMSO
총 인큐베이션 시간: 37℃에서 65분
정지 용액: ACN 중 40 μl 5% TCA
화합물 용액 0.25 μL를 검정 완충제 (100 mM 트리스-HCl pH 7.6, 2 mM DTT) 중 200 nM PAD4 10 μL에 첨가하였다. 5분 후, 완충제 (100 mM 트리스-HCl pH 7.6, 2 mM DTT, 2 mM CaCl2) 중 100 μM의 기질 10 μL를 첨가하고, 반응물을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 효소적 반응물을 ACN (1.7% TCA 최종 농도) 정지 용액 중 5% TCA 40 μl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 아르기닌 함유 기질 및 시트룰린 함유 생성물 (+1 Da 질량 이동)을 애질런트 래피드파이어 (RF) 300 시스템 상에서 고체 상 추출에 적용하고, 정량화를 위해 다중 반응 모니터링 (MRM)의 적용 하에 커플링된 삼중 사중극자 애질런트 6460 QQQ 질량 분광측정법 (MS) 장치 상에서 검출하였다.
하기 표 2는 상기 기재된 PAD4 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.1 - 1 μM의 IC50을 제공하고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1 - 5 μM의 IC50을 제공하고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 5 - 10 μM의 IC50을 제공하고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 10 μM의 IC50을 제공하였다. 용어 pIC50 = -log(IC50)이다. "E"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1 - 4의 pIC50을 제공하고; "F"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 4 - 5의 pIC50을 제공하고; "G"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 5의 pIC50을 제공하였다. "NA"는 "검정되지 않음"을 나타낸다.
실시예 18. MS (질량 분광측정법)를 사용한 공유결합성 개질 연구
질량 분광측정법을 사용하여 선택된 억제제에 의한 단백질의 공유결합성 개질을 분석하였다. 재조합 인간 PAD4를 20 mM 트리스 pH7.6, 400 mM NaCl, 5 mM TCEP 중 4 mg/ml로 사용하였다. 적용가능한 경우에, 완충제를 5mM CaCl2로 보충하여 개질의 칼슘 감수성을 결정하였다. 억제제를 0.2 mM 내지 5 mM의 최종 농도로 DMSO 중에 용해시키고, 분석 전 16시간 동안 27℃에서 단백질과 함께 인큐베이션하였다. 대조군 실험을 억제제의 부재 하에 단백질 및 DMSO로 수행하였다. 샘플을 실온에서 10000 rpm에서 15초 동안 원심분리한 직후에 0.1% 포름산에 의해 보충된 물 중 5%에서 80% 아세토니트릴의 이동상을 사용하는, 워터스 LCT-프리미어 TOF 질량 분광계를 사용하여 분석하였다.
실시예 19. 불활성화 동역학
표적 효소에 대한 활성 화합물의 공유 결합은 효소 활성의 시간 의존성 상실로 이어진다. 불활성화의 속도는 억제제 농도 ([I])에 따라 달라지고, 유사-1차 조건 ([I]>>[hPAD4]) 하에 정량화될 수 있다.
불활성화 동역학 실험을 37℃에서 384-웰 폴리스티렌 플레이트에서 수행하였다. 화합물 (10 - 200 μM) 및 hPAD4 (4 μM) 용액을 37℃의 온도에 도달하도록 10분 동안 10 mM CaCl2 및 2 mM DTT를 함유하는 검정 완충제 (100 mM 트리스-HCl, pH 7.6) 중에서 사전-인큐베이션하였다. 화합물 및 hPAD4 용액의 동등 부피 (10 μl)를 0 내지 70분 사이의 다양한 시점에 혼합하였다. 70분 시점에, 불활성화 용액을 166.7 μM 펩티드 기질 (H-TSTGGRQGSHH-CONH2), 1.1 mM CaCl2 및 2 mM DTT를 함유하는 효소적 반응 완충제 (100 mM 트리스-HCl, pH 7.6) 중에서 10배 희석하였다. 37℃에서 30분의 인큐베이션 후에 효소적 반응물을 ACN 중 5% TCA 용액 중에서 3배 희석에 의해 켄칭하였다. 기질 펩티드 아르기닌 시트룰린화를 고체 상 추출 질량 분광측정법 (SPE-MS)에 의해 결정하였다. HILIC (H1) 카트리지가 구비된 애질런트 래피드파이어 300을 사용하여 P1에 대해 용매 H2O/ACN (20/80) 중 0.1% TFA로, 및 P2 및 P3에 대해 H2O/ACN (50/50) 중 0.1% TFA로 샘플링하였다. 기질 및 생성물 펩티드를 각각 562.3/969.4 및 562.8/541에서 전이를 갖는 커플링된 애질런트 6460 QQQ 및 다중 반응 모니터링 (MRM)을 사용하여, 양이온 방식으로 검출하였다. 불활성화 반응물의 DMSO 함량은 1%였다. Cl-아미딘 (100 mM, 효소 불활성화 반응 동안의 최종 농도) 및 1% DMSO를 각각 불활성화 반응의 양성 및 음성 대조군으로서 사용하였다.
불활성화 반응의 유사-1차 속도 상수, kobs는 잔류 hPAD4 활성, Ares의 시간 의존성 상실을 방정식: Ares (t) = e- kobs *t로 피팅함으로써 결정하였다. 억제제의 몰 농도에 대한 유사-1차 속도 상수의 플롯은 동역학적 반응 상수: kinact - 무한대 [I]에서의 불활성화의 최대 속도; KI - 불활성화의 속도가 1/2kinact와 동등할 때, 억제제 농도; kinact/ KI의 결정을 가능하게 하였다.
본 발명의 특정 화합물을 상기 기재된 절차에 따라 검정하였고, 그것이 PAD4를 공유결합에 의해 개질시킨다는 것을 발견하였다.
하기 표 3은 상기 기재된 공유결합성 개질 검정에서의 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다.
표 2. PAD4 활성
Figure 112019018837281-pct00133
Figure 112019018837281-pct00134
Figure 112019018837281-pct00135
표 3. 공유결합성 개질 연구: 불활성화 동역학*
Figure 112019018837281-pct00136
*hPAD4 이소형; Ca++ 농도 = 10 mM

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020076893739-pct00137

    여기서:
    G는
    Figure 112020076893739-pct00145
    이고;
    각각의 R4는 독립적으로
    Figure 112020076893739-pct00139
    로부터 선택되고;
    R1은 수소 또는 C1-6 지방족이고;
    R2는 수소 또는 C1-10 지방족이고;
    X는 N 또는 CH로부터 선택되고;
    R3은 -R, 또는 -OR이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 1-3개의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, G가
    Figure 112019018837281-pct00140
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G가
    Figure 112020076893739-pct00146
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, G가
    Figure 112019018837281-pct00142
    Figure 112019018837281-pct00143
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 C1-10 지방족인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 -CH2-시클로프로필인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112020076893739-pct00147
    ;
    Figure 112020076893739-pct00148
    ;
    Figure 112020076893739-pct00149
    ;
    Figure 112020076893739-pct00150
    ;
    Figure 112020076893739-pct00151
    ;
    Figure 112020076893739-pct00152
    ;
    Figure 112020076893739-pct00153
    ;
    Figure 112020076893739-pct00154
    ;
    Figure 112020076893739-pct00155
    ;
    Figure 112020076893739-pct00156
    ;
    Figure 112020076893739-pct00157
    ;
    Figure 112020076893739-pct00158
    ; 및
    Figure 112020076893739-pct00159
    .
  11. PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태는 산-유발된 폐 손상, 여드름 (PAPA), 급성 림프구성 백혈병, 급성 호흡 곤란 증후군, 애디슨병, 부신 증식증, 부신피질 기능부전, 노화, AIDS, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르겐 유발된 천식, 알레르기성 기관지폐, 아스페르길루스증, 알레르기성 결막염, 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 및 체중 감소, 협심증, 혈관부종, 무한성 외배엽 이형성증-ID, 강직성 척추염, 앞 구역, 염증, 항인지질 증후군, 아프타성 구내염, 충수염, 관절염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 자가면역 간염, 벌 침-유발된 염증, 베체트병, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨중독증, 블라우 증후군, 골통, 세기관지염, 화상, 윤활낭염, 암, 심장 비대, 손목 터널 증후군, 이화 장애, 백내장, 뇌 동맥류, 화학적 자극-유발된 염증, 맥락망막염, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐 질환, 만성 림프구성 백혈병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 결장염, 복합 부위 통증 증후군, 결합 조직 질환, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 크립토코쿠스증, 낭성 섬유증, 인터류킨-1-수용체 길항제의 결핍 (DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 미만성 내인성 뇌교 신경교종, 자궁내막증, 내독소혈증, 상과염, 적모구감소증, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 녹내장, 사구체 질환, 사구체 신염, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편-대-숙주 질환, 장 질환, 두부 손상, 두통, 청각 상실, 심장 질환, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 대상 포진 및 단순 포진, HIV-1, 호지킨병, 헌팅톤병, 유리질 막 질환, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 회귀열을 동반한 고이뮤노글로불린혈증 D (HIDS), 형성부전성 및 다른 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 색소실조증, 감염성 단핵구증, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충 교상-유발된 염증, 홍채염, 자극-유발된 염증, 허혈/재관류, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 신장 질환, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 신장 이식 거부 프로필락시스, 렙토스피라증, 백혈병, 뢰플러 증후군, 폐 손상, 루푸스, 루푸스 신염, 림프종, 수막염, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 다발성 경화증, 근육 소모, 근육 이영양증, 중증 근무력증, 심근염, 균상 식육종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 근염, 코 부비동염, 괴사성 소장결장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID), 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발된 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 기관 이식, 골관절염, 중이염, 파제트병, 통증, 췌장염, 파킨슨병, 천포창, 심막염, 주기열, 치주염, 복막 자궁내막증, 백일해, 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), 식물 자극-유발된 염증, 폐렴, 폐장염, 폐포자충 감염, 덩굴 옻나무/ 우루시올 오일-유발된 염증, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다낭성 신장 질환, 다발근염, 건선, 정신사회적 스트레스 질환, 폐 질환, 폐고혈압, 폐 섬유증, 괴저성 농피증, 화농성 무균 관절염, 신질환, 망막 질환, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 지루, 패혈증, 중증 통증, 겸상 적혈구, 겸상 적혈구성 빈혈, 실리카-유발된 질환, 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 수면 무호흡, 고형 종양, 척수 손상, 스티븐스-존슨 증후군, 졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 측두 동맥염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상선염, 조직 이식, TNF 수용체 연관 주기성 증후군 (TRAPS), 톡소플라스마증, 이식, 외상성 뇌 손상, 결핵, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 궤양성 결장염, 두드러기, 포도막염 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, PAD4-매개 질환, 장애 또는 상태가 류마티스 관절염, 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 암, 낭성 섬유증, 천식, 피부 홍반성 루푸스 및 건선으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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