CN1244798A - 磺酸或磺酰氨基n－(杂芳烷基)－氮杂环酰胺化合物 - Google Patents

磺酸或磺酰氨基n－(杂芳烷基)－氮杂环酰胺化合物 Download PDF

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Abstract

本发明的式(Ⅰ)化合物显示有用的药理活性,因而可掺入药物组合物中并用于治疗患有某些医学适应症的病人。更具体地讲,它们是凝血因子Xa活性的抑制剂。本发明涉及式Ⅰ化合物,含有该化合物的药物组合物以及该化合物用于治疗可通过施用凝血因子Xa的抑制剂而得以缓解的适应症患者的用途。

Description

磺酸或磺酰氨基N-(杂芳烷基)-氮杂环酰胺化合物
                     发明领域
式I化合物表现出有用的药理学活性，因此可掺入药物组合物中用于治疗患有某些医学适应症的患者。更具体地说，它们是凝血因子Xa抑制剂。本发明涉及式I化合物，含有式I化合物的组合物和它们用于治疗患有或易患可通过施用凝血因子Xa的抑制剂得到缓解的适应症的患者的用途。
凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。式I化合物既抑制游离凝血因子Xa，也抑制复合在凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)中的凝血因子Xa。凝血因子Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合物而获得，因此与血浆辅助因子抗凝血酶III无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速浓注静脉给药或任何其他非胃肠途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。
据示抗凝治疗用于治疗和预防各种动脉和静脉血管的血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑和外周血管有关。与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期抗凝治疗还有益于预防血管腔狭窄(再狭窄)，再狭窄常发生于PTCA和CABG之后；并有益于维持长期血液透析患者的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。系统性弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。该适应症的特征为凝血因子和它们的血浆抑制剂的快速消耗，导致威胁生命的凝块遍布几个器官的微细血管。上述讨论的适应症包括某些，但不是全部适于抗凝治疗的可能的临床情况。需要短期或长期预防性抗凝治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。
                       发明概述
本发明涉及下式I化合物用于治疗患有可通过抑制凝血因子Xa的活性得以缓解的生理疾病的患者的药物用途，其中式I化合物是下式化合物或者其可药用盐、其N-氧化物、其水合物或溶剂化物： 是在相对于与Z相连的近处环而言的远处环上至少含有一个氮原子的双环杂芳基；Z是亚烷基；R1是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳烷基、R’O(CH2)X-、R’O2C(CH2)X-、Y1Y2NC(O)(CH2)X-或Y1Y2N(CH2)X-；R’是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基；R2是R3S(O)P-或R3R4NS(O)P-；R3是可任意取代的烷基、可任意取代的环烷基、可任意取代的杂环基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳烷基、可任意取代的芳链烯基或可任意取代的杂芳链烯基，或者R1和R3与连接它们的-N-S(O)P-部分或-N-S(O)P-NR4-部分一起形成5～7元可任意取代的杂环基；并且R4是可任意取代的烷基、可任意取代的环烷基或可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者R3和R4与R3和R4相连的氮原子一起形成可任意取代的4～7元杂环基；X1和X1a独立地选自H、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳基或可任意取代的杂芳烷基，或者X1和X1a一起形成氧代基团；X2和X2a是H，或者一起形成氧代基团；X3是H、羟基、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者X3与X1和X1a中的一个形成4～7元环烷基；X4是H、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基或羟烷基；X5’、X5a和X5b独立地选自H、R5R6N-、(羟基、烷氧基或氨基)HN-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、卤素、氰基、硝基或R8(O)C(CH2)q-，并且X5’、X5a和X5b中的一个是H、羟基或(H、可任意取代的低级烷基、羟基、烷氧基或氨基)HN-，且取代于
Figure A9718138700201
的远处环上氮原子的α位；Y1和Y2独立地是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接Y1和Y2的氮原子一起形成4～7元杂环基；R5和R6独立地选自H或可任意取代的低级烷基，或者R5和R6中的一个是H，R5和R6中的另一个是R8(O)CCH2-或低级酰基；R7是H、可任意取代的低级烷基、低级酰基或R8(O)CCH2-；R8是H、可任意取代的低级烷基、烷氧基或羟基；m是0、1、2或3； p是1或2；q是0或1；并且x是1、2、3、4或5。
                      发明详述
除非另有说明，本发明的整个说明书中采用的下列术语应理解为下述含义：定义
“患者”包括人或其他哺乳动物。
“烷基”是指直链或支链的具有约1-约20个链碳原子的脂族烃基。优选的烷基具有1-约12个链碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基、丙基与一直链烷基链相连。“低级烷基”是指具有约1-约4个链碳原子的直链或支链烷基。烷基可以被一个或多个“烷基取代基”取代，所述的多个“烷基取代基”可以相同或不同，包括卤素、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、芳酰氨基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂芳烷氧羰基或R9R10NCO-，其中R9和R10独立地选自氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接R9和R10的N一起形成4～7元杂环基。烷基的实例包括甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、甲氧基乙基、羧甲基、甲氧羰基乙基、苄氧羰基甲基、吡啶甲氧羰基甲基。
“环烷基”是指约3～约10个碳原子的非芳香的单环或多环环系。单环环烷基的实例包括环戊基、氟代环烷基、环己基和环庚基。环烷基可任选是部分不饱和的或可任意被一个或多个卤素、亚甲基(H2C＝)、烷基、稠合芳基或稠合杂芳基取代。多环环烷基的实例包括1-萘烷基、金刚烷-(1-或2-)基和降冰片烷基。
“杂环基”是指约3～约10个环原子的非芳香的单环或多环环系。优选的环包括约5～约6环原子，其中的一个环原子是氧、氮或硫。杂环基可任选是部分不饱和的或可任意地被一个或多个烷基、卤素、芳基、杂芳基、稠合芳基或稠合杂芳基取代。单环的实例包括吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。杂环的硫或氮原子也可任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。
“芳基”是指6～10元的芳香单环或多环烃环系。芳基的实例包括苯基或萘基，或者被一个或多个芳基取代基取代的苯基或萘基，所述“芳基取代基”可以相同或不同，包括氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氨基、芳酰氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、稠合环烷基、稠合杂环烷基、芳基偶氮基、杂芳基偶氮基、R9R10N-、R9R10NCO-或R9R10NSO2-，其中R9和R10独立地是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者R9和R10与连接R9和R10的N一起形成4～7元杂环基。芳基取代基如本文中所定义。优选的芳基是可任意取代的苯基或可任意取代的萘基。优选的芳基取代基包括氢、烷基、羟基、酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、卤素、硝基、烷氧基、氰基、烷氧羰基、酰氨基、烷硫基、R9R10N-、R9R10NCO-或R9R10NSO2-，其中R9和R10独立地是可任意取代的烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；优选的苯基取代基是羟基、卤素、烷基、氨基。
“杂芳基”是指约5-约10元的芳香单环或多环烃环系，其中的一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮、氧或硫。当杂芳基是多环烃环系时，则所述环系的一个环可任选是部分或全部饱和的。“杂芳基”也可以被一个或多个上述“芳基取代基”取代。杂芳基的实例包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。当杂芳基是多环烃环系时，则其任意环之间可进行键合。在R1位取代基的优选杂芳基包括苯并噻吩基、噻吩基、噻吩并吡啶基、异喹啉基和喹啉基，所以这些基团都是可任意被取代的。优选的
Figure A9718138700231
双环杂芳基包括异喹啉基、喹啉基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、(1，2-或2，3-)苯并二嗪基和咪唑并吡啶基。
“芳烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基基团。优选的芳烷基含低级烷基。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基如前所述的杂芳基-烷基基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。代表性的杂芳烷基包含噻吩基、吡啶基、咪唑基和吡嗪基。
“芳链烯基”是指其中芳基和链烯基如前所述的芳基-链烯基基团。优选的芳链烯基含有低级链烯基。代表性的芳链烯基是2-苯乙烯基。
“杂芳链烯基”是指其中杂芳基和链烯基如前所述的杂芳基-链烯基基团。优选的杂芳链烯基包含低级链烯基。代表性的杂芳链烯基包含噻吩基、吡啶基、咪唑基和吡嗪基。
“羟烷基”是指其中烷基如前所述的OH-烷基基团。优选的羟烷基包含低级烷基。代表性的羟烷基包括羟甲基和1-羟乙基。
“酰基”是指H-CO-或其中烷基如前所述的烷基-CO-基团。优选的酰基包含低级烷基。代表性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“芳酰基”是指其中芳基如前所述的芳基-CO-基团。代表性的基团包括苯甲酰基以及1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
“烷氧基”是指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和庚氧基。
“芳氧基”是指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。代表性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基团。代表性的芳烷氧基包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。
“烷硫基”是指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“芳硫基”是指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。代表性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“芳烷硫基”是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。代表性的芳烷硫基是苄硫基。
“R9R10N-”是指取代或未取代的氨基，其中的R9和R10如前所述。代表性的基团包括氨基(H2N-)、甲氨基、乙基甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、1-吡咯烷基和哌啶子基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。代表性的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基团。代表性的芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。代表性的芳烷氧羰基是苄氧羰基。
“R9R10NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中的R9和R10如前所述。代表性的基团是氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“R9R10NSO2-”是指取代或未取代的氨基磺酰基，其中的R9和R10如前所述。代表性的基团是氨基磺酰基(H2NSO2-)和二甲氨基磺酰基(Me2NSO2-)。
“酰氨基”是酰基-NH-基团，其中的酰基如本文所定义。
“芳酰氨基”是芳酰基-NH-基团，其中的芳酰基如本文所定义。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团。优选的基团是那些其中烷基是低级烷基的基团。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基团。
“亚烷基”是指亚甲基、亚乙基或亚丙基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。优选实施方案
本发明的一种优选实施方案是一种治疗患有可通过抑制凝血因子Xa的活性得以调节的生理疾病的患者的方法，该方法通过施用治疗有效量的式I化合物得以实现。
本发明的一组优选化合物是式I化合物，其中R1是H，可任意取代的杂芳烷基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的烷基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中R2是R3S(O)p-，更优选其中p是2的R3S(O)p-。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中R3是可任意取代的苯基、可任意取代的萘基、可任意取代的噻吩基、可任意取代的苯并噻吩基、可任意取代的噻吩并吡啶基、可任意取代的喹啉基、可任意取代的异喹啉基；更优选R3是可任意取代的萘基、可任意取代的噻吩基、可任意取代的苯并噻吩基和可任意取代的噻吩并吡啶基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中R3是 Ra是氢、烷基、羟基、烷氧基、Y1Y2N-、卤素、-CO2Rd、-C(O)NY1Y2、-(CH2)xORd、-(CH2)xNY1Y2或-CN；Rb和Rc独立地选自氢、羟基、烷氧基、Y1Y2N-、卤素、-CO2Rd、-C(O)NY1Y2、-(CH2)xORd、-(CH2)xNY1Y2、-CN、可任意取代的烷基、可任意取代的环烷基、可任意取代的杂环基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳烷基、可任意取代的芳链烯基或可任意取代的杂芳链烯基，或者Rb和Rc与连接它们的碳原子一起形成一可任意取代的5～7元稠合环烷基、可任意取代的5～7元稠合杂环或可任意取代的6元稠合芳基，或者可任意取代的5～6元稠合杂芳环；Rd是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基；Y1和Y2独立地是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2连接Y1和Y2的与N一起形成4～7元杂环基；Z1是S或-CH＝CH-；并且x是1、2、3、4或5。
本发明的另一组优选化合物是权利要求1的化合物，其中Z1是-CH＝CH-；并且Rb和Rc与连接Rb和Rc的碳原子一起形成可任意取代的5或6元杂芳环(优选含有至少一个N杂原子)或可任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选氯、羟基或氨基。
本发明的另一组优选化合物是是权利要求1的化合物，其中Z1是-CH＝CH-；Rb是氢；并且Rc是可任意取代的杂芳环，优选5或6元杂芳环(优选含有至少一个N或S杂原子)或可任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选氯、羟基或氨基。
本发明的另一组优选化合物是权利要求1的化合物，其中Z1是S(硫)。
本发明的另一组优选化合物是权利要求1的化合物，其中Z1是S(硫)；并且Rb和Rc与连接Rb和Rc的碳原子一起形成可任意取代的5或6元杂芳环(优选含有至少一个N杂原子)或可任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选氯、羟基或氨基。
本发明的另一组优选化合物是权利要求1的化合物，其中Z1是S(硫)；Rb是氢；并且Rc是可任意取代的杂芳环，优选5或6元杂芳环(优选含有至少一个N或S杂原子)或可任意取代的6元芳环，其中所述取代基优选氯、羟基或氨基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中Z是亚甲基，并且m是1。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中X2和X2a一起形成氧代基团。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中X1、X1a、X3和X4是H。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中
Figure A9718138700271
是可任意取代的异喹啉基；更优选是在其7位与Z相连的异喹啉基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中
Figure A9718138700272
是可任意取代的喹啉基；更优选是在其7位与Z相连的喹啉基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中
Figure A9718138700273
是可任意取代的喹唑啉基；更优选是在其7位与Z相连的喹唑啉基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中
Figure A9718138700274
是可任意取代的下式基团
Figure A9718138700275
其中W是S、O或NR11，其中R11是H、烷基、芳烷基、杂芳烷基或R8(O)C(OH2)q-，并且A独立地是CH或N；更优选该部分结构通过含W的环与Z相连，并且还优选该部分通过含W的环在其2位与Z相连。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中X5、X5a和X5b中的一个是H、羟基或氨基，它们取代于
Figure A9718138700276
的远处环上与和Z相连的位置相邻的位置上；所述远处环上的X5、X5a和X5b中的一个更优选是羟基或氨基。
本发明的另一组优选化合物是式I化合物，其中取代 远处环N原子的α位的X5、X5a和X5b中的一个是H或(H、可任意取代的低级烷基、羟基或氨基)HN-。
本发明的具体化合物选自：7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-羟基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；4-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-羟基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-羟基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-羟基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[2-(1H-苯并咪唑-5-基-乙基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基喹唑啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[2-(6-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
按照本发明，更优选的化合物选自7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺 三氟乙酸盐；5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 二三氟乙酸盐。
本发明还包括所有本文所述优选化合物或方案的组合方案。
式I化合物可采用或套用已知的方法制备，已知的方法是指在此前使用的或文献记载的方法。
制备其中Ar1、R1、R2、X3、X4、X5、X5a、X5b、Z和m如上所述，X1和X1a是H并且X2和X2a一起形成氧代基的式I化合物可通过如下方法制备：将式II化合物
Figure A9718138700321
其中X3、X4和m如上所述，X1和X1a是H，X2和X2a一起形成氧代基并且P1是(烷基、芳烷基或芳基)氨基甲酸酯与式III化合物偶合，
Figure A9718138700322
式III中，Ar1、X5、X5a、X5b和Z如上所述，X5、X5a、X5b中的一个是位于Ar1的远处环氮原子的α位的H、氯、溴或芳氧基，并且L是离去基团，例如氯、溴、碘、或可任意取代的低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，得到式IV化合物。
采用本文描述的方法将式IV化合物转化为式I化合物。
式III化合物可通过下述方法制备：将式V化合物，其中X5c是H、R5R6N-、
Figure A9718138700331
R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、卤素、氰基、硝基或R8(O)C(CH2)q-，并且其中的氨基或羟基可用氨基或羟基保护基适当地加以保护，n是0～2，Ar2是单环芳基或杂芳基环，与丙二酸在极性溶剂如吡啶或乙醇和碱如哌啶或吡啶中于回流下反应，得到式VI化合物，其中R12是H与羧基次甲基相连的X5c是H，与
Figure A9718138700333
相连的X5c、n和 如上所述。或者式VI化合物可与适宜的Wittig试剂在惰性溶剂如THF中反应得到其中R12是低级烷基，
Figure A9718138700335
、n和与羧基次甲基或与
Figure A9718138700336
相连的X5c如
Figure A9718138700337
上所述的VI化合物。当R12是低级烷基时，用适宜的强酸或碱金属碱将酯水解为相应的羧酸(R12是H)。用常规方法，如用亚硫酰氯将相应的酸转化为酰氯，或者在极性溶剂，如丙酮或THF中转化为混合酸酐，形成活化的酰基化合物。然后于约-10℃～约25℃将活化的酰基化合物用叠氮化钠的水溶液处理，得到相应的酰基叠氮化物。然后在惰性溶剂，如苯或甲苯中于约60℃～约110℃缓慢地加热该酰基叠氮化物，之后真空浓缩并在高沸点惰性溶剂如1，2-二氯苯或苯基醚中于约180℃～约240℃与催化剂如碘或三丁基胺一起加热，得到式VII化合物，其中X5c是H、R5R6N-、
Figure A9718138700341
R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、卤素、氰基、硝基或R8(O)C(CH2)q-，并且其中的氨基或羟基可用氨基或羟基保护基适当地加以保护，n是0～2，Ar2是单环芳基或杂芳基环。或者该酰基叠氮化合物可直接加到约190℃～约240℃的含有催化剂如碘或三丁基胺的高沸点惰性溶剂如苯基醚中，得到式VII化合物。
如“合成”(Syn.，739(1975)，引入到本文中以供参考)中所述制备的式VIII化合物，其中X5c是H、R5R6N-、R7O-、R5R6NCO-、
Figure A9718138700342
R5R6NSO2-、R7CO-、卤素、氰基、硝基或R8(O)C(CH2)q-，并且其中的氨基或羟基可用氨基或羟基保护基适当地加以保护，n是0～2，Ar2是单环芳基或杂芳基环，或者上述式VII化合物，或那些其中氨基或羟基用氨基或羟基保护基适当地加以保护的相应化合物可采用常规方法，如用POCl3或POCl3/PCl5氯化，得到下面相应的氯化中间体(IX)和(X)，其中X5c’、n和Ar2如上所述。
此外，其中X5c是保护的氨基(其中保护采用酸不稳定的基团，如酰基或二亚苄基进行)的式IX和式X化合物可采用常规方法，如强酸在醇类溶剂如乙醇或极性溶剂如乙酸乙酯中脱保护，得到游离胺，该化合物可如上进行氯化。或者可通过POCl3的作用释放游离胺，但在各种情况下，游离胺均可用适当的保护基如二亚苄基再保护。
式XI化合物如式IX和X化合物，其中  Ar1、X5、X5a和X5b如上所定义，并且在Ar1的远处环上的氮原子的α位上的X5、X5a和X5b之一是氯，甲基与Ar1的远处环相连，可用溴化钠或芳羟基化合物如苯酚和氢氧化钾处理，得到其中位于Ar1的远处环上氮原子的α位的氯被溴或芳氧基替换的式XI化合物。
式XI化合物(其中Ar1、X5、X5a和X5b如上所定义，假设其中X5、X5a和X5b是羟基或带有氢的氨基，则羟基和氨基可通过适当的羟基和/或氨基保护基加以保护)的甲基可采用常规条件，如N-卤代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰在惰性溶剂，如四氯化碳中卤化，得到相应的式III的卤代甲基化合物，其中L是溴、氯或碘，并且位于Ar1远处环上的氮原子α位的X5、X5a和X5b中的一个是氯、溴或芳氧基。或者，如下式III化合物，其中 是
Figure A9718138700353
A是CH，W是NH并且Z是亚甲基，L是卤素，X5、X5a和X5b中的一个位于
Figure A9718138700354
的5元环上并且是上述定义的取代基或是其中氨基或羟基是被适宜保护的基团，X5、X5a和X5b中的另一个位于
Figure A9718138700355
的6元环上并且是上述定义的取代基或是其中的氨基或羟基是被适宜保护的基团，X5、X5a和X5b中的另一个是氢、氯、溴或芳氧基并取代于
Figure A9718138700361
的6元环上氮原子的α位，可通过式XII、式XIII或
Figure A9718138700362
式IIIa化合物(其中W是NH并且X6是H)(如J.Het.Chem.，29，359(1992)；Bull.Soc.Chim，Belg.301(1970)；和J.Med.Chem.33，2087(1990)所述制备，引入本文以供参考)与POCl3或POCl3/PCl5如上所述进行反应，获得相应的氯化合物。其中W是NH并且X6是H的式XII或式XIII化合物可采用常规方法，例如用苯磺酰氯和强碱(如氢氧化钠)在卤代溶剂(如二氯甲烷)中在相转移催化剂(如四丁基氯化铵)的存在下进行保护，得到其中W是N-SO2Ph并且X6是H的式XII或XIII化合物。这些化合物用强碱，如氢化钠、六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或二异丙基氨基锂在惰性有机溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在约-78℃～约25℃处理，然后加入氯甲酸乙酯得到其中W是N-SOPh并且X6是-CO2低级烷基的式XII或式XIII化合物，然后再采用常规氢化物还原剂如氢化铝锂在适宜的有机溶剂如乙醚中于约-10℃～约25℃将其转化为其中W是N-SO2Ph并且X6是-CH2OH的式XII或式XIII化合物。其中W是N-SO2Ph并且X6是-CH2OH的式XII或式XIII化合物可采用常规条件如Pbr3在有机溶剂如乙醚中卤化，得到上述的式III化合物。
或者，可通过将式XIV和XV的适宜β-芳基或β-杂芳基氨基酸(其中W和X7如本文所定义)与Gold’s试剂在碱性条件下，用氢化钠或另一种相当的强碱缩合，然后进行酸性后处理然后将所得化合物如上所述进行处理，得到式III化合物。
Figure A9718138700363
如上定义的式II化合物用强碱，如氢化钠、六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或二异丙基氨基锂在惰性有机溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中于约-78℃～约25℃处理，然后加入上述式III化合物(其中X5、X5a和X5b中的一个取代于
Figure A9718138700371
的远处环上氮原子的α位并且是氢、氯、溴或芳烷基，并且L是良好的离去基团，如氯、溴或碘)，得到式IV化合物。或者如下式IV化合物，其中
Figure A9718138700372
是A是CH，W是NH并且Z是亚甲基，L是卤素，X5、X5a和X5b中的一个位于
Figure A9718138700374
的5元环上并且是上述定义的取代基或是其中氨基或羟基是被适宜保护的基团，X5、X5a和X5b中的另一个位于
Figure A9718138700375
的6元环上并且是上述定义的取代基或是其中的氨基或羟基是被适宜保护的基团，X5、X5a和X5b中的另一个是氢、氯、溴或芳氧基并取代于
Figure A9718138700376
的6元环上氮原子的α位，可通过如下制备：在碱如氢化钠的存在下用炔丙基溴烷基化(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸烷基酯或芳烷基酯。所获得的炔与卤代吡啶(可任意被羟基、烷氧羰基氨基或巯基取代)、催化剂(如Pd(PPh3)2Cl3)、碘化铜和三乙基胺在适宜的溶剂如在密封容器中的乙腈或在DMF中加热2-20小时。当吡啶被羟基取代时可直接分离呋喃并吡啶，如果吡啶是被烷氧羰基氨基取代的，再用DBU于约60℃在DMF中处理，得到吡咯并吡啶。随后脱保护，得到所需的2-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-吡喃并吡啶或吡咯并吡啶-1-羧酸烷基酯。这些化合物以常规方式(芳烃磺酰氯和碱，如三乙胺)磺酰化，在呋喃并吡啶的情况下，进行纯化(HPLC)，得到芳烃磺酸[2-氧代-1-(呋喃并吡啶-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺，通常是TFA盐形式的。在吡咯并吡啶的情况下，通过附加的脱保护步骤(例如对于BOC保护基，使用酸)，得到芳烃磺酸[2-氧代-1-(吡咯并吡啶-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺。
然后通过随后的脱保护过程，如对于氨基甲酸酯使用强酸、强碱或催化氢化除去式IV化合物的P1部分，得到式XVI化合物，其中Ar1、X5、X5a、X5b、Z和m如上所定义。然后将通过除去P1而游离的式XVI的胺
Figure A9718138700381
使用碱(如三烷基胺)在惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或乙腈中)于约0℃～100℃在有或没有活化试剂(如二甲氨基吡啶(DMAP))的存在下与式XVIII或XVIII的化合物偶合，
        R3S(O)pHalo或R3R4NS(O)pHalo；
                 (XVIII)                   (XVIII)其中R3、R4和p如上所定义，并且Halo是卤原子(如氯)，得到式XIX化合物，其中Ar1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、
Figure A9718138700382
X2a、X3、X4、X5、X5、X5b、Z和m的定义如上。
式XIX表示的化合物(其中X5、X5a和X5b中的一个取代于
Figure A9718138700391
的远处环上氮原子的α位并且是溴或氯)可用芳羟基如苯酚和强碱如氢氧化钠在70℃～约120℃转化为相应的芳氧基化物。该芳氧基化物中间体(Y＝ArO-)然后用铵盐如乙酸铵于约90℃～180℃处理，得到式I化合物，其中Ar1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a、X5b、 Z和m的定义如上，并且其中X5、X5a和X5b中的一个取代于 的远处环上氮原子的α位并且是NH2。或者，式XIX表示的化合物(其中X5、X5a和X5b中的一个取代于
Figure A9718138700393
的远处环上氮原子的α位并且是溴或氯)可用芳羟基如苯酚和铵盐如乙酸铵于约90℃～180℃处理，得到式I化合物，其中Ar1、R1、R3、R4、X1、X1a、X2、X2a、X3、X4、X5、X5a、X5b、Z和m的定义如上，并且其中X5、X5a和X5b中的一个取代于
Figure A9718138700394
的远处环上氮原子的α位并且是NH2。
或者，式I化合物可从式XX化合物开始制备，
Figure A9718138700395
其中X3、X4、P1和m定义如上，并且P2是烷基、芳烷基或芳基通过使用式XXI的(杂芳基)烷基胺(其中Ar1、X5、X5a、X5b和Z定义如上)在醇类溶剂如甲醇和亚胺还原剂(如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)在约0℃～100℃下还原胺化，得到式IV表示的环状结构，然后如上所述转化为式I化合物。
在上述还原胺化中使用的式XXI化合物可如下制备：将式III化合物(其中位于Ar1的远处环上的氮原子的α位的X5、X5a和X5b中的一个是H或芳氧基，并且L是离去基团如氯、溴、碘或其它良好的离去基团)通过用叠氮化钠处理，然后用标准的还原方法，如用三苯基膦在溶剂如水/四氢呋喃中还原或进行催化还原。
其中R1不是氢的式I化合物可从其中R1是氢的是I化合物开始制备，将其在约0℃～约100℃下溶于惰性有机溶剂如四氢呋喃、二氧六环或二甲基甲酰胺中。往所得溶液中加入碱如氢化钠或碳酸钾和式XXII化合物，
                R1-Halo    (XXII)
其中R1定义如上(除H外)，并且Halo是卤素，如溴或氯。
包含含一个或多个氮环原子优选亚胺(＝N-)的杂芳基的式I化合物，优选通过与过酸如过乙酸在乙酸中或间氯过氧苯甲酸在惰性溶剂如二氯甲烷中在室温至回流的温度下，优选在升高的温度下反应，可以转化为其中杂芳基的一个或多个氮环原子被氧化为N-氧化物的相应化合物。
本发明的化合物可以以游离碱或酸或者以可药用盐的形式使用。所有各种形式均包括在本发明的范围内。
当本发明的化合物被碱性基团取代时，可形成更便于使用的酸加成盐；在实践中，使用盐形式本来就相当于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱结合时产生可药用盐(即其阴离子在药物剂量的盐浓度下对患者是无毒的)的酸，这样游离碱固有的对凝血因子Xa的有益抑制作用不会因为阴离子的不良作用而失效。虽然所述碱性化合物的可药用盐是优选的，所有酸加成盐都可用作游离碱的来源，即使特定的盐本身仅作为中间体时，例如仅为纯化和鉴别的目的形成盐，或者在采用离子交换方法制备可药用盐中它被用作中间体。本发明的可药用盐是那些由下列酸衍生的盐：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸，如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸和奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括下列：氢卤酸盐，如氢氯酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐和二对甲苯甲酰酒石酸甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
另一方面，本发明化合物的酸加成盐可应用或套用已知的方法通过游离碱与适宜酸的反应制备。例如本发明化合物的酸加成盐可通过将游离碱溶于含有适宜酸的水或水-醇溶液中或者其他适宜的溶剂中，然后通过蒸发溶液分离盐来制备；或者通过游离碱与酸在有机溶剂中反应制备，在这种情况下，盐可直接分离或通过浓缩溶液获得。
本发明化合物可应用或套用已知方法由酸加成盐再生。例如，本发明的母体化合物可由它们的酸加成盐通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理再生。
在本发明的化合物在被酸性基团取代的情况下，可形成更便于使用的碱加成盐；在实践中，使用盐形式本来就相当于使用游离碱形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括那些当与游离酸结合时产生可药用盐(即其阳离子在药物剂量的盐浓度下对患者是无毒的)的碱，这样游离酸固有的对凝血因子Xa的有益抑制作用不会因为阳离子的不良作用而失效。本发明范围内的可药用盐，包括例如碱金属和碱土金属盐，是由下列碱衍生的那些：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
本发明化合物的金属盐可通过将所选择的金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的反应性化合物在水性或有机溶剂中的溶液与有机酸形式的化合物接触获得。使用的水性溶剂可以是水或可以是水与有机溶剂的混合物；优选是醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氢呋喃或酯如乙酸乙酯。这类反应通常在室温下进行，如果需要也可在加热条件下进行。
本发明的胺盐化合物可通过将胺在水性或有机溶剂中的溶液与游离酸形式的化合物接触获得。适宜的水性溶剂包括水和水与醇如甲醇或乙醇，与醚如四氢呋喃，与腈如乙腈或者酮如丙酮的混合物。也可类似地制备氨基酸的盐。
本发明化合物的碱加成盐可应用或套用已知的方法再生。例如本发明的母体化合物可由它们的碱加成盐用酸如盐酸处理再生。
本发明的可药用盐还包括含季胺化氮的化合物。季胺盐可通过例如化合物中sp3或sp2杂化氮的烷基化方法形成。
本领域专业技术人员清楚，本发明的某些化合物是不能形成稳定的盐的。但是带有含氮杂芳基的和/或其中含有氨基作为取代基的化合物最易形成酸加成盐。本发明化合物的优选酸加成盐是其中没有酸不稳定基团的盐。
本发明化合物的盐除本身可用作活性化合物外，它们还可用于纯化化合物的目的，例如采用本领域专业技术人员熟知的技术通过利用盐与母体化合物、副产物和/或原料的溶解度不同。
本发明的化合物可包含不对称中心。这些不对称中心可以彼此独立地是(R)或(S)构型。对于本领域的专业人员而言，式I的某些化合物显然可表现出几何异构现象。带有链烯基的本发明化合物包括顺式和反式形式的几何异构体。本发明包括各种几何异构体和立体异构体的单体和它们的混合物。
这类异构体可从它们的混合物通过应用或套用已知的方法，例如色谱技术和重结晶技术分离，或者它们可由其中间体的适宜异构体，如应用或套用本文所述的方法分别制备。
原料和中间体可通过应用或套用已知的方法制备，例如参考实施例中描述的方法或它们明显的化学等同手段。
本发明将通过下列的实施例举例说明而不限制于此，这些实施例说明了本发明化合物的制备。
核磁共振(MNR)中的化学位移以相对于四甲基硅烷的百万分之一(ppm)为单位表示。缩写具有下述含义：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；m＝多重峰；dd＝双双峰；ddd＝双双双峰；dt＝双三重峰；b＝宽峰；bs＝宽单峰；q＝四重峰；AB＝AB型峰。实施例17-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 3-对甲苯基-丙烯酰氯
在0℃下，将亚硫酰氯(9.44ml，129.5mmol)滴加到3-对甲苯基-丙烯酸(20g，123.3mmol)的甲苯(50ml)溶液中。使所得溶液温热到室温，然后加热回流2小时。将该混合物旋转蒸发浓缩至干，得到粗产物(22.3g，123.3mmol)，供下步使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(d，1H)，7.50(d，2H)，7.26(d，2H)，6.58(d，1H)，2.40(s，3H).B. 3-对甲苯基-丙烯酰叠氮化物
将3-对甲苯基-丙烯酰氯(22.3g，123.3mmol)的二氧六环(50ml)溶液缓慢地加到冰冷却的叠氮化钠(16g，246.6mmol)在水/二氧六环(50ml，1/1，v/v)中的溶液中，同时使温度保持在5-10℃。该混合物搅拌1.5小时后，倾入300g冰中。过滤所得白色固体并用另外的水洗涤。该固体(20.72g，110.7mmol)在真空下经五氧化二磷干燥过夜，无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(d，1H)，7.45(d，2H)，7.21(d，2H)，6.38(d，1H)，2.38(s，3H).EIMS，[M]+＝187.C. 1-(2-异氰酸酯基-乙烯基)-4-甲基苯
将3-对甲苯基-丙烯酰叠氮化物(20.72g，110.7mmol)的苯(100ml)溶液缓慢加热到75℃并保持3.5小时，然后浓缩得到一棕色油(约20g)。该物质无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.18(d，2H)，7.12(d，2H)，6.53(d，1H)，6.40(d，1H)，2.32(s，3H).EIMS，[M]+＝159.D. 7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
将碘(0.63g，2.51mmol)加入到1-(2-异氰酸酯基-乙烯基)-4-甲基苯(约20g，125.6mmol)在邻二氯苯(125ml)中的溶液中，然后加热回流(180℃)过夜。将该混合物冷却到室温后浓缩至干。残余物经柱层析纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到黄褐色固体状产物(6.23g，39.1mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.25(bs，1H)，8.21(s，1H)，7.42(bs，2H)，7.14(d，1H)，6.50(d，1H)，2.46(s，3H).EI MS，[M]+＝159.E. 1-氯-7-甲基异喹啉
将7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(2.1g，13.2mmol)在磷酰氯(30ml)中加热回流13小时。将该混合物冷却到室温后浓缩至较小体积。残余物用冰水稀释，缓慢地加入10N氢氧化钠将pH调至约8。该水溶液用二氯甲烷萃取(4×20ml)，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得黑色的油经柱层析，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到浅黄色固体状产物(1.6g，9mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.18(d，1H)，8.05(d，1H)，7.71(d，1H)，7.55(m，2H)，7.55(s，3H).EIMS，[M]+＝177.179，Cl型。F. 7-溴甲基-1-氯异喹啉
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.10g，6.19mmol)和过氧化苯甲酰(0.39g，1.13mmol)加到1-氯-7-甲基异喹啉(1g，5.63mmol)在四氯化碳(70ml)中的溶液中。将所得混合物加热回流6小时后冷却到室温并用二氯甲烷稀释。有机层用1N氢氧化钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析，用10％乙酸乙酯/己烷～25％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色固体状产物(1.4g，5.46mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.31(s，1H)，8.28(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.58(d，1H)，4.69(s，2H).EIMS，[M]+＝255，257，Cl，Br型G. (2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-Boc-二氨基丁酸(25g，115mmol)、三乙胺(35g，344mmol)和羟基苯并三唑(19.3g，143mmol)溶于THF(300ml)。往该溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.4g，143mmol)。用15℃将该溶液加热到60℃。有白色沉淀形成并使该溶液于60℃保持4小时。此时，过滤溶液并浓缩得到的液体。粗产物经柱层析，用1％甲醇/二氯甲烷～3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体状的标题化合物(19.6g，98mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.17(bs，1H)，5.08(bs，1H)，4.12(m，1H)，3.33(m，2H)，2.65(m，1H)，2.00(m，1H)，1.42(s，9H).H. [1-(1-氯-异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将氢化钠(0.24g，6.05mmol，60％矿物油分散体)加到[2-氧代吡咯烷-3(S)-基]氨基甲酸叔丁酯(1.18g，5.89mmol)在THF/DMF(62ml，9/1，v/v)中的溶液中。该混合物搅拌2分钟后，通过套管滴加7-溴甲基-1-氯异喹啉(1.4g，5.46mmol)的THF(10ml)溶液。将所得黄色溶液在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液使反应混合物停止反应后用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤后，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析，用50％乙酸乙酯/己烷～70％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到泡沫样白色固体产物(1.67g，4.44mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，1H)，8.12(s，1H)，7.83(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.58(d，1H).5.55(bs，1H)，4.71(AB，2H)，4.30(m，1H)，3.26(m，2H)，2.60(m，1H)，1.98 (m，1H)，1.46(s，9H).EI MS，[M+H]+＝376，378，Cl型。I. 3-(S)-氨基-1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
在0℃下，往[1-(1-氯-异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.1g，5.6mmol)的乙酸乙酯(170ml)溶液中吹入5分钟氯化氢气。该溶液在0℃搅拌15分钟后移走冰浴，使其温热到室温。在室温放置4小时后，浓缩，剩余的固体用乙醚洗涤，得到浅黄色固体的标题化合物(1.74g，5.6mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.64(d，3H)，8.31(d，1H)，8.18(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，4.71(AB，2H)，4.10(m，1H)，3.30(m，2H)，2.41(m，1H)，1.98(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝276.J. 7-甲氧基萘-2-磺酰氯
在室温下，往7-羟基萘-2-磺酸钠盐(15g，60.9mmol)在水/乙醇(150ml，2∶1)中的悬浮液中加入固体氢氧化钠(2.68g，67mmol)。搅拌该混合物直至均相溶液形成，然后加入硫酸二甲酯(6.34ml，67mmol)。有沉淀缓慢生成并将该混合物搅拌16小时。将该粗品混合物真空浓缩，残余物在无水乙醇(100ml)中搅拌2小时形成浆状物。将沉淀过滤并干燥。该固体在95％乙醇(100ml)中加热回流2小时后，使其冷却到室温，过滤并干燥，得到12.6g 7-甲氧基萘-2-磺酸钠盐粗品。将该磺酸钠盐(12.6g，48.6mmol)在磷酰氯(20ml)和五氯化磷(13.2g，63.2mmol)中的混合物缓慢加热到60℃直至均相溶液形成，然后在120℃加热4小时。将所得混合物在冰浴中冷却并在搅拌下缓慢地加入冰水混合物。该混合物用水稀释，用氯仿萃取(2×100ml)。合并的有机层顺次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到10g粗品油。该粗产物经柱层析，用5％乙酸乙酯/己烷～30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色结晶固体的标题化合物(3.8g，14.8mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.49(d，1H).7.96(d，1H)，7.85(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.29(d，1H)，3.99(s，3H).EI MS，[M]+＝256.K. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]-酰胺
将3-(S)-氨基-1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.74g，5.6mmol)悬浮在乙腈(120ml)中。往该溶液中加入三乙胺(2.35ml，16.9mmol)后，加入7-甲氧基萘-2-磺酰氯(1.52g，5.93mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后浓缩至干。粗产物经柱层析，经2％甲醇/二氯甲烷～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物(2.7g，5.4mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.35(d，1H)，8.27(d，1H)，8.08(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(d，1H)，7.78(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.24(d，1H)，5.42(d，1H)，4.63(AB，2H)，3.95(s，3H)，3.78(m，1H)，3.25(m，2H)，2.60(m，1H)，2.08(m，1H).FAB MS.[M+H]+＝496，498，Cl型。L. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(R，S)-基]-酰胺
将苯酚(6.81g，72.4mmol)和氢氧化钾(0.41g，7.31mmol)加到7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]-酰胺(1.8g，3.6mmol)中并加热到90℃直至获得均相混合物。将该混合物在90℃搅拌过夜后，冷却到室温并用二氯甲烷(100ml)和水稀释。水层用1N盐酸将pH调至7，分离两相，水层用另外的二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析，用30％乙酸乙酯/己烷～60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的产物(1.66g，3mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(s，1H)，8.20(s，1H)，7.94(d，1H)，7.82(d，1H)，7.74(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.40(m，2H)，7.15-7.30(m，7H)，5.80(bs，1H)，4.60(AB，2H)，3.98(s，3H)，3.82(m，1H)，3.20(m，2H)，2.52(m，1H)，2.04(m，1H).  FAB MS，[M+H]+＝554.M. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(R，S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
在一安装有水冷凝器的园底烧瓶中，将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(R，S)-基]-酰胺(0.318g，0.574mmol)和乙酸铵(5g，65mmol)加热至160℃。约6小时后，将该均相混合物冷却到室温，该混合物经RP-HPLC，用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的外消旋标题化合物(0.157g，0.266mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(bs，2H)，8.39(s，1H)，8.23-8.29(m，2H)，8.02(d，1H)，7.95(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.35(dd，1H).7.24(d，1H)，4.56 (AB，2H)，4.20(m，1H).3.89(s，3H)，3.15(m，2H)，2.05(m，1H)，1.60(m，1H)，FAB MS，[M+H]+＝477.实施例27-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐
在一安装有指形冷凝器的园底烧瓶中，将苯酚(0.569g，6mmol)和7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]-酰胺(0.2g，0.4mmol)于70℃熔融。该混合物搅拌5分钟后，加入乙酸铵(0.462g，6mmol)并于115℃加热2小时。此时，加入另外的乙酸铵(0.462g，6mmol)。2小时后，将该混合物冷却到室温，然后分配到乙酸乙酯和0.5N氢氧化钠溶液中。分离有机层并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物经RP-HPLC，用10％乙腈/水(0.1TFA)～100％乙腈梯度洗脱进行部分纯化。将适宜的馏分真空浓缩。然后将从溶液中沉淀出的固体过滤，干燥并再次经柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。该产物用冷甲醇研制，将收集的固体悬浮在甲醇中并冷却到0℃。往该浆状物中吹入数分钟的氯化氢气，其间所有的固体均溶于溶液中。真空除去溶剂，用乙醚洗涤标题产物(0.11g，0.214mmol)并干燥。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.30(bs，1H)，9.18(bs，2H)，8.32(s，1H)，8.25(d，1H)，7.99(d，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.60-7.80(m，3H)，7.50(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.51(AB，2H)，4.23(m，1H)，3.85(s，3H)，3.12(m，2H).1.95(m，1H)，1.65(m，1H)，FAB MS.[M+H]+＝477.熔点：187-192℃经分析型Chiralpak AD反相HPLC测定的对映体纯度为88％ee。实施例37-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
通过使用Chiralpak AD HPLC柱(55％乙醇/庚烷(0.1％TFA))拆分实施例1的M部分所述的外消旋化合物制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(bs，2H)，8.39(d，1H)，8.30(s，1H)，8.23(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.24(d，1H)，4.56(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.89(s，3H)，3.15(m，2H)，2.05(m，1H)，1.60(m，1H).FABMS，[M+H]+＝477.经分析型Chiralpak AD反相HPLC测定的对映体纯度为96.3％ee。[a]D+3.16°(甲醇)实施例47-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R)-基]酰胺 三氟乙酸盐
通过使用Chiralpak AD HPLC柱(55％乙醇/庚烷(0.1％TFA))拆分实施例1的M部分所述的外消旋化合物制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(bs，2H)，8.39(d，1H)，8.30(s，1H)，8.23(d，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.93(d，1H)，7.77(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.65 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.35 (dd，1H)，7.24(d，1H)，4.56(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.89(s，3H)，3.15(m，2H)，2.05(m，1H)，1.60(m，1H).FABMS，[M+H]+＝477.经分析型Chiralpak AD反相HPLC测定的对映体纯度为90.7％ee。[a]D-3.89°(甲醇)实施例57-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-羟基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺
将如实施例1的K部分所述制备的7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.07g，0.14mmol)用二氧六环(1ml)和10％氢氧化钠水溶液(3ml)处理并加热回流48小时。该反应冷却后，用1N盐酸酸化，二氯甲烷萃取。分离有机层，将其干燥并浓缩。残余物经柱层析用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。收集产物馏分并用稀盐酸/乙醚溶液沉淀，得到标题化合物(0.041g，0.086mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.41(s，1H)，8.25(d，1H)，8.06(bs，1H)，7.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58(AB，2H)，7.39(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.17(d，1H)，6.66(bs，1H)，)，4.55(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.92(s，3H)，3.19(m，2H)，2.20(m，1H)，1.59(m，1H)，1.70(m，1H).FAB MS.[M+H]+＝478.元素分析理论值(含1.6mol水)：C＝58.42％，H＝4.71％，N＝8.18％；实测值：C＝59.30％，H＝5.04％，N＝7.96％.实施例67-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐A. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺
往7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺(0.151g，0.304mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(0.084g，0.608mmol)，然后加入碘甲烷(0.12ml，1.93mmol)。将所得混合物加热回流过夜，然后冷却到室温并用二氯甲烷稀释。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。残余物经柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到油状的标题化合物(0.093mg，0.18mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(s，1H)，8.04(s，1H)，8.23-8.26(m，2H)，8.07(s，1H)，7.90(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.28(m，1H)，5.02(m，1H)，4.63(AB，2H)，3.92(s，3H)，3.24(m，2H)，2.82(s，3H)，2.32(m，1H)，2.05(m，1H).B. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]甲基酰胺
如实施例1的L部分所述，用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(d，1H)，7.81(d，1H)，7.74(d，1H)，7.70(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.14-7.30(m，6H)，5.00(m，1H)，4.62(AB，2H)，3.88(s，3H)，3.25(m，2H)，2.81(s，3H)，2.30(m，1H)，2.01(m，1H).C. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐
如实施例1的M部分所述，用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]甲基酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.00(bs，2H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，8.04(d，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.79(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，1H)，7.21(d，1H)，4.95(m，1H)，4.54(AB，2H)，3.86(s，3H)，3.20(m，2H)，2.65(s，3H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H).FAB MS.[M+H]+＝491.元素分析理论值(含1.5mol水)：C＝53.25％，H＝4.79％，N＝8.87％；实测值：C＝53.43％，H＝4.50％，N＝8.58％.实施例77-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺三氟乙酸盐
通过使用Chiralpak AD反相HPLC柱(55％乙醇/庚烷(0.1％TFA))拆分实施例6的C部分所述的外消旋化合物制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.5(bs，1H)，9.20(bs，2H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，8.04(d，1H)7.90-8.00(m，2H)，7.79(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.23(d，1H)，4.98(m，1H)，4.54(AB，2H)，3.86(s，3H)，3.20(m，2H)，2.68(s，3H)，2.05(m，1H)，1.80(m，1H)，FAB MS，[M+H]+＝491.经分析型Chiralpak AD反相HPLC测定的对映体纯度为92.6％ee。实施例8苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
于-78℃下，往硫茚(thianaphthalene)(11.8g，88.1mmol)的THF(400ml)溶液中加入正丁基锂(55ml，1.6M己烷溶液，88.1mmol)。15分钟后，通过套管将该溶液加到预冷的(-78℃)二氧化硫(200g)的THF(100ml)溶液中，添加完毕后，使该溶液升至室温。0.5小时后，浓缩。将残余物悬浮在己烷(400ml)中并冷却到0℃。往该溶液中加入SO2Cl2(12.5g，92.5mmol)。搅拌15分钟后，浓缩该溶液。残余物溶于乙酸乙酯。该有机溶液用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物溶于二氯甲烷并滤过硅胶短柱。然后浓缩该有机溶液。所得固体用己烷研制，得到标题化合物(12.1g，38mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.16(s，1H)，7.97(m，2H)，7.57(m，2H).B. 苯并[b]噻吩-2-[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的K部分所述，用苯并[b]噻吩-2-磺酰氯替7-甲氧基萘-2-磺酰氯制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.29(d，1H)，8.12(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.82(d，1H)，7.54-7.62(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，5.50(d，1H)，4.66(AB，2H)，3.95(m，1H)，3.25(m，2H)，2.65(m，1H)，2.15(m，1H).FAB MS.[M+H]+＝472，474，Cl型。C. 苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述，用苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺作为原料制备该标题化合物。不进行萃取后处理。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.00(bs，2H)，8.65(d，1H)，8.30(s，1H)，8.07-8.15(m，3H)，8.05(d，1H)，7.94(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.45-7.58(m，2H)，7.22(d，1H)，4.55(AB，2H)，4.31(m，1H)，3.25(m，2H)，2.20(m，1H)，1.73(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝453.实施例96-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 1-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙硫基)-苯
在0℃下，往3-氯苯硫酚(2.4g，16.6mmol)的THF(200ml)溶液中加入溴乙醛缩二甲醇(2.8g，16.6mmol)。往该溶液中加入氢化钠(0.70g，17.4mmol，60％矿物油分散体)。将该反应搅拌16小时，然后加入饱和氯化铵水溶液使反应停止。该溶液用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用己烷洗脱纯化。得到油状的标题化合物(3.7g，15.9mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，7.12(m，1H)，4.47(m，1H)，3.07(s，3H)，3.02(s，3H).B. 4-氯-苯并[b]-噻吩和6-氯-苯[b]-噻吩
将含聚磷酸(8g)和氯苯(50ml)的溶液加入至回流。将含1-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙硫基)-苯(2.7g，11.6mmol)的氯苯(5ml)溶液滴加到回流的聚磷酸溶液中。6小时后，将该溶液冷却到室温。该溶液用二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用己烷洗脱，得到1∶1异构体混合物形式的标题化合物(2.4g，9mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(m，1H)，7.75(m，2H)，7.42(m，2H)，EI MS，[M]+＝168，170，Cl型。C. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例8的A部分所述，用4-氯苯并[b]噻吩和6-氯苯并[b]噻吩代替硫茚制备该标题化合物。粗产物经柱层析用己烷洗脱进行纯化，得到白色固体状的标题化合物和4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯1H NMR(CDCl，300MHz)δ8.11(s，1H)，7.88(m，2H)，7.50(m，1H).4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯1H NMR(CDCl，300MHz)δ8.32(m，1H)，7.81(m，1H)，7.53(m，2H).D. 6-氯苯并[b]-噻吩-2-磺酸[1-(1-氯-异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的K部分所述，使用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯替7-甲氧基萘-2-磺酰氯制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.29(d，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87(m，1H)，7.83(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.42(dd，1H)，5.50(d，1H)，4.65(AB，2H)，3.95(m，1H)，3.25(m，2H)，2.65(m，1H)，2.15(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝506，508，Cl型。E. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述，使用6-氯苯并[b]-噻吩-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺为原料制备该标题化合物。不进行萃取后处理。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.00(bs，2H)，8.71(d，1H)，8.29(bs，2H)，8.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.58(AB，2H)，4.30(m，1H)，3.20(m，2H)，2.20(m，1H)，1.75(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝487，489，Cl型。实施例107-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐A. 6-甲氧基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
在0℃下，将3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙烯酸(5.33g，27.7mmol)(按照J.Med.Chem.1991，34，1662-1668所述的方法制备)悬浮在苯(30ml)中并滴加亚硫酰氯(2.22ml，30.5mmol)。将该反应加热至回流并保持1小时。真空除去挥发物，在0℃将所得固体溶于二氧六环并滴加到叠氮化钠(3.6g，55.4mmol)在水/二氧六环(30ml，1∶5)中的混合物中。搅拌1小时后，该溶液倾入冰水中，过滤收集沉淀并用水洗涤。所得固体在真空下经五氧化二磷干燥(24小时)后，溶于苯(30ml)中并加热缓慢地回流约4小时。除去苯得到棕色油状的2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙烯基异氰酸酯。该油加到邻二氯苯中，用碘处理并加热回流3.5小时。除去挥发物，残余物与2.5％甲醇/二氯甲烷(10ml)混合后，使之在室温放置过夜。将收集所得固体用己烷和乙醚洗涤，干燥后，得到标题化合物(2.67g，14.1mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.80(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.16(d，1H)，6.86(s，1H)，6.51(d，1H)，3.94(s，3H)，2.35(s，3H).EI MS，[M]+＝189.B. 1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基溴
采用实施例1的E部分所述的方法，将6-甲氧基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮(2.6g，13.7mmol)转化为6-甲氧基-7-甲基-2-氯异喹啉(2.45g，11.8mmol)。采用实施例1的F部分所述的方法，将该产物的一部分(1.20g，2.8mmol)转化为7-溴甲基-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.8g，2.8mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.30(s，1H)，8.22(d，1H)，7.49(d，1H)，7.10(s，1H)，4.70(s，2H)，4.06(s，3H).EI MS，[M]+＝285，287，Cl型。C. [1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，将氢化钠(0.057g，1.4mmol，60％矿物油分散体)悬浮在无水THF(5ml)中，用(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.223g，1.1mmol)和7-溴甲基-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.32g，1.1mmol)的THF/DMF(10ml，6∶1)溶液处理。使该反应混合物温热到室温，搅拌3小时，加入饱和氯化铵使反应停止，用乙酸乙酯稀释。分离两相。有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到白色固体。收集该白色固体，用少量乙酸乙酯和大量乙醚洗涤，得到标题化合物(0.18g，0.47mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，1H)，8.06(s，1H)，7.51(d，1H)，7.11(s，1H)，5.20(bs，1H)，4.68(AB，2H)，4.23(m，1H)，3.98(s，3H)，3.21(m，2H)，2.65(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46(s，9H).FAB MS，[M+H]+＝387.D. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
采用实施例1的I和K部分所述的方法，将[1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.37mmol)转化为-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.08g，0.15mmol)。1H NMR(CDCl3/CD3OD，300MHz)δ8.40(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，1H)，7.83(d，1H)，7.78(d，1H)，7.55(d，1H)，7.28(s，1H)，7.13(s，1H)，4.62(s，2H)，4.0(s，3H)，3.97(s，3H)，3.89(dd，1H)，3.2-3.4(m，2H)，2.52(m，1H)，2.07(m，1H).FAB MS.[M+H]+＝526.E. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐
在搅拌下和于70℃将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.080g，0.15mmol)和苯酚(0.430g，4.6mmol)熔融5分钟。加入乙酸铵(0.354g，4.6mmol)并使该反应混合物在115℃加热约5小时。加入另外的乙酸铵(0.177g，2.3mmol)并使该反应再加热3小时。将反应物冷却并分配到0.5N氢氧化钠和二氯甲烷中。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱层析用5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化。收集产物馏份并浓缩至较小体积，然后将残余物用1N盐酸/乙醚酸化，得到棕米色固体(0.046g，0.095mmol)1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，1H)，7.80(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.32(d，1H)，7.30(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.53(AB，2H)，4.23(t，1H)，3.98(s，3H)，3.89(s，3H)，3.30(m，2H)，2.22(m，1H)，1.89(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝478元素分析的理论值(含1.4mol水)：C＝54.96％，H＝5.29％，N＝9.86％；实测值：C＝54.81％，H＝5.12％，N＝9.71％。实施例117-甲氧基萘-2-磺酸[1-(6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺在甲醇/二氯甲烷(35ml，6∶1)中的悬浮液用THF(5ml)、乙酸(5ml)和10％钯碳(0.04g)处理。将该悬浮液在一个大气压的氢气下搅拌7小时。过滤后，浓缩滤液，残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～90％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物(0.325g，0.66mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.37(s，1H)，8.40(d，1H)，8.38(d，1H)，8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.66(s，1H)，7.35(s，1H)，7.27(dd，1H)，4.66(AB，2H)，4.28(t，1H)，4.12(s，3H)，3.92(s，3H)，3.40(m，2H)，2.35(m，1H)，1.92(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝492.元素分析的理论值(含1.2mol水)：C＝53.66％，H＝4.57％，N＝6.70％；实测值：C＝53.62％，H＝4.38％，N＝6.67％。实施例124-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
采用实施例10的E部分所述的方法，将[1-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.845g，2mmol)转化为[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.314g，0.081mmol)。如实施例1的I部分所述，将该产物的一部分(0.285g，0.7mmol)脱保护，得到[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺二盐酸盐(0.28g，0.78mmol)，再如实施例1的K部分所述与4-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯磺酰氯(0.35g，1mmol)偶联。所得产物经萃取后处理和柱层析并进一步经RP-HPLC纯化，得到标题化合物(0.04g，0.067mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.14(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92-7.98(m，3H)，7.53-7.60(m，2H)，7.40(s，1H)，7.18(d，1H)，7.05(d，2H)，4.63(AB，2H)，4.18(t，1H)，4.06(s，3H)，3.36(m，2H)，2.32(m，1H)，1.87(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝598，600，Cl型。元素分析的理论值(含1.5mol水)：C＝47.13％，H＝3.82％，N＝9.48％；实测值：C＝47.07％，H＝3.66％，N＝9.24％。实施例137-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 3-(3-乙酰氨基-4-甲基苯基)丙烯酸
往3-乙酰氨基-4-甲基苯甲醛(14g，79mmol)的吡啶(210ml)溶液中加入哌啶(3.9ml，39.4mmol)和丙二酸(15.26g，146.6mmol)。将该混合物于100℃加热4小时，然后在室温搅拌过夜。将该溶液真空浓缩后用水稀释。将冷的1N盐酸加到该浆状物中直至pH约为4。收集固体产物(16.178g，73.8mmol)并用水充分洗涤。然后该标题混合物(16.178g，73.8mmol)经真空五氧化二磷干燥过夜，得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.30(bs，1H)，9.30(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.51(d，1H)，7.42(d，1H)，7.25(d，1H)，6.42(d，1H)，2.25(s，3H)，2.09(s，3H).EI MS[M+H]+＝220.B. 3-(3-乙酰氨基-4-甲基苯基)-丙烯酰叠氮化物
在0℃下往3-(3-乙酰氨基-4-甲基苯基)丙烯酸(20.11g，91.7mmol)在丙酮(450ml)的浆状物中加入三乙胺(12.8ml，91.8mmol)，然后用10分钟滴加氯甲酸乙酯(11.8ml，123mmol)。用机械搅拌器将所得黄色浆状物搅拌1.5小时，然后缓慢加入叠氮化钠(8.93g，138mmol)的水(25ml)溶液，使反应温度不超过5℃。将该粘稠混合物在0℃搅拌1小时，然后移走冰浴，使反应混合物温热到室温。该悬浮液倾入水中后过滤。残余的固体用水(800ml)充分洗涤并经五氧化二磷真空干燥过夜，得到浅黄色固体(21.40g，87.6mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(s，1H)，6.71(d，1H)，7.22(m，2H)，6.95(bs，1H)，6.38(d，1H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H).EI MS[M]+＝244.C. N-(7-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-乙酰胺
在220-240℃下，往二苯基醚(250ml)和三丁基胺(11.9ml，49.9mmol)的溶液中加入3-(3-乙酰氨基-4-甲基苯基)-丙烯酰叠氮化物(12.2g，49.9mmol)在二苯基醚中的浆状物。2小时后，将该黄色溶液冷却到室温并倾入己烷(800ml)中。有棕色固体沉淀出来，通过在DMF/甲醇中重结晶，得到浅黄色固体(3.56g，16.5mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.0(bs，1H)，9.35(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，7.05(m，1H)，6.45(d，1H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H).EI MS[M]+＝216.D. 6-氨基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮
将N-(7-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基)-乙酰胺(0.366g，1.69mmol)和浓盐酸(0.5ml)在乙醇(0.84ml)中加热回流。6小时后，将该混合物浓缩至干后，用水稀释并用1N氢氧化钠碱化至pH约为10。该水溶液用二氯甲烷(4×50ml)萃取，将有机层合并并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤和浓缩。粗产物经柱层析用3％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.200g，1.15mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(bs，1H)，8.06(s，1H)，6.90(m，1H)，6.65(s，1H)，6.28(d，1H)，4.05(bs，2H)，2.20(s，3H).EI MS[M]+＝174.E. 1-氯-7-甲基异喹啉-6-基胺
如实施例1的E部分所述，使用6-氨基-7-甲基-2H-异喹啉-1-酮为原料制备该标题化合物。该粗产物经柱层析用5％甲醇/二氯甲烷～10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，1H)，8.00(s，1H)，7.30(d，1H)，6.90(s，1H)，4.25(bs，2H)，2.40(s，3H).EI MS[M]+＝192，194，Cl型。F. 二苯亚甲基-(1-氯-7-甲基异喹啉-6-基)胺
在0℃下，往1-氯-7-甲基异喹啉-6-基胺(0.1g，0.52mmol)的甲醇(5ml)溶液中吹入1分钟的氯化氢气，然后真空除去溶剂。剩余的白色固体用1，2-二氯乙烷稀释并加入二苯酮亚胺(0.15ml，0.89mmol)。将所得悬浮液加热回流48稀释，然后冷却到室温并浓缩至干。粗产物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到黄色油状的标题化合物(0.159g，0.45mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(m，2H)，7.80(m，2H)，7.45-7.55(m，4H)，7.20-7.30(m，3H)，7.10(m，2H)，6.75(s，1H)，2.50(s，3H).FAB MS，[M+H]+＝357，359，Cl型G. 二苯亚甲基-(7-溴甲基-1-氯异喹啉-6-基)-胺
如实施例1的F部分所述，使用二苯亚甲基-(1-氯-7-甲基异喹啉-6-基)-胺为原料制备标题化合物。该标题化合物为油状。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.33(s，1H)，8.06(d，1H)，7.84(m，2H)，7.41(m，4H)，7.32(m，4H)，7.20(d，1H)，6.66(s，1H)，4.79(s，2H).FAB MS，[M+H]+＝435，437，Cl.Br型。H. [1-(6-(二苯亚甲基-氨基)-1-氯异喹啉-7-基甲基]-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，使用二苯亚甲基-(7-溴甲基-1-氯异喹啉-6-基)-胺代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷～30％乙酸乙酯/己烷梯度洗纯化，得到黄色固体泡沫状的产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(d，1H)，8.01(s，1H)，7.80(m，2H)，7.20-7.45(m，9H)，6.70(s，1H)，5.30(d，1H)，4.65(AB，2H)，4.21(m，1H)，3.32(m，2H)，2.70(m，1H)，1.95(m，1H)，1.46(s，9H).FAB MS，[M+H]+＝555，557，Cl型。I. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(6-氨基-1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的I部分所述，将[1-(6-(二苯亚甲基-氨基)-1-氯异喹啉-7-基甲基]-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯脱保护，得到3-(S)-氨基-1-(6-氨基-1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐，再如实施例1的K部分所述将其与7-甲氧基萘-2-磺酰氯偶联。所得产物经萃取后处理和柱层析用30％乙酸乙酯/己烷～60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(s，1H)，8.02(d，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.79(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.25(s，1H)，6.77(s，1H)，5.61(bs，1H)，4.93(bs，2H)，4.49(AB，2H)，3.92(s，3H)，3.85(m，1H)，3.20(m，2H)，2.52(m，1H)，2.05(m，1H).Ion spray MS.[M+H]+＝511，513，Cl型。J. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺三氟乙酸盐
如实施例2所述，使用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(6-氨基-1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺为原料制备该标题化合物。无需进行萃取后处理，该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.25(bs，1H)，8.34-8.38(d，2H)，8.24(d，1H)，7.95(d，1H)，7.90-7.93(d，2H)，7.68(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.38(d，1H)，7.30(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.78(s，1H)，6.49(bs，2H)，4.26(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.06(m，2H)，2.00(m，1H)，1.60(m，1H).FABMS，[M+H]+＝492.实施例146-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(6-氨基-1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的I部分所述，将{1-[6-(二苯亚甲基-氨基)-1-氯异喹啉-7-基甲基]-2-氧代吡咯烷-3(S)-基}-氨基甲酸叔丁酯脱保护，得到3-(S)-氨基-1-(6-氨基-1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐，再如实施例1的K部分所述将其与6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯偶联。所得产物经萃取后处理和柱层析用20％～60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(d，1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(d，1H)，7.81(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.82(s，1H)，5.40(d，1H)，4.90(bs，2H)，5.42(AB，2H)，3.95(m，1H)，3.30(m，2H)，2.65(m，1H)，2.05(m，1H).离子喷雾MS，[M+H]+＝521，523，Cl型。B. 6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述，使用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(6-氨基-1-氯异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺为原料制备该标题化合物。无需进行萃取后处理，该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.05(bs，1H)，8.70(d，1H)，8.35(bs，2H)，8.20(s，1H)，8.00-8.05(m，2H)，7.94(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38(m，1H)，6.71-6.80(m，2H)，6.51(bs，2H)，4.30(m，3H)，3.20(m，2H)，2.15(m，1H)，1.71(m，1H).离子喷雾MS，[M+H]+＝502，504，Cl型。实施例157-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 7-甲基-1H-喹啉-2-酮和5-甲基-1H-喹啉-2-酮
按照Synthesis 1975，739中描述的方法，由间甲苯胺和肉桂酰氯制备该标题化合物。将所得粗的固体残余物在乙醚/己烷中研制，得到比例为1.5∶1的7-甲基-1H-喹啉-2-酮和5-甲基-1H-喹啉-2-酮的棕米色异构体混合产物。通过数次在甲醇中部分结晶过程的纯化，仅得到2∶1富集的异构体混合物，该产物用于随后的反应步骤中。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.85(d，1H)，7.53(d，1H)，7.09(s，1H)，7.01(d，1H)，6.42(d，1H)，2.38(s，3H)(7-甲基的高含量异构体)；δ8.03(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.01(d，1H)，6.51(d，1H)，2.50(s，3H)(5-甲基的低含量异构体)。B. 2-氯-7-甲基喹啉和2-氯-5-甲基喹啉
如实施例1的E部分所述，用2∶1的7-甲基-1H-喹啉-2-酮和5-甲基-1H-喹啉-2-酮代替7-甲基-2H-异喹啉-1-酮制备该标题化合物。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/二氯甲烷～10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到2∶1混合的棕米色固体2-氯-7-甲基喹啉和2-氯-5-甲基喹啉。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，1H)，7.39(m，1H)，7.30(d，1H)，2.56(s，3H)(7-甲基的高含量异构体)；δ8.25(d，1H)，7.86(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.39(m，2H)，2.65(s，3H)(5-甲基的低含量异构体)。C. 7-溴甲基-2-氯喹啉和5-溴甲基-2-氯喹啉
如实施例1的F部分所述，使用2∶1混合的2-氯-7-甲基喹啉和2-氯-5-甲基喹啉代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。所得异构体粗品混合物经在乙酸乙酯/己烷中研制进行部分纯化，得到棕米色7-溴甲基-2-氯喹啉(7.4g，38％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(d，1H)，8.00(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，1H)，4.67(s，2H).通过在乙醚/己烷/乙酸乙酯中将浓缩的滤液部分重结晶，分离富集的2∶1混合的7-溴甲基-2-氯喹啉和5-溴甲基-2-氯喹啉(棕米色固体，6.8g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.43(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.03(m，1H)，7.68(m，1H)，7.50(d，1H)，4.88(s，2H)(5-溴甲基的高含量异构体)。D. [1-(2-氯喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，由(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)氨基甲酸叔丁酯开始，用7-溴甲基-2-氯喹啉代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物在20％乙酸乙酯/己烷中研制并过滤，得到棕米色标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(d，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，1H)，7.46(d，1H)，7.40(d，1H)，5.17(bs，1H)，4.68(AB，2H)，4.25(m，1H)，3.26(m，2H)，2.64(m，1H)，1.88(m，1H)，1.46(s，9H).E. 7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐
如实施例1的I部分所述，使用[1-(2-氯喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯为原料制备该标题化合物。得到白色固体状的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.75(bs，2H)，8.47(d，1H)，8.06(d，1H)，7.86(s，1H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，4.69(AB，2H)，4.15(m，1H)，3.35(m，2H)，2.43(m，1H)，2.04(m，1H).F. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的K部分所述，用二氯甲烷代替乙腈作为溶剂，用7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐代替7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-1-氯异喹啉盐酸盐，并如实施例1的J部分所述与7-甲氧基萘-2-磺酰氯反应制备该标题化合物。粗产物在20％乙酸乙酯/己烷中研制并过滤，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.38(s，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.81(d，1H)，7.76(m，3H)，7.38(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.25(m，1H)，5.44(s，1H)，4.61(s，2H)，3.96(s，3H)，3.78(m，1H)，3.23(m，2H)，2.60(m，1H)，2.10(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝496，498，Cl型。元素分析的理论值：C＝60.54％，H＝4.47％，N＝8.47％，Cl＝7.15％；实测值；c＝60.44％，H＝4.18％，N＝8.45％，Cl＝7.19％。G. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述在125℃下加热，将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺转化为该标题化合物。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～60％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱部分纯化，将适宜的产物馏分真空浓缩，过滤并如前所述用甲醇研制，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.62(bs，2H)，8.38(s，1H)，8.31(d，1H)，8.25(d，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.86(d，1H)，7.72(d，1H)，7.55(s，1H)，7.43(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.01(d，1H)，4.50(AB，2H)，4.11(m，1H)，3.88(s，3H)，3.09(m，2H)，2.00(m，1H)，1.58(m，1H)，离子喷雾MS，[M+H]+＝477。元素分析的理论值：C＝54.93％，H＝4.27％，N＝9.49％；实测值：C＝54.69％，H＝4.24％，N＝9.30％。经分析型Chiralpak AS RP-HPLC测定的对映体纯度为81.9％ee。实施例166-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，但用二氯甲烷代替乙腈以及用如实施例9的A、B和C部分所述制备的6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替7-甲氧基萘-2-磺酰氯由7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐制备该标题化合物。粗产物在乙酸乙酯/己烷中研制，得到棕米色的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.77(d，1H)，8.42 (d，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04(d，1H)，8.02(d，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.48(d，1H)，4.55(AB，2H)，4.28(m，1H).3.18(m，2H)，2.18(m，1H)，1.71(m，1H).离子喷雾MS，[M+H]+＝506，508，Cl型。B. 6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述，将6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺转化为该标题化合物。该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到棕色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.73(d，1H)，8.34(d，1H)，8.29(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H)，7.89(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.47(s，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d，1H)，6.94(d，1H)，6.42(d，1H)，4.53(AB，2H)，4.22(m，1H)，3.18(m，2H)，2.18(m，1H)，1.72(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝487.实施例17苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，但用二氯甲烷代替乙腈以及使用如实施例8的A部分制备的苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替7-甲氧基萘-2-磺酰氯由7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐制备该标题化合物。粗产物在二氯甲烷中研制，得到棕米色的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(d，1H)，7.95(d，1H)，7.88(m，2H)，7.99(d，1H)，7.76(s，1H)，7.49(m，2H)，7.39(m，2H)，5.62(s，1H)，4.64(s，2H)，3.95(m，1H)，3.27(m，2H)，2.65(m，1H)，2.16(m，1H).B. 苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述，在130℃加热将苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺转化为该标题化合物。该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～60％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到棕色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.68(d，1H)，8.35(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.06(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.52(m，2H)，7.45(s，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，4.53(AB，2H)，4.22(m，1H)，3.17(m，2H)，2.18(m，1H)，1.72(m，1H)离子喷雾质谱[M+H]+＝453。实施例18和197-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐和7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-[1-(2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺A. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺
将如实施例15的F部分制备的7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.4g，0.81mmol)溶于DMF(20ml)并冷却到0℃。往该溶液中加入碘甲烷(0.28g，2.01mmol)和氢化钠(34mg，0.85mmol，60％矿物油分散体)。移走冰水浴，将该混合物在室温搅拌3小时。所得溶液倾入分液漏斗中并用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残余物经柱层析用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化，得到固体状的标题化合物(0.36g，0.71mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(s，1H)，8.09(d，1H)，7.92(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.78(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.26(s，1H)，5.00(m，1H) 4.62(AB，2H)，3.94(s，3H)，3.23(m，2H)，2.84(s，3H)，2.33(m，1H)，2.03(m，1H).B. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐和7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-[1-(2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例2所述，在125℃加热将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺转化为该标题化合物。该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(s，1H)，8.33(d，1H)，8.04(d，1H)，7.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.02(d，1H)，4.93(m，1H)，4.51(AB，2H)，3.89(s，3H)，3.18(m，2H)，2.70(s，3H)，2.02(m，1H)，1.78(m，1H).离子喷雾MS，[M+H]+＝491.元素分析理论值(含1.8mol水)：C＝52.79％，H＝4.84％，N＝8.80％；实测值：C＝52.80％，H＝4.35％，N＝8.55％.
从反应混合物中分离副产物7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-[1-(2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(s，1H)，8.04(d，1H)，7.97(d，1H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.58(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H)，6.45(d，1H)，4.90(m，1H)，4.40(AB，2H)，3.89(s，3H)，3.15(m，2H)，2.71(s，3H)，2.01(m，1H)，1.76(m，1H).离子喷雾质谱[M+H]+＝492。实施例207-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. [1-(2-氯喹啉-5-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，由(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯，使用如实施例15的C部分制备的2∶1混合的5-溴甲基-2-氯喹啉和7-溴甲基-2-氯喹啉代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用1％甲醇在25％乙酸乙酯/二氯甲烷中的溶液洗脱，得到作为主要产物的棕米色标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(d，1H)，7.98(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.41(d，1H)，5.59(d，1H)，4.89(AB，2H)，4.22(m，1H)，3.19(m，1H)，3.12(m，1H)，2.51(m，1H)，1.86(m，1H)，1.45(s，9H).B. 5-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐
如实施例1的I部分，使用[1-(2-氯喹啉-5-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯为原料制备该标题化合物。得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.63(d，1H)，8.59(bs，3H)，7.94(d，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，2H)，4.89(s，2H)，4.08(m，1H)，3.24(m，2H)，2.34(m，1H)，1.94(m，1H).C. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，用二氯甲烷代替乙腈，使用5-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐(代替7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-1-氯-异喹啉盐酸盐)和如实施例1的J部分制备的7-甲氧基萘-2-磺酰氯制备该标题化合物。粗产物经柱层析用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.36(d，1H)，8.33(s，1H)，7.98(d，1H)，7.91(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，1H)，7.66 (m，1H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.25(dd，1H)，5.40(s，1H)，4.82(AB，2H)，3.94 (s，3H)，3.71(m，1H)，3.12(m，1H)，3.02(m，1H)，2.50(m，1H)，1.98(m，1H).EIMS，[M]+＝495，497，Cl型。元素分析理论值：C＝60.54％，H＝4.47％，N＝8.47％，Cl＝7.15％；实测值：C＝59.79％，H＝4.70％，H＝7.88％，Cl＝7.21％.D. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例2所述，在125℃加热将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺转化为该标题化合物。该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的馏分真空浓缩，过滤并用甲醇研制，然后进一步经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.48(d，1H)，8.37(s，1H)，8.23(d，1H)，8.03(d，1H)，7.93(d，1H)，7.72(m，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.55(s，1H)，7.33(m，2H)，7.07(d，1H)，4.71(AB，2H)，4.11(m，1H)，3.88(s，3H)，3.00(m，2H)，1.94(m，1H)，1.48(m，1H) FAB MS，[M+H]+＝477.元素分析理论值(含2.5mol水)：C＝50.98％，H＝4.14％，N＝8.38％；实测值：C＝50.96％，H＝4.14％，N＝8.38％。通过分析型Chiralpak ASRP-HPLC测定的对映体纯度为84.5％ee。实施例21和227-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐和7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-[1-(2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢-喹啉-5-基-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺A. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺
将如实施例18和19的A部分所述，使用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-5-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺为原料制备该标题化合物。粗产物经柱层析用50％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到白色固体状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.30(d，1H)，7.25(m，2H)，4.92(m，1H)，4.80(AB，2H)，3.92(s，3H)，3.08(m，2H)，2.74(s，3H)，2.22(m，1H)，1.80(m，1H).B. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐和7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-[1-(2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例2所述，在120℃加热将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺转化为该标题化合物。该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.46(d，1H)，8.39(s，1H)，8.03(d，1H)，7.96(d，1H)，7.70(m，2H)，7.60(d，1H)，7.58(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.06(d，1H)，4.90(m，1H)，4.71(AB，2H)，3.89(s，3H)，3.11(m，1H)，3.00(m，1H)，2.63(s，3H)，1.95(m，1H)，1.68(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝491.从反应混合物中分离副产物7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-[1-(2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.39(s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.94(d，1H)，7.68(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42(m，1H)，7.34(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.05(d，1H)，6.46(d，1H)，4.88(m，1H)，4.60(AB，2H)，3.89(s，3H)，3.08(m，1H)，2.97(m，1H)，2.63(s，3H)，1.96(m，1H)，1.65(m，1H).FABMS，[M+H]+＝492.实施例23和247-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺和7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺A. 6-甲基-1H-喹啉-2-酮
按照Synthesis 1975，739描述的方法，由对甲苯胺和肉桂酰氯制备该标题化合物。粗产物在乙醚/己烷中研制并过滤，得到棕米色标题化合物，用于下步反应。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.60(bs，1H)，7.82(d，1H)，7.41(s，1H)，7.30(d，1H)，7.18(d，1H)，6.45(d，1H)，2.30(s，1H).B. 2-氯-6-甲基喹啉
如实施例1的E部分所述，用6-甲基-1H-喹啉-2-酮代替7-甲基-2H-异喹啉-1-酮制备该标题化合物。在中和水溶液的处理中析出了粗产物，过滤并干燥该固体。该粗产物在甲醇中重结晶，得到棕米色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(d，1H)，2.53(s，3H).C. 6-溴甲基-2-氯喹啉
如实施例1的F部分所述，使用2-氯-6-甲基喹啉代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。获得的粗产物在50％乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到7.4g(38％)6-溴甲基-2-氯喹啉，为米色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(d，1H)，8.02(d，1H)，7.83(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.40(d，1H)，4.65(s，2H).EI MS，[M]+＝256，258，Cl型。D. [1-(2-氯喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，由(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯为原料，用6-溴甲基-2-氯喹啉代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。该粗产物经柱层析用2％甲醇/二氯甲烷～4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到棕米色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(d，1H)，8.00(d，1H)，7.69(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.40(d，1H)，5.23(bs，1H)，4.67(AB，2H)，4.25(m，1H)，3.26(m，2H)，2.63(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46(s，9H).E. 6-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐
如实施例1的I部分所述，用[1-(2-氯喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯作为原料制备该标题化合物。得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.74(bs，3H)，8.48(d，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，1H)，4.64(AB，2H)，4.11(m，1H)，3.35(m，2H)，2.42(m，1H)，2.09(m，1H).F. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，用二氯甲烷代替乙腈，使用6-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-2-氯喹啉盐酸盐和7-甲氧基萘-2-磺酰氯为原料制备该标题化合物。粗产物在二氯甲烷中研制并过滤，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.36(s，1H)，8.03(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.25(dd，1H)，5.43(s，1H)，4.58(AB，2H)，3.94(s，3H)，3.76(m，1H)，3.22(m，2H)，2.59(m，1H)，2.09(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝496，498，Cl型。元素分析理论值：C＝60.54％，H＝4.47％，N＝8.47％，Cl＝7.15％，实测值：C＝60.43％，H＝4.17％，N＝8.37％，Cl＝7.06％。G. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺和7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例2所述，在130℃加热将7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氯喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺转化为该标题化合物。该粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(O.1％TFA)～60％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化。将适宜的馏分真空浓缩后，用5％甲醇/二氯甲烷进一步洗脱纯化，得到棕色固体的7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.38(s，1H)，8.23(d，1H)，8.03(d，1H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.55(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.73(d，1H)，6.43(bs，2H)，4.37(AB，2H)，4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.04(m，2H)，1.96(m，1H)，1.51(m，1H).FABMS，[M+H]+＝477。元素分析理论值(含0.6mol水)：C＝61.58％，H＝5.22％，N＝11.49％；实测值：C＝61.59％，H＝5.08％，N＝11.14％.经分析型Chiralpak ASRP-HPLC测定对映体纯度为87.0％ee。
从反应混合物中分离副产物7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.70(bs，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，1H)，8.01(d，1H)，7.93(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(d，1H)，7.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.32(m，2H)，7.25(m，1H)，6.47(d，1H)，4.35(s，2H)，4.12(m，1H)，3.89(s，3H)，3.06(m，2H)，1.97(m，1H)，1.53(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝478.实施例257-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. [1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，由(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯为原料，使用4-硝基苄基溴代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/二氯甲烷～25％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(d，2H)，7.43(d，2H)，5.18(bs，1H)，4.58(AB，2H)，4.22(m，1H)，3.26(m，2H)，2.65(m，1H)，1.93(m，1H)，1.46(s，9H).B. 3-(S)-氨基-1-(4-硝基苄基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，使用[1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯为原料制备该标题化合物。获得白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.65(bs，3H)，8.22(d，2H)，7.57(d，2H)，4.59(AB，2H)，4.10(m，1H)，3.32(m，2H)，2.40(m，1H)，2.03(m，1H).C. 2，2，2-三氟-N-[1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-乙酰胺
如实施例1的K部分所述，用二氯甲烷代替乙腈，用3-(S)-氨基-1-(4-硝基苄基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料并使用三氟乙酸酐代替7-甲氧基萘-2-磺酰氯制备该标题化合物。将粗产物真空浓缩并用作下步的原料。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24(d，2H)，7.43(d，2H)，7.25(bs，1H)，4.60(AB，2H)，4.44(m，1H)，3.35(m，2H)，2.80(m，1H)，2.01(m，1H).D. N-[1-(4-乙酰氨基-3-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
往2，2，2-三氟-N-[1-(4-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-乙酰胺(0.75g，2.27mmol)的乙酸(12ml)溶液中加入乙酸酐(1ml)和催化量的10％钯/碳。该非均相混合物在室温下在帕尔容器中于70p.s.i.氢气压下氢化。4.5小时后，将反应混合物滤过硅藻土滤垫，用二氯甲烷洗涤，然后用甲醇洗涤。将粗产物真空浓缩，得到1.2g残余物，为N-[1-(4-乙酰氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-2，2，2-三氟乙酰胺粗品(被乙酸润温)。将粗品N-[1-(4-乙酰氨基-苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.2g，被乙酸润湿)的乙酸(12ml)溶液冷却到0℃并加入乙酸酐(1ml)。将所得混合物用催化量的NaNO2处理，然后滴加发烟硝酸(3.8ml)。将该反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在室温搅拌1.5小时。再冷却到0℃后，搅拌下缓慢地加入冰/冰水混合物。该混合物进一步用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机层用水洗涤两次。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物经柱层析用25％乙酸乙酯/二氯甲烷～50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到棕米色固体状标题化合物(0.65g，1.67mmol)。旋光异构体混合物中的主要成分：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.27(s，1H)，8.77(d，1H)，8.08(s，1H)，7.54(m，1H)，7.40(bs，1H)，4.51(AB，2H)，4.46(m，1H)，3.34(m，2H)，2.78(m，1H)，2.31(s，3H)，1.98(m，1H)E. 3-(S)-氨基-1-(4-氨基-3-硝基苄基)-吡咯烷-2-酮
往N-[1-(4-乙酰氨基-3-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.65g，1.67mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(6ml)。该黄色混合物在50℃加热3小时后，得到棕色溶液。使该反应混合物冷却后，真空浓缩。粗残余物用水和1N氢氧化钠(10ml)稀释，水相用氯仿萃取(4×50ml)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体的标题化合物(0.22g，0.88mmol)，将其用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.98(s，1H)，7.30(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.12(bs，2H)，4.36(AB，2H)，3.67(m，1H)，3.19(m，2H)，2.43(m，1H)，1.71(m，1H).F. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基-3-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的K部分所述，但用二氯甲烷代替乙腈，使用3-(S)-氨基-1-(4-氨基-3-硝基苄基)-吡咯烷-2-酮代替7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-1-氯异喹啉盐酸盐和使用如实施例1的J部分制备的7-甲氧基萘-2-磺酰氯为原料制备该标题化合物。粗产物通过柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷～50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.92(d，1H)，7.82(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.19(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.12(bs，2H)，5.38(bs，1H)，4.30(AB，2H)，3.94(s，3H)，3.73(m，1H)，3.18(m，2H)，2.58(m，1H)，2.05(m，1H)G. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
往7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基-3-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.38g，0.82mmol)在88％甲酸(15ml)中的溶液中加入催化量的10％钯/碳。将该混合物在室温下在帕尔容器中于70p.s.i.氢气压下氢化1小时。将反应混合物滤过硅藻土滤垫，用乙酸乙酯和甲醇洗涤，将滤液真空浓缩。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化并将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物(0.17g，0.30mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.38(bs，1H)，8.38(s，1H)，8.25(d，1H)，8.03(d，1H)，7.95(d，1H)，7.78(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.66(bs，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.48(AB，2H)，4.09(m，1H)，3.88(s，3H)，3.06(m，2H)，1.96(m，1H)，1.53(m，1H)，FAB MS，[M+H]+＝451.元素分析理论值(含1.2mol水)：C＝51.19％，H＝4.37％，N＝9.55％；实测值：C＝51.19％，H＝3.95％，N＝9.36％。实施例267-甲氧基萘-2-磺酸[2-(1H-苯并咪唑-5-基-乙基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. Boc-L-Asp(H)-OBn
将Boc-L-Asp-OBn(15g，46.4mmol)溶于THF(50ml)并冷却到-10℃。该溶液用N-甲基吗啉(4.9g，48.7mmol)处理并搅拌5分钟。往该溶液中滴加氯甲酸异丁酯(6.3g，46.4mmol)。添加完毕后，该混合物搅拌1分钟后，滤过硅藻土滤垫。将滤液冷却到-10℃。往该溶液中加入硼氢化钠(2.63g，70mmol)，所述硼氢化钠是预先溶于水(50ml)的。将所得溶液搅拌2分钟。将溶液倾入分液漏斗中并用乙酸乙酯(800ml)稀释。有机层用水和饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物在-78℃下加到草酰氯(30ml，60mmol，2M二氯甲烷溶液)和甲基亚砜(7.25g，92.8mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中。该混合物在-78℃搅拌40分钟，然后加入三乙胺(14g，140mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时后，在室温搅拌30分钟。将该溶液倾入20％柠檬酸/水(200ml)溶液中。将所得混合物倾入分液漏斗中并分层。有机层用水和饱和氯化钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷～30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到油状的标题化合物(12.0g，39mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.68(s，1H)，7.32(m，4H)，5.42(bs，1H)，5.16(s，2H)，4.62(m，2H)，3.05(ddd，2H)，1.40(s，9H).B. {1-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}-氨基甲酸叔丁酯
往Boc-L-Asp(H)-OBn(3.3g，10.7mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入4埃分子筛、4-硝基苯乙胺盐酸盐(4.35g，21.5mmol)和三乙胺(2.25g，22.2mmol)。该溶液在室温搅拌45分钟后，用氰基硼氢化钠(0.72g，11.5mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌16小时。之后，加入1N氢氧化钠(10ml)，随后加入水(25ml)。将所得混合物搅拌30分钟后真空浓缩至较小体积。该溶液用乙酸乙酯(250ml)稀释，滤过硅藻土滤垫并用水和乙酸乙酯洗涤。将溶液倾入分液漏斗中并分离两相。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物(1.46g，4.18mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，2H)，7.39(d，2H)，5.12(bs，1H)，4.09(m，1H)，3.63(m，2H)，3.25(m，2H)，2.99(t，2H)，2.62(m，1H)，1.83(m，1H)，1.44(s，9H).C. 3-(S)-氨基-1-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，使用{1-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}-氨基甲酸叔丁酯为原料制备该标题化合物。获得棕米色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD，300MHz)δ8.77(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.16(d，2H)，7.45(d，2H)，4.15(m，1H)，3.59(t，2H)，3.38(m，2H)，2.98(t，2H)，2.58(m，1H)，2.37(m，1H).D. 2，2，2-三氟-N-{1-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}-乙酰胺
如实施例1的K部分所述，但用二氯甲烷代替乙腈，用3-(S)-氨基-1-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料并使用三氟乙酸酐代替7-甲氧基萘-2-磺酰氯制备该标题化合物。将粗产物真空浓缩并这样用于下步。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(d，2H)，8.15(bs，1H)，7.39(d，2H)，4.40(m，1H)，3.70(m，1H)，3.55(m，1H)，3.34(m，2H)，2.99(t，2H)，2.68 (m，1H)，1.96(m，1H)E. N-{1-[2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
如实施例25的D部分所述，使用2，2，2-三氟-N-{1-[2-(4-硝基苯基)-乙基}-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-乙酰胺为原料制备该标题化合物。将粗品中间体真空浓缩，得到残余物N-{1-[2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(被乙酸润湿的)，该产物可直接用于硝化步骤。使硝酸反应混合物温热到室温并搅拌18小时。粗产物经柱层析用25％乙酸乙酯/二氯甲烷～50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物。旋光异构体混合物中的主要成分：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.24(s，1H)，8.70(d，1H)，7.98(bs，1H)，7.40(d，1H)，7.26(bs，1H)，4.43(m，1H)，3.58(m，2H)，3.38(m，2H)，2.94(m，2H)，2.66(m，1H)，2.06(s，3H)，1.98(m，1H)F. 3-(S)-氨基-1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮
如实施例25的F部分所述，使用N-{1-[2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}-2，2，2-三氟乙酰胺为原料制备该标题化合物。将该反应混合物在室温搅拌18小时。进行类似的后处理后，有机相进行真空浓缩，得到用于下步反应的黄色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(s，1H)，7.25(d，1H)，6.80(d，1H)，6.24(bs，1H)，3.48(m，3H)，3.26(m，2H)，2.77(t，2H)，2.40(m，1H)，2.25(bs，3H)，1.69(m，1H).G. 7-甲氧基萘-2-磺酸{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺
如实施例1的K部分所述，但用二氯甲烷代替乙腈，使用3-(S)-氨基-1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮代替7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-1-氯异喹啉盐酸盐并用如实施例1的J部分制备的7-甲氧基萘-2-磺酰氯为原料制备该标题化合物。进行类似的后处理后，有机相进行真空浓缩，得到用于下步反应的浅黄色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.36(s，1H)，7.87(d，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.13(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.04(bs，2H)，5.33(bs，1H)，3.93(s，3H)，3.68(m，1H)，3.44(m，2H)，3.20(m，2H)，2.68(t，2H)，2.49(m，1H)，1.98(m，1H).H. 7-甲氧基萘-2-磺酸{1-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}酰胺 三氟乙酸盐
如实施例25的H部分所述，将7-甲氧基萘-2-磺酸{1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)-乙基]-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺转化为标题化合物。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～60％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.38(bs，1H)，8.35(s，1H)，8.13(d，1H)，8.02(d，1H)，7.93(d，1H)，7.73(d，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(dd，1H)，3.90(m，1H)，3.88(s，3H)，3.39(m，2H)，3.11(m，2H)，2.88(t，2H)，1.94(m，1H)，1.47(m，1H)，FAB MS，[M+H]+＝465.元素分析理论值(含1.4mol水)：C＝51.68％，H＝4.65％，N＝9.27％；实测值：C＝51.68％，H＝4.25％，N＝8.93％。实施例277-甲氧基萘-2-磺酸 乙酰基-[2-氧代-1-(2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基乙基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐A. 1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
按照Tetrahedron 1993，2885中描述的方法，从3-甲基吡啶-N-氧化物制备该标题化合物。将所得粗产物溶于乙醇并加入用于脱色的活性炭。将该混合物滤过一大硅胶柱，用乙醇洗脱，得到棕米色的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.92(bs，1H)，8.98(s，1H)，8.31(d，1H)，7.36(d，1H)，7.32(d，1H)，6.66(d，1H).B. 吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙酸叔丁酯
如实施例18和19的A部分所述，由1H-吡咯并[3，2-c]吡啶开始，用溴乙酸叔丁酯代替碘甲烷制备该标题化合物。该粗产物经柱层析用0.3％甲醇/二氯甲烷～6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.93(s，1H)，8.34(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，6.65(d，1H)，4.75(s，2H)，1.45(s，9H).C. 吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙酸
在0℃下，往吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙酸叔丁酯(0.44g，1.89mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。15分钟后，使该溶液温热到室温并搅拌18小时。将该反应混合物真空浓缩后与甲苯共沸，得到0.5g残余物形式的标题化合物(被过量TFA润湿)，该残余物就这样用于下步反应。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)δ9.09(s，1H)，8.34(d，1H)，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.08(d，1H)，5.18(s，2H).D. 2-(S)-苄氧羰基氨基-4-(2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基-乙酰氨基)-丁酸甲酯
吡咯并[3，2-c]吡啶-1-乙酸(0.50g，1.89mmol)、2-(S)-苄氧羰基氨基-4-氨基丁酸甲酯三氟乙酸盐(0.93g，2.45mmol)、4-甲基吗啉(0.75g，7.41mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.36g，2.65mmol)溶于DMF(11ml)并将所得混合物冷却到0℃。将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.80g，4.17mmol)加到该溶液中。移走水浴并在室温搅拌该反应混合物。18小时后，该溶液用饱和氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经柱层析用3％甲醇/二氯甲烷～10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物(0.33g，0.78mmol).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(s，1H)，8.35(d，1H)，7.34(m，3H)，7.27(m，3H)，7.17(d，1H)，6.73(d，1H)，6.44(bs，1H)，5.45(d，1H)，4.93(s，2H)，4.78(s，2H)，4.08(m，1H)，3.69(s，3H)，3.67m，1H)，2.90(m，1H)，2.03(m，1H)，1.58(m，1H).E. 7-甲氧基萘-2-磺酸 乙酰基-[2-氧代-1-(2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基乙基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
往2-(S)-苄氧羰基氨基-4-(2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基-乙酰氨基)-丁酸甲酯(0.51g，1.20mmol)的THF(5ml)溶液中加入二硼烷(5ml，0.500mmol，1M THF溶液)。将所得混合物在室温搅拌4小时后，真空浓缩。残余物悬浮在乙酸乙酯(10ml)中，用10滴水、5滴1N氢氧化钠处理，之后用饱和氯化铵溶液使反应停止。将该混合物真空浓缩至约1/2体积，分配到乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液中并分离两相。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经柱层析用2％甲醇/二氯甲烷～10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行部分纯化，得到[2-氧代-1-(2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙基)-吡咯烷-3(S)-基]-氨基甲酸苄基酯。FAB MS，[M+H]+＝379。往该粗品[2-氧代-1-(2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙基)-吡咯烷-3(S)-基]-氨基甲酸苄基酯的甲醇(10ml)和乙酸(3ml)溶液中加入催化量的10％钯/碳。将该非均一混合物在在氢气球下在室温搅拌18小时。将反应混合物滤过硅藻土滤垫并用甲醇洗涤(3x)。将该粗产物进行真空浓缩后与甲苯共沸，得到3-(S)-氨基-1-(2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙基)-吡咯烷-2-酮乙酸盐残余物(被过量乙酸润湿的)。FAB MS，[M+H]+＝245。如实施例1的K部分所述，但用二氯甲烷代替乙腈，并使用3-(S)-氨基-1-(2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基乙基)-吡咯烷-2-酮乙酸盐代替7-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-1-氯异喹啉盐酸盐，以及使用实施例的J部分制备的7-甲氧基萘-2-磺酸制备该标题化合物。粗产物经柱层析用3％甲醇/二氯甲烷～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行部分纯化。获得的残余物进一步经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.24(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，1H)，8.00(d，1H)，7.98(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.61(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.87(m，1H)，4.56(m，2H)，3.90(s，3H)，3.63(m，2H)，3.30(m，2H)，2.27(m，1H)，2.15(s，3H)，2.04(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝507.实施例287-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基喹唑啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐A. 6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
在0℃下，将氢化钠(2.6g，65mmol，60％矿物油分散体)加到二氧六环(100ml)中。往该溶液中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(7.6g，50mmol)，然后加入[3-(二甲氨基)-2-偶氮丙-2-烯-1-亚基]二甲基氯化铵(9.9g，60mmol)。添加完毕后，将该溶液加热至回流。再持续回流16小时。将反应混合物冷却到室温，加入甲醇(3ml)后再加入乙酸(10ml)。之后将该溶液再回流3小时。将溶液冷却到室温并浓缩。所得固体用水稀释(60ml)。将所得溶液的pH调至7。过滤。所得固体经真空干燥，得到标题化合物(6.0g，38mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(m，2H)，2.41(s，3H).EI MS，[M+H]+＝507.B. 4-氯-6-甲基喹唑啉
将6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(1.1g，6.9mmol)溶于甲苯(70ml)。往该溶液中加入三乙胺(1.82g，18mmol)和P(O)Cl3(1.06g，6.9mmol)。将该溶液加热回流。3小时后，倾入水(100ml)中。该溶液用乙酸乙酯稀释(200ml)。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到油状的标题化合物(0.75g，4.2mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.98(s，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，1H)，7.82(d，1H)，2.62(s，3H).C. 6-溴甲基-4-氯喹唑啉
如实施例1的F部分所述，用4-氯-6-甲基喹唑啉代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/己烷～10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色固体化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.08(s，1H)，8.23(s，1H)，8.00(dd，2H)，4.68(s，2H).D. 7-甲氧基萘-2-磺酸(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺
在0℃下，往三氟乙酸/二氯甲烷(20ml)溶液中加入如实施例1的G部分制备的(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2mmol)。使所得溶液温热到室温并搅拌12小时。然后浓缩该溶液。将所得的油与甲苯一起再浓缩。然后将该油溶于乙腈(6ml)中。往该溶液中加入二氯甲烷(6ml)。将所得溶液冷却到0℃，加入三乙胺(0.67g，6.6mmol)后，再加入如实施例1的J部分制备的7-甲氧基萘-2-磺酰氯(0.64g，2.5mmol)。将该溶液搅拌6小时。之后浓缩。将所得粗品固体用乙酸乙酯研制。然后粗品固体进一步经柱层析用2.5％甲醇/二氯甲烷～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色泡沫的标题化合物(0.40g，1.25mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.35(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.28(m，2H)，5.65(bs，1H)，5.34(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.67(m，1H)，3.32(m，2H)，2.62(m，1H)，2.21(m，1H).E. 7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺
如实施例6的A部分所述，但使用7-甲氧基萘-2-磺酸(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺制备该标题化合物。粗产物经柱层析用40％乙酸乙酯/二氯甲烷～60％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.39(s，1H)，7.90(d，1H)，7.76(m，2H)，7.28(m，2H)，6.42(bs，1H)，4.82(m，1H)，3.92(s，3H)，3.32(m，2H)，2.80(s，3H)，2.31(m，1H)，2.05(m，1H).F. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基喹唑啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺
在0℃下，往7-甲氧基萘-2-磺酸 甲基-(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺(0.35g，1.04mmol)的THF(7ml)溶液中加入LiN(SiMe3)2(1ml，1mmol，1M THF溶液)。将所得溶液在0℃下搅拌40分钟。此时，加入6-溴甲基-4-氯喹唑啉(0.24g，0.94mmol)。将所得溶液搅拌4小时。加入饱和氯化铵使反应停止。该溶液用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。有机层用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷～40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.25g，0.49mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.03(s，1H)，8.40(s，1H)，8.03(m，2H)，7.89(d，1H)，7.81(m，3H)，7.28(m，2H)，5.00(m，1H)，4.75(AB，1H)，4.50(AB，1H)，3.92(s，3H)，3.22(m，2H)，2.87(s，3H)2.38(m，1H)，2.03(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝511.G. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基喹唑啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐
往7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基喹唑啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺(0.05g，0.1mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中加入三乙胺(0.02g，0.2mmol)和乙酸铵(0.08g，1mmol)。将反应物加热至80℃。浓缩溶液。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱得到白色固体的标题化合物(0.03g，0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.78(bs，2H)，8.78(s，1H)，8.36(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.68(m，2H)，7.56(s，1H)，7.49(s，1H)，7.32(dd，1H)，4.93(m，1H)，4.50(AB，2H)，3.82(s，3H)，3.15(m，2H)，2.62(s，3H)，2.02(m，1H)，1.78(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝492.实施例297-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯
往氰基乙酸甲酯(19.8g，200mmol)的DMF(25ml)溶液中加入三乙胺(10.9g，108mmol)。往该溶液中加入硫(6.4g，200mmol)。将溶液加热至60℃。用20分钟滴加丙醛(11.6g，200mmol)。添加完毕后，用1小时使该溶液冷却到室温。搅拌16小时。将反应物倾入水(300ml)中。所得溶液用乙醚萃取两次(2×200ml)。合并的乙醚萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗产物在甲醇/二氯甲烷中重结晶，得到黄色固体的标题化合物(13.7g，80mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.58(s，1H)，5.78(bs，2H)，3.78(s，3H)，2.28(s，3H).B. 2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸
往2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(13.7g，80mmol)的甲醇/水/THF(400ml，1∶1∶1)溶液中加入氢氧化锂一水合物(16g，400mmol)。将该溶液加热至50℃。4小时，浓缩溶液。将所得残余物溶于水。用1N盐酸将该溶液pH调至5-6。过滤收集沉淀，用少量水洗涤并真空干燥。获得黄色固体的标题化合物(12g，76mmol)。EI MS，[M]=＝157.C. 6-甲基噻吩[2，3-d]嘧啶-4-醇
如实施例28的A部分所述，但用2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸代替2-氨基-5-甲基苯甲酸制备该标题化合物。粗产物经柱层析用2％甲醇/二氯甲烷～6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到固体的标题化合物。EI MS，[M]+＝165.D. 4-氯-6-甲基-噻吩[2，3-d]嘧啶
如实施例28的B部分所述，但用6-甲基-噻吩[2，3-d]嘧啶-4-醇替代6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(s，1H)，7.42(s，1H)，2.68(s，3H).E. 6-溴甲基-4-氯-噻吩[2，3-d]嘧啶
如实施例1的F部分所述，用4-氯-6-甲基噻吩[2，3-d]嘧啶代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用70％二氯甲烷/己烷～100％二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(s，1H)，7.42(s，1H)，4.72(s，2H)F. [1-(4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，但用6-溴甲基-4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷～30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色泡沫体样标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(s，1H)，7.31(s，1H)，5.15(bs，1H)，4.75(AB，2H)，4.18(m，1H)，3.36(m，2H)，2.62(m，1H)，1.96(m，1H)，1.42(s，9H).G. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的I部分所述，但用[1-(4-氯噻吩[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯代替[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯制备该标题化合物。如实施例1的K部分所述，所得产物直接进行反应。粗产物经柱层析用30％乙酸乙酯/二氯甲烷～40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(d，1H)，7.76(m，2H)，7.24(m，3H)，5.51(bs，1H)，4.68(s，2H)，3.93(s，3H)，3.78(m，1H)，3.32(m，2H)，2.62(m，1H)，2.12(m，1H)H. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例28的G部分所述，但用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯喹唑啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺制备该标题化合物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，2H)，8.21(d，1H)，8.02(m，2H)，7.91(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.30(dd，1H)，4.58(AB，2H)，4.05(m，2H)，3.93(s，3H)，3.17(m，2H)，1.98(m，1H)，1.55(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝484.实施例307-甲氧基萘-2-磺酸[2-(6-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶
如实施例28的B部分所述，但用7-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇代替6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮制备该标题化合物。粗产物经柱层析用二氯甲烷～10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.02(s，1H)，7.68(s，1H)，2.51(s，3H).B. 7-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶
如实施例1的F部分所述，但用4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/己烷～10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.04(s，1H)，8.08(s，1H)，4.77(s，2H)C. [1-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，但用7-溴甲基-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷～30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色泡沫体样标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(s，1H)，8.06(s，1H)，5.18(bs，1H)，4.76(AB，2H)，4.13(m，1H)，3.44(m，1H)，3.37(m，1H)，2.64(m，1H)，1.92(m，1H)，1.42(s，9H).D. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的I部分所述，但用[1-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯代替[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯制备该标题化合物。如实施例1的K部分所述，所得产物直接进行反应。粗产物经柱层析用30％乙酸乙酯/二氯甲烷～40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.92(s，1H)，8.32(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.74(m，2H)，7.28(d，1H)，7.19(d，1H)，5.64(bs，1H)，4.71(AB，2H)，3.93(s，3H)，3.72(m，1H)，3.44(m，1H)，3.32(m，1H)，2.52(m，1H)，2.05(m，1H).E. 7-甲氧基萘-2-磺酸[2-(4-氨基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例28的G部分所述，但用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯喹唑啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺制备该标题化合物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(s，1H)，8.35(bs，3H)，8.14(d，1H)，8.00(m，2H)，7.93(d，1H)，7.68(d，1H)，7.52(s，1H)，7.32(dd，1H)，4.49(AB，2H)，4.09(m，1H)，3.90(s，3H)，3.18(m，2H)，1.96(m，1H)，1.54(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝483.元素分析理论值(约含1.5mol水和1.5mol三氟乙酸)：C＝44.75％，H＝3.83％，N＝10.44％；实测值：C＝44.75％，H＝3.77％，N＝11.12％.实施例317-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 3-溴甲基-7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶
如实施例1的F部分所述，但用7-氯-3-甲基噻吩并[2，3-c]嘧啶代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/己烷～10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.38(d，1H)，7.73(s，1H)，7.71(d，1H)，4.72(s，2H).B. [1-(7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，但用3-溴甲基-7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷～40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色泡沫体样标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.28(d，1H)，7.74(d，1H)，7.64(s，1H)，5.18(bs，1H)，4.68(AB，2H)，4.17(m，1H)，3.18(m，2H)，2.54(m，1H)，1.86(m，1H)，1.42(s，9H).C. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的I部分所述，但用[1-(7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯代替[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯制备该标题化合物。如实施例1的K部分所述，直接处理所得产物。粗产物经柱层析用30％乙酸乙酯/二氯甲烷～40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ833(s，1H)，8.30(d，1H)，8.16(d，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(d，1H)，7.51(d，1H)，7.28(dd，1H)，4.58(AB，2H)，4.08(m，1H)，3.88(s，2H)，1.89(m，1H)，1.48(m，1H).D. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例28的G部分所述，但用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯喹唑啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺制备该标题化合物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.90(bs，3H)，8.34(s，1H)，8.16(d，1H)，7.90(d，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(d，1H)，7.34(m，3H)，7.23(dd，1H)，4.64(AB，2H)，4.08(m，1H)，3.88(s，3H)，3.09(M，2H)，2.11(m，1H)，1.60(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝483.实施例327-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例28的G部分所述，但用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯喹唑啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺制备该标题化合物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.36(s，1H)，8.18(d，1H)，8.01(d  1H)，7.92(d，1H)，7.86(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(s，1H)，7.28(m，3H)，6.62(d，1H)，4.42(AB，2H)，4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.04(m，2H)，1.89(m，1H)，1.44(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝484.实施例337-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 3-(5-甲基噻吩-2-基)-丙烯酸甲酯
往5-甲基噻吩-2-甲醛(5g，40mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(13.3g，40mmol)。将该溶液搅拌72小时。之后，将溶液浓缩。残余物在乙醚中搅拌。将溶液滤过硅藻土滤垫。浓缩滤液。残余物经柱层析用50％乙酸乙酯/己烷～60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到油状的标题化合物(4.5g，25mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(d，1H)，7.04(d，1H)，6.71(d，1H)，6.11(d，1H)，3.79(s，3H)，2.49(S，3H).B. 3-(5-甲基噻吩-2-基)-3-丙烯酸
如实施例29的B部分所述，但使用3-(5-甲基噻吩-2-基)-丙烯酸代替2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，1H)，7.24(d，1H)，7.82(d，1H)，5.98(d，1H)，2.46(s，3H).C. 2-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮
如实施例1的A部分所述，但用3-(5-甲基噻吩-2-基)-3-丙烯酸代替3-对甲苯基丙烯酸制备该标题化合物。然后如实施例1的B、C和D部分所述处理产物。粗产物经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.72(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.18(d，1H)，6.68(d，1H)，2.58(s，3H).EI MS，[M]+＝165.D. 4-氯-2-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶
如实施例1的E部分所述，但用2-甲基-5H-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-酮代替7-甲基-2H-异喹啉-1-酮制备该标题化合物。粗产物经柱层析用70％二氯甲烷/己烷～100％二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.13(d，1H)，7.58(d，1H)，7.16(d，1H)，2.61(s，3H).E. 2-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶
如实施例1的F部分所述，但用4-氯-2-甲基噻吩并[3，2-c]吡啶代替1-氯-7-甲基异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/己烷～10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(d，1H)，7.63(d，1H)，7.49(s，1H)，4.80(s，2H).F. 1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，但用2-溴甲基-4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷～30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色泡沫体样标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，1H)，7.63(d，1H)，7.39(s，1H)，5.13(bs，1H)，4.78(AB，2H)，4.21(m，1H)，3.33(m，2H)，2.62(M，1H)，1.90(m，1H)，1.42(s，9H).G. 3-(S)-氨基-1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，但用1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯代替[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯制备该标题化合物，获得白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(bs，3H)，8.22(d，1H)，8.06(d，1H)，7.51(s，1H)，4.81(AB，2H).4.04(m，2H)，3.32(m，2H)，2.31(m，1H)，1.96(m，1H).H. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，但用3-氨基-1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮代替3-(S)-1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐制备该标题化合物。得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.36(s，1H)，8.28(d，1H)，8.18(d，1H)，8.02(m，2H)，7.91(d，1H)，7.69(d，1H)，7.56(d，1H)，7.42(s，1H)，7.29(dd，1H)，4.66(AB，2H)，4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.14(m，2H)，1.97(m，1H)，1.58(m，1H).I. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例1的L部分所述，但用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺制备该标题化合物。然后如实施例1的M部分处理所得产物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(bs，3H)，8.32(s，1H)，8.26(d，1H)，8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78(s，1H)，7.69(m，2H)，7.49(dd，1H)，7.28(dd，1H)，4.62(AB，2H)，4.02(m，1H)，3.88(s，3H)，3.13(m，2H)，1.96(m，1H)，1.58(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝483.实施例347-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例1的L部分所述，但用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺制备该标题化合物。然后如实施例1的M部分处理所得产物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)-80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适当的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.32(bs，1H)，8.33(s，1H)，8.20(d，1H)，8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46(s，1H)，7.30(m，2H)，7.19(m，1H)，6.71(d，1H)，4.52(AB，2H)，4.06(m，1H)，3.88(s，3H)，3.10(m，2H)，1.90(m，1H)，1.50(m，1H) FAB MS，[M+H]+＝484.实施例35苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，但用3-氨基-1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮代替3-(S)-氨基-1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐，并使用苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替7-甲氧基萘-2-磺酰氯制备该标题化合物。获得白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(d，1H)，7.96(s，1H)，7.90(m，2H)，7.64(d，1H)，7.49(m，2H)，7.39(s，1H)，5.58(bs，1H)，4.76(s，2H)，3.97(m，1H)，3.38(m，2H)，2.68(m，1H)，2.18(m，1H).C. 苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐
如实施例1的L部分所述，但用苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺代替7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺制备该标题化合物。然后如实施例1的M部分处理所得产物。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.70(d，1H)，8.55(bs，2H)，8.07(m，3H)，7.78(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49(m，3H)，4.66(AB，2H)，4.16(m，1H)，3.24(m，2H)，2.12(m，1H)，1.72(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝459.实施例365-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐A. 4-噻吩-2-基吡啶
将2-溴噻吩(7.6ml，78.5mmol)滴加到火焰和真空干燥的安装有冷凝器和瓶塞并装有镁(2g，82.3mmol)和乙醚(70ml)的三颈瓶中。将所得的灰色溶液回流下搅拌1.5小时。同时将4-溴吡啶盐酸盐如下转化为游离碱：将4-溴吡啶盐酸盐(15.3g，78.7mmol)溶于水(100ml)并在一冰浴中冷却。滴加1N氢氧化钠(约100ml)直至pH为约5.6。该冰冷却的水溶液用己烷萃取(3×150ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥并过滤。在冰浴中冷却的同时，真空(11mmHg)下除去己烷至约30ml。在氮气下，将所得无色澄明溶液用THF(150ml)稀释。然后将该格氏试剂冷却到室温并通过套管加到NiCl2dppp(0.54g，1mmol)和4-溴吡啶的THF溶液中。将所得的黑色溶液回流过夜。再将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取(3×200ml)。合并的乙醚层用2N盐酸(300ml)酸化，水层用乙醚洗涤。然后水层在冰浴中冷却并用碳酸氢钠中和。水层用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将该粗品固体产物加到热的己烷中，将黄色溶液与不溶的黑色固体分离。将己烷溶液浓缩并重复上述过程。己烷溶液冷却时，有黄色固体沉淀。收集该黄色固体，得到标题化合物(8.99g，55.8mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.60(d，2H)，7.51(m，1H)，7.49(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.14(dd，1H).EI MS，[M]+＝161.B. 5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酰氯
在-78℃下，往4-噻吩-2-基吡啶(3.33g，20.7mmol)的THF(137ml)溶液中加入正丁基锂(8.7ml，2.5M己烷溶液，21.7mmol)。搅拌15分钟后，往该溶液中吹入30分钟的SO2气。然后使该溶液温热到室温并搅拌过夜。将该溶液浓缩至干，所得固体悬浮在己烷(100ml)中。往该冰冷却的溶液中加入磺酰氯(1.7ml，21.7mmol)。移走冰浴并将悬浮液搅拌2小时。将该混合物浓缩至干，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色固体的标题产物(3.39g，13.1mmol)，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(d，2H)，8.60(d，1H)，7.90(d，1H)，7.51(d，2H)，EI，[M]+＝259，261，Cl型。C. 5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸加到3-(S)-氨基-1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.12g，0.38mmol)的吡啶(2ml)溶液中。将所得混合物搅拌过夜后浓缩至干。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到105mg粗品固体。该粗产物经柱层析用5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.026g，0.052mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(d，2H)，8.30(d，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，5.60(bs，1H)，4.67(AB，2H)，3.98(m，1H)，3.29(m，2H)，2.68(m，1H)，2.15(m，1H).APCI MS.[M+H]+＝499，501，Cl型。D. 5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
将乙酸铵(0.12g，1.56mmol)、苯酚(0.049g，0.52mmol)和5-吡啶-4-基-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.026g，0.052mmol)在90℃加热6小时后冷却到室温。该产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物(0.005g，0.007mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.0(bs，1H)，9.0(bs，1H)，8.60-8.70(m，3H)，8.29(s，1H)，7.91(d，1H)，7.89(d.1H)，7.71-7.80(m，4H)，7.66(d，1H)，7.23(d，1H).FAB MS，[M+H]+＝480.实施例375-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐A. 3-噻吩-2-基吡啶
如实施例36的A部分所述，用3-溴吡啶代替4-溴吡啶制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.89(dd，1H)，8.52(dd，1H)，7.87(ddd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(m，1H)，7.12(dd，1H).EI，[M]+＝161.B. 5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氯
如实施例36的B部分所述，用3-噻吩-2-基吡啶代替4-噻吩-2-基吡啶制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(bs，1H)，8.70(bs，1H)，7.95(d，1H)，7.90(d，1H)，7.45(bs，1H)，7.44(d，1H).EI，[M]+＝259，261，Cl型。C. 5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将三乙胺(0.35ml，2.5mmol)滴加到5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氯(0.22g，0.85mmol)和3-(S)-氨基-1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.22g，0.71mmol)的乙腈(5ml)溶液中。该悬浮液在室温搅拌过夜后浓缩至干。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩后，经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到白色固体产物(0.23g，0.45mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.89(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.13(d，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.70(d，1H)，7.57-7.68(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，5.45(d，1H)，4.67(AB，2H)，3.95(m 1H)，3.28(m，2H)，2.75(m，1H)，2.10(m，1H).Ion spray MS，[M+H]+＝499，501，Cl型。D. 5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
如实施例36的D部分所述，但用5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺并在100℃加热过夜。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.95(bs，1H)，8.90-9.05(m，2H)，8.55-8.65(m，2H)，8.31(s，1H)，8.17(m，1H)，8.96(d，1H)，8.82(d，1H)，7.70-7.72(m，2H)，7.65(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.60(AB，2H)，4.30(m，1H)，3.25(m，2H)，2.29(m，1H)，1.78(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝480.实施例38苯并噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐A. 4-氯-6-甲基喹啉
将6-甲基-(1H)-喹啉-4-酮(1.57g，9.7mmol)在20ml磷酰氯中于110℃加热4小时。该混合物冷却到室温后用冰水(约200ml)稀释并通过缓慢地加入10N氢氧化钠调至pH约10。该水溶液用二氯甲烷萃取(4×250ml)，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品残余物滤过硅胶，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体产物(1.05g，5.9mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.69(d，1H)，8.0(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.44(d，1H)，2.58(s，3H)，EIMS，[M]+＝177，179，Cl型。B. 6-溴甲基-4-氯喹啉
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.1g，6.19mmol)和70％过氧化苯甲酰(0.215g，0.62mmol)加到4-氯-6-甲基喹啉(1.05g，5.93mmol)在35ml四氯化碳中的溶液中。所得混合物加热回流过夜后冷却到室温并用二氯甲烷稀释。有机层用1N氢氧化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析用33％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到白色固体产物(0.915g，3.57mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(d，1H)，8.13(d，1H)，8.07(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.42(d，1H)，4.67(s，2H)，Ion Spray，[M+H]+＝256，258，260 Cl，Br型。C. 3-(S)-氨基-1-(4-氯喹啉-6-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
在0℃下，将氢化钠(0.096g，2.4mmol，60％(重量))加到[2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2mmol)的15ml THF溶液中。将混合物搅拌30分钟后，缓慢地加入6-溴甲基-4-氯喹啉(0.513g，2mmol)的15ml THF溶液。所得溶液用4小时温热到室温。用氯化铵使反应停止后，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，并在0℃用氯化氢气饱和。将该溶液在0℃搅拌15分钟后，将溶液温热到室温。于室温4小时后，收集固体沉淀，用乙醚洗涤，得到灰黄色固体状标题化合物(0.445g，1.43mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.05(d，1H)，8.78(bs，3H)，8.27(d，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d，1H)，7.96(d，1H)，4.67(AB，2H)，4.12(m，1H)，3.35(m，2H)，2.43(m，1H)，2.09(m，1H).Ion Spray MS，[M+H]+＝276，278.D. 苯并噻吩-2-磺酸[1-(4-氯喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将3-(S)-氨基-1-(4-氯喹啉-6-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.12g，0.38mmol)悬浮在15ml乙腈中。往该溶液中加入三乙胺(110ml，0.79mmol)后，加入苯并噻吩-2-磺酰氯(0.094g，0.40mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，随后进行水后处理，然后浓缩至干。粗产物经柱层析用2-10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.11g，0.23mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H)，8.08(d，1H)，8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.49(m，3H)，6.01(bs，1H)，4.67(AB，2H)，4.03(t，1H)，3.27(m，2H)，2.65(m，1H)，2.16(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝472，474，Cl型。E. 苯并噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐
将苯并噻吩-2-磺酸[1-(4-氯喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.11g，0.23mmol)如前所述在110℃用苯酚(1g)和乙酸铵(0.22g，2.8mmol)处理。五小时后，使该混合物冷却到室温并用100ml二氯甲烷稀释。该有机溶液用1N氢氧化钠(2x)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC用10-100％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱30分钟。将含纯产物的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物(0.02g，0.044mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.25(d，1H)，8.13(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(m，2H)，7.80(AB，2H)，7.48(m，2H)，6.80(d，1H)，4.64(s，2H)，4.35(t，1H)，3.31(m，2H)，2.48(m，1H)，1.89(m，1H).IonSpray MS.[M+H]+＝453.实施例396-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐A. 1-苯氧基-6-溴甲基异喹啉
往1-氯-6-甲基异喹啉(2.28g，13.3mmol)(如实施例1的E部分制备，但用6-甲基-2H-异喹啉-1-酮代替7-甲基-2H-异喹啉-1-酮)中加入20g苯酚。将该溶液加热到80℃并加入氢氧化钾(3.73g，66.4mmol)。添加完毕后，搅拌该溶液并加热到140℃。24小时后，将该溶液冷却到室温，溶于二氯甲烷。有机溶液用水洗涤。有机层用1N氢氧化钠和饱和氯化钠洗涤，有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。所得残余物溶于50ml四氯化碳，往所得溶液中加入NBS(2.01g，11.27mmol)和过氧化苯甲酰(0.6g，1.73mmol)。将该溶液加热至回流。16小时后，该溶液用二氯甲烷稀释。有机层用10％碳酸钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析用5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化。MS，[M]+＝313，315，Br型。B. [1-(1-氯异喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸苄基酯
在0℃往(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸苄基酯(0.15g，0.64mmol)在6ml 10∶1 THF∶DMF中的溶液中加入60％氢化钠分散体(0.03g，0.71mmol)，再加入1-苯氧基-6-溴甲基异喹啉(0.2g，0.64mmol)。16小时后，该溶液用10ml饱和氯化铵处理。该溶液用二氯甲烷稀释。有机层用水和饱和氯化钠洗涤。所得产物悬浮在5g乙酸铵中并加热至120℃。36小时后，该溶液冷却到室温。溶液用水和二氯甲烷稀释。有机层用水和饱和氯化钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经柱层析用5％甲醇/二氯甲烷～10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到白色固体的产物(0.043g，0.11mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(d，1H)，7.98(d，1H)，7.63(s，1H)，7.42(m，3H)，7.32(m，4H)，7.22(m，5H)，5.40(bs，1H)，5.14(s，2H)，4.64(AB，2H)，4.30(m，1H)，3.24(m，2H)，2.66(m，1H)，1.92(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝391.C. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐
往[1-(1-氯异喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸苄基酯(0.043g，0.11mmol)的4ml甲醇溶液中加入10％(重量)Pd/C(0.02g)。将反应气氛换成氢气。16小时后，将溶液滤过硅藻土，所述硅藻土用甲醇洗涤。滤液浓缩。将所得残余物溶于3ml二氯甲烷∶乙醇(2∶1)。往该溶液中加入三乙胺(0.01g，0.11mmol)和6-氯苯并[b]噻吩(0.03g，0.11mmol)。4小时后，浓缩该溶液。残余物经RP-HPLC用10％～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(bs，3H)，8.71(d，1H)，8.46(d，1H)，8.24(s，1H)，8.04(m，2H)，7.71(s，1H)，7.63(d，1H)，7.52(m，2H)，7.12(d，1H)，4.52(AB，2H)，4.28(m，1H)，3.17(m，2H)，2.12(m，1H)，1.67(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝487，489，Cl型实施例406-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐A. [1-(1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]氨基甲酸叔丁酯
往[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]氨基甲酸叔丁酯(0.48g，1.28mmol)在50ml乙酸∶甲醇(1∶1)中的溶液中加入5％(重量)PtO2/C(0.1g)。将反应气氛换成氢气。16小时后，将溶液滤过硅藻土，所述硅藻土用甲醇洗涤。将有机溶液浓缩，得到白色泡沫产物。MS，[M+H]+＝346.B. 7-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酯
往[1-(1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3(S)-基]氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.58mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.66ml，4.73mmol)和氯甲酸苄基酯(0.39ml，1.89mmol)。将该溶液搅拌16小时。之后，用二氯甲烷稀释该溶液。该有机溶液用水和饱和氯化钠洗涤。残余物经柱层析用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35(m，5H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，6.95(s，1H)，5.14(s，2H)，5.10(m，1H)，4.58(s，2H)，4.38(m，2H)，4.16(m，1H)，3.68(m，2H)，3.18(dd，2H)，2.78(m，2H)，2.59(m，1H)，1.81(m，1H)，1.42(s，9H).FAB MS，[M+H]+＝480.C. 7-[3-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酯
往7-(3-叔丁氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酯(0.347g，0.72mmol)的8ml二氯甲烷溶液中加入2ml TFA。4小时后，浓缩该溶液。将残余物溶于二氯甲烷并加入三乙胺(0.30ml，2.17mmol)和6-氯苯并[b]噻吩磺酰氯(0.23g，0.87mmol)。16小时后，将该溶液浓缩。残余物经柱层析用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化。得到白色固体产物(0.25g，0.51mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(s，1H)，7.80(m，2H)，7.42(d，1H)，7.34(m，5H)，7.08(d，1H)，6.96(d，1H)，6.88(s，1H)，5.10(s，2H)，4.58(s，2H)，4.34(s，2H)，3.88(m，1H)，3.68(m，2H)，3.18(m，2H)，2.77(m，2H)，2.59(m，1H)，2.08(m，1H).D. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐
在0℃下，将7-[3-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苄基酯(0.25g，0.51mmol)加到5ml 30％HBr/乙酸中。搅拌30分钟。之后，加入30ml乙醚。过滤收集所得固体。粗品固体经RP-HPLC用10％～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95(bs，2H)，868(d，1H)，8.24(s，1H)，8.00(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.06(m，1H)，6.96(s，1H)4.27(s，2H)，4.16(m，3H)，3.30(m，2H)，3.05(m，2H)，2.92(m，2H)，2.08(m，1H)，1.60(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝476，478，Cl型。实施例416-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺A. 1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
将苯磺酰氯(3ml，23.5mmol)滴加到四丁基硫酸氢铵(0.53g，1.56mmol)、氢氧化钠(1.56g，38.9mmol)和4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(2.38g，15.6mmol)(如Rasmussen，M.在J.Het.Chem，1992，29，359所述制备)的二氯甲烷溶液中。该混合物在室温搅拌4小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～2％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到白色固体产物(3.21g，11mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，1H)，7.92(m，1H)，7.90(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.51(m，2H)，6.80(dd，1H)，EI MS，[M]+＝292，294，Cl型。B. 1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯
将二异丙基氨基锂(3.2ml，1.5M THF溶液，4.80mmol)加到四甲基乙二胺(0.71ml，4.75mmol)和1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1g，3.41mmol)的THF(13ml)溶液中。将所得黄色溶液在-78℃下搅拌1小时后，滴加氯甲酸乙酯(0.78ml，8.16mmol)。在3.5小时里，使该混合物缓慢地升至室温。用饱和氯化铵使反应停止后用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体产物(1.46g)，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.30(d，1H)，8.12(d，2H)，8.03(d，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，2H)，7.30(s，1H)，4.45(q，2H)，1.46(t，3H).FAB MS，[M+H]+＝365，367，Cl型。C. 1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲醇
在0℃将氢化铝锂(3.4ml，1M THF溶液)滴加到1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸乙酯(1.46g，3.42mmol)的THF(27ml)溶液中。在0℃搅拌1.5小时后，用水使反应停止，之后用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和硫酸铵溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体产物(0.78g，2.42mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，1H)，8.85-8.95(m，3H)，7.64(m，1H)，7.51(m，2H)，6.80(s，1H)，4.97(d，2H)，2.85(t，1H).EI MS，[M]+＝322，324，Cl型。D. 1-苯磺酰基-2-溴甲基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
在0℃下，将四溴化碳(0.939g，2.83mmol)加到三苯膦(1.485g，5.66mmol)和1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲醇(0.914g，2.83mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中。所得黄色溶液在0℃搅拌1小时后，用1小时升至室温。将反应混合物浓缩后经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到白色固体的标题产物(0.760g，1.97mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.27(d，1H)，7.91-8.00(m，3H)，7.67(m，1H)，7.51(m，2H)，6.95(s，1H)，4.94(s，2H).FAB MS，[M+H]+＝385，387，389，Br，Cl型。E. [1-(1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将氢化钠(0.81g，2.02mmol，60％矿物油分散体)加到[2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.404g，2.02mmol)的DMF(5ml)溶液中。该混合物搅拌10分钟后，在0℃下经套管滴加1-苯磺酰基-2-溴甲基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(0.74g，1.92mmol)的DMF(10ml)溶液。将所得黄色溶液在0℃搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液使反应停止并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该固体产物(0.94g，1.86mmol)无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(d，1H)，7.98(m，2H)，7.83(d，1H)，7.68(m，1H)，7.50(m，2H)，6.70(s，1H)，4.95(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.55(m，2H)，2.65(m，1H)，2.03(m，1H)，1.45(s，9H).FAB MS，[M+H]+＝505，507，Cl型。F. 3-(S)-氨基-1-(1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，但用[1-(1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯代替[1-(1-氯异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃搅拌2小时(无需温热到室温)制备该标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.50(d，1H)，8.28(d，1H)，8.04(m，2H)，7.82(m，1H)，7.65(m，2H)，6.83(s，1H)，4.93(s，2H)，4.20(m，1H)，3.51(m，2H)，2.41(m，1H)，2.01(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝405，407，Cl型。G. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
如实施例1的K部分所述，用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和3-(S)-氨基-1-(1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备标题化合物。粗产物经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～3％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23(d，1H)，7.96(d，1H)，7.90(s，1H)，7.70-7.7.88(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，6.51(s，1H)，5.45(bs，1H)，4.86(s，2H)，3.98(m，1H)，3.41(m，2H)，2.70(m，1H)，2.18(m，1H).FAB MS.[M+H]+＝635，637，Cl型。H. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
往6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-苯磺酰基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.14g，0.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中吹入5分钟的氨气。将溶液回流过夜后，浓缩至干。粗产物经柱层析用5％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化后，得到白色固体产物(0.065g，0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，8.71(d，1H)，8.30(s，1H)，8.05(m，1H)，7.91(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35(d，1H)，6.40(s，1H)，4.50(AB，2H)，4.23(m，1H)，3.23m，2H)，2.41(M，1H)，1.78(m，1H).Ion spray MS，[M+H]+＝495，497，Cl型。实施例426-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺
将钯/碳(0.01g)加到6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺在95％乙醇(5ml)中的溶液中并通入氢气。该混合物在65℃加热过夜后冷却到室温并滤过硅藻土。除去溶剂，粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～100％乙腈梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.60(bs，1H)，12.70(bs，1H)，9.15(s，1H)，8.71(d，1H)，8.38(d，1H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.52(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.63(AB，2H)，4.21(m，1H)，3.25(m，2H)，2.10(m，1H)，1.75(m，1H).Ion spray MS，[M+H]+＝461，463，Cl型。实施例437-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐A. 5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮(如J.Med.Chem.1990，33，2087所述的方法制备)(1.33g，9.91mmol)和20ml磷酰氯的混合物在密封的帕尔高压不锈钢容器中于180℃加热2.5小时。冷却后，真空除去过量磷酰氯。残余物在冰浴中冷却并用冰水使反应停止。所得混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物(1.07g，7.01mmol)无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)δ7.71(d，1H)，7.49(d，1H)，7.10(d，1H)，6.59(d，1H).EIMS，[M]+＝152，154，Cl型。B. 1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
如实施例41的A部分所述，由5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制备标题化合物。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷～20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23(d，1H)，7.87(d，2H)，7.81(d，1H)，7.62(m，1H)，7.49(m，2H)，7.26(d，1H)，6.81(d，1H).C. 1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
如实施例41的B部分所述，由1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制备标题化合物。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷～33％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(d，1H)，8.04(d，2H)，7.66(m，1H)，7.55(m，2H)，7.37(d，1H)，7.21(s，1H)，4.41(q，2H)，1.40(t，3H).EI MS，[M]+＝364，366，Cl型。D. (1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-甲醇
如实施例1的C部分所述，由1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯制备标题化合物。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/己烷～50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.30(d，1H)，7.81(d，2H)，7.63(m，1H)，7.50(m，2H)，7.25(d，1H)，6.80(s，1H)，4.97(s，2H)，2.99(bs，1H).EI MS，[M]+＝322，324，Cl型。E. 1-苯磺酰基-2-溴甲基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
在0℃下，往(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基)-甲醇(0.16g，0.50mmol)在4ml乙醚/二氯甲烷(1∶1)中的溶液中滴加三溴化磷(0.023ml，0.25mmol)。将反应容器放置在暗处并在0℃搅拌1小时后，在室温搅拌2小时。该混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物(0.16g，0.41mmol)无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.33(d，1H)，7.87(d，2H)，7.64(m，1H)，7.50(m，2H)，7.28(d，1H)，6.93(s，1H)，4.96(s，2H).F. [1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，由(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯开始，但用1-苯磺酰基-2-溴甲基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备该标题化合物。粗产物经柱层析用15％乙酸乙酯/二氯甲烷～50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到棕米色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.36(d，1H)，7.80(d，2H)，7.64(m，1H)，7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，6.58(s，1H)，5.13(bs，1H)，4.93(AB，2H)，4.22(m，1H)，3.39(m，2H)，2.66(m，1H)，1.95(m，1H)，1.46(s，9H).G. 3-(S)-氨基-1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，用[1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(s)-基]-氨基甲酸叔丁酯为原料制备该标题化合物，获得白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.51(bs，2H)，8.42(d，1H)，8.00(d，2H)，7.78(m，1H)，7.64(m，2H)，7.41(d，1H)，6.96(s，1H)，4.90(AB，2H)，4.16(m，1H)，3.49(m，2H)，2.47(m，1H)，2.10(m，1H).H. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例1的K部分所述，用7-甲氧基萘-2-磺酰氯和3-(S)-氨基-1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备该标题化合物，该产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(s，1H)，8.34(d，1H)，7.92(d，1H)，7.79(m，2H)，7.72(m，2H)，7.58(m，1H)，7.45(m，2H)，7.31(dd，1H)，7.24(m，2H)，6.48(s，1H)，5.42(s，1H)，4.85(s，2H)，3.96(s，3H)，3.76(m，1H)，3.34(m，2H)，2.63(m，1H)，2.10(m，1H).I. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
如实施例41的H部分所述，用7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-苯磺酰基-5-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺制备该标题化合物。然后如实施例1的M部分处理所得产物。残余物经柱层析用10％甲醇/二氯甲烷～80％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.73(bs，1H)，8.35(s，1H)，7.70(m，3H)，7.49(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.20(m，1H)，6.99(d，1H)，6.75(bs，1H)，6.48(s，1H)，4.58(m，2H)，3.93(m，1H)，3.90(s，3H)，3.35(m，2H)，2.48(m，1H)，2.08(m，1H)J. 7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐
如实施例42所述，由7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺为原料，在室温使用催化量的氢氧化钾在甲醇/苯(1∶1)中的溶液代替乙醇制备标题化合物。粗产物经RP-HPLC用10％～70％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱。将适宜的馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.65(bs，1H)，8.60(bs，1H)，8.43(d，1H)，8.39(s，1H)，8.26(d，1H)，8.03(d，1H)，7.94(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.56(m，2H)，7.32(dd，1H)，6.80(s，1H)，4.66(AB，2H)，4.17(m，1H)，3.88(s，3H)，3.20(m，2H)，2.00(m，1H)，1.60(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝451.实施例446-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺A. (2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯
如实施例1的H部分所述，用(2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯，并使用炔丙基溴代替7-溴甲基-1-氯异喹啉制备标题化合物。粗产物在乙醚/己烷中研制，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.09(bs，1H)，4.19(m，1H)，4.15(m，2H)，3.45(m，2H)，2.69(m，1H)，2.29(t，1H)，1.91(m，1H)，1.48(s，9H).B. (1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-碘-3-羟基吡啶(0.44g，2mmol)、(2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，2.5mmol)、二(三苯膦)-氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(50mg)、碘化铜(25mg)和三乙胺(3ml)在3ml乙腈中的混合物在密封的试管中于120℃加热2小时。冷却后，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并分层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用25％乙酸乙酯/二氯甲烷～90％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.21(dd，1H)，6.86(s，1H)，5.15(bs，1H)，4.69(AB，2H)，4.23(m，1H)，3.38(m，2H)，2.66(m，1H)，1.91(m，1H)，1.45(s，9H).C. 3-(S)-氨基-1-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，使用(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯为原料制备标题化合物。该化合物为棕色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.70(bs，2H)，8.65(d，1H)，8.35(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.28(s，1H)，4.77(s，2H)，4.10(m，1H)，3.47(m，2H)，2.41(m，1H)，2.09(m，1H).D. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺
如实施例1的K部分所述，使用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和3-(S)-氨基-1-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备标题化合物。粗产物经柱层析用25％乙酸乙酯/二氯甲烷～90％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)δ8.49(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(d，1H)，7.77(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.24(m，1H)，6.85(s，1H)，4.63(AB，2H)，4.03(m，1H)，3.41(m，2H)，2.63(m，1H)，2.16(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝462，464，Cl型。实施例456-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺A. 1-氟-3-(2，2-二甲氧基-乙硫基)-苯
如实施例9的A部分所述，但用3-氟苯硫酚代替3-氯苯硫酚制备标题化合物。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.21(m，1H)，7.09(m，2H)，6.82(m，2H)，4.51(m，1H)，3.09(s，31H)，3.07(s，3H).B. 6-氟苯并[b]噻吩
如实施例9的B部分所述，但用1-氟-3-(2，2-二甲氧基-乙硫基)-苯代替1-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙硫基)-苯。粗产物经柱层析用己烷洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。EI MS，[M]+＝152.C. 6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例8的A部分所述，但用6-氟-苯并[b]噻吩代替硫茚制备标题化合物。粗产物经柱层析用己烷洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.23(dt，1H)D. 6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺
如实施例1的K部分所述，用6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和3-(S)-氨基-1-(呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备标题化合物。粗产物经柱层析用66％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.46(m，1H)，7.96(s，1H)，7.91(m，1H)，7.77(d，1H)，7.58(d，1H).7.44(s，1H)，7.29(m，2H)，6.86(s，1H)，4.65(s，2H)，4.14(m，1H)，3.42(m，2H)，2.58(m，1H)，2.09(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝446.实施例466-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐A. 2-碘-3-硝基吡啶
往冷却到0℃的2-氨基-3-硝基吡啶(8g，57.5mmol)在60ml 6N盐酸中的溶液中滴加亚硝酸钠(6.35g，92mmol)的40ml水溶液。该混合物在0℃搅拌1.5小时。然后将碘化钾(22.9g，138mmol)的40ml水溶液滴加到该黄色溶液中。所得红色混合物在0℃搅拌30分钟后，于60℃加热45分钟。冷却后，小心地加入3N氢氧化钠使该混合物呈碱性。水层用二氯甲烷萃取(4x)，合并的有机层用1N盐酸、稀亚硫酸钠溶液和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可用于下步反应(2.72g，10.9mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.48(m，1H).IS MS，[M+H]+＝251.B. 3-氨基-2-碘吡啶
往2-碘-3-硝基吡啶(2.72g，10.9mmol)在10ml浓盐酸中的溶液中滴加氯化锡(II)二水合物(10.3g，45.7mmol)的12ml浓盐酸溶液。该混合物于90℃加热15分钟。将所得红色混合物冷却到0℃并搅拌2小时，同时有沉淀生成。过滤固体，将其溶于水并加入1N氢氧化钠使其呈碱性。水层用二氯甲烷萃取四次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物(1.5g，6.82mmol)无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(m，1H)，7.07(m，2H)，4.05(bs，2H).IS MS，[M+H]+＝221.C. (2-碘吡啶-3-基)-氨基甲酸乙酯
将氯甲酸乙酯(0.91ml，9.5mmol)加到冷却到0℃的3-氨基-2-碘吡啶(1.4g，6.36mmol)的15ml吡啶溶液中。该混合物在0℃搅拌2小时后，使其缓慢温热到室温。此时，真空除去过量吡啶。残余物用乙酸乙酯稀释并用水、1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经柱层析用30％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到棕米色固体的标题化合物(1.2g，4.11mmol)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.51(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.16(bs，1H)，4.28(q，2H)，1.38(t，3H).D. 2-(3-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸乙酯
将(2-碘吡啶-3-基)-氨基甲酸乙酯(0.6g，2.05mmol)、(2-氧代-1-丙-2-炔基-吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.49g，2.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(72mg)、碘化铜(12mg)和三乙胺(1.1ml)在4ml乙腈中的混合物在密封试管中于100℃加热18小时。冷却后，反应混合物用甲醇稀释并滤过硅藻土滤垫。将滤液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤四次。合并的水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到中间体粗品：偶联的乙炔。IS MS，[M+H]+＝403。将乙炔中间体粗品溶于16ml DMF中并用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.58ml，4.1mmol)处理。该混合物于60℃加热2小时。冷却后，所得混合物用水和乙酸乙酯稀释，分层。有机层用水洗涤后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用90％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱纯化，得到棕米色固体的标题化合物(0.07g，0.22mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.51(d，1H)，8.35(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.60(s，1H)，5.34(bs，1H)，4.95(AB，2H)，4.55(q，2H)，4.30(m，1H)，3.48(m，2H)，2.70(m，1H)，2.05(m，1H)，1.50(t，3H)，1.46(s，9H).IS MS，[M+H]+＝403.E. 2-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸乙酯盐酸盐
如实施例1的I部分所述，使用2-(3-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸乙酯为原料制备该标题化合物。获得棕米色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.70(m，1H)，8.58(m，4H)，7.50(m，1H)，6.91(s，1H)，4.91(m，2H)，4.51(q，2H)，4.01(m，1H)，3.50(m，2H)，2.48(m，1H)，2.10(m，1H)，1.43(t，3H).F. 2-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸乙酯
如实施例1的K部分所述，使用6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和2-(3-(S)-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸乙酯盐酸盐为原料制备该标题化合物。粗产物经柱层析用60％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.49(d，1H)，8.30(d，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.88(bs，1H)，6.49(s，1H)，4.81(AB，2H)，4.49(q，2H)，4.13(m，1H)，3.39(m，2H)，2.61(m，1H)，2.13(m，1H)，1.45(t，3H)G. 6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
往2-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-羧酸乙酯(0.03g，0.06mmol)的3ml甲醇溶液中加入4滴10N氢氧化钠。将该混合物在室温搅拌1小时。该粗品混合物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物(0.015g，0.026mmol)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.72(d，1H)，8.58(bs，1H)，8.41(d，1H)，8.27(d，1H)，8.05(s，1H)，8.02(d，1H)，7.55(m，2H)，6.69(bs，1H)，4.68(AB，2H)，4.25(m，1H)，3.30(m，2H)，2.20(m，1H).1.73(m，1H).IS MS，[M+H]+＝461，463，Cl型。元素分析理论值(含1.6mol水)：C＝43.76％，H＝3.54％，N＝9.28％；实测值：C＝43.76％，H＝2.98％，N＝8.95％实施例476-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐A. 3-(S)-氨基-1-丙-2-炔基吡咯烷-2-酮盐酸盐
如实施例1的I部分所述，使用(2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯为原料制备该标题化合物。获得的标题化合物为棕米色固体。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6，300MHz)δ8.75(bs，3H)，4.15(AB，2H)，3.90(m，1H)，3.53(m，2H)，2.76(t，1H)，2.59(m，1H)，2.19(m，1H).B. 6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺
如实施例1的K部分所述，使用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和3-(S)-氨基-1-丙-2-炔基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备标题化合物。分离的粗产物为棕米色泡沫体，其无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.41(dd，1H)，5.53(bs，1H)，4.11(AB，2H)，3.91(m，1H)，3.42(m，2H)，2.70(m，1H)，2.27(t，1H)，2.15(m，1H).C. (4-碘吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，往(吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(按照TrtrahedronLett.1994，35，9003所述的方法制备)(2.2g，11.3mmol)的20mlTHF溶液中滴加叔丁基锂(15.4ml，1.7M戊烷溶液，26mmol)。15分钟后，使该溶液温热到-10℃并保持3小时。将该混合物再冷却到-78℃并用注射器加入碘(5.7g，22.4mmol)的20ml THF溶液。所得混合物在-78℃搅拌1小时后使其温热到室温并用饱和氯化铵溶液使反应停止。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用1N盐酸、水、稀硫代硫酸钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用5％乙酸乙酯/二氯甲烷～20％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到棕色固体的标题化合物(1.3g，4.06mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.17(s，1H)，7.92(d，1H)，7.70(d，1H)，6.69(bs，1H)，1.58(s，9H).EIMS，[M]+＝320.D. 2-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯
将(4-碘吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.65mmol)、6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺(0.98g，2.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(95mg)、碘化铜(18mg)和三乙胺(1.45ml)在8ml DMF中的混合物于100℃加热1.5小时。将反应混合物冷却到50℃后加入DBU。该混合物于50℃加热1.5小时。冷却后，所得混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠洗涤。有机层硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经柱层析用1％甲醇/二氯甲烷～4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到棕色固体的标题化合物(0.73g，1.3mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.28(s，1H)，8.38(d，1H)，7.88(m，2H)，7.68(d，1H)，7.46(m，3H)，6.31(s，1H)，4.93(AB，2H)，4.00(m，1H)，3.49(m，2H)，2.76(m，1H)，2.26(m，1H)，1.60(s，9H).ISMS，[M]+＝561，563，Cl型。E. 6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐
如实施例27的C部分所述，用2-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备标题化合物。该粗品混合物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～80％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.07(bs，1H)，9.07(s，1H)，8.74(d，1H)，8.29(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(m，3H)，7.52(dd，1H)，6.79(s，1H)，4.71(AB，2H)，4.27(m，1H)，3.29(m，2H)，2.20(m，1H)，1.77(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝461，463，Cl型。元素分析理论值(含0.7mol水)：C＝44.94％，H＝3.33％，N＝9.53％；实测值：C＝44.92％，H＝2.91％，N＝8.91％实施例48噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 二三氟乙酸盐A. 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯
如实施例8的A部分所述，使用噻吩并[3，2-b]吡啶(如J.Heterocyclic Chem.1984，21，785中所述的方法制备)代替硫茚制备标题化合物。粗产物无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.93(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.38(d，1H)，7.59(m，1H).EI MS，[M]+＝233，235，Cl型。B. 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸(2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺
如实施例1的K部分所述，用噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯和3-(S)-氨基-1-丙-2-炔基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备标题化合物。分离作为粗产物的白色固体，其无需纯化即可用于下步反应。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，1H)，8.22(d，1H)，8.13(s，1H)，7.41(m，1H)，6.05(bs，1H)，4.10(AB，2H)，3.98(m，1H)，3.48(m，2H)，2.70(m，1H)，2.27(t，1H)，2.17(m，1H).C. 噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 二三氟乙酸盐
如实施例47的D部分所述，由噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸(2-氧代-1-丙-2-炔基吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺制备标题化合物。混合物粗品用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。将水层真空浓缩，得到残余物。该盐混合物与甲醇和二氯甲烷研制，过滤并用二氯甲烷/甲醇洗涤，浓缩黄色滤液。粗产物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～50％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到棕米色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.00(bs，1H)，9.06(s，1H)，8.88(d，1H)，8.77(m，1H)，8.60(d，1H)，8.26 (d，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.52(m，1H)，6.80(s，1H)，4.71(AB，2H)，4.35(m，1H)，3.30(m，2H).2.22(m，1H)，1.78(m，1H).IS MS，[M+H]+＝428.元素分析理论值(含1.9mol水)：C＝40.05％，H＝3.33％，N＝10.15％；实测值：C＝40.06％，H＝2.82％，N＝9.87％。实施例49苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氧代-1-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺 三氟乙酸盐A. 1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]氨基甲酸叔丁酯
往如实施例33的F部分所述制备的1-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]氨基甲酸叔丁酯(0.46g，1.2mmol)的20ml甲醇溶液中加入10％(重量)Pd/C(0.1g)和氢氧化钾(0.13g，2.4mmol)。将反应气氛换成氢气并将溶液加热到50℃。16小时后，将溶液滤过硅藻土滤垫，硅藻土用甲醇洗涤。粗品经柱层析用30％乙酸乙酯/二氯甲烷～40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到白色固体产物(0.2g，0.7mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.00(s，1H)，8.44(d，1H)，7.70(s，1H)，7.31(s，1H)，5.12(bs，1H)，4.72(AB，2H)，4.18(m，1H)，3.32(m，2H).2.62(m，1H)，1.88(m，1H)，1.42(s，9H).FAB MS，[M+H]+＝348.B. 苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-氧代-1-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺 三氟乙酸盐
往1-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.35mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.08g，0.78mmol)和苯并[b]三氟磺酰氯(0.08g，0.35mmol)。6小时后，该溶液用二氯甲烷稀释并用10％碳酸钠和饱和氯化钠洗涤。残余物经RP-HPLC用10％乙腈/水(0.1％TFA)～50％乙腈/水(0.1％TFA)梯度洗脱纯化，将适宜的产物馏分冻干，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(bs，1H)，8.63(d，1H)，8.50(m，1H)，8.39(m，1H)，7.99(m，4H).7.61(s，1H)，7.46(m，2H)，4.70(s，2H)，4.14(m，1H)，3.11(m，2H)，2.08(m，1H)，1.62(m，1H)FAB MS，[M+H]+＝444.实施例507-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺三氟乙酸盐A. [3-(S)-氨基-2-氧代-环戊基]-乙酸苄基酯盐酸盐
在0℃下，将氢化钠(0.13g，3.3mmol，60％(重量))加到[2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]氨基甲酸叔丁酯(0.6g，3mmol)的THF(30ml)溶液中。该混合物搅拌30分钟后，加入2-溴乙酸苄基酯(0.76g，3.3mmol)。所得溶液温热到室温并搅拌1.5小时。该反应混合物用饱和氯化铵使反应停止后用二氯甲烷稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经快速层析纯化(0-3％甲醇/二氯甲烷)，分离到的产物用含氯化氢气的乙酸乙酯处理(如实施例1的I部分所述)，得到浅黄色固体的标题化合物(0.55g，1.9mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32(m，5H)，5.17(s，2H)，4.15(d，2H)，4.08(m，1H)，3.54(m，2H)，2.54(m，1H)，2.03(m，1H).EI MS，[M]+＝248.B. 3-(S)-(7-甲氧基萘-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-乙酸
将[3-(S)-氨基-2-氧代-环戊基]-乙酸苄基酯盐酸盐(0.34g，1.2mmol)悬浮在乙腈(20ml)中。往该混合物中加入三乙胺(0.36g，3.6mmol)，然后加入7-甲氧基萘-2-磺酰氯(0.31g，1.2mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，进行水性后处理后浓缩至干。粗产物经层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)。随后在甲醇/二氯甲烷中用5％钯/碳于25psi下氢解1.5小时，得到白色固体的标题化合物(0.40g. 1mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.33(S，1H)，7.80(m，3H)，7.23(m，2H)，5.90(br，1H)，3.95(m，6H)，3.38(m，2H)，2.40(m，1H)，2.07(m，1H).Ion Spray MS，[M+H]+＝379.C. N-(3-氨基吡啶-4-基)-2-[3-(S)-(7-甲氧基萘-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-乙酰胺
于-10℃下，将三乙胺(0.13g，1.3mmol)和氯甲酸异丁酯(0.18g，1.3mmol)加到[3-(S)-(7-甲氧基萘-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-乙酸(0.5g，1.3mmol)的THF(15ml)溶液中。该混合物搅拌20分钟后，用3，4-二氨基吡啶(0.16g，1.5mmol)的DMF(5ml)溶液处理。所得混合物温热到室温并搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩后用二氯甲烷稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经快速层析纯化(5-8％甲醇/二氯甲烷)，得到固体的标题化合物(0.27g，0.58mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.88(br，1H)，8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85(d，1H)，7.70(m，3H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，7.12(s，1H)，5.28(s，2H)，4.07(m，4H)，3.88(3，3H)，3.34(m，2H)，2.22(m，1H)，1.90(m，1H).Ion Spray MS，[M+H]+＝470.D. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺三氟乙酸盐
将N-(3-氨基吡啶-4-基)-2-[3-(S)-(7-甲氧基萘-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-乙酰胺(0.22g，0.47mmol)在乙酸(15ml)中于110℃加热过夜。将所得溶液浓缩至干。残余物经HPLC用10％到100％乙腈/0.1％TFA水溶液梯度洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(0.24g，0.42mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.30(s，1H)，8.40(d，1H)，8.28(s，1H)，7.95(d，1H)，7.70(m，3H)，7.40(m，1H)，7.20(m，2H)，7.14(s，1H)，4.92(m，2H)，4.46(m，1H)，3.82(s，3H)，3.38(m，2H)，2.20(m，1H)，2.03(m，1H).Ion Spray MS，[M+H]+＝452实施例517-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐A. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(3，4-二氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺
将10％钯/碳(0.08g)加到7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基-3-硝基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(如实施例25的F部分所述制备)(0.22g，0.5mmol)的甲醇(40ml)和氯仿(3ml)溶液中。该非均相混合物在帕尔瓶中于47psi氢气压下氢化5小时。滤除催化剂，经TLC检测显示没有原料。将滤液真空浓缩，不经纯化用于下步反应。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.41(s，1H)，7.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.73(d，1H)，7.39(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.89(s，1H)，6.79(dd，1H)，4.30(s，2H)，4.13(t，1H)，3.95(s，3H)，3.13(m，2H)，2.14(m，1H)，1.70(m，1H).Ion Spray MS，[M+H]+＝441.B. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺三氟乙酸盐
在氮气氛下，将三乙胺(0.063ml，0.45mmol)加到7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(3，4-二氨基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺(0.205g，0.47mmol)的甲醇(8ml)溶液中。在0℃下，往该反应混合物中滴加溴化氰(0.19ml 3M溶液，0.56mmol)。在0℃搅拌5分钟后，使反应升至室温并搅拌过夜。然后将该澄明的溶液真空浓缩，粗残余物经柱层析用9％甲醇/二氯甲烷～50％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱纯化，得到产物的收率为56％。该产物在乙腈/TFA-水中冻干，得到灰白色固体的标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.40(d，1H)，7.90(d，1H)，7.81(d，1H)，7.75(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.11(d，1H)，6.92(dd，1H)，4.41(AB，2H)，4.15(t，1H)，3.91(s，3H)，3.10(m，2H)，2.10(m，1H)，1.64(m，1H).Ion Spray MS，[M+H]+＝466.实施例523-(S)-氨基-1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐A. 7-甲基-1-苯氧基异喹啉
如实施例1的L部分所述，用1-氯-7-甲基异喹啉为原料制备标题化合物。粗产物经柱层析用20％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(s，1H)，7.90(d，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，2.57(s，3H).B. 7-溴甲基-1-苯氧基异喹啉
如实施例1的F部分所述，用7-甲基-1-苯氧基异喹啉为原料制备标题化合物。粗产物经柱层析用10％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到澄清油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(s，1H)，7.95(d，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.50-7.40(m，2H)，7.30-7.20(m，4H)，4.65(s，2H).C. [1-(1-苯氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸苄基酯
如实施例1的H部分所述，使用7-溴甲基-1-苯氧基异喹啉和[2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]氨基甲酸苄基酯为原料制备标题化合物。粗产物经柱层析用70％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到清明油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.25(s，1H)，7.97(d，1H)，7.79(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.38-7.20(m，9H)，5.40(bs，1H)，5.15(s，2H)，4.75(AB，2H)，4.30(m，1H)，3.30(m，2H)，2.67(m，1H)，1.90(m，1H).D. [1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸苄基酯
如实施例1的M部分所述，使用[1-(1-苯氧基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸苄基酯为原料制备标题化合物。该反应混合物用二氯甲烷稀释并用3N氢氧化钠和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经柱层析用10％甲醇/二氯甲烷洗脱纯化，得到黄色泡沫状的标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95-7.87(m，2H)，7.70(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40-7.30(m，5H)，7.00(d，1H)，5.75-5.55(m，3H)，5.20-5.15(m，4H)，4.3-4.1(m，1H)，3.25(m，2H)，2.55(m，1H)，2.27(m，1H)E. 3-(S)-氨基-1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
将10％钯/碳(0.089g)加到[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸苄基酯(0.33g，0.84mmol)的乙醇溶液中。该非均相混合物在帕尔瓶中于45p.s.i氢气压下氢化3小时。将该反应混合物滤过硅藻土滤垫，用乙醇洗涤，真空浓缩滤液，得到泡沫状固体产物(0.2g，0.78mmol)。该产物溶于乙醚并冷却到0℃。往该溶液中吹入氯化氢气，得到盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)d 8.95-8.50(b，2H)，8.05(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.53(d，1H)，7.30-7.10(b，2H)，6.93(d，1H)，4.57(AB，2H)，3.40(m，1H)，3.15(m，1H)，2.37(m，1H)，2.02(m，1H).FAB MS：[M+H]+＝257.F. 7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺三氟乙酸盐
通过另一种途径，如实施例1的K部分所述的方法，使用3-(S)-氨基-1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐和7-甲氧基萘-2-磺酰氯为原料制备标题化合物。实施例536-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氯A. 2-溴-6-氯噻吩并[2，3-b]吡啶
按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans，I，1981，1531中所述的方法，使用2-溴-5-乙酰基噻吩制备标题化合物。粗产物经柱层析用2％乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(d，1H)，7.28(d，1H)，7.27(d，1H).B. 6-氯噻吩[2，3-b]吡啶-2-磺酰氯
如实施例1的D部分所述，使用2-溴-6-氯噻吩并[2，3-b]吡啶代替硫茚。获得的粗产物是白色固体，其纯度足以满足下步反应的使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，1H).8.09(s，1H)，7.52(d，1H).EI MS，[M]+＝267，269，Cl型。实施例546-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
如实施例9的A～C部分所述，使用3-氟苯硫酚代替3-氯苯硫酚制备标题化合物。实施例556-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯
如实施例48的A部分所述，使用6-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(如J.Heterocyclic Chem，1984，21，785所述的方法制备)代替硫茚制备该标题化合物。该粗产物无需纯化即可用于下步反应。
按照上述的方法制备的其它化合物包括下式所包括的那些化合物：
Figure A9718138701231
其中 选自下列基团：
Figure A9718138701233
R1、X5、W和A如本文所定义；并且R2是选自下式的基团：
Figure A9718138701251
Figure A9718138701261
Figure A9718138701271
Figure A9718138701281
本文描述的分子由于它们抑制凝血链中的倒数第二种酶，控制凝血因子Xa的能力而抑制血液凝固。游离凝血因子Xa和组配在凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)中的凝血因子Xa都能够被抑制。凝血因子Xa的抑制作用通过抑制剂与酶之间直接形成复合物而获得，因此不取决于血浆辅助因子抗凝血酶III。有效的凝血因子Xa的抑制作用可通过口服给药、连续静脉输注、静脉快速浓注或任何其它非胃肠途径施用该化合物获得，这样可获得所需的阻止凝血因子Xa诱导凝血酶原形成凝血酶的作用。
据示抗凝治疗用于治疗和预防各种动脉和静脉血管的血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关。与这些血管的血栓闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期抗凝治疗还有益于预防血管腔狭窄(再狭窄)，再狭窄常发生于PTCA和CABG之后；并有益于维持长期血液透析患者的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。系统性弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。该适应症的特征为凝血因子和它们的血浆抑制剂的快速消耗，导致威胁生命的凝块遍布几个器官的微细血管。上述讨论的适应症包括某些，但不是全部适于抗凝治疗的可能的临床情况。需要短期或长期预防性抗凝治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。
这些化合物可单独使用或与其它诊断剂、抗凝剂、抗血小板剂或纤维溶解剂联合使用。例如凝血因子Xa抑制剂与标准肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制剂(即，水蛭素)、阿司匹林、纤维蛋白原受体拮抗剂、链激酶、脲激酶和/或组织血浆酶原激活剂的联合给药可产生更强的抗血栓或血栓溶解作用。施用本文所述的化合物可治疗各种动物，如包括人的灵长类动物的血栓形成适应症。凝血因子Xa的抑制作用不仅可用于血栓形成适应症患者的抗凝治疗中，还可用于血液凝固需要抑制的任何时候，如防止贮存的全血凝固和防止其它测试或贮存的生物学样品的凝固。因此，任何凝血因子Xa抑制剂都可加到含有或疑含有凝血因子Xa的介质中或与之接触，只要希望抑制所述介质中的血液凝固。
除了它们在抗凝治疗中的用途，凝血因子Xa抑制剂还发现可用于治疗和预防其它其中病理涉及凝血酶生成的疾病。例如由于其通过特异性裂解和激活细胞表面凝血酶受体而调节多种不同类型的细胞的能力，凝血酶被认为与例如下述慢性和变性疾病的发病率和死亡率有关：关节炎、癌症、动脉粥样硬化和阿尔茨海墨氏病。凝血因子Xa的抑制将有效地阻断凝血酶的形成，因此可中和凝血酶在各种类型细胞中的病理学作用。
另一方面，本发明提供了抑制治疗患或易患可通过施用凝血因子Xa抑制剂得以缓解的适应症，例如上文所述的适应症的人或动物的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物或含有式I化合物的组合物。“有效量”是指有效抑制凝血因子Xa并由此而产生所需治疗作用的本发明化合物的量。
本发明范围内还包括含至少一种式I化合物和可药用载体或包衣的药物制剂。
实际中，本发明的化合物常通过非胃肠、静脉内、皮下、肌内、结肠、鼻内、腹膜内、直肠或口服给药。
本发明的产物可以允许通过最适宜的途径给药的形式存在，本发明还涉及适用于人类医学和兽医学的含有至少一种本发明产物的药物组合物。这类组合物可以常规方法，使用一种或多种可药用辅剂或赋形剂制备。辅剂尤其包括稀释剂、无菌水性溶媒和各种无毒的有机溶剂。组合物可以片剂、丸剂、颗粒、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆形式存在，为获得可药用制剂，其中可含有一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂或稳定剂的物质。
载体的选择和活性物质的含量常取决于产物的溶解度和化学特性、给药的特定方式以及药学实践中所要遵守的规定。例如可用于制备片剂的赋形剂是例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙；崩解剂是例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐；以及润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。为制备胶囊，使用乳糖和高分子量的聚乙二醇是有益的。当采用水悬浮液时，它们可含有乳化剂或助悬剂。也可使用稀释剂，如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对于非胃肠给药，可使用本发明的产物在植物油，如芝麻油、花生油或橄榄油；或者水-有机溶液，如水和丙二醇；可注射有机酯，如油酸乙酯以及可药用盐的无菌水溶液中的乳液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐的溶液特别适用于肌内或皮下注射给药。在纯净蒸馏水中的水溶液，也包括盐的溶液可用于静脉内给药，前提是它们的pH是适当调节的、它们被有效地缓冲并用足量的葡萄糖或氯化钠使其等渗，并且它们经加热、辐射或微过滤而被灭菌。
含有本发明化合物的适宜组合物可采用常规方法制备。例如，可将本发明的化合物溶于或悬浮在适用于喷雾器中或者悬浮液或溶液气雾剂的载体中，或者被吸收或吸附于适用于干粉吸入器中的固体载体中。
用于直肠给药的固体组合物包括用已知方法配制的并且含有至少一种式I化合物的栓剂。
本发明的组合物中活性成分的百分比可以变化，它应构成可提供适当剂量的比例。显然，数个单位剂量可以在约同时给药。应用的剂量由医生决定，并取决于所需的治疗作用、给药途径和治疗的持续时间以及患者的状况。对成年人而言，吸入给药的每日剂量通常在约0.01-约100，优选约0.01-约10mg/kg体重，口服给药的每日剂量为约0.01-100，优选0.1-70，更优选0.5-10mg/kg体重，静脉给药的每日剂量为约0.01-50，优选0.01-10mg/kg体重。在各种特殊情况下，剂量由被治疗对象的不同情况，如年龄、体重、一般健康状况和影响药物功效的其他特点决定。
为获得所需的治疗效果，本发明的产物可按需要的频率给药。某些患者对较高或较低的剂量会快速反应，可发现弱得多的维持剂量。对于其他的患者，按照各位患者的生理要求可能需要以每日1-4次剂量的频率进行长时间的治疗。通常，活性产物可每日口服给药1-4次。不言而喻，对于其他患者，可能仅需每日一或两剂。
按照文献和下面描述的试验，本发明范围内的化合物表现出出色的药理学活性，相信这些试验结果与在人或其他哺乳动物中的药理学活性相关。下列药理学试验结果是本发明化合物的典型特征。酶分析法：
使用纯化酶，通过测定使酶活性50％丧失的抑制剂的浓度(IC50)评价本发明的化合物作为凝血因子Xa、凝血酶、胰蛋白酶、组织-血浆酶原激活剂(t-PA)、尿激酶-血浆酶原激活剂(u-PA)、纤溶酶和激活的蛋白C的抑制剂的能力。
所有的酶分析均在室温、96孔微量滴定板中，使用1nM最终酶浓度进行。凝血因子Xa和凝血酶的浓度采用活性位点滴定法确定，所有其他酶的浓度基于制造商提供的蛋白浓度。将本发明的化合物溶于DMSO，用其各自的缓冲液稀释并在最大的1.25％ DMSO终浓度下分析。将化合物稀释液加到含缓冲液和酶并预平衡5-30分钟的滴孔中。通过加入底物引发酶反应，在Vmax微滴板阅读器(Molecular Devices)上于405nm连续监测由肽-对硝基苯胺底物的水解产生的颜色5分钟。在这些条件下，所有分析中均仅利用了不足10％的底物。用测得的起始速度计算造成与对照速度相比50％降低的抑制剂的量(IC50)。然后假设为竞争性抑制动力学，按照Cheng-Prusoff方程式(IC50＝Ki[1+[S]/Km])确定表观常数Ki值。
例如，7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺三氟乙酸盐的Ki值为80nM。
可采用另一种体外分析评价本发明化合物在正常人血浆中的效能。激活的部分促凝血酶原激酶凝固时间是一种血浆凝固分析，它依赖于就地生成的凝血因子Xa，凝血因子Xa组配到凝血酶原酶复合体中并随后形成血栓和纤维蛋白，最终形成作为该分析终点的凝块。在临床上，该分析常用于临床评价中监测常用的抗凝剂肝素以及直接作用的抗凝血酶剂的离体效用。因此，该体外分析中的活性被认为是体内抗凝活性的代表性指示。人血浆凝固分析：
在MLA Electra 800仪器上重复测定激活的部分促凝血酶原激酶凝固时间。将100ml柠檬酸化的正常人血浆(Grorge King Biomedical)加到含100ml本发明化合物在Tris/NaCl缓冲液(pH7.5)中的溶液的比色杯中并放置在仪器中。温热3分钟后，仪器自动加入100ml激活的cephaloplastin试剂(Actin，Dade)，然后加入100ml 0.035MCaCl2以引发凝固反应。以分光光度法测定凝块形成并以秒计量。化合物的效能定义为将用人血浆测量的没有本发明化合物的对照凝固时间延长至两倍所需的浓度。
还可在两种成熟的急性血管血栓形成的动物实验模型中评价本发明化合物的体内抗血栓形成功效。分别采用兔颈静脉血栓形成模型和大鼠颈动脉血栓形成模型证明这些化合物在不同的人静脉血栓形成和动脉血栓形成的典型动物模型中的抗血栓形成活性。兔静脉血栓形成模型的体内实验：
这是一种成熟的富含纤维蛋白的静脉血栓形成模型，该模型得到了文献的确认并对数种包括肝素在内的抗凝剂都显示出敏感性(与低分子量肝素比较的重组截断的组织因子途径抑制剂(TFPI 1-161)在实验性静脉血栓形成中的抗血栓形成作用，J.Holst，B，Lindblad，D.Bergqvist，O.Nordfang，P.B.Ostergaard，J.O.L.Petersen，G.Nielsen和U.Hedner.，血栓形成与止血(Thrombosis andHarmostasis)，71，214-219(1994))。利用该模型的目的是评价本发明化合物防止在颈静脉中损伤部位和部分郁血处体内静脉血栓(凝块)形成的能力。
重1.5-2kg的雄性和雌性新西兰白兔以1ml/kg的体积用35mg/kg氯胺酮和5mg/kg赛拉嗪麻醉(肌内)。在右颈静脉中插入插管以输注麻醉剂(以约0.5ml/小时的速率给予氯胺酮/赛拉嗪17/2.5mg/kg/小时)并给予试验物质。在右颈动脉中插入插管以记录动脉血压和采集血样。用GAYMAR T-PUMP将体温维持在39℃。分离左外侧颈静脉并结扎所有沿暴露的2-3厘米血管的分支血管。在紧邻总静脉分支的上端，在内侧颈静脉中插入插管，插管的末端前进到总颈静脉近端。用非损伤性血管夹分离出1厘米的静脉段，通过在紧邻夹子远端的下部用18G针绕静脉结扎形成相对狭窄。这样造成了流速降低的区域并在损伤部位有部分郁血。将分离的血管段经内静脉插管轻轻用盐水漂洗2-3次。之后分离的血管段用0.5ml 0.5％聚环氧乙烷(W-1)灌注5分钟。W-1是一种洗涤剂，它可破坏衬于该血管段上的内皮细胞，这样提供了血栓生成表面以引发凝块形成。5分钟后，从血管段中抽出W-1，血管段再次用盐水轻轻漂洗2-3次。然后取下血管夹，使血流恢复通过该部分血管。使凝块形成并生长30分钟，之后在狭窄结下端切下静脉并观察血流(没有血流流过时记录为完全闭合)。然后将整个分离的静脉血管段结扎，取出形成的凝块并称重(湿重)。将试验物质对最终凝块重量的影响作为初终点。将动物继续维持30分钟以测量抗凝的最终药代动力学。在血管用W-1损伤之前15分钟开始给予药物并在凝块形成和生长期间一直持续给予。采集三次血样(每次3ml)用于评价止血参数：第一次在临给予W-1之前；第二次在取下血管夹后30分钟；第三次在实验结束时。以相对于载体处理的对照动物而言，用本发明化合物处理的制品中最终凝块重量的减少表示抗血栓形成功效。大鼠动脉血栓形成模型体内实验：
使用成熟的FeCl2诱导的大鼠颈动脉血栓形成模型可评价凝血因子Xa抑制剂对富含血小板的动脉血栓形成的抗血栓形成功效(与阿司匹林相比血栓烷受体拮抗剂在大鼠动脉和静脉血栓形成模型中的优越活性，W.A.Schumacher，C.L.Heran，T.E.Steinbacher，S.Youssef和M.L.Ogletree，心血管药理学杂志(Journal ofCardiovascular Pharmacology)，22，526-533(1993)；氯化亚铁诱导的大鼠动脉血栓形成模型，K.D.Kurtz，B.W.Main和G.E.Sandusky，血栓形成研究(Thrombosis Research)，60，269-280(1990))。大鼠动脉血栓形成模型中的凝血酶抑制作用，R.J.Broersma，L.W.Kutcher和E.F.Heminger，血栓形成研究，64，405-412(1991))。该模型被广泛地用于评价包括肝素和直接作用的凝血酶抑制剂在内的各种物质的抗血栓形成效能。
重375-450g的Sprague Dawley大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜内)麻醉。达到适当的麻醉水平后，剃净颈腹表面用于无菌手术。连接心电图电极并在整个实验中监测第II导程。右股静脉和动脉中插入PE-50管分别用于给予本发明的化合物和获取血样并监测血压。在颈腹表面作中线切口。使气管暴露并插入PE-240管以确保气道开放。分离右颈动脉并在血管周围放置两根4-0丝线以协助仪器连接。将电磁流探针(0.95-1.0mm流明)放在血管周围以测量血压。在探针的远端的血管下放置一4×4mm的石蜡膜以将血管与周围肌肉分离。测量基础血流后，将预先在35％FeCl2中饱和的2×5mm滤纸条放置在探针下游血管的顶部10分钟，然后取出。FeCl2被认为是扩散进入了下面的动脉血管中，产生脱内皮作用而导致急性血栓形成。应用了FeCl2浸泡的滤纸后，监测血压、颈动脉血流和心率，观察60分钟。血管闭合(定义为测得的血流为零)后，或者如果仍维持开放，则在应用滤纸后60分钟，将损伤面的近端和远端动脉结扎并切下血管。取出血栓并立即称重，并作为研究的初终点进行记录。
手术仪器安装完毕后，抽取对照血样(B1)。所有的血样均从动脉导管采集并与柠檬酸钠混合以防止凝固。每次血样采集后，导管用0.5ml 0.9％盐水冲洗。本发明的化合物在FeCl2应用前5分钟开始静脉给予。应用FeCl2和动脉血流达零时之间的时间记录为闭合时间(TTO)。在60分钟内不闭合的血管，其TTO记录为60分钟。应用FeCl2后5分钟，抽取第二次血样(B2)。与FeCl2接触后10分钟，从血管上取走滤纸并在剩余的实验时间里监测动物。达到零血流后，抽取第三次血样(B3)，取出凝块并称重。获取血样的同时，在前肢足底测量典型出血时间。对所有血样测定包括激活的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)的凝血情况。在某些情况下，本发明的化合物可口服给予。用标准技术人工拘禁大鼠并用18G弯曲剂量针(5ml/kg的体积)通过胃内饲管给予化合物。胃内给予15分钟后，将动物麻醉并如前所述安装仪器。然后按上述方案进行实验。
本发明还可以以其他不背离其精神和实质特征的具体形式实施。

Claims (46)

1.式I化合物、其可药用盐、其N-氧化物、其水合物或溶剂化物：
Figure A9718138700021
Figure A9718138700022
是在相对于与Z相连的近处环而言的远处环上至少含有一个氮原子的双环杂芳基；Z是亚烷基；R1是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳烷基、R’O(CH2)X-、R’O2C(CH2)X-、Y1Y2NC(O)(CH2)X-或Y1Y2N(CH2)X-；R’是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基；R2是R3S(O)P-或R3R4NS(O)P-；R3是可任意取代的烷基、可任意取代的环烷基、可任意取代的杂环基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳烷基、可任意取代的芳链烯基或可任意取代的杂芳链烯基，或者R1和R3与连接它们的-N-S(O)P-部分或-N-S(O)P-NR4-部分一起形成5～7元可任意取代的杂环基；并且R4是可任意取代的烷基、可任意取代的环烷基或可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者R3和R4与R3和R4相连的氮原子一起形成可任意取代的4～7元杂环基；X1和X1a独立地选自H、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基、可任意取代的杂芳基或可任意取代的杂芳烷基，或者X1和X1a一起形成氧代基团；X2和X2a是H，或者一起形成氧代基团；X3是H、羟基、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的杂芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者X3与X1和X1a中的一个形成4～7元环烷基；X4是H、可任意取代的烷基、可任意取代的芳烷基或羟烷基；X5’、X5a和X5b独立地选自H、R5R6N-、(羟基、烷氧基或氨基)HN-、R7O-、R5R6NCO-、R5R6NSO2-、R7CO-、卤素、氰基、硝基或R8(O)C(CH2)q-，并且X5’、X5a和X5b中的一个是H、羟基或(H、可任意取代的低级烷基、羟基、烷氧基或氨基)HN-，且取代于
Figure A9718138700031
的远处环上氮原子的α位；Y1和Y2独立地是氢、可任意取代的烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的杂芳烷基，或者Y1和Y2与连接Y1和Y2的氮原子一起形成4～7元杂环基；R5和R6独立地选自H或可任意取代的低级烷基，或者R5和R6中的一个是H，R5和R6中的另一个是R8(O)CCH2-或低级酰基；R7是H、可任意取代的低级烷基、低级酰基或R8(O)CCH2-；R8是H、可任意取代的低级烷基、烷氧基或羟基；m是0、1、2或3；p是1或2；q是0或1；并且x是1、2、3、4或5。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H、可任意取代的杂芳烷基、可任意取代的芳烷基或可任意取代的烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是R3S(O)p-。
4.权利要求3的化合物，其中p是2。
5.权利要求3的化合物，其中R3是可任意取代的苯基、可任意取代的萘基、可任意取代的噻吩基、可任意取代的苯并噻吩基、可任意取代的噻吩并吡啶基、可任意取代的喹啉基或可任意取代的异喹啉基。
6.权利要求1的化合物，其中Z是亚甲基并且m是1。
7.权利要求1的化合物，其中X2和X2a一起是氧代基团。
8.权利要求1的化合物，其中X1、X1a、X3和X4是H。
9.权利要求1的化合物，其中
Figure A9718138700041
是可任意取代的异喹啉基。
10.权利要求9的化合物，其中异喹啉基是在其7位与Z相连。
11.权利要求1的化合物，其中
Figure A9718138700042
是可任意取代的喹啉基。
12.权利要求11的化合物，其中喹啉基是在其7位与Z相连。
13.权利要求1的化合物，其中
Figure A9718138700043
是可任意取代的喹唑啉基。
14.权利要求9的化合物，其中喹唑啉基是在其7位与Z相连。
15.权利要求1的化合物，其中的
Figure A9718138700044
是可任意取代的下式基团
Figure A9718138700045
并且W是S、O或NR11，其中R11是H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、R8(O)C(CH2)q-并且A是CH或N。
16.权利要求15的化合物，其中所述基团是通过含W的环与Z相连的。
17.权利要求1的化合物，其中X5、X5a和X5b中的一个是H、羟基或氨基，且取代于 的远处环上与Z相连的位置的邻位。
18.权利要求17的化合物，其中X5、X5a和X5b中的一个是羟基或氨基。
19.权利要求1的化合物，其中取代于
Figure A9718138700047
的远处环上N原子的α位上的X5、X5a和X5b中的一个是H或H(H、可任意取代的低级烷基、羟基或氨基)N-。
20.权利要求1的化合物，它是：7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-羟基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 盐酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；4-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯磺酸[1-(1-氨基-6-甲氧基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-羟基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-羟基喹啉-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-羟基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[2-(1H-苯并咪唑-5-基-乙基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基喹唑啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[2-(6-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-氨基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(7-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R，S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉--7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐；5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐；苯并噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-6-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺；7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-2-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺；6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基)-酰胺；6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺三氟乙酸盐；6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺 三氟乙酸盐；7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐；或7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
21.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
22.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(R)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
23.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]甲基酰胺 三氟乙酸盐。
24.权利要求1的化合物，它是苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
25.权利要求1的化合物，它是6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
26.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
27.权利要求1的化合物，它是6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(1，6-二氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
28.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
29.权利要求1的化合物，它是6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
30.权利要求1的化合物，它是苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-氨基喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
31.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺 三氟乙酸盐。
32.权利要求1的化合物，它是苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]酰胺 三氟乙酸盐。
33.权利要求1的化合物，它是5-吡啶-4-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
34.权利要求1的化合物，它是5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酸[1-(1-氨基异喹啉-7-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
35.权利要求1的化合物，它是苯并噻吩-2-磺酸[1-(4-氨基喹啉-6-基-甲基)-2-氧代吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
36.权利要求1的化合物，它是6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺。
37.权利要求1的化合物，它是7-甲氧基萘-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
38.权利要求1的化合物，它是6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
39.权利要求1的化合物，它是6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 三氟乙酸盐。
40.权利要求1的化合物，它是噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[2-氧代-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷-3-(S)-基]酰胺 二三氟乙酸盐。
41.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A9718138700111
其中
Figure A9718138700112
选自下列基团：
Figure A9718138700113
W是S、O或NR11，其中R11是H、烷基、芳烷基、杂芳烷基或R8(O)C(CH2)q-；A是CN或N；并且R2是选自下式的基团：
Figure A9718138700141
Figure A9718138700151
Figure A9718138700161
42.一种药物组合物，其含有药用量的权利要求1的化合物和可药用载体。
43.一种治疗患可通过抑制凝血因子Xa得以调节的生理疾病的患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述的生理疾病是静脉系统、动脉系统的异常血栓形成，急性心肌梗塞，非稳定性心绞痛，血栓栓塞，与血栓溶解治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合，瞬时局部缺血发作，中风，间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术或外周动脉旁路移植术，血管腔狭窄，冠脉和静脉腔内成形术后再狭窄，长期血液透析患者血管开放性的维持，发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉的病理性血栓形成，高危肺血栓栓塞或发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症患者的系统性弥漫性血管内凝血。
45.权利要求43的方法，所述的生理疾病是异常血栓形成，急性心肌梗塞，非稳定性心绞痛，血栓栓塞，与血栓溶解治疗有关的急性血管闭合，瞬时局部缺血发作，间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术或外周动脉旁路移植术，冠脉和静脉腔内成形术后再狭窄，发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉的病理性血栓形成或高危肺血栓栓塞。
46.权利要求43的方法，其中的生理疾病是中风，血管腔狭窄，长期血液透析患者血管开放性的维持，或发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症患者的系统性弥漫性血管内凝血。
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