NO340681B1

NO340681B1 - Pyrrolopyridinderivater, framgangsmåte for fremstilling, farmasøytisk praparater omfattende slike, slike forbindelser som farmakologisk aktive substanser samt anvendelse av slike forbindelser og preparater for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO340681B1
Application number: NO20080497A
Authority: NO
Inventors: Pierre Dodey; Christiane Legendre; Martine Barth; Olivia Poupardin-Olivier; Boubia Benaïssa; Jean Binet
Original assignee: Inventiva
Priority date: 2005-09-01
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2017-05-29
Also published as: HK1116698A1; CN101242833A; CN101242833B; PL1919474T3; CA2620662C; FR2890072A1; US7557122B2; ZA200801885B; ES2331336T3; TNSN08091A1; CA2620662A1; BRPI0615335A2; WO2007026104A1; EA200800352A1; EA014185B1; AU2006286348B2; EP1919474B1; UA92026C2; JP2009507007A; ATE438396T1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolopyridinforbindelser, til en fremgangsmåte for fremstilling av dem og til deres terapeutiske anvendelse for forebygging eller behandling av patologier som involverer nukleære reseptorer av PPAR-type.

Teknikkens stand

Innen terapi er det kjent at sykdommer i det kardiovaskulær system er en viktig risikofaktor for helse. Disse sykdommene er ofte konsekvensen av et høyt kolesterolnivå og/eller av triglyserider og det er således viktig å holde disse nivåene under verdier som er vanlig akseptert av den medisinske profesjonen.

I tilfellet av kolesterol, er det spesielt nødvendig å bedømme mengdene av kolesterol som er forbundet med forskjellige lipoproteiner for å tilpasse behandlingene for å senke nivåene av LDL-kolesterol samtidig som nivåene av HDL-kolesterol opprettholdes. Blant de kjente familiene av forbindelser som anvendes for å regulere disse parametrene, er statinene, som er HMG CoA-reduktaseinhibitorer som i høy grad gjør det mulig å behandle svært høye nivåer av LDL-kolesterol og forbindelser fra fibratfamilien, som virker ved å aktivere de PPARa (peroksisom proliferatoraktivert reseptor alfa) nukleære reseptorene og tillater nivåene av triglycerider og kolesterol å senkes.

Undersøkelse av de PPAR-nukleære reseptorene har ført til identifikasjon av tre undertyper, kjent som PPARa, PPARy og PPAR8. Ved å binde til visse spesifikke fragmenter av DNA, regulerer disse forskjellige reseptorene ekspresjonen av målgener som koder for proteiner som er involvert i reguleringsmekanismene for lipidmetabolisme (se for eksempel, Current Topics i Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649 -1661).

Følgelig:

- PPARa uttrykkes i det vesentlige i leveren og er involvert i fettsyrekatabolisme ved å regulere p- og æ-oksidasjon (J. Lipid. Res. (1996) 37, 907 - 925); - PPARy uttrykkes hovedsakelig i adiposevev og er involvert i regulerings-mekanismer for blodsukker; - PPAR8 uttrykkes ubikvitært, men er hovedsakelig til stede i nyrene, skjelettmuskel, hjertet og tarmen. Liksom de andre reseptorene av PPAR-type, danner PPAR8 en heterodimer med RXR (retinoid X-reseptor) og er deretter i stand til å binde til visse målgenelementer i kjernen og i kontrollerende transkripsjonsfaktorer. Blant de forskjellige undersøkelsene knyttet til denne nukleærreseptoren, har det vært demonstrert, for eksempel at aktivering av PPAR5 gjør det mulig å øke nivået av HDL-kolesterol i db/db mus (FEBS Letters

(2000) , 473, 333 - 336) og overvektige, insulinavhengige Rhesusaper og fremme flyten av kolesterol via Apo A1 i humane THP-1-celler, (Proe. Nat. Ac. Sei. USA

(2001) , 98, 5306-5311).

Behandling av type 2, ikke-insulinavhengig diabetes forblir utilfredsstillende, til tross for fremkomsten på markedet av en rekke orale blodsukkersenkende derivater for å lette sekresjonen av insulin og for å fremme dens virkning på det perifere målvevet. PPARy-agonister er generelt regnet for å forbedre sensitivitet til insulin, slik som allerede er observert med tiazolidindionene (TZD).

Nye PPAR-agonister er utviklet ved behandling av type 2-diabetes og/eller dyslipidemi. Blant de nye PPAR-agon istene er flere aktivatorer av minst to av de tre undertypene, PPAR a, 8 og y.

Økningen i forekomsten av disse patologiene etterlyser utviklingen av nye terapeutiske midler som er virksomme i tilfellet av disse sykdommene: forbindelser som har utmerket blodsukkersenkende og lipidsenkende aktivitet, samtidig som de unngår bivirkningene som observeres med tiazolidindioner, er følgelig meget anvendelige i behandlingen og/eller forebyggingen av type 2, ikke-insulinavhengig diabetes, for å redusere perifer insulinresistens og normalisere konsentrasjonen av blodsukker.

Etter undersøkelsen av disse forskjellige nukleærreseptorene, viser det seg at forbindelser som er agonister samtidig for to og fortrinnsvis for tre PPAR-reseptorundertyper, kan ha en ekstremt fordelaktig farmakologisk profil for samtidig behandling av patologier så som hyperlipidemi, hyperkolesterolemi og diabetes og også forskjellige sykdommer i det kardiovaskulære systemet, som er konsekvensen av et metabolsk syndrom.

Foreliggende oppfinnelse angår PPAR-reseptoraktivatorer eller modulatorer. Disse forbindelsene tilfredsstiller de farmakologiske kriteriene som er nevnt ovenfor.

Blant dokumentene som tilhører teknikkens stand, omfatter kjente eksempler dokumentene WO 97/28149, WO 04/060871, WO 05/016335 og WO 05/016881, som beskriver PPAR5-reseptoragonister, dokument WO 01/60807, som beskriver PPARa-agonister eller dokumentene WO 05/009958 og WO 05/056522, som foreslår indolforbindelser som er aktive på PPAR-reseptorene.

Omtale vil også bli gjort av dokumentene WO 02/071827 og Bioorganic and Med. Chem. Letter Vol. 14 (11) pp. 259-2763 (06/2004), som beskriver derivater som er RXR-reseptormodulatorer og deres terapeutiske anvendelse for behandling av patologier involvert i metabolsk syndrom.

Dessuten er forskjellige pyrrolopyridinforbindelser blitt beskrevet innenfor teknikkens stand, for eksempel visse mellomprodukter som er beskrevet i dokument WO 98/25611, forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er aktive mot trombose.

Gjenstand for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolopyridinderivater som er PPAR-aktivatorer og er valgt fra

i) forbindelsene med formel:

hvor:

Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et Ci-C4alkyl eller Ci-C4alkoksygruppe eller en CF3-gruppe,

R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe,

R representerer et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe,

n = 1, 2 eller 3

X representerer en enkeltbind ing eller et oksygenatom,

Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, pyridyl-, bifenyl-, naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, isokinolyl-, kinolyl-, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl-, benzimidazolyl-, benzopyrazinyl-, indolyl-, 2,3-dihydroindolyl-, benzofuryl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzotiazolyl-, benzotiadiazolyl-, benzisoksazolyl-, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl-, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl-, imidazotiazolyl-og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4 alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylaminogrupper, hvor hver alkylgruppe inneholder fra 1 til 3 karbonatomer eller amino eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper,

ii) farmasøytisk akseptable salter derav.

I henhold til et andre aspekt, angår oppfinnelsen de ovennevnte forbindelsene, for anvendelse av dem som farmakologisk aktive substanser og også til de farmasøytiske preparatene som inneholder dem. I tillegg angår oppfinnelsen anvendelse av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salter derav, som en aktiv bestanddel for fremstilling av et medikament beregnet for en terapeutisk anvendelse, spesielt for bekjemping av hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi, dyslipidemi, insulinresistens, diabetes eller fedme og også kardiovaskulære sykdommer som er konsekvensen av en ubalanse i serumlipoproteiner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er også anvendelige som aktive bestanddeler for medikamenter til forebygging eller behandling av sykdommer som er forbundet med endotel funksjonsforstyrrelse, aterosklerose, myokardialt infarkt, hypertensjon, cerebrale vaskulære problemer, visse inflammatoriske sykdommer, for eksempel revmatoid artritt og neurodegenerative sykdommer, spesielt så som Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

Detaljert beskrivelse

I foreliggende beskrivelse betyr betegnelsen "Ci-Cn alkylgruppe" (n er et helt tall) en lineær, forgrenet eller delvis eller fullstendig cyklisk hydrokarbon-basert kjede som inneholder fra 1 til n karbonatomer, den cykliske delen inneholdende minst 3 karbonatomer. For eksempel og uten begrensning kan en C1-C6alkylgruppe være en metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, 1-metyletyl-, 1-metylpropyl-, 2-metylpropyl-, 1,1-metyletyl-, 1-metylbutyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 1-metylpentyl-, 1,1-dimetylbutyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-eller cyklopentylmetylgruppe. Betegnelsen "Ci-Cn alkoksygruppe" (n er et helt tall) betyr en gruppe RO- hvor R representerer en alkylgruppe som inneholder fra 1 til n karbonatomer som definert tidligere. Betegnelsen "halogen" betyr et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, fluor- og kloratomer foretrekkes.

Forbindelsene med formel (I) hvor R representerer et hydrogenatom, er karboksylsyrer som kan anvendes i form av frie syrer eller i form av salter, nevnte salter oppnås ved å kombinere syren med et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk mineral eller organisk base. Blant mineralbasene som kan anvendes, er for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid og kalsiumhydroksid. Blant de organiske basene som kan anvendes, er for eksempel aminer, aminoalkoholer, basiske aminosyrer så som lysin eller arginin eller forbindelser som bærer en kvaternær ammoniumfunksjon, for eksempel betain eller kolin.

Forbindelsene med formel (I) hvor substituentene R3og R4er forskjellige, har et asymmetrisk senter. For disse forbindelsene dekker oppfinnelsen både den racemiske forbindelsen og hver av de optiske isomerene betraktet separat.

En spesiell familie av forbindelser ifølge oppfinnelsen, omfatter forbindelsene av den ovennevnte formel I hvor: Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en CF3-gruppe,

R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe,

R representerer et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe,

n = 1 eller 2,

X representerer en enkeltbind ing eller et oksygenatom,

Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl-, naftyl-, benzotiazolyl-, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl-, 1,3-benzodioksolyl-, 2,3-dihydrobenzodioksinyl- og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy og aminogrupper.

Blant forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, er de foretrukne forbindelsene de

hvor:

Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en C1-C4alkyl eller C1-C4alkoksygruppe eller en CF3-gruppe,

R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe,

R representerer et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe,

n = 1, 2 eller 3

X representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom,

Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, kinolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylaminogrupper, hvor hver alkylgruppe inneholder fra 1 til 3 karbonatomer eller amino eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er foretrukne forbindelser også de hvor Ar representerer en fenylgruppe. Forbindelsene hvor Ri representerer et kloratom eller en trifluormetylgruppe er også foretrukket.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til en første prosess som består i:

a) utføre en halogeneringsreaksjon, fortrinnsvis en joderingsreaksjon, av et aminopyridin med formel

hvor:

Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et klor, brom eller fluoratom, et C1-C4alkyl eller C1-C4alkoksygruppe eller en trifluormetylgruppe, ved anvendelse av et halogeneringsmiddel, for eksempel jod i nærvær av sølv-sulfat eller benzyltrimetylammoniumdiklorjodat, i et løsningsmiddel, så som diklormetan eller en alifatisk alkohol, ved romtemperatur, i 5 til 24 timer for å oppnå forbindelsen med formel

hvor:

Ri og R2bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene;

b) omsetning av, i henhold til Sonogashira-reaksjonen (se for eksempel: Tet. Lett., 1975, 4467), forbindelsen med formel III med et acetylenisk derivat med

formel

hvor:

n = 1, 2 eller 3;

R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe;

R representerer en C1-C3alkylgruppe;

X representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom;

i nærvær av kobber(l)jodid, en palladiumbasert katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium eller diklor-bis(trifenylfosfin)palladium og en organisk base for eksempel trietylamin, i et løsningsmiddel, for eksempel

dimetylformamid (DMF), ved en temperatur på mellom 0 og 60 °C i 2 til 24 timer, for å oppnå forbindelsen med formel

hvor:

Ri, R2, n, X, R3, R4 og R bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; c) omsetning av forbindelsen med formel V med et arylsulfonylklorid med formel

hvor:

Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, kinolyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, benzimidazolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylamino eller aminogrupper eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper, i nærvær av pyridin, eventuelt i et løsningsmiddel, så som diklormetan, ved romtemperatur, i 10 til 120 minutter, for å oppnå forbindelsen med formel

hvor:

Ri, R2, n, X, R3, R4, R og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; d) utføre en cyklisering av forbindelsen med formel VII, for eksempel via virkningen av kobber II acetat (se for eksempel J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126 -1136), i et løsningsmiddel, så som 1,2-dikloretan, ved en temperatur nær tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, i 4 til 24 timer, for å oppnå forbindelsen med formel

hvor:

Ri, R2, n, X, R3, R4, R og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; e) hvis nødvendig, hydrolysering av esterfunksjonen av forbindelsen med formel la, for eksempel via virkningen av en mineralbase, så som natriumhydroksid eller litiumhydroksid, i henhold til prosedyrer som er velkjent for fagfolk på området, for å oppnå, etter syrebehandling, forbindelsen med formel I i form av den frie syren:

Ifølge den første varianten av framstillingsprosessen, kan forbindelsene med formel I oppnås via en serie av reaksjoner bestående i:

a) omsetning av forbindelsen med formel (III)

slik som oppnådd ovenfor, med et arylsulfonylklorid med formel

hvor:

Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, kinolyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, benzimidazolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylamino eller aminogrupper eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper, i et løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, fortrinnsvis i nærvær av en aprotisk base, for eksempel pyridin, ved romtemperatur og i 1 til 12 timer, for å oppnå forbindelsen med formel (VIII)

hvor:

Ri, R2og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; b) omsetning av forbindelsen med formel VIII med en acetylenisk derivat med formel

hvor:

n = 1, 2 eller 3;

R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe;

R representerer en C1-C3alkylgruppe;

X representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom;

under betingelser som er lignende de som er beskrevet for trinn b) av ovennevnte generelle prosess,

for å oppnå forbindelsen med formel

hvor Ri, R2, n, X, R3, R4, R og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; c) hvis nødvendig, hydrolysering av esterfunksjonen av forbindelsen med formel la, for eksempel via virkningen av en mineralbase, så som natriumhydroksid eller litiumhydroksid, i henhold til prosedyrer som er velkjent for fagfolk på området, for å oppnå, etter syrebehandling, forbindelsen med formel I i form av den frie syren:

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i form av salter av en syre med formel Ib, med en mineral- eller organisk base, kan oppnås konvensjonelt ved anvendelse av metoder som er velkjent for fagfolk på området, for eksempel ved blanding av støkiometriske mengder av syren og basen i et løsningsmiddel, for eksempel vann eller en vandig alkoholholdig blanding og deretter frysetørke den oppnådde løsningen.

I noen av reaksjonstrinnene som er beskrevet ovenfor, er det fordelaktig å eventuelt erstatte de tradisjonelle oppvarmningsmetodene med mikrobølge-oppvarmning, ved anvendelse av reaktorer som er tilpasset denne reaksjonsmåten. I dette tilfellet vil fagfolk på området forstå at "oppvarmingstidene" vil være betraktelig redusert sammenlignet med tidene som er nødvendige for vanlig oppvarmning.

Eksemplene som følger fremstillingen av forbindelser i overensstemmelse med formel (I), vil tillate oppfinnelsen å bli forstått klarere.

I disse eksemplene betyr betegnelsen "fremstilling", eksempler som beskriver syntesen av mellomproduktforbindelser og betegnelsen "eksempler" er eksempler som beskriver syntesen av forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen. Blant forkortelsene betyr "mM" millimol, THF betyr tetrahydrofuran, DMF betyr dimetylformamid, DME betyr 1,2-dimetoksyetan, DCM betyr diklormetan og PdCbdppf betyr diklor-1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(ll).

Smeltepunktene måles i en Kdfler-blokk eller ved anvendelse av en Mettler-maskin og spektralverdier fra kjernenmagnetisk resonans karakteriseres ved det kjemiske skiftet som er beregnet i forhold til TMS, ved antallet protoner som er forbundet med signalet og ved formen av signalet (s for singlett, d for dublett, dd for dobbel dublett, t for triplett, q for kvartett, kvint, for kvintett og m for multiplett). Arbeidsfrekvensen og løsningsmidlet som er anvendt, er angitt for hver forbindelse. Romtemperatur er 20 °C + 5 °C.

FREMSTILLING I

3-Amino-6-klor-2-jodpyridin

23,2 g (180,5 mM) av 5-amino-2-klorpyridin blandes i 70 ml diklormetan (DCM) og 180 ml metanol og 21,6 g (216 mM) av kalsiumkarbonat og 75,3 g (226 mM) av

benzyltrimetylammoniumdiklorjodat tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer og filtreres deretter for å fjerne mineralsaltene. Filtratet fortynnes med vann og ekstraheres med DCM. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med natriumkloridløsning og deretter med mettet natriumtiosulfatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. En olje oppnås, hvilken renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding (80/20 og deretter 70/30; volum/volum). 13,9 g av det forventede produktet oppnås således i form av et oransjefarget, fast stoff (utbytte = 30 %).

sm.p. = 148 °C.

FREMSTILLING II

3-[Di(benzensulfonyl)amino]-6-klor-2-jodpyridin

En blanding av 13,75 g (54 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling I og 27,6 ml (216 mM) av benzensulfonylklorid i 30 ml pyridin omrøres i 60 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med vann og ekstraheres mange ganger med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med N saltsyreløsning og deretter med natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den forventede forbindelsen oppnås i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 96 %).

sm.p. = 231 °C.

FREMSTILLING III

A^-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)benzensulfonamid

15,46 g (29 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling II, blandes i 170 ml dioksan og 77 ml vandig 3 M kaliumhydroksidløsning tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres under forsiktig tilbakeløp av løsningsmidlet i 1 time og konsentreres deretter under redusert trykk. Et beigefarget, fast stoff oppnås, hvilket suspenderes i 200 ml vann. Blandingen surgjøres til ca. pH 4 ved tilsetning av saltsyre og ekstraheres deretter med diklormetan (DCM). Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. 10,32 g av det forventede produktet oppnås således i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 91 %).

sm.p. = 132 °C.

Eksempel 1

5-KloM -(fen<y>lsulfon<y>l)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester 10,32 g (26,2 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling III, 30 ml dimetylformamid, 460 mg (0,65 mM) av diklorbis(trifenylfosfin)palladium, 250 mg (1,3 mM) av kobber(l)jodid og 20 ml dietylamin blandes sammen. 3,5 g (31,25 mM) av metyl 4-pentynoat tilsettes deretter med omrøring ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time under forsiktig tilbakeløp av løsningsmidlet. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med vann og ekstraheres mange ganger med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den brune oljen som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding (8/2; volum/volum). 8,02 g av det forventede produktet oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte: 81 %).

sm.p. = 108-115 °C.

Eksempel 2

5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre 1,5 g (4 mM) av esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 1, blandes i 5 ml tetrahydrofuran og en løsning av 332 mg (7,9 mM) av litiumhydroksid (LiOHhbO) i 4 ml vann tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur og surgjøres deretter til pH 3 med saltsyre og ekstraheres med DCM. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. En svakt gul olje oppnås, hvilken krystalliseres i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 77 %). sm.p. = 185-187 °C.

FREMSTILLING IV

3-Amino-2-jod-6-(trifluormetyl)pyridin

3,85 g (12,3 mM) av sølvsulfat tilsettes, med omrøring og ved romtemperatur, til en løsning av 2 g (12,3 mM) av 5-amino-2-(trifluormetyl)pyridin i 100 ml etanol. 3,13 g jod tilsettes deretter og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Det faste stoffet i suspensjon i mediet fjernes ved filtrering og filtratet

konsentreres under redusert trykk. Residuumet etter avdamping tas opp i 200 ml diklormetan og vaskes med 5 % natriumhydroksidløsning og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den oppnådde løsningen konsentreres under redusert trykk og 3,42 g av den forventede forbindelsen oppnås således i form av et rosa, fast stoff (utbytte = 96 %).

sm.p. = 127 °C.

FREMSTILLING V

6-(3-Amino-6-klor-2-pyridyl)-5-heksynsyre, metylester

5 g (19,6 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling I, 20 ml dimetylformamid, 345 mg (0,49 mM) av diklorbis(trifenylfosfin)palladium, 187 mg (0,98 mM) av kobber(l)jodid og 10 ml dietylamin blandes sammen. 2,97 g (23,5 mM) av metyl 5-heksynoat tilsettes deretter med omrøring ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time under forsiktig tilbakeløp av løsningsmidlet. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med vann og ekstraheres mange ganger med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den gjenværende oljeaktige forbindelsen som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding (9/1; volum/volum). 4,15 g av det forventede produktet oppnås således i form av en olje (utbytte: 84 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5: 1,83 (kvint., 2H); 2,47 (t, 2H); 2,54 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,63 (s, 2H); 7,10 (s, 2H).

FREMSTILLING VI

6-[3-[(6-Benzotiazolylsulfonyl)amino]-6-klor-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

En løsning av 1 g (4 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling V i 10 ml pyridin fremstilles og 1,1 g (4,7 mM) av 6-benzotiazolsulfonylklorid tilsettes. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og fortynnes deretter med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes to ganger med N saltsyreløsning og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den gjenværende oljen renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding

(7/3; volum/volum). 1,07 g av den forventede forbindelsen oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte = 60 %).

sm.p. = 134 °C.

Eksempel 3

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En blanding av 1 g (2,22 mM) av ester i henhold til Fremstilling VI i 3 ml 1,2-dikloretan fremstilles i et mikrobølgereaktorrør og 403 mg (2,22 mM) av kobber (kobber(ll))acetat tilsettes. Blandingen varmes av mikrobølger ved 150 °C i 30 minutter og avkjøles deretter, fortynnes med 6 ml diklormetan og filtreres gjennom Whatman-papir. Filtratet konsentreres under redusert trykk og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en cykloheksan/etylacetat-blanding (8/2; volum/volum). 500 mg av den forventede forbindelsen oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte = 50 %).

sm.p. = 55 °C.

Eksempel 4

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen som ble oppnådd i henhold til Eksempel 3, oppnås det forventede produktetet i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 95 %).

sm.p. = 178 °C.

FREMSTILLING VII

W-[2-Jod-6-(trifluormetyl)-3-pyridyl]benzensulfonamid

7 g (40 mM) av benzensulfonylklorid tilsettes gradvis, med omrøring og ved romtemperatur, til en løsning av 2,88 g (10 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling IV i 25 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer og helles deretter i 300 ml iskald N saltsyre. Fellingen som oppnås, skilles fra ved filtrering og vaskes med vann på filteret og omrøres deretter i en kolbe med 40 ml dioksan og 10 ml vandig 3 M kaliumhydroksidløsning, under forsiktig tilbakeløp av løsningsmidlet i 2 timer. Denne reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med 300 ml vann, surgjøres til ca. pH 1,5 med konsentrert saltsyre og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 3,7 g av det forventede produktet oppnås således i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 89 %).

sm.p. = 131 °C.

FREMSTILLING VIII

5- [3-Amino-6-klor-2-pyridyl]-4-pentynsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling V, ved å starte med metylesteren av 4-pentynsyre, oppnås det forventede produktet i form av et gult, fast stoff (utbytte = 77 %).

sm.p. = 96-100 °C.

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med de passende sulfonylkloridene, oppnås de følgende forbindelsene:

FREMSTILLING IX

6- [3-[(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)amino]-6-klor-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Brunt, fast stoff, utbytte = 91 %.

sm.p. = 123 °C.

FREMSTILLING X

6-[3-[(2-Amino-5-benzotiazolylsulfonyl)amino]-6-klor-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Hvitt, fast stoff, utbytte = 37 %.

sm.p. =66-72 °C.

FREMSTILLING XI

6-[6-Klor-3-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonylamino]-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Oransjegul olje, utbytte = 98 %.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 5: 1,74 (kvint., 2H); 2,30 (s, 6H); 2,40 (t, 2H); 2,42 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,33 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,70 (d, 2H); 10,07 (s, 1H).

FREMSTILLING XII

6-[6-Klor-3-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonylamino]-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Oransjegult, fast stoff, utbytte = 84 %.

sm.p. = 78-82 °C.

FREMSTILLING XIII

6-[6-Klor-3-[(1-naphtalenyl)sulfonylamino]-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Oransjegult, fast stoff, utbytte = 98 %.

sm.p. = 117 °C.

FREMSTILLING XIV

6-[6-Klor-3-[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)sulfonyl-amino]-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Brun olje, utbytte = 74 %.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 1,75 (kvint., 2H); 2,41 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,27 (m, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 9,80 (s, 1H).

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling VIII og de passende sulfonylkloridene, oppnås de følgende forbindelsene:

FREMSTILLING XV

5-[3-[(5-Benzodioksolylsulfonyl)amino]-6-klor-2-pyridyl]-4-pentynsyre, metylester

Brunt, fast stoff, utbytte = 92 %.

sm.p. = 133 °C.

FREMSTILLING XVI

5-[3-[(6-Benzotiazolylsulfonyl)amino]-6-klor-2-pyridyl]-4-pentynsyre, metylester

Gult, fast stoff, utbytte = 49 %.

sm.p. = 137 °C.

FREMSTILLING XVII

2-[[3-(3-Amino-6-klor-2-pyridyl)-2-propynyl]oksy]propansyre, etylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling V, ved å starte med etylesteren av 2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås det forventede produktet i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 73 %).

sm.p. = 70 °C.

FREMSTILLING XVIII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-3-metoksybenzensulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VII, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling I og 3-metoksybenzensulfonylklorid, oppnås det forventede produktet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 96 %).

sm.p. = 154 °C.

FREMSTILLING XIX

2-[[3-[3-Amino-6-(trifluormetyl)-2-pyridyl]-2-propynyl]oksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling V, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling IV og metylesteren av 2-metyl-2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås det forventede produktet i form av en gul olje (utbytte = 56 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 7,50 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,23 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,42 (s, 6H).

FREMSTILLING XX

2-[[3-[3-Amino-6-(trifluormetyl)-2-pyridyl]-2-propynyl]oksy]propansyre, etylester

800 mg (2,78 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling IV, 78 mg (0,28 mM) av tricykloheksylfosfin, 20 ml dimetylformamid, 97 mg (0,14 mM) av diklorbis(trifenylfosfin)palladium, 26 mg (0,14 mM) av kobber(l)jodid og 8 ml f-butylamin blandes sammen. 1,09 g (7 mM) av etylesteren av 2-(2-propynyloksy)propansyre tilsettes deretter med omrøring ved romtemperatur og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 45 - 50 °C. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, fortynnes med vann og ekstraheres mange ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes med natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel under eluering med en toluen/etylacetatblanding (9/1 og deretter 8/2; volum/volum). Det forventede produktet oppnås således i form av en olje (utbytte: 76 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 7,51 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,27 (s, 2H); 4,58 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 4,23 (q, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,20 (t, 3H).

FREMSTILLING XXI

5- [3-Amino-6-(trifluormetyl)-2-pyridyl]-4-pentynsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling V, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling IV og metylesteren av 4-pentynsyre, oppnås det forventede produktet i form av et okerfarget, fast stoff (utbytte = 81 %).

sm.p. = 90 °C.

FREMSTILLING XXII

6- [3-Amino-6-(trifluormetyl)-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling XXI, ved å starte med metylesteren av 5-heksynsyre, oppnås det forventede produktet i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 94 %).

sm.p. = 49 °C.

FREMSTILLING XXIII

6-(3-Amino-6-klor-2-pyridyl)-6-heptynsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling V, ved å starte med metylesteren av 6-heptynsyre, oppnås det forventede produktet i form av en gul olje (utbytte = 85 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5: 7,09 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 1,63 (m, 4H).

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VII, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling I og de passende sulfonylkloridene, oppnås de følgende aryl- eller heteroarylsulfonamidene:

FREMSTILLING XXIV

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-4-etylbenzensulfonamid

Gult, fast stoff, utbytte = 88 %.

sm.p. = 141 °C.

FREMSTILLING XXV

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-4-metoksybenzensulfonamid

Brun, fast stoff, utbytte = 98 %.

sm.p. = 93 °C.

FREMSTILLING XXVI

A^-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-2,3-diklorbenzensulfonamid

Beigefarget, fast stoff, utbytte = 99 %.

sm.p. > 260 °C.

FREMSTILLING XXVII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-4-(1-metyletyl)benzensulfonamid

Gult, fast stoff, utbytte = 93 %.

sm.p. = 132 °C.

FREMSTILLING XXVIII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-1-naftalensulfonamid

Hvitt, fast stoff, utbytte = 54 %.

sm.p. = 135 °C.

FREMSTILLING XXIX

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-8-kinolinerulfonamid

Rosa, fast stoff, utbytte = 14 %.

sm.p. = 199 °C.

FREMSTILLING XXX

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-2,5-dimetoksybenzensulfonamid Beigefarget, fast stoff, utbytte = 99 %.

sm.p. = 147 °C.

FREMSTILLING XXXI

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-1,3-benzodioksol-5-sulfonamid Hvitt, fast stoff, utbytte = 95 %.

sm.p. = 187 °C.

FREMSTILLING XXXII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-sulfonamid Gult, fast stoff, utbytte = 94 %.

sm.p. = 122 °C.

FREMSTILLING XXXIII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-2,3-dihydro-5-benzofuransulfonamid Hvitt, fast stoff, utbytte = 94 %.

sm.p. = 187 °C.

FREMSTILLING XXXIV

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-3,5-dimetylbenzensulfonamid Beigefarget, fast stoff, utbytte = 99 %.

sm.p. = 138 °C.

FREMSTILLING XXXV

/V-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-sulfonamid

Hvitt, fast stoff, utbytte = 99 %.

sm.p. = 139 °C.

FREMSTILLING XXXVI

W-(2-Brom-6-metyl-3-pyridyl)benzensulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VII, ved å starte med 3-amino-2-brom-6-metylpyridin, oppnås det forventede produktet i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 95 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 10,05 (s, 1H); 7,70 (m, 3H); 7,61 (d, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 2,39 (s, 3H).

FREMSTILLING XXXVII

3-Ami no-2-brom -6-metoksypyridi n

En blanding av 1,83 g (14,7 mM) av 5-amino-2-metoksypyridin og 1,21 g

(14,7 mM) av natriumacetat i 12 ml eddiksyre fremstilles og 0,75 ml (14,7 mM) av brom tilsettes forsiktig, med omrøring og samtidig som romtemperatur opprettholdes. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 30 minutter ved romtemperatur og deretter tilsettes 200 ml mettet natriumtiosulfatløsning. Den vandige fasen som oppnås, ekstraheres to ganger med etylacetat. De samlede organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 3 g av den forventede forbindelsen oppnås i form av et f iolettfarget, fast stoff (kvantitativt utbytte).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 7,18 (d, 1H); 6,64 (d, 1H); 4,91 (s, 2H); 3,71 (s, 3H).

FREMSTILLING XXXVIII

(2-Brom-6-metoksy-3-pyridyl)benzensulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VII, ved å starte med 3-amino-2-brom-6-metoksypyridin, oppnås det forventede produktet i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 50 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 9,92 (s, 1H); 7,67 (m, 3H); 7,57 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 6,84 (d, 1H); 3,80 (s, 3H).

FREMSTILLING XXXIX

3-Amino-2-jod-6-metoksypyridin

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling IV, ved å starte med 5-amino-2-metoksypyridin, oppnås det forventede produktet i form av en brun olje (utbytte = 6 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 7,08 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 4,81 (s, 2H); 3,71 (s, 3H).

FREMSTILLING XL

(2-Jod-6-metoksy-3-pyridyl)benzensulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VII, ved å starte med 3-amino-2-jod-6-metoksypyridin, oppnås det forventede produktet i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 91 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 9,84 (s, 1H); 7,65 (m, 5H); 7,17 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 3,79 (s, 3H).

FREMSTILLING XLI

A^-(2-Brom-6-metyl-3-pyridyl)-6-benzotiazolesulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VII, ved å starte med 3-amino-2-brom-6-metylpyridin og 6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås det forventede produktet i form av en beigefarget pasta (utbytte = 35 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8:10,20 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); 8,61 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 2,39 (s, 3H).

FREMSTILLING XLII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-3-pyridinerulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling XVIII, ved å starte med 3-pyridinsulfonylklorid, oppnås det forventede produktet i form av en pastaaktig forbindelse, som anvendes uten ytterligere rensning for fremstilling av forbindelsen i henhold til Eksempel 252.

FREMSTILLING XLIII

W-(6-Klor-2-jod-3-pyridyl)-6-kinolinerulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling XVIII, ved å starte med 6-kinolinerulfonylklorid, oppnås det forventede produktet i form av et hvitt, fast stoff

(utbytte = 99 %)

sm.p. > 250 °C.

FREMSTILLING XLIV

W-(2-Jod-6-klor-3-pyridyl)-6-benzotiazolesulfonamid

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 50, ved å starte med 3-amino-2-jod-6-klorpyridin og 6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås det forventede produktet i form av et oransjefarget, fast stoff (utbytte = 33 %).

sm.p. = 191 °C.

FREMSTILLING XLV

5- (Trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med metylesteren i henhold til Fremstilling XXII, oppnås det forventede produktetet i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 66 %).

sm.p. = 137 °C.

FREMSTILLING XLVI

6- [6-Klor-3-[[(4-fluor-3-nitrofenyl)sulfonyl]amino]-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med 4-fluor-3- nitrobenzensulfonylklorid, oppnås det forventede produktetet i form av en gul olje (utbytte = 31 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 10,63 (s, 1H); 8,41 (dd, 1H); 8,06 (m, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,46 (d, 1H); 3,61 (s, 3H); 2,39 (m, 4H); 1,72 (kvint., 2H).

FREMSTILLING XLVII

6-[3-[[(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)sulfonyl]amino]-6-klor-2-pyridyl]-5-heksynsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med 2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 64 %).

1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 10,36 (s, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 3,62 (s, 3H); 2,26 (t, 2H); 2,01 (t, 2H); 1,47 (kvint., 2H).

Eksempel 5

2-[[5-Klor-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med the etylester av 2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 62 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 1,18 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,12 (q, 2H); 4,24 (q, 1H); 4,92 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,601, 2H); 7,74 (t, 1H); 8,02 (d, 2H); 8,42 (d, 1H).

Eksempel 6

2-[[5-Klor-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 5, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. = 153-155 °C.

Eksempel 7

2-[[5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med metylesteren av 2-metyl-2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 20 %).

sm.p. = 84-87 °C.

Eksempel 8

2- [[5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 7, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. = 183-185 °C.

Eksempel 9

5-Klor-1 -(fenylsulfonyl)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med metylesteren av 5-heksynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. = 85-90 °C.

Eksempel 10

5-Klor-1 -(fenylsulfonyl)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 9, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. = 160-164 °C.

Eksempel 11

3- (1-Benzensulfonyl-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-b]pyrid-2-yl)-2,2-dimetyl-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med metylesteren av 2,2-dimetyl-4-pentynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 82 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 1,22 (s, 6H); 3,41 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,58 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,82 (d, 2H); 8,42 (d, 1H).

Eksempel 12 3-(1-Benzensulfonyl-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-b]pyrid-2-yl)-2,2-dimetyl-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 11, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 18 %).

sm.p. =208-211°C.

Eksempel 13

2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VII og etylesteren av 2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 63 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 1,17 (t, 3H); 1,31 (d, 3H); 4,11 (q, 2H); 4,23 (q, 1H); 4,97 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,61 (t, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 8,63 (d, 1H).

Eksempel 14

2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 13, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 56 %).

sm.p. = 53-57 °C.

Eksempel 15

2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 13, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VII og metylesteren av 2-metyl-2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 30 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 1,44 (s, 6H); 3,65 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,63 (t, 2H); 7,76 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,64 (d, 1H).

Eksempel 16

2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 15, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 45 %).

sm.p. = 122-125 °C.

Eksempel 17

1 -(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2- propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 13, ved å starte med metylesteren av 4-pentynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 91 %).

sm.p. = 119 °C.

Eksempel 18

1 -(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2- propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 17, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 53 %).

sm.p. = 180 °C.

Eksempel 19

1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 13, ved å starte med metylesteren av 5-heksynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 95 °C.

Eksempel 20

1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 19, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 58 %).

sm.p. = 168 °C.

Eksempel 21

1-[(2-Amino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling X, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 63 %).

sm.p. = 85-90 °C.

Eksempel 22

1-[(2-Amino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 21, oppnås det forventede produktetet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 82 %).

sm.p. > 250 °C.

Eksempel 23

1-(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling IX, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 74 %).

sm.p. = 120 °C.

Eksempel 24

1-(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 23, oppnås det forventede produktetet i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 95 %).

sm.p. = 160 °C.

Eksempel 25

5-Klor-1-[(3,5-Dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XI, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 138 °C.

Eksempel 26

5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 25, oppnås det forventede produktetet i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 200 °C.

Eksempel 27

5-Klor-1-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 94 %).

sm.p. = 102 °C.

Eksempel 28

5-Klor-1-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 27, oppnås det forventede produktetet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 95 %).

sm.p. =227 -231 °C.

Eksempel 29

5-Klor-1-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XIII, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 86 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 1,83 (kvint., 2H); 2,34 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,52 (s, 3H); 6,83 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,71 (m, 4H); 8,14 (m, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,37 (m, 2H).

Eksempel 30

5-Klor-1-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 29, oppnås det forventede produktetet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 96 %).

sm.p. = 202-206 °C.

Eksempel 31

5-Klor-1-[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XIV, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 106-110 °C.

Eksempel 32

5-Klor-1-[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 31, oppnås det forventede produktetet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 180-183 °C.

Eksempel 33

1-(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XV, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 76 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 2,84 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,47 (t, 2H); 3,62 (s, 3H); 6,16 (s, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,51 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H).

Eksempel 34

1-(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 33, oppnås det forventede produktetet i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 186 °C.

Eksempel 35

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XVI, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. = 146 °C.

Eksempel 36

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 35, oppnås det forventede produktetet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 90 %).

sm.p. = 248 °C.

Eksempel 37

5-Klor-1 -(fenylsulfonyl)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, natriumsalt 1,46 g (4 mM) av syren oppnådd i henhold til Eksempel 2 blandes i 12 ml tetrahydrofuran og 8 ml (4 mM) av en 0,5 N løsning av natriumhydroksid i vann tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur og konsentreres

deretter under redusert trykk. Det oljeaktige residuumet utgnis fra metanol og den hvite utfellingen som dannes, skilles fra ved filtrering og tørkes under vakuum. Det forventede saltet oppnås i form av et pulverformet, hvitt, fast stoff (utbytte = 98 %). sm.p. = 200 °C.

Eksempel 38

2-[[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling XVII og 2,1,3-benzotiadiazol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et oransjefarget, fast stoff (utbytte = 46 %). sm.p. = 77-79 °C.

Eksempel 39

2-[[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 38, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 16 %).

sm.p. = 192-194 °C.

Eksempel 40

2-[[5-Klor-1-[(2-metyl-7-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling XVII og 2-metyl-7-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 50 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,32 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,13 (q, 1H); 4,07 (q, 2H); 2,85 (s, 3H); 1,15 (m, 6H).

Eksempel 41

2-[[5-Klor-1-[(2-metyl-7-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 40, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 28 %).

sm.p. =203-205 °C.

Eksempel 42

2-[[5-Klor-1-[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XVIII og metylesteren av 2-metyl-2-(2-propynyloksy)propansyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 33 %).

sm.p. = 153 °C.

Eksempel 43

2-[[5-Klor-1-[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metyl propansyre

En løsning av 186 mg (0,41 mM) av esteren oppnådd i henhold til Eksempel 42 i 7,5 ml eddiksyre fremstilles og 0,75 ml konsentrert saltsyre tilsettes med omrøring og ved romtemperatur. Reaksjonsmediet holdes under forsiktig tilbakeløp i 18 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuumet etter inndamping tas opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en diklormetan/metanolblanding (gradient fra 99/1 til 90/10, volum/volum). Den forventede syren oppnås således i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 70 %).

sm.p. = 130 °C.

Eksempel 44

2-[[1-[(2-Acetylamino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling XVII og 2-acetylamino-6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 25 %).

sm.p. = 100-102 °C.

Eksempel 45

2-[[1-[(2-Acetylamino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo-[3,2-/)]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 44, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 25 %).

sm.p. =257-260°C.

Eksempel 46

2-[[1-[(2-Amino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling XVII og 2-amino-6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 25 %).

sm.p. = 86-88 °C.

Eksempel 47

2-[[1-[(2-Amino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 46, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 65 %).

sm.p. =218-220 °C.

Eksempel 48

2-[[1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XIX og 6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 13 %).

sm.p. = 124-127 °C.

Eksempel 49

2-[[1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 48, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 16 %).

sm.p. = 180-182 °C.

Eksempel 50

2-[[1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre, etylester

En løsning av 350 mg (1,24 mM) av esteren i henhold til Fremstilling XVII i 8 ml pyridin fremstilles og 550 mg (2,35 mM) av 6-benzotiazolsulfonylklorid tilsettes med omrøring og ved 0 °C. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 24 timer og fortynnes deretter med etylacetat. Denne organiske fasen vaskes med 2 N saltsyreløsning og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde oljen tas opp i 10 ml THF og 2,6 ml (2,6 mM) av tetrabutylammoniumfluorid som en 1 M løsning i THF tilsettes gradvis denne løsningen, som er avkjølt til 0 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved 4 °C og fortynnes deretter i DCM. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med N saltsyreløsning og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en toluen/etylacetatblanding (95/5 og deretter 9/1; volum/volum). Det forventede produktet oppnås således i form av en gul olje (utbytte = 31 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 : 9,68 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,50 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,10 (dd, 1H); 7,43 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,25 (q, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,28 (d, 3H);1,19(t, 3H).

Eksempel 51

2-[[1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy] propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 50, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 40 %).

sm.p. = 179 °C.

Eksempel 52

2-[[1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre, etylester

En løsning av 140 mg (0,443 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling XX i 2 ml pyridin fremstilles og 228 mg (0,98 mM) av 6-benzotiazolsulfonylklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer og fortynnes deretter med etylacetat. Den organiske fasen som oppnås, vaskes suksessivt med vann, med N saltsyre, igjen med vann, med natriumbikarbonatløsning og til slutt med natriumkloridløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat og konsentrering, oppnås 242 mg av etylesteren av 2-[[3-[3-(6-benzotiazolylsulfonylamino)-6-(trifluormetyl)-2-pyridyl]-2-propynyl]oksy]-propansyre, som tas opp i 5 ml DCM i et reaktorrør som er tilpasset for oppvarmning med mikrobølger. 100 mg (0,5 mM) av kobberacetatmonohydrat tilsettes, og denne blandingen oppvarmes ved 150 °C i 15 minutter. Reaksjonsmediet avkjøles, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Etter rensning ved kromatografi på en kolonne av silika, under eluering med en toluen/etylacetatblanding (9/1; volum/volum), oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 42 %).

sm.p. = 96 °C.

Eksempel 53

2-[[1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 52, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 50 %).

sm.p. = 124 °C.

Eksempel 54

5-Klor-1-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 2,5-dimetoksybenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 77 %).

sm.p. = 127 °C.

Eksempel 55

5-Klor-1-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 54, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 71 %).

sm.p. =204-209°C.

Eksempel 56 1-[(2-Amino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling VIII og 2-amino-6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. =205-215°C.

Eksempel 57

1-[(2-Amino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 56, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. > 260 °C.

Eksempel 58

5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 3,5-dimetylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 86 %). sm.p. = 182-185 °C.

Eksempel 59

5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 58, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 181-186 °C.

Eksempel 60

5-Klor-1-[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 3,4-dihydro-4-metyl-2/-/-1,4-benzoksazin-7-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 87 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) D8 : 8,43 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,07 (dd, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,69 (s, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,26 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 2,82 (s, 3H).

Eksempel 61

5-Klor-1-[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 60, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 175-185 °C.

Eksempel 62

5-Klor-1-(8-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 8-kinolinsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 59 %).

sm.p. = 120 °C.

Eksempel 63

5-Klor-1-(8-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 62, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 183 °C.

Eksempel 64 5-Klor-1-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 1-naftalensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 66 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6)D 5: 8,34 (m, 3H); 8,15 (m, 1H); 7,69 (m, 4H); 7,39 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 2,74 (t, 2H).

Eksempel 65

5-Klor-1-(1-naftalenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 64, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 86 %).

sm.p. = 93 °C.

Eksempel 66

1-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo-[3,2-/)]-pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 1-acetyl-2,3-dihydro-1/-/-indol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 93 %).

sm.p. = 66 °C.

Eksempel 67

1-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-klor-1 H-pyrrolo-[3,2-/)]-pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 66, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 216 °C

Eksempel 68

5-Klor-1-[3-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VIII og 3-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et oransjefarget, fast stoff (utbytte = 71 %).

sm.p. = 102 °C.

Eksempel 69

5-Klor-1-[3-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 68, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 9 %).

sm.p. = 146 °C.

Eksempel 70

1-[(3,5-Dimetylfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXI og 3,5-dimetylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarge, fast stoff (utbytte = 51 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,60 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,57 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,33 (t, 2H); 2,87 (t, 2H); 2,31 (s, 6H).

Eksempel 71

1-[(3,5-Dimetylfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 70, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 91 %).

sm.p. = 185-189 °C.

Eksempel 72

1-(8-Kinolylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXI og 8-kinolinsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 51 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,72 (m, 2H); 8,45 (m, 3H); 7,88 (t, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 6,76 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 2,88 (t, 2H)

Eksempel 73

1-(8-Kinolylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 72, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 56 %).

sm.p. =216-217°C.

Eksempel 74

1 -(1 -Naftalenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXI og 1-naftalensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 63 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,56 (d, 1H); 8,36 (m, 2H); 8,17 (m, 1H); 7,72 (m, 5H); 6,98 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 2,77 (t, 2H).

Eksempel 75

1 -(1 -Naftalenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 74, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 42 %).

sm.p. = 116-117 °C.

Eksempel 76

5-Klor-1-(8-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 8-kinolinsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 25 %).

sm.p. = 64 °C.

Eksempel 77

5-Klor-1-(8-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 76, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 186-189 °C.

Eksempel 78

5-KloM -[(2,2-dif luor-1,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo-[3,2-6]-pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 95 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,43 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).

Eksempel 79

5-KloM -[(2,2-difluor-1,3-benzodioksol-5-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo-[3,2-6]-pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 78, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 216 °C.

Eksempel 80

5-Klor-1-[(2-metyl-5-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-metyl-5-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 79 %).

sm.p. = 114 °C.

Eksempel 81

5-Klor-1-[(2-metyl-5-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 80, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 173 °C.

Eksempel 82

5- Klor-1-[(2-metyl-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-metyl-6- benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 69 %).

sm.p. = 117 °C.

Eksempel 83

5-Klor-1-[(2-metyl-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 82, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 184 °C.

Eksempel 84

5-Klor-1-[(2-metyl-7-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 2-metyl-7-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 48 %). sm.p. = 138 °C.

Eksempel 85

5-Klor-1-[(2-metyl-7-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 84, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 90 %).

sm.p. = 225 °C.

Eksempel 86

5-Klor-1-[(2,3-dihydro-5-benzofuryl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,3-dihydro-5-benzofuransulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 82 %).

sm.p. = 201 °C.

Eksempel 87

5-Klor-1-[(2,3-dihydro-5-benzofuryl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 86, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 225 °C.

Eksempel 88

5-Klor-1-[(3,5-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3,5-diklorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 66 %).

sm.p. = 112-114 °C.

Eksempel 89

5-Klor-1-[(3,5-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 88, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 28 %).

sm.p. = 164-165 °C

Eksempel 90

1-[(2-Acetylamino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-acetylamino-6-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 35 %).

sm.p. = 274 °C.

Eksempel 91

1-[(2-Acetylamino-6-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 90, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 87 %).

sm.p. = 270 °C.

Eksempel 92

1-[(2-Amino-6-benzoksazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-amino-6-benzoksazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 35 %).

sm.p. = 241 °C.

Eksempel 93

1-[(2-Amino-6-benzoksazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 92, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 96 %).

sm.p. = 273 °C.

Eksempel 94

5-Klor-1-[(2-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-fluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 87 %).

sm.p. = 83 °C.

Eksempel 95

5-Klor-1-[(2-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 94, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 92 %).

sm.p. = 176 °C.

Eksempel 96 5-Klor-1-[[2-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 2-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 39 %). sm.p. = 127 °C.

Eksempel 97

5-Klor-1-[[2-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 96, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 89 %).

sm.p. = 171 °C.

Eksempel 98

1-([1,1'-Bifenyl]-3-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og [1,1'-bifenyl]-3-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 68 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,49 (d, 1H); 8,03 (m, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,47 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 2,01 (m, 2H).

Eksempel 99

1-([1,1'-Bifenyl]-3-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 98, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 23 %).

sm.p. = 147-149 °C.

Eksempel 100 5-Klor-1-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 4-fluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 29 %).

sm.p. = 119 °C.

Eksempel 101

5-Klor-1-[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 100, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 66 %).

sm.p. = 180 °C.

Eksempel 102

5-Klor-1-[(3-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]p<y>ridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-fluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 76 %).

sm.p. = 104 °C.

Eksempel 103

5-Klor-1-[(3-fluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 102, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 75 %).

sm.p. = 163 °C.

Eksempel 104

1-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-klor-1 H-pyrrolo[3,2-/)]-pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 1-acetyl-2,3-dihydro-1/-/-indol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 91 %).

sm.p. = 123 °C.

Eksempel 105

1-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-klor-1 H-pyrrolo[3,2-/)]-pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 104, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 54 %).

sm.p. = 226 °C.

Eksempel 106

5- Klor-1-[(6-klorimidazo[2,1-6]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo-[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 6- klorimidazo[2,1-6]tiazol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 70 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,55 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,95 (m, 5H); 7,39 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,07 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,97 (m, 2H).

Eksempel 107

5-Klor-1-[(6-klorimidazo[2,1-6]tiazol-5-yl)sulfonyl]-1H-pyrrolo-[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 106, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 186 °C.

Eksempel 108

5-Klor-1 -[[4-(1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 4-(1/-/-pyrazol-1-yl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 10 %). sm.p. = 122-124 °C.

Eksempel 109

5-KloM -[[4-(1 H-pyrazol-1 -yl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 108, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 58 %).

sm.p. = 196-207 °C.

Eksempel 110

5-Klor-1-[[3-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 3-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 11 %). sm.p. = 97 °C.

Eksempel 111

5-Klor-1-[[3-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 110, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 41 %).

sm.p. = 188 °C.

Eksempel 112 5-Klor-1-[[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 4-(trifluormetyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 99 °C.

Eksempel 113

5-Klor-1-[[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 112, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 185 °C.

Eksempel 114

5-Klor-1-[[4-(5-oksazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-(5-oksazolyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 50 %).

Eksempel 115

5-Klor-1-[[4-(5-oksazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 114, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 169-176 °C.

Eksempel 116

1-[[3,5-Bis(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3,5-bis(trifluormetyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 62 %).

sm.p. = 134-144 °C.

Eksempel 117

1-[[3,5-Bis(trifluormetyl)fenyl]sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 116, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 6 %).

sm.p. = 155-164 °C.

Eksempel 118

5-Klor-1-[(4-klor-3-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-klor-3-metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 111 -114°C

Eksempel 119

5-Klor-1-[(4-klor-3-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 118, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 42 %).

sm.p. = 175-183 °C.

Eksempel 120 1-([1,1'-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med [1,1'-bifenyl]-4-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 85 %).

sm.p. = 122-124 °C.

Eksempel 121

1-([1,1'-Bifenyl]-4-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 120, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 55 %).

sm.p. = 186-190 °C.

Eksempel 122

5-Klor-1-[(3,4-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3,4-difluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 61 %).

sm.p. = 96-98 °C.

Eksempel 123

5-Klor-1-[(3,4-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 122, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 59 %).

sm.p. = 180-190 °C.

Eksempel 124

5-Klor-1-[3-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en brun olje (utbytte = 84 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5: 8,44 (d, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,77 (m, 2H); 7,39 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,96 (kvint., 2H).

Eksempel 125

5-Klor-1-[3-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 124, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 176 °C.

Eksempel 126

1-(1,2,3-Benzotiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 1,2,3-benzotiadiazol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 9 %).

sm.p. = 219 °C.

Eksempel 127

1-(1,2,3-Benzotiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 126, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 58 %).

sm.p. = 227 °C.

Eksempel 128

5-Klor-1-[4-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4- (trifluormetoksy)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 52 %).

sm.p. = 109 °C.

Eksempel 129

5- Klor-1-[4-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 128, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 168 °C.

Eksempel 130

5-Klor-1-[(3-klorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-klorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, faststoff (utbytte = 14%).

sm.p. = 107 °C.

Eksempel 131

5-Klor-1-[(3-klorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 130, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 83 %).

sm.p. = 174 °C.

Eksempel 132 5-Klor-1-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4- klorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 35 %).

sm.p. = 108 °C.

Eksempel 133

5- Klor-1-[(4-klorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 132, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 81 %).

sm.p. = 174 °C.

Eksempel 134

5-Klor-1-[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-metoksybenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 45 %).

sm.p. = 90 °C.

Eksempel 135

5-Klor-1-[(3-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 134, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 94 %).

sm.p. = 139 °C.

Eksempel 136

5-Klor-1-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4- metoksybenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 66 %).

sm.p. = 96 °C.

Eksempel 137

5- Klor-1-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 136, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 189 °C.

Eksempel 138

5-Klor-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et grått fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 106 °C.

Eksempel 139

5-Klor-1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 138, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 87 %).

sm.p. = 172 °C.

Eksempel 140

5-Klor-1 -[[4-(1 -metyletyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2 -smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-(1-metyletyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 51 %).

sm.p. = 75 °C.

Eksempel 141

5-KloM -[[4-(1 -metyletyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2 -smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 140, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 155 °C.

Eksempel 142

5-Klor-1-[[3-(2-metyl-4-pyrimidinyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo-[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-(2-metyl-4-pyrimidinyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 140-144 °C.

Eksempel 143

5-Klor-1-[[3-(2-metyl-4-pyrimidinyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo-[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 142, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. = 178-188 °C.

Eksempel 144

1-(1,2-Benzisoksazol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 1,2-benzisoksazol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 7 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,42 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 7,98 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,95 (kvint., 2H).

Eksempel 145

1-(1,2-Benzisoksazol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 144, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 33 %).

sm.p. = 226 °C.

Eksempel 146

5-Klor-1-[2-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 2-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et pastaaktig, hvitt, fast stoff.

Eksempel 147

5-Klor-1-[2-(trifluormetoksy)fenylsulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 146, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 50 %).

sm.p. = 138 °C.

Eksempel 148

5-Klor-1-[(3,5-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3,5-difluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 83 %).

sm.p. = 90 °C.

Eksempel 149

5-Klor-1-[(3,4-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 148, oppnås den forventede forbindelsen i form av et grått, fast stoff (utbytte = 24 %).

1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 12,11 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,75 (m, 3H); 7,38 (d, 1H); 6,80 (s, 1H); 3,08 (t, 2H); 2,37 (m, 2H); 1,94 (m, 2H).

Eksempel 150

5-Klor-1-[(2,5-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,5-diklorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 65 %).

sm.p. = 95-105 °C.

Eksempel 151

5-Klor-1-[(2,5-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 150, oppnås den forventede forbindelsen i form av et grått fast stoff (utbytte = 43 %).

sm.p. = 86-89 °C.

Eksempel 152

5-Klor-1-[(2-klorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-klorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen, som omsettes direkte for å oppnå syren.

Eksempel 153

5-Klor-1-[(2-klorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 152, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 48 %).

sm.p. = 139 °C.

Eksempel 154

5-Klor-1-[(2-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2- metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen, som omsettes direkte for å oppnå den tilsvarende syren.

Eksempel 155

5-Klor-1-[(2-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 154, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 66 %).

sm.p. = 161 °C.

Eksempel 156

5-Klor-1-[(3-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3- metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen, som omsettes direkte for å oppnå den tilsvarende syren.

Eksempel 157

5-Klor-1-[(3-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 156, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. = 165 °C.

Eksempel 158

5-Klor-1-[(2,6-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,6-difluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 76 %).

sm.p. = 107-109 °C.

Eksempel 159

5-Klor-1-[(2,6-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 158, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. = 192-195 °C.

Eksempel 160

5-Klor-1-[(2,4,6-trifluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,4,6-trifluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 71 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,20 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 3,57 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 1,94 (kvint., 2H).

Eksempel 161

5-Klor-1-[(2,4,6-trifluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 160, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 135-150 °C.

Eksempel 162

5-Klor-1-[(2,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,5-dimetylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 87 %).

sm.p. = 92-103 °C.

Eksempel 163

5-Klor-1-[(2,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 162, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 72 %).

sm.p. = 106-117 °C.

Eksempel 164

5-Klor-1-[(3,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3,5-dimetoksybenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 75 %).

sm.p. = 109-111 °C.

Eksempel 165

5-Klor-1-[(3,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 164, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 136-138 °C.

Eksempel 166

5-Klor-1 -[4-(1 -metyletoksy)fenylsulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-(1-metyletoksy)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 88 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,41 (d, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,05 (d, 2H); 6,73 (s, 1H); 4,70 (sept., 1H); 3,59 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 2,43 (t, 2H); 1,95 (kvint., 2H); 1,24 (d, 6H).

Eksempel 167

5-Klor-1 -[4-(1 -metyletoksy)fenylsulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 166, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 97 %).

sm.p. = 171 °C.

Eksempel 168

5-Klor-1-[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 2-metoksybenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 41 %). sm.p. = 115 °C.

Eksempel 169

5-Klor-1-[(2-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 168, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 89 %).

sm.p. = 197 °C.

Eksempel 170

5-Klor-1-[(2-klor-3-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-klor-3-metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en grønn olje (utbytte = 57 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,18 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,55 (s, 3H); 2,86 (t, 2H); 2,35 (m, 5H); 1,85 (kvint., 2H).

Eksempel 171

5-Klor-1-[(2-klor-3-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 170, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 16 %).

sm.p. = 171 -174 °C.

Eksempel 172

5-Klor-1-[(2,4-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,4-difluorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 82 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,26 (d, 1H); 8,17 (m, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 3,57 (s, 3H); 2,94 (t, 2H); 2,40 (t, 2H); 1,89 (kvint., 2H).

Eksempel 173

5-Klor-1-[(2,4-difluorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 172, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 8 %).

sm.p. = 172-177 °C.

Eksempel 174

5-Klor-1-[(2-klor-4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-klor-4-metoksybenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 75 %).

sm.p. = 116-118 °C.

Eksempel 175

5-Klor-1-[(2-klor-4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 174, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 154-156 °C.

Eksempel 176

5-Klor-1-[[4-(4-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-(4-tiazolyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en hvit pasta (utbytte = 78 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 9,23 (d, 1H); 8,43 (m, 2H); 8,18 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,98 (kvint., 2H).

Eksempel 177

5-Klor-1-[[4-(4-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 176, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 62 %).

sm.p. =211-217 °C.

Eksempel 178

5-Klor-1-[[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-(1,1-dimetyletyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 98 %).

sm.p. = 107 °C.

Eksempel 179

5-Klor-1-[[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 178, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 89 %).

sm.p. = 168 °C.

Eksempel 180

5-KloM -[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo-[3,2-6]-pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling V og 2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en brun olje (utbytte = 23 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5: 8,41 (d, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,03 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,59 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 2,44 (t, 2H); 1,94 (kvint., 2H).

Eksempel 181

5-KloM -[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo-[3,2-6]-pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 180, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 95 %).

sm.p. = 166 °C.

Eksempel 182

5-Klor-1 -[(2-pyridyl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2-pyridinsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 50 %).

1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,61 (d, 1H); 8,24 (m, 3H); 7,74 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 2,41 (t, 2H); 1,94 (kvint., 2H).

Eksempel 183

5-Klor-1-[(2-pyridyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 182, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 30 %).

sm.p. = 187 °C.

Eksempel 184

5-Klor-1 -[[3-(1 -metyletyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2 -smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-(1-metyletyl)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 73 %).

sm.p. = 92 °C.

Eksempel 185

5-Klor-1 -[[3-(1 -metyletyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2 -smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 184, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 119 °C.

Eksempel 186

5-KloM -[(4-metyl-1 -naftalenyl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4-metyl-1-naftalensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 85 %).

sm.p. = 118-120 °C.

Eksempel 187

5-Klor-1 -[(4-metyl-1 -naftalenyl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 186, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 13 %).

sm.p. = 199-204 °C.

Eksempel 188

1-[(3,5-Dimetylfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXII og 3,5-dimetylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 51 %). sm.p. = 156-160 °C.

Eksempel 189

1-[(3,5-Dimetylfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 188, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 33 %).

sm.p. =227-231°C.

Eksempel 190

5-Klor-1-[(2,4-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,4-diklorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 22 %).

sm.p. = 100-101 °C.

Eksempel 191

5-Klor-1-[(2,4-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 190, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 96 %).

sm.p. = 154-155 °C.

Eksempel 192

5-Klor-1-[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 2,3-diklorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en rosa olje (utbytte = 40 %).

1H NMR (250 MHz, CDCI3) 8: 8,18 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,03 (kvint., 2H).

Eksempel 193

5-Klor-1-[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 192, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 79 %).

sm.p. = 173-174 °C.

Eksempel 194 5-Klor-1-[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 3-klor-2-metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs pasta (utbytte = 84 %).

1H NMR (250 MHz, CDCI3) 8: 8,21 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 6,95 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 2,02 (kvint., 2H).

Eksempel 195

5-Klor-1-[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 194, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 93 %).

sm.p. = 127-128 °C.

Eksempel 196

5-Klor-1-[(4-metoksy-2-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 76, ved å starte med 4- metoksy-2-metylbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en hvit pasta (utbytte = 38 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,23 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,81 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,83 (kvint., 2H)).

Eksempel 197

5- Klor-1-[(4-metoksy-2-metylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 196, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 40 %).

sm.p. = 134-140 °C.

Eksempel 198

1 -[(1 -Naftalenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 188, ved å starte med 1-naftalensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 49 %).

1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,57 (d, 1H); 8,36 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 7,82 (m, 2H); 7,69 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 3,52 (s, 3H); 2,92 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,88 (kvint., 2H).

Eksempel 199

1 -[(1 -Naftalenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 198, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 97 %).

sm.p. = 195 °C.

Eksempel 200

1-(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 188, ved å starte med 1,3-benzodioksol-5-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 45 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,82 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,15 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,96 (kvint., 2H).

Eksempel 201

1-(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 200, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 44 %).

sm.p. = 161 °C.

Eksempel 202

1 -[(3,4-Dihydro-4-mety I-2H-1,4-benzoksazi n-7-y I )su Ifony I] -5-(trif I uormetyl )-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 188, ved å starte med 3,4-dihydro-4-metyl-2/-/-1,4-benzoksazin-7-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 118 °C.

Eksempel 203

1 -[(3,4-Dihydro-4-mety I-2H-1,4-benzoksazi n-7-y I )su Ifony I] -5-(trif I uormetyl )-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 202, oppnås den forventede forbindelsen i form av et rosa, fast stoff (utbytte = 39 %).

sm.p. = 134 °C.

Eksempel 204

1-[(2-Metyl-7-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]-pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 188, ved å starte med 2-metyl-7-benzotiazolsulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 9 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,60 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 6,98 (s, 1H); 3,54 (s, 3H); 2,99 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 1,90 (kvint., 2H).

Eksempel 205 1-[(2-Metyl-7-benzotiazolyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]-pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 204, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 48 %).

sm.p. = 187 °C.

Eksempel 206

5-(Trif I uormetyl )-1 -[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo-[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXII og 2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs olje (utbytte = 13%).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,63 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,04 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 4,28 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,47 (t, 2H); 1,99 (kvint., 2H).

Eksempel 207

5-(Trif I uormetyl )-1 -[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo-[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 206, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 158 °C.

Eksempel 208

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-pentansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Fremstilling VI, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXIII og benzotiazol-6-sulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs pasta (utbytte = 36 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 9,68 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,92 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1,66 (m,4H).

Eksempel 209

1- (6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-pentansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 208, oppnås den forventede forbindelsen i form av et grått, fast stoff (utbytte = 43 %).

sm.p. = 169 °C.

Eksempel 210

2- [[5-Klor-1-[(4-etylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXIV, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 74 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,42 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 6,90 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,66 (s, 3H): 2,65 (q, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,13 (t, 3H).

Eksempel 211

2-[[5-Klor-1-[(4-etylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 210, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 14 %).

sm.p. = 172 °C.

Eksempel 212

2-[[5-Klor-1-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXV, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul pasta (utbytte = 27 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5: 8,41 (d, 1H); 7,96 (d, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,88 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 1,47 (s, 6H).

Eksempel 213

2-[[5-Klor-1-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metyl propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 212, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. = 199 °C.

Eksempel 214

2-[[5-Klor-1-[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXVI, oppnås den forventede forbindelsen i form av en fargeløs pasta (utbytte = 41 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,20 (d, 1H); 8,06 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,01 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1,24 (s, 6H).

Eksempel 215

2-[[5-Klor-1-[(2,3-diklorfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 214, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 16 %).

sm.p. = 174 °C.

Eksempel 216

2-[[5-Klor-1 -[[4-(1 -metyletyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXVII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 87 %).

sm.p. = 120 °C.

Eksempel 217

2-[[5-Klor-1 -[[4-(1 -metyletyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 216, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 39 %).

sm.p. = 190 °C.

Eksempel 218

2-[[5-Klor-1 -(1 -naftalenylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXVIII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 54 %).

sm.p. = 108 °C.

Eksempel 219

2-[[5-Klor-1 -(1 -naftalenylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 218, oppnås den forventede forbindelsen i form av et blålig, fast stoff (utbytte = 36 %).

sm.p. = 209 °C.

Eksempel 220 2-[[5-Klor-1-(8-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXIX, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt skum (utbytte = 66 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,77 (dd, 1H); 8,67 (dd, 1H); 8,51 (dd, 1H); 8,42 (dd, 1H); 8,24 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 1,39 (s, 6H).

Eksempel 221

2-[[5-Klor-1-(8-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 220, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 14 %).

sm.p. = 223 °C.

Eksempel 222

2-[[5-Klor-1-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXX, oppnås den forventede forbindelsen i form av en brun olje (utbytte = 37 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 8,20 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,77 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 1,37 (s, 6H).

Eksempel 223

2-[[5-Klor-1-[(2,5-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 222, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 23 %).

sm.p. = 200 °C.

Eksempel 224

2-[[1 -(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXI, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 131 °C.

Eksempel 225

2-[[1 -(1,3-Benzodioksol-5-ylsulfonyl)-5-klor-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 224, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 39 %).

sm.p. = 172 °C.

Eksempel 226

2-[[5-Klor-1 -[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]-pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXII, oppnås den forventede forbindelsen i form av en brun olje (utbytte = 91 %).

1H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5: 8,41 (d, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,30 (m, 4H); 3,67 (s, 3H); 1,47 (s, 6H).

Eksempel 227

2-[[5-Klor-1 -[(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metyl propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 226, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 59 %).

sm.p. = 213 °C.

Eksempel 228

2-[[5-Klor-1-(2,3-dihydro-5-benzofuransulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXIII, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 99 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,40 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 4,89 (s, 2H); 4,62 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 1,47 (s, 6H).

Eksempel 229

2-[[5-Klor-1-(2,3-dihydro-5-benzofuransulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 228, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 26 %).

sm.p. = 169 °C.

Eksempel 230

2-[[5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXIV, oppnås den forventede forbindelsen i form av en brun olje (utbytte = 99 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,40 (d, 1H); 7,64 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 4,90 (s, 2H); 3,66 (s, 3H); 2,31 (s, 6H); 1,45 (s, 6H).

Eksempel 231

2-[[5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metyl propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 230, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 40 %).

sm.p. = 154 °C.

Eksempel 232

2-[[5-Klor-1 -[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)-sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-/)]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 42, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXV, oppnås den forventede forbindelsen i form av en brun olje (utbytte = 99 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,44 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,82 (m, 2H); 4,87 (s, 2H); 4,25 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,26 (t, 2H); 2,83 (s, 3H); 1,45 (s 6H).

Eksempel 233

2-[[5-Klor-1 -[(3,4-dihydro-4-metyl-2H-1,4-benzoksazin-7-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-2-metylpropansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 43, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 232, oppnås den forventede forbindelsen i form av et rosa, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 229 °C.

Eksempel 234

(2S)-2-[[5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-propansyre, etylester

a) - Etylester av (2S)-2-(2-propynyloksy)propansyre: denne forbindelsen oppnås med et utbytte på 24 %, ved omsetning av propargylbromid med etylesteren av

(S)-(-)-melkesyre, som på forhånd er natriumbehandlet med natriumhydrid i THF (fargeløs væske; k.p. = 70-73 °C ved 13 hPa).

b) - Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med esteren oppnådd i a) ovenfor, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul

olje (utbytte = 19%).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,42 (d, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,74 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,23 (q, 1H); 4,12 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,16 (t, 3H)

Eksempel 235

(2S)-2-[[5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 234, oppnås den forventede forbindelsen i form av et rosa, fast stoff (utbytte = 33 %).

sm.p. = 154 °C.

[<x]d= -50 ° (c = 0,39; MeOH).

Eksempel 236

(2R)-2-[[5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]metoksy]-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 234, ved å starte med metylesteren av (R)-(+)-melkesyre, oppnås følgende:

a) - Metylester av (2R)-2-(2-propynyloksy)propansyre: (fargeløs væske; k.p. =

81 - 88 °C ved atmosfærisk trykk).

b) - Den forventede forbindelse i form av en gul olje (utbytte = 73 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,42 (d, 1H); 8,01 (dd, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,63

(m, 2H); 7,43 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,26 (q, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).

Eksempel 237

(2R)-2-[[5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 236, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 58 %).

sm.p. = 150 °C.

[<x]d= +50° (c = 0,375; MeOH).

Eksempel 238

(2S)-2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre, etylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 234, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VII, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 91 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,63 (d, 1H); 8,06 (dd, 2H); 7,84 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,12 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,26 (q, 1H); 4,15 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,18 (t, 3H).

Eksempel 239

(2S)-2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy] propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 238, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 60 %).

sm.p. = 142 °C.

[cx]D= -46° (c = 0,52; MeOH).

Eksempel 240

(2R)-2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy]propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 236, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling VII, oppnås den forventede forbindelsen i form av en gul olje (utbytte = 88 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,63 (d, 1H); 8,06 (d, 2H); 7,83 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,62 (t, 2H); 7,13 (s, 1H); 5,10 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 4,28 (q, 1H); 3,66 (s, 3H); 1,31 (d, 3H).

Eksempel 241

(2R)-2-[[1-(Fenylsulfonyl)-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyrid-2-yl]-metoksy] propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 240, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 78 %).

sm.p. = 140 °C.

[<x]d= +39° (c = 0,39; MeOH).

Eksempel 242

5-Metyl-1 -(fenylsulfonyl)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXVI, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 56 %).

sm.p. = 98-115 °C.

Eksempel 243

5-Metyl-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 242, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 21 %).

sm.p. = 88-92 °C.

Eksempel 244

5-Metoksy-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXVIII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 63 %).

sm.p. = 145-150 °C.

Eksempel 245

5-Metoksy-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 244, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 75 %).

sm.p. = 136-139 °C.

Eksempel 246

5-Metoksy-1 -(fenylsulfonyl)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XL, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 86 %).

sm.p. = 113-114 °C.

Eksempel 247

5-Metoksy-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 246, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 34 %).

sm.p. = 190-198 °C.

Eksempel 248

5-Metyl-1 -(fenylsulfonyl)-l H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 242, ved å starte med metylesteren av 5-heksynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 92 %).

sm.p. = 91-94 °C.

Eksempel 249

5-Metyl-1 -(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 248, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 38 %).

sm.p. = 172-180 °C.

Eksempel 250

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-metyl-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 248, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XLI, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 76 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 9,65 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,85 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H); 6,66 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,41 (t, 2H); 1,99 (kvint., 2H).

Eksempel 251

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-metyl-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 250, oppnås den forventede forbindelsen i form av et fiolettfarget fast stoff (utbytte = 14 %).

sm.p. =67-70 °C.

Eksempel 252

5-Klor-1 -(3-pyridylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 248, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XLII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. = 119 °C.

Eksempel 253

5-Klor-1-(3-pyridylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 252, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 73 %).

sm.p. = 181 °C.

Eksempel 254

5-Klor-1-(6-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 248, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XLIII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 72 %).

sm.p. = 133-141 °C.

Eksempel 255

5-Klor-1-(6-kinolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 254, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 40 %).

sm.p. = 153-162 °C.

Eksempel 256

5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-pentansyre, metylester Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med metylesteren av heptynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 73 °C.

Eksempel 257

5-Klor-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-pentansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 256, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 69 %).

sm.p. = 113 °C.

Eksempel 258

5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-pentansyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 256, ved å starte med forbindelsen i henhold til Fremstilling XXXIV, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 84 %).

sm.p. = 126 °C.

Eksempel 259

5-Klor-1-[(3,5-dimetylfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-pentansyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 258, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 84 %).

sm.p. = 160 °C.

Eksempel 260

5-Klor-a,a-dimetyl-1-(fenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med 2,2-dimetylheksynsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, faststoff (utbytte = 14%).

sm.p. = 197 °C.

Eksempel 261

1-(6-Benzotiazolylsulfonyl)-5-klor-a,a-dimetyl-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 1, ved å starte med 2,2-dimetylheksynsyre og forbindelsen i henhold til Fremstilling XLIV, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 8 %).

sm.p. = 210 °C.

Eksempel 262

1-[[4-(1-Metyletyl)fenyl]sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo-[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

En løsning av 0,263 g (0,92 mM) av forbindelsen i henhold til Fremstilling XLV i 10 ml DMF fremstilles og 73 mg (1,8 mM) av natriumhydrid som en 60 % suspensjon i olje, tilsettes ved 0 °C. Blandingen omrøres i 15 minutter ved 0 °C og deretter tilsettes 0,302 g (1,4 mM) av 4-(1-metyletyl)benzensulfonamidklorid. Reaksjonsmediet omrøres i 60 timer ved romtemperatur og helles deretter i en blanding av knust is og ammoniumklorid og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen som oppnås, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk.

Den forventede forbindelsen oppnås således i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 93 %).

sm.p. = 78 °C.

Eksempel 263

1-[[4-(1-Metyletyl)fenyl]sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo-[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 262, oppnås den forventede forbindelsen i form av et blekgrønt, fast stoff (utbytte = 50 %).

sm.p. = 144 °C.

Eksempel 264

1-[(4-Klorfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 262, ved å starte med 4-klorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 47 %).

sm.p. = 97 °C.

Eksempel 265

1-[(4-Klorfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 264, oppnås den forventede forbindelsen i form av et blekgrønt, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 176 °C.

Eksempel 266

1-[(2-Klorfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 262, ved å starte med 2-klorbenzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 71 %).

sm.p. = 88 °C.

Eksempel 267

1-[(2-Klorfenyl)sulfonyl]-5-(trifluormetyl)-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 266, oppnås den forventede forbindelsen i form av et blekgrønt, fast stoff (utbytte = 50 %).

sm.p. = 171 °C.

Eksempel 268

1-[[(3-(Trif I uormetoksy)fenyl]sulfonyl]-5-(trif I uormetyl )-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 262, ved å starte med 3-(trifluormetoksy)benzensulfonylklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et okerfarget, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 72 °C.

Eksempel 269

1-[[(3-(Trif I uormetoksy)fenyl]sulfonyl]-5-(trif I uormetyl )-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 268, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 27 %).

sm.p. = 164 °C.

Eksempel 270

1-[(4-Bromfenyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling V og 4-brombenzensulfonamidklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 97 %).

sm.p. = 102 °C.

Eksempel 271

5-Klor-1-[[4-(4-morfolinyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

1,5 mg tris(benzylidenaceton)dipalladium, 2 mg di(f-butyl)([1,1'-bifenyl]2-yl)fosfin, 48 mg (0,22 mM) av kaliumfosfat, 75 mg (0,159 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 270 og 0,16 ml DME plasseres i et reaktorrør som er tilpasset for oppvarmning med mikrobølger, mens det holdes under en argonatmosfære. Disse forbindelsene blandes sammen og 17 mg (0,19 mM) av morfolin og 0,32 ml DME tilsettes. Denne reaksjonsblandingen varmes med mikrobølger ved 110 °C i 2 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuumet renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en toluen/etylacetatblanding (som en gradient fra 9/1 til 8/2; volum/volum). Den forventede forbindelsen oppnås således i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 80 %).

sm.p. = 110 °C.

Eksempel 272

5-Klor-1-[[4-(4-morfolinyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 271, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 55 %).

sm.p. = 176 °C.

Eksempel 273

5-KloM -[[4-(1 -pyrrolidinyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 271, ved å starte med pyrrolidin, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 63 %).

sm.p. = 121 °C.

Eksempel 274

5-KloM -[[4-(1 -pyrrolidinyl)fenyl]sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 273, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 88 °C.

Eksempel 275

5-Klor-1-[[4-(dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 271, ved å starte med dimetylamin som en 2 N løsning i THF, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 35 %).

sm.p. = 188 °C.

Eksempel 276

5-Klor-1-[[4-(dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 275, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 99 %).

sm.p. = 76 °C.

Eksempel 277

5-Klor-1-[(3-bromfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling V og 3-brombenzensulfonamidklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 97 %).

sm.p. = 109 °C.

Eksempel 278

5-Klor-1-[[3-(dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 275, ved å starte med dimetylamin som en 2 N-løsning i THF og bromderivatet oppnådd i henhold til Eksempel 277, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 6 %).

sm.p. = 96-97 °C.

Eksempel 279

5-Klor-1-[(4-jodfenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 52, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling V og 4-jodbenzensulfonamidklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 70 %).

sm.p. = 117-118 °C.

Eksempel 280

5-Klor-1-[[4-(2-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En løsning av 249 mg (0,48 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 279 i 2,5 ml toluen, fremstilles i et reaktorrør som er tilpasset for oppvarmning med mikrobølger, og 110 mg (0,096 mM) av tetrakis(trifenyl)fosfin og deretter tilsettes 0,15 ml 2-(tributylstannyl)tiazol og 0,4 ml N-metylpyrrolidinon. Blandingen varmes deretter ved 100 °C med mikrobølger i 1 time og 30 minutter. Etter avkjøling, tilsettes vann og den resulterende blandingen ekstraheres med dietyleter. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en petroleter/dietyleter blanding (6/4; volum/volum). Den rensede forbindelsen omkrystalliseres fra en blanding av dietyleter og petroleter. Den forventede forbindelsen oppnås i form av et gult, fast stoff (utbytte = 57 %).

sm.p. = 101 °C.

Eksempel 281

5-Klor-1-[[4-(2-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 280, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 44 %).

sm.p. =214-215°C.

Eksempel 282

5-Klor-1-[[3-(2-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 280, ved å starte med bromderivatet oppnådd i henhold til Eksempel 277, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 32 %).

sm.p. = 82-86 °C.

Eksempel 283

5-Klor-1-[[3-(2-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 282, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 68 %).

sm.p. = 187-188 °C.

Eksempel 284

5-Klor-1-[[3-(5-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 282, ved å starte med bromderivatet oppnådd i henhold til Eksempel 277 og 5-(tributylstannyl)tiazol, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 71 %).

sm.p. = 147-148 °C.

Eksempel 285

5-Klor-1-[[3-(5-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 284, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 45 %).

sm.p. = 157-160 °C.

Eksempel 286

5-Klor-1-[[3-(4-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 282, ved å starte med bromderivatet oppnådd i henhold til Eksempel 277 og 4-(tributylstannyl)tiazol, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 38 %). sm.p. = 147-148 °C.

Eksempel 287

5-Klor-1-[[3-(4-tiazolyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 286, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 4 %).

sm.p. = 185-186 °C.

Eksempel 288

5-Klor-1-[[4-(2-pyridyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 280, ved å starte med bromderivatet oppnådd i henhold til Eksempel 270 og 2-(tributylstannyl)pyridin, oppnås den forventede forbindelsen i form av et oransjefarget fast stoff (utbytte = 61 %).

sm.p. = 123-124 °C.

Eksempel 289

5-Klor-1-[[4-(2-pyridyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 288, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 40 %).

sm.p. =214-215°C.

Eksempel 290

5-Klor-1-[[4-(3-pyridyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En blanding av 300 mg (0,63 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 270, 98 mg (0,80 mM) av 3-pyridinboronsyre og 0,9 ml av en 2 M-løsning av kaliumkarbonat i 5 ml DME, fremstilles i et reaktorrør som er tilpasset for oppvarmning med mikrobølger, og 6 mg PdCbdppf tilsettes. Blandingen varmes deretter ved 120 °C med mikrobølger i 1 time. Etter avkjøling, tilsettes vann og den resulterende blandingen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding (80/20 og deretter 70/30; volum/volum). Den forventede forbindelsen oppnås således i form av en fargeløs olje (utbytte = 37 %).

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8: 8,90 (d, 1H); 8,63 (dd, 1H); 8,47 (d, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,97 (m, 4H); 7,51 (m, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,46 (t, 2H); 1,99 (kvint., 2H).

Eksempel 291

5-Klor-1-[[4-(3-pyridyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 290, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 92 %).

sm.p. = 141 °C.

Eksempel 292

5-Klor-1-[[4-(4-pyridyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 290, ved å starte med 4-pyridinboronsyre, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 70 %).

sm.p. = 215 °C.

Eksempel 293

5-Klor-1-[[4-(4-pyridyl)fenyl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 292, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 77 %).

sm.p. = 174 °C.

Eksempel 294

5-Klor-1-[(4-fluor-3-nitrofenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling XLVI, oppnås det forventede produktetet i form av et gult, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 129-131 °C.

Eksempel 295

1-[(5-Benzotiazolyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En løsning av 0,21 g (0,46 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 294 i 2 ml pyridin fremstilles og 0,323 g (4,37 mM) av natriumhydrogensulfid-monohydrat suspendert i 2 ml etylenglykol tilsettes ved romtemperatur, fulgt av tilsats av 1 ml pyridin. Blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur og helles deretter i en blanding av vann og is. Blandingen bringes til pH 2 ved tilsetning av fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med N saltsyreløsning og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en toluen/etylacetatblanding (90/10 og deretter 75/25; volum/volum). 160 mg av metylesteren av 5-klor-1 -[(4-merkapto-3-nitrofenyl)sulfonyl]-1 /-/-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre (gul olje) oppnås således. Denne forbindelsen løses på nytt i 4 ml eddiksyre og 99 mg (1,7 mM) av jernpulver tilsettes med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved 70 °C i 2 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuumet etter inndamping tas opp i vann og etylacetat. Den vandige fasen skilles fra og ekstraheres på nytt med etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes med vann, med natriumkarbonat-løsning og deretter med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 150 mg av metylesteren av 1-[(3-amino-4-merkaptofenyl)sulfonyl]-5-klor-1 /-/-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre (oransje skum, ikke renset) oppnås således. Dette produktet tas opp i 3 ml maursyre og 80 mg sinkpulver tilsettes med omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 100 °C og avkjøles deretter og helles i vann. Denne vandige fasen bringes til pH 4 ved tilsetning av N natriumhydroksidløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen som oppnås, vaskes med natriumbikarbonatløsning, med N natriumhydroksidløsning og deretter med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en toluen/etylacetatblanding (95/5 og deretter 80/20; volum/volum). Den forventede forbindelsen oppnås således i form av en fargeløs olje (utbytte = 47 %).

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5: 9,62 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,13 (t, 2H); 2,46 (t, 2H); 1,99 (kvint., 2H).

Eksempel 296

5-Klor-1-[(5-benzotiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 295, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 24 %).

sm.p. = 202-206 °C.

Eksempel 297

1-[(4-Amino-3-nitrofenyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En blanding av 400 mg (0,874 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 294 i 4 ml dioksan fremstilles og 0,31 ml 32 % tilsettes forsiktig med omrøring. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i én time ved romtemperatur og 20 ml etylacetat tilsettes deretter. Denne organiske fasen vaskes med vann og deretter med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 375 mg den forventede forbindelsen oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte = 95 %).

sm.p. = 154-156 °C.

Eksempel 298

5-Klor-1-[(3,4-diaminofenyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En løsning av 365 mg (0,806 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 297 i 5 ml eddiksyre fremstilles og 225 mg (4,03 mM) av jernpulver tilsettes med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved 70 °C i 3 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Residuumet etter inndamping tas opp i vann og etylacetat. Den vandige fasen skilles fra og ekstraheres på nytt med etylacetat. De samlede organiske fasene vaskes med vann, med natriumkarbonat-løsning og deretter med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. 313 mg den forventede forbindelsen oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte = 92 %).

sm.p. = 162-164 °C.

Eksempel 299

1-[(6-Benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En blanding av 150 mg (0,355 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 298 i 1,25 ml acetonitril fremstilles og 0,11 ml (0,95 mM) av glyoksal tilsettes med omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 14 timer ved 50 °C og konsentreres deretter under redusert trykk og tas opp i 10 ml etylacetat. Denne organiske fasen vaskes med vann og deretter med saltvann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en toluen/etylacetat-blanding (95/5 og deretter 80/20; volum/volum). Den forventede forbindelsen oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte = 58 %).

<1>H NMR (250 MHz, DMSO) 5: 9,12 (m, 2H); 8,65 (d, 1H); 8,53 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,09 (dd, 1H); 7,41 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,98 (kvint., 2H).

Eksempel 300

1-[(6-Benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 299, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 31 %).

sm.p. = 103-106 °C.

Eksempel 301

5-KloM -[(2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 104, oppnås den forventede forbindelsen i form av et beigefarget, fast stoff (utbytte = 37 %).

sm.p. = 190 °C.

Eksempel 302

5-KloM -[(2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)sulfonyl]-1 H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-propansyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 66, oppnås den forventede forbindelsen i form av et grønt, fast stoff (utbytte = 19 %).

sm.p. = 79 °C.

Eksempel 303

1-[(2,1,3-Benzotiadiazol-4-yl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 3, ved å starte med esteren i henhold til Fremstilling XLVII, oppnås den forventede forbindelsen i form av et brunt, fast stoff (utbytte = 70 %).

sm.p. = 112 °C.

Eksempel 304

1-[(5-Benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

En løsning av 253 mg (0,56 mM) av forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 303 i 17 ml eddiksyre fremstilles og 364 mg (5,6 mM) av sinkpulver tilsettes med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres under forsiktig tilbakeløp i 7 timer og avkjøles deretter og filtreres gjennom et Whatman-filter. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Det gule, faste stoffet som oppnås (metylester av 5-klor-1 -[(2,3-diaminofenyl)sulfonyl]-1 /-/-pyrrolo[3,2-6]pyridin-2-smørsyre), tas opp i 25 ml metanol og 242 mg (1,7 mM) av glyoksal, 0,025 ml eddiksyre og 46 mg (0,56 mM) av natriumacetat tilsettes. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløp i 3 timer og 30 minutter og avkjøles deretter og fortynnes med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og deretter med ( ? ), tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Råproduktet som oppnås, renses ved kromatografi på silikagel, under eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding (50/50; volum/volum). Den forventede forbindelsen oppnås således i form av et gult, fast stoff (utbytte = 73 %).

sm.p. = 71 °C.

Eksempel 305

1-[(5-Benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 304, oppnås den forventede forbindelsen i form av et gult, fast stoff (utbytte = 88 %).

sm.p. = 74 °C.

Eksempel 306

1- [(4-Brom-2-klorfenyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 277, ved å starte med 4-brom-2- klorbenzensulfonamidklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et blekgult, fast stoff (utbytte = 87 %).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8: 8,17 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7, 18 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,89 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,02 (kvint., 2H).

Eksempel 307

1-[[2-Klor-4-(dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo-[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 275, ved å starte med forbindelsen oppnådd i henhold til Eksempel 306, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 36 %).

sm.p. = 123-124 °C.

Eksempel 308

1-[[2-Klor-4-(dimetylamino)fenyl]sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo-[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 307, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 67 %).

sm.p. = 208 °C.

Eksempel 309

1-[(2-Klor-4-metylfenyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre, metylester

Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 277, ved å starte med 2-klor-4-metylbenzensulfonamidklorid, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 74 %).

sm.p. = 88-89 °C.

Eksempel 310

1-[(2-Klor-4-metylfenyl)sulfonyl]-5-klor-1H-pyrrolo[3,2-/)]pyridin-2-smørsyre Ved å arbeide på en måte lignende den i Eksempel 2, ved å starte med esteren som ble oppnådd i henhold til Eksempel 309, oppnås den forventede forbindelsen i form av et hvitt, fast stoff (utbytte = 82 %).

sm.p. = 168-169 °C.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor, er gitt i

tabellen under:

Farmakologisk aktivitet

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble underkastet biologiske tester for å bedømme deres potensiale for behandling eller forebygging av visse patologier.

I en første fase ble forbindelsenes kapasitet til å reagere som PPAR nukleære reseptoraktivatorer målt.

En transaktiveringstest anvendes som primær screeningtest. Cos-7-celler transfekteres med et plasmid som uttrykker en konstruksjon av en murin eller human PPAR-Gal4-reseptor (PPARa-Gal4 eller PPAR8-Gal4 eller PPARy-Gal4 reseptor) og et reporterplasmid 5 Gal4pGL3 TK Lue. Transfeksjonen utføres ved anvendelse av et kjemisk middel (Jet PEI).

De transfekterte cellene fordeles i 384-brønnsplater og hensettes i 24 timer.

Etter 24 timer skiftes dyrkningsmediet. Testproduktene tilsettes (endelig konsentrasjon på mellom 10-<4>og 3x10-<10>M) til dyrkningsmediet. Etter inkubering over natten, måles luciferaseekspresjonen etter tilsetning av "SteadyGlo" i henhold til produsentens instruksjoner (Promega). Fenofibrinsyre ved 10-<5>M (PPARa-agonist), GW501516 ved 10"<8>M (PPAR8-agonist) og rosiglitazon ved 10"<6>M (PPARy-agonist) anvendes som referanser.

Resultatene uttrykkes som et induksjonsnivå (antall ganger) sammenlignet med basalnivået, som en prosentdel aktivitet av den tilsvarende referansen (referanse = 100 %). Effekt-konsentrasjonskurvene og ECso-verdiene beregnes ved anvendelse av Assay Explorer programvare (MDL).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et induksjonsnivå i området opptil 319 % (PPARa), 151 % (PPAR8) og 114 % (PPARy). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en ECso mellom 4 nM og 1500 nM.

En andre serie av tester ble utført med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, med formålet å bekrefte aktiviteten som er utledet fra deres affinitet til reseptorene nevnt tidligere. Denne testen består i måling av p-oksidasjonen i celler av human hepatisk opprinnelse, HuH7 og celler av murin muskelopprinnelse, C2C12 etter differensiering som myotuber.

Cellene inokuleres i Petriskåler som omfatter en sentral brønn. Produktene settes til dyrkningsmediet og inkuberes i 48 timer ved forskjellig konsentrasjoner. Etter inkubering i 22 timer, tilsettes<14>C-radioaktivt merket oleat (oleat 1-C14) til dyrkningsmediet. p-Oksidasjonsreaksjonen stanses to timer senere ved tilsetning av 40 % perklorsyre.

CO2som ble frigitt under oksideringen av oleatet, fanges opp i KOH-løsning og telles deretter.

Hver test utføres tre ganger.

Resultatene uttrykkes som en prosentdel av variasjon i forhold til kontrollenskålene (skålene uten forbindelser).

I henhold til denne testen øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen, p-oksidasjonen med opp til + 145 % ved en konsentrasjon på 10 nM på HuH7 celler.

p-oksidasjonen økes også med 70 % i nærvær av, for eksempel forbindelsen i henhold til Eksempel 10, anvendt i en konsentrasjon på 10 nM under en test på C2C12 celler.

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen, ble testet på en modell for db/db mus for å bekrefte deres potensial som aktiv bestanddel. Testprotokollen er som følger: Homozygote C57BL/Ks-db hannmus (db/db mus), 11-13 uker gamle ved starten av studiene, deles i grupper med 9-10 dyr. Produktene administreres oralt, én gang pr. dag i 5 dager. En gruppe mus mottar konstituenten alene (metylcelluloseløsning ved 0,5 % eller 1 %). En blodprøve tas fra den retro-orbitale sinus før behandling og 4 timer etter den endelige tilførsel ved hjelp av magesonde.

Etter sentrifugering, samles serumet og nivåene av kolesterol, triglycerider og glukose måles ved anvendelse av en multiparameteranalysator med kommersielle produkter.

Resultatene uttrykkes som en prosentdel av variasjon på den siste dagen i forhold til kontrollgruppen. Eksempelvis gis flere resultater som er oppnådd med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i den følgende tabellen, sammenlignet med fenofibrat eller rosiglitazon:

Farmakologisk aktivitet

Disse resultatene, som er i henhold til modifikasjonene som er forventet fra PPAR nukleære reseptoraktivatorer, bekrefter verdien av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, for anvendelse av dem som aktive bestanddeler av medikamenter for human anvendelse til forebygging eller behandling av hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi og fedme, og mer generelt, for å gjenopprette normale parametre under en forstyrrelse i lipid- og karbohydratmetabolisme. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, finner også sin anvendelse i tilfellet av behandling av endotel funksjonsforstyrrelse, inflammatoriske sykdommer eller neurodegenerative sykdommer.

Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater til forebygging eller behandling av sykdommene nevnt ovenfor, når de inneholder, som aktiv bestanddel, minst én av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen.

Disse farmasøytiske preparatene kan fremstilles på konvensjonell måte, ved anvendelse av farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, for å oppnå utforminger som fortrinnsvis kan administreres oralt, for eksempel tabletter eller gelkapsler.

I praksis, i tilfellet av oral administrering av forbindelsen, vil den daglige dosen hos mennesker fortrinnsvis være mellom 5 og 500 mg.

Claims

1. Nytt pyrrolopyridinderivat,karakterisert vedat det er valgt fra: i) forbindelsene med formel:

hvor: Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et C1-C3alkyl eller C1-C4alkoksygruppe eller en CF3-gruppe, R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe, R representerer et hydrogenatom eller en C1-C3alkylgruppe, n = 1, 2 eller 3, X representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom, Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, kinolyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, benzimidazolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylamino eller aminogrupper eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper, ii) farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, kinolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylaminogrupper eller amino eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper.

3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2,karakterisertved at Ri representerer et kloratom eller en trifluormetylgruppe.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, for dens anvendelse som en farmakologisk aktiv substans.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for behandling av hypertriglyceridemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, dyslipidemi, insulinresistens, diabetes og fedme.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for behandling av endotel funksjonsforstyrrelse.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for behandling av kardiovaskulære sykdommer, inflammatoriske sykdommer og neurodegenerative sykdommer spesielt så som Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

8. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det inneholder minst én forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 3 som aktiv substans.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnene som består i: a) utføre en halogeneringsreaksjon, fortrinnsvis og joderingsreaksjon, av et aminopyridin med formel

hvor: Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et fluor, brom eller kloratom eller et C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy eller trifluormetylgruppe, ved anvendelse av et halogeneringsmiddel, for eksempel jod i nærvær av sølvsulfat eller benzyltrimetylammoniumdiklorjodat, i et løsningsmiddel, ved romtemperatur, i 5 til 24 timer, for å oppnå forbindelsen med formel hvor: Ri og R2bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; b) omsetning av, i henhold til Sonogashira-reaksjonen, forbindelsen med formel III med et acetylenisk derivat med formel

hvor: n = 1, 2 eller 3; R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe; R representerer en C1-C3alkylgruppe; X representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom; i nærvær av kobber(l) jodid, en palladiumbasert katalysator, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium eller diklorbis(trifenylfosfin)palladium og en organisk base, i et løsningsmiddel, ved en temperatur på mellom 0 og 60 °C, i 2 til 24 timer, for å oppnå forbindelsen med formel hvor: Ri, R2, n, X, R3, R4 og R bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; c) omsetning av forbindelsen med formel V med et arylsulfonylklorid med formel

hvor: Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, kinolyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, benzimidazolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylamino eller aminogrupper eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper, i nærvær av pyridin, eventuelt i et løsningsmiddel, ved romtemperatur, i 10 til 120 minutter, for å oppnå forbindelsen med formel hvor: Ri, R2, n, X, R3, R4, R og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; d) utføre en cyklisering av forbindelsen med formel VII, for eksempel via virkningen av kobber II acetat, i et løsningsmiddel, ved en temperatur nær tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, i 4 til 24 timer, for å oppnå forbindelsen med formel

hvor: Ri, R2, n, X, R3, R4, R og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; e) hvis nødvendig, hydrolysering av esterfunksjonen av forbindelsen med formel la, for eksempel via virkningen av en mineralbase, for å oppnå, etter syrebehandling, forbindelsen med formel I i form av den frie syren:

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnene som består i: a) omsetning av forbindelsen med formel (III) hvor Ri og R2hver uavhengig representerer et hydrogen, klor eller fluoratom eller et C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy eller trifluormetylgruppe, med et arylsulfonylklorid med formel

hvor: Ar representerer en aromatisk eller heteroaromatisk kjerne valgt fra fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, bifenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, kinolyl, isokinolyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, benzimidazolyl, benzopyrazinyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzisoksazolyl, 3,4-dihydro-1,4-benzoksazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydrobenzodioksinyl, imidazotiazolyl og benzoksazolylgrupper, eventuelt substituert med én eller flere (for eksempel 2 eller 3) substituenter valgt fra halogenatomer og C1-C6alkyl, C1-C4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, acetyl, acetylamino og dialkylamino eller aminogrupper eller oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyrimidinyl, metylpyrimidinyl eller morfolinyl heterocykliske grupper, i et løsningsmiddel, ved romtemperatur og i 1 til 12 timer, for å oppnå forbindelsen med formel (VIII) hvor: Ri, R2og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; b) omsetning av forbindelsen med formel VIII med et acetylenisk derivat med formel

hvor: n = 1, 2 eller 3; R3og R4hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe; R representerer en C1-C3alkylgruppe; X representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom; under betingelser lignende de som er beskrevet for trinn b) for fremgangsmåten ifølge krav 9, for å oppnå forbindelsen med formel hvor Ri, R2, n, X, R3, R4, R og Ar bevarer samme betydning som i utgangsforbindelsene; c) hvis nødvendig, hydrolysering av esterfunksjonen av forbindelsen med formel la, for eksempel via virkningen av en mineralbase, for å oppnå, etter syrebehandling, forbindelsen med formel I i form av den frie syren: