RU2688938C2 - Производное пирроло[3,2-b]пиридина, полезное в качестве модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1 (mAChR M1) - Google Patents
Производное пирроло[3,2-b]пиридина, полезное в качестве модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1 (mAChR M1) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688938C2 RU2688938C2 RU2016116775A RU2016116775A RU2688938C2 RU 2688938 C2 RU2688938 C2 RU 2688938C2 RU 2016116775 A RU2016116775 A RU 2016116775A RU 2016116775 A RU2016116775 A RU 2016116775A RU 2688938 C2 RU2688938 C2 RU 2688938C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyridine
- carboxamide
- hydroxycyclohexyl
- methyl
- Prior art date
Links
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 title abstract 2
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 title abstract 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 327
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 62
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- -1 (6-cyanopyridin-3-yl) methyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 31
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 24
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 18
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 claims description 17
- JWEDRMDKUCMQJC-HKUYNNGSSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-[(1s,2s)-2-hydroxycyclohexyl]pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)C(C1=NC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 JWEDRMDKUCMQJC-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- AFDCNZQSKINWBW-ICSRJNTNSA-N Cc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)ccc1F Chemical compound Cc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)ccc1F AFDCNZQSKINWBW-ICSRJNTNSA-N 0.000 claims description 8
- IEOUSMSQTGRGDG-OALUTQOASA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(F)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(F)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O IEOUSMSQTGRGDG-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 8
- MUMIFVMNJLESML-ROUUACIJSA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3cccc(F)c3F)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3cccc(F)c3F)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O MUMIFVMNJLESML-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 8
- BJUDYDOIOLGDNC-SFHVURJKSA-N O=C(N[C@H]1CCCNC1)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound O=C(N[C@H]1CCCNC1)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 BJUDYDOIOLGDNC-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 8
- ZBVRHYOBRMASQH-WMZOPIPTSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(F)c2F)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(F)c2F)c2cccnc12 ZBVRHYOBRMASQH-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 8
- NYEKLGUUTPZAPM-PMACEKPBSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1 NYEKLGUUTPZAPM-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 7
- YZTQOBBSCHIXPK-OALUTQOASA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1F Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1F YZTQOBBSCHIXPK-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 7
- HFPOGCMNSWLJJR-IAGOWNOFSA-N ClC1=C2C(=NC=C1)C(=CN2CC2=CC(=CC=C2)F)C(=O)N[C@H]2[C@@H](COCC2)O Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1)C(=CN2CC2=CC(=CC=C2)F)C(=O)N[C@H]2[C@@H](COCC2)O HFPOGCMNSWLJJR-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 6
- QYFCAOCEFIAYJP-QZTJIDSGSA-N ClC1=C2C(=NC=C1)C(=CN2CC2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)N[C@H]2[C@@H](COCC2)O Chemical compound ClC1=C2C(=NC=C1)C(=CN2CC2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)N[C@H]2[C@@H](COCC2)O QYFCAOCEFIAYJP-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 6
- PXKVXPDRFIETDP-QZTJIDSGSA-N FC=1C=C(CN2C=C(C3=NC=CC(=C32)C)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)O)C=CC1OC Chemical compound FC=1C=C(CN2C=C(C3=NC=CC(=C32)C)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)O)C=CC1OC PXKVXPDRFIETDP-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 6
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUKBTXZGZSDYDH-SJLPKXTDSA-N O[C@@H]1CC(F)(F)CC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@@H]1CC(F)(F)CC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 QUKBTXZGZSDYDH-SJLPKXTDSA-N 0.000 claims description 6
- PPRLJHRVLPXOSS-IAGOWNOFSA-N O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2C)CC2=CC(=NC=C2)OC Chemical compound O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2C)CC2=CC(=NC=C2)OC PPRLJHRVLPXOSS-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 6
- HZNNYZONZCQGAG-RTBURBONSA-N COC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC(=C32)C)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC(=C32)C)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)O)C=C1 HZNNYZONZCQGAG-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 5
- PDRLTHPHYIMWHC-QZTJIDSGSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC(=C32)C)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC(=C32)C)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)O)C=C1 PDRLTHPHYIMWHC-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 5
- AUSTUARMCXXKJW-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(Cn2cc(C(=O)NC3CCNCC3)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Fc1ccc(Cn2cc(C(=O)NC3CCNCC3)c3ncccc23)cc1 AUSTUARMCXXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATUHQDVSFWEILE-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound CN1CCC(CC1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 ATUHQDVSFWEILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXYCLKQIIRIZTH-IBGZPJMESA-N CN1CCC[C@@H](C1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound CN1CCC[C@@H](C1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 QXYCLKQIIRIZTH-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- QXYCLKQIIRIZTH-LJQANCHMSA-N CN1CCC[C@H](C1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound CN1CCC[C@H](C1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 QXYCLKQIIRIZTH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- QEXBSBNZKNBFCH-ROUUACIJSA-N COc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)ccn1 Chemical compound COc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)ccn1 QEXBSBNZKNBFCH-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- RCGOKUNUWVDHSL-IRXDYDNUSA-N COc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)ccn1 Chemical compound COc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)ccn1 RCGOKUNUWVDHSL-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- FRGHQJCMHJUKJD-PMACEKPBSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1C Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1C FRGHQJCMHJUKJD-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 4
- IFUOGOJKPLNJDX-ROUUACIJSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cn1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cn1 IFUOGOJKPLNJDX-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- WHZHAVYCIFCDEA-OALUTQOASA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cc1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cc1 WHZHAVYCIFCDEA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- UDWGNYDBNWMZCQ-IRXDYDNUSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cn1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cn1 UDWGNYDBNWMZCQ-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- DHBHMAFXHJSESB-ROUUACIJSA-N COc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(F)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound COc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(F)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O DHBHMAFXHJSESB-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- QFKUSQYENINWDP-HKUYNNGSSA-N Cc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)ccn1 Chemical compound Cc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)ccn1 QFKUSQYENINWDP-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- JWBCKNSRGBMSDP-ZCYQVOJMSA-N Cc1cc(ccn1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 JWBCKNSRGBMSDP-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims description 4
- ALTRCALPHUEUTI-PMACEKPBSA-N Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)cc1 ALTRCALPHUEUTI-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 4
- HWBXUJARZRPJFY-OALUTQOASA-N Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)nc1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(C)c23)nc1 HWBXUJARZRPJFY-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- KIJSJJQYSJOHJY-ROUUACIJSA-N Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cn1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cn1 KIJSJJQYSJOHJY-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- OGXPTWJUMGDBLK-ROUUACIJSA-N Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)nc1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)nc1 OGXPTWJUMGDBLK-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- AIACIAVDWGYVKJ-GMAHTHKFSA-N Cc1ccc2n(Cc3ccc(cc3)-n3cccn3)cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c2n1 Chemical compound Cc1ccc2n(Cc3ccc(cc3)-n3cccn3)cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c2n1 AIACIAVDWGYVKJ-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 4
- LVMBXBCJKMMQFU-ROUUACIJSA-N Cc1cccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)n1 Chemical compound Cc1cccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)n1 LVMBXBCJKMMQFU-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- MWRWFKJIZZLRHV-ROUUACIJSA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(Cl)cn3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(Cl)cn3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O MWRWFKJIZZLRHV-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- SNBLOJKCTNWWQR-IRXDYDNUSA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(Cl)nc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(Cl)nc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O SNBLOJKCTNWWQR-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- XNAAJHIZIIXLQC-OALUTQOASA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3cccc(F)c3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3cccc(F)c3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O XNAAJHIZIIXLQC-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- HASDEUXQLLIVRB-IRXDYDNUSA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3cnn(C)c3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3cnn(C)c3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O HASDEUXQLLIVRB-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- IJWOHXKCYOHEIZ-GJZGRUSLSA-N Cc1cnc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)s1 Chemical compound Cc1cnc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)s1 IJWOHXKCYOHEIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 4
- PIPNYHKQNFYGPL-GJZGRUSLSA-N Cc1csc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)n1 Chemical compound Cc1csc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)n1 PIPNYHKQNFYGPL-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 4
- ZCKUWXVQOUYZAR-HOTGVXAUSA-N Cn1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cn1 Chemical compound Cn1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)cn1 ZCKUWXVQOUYZAR-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 4
- VJMRINLNJGZXPC-UNMCSNQZSA-N Cn1ccnc1-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Cn1ccnc1-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 VJMRINLNJGZXPC-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims description 4
- NQJZSGLBPHMJKH-REWPJTCUSA-N Cn1cnc(c1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Cn1cnc(c1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 NQJZSGLBPHMJKH-REWPJTCUSA-N 0.000 claims description 4
- ASZDBXBPSMIQER-UHFFFAOYSA-N FC1(F)CCC(CC1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound FC1(F)CCC(CC1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 ASZDBXBPSMIQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPHXOQQRKWOYCE-UYAOXDASSA-N O[C@@H]1CCCCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@@H]1CCCCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 NPHXOQQRKWOYCE-UYAOXDASSA-N 0.000 claims description 4
- OMDLPBJZDCSZDB-ILBGXUMGSA-N O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(F)cc2)c2cccnc12 OMDLPBJZDCSZDB-ILBGXUMGSA-N 0.000 claims description 4
- IHYUWEFWDRDISB-IFMALSPDSA-N O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 IHYUWEFWDRDISB-IFMALSPDSA-N 0.000 claims description 4
- SIOUGRYYTRTLSI-IAGOWNOFSA-N O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 SIOUGRYYTRTLSI-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 4
- SCNYZTHEWGUZLC-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cc(F)cc(F)c2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cc(F)cc(F)c2)c2cccnc12 SCNYZTHEWGUZLC-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- CTQKRPCQISDQEE-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cc(F)ccc2F)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cc(F)ccc2F)c2cccnc12 CTQKRPCQISDQEE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- VSHAKGVNQPOSCY-ROUUACIJSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 VSHAKGVNQPOSCY-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- DTOFETJIGLHUMZ-OALUTQOASA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(ccnc12)C#N Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(ccnc12)C#N DTOFETJIGLHUMZ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- DBKXEAHLEOEVCZ-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2F)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2F)c2cccnc12 DBKXEAHLEOEVCZ-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- GSAVABUOCLZRSX-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(OC(F)(F)F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(OC(F)(F)F)cc2)c2cccnc12 GSAVABUOCLZRSX-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- DEPNROWALOGKDJ-GMAHTHKFSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2ccc(nc12)C#N Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2ccc(nc12)C#N DEPNROWALOGKDJ-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 4
- IHYUWEFWDRDISB-UNMCSNQZSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 IHYUWEFWDRDISB-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims description 4
- GDFUHFMCLLCOPO-OALUTQOASA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2c(ccnc12)C#N Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2c(ccnc12)C#N GDFUHFMCLLCOPO-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- FCMJNUNYVBFOSC-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(F)c2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(F)c2)c2cccnc12 FCMJNUNYVBFOSC-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- GIGBHISZCDIEHD-IRXDYDNUSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(F)c2F)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(F)c2F)c2c(Cl)ccnc12 GIGBHISZCDIEHD-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- JJUNFSYACRDHTM-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccccc2F)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccccc2F)c2cccnc12 JJUNFSYACRDHTM-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 4
- QJMJBVAGOBTRRB-IRXDYDNUSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccncc2)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccncc2)c2c(Cl)ccnc12 QJMJBVAGOBTRRB-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- JJAJZIPHXGKCQN-WMZOPIPTSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccncc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccncc2)c2cccnc12 JJAJZIPHXGKCQN-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 4
- SIOUGRYYTRTLSI-IRXDYDNUSA-N O[C@H]1COCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1COCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 SIOUGRYYTRTLSI-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QEVYDBACRPLIHB-ZCYQVOJMSA-N Cc1cccc(n1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound Cc1cccc(n1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 QEVYDBACRPLIHB-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims description 3
- AZVULJHVRTYEAQ-UHFFFAOYSA-N O=C(NC1CCCCC1)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound O=C(NC1CCCCC1)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 AZVULJHVRTYEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZWPWCYRAVUPIF-IRXDYDNUSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cn2)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cn2)c2c(Cl)ccnc12 MZWPWCYRAVUPIF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 441
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 402
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 262
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 240
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 220
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 207
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 155
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 150
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 75
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 70
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 67
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 45
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 24
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRAITLVHKARTBD-QWRGUYRKSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(Cl)ccnc12 LRAITLVHKARTBD-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 18
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- NTZPJCVMBOEIBK-RYUDHWBXSA-N Cc1ccnc2c(c[nH]c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(c[nH]c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O NTZPJCVMBOEIBK-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 15
- ADNDTBLDMSLVKB-JQWIXIFHSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2cccnc12 ADNDTBLDMSLVKB-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 12
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1O LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 8
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PQMCFTMVQORYJC-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1O PQMCFTMVQORYJC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- FNLXSXIJBCIAMA-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Fc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 FNLXSXIJBCIAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJUDYDOIOLGDNC-GOSISDBHSA-N O=C(N[C@@H]1CCCNC1)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound O=C(N[C@@H]1CCCNC1)c1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 BJUDYDOIOLGDNC-GOSISDBHSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- AOCUKGFDRUSDQH-PIKKTMSISA-N ocrf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)O)C1=CNC=N1 AOCUKGFDRUSDQH-PIKKTMSISA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLVQSDNBINQPHB-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C(I)=CNC2=C1 ZLVQSDNBINQPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- YNCJGPOTUFPVTB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=N1 YNCJGPOTUFPVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUZMGPFAIUPHGL-CHWSQXEVSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@@H]2CCOC[C@H]2O)c2nccc(Cl)c12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@@H]2CCOC[C@H]2O)c2nccc(Cl)c12 FUZMGPFAIUPHGL-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 5
- LUFWSMVFUYEQLB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nccc(Cl)c12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nccc(Cl)c12 LUFWSMVFUYEQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BTTITHBLUYWCJM-UHFFFAOYSA-N Ic1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 Chemical compound Ic1cn(Cc2ccc(cc2)-n2cccn2)c2cccnc12 BTTITHBLUYWCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SWIMWIPHTYTUKC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound OC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 SWIMWIPHTYTUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HGRJZGKKZXUTHV-ZIAGYGMSSA-N O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2C)C(=O)OC(C)(C)C HGRJZGKKZXUTHV-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 5
- QAGPLTQVRIERPT-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(Br)cc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(Br)cc2)c2cccnc12 QAGPLTQVRIERPT-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PHNRBSHOFSWNII-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]pyrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1N1N=CC=C1 PHNRBSHOFSWNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSBJQQZPQJIGFJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-methylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 JSBJQQZPQJIGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- ATJFEBBFLZUBTA-RYUDHWBXSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(ccnc12)C#N Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(ccnc12)C#N ATJFEBBFLZUBTA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 4
- MOYZEMOPQDTDHA-UHFFFAOYSA-N norscopolamine Natural products C1C(C2OC22)NC2CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 MOYZEMOPQDTDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- PBQHDTRHGNGTLZ-RFZPGFLSSA-N (3s,4r)-4-aminooxan-3-ol Chemical compound N[C@@H]1CCOC[C@H]1O PBQHDTRHGNGTLZ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHANYUYQEKQVAF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-bromopyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC(Br)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VHANYUYQEKQVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBEYLQBHTDNDDR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1NC=C2 ZBEYLQBHTDNDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXPSHWKGAGXCQH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 SXPSHWKGAGXCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USJZUGPXPRGVFW-JQWIXIFHSA-N COc1ccc2[nH]cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c2n1 Chemical compound COc1ccc2[nH]cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c2n1 USJZUGPXPRGVFW-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 3
- LOSDDNNHLNKKKT-QWRGUYRKSA-N COc1ccnc2c(c[nH]c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound COc1ccnc2c(c[nH]c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O LOSDDNNHLNKKKT-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONZBBMXNKUZJGI-ROUUACIJSA-N Cc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)ccn1 Chemical compound Cc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)ccn1 ONZBBMXNKUZJGI-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- XOMRKUHYBMJFLO-ICSRJNTNSA-N Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 XOMRKUHYBMJFLO-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 3
- CWSKRKVLNAQJMC-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc2n(Cc3ccc(cc3)-n3cccn3)cc(Br)c2n1 Chemical compound Cc1ccc2n(Cc3ccc(cc3)-n3cccn3)cc(Br)c2n1 CWSKRKVLNAQJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEXQZDFACLVWFK-ROUUACIJSA-N Cc1ccnc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)c1 Chemical compound Cc1ccnc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(Cl)c23)c1 CEXQZDFACLVWFK-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- SRWSSTMJEFQKQU-UHFFFAOYSA-N Cc1ccnc2c(I)cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12 Chemical compound Cc1ccnc2c(I)cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12 SRWSSTMJEFQKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VETVCBWSBAPGJM-UHFFFAOYSA-N Clc1ccnc2ccn(c12)S(=O)(=O)c1ccccc1 Chemical compound Clc1ccnc2ccn(c12)S(=O)(=O)c1ccccc1 VETVCBWSBAPGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMOKZHPNRHAVNS-GMAHTHKFSA-N Cn1cc(cn1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 VMOKZHPNRHAVNS-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000633503 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 2 group E member 1 Proteins 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- DSGREFWTLMOQGZ-RFZPGFLSSA-N N[C@@H]1CCC(F)(F)C[C@H]1O Chemical compound N[C@@H]1CCC(F)(F)C[C@H]1O DSGREFWTLMOQGZ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 3
- 102100029534 Nuclear receptor subfamily 2 group E member 1 Human genes 0.000 description 3
- WWGJJQNAPBHJFV-NXEZZACHSA-N O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(Cl)ccnc12 WWGJJQNAPBHJFV-NXEZZACHSA-N 0.000 description 3
- RNNNJULNYMDIJQ-ONGXEEELSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2ccc(Cl)nc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2ccc(Cl)nc12 RNNNJULNYMDIJQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- QXSSYZNEXOENCI-AAEUAGOBSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2ccc(nc12)C#N Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2ccc(nc12)C#N QXSSYZNEXOENCI-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 3
- BWCHBGSWYPSGEG-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(Cl)cc2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(Cl)cc2)c2cccnc12 BWCHBGSWYPSGEG-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 3
- JMTCRYRHPNQEEX-ROUUACIJSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(nc2)C#N)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(nc2)C#N)c2c(Cl)ccnc12 JMTCRYRHPNQEEX-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- WWGJJQNAPBHJFV-UWVGGRQHSA-N O[C@H]1COCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1COCC[C@@H]1NC(=O)c1c[nH]c2c(Cl)ccnc12 WWGJJQNAPBHJFV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- KDHRAEOQNBFTPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-iodopyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2ncccc12 KDHRAEOQNBFTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1 NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- GZXXMEFWSWRREY-FHAQVOQBSA-N (3r,4s)-4-aminooxan-3-ol;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+][C@H]1CCOC[C@@H]1O GZXXMEFWSWRREY-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDBVHQPSZAEYEO-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-7-methylpyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=2C(C)=CC=NC=2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PDBVHQPSZAEYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1 DMHZDOTYAVHSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMBKVWCLVTYNAG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 PMBKVWCLVTYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAQUJLYRUQNSEV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 VAQUJLYRUQNSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSSSUMUGHHKGCO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=N1 YSSSUMUGHHKGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNULOEBPCADLPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC2=C1NC=C2 YNULOEBPCADLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXXWQLSFICBOMG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(CCl)N=C1 OXXWQLSFICBOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- JAABPGVJVYZBDJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=NC(Br)=C1N JAABPGVJVYZBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXHVHTNURLSWJH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)benzaldehyde Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1ccc(C=O)c(F)c1 SXHVHTNURLSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXCJZRQDEVTQNK-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)N=C2C(I)=CNC2=C1 JXCJZRQDEVTQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATSLABTWSCKKPM-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(I)=CNC2=C1C#N ATSLABTWSCKKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSOIXTQSRBLZ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(I)C2=N1 IQHSOIXTQSRBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXBWVCFNVDMWGE-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-7-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC2=C1NC=C2I FXBWVCFNVDMWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDSWTOXKAOXKTI-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=NC2=C1NC=C2I IDSWTOXKAOXKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTJZBCBHCPQASK-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCC(F)(F)CC1 XTJZBCBHCPQASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANNRBUMNLMKFDY-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexene Chemical compound FC1(F)CCC=CC1 ANNRBUMNLMKFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWYYWVSFYRPLM-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1F KLWYYWVSFYRPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVVGGQWHXOPXRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC=N1 MVVGGQWHXOPXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDOUAZHZDPGZHP-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=N1 SDOUAZHZDPGZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ORPVDSROZJCYDT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ON1C=CC=C2N=CC=C12 ORPVDSROZJCYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEVBEUZYGBYQIJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-difluoro-2,2-dimethoxycyclohexan-1-ol Chemical compound COC1(OC)CCC(F)(F)CC1O SEVBEUZYGBYQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTANNMEOBCHKP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=N1 KJTANNMEOBCHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTYKKMQQSSHZFS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-iodo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2NC=C(I)C2=N1 DTYKKMQQSSHZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGRRBPXKOSKCJO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=N1 WGRRBPXKOSKCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGKROTYYWLVZRN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-iodo-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=NC2=C1NC=C2I QGKROTYYWLVZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRLASLGKGDEG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=NC2=C1NC=C2 QIJRLASLGKGDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXZIJABHDJYQQ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=NC2=C1NC=C2 HMXZIJABHDJYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 2
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- YROLJSWVCCFCDZ-UHFFFAOYSA-N Br.Cc1cc(ccn1)-c1ccc(CBr)c(F)c1 Chemical compound Br.Cc1cc(ccn1)-c1ccc(CBr)c(F)c1 YROLJSWVCCFCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPNOPOXUOLVZDO-UHFFFAOYSA-N Br.Cc1cccc(n1)-c1ccc(CBr)c(F)c1 Chemical compound Br.Cc1cccc(n1)-c1ccc(CBr)c(F)c1 KPNOPOXUOLVZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- MBRHZILMKLTPQY-JSGCOSHPSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nc(Cl)ccc12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nc(Cl)ccc12 MBRHZILMKLTPQY-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- IHQDNABPHXIJPO-HOCLYGCPSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nc(ccc12)C#N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nc(ccc12)C#N IHQDNABPHXIJPO-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- LILKOGKJVCAOLJ-GJZGRUSLSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nccc(C#N)c12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nccc(C#N)c12 LILKOGKJVCAOLJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- ATRGULRLZBJTEN-KBPBESRZSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nccc(Cl)c12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2nccc(Cl)c12 ATRGULRLZBJTEN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- DVIUZPDPBVDQKB-ZFWWWQNUSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2ncccc12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCCC[C@@H]2O)c2ncccc12 DVIUZPDPBVDQKB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- FUZMGPFAIUPHGL-STQMWFEESA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCOC[C@@H]2O)c2nccc(Cl)c12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(C(=O)N[C@H]2CCOC[C@@H]2O)c2nccc(Cl)c12 FUZMGPFAIUPHGL-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- YRBBKFGIGGOZSA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nc(Cl)ccc12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nc(Cl)ccc12 YRBBKFGIGGOZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHJQITMZCOIAGK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nc(ccc12)C#N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nc(ccc12)C#N KHJQITMZCOIAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTLLKUNUVQMTP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nccc(C#N)c12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)n1cc(I)c2nccc(C#N)c12 HUTLLKUNUVQMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBPZSDBXCNSAC-HKUYNNGSSA-N COc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)ccc1F Chemical compound COc1cc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)ccc1F DPBPZSDBXCNSAC-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- RNJROBBZKUDYEJ-OALUTQOASA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(OC)c23)cc1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3nccc(OC)c23)cc1 RNJROBBZKUDYEJ-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- ATHBTDIGBITCHH-ICSRJNTNSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 ATHBTDIGBITCHH-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- KQYFNYPILBBWOB-ICSRJNTNSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1 KQYFNYPILBBWOB-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- KFPBOLOQNDSEOA-ICSRJNTNSA-N COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1C Chemical compound COc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)cc1C KFPBOLOQNDSEOA-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- BRRFUUQHSYDRCY-ZFWWWQNUSA-N COc1ccc2n(cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c2n1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COc1ccc2n(cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c2n1)C(=O)OC(C)(C)C BRRFUUQHSYDRCY-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- OZOYQHUFVZRCDU-UHFFFAOYSA-N COc1ccc2n(cc(I)c2n1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COc1ccc2n(cc(I)c2n1)C(=O)OC(C)(C)C OZOYQHUFVZRCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMIMHWMRTRGKKN-WMZOPIPTSA-N COc1cccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c1F Chemical compound COc1cccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c1F WMIMHWMRTRGKKN-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- CVOVLFMDWLPWEE-UHFFFAOYSA-N COc1ccnc2c(I)cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12 Chemical compound COc1ccnc2c(I)cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12 CVOVLFMDWLPWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWDYEEUNELLKSI-KBPBESRZSA-N COc1ccnc2c(cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound COc1ccnc2c(cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O PWDYEEUNELLKSI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- UPORCKUBLVXNEV-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OC1CCC(F)(F)CC1 Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCC(F)(F)CC1 UPORCKUBLVXNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUIOYEZWYZDFED-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(ccn1)-c1ccc(CO)c(F)c1 Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1ccc(CO)c(F)c1 JUIOYEZWYZDFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJDRZGFAWLZOIH-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(ccn1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound Cc1cc(ccn1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)c(F)c1 NJDRZGFAWLZOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JORRWUKVZHOFFB-ICSRJNTNSA-N Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c(F)c1 JORRWUKVZHOFFB-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- DFNZAZFRULZYON-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc2n(Cc3ccc(cc3)-n3cccn3)ccc2n1 Chemical compound Cc1ccc2n(Cc3ccc(cc3)-n3cccn3)ccc2n1 DFNZAZFRULZYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIECNBFEXBCRGO-ICSRJNTNSA-N Cc1cccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c1 Chemical compound Cc1cccc(Cn2cc(C(=O)N[C@H]3CCCC[C@@H]3O)c3ncccc23)c1 WIECNBFEXBCRGO-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- RKTPAOYCQOPWJY-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(n1)-c1ccc(C=O)c(F)c1 Chemical compound Cc1cccc(n1)-c1ccc(C=O)c(F)c1 RKTPAOYCQOPWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMCQURMRLXGCY-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(n1)-c1ccc(CO)c(F)c1 Chemical compound Cc1cccc(n1)-c1ccc(CO)c(F)c1 FAMCQURMRLXGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCJLCGABXWOCX-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(n1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound Cc1cccc(n1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)c(F)c1 GNCJLCGABXWOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXFXIJZXKZJXOV-GJZGRUSLSA-N Cc1ccnc2c(cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(C(=O)OC(C)(C)C)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O OXFXIJZXKZJXOV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- HXDBRIHOOJUQRY-OALUTQOASA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3cc(F)cc(F)c3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3cc(F)cc(F)c3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O HXDBRIHOOJUQRY-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- MVXIKAVTYHOCFM-OALUTQOASA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3cc(F)ccc3F)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3cc(F)ccc3F)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O MVXIKAVTYHOCFM-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- CPUZJAGCJZPCNP-OALUTQOASA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(OC(F)(F)F)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(OC(F)(F)F)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O CPUZJAGCJZPCNP-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102100021587 Embryonic testis differentiation protein homolog A Human genes 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- MUZQXVXIAFZBSU-UHFFFAOYSA-N FC1(F)CCC(=O)C(C1)OCc1ccccc1 Chemical compound FC1(F)CCC(=O)C(C1)OCc1ccccc1 MUZQXVXIAFZBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KURWMDIUHJLEKU-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(COC(=O)c2cn(Cc3ccc(F)cc3)c3cccnc23)cc1 Chemical compound Fc1ccc(COC(=O)c2cn(Cc3ccc(F)cc3)c3cccnc23)cc1 KURWMDIUHJLEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQDZNROLUVWPO-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(cc1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Fc1ccc(cc1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 AHQDZNROLUVWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000898120 Homo sapiens Embryonic testis differentiation protein homolog A Proteins 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 102100037808 Mitogen-activated protein kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDZRZWPDOCRGEK-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=C1C=CC=N2.[I] Chemical compound N1C=CC2=C1C=CC=N2.[I] UDZRZWPDOCRGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 102400001111 Nociceptin Human genes 0.000 description 2
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 2
- CVGNWJDHNDXNQV-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)(c1ccccc1)n1ccc2nccc(C#N)c12 Chemical compound O=S(=O)(c1ccccc1)n1ccc2nccc(C#N)c12 CVGNWJDHNDXNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMCANUIFJLBPSY-RFZPGFLSSA-N O[C@@H]1CC(F)(F)CC[C@H]1N=[N+]=[N-] Chemical compound O[C@@H]1CC(F)(F)CC[C@H]1N=[N+]=[N-] HMCANUIFJLBPSY-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- ADNDTBLDMSLVKB-ZYHUDNBSSA-N O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)c1c[nH]c2cccnc12 Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)c1c[nH]c2cccnc12 ADNDTBLDMSLVKB-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 2
- BDHINQPWQLFZSQ-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)c(F)c2)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)c(F)c2)c2cccnc12 BDHINQPWQLFZSQ-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- AHNBLAISZZNAAE-ROUUACIJSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(OC(F)(F)F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(OC(F)(F)F)cc2)c2c(Cl)ccnc12 AHNBLAISZZNAAE-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- DQBLZXHNATUMFQ-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(cc2)C(F)(F)F)c2cccnc12 DQBLZXHNATUMFQ-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023277 Tau-tubulin kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- GCWPGEWXYDEQAY-NKWVEPMBSA-N [(1r,2r)-2-aminocyclohexyl]methanol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1CO GCWPGEWXYDEQAY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YOABHPMNDDQPCW-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-bromo-4-methoxypyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(Br)N=CC=C1OC YOABHPMNDDQPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 2
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077917 tau-tubulin kinase Proteins 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Substances [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopentyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCC1 PDNZJLMPXLQDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZWOFTVSNNFYPAB-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-aminocycloheptan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCCC[C@H]1O ZWOFTVSNNFYPAB-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- PQMCFTMVQORYJC-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1O PQMCFTMVQORYJC-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-TYSVMGFPSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCC[C@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- FEUISMYEFPANSS-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound C[C@@H]1CCCC[C@H]1N FEUISMYEFPANSS-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- LKKCSUHCVGCGFA-GEMLJDPKSA-N (1s,2s)-2-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCCC[C@@H]1O LKKCSUHCVGCGFA-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- KNQUEEOHOGWETD-KGZKBUQUSA-N (3S,4R)-3-methyloxan-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1COCC[C@H]1N KNQUEEOHOGWETD-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- GZXXMEFWSWRREY-TYSVMGFPSA-N (3s,4r)-4-aminooxan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCOC[C@H]1O GZXXMEFWSWRREY-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- QYJPFTAKVBDDPD-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(F)(F)CC1 QYJPFTAKVBDDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLMFAZXPZQITJ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=N1 BKLMFAZXPZQITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROIOALVWZMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methylpyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZROIOALVWZMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWGSWNHQZYCFK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1 ONWGSWNHQZYCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPINNMMCXODOY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=NC(CCl)=C1 ZEPINNMMCXODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGHWZARBJUVBH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-fluoropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C(CCl)N=C1 PQGHWZARBJUVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)N=C1 SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- MRACIYJEPDZCEM-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1C(F)(F)CCC2OC21 MRACIYJEPDZCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGGOSDHWXCOCA-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(CBr)=CC=C1F ZZGGOSDHWXCOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEHNICAPZVKRH-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1C BHEHNICAPZVKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYMVNVREOOVEQ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(CCl)C=N1 GPYMVNVREOOVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CS1 AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- STWMPIWLSQKHSJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=NC=C1N STWMPIWLSQKHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027271 40S ribosomal protein SA Human genes 0.000 description 1
- VEPVNICICSNYPW-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)N=C1 VEPVNICICSNYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMVLNGLIOYALD-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(CCl)C=N1 GVMVLNGLIOYALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124801 5-HT6 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- RFPQVCYUKAYKEG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=N1 RFPQVCYUKAYKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTKXEIHKDSIRC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=N1 JTTKXEIHKDSIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=N1 WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 101150058440 Asc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024630 Asc-type amino acid transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- LYCOSFZLIBXPKK-IRXDYDNUSA-N COc1ccnc2c(cn(Cc3cccc(F)c3F)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound COc1ccnc2c(cn(Cc3cccc(F)c3F)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O LYCOSFZLIBXPKK-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 101100451537 Caenorhabditis elegans hsd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- MDQZUMLUAUDEDR-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cn1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cn1 MDQZUMLUAUDEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKILACHDOGSXNL-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)nc1 Chemical compound Cc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)nc1 LKILACHDOGSXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJSQEWNACPEFK-OALUTQOASA-N Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(Cl)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O Chemical compound Cc1ccnc2c(cn(Cc3ccc(Cl)cc3)c12)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1O DMJSQEWNACPEFK-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- STKWHPMSTKPRQW-WMZOPIPTSA-N ClC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2CC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCC2)O Chemical compound ClC1=CC=C2C(=N1)C(=CN2CC2=CC=C(C=C2)F)C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCC2)O STKWHPMSTKPRQW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- GEGMQUYHNUJBOW-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Clc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 GEGMQUYHNUJBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZMZOBTLSPPBU-UHFFFAOYSA-N Cn1cc(cn1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 Chemical compound Cn1cc(cn1)-c1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)cc1 JOZMZOBTLSPPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100110003 Danio rerio pycard gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKBTXZGZSDYDH-AEFFLSMTSA-N FC1(C[C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC2=CC=C(C=C2)F)O)F Chemical compound FC1(C[C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC2=CC=C(C=C2)F)O)F QUKBTXZGZSDYDH-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- RBWFQJPLGIUZKX-HKUYNNGSSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC(=CC=C32)OC)C(=O)N[C@@H]3[C@H](CCCC3)O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC(=CC=C32)OC)C(=O)N[C@@H]3[C@H](CCCC3)O)C=C1 RBWFQJPLGIUZKX-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- MEUOBAPBCUQNBN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)NC3(CCCC3)CO)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)NC3(CCCC3)CO)C=C1 MEUOBAPBCUQNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWJVXVVHWEUEB-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)NC3CCOCC3)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)NC3CCOCC3)C=C1 XRWJVXVVHWEUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTSKXXNJBQQNJU-SJLPKXTDSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](CCC3)O)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](CCC3)O)C=C1 PTSKXXNJBQQNJU-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- RKUBJIQUKYOXIF-DNVCBOLYSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](CCCC3)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](CCCC3)C)C=C1 RKUBJIQUKYOXIF-DNVCBOLYSA-N 0.000 description 1
- JLJXQCKNNBVSLX-QFBILLFUSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](CCCC3)CO)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](CCCC3)CO)C=C1 JLJXQCKNNBVSLX-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- UVNHPDZCXOGXRH-RDTXWAMCSA-N FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)C)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)N[C@H]3[C@@H](COCC3)C)C=C1 UVNHPDZCXOGXRH-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- VTMVTYYGCFSKJQ-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)c(F)c1 Chemical compound Fc1ccc(Cn2cc(I)c3ncccc23)c(F)c1 VTMVTYYGCFSKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYICYSSYQTVLA-UHFFFAOYSA-N Fc1ccccc1Cn1cc(I)c2ncccc12 Chemical compound Fc1ccccc1Cn1cc(I)c2ncccc12 QGYICYSSYQTVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033047 G-protein coupled receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101150103290 Hcar2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871088 Homo sapiens G-protein coupled receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001052394 Homo sapiens [F-actin]-monooxygenase MICAL1 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000011145 Hydroxysteroid Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108010062875 Hydroxysteroid Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940124789 MK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100494762 Mus musculus Nedd9 gene Proteins 0.000 description 1
- BWLXKELZBLVNQC-UHFFFAOYSA-N N1(N=CC=C1)C1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)NC3COCCC3)C=C1 Chemical compound N1(N=CC=C1)C1=CC=C(CN2C=C(C3=NC=CC=C32)C(=O)NC3COCCC3)C=C1 BWLXKELZBLVNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- VFYNCWLYFNUZGB-HKUYNNGSSA-N O[C@@H]1[C@H](CCCC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC2=NC=C(C=C2)C Chemical compound O[C@@H]1[C@H](CCCC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC2=NC=C(C=C2)C VFYNCWLYFNUZGB-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- AZLBWDADVVZGGA-HKUYNNGSSA-N O[C@@H]1[C@H](CCCC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC=2C=NC(=CC2)C Chemical compound O[C@@H]1[C@H](CCCC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC=2C=NC(=CC2)C AZLBWDADVVZGGA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- QAJJOHLJHGRAHA-RDJZCZTQSA-N O[C@@H]1[C@H](CCCC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC=2N=C(SC2)C Chemical compound O[C@@H]1[C@H](CCCC1)NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)CC=2N=C(SC2)C QAJJOHLJHGRAHA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- QUKBTXZGZSDYDH-WMZOPIPTSA-N O[C@H]1CC(F)(F)CC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 Chemical group O[C@H]1CC(F)(F)CC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2ccc(F)cc2)c2cccnc12 QUKBTXZGZSDYDH-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- WWAFYFWCODNRQJ-HKUYNNGSSA-N O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(c2)C(F)(F)F)c2cccnc12 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@@H]1NC(=O)c1cn(Cc2cccc(c2)C(F)(F)F)c2cccnc12 WWAFYFWCODNRQJ-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100247325 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RAS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150081875 Slc7a10 gene Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023145 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710083171 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 102100024306 [F-actin]-monooxygenase MICAL1 Human genes 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 108091007736 alpha-secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000038380 alpha-secretases Human genes 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002380 aminotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FLLRDXQALAFDEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-methoxy-2-(2-trimethylsilylethynyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(OC)C=CN=C1C#C[Si](C)(C)C FLLRDXQALAFDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013291 male lister hooded rat Methods 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- WUUOEJJGRCQGBQ-UHFFFAOYSA-N oxan-3-amine Chemical compound NC1CCCOC1 WUUOEJJGRCQGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BKKUJSQIBYKOTL-TZMCWYRMSA-N tert-butyl 3-[[(3S,4R)-3-hydroxyoxan-4-yl]carbamoyl]pyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1COCC[C@H]1NC(=O)C1=CN(C=2C1=NC=CC2)C(=O)OC(C)(C)C BKKUJSQIBYKOTL-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFWFYOPKNSYTMV-UHFFFAOYSA-N tributyl-(1-methylimidazol-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=NC=CN1C KFWFYOPKNSYTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEWCRAPSCLFOV-UHFFFAOYSA-N tributyl-(1-methylimidazol-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN(C)C=N1 WCEWCRAPSCLFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к конкретным производным пирроло[3,2-b]пиридина. Также изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы (IA), где Rпредставляет собой галоген, циано, Cалкил или Cалкокси; Rпредставляет собой водород; p представляет собой 1 или 2, и каждый Rнезависимо выбирают из галогена, Cалкила, Cалкокси, Cгалогеналкила и Cгалогеналкокси; к гетероциклическому соединению формулы (IB), где Rпредставляет собой галоген, Cалкил или Cалкокси; Rпредставляет собой водород; Rпредставляет собой водород или галоген; Rпредставляет собой водород, галоген, Cалкил, Cалкокси, Cгалогеналкил или Cгалогеналкокси; Rпредставляет собой водород, галоген, Cалкил, Cалкокси или Cгалогеналкил; и Rпредставляет собой водород или галоген, где по меньшей мере один из R, R, Rи Rне является водородом, и не более чем два из R, R, Rи Rпредставляют собой водород; к способу симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD) и при деменции с тельцами Леви (DLB); к фармацевтической композиции на основе указанных соединений. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, которые являются модуляторами мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR) M1. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к производным 4-азаиндола и их фармацевтическому применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным 4-азаиндола, которые являются модуляторами мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1(mAChR M1) и могут эффективно применяться для предотвращения или облегчения заболевания или симптоматического лечения когнитивных расстройств, связанных с неврологическими нарушениями, таких как деменция альцгеймеровского типа (AD) или деменция с тельцами Леви (DLB), и к фармацевтической композиции, включающей производное 4-азаиндола в качестве активного ингредиента.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Считается, что холинергическая гипофункция способствует возникновению когнитивных расстройств, связанных с болезнью Альцгеймера (Science, 1982, 215, 1237-1239), и ингибиторы ацетилхолинэстеразы, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, применяют в клинике для лечения когнитивного нарушения при болезни Альцгеймера. Холинергические дефициты также заметно выражены при деменции с тельцами Леви (DLB), и сообщалось, что введение пациентам, страдающим DLB, ингибитора холинэстеразы донепезила приводит к значительным улучшениям с точки зрения поведенческих оценок (Ann. Neurol., 2012, 72(1), 41-52). Поэтому, активация центральной холинергической нейропередачи путем усиления передачи сигналов мускариновых рецепторов может быть эффективной при симптоматическом лечении когнитивных расстройств, связанных с неврологическими нарушениями, таких как AD или DLB.
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой сопряженные с G-белком рецепторы, которые опосредуют воздействия нейромедиатора ацетилхолина. У млекопитающих выявлено пять отличающихся mAChR подтипов (M1-M5). Было обнаружено, что mAChR M1, который преимущественно экспрессирует в коре головного мозга, гиппокампе и стриатуме, играет важную роль в когнитивном процессинге (Psychopharmacology, 1987, 93, 470-476; Behav. Brain Res. 1988, 27, 9-20; Nature Neuroscience, 2002, 6, 51-58) и, совсем недавно, была сделано предположение о его способности замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 10075-10078). Однако, другие Мускариновые подтипы, помимо экспрессирования в центре, также экспрессируют по периферии, например, mAChR M2 экспрессирует в сердечной ткани и в гладкой мышце, в то время как mAChR M3 экспрессирует в потовых и слюнных железах (Pharmacology and Therapeutics, 2008, 117, 232). В результате, мускариновая активация неселективными агонистами вызывает дозолимитирующие периферийные холинергические побочные эффекты, которые могут быть объяснены их относительно низкой селективностью. Поэтому, селективная активация mAChR M1 может оказаться полезной при лечении когнитивного нарушения, включая такие заболевания, как болезнь Альцгеймера и DLB, так же как и при лечении когнитивных расстройств, связанных с психическими нарушениями, такими как шизофрения, но без периферических побочных эффектов, опосредуемых преимущественно через mAChR M2 и mAChR M3.
Так как ортостерическое место связывания ацетилхолина является в высокой степени консервативным у всех представителей мускаринового семейства, то создание селективных mAChR M1 ортостерических лигандов может представлять собой весьма перспективный подход. Однако, недавние достижения в понимании альтернативных связывающих мотивов и состояний рецепторов (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 460-469) выявили возможность наличия аллостерических мест связывания, которые отличаются от места связывания эндогенного лиганда и, поэтому, потенциально значительно менее консервативные у всех представителей семейства. Известно, что mAChR M1 содержит одно или более таких аллостерических мест, которые могут изменять аффинность, с которой мускариновые лиганды связываются с первичными местами связывания или ортостерическими местами, или влиять на нисходящие сигналы (Molecular Pharmacology, 2000, 58, 194-207; Molecular Pharmacology, 2002, 62, 1492-1505). Поэтому, ожидается, что позитивные аллостерические модуляторы (PAM) mAChR M1 могут быть использованы для селективного усиления функции мускаринового рецептора с предотвращением многих из потенциальных побочных эффектов, связанных с активацией других мускариновых подтипов (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 148-155).
Были исследованы mAChR M1PAM соединения в качестве потенциальных лекарственных средств для лечения когнитивного расстройства, связанного с неврологическими нарушениями, такого как деменция (например, деменция, связанная с болезнью Альцгеймера), умеренное когнитивное нарушение и возрастное снижение когнитивных способностей, а также для психических расстройств, таких как шизофрения, например, описанные в патентных документах WO2009094279, WO2011075371, WO2012158473, WO2013063549 и WO2013091773.
Примерами других заболеваний, которые могут быть подвергнуты лечению или профилактическому лечению с помощью соединения, которое действует как модулятор mAChR M1, являются болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), послеоперационное когнитивное нарушение (POCD), болезнь Паркинсона, деменция по Паркинсону, болезнь Дауна, когнитивные расстройства при различных формах умеренного когнитивного нарушения, когнитивные расстройства при различных формах деменции, деменция боксеров, сосудистая и лобная деменция, когнитивное нарушение, нарушение способности к обучению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), синдром отсутствия концентрации внимания (ADS), когнитивные расстройства, связанные с наркотической зависимостью, в том числе с употреблением кокаина, когнитивные расстройства, связанные с никотиновой зависимостью, аутизм, деменция, деменция при синдроме Корсакова, синдром Корсакова, сосудистая деменция, деменция, связанная с ВИЧ-инфекциями, ВИЧ1-ассоциированная энцефалопатия, СПИД- ассоциированная энцефалопатия, комплекс СПИД-деменция, СПИД-ассоциированная деменция, большое депрессивное расстройство, большая депрессия, депрессия, депрессия, возникающая вследствие инфицирования вирусом болезни Борна, большая депрессия, возникающая вследствие инфицирования вирусом болезни Борна, биполярное маниакально-депрессивное расстройство, синдром ломкой X-хромосомы, расстройства аутистического спектра, боль, хроническая боль, острая боль, воспалительная боль, нейропатическая боль, диабетическая нейропатическая боль (DNP), боль, связанная с ревматическим артритом, аллодиния, гипералгезия, ноцицептивная боль, боль, связанная с онкологическим заболеванием, позитивные или негативные или когнитивные симптомы шизофрении, расстройства сна, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, психическое расстройство, вызванное химическим веществом, или белая горячка, нарушения сна, синуклеинопатии, альфа-синуклеинопатии, нейродегенерация при накоплении железа в головном мозге, синдром "паркинсонизма-плюс", болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17), и другие нейродегенеративные заболевания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые являются модуляторами mAChR M1 и которые могут быть использованы в качестве профилактических или терапевтических средств при неврологическом нарушении, таком как деменция альцгеймеровского типа (AD) или деменция с тельцами Леви (DLB). В частности, задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые являются положительными аллостерическими модуляторами mAChR M1.
Настоящее изобретение относится к ряду производных 4- азаиндола, которые могут действовать как позитивные аллостерические модуляторы mAChR M1. Конкретными аспектами настоящего изобретения являются следующие:
[1] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметокси)-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,4-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-гидроксициклогептил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-циано-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифтор-метил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-(транс-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фтор-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(транс-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1R,2R)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-циклогексил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-бромбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метил-пиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-(4-метил-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((5-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-3-метил-бензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метокси-пиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метокси-пиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метил-тиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метил-тиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)-метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метил-пиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-ил-метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-((2-метокси-пиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(3-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид или
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[2] Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
p представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо выбирают из галогена, C1-4алкила, C1-4алкоксиа, C1-4галогеналкила и C1-4галогеналкокси.
[3] Соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
R4a представляет собой водород или галоген;
R4b представляет собой водород или, галоген, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4галогеналкокси;
R4с представляет собой водород, галоген, C1-4алкил, C1-4алкокси или C1-4галогеналкил и
R4d представляет собой водород или галоген,
где, по меньшей мере, один из R4a, R4b, R4c и R4d не является водородом, и не более чем два из R4a, R4b, R4c и R4d представляют собой водород.
[4] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[5] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[6] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[7] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид.
[8] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[9] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[10] Соединение по пункту [3] или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(3-фтор-4-метокси-бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
[11] Соединение по любому одному из пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемая соль для применения при позитивной аллостерической модуляции мускаринового рецептора mAChR M1.
[12] Соединение по любому одному из пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD).
[13] Способ симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемой соли.
[14] Соединение по любому одному из пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB).
[15] Способ симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемой соли.
[16] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения принадлежат к группе соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей,
где
кольцо А представляет собой неароматическую С5-8 карбоциклическую группу или неароматическую 5-8 членную гетероциклическую группу, где кольцо A может быть необязательно замещено с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α;
R1 представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкил или C1-6 галогеналкокси;
R2 представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, C1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкил или C1-6галогеналкокси;
кольцо B представляет собой фенил или 5-6 членную гетероарильную группу;
n представляет собой 0 или 1;
R3 представляет собой фенил или 5-6 членную гетероарильную группу, при этом фенил или гетероарильная группа может быть необязательно замещены с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из группы заместителей α;
p представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый R4 независимо представляет собой группу, выбранную из группы заместителей α;
каждый заместитель, выбранный из группы заместителей α, независимо представляет собой галоген, гидроксил, циано, нитро, -NR5R5, C(O)NR5R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2NR5R5, -NR5C(O)R5, C1-6алкил и C1-6алкокси, при этом C1-6алкил и C1-6алкокси каждый независимо замещены с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-6алкил) и -N(C1-6алкил)2; и
каждый R5 независимо представляет собой водород или C1-6алкил.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все геометрические и структурные изомеры соединений формулы (I) и их смеси, в том числе рацематы.
Таутомеры и их смеси также являются аспектом изобретения.
Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в сольватированной, например, гидратированной, так же как и в несольватированной формах. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы соединений формулы (I).
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой C5-7 циклоалкильную группу или 6-членную гетероциклоалкильную группу, где кольцо A необязательно замещено с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой C5-7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A выбирают из:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой пиперидин-4-ильную или пиперидин-3-ильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила.
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A выбирают из:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой тетрагидропиран-4-ильную или тетрагидропиран-3-ильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-4алкила и C1-4гидроксиалкила.
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A выбирают из:
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой группу формулы (II), где Ra представляет собой гидроксил, метил или гидроксиметил; и Z представляет собой CH2, CF2 или O
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо A представляет собой
В варианте осуществления соединения формулы (I), R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-4алкил или C1-4алкокси.
В варианте осуществления соединения формулы (I), R1 представляет собой водород, хлор, циано, метил или метокси.
В варианте осуществления соединения формулы (I), R1 представляет собой водород, хлор, циано или метил.
В варианте осуществления соединения формулы (I), R2 представляет собой водород, галоген, циано, C1-4алкил или C1-4алкокси.
В варианте осуществления соединения формулы (I), R2 представляет собой водород, циано, метил или метокси.
В варианте осуществления соединения формулы (I), R2 представляет собой водород, циано или метил.
В варианте осуществления соединения формулы (I), n представляет собой 0.
В варианте осуществления соединения формулы (I), p представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо выбирают из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси.
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой фенильную, пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, тиазол-2-ильную, тиазол-4-ильную или пиразол-4-ильную группу, где кольцо B необязательно замещено с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси. В дополнительном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой фенильную, пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную, пиридин-4-ильную, тиазол-2-ильную, тиазол-4-ильную или пиразол-4-ильную группу, где кольцо B необязательно замещено с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси. В дополнительном варианте осуществления, кольцо B представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или двух заместителей, независимо выбранных из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B выбирают из:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную или пиридин-4-ильную группу, где кольцо B необязательно замещено с помощью одного или двух заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси. В дополнительном варианте осуществления, кольцо B представляет собой пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную или пиридин-4-ильную группу, где кольцо B необязательно замещено с помощью одного или двух заместителей, выбранных из фтора, хлора, циано, метила и метокси.
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B выбирают из:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой тиазол-2-ильную, тиазол-4-ильную или пиразол-4-ильную группу, любая из которых может быть необязательно замещена с помощью одного или двух заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4галогеналкокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B выбирают из:
В варианте осуществления соединения формулы (I), n представляет собой 1.
В варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой группу формулы (III),
где R3 представляет собой фенильную, пиридин-2-ильную, пиридин-4-ильную, пиразол-1-ильную, пиразол-4-ильную, имидазол-2-ильную или имидазол-4-ильную группу, где R3 необязательно замещен с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси; p представляет собой 0 или 1; и R4 представляет собой галоген, гидроксил, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4 галогеналкокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой группу формулы (III), где R3 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси; p представляет собой 0 или 1; и R4 представляет собой галоген гидроксил, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4 галогеналкокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой группу формулы (III), где R3 представляет собой пиридин-4-ильную или пиридин-2-ильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси; p представляет собой 0 или 1; и R4 представляет собой галоген, гидроксил, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4 галогеналкокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B выбирают из:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой группу формулы (III), где R3 представляет собой пиразол-1-ильную или пиразол-4-ильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси; p представляет собой 0 или 1; и R4 представляет собой галоген, гидроксил, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4 галогеналкокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B выбирают из:
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B представляет собой группу формулы (III), где R3 представляет собой имидазол-2-ильную или имидазол-4-ильную группу, необязательно замещенную с помощью одного или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси; p представляет собой 0 или 1; и R4 представляет собой галоген, гидроксил, циано, -NH2, -NH(C1-4алкил), N(C1-4алкил)2, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4 галогеналкокси.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I), кольцо B выбирают из:
В одном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксицикло-гексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметокси)-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксицикло-гексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,4-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-гидроксициклогептил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-циано-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифтор-метил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-(транс-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фтор-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-25 пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(транс-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1R,2R)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-циклогексил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-35 карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-бромбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метил-пиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-(4-метил-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((5-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-3-метил-бензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-7-метил-1H- пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метокси-пиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метокси-пиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метил-тиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метил-тиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метил-пиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-((2-метокси-пиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(3-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметил)-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фтор-3-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксицикло-гексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3,4-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(3-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифтор-метокси)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-(4-(трифтор-метокси)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-3-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-3-метил-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; или
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метокси-1-(4-метокси-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
p представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо выбирают из галогена, C1-4алкила, C1-4 алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой водород, хлор, метил или метокси;
R2 представляет собой водород; p представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо выбирают из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль,
где
R1 представляет собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
R4a представляет собой водород или галоген;
R4b представляет собой водород или галоген, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4галогеналкокси;
R4с представляет собой водород, галоген, C1-4алкил, C1-4алкокси или C1-4галогеналкил; и
R4d представляет собой водород или галоген,
где, по меньшей мере, один из R4a, R4b, R4c и R4d не является водородом, и не более чем два из R4a, R4b, R4c и R4d представляют собой водород.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой водород, хлор, метил или метокси; R2 представляет собой водород; R4a представляет собой водород или фтор; R4b представляет собой водород или фтор, хлор, бром, метил, метокси, трифторметил или трифторметокси; R4с представляет собой водород, фтор, метил, метокси или трифторметил; и R4d представляет собой водород или фтор; где, по меньшей мере, один из R4a, R4b, R4c и R4d не является водородом, и не более чем два из R4a, R4b, R4c и R4d представляют собой водород.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид или
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-10 пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксицикло-гексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-5 b]пиридин-3-карбоксамид.
В дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления соединения формулы (I) предлагает соединение формулы (IC) или его фармацевтически приемлемую соль,
где
R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
p представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо выбирают из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси.
В варианте осуществления соединения формулы (IC), соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой N-((1S,2S)-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фтор-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
В варианте осуществления соединения формулы (IC), соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой N-((1R,2R)-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фтор-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
Используемый в изобретении термин "неароматическая C5-8 карбоциклическая группа" обозначает неароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 8 кольцевых углеродных атомов, включающую циклоалкильные кольца, частично насыщенные кольца и мостиковые кольца. Термин "циклоалкил" обозначает насыщенные карбоциклические кольца. Примеры "циклоалкильных" колец включают циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Используемый в изобретении термин "неароматическая 5-8-членная гетероциклическая группа" обозначает неароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 8 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из азота, кислорода и серы, включающую гетероциклоалкильные кольца и частично насыщенные кольца. Термин "гетероциклоалкил" обозначает насыщенные гетероциклические кольца. Примеры "5-8-членной неароматической гетероциклической группы" включают пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную и тетрагидропиранильную группы.
Используемый в изобретении термин "гетероарил" обозначает ароматические кольца, имеющие от 5 до 6 кольцевых атомов, где, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из азота, кислорода и серы. Примеры "гетероарильных" групп включают фуранильную, тиенильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную, оксазолильную, изооксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, оксадиазолильную, пиридинильную, пиридазинильную, пиримидинильную, пиразинильную и триазинильную группы.
Используемый в изобретении термин "C1-6алкил" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры этой группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1-метил-2-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-метилпентил и 3-метилпентил.
Используемый в изобретении термин "C1-6галогеналкил" обозначает C1-6алкильную группу, замещенную с помощью одного или более атомов галогена, где каждый галоген независимо выбирают из фтора, хлора, брома и йода. Примеры C1-6галогеналкильных групп включают CF3 (трифторметил), CHF2 (дифторметил), CH2F (монофторметил), CH2CF3, CH2CHF2 и CH2CH2F.
Используемый в изобретении термин "C1-6алкокси" относится к группе, содержащей алкильную группу, соединенную с атомом кислорода. Примеры этой группы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси, третбутокси, н-пентокси, изопентокси, вторпентокси, третпентокси, н-гексилокси, изогексилокси, 1,2-диметилпропокси, 2-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,1-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2-этилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси и гексилокси. Примеры "C1-6галогеналкоксильной" группы включают -OCHF2 (дифторметокси) и -OCF3 (трифторметокси).
Используемый в изобретении термин "C1-4гидроксиалкил" обозначает C1-4алкильную группу, замещенную с помощью от одной до трех гидроксильных групп. Примеры C1-4гидроксиалкильных групп включают -CH2OH (гидроксиметил).
В контексте настоящего изобретения, в случае, когда заявлено, что группа необязательно замещена с помощью одного или более заместителей, эта группа может быть замещенной или незамещенной.
В случае замещения, группа может быть замещена, например, с помощью 1, 2 или 3 заместителей.
В настоящем изобретении, в случае возможности присутствия кристаллических полиморфов соединения формулы (I), они не являются ограничениями для соединения, и соединение может присутствовать также в виде монокристаллической формы или смеси монокристаллических форм. Соединение может представлять собой ангидрид или гидрат. Любая из этих форм входит в объем формулы (I) и в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает в себя меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что в них один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемые в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, фосфора, хлора, технеция и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 99mTc, 123I и 131I.
Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые производные (например, соли) указанных соединений, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3H и/или 14C, могут применяться в исследованиях по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. 3H и 14C считают удобными для применения вследствие легкости их получения и детектирования. Изотопы 11C, 15O и 18F применяют в PET (в позитрон-эмиссионной томографии), и изотопы 99mTc, 123I и 131I применяют в SPECT (в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), используемые для томографии головного мозга. Замена на более тяжелые изотопы, такие как 2H, может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенным in vivo периодом полувыведения, или возможностью снижения дозирования, что считается желательным при определенных обстоятельствах. Меченые изотопами соединения формулы (I) этого изобретения могут быть получены, в большинстве случаев, путем использования методик, раскрытых в схемах и/или в примерах ниже, путем замены немеченого изотопом реагента на легкодоступный меченый изотопом реагент.
Производное 4-азаиндола формулы (I) согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные в публикации Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Конкретные примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических кислот (такие как сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты, бикарбонаты, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидройодиды), органических карбоксилатов (такие как ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты, цитраты, малонаты и лактаты), органических сульфонатов (такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и камфорсульфонаты), соли аминокислот (такие как аспартаты и глутаматы), соли четвертичных аминов, соли щелочных металлов (такие как соли натрия и соли калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как соли магния и соли кальция).
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль, в случае необходимости, традиционным методом. Соль может быть получена методом, в котором соответствующим образом объединены обычно применяемые в области органического синтеза методы и другие подобные методы. Конкретные примеры метода включают титрование до точки нейтрализации раствора свободного соединения настоящего изобретения с помощью раствора кислоты.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при позитивном аллостерическом модулировании mAChR M1.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое может применяться для лечения или предотвращения нейродегенеративного заболевания.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое может применяться для лечения или предотвращения деменции альцгеймеровского типа (AD).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата, который может применяться для лечения или предотвращения деменции альцгеймеровского типа (AD).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD).
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ, который может применяться для лечения или предотвращения деменции альцгеймеровского типа (AD), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое может применяться для лечения или предотвращения деменции с тельцами Леви (DLB).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата, который может использоваться для лечения или предотвращения деменции с тельцами Леви (DLB).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата, который может использоваться в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB).
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает способ, который может применяться для лечения или предотвращения деменции с тельцами Леви (DLB), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает способ симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое может применяться для лечения или предотвращения шизофрении, в том числе когнитивных расстройств, связанных с шизофренией.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата, который может использоваться для лечения или предотвращения шизофрении, в том числе когнитивных расстройств, связанных с шизофренией.
В дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает способ, который может применяться для лечения или предотвращения шизофрении, в том числе когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В контексте настоящего изобретения, "эффективное количество" означает количество, достаточное для достижения положительного эффекта у субъекта или, по меньшей мере, достижения изменения состояния субъекта.
Дополнительный аспект изобретения предлагает фармацевтическую композицию, включающую определенное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Композиция может находиться в любой подходящей форме, в зависимости от предполагаемого способа введения. Композиция может находиться, например, в форме таблетки, капсулы или жидкости для перорального введения, или в форме раствора или суспензии для парентерального введения.
Производное 4-азаиндола или его фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде лекарственной формы традиционным методом. Предпочтительные примеры лекарственной формы включают таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, такие как таблетки с пленочным покрытием и таблетки с сахарным покрытием, мелкие гранулы, гранулы, порошки, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляционные препараты, суппозитории, инъекционные препараты, мази, глазные капли, капли для носа, ушные капли, горячие компрессы и лосьоны.
Эти твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, могут содержать, как правило, от 0,01 до 100 масс.%, и, предпочтительно, от 0,1 до 100 масс.% производного 4-азаиндола или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.
Активный ингредиент подвергают смешиванию с ингредиентами, которые обычно используют в качестве материалов для приготовления фармацевтического препарата, добавляя наполнитель, разрыхлитель, связующее вещество, скользящее вещество, окрашивающее вещество и обычно используемый корригент, и, в случае необходимости, добавляя, например, стабилизатор, эмульгатор, вещество, усиливающее всасывание, поверхностно-активное вещество, регулятор pH, консервант и антиоксидант, используя традиционный метод. Примеры таких ингредиентов включают животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжье сало и синтетический глицерид; углеводороды, такие как вазелиновое масло, сквалан и твердый парафин; эфирные масла, такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; кремнийорганическую смолу; кремнийорганическое масло; поверхностно-активные вещества, такие как эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, эфир сорбита и жирной кислоты, эфир глицерина и жирной кислоты, эфир полиоксиэтилена и сорбита жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидрированное касторовое масло и блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена; водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинил-пирролидон и метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; сахара, такие как глюкоза и сахароза; порошки неорганических веществ, такие как оксид кремния, алюмосиликат магния и силикат алюминия; и очищенную воду. Примеры используемого наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, сахаразу, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры используемого связующего вещества включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, шеллак, гидроксипропилметил-целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блоксополимер полипропиленгликоля и полиоксиэтилена и меглумин. Примеры используемого разрыхлителя включают крахмал, агар, порошок желатина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и карбоксиметилцеллюлозу кальция. Примеры используемого скользящего вещества включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, оксид кремния и гидрированное растительное масло. Примеры используемого окрашивающего вещества включают окрашивающие вещества, которые разрешены для применения в фармацевтике. Примеры используемого корригента включают порошок какао, ментол, эмпазм, масло мяты, борнеол и порошок корицы. Очевидно, что ингредиенты не ограничиваются приведенными выше добавляемыми ингредиентами.
Например, пероральный препарат приготавливают путем смешения производного 4-азаиндола или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, наполнителя и, в случае необходимости, связующего вещества, разрыхлителя, скользящего вещества, окрашивающего вещества, корригента и других подобных веществ, и затем превращения традиционным методом смеси в порошок, мелкие гранулы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы или другие подобные формы. Очевидно, что на таблетки или гранулы, в случае необходимости, могут быть нанесены соответствующие покрытия, например, покрытие из сахара.
Например, сироп или инъекционный препарат получают путем добавления традиционным методом регулятора pH, солюбилизатора, изотонического средства и других подобных веществ, и, в случае необходимости, солюбилизирующего компонента, стабилизатора и других подобных веществ. Инъекционный препарат может представлять собой заранее приготовленный раствор или представлять собой порошок или порошок, содержащий соответствующую добавку, который растворяют перед применением. Инъекционный препарат может содержать, как правило, от 0,01 до 100 масс.%, и, предпочтительно, от 0,1 до 100 масс.% активного ингредиента. Кроме того, жидкий препарат для перорального введения, такой как суспензия или сироп, может содержать, как правило, от 0,01 до 100 масс.%, и, предпочтительно, от 0,1 до 100 масс.% активного ингредиента.
Например, препарат для наружного применения может быть приготовлен любым традиционным методом без конкретных ограничений. В качестве основы может быть использован любой из различных материалов, обычно применяемых в фармацевтике, лечебно-профилактическая косметика, косметическое средство или другие подобные вещества. Примеры основы включают такие материалы, как животные и растительные масла, минеральные масла, эфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, кремнийорганические масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы и очищенная вода. В случае необходимости, могут быть добавлены регулятор pH, антиоксидант, хелатирующий агент, консервант и фунгицид, окрашивающее вещество, ароматизатор или другие подобные вещества. Кроме того, в случае необходимости, могут быть добавлены такие ингредиенты, как ингредиент, обладающий эффектом индуцирования дифференцировки, усилитель циркуляции крови, бактерицидное средство, противовоспалительное средство, клеточный активатор, витамин, аминокислота, смачивающее средство и кератолитическое средство.
Доза производного 4-азаиндола или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению может изменяться, например, в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела, способа введения, типа соли и конкретного типа заболевания.
Обычно, активный ингредиент вводят перорально взрослому пациенту в диапазоне от приблизительно 30 мкг до 10 г, предпочтительно, от 100 мкг до 5 г, и более предпочтительно, от 100 мкг до 1 г в сутки, или вводят взрослому пациенту путем инъекции в диапазоне от приблизительно 30 мкг до 1 г, предпочтительно, от 100 мкг до 500 мг, и более предпочтительно, от 100 мкг до 300 мг в сутки, одной или несколькими разделенными дозами, соответственно.
Соединения формулы (I) могут применяться в комбинации с другими терапевтическими средствами, например, лекарственными препаратами, которые используют для облегчения или симптоматического лечения неврологического нарушения, такого как деменция альцгеймеровского типа (AD) или шизофрения. Поэтому, в дополнительном аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат, включающий комбинацию первого активного ингредиента, который является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, и, по меньшей мере, еще одного активного ингредиента, применяемого при лечении неврологического нарушения, такого как деменция альцгеймеровского типа (AD) или шизофрения. В одном варианте осуществления изобретения, нейродегенеративное неврологическое нарушение представляет собой деменцию альцгеймеровского типа (AD). Подходящими примерами таких дополнительных активных ингредиентов могут являться симптоматические средства, например, M4 агонисты или позитивные аллостерические модуляторы (PAMs), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как тетрагидроамино-акридин, донепезила гидрохлорид и ривастигмин), антагонисты NMDA-рецепторов, агонисты или аллостерические модуляторы никотиновых рецепторов (такие как α7 агонисты или аллостерические модуляторы или α4β2 агонисты или аллостерические модуляторы), агонисты PPAR (такие как агонисты PPARγ), ингибиторы фермента 1 расщепления бета-сайта белка-предшественника амилоида-β (далее называемые как BACE1 или бета-секретаза), агонисты или частичные агонисты 5-HT4 рецепторов, антагонисты гистаминовых H3-рецепторов, антагонисты 5-HT6 рецепторов или лиганды 5HT1A рецепторов и антагонисты 5-HT2A, антагонисты 5-HT7, агонисты или PAMs D1, антагонисты D2, агонисты или PAMs D4, агонисты или PAMs D5, обратные агонисты или негативные аллостерические модуляторы (NAMs) GABA-A α5, агонисты или PAMs GABA-A α2/3, обратные агонисты или негативные аллостерические модуляторы mGluR2, позитивные аллостерические модуляторы mGluR5, ингибиторы PDE 1, ингибиторы PDE 2, ингибиторы PDE 4, ингибиторы PDE 5, ингибиторы PDE 9, ингибиторы PDE 10, ингибиторы GlyT1, ингибиторы DAAO, ингибиторы ASC1, модуляторы AMPA, активаторы или ингибиторы SIRT1, антагонисты AT4, антагонисты GalR1, лиганды GalR3, антагонисты аденозина A1, антагонисты аденозина A2a, антагонисты или агонисты α2A, селективные и неселективные ингибиторы повторного поглощения норэпинефрина (SNRIs), или средства, потенциально облегчающие течение заболевания, такие как ингибиторы или модуляторы гамма-секретазы, активаторы или модуляторы альфа-секретазы, ингибиторы амилоидной агрегации, антитела против амилоида, ингибиторы агрегации тау-белка или ингибиторы фосфорилирования/киназы тау-белка, активаторы дефосфорилирования/фосфатазы тау-белка, ингибиторы киназы 4 митоген-активируемой протеинкиназы (MKK4/MEK4/MAP2K4), ингибиторы c-Jun N-терминальной киназы (JNK), ингибиторы казеинкиназы, ингибиторы MK2 (протеинкиназы 2 митоген-активируемой протеинкиназы), ингибиторы MARK (киназы, регулирующей аффинность микротрубочек), ингибиторы CDK5 (циклин-зависимой киназы 5), ингибиторы GSK-3 (гликоген-синтазы-киназы-3) и ингибиторы тау-тубулин киназы-1 (TTBK1). Дополнительными примерами таких других терапевтических средств могут являться блокаторы кальциевых канальцев, ингибиторы HMG-CoA (3-гидрокси-3-метил-глутарил-CoA)-редуктазы (статины) и гиполипидемические средства, мимики NGF (фактора роста нервной ткани), антиоксиданты, лиганды GPR3, активаторы плазмина, активаторы неприлизина (NEP), активаторы IDE (разрушающего инсулин фермента), агонисты мелатонина MT1 и/или MT2, лиганды TLX/NR2E1 (бесхвостого X рецептора), лиганды GluR1, антагонисты RAGE (рецептора конечного продукта усиленного гликозилирования), ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), лиганды FPRL-1 (формил-пептид-подобного рецептора-1), антагонисты GABA и ингибиторы MICAL (молекулярного взаимодействия с casL), например, ингибиторы оксоредуктазы, антагонисты/обратные агонисты CB1, нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs), противовоспалительные средства (например, средства, которые могут применяться для лечения нейровоспаления, либо путем усиления, либо уменьшения нейровоспаления), лиганды белка-предшественника амилоида (APP), вакцины и/или антитела против амилоида, средства, которые промотируют или усиливают отток и/или выведение амилоида, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), антагонисты EP2, ингибиторы 11-бета HSD1 (гидроксистероиддегидрогеназы), агонисты или PAMs печеночного рецептора Х (LXR), мимики и/или лиганды и/или усилители и/или ингибиторы рецептора, подобного липопротеинам низкой плотности (LRP), ингибиторы бутирилхолинэстеразы, антагонисты кинуреновой кислоты и/или ингибиторы кинуренин аминотрансферазы (KAT), антагонисты орфанин FQ/ноцицептин (NOP)/опиоидно-подобного рецептора 1 (ORL1), лиганды (активаторы или ингибиторы) переносчика возбуждающих аминокислот (EAAT) и ингибиторы ингибитора-1 активатора плазмогена (PAI-1), агонисты или PAMs ниацина и/или GPR109 в комбинации с гипохолестеринемическими средствами и/или ингибиторами HMGCoA редуктазы (статинами), димеболин или аналогичные средства, антигистаминные средства, связывающие металлы/хелатообразующие средства, антибиотики, средства, усиливающие секрецию гормона роста, гипохолестеринемические средства, витамин E, ингибиторы всасывания холестерина, промоторы и/или активаторы вывода холестерина и средства повышенной регуляции инсулина.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат, включающий комбинацию первого активного ингредиента, который является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, и, по меньшей мере, еще одного активного ингредиента, применяемого при лечении деменция альцгеймеровского типа, выбранного из:
• ингибиторов холинэстеразы, например, донепезила, галантамина, ривастигмина, тетрагидроаминоакридина и их фармацевтически приемлемых солей,
• антагонистов NMDA рецепторов, например, мемантина и его фармацевтически приемлемых солей,
• антагонистов 5-HT6, например, SB-742457 и его фармацевтически приемлемых солей, и
• ингибиторов HMGCoA редуктазы, например, ловастатина, розувастатина, аторвастатина, симвастатина, флувастатина, питавастатина, правастатина и их фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат, включающий комбинацию первого активного ингредиента, который является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, и, по меньшей мере, еще одного активного ингредиента, применяемого при лечении шизофрении, выбранного из:
• нейролептических средств, например, хлорпромазина, тиоридазина, мезоридазина, флуфеназина, перфеназина, прохлорперазина, трифлуоперазина, тиотиксена, галоперидола, молиндона, локсапина, клозапина, оланзапина, рисперидона, кветиапина, арипиразола, зипрасидона, амисульприда и их фармацевтически приемлемых солей, и
• лекарственных средств, применяемых в качестве стабилизаторов настроения, например, соли лития, вальпроевой кислоты, карбамазепина, ламотригина, габапентина, топирамата, тиагабина и их фармацевтически приемлемых солей.
Индивидуальные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно, в раздельных или объединенных фармацевтических композициях.
Соответственно, фармацевтический препарат может, например, представлять собой фармацевтическую композицию, включающую первый и дополнительный активный ингредиенты в смеси. В качестве варианта, фармацевтический препарат может, например, включать первый и дополнительный активный ингредиенты в раздельных фармацевтических препаратах, подходящих для одновременного, последовательного или раздельного введения пациенту, если ему это необходимо.
Для удобства, названные выше комбинации могут применяться в форме фармацевтической композиции и, поэтому, фармацевтические композиции, включающие указанную выше комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество представляют собой дополнительный аспект изобретения.
При использовании соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым активным терапевтическим средством, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда используют только одно соединение. Соответствующие дозы могут быть легко определены специалистами в этой области.
Таким образом, в дополнительном аспекте, изобретение предлагает способ приготовления фармацевтической композиции, включающий смешение, по меньшей мере, одного определенного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями или носителями и/или с одним или более другими терапевтически или профилактически активными средствами.
Общие методы получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению описаны ниже.
Для специалистов в этой области является очевидным, что при получении некоторых соединений формулы (I) может понадобиться модификация общих методов синтеза путем изменения последовательности стадий реакции и/или введения дополнительных стадий для изменения замещающих групп на промежуточных соединениях. Кроме того, очевидно, что соединения формулы (I), полученные с помощью общих методов синтеза, могут затем быть превращены в другие соединения формулы (I), используя известные химические превращения.
Для специалистов в этой области является также очевидным, что в некоторых случаях для конкретных функциональных групп, таких как гидроксильные, карбоксильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях может понадобиться защита с помощью защитных групп. Поэтому, приведенные далее методы синтеза могут включать на некоторых стадиях введение одной или более защитных групп.
Защита функциональных групп и снятие с них защиты описаны, например, в монографиях "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) и "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994), на которые в изобретении приводятся ссылки [1] и [2]. Во многих схемах реакций для получения промежуточных соединений используется химические подходы, которые известны специалистам в этой области и которые можно найти в руководствах, таких как "Organic Chemistry’, 2nd edition, J. Clayden, N. Greeves and S. Warren, Oxford University Press (2012) и "March’s Advanced Organic Chemistry", 6th edition, J. March, Wiley-VCH (2007), на которые в изобретении приводятся ссылки [3] и [4]. Кроме того, для специалистов в этой области является очевидным, что методы синтеза, включающие реакцию карбоксильной группы, могут в ряде случаев быть осуществлены с использованием эквивалентного алкилового эфира или хлорангидрида.
Выбор растворителя, используемого на стадиях, описанных в общих методах синтеза, может меняться в зависимости от конкретно используемых реагентов. Если не указано иначе, то выбор растворителя конкретно ничем не ограничивается, при условии, что он не замедляет реакцию, обеспечивает в требуемой степени растворение реагентов и является инертным в процессе проведения реакции.
Общий метод синтеза:
Схема 1
Общий метод синтеза A является методом получения соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению из соединения A-(1) в качестве исходного материала через несколько стадий A-(i) - A-(v), изображенных на схеме 1. На схеме 1, кольцо A, кольцо B, R1, R2, R3 R4, n и p определены выше в отношении соединений формулы (I). PG представляет собой подходящую защитную группу для азота, такую как, например, Boc, CBz или фенилсульфон. LG представляет собой подходящую уходящую группу, являющуюся галогеном, такую как F, Cl, Br, I. Соединения формулы A-(1) либо производятся промышленностью, либо могут быть синтезированы описанными в научной литературе методами, либо могут быть получены методами, известными специалистам в этой области.
Стадия A-(i):
Эта стадия является стадией получения соединения A-(2) путем проведения реакции замещения для введения подходящего галогена в соединение A-(1). Вводимый галоген конкретно никак не ограничивается, при условии, что он позволяет достичь требуемой реакционной способности получаемых производных. Обычно, может быть введен бром или йод. Методы введения брома включают методы, описанные в патентных документах US20080009514A1 и WO201033980A2, и методы введения йода включают методы, описанные в патентном документе WO2011/78984 A1, публикациях Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 24, 6935-6938, и Org. Bio. Chem. 2011, 14, 5129-5136. В качестве варианта, реакция может быть проведена с йодом в присутствие подходящего основания.
Растворитель, используемый на этой стадии, меняется в зависимости от используемого исходного материала и реагента. Примеры растворителя включают органические растворители, такие как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид. При применении основания, выбор используемого основания конкретно ничем не ограничивается. Примеры основания включают неорганические основания, например, гидроксид калия или гидроксид натрия. Время реакции конкретно ничем не ограничивается и составляет обычно от 0,5 до 72 часов, чаще всего, от 0,5 до 5 часов. Температура реакции меняется в зависимости от используемого исходного материала, реагента и других подобных факторов, и обычно находится в диапазоне от 20°C до 100°C.
Стадия A-(ii):
Эта стадия является стадией установление защиты на азот в азаиндоле в соединение A-(2) с получением соединения A-(3).
Установление защиты и снятие защиты с функциональных групп описаны, например, в публикациях со ссылками [1] и [2]. Защитная группа, используемая на этой стадии, может меняться в зависимости от исходного материала, и она конкретно ничем не ограничивается, при условии, что защитная группа не должна препятствовать протеканию реакций, которым будут подвергнуты соединение A-(3) и любые защищенные в дальнейшем производные. В частности, когда PG=Boc, реакция может быть проведена с использованием дитретбутилдикарбоната и подходящего основания.
Растворитель, используемый на этой стадии, меняется в зависимости от используемого исходного материала и реагента. Примеры растворителей включают органические растворители, такие как дихлорметан или тетрагидрофуран. При необходимости использования основания, выбор основания конкретно ничем не ограничивается. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин или DIPEA, или неорганические соли, например бикарбонат натрия или карбонат калия. Время реакции конкретно ничем не ограничивается и обычно составляет от 0,5 до 72 часов, как правило, от 0,5 до 5 часов. Температура реакции меняется в зависимости от используемого исходного материала, реагента и других подобных факторов, и обычно она составляет от 20°C до 100°C.
Стадия A-(iii):
Эта стадия является стадией получения соединения A-(4) в результате реакции соединения A-(3) и аминного соединения a-(iii) (кольцо A-NH2), используя катализируемую переходным металлом реакцию сочетания в присутствии монооксида углерода и подходящего основания.
Для специалистов в этой области является очевидным, что это превращение может быть осуществлено при различных условиях. Например, соединение A-(3) может быть превращено в соединение A-(4), используя катализатор на основе переходного металла, например, палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия(II) и XantphosTM при соотношении 1:2. В качестве варианта, для этого превращения может быть также использовано большое число других родственных катализаторов на основе переходных металлов, например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид, бис(трифенилфосфино)-палладия(II) дихлорид. Количество используемого металлорганического катализатора составляет от приблизительно 0,001 до 0,5 эквивалента по отношению к исходному материалу. Для специалистов в этой области является очевидным, что известно много таких катализаторов и что многие из таких катализаторов способны осуществить это превращение, и что возможность использования того или иного катализатора определяется свойствами субстрата A-(3) или второго участника реакции сочетания.
Упомянутые выше катализируемые переходным металлом реакции сочетания требуют использования аминного соединения a-(iii), действующего в качестве второго участника реакции сочетания. Такие амины конкретно ничем не ограничиваются. Количество используемого второго участника реакции сочетания конкретно ничем не ограничивается и обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов по отношению к соединению A-(3). Аминные соединения a-(iii) либо производятся промышленностью, либо могут быть получены методами, описанными в научной литературе, либо могут быть получены методами, известными специалистам в этой области.
Помимо упомянутых выше катализатора и второго участника реакции сочетания, эти катализируемые переходным металлом реакции сочетания требуют использования растворителя и часто также присутствия основания или соли. Растворитель, используемый в этой реакции, конкретно ничем не ограничивается, при условии, что он не замедляет протекание реакции. Примеры растворителя включают бензол, толуол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан и другие подобные растворители и их смеси. Упомянутые основание или соль конкретно ничем не ограничиваются. Примеры основания или соли включают такие основания или соли, как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид бария, карбонат цезия, фосфат калия, фторид цезия, фторид калия и их растворы, и органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин.
Реакция может быть проведена в атмосфере монооксида углерода при давлении обычно в диапазоне от 0,14 до 0,69 МПа.
Реакция может быть проведена при различных температурах, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Время реакции конкретно ничем не ограничивается и обычно составляет от 0,5 до 48 часов, как правило, от 0,5 до 24 часов.
Стадия A-(iv):
Эта стадия является стадией получения соединения A-(5) из соединения A-(4) путем удаления защитной группы.
Подходящие условия для превращения A-(4) в A-(5) включают условия, описанные в публикациях со ссылками [1] и [2]. Например, a) когда PG=Boc, A-(4) может быть превращено в A-(5) путем обработки кислотой, например, TFA или HCl, в эфире или диоксане; b) когда PG=Cbz, A-(4) может быть превращено в A-(5) гидрированием в присутствии палладиевого катализатора в подходящем растворителе; и c) когда PG=Teoc, A-(4) может быть превращено в A-(5) путем обработки фторидом в подходящем растворителе.
Стадия A-(v):
Эта стадия является стадией получения соединения (I) путем проведения реакции замещения алкилгалогенида формулы a-(v) в соединении A-(5) в присутствии подходящего основания. В соединении формулы a-(v), X может представлять собой, например, Cl или Br.
Реакция на этой стадии может быть проведена при различных условиях, известных специалистам в этой области, таких как условия, описанные, например, в патентных документах WO2004/31188 A1, WO2010/80474 A1, WO2012/88469 A1 или WO2009/32125 A1.
Алкилгалогениды формулы a-(v) либо производятся промышленностью, либо могут быть получены методами, описанными в научной литературе, либо могут быть получены методами, известными специалистам в этой области.
Растворитель, используемый на этой стадии, меняется в зависимости от используемого исходного материала и реагента.
Примеры растворителей включают органические растворители, такие смешанный с водой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид при отсутствии воды. Используемое основание конкретно ничем не ограничивается, при условии, что оно не реагирует с алкилгалогенидом. Примеры основания включают неорганические основания, например, карбонат цезия или гидроксид калия. Время реакции конкретно ничем не ограничивается и обычно составляет от 0,5 до 72 часов, как правило, от 0,5 до 5 часов. Температура реакции меняется в зависимости от используемого исходного материала, реагента и других подобных факторов, и обычно она составляет от 20°C до 100°C.
Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылками на следующие иллюстративные примеры. Однако эти примеры не являются ограничениями для настоящего изобретения. Условные сокращенные обозначения, используемые в примерах, являются традиционными условными сокращенными обозначениями, известными любому специалисту в этой области. Некоторые сокращения приведены ниже:
DCM - | дихлорметан |
TEA - | триэтиламин |
EtOAc - | этилацетат |
BOP - | (бензотриазол-1-илокси)трис(диметил-амино)фосфония гексафторфосфат |
DMF - | N,N-диметилформамид |
HOBt - | гидроксибензотриазол |
THF - | тетрагидрофуран |
Pd(PPh3)4 - | тетракис(трифенилфосфин)палладий |
rt - | комнатная температура |
TFA - | трифторуксусная кислота |
mCPBA - | мета-хлор-пербензойная кислота |
DBU - | 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен |
MeCN - | ацетонитрил |
dppf - | 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен |
Pd(OAc)2 - | ацетат палладия(II) |
XantPhos - | 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил-ксантен |
ДМСО - | диметилсульфоксид |
AIBN - | 2,2′-азобис(2-метилпропионитрил) |
HATU - | 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат |
DMAP - | 4-диметиламинопиридин |
CDCl3 - | дейтерохлороформ |
prep. - | препаративная |
CD3OD - | дейтерометанол |
MeOH - | метанол |
LC-MS - | жидкостная хромато-масс-спектрометрия |
ЯМР - | ядерный магнитный резонанс |
TBAF - | тетра-н-бутиламмония фторид |
1H ЯМР спектры регистрировали на спектрометрах Bruker AV 400, Bruker Avance III 400, работающих при (заявленной) частоте 400 МГц, Bruker Avance III 600 series, работающем при (заявленной) частоте 600 МГц, или Varian MERCURYplus 400, работающем при (заявленной) частоте 400 МГц. Химические сдвиги в спектрах протонного ядерного магнитного резонанса регистрируют в единицах δ (ч/млн) относительно тетраметилсилана, и константы взаимодействия (J) регистрируют в герцах (Гц). Химический сдвиг и константы взаимодействия анализировали с использованием ACD/Spectrus Processor (Fujitsu). Наборы данных обозначаются как с - синглет, д - дуплет, т - триплет, ус - уширенный, м - мультиплет. Химические названия образовывали на основе химических структур, используя компьютерные программы ChemBioDraw Ultra 11,0 и 12,0 или E-notebook version 12 (PerkinElmer)
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 4: синтез N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 1: 3-Йод-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин
К смеси 1H-пирроло[3,2-b]пиридина (от фирмы Combi Blocks Inc.) (5 г) и DMF (100 мл), перемешиваемой в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли гидроксид калия (9,02 г), затем йод (12,89 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 5 минут, затем выливали в смесь Na2S2O5⋅5H2O (4,25 г), воды (635 мл) и 28-30% гидроксида аммония (43 мл). Полученную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 20 минут, и полученный в результате осадок фильтровали и промывали ледяной водой, затем сушили под вакуумом с получением названного соединения (9,18 г).
LCMS: m/z 245,39 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 7,17 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1H) 7,72-7,87 (м, 2H) 8,38 (д, J=4,4 Гц, 1H) 11,74 (ус.с, 1H)
(2) Промежуточное соединение 2: третбутил 3-йод-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К смеси 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 1) (6 г), 4-диметиламинопиридина (0,390 г) и DCM (60,0 мл), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли по каплям раствор дитретбутилдикарбоната (8,05 г) в DCM (60 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KPSill 100g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 30% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (8,21 г).
LCMS: m/z 345,45 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,69 (с, 9H) 7,31 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H) 7,99 (с, 1H) 8,33-8,45 (м, 1H) 8,64 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H)
(3) Промежуточное соединение 3: третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 2) (8 г) (1S,2S)-2-аминоцикло-гексанола гидрохлорид (от фирмы Greenchempharm Inc.) (5,29 г), ацетат палладия(II) (0,157 г), XantPhos (0,807 г), толуол (210 мл) и TEA (9,72 мл) загружали в трехгорлую колбу объемом 500 мл, подсоединенную к баллону с CO и снабженную холодильником. Реакционную смесь продували CO, затем нагревали до 80°C в течение субботы и воскресенья. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в EtOAc, оставшееся твердое вещество в реакционной колбе подвергали воздействию ультразвука с небольшим количеством THF, и суспензию добавляли к EtOAc органическим фазам. Объединенные органические фазы промывали водой (2x), затем солевым раствором, и объединенные водные фазы экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения (8,72 г), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 360,60 [M+H]+.
(4) Промежуточное соединение 4: N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 3) (8,35 г) в DCM (100 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-NHl 375g, 100 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-20% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения (5,64 г).
LCMS: m/z 260,51 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,18-1,41 (м, 4H) 1,51-1,72 (м, 2H) 1,88 (д, J=9,1 Гц, 1H) 2,04 (д, J=9,4 Гц, 1H) 3,24-3,48 (м, 1H) 3,65-3,80 (м, 1H) 4,79 (ус.с, 1H) 7,24 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H) 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,15 (с, 1H) 8,46 (д, J=4,5 Гц, 1H) 8,81 (д, J=7,5 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 13: синтез N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 5: 1H-пирроло[3,2-b]пиридина 4-оксид
К смеси 1H-пирроло[3,2-b]пиридина (25 г) в DCM (885 мл), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли суспензию м-хлорпербензойной кислоты (54,8 г) в DCM (885 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, и остаток перемешивали в виде суспензии в Et2O (1 л) в течение 30 минут, затем фильтровали. Остаток снова перемешивали в виде суспензии в 1 л Et2O и фильтровали. Остаток сушили под вакуумом с получением названного соединения, (27,9 г), которое все еще содержала следы м-хлорбензойной кислоты, но его использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 135,43 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ч/млн 6,87 (д, J=3,2 Гц, 1H) 7,23-7,32 (м, 1H) 7,69 (с, 1H) 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,21 (д, J=6,4 Гц, 1H).
(2) Промежуточное соединение 6: 7-хлор-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин
К смеси 1H-пирроло[3,2-b]пиридина 4-оксида (промежуточного соединения 5) (27,9 г), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли оксихлорид фосфора (85 мл), и полученную смесь нагревали в атмосфере азота при 80°C в течение ночи с получением темного раствора, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли к охлажденному льдом 5N раствору NaOH (300 мл) при интенсивном перемешивании. Добавляли воду (50 мл), и полученную эмульсию фильтровали и промывали водой с получением твердого вещества, которое сушили при небольшом разрежении, затем под глубоким вакуумом, и неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 153,36 [M+H]+.
(3) Промежуточное соединение 7: 7-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К смеси 7-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 6) (31,7 г) в DCM (1,23 л), перемешиваемой в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли бензолсульфонилхлорид (39,8 мл), тетрабутиламмония гидросульфат (9,18 г) и 50% водный раствор NaOH (33,2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на образование требуемого продукта. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, (500 мл), слои разделяли, и водную фазу экстрагировали 2x с помощью DCM, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 100g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 80% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (14,6 г).
LCMS: m/z 293,42 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 6,82 (д, J=3,9 Гц, 1H) 7,24-7,29 (м, 1H) 7,50 (т, J=7,8 Гц, 2H) 7,55-7,67 (м, 1H) 7,81 (д, J=3,7 Гц, 1H) 7,84-7,92 (м, 2H) 8,23 (д, J=8,8 Гц, 1H).
(4) Промежуточное соединение 8: 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин
Из смеси 7-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридина (промежуточного соединения 7) (16,6 г) и Pd(PPh3)4 (5 г) удаляли воздух под высоким вакуумом с последующей продувкой азотом (3x). К этим твердым веществам добавляли THF (251 мл), затем 2M раствор хлорида метилцинка(II) (56,7 мл) в THF. Эту смесь нагревали до 90°C в течение 2 часов, после чего метод LC-MS указывал на полное превращение исходного материала в продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 500 мл диэтилового эфира в течение 30 минут, и надосадочную жидкость удаляли и концентрировали с получением остатка. Процесс повторяли 3x, и надосадочные жидкости объединяли. Остаток распределяли между водой (500 мл) и DCM (500 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали 3x с помощью DCM. объединенные органические фазы промывали NaHCO3 и солевым раствором. Объединенные эфирные надосадочные жидкости растворяли в DCM, промывали водой, NaHCO3 и солевым раствором. Органические фазы объединяли с фазами от экстракции с помощью DCM, и полученный продукт использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 273,53 [M+H+]+.
(5) Промежуточное соединение 9: 7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин
К раствору 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло-[3,2-b]-пиридина (промежуточного соединения 8) (15,44 г) в этаноле (1059 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли 10% водный раствор NaOH (100 мл), и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов, после чего метод LC-MS указывал на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом, выливали в солевой раствор, экстрагировали с помощью EtOAc (3x) и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (3,75 г).
LCMS: m/z 133,45 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 2,55 (с, 3H) 6,74-6,79 (м, 1H) 6,96 (д, J=4,9 Гц, 1H) 7,45 (т, J=2,7 Гц, 1H) 8,38 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,77 (ус.с, 1H).
(6) Промежуточное соединение 10: 3-йод-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин
К раствору 7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 9) (3,65 г) в THF (219 мл), перемешиваемого при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли N-йодсукцинимид (6,83 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, растворяли в MeOH и загружали в 20g SCX-2 картридж, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH. Продукт элюировали путем промывки пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH, и содержащие аммиак фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения. MeOH фракции объединяли и концентрировали под вакуумом, растворяли в MeOH и загружали в свежий картридж SCX-2 20g, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH, затем элюируя пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH. Содержащие аммиак фракции объединяли с фракциями из первого картриджа SCX-2 и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (5,756 г).
LCMS: m/z 259,41 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ч/млн 2,58 (с, 3H) 7,07 (д, J=4,9 Гц, 1H) 7,65 (с, 1H) 8,25 (д, J=4,7 Гц, 1H).
(7) Промежуточное соединение 11: третбутил 3-йод-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К смеси 3-йод-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 10) (1,355 г) и 4-диметиламино-пиридина (83 мг) в DCM (12,84 мл), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли по каплям раствор дитретбутилдикарбоната (1,719 г) в DCM (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g,, 12 мл в минуту, градиент от 0% до 20% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (1,706 г).
LCMS: m/z 359,46 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,67 (с, 9H) 2,73 (с, 3H) 7,10 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,95 (с, 1H) 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H).
(8) Промежуточное соединение 12: третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
(1S,2S)-2-Аминоциклогексанола гидрохлорид (1,096 г), XantPhos (251 мг), третбутил 3-йод-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 11) (2,588 г), ацетат палладия(II) (49 мг), толуол (46,2 мл) и TEA (3,02 мл) загружали в герметизированную колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, соединенную с баллоном с CO. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc. Остаток на дне колбы затем подвергали воздействию ультразвука в EtOAc и фильтровали через тот же самый слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX-2, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH, затем элюируя пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH. NH3-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем от 0% до 100% EtOAc в гексане) с получением требуемого продукта (2,147 г).
LCMS: m/z 374,62 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,24-1,57 (м, 4H) 1,67 (с, 9H) 1,79 (д, J=10,2 Гц, 2H) 2,14 (д, J=11,4 Гц, 2H) 2,76 (с, 3H) 3,60 (д, J=4,3 Гц, 1H) 3,89 (ус.с, 1H) 7,13 (д, J=4,8 Гц, 1H) 8,40 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,57 (ус.с, 1H) 9,43 (д, J=6,2 Гц, 1H)
(9) Промежуточное соединение 13: N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-карбамоил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 12) (2,147 г) в 1,4-диоксане (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли 4M HCl/диоксан (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Данные анализа методом LC-MS указывали на то, что реакция не прошла до конца, поэтому добавляли дополнительно 20 мл 4M HCl/диоксан, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные анализа методом LC-MS указывали на то, что реакция не прошла до конца, поэтому добавляли дополнительно 20 мл 4M HCl/диоксан, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX-2, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH. Продукт затем элюировали с помощью 2M NH3/MeOH, и NH3-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (1,493 г), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 274,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,24-1,61 (м, 4H) 1,78 (д, J=7,9 Гц, 2H) 2,06-2,26 (м, 2H) 2,52 (с, 3H) 3,63 (тд, J=9,9, 4,4 Гц, 1H) 3,86-4,01 (м, 1H) 6,84 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,03 (ус.с, 1H) 8,23 (д, J=4,9 Гц, 1H) 9,24 (д, J=6,9 Гц, 1H) 11,00 (ус.с, 1H)
Промежуточное соединение 17: синтез 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 14: 7-хлор-3-йод-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин
К смеси 7-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 6) (3 г) и DMF (46,4 мл) добавляли KOH (4,19 г) и I2 (5,49 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем добавляли к раствору бисульфита натрия (2,5 г), воды (370 мл) и 28-30% NH4OH (25 мл), охлажденного на ледяной бане. Образовывался осадок, который собирали фильтрацией с получением требуемого соединения (4,99 г).
LCMS: m/z 279,32 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 7,36 (д, J=5,0 Гц, 1H) 7,93 (с, 1H) 8,35 (д, J=5,0 Гц, 1H) 12,32 (ус.с, 1H)
(2) Промежуточное соединение 15: третбутил 7-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К смеси 7-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 14) (4,99 г) и DMAP (285 мг) в DCM (43,4 мл) добавляли по каплям раствор дитретбутилдикарбоната (5,87 г) в DCM (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов 20 минут. Реакционную смесь испаряли под вакуумом и затем загружали в колонку в DCM (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 100g, 53 мл/мин, градиент 0-5% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (6,04 г).
LCMS: m/z 379,37 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,68 (с, 9H) 7,35 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,99 (с, 1H) 8,51 (д, J=5,1 Гц, 1H)
(3) Промежуточное соединение 16: третбутил 7-хлор-3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 7-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 15) (6,04 г), Pd(OAc)2 (107 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (3,63 г), XantPhos (554 мг), толуол (144 мл) и TEA (6,67 мл) добавляли в двухгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. Смесь продували CO и перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере CO, подаваемого из баллона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc и переносили в делительную воронку. Оставшееся твердое вещество в колбе для проведения реакций при микроволновом излучении растворяли в THF при воздействии ультразвука и добавляли к слою EtOAc. Органический слой промывали водой (2x) и солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением твердого вещества (8,48 г), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 394,57 [M+H]+.
(4) Промежуточное соединение 17: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 7-хлор-3-(((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 16) (1,03 г) в DCM (5,47 мл) добавляли по каплям TFA (10,92 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель испаряли под вакуумом и затем выдерживали под глубоким вакуумом в течение 15 минут с получением масла. Масло растворяли в DCM и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-NHl 55g, 25 мл/мин, градиент 0-100% EtOAc в н-гексане, затем 0-20% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения (529 мг)
LCMS: m/z 294,53 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,85-2,70 (м, 8H) 3,64 (тд, J=10,1, 4,5 Гц, 1H) 3,83-4,09 (м, 1H) 4,68 (ус.с, 1H) 7,11 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,15 (ус.с, 1H) 8,27 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,93 (д, J=7,1 Гц, 1H) 10,15 (ус.с, 1H)
Промежуточное соединение 18: синтез 1-(4-фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
К ледяному раствору 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 1) (500 мг) в N,N-диметилацетамиде (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли порциями гидрид натрия (98 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли по каплям 1-(бромметил)-4-фторбензол (0,26 мл) в DMA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на присутствие требуемого продукта. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (2x), солевым раствором (2x), сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (649 мг).
LCMS: m/z 353,39 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 5,31 (с, 2H) 6,98-7,20 (м, 5H) 7,45 (с, 1H) 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,59 (д, J=4,5 Гц, 1H)
Промежуточное соединение 21: синтез третбутил 4-(1-(4-фтор-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата
(1) Промежуточное соединение 19: 4-фторбензил 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксилат
К раствору 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (от фирмы Ontario Chemicals Inc.) (771 мг) в DMF (100 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли K2CO3 (1314 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли одной порцией 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,13 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на присутствие в основном требуемого продукта. Реакционную смесь затем разбавляли водой (35 мл) и перемешивали в течение 10 минут, и затем фильтровали. Остаток собирали и азеотропно сушили с получением неочищенного продукта (1,314 г), который использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 379,54 [M+H]+.
(2) Промежуточное соединение 20: 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору 4-фторбензил 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксилата (промежуточного соединения 19) (1,314 г) в THF (14,42 мл) и воде (4,12 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,097 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на исчезновение исходного материала и присутствие требуемого продукта. Реакционную смесь затем нейтрализовывали путем добавления по каплям 2M HCl, затем азеотропно сушили. Остаток (939 мг) использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 271,51 [M+H]+.
(3) Промежуточное соединение 21: третбутил 4-(1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 20) (110 мг) в DMF (2,1 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли HATU (248 мг) и TEA (0,11 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут и добавляли третбутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (82 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли EtOAc и воду. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали еще два раза с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем 0-15% MeOH/EtOAc) с получением загрязненного продукта (184 мг), который использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 453,66 [M+H]
+
.
Промежуточное соединение 27: синтез 7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1)Промежуточное соединение 22: 1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-7-карбонитрил
Смесь 7-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 7) (1,0 г), Pd(PPh3)4 (0,50 г), цианида цинка (0,50 г) и DMF (10 мл) продували азотом, затем подвергали воздействию микроволнового излучения при 130°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, нерастворимое твердое вещество фильтровали, и слои разделяли. Органическую фазу промывали еще водой (2x), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гексане), затем препаративной LCMS с получением чистого требуемого соединения (0,88 г).
LCMS: m/z 284,43 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 7,01 (д, J=3,8 Гц, 1H) 7,45-7,67 (м, 4H) 8,04 (д, J=7,7 Гц, 2H) 8,14 (д, J=3,8 Гц, 1H) 8,55-8,66 (м, 1H).
(2) Промежуточное соединение 23: 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-7-карбонитрил
Смесь 1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (промежуточного соединения 22) (6,00 г), EtOH (400 мл) и 10% водного раствора NaOH (9 мл) нагревали при 80°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь охлаждали, испаряли досуха, и твердое вещество растворяли в EtOAc, промывали солевым раствором (2x), и экстракты солевого раствора промывали с помощью EtOAc (3x), объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендировали в DCM, фильтровали и промывали еще раз DCM с получением требуемого соединения (2,02 г). DCM промывки испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 50 г силикагель, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гексане) с получением в основном требуемого соединения (197 мг).
LCMS: m/z 144,40 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 6,77 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,57 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,86 (т, J=2,8 Гц, 1H) 8,50 (д, J=4,8 Гц, 1H) 12,36 (ус.с, 1H).
(3) Промежуточное соединение 24: 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-7-карбонитрил
К смеси 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (промежуточного соединение 23) (2,20 г) и DMF (36,3 мл) добавляли KOH (3,28 г), затем йод (4,29 г), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. Затем разбавляли с помощью EtOAc (300 мл), промывали водой (3×80 мл), затем солевым раствором (2×80 мл). К объединенной водной фазе добавляли EtOAc, что приводило к образованию осадка, который фильтровали, промывали водой, затем EtOAc с получением требуемого соединения (1,42 г). Объединенные водные фазы экстрагировали с помощью EtOAc (3x), затем объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением в основном требуемого соединения (2,49 г).
LCMS: m/z 270,37 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 7,68 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,07 (с, 1H) 8,56 (д, J=4,8 Гц, 1H) 12,83 (ус.с, 1H)
(4) Промежуточное соединение 25: третбутил 7-циано-3-йод-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К смеси 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-7-карбонитрила (промежуточного соединения 24) (3,91 г) и N,N-диметилпиридин-4-амина (0,23 г) в DCM (35 мл) добавляли по каплям раствор дитретбутилдикарбоната (4,76 г) в DCM (35 мл) в течение 2 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 100 г силикагель, градиент от 0% до 40% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (4,92 г).
LCMS: m/z 370,39 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,73 (с, 9H) 7,63 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,08 (с, 1H) 8,74 (д, J=4,9 Гц, 1H).
(5) Промежуточное соединение 26: третбутил 7-циано-3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 7-циано-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 25) (4,92 г), ацетат палладия(II) (90 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (3,03 г), XantPhos (0,46 г) толуол (121 мл) и TEA (5,57 мл) добавляли в одногорлую круглодонную колбу. Смесь продували CO и перемешивали при 80°C в течение 5 часов в атмосфере СО. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и переносили в делительную воронку. Оставшееся твердое вещество в пробирке для проведения реакций при микроволновом излучении растворяли в THF при воздействии ультразвука и добавляли в делительную воронку. Объединенные органические слои промывали водой (2x), затем солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью EtOAc (2x), и объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением неочищенного требуемого соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 385,65 [M+H]+, m/z 285,56 [M+H-Boc]+.
(6) Промежуточное соединение 27: 7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь третбутил 7-циано-3-(((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 26) (5,12 г), DCM (57,3 мл) и TFA (28,6 мл) перемешивали в течение 1 часа. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 110 г аминированный силикагель, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем градиент от 0% до 20% MeOH в EtOAc), затем проводили еще одну очистку колоночной хроматографией (нормальная фаза, 110 г аминированный силикагель, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем градиент от 0% до 20% MeOH в EtOAc) с получением чистого требуемого соединения (2,66 г). Смешанные фракции испаряли и снова очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 55 г аминированный силикагель, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем градиент от 0% до 20% MeOH в EtOAc) с получением в основном чистого требуемого соединения (649 мг).
LCMS: m/z 285,52 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,15-1,37 (м, 4H) 1,57-1,72 (м, 2H) 1,84-1,92 (м, 1H) 1,98-2,08 (м, 1H) 3,37-3,45 (м, 1H) 3,67-3,76 (м, 1H) 7,75 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,32 (д, J=2,7 Гц, 1H) 8,52-8,60 (м, 1H) 8,66 (д, J=4,8 Гц, 1H) 13,04 (ус.с, 1H).
Промежуточное соединение 33: синтез транс-2-амино-5,5-дифторциклогексанола
(1) Промежуточное соединение 28: 4,4-дифторциклогексанол
К перемешиваемому раствору алюмогидрида лития (46,6 мл, 4M в диэтиловом эфире) при 0°C добавляли по каплям раствор 4,4-дифторциклогексанона (от фирмы Manchester Organics) (25 г) в диэтиловом эфире (250 мл). После добавления, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям воду (7 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (7 мл), затем воду (21 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли с получением названного соединения (28,38 г).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) ч/млн 1,69-1,78 (м, 2H) 1,80-1,93 (м, 4H) 2,08-2,17 (м, 2H) 3,73 (кв, J=7,0 Гц, 1H) 3,93 (м, 1H)
(2) Промежуточное соединение 29: 4,4-дифторциклогексила метансульфонат
К раствору 4,4-дифторциклогексанола (промежуточного соединения 28) (28,38 г) в безводном DCM (200 мл) и TEA (34,6 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли по каплям метансульфонилхлорид (17,87 мл), и полученную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа, добавляли TEA (14,51 ml) и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Добавляли дополнительные количества TEA (14,51 мл) и метансульфонилхлорида (8,12 мл) и продолжали перемешивание в течение 30 минут. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и перемешивали в течение 5 минут, и слои разделяли. Органический слой промывали водным раствором хлорида аммония, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 0% до 60% диэтиловый эфир в пентане) с получением названного соединения (46,21 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,87-2,22 (м, 8H) 3,05 (с, 3H) 4,92 (д, J=2,3 Гц, 1H)
(3) Промежуточное соединение 30: 4,4-дифторциклогекс-1-ен
DBU (39,0 мл) добавляли к 4,4-дифторциклогексила метансульфонату (промежуточному соединению 29) (36,95 г), и смесь нагревали до 100°C в течение 1,5 часов при перемешивании. Названное соединение выделяли дистилляцией (11,28 г), температура кипения 96°C при 760 мм.рт.ст.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 2,01 (тт, J=13,9, 6,7 Гц, 2H) 2,21-2,39 (м, 2H) 2,52 (т, J=14,5 Гц, 2H) 5,48-5,65 (м, 1H) 5,67-5,82 (м, 1H)
(4) Промежуточное соединение 31: 3,3-дифтор-7-оксабицикло-[4,1,0]гептан
К раствору 4,4-дифторциклогекс-1-ена (промежуточного соединения 30) (11,25 г) в DCM (120 мл) при 0°C добавляли порциями mCPBA (42,7 г). После добавления, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли водный насыщенный раствор сульфита натрия, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Фильтрат распределяли между DCM и водой, и водный слой повторно экстрагировали с помощью DCM. Объединенный органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x), сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли с получением названного соединения (16,87 г).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) ч/млн 1,79-1,92 (м, 2H) 2,03-2,12 (м, 1H) 2,22-2,46 (м, 3H) 3,18-3,22 (м, 1H) 3,24 (м, 1H)
(5) Промежуточное соединение 32: транс-2-азидо-5,5-дифторциклогексанол
К суспензии хлорида (R,R)-N,N-бис(3,5-дитретбутил-салицилиден)-1,2-циклогександиаминохрома(III) (1,204 г) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляли 3,3-дифтор-7-оксабицикло-[4,1,0]гептан (промежуточное соединение 31) (12,77 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли триметилсилиазид (13,27 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь испаряли, и остаток наносили на нормальную фазу картриджа Biotage SNAP KP-Sil. Элюирование с помощью 40% эфира в гексане давало масло, которое растворяли в метаноле (30 мл) и обрабатывали (+/-)-10-камфорсульфоновой кислотой (1,106 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 0% до 30% диэтиловый эфир в н-гексане) с получением названного соединения(4,40 г).
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) ч/млн 1,61-1,71 (м, 1H) 1,76-1,93 (м, 2H) 2,08 (м, 1H) 2,13-2,23 (м, 1H) 2,32 (ус.с, 1H) 2,42-2,53 (м, 1H) 3,30-3,41 (м, 1H) 3,69-3,74 (м, 1H)
(6) Промежуточное соединение 33: транс-2-амино-5,5-дифтор-циклогексанол
К раствору транс-2-азидо-5,5-дифторциклогексанола (промежуточного соединения 32) (4,35 г) в метаноле (50 мл) добавляли палладий на угле с содержанием влаги 10% (500 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Остаток фильтровали через слой целита, промывали метанолом и испаряли. Остаток растворяли в метаноле и фильтровали через еще один слой целита, тефлоновый фильтр, затем испаряли и очищали с помощью картриджа SCX-2 с получением названного соединения (3,37 г).
1
H ЯМР (600 МГц, CDCl
3
) ч/млн 1,36-1,50 (м, 1H) 1,67-2,17 (м, 7H) 2,41-2,60 (м, 2H) 3,36-3,46 (м, 1H)
Промежуточное соединение 37: синтез цис-2-амино-5,5-дифтор-циклогексанола
(1) Промежуточное соединение 34: 5,5-дифтор-2,2-диметокси-циклогексанол
К раствору 4,4-дифторциклогексанона (от фирмы Manchester Organics) (7,0 г) в метаноле (70 мл) добавляли гидроксид калия (7,03 г). Смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли раствор йода (14,6 г) в метаноле (140 мл) в течение 60 минут. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 18 часов. Затем концентрировали под вакуумом, ресуспендировали в DCM (100 мл) и пропускали через фильтр. К фильтрату добавляли активированный уголь (3 г). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до приблизительно 10 мл, затем очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 100g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 10% метанол в DCM) с получением требуемого соединения (5,28 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,78-2,27 (м, 6H) 3,29 (с, 3H) 3,31 (с, 3H) 3,99 (ус.с, 1H).
(2) Промежуточное соединение 35: 2-(бензилокси)-4,4-дифтор-циклогексанон
К раствору 5,5-дифтор-2,2-диметоксициклогексанола (промежуточного соединения 34) (1,6 г) в DMF (30 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли порциями гидрид натрия (391 мг, 60 масс.%). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли бензилбромид (1,67 г), реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали в EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x), затем солевым раствором (1x), сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 100g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 20% EtOAc в гексане) с получением требуемого соединения (2,65 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 2,25 (м, 2H) 2,43 (м, 1H) 2,58 (м, 2H) 2,75 (m 1 H) 4,15 (дд, J=11,7, 6,6 Гц, 1H) 4,52 (д, J=11,7 Гц, 1H) 4,86 (д, J=11,7 Гц, 1H) 7,33 (м, 1H) 7,38 (м, 4H).
(3) Промежуточное соединение 36: цис-2-(бензилокси)-4,4-дифтор-N-((S)-1-фенилэтил)циклогексанамин
К раствору 2-(бензилокси)-4,4-дифторциклогексанона (промежуточного соединения 35) (2,0 г) в 1,2-дихлорэтане (75 мл) в атмосфере азота добавляли (S)-1-фенилэтанамин (1,11 г), затем уксусную кислоту (0,48 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (2,65 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, разбавляли водой и экстрагировали в EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты промывали водой (3x), затем солевым раствором (1x), сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 100g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 20% EtOAc в гексане) с выделением требуемого соединения, индивидуального энантиомера с цис-конфигурацией относительной стереохимии, но с неизвестной абсолютной конфигурацией (1,68 г).
LCMS: m/z 346,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H) 1,38 (ус.с, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,68 (ус.с, 1H), 2,03 (м, 2H) 2,36 (м, 1H) 2,98 (ус.с, 1H), 3,69 (кв, J=6,6 Гц, 1H) 3,73 (м, 1H) 4,54 (д, J=11,8 Гц, 1H) 4,65 (д, J=11,8 Гц, 1H) 7,34 (м, 10H).
(4) Промежуточное соединение 37: цис-2-амино-5,5-дифтор-циклогексанол
К раствору цис-2-(бензилокси)-4,4-дифтор-N-((S)-1-фенил-этил)циклогексанамина (промежуточного соединения 36) (1,68 г) в метаноле (50 мл) добавляли катализатор Перлмана (342 мг, 20 масс.%, 50% H2O). Смесь последовательно продували азотом и вакуумировали, затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре. Добавляли дополнительные количества катализатора через 6 часов (172 мг) и 18 часов (342 мг) с соответствующими продувками азотом и вакуумированием перед повторным введением водорода. Через 24 часа, реакционную смесь пропускали через слой целита и испаряли под вакуумом. Остаток повторно растворяли в метаноле. Добавляли катализатор Перлмана (342 мг), и смесь продували азотом и вакуумировали перед повторным созданием атмосферы водорода. Через 20 часов, реакционную смесь пропускали через слой целита и испаряли под вакуумом. Остаток промывали с помощью DCM, затем сушили на воздухе с получением требуемого соединения, индивидуального энантиомера с цис-конфигурацией относительной стереохимии, но с неизвестной абсолютной конфигурацией (383 мг).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,75 (м, 1H) 1,92 (м, 2H) 2,11 (м, 3H) 4,01 (ус.с, 1H) 5,71 (д, J=3,7 Гц, 1H) 7,99 (ус.с, 3H).
Промежуточное соединение 45: синтез N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 38: 2-бром-4-метоксипиридин-3-амин
К раствору 4-метоксипиридин-3-амина (от фирмы Ark Pharm Inc.) (3 г) в концентрированной HCl (22,17 мл) добавляли по каплям бром (1,49 мл) в течение 30 секунд, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при 55°C в течение субботы и воскресенья. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали на лед (250 г). Добавляли концентрированный NH4OH до тех пор, пока значение pH раствора не становилась щелочным (pH ~9). Полученный раствор затем распределяли между H2O и EtOAc, и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x), и объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое растворяли в DCM и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 100 g, 50 мл/мин, градиент 0-20% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (2,74 г).
LCMS: m/z 203,37 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 3,93 (с, 3H) 3,95-4,60 (ус.с, 2H) 6,69 (д, J=5,4 Гц, 1H) 7,76 (д, J=5,3 Гц, 1H)
(2) Промежуточное соединение 39: этил (2-бром-4-метокси-пиридин-3-ил)карбамат
К ледяному раствору 2-бром-4-метоксипиридин-3-амина (промежуточного соединения 38) (2,74 г) в пиридине (102 мл) добавляли по каплям этилхлорформиат (1,91 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли еще этилхлорформиата (9 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением твердого вещества. Методом LC-MS регистрировали присутствие продукта в водном слое, поэтому водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (3x) и испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое объединяли с ранее полученным твердым веществом, растворяли в DCM и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50 g, 50 мл/мин, градиент 10-70% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (2,35 г).
LCMS: m/z 275,43 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3H) 3,93 (с, 3H) 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H) 6,06 (ус.с, 1H) 6,86 (д, J=5,6 Гц, 1H) 8,19 (д, J=5,6 Гц, 1H)
(3) Промежуточное соединение 40: этил (4-метокси-2-((триметилсилил)этинил)пиридин-3-ил)карбамат
В круглодонную колбу, снабженную холодильником, добавляли этил (2-бром-4-метоксипиридин-3-ил)карбамат (промежуточное соединение 39) (2,6 г), TEA (2,60 мл), бис(трифенилфосфин)-палладия(II) хлорид (332 мг), CuI (144 мг) и TMS-ацетилен (1,84 г) в осушенном THF (48,2 мл) и нагревали при 60°C в атмосфере N2 в течение субботы и воскресенья. Смесь испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое растворяли в DCM и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50g, 50 мл/мин, градиент 0-40% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (2,16 г).
LCMS: m/z 293,55 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,28 (с, 9H) 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H) 3,92 (с, 3H) 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H) 6,18 (ус.с, 1H) 6,84 (д, J=5,5 Гц, 1H) 8,34 (д, J=5,5 Гц, 1H)
(4) Промежуточное соединение 41: 7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
TBAF (8,25 мл) (1 M в THF) добавляли к раствору этил (4-метокси-2-((триметилсилил)этинил)пиридин-3-ил)карбамата (промежуточного соединения 40) (2,01 г) в THF (9,63 мл) и кипятили с обратным холодильником при 70°C в атмосфере N2 в течение 4 часов 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл). Водные слои экстрагировали с помощью EtOAc (2×40 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением масла, которое растворяли в EtOAc и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50g, 50 мл/мин, 80% EtOAc в гексане, затем 0-5% MeOH в EtOAc) с получением требуемого продукта (579 мг).
LCMS: m/z 149,45 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ч/млн 4,05 (с, 3H) 6,55 (ус.с, 1H) 6,77 (ус.с, 1H) 7,43 (д, J=2,5 Гц, 1H) 7,89-8,61 (м, 1H)
(5) Промежуточное соединение 42: 3-йод-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К смеси 7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 41) (102 мг) и DMF (3 мл) добавляли KOH (147 мг) и I2 (192 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Неочищенный продукт разбавляли с помощью MeOH и очищали на картридже SCX-2 (промывали последовательно MeOH, H2O, MeOH, и элюировали продукт, используя 2 M метанольный раствор аммиака). Раствор испаряли под вакуумом с получением требуемого продукта (178 мг).
LCMS: m/z 275,37 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) ч/млн 4,07 (с, 3H) 6,85 (д, J=5,6 Гц, 1H) 7,53 (с, 1H) 8,27 (д, J=5,5 Гц, 1H)
(6) Промежуточное соединение 43: третбутил 3-йод-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К суспензии 3-йод-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 42) (1,01 г) и DMAP (58,7 мг) в DCM (8,9 мл), добавляли по каплям раствор дитретбутилдикарбоната (1,21 г) в DCM (2 мл) в течение 30 секунд, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь испаряли под вакуумом и затем загружали в колонку в DCM (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл/мин, градиент 0-30% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого продукта (1,18 г).
LCMS: m/z 375,44 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,65 (с, 9H) 4,02 (с, 3H) 6,82 (д, J=5,5 Гц, 1H) 7,93 (с, 1H) 8,51 (д, J=5,6 Гц, 1H)
(7) Промежуточное соединение 44: третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 3-йод-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 43) (924 мг), Pd(OAc)2 (33 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (562 мг), XantPhos (169 мг), толуол (22 мл) и TEA (1,03 мл) добавляли в круглодонную колбу. Смесь продували CO и перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере СО. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (250 мл) и промывали водой (2×70 мл) и солевым раствором (70 мл). Объединенные водные слои экстрагировали с помощью EtOAc (70 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением твердого вещества (1,22 г), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 390,65 [M+H]+.
(8) Промежуточное соединение 45: N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-карбамоил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 44) (312 мг) в DCM (2 мл) добавляли по каплям TFA (3,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. Растворитель испаряли под вакуумом с получением масла, которое растворяли в DCM и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-NHl 28 g, 25 мл/мин, градиент 0-5% MeOH в EtOAc) с получением требуемого продукта (157 мг).
LCMS: m/z 290,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,05-2,23 (м, 8H) 3,58 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,82-3,97 (м, 1H) 4,02 (с, 3H) 6,63 (д, J=5,5 Гц, 1H) 8,01 (с, 1H) 8,32 (д, J=5,5 Гц, 1H) 9,11 (д, J=6,6 Гц, 1H)
Промежуточное соединение 49: синтез N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 46: 3-йод-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К смеси 5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (от фирмы Combi blocks Inc.) (500 мг) и DMF (8 мл) добавляли KOH (719 мг), затем йод (942 мг), затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (3x), солевым раствором (2x), сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением неочищенного продукта (925 мг), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 275,66 [M+H]+.
(2) Промежуточное соединение 47: третбутил 3-йод-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К смеси 3-йод-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 46) (925 мг), 4-диметиламинопиридина (54 мг) и DCM (7,2 мл) добавляли по каплям раствор дитретбутил-дикарбоната (1,1 г) в DCM (4 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа 15 минут. Растворитель затем испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 28 г аминированный силикагель, 50 г силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 0% до 10% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (970 мг).
LCMS: m/z 375,41[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,65-1,71 (м, 9H) 4,07 (с, 3H) 6,74 (д, J=8,93 Гц, 1H) 7,86 (с, 1H) 8,18-8,31 (м, 1H).
(3) Промежуточное соединение 48: третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 3-йод-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 47) (950 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (577 мг), ацетат палладия(II) (17,10 мг), XantPhos (88 мг), толуол (23 мл) и TEA (1,2 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 25 мл, соединенную с баллоном с CO. Реакционную смесь продували CO, затем нагревали до 80°C в течение 2 часов 15 минут (CO барботировали через реакционную смесь, когда ее температура достигала 80°C). Реакционную смесь охлаждали, выливали в EtOAc, и оставшееся твердое вещество в реакционной колбе добавляли к EtOAc органическим фазам путем растворения в воде, и органические фазы промывали водой (2x) затем солевой раствор. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением неочищенного требуемого соединения (989 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 390,64 [M+H]+.
(4) Промежуточное соединение 49: N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь третбутил 3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-карбамоил)-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 48) (989 мг), DCM (11 мл) и TFA (5,6 мл) перемешивали в течение 1 часа. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, аминированный силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 55g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем градиент 0%-15% EtOAc в MeOH) с получением требуемого соединения (500 мг).
LCMS: m/z 299,55 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,08-1,40 (м, 4H) 1,56-1,71 (м, 2H) 1,90 (д, J=10,0 Гц, 1H) 2,13 (д, J=12,4 Гц, 1H) 3,40 (ус.с, 1H) 3,61 -3,72 (м, 1H) 3,94 (с, 3H) 4,84 (д, J=4,0 Гц, 1H) 6,68 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,96 (с, 1H) 8,67 (д, J=6,9 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 53: синтез 5-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 50: 5-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К смеси 5-хлор-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (от фирмы Ark Pharm Inc.) (500 мг) и DMF (7,7 мл) добавляли KOH (699 мг), затем йод (915 мг), затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем ее разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (3x), солевым раствором (2x), сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением неочищенного требуемого соединения (1,1 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 279,37[M+H]+.
(2) Промежуточное соединение 51: третбутил 5-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К смеси 5-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 50) (910 мг), 4-диметиламинопиридина (52 мг) и DCM (7,0 мл) добавляли по каплям раствор дитретбутил-дикарбоната (1,07 г) в DCM (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение двух дней. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50g, градиент от 0% до 10% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (1,18 г).
LCMS: m/z 379,35[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,69 (с, 9H) 7,31 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,98 (с, 1H) 8,28-8,39 (м, 1H).
(3) Промежуточное соединение 52: третбутил 5-хлор-3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 5-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 51) (600 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (360 мг), ацетат палладия(II) (10,7 мг), XantPhos (55 мг), толуол (14,4 мл) и TEA (0,72 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении объемом 25 мл, соединенную с баллоном с CO. Реакционную смесь продували CO, затем нагревали до 80°C в течение 2 часов (CO барботировали через реакционную смесь, когда ее температура достигала 80°C). Реакционную смесь охлаждали и выливали в EtOAc, и оставшееся твердое вещество в реакционной колбе добавляли к EtOAc органическим фазам путем растворения в воде, и органические фазы промывали водой (2x), затем солевым раствором, и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенное требуемое соединение использовали далее без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 394,58 [M+H]+.
(4) Промежуточное соединение 53: 5-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 5-хлор-3-(((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 52) (624 мг) в DCM (7 мл) добавляли TFA (3,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, аминированный силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 28g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем градиент от 0% до 20% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения (292 мг).
LCMS: m/z 294,52[M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,06-1,43 (м, 4H) 1,64 (д, J=5,4 Гц, 2H) 1,79-1,92 (м, 1H) 1,99-2,09 (м, 1H) 3,42 (ус.с, 1H) 3,67-3,80 (м, 1H) 4,80 (ус.с, 1H) 7,29 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H) 8,21 (с, 1H) 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 58: синтез 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)-бензил)-3-бром-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
(1) Промежуточное соединение 54: 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
Смесь 5-бром-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (от фирмы Bepharm Ltd.) (1,00 г), DCM (30,0 мл), бензолсульфонилхлорид (0,97 мл), тетрабутиламмония гидросульфат (220 мг) и 50% водного раствора гидроксида натрия (0,96 мл) перемешивали в течение 1 часа с получением суспензии. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, слои разделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством DCM (2x), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Добавление метанола (~30 мл) приводило к осаждению продукта. Суспензию охлаждали на ледяной бане, и ледяную суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали ледяным метанолом с получением требуемого соединения (1,12 г). Маточный раствор испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, аминированный силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 28g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением дополнительного количества требуемого соединения (600 мг).
LCMS: m/z 339,37 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 6,84 (дд, J=3,7, 0,7 Гц, 1H) 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,47-7,54 (м, 2H) 7,59-7,65 (м, 1H) 7,80 (д, J=3,8 Гц, 1H) 7,85-7,91 (м, 2H) 8,15 (дд, J=8,7, 0,7 Гц, 1H).
(2) Промежуточное соединение 55: 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин
Из смеси 5-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 54) (1,71 г) и Pd(PPh3)4 (586 мг) удаляли воздух путем вакуумирования и затем продувания азотом (3x). К этим твердым веществам добавляли THF (36 мл), затем 2M раствор хлорид метилцинка в THF (5,07 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 1 часа. Затем охлаждали, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали с помощью EtOAc (3x), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50g, градиент от 0% до 80% EtOAc в н-гексане) с получением загрязненного требуемого соединения (1,60 г), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 274,46 [M+H]+.
(3) Промежуточное соединение 56: 5-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин
Смесь 5-метил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 55) (1,38 г), этанола (96 мл) и 10% водного раствора гидроксида натрия(47 мл) нагревали при 90°C в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали, выливали в солевой раствор, экстрагировали с помощью EtOAc (3x), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), и объединенные органические фазы фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением загрязненного требуемого соединения (356 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 133,41 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 2,63 (с, 3H) 6,61 (дд, J=3,2, 0,9 Гц, 1H) 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,39 (д, J=3,3 Гц, 1H) 7,62 (дд, J=8,3, 0,6 Гц, 1H)
(4) Промежуточное соединение 57: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)-бензил)-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К ледяной суспензии 5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 56) (350 мг) в N,N-диметилацетамиде (6,5 мл) добавляли одной порцией гидрид натрия (127 мг), затем реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Добавляли по каплям 1-(4-(бромметил)фенил)-1H-пиразол (от фирмы Butt Park Ltd.) (691 мг) в DMA (0,8 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (2x), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом, затем выдерживали под высоким вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (734 мг).
LCMS: m/z 289,53 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) ч/млн 2,72 (с, 3H) 5,37 (с, 2H) 6,48 (т, J=2,0 Гц, 1H) 6,78 (ус.с, 1H) 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H) 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,39 (д, J=2,6 Гц, 1H) 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H) 7,67 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,73 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1H).
(5) Промежуточное соединение 58: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)-бензил)-3-бром-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 57) (200 мг), DCM (9 мл) и пиридина (0,084 мл) охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор брома (0,036 мл) в DCM (4 мл). Через 20 минут, реакционную смесь выливали в смесь насыщенного водного раствора NaHCO3 (9 мл) и Na2S2O3 (9 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (203 мг).
LCMS: m/z 367,46, 369,45 [M+H]+.
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl
3
) ч/млн 2,75 (с, 3H) 5,33 (с, 2H) 6,46-6,50 (м, 1H) 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,21 (д, J=8,7 Гц, 2H) 7,40 (с, 1H) 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,65-7,70 (м, 2H) 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H) 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 63: синтез
5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 59: 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрил
Смесь 5-бром-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (500 мг), Pd(PPh3)4 (176 мг), цианида цинка (179 мг) и DMF (5,1 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Добавляли дополнительные количества цианида цинка (90 мг) и Pd(PPh3)4 (90 мг) и продолжали перемешивание при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью EtOAc, добавляли воду, и нерастворимый осадок фильтровали, промывали водой и EtOAc. Слои разделяли, и органические слои промывали водой (2x), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 50g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (280 мг).
LCMS: m/z 144,66 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 6,71 (дд, J=3,3, 0,9 Гц, 1H) 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H) 7,98 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H) 11,87 (ус.с, 1H).
(2) Промежуточное соединение 60: 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-5-карбонитрил
К раствору 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрила (промежуточного соединения 59) (280 мг) и DMF (4,6 мл) добавляли гидроксид калия (417 мг), затем йод (596 мг), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. К реакционной смеси добавляли смесь NaHSO3 (Na2S2O5) (195 мг), воды (29 мл) и 28-30% раствора гидроксида аммония (2 мл), затем охлаждали на ледяной бане. Осадок фильтровали, промывали ледяной водой и сушили под глубоким вакуумом с получением требуемого соединения (292 мг). Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3x), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (3x), сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением дополнительного количества требуемого соединения (101 мг).
LCMS: m/z 270,38 [M+H]+.
(3) Промежуточное соединение 61: третбутил 5-циано-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
К суспензии 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбонитрила (промежуточного соединения 60) (393 мг) и 4-диметиламино-пиридина (23,2 мг), перемешиваемой при комнатной температуре в DCM (3,6 мл), добавляли по каплям раствор дитретбутилдикарбоната (478 мг) в DCM (30 мл), затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (490 мг).
LCMS: m/z 370,3 [M+H]+.
(4) Промежуточное соединение 62: третбутил 5-циано-3-(((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 5-циано-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 61) (490 мг), ацетат палладия(II) (8,9 мг), XantPhos (46,1 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (302 мг), толуол (12,0 мл) и TEA (0,56 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, соединенную с баллоном с СО. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, и оставшееся в реакционной колбе твердое вещество растворяли/суспендировали в небольшом количестве THF (~2 мл) при воздействии ультразвука, затем добавляли к EtOAc органическим фазам, затем объединенные органические фазы промывали водой (2x), затем солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки для удаления Boc.
LCMS: m/z 385,58 [M+H]+ и m/z 285,52 [M+H-Boc]+.
(5) Промежуточное соединение 63: 5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь третбутил 5-циано-3-(((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 62) (510 мг), DCM (5,2 мл) и TFA (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель испаряли, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, аминированный силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 28g, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (323 мг).
LCMS: m/z 285,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,32 (д, J=6,5 Гц, 4H) 1,53-1,72 (м, 2H) 1,88 (ус.с, 1H) 2,05 (д, J=9,3 Гц, 1H) 3,44 (ус.с, 1H) 3,73 (д, J=8,2 Гц, 1H) 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1H) 8,29 (д, J=7,5Гц, 1H) 8,42 (с, 1H).
Промежуточное соединение 66: синтез 1-(2-Фтор-4-(6-метил-пиридин-2-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
(1) Промежуточное соединение 64: 2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензальдегид
Две отдельных реакционных колбы, каждая из которых содержала смесь K2CO3 (823 мг), 2-бром-6-метилпиридина (614 мг) в толуоле (5 мл) и воде (2,5 мл), продували азотом. В каждую колбу добавляли Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (242 мг), затем (3-фтор-4-формил-фенил)бороновую кислоту (500 мг), смеси дополнительно продували азотом, затем нагревали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения, две реакционных смеси объединяли, добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Органические фазы объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 4:96 EtOAc/гексаны, с получением названного соединения (470 мг).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 2,57 (с, 3H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,82-7,89 (м, 1H), 7,90-8,01 (м, 2H), 8,05-8,19 (м, 2H), 10,26 (с, 1H)
(2) Промежуточное соединение 65: 2-(4-(бромметил)-3-фтор-фенил)-6-метилпиридина гидробромид
Боргидрид натрия (123 мг) добавляли к раствору 2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 64) (470 мг) в метаноле (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре в диапазоне 10°C-20°C. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (15 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали, и испаряли под вакуумом с получением (2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанола (450 мг) с достаточной чистотой, чтобы его можно было использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 218,09 [M+H]+.
(2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)метанол (450 мг) растворяли в 48% водном растворе бромистого водорода (9 мл) и нагревали при 80-90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаточный растворитель удаляли последовательным азеотропным вакуумным испарением с CH2Cl2 (1x), а затем с толуолом (2 x). Названное соединение, выделенное в виде гидробромидной соли, затем сушили под вакуумом с получением требуемого соединения (620 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 281,98 [M+H]+
(3) Промежуточное соединение 66: 1-(2-фтор-4-(6-метил-пиридин-2-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К смеси 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 1) (350 мг) и карбоната калия (791 мг) в DMF (8 мл), перемешиваемой при 0°C в атмосфере азота, добавляли 2-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-6-метилпиридина гидробромид (промежуточное соединение 65) (620 мг). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (75 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 28:72 EtOAc:гексаны, с получением названного соединения (580 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 444,11 [M+H]+.
Промежуточное соединение 69: 1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
(1) Промежуточное соединение 67: 2-Фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензальдегид
Две отдельных реакционных колбы, каждая из которых содержала смесь K2CO3 (823 мг), 4-бром-2-метилпиридина (614 мг) в толуоле (5 мл) и воде (2,5 мл), продували азотом. В каждую колбу добавляли Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (242 мг), затем (3-фтор-4-формилфенил)бороновую кислоту (500 мг), смеси дополнительно продували азотом, затем нагревали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения, две реакционных смеси объединяли, добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Органические фазы объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 3:7 EtOAc/гексаны, с получением названного соединения (700 мг).
LCMS: m/z 216,09 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 2,55 (с, 3H), 7,63 (дд, J=5,5, 1,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82-7,88 (м, 1H), 7,91 (дд, J=12,2, 1,5 Гц, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,57 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,26 (с, 1H)
(2) Промежуточное соединение 68: 4-(4-(бромметил)-3-фторфенил)-2-метилпиридина гидробромид
Боргидрид натрия (0,184 г) добавляли к раствору 2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 67) (700 мг) в метаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре в диапазоне 0°C-5°C. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (25 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (35 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением (2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)-метанола (700 мг) с достаточной чистотой, для того чтобы его можно было использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 218,19 [M+H]+.
(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)метанол (700 мг) растворяли в 48% водном растворе бромистого водорода (14 мл) и нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, остаточный растворитель удаляли последовательным азеотропным вакуумным испарением с CH2Cl2 (1x), затем с толуолом (2 x). Названное соединение, выделенное в виде гидробромидной соли, дополнительно сушили под вакуумом и использовали далее без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 282,18 [M+H]+.
(3) Промежуточное соединение 69: 1-(2-фтор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
К смеси 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 1) (300 мг) и карбоната калия (678 мг) в DMF (5 мл), перемешиваемой при 0°C в атмосфере азота, добавляли 4-(4-(бром-метил)-3-фторфенил)-2-метилпиридина гидробромид (промежуточное соединение 68) (531 мг). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (35 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×35 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором (40 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 80:20 EtOAc:гексаны, с получением названного соединения (480 мг).
LCMS: m/z 444,16 [M+H]+.
Промежуточное соединение 72: синтез 1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина
(1) Промежуточное соединение 70: 4-фтор-4'-метил-1,1'-бифенил
Раствор (4-фторфенил)бороновой кислоты (2,5 г) в толуоле (15 мл) продували азотом. Добавляли к нему Pd(PPh3)4 (4,12 г), и смесь дополнительно продували азотом, затем добавляли 1-бром-4-метилбензол (3,67 г), затем карбонат натрия (5,68 г) в воде (10 мл). Смесь дополнительно продували азотом и затем нагревали при 85°C в течение 2 часов. После охлаждения, добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органические фазы объединяли, сушили, фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 1:19 EtOAc/гексаны, с получением названного соединения (1,8 г), которое использовали без дополнительной очистки.
(2) Промежуточное соединение 71: 4-фтор-4'-метил-1,1'-бифенил
N-Бромсукцинимид (2 г) добавляли к раствору 4-фтор-4'-метил-1,1'-бифенила (промежуточного соединения 70) (1,8 г) в CHCl3 (90 мл), затем добавляли AIBN (300 мг). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения, добавляли воду, и неочищенный продукт экстрагировали с помощью CHCl3. Органическую фазу сушили, фильтровали и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 1:99 EtOAc/гексаны, с получением названного соединения (850 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 4,56 (с, 2H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 4H).
(3) Промежуточное соединение 72: 1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
Гидрид натрия (140 мг, 60% дисперсию в минеральном масле) добавляли к раствору 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 1) (700 мг) в диметилацетамиде (7 мл) при 0°C. Реакционную массу подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к ней 4-фтор-4'-метил-1,1'-бифенил (промежуточное соединение 71) (840 мг), и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Органические фазы объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, и испаряли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 20:80 EtOAc/гексаны, с получением названного соединения (700 мг).
LCMS: m/z 429,04 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 5,51 (с, 2H), 7,21 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,54-7,62 (м, 2H), 7,62-7,69 (м, 2H), 8,00 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,40 (дд, J=4,4, 1,4 Гц, 1H)
Промежуточное соединение 73: синтез N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
Смесь 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг), триэтиламина (0,688 мл), BOP (818 мг), HATU (563 мг) и DMF (4,8 мл) перемешивали в течение 15 минут. Добавляли (1R,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (281 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной LCMS с получением требуемого соединения (133 мг).
LCMS: m/z 260,1 [M+H]+
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,15-1,57 (м, 6H) 1,75 (д, J=9,5 Гц, 2H) 2,03-2,14 (м, 2H) 3,53 (тд, J=9,8, 4,3 Гц, 1H) 3,79-3,91 (м, 1H) 7,13 (дд, J=8,3, 4,6 Гц, 1H) 7,72 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H) 8,04 (с, 1H) 8,41 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H) 9,12 (д, J=6,8 Гц, 1H)
Промежуточное соединение 74: третбутил 3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
Смешивали третбутил 3-йод-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 11) (750 мг), транс-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол (CAS no. 215940-92-4) (245 мг), ацетат палладия(II) (114 мг), XantPhos (73 мг), толуол (13,4 мл) и TEA (0,88 мл). Реакционную смесь продували CO, затем нагревали до 80°C в течение субботы и воскресенья. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в EtOAc, оставшееся твердое вещество в реакционной колбе подвергали ультразвуковой обработке с небольшим количеством THF, и суспензию добавляли к EtOAc органическим фазам. Объединенные органические фазы промывали водой (2x), затем солевым раствором, и объединенные водные фазы экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения (786 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 274,5 [M+H-BOC]+.
Промежуточное соединение 75: синтез третбутил 7-хлор-3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата
Смешивали третбутил 7-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 15) (820 мг), транс-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол (381 мг), ацетат палладия(II) (14,6 мг), XantPhos (75 мг), толуол (19,6 мл) и TEA (0,91 мл). Реакционную смесь продували CO, затем нагревали до 80°C в течение субботы и воскресенья. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в EtOAc, оставшееся твердое вещество в реакционной колбе подвергали ультразвуковой обработке с небольшим количеством THF, и суспензию добавляли к EtOAc органическим фазам. Объединенные органические фазы промывали водой (2x), затем солевым раствором, и объединенные водные фазы экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения (540 мг), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 294,4 [M+H-BOC]+.
Промежуточное соединение 76: синтез третбутил 3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-1-карбоксилата
Смесь третбутил 3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 2) (5,00 г), транс-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола гидрохлорида (1,86 г), Pd(OAc)2 (82 мг), XantPhos (420 мг) и TEA (5,06 мл) в толуоле (50 мл) продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в EtOAc, оставшееся твердое вещество в реакционной колбе подвергали ультразвуковой обработке с небольшим количеством THF, и суспензию добавляли к EtOAc органическим фазам. Объединенные органические фазы промывали водой (2x), затем солевым раствором, и объединенные водные фазы экстрагировали с помощью EtOAc (1x). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения (9,36 г), которое использовали без дополнительной очистки.
LCMS: m/z 260,5 [M+H-BOC]
+
.
Промежуточное соединение 78: синтез 7-хлор-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 77: третбутил 7-хлор-3-(((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 7-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 15) (200 мг), Pd(OAc)2 (3,6 мг) (3R,4S)-4-аминотетрагидропиран-3-ола гидрохлорид (от фирмы NetChem, Inc.) (81 мг), XantPhos (18,3 мг), толуол (6 мл) и TEA (0,22 мл) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. Смесь продували CO и перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере CO, подаваемого из баллона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (104 мг).
LCMS: m/z 396,13 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,67 (с, 9H) 1,87-2,10 (м, 2H) 3,60 (тд, J=11,3, 2,8 Гц, 1H) 3,70 (с, 1H) 3,85-4,07 (м, 3H) 4,40 (тд, J=5,4, 2,9 Гц, 1H) 7,32-7,37 (м, 1H) 8,45 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,50 (с, 1H) 9,42 (д, J=8,0 Гц, 1H)
(2) Промежуточное соединение 78: 7-хлор-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 7-хлор-3-(((3R,4S)-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 77) (100 мг) в MeOH (2 мл) добавляли HCl (4M раствор в 1,4-диоксане) (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением P1 в виде бесцветного твердого вещества, которое не подвергали дополнительной очистке (74 мг).
LCMS: m/z 296,08 [M+H]+.
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d
6
) ч/млн 1,58 (дд, J=12,9, 3,71 Гц, 1H) 1,83-2,02 (м, 1H) 3,34-3,57 (м, 2H) 3,62-3,85 (м, 3H) 4,06-4,18 (м, 1H) 7,52-7,67 (м, 1H) 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H) 8,51-8,68 (м, 1H) 8,77 (д, J=7,8 Гц, 1H) 13,11 (ус.с, 1H)
Промежуточное соединение 80: синтез 7-хлор-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида
(1) Промежуточное соединение 79: третбутил 7-хлор-3-(((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат
Третбутил 7-хлор-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 15) (200 мг), Pd(OAc)2 (3,6 мг) (3S,4R)-4-аминотетрагидропиран-3-ола гидрохлорид (от фирмы NetChem, Inc.) (81 мг), XantPhos (18,3 мг), толуол (6 мл) и TEA (0,22 мл) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником. Смесь продували CO и перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере CO, подаваемого из баллона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (113 мг).
LCMS: m/z 396,13 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,67 (с, 9H) 1,89-2,09 (м, 2H) 3,60 (тд, J=11,3, 2,9 Гц, 1H) 3,68 (д, J=10,7 Гц, 1H) 3,89-4,05 (м, 3H) 4,39 (дддд, J=10,7, 8,0, 5,0, 2,8 Гц, 1H) 7,34 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1H) 8,50 (с, 1H) 9,42 (д, J=8,0 Гц, 1H)
(2) Промежуточное соединение 80: 7-хлор-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 7-хлор-3-(((3S,4R)-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 79) (100 мг) в MeOH (2 мл) добавляли HCl (4M раствор в 1,4-диоксане) (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением P1 в виде бесцветного твердого вещества, которое не подвергали дополнительной очистке (74 мг).
LCMS: m/z 296,08 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,58 (д, J=11,3 Гц, 1H) 1,81-2,03 (м, 1H) 3,33-3,57 (м, 2H) 3,60-3,89 (м, 3H) 4,12 (ус.с, 1H) 7,57 (ус.с, 1H) 8,45 (д, J=3,5 Гц, 1H) 8,45-8,67 (м, 1H) 8,67-8,87 (м, 1H) 13,07 (ус.с, 1H)
Примеры соединений 1-105
Пример 1: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метил-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (100 мг), 1-(хлорметил)-4-метилбензола (60 мг) и карбоната цезия (289 мг) добавляли DMF (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (88 мг).
LCMS: m/z 364,65 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,20-1,88 (м, 6H) 2,10-2,21 (м, 2H) 2,34 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,80-4,02 (м, 1H) 4,54 (ус.с, 1H) 5,30 (с, 2H) 6,99-7,10 (м, 2H) 7,10-7,22 (м, 3H) 7,50-7,72 (м, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,39-8,59 (м, 1H) 9,05 (д, J=6,1 Гц, 1H)
Пример 2: 1-(3,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (80 мг), 1-(бромметил)-3,5-дифторбензола (77 мг) и карбоната цезия (231 мг) добавляли DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Неочищенный продукт разбавляли с помощью MeOH и очищали, используя картридж SCX-2 (промывали последовательно MeOH, H2O, MeOH, и продукт элюировали, используя 2 M метанольный раствор аммиака). Раствор испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое растворяли в DCM и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл/мин, градиент 0-100% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (70 мг)
LCMS: m/z 386,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,15-1,67 (м, 4H) 1,72-1,91 (м, 2H) 2,07-2,23 (м, 2H) 3,59 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,92 (дддд, J=11,5, 9,4, 7,0, 4,4 Гц, 1H) 5,34 (с, 2H) 6,57-6,69 (м, 2H) 6,77 (тт, J=8,8, 2,3 Гц, 1H) 7,21 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H) 7,50-7,69 (м, 1H) 8,13 (с, 1H) 8,54 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,6 Гц, 1H)
Пример 3: 1-(2,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (80 мг), 2-(бромметил)-1,4-дифторбензола (77 мг) и карбоната цезия (231 мг) добавляли DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (68 мг).
LCMS: m/z 386,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,10-1,64 (м, 4H) 1,67-1,90 (м, 2H) 2,14 (д, J=11,6 Гц, 2H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,81-4,00 (м, 1H) 5,36 (с, 2H) 6,57-6,77 (м, 1H) 6,88-7,05 (м, 1H) 7,05-7,14 (м, 1H) 7,22 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H) 7,69 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,11 (с, 1H) 8,53 (д, J=4,4 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,2 Гц, 1H)
Пример 4: 1-(3-Фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (80 мг), 1-(бромметил)-3-фторбензола (70 мг) и карбоната цезия (231 мг) добавляли DMF (3,2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Неочищенный продукт разбавляли MeOH и очищали, используя картридж SCX-2 (промывали последовательно MeOH, H2O, MeOH, и продукт элюировали, используя 2 М метанольный раствор аммиака). Раствор испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали препаративной LC-MS (ввод пробы 1×3 мл) с получением требуемого соединения (62 мг).
LCMS: m/z 368,60 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,04-1,72 (м, 4H) 1,79 (м, 2H) 2,14 (д, J=9,8 Гц, 2H) 3,58 (тд, J=9,9, 4,3 Гц, 1H) 3,81-4,02 (м, 1H) 4,12-4,79 (ус.с, 1H) 5,35 (с, 2H) 6,84 (д, J=9,1 Гц, 1H) 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1H) 6,97-7,10 (м, 1H) 7,19 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H) 7,28-7,41 (м, 1H) 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,12 (с, 1H) 8,52 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,05 (д, J=6,1 Гц, 1H)
Пример 5: 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (3 г) и карбоната цезия (8,67 г) в DMF (82 мл), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли 1-(бром-метил)-4-фторбензол (2,406 г) в DMF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 6,5 часов, затем выдерживали в течение ночи без перемешивания. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (3x), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 100g, картридж Biotage SNAP KP-Sil, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% MeOH в EtOAc). Элюированные продукты объединяли и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-NHl 110g, 50 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане) с получением названного соединения (2,80 г).
LCMS: m/z 368,59 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,21-1,39 (м, 4H) 1,59-1,70 (м, 2H) 1,89 (д, J=10,0 Гц, 1H) 2,00-2,08 (м, 1H) 3,42 (тт, J=8,7, 4,4 Гц, 1H) 3,69-3,78 (м, 1H) 4,78 (д, J=5,0 Гц, 1H) 5,52 (с, 2H) 7,14-7,19 (м, 2H) 7,27 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H) 7,38 (дд, J=8,5, 5,6 Гц, 2H) 8,08 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1H) 8,40 (с, 1H) 8,49 (дд, J=4,7, 0,9 Гц, 1H) 8,75 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 6: 1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (100 мг), 4-(бромметил)-1-фтор-2-метилбензола (86 мг) и карбоната цезия (289 мг) добавляли DMF (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Неочищенный продукт разбавляли MeOH и очищали, используя картридж SCX-2 (промывали последовательно MeOH, H2O, MeOH и продукт элюировали, используя 2 М метанольный раствор аммиака). Раствор испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения (150 мг).
LCMS: m/z 382,64 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,12-1,90 (м, 6H) 2,07-2,19 (м, 2H) 2,23 (д, J=1,5 Гц, 3H) 3,57 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,78-4,03 (м, 1H) 4,49 (ус.с, 1H) 5,27 (с, 2H) 6,86-7,07 (м, 3H) 7,18 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H) 7,52-7,73 (м, 1H) 8,08 (с, 1H) 8,50 (дд, J=4,7, 1,0 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,0 Гц, 1H)
Пример 7: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метил-тиазол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (100 мг), 4-(хлорметил)-2-метилтиазола (68 мг) и карбоната цезия (289 мг) добавляли DMF (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенный продукт разбавляли MeOH и очищали, используя картридж SCX-2 (промывка последовательно с помощью MeOH, H2O, MeOH, и продукт элюировали, используя 2 М метанольный раствор аммиака). Раствор испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (87 мг).
LCMS: m/z 371,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,05-1,94 (м, 6H) 2,11-2,25 (м, 2H) 2,70 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,82-4,00 (м, 1H) 4,14-4,88 (ус.с, 1H) 5,41 (с, 2H) 6,80 (с, 1H) 7,21 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H) 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,13 (с, 1H) 8,51 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,05 (д, J=6,1 Гц, 1H)
Пример 8: 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (100 мг), 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола (96 мг) и карбоната цезия (289 мг) добавляли DMF (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Неочищенный продукт разбавляли MeOH и очищали, используя картридж SCX-2 (промывали последовательно MeOH, H2O, MeOH, и продукт элюировали, используя 2 М метанольный раствор аммиака). Раствор испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения (130 мг).
LCMS: m/z 386,58 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,19-2,18 (м, 8H) 3,57 (тд, J=10,0, 4,3 Гц, 1H) 3,74-4,01 (м, 1H) 4,03-4,91 (ус.с, 1H) 5,42 (с, 2H) 6,79 (т, J=6,7 Гц, 1H) 6,93-7,09 (м, 1H) 7,10-7,20 (м, 1H) 7,23 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H) 7,72 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,14 (с, 1H) 8,53 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,4 Гц, 1H)
Пример 9: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифтор-метокси)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (120 мг), 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензола (130 мг) и карбоната цезия (347 мг) добавляли DMF (4,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (126 мг).
LCMS: m/z 434,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,88-1,97 (м, 6H) 2,14 (д, J=10,1 Гц, 2H) 3,58 (тд, J=9,8, 4,4 Гц, 1H) 3,77-4,01 (м, 1H) 5,37 (с, 2H) 6,92-7,25 (м, 5H) 7,62 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,12 (с, 1H) 8,53 (д, J=4,8 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,2 Гц, 1H)
19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) ч/млн -57,93 (с, 3 F))
Пример 10: 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (700 мг) в DMF (25 мл), перемешиваемого в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли Cs2CO3 (1919 мг), затем 1-(бромметил)-4-фторбензол (0,319 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом, затем очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g, 12 мл в минуту, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-15% MeOH в EtOAc) с получением требуемого продукта (0,370 г).
LCMS: m/z 382,60 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,96-1,97 (м, 6H) 1,98-2,17 (м, 2H) 2,51 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,80-4,08 (м, 1H) 4,47 (ус.с, 1H) 5,53 (с, 2H) 6,84-6,96 (м, 3H) 6,96-7,09 (м, 2H) 8,02 (с, 1H) 8,34 (д, J=4,8 Гц, 1H) 9,26 (д, J=6,1 Гц, 1H)
Пример 11: 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (150 мг) в DMF (5,5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли Cs2CO3 (411 мг), затем 1-(бромметил)-2,3-дифторбензол (0,070 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом, затем очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g, 12 мл в минуту, градиент от 50% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-15% MeOH в EtOAc) с получением требуемого продукта (102 мг).
LCMS: m/z 400,61 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,19-1,61 (м, 4H) 1,70-1,84 (м, 2H) 2,07-2,17 (м, 2H) 2,50 (с, 3H) 3,56 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,79-3,94 (м, 1H) 4,56 (ус.с, 1H) 5,58 (с, 2H) 6,28 (т, J=6,9 Гц, 1H) 6,86-6,99 (м, 2H) 7,11 (кв, J=8,4 Гц, 1H) 7,99 (с, 1H) 8,33 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,24 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 12: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-бензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (150 мг) в DMF (5 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли Cs2CO3 (411 мг), затем 1-(бромметил)-4-метоксибензол (110 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом, затем очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g, 12 мл в минуту, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-15% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения (103 мг).
LCMS: m/z 394,65 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,21-1,62 (м, 4H) 1,77 (ус.с, 2H) 2,13 (д, J=12,4, 2H) 2,53 (с, 3H) 3,56 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,76 (с, 3H) 3,82-3,94 (м, 1H) 4,68 (ус.с, 1H) 5,46 (с, 2H) 6,77-6,92 (м, 5H) 7,95-8,03 (м, 1H) 8,31 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,27 (д, J=6,4 Гц, 1H)
Пример 13: 1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг) в DMF (3,6 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли Cs2CO3 (302 мг), затем 4-(бромметил)-2-фтор-1-метоксибензол (88 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом, затем очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g, 12 мл в минуту, градиент от 50% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-15% MeOH в EtOAc) с получением требуемого продукта, (102 мг).
LCMS: m/z 412,63 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,22-1,84 (м, 6H) 2,15 (д, J=10,8 Гц, 2H) 2,57 (с, 3H) 3,64 (ус.с, 1H) 3,80-3,95 (м, 1H) 3,87 (с, 3H) 5,51 (с, 2H) 6,64 (д, J=8,2 Гц, 1H) 6,73 (д, J=11,7 Гц, 1H) 6,83-7,02 (м, 2H) 8,30-8,46 (м, 1H) 9,27 (д, J=6,4 Гц, 1H)
Пример 14: 7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (140 мг), 1-(бромметил)-4-фторбензола (108 мг) и карбоната цезия (357 мг) добавляли DMF (4,9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 10 минут. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS (ввод пробы 1×3 мл) с получением требуемого соединения (111 мг).
LCMS: m/z 402,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,05-2,60 (м, 8H) 3,56 (тд, J=9,9, 4,3 Гц, 1H) 3,76-4,07 (м, 1H) 5,50-5,91 (м, 2H) 6,89-7,13 (м, 4H) 7,19 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,36 (д, J=5,1 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,1 Гц, 1H)
Пример 15: 7-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (220 мг), 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола (171 мг) и карбоната цезия (561 мг) добавляли DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS, затем в виде азеотропа с DCM для удаления остаточной AcOH с получением названного соединения (121 мг).
LCMS: m/z 420,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,09-1,62 (м, 4H) 1,80 (д, J=9,3 Гц, 2H) 2,10-2,22 (м, 2H) 3,56 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,76-4,01 (м, 1H) 5,62-5,95 (м, 2H) 6,50 (т, J=6,8 Гц, 1H) 6,92-7,05 (м, 1H) 7,15 (кв, J=8,6 Гц, 1H) 7,20 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,10 (с, 1H) 8,38 (д, J=5,0 Гц, 1H) 9,03 (д, J=6,0 Гц, 1H)
Пример 16: 7-Хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (200 мг), 2-(бромметил)-6-метилпиридина (139 мг) и карбоната цезия (510 мг) добавляли DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и промывали водой (2×40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом с получением твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл/мин, градиент 20-100% EtOAc в н-гексане) с получением требуемого соединения (143 мг).
LCMS: m/z 399,61 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,10-1,94 (м, 6H) 2,14 (д, J=11,5 Гц, 2H) 2,58 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,82-4,01 (м, 1H) 4,30 (ус.с, 1H) 5,67-5,94 (м, 2H) 6,49 (д, J=7,7 Гц, 1H) 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1H) 7,18 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,49 (т, J=7,8 Гц, 1H) 8,14 (с, 1H) 8,36 (д, J=5,1 Гц, 1H) 9,05 (д, J=6,5 Гц, 1H)
Пример 17: 7-хлор-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 5-фтор-2-гидроксиметилпиридина (от фирмы Ark Pharm Inc.) (250 мг) в безводном DCM (8,4 мл), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли тионилхлорид (0,29 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на присутствие продукта. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и повторно растворяли в DCM (10 мл) и снова концентрировали под вакуумом с получением 2-(хлорметил)-5-фтор-пиридина гидрохлорида (102 мг), который добавляли к смеси 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг) и карбоната цезия (383 мг) в DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (129 мг).
LCMS: m/z 403,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,22-1,62 (м, 4H) 1,80 (д, J=9,5 Гц, 2H) 2,07-2,18 (м, 2H) 3,57 (тд, J=9,9, 4,4 Гц, 1H) 3,84-3,99 (м, 1H) 5,69-5,95 (м, 2H) 6,86 (дд, J=8,6, 4,0 Гц, 1H) 7,19 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,34 (тд, J=8,3, 2,8 Гц, 1H) 8,19 (ус.с, 1H) 8,37 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,43 (д, J=2,7 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,2 Гц, 1H)
19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) ч/млн -127,69 (с, 1 F)
Пример 18: 1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-(гидроксиметил)-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1-(4-Фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 18) (150 мг), ацетат палладия(II) (2,9 мг), XantPhos (14,8 мг) (транс-2-аминоциклогексил)метанол (83 мг), толуол (2,7 мл) и TEA (0,18 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, присоединенную к баллону с СО. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc. Остаток на дне колбы подвергали обработке ультразвуком в EtOAc и фильтровали через тот же самый слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX-2, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH, затем элюируя пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH. Основные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, 25g, картридж Biotage SNAP KP-Sil, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем от 0% до 10% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения в виде рацемической смеси трансизомеров (465 мг).
LCMS: m/z 382,58 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,17-1,49 (м, 3H) 1,51-1,90 (м, 5H) 2,01-2,16 (м, 1H) 3,35 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,81 (дд, J=11,9, 1,8 Гц, 1H) 3,92-4,05 (м, 1H) 4,41 (ус.с, 1H) 5,24-5,36 (м, 2H) 6,97-7,21 (м, 5H) 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,07 (с, 1H) 8,45-8,54 (м, 1H) 8,88 (д, J=8,4 Гц, 1H)
Пример 19: 1-(4-фторбензил)-N-(транс-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1-(4-Фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 18) (50 мг), ацетат палладия(II) (1,0 мг), XantPhos (4,9 мг), транс-3-метилтетрагидро-2H-пиран-4-амина гидрохлорид (WO 2010/063634 A1) (25,8 мг), толуол (0,9 мл) и TEA (0,06 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, присоединенную к баллону с СО. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO затем нагревали до 80°C в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc. Остаток на дне колбы подвергали обработке ультразвуком в EtOAc и фильтровали через тот же самый слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX-2, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH, затем элюируя пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH. Основные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем от 0% до 10% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения в виде рацемической смеси трансизомеров (9 мг).
LCMS: m/z 368,55 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,66-1,95 (м, 2H) 2,01 -2,14 (м, 1H) 3,20 (т, J=11,1 Гц, 1H) 3,58 (тд, J=11,9, 2,1 Гц, 1H) 3,90-4,10 (м, 3H) 5,32 (с, 2H) 6,98-7,07 (м, 2H) 7,09-7,21 (м, 3H) 7,60 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,52 (дд, J=4,7, 1,1 Гц, 1H) 8,88 (д, J=8,4 Гц, 1H)
Пример 20: 1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1-(4-Фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 18) (150 мг), ацетат палладия(II) (2,9 мг), XantPhos (14,8 мг), транс-2-метилциклогексанамин, (от фирмы J&W PharmLab.) (48,2 мг), толуол (2,7 мл) и TEA (0,18 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, присоединенную к баллону с СО. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc. Остаток на дне колбы подвергали обработке ультразвуком в EtOAc и фильтровали через тот же самый слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX-2, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH, затем элюируя пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH. Основные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем от 0% до 10% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения в виде рацемической смеси трансизомеров (52 мг).
LCMS: m/z 366,60 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,03 (д, J=6,5 Гц, 3H) 1,11-1,62 (м, 5H) 1,64-1,86 (м, 3H) 2,07-2,16 (м, 1H) 3,70-3,83 (м, 1H) 5,29 (с, 2H) 6,94-7,17 (м, 5H) 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,49 (д, J=4,5 Гц, 1H) 8,76 (д, J=8,7 Гц, 1H).
Пример 21: 1-(4-фторбензил)-N-(1-(гидроксиметил)-циклопентил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
(1-Аминоциклопентил)метанол (49,1 мг), 1-(4-фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 18) (150 мг), ацетат палладия(II) (2,9 мг), XantPhos (14,8 мг) толуол (2,7 мл) и TEA (0,18 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, присоединенную к баллону с СО. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывая с помощью EtOAc. Остаток на дне колбы подвергали обработке ультразвуком в EtOAc и фильтровали через тот же самый слой целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX-2, промывая пятью одинаковыми объемами MeOH, затем элюируя пятью одинаковыми объемами 2M NH3/MeOH. Основные фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем от 0% до 10% MeOH в EtOAc) с получением требуемого соединения (5 мг).
LCMS: m/z 368,57 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,66-2,10 (м, 8H) 3,80 (с, 2H) 5,32 (с, 2H) 5,68-5,99 (м, 1H) 6,99-7,22 (м, 5H) 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,05 (с, 1H) 8,52 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,32 (ус.с, 1H)
Пример 22: 1-(2-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь ацетата палладия(II) (3,0 мг) в толуоле (2,6 мл) продували азотом. К этой смеси добавляли XantPhos (8,0 мг), затем Na2CO3 (238 мг) и (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (127 мг), и реакционную смесь продували азотом. Затем добавляли 1-(2-фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (полученный алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (260 мг), и через реакционную смесь продували газообразный CO в течение 5 минут при комнатной температуре и затем ее перемешивали в атмосфере СО при 85°C в течение ночи, после чего метод ТСХ указывал на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали 2x с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 80-90% EtOAc/гексан) с получением загрязненного продукта, который растирали с 4:1 пентан:Et2O с получением требуемого соединения (75 мг).
LCMS: m/z 368,24 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,25-1,49 (м, 4H) 1,59-1,72 (м, 2H) 1,83-1,93 (м, 1H) 1,98-2,08 (м, 1H) 3,38-3,47 (м, 1H) 3,67-3,77 (м, 1H) 4,80 (д, J=5,2 Гц, 1H) 5,61 (с, 2H) 7,12-7,42 (м, 5H) 8,07 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H) 8,29 (с, 1H) 8,50 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H) 8,75 (д, J=7,6 Гц, 1H)
Пример 23: 1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь ацетата палладия(II) (3,0 мг) в толуоле (3 мл) продували азотом. К этой смеси добавляли XantPhos (8,0 мг), затем Na2CO3 (240 мг) и (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (130 мг). Затем добавляли 1-(4-хлорбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (полученный алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (280 мг), и реакционную смесь продували газообразным CO и перемешивали в атмосфере СО при 85°C в течение ночи, после чего метод ТСХ указывал на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали 2x с помощью EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 80% EtOAc/гексан) с получением загрязненного продукта, который растирали с пентаном, затем растирали с 4:1 пентан:Et2O с получением требуемого соединения (50 мг).
LCMS: m/z 384,25 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,12-1,40 (м, 4H) 1,57-1,72 (м, 2H) 1,82-2,10 (м, 2H) 3,39-3,49 (м, 1H) 3,67-3,79 (м, 1H) 4,80 (д, J=5,2 Гц, 1H) 5,54 (с, 2H) 7,27 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H) 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H) 7,40 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 2H) 8,05 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H) 8,41 (с, 1H) 8,49 (дд, J=4,4, 1,2 Гц, 1H) 8,74 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Пример 24: 1-(2,4-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь ацетата палладия(II) (2 мг) в толуоле (3 мл) продували азотом. К этой смеси добавляли XantPhos (7 мг), затем Na2CO3 (198 мг) и (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (107 мг). Затем добавляли 1-(2,4-дифторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (полученный алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (0,23 г), и реакционную смесь продували газообразным СО и перемешивали в атмосфере СО при 85°C в течение ночи, после чего метод ТСХ указывал на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали 2x с помощью EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 80% EtOAc/гексан) с получением требуемого соединения (80 мг).
LCMS: m/z 386,17 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,27-1,85 (м, 6H) 2,08-2,19 (м, 2H) 3,53-3,65 (м, 1H) 3,85-3,97 (м, 1H) 4,51 (ус.с, 1H) 5,37 (с, 2H) 6,82-6,97 (м, 2H) 7,07 (дд, J=14,4, 8,4 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H) 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H) 8,17 (ус.с, 1H) 8,53 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H) 9,05 (д, J=6,4 Гц, 1H)
Пример 25: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метил-пиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси ацетата палладия(II) (4,0 мг) в толуоле (3 мл) добавляли XantPhos (10,0 мг), затем Na2CO3 (273 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (196 мг) и 3-йод-1-((6-метил-пиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (полученный алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (300 мг), смесь продували аргоном и затем газообразным CO в течение 5 минут. Смесь затем перемешивали в атмосфере СО при 85°C в течение ночи, после чего метод ТСХ указывал на образование продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 57% EtOAc/гексан) с получением загрязненного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта (50 мг).
LCMS: m/z 365,08 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,29 (д, J=8,2 Гц, 4H) 1,62 (д, J=11,3 Гц, 2H) 1,86 (ус.с, 1H) 2,01 (д, J=9,8 Гц, 1H) 2,40 (с, 3H) 3,36-3,43 (м, 1H) 3,70 (ус.с, 1H) 4,79 (д, J=5,2 Гц, 1H) 5,51 (с, 2H) 7,19 (д, J=7,9 Гц, 1H) 7,27 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H) 7,57 (дд, J=7,9, 2,4 Гц, 1H) 8,12 (дд, J=8,6, 1,2 Гц, 1H) 8,42 (с, 1H) 8,48 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,52 (с, 1H) 8,73 (д, J=7,9 Гц, 1H).
Пример 26: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метил-пиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси ацетата палладия(II) (5,0 мг) в толуоле (4 мл) добавляли XantPhos (12,0 мг), затем Na2CO3 (337 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (241 мг) и 3-йод-1-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (полученный алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (370 мг), смесь продували аргоном и затем газообразным CO в течение 5 минут. Смесь затем перемешивали в атмосфере СО при 85°C в течение ночи, после чего метод ТСХ указывал на образование продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 60% EtOAc/гексан) с получением загрязненного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта (25 мг).
LCMS: m/z 365,08 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,29 (д, J=8,2 Гц, 4H) 1,65 (с, 2H) 1,87 (ус.с, 1H) 2,03 (д, J=10,4 Гц, 1H) 2,23 (с, 3H) 3,40 (д, J=4,9 Гц, 1H) 3,72 (д, J=7,9 Гц, 1H) 4,80 (д, J=5,2 Гц, 1H) 5,57 (с, 2H) 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H) 7,57 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H) 8,00 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H) 8,33 (с, 2H) 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H) 8,74 (д, J=7,6 Гц, 1H)
Пример 27: 1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-гидроксицикло-пентил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 20) (110 мг) в DMF (2,1 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли HATU (248 мг) и TEA (0,11 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли транс-2-аминоциклопентанола гидрохлорид (56,0 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли EtOAc и воду. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали еще два раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем 0-15% MeOH/EtOAc) с получением требуемого продукта в виде рацемической смеси трансизомеров (65 мг).
LCMS: m/z 354,57 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,64-1,91 (м, 4H) 1,97-2,15 (м, 1H) 2,17-2,35 (м, 1H) 4,05-4,22 (м, 2H) 5,29 (с, 2H) 6,93-7,22 (м, 5H) 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,48 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,11 (д, J=3,1 Гц, 1H)
Пример 28: 1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-гидроксицикло-гептил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоновой кислоты (промежуточного соединения 20) (110 мг) в DMF (2,1 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли HATU (248 мг) и TEA (0,11 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли транс-2-аминоциклогептанол (52,6 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли EtOAc и воду. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали еще два раза с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем 0-15% MeOH/EtOAc) с получением требуемого продукта в виде рацемической смеси трансизомеров (77 мг).
LCMS: m/z 382,60 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,41-2,02 (м, 10H) 3,77-3,92 (м, 1H) 4,07 (квд, J=7,4, 3,6 Гц, 1H) 5,22-5,36 (м, 2H) 6,94-7,21 (м, 5H) 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,50 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,18 (д, J=6,1 Гц, 1H).
Пример 29: 1-(4-фторбензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору 1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (промежуточному соединению 20) (119 мг) в DMF (2,3 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли HATU (268 мг) и TEA (0,12 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-амин (40 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего метод LC-MS показывал, что реакция прошла до конца. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и добавляли EtOAc и воду. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали еще два раза с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем 0-15% MeOH/ EtOAc) с получением загрязненного продукта, который очищали еще раз колоночной хроматографией (нормальная фаза, 25g, картридж Biotage SNAP KP-Sil, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в гексане, затем 0-15% MeOH/EtOAc) с получением требуемого продукта (5 мг).
LCMS: m/z 354,46 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,67-1,84 (м, 2H) 2,07 (д, J=11,3 Гц, 2H) 3,62 (т, J=10,4 Гц, 2H) 3,98-4,09 (м, 2H) 4,23-4,39 (м, 1H) 5,32 (с, 2H) 6,96-7,09 (м, 2H) 7,09-7,22 (м, 3H) 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,52 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,98 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Пример 30: 1-(4-фторбензил)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору неочищенного третбутил 4-(1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 21) (184 мг) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на исчезновение исходного материала. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и растворяли в MeOH (1 мл) и загружали в картридж SCX-2 2g, промывая 20 мл MeOH, затем 20 мл 2M NH3/MeOH. Аммиак-содержащие фракции собирали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта (43 мг)
LCMS: m/z 353,58 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,53-1,71 (м, 2H) 2,03-2,16 (м, 2H) 2,43 (ус.с, 1H) 2,75-2,89 (м, 2H) 3,12-3,24 (м, 2H) 4,13-4,30 (м, 1H) 5,31 (с, 2H) 6,96-7,06 (м, 2H) 7,08-7,21 (м, 3H) 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,07 (с, 1H) 8,50 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,97 (д, J=7,7 Гц, 1H)
Пример 31: 1-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии 1-(4-фторбензил)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (соединения примера 30) (53 мг) в DCM (1,2 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (0,028 мл) и формальдегид (0,023 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (115 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего метод LC-MS указывал на образование продукта. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой повторно экстрагировали с помощью DCM, и объединенные органические слои дополнительно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением требуемого продукта (37 мг)
LCMS: m/z 367,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,68-1,84 (м, 2H) 2,01-2,15 (м, 2H) 2,18-2,38 (м, 5H) 2,82 (д, J=11,4 Гц, 2H) 4,04-4,19 (м, 1H) 5,30 (с, 2H) 6,95-7,07 (м, 2H) 7,06-7,19 (м, 3H) 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,50 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,95 (д, J=7,0 Гц, 1H)
Пример 32: 7-циано-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 27) (300 мг), 1-(бромметил)-4-фторбензола (219 мг) и карбоната цезия (791 мг) добавляли DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (57 мг).
LCMS: m/z 393,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,01-1,64 (м, 4H) 1,80 (д, J=11,0 Гц, 2H) 1,93-2,36 (м, 2H) 3,54 (тд, J=9,9, 4,3 Гц, 1H) 3,73-4,21 (м, 2H) 5,59-5,77 (м, 2H) 7,06 (т, J=8,5 Гц, 2H) 7,19 (дд, J=8,3, 5,3 Гц, 2H) 7,45 (д, J=4,8 Гц, 1H) 8,20 (с, 1H) 8,61 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,76 (д, J=6,4 Гц, 1H)
Пример 33: 7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 27) (170 мг), карбоната цезия (448 мг), DMF (3 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-(трифторметил)бензол (128 мг). После перемешивания в течение ночи, твердое вещество фильтровали, и продукт очищали препаративной LCMS с получением чистого требуемого соединения (92 мг).
LCMS: m/z 393,64 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): ч/млн 1,21-1,37 (м, 4H) 1,63 (ус.с, 1H) 1,69 (ус.с, 1H) 1,90 (ус.с, 1H) 2,08 (ус.с, 1H) 3,37-3,51 (м, 1H) 3,70-3,80 (м, 1H) 4,79 (д, J=5,6 Гц, 1H) 5,92 (с, 2H) 7,29 (д, J=7,9 Гц, 2H) 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H) 7,77 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,60 (д, J=7,6 Гц, 1H) 8,66 (с, 1H) 8,71 (д, J=4,7 Гц, 1H)
Пример 34 и 35: N-(транс-4,4-дифтор-2-гидрокси-циклогексил)-1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 1-(4-фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 18) (150 мг), транс-2-амино-5,5-ди-фторциклогексанола (промежуточного соединения 33) (97 мг) ацетата палладия(II) (2,9 мг), XantPhos (14,8 мг) и TEA (0,119 мл) в толуоле (5 мл) герметизировали в реакционной колбе. Смесь продували монооксидом углерода и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая с помощью EtOAc. Фильтрат испаряли и очищали хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, 10% метанол в EtOAc). Хиральное хроматографическое разделение (x4), используя препаративную IE колонку (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 95% DCM, 5% EtOH (v/v) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печки: 30°C, давало первый основной элюируемый пик (время удерживания: 7,42 мин) первого энантиомера 1N-(транс-4,4-дифтор-2-гидрокси-циклогексил)-1-(4-фторбензил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида, индивидуального энантиомера транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации (пример 34) (82 мг).
LCMS: m/z 404,56 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,39-1,49 (м, 1H) 1,89-2,15 (м, 4H) 2,27-2,36 (м, 1H) 3,60-3,68 (м, 1H) 3,86-3,92 (м, 1H) 5,22 (д, J=5,6 Гц, 1H) 5,52 (с, 2H) 7,13-7,19 (м, 2H) 7,27 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H) 7,34-7,40 (м, 2H) 8,08 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H) 8,41 (с, 1H) 8,49 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H) 8,74 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Второй вспомогательный элюируемый пик (время удерживания: 10,86 мин) давал второй энантиомер N-(транс-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации (пример 35) (27 мг).
LCMS: m/z 404,19 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,39-1,49 (м, 1H) 1,89-2,15 (м, 4H) 2,27-2,36 (м, 1H) 3,60-3,68 (м, 1H) 3,86-3,92 (м, 1H) 5,22 (д, J=5,6 Гц, 1H) 5,52 (с, 2H) 7,13-7,19 (м, 2H) 7,27 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H) 7,34-7,40 (м, 2H) 8,08 (дд, J=8,4, 1,3 Гц, 1H) 8,41 (с, 1H) 8,49 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H) 8,74 (д, J=7,3 Гц, 1H).
Пример 36: N-(цис-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 1-(4-фторбензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (промежуточного соединения 18) (100 мг), цис-2-амино-5,5-дифторциклогексанола (промежуточного соединения 37) (64,4 мг), ацетата палладия(II) (1,9 мг), XantPhos (9,9 мг), TEA (0,08 мл) и толуола (2 мл) герметизировали в реакционной колбе. Затем смесь подвергали воздействию монооксида углерода и нагревали до 80°C. Через два часа, добавляли дополнительные количества цис-2-амино-5,5-дифторциклогексанола (42,6 мг), ацетата палладия(II) (1,9 мг), XantPhos (9,9 мг) и TEA (0,04 мл). Продолжали нагревание при 80°C в атмосфере монооксида углерода в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc, фильтровали через слой целита и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (обращенная фаза, градиент от 5% до 95% MeCN в воде, буфер 0,1% уксусная кислота в обоих растворителях). Требуемые фракции объединяли, концентрировали под вакуумом до 50% объема, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в EtOAc (2x). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1x), сушили (Na2SO4), фильтровали и испаряли под вакуумом с получением требуемого соединения, индивидуального энантиомера цис-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации (36,8 мг).
LCMS: m/z 404,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,62-1,75 (м, 1H) 1,91-2,05 (м, 3H) 2,05-2,34 (м, 2H) 3,96 (ус.с, 1H) 4,19 (ус.с, 1H) 5,24 (д, J=3,9 Гц, 1H) 5,51 (с, 2H) 7,13-7,20 (м, 2H) 7,26 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H) 7,37 (дд, J=8,4, 5,5 Гц, 2H) 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H) 8,41 (с, 1H) 8,48 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,98 (д, J=7,8 Гц, 1H).
Пример 37: 1-(4-Фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 45) (140 мг), 1-(бромметил)-4-фторбензола (91 мг) и карбоната цезия (363 мг) добавляли DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Неочищенный продукт очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (113 мг).
LCMS: m/z 398,64 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,89-1,92 (м, 6H) 1,97-2,17 (м, 2H) 3,56 (ус.с, 1H) 3,77-3,92 (м, 1H) 3,97 (с, 3H) 4,20-4,89 (ус.с, 1H) 5,53 (с, 2H) 6,66 (д, J=5,4 Гц, 1H) 6,87-7,06 (м, 2H) 7,07-7,18 (м, 2H) 7,94 (ус.с, 1H) 8,35 (д, J=5,4 Гц, 1H) 9,15 (д, J=5,9 Гц, 1H).
19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) ч/млн -114,10 (ус.с).
Пример 38: 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-5-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 49) (130 мг), 1-(бромметил)-4-фторбензола (93 мг) и карбоната цезия (337 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Твердое вещество фильтровали, и продукт очищали препаративной LCMS с получением требуемого соединения (107 мг).
LCMS: m/z 398,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,23-1,54 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,2 Гц, 2H) 2,16 (ус.с, 2H) 3,54 (тд, J=9,9, 4,4 Гц, 1H) 3,65 (ус.с, 1H) 3,80-3,92 (м, 1H) 4,01 (с, 3H) 5,29 (с, 2H) 6,66 (д, J=8,8 Гц, 1H) 6,96-7,09 (м, 2H) 7,09-7,17 (м, 2H) 7,51 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,10 (с, 1H) 9,00 (ус.с, 1H).
Пример 39: 5-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 5-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 53) (120 мг), 1-(бромметил)-4-фторбензола (85 мг) и карбоната цезия (306 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нежелательное твердое вещество фильтровали, и фильтрат очищали препаративной LCMS с получением требуемого продукта (90 мг).
LCMS: m/z 402,53 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) ч/млн 1,24-1,62 (м, 4H) 1,77-1,87 (м, 2H) 2,13-2,20 (м, 2H) 3,60 (тд, J=10,0, 4,4 Гц, 1H) 3,87-3,98 (м, 1H) 5,33 (с, 2H) 7,04-7,09 (м, 2H) 7,13 -7,21 (м, 3H) 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H) 8,25 (ус.с, 1H) 8,73 (ус.с, 1H).
Пример 40: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-3-бром-5-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 58) (150 мг), ацетат палладия(II) (2,8 мг), XantPhos (14,2 мг), транс-(1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид (93 мг), толуол (2,6 мл) и TEA (0,17 мл) загружали в колбу для проведения реакций при микроволновом излучении, соединенной с баллоном с СО. Колбу для проведения реакций при микроволновом излучении продували CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи с получением реакционной смеси темного цвета с осадком твердого вещества. Добавляли ацетат палладия(II) (2,8 мг) и XantPhos (14,2 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C в атмосфере СО. Растворитель переносили в круглодонную колбу, затем оставшееся в колбе для проведения реакций при микроволновом излучении твердое вещество растворяли в THF (~1 мл) при воздействии ультразвука и переносили в круглодонную колбу, и растворители испаряли. К полученному твердому веществу добавляли DMF (3 мл), и суспензию подвергали воздействию ультразвука и фильтровали для удаления небольшого количества оставшегося нерастворимого твердого вещества. Препаративная LCMS и затем колоночная хроматография (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g, градиент от 0% до 10% EtOAc в н-гексане) давали требуемое соединение (90 мг).
LCMS: m/z 430,65 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,21-1,62 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,5 Гц, 2H) 2,07-2,24 (м, 2H) 2,72 (ус.с, 3H) 3,65 (ус.с, 1H) 3,79-3,94 (м, 1H) 5,33-5,45 (м, 2H) 6,48 (т, J=2,1 Гц, 1H) 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,18-7,33 (м, 2H) 7,65-7,77 (м, 2H) 7,90 (д, J=2,1 Гц, 1H) 9,32 (ус.с, 1H).
Пример 41: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид (промежуточное соединение 63) (120 мг), 1-(4-(бромметил)фенил)-1H-пиразол (110 мг) и карбонат цезия (316 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Твердое вещество фильтровали, и продукт очищали препаративной LCMS с получением требуемого соединения (62 мг).
LCMS: m/z 441,57 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,22-1,61 (м, 4H) 1,70-1,86 (м, 2H) 2,13 (д, J=11,5 3 Гц, 2H) 3,55 (тд, J=9,7, 4,3 Гц, 1H) 3,82-3,96 (м, 1H) 5,43 (с, 2H) 6,48 (с, 1H) 7,26-7,32 (м, 2H) 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H) 7,66-7,76 (м, 4H) 7,91 (д, J=2,5 Гц, 1H) 8,38 (с, 1H).
Пример 42: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
В колбе для проведения реакций при микроволновом излучении продували азотом смесь 1-(4-бромбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (соединения примера 56) (200 мг), 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1H-имидазола (Inorg. Chem. 2008, 47, 990-998) (520 мг) в 1,4-диоксане (1,3 мл). Добавляли Pd(PPh3)4 (54,0 мг), смесь дегазировали, затем герметизировали и нагревали до 140°C в колбе для проведения реакций при микроволновом излучении в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-NHl 11g, 14 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% MeOH в EtOAc). Продукт дополнительно очищали препаративной LC-MS с получением названного соединения (94 мг).
LCMS: m/z 430,66, [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,20-1,45 (м, 3H), 1,45-1,60 (м, 1H), 1,76 (ус.с, 2H), 2,11 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,54 (тд, J=9,9, 4,6 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,79-3,96 (м, 1H), 5,34 (с, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,08 (д, J=0.7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,36-8,56 (м, 1H), 9,03 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 43: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
В колбе для проведения реакций при микроволновом излучении продували азотом смесь 1-(4-бромбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (соединения примера 56) (300 мг), 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1H-имидазола (364 мг) в 1,4-диоксане (1,8 мл). Добавляли Pd(PPh3)4 (81,0 мг), смесь дегазировали, затем колбу герметизировали и нагревали до 140°C при микроволновом излучении в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и неочищенный продукт экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-NHl 28g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-20% MeOH в EtOAc). Продукт дополнительно очищали твердофазной экстракцией (картридж SCX-2g), элюируя компоненты сначала метанолом, затем элюируя продукт 2 M метанольным раствором аммиака. Продукт дополнительно очищали препаративной LCMS с получением названного соединения (159 мг).
LCMS: m/z 430,64, [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,14-1,45 (м, 3H), 1,45-1,60 (м, 1H), 1,75 (д, J=3,1 Гц, 2H), 2,02-2,18 (м, 2H), 3,54 (тд, J=9,8, 4,4 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,79-3,96 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 6,98-7,20 (м, 4H), 7,42 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,44 (д, J=4,6 Гц, 1H), 9,02 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 44: 1-(2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
В герметизируемую колбу добавляли карбонат натрия (277 мг), XantPhos (15 мг), Pd(OAc)2 (5,8 мг) и толуол (10 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем добавляли (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (225 мг), и снова продували азотом, затем добавляли 1-(2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 66) (580 мг). Реакционную смесь дополнительно продували азотом, затем продували монооксидом углерода, затем нагревали реакционную смесь при 70°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь испаряли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 2:98 MeOH:CH2Cl2, с получением продукта, который дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения (0,06 г).
LCMS: m/z 459,31 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,16-1,36 (м, 4H) 1,53-1,72 (м, 2H) 1,87 (ус.с, 1H) 2,03 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,51 (с, 3H) 3,42 (ус.с, 1H) 3,72 (д, J=8,2 Гц, 1H) 4,80 (д, J=4,3 Гц, 1H) 5,66 (с, 2H) 7,19-7,38 (м, 3H) 7,76 (д, J=4,3 Гц, 2H) 7,82-7,95 (м, 2H) 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,33 (с, 1H) 8,50 (д, J=4,6 Гц, 1H) 8,75 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 45: 1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
В герметизируемую колбу добавляли карбонат натрия (220 мг), XantPhos (12 мг), Pd(OAc)2 (4,8 мг) и толуол (8 мл). Реакционную смесь продували азотом, затем добавляли (1S,2S)-2-аминоциклогексанол (186 мг), и снова продували азотом, затем добавляли 1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 69) (480 мг). Реакционную смесь дополнительно продували азотом, затем продували монооксидом углерода, затем нагревали реакционную смесь при 70°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь испаряли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 2:98 MeOH:CH2Cl2, с получением названного соединения (100 мг).
LCMS: m/z 459,31 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,17-1,70 (м, 4H) 1,79 (ус.с, 2H) 2,13 (д, J=11,3 Гц, 2H) 2,63 (с, 3H) 3,45-3,63 (м, 1H) 3,80-4,01 (м, 1H) 4,48 (ус.с, 1H) 5,43 (с, 2H) 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1H) 7,19-7,26 (м, 2H) 7,30-7,41 (м, 3H) 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,14 (с, 1H) 8,54 (дд, J=15,9, 4,9 Гц, 2H) 9,05 (д, J=6,7 Гц, 1H).
Пример 46: 1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(транс-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь Pd(OAc)2 (3 мг) в толуоле (3 мл) продували азотом. Затем к ней последовательно добавляли XantPhos (8 мг), карбонат натрия (220 мг), транс-2-аминоциклогексанол (120 мг) и 1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин (промежуточное соединение 72) (300 мг). Реакционную смесь продували монооксидом углерода в течение 10 минут, затем нагревали реакционную смесь 85°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь испаряли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель), элюируя с помощью 20:80 EtOAc/гексаны, с получением названного соединения в виде рацемической смеси трансизомеров (50 мг).
LCMS: m/z 444,44 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,16-1,41 (м, 4H) 1,61 (ус.с, 2H) 1,87 (ус.с, 1H) 1,97-2,10 (м, 1H) 3,27-3,47 (м, 1H) 3,72 (д, J=8,5 Гц, 1H) 4,80 (ус.с, 1H) 5,57 (с, 2H) 7,21-7,32 (м, 3H) 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H) 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H) 7,65 (дд, J=8,7, 5,6 Гц, 2H) 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,43 (с, 1H) 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,74 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 47: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (145 мг), гидроксида калия (72,2 мг) и йодида калия (121 мг) в THF (2 мл) и воде (2 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1H-пиразол (172 мг), и полученный раствор перемешивали при 75°C в течение 1 часа 40 минут. Реакционную смесь охлаждали, добавляли солевой раствор и экстрагировали с помощью EtOAc (3x), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Препаративная LCMS остатка давала требуемое соединение (50 мг).
LCMS: m/z 416,67 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,22-1,64 (м, 4H) 1,79 (дд, J=6,5, 2,3 Гц, 2H) 2,10-2,20 (м, 2H) 3,59 (тд, J=9,9, 4,4 Гц, 1H) 3,84-3,98 (м, 1H) 5,39 (с, 2H) 6,48 (т, J=2,1 Гц, 1H) 7,14-7,30 (м, 3H) 7,59-7,75 (м, 4H) 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1H) 8,19 (ус.с, 1H) 8,49-8,55 (м, 1H) 9,06 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 48: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 73, (133 мг), KOH (66 мг) и KI (111 мг) в THF (1,75 мл) и воде (1,75 мл) добавляли 1-(4-(бромметил)фенил)-1H-пиразол (158 мг), и полученный раствор перемешивали при 75°C в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли солевой раствор и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3x). Органические экстракты объединяли и затем сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали препаративной LC-MS с получением требуемого соединения (81 мг).
LCMS: m/z 416,63 [M+H]+.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) ч/млн 1,25-1,51 (м, 3H) 1,57 (квд, J=12,4, 3,7 Гц, 1H) 1,76-1,86 (м, 2H) 2,16 (д, J=12,0 Гц, 2H) 3,60 (тд, J=10,0, 4,4 Гц, 1H) 3,88-3,97 (м, 1H) 5,40 (с, 2H) 6,49 (т, J=2,1 Гц, 1H) 7,19 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H) 7,26 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,64 (д, J=8,2 Гц, 1H) 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H) 7,74 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1H) 8,18 (ус.с, 1H) 8,48-8,57 (м, 1H) 9,06 (д, J=6,8 Гц, 1H).
Пример 49: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (полученного алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (300 мг), ацетата палладия(II) (3,0 мг), XantPhos (8 мг), тетрагидро-2H-пиран-3-амина (113 мг), карбоната натрия (230 мг) и толуола (3 мл) продували с помощью CO, затем нагревали до 80°C в течение ночи. Растворитель испаряли, и остаток очищали два раза колоночной хроматографией (нормальная фаза, силикагель, картридж Biotage SNAP KP-Sil 10g, градиент 2% метанол в EtOAc, затем 1% метанол в EtOAc) с получением требуемого соединения в виде рацемата (50 мг).
LCMS: m/z 402,19 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): ч/млн 1,51-1,81 (м, 3H) 1,96 (ус.с, 1H) 3,39 (д, J=7,0 Гц, 1H) 3,51-3,60 (м, 1H) 3,61-3,70 (м, 1H) 3,81 (дд, J=10,8, 2,9 Гц, 1H) 4,02 (дд, J=7,6, 3,7 Гц, 1H) 5,57 (с, 2H) 6,53 (дд, J=2,4, 1,8 Гц, 1H) 7,29 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H) 7,45 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,72 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,77-7,84 (м, 2H) 8,07-8,15 (м, 1H) 8,42-8,48 (м, 2H) 8,51 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H) 8,86 (д, J=8,2 Гц, 1H).
Пример 50: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-циклогексил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (полученного алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (200 мг), ацетата палладия(II) (2,0 мг), XantPhos (5 мг), циклогексиламина (74 мг), карбоната натрия (160 мг) и толуола (2 мл) продували с помощью СО, затем нагревали до 85°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с использованием EtOAc, промывали водой, и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, градиент от 0% до 40% EtOAc в н-гексане), затем препаративной LCMS с получением чистого требуемого соединения (55 мг).
LCMS: m/z 400,40 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,21-1,47 (м, 5H) 1,56 (ус.с, 1H) 1,70 (ус.с, 2H) 1,90 (д, J=9,8 Гц, 2H) 3,89 (д, J=8,2 Гц, 1H) 5,56 (с, 2H) 6,49-6,56 (м, 1H) 7,28 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H) 7,45 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,72 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H) 8,10 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H) 8,44 (с, 1H) 8,45-8,47 (м, 1H) 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H) 8,73 (д, J=8,2 Гц, 1H).
Пример 51: 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(4,4-дифтор-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (полученного алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (200 мг), ацетата палладия(II) (3 мг), XantPhos (6 мг), 4,4-дифторциклогексанамина гидрохлорида (129 мг), карбоната натрия (159 мг) и толуола (2 мл) продували CO, затем нагревали до 85°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с использованием EtOAc, промывали водой, и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, градиент от 0% до 50% EtOAc в н-гексане), затем препаративной LCMS с получением чистого требуемого соединения (50 мг).
LCMS: m/z 436,36 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,61 (ус.с, 2H) 1,96-2,12 (м, 6H) 4,09 (ус.с, 1H) 5,57 (с, 2H) 6,50-6,56 (м, 1H) 7,29 (дд, J=8,6 4,6 Гц, 1H) 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,73 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H) 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,41-8,55 (м, 3H) 8,80 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 52: (S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору (S)-третбутил 3-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг) в 1,4-диоксане (6 мл), перемешиваемому при 0°C, добавляли HCl (4M в 1,4-диоксане, 3 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 часов, после чего метод ТСХ указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между CHCl3 и насыщенным водным раствором NaHCO3. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью CHCl3. Объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью 2% MeOH/DCM с получением загрязненного продукта, который растирали с диэтиловым эфиром, затем с пентаном с получением требуемого продукта (185 мг).
LCMS: m/z 401,10 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,34-1,56 (м, 2H) 1,65 (д, J=6,1 Гц, 1H) 1,86 (ус.с, 1H) 2,57 (ус.с, 2H) 2,75 (д, J=13,1 Гц, 1H) 3,01 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,76-4,02 (м, 1H) 5,56 (с, 2H) 6,52 (дд, J=2,4, 1,8 Гц, 1H) 7,27 (дд, J=8,2, 4,6 Гц, 1H) 7,44 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,71 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,79 (д, J=8,6 Гц, 2H) 8,09 (дд, J=8,6, 1,2 Гц, 1H) 8,36-8,54 (м, 3H) 8,78 (д, J=7,6 Гц, 1H).
1(S)-третбутил 3-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат получали методом, аналогичным методу, используемому в примере 18, путем катализируемого палладием аминокарбонилирования 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин, заменяя (транс-2-аминоциклогексил)метанол на (S)-третбутил 3-амино-пиперидин-1-карбоксилат. 1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-3-йод-1H-пирроло[3,2-b]пиридин получали методом, аналогичным методу, который использовали для промежуточного соединения 18, алкилируя промежуточное соединение 1 с помощью 1-(4-(бромметил)фенил)-1H-пиразола.
Пример 53: (R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору (R)-третбутил 3-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата2 (300 мг) в 1,4-диоксане (6 мл), перемешиваемому при 0°C, добавляли HCl (4M в 1,4-диоксане, 3 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 часов, после чего метод ТСХ указывал на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растирали с диэтиловым эфиром. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью 2% MeOH/DCM с получением загрязненного продукта, который растирали с EtOAc, затем с диэтиловым эфиром с получением требуемого продукта (180 мг).
LCMS: m/z 401,10 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,52 (ус.с, 2H) 1,70 (ус.с, 1H) 1,90 (ус.с, 1H) 2,50-2,63 (м, 2H) 2,82 (ус.с, 1H) 3,09 (д, J=12,2 Гц, 1H) 3,99 (ус.с, 1H) 5,57 (с, 2H) 6,53 (дд, J=2,6, 1,7 Гц, 1H) 7,19-7,33 (м, 1H) 7,45 (м, J=8,9 Гц, 2H) 7,73 (д, J=1,5 Гц, 1H) 7,80 (м, J=8,6 Гц, 2H) 8,11 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H) 8,38-8,54 (м, 3H) 8,79 (д, J=7,9 Гц, 1H).
2(R)-третбутил 3-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат получали методом, аналогичным методу, который использовали для получения (S)-третбутил 3-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата в примере 52.
Пример 54: (S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метил-пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь (S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида, (пример 52) (130 мг), дихлорэтана (3 мл) и формальдегида (37% раствор в воде, 30 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (270 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего метод ТСХ указывал на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали 2x с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью 1% MeOH/DCM с 0,1% TEA, с получением загрязненного продукта, который растирали с диэтиловым эфиром и EtOAc с получением требуемого продукта (57 мг)
LCMS: m/z 415,11 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,41 (ус.с, 1H) 1,57 (ус.с, 1H) 1,75 (д, J=17,1 Гц, 2H) 2,25 (ус.с, 6H) 2,65-2,79 (м, 1H) 4,10 (ус.с, 1H) 5,56 (с, 2H) 6,43-6,55 (м, 1H) 7,27 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H) 7,44 (м, J=8,6 Гц, 2H) 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H) 7,79 (м, J=8,6 Гц, 2H) 8,10 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H) 8,40-8,51 (м, 3H) 8,81 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 55: (R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метил-пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь (R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида, (пример 53) (130 мг), дихлорэтана (3 мл) и формальдегида (37% раствор в воде, 30 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (270 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего метод ТСХ указывал на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали 2x с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью 2% MeOH/DCM с 0,1% TEA, с получением загрязненного продукта, который растирали с диэтиловым эфиром и EtOAc с получением требуемого продукта (60 мг)
LCMS: m/z 415,11 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,39 (ус.с, 1H) 1,55 (ус.с, 1H) 1,75 (ус.с, 2H) 2,20 (ус.с, 6H) 2,77 (ус.с, 1H) 4,08 (ус.с, 1H) 5,56 (с, 2H) 6,52 (дд, J=2,6, 1,7 Гц, 1H) 7,27 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H) 7,44 (д, J=8,9 Гц, 2H) 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H) 7,79 (д, J=8,6 Гц, 2H) 8,10 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H) 8,40-8,58 (м, 3H) 8,81 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 56: 1-(4-бромбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К смеси N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (750 мг) и карбоната цезия (1,131 г) в DMF (10 мл), перемешиваемой при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли 1-бром-4-(бромметил)бензол (795 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой (3x), солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil 25 g, 25 мл в минуту, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% MeOH в EtOAc) с получением названного соединения (900 мг).
LCMS: m/z 428,53 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,21-1,47 (м, 3H) 1,53 (квд, J=12,2, 3,2 Гц, 1H) 1,77 (д, J=3,2 Гц, 2H) 2,11 (д, J=11,1 Гц, 2H) 3,55 (т, J=9,5 Гц, 1H) 3,81-3,94 (м, 1H) 5,27 (с, 2H) 6,99 (д, J=8,2 Гц, 2H) 7,14 (дд, J=8,3, 4,6 Гц, 1H) 7,43 (д, J=8,3 Гц, 2H) 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,04 (с, 1H) 8,48 (д, J=4,5 Гц, 1H) 9,01 (д, J=6,5 Гц, 1H).
Пример 57: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 3-йод-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (полученного алкилированием промежуточного соединения 1, используя метод, аналогичный методу, описанному для промежуточного соединения 18) (200 мг), ацетата палладия(II) (3 мг), XantPhos (7 мг) (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (226 мг), карбоната натрия (200 мг) и толуола (5 мл) продували с помощью СО, затем нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (55 мг).
LCMS: m/z 430,30 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): ч/млн 1,10-1,39 (м, 4H) 1,55-1,70 (м, 2H) 1,81-2,05 (м, 2H) 3,35-3,45 (м, 1H) 3,68-3,78 (м, 1H) 3,84 (с, 3H) 4,81 (д, J=5,2 H, 1H) 5,50 (с, 2H) 7,24-7,34 (м, 3H) 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H) 7,81 (с, 1H) 8,06-8,14 (м, 2H) 8,41 (с, 1H) 8,49 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H) 8,75 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 58: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (160 мг), 1-(бромметил)-4-метоксибензола (110 мг) и карбоната цезия (408 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт разбавляли с помощью MeOH и очищали колоночной хроматографией, затем препаративной LCMS с получением требуемого соединения (86 мг).
LCMS: m/z 414,20 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,99-1,61 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,2 Гц, 2H) 2,10-2,24 (м, 2H) 3,55 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,83-3,95 (м, 1H) 5,66 (с, 2H) 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2H) 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H) 7,18 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,35 (д, J=5,1 Гц, 1H) 9,04 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 59: 1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (150 мг), 2-хлор-5-(хлорметил)пиридина (89 мг) и карбоната цезия (411 мг) в DMF (4,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (167 мг).
LCMS: m/z 399,57 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,20-1,58 (м, 4H) 1,70-1,82 (м, 2H) 2,00-2,16 (м, 2H) 2,46 (с, 3H) 3,55 (тд, J=9,8, 4,3 Гц, 1H) 3,84-4,00 (м, 1H) 5,45-5,59 (м, 2H) 6,88 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,03-7,13 (м, 1H) 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,11 (д, J=12,4 Гц, 2H) 8,33 (д, J=4,8 Гц, 1H) 9,26 (д, J=7,0 Гц, 1H).
Пример 60: 1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (150 мг), 1-(бромметил)-4-хлорбензола (113 мг) и карбоната цезия (411 мг) в DMF (4,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (107 мг).
LCMS: m/z 398,56 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,23-1,83 (м, 6H) 2,13 (д, J=8,1 Гц, 2H) 2,56 (с, 3H) 3,70 (ус.с, 1H) 3,87 (ус.с, 1H) 5,52-5,63 (м, 2H) 6,89 (д, J=8,2 Гц, 2H) 7,20-7,36 (м, 3H) 8,42 (ус.с, 1H) 9,27 (д, J=5,9 Гц, 1H).
Пример 61: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (270 мг), 2-(хлорметил)-5-метилпиридина гидрохлорида (180 мг) и карбоната цезия (689 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS, затем азеотропно с DCM для удаления остаточной AcOH с получением требуемого соединения (141 мг).
LCMS: m/z 399,20 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,04-1,67 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,2 Гц, 2H) 1,97-2,21 (м, 2H) 2,32 (с, 3H) 3,56 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,79-4,00 (м, 1H) 5,61-5,98 (м, 2H) 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H) 7,17 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,41 (д, J=7,7 Гц, 1H) 8,14 (с, 1H) 8,35 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,41 (с, 1H) 9,04 (д, J=6,5 Гц, 1H).
Пример 62: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (250 мг), 5-(хлорметил)-2-метилпиридина гидрохлорида (167 мг) и карбоната цезия (638 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл). Объединенные водные слои экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл), и объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (191 мг).
LCMS: m/z 399,24 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,01-1,64 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,4 Гц, 2H) 2,06-2,19 (м, 2H) 2,55 (с, 3H) 3,55 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,82-3,96 (м, 1H) 4,24 (ус.с, 1H) 5,71 (с, 2H) 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H) 7,19 (д, J=5,3 Гц, 1H) 7,23 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,36 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,40 (д, J=1,6 Гц, 1H) 9,01 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 63: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 1-(хлорметил)-4-метилбензола (37 мкл) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (103 мг).
LCMS: m/z 378,65 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,22-1,64 (м, 4H) 1,78 (ус.с, 2H) 2,07-2,19 (м, 2H) 2,31 (с, 3H) 2,51 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,3 Гц, 1H) 3,83-3,96 (м, 1H) 4,69 (ус.с, 1H) 5,49 (с, 2H) 6,78-6,91 (м, 3H) 7,10 (д, J=7,8 Гц, 2H) 8,00 (с, 1H) 8,32 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,28 (д, J=6,1 Гц, 1H).
Пример 64: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 2-(хлорметил)-5-метилпиридина гидрохлорида (72 мг) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (142 мг).
LCMS: m/z 379,63 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,20-1,87 (м, 6H) 2,15 (д, J=11,5 Гц, 2H) 2,32 (с, 3H) 2,53 (с, 3H) 3,60 (д, J=3,3 Гц, 1H) 3,83-3,98 (м, 1H) 5,56-5,69 (м, 2H) 6,56 (д, J=6,2 Гц, 1H) 6,92 (д, J=3,9 Гц, 1H) 7,39 (д, J=7,7 Гц, 1H) 8,35 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,42 (с, 1H) 9,28 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 65: 1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 1-(бромметил)-3-фторбензола (76 мг) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (127 мг).
LCMS: m/z 382,62 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,22-1,62 (м, 4H) 1,78 (д, J=2,9 Гц, 2H) 2,06-2,19 (м, 2H) 2,48 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,82-3,97 (м, 1H) 4,60 (ус.с, 1H) 5,53 (с, 2H) 6,62 (д, J=9,4 Гц, 1H) 6,70 (д, J=7,7 Гц, 1H) 6,89 (д, J=4,8 Гц, 1H) 6,93-7,02 (м, 1H) 7,22-7,33 (м, 1H) 8,01 (с, 1H) 8,33 (д, J=4,8 Гц, 1H) 9,26 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 66: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-3-метилбензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 4-(хлорметил)-1-метокси-2-метилбензола (69 мг) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (126 мг).
LCMS: m/z 408,65 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,17-1,63 (м, 4H) 1,76 (ус.с, 2H) 2,06-2,18 (м, 5H) 2,54 (с, 3H) 3,56 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,78 (с, 3H) 3,81-3,94 (м, 1H) 4,75 (ус.с, 1H) 5,40 (с, 2H) 6,65-6,81 (м, 3H) 6,86 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,96 (с, 1H) 8,30 (д, J=4,8 Гц, 1H) 9,27 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 67: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метокси-пиридин-3-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (120 мг), 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина (69 мг) и карбоната цезия (329 мг) в DMF (3,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 20 мг 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли еще 100 мг 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина и перемешивали в течение 24 часов. Добавляли воду (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл) и сушили над MgSO4, фильтровали и испаряли под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (131 мг).
LCMS: m/z 395,49 [M+H]+.
1H ЯМР (400МГц, CDCl3) ч/млн 1,15-1,52 ч/млн (м, 4H) 1,71 (д, J=9,9 Гц, 2H) 2,05 (т, J=9,0 Гц, 2H) 2,50 (с, 3H) 3,16 (ус.с, 1H) 3,49 (тд, J=9,7, 4,3 Гц, 1H) 3,71-3,84 (м, 1H) 3,83 (с, 3H) 5,43 (с, 2H) 6,62 (д, J=8,6 Гц, 1H) 6,84 (д, J=4,8 Гц, 1H) 7,10 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H) 7,79 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,95 (с, 1H) 8,25 (д, J=4,6 Гц, 1H) 9,24 (д, J=7,0 Гц, 1H).
Пример 68: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (160 мг), 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина (94 мг) и карбоната цезия (408 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS, затем азеотропно с DCM для удаления остаточной AcOH с получением требуемого соединения (111 мг).
LCMS: m/z 415,21 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,05-1,64 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,5 Гц, 2H) 2,02-2,28 (м, 2H) 3,56 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,70-4,09 (м, 1H) 3,93 (с, 3H) 5,67 (с, 2H) 6,72 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,21 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,34 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H) 8,04 (с, 1H) 8,11 (с, 1H) 8,37 (д, J=5,1 Гц, 1H) 9,02 (д, J=6,5 Гц, 1H).
Пример 69: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (160 мг), 5-(хлорметил)-2-метоксипиридина (94 мг) и карбоната цезия (408 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS, затем азеотропно с DCM для удаления остаточной AcOH с получением требуемого соединения (116 мг).
LCMS: m/z 415,21 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,12-1,64 (м, 4H) 1,80 (д, J=9,3 Гц, 2H) 2,01-2,17 (м, 2H) 3,58 (тд, J=9,9, 4,3 Гц, 1H) 3,79-4,03 (м, 1H) 3,91 (с, 3H) 5,67 (с, 2H) 6,28 (с, 1H) 6,55 (д, J=4,9 Гц, 1H) 7,19 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,98-8,22 (м, 2H) 8,38 (д, J=5,3 Гц, 1H) 9,03 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 70: 7-хлор-1-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг), 5-(бромметил)пиколинонитрила (111 мг) и карбоната цезия (383 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS, затем азеотропно с DCM для удаления остаточной AcOH с получением требуемого соединения (125 мг).
LCMS: m/z 410,19 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,17-1,64 (м, 4H) 1,80 (д, J=9,7 Гц, 2H) 2,02-2,26 (м, 2H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,82-4,04 (м, 1H) 5,83 (с, 2H) 7,21 (д, J=5,0 Гц, 1H) 7,37 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H) 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1H) 8,17 (с, 1H) 8,41 (д, J=4,9 Гц, 1H) 8,56 (с, 1H) 9,00 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 71: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метокси-пиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 4-(хлорметил)-2-метоксипиридина (63 мг) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (63 мг).
LCMS: m/z 395,68 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,29-1,62 (м, 4H) 1,70-1,95 (м, 2H) 2,08-2,21 (м, 2H) 2,47 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,84-3,94 (м, 1H) 3,89 (с, 3H) 5,48 (с, 2H) 6,19 (с, 1H) 6,46 (д, J=5,4 Гц, 1H) 6,90 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,01 (с, 1H) 8,09 (д, J=5,4 Гц, 1H) 8,34 (д, J=4,7 Гц, 1H) 9,24 (д, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 72: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг), 4-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразола гидрохлорида (94 мг) и карбоната цезия (383 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS, затем азеотропно с DCM для удаления остаточной AcOH с получением требуемого соединения (101 мг).
LCMS: m/z 388,18 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,19-1,62 (м, 4H) 1,79 (д, J=9,5 Гц, 2H) 2,11 (д, J=8,2 Гц, 2H) 3,55 (тд, J=9,9, 4,5 Гц, 1H) 3,73-4,02 (м, 1H) 3,87 (с, 3H) 5,60 (с, 2H) 7,21 (д, J=5,1 Гц, 1H) 7,30 (с, 1H) 7,46 (с, 1H) 8,12 (с, 1H) 8,35 (д, J=5,3 Гц, 1H) 9,02 (д, J=6,2 Гц, 1H).
Пример 73: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 4-(хлорметил)-1-метил-1H-пиразола (53 мг) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (59 мг).
LCMS: m/z 368,67 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,16-1,56 (м, 4H) 1,66 (ус.с, 2H) 1,92-2,10 (м, 2H) 2,56 (с, 3H) 3,49 (тд, J=9,8, 4,3 Гц, 1H) 3,75 (с, 3H) 3,79-3,93 (м, 1H) 5,27 (с, 2H) 6,82 (д, J=4,7 Гц, 1H) 7,09 (с, 1H) 7,17-7,22 (м, 1H) 8,00 (с, 1H) 8,24 (д, J=4,9 Гц, 1H) 9,15 (д, J=7,1 Гц, 1H).
Пример 74: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг), 2-(бромметил)-4-метилтиазола (118 мг) и карбоната цезия (383 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS с получением требуемого соединения (125 мг).
LCMS: m/z 405,57 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,20-1,40 (м, 4H) 1,55-1,74 (м, 2H) 1,89 (д, J=10,3 Гц, 1H) 2,04 (д, J=10,3 Гц, 1H) 2,35 (с, 3H) 3,34-3,46 (м, 1H) 3,72 (д, J=8,3 Гц, 1H) 4,78 (д, J=5,1 Гц, 1H) 6,04 (с, 2H) 7,35-7,42 (м, 2H) 8,40-8,50 (м, 2H) 8,74 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 75: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг), 2-(бромметил)-5-метилтиазола (118 мг) и карбоната цезия (383 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS с получением требуемого соединения (113 мг).
LCMS: m/z 405,57 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,18-1,39 (м, 4H) 1,52-1,74 (м, 2H) 1,89 (д, J=10,0 Гц, 1H) 2,04 (д, J=9,3 Гц, 1H) 2,35 (с, 3H) 3,33-3,46 (м,1 H) 3,72 (д, J=8,3 Гц, 1H) 4,78 (д, J=5,3 Гц, 1H) 6,04 (с, 2H) 7,32-7,44 (м, 2H) 8,43 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,46 (с, 1H) 8,74 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 76: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метил-пиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (70 мг), 2-метил-4-(бромметил)пиридина (50 мг) и карбоната цезия (220 мг) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с небольшим количеством MeOH с получением требуемого соединения (19 мг).
LCMS: m/z 365,23 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,20-1,37 (м, 4H) 1,57-1,67 (м, 2H) 1,82-1,91 (м, 1H) 2,02 (д, J=10,2 Гц, 1H) 2,38 (с, 3H) 3,39 (д, J=4,3 Гц, 1H) 3,71 (д, J=8,4 Гц, 1H) 4,79 (д, J=3,9 Гц, 1H) 5,53 (с, 2H) 6,92 (д, J=4,7 Гц, 1H) 7,05 (с, 1H) 7,25 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H) 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,34 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,38 (с, 1H) 8,48 (д, J=4,5 Гц, 1H) 8,74 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 77: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (70 мг), 4-(хлорoметил)пиридина гидрохлорида (44 мг) и карбоната цезия (220 мг) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с небольшим количеством MeOH с получением требуемого соединения (26 мг).
LCMS: m/z 351,17 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,19-1,37 (м, 4H) 1,56-1,68 (м, 2H) 1,87 (д, J=7,8 Гц, 1H) 2,02 (д, J=9,6 Гц, 1H) 3,40 (ус.с, 1H) 3,71 (д, J=8,0 Гц, 1H) 4,79 (д, J=5,1 Гц, 1H) 5,59 (с, 2H) 7,13 (д, J=5,5 Гц, 2H) 7,25 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H) 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1H) 8,40 (с, 1H) 8,48 (д, J=4,5 Гц, 3H) 8,75 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Пример 78: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг), 2-метил-4-(бромметил)пиридина (95 мг) и карбоната цезия (416 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с небольшим количеством MeOH с получением требуемого соединения (87 мг).
LCMS: m/z 399,20 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,28 (д, J=6,8 Гц, 4H) 1,55-1,69 (м, 2H) 1,86 (ус.с, 1H) 2,03 (д, J=9,8 Гц, 1H) 2,37 (с, 3H) 3,36-3,46 (м, 1H) 3,71 (д, J=8,0 Гц, 1H) 4,80 (д, J=4,5 Гц, 1H) 5,79 (с, 2H) 6,70 (д, J=4,7 Гц, 1H) 6,85 (с, 1H) 7,35 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,33 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,42 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,48 (с, 1H) 8,76 (д, J=7,4 Гц, 1H).
Пример 79: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (150 мг), 4-(хлорoметил)пиридина гидрохлорида(84 мг) и карбоната цезия (416 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По данным метода LC-MS реакция не проходила до конца, поэтому дополнительно добавляли 4-(хлорoметил)пиридин гидрохлорид (84 мг) и карбонат цезия (416 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с небольшим количеством MeOH с получением требуемого соединения (10 мг).
LCMS: m/z 385,18 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,28 (ус.с, 4H) 1,65 (ус.с, 2H) 1,87 (ус.с, 1H) 2,04 (ус.с, 1H) 3,39 (ус.с, 1H) 3,62-3,80 (м, 1H) 4,79 (ус.с, 1H) 5,84 (ус.с, 2H) 6,93 (д, J=3,1 Гц, 2H) 7,35 (д, J=4,3 Гц, 1H) 8,30-8,58 (м, 4H) 8,76 (д, J=6,8 Гц, 1H).
Пример 80: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 17) (160 мг), 2-(хлорметил)-4-метилпиридина гидрохлорида (107 мг) и карбоната цезия (408 мг) в DMF (42 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали препаративной LCMS, затем азеотропно с DCM для удаления остаточной AcOH с получением требуемого соединения (123 мг).
LCMS: m/z 399,64 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 0,84-2,02 (м, 6H) 2,11-2,21 (м, 2H) 2,27 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,9, 4,4 Гц, 1H) 3,77-4,00 (м, 1H) 4,01-4,70 (м, 1H) 5,63-5,99 (м, 2H) 6,59 (с, 1H) 7,05 (д, J=4,7 Гц, 1H) 7,18 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,14 (с, 1H) 8,37 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,44 (д, J=5,0 Гц, 1H) 9,06 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 81: 1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 13) (110 мг), 5-хлор-2-(хлорметил)пиридина (65 мг), йодида натрия (1 мг) и карбоната цезия (302 мг) в DMF (3,6 мл) перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением требуемого соединения (13 мг).
LCMS: m/z 399,62 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,23-1,65 (м, 4H) 1,70-1,92 (м, 2H) 2,09-2,29 (м, 2H) 2,49 (с, 3H) 3,57 (тд, J=9,8, 4,5 Гц, 1H) 3,76-4,03 (м, 1H) 5,53-5,71 (м, 2H) 6,59 (д, J=8,3 Гц, 1H) 6,90 (д, J=4,9 Гц, 1H) 7,54 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,33 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1H) 9,25 (д, J=6,6 Гц, 1H).
Пример 82: 1-(4-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 74) (90 мг)) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX, промывая с использованием MeOH (5 одинаковых объемов) и элюируя с помощью 2M NH3/MeOH (10 одинаковых объемов). Аммиак-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (2,4 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 1-(бромметил)-4-фторбензол (45,3 мг) и Cs2CO3 (180 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% метанол в EtOAc). Основную фракцию элюата затем подвергали хиральному хроматографическому разделению, используя колонку IE (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 97% DCM, 3% EtOH (по объему) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печи: 30°C, которое в результате давало два основных пика элюирования. Первый пик давал 1-(4-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации, (33 мг).
Удельное оптическое вращение [α]D: +37,8 (25°C, MeOH).
LCMS: m/z 384,58 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,86-1,98 (м, 1H) 2,11 (м, 1H) 2,53 (с, 3H) 3,25 (дд, J=11,3, 9,8 Гц, 1H) 3,50 (тд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H) 3,70 (тд, J=9,4, 4,9 Гц, 1H) 3,98-4,07 (м, 2H) 4,12 (дд, J=11,5, 4,9 Гц, 1H) 5,54 (с, 2H) 6,91-7,05 (м, 5H) 8,06 (ус.с, 1H) 8,36 (д, J=4,9 Гц, 1H) 9,43 (д, J=5,6 Гц, 1H).
Пример 83: 1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 74) (72 мг) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX, промывая MeOH (5 одинаковыми объемами) и элюируя с помощью 2 NH3/MeOH (10 одинаковыми объемами). Аммиак-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (1,9 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 1-(бромметил)-4-метоксибензол (39 мг) и Cs2CO3 (144 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% метанол в EtOAc). Хиральное хроматографическое разделение основного пика элюата с использованием препаративной колонки IE (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 96% DCM, 4% EtOH (по объему) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печи: 30°C, давало два основных пика элюирования.
Первый пик давал 1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации, (10 мг).
Удельное оптическое вращение [α]D: +37,4 (25°C, MeOH).
LCMS: m/z 396,62 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,93 (д, J=9,1 Гц, 1H) 2,10-2,14 (м, 1H) 2,56-2,61 (м, 3H) 3,25 (т, J=10,6 Гц, 1H) 3,49 (т, J=11,6 Гц, 1H) 3,73 (ус.с, 1H) 3,76 (ус.с, 1H) 3,79 (с, 3H) 3,99-4,06 (м, 2H) 4,12 (дд, J=11,2, 4,7 Гц, 1H) 5,52 (с, 2H) 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H) 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2H) 6,96 (ус.с, 1H) 8,04 (ус.с, 1H) 8,37 (ус.с, 1H) 9,44 (ус.с, 1H).
Пример 84: 1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 74) (72 мг)) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX, промывая MeOH (5 одинаковыми объемами) и элюируя с помощью 2 NH3/MeOH (10 одинаковыми объемами). Аммиак-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (1,9 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 4-(бромметил)-2-фтор-1-метоксибензол (42,0 мг) и Cs2CO3 (144 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% метанол в EtOAc). Основной пик элюата подвергали хиральному хроматографическому разделению с использованием препаративной колонки IE (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 96% DCM, 4% EtOH (по объему) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печи: 30°C, которое давало два основных элюируемых пика.
Первый элюируемый пик давал 1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло-[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации, (19 мг).
Удельное оптическое вращение [α]D: +31,5 (25°C, MeOH).
LCMS: m/z 414,59 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): ч/млн 1,93 (тд, J=12,4, 4,7 Гц, 1H) 2,08-2,16 (м, 1H) 2,54 (с, 3H) 3,25 (дд, J=11,1, 10,2 Гц, 1H) 3,49 (тд,J=11,8, 2,1 Гц, 1H) 3,70 (тд, J=9,4, 4,9 Гц, 1H) 3,86-3,88 (м, 3H) 3,96-4,06 (м, 2H) 4,11 (дд, J=11,6, 5,3 Гц, 1H) 5,48 (с, 2H) 6,64 (д, J=8,6Гц, 1H) 6,71 (д, J=11,7 Гц, 1H) 6,89 (д, J=11,7 Гц, 1H) 6,93 (д, J=8,6 Гц, 1H) 8,05 (ус.с, 1H) 8,36 (д, J=4,9 Гц, 1H) 9,42 (д, J=5,6 Гц, 1H).
Пример 85: N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 3-((транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 74) (74 мг) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX, промывая MeOH (5 одинаковыми объемами) и элюируя с помощью 2 NH3/MeOH (10 одинаковыми объемами). Аммиак-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (1,9 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 4-(хлорметил)-2-метоксипиридин (31 мг) и Cs2CO3 (148 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 0% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% метанол в EtOAc). Хиральное хроматографическое разделение с использованием препаративной колонки IE (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 96% DCM, 4% EtOH (по объему) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печи: 30°C, давало два основных элюируемых пика.
Первый элюируемый пик давал N-(транс-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации, (25 мг).
LCMS: m/z 397,58 [M+H]+.
Удельное оптическое вращение [α]D: +38,0 (25°C, MeOH).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,92 (квд, J=12,2, 4,4 Гц, 1H) 2,11-2,15 (м, 1H) 2,50-2,54 (м, 3H) 3,26 (т, J=10,6 Гц, 1H) 3,48-3,53 (м, 1H) 3,71-3,77 (м, 1H) 3,90 (с, 3H) 4,00-4,06 (м, 2H) 4,12 (дд, J=11,3, 4,8 Гц, 1H) 5,53 (с, 2H) 6,20 (с, 1H) 6,49 (д, J=5,3 Гц, 1H) 6,95-7,00 (м, 1H) 8,12 (д, J=5,3 Гц, 1H) 8,40 (д, J=4,4 Гц, 1H) 9,40 (д, J=4,7 Гц, 1H).
Пример 86: 7-хлор-1-(3-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 7-хлор-3-((транс-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 75) (112 мг) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX, промывая MeOH (5 одинаковыми объемами) и элюируя с помощью 2 NH3/MeOH (10 одинаковыми объемами). Аммиак-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (2,74 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 1-(хлорметил)-3-фторбензол (38,9 мг) и Cs2CO3 (212 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% метанол в EtOAc). Хиральное хроматографическое разделение основного элюируемого пика с использованием препаративной колонки IE (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 96% DCM, 4% EtOH (по объему) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печи: 30°C, давало два основных элюируемых пика.
Первый элюируемый пик давал 7-хлор-1-(3-фтор-бензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло-[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации, (18 мг).
Удельное оптическое вращение [α]D: +39,2 (25°C, MeOH).
LCMS: m/z 404,53 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,83-1,95 (м, 1H) 2,09 (м, 1H) 3,24 (дд, J=11,4, 9,9 Гц, 1H) 3,48 (тд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H) 3,70 (тд, J=9,5, 5,0 Гц, 1H) 3,95-4,05 (м, 2H) 4,10 (дд, J=11,6, 4,8 Гц, 1H) 5,72 (с, 2H) 6,73-6,79 (м, 1H) 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,00 (тд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H) 7,23 (д, J=5,4 Гц, 1H) 7,30 (тд, J=8,0, 5,9 Гц, 1H) 8,18 (с, 1H) 8,42 (д, J=5,4 Гц, 1H) 9,16 (д, J=5,9 Гц, 1H).
Пример 87: 7-хлор-1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
К раствору третбутил 7-хлор-3-((транс-3-гидрокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамоил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-1-карбоксилата (промежуточного соединения 75) (100 мг) в DCM (5 мл), перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в MeOH (5 мл) и загружали в картридж SCX, промывая MeOH (5 одинаковыми объемами) и элюируя с помощью 2 NH3/MeOH (10 одинаковыми объемами). Аммиак-содержащие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DMF (2,45 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому раствору добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (39,6 мг) и Cs2CO3 (189 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали колоночной хроматографией (нормальная фаза, картридж Biotage SNAP KP-Sil, градиент от 20% до 100% EtOAc в н-гексане, затем 0-10% метанол в EtOAc). Хиральное хроматографическое разделение основного элюируемого пика с использованием препаративной колонки IE (внутренний диаметр 20 мм; длина 250 мм) и 96% DCM, 4% EtOH (по объему) в качестве элюента, объем вводимой пробы: 1500 мкл, расход: 18,0 мл/мин, температура печи: 30°C, давало два основных элюируемых пика.
Первый элюируемый пик давал 7-хлор-1-(4-метокси-бензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид, индивидуальный энантиомер транс-конфигурации относительной стереохимии, но неизвестной абсолютной конфигурации (17 мг).
Удельное оптическое вращение [α]D: +38,3 (25°C, MeOH).
LCMS: m/z 416,54 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) ч/млн 1,83-1,96 (м, 1H) 2,09 (м, 1H) 3,24 (дд, J=11,3, 9,8 20 Гц, 1H) 3,49 (тд, J=11,9, 2,5 Гц, 1H) 3,69 (тд, J=9,5, 5,0 Гц, 1H) 3,79-3,81 (м, 3H) 3,95-4,05 (м, 2H) 4,11 (дд, J=11,5, 4,9 Гц, 1H) 5,67 (с, 2H) 6,85-6,90 (м, 2H) 7,08 (с, 1H) 7,10 (д, J=7,7 Гц, 1H) 7,23 (д, J=7,7 Гц, 1H) 8,12 (с, 1H) 8,38 (д, J=5,4 Гц, 1H) 9,18 (д, J=5,6 Гц, 1H).
Пример 88: 7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 78) (70 мг), 4-фторбензилбромида (49 мг) и карбоната цезия (193 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с небольшим количеством MeOH с получением требуемого соединения (71 мг).
LCMS: m/z 404,11 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,61 (д, J=10,9 Гц, 1H) 1,80-1,95 (м, 1H) 3,42 (т, J=10,5 Гц, 1H) 3,51 (д, J=11,9 Гц, 1H) 3,64 (ус.с, 1H) 3,68-3,83 (м, 2H) 4,14 (ус.с, 1H) 5,13 (ус.с, 1H) 5,77 (с, 2H) 7,04-7,17 (м, 4H) 7,35 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,41 (д, J=5,1 Гц, 1H) 8,50 (с, 1H) 8,97 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Пример 89: 7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 7-хлор-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамида (промежуточного соединения 80) (77 мг), 4-фторбензилбромида (54 мг) и карбоната цезия (212 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с небольшим количеством MeOH с получением требуемого соединения (57 мг).
LCMS: m/z 404,15 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) ч/млн 1,61 (д, J=11,3 Гц, 1H) 1,87 (д, J=8,4 Гц, 1H) 3,38-3,47 (м, 1H) 3,51 (д, J=11,3 Гц, 1H) 3,64 (ус.с, 1H) 3,68-3,82 (м, 2H) 4,14 (ус.с, 1H) 5,15 (ус.с, 1H) 5,77 (ус.с, 2H) 7,04-7,18 (м, 4H) 7,35 (д, J=4,5 Гц, 1H) 8,41 (д, J=4,7 Гц, 1H) 8,50 (ус.с, 1H) 8,97 (д, J=8,0 Гц, 1H).
Примеры 90-105: Следующие соединения примеров 90-105 получали методами, которые соответствовали или были аналогичными описанным выше методам.
Пример 90: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(три-фторметил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 418,1 [M+H]+.
Пример 91: 1-(4-фтор-3-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 398,23 [M+H]+.
Пример 92: 1-(2-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 398,1 [M+H]+.
Пример 93: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 380,18 [M+H]+.
Пример 94: 1-(3,4-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 486,59 [M+H]+.
Пример 95: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(3-(три-фторметил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 418,60 [M+H]+.
Пример 96: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(3-метил-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 364,65 [M+H]+.
Пример 97: 1-(2-фтор-4-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 382,60 [M+H]+.
Пример 98: 1-(2,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 400,60 [M+H]+.
Пример 99: 7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 468,57 [M+H]+.
Пример 100: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 448,64 [M+H]+.
Пример 101: 1-(3,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 400,62 [M+H]+.
Пример 102: 1-(2-фтор-3-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 398,66 [M+H]+.
Пример 103: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-3-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 394,69,15 [M+H]+.
Пример 104: 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидрокси-циклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 416,65 [M+H]+.
Пример 105: N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метокси-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; LCMS: m/z 410,70 [M+H]+.
Химические структуры соединений примеров 1-105 приведены в таблице 1.
Таблица 1
Данные по биологической активности -
in vitro
исследование
Исследование клеток in vitro
Клетки почек детенышей хомячков, стабильно экспрессирующие mAChR M1-M5 человека или крысы, использовали для исследования первичной активности и селективности соединений изобретения. mAChR М2 и М4 клеточные линии также стабильно экспрессируют химерный Gαqi5 G-белок.
Клетки mAChR M1, M3, M5 человека и клетки mAChR M1 крысы выращивали в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, (DMEM), с низким содержанием глюкозы и с добавкой инактивированной нагреванием 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS HI) и 500 мкг/мл гигромицина В1. Клетки mAChR M2 и M4 человека выращивали так же, как и выше, с2 добавлением к среде 500 мкг/мл G418. Клетки выращивали в культуре при 37°C/5% CO2 и пересевали два раза в неделю, проводя обработку раствором для отрыва клеток 0,05% трипсин/ЭТДА, центрифугирование (200 g, 5 мин) и ресуспендирование в свежей среде. После разрастания клеток, их криосохраняли при -80°C, проводя обработку раствором для отрыва клеток 0,05% трипсин/ЭТДА, центрифугирование (200 g, 5 мин) и ресуспендирование осадка клеток в замораживающей среде (90% HI FBS/10% ДМСО3) при плотности 15E6 клеток/мл4.
Перед проведением исследования, клетки приготавливали путем размораживания при 37°C на водяной бане, центрифугирования (200 g, 5 мин) и ресуспендирования осадка клеток в свежей среде. 15000 клеток на лунку высевали в черных с прозрачным дном 384-луночных планшетах Greiner Bio-One в пластинчатую среду (DMEM/10% HI FBS) и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO2.
В день исследования, среду удаляли из каждой лунки и заменяли ее 50 мкл5 буфера для исследования (HBSS с 20 мM HEPES и 2,5 мM пробенецида), содержащего индикатор кальция Calcium 4 (Molecular Devices). Клетки затем инкубировали при 37°C/5% CO2 в течение 30 минут и при комнатной температуре.
Исследование препарата соединения проводили путем получения 11-точечных кривых концентрация-эффект при последовательных разбавлений 1 к 3 в 100% ДМСО. Соединение затем разбавляли 1 к 656 с помощью буфера для исследования (HBSS с 20 мM HEPES и 2,5 мM пробенецида) перед добавлением 10 мкл7 к клеткам, используя флуоресцентный планшет-ридер Tetra (фирмы Molecular Devices)8. Вызываемое соединением увеличение выделения внутриклеточного кальция измеряли по увеличению флуоресценции (494возбуждения, 516эмиссии)9. Определяли величины pEC50 для действия каждого соединения в качестве агониста и определяли величины Emax агонистического действия относительно максимального действия, оказываемого карбахолом (100%).
После получения данных по агонистическому действию, клетки инкубировали в течение еще 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли либо концентрацию EC20 (для измерения позитивной аллостерической модуляторной активности) либо концентрацию EC80 (для измерения антагонизма) карбахола, используя флуоресцентный планшет-ридер. Затем определяли величины pEC50 для позитивного аллостерического модулирования и величины pIC50 для антагонистического действия для каждого соединения. Величины Emax для позитивного аллостерического модулирования определяли после нормализации между EC20 для линии фоновой флуоресценции (0%) и максимальным эффектом карбахола (100%). Величины Emax для антагонистического действия определяли после нормализации между EC80 для флуоресценции (0%) и EC0 для линии фоновой (ДМСО) ответной реакции (100%). Анализ данных проводили с использованием нелинейной модели 4-параметрической логистической регрессии с помощью подпрограммы XLFIT (IDBS) программы Excel10.
1-10Соединения примеров 76-80 и 82-89 испытывали с помощью слегка модифицированной методики. Модификации и изменения в реагентах, концентрациях или используемом оборудовании в этих примерах были следующими: 1200 мкг/мл гидромицин B; 2G418 не добавляли; 3CELLBANKER 1; 410E6; 540 мл; 61 к 99; 720 мкл; 8FDSS6000 (Hamamatsu Photonics); 9(480возбуждения, 540эмиссии); 10Spotfire (TIBCO).
На основании измерений, проведенных выше в исследовании in vitro, соединения примеров 1-105 являются позитивными аллостерическими модуляторами в отношении mAChR M1, имея величины pEC50 для позитивного аллостерического модулирования, приведенные в таблице 2.
Таблица 2 | |||||
Пример | pEC50 | Пример | pEC50 | Пример | pEC50 |
1 | 7,0 | 36 | 6,3 | 71 | 7,9 |
2 | 6,7 | 37 | 6,7 | 72 | 7,8 |
3 | 6,8 | 38 | 5,8 | 73 | 7,9 |
4 | 6,8 | 39 | 6,0 | 74 | 6,7 |
5 | 6,9 | 40 | 6,5 | 75 | 6,6 |
6 | 6,7 | 41 | 6,5 | 76 | 6,4 |
7 | 5,9 | 42 | 7,0 | 77 | 6,3 |
8 | 6,5 | 43 | 8,0 | 78 | 7,8 |
9 | 6,6 | 44 | 6,9 | 79 | 7,4 |
10 | 7,7 | 45 | 7,5 | 80 | 7,1 |
11 | 6,9 | 46 | 6,5 | 81 | 7,2 |
12 | 7,7 | 47 | 7,6 | 82 | 7,8 |
13 | 7,9 | 48 | 6,7 | 83 | 8,0 |
14 | 7,3 | 49 | 5,6 | 84 | 7,9 |
15 | 7,0 | 50 | 6,4 | 85 | 7,3 |
16 | 6,5 | 51 | 6,3 | 86 | 7,6 |
17 | 6,9 | 52 | 6,7 | 87 | 7,9 |
18 | 6,1 | 53 | 6,2 | 88 | 6,4 |
19 | 6,0 | 54 | 7,5 | 89 | 6,6 |
20 | 6,1 | 55 | 6,7 | 90 | 6,6 |
21 | 5,7 | 56 | 6,5 | 91 | 6,3 |
22 | 6,5 | 57 | 7,6 | 92 | 6,4 |
23 | 6,6 | 58 | 7,7 | 93 | 6,9 |
24 | 6,5 | 59 | 7,4 | 94 | 6,6 |
25 | 6,2 | 60 | 7,8 | 95 | 6,1 |
26 | 6,1 | 61 | 7,0 | 96 | 6,7 |
27 | 6,1 | 62 | 7,4 | 97 | 6,9 |
28 | 6,6 | 63 | 7,6 | 98 | 7,0 |
29 | 5,8 | 64 | 7,2 | 99 | 6,7 |
30 | 6,5 | 65 | 7,7 | 100 | 6,8 |
31 | 6,5 | 66 | 7,9 | 101 | 7,0 |
32 | 6,7 | 67 | 7,5 | 102 | 6,4 |
33 | 7,0 | 68 | 7,7 | 103 | 6,8 |
34 | 6,9 | 69 | 8,0 | 104 | 6,3 |
35 | 6,1 | 70 | 7,0 | 105 | 6,7 |
Некоторые соединения испытывали в качестве позитивных аллостерических модуляторов, негативных аллостерических модуляторов и агонистов в отношении mAChR M2, M3, M4 и M5. Все соединения примеров, подвергнутые тестированию, проявляли селективность в отношении mAChR M1. Например, было показано, что соединения примеров 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 34 и 47 имеют величины pIC50 или pEC50<5,0 в отношении mAChR M2, M3, M4 и M5.
Данные по биологической активности - in vivo исследование
Тест на распознавание нового объекта
Тест на распознавание нового объекта (NOR) основан на наблюдаемом у грызунов более длительном непроизвольном обследовании нового объекта по сравнению со знакомым объектом. (Behav. Brain Res., 1988, 31(1), 47-59). Тест рассматривается в качестве модели опознающей памяти и не включает в себя аппетентное или аверсивное подкрепление. Поэтому, его считают аналогом тестам на опознающую память, используемым при клиническом тестировании человека. Самцов крыс линии Lister Hooded исследовали на распознавание объекта в испытательном устройстве, состоящем из испытательной арены из оргстекла, смонтированной внутри шумопоглощающего корпуса. Видеоизображения поведения захватывались цифровой видеокамерой и записывались на компьютере. Крысам давали возможность привыкнуть к испытательной арене в четырех отдельных сеансах перед тестированием. Сеансы привыкания точно воспроизводили последовательность действий в день проведения теста, за исключением показа объекта. В дни проведения тестов, каждую крысу помещали на испытательную арену и через 3 минуты крысе показывали два одинаковых объекта (пластмассовые фигуры). Регистрировали время (T1), потраченное на активное обследование объектов во время 3-минутного периода тестирования. После времени T1 крыс возвращали в свои клетки. Через 24 часа, каждую крысу снова помещали на испытательную арену и через 3 минуты показали один из знакомых для нее объектов и один новый объект, и снова регистрировали время (T2), потраченное на активное обследование объектов во время 3-минутного периода тестирования. Порядок показа и положение объектов (слева/справа) выбирали случайным образом внутри групп, для того чтобы исключить систематическую ошибку оценки, связанную с предпочтением выбора того или иного порядка и места. Объекты очищали с помощью 70% раствора этанола между испытаниями для удаления любых раздражителей, связанных с запахом и вкусом. Соединения вводили перорально через зонд в соответствующий период времени предварительной обработки перед T1 и T2 (n=12) в диапазоне доз от 0,03 до 3 мг/кг. В некоторых экспериментах, в качестве положительного контроля использовали антагонист рецептора 5-HT6 N-(3,5-дихлор-2-метоксифенил)-4-метокси-3-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид (CAS 402713-80-8) (10 мг/кг перорально; время предварительной обработки 4 часа). В каждом исследовании для сравнения использовали контроль с помощью плацебо (1% метилцеллюлозы в воде). Результаты представлены в виде индекса d2 (разница во времени, потраченном на обследование нового и знакомого объектов/суммарное обследование объекта в T2).
Результаты для соединений примеров 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 34 и 47 приведены в таблице 3, в которой представлены величины индекса d2 (mean±SEM) для каждой введенной дозы.
Таблица 3 | |||||
Пример | Плацебо (1% MCW p.o.) [mean±SEM] |
Доза 1 (мг/кг p.o.) [mean±SEM] |
Доза 2 (мг/кг p.o.) [mean±SEM] |
Доза 3 (мг/кг p.o.) [mean±SEM] |
GAS 402713-80-8 (10 мг/кгp.o.) [mean±SEM] |
5 | - [0,00±0,03] |
0,03 [0,04±0,06] |
0,1 [0,20±0,05]** |
0,3 [0,28±0,05]*** |
nt |
6 | - [0,04±0,04] |
0,3 [0,11±0,09] |
1 [0,27±0,08]* |
3 [0,36±0,09]** |
nt |
8 | - [0,05±0,04] |
0,03 [0,00±0,07] |
0,1 [0,09±0,06] |
0,3 [0,34±0,06]*** |
[0,34±0,05]*** |
10 | - [-0,03±0,04] |
0,03 [0,18±0,10] |
0,1 [0,18±0,09] |
0,3 [0,30±0,08]** |
nt |
11 | - [0,08±0,05] |
0,3 [0,24±0,06] |
1 [0,24±0,07] |
3 [0,31±0,06]** |
- [0,34±0,04]** |
12 | - [0,04±0,05] |
0,3 [0,13±0,06] |
1 [0,30±0,05]*** |
3 [0,33±0,06]*** |
-[0,28±0,07]*** |
13 | - [0,07±0,04] |
0,3 [0,09±0,05] |
1 [0,13±0,07] |
3 [0,25±0,09]* |
- [0,34±0,05]** |
34 | - [0,04±0,05] |
0,1 [0,08±0,08] |
0,3 [0,24±0,05]* |
1 [0,23±0,06]* |
- [0,27±0,08]* |
47 | - [-0,02±0,04] |
0,1 [0,11±0,09] |
0,3 [0,10±0,05] |
1 [0,32±0,07]*** |
- [0,33±0,08]*** |
mean=среднее значение SEM=стандартная ошибка среднего значения; MCW=метилцеллюлоза в воде; p.o.=перорально; nt=не тестировали; *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 по сравнению с плацебо (дисперсионный анализ (ANOVA), затем метод наименьших значимых различий при апостериорных планируемых сравнениях) |
Тест на распознавание нового объекта при состоянии когнитивного расстройства, вызванного скополамином
В течение 2 дней перед началом теста, самцам крыс линии Long-Evans в возрасте 6 недель давали возможность привыкнуть к условиям эксперимента, таким как введение препарата и тестовое устройство (которое представляет собой черную или серую пластмассовую клетку шириной 40 см, глубиной 30 см и высотой 45 см). Каждое испытуемое соединение растворяли в 0,5% раствора метилцеллюлозы в воде, для того чтобы его перорально вводить в диапазонах доз от 0,01 до 0,1 мг/кг. Через тридцать минут после введения испытуемого соединения, интраперитонеально вводили гидробромид скополамина, растворенный в физиологическом растворе, при дозе 0,7 мг/кг, для того чтобы вызвать когнитивное нарушение. Еще через 30 минут, каждой крысе давали возможность привыкнуть к тестовому устройству в течение 3 минут, и затем ставили в тестовое устройство два кубика одинаковой формы в качестве испытания на обнаружения, и измеряли в течение 5 минут время обследования для каждого кубика. Через два часа после испытания на обнаружение, крысе давали возможность привыкнуть к тестовому устройству в течение 3 минут, и затем ставили в клетку тот же самый кубик, который использовали в испытании на обнаружение, и новый кубик другой формы, для испытания на запоминание. Измеряли в течение 3 минут время обследования для каждого кубика, и рассчитывали отношение времени обследования нового используемого кубика к сумме времен обследования соответствующих кубиков в качестве индекса различения (время обследования нового объекта/суммарное время обследования объекта при испытании на запоминание × 100). Полученные таким образом индексы различения сравнивали между группой крыс, которым вводили только плацебо (группа плацебо), группой крыс, которым вводили только скополамин (группа только с скополамином) и группой крыс, которым вводили вместе и испытуемое соединение, и скополамин, для того чтобы оценить оказываемое действие испытуемого соединения на функцию распознавания нового объекта (когнитивную функцию) у крыс.
Каждый индекс различения был приведен в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего значения. Анализ статистической значимости между группой плацебо и группой только со скополамином проводили независимым методом Стьюдента. Анализ статистической значимости между группой только со скополамином и с каждым из отобранных групп проводили методом однофакторного дисперсионного анализа и затем методом множественного сравнения по критерию Даннетта. Устанавливали уровень значимости 5% с обеих сторон. Если индекс различения был значимо ниже в группе только со скополамином, чем в группе с плацебо, то это означало, что когнитивное нарушение было вызвано в достаточной степени, и в этом случае, оценивали испытуемое соединение в соответствующей группе. Анализ проводили с использованием программы Prism 6 for Windows, ver. 6.02. Результаты для соединения примера 5 приведены в таблице 4, в которой приводится индекс различения для каждой введенной дозы.
Таблица 4 | |||||
Группа | Физиоло-гический раствор/ плацебо |
Скопола-мин/ плацебо |
Скопола-мин/ 0,01 мг/кг p.o. |
Скопола-мин/ 0,03 мг/кг p.o. |
Скопола-мин/0,1 мг/кг p.o. |
N | 10 | 9 | 11 | 11 | 10 |
[mean±SEM] | [74,4±2,1] | [52,2±4,3]*** | [50,5±4,3] | [61,7±2,5] | [72,9±2,6]### |
mean=среднее значение SEM=стандартная ошибка среднего значения; p.o.=перорально; ***P<0,001 по сравнению с группой плацебо (критерий Стьюдента для одной выборки). ###P<0,001 по сравнению с группой только со скополамином (однофакторный дисперсионный анализ и затем метод множественного сравнения по критерию Даннетта). |
Тест водного лабиринта Морриса при моделировании нарушения обучаемости, вызванного иботеновой кислотой
Иботеновую кислоту с концентрацией 5 мкг/0,5 мкл инъецировали в оба базальных ядра самцов крыс в возрасте 8 недель линии Crlj:WI, и через 10-14 дней после инъекции иботеновой кислоты проводили тест водного лабиринта Морриса. Сообщалось, что крысы, у которых повреждены базальные отделы переднего мозга в результате инъекции иботеновой кислоты, проявляют нарушение обучаемости в тесте водного лабиринта Морриса. (Pharmacopsychiat, 1999, 32, 242-247). Тест рассматривается в качестве модели пространственного обучения и пространственной памяти. Поэтому, его считают сравнимым с тестами на пространственное обучение и пространственную память, используемыми при клиническом тестировании человека.
Испытания на обучаемость проводили два раза в день с интервалом в 3 часа в течение 4 дней (суммарно 8), и контрольные тесты проводили один раз в день после завершения испытаний на обучаемость. Каждое испытуемое соединение растворяли в растворе 0,5% метилцеллюлозы в воде и перорально вводили за 1 час до первого испытания в каждый день проведения испытаний на обучаемость и за 1 до испытания в день проведения контрольных тестов.
В качестве тестового устройства использовали бесцветную прозрачную акриловую платформу (диаметр: приблизительно 12 см, высота: приблизительно 30 см) и серый поливинилхлоридный круглый бассейн (диаметр: приблизительно 148 см, высота: приблизительно 44 см), который заполняли водой (температура: 17-18°C) до высоты приблизительно 32 см, так что платформа была полностью погружена в воде. Четыре квадранта приготавливали на дне бассейна, и платформу устанавливали в центре 1 из 4 квадрантов (приблизительно 37 см от центра бассейна). Электролампочку помещали рядом с квадрантом с платформой в качестве пространственного сигнала.
При испытаниях на обучаемость, животное помещали в воду и измеряли латентный период покидания стартовой площадки и проплытую дистанцию для достижения платформы (время измерения: самое большое 90 секунд) с помощью устройства для поведенческого анализа путем записи видеоизображения (Etho Vision XT, Noldus Information Technology Inc.). Когда животное достигало платформы в пределах 90 секунд и оставалось на платформе в течение 30 секунд, то считалось, что животное распознавало положение платформы, и измерение заканчивали. Когда животное не могло достичь платформы в пределах 90 секунд, латентный период покидания стартовой площадки для такого животного регистрировали как 90 секунд. Любое животное, которое не смогло достигнуть платформы в пределах 90 секунд, помещали на платформу в течение 30 секунд после измерения и возвращали в клетку. Когда животное достигало платформы и опять возвращалось в воду, то считалось, что животное не смогло распознать положение платформы, и измерение продолжали.
При контрольных тестах, платформу удаляли из бассейна. Животное помещали в воду, и измеряли с помощью Etho Vision XT время плавания в квадранте, в котором была расположена платформа при испытаниях на обучаемость, и частоту захода в область, в которой было расположена платформа при испытаниях на обучаемость.
Каждое значение было приведено в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего значения (n=10). Анализ статистической значимости между контрольной группой и группой с плацебо проводили независимым методом Стьюдента. Анализ статистической значимости между группой с плацебо и отобранной группой проводили методом однофакторного дисперсионного анализа и затем методом множественного сравнения по критерию Даннетта. Устанавливали уровень значимости 5% с обеих сторон. Если значения были значимо выше или ниже в группе с плацебо, чем в контрольной группе, то это означало, что когнитивное нарушение было вызвано в достаточной степени, и в этом случае, оценивали испытуемое соединение в соответствующей группе. Анализ проводили с использованием системы SAS (SAS Institute Japan Ltd.). Результаты для соединения примера 5 приведены в таблице 5.
Таблица 5
Группа | Контроль1 [mean±SEM] |
Плацебо2 [mean±SEM] |
0,1 мг/кг p.o.3 [mean±SEM] |
0,3 мг/кг p.o.3 [mean±SEM] |
|
Латентный период покидания стартовой площадки (сек) |
Испытание 1 | [82,63±4,51] | [90±0,00] | [90±0,00] | [90±0,00] |
Испытание 2 | [72,85±8,29] | [90±0,00] | [90±0,00] | [89,47±0,53] | |
Испытание 3 | [56,39±10,63] | [90±0,00]** | [78,81±8,1] | [75,08±7,99] | |
Испытание 4 | [59,98±10,14] | [90±0,00]** | [79,59±7,36] | [60,53±12,15]# | |
Испытание 5 | [31,47±10,1] | [90±0,00]** | [83,06±4,7] | [53,99±10,18]## | |
Испытание 6 | [22,7±6,25] | [90±0,00]** | [66,13±12,22] | [33,09±9,78]## | |
Испытание 7 | [19,89±6,73] | [90±0,00]** | [76,97±8,11] | [50,1±10,02]## | |
Испытание 8 | [13,38±4,13] | [90±0,00]** | [67,24±10,13] | [38,02±10,74]## | |
Проплытая дистанция (см) |
Испытание 1 | [2294,57±175,61] | [2164,75±92,56] | [2152,96±91,73] | [2400,75±122,49] |
Испытание 2 | [2254,05±236,92] | [2163,93±170,94] | [2353,99±145,71] | [2533,19±86,87] | |
Испытание 3 | [1815,75±297,48] | [2421,72±l55,56] | [1884,79±174,8] | [1945,4±189,94] | |
Испытание 4 | [1551,88±243,76] | [2129,56±238,64] | [1822,32±206,29] | [1592,82±308,21] | |
Испытание 5 | [961,27±258,64] | [2333,29±189,64]** | [1918,78±132,12] | [1417,94±229,44]## | |
Испытание 6 | [663,17±160,79] | [2148,48±153,69]** | [1464,97±308,91] | [876,2±203,14]## | |
Испытание 7 | [603,49±134,79] | [2290,57±207,2]** | [1839,16±221,78] | [1329±27±236,21]## | |
Испытание 8 | [428,85±107,74] | [2053,14±190,71]** | [1492,52±260,05] | [1020,57±253,94]## | |
Время плавания в 4-ом квадранте (сек) |
0-30 сек | [8,84±1,53] | [5,21±0,76]* | [8,90±1,02]# | [7,19±1,11] |
30-60 сек | [9,54±1,27] | [4,67±1,02]** | [9,41±1,80]# | [8,48±1,25] | |
60-90 сек | [9,41±1,33] | [5,60±0,76]* | [7,74±0,85] | [7,49±1,37] | |
Суммарно | [27,79±3,42] | [15,4±2.15]** | [26,05±2,03]## | [23,16±2,97] | |
Частота захода в область бывшего нахождения платформы | [4,2±0,6] | [0,0±0,0]** | [0,9±0,3] | [1,7±0,5]## | |
mean=среднее значение SEM=стандартная ошибка среднего значения; p.o.=перорально; *P<0,05, **P<0,01 по сравнению с контрольной группой (критерий Стьюдента для одной выборки). #P<0,05, ##P<0,01 по сравнению с группой с плацебо (однофакторный дисперсионный анализ и затем метод множественного сравнения по критерию Даннетта). 1 Контрольной группе животных вводили анестезирующее средство (без инъекции иботеновой кислоты) и затем вводили плацебо перед тестированием 2 Группе животных с плацебо инъецировали иботеновую кислоту и анестезирующее средство и затем вводили плацебо перед тестированием 3 Отобранной группе животных инъецировали иботеновую кислоту и анестезирующее средство и затем вводили испытуемое соединение перед тестированием |
Claims (104)
1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой
1-(3,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,5-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметокси)-бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2,4-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(транс-2-гидроксициклогептил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-циано-1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-(транс-4,4-дифтор-2-гидроксициклогексил)-1-(4-фторбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метокси-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-5-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-5-циано-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)бензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-(6-метилпиридин-2-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-(транс-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-циклогексил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(4,4-дифторциклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(S)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
(R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-хлорбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-(4-метилбензил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метокси-3-метилбензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)-метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(пиридин-4-ил-метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-((4-метилпиридин-2-ил)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(3-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид;
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид; или
7-хлор-1-(4-фторбензил)-N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
2. Соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой галоген, циано, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
p представляет собой 1 или 2, и каждый R4 независимо выбирают из галогена, C1-4алкила, C1-4алкокси, C1-4галогеналкила и C1-4 галогеналкокси.
3. Соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой галоген, C1-4алкил или C1-4алкокси;
R2 представляет собой водород;
R4a представляет собой водород или галоген;
R4b представляет собой водород, галоген, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4галогеналкил или C1-4галогеналкокси;
R4с представляет собой водород, галоген, C1-4алкил, C1-4алкокси или C1-4галогеналкил; и
R4d представляет собой водород или галоген,
где по меньшей мере один из R4a, R4b, R4c и R4d не является водородом, и не более чем два из R4a, R4b, R4c и R4d представляют собой водород.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(4-фтор-3-метилбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(4-фторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(2,3-дифторбензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-1-(4-метоксибензил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]-пиридин-3-карбоксамид.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 1-(3-фтор-4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-7-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 7-хлор-1-(3-фторбензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой 7-хлор-1-(4-метоксибензил)-N-(транс-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-3-карбоксамид.
15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при позитивной аллостерической модуляции мускаринового рецептора mAChR M1.
16. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD).
17. Способ симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства для нормализации когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB).
19. Способ симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции с тельцами Леви (DLB), включающий введение человеку, если ему это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Фармацевтическая композиция для симптоматического лечения когнитивного нарушения при деменции альцгеймеровского типа (AD) или при деменции с тельцами Леви (DLB), включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1317363.8A GB201317363D0 (en) | 2013-10-01 | 2013-10-01 | Novel compounds |
GB1317363.8 | 2013-10-01 | ||
PCT/IB2014/001978 WO2015049574A1 (en) | 2013-10-01 | 2014-09-30 | 4-azaindole derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016116775A RU2016116775A (ru) | 2017-11-09 |
RU2016116775A3 RU2016116775A3 (ru) | 2018-06-27 |
RU2688938C2 true RU2688938C2 (ru) | 2019-05-23 |
Family
ID=49585123
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016116775A RU2688938C2 (ru) | 2013-10-01 | 2014-09-30 | Производное пирроло[3,2-b]пиридина, полезное в качестве модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1 (mAChR M1) |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9926312B2 (ru) |
EP (2) | EP3489237B1 (ru) |
JP (3) | JP6517790B2 (ru) |
KR (1) | KR102248559B1 (ru) |
CN (1) | CN105873927B (ru) |
AR (1) | AR097866A1 (ru) |
AU (1) | AU2014330880B2 (ru) |
BR (1) | BR112016007016A8 (ru) |
CA (1) | CA2924619C (ru) |
CL (1) | CL2016000726A1 (ru) |
ES (2) | ES2710190T3 (ru) |
GB (1) | GB201317363D0 (ru) |
HK (1) | HK1223090A1 (ru) |
IL (1) | IL244609B (ru) |
MX (1) | MX368956B (ru) |
PE (1) | PE20160839A1 (ru) |
PH (1) | PH12016500529A1 (ru) |
RU (1) | RU2688938C2 (ru) |
SG (1) | SG11201602052YA (ru) |
TW (1) | TW201546070A (ru) |
WO (1) | WO2015049574A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2592078A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Almirall, S.A. | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities |
TW201517906A (zh) | 2013-07-25 | 2015-05-16 | Almirall Sa | 含有maba化合物和皮質類固醇之組合 |
GB201317363D0 (en) | 2013-10-01 | 2013-11-13 | Eisai Ltd | Novel compounds |
JP6517239B2 (ja) | 2014-04-23 | 2019-05-22 | 武田薬品工業株式会社 | アルツハイマー病治療のためのコリン作動性ムスカリンm1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性としてのイソインドリン−1−オン誘導体 |
WO2015174534A1 (ja) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
TW201617343A (zh) | 2014-09-26 | 2016-05-16 | 阿爾米雷爾有限公司 | 具有β2腎上腺素促效劑及M3蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物 |
DK3303331T3 (en) | 2015-06-08 | 2019-04-23 | Suven Life Sciences Ltd | MUSCARIN M1 RECEPTOR-POSITIVE ALLOSTER MODULATORS |
NZ740587A (en) * | 2015-09-10 | 2019-07-26 | Suven Life Sciences Ltd | Fluoroindole derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators |
US11111251B2 (en) * | 2016-02-16 | 2021-09-07 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1 |
US10899759B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-01-26 | Vanderbilt University | Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1 |
CN111212840B (zh) * | 2017-10-18 | 2022-07-22 | 苏文生命科学有限公司 | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的杂芳基化合物 |
CN111278814B (zh) * | 2017-10-27 | 2022-10-28 | 苏文生命科学有限公司 | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺 |
KR102347368B1 (ko) * | 2020-11-03 | 2022-01-07 | (주)케이메디켐 | 신규한 아자인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA014185B1 (ru) * | 2005-09-01 | 2010-10-29 | Лабораториз Фурнье С.А. | Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов |
WO2011023696A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Nycomed Gmbh | Methylpyrrolopyridinecarboxamides |
WO2011084368A1 (en) * | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2012158473A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-methyl tetrahydroquinoline m1 receptor positive allosteric modulators |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6063930A (en) | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
MXPA04004711A (es) | 2001-11-19 | 2005-08-16 | Neurogen Corp | Amidas del acido 1h-pirrolo(3,2-b(piridin-3-carboxilico. |
GB0222743D0 (en) | 2002-10-01 | 2002-11-06 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
WO2004089415A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST |
WO2004089896A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS |
WO2004089416A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent |
EP1853261B1 (de) | 2005-03-03 | 2017-01-11 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
CA2635899A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
US7964728B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition |
WO2008067566A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
EA020332B1 (ru) | 2007-08-10 | 2014-10-30 | Х. Лундбекк А/С | Аналоги гетероариламидов |
JP5258889B2 (ja) | 2007-08-29 | 2013-08-07 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ウイルス感染症の治療のための2,3−置換アザインドール誘導体 |
AU2009206580A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators |
DK2240482T3 (da) | 2008-01-31 | 2013-10-21 | Sanofi Sa | Cykliske azaindol-3-carboxamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
WO2009121033A2 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | University Of Southern California | Substituted nitrogen heterocycles and synthesis and uses thereof |
WO2009121623A2 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for treating muscular dystrophy |
US8012992B2 (en) | 2008-06-30 | 2011-09-06 | Allergan, Inc. | Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity |
AU2009283195A1 (en) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Yale University | MIF modulators |
WO2010033980A2 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Isis Innovation Ltd. | 4-azaindole bisphosphonates |
MY162502A (en) | 2008-11-20 | 2017-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
BRPI0922937A2 (pt) | 2008-12-05 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | inibidores de pirrolopirazinil uréia quinase |
EP2370407B1 (en) | 2008-12-19 | 2014-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole and carboline kinase inhibitors |
US8486946B2 (en) | 2009-02-23 | 2013-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one M1 receptor positive allosteric modulators |
WO2010123716A1 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic fused cinnoline m1 receptor positive allosteric modulators |
JP2012211085A (ja) | 2009-08-12 | 2012-11-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | ヘッジホッグシグナル阻害剤 |
AU2010286683B9 (en) | 2009-08-31 | 2014-09-04 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators |
EP2512245B1 (en) * | 2009-12-14 | 2014-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
EP2515656B1 (en) | 2009-12-21 | 2014-08-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
RU2012131280A (ru) | 2009-12-23 | 2014-02-10 | Санофи | [4-(5-аминометил-2-фторфенил)пиперидин-1-ил]-(1н-пирролопиридинил)метаноны и их синтез |
US8883850B2 (en) | 2010-05-28 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Naphthalene carboxamide M1 receptor positive allosteric modulators |
EP2582241B1 (en) * | 2010-06-15 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic fused phenanthrolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2011159554A1 (en) * | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators |
EP2588104B1 (en) | 2010-07-01 | 2014-12-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2012016133A2 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers |
WO2012047702A1 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dihydrobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators |
AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP2675893B1 (en) | 2011-02-18 | 2019-01-09 | The Scripps Research Institute | Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells to a myelinating cell fate |
US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
WO2012154888A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds for treating protein folding disorders |
EP2709621B1 (en) | 2011-05-17 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2012158475A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-linked lactam m1 receptor positive allosteric modulators |
ES2604958T3 (es) | 2011-10-28 | 2017-03-10 | Vanderbilt University | Análogos de 2-(4-heterociclilbencil)isoindolin-1-ona sustituidos como moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M1 |
US9403835B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-08-02 | Ares Trading S.A. | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators |
US9012445B2 (en) | 2012-01-12 | 2015-04-21 | Vanderbilt University | Substituted 4-(1H-pyrazol-4-yl)benzyl analogues as positive allosteric modulators of mAChR M1 receptors |
CN105636646B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-12-19 | 全球结核病药物研发联盟 | 氮杂吲哚化合物、其合成及其使用方法 |
TW201512197A (zh) * | 2013-08-30 | 2015-04-01 | Hoffmann La Roche | 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物 |
WO2015044072A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-04-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indol and indazol derivatives |
GB201317363D0 (en) * | 2013-10-01 | 2013-11-13 | Eisai Ltd | Novel compounds |
-
2013
- 2013-10-01 GB GBGB1317363.8A patent/GB201317363D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-09-30 US US15/025,996 patent/US9926312B2/en active Active
- 2014-09-30 EP EP18204685.4A patent/EP3489237B1/en active Active
- 2014-09-30 KR KR1020167011471A patent/KR102248559B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-30 JP JP2016519874A patent/JP6517790B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-30 BR BR112016007016A patent/BR112016007016A8/pt active Search and Examination
- 2014-09-30 US US14/501,355 patent/US20150094328A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-30 CN CN201480062539.8A patent/CN105873927B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-30 WO PCT/IB2014/001978 patent/WO2015049574A1/en active Application Filing
- 2014-09-30 CA CA2924619A patent/CA2924619C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-30 MX MX2016004014A patent/MX368956B/es active IP Right Grant
- 2014-09-30 SG SG11201602052YA patent/SG11201602052YA/en unknown
- 2014-09-30 PE PE2016000374A patent/PE20160839A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-09-30 ES ES14799529T patent/ES2710190T3/es active Active
- 2014-09-30 ES ES18204685T patent/ES2807221T3/es active Active
- 2014-09-30 RU RU2016116775A patent/RU2688938C2/ru active
- 2014-09-30 AU AU2014330880A patent/AU2014330880B2/en not_active Ceased
- 2014-09-30 EP EP14799529.4A patent/EP3052496B1/en active Active
- 2014-10-01 TW TW103134194A patent/TW201546070A/zh unknown
- 2014-10-01 AR ARP140103638A patent/AR097866A1/es unknown
-
2016
- 2016-03-15 IL IL244609A patent/IL244609B/en active IP Right Grant
- 2016-03-17 PH PH12016500529A patent/PH12016500529A1/en unknown
- 2016-03-29 CL CL2016000726A patent/CL2016000726A1/es unknown
- 2016-09-23 HK HK16111182.7A patent/HK1223090A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-19 US US15/875,069 patent/US10072005B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-01 JP JP2019037299A patent/JP2019112433A/ja active Pending
-
2020
- 2020-05-08 JP JP2020082404A patent/JP6899944B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA014185B1 (ru) * | 2005-09-01 | 2010-10-29 | Лабораториз Фурнье С.А. | Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов |
WO2011023696A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Nycomed Gmbh | Methylpyrrolopyridinecarboxamides |
WO2011084368A1 (en) * | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2012158473A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-methyl tetrahydroquinoline m1 receptor positive allosteric modulators |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2688938C2 (ru) | Производное пирроло[3,2-b]пиридина, полезное в качестве модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1 (mAChR M1) | |
TWI797186B (zh) | 整合應激路徑之調節劑 | |
US10913727B2 (en) | Modulators of the integrated stress pathway | |
KR102512049B1 (ko) | 통합된 스트레스 경로의 조절제 | |
JP6545199B2 (ja) | 3−アミノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−4h−インドール−4−オン類 | |
TWI434843B (zh) | 激酶抑制劑及其使用方法 | |
WO2016011390A1 (en) | Irak4 inhibiting agents | |
WO2014145051A1 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
CA2799146A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound having inhibitory effect on production of kynurenine | |
KR20150095928A (ko) | 아릴-치환된 융합된 비시클릭 피리다진 화합물 | |
KR20230173719A (ko) | 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물 | |
JP2024514009A (ja) | カルボキシ-ベンズイミダゾールglp-1r調節化合物 | |
TW202122382A (zh) | 乙內醯脲衍生物 | |
US20230391769A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof | |
EP3628669A1 (en) | Novel compounds as nadph oxidase inhibitors | |
TW202332427A (zh) | 新穎雜環化合物 | |
KR20240093983A (ko) | 피루베이트 키나제 조절제로서의 프탈라진 유도체 |