KR20160072133A - 4-아자인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR) M1의 조절제이고, 알쯔하이머-유형의 치매(AD) 또는 루이 소체 치매(DLB)와 같은 신경 장애와 관련되는 인지 결손의 예방 또는 질환 변경 또는 대증 요법에 효과적일 수 있는 4-아자인돌 유도체, 및 활성 성분으로서 4-아자인돌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.

Description

4-아자인돌 유도체{4-AZAINDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 4-아자인돌 유도체 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR) M1(mAChR M1)의 조절제이고, 알쯔하이머-유형의 치매(AD) 또는 루이 소체 치매(DLB)와 같은 신경 장애와 관련되는 인지 결손의 예방 또는 질환 변경 또는 대증 요법에 효과적일 수 있는 4-아자인돌 유도체, 및 활성 성분으로서 4-아자인돌 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
콜린성 기능저하는 알쯔하이머 병과 관련된 인지 결손에 기여하고(Science, 1982, 215, 1237-1239) 아세틸콜린의 가수분해를 저해하는 아세틸콜린에스테라제 저해제는 알쯔하이머 병에서 인지 장애의 치료를 위해 임상적으로 사용되는 것으로 믿어지고 있다. 콜린성 결손은 또한 루이 소체(Lewy bodies) 치매(DLB)에도 중요하고 DLB가 있는 환자에게 투여시 콜린에스테라제 저해제 도네페질은 행동 측정에서 유의성 있는 개선을 주는 것으로 보고되었다(Ann. Neurol., 2012, 72(1), 41-52). 따라서, 무스카린성 수용체의 증진된 신호전달을 통한 중추성 콜린성 신경전달의 활성화는 AD 또는 DLB와 같은 신경 장애와 관련되는 인지 결손의 대증 요법에 효과적일 수 있다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체는 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 중개하는 G-단백질 결합된 수용체이다. 5 개의 구별되는 포유류 mAChR 서브타입(M1-M5)이 포유류에서 확인되었다. 피질, 해마 및 선조체에서 우세하게 발현되는 mAChR M1은 인지 과정에서 중요한 역할을 하는 것이 발견되었으며(Psychopharmacology, 1987, 93, 470-476; Behav. Brain Res. 1988, 27, 9-20; Nature Neuroscience, 2002, 6, 51-58), 더 최근에는 알쯔하이머 병 진행을 변경시키는 데 잠재적 역할을 하는 것이 또한 시사되었다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 10075-10078). 그러나, 다른 무스카린성 서브타입은, 중추성 발현에 추가하여 말초적으로도 발현되는데, 예를 들어 mAChR M2는 심장 조직 및 평활근에서 발현되는 한편, mAChR M3는 땀샘 및 침샘에서 발현된다(Pharmacology 및 Therapeutics, 2008, 117, 232). 결과적으로, 비-선택적 효능제에 의한 무스카린성 활성화는, 이들의 상대적인 선택성 부족에 기인할 수 있는 용량-제한의 말초적 콜린성 부작용을 야기한다. 따라서, 선택적 mAChR M1 활성화는, mAChR M2 및 mAChR M3를 통해 우세하게 중개되는 말초적 콜린성 부작용 없이, 알쯔하이머 병 및 DLB와 같은 질환을 포함하는 인지 장애의 치료뿐 아니라 정신분열증과 같은 정신병적 장애와 관련된 인지 장애의 치료에 유용한 것으로 입증될 수 있다.
오르토스테릭 결합 부위는 무스카린성 패밀리 전체에서 매우 보존적이므로, 선택적 mAChR M1 오르토스테릭 리간드를 얻는 것은 도전적인 것으로 입증될 수 있다. 그러나, 대체 가능한 결합 모티프 및 수용체 상태의 이해에 대한 최근의 진보(Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 460-469)는, 내인성 리간드 부위와 별개이고 따라서 패밀리 전체에서 잠재적으로 훨씬 덜 보존적인 알로스테릭 결합 부위의 가능성을 확인하였다. mAChR M1은 하나 이상의 이러한 알로스테릭 부위를 포함하는 것으로 알려져 있는데, 이는 무스카린성 리간드가 1차적 결합 또는 오르토스테릭 부위에 결합하거나 하향 신호전달에 영향을 주는 친화성을 변경시킬 수 있다(Molecular Pharmacology, 2000, 58, 194-207;Molecular Pharmacology, 2002, 62, 1492-1505). 따라서, mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절제(PAM, Positive Allosteric Modulators)는 무스카린성 수용체 기능을 선택적 방식으로 증진시켜, 다른 무스카린성 서브타입의 활성화와 관련되는 잠재적 부작용의 다수를 회피하는 데 유용할 것으로 기대된다(Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 148-155).
mAChR M1 PAM 화합물은 치매(예를 들어, 알쯔하이머 병과 관련된 치매), 경도의 인지 장애 및 나이와 관련된 인지 저하와 같은 신경 장애와 연관된 인지 장애, 그리고 정신분열증, 예를 들어 WO2009094279, WO2011075371, WO2012158473, WO2013063549 및 WO2013091773에 기술된 것과 같은 정신 장애에 대해서도 잠재적 치료제로서 연구되고 있다.
mAChR M1의 조절제로서 작용하는 화합물로 치료 가능하거나 예방 가능할 수 있는 다른 질환의 예는 다음과 같다: 헌팅턴 병(Huntington's disease), 근위축성 측색 경화증(ALS), 수술-후 인지 결손(POCD), 파킨슨 병(Parkinson's disease), 파킨슨성 치매(Parkinson's dementia), 다운 증후군(Down's syndrome), 다양한 형태의 경증 인지 장애에서의 인지 결손, 다양한 형태의 치매에서의 인지 결손, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 학습 장애, 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 증후군(ADS), 코카인 남용을 포함하는 약물 남용과 관련된 인지 장애, 니코틴 금단과 관련된 인지 장애, 자폐증, 치매, 코르사코프 증후군(Korsakoff syndrome)에서의 치매, 코르사코프 증후군(Korsakoff syndrome), 혈관성 치매, HIV 감염과 관련된 치매, HIV-1 뇌병증, AIDS 뇌병증, AIDS 치매 증후군, AIDS-관련된 치매, 주요 우울 장애, 주 우울증, 우울증, 보르나(Borna) 바이러스 감염으로 인한 우울증, 보르나(Borna) 바이러스 감염으로 인한 주 우울증, 조울병 장애, 취약-X 증후군, 자폐-스펙트럼 장애, 통증, 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 신경성 동통, 당뇨병성 신경성 동통(DNP), 류마티스성 관절염 관련 통증, 이질통증, 통각과민증, 침해수용 통증, 암 통증, 정신분열증의 양성 또는 음성 또는 인지 증상, 수면 장애, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 물질-유도된 정신 장애, 또는 섬망, 수면 방해, 시뉴클레인병증(synucleinopathies), 알파-시뉴클레인병증, 뇌 철분 축적이 있는 신경퇴화, 파킨슨-플러스 증후군(Parkinson-plus syndrome), 픽 병(Pick's disease), 진행성 핵상 마비(PSP), 염색체-17 연관된 전측두엽 치매 및 파킨슨병(FTDP-17), 및 다른 신경퇴행성 질환.
본 발명의 목적은 알쯔하이머-유형 치매(AD) 또는 루이 소체 치매(DLB)와 같은 신경 장애에 대한 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있는 mAChR M1의 조절제인 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절제인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절제로서 작용할 수 있는 일련의 4-아자인돌 유도체와 관련된다. 본 발명에 따른 특정 양태는 다음과 같다:
[1] 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-클로로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,4-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-2-하이드록시사이클로헵틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-시아노-1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-(트랜스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
(S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
(S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
(R)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-브로모벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-클로로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-((6-시아노피리딘-3-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(3-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; 또는
7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
[2] 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
Figure pct00001
여기에서
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고;
R2는 수소이고;
p는 1 또는 2이고 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로부터 선택된다.
[3] 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
Figure pct00002
여기에서
R1은 수소, 할로겐, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고;
R2는 수소이고;
R4a는 수소 또는 할로겐이고;
R4b는 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고;
R4c는 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로알킬이고; 그리고
R4d는 수소 또는 할로겐이고,
여기에서, R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 2 개 이하는 수소이다.
[4] 1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[5] 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[6] 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[7] 1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[8] 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[9] N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[10] 1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 [3]에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[11] 무스카린성 수용체 mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절에 사용하기 위한, [1] 내지 [10] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[12] 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애 개선제로서 사용하기 위한, [1] 내지 [10] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[13] [1] 내지 [10] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애의 대증 요법을 위한 방법.
[14] 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애 개선제로서 사용하기 위한, [1] 내지 [10] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[15] [1] 내지 [10] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애의 대증 요법을 위한 방법.
[16] 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 활성 성분으로서 [1] 내지 [10] 중 임의의 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
본 발명의 화합물은 일반식 (I)의 일군의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 속한다.
Figure pct00003
여기에서
환 A는 비-방향족 C5-8 탄소환 그룹 또는 비-방향족 5 내지 8-원의 헤테로사이클 그룹으로, 여기에서 환 A는 치환기 그룹 α로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
환 B는 페닐 또는 5 내지 6-원의 헤테로아릴 그룹이고;
n은 0 또는 1이고;
R3는 페닐 또는 5 내지 6-원의 헤테로아릴 그룹으로, 이 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 치환기 그룹 α로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 치환기 그룹 α로부터 선택되는 그룹이고;
치환기 그룹 α로부터 선택되는 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, -NR5R5, C(O)NR5R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2NR5R5, -NR5C(O)R5, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시이고, 이 C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시는 각각 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 6알킬) 및 -N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1- 6알킬이다.
임의의 구조식 (I)의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원의 기술은 구조식 (I)의 화합물의 모든 기하학적 및 구조적 이성체 및 라세미체를 포함하는 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변이성체 및 이의 혼합물도 본 기술의 양태를 형성한다.
임의의 구조식 (I)의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화된 형태뿐 아니라 비수화된 형태로 존재할 수 있다. 본원의 기술은 구조식 (I)의 화합물의 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는 C5-7 사이클로알킬 그룹 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 그룹으로, 여기에서 환 A는 할로겐, 하이드록실, C1- 4알킬 및 C1- 4하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 A는 할로겐, 하이드록실, C1- 4알킬 및 C1-4하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C5-7 사이클로알킬 그룹이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00004
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 A는 할로겐, 하이드록실, C1- 4알킬 및 C1-4하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피페리딘-4-일 또는 피페리딘-3-일 그룹이다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00005
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 A는 할로겐, 하이드록실, C1- 4알킬 및 C1-4하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란-4-일 또는 테트라하이드로피란-3-일 그룹이다. 구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00006
구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는 구조식 (II)의 그룹으로, 여기에서 Ra는 하이드록실, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; Z는 CH2, CF2 또는 O이다.
Figure pct00007
구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는
Figure pct00010
이다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 A는
Figure pct00011
이다.
구조식 (I)의 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이다.
구조식 (I)의 구현예에서, R1은 수소, 클로로, 시아노, 메틸 또는 메톡시이다.
구조식 (I)의 구현예에서, R1은 수소, 클로로, 시아노 또는 메틸이다.
구조식 (I)의 구현예에서, R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이다.
구조식 (I)의 구현예에서, R2는 수소, 시아노, 메틸 또는 메톡시이다.
구조식 (I)의 구현예에서, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이다.
구조식 (I)의 구현예에서, n은 0이다.
구조식 (I)의 구현예에서, p는 1 또는 2이고 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1-4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 선택된다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 B는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 피라졸-4-일 그룹으로, 여기에서 환 B는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1-4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된다. 구조식 (I)의 추가의 구현예에서, 환 B는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 피라졸-4-일 그룹으로, 여기에서 환 B는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐 그룹이다. 추가의 구현예에서, 환 B는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00012
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 그룹으로, 여기에서 환 B는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된다. 추가의 구현예에서, 환 B는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일로, 여기에서 환 B는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환된다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00013
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 또는 피라졸-4-일 그룹으로, 이들 중 임의의 것은 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1-4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00014
구조식 (I)의 구현예에서, n은 1이다.
구조식 (I)의 구현예에서, 환 B는 구조식 (III)의 그룹이다.
Figure pct00015
여기에서, R3는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일 또는 이미다졸-4-일 그룹으로, 여기에서 R3는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; p는 0 또는 1이고; 그리고 R4는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1-4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 구조식 (III)의 그룹으로, 여기에서 R3는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐 그룹이고; p는 0 또는 1이고; 그리고 R4는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1-4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는
Figure pct00016
이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 구조식 (III)의 그룹으로, 여기에서 R3는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피리딘-4-일 또는 피리딘-2-일 그룹이고; p는 0 또는 1이고; 그리고 R4는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1-4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00017
및
Figure pct00018
.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 구조식 (III)의 그룹으로, 여기에서 R3는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 피라졸-1-일 또는 피라졸-4-일 그룹이고; p는 0 또는 1이고; 그리고 R4는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬 또는 C1-4할로알콕시이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00019
및
Figure pct00020
.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 구조식 (III)의 그룹으로, 여기에서 R3는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 이미다졸-2-일 또는 이미다졸-4-일 그룹이고; p는 0 또는 1이고; 그리고 R4는 할로겐, 하이드록실, 시아노, -NH2, -NH(C1- 4알킬), N(C1-4알킬)2, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이다.
구조식 (I)의 하나의 구현예에서, 환 B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00021
및
Figure pct00022
.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-클로로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,4-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-2-하이드록시사이클로헵틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-시아노-1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-(트랜스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
(S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
(S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
(R)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-브로모벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-클로로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-((6-시아노피리딘-3-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(3-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3,4-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(3-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(3,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; 또는
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 구조식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00023
여기에서
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고;
R2는 수소이고;
p는 1 또는 2이고 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬, C1-4 알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 구조식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기에서 R1은 수소, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; p는 1 또는 2이고, 각각의 R4는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 구조식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00024
여기에서
R1은 수소, 할로겐, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고;
R2는 수소이고;
R4a는 수소 또는 할로겐이고;
R4b는 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고;
R4c는 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로알킬이고; 그리고
R4d는 수소 또는 할로겐이고,
여기에서 R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 적어도 하나는 수소가 아니고 R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 2 개 이하가 수소이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 구조식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기에서 R1은 수소, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고; R2는 수소이고; R4a는 수소 또는 플루오로이고; R4b는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R4c는 수소, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고; 그리고 R4d는 수소 또는 플루오로이고; 여기에서 R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 적어도 하나는 수소가 아니고 R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 2 개 이하가 수소이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 구조식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; 또는
1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00025
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00026
1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00027
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00028
1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00029
1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00030
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00031
1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
구조식 (I)의 구현예는 구조식 (IC)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00032
여기에서
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1- 4알킬 또는 C1- 4알콕시이고;
R2는 수소이고;
p는 1 또는 2이고 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1- 4할로알콕시로부터 선택된다.
구조식 (IC)의 구현예에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 N-((1S,2S)-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드이다.
구조식 (IC)의 구현예에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 N-((1R,2R)-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드이다.
본원에서 사용되는 용어 "비-방향족 C5-8 탄소환 그룹"은 사이클로알킬 환, 부분적으로 포화된 환 및 가교된 환을 포함하는, 5 내지 8 환 탄소 원자를 갖는 비-방향족 환 시스템을 나타낸다. 용어 "사이클로알킬"은 포화된 탄소환을 나타낸다. "사이클로알킬" 환의 예에는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "비-방향족 5-8-원의 헤테로사이클 그룹"은 헤테로사이클로알킬 환 및 부분적으로 포화된 환을 포함하는, 적어도 하나의 환 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 8 환 원자를 갖는 비-방향족 환 시스템을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 헤테로사이클 환을 나타낸다. "5 내지 8-원의 비-방향족 헤테로사이클 그룹"의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로피라닐 그룹이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 환 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5 내지 6 환 원자를 갖는 방향족 환을 나타낸다. "헤테로아릴" 그룹의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐 그룹이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 말한다. 이 그룹의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-메틸-2-에틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 및 3-메틸펜틸과 같은 직쇄 및 분지의 알킬 그룹이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 'C1- 6할로알킬'은 각각의 할로겐이 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1- 6알킬 그룹을 나타낸다. C1- 6할로알킬 그룹의 예로는 CF3(트리플루오로메틸), CHF2(디플루오로메틸), CH2F(모노플루오로메틸), CH2CF3, CH2CHF2 및 CH2CH2F가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "C1- 6알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬 그룹을 포함하는 그룹을 말한다. 이 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, sec-펜톡시, t-펜톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 1,2-디메틸프로폭시, 2-에틸프로폭시, 1-메틸-2-에틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,1-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시 및 헥실옥시가 포함된다. "C1 - 6할로알콕시" 그룹의 예에는 -OCHF2(디플루오로메톡시) 및 -OCF3(트리플루오로메톡시)가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 'C1-4 하이드록시알킬'은 1 내지 3 하이드록실 그룹으로 치환된 C1- 4알킬 그룹을 나타낸다. C1-4 하이드록시알킬 그룹의 예에는 -CH2OH (하이드록시메틸)이 포함된다.
본 명세서의 맥락에서, 그룹이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되다고 언급될 경우, 이 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때 이 그룹은 예를 들어 1, 2 또는 3 치환기로 치환될 수 있다.
본원의 기술에서, 구조식 (I)의 화합물의 결정 다형이 존재할 수 있다 하더라도, 화합물은 유사하게 이에 제한되지 않고 단일 결정 형태 또는 단일 결정 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물은 무수물 또는 수화물일 수 있다. 이들 형태의 임의의 것은 구조식 (I)의 범위 및 본 발명에 포함된다.
본원의 기술은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 것을 제외한, 구조식 (I)의 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 기술의 화합물로 도입될 수 있는 동위원소의 예는, 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 99mTc, 123I 및 131I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 인, 염소, 테크네튬 및 요오드의 동위원소를 포함한다.
위에 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 기술의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 유도체(예를 들어, 염)는 본 기술의 범위 내에 있다. 동위원소-표지된 본 기술의 화합물, 예를 들어 3H 및/또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용할 수 있다. 3H 및 14C는 제조 및 검출의 용이성으로 인해 유용한 것으로 고려된다. 11C, 15O 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방사 단층촬영)에서 유용한 것으로 고려되고, 그리고 99 mTc, 123I 및 131I 동위원소는 SPECT(단일광자 방출 전산화 단층촬영)에서 유용한 것으로 고려되고, 모두 뇌 영상에 유용하다. 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구로부터 야기되는 임의의 치료적 장점을 허용할 수 있고, 따라서 일부 환경에서는 유용한 것으로 고려된다. 본 기술의 동위원소 표지된 구조식 (I)의 화합물은 일반적으로, 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 비-동위원소 표지된 시약을 대체하는 것에 의해, 반응식 및/또는 아래 실시예에서 개시되는 공정을 실시함으로써 제조될 수 있다.
본 기술에 따른 구조식 (I)의 4-아자인돌 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에 기술된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정 예에는 무기산 염(예를 들어, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 불화수소산염, 염화수소산염, 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염), 유기 카복실산염(예를 들어, 아세테이트, 옥살레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 말로네이트 및 락테이트), 유기 설폰산염(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 캄포설포네이트), 아미노산염(예를 들어, 아스파테이트 및 글루타메이트), 4급 아민염, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이 포함된다.
본 기술에 따른 구조식 (I)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 염은 유기 합성 화학 등의 분야에서 전형적으로 사용되는 방법을 적절히 조합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법의 특정 예로는 본 기술의 화합물의 유리 용액을 산 용액으로 중화 적정하는 것이 포함된다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 치료제에 사용하기 위한 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절에 사용하기 위한 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 잠재적 용도를 갖는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 알쯔하이머-유형 치매(AD)를 치료 또는 예방하기 위한 잠재적 용도를 갖는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애 개선제로서의 사용을 위한 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 알쯔하이머-유형 치매(AD)의 치료 또는 예방을 위한 잠재적 용도를 갖는 약제의 제조를 위한, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애 개선제로서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머-유형 치매(AD)을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 가능성을 갖는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애의 대증 요법을 위한 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 루이 소체 치매(DLB)를 치료 또는 예방하기 위한 잠재적 용도를 갖는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애 개선제로서의 사용을 위한 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 루이 소체 치매(DLB)의 치료 또는 예방을 위한 잠재적 용도를 갖는 약제의 제조를 위한, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애 개선제로서의 사용을 위한 약제의 제조를 위한, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루이 소체 치매(DLB)를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 가능성을 갖는 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애의 대증 요법을 위한 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 정신분열증과 관련된 인지 결손을 포함하는, 정신분열증을 치료 또는 예방하기 위한 잠재적 용도를 갖는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 기술은 정신분열증과 관련된 인지 결손을 포함하는, 정신분열증의 치료 또는 예방을 위한 잠재적 용도를 갖는 약제의 제조를 위한, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증과 관련된 인지 결손을 포함하는, 정신분열증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 가능성을 갖는 방법을 제공한다.
본 명세서의 맥락에서 "유효량"은 대상에게 혜택을 야기하거나 적어도 대상의 병태에서 변화를 야기하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 기술의 추가의 양태는, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 활성 성분으로서 위에 정의되는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 조성물은 의도되는 투여 방법에 따라 임의의 적절한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 액체, 또는 비경구적으로 투여하기 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 기술에 따른 4-아자인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 바람직한 제형의 예에는 정제, 필름 정제 및 당의정과 같은 코팅된 정제, 세립제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 카타플라즈마제 및 로션제가 포함된다.
정제, 캡슐제, 과립제 및 산제와 같은 이들 고형 제제는 일반적으로 활성 성분으로서 본 기술에 따른 4-아자인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 0.01 내지 100 wt%, 및 바람직하게는 0.1 내지 100 wt% 포함할 수 있다.
활성 성분은, 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여, 일반적으로 약제학적 제제용 물질로서 사용되는 성분을 혼합하고 전형적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 활탁제, 착색제 및 교정제를 첨가하고, 그리고 필요하다면 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 보존제 및 항산화제를 첨가하는 것에 의해 제형화된다. 이러한 성분의 예에는 동물 및 식물 오일, 예를 들어 대두유, 우지 및 합성 글리세라이드; 탄화수소, 예를 들어 유동 파라핀, 스쿠알렌 및 고체 파라핀; 에스테르 오일, 예를 들어 옥틸도데실 미리스테이트 및 이소프로필 미리스테이트; 고급 알코올, 예를 들어 세토스테아릴 알코올 및 베헤닐 알코올; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 수용성 폴리머, 예를 들어 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 카복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸 셀룰로스; 저급 알코올, 예를 들어 에탄올 및 이소프로판올; 다가 알코올, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 소르비톨; 당, 예를 들어 포도당 및 자당; 무기 분말, 예를 들어 무수규산, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 알루미늄 실리케이트; 및 정제수가 포함된다. 사용되는 부형제의 예로는 유당, 옥수수 전분, 사카로스, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정형 셀룰로스 및 이산화규산이 포함된다. 사용되는 결합제의 예에는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 아라비아 검, 트라가칸트, 젤라틴, 쉘락, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체 및 메글루민이 포함된다. 사용되는 붕해제의 예로는 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정형 셀룰로스, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 및 카복시메틸 셀룰로스 칼슘이 포함된다. 사용되는 활탁제의 예로는 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화된 식물성 오일이 포함된다. 사용되는 착색제의 예로는 의약에 첨가되도록 허용된 것이 포함된다. 사용되는 교정제의 예로는 코코아 분말, 멘톨, 엠파즘(empasm), 멘타 오일, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다. 명백히, 이들 성분은 위의 첨가제 성분으로 제한되지 않는다.
예를 들어, 경구용 제제는 활성 성분으로서 본 기술에 따른 4-아자인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 부형제 및, 필요하다면, 결합제, 붕해제, 활탁제, 착색제, 교정제 등을 첨가한 다음, 통상적인 방법에 의해 혼합물을 분말, 세립, 과립, 정제, 코팅 정제, 캡슐제 등으로 성형하는 것에 의해 제조된다. 명백히, 정제 또는 과립제는 필요하다면, 적절히 코팅, 예를 들어 당 코팅될 수 있다.
예를 들어, 시럽 또는 주사용 제제는 통상적인 방법에 의해 pH 조정제, 가용화제, 등장화제 등, 그리고 필요하다면 용해제, 안정화제 등을 첨가하는 것에 의해 제조된다. 주사제는 미리 제조된 용액일 수 있고, 또는 분발 자체이거나 적절한 첨가제를 포함하는 분말일 수 있으며, 이는 사용 전에 용해된다. 주사제는 보통 0.01 내지 100 wt%, 및 바람직하게는 0.1 내지 100 wt%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 현탁제 또는 시럽제와 같은 경구 투여용 액체 제제는 보통 0.01 내지 100 wt%, 및 바람직하게는 0.1 내지 100 wt%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
예를 들어, 외용 제제는 특정 제한 없이 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 기본적인 재료로서, 의약품, 준의약품, 화장품 등에 사용되는 임의의 다양한 재료가 사용될 수 있다. 기본 재료의 예에는 동물성 및 식물성 오일, 광유, 에스테르 오일, 왁스, 고급 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 폴리머, 점토 광물 및 정제수와 같은 재료가 포함된다. pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 보존제 및 살진균제, 착색제, 풍미제 등이 필요하다면 첨가될 수 있다. 또한, 분화 유도 효과를 갖는 성분, 혈류 증진제, 살균제, 소염제, 세포 활성화제, 비타민, 아미노산, 습윤제 및 각질용해제와 같은 성분이 필요하다면 혼합될 수 있다.
본 기술에 따른 4-아자인돌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은, 예를 들어 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 방식, 염의 유형 및 질환의 특정 유형에 따라 변화된다. 전형적으로, 활성 성분은 1 일 당 약 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g, 그리고 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g으로 성인에게 경구로, 또는 1 일 당 약 30 ㎍ 내지 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 그리고 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 300 mg으로 성인에게 주사로, 각각 1 회 또는 수 회의 투여량으로 투여된다.
구조식 (I)의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어 알쯔하이머-유형 치매(AD) 또는 정신분열증과 같은 신경학적 장애의 대증 요법 또는 질병 변경에 유용한 것으로 주장되는 약제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 활성 성분 및 알쯔하이머-유형 치매(AD) 또는 정신분열증과 같은 신경학적 장애를 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 활성 성분을 조합하여 포함하는 약제학적 산물을 제공한다. 본 기술의 하나의 구현예에서, 신경퇴행성 신경학적 장애는 알쯔하이머-유형 치매(AD)이다. 이러한 추가 활성 성분의 적절한 예는 대증 요법제, 예를 들어 M4 효능제 또는 양성 알로스테릭 조절제(PAMs), 아세틸콜린에스테라제 저해제(예를 들어, 테트라하이드로아미노아크리딘, 도네페질 염산염 및 리바스티그민), NMDA 수용체 길항제, 니코틴 수용체 효능제 또는 알로스테릭 조절제(예를 들어, α7 효능제 또는 알로스테릭 조절제 또는 α4β2 효능제 또는 알로스테릭 조절제), PPAR 효능제(예를 들어, PPARγ 효능제), 베타-부위 아밀로이드-β 전구체 단백질 절단 효소 1(이하, BACE1 또는 베타-세크레타제로 언급됨) 저해제 5-HT4 수용체 효능제 또는 부분 효능제, 히스타민 H3 길항제, 5-HT6 수용체 길항제 또는 5HT1A 수용체 리간드 및, 5-HT2A 길항제, 5-HT7 길항제, D1 효능제 또는 PAMs, D2 길항제, D4 효능제 또는 PAMs, D5 길항제 또는 PAMs, GABA-A α5 역효능제 또는 음성 알로스테릭 조절제(NAMs), GABA-A α2/3 효능제 또는 PAMs, mGluR2 역효능제 또는 음성 알로스테릭 조절제, mGluR5 양성 알로스테릭 조절제, PDE 1 저해제, PDE 2 저해제, PDE 4 저해제, PDE 5 저해제, PDE 9 저해제, PDE 10 저해제, GlyT1 저해제, DAAO 저해제, ASC1 저해제, AMPA 조절제, SIRT1 활성화제 또는 저해제, AT4 길항제, GalR1 길항제, GalR3 리간드, 아데노신 A1 길항제, 아데노신 A2a 길항제, α2A 길항제 또는 효능제, 선택적 및 비선택적 노르에피네프린 흡수 저해제(SNRIs), 또는 잠재적 질환 변경제, 예를 들어 감마 세크레타제 저해제 또는 조절제, 알파 세크레타제 활성화제 또는 조절제, 아밀로이드 집합 저해제, 아밀로이드 항체, 타우 집합 저해제 또는 타우 인산화/키나제 저해제, 타우 탈인산화/포스파타제 활성화제, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 4(MKK4/MEK4/MAP2K4) 저해제, c-Jun N-말단 키나제(JNK) 저해제, 카제인 키나제 저해제, MK2(미토겐 활성화된 단백질 키나제-활성화된 단백질 키나제 2) 저해제, MARK(미소관 친화성 조절 키나제) 저해제, CDK5(사이클린 의존성 키나제 5) 저해제, GSK-3(글리코겐 신타제 키나제-3) 저해제 및 타우-튜불린 키나제-1(TTBK1) 저해제일 수 있다. 이러한 다른 치료제의 추가 예는 칼슘 채널 차단제, HMG-CoA(3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-CoA) 리덕타제 저해제(스타틴) 및 지질 저하제, NGF(신경 성장 인자) 모방제, 항산화제, GPR3 리간드, 플라스민 활성화제, 네프릴리신(NEP) 활성화제, IDE(인슐린 분해 효소) 활성화제, 멜라토닌 MT1 및/또는 MT2 효능제, TLX/NR2E1(테일리스 X 수용체) 리간드, GluR1 리간드, RAGE(최종 당화 산물에 대한 수용체) 길항제, EGFR(표피 성장 인자 수용체) 저해제, FPRL-1(포르밀 펩타이드-유사 수용체-1) 리간드, GABA 길항제, 및 MICAL (casL과 상호작용하는 분자) 저해제, 예를 들어, 옥소리덕타제 저해제, CB1 길항제/역효능제, 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 항염증제(예를 들어, 신경염증을 증진시키거나 감소시킴으로써 신경염증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약제), 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 리간드, 항-아밀로이드 백신 및/또는 항체, 아밀로이드 유출 및/또는 청소율을 촉진 또는 증진시키는 약제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, EP2 길항제, 11-베타 HSD1(하이드록시스테로이드 데하이드로게나제) 저해제, 간 X 수용체(LXR) 효능제 또는 PAMs, 리포단백질 수용체-관련 단백질(LRP) 모방제 및/또는 리간드 및/또는 증진제 및/또는 저해제, 부티릴 콜린에스테라제 저해제, 키누린산 길항제 및/또는 키누레닌 아미노트랜스페라제(KAT)의 저해제, 오르파닌 FQ/노시셉틴(NOP)/오피오이드-유사 수용체 1(ORL1) 길항제, 흥분성 아미노산 수송체(EAAT) 리간드(활성화제 또는 저해제), 및 플라스미노겐 활성화제 저해제-1(PAI-1) 저해제, 나이아신 및/또는 GPR109 효능제 또는 PAMs와 조합된 콜레스테롤 저하제 및/또는 HMGCoA 리덕타제 저해제(스타틴), 디메볼린 또는 유사 약제, 항히스타민제, 금속 결합/킬레이트제, 항생제, 성장 호르몬 분비촉진제, 콜레스테롤 저하제, 비타민 E, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 유출 촉진제 및/또는 활성화제, 및 인슐린 상향조절제일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 활성 성분 및 다음으로부터 선택되는 알쯔하이머-유형 치매의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 활성 성분을 조합하여 포함하는 약제학적 산물을 제공한다:
Figure pct00033
콜린에스테라제 저해제, 예를 들어 도네페질, 갈란타민, 리바스티그민, 테트라하이드로아미노아크리딘 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
Figure pct00034
NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 메만틴 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
Figure pct00035
5-HT6 길항제, 예를 들어 SB-742457 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고
Figure pct00036
HMGCoA 리덕타제 저해제, 예를 들어 로바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
다른 구현예에서, 본 기술은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 제1 활성 성분 및 다음으로부터 선택되는 정신분열증 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 활성 성분을 조합하여 포함하는 약제학적 산물을 제공한다:
Figure pct00037
정신병약, 예를 들어 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈, 록사핀, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈, 아미설프라이드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고
Figure pct00038
기분 안정제로 사용되는 약물, 예를 들어 리튬, 발프로산, 카바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트, 티아가빈 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
이러한 조합의 개별 성분은 별개의 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 결과적으로, 약제학적 산물은, 예를 들어 제1 및 추가 활성 성분을 혼합으로 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다. 대안으로서, 약제학적 산물은, 예를 들어 제1 및 추가 활성 성분을 필요로 하는 환자에게 동시, 순차적 또는 별개 투여하기에 적절한 별개의 약제학적 제제로 포함할 수 있다.
위에 언급된 조합은 편리하게는 약제학적 제형의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있고, 따라서 위에 정의된 조합을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 제형은 본 기술의 추가의 양태를 포함한다.
구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제2 활성 치료제와 조합될 때, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와 다를 수 있다. 적절한 용량은 해당 분야의 당업자에게 용이하게 인식될 것이다.
따라서, 본 기술의 추가적 양태는 위에 정의된 적어도 하나의 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와, 그리고/또는 하나 이상의 다른 치료적 또는 예방적으로 활성인 약제와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 기술에 따라 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 일반적인 방법이 본원에서 아래 기술된다.
구조식 (I)의 임의 화합물 제조시 중간체 화합물에서 치환기 그룹을 변경시키기 위해 추가의 단계를 도입하고/하거나 반응 단계의 순서를 변경함으로써 일반적인 제조 방법을 변경시키는 것이 적절할 수 있음이 해당분야의 당업자에게 인식될 것이다. 또한, 일반적인 제조 방법에 따라 제조된 구조식 (I)의 화합물이 이어서 공지의 화학을 사용하여 구조식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다는 것도 인식될 것이다. 일부 예에서 출발 시약 또는 중간체 화합물의 하이드록실, 카복실 또는 아미노 그룹과 같은 임의의 기능성 그룹이 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것이 또한 해당 분야의 당업자에게 인식될 것이다. 따라서, 다음의 제조 방법은 어떤 단계에서 하나 이상의 보호기의 도입을 포함할 수 있다. 기능성 그룹의 보호 및 탈보호는, 예를 들어 이에 참고 1 및 2로서 알려진 'Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)' 및 'Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)에 기술된다. 중간체를 만들기 위한 많은 반응식은 해당 분야의 당업자에게 알려질 것이고 이에 참고 3 및 4로서 알려진 'Organic Chemistry', 2nd edition, J. Clayden, N. Greeves and S. Warren, Oxford University Press (2012) 및 'March's Advanced Organic Chemistry', 6th edition, J. March, Wiley-VCH (2007)과 같은 참고문헌에서 발견될 수 있는 화학을 이용한다. 또한, 카복실 그룹의 반응을 포함하는 제조 방법이 어떤 예에서는 균등의 알킬 에스테르 또는 산 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다는 것도 해당 분야의 당업자에 의해 인식될 것이다.
일반적 제조 방법에 기술되는 단계에서 사용되는 용매의 선택은 사용되는 특정 시약에 따라 변경될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 용매의 선택은 반응을 저해하지 않고, 시약이 어느 정도까지 그 안에서 용해되도록 하고, 반응 중에 불활성이라면, 특별히 제한되지 않는다.
일반적 제조 방법:
반응식 1
Figure pct00039
일반적 제조 방법 A는 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 원료 물질로서 화합물 A-(1)로부터 단계 A-(i) 내지 단계 A-(v)의 다단계를 통해 구조식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법이다. 반응식 1에서, 환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, n 및 p는 구조식 (I)의 화합물과 관련하여 위에 정의된 바와 같다. PG는 예를 들어 Boc, CBz 또는 페닐설폰과 같은 적절한 질소의 보호기이다. LG는 F, Cl, Br, I와 같은 적절한 할로겐 이탈기이다. 구조식 A-(1)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 해당 분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 A-(i):
이는 화합물 A-(1)으로의 적절한 할로겐 치환 반응에 의해 화합물 A-(2)를 얻는 단계이다. 도입되는 할로겐은 생산되는 유도체에서 원하는 반응성을 허용하는 한 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로, 브롬 또는 요오드가 도입될 수 있다. 브롬을 도입시키는 방법은 US20080009514 A1 및 WO201033980 A2에 기술된 것을 포함하고, 요오드를 도입시키는 방법은 WO2011/78984 A1, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 24, 6935-6938, 및 Org. Bio. Chem. 2011, 14, 5129-5136에 기술된 것을 포함한다. 대안으로서, 반응은 적절한 염기의 존재 중에 요오드와 수행될 수 있다.
이 단계에서 사용되는 용매는 출발 물질 및 사용되는 시약에 따라 달라진다. 용매의 예에는 유기 용매, 예를 들어 N-,N-디메틸포름아마이드 또는 N-,N-디메틸아세트아마이드가 포함된다. 염기가 요구될 때 사용되는 염기의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 염기의 예로는 무기 염기, 예를 들어 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 포함된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않고 보통 0.5 내지 72 시간, 전형적으로 0.5 내지 5 시간이다. 반응 온도는 출발 물질, 사용되는 시약 등에 따라 달라지고, 전형적으로 20℃ 내지 100℃의 범위이다.
단계 A-(ii):
이는 A-(3)를 생성하기 위해 A-(2)에서 아자-인돌 질소를 보호하는 단계이다. 기능성 그룹의 보호 및 탈보호는, 예를 들어 참고 1 및 2에 기술되어 있다. 이 단계에서 사용되는 보호기는 출발 물질에 따라 변화될 수 있고, 보호기가 화합물 A-(3) 및 임의의 추후 보호되는 유도체가 받을 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 특히, PG = Boc일 때, 반응은 디-tert부틸 디카보네이트 및 적절한 염기를 사용하여 수행될 수 있다.
이 단계에서 사용되는 용매는 출발 물질 및 사용되는 시약에 따라 달라진다. 용매의 예에는 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 염기가 요구될 때 염기의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 염기의 예로는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 DIPEA, 또는 무기 염, 예를 들어 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 포함된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않고 보통 0.5 내지 72 시간, 전형적으로 0.5 내지 5 시간이다. 반응 온도는 출발 물질, 사용되는 시약 등에 따라 달라지고, 전형적으로 20℃ 내지 100℃의 범위이다.
단계 A-(iii):
이 단계는 일산화탄소 및 적절한 염기의 존재 중에 전이 금속-중개의 결합 반응을 이용하여 화합물 A-(3)와 아민 화합물 a-(iii)(환 A-NH2)의 반응에 의해 화합물 A-(4)를 얻는 단계이다.
해당 분야의 당업자는 이 변환이 다양한 조건에 의해 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 화합물 A-(3)는 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 및 XantphosTM를 1:2 비율로 사용하여 (A)-4로 변환될 수 있다. 대안으로서, 광범위한 다른 관련 전이 금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) 디클로라이드 또한 이 변환에 적절할 수 있다. 사용되는 유기금속 촉매의 양은 원료 물질에 대하여 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 해당 분야의 당업자는 이러한 많은 촉매가 알려져 있고 이러한 많은 촉매가 이 변환을 가져올 수 있고 기질 A-(3) 또는 결합 파트너는 어떤 촉매가 사용될 수 있거나 사용될 수 없음을 지시할 수 있음을 이해할 것이다.
위에 언급된 전이 금속 중개의 결합 반응은 결합 파트너로서 작용하기 위한 아민 화합물 a-(iii)를 요구한다. 이러한 아민 화합물은 특별히 제한되지 않는다. 사용되는 결합 파트너의 양은 특별히 제한되지 않고 보통 화합물 A-(3)에 대하여 1 내지 5 당량이다. 아민 화합물 a-(iii)는 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 해당 분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
위에 언급된 촉매 및 반응 파트너에 추가하여, 이들 전이-금속 중개의 반응은 용매를 필요로 하고 종종 염기 또는 염이 존재할 필요가 있다. 이 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산 등 및 이의 혼합물이 포함된다. 이러한 염기 또는 염은 특별히 제한되지 않는다. 염기 또는 염의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화바륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 불화세슘, 불화칼륨 및 이의 용액과 같은 염기 또는 염, 그리고 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기가 포함된다.
반응은 전형적으로 20 내지 100 p.s.i. 범위의 압력으로 일산화탄소의 분위기 중에서 실시될 수 있다.
반응은 다양한 온도, 예를 들어 실온 내지 용매 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않고 보통 0.5 내지 48 시간, 전형적으로 0.5 내지 24 시간이다.
단계 A-(iv):
이는 보호기의 제거에 의해 화합물 A-(4)로부터 화합물 A-(5)를 얻는 단계이다.
A-(4)를 A-(5)로 전환시키기 위한 적절한 조건은 참고 1 및 2에 기술된 것을 포함한다. 예를 들어, a) PG = Boc일 때, A-(4)는 에테르 또는 디옥산 중 산, 예를 들어 TFA 또는 HCl 처리에 의해 A-(5)로 전환될 수 있고; b) PG = Cbz일 때, A-(4)는 적절한 용매 중 팔라듐 촉매의 존재 중 수소화에 의해 A-(5)로 전환될 수 있고; 그리고 c) PG = Teoc일 때, A-(4)는 적절한 용매 중 불화물 처리에 의해 A-(5)로 전환될 수 있다.
단계 A-(v):
이는 적절한 염기의 존재 중에 화합물 A-(5)로의 구조식 a-(v)의 알킬 할라이드의 치환 반응에 의해 화합물 (I)을 얻는 단계이다. 구조식 a-(v)의 화합물에서 X는, 예를 들어 Cl 또는 Br일 수 있다.
이 단계에서 반응은, 예를 들어 WO2004/31188 A1, WO2010/80474 A1, WO2012/88469 A1 또는 WO2009/32125 A1에서 보고된 것과 같이 해당 분야의 당업자에게 알려진 많은 조건 하에서 수행될 수 있다.
구조식 a-(v)의 알킬 할라이드는 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌의 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 해당 분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
이 단계에서 사용되는 용매는 출발 물질 및 사용되는 시약에 따라 달라진다. 용매의 예로는 유기 용매, 예를 들어 물과 혼합된 테트라하이드로푸란 또는 물의 부재 중 N-,N-디메틸포름아마이드가 포함된다. 사용되는 염기는 알킬 할라이드와 반응하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 염기의 예로는 무기 염기, 예를 들어 탄산세슘 또는 수산화칼륨이 포함된다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않고 보통 0.5 내지 72 시간, 전형적으로 0.5 내지 5 시간이다. 반응 온도는 출발 물질, 사용되는 시약 등에 따라 달라지고, 전형적으로 20℃ 내지 100℃의 범위에 있다.
본 발명은 다음 예시적인 실시예를 참고하여 아래에서 더욱 구체적으로 기술될 것이다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 실시예에서 사용되는 약어는 해당 분야의 당업자에게 알려진 통상적인 약어이다. 일부 약어는 아래 수록된다:
DCM - 디클로로메탄
TEA - 트리에틸아민
EtOAc - 에틸아세테이트
BOP - (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DMF - N-,N-디메틸포름아마이드
HOBt - 하이드록시벤조트리아졸
THF - 테트라하이드로푸란
Pd(PPh3)4 - 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)
rt - 실온
TFA - 트리플루오로아세트산
mCPBA - meta-클로로퍼벤조산
DBU - 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
MeCN - 아세토니트릴
dppf - 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Pd(OAc)2 - 팔라듐(II) 아세테이트
XantPhos - 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔틴
DMSO - 디메틸설폭사이드
AIBN - 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
HATU - 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
CDCl3 - 중수소-클로로포름
prep. - 예비
CD3OD - 중수소-메탄올
MeOH - 메탄올
LC-MS - 액체 크로마토그래피-질량 분석
NMR - 핵 자기 공명
TBAF - 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
1H NMR 스펙트럼은 (보고된) 주파수 400 MHz에서 작동하는 Bruker AV 400, Bruker Avance III 400 분광계, (보고된) 주파수 600 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III 600 시리즈, 또는 (보고된) 주파수 400 MHz에서 작동하는 Varian MERCURY plus 400에서 기록되었다. 프로톤 핵 자기 공명 스펙트럼에서 화학적 쉬프트는 테트라메틸실란에 대하여 δ 단위(ppm)로 기록되고 결합 상수(J)는 헤르쯔(Hz)로 기록된다. 화학적 쉬프트 및 결합 상수는 ACD/Spectrus Processor (Fujitsu)를 사용하여 분석하였다. 패턴은 s: 일중항, d: 이중항, t; 삼중항, br; 브로드, m; 다중항로서 지정된다. 화학명은 ChemBioDraw Ultra 11.0 및 12.0 또는 E-notebook 버전 12(Perkin Elmer)를 사용하여 화학 구조로부터 생성되었다.
중간체 화합물
중간체 4: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드의 합성
Figure pct00040
(1) 중간체 1: 3 - 요오도 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
실온에서 질소 하에 교반되는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘(Combi Blocks Inc.로부터 구입)(5 g) 및 DMF(100 mL)의 혼합물에 수산화칼륨(9.02 g)에 이어서 요오드(12.89 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 5 분 동안 교반한 다음, Na2S2O5.5H2O(4.25 g), 물(635 mL), 및 28-30% 수산화암모늄(43 mL)의 혼합물로 따랐다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 20 분 동안 냉각하고, 이렇게 생산된 침전을 여과하고 얼음물로 세척한 다음 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(9.18 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 245.39 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 7.17 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 2 H) 8.38 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 11.74 (br. s., 1 H)
(2) 중간체 2: tert -부틸 3- 요오도 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실레이트
실온에서 질소 하에 교반되는 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 1)(6 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.390 g) 및 DCM(60.0 mL)의 혼합물에 DCM(60 mL) 중 디-t-부틸디카보네이트(8.05 g)의 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 100g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, n-헥산 중 0% 내지 30% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(8.21 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 345.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.69 (s, 9 H) 7.31 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1H) 7.99 (s, 1 H) 8.33 - 8.45 (m, 1H) 8.64 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1H)
(3) 중간체 3: tert -부틸 3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 카바모일 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 2)(8 g), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(Greenchempharm Inc.로부터 구입)(5.29 g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.157 g), XantPhos(0.807 g), 톨루엔(210 mL) 및 TEA(9.72 mL)을 CO 벌룬 및 냉각기가 부착된 500 mL 삼구 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 주말에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 따르고, 반응 플라스크에 남은 고형물을 소량의 THF와 함께 초음파 처리하고 슬러리를 EtOAc 유기 상에 첨가하였다. 유기 상을 모아서 물(2x) 다음에 염수로 세척하고 수상을 모아서 EtOAc(1x)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에서 증발시켜 원하는 화합물(8.72 g)을 얻어, 비정제로 이용하였다.
LCMS: m/z 360.60 [M+H]+.
(4) 중간체 4: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(100 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 3)(8.35 g)의 용액으로 TFA(50 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 375g, Biotage SNAP 카트리지 KP-NH, 분 당 100 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물(5.64 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 260.51 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 1.18 - 1.41 (m, 4 H) 1.51 - 1.72 (m, 2 H) 1.88 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 3.24 - 3.48 (m, 1 H) 3.65 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
중간체 13: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b] 피리딘-3-카복사마이드의 합성
(1) 중간체 5: 1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 4- 옥사이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(885 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘(25 g)의 혼합물로 DCM(885 mL) 중 m-클로로퍼벤조산(54.8 g)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타냈다.
조(crude) 반응물을 여과하고 잔류물을 Et2O(1 L) 중 슬러리로서 30 분 동안 교반한 다음 여과하였다. 잔류물을 다시 1L Et2O 중에 슬러리로서 교반하고 여과하였다. 잔류물을 진공 하에서 건조하여 표제 화합물(27.9 g)을 얻었으며, 이는 여전히 미량의 m-클로로벤조산을 함유하였지만 추가 정제 없이 이용하였다.
LCMS: m/z 135.43 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 6.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=6.4 Hz, 1 H).
Figure pct00041
(2) 중간체 6: 7- 클로로 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
실온에서 질소 하에 교반되는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥사이드(중간체 5)(27.9 g)의 혼합물로 옥시염화인(85 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 하에 80℃에서 밤새 가열하여 흑색 용액을 얻었으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각하고 얼음-냉각된 5N NaOH(300 mL)로 격렬한 교반과 함께 서서히 첨가하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 생성된 에멀젼을 여과하고 물로 세척하여 고체를 얻고, 이를 흡인에 이어 고 진공 하에 건조하여 조 물질을 얻었다.
LCMS: m/z 153.36 [M+H]+.
(3) 중간체 7: 7- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(1.23 L) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 6)(31.7 g)의 혼합물로 벤젠설포닐 클로라이드(39.8 mL), 황산수소테트라부틸암모늄(9.18 g) 및 50% aq. NaOH(33.2 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 원하는 산물의 형성을 나타냈다. 포화 aq. NaHCO3(500 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켜 수상을 DCM으로 2x 추출하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 100g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, n-헥산 중 0% 내지 80% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 산물(14.6 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 293.42 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.82 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.50 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.81 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
(4) 중간체 8: 7- 메틸 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
7-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 7)(16.6 g) 및 Pd(PPh3)4(5 g)의 혼합물을 고 진공 하에 놓은 다음 질소(3x)로 퍼지시켜 탈기시켰다. 이 고형물에 THF(251 mL) 다음에 염화 메틸아연(II)의 2M THF 용액(56.7 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃까지 2 시간 동안 가열하고, 이 시점에서 LC-MS는 산물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 500 mL 디에틸에테르 중에 30 분 동안 슬러리로 하고, 상등액을 제거하고 농축하였다. 이 과정을 3x 반복하고 상등액을 합하였다. 잔류물을 물(500 mL)과 DCM(500 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리시켜 수층을 DCM으로 3x 추출하였다. 유기상을 합하여 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 에테르 상등액을 합하여 DCM에 용해시키고, 물, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 DCM 추출로부터 얻은 것과 합하고 생성된 산물을 추가 정제 없이 그대로 이용하였다.
LCMS: m/z 273.53 [M+H+]+.
(5) 중간체 9: 7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
실온에서 교반되는 에탄올(1059 mL) 중 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 8)(15.44 g)의 용액으로 10% aq. NaOH(100 mL)를 첨가하고 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 SM의 소실을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하고, 염수에 따라 EtOAc로 추출하고(3x), 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 50g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 산물(3.75 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 133.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.55 (s, 3 H) 6.74 - 6.79 (m, 1 H) 6.96 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=2.7 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.77 (br. s., 1 H).
(6) 중간체 10: 3- 요오도 -7- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
실온에서 질소 하에 교반되는 THF(219 mL) 중 7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 9)(3.65g)의 용액으로 N-요오도숙신이미드(6.83 g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 진공에서 농축시키고, MeOH에 용해하여 20g SCX-2 카트리지에 적재하고 5CV MeOH로 세척하였다. 산물을 5CV 2M NH3/MeOH로 세척 용출시키고 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축시켜 원하는 화합물을 얻었다. MeOH 분획을 합하여 진공에서 농축시키고, MeOH에 용해하여 새로 만든 20g SCX-2 카트리지에 적재하고 5CV MeOH로 세척한 다음 5CV 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 첫 번째 SCX-2 카트리지로부터의 분획과 합하여 진공에서 농축시켜 원하는 화합물(5.756 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 259.41 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 2.58 (s, 3 H) 7.07 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.25 (d, J=4.7 Hz, 1 H).
(7) 중간체 11: tert -부틸 3- 요오도 -7- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실레이트
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(12.84 mL) 중 3-요오도-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 10)(1.355g) 및 4-디메틸아미노피리딘(83 mg)의 혼합물로 DCM(5 mL) 중 디-t-부틸디카보네이트(1.719 g)의 용액을 적가하고 반응물을 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 12 mL, n-헥산 중 0% 내지 20% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(1.706 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 359.46 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 (s, 9 H) 2.73 (s, 3 H) 7.10 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1 H).
(8) 중간체 12: tert -부틸 3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 카바모일 )-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
(1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(1.096 g), XantPhos(251 mg), tert-부틸 3-요오도-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 11)(2.588 g), 팔라듐(II) 아세테이트(49 mg), 톨루엔(46.2 mL) 및 TEA(3.02 mL)를 CO 벌룬이 부착된 밀봉된 마이크로파 바이알에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃에서 밤새 가열하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하여 EtOAc로 세척하였다. 다음에 플라스크 바닥의 잔류물을 EtOAc에서 초음파처리하고 동일한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 SCX-2 카트리지에 적재하여, 5 CV MeOH로 세척한 다음, 5 CV 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. NH3-함유 분획을 모아서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 원하는 산물(2.147g)을 얻었다.
LCMS: m/z 374.62[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.24 - 1.57 (m, 4 H) 1.67 (s, 9 H) 1.79 (d, J=10.2 Hz, 2 H) 2.14 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 3.60 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 3.89 (br. S., 1 H) 7.13 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.57 (br. s., 1 H) 9.43 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
(9) 중간체 13: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 1,4-디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 12)(2.147 g)의 용액으로 4M HCl/디옥산(10 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 LC-MS에 의해 불완전하여, 추가의 20 mL 4M HCl/디옥산을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS에서 불완전하여 추가로 20 mL 4M HCl/디옥산을 첨가하고 반응물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 진공에서 농축시키고, MeOH(5 mL)에 용해시켜 SCX-2 카트리지에 적재하고, 5CV MeOH로 세척하였다. 다음에 산물을 2M NH3/MeOH로 용출시키고, NH3-함유 분획을 모아서 진공에서 농축시켜 원하는 화합물(1.493 g)을 얻어, 추가 정제 없이 그대로 이용하였다.
LCMS: m/z 274.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.24 - 1.61 (m, 4 H) 1.78 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 3.63 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 1 H) 6.84 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.23 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 11.00 (br. s., 1 H)
중간체 17: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드의 합성
Figure pct00042
(1) 중간체 14: 7 - 클로로 -3- 요오도 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 6)(3 g)과 DMF(46.4 mL)의 혼합물로 KOH(4.19 g) 및 I2(5.49 g)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 다음에 반응물을 빙욕으로 냉각된 아황산수소나트륨(2.5 g), 물(370 mL) 및 28-30% NH4OH(25 mL)의 용액으로 첨가하였다. 형성된 침전을 여과로 수집하여 원하는 화합물(4.99 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 279.32 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H)
(2) 중간체 15: tert -부틸 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
DCM(43.4 mL) 중 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 14) (4.99 g) 및 DMAP(285 mg)의 혼합물로 DCM(10 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트(5.87 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 20 분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시킨 다음 DCM에서 컬럼(순상, 100 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 53 mL/분, n-헥산 중 0-5% EtOAc 구배)으로 적재하여 원하는 화합물(6.04 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 379.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.68 (s, 9 H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H)
(3) 중간체 16: tert -부틸 7- 클로로 -3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 15)(6.04 g), Pd(OAc)2(107 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(3.63 g), XantPhos(554 mg), 톨루엔(144 mL) 및 TEA(6.67 mL)를 환류 냉각기가 갖춰진 2구 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 이것을 CO로 퍼지시키고 80℃에서 밤새 CO 벌룬 하에 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 다음 EtOAc로 희석하고 분액 깔때기로 옮겼다. 마이크로파 관에 남은 고형물을 초음파로 THF에 용해시키고 EtOAc 층에 첨가하였다. 유기층을 물(2x) 및 염수로 세척하였다. 수층을 모아서 EtOAc로 추출하고 유기층을 모아 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켜 고형물(8.48 g)을 얻어, 추가 정제 없이 미정제로 이용하였다.
LCMS: m/z 394.57 [M+H]+.
(4) 중간체 17: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
DCM(5.47 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 16)(1.03 g)의 용액으로 TFA(10.92 mL)를 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 다음 고진공 하에 15 분 동안 방치하여 오일을 얻었다. 이것을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(순상, 55 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-NH, 25 mL/분, n-헥산 중 0-100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물(529 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 294.53 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.85 - 2.70 (m, 8 H) 3.64 (td, J=10.1, 4.5 Hz, 1 H) 3.83 - 4.09 (m, 1 H) 4.68 (br. s, 1 H) 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 10.15 (br. s., 1 H)
중간체 18: 1 -(4- 플루오로벤질 )-3- 요오도 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00043
실온에서 질소 하에 교반되는 N,N-디메틸아세트아마이드(5 mL) 중 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 1)(500 mg)의 빙-냉 용액으로 수소화나트륨(98 mg)을 소량씩 첨가하고 반응물을 10 분 동안 교반하였다. DMA(5 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(0.26 mL)을 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 원하는 산물의 존재를 나타내었다. 반응물을 EtOAc로 희석하여 물(2x), 염수(2x)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, n-헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 산물(649 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 353.39 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 5.31 (s, 2 H) 6.98 - 7.20 (m, 5 H) 7.45 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=4.5 Hz, 1 H)
중간체 21: tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카 복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00044
(1) 중간체 19: 4 - 플루오로벤질 1-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복실레이트
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(100 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산(Ontario Chemicals Inc.에서 구입)(771 mg)의 용액으로 K2CO3(1314 mg)를 첨가하고 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 다음에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(1.13 mL)을 한번에 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 주로 원하는 산물의 존재를 나타내었다. 다음에 반응물을 물(35 mL)로 희석하고 10 분 동안 교반한 다음 여과하였다. 잔류물을 모아서 공비혼합물을 이용하여 건조하여 조 산물(1.314 g)을 얻어, 추가 정제 없이 그대로 이용하였다.
LCMS: m/z 379.54 [M+H]+.
(2) 중간체 20: 1-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3- 카복실산
THF(14.42 mL) 및 물(4.12 mL) 중 4-플루오로벤질 1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실레이트(중간체 19)(1.314 g)의 용액으로 수산화리튬 일수화물(0.097 mL)을 첨가하고 반응물을 환류 온도까지 가열하여 4 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하여 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 SM의 소실과 원하는 산물의 존재를 나타내었다. 다음에 2M HCl의 적가로 반응물을 중화시킨 다음 공비혼합물을 이용하여 건조시켰다. 잔류물(939 mg)을 추가 정제 없이 그대로 이용하였다.
LCMS: m/z 271.51 [M+H]+.
(3) 중간체 21: tert -부틸 4-(1-(4- 플루오로벤질 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(2.1 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산(중간체 20)(110 mg)의 용액으로 HATU(248 mg) 및 TEA(0.11 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반되도록 하고 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(82 mg)를 도입하였다. 반응물이 밤새 실온에서 교반되도록 하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 분액 플라스크로 옮기고 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수상을 EtOAc로 2 회 더 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 불순물이 섞인 산물(184 mg)을 얻어, 추가 정제 없이 그대로 이용하였다.
LCMS: m/z 453.66 [M+H]+.
중간체 27: 7- 시아노 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2- b]피리딘-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00045
( 1)중간체 22: 1 -( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -7- 카보니트릴
7-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 7)(1.0 g), Pd(PPh3)4(0.50 g), 시안화아연(0.50 g) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 질소로 퍼지시킨 다음 130℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파 처리하였다. 다음에 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하여 불용성 고형물을 여과하고 층을 분리시켰다. 유기상을 추가의 물(2x), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, n-헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배)에 이어서 예비 LCMS로 정제하여 순수한 원하는 화합물(0.88 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 284.43[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.01 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.45 - 7.67 (m, 4 H) 8.04 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.55 - 8.66 (m, 1H).
(2) 중간체 23: 1H -피롤로 [3,2-b]피리딘 -7-카보니트릴
1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴(중간체 22)(6.00 g), EtOH(400 mL) 및 10% aq. NaOH(9 mL)의 혼합물을 80℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조하여 고형물을 EtOAc에 용해시키고, 염수(2x)로 세척하여 염수 추출물을 EtOAc(3x)로 세척하고, 유기상을 모아서 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 DCM에 현탁시키고, 여과 및 추가의 DCM으로 세척하여 원하는 화합물(2.02 g)을 얻었다. DCM 세척액을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 50 g 실리카, n-헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 추가의 원하는 화합물(197 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 144.40 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.77 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H).
(3) 중간체 24: 3 -요오도-1H-피롤로 [3,2-b]피리딘 -7-카보니트릴
1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴(중간체 23)(2.20 g) 및 DMF(36.3 mL)의 혼합물에 KOH(3.28 g)에 이어서 요오드(4.29 g)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반하였다. 다음에 EtOAc(300 mL)로 희석하고 물(3 x 80 mL) 다음에 염수(2 x 80 mL)로 세척하였다. 수상을 합해 EtOAc를 첨가하여 침전이 형성되도록 하여 여과하고, 물 다음에 EtOAc로 세척하여 원하는 화합물(1.42 g)을 얻었다. 수상을 합하여 EtOAc(3x)로 추출한 다음 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에서 증발시켜 추가의 원하는 화합물(2.49 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 270.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.68 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 12.83 (br. s., 1 H)
(4) 중간체 25: tert -부틸 7-시아노-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
DCM(35 mL) 중 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-카보니트릴(중간체 24) (3.91 g) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.23 g)의 혼합물에 DCM(35 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트(4.76 g)의 용액을 2 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 100 g 실리카, n-헥산 중 0% 내지 40% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(4.92 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 370.39 [M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.73 (s, 9 H) 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
(5) 중간체 26: tert -부틸 7- 시아노 -3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 7-시아노-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 25)(4.92 g), 팔라듐(II) 아세테이트(90 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(3.03 g), XantPhos(0.46 g), 톨루엔(121 mL) 및 TEA(5.57 mL)를 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이를 CO로 퍼지시키고 80℃에서 5 시간 동안 CO 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 분액 깔때기로 옮겼다. 마이크로파 관에 남은 고형물을 초음파 처리로 THF에 용해시켜 분액 깔때기에 첨가하였다. 유기층을 합하여 물(2x) 다음에 염수로 세척하였다. 수층을 합하여 EtOAc(2x)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 증발시켜 원하는 조(crude) 화합물을 얻어, 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 385.65 [M+H]+, m/z 285.56 [M+H-Boc]+.
(6) 중간체 27: 7- 시아노 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
tert-부틸 7-시아노-3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 26)(5.12 g), DCM(57.3 mL) 및 TFA(28.6 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 110 g 아미노 실리카, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 EtOAc 중 0% 내지 20% MeOH 구배) 정제에 이어서 다른 컬럼 크로마토그래피(순상, 110 g 아미노 실리카, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 EtOAc 중 0% 내지 20% MeOH 구배)로 정제하여 순수한 원하는 화합물(2.66 g)을 얻었다. 혼합된 분획을 증발시키고 다시 컬럼 크로마토그래피(순상, 55 g 아미노 실리카, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 EtOAc 중 0% 내지 20% MeOH 구배)로 정제하여 추가의 순수한 원하는 화합물(649 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 285.52 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.15 - 1.37 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 7.75 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.52 - 8.60 (m, 1 H) 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 13.04 (br. s., 1 H).
중간체 33: 트랜스 -2-아미노-5,5- 디플루오로사이클로헥산올의 합성
Figure pct00046
(1) 중간체 28: 4,4- 디플루오로사이클로헥산올
수소화리튬알루미늄(46.6 mL, 디에틸 에테르 중 4M)의 교반 용액으로 0℃에서 디에틸에테르(250 mL) 중 4,4-디플루오로사이클로헥산온(Manchester Organics에서 구입)(25 g)의 용액을 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(7 mL)을 적가하고, 이어서 15% 수성 수산화나트륨(7 mL), 다음에 물(21 mL)을 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과로 제거하고 디에틸에테르로 세척하였다. 여액을 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 표제 화합물(28.38 g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.80 - 1.93 (m, 4 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 3.73 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 3.93 (m, 1 H)
(2) 중간체 29: 4,4- 디플루오로사이클로헥실 메탄설포네이트
무수 DCM(200 mL) 및 TEA(34.6 mL) 중 4,4-디플루오로사이클로헥산올(중간체 28)(28.38 g)의 용액으로 질소 하에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(17.87 mL)를 적가하고 생성된 혼합물이 실온까지 가온되도록 하였다. 1.5 시간 후, TEA(14.51 mL)를 첨가하고 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 추가의 TEA(14.51 mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(8.12 mL)를 첨가하고 교반을 30 분 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 반응 종결시키고 5 분 동안 교반하고 층을 분리시켰다. 유기층을 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 펜탄 중 0% 내지 60% 디에틸에테르 구배)로 정제하여 표제 화합물(46.21 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.87 - 2.22 (m, 8 H) 3.05 (s, 3 H) 4.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
(3) 중간체 30: 4,4- 디플루오로사이클로헥스 -1-엔
DBU(39.0 mL)를 4,4-디플루오로사이클로헥실 메탄설포네이트(중간체 29)(36.95 g)에 첨가하고 혼합물을 100℃까지 1.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 표제 화합물을 증류로 분리하였다(11.28 g). 760 mmHg에서 융점 96℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.01 (tt, J=13.9, 6.7 Hz, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.52 (t, J=14.5 Hz, 2 H) 5.48 - 5.65 (m, 1 H) 5.67 - 5.82 (m, 1 H)
(4) 중간체 31: 3,3- 디플루오로 -7- 옥사비사이클로[4.1.0]헵탄
DCM(120 mL) 중 4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔(중간체 30)(11.25 g)의 용액으로 0℃에서 mCPBA(42.7 g)를 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하여 밤새 교반하였다. 아황산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고 생성된 고형물을 여과로 수집하였다. 여액을 DCM과 물 사이에 분배시키고 수층을 DCM으로 재-추출하였다. 유기층을 합하여 중탄산나트륨의 포화 수용액(2x)으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 증발시켜 표제 화합물(16.87 g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.22 - 2.46 (m, 3 H) 3.18 - 3.22 (m, 1 H) 3.24 (m, 1 H)
(5) 중간체 32: 트랜스 -2- 아자이도 -5,5- 디플루오로사이클로헥산올
디에틸에테르(30 mL) 중 (R,R)-N,N-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노크로뮴(III) 클로라이드(1.204 g)의 현탁액으로 3,3-디플루오로-7-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄(중간체 31)(12.77g)을 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 트리메틸실릴 아자이드(13.27 mL)를 반응 혼합물로 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 순상, Biotage SNAP KP-Sil 카트리지에 적용하였다. 헥산 중 40% 에테르 용출로 오일을 얻어 이를 메탄올(30 mL)에 용해시키고 (+/-)-10-캄포설폰산(1.106 g)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 30% 디에틸에테르 구배)로 정제하여 표제 화합물(4.40 g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.76 - 1.93 (m, 2H) 2.08 (m, 1H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.32 (br. s., 1 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 3.30 - 3.41 (m, 1 H) 3.69-3.74 (m, 1 H)
(6) 중간체 33: 트랜스 -2-아미노-5,5- 디플루오로사이클로헥산올
메탄올(50 mL) 중 트랜스-2-아자이도-5,5-디플루오로사이클로헥산올(중간체 32)(4.35 g)의 용액으로 10% 습식 탄소상 팔라듐(500 mg)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 다른 셀라이트 패드, PTFE 필터를 통해 여과시킨 다음 증발시키고 SCX-2 카트리지로 정제하여 표제 화합물(3.37 g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.36 - 1.50 (m, 1 H) 1.67 - 2.17 (m, 7 H) 2.41 - 2.60 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H)
중간체 37: 시스 -2-아미노-5,5- 디플루오로사이클로헥산올의 합성
Figure pct00047
(1) 중간체 34: 5 ,5- 디플루오로 -2,2- 디메톡시사이클로헥산올
메탄올(70 mL) 중 4,4-디플루오로사이클로헥산온(Manchester Organics에서 구입)(7.0 g)의 용액으로 수산화칼륨(7.03 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 다음 메탄올(140 mL) 중 요오드(14.6 g)의 용액을 60 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 다음에 진공 하에서 농축하고, DCM(100 mL) 중에 재-현탁하여 필터를 통과시켰다. 활성탄(3 g)을 여액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 60 분 동안 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에서 약 10 mL로 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(순상, 100g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, DCM 중 0% 내지 10% 메탄올 구배)로 정제하여 원하는 화합물(5.28 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.78 - 2.27 (m, 6 H) 3.29 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.99 (br. s, 1 H).
(2) 중간체 35: 2-( 벤질옥시 )-4,4- 디플루오로사이클로헥산온
DMF(30 mL) 중 5,5-디플루오로-2,2-디메톡시사이클로헥산올(중간체 34)(1.6 g)의 용액으로 0℃에서 질소 분위기 하에 수소화나트륨(391 mg, 60 wt%)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 브롬화벤질(1.67 g)을 첨가하고, 반응 혼합물이 실온까지 돌아가도록 하여 19 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(3x) 다음에 염수(1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 100g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(2.65 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.25 (m, 2 H) 2.43 (m, 1 H) 2.58 (m, 2 H) 2.75 (m 1 H) 4.15 (dd, J=11.7, 6.6 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.38 (m, 4 H).
(3) 중간체 36: 시스 -2-( 벤질옥시 )-4,4- 디플루오로 -N-((S)-1- 페닐에틸 ) 사이클로헥산아민
1,2-디클로로에탄(75 mL) 중 2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로사이클로헥산온(중간체 35)(2.0 g)의 용액으로 질소 분위기 하에 (S)-1-페닐에탄아민(1.11 g)에 이어서 아세트산(0.48 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.65 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다음에 포화 중탄산나트륨 용액으로 반응 종결시키고, 물로 희석하여 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(3x) 다음에 염수(1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 100g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, 헥산 중 0% 내지 20% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물을 시스 상대적 입체화학의 단일 거울상이성질체이지만 절대적 구조는 미지로서 분리하였다(1.68 g).
LCMS: m/z 346.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.33 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.38 (br. s, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.68 (br. s, 1H), 2.03 (m, 2 H) 2.36 (m, 1 H) 2.98 (br. s, 1 H), 3.69 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 4.54 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=11.8 Hz, 1 H) 7.34 (m, 10 H).
(4) 중간체 37: 시스 -2-아미노-5,5- 디플루오로사이클로헥산올
메탄올(50 mL) 중 시스-2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로-N-((S)-1-페닐에틸)사이클로헥산아민(중간체 36)(1.68 g)의 용액으로 펄만 촉매(Pearlman's catalyst) (342 mg, 20 wt%, 50% H2O)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 및 진공으로 순차적으로 퍼지시킨 다음 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 적절한 질소 및 진공 퍼지와 함께 추가의 촉매를 6 시간(172 mg) 및 18 시간(342 mg) 후에 첨가한 후 수소 분위기를 재-도입하였다. 24 시간 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 통과시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 재용해시키고, 펄만 촉매(342 mg)를 첨가하고 혼합물을 질소 및 진공으로 퍼지시킨 다음 수소 분위기를 재-적용하였다. 20 시간 후 반응 혼합물을 DCM으로 세척한 다음 공기 중에 건조하여 원하는 화합물을 시스 상대적 입체화학의 단일 거울상이성질체이지만 절대적 구조는 미지로서 얻었다(383 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.75 (m, 1 H) 1.92 (m, 2 H) 2.11 (m, 3 H) 4.01 (br. s, 1 H) 5.71 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.99 (br. s, 3 H).
중간체 45: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2- b]피리딘-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00048
(1) 중간체 38: 2 - 브로모 -4- 메톡시피리딘 -3- 아민
진한 HCl(22.17 mL) 중 4-메톡시피리딘-3-아민(Ark Pharm Inc.에서 구입)(3 g)의 용액으로 브롬(1.49 mL)을 30 초 기간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 다음에 55℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 한 다음 얼음(250 g)으로 따랐다. 진한 NH4OH를 용액의 pH가 염기성(pH ~9)이 될 때까지 첨가하였다. 다음에 생성된 용액을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시키고 두 층을 분리시켰다. 수층을 EtOAc(2x)로 추출하고 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 DCM에 용해시켜 컬럼 크로마토그래피(순상, 100 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 50 mL/분, n-헥산 중 0-20% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 산물(2.74 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 203.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 3.93 (s, 3 H) 3.95 - 4.60 (br. s., 2 H) 6.69 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
(2) 중간체 39: 에틸 (2- 브로모 -4- 메톡시피리딘 -3-일) 카바메이트
피리딘(102 mL) 중 2-브로모-4-메톡시피리딘-3-아민(중간체 38)(2.74 g)의 빙-냉 용액으로 에틸 클로로포르메이트(1.91 mL)을 적가한 다음 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 추가의 에틸 클로로포르메이트(9 mL)를 첨가하여 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 aq. NaHCO3로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻었다. 산물을 수층에서 LC-MS로 관찰하여, EtOAc(3x)로 재-추출하고 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 이전 고형물과 합하여 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(순상, 50 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 50 mL/분, n-헥산 중 10-70% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 산물(2.35 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 275.43 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.86 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
(3) 중간체 40: 에틸 (4- 메톡시 -2-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )피리딘-3-일) 카바메이트
냉각기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(48.2 mL) 중 에틸 (2-브로모-4-메톡시피리딘-3-일)카바메이트(중간체 39)(2.6 g), TEA(2.60 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(332 mg), CuI(144 mg) 및 TMS-아세틸렌(1.84 g)을 첨가하고 60℃에서 N2 하에 주말에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻고 이를 DCM에 용해시켜 컬럼 크로마토그래피(순상, 50 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 50 mL/분, n-헥산 중 0-40% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 산물(2.16 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 293.55 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.28 (s, 9 H) 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.18 (br. s., 1 H) 6.84 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
(4) 중간체 41: 7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
TBAF(8.25 mL)(THF 중 1 M)를 THF(9.63 mL) 중 에틸 (4-메톡시-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-일)카바메이트(중간체 40)(2.01 g)의 용액에 첨가하고 70℃에서 N2 하에 4 시간 45 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 한 다음 EtOAc(200 mL)로 희석하고 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하고 유기층을 합하여 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 EtOAc에 용해시켜 컬럼 크로마토그래피(순상, 50 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 50 mL/분, 헥산 중 80% EtOAc, 다음에 EtOAc 중 0-5% MeOH)로 정제하여 원하는 산물(579 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 149.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 4.05 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.89 - 8.61 (m, 1 H)
(5) 중간체 42: 3- 요오도 -7- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 41)(102 mg) 및 DMF(3 mL)의 혼합물로 KOH(147 mg) 및 I2(192 mg)를 첨가하고 실온에서 90 분 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 SCX-2 카트리지(MeOH, H2O, MeOH로 순차적으로 세척하고 2 M 메탄올성 암모니아를 사용하여 산물을 용출)를 사용하여 정제하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 원하는 산물(178 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 275.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 4.07 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1 H)
(6) 중간체 43: tert -부틸 3-요오도-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
DCM(8.9 mL) 중 3-요오도-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 42)(1.01 g) 및 DMAP(58.7 mg)의 현탁액으로 DCM(2 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트(1.21 g)의 용액을 30 초에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 DCM 중 컬럼(순상, 25 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 25 mL/분, n-헥산 중 0-30% EtOAc 구배)으로 적재하여 원하는 산물(1.18 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 375.44 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.65 (s, 9 H) 4.02 (s, 3 H) 6.82 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
(7) 중간체 44: tert -부틸 3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 카바모일 )-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-요오도-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 43)(924 mg), Pd(OAc)2(33 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(562 mg), XantPhos(169 mg), 톨루엔(22 mL) 및 TEA(1.03 mL)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이를 CO로 퍼지시키고 80℃에서 밤새 CO 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고 물(2 x 70 mL) 및 염수(70 mL)로 세척하였다. 수층을 합하여 EtOAc(70 mL)로 추출하고 유기층을 합하여 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켜 고형물(1.22 g)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 그대로 이용하였다.
LCMS: m/z 390.65 [M+H]+.
(8) 중간체 45: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 44)(312 mg)의 용액으로 TFA(3.3 mL)를 적가하고 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 DCM에 용해시켜 컬럼 크로마토그래피(순상, 28 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-NH, 25 mL/분, EtOAc 중 0-5% MeOH)로 정제하여 원하는 산물(157 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 290.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 2.23 (m, 8 H) 3.58 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 6.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
중간체 49: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-5- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드의 합성
Figure pct00049
(1) 중간체 46: 3 - 요오도 -5- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(Combi blocks Inc.에서 구입)(500 mg) 및 DMF(8 mL)의 혼합물로 KOH(719 mg) 다음에 요오드(942 mg)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 희석하고, 물(3x), 염수(2x)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 조 산물(925 mg)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS: m/z 275.66 [M+H]+.
(2) 중간체 47: tert -부틸 3-요오도-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
3-요오도-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 46)(925 mg), 4-디메틸아미노피리딘(54 mg) 및 DCM(7.2 mL)의 혼합물로 DCM(4 mL) 중 디-t-부틸디카보네이트(1.1 g)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 15 분 동안 교반하였다. 다음에 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 28g 아미노 실리카, 50 g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 10% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(970 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 375.41[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.65 - 1.71 (m, 9 H) 4.07 (s, 3 H) 6.74 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.18 - 8.31 (m, 1 H).
(3) 중간체 48: tert -부틸 3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 ) 카바모일 )-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-요오도-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 47)(950 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(577 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(17.10 mg), XantPhos(88 mg), 톨루엔(23 mL) 및 TEA(1.2 mL)를 CO 벌룬이 있는 25 mL 마이크로파 관에 넣었다. 반응 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃에서 2 시간 15 분 동안 가열하였다(반응 혼합물이 처음 80℃에 도달했을 때 이를 통해 CO를 버블링시켰다). 반응 혼합물을 냉각시켜 EtOAc에 따르고 반응 플라스크에 남은 고형물을 물에 용해시켜 EtOAc 유기상에 첨가하고 유기상을 물(2x) 다음에 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 원하는 조 화합물(989 mg)을 얻어, 비정제로 사용하였다.
LCMS: m/z 390.64 [M+H]+ .
(4) 중간체 49: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-5- 메톡시 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
tert-부틸 3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 48)(989 mg), DCM(11 mL) 및 TFA(5.6 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 55g 아미노 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 MeOH 중 0%-15% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(500 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 299.55 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.08 - 1.40 (m, 4 H) 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.61 -3.72 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.84 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.67 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
중간체 53: 5- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2- b]피리딘-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00050
(1) 중간체 50: 5 - 클로로 -3- 요오도 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(Ark Pharm Inc.에서 구입)(500 mg) 및 DMF(7.7 mL)의 혼합물에 KOH(699 mg) 다음에 요오드(915 mg)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 다음에 EtOAc로 희석하고, 물(3x), 염수(2x)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 원하는 조 화합물(1.1 g)을 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS: m/z 279.37[M+H]+.
(2) 중간체 51: tert -부틸 5- 클로로 -3- 요오도 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -1- 카복실레이트
5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 50)(910 mg), 4-디메틸아미노피리딘(52 mg) 및 DCM(7.0 mL)의 혼합물에 DCM(2 mL) 중 디-t-부틸디카보네이트(1.07 g)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 2 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 50g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 10% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(1.18 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 379.35[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.69 (s, 9 H) 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.28 - 8.39 (m, 1 H).
(3) 중간체 52: tert -부틸 5- 클로로 -3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 5-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 51)(600 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(360 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(10.7 mg), XantPhos(55 mg), 톨루엔(14.4 mL) 및 TEA(0.72 mL)를 CO 벌룬이 있는 25 mL 마이크로파관에 넣었다. 반응 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다(반응 혼합물이 처음 80℃에 도달했을 때 이를 통해 CO를 버블링시켰다). 반응 혼합물을 냉각시켜 EtOAc에 따르고 반응 플라스크에 남은 고형물을 물에 용해시켜 EtOAc 유기상에 첨가하고, 유기상을 물(2x) 다음에 염수로 세척하고 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 원하는 조 화합물은 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 394.58 [M+H]+.
(4) 중간체 53: 5- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
DCM(7 mL) 중 tert-부틸 5-클로로-3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 52)(624 mg)의 용액으로 TFA(3.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 28g 아미노 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 EtOAc 중 0% 내지 20% MeOH 구배)로 정제하여 원하는 화합물(292 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 294.52[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.06 - 1.43 (m, 4 H) 1.64 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 3.42 (br. s., 1H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
중간체 58: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-3- 브로모 -5- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b] 피리딘의 합성
Figure pct00051
(1) 중간체 54: 5 - 브로모 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(Bepharm Ltd.에서 구입)(1.00 g), DCM (30.0 mL), 벤젠설포닐 클로라이드(0.97 mL), 황산수소테트라부틸암모늄(220 mg) 및 50% aq. 수산화나트륨(0.96 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻었다. 포화 aq. NaHCO3를 첨가하고, 층을 분리시켜 수상을 추가의 DCM(2x)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 메탄올(~30 mL)을 가하여 산물에 침전을 야기하였다. 현탁액을 빙욕에서 냉각시켜 빙-냉 현탁액을 여과하고 고형물을 빙-냉 메탄올로 세척하여 원하는 화합물(1.12 g)을 얻었다. 모액을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 28g 아미노 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 추가의 원하는 화합물(600 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 339.37 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 6.84 (dd, J=3.7, 0.7 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 8.15 (dd, J=8.7, 0.7 Hz, 1 H).
(2) 중간체 55: 5- 브로모 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
5-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 54)(1.71 g) 및 Pd(PPh3)4(586 mg)의 혼합물을 고진공 하에 놓아 탈기시킨 다음 질소(3x)로 퍼지시켰다. 이 고형물에 THF(36 mL) 다음에 염화메틸아연의 2M THF 용액(5.07 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 다음에 냉각시키고, 포화 aq. NH4Cl로 반응 종결시키고, EtOAc(3x)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 50g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 80% EtOAc 구배)로 정제하여 불순물이 섞인 원하는 화합물(1.60 g)을 얻어 이를 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 274.46 [M+H]+.
(3) 중간체 56: 5- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
5-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 55)(1.38 g), 에탄올(96 mL) 및 10% aq. 수산화나트륨(47 mL)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 다음에 냉각하고 염수에 따라 EtOAc(3x)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조하고(MgSO4) 유기상을 합하여 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 불순물이 섞인 원하는 화합물(356 mg)을 얻어 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 133.41 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.63 (s, 3 H) 6.61 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1 H)
(4) 중간체 57: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-5- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
N,N-디메틸아세트아마이드(6.5 mL) 중 5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 56)(350 mg)의 빙-냉 현탁액으로 수소화나트륨(127 mg)을 한번에 첨가한 다음 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. DMA(0.8 mL) 중 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸(Butt Park Ltd.에서 구입)(691 mg)을 적가한 다음 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(2x), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시킨 다음 고진공 하에 두었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(734 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 289.53 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 2.72 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 6.48 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H).
(5) 중간체 58: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-3- 브로모 -5- 메틸 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 57)(200 mg), DCM(9 mL) 및 피리딘(0.084 mL)의 혼합물을 -78℃까지 냉각하고 DCM(4 mL) 중 브롬(0.036 mL)의 용액을 적가하였다. 20 분 후 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(9 mL) 및 Na2S2O3(9 mL)의 혼합물로 따르고 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시켜, 수성상을 DCM(2x)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(203 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 367.46, 369.45 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 2.75 (s, 3 H) 5.33 (s, 2 H) 6.46 - 6.50 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
중간체 63: 5- 시아노 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2- b]피리딘-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00052
(1) 중간체 59: 1H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -5- 카보니트릴
5-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(500 mg), Pd(PPh3)4(176 mg), 시안화아연(179 mg) 및 DMF(5.1 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 시안화아연(90 mg) 및 Pd(PPh3)4(90 mg)를 첨가하고 80℃에서 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물을 첨가하여 불용성 침전을 여과하고 물과 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리시키고 유기층을 물(2x), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 50g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(280 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 144.66 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.71 (dd, J=3.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1 H) 11.87 (br. s., 1 H).
(2) 중간체 60: 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴
1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(중간체 59)(280 mg) 및 DMF(4.6 mL)의 용액으로 수산화칼륨(417 mg)에 이어서 요오드(596 mg)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. NaHSO3(Na2S2O5)(195 mg), 물(29 mL) 및 28-30% 수산화암모늄(2 mL)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 다음에 빙욕에서 냉각시켰다. 침전을 여과하고, 얼음 물로 세척하고 고진공 하에서 건조하여 원하는 화합물(292 mg)을 얻었다. 수상을 EtOAc(3x)로 세척하고, 유기 추출물을 합하여 염수(3x)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 추가의 원하는 화합물(101 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 270.38 [M+H]+.
(3) 중간체 61: tert -부틸 5-시아노-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
실온에서 교반되는 DCM(3.6 mL) 중 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카보니트릴(중간체 60)(393 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(23.2 mg)의 현탁액으로 DCM(30 mL) 중 디-t-부틸디카보네이트(478 mg)의 용액을 적가한 다음 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(490 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 370.3 [M+H]+.
(4) 중간체 62: tert -부틸 5- 시아노 -3-(((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 5-시아노-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 61)(490 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(8.9 mg), XantPhos(46.1 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(302 mg), 톨루엔(12.0 mL) 및 TEA(0.56 mL)를 CO 벌룬이 있는 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 반응 플라스크에 남은 고형물을 소량의 THF(~2 mL)에 초음파처리로 용해/현탁시킨 다음 EtOAc 유기상에 첨가하고 유기상을 합하여 물(2x) 다음에 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 조 산물을 얻어, 이를 Boc 제거에 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 385.58 [M+H]+ 및 m/z 285.52 [M+H-Boc]+.
(5) 중간체 63: 5- 시아노 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
tert-부틸 5-시아노-3-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 62)(510 mg), DCM(5.2 mL) 및 TFA(2.6 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 28g 아미노 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(323 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 285.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.32 (d, J=6.5 Hz, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 2 H) 1.88 (br. s., 1 H) 2.05 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.5Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H).
중간체 66: 1-(2- 플루오로 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일)벤질)-3- 요오도 -1H- 피롤 로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00053
(1) 중간체 64: 2 - 플루오로 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일) 벤즈알데하이드
각각 K2CO3(823 mg), 톨루엔(5 mL) 중 2-브로모-6-메틸피리딘(614 mg) 및 물(2.5 mL)의 혼합물을 포함하는 두 개의 별개의 반응 용기를 질소로 퍼지시켰다. 각각의 용기에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(242 mg) 다음에 (3-플루오로-4-포르밀페닐)보론산(500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 질소 퍼지시킨 다음 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각하여 두 반응 혼합물을 합하고, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 4:96 EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(470 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 2.57 (s, 3 H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 2 H), 8.05 - 8.19 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H)
(2) 중간체 65: 2-(4-( 브로모메틸 )-3- 플루오로페닐 )-6- 메틸피리딘 브롬화수소산염
수소화붕소나트륨(123 mg)을 메탄올(10 mL) 중 2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤즈알데하이드(중간체 64)(470 mg)의 용액으로 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ - 20℃ 사이의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 후 물(15 mL)로 희석하였다. 산물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 다음 단계에서 그대로 사용하기에 충분한 순도의 (2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄올(450 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 218.09 [M+H]+.
(2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄올(450 mg)을 48% aq. 브롬화수소산 용액(9 mL)에 용해시키고 80-90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(1x) 다음에 톨루엔(2x)과 순차적 공비혼합물 진공 증발로 잔류 용매를 제거하면서 진공 하에 농축하였다. 브롬화수소산염으로서 분리된 표제 화합물을 추가로 진공 하에 건조하여 원하는 화합물(620 mg)을 얻어 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 281.98 [M+H]+
(3) 중간체 66: 1 -(2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
0℃에서 질소 하에 교반되는 DMF(8 mL) 중 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 1)(350 mg) 및 탄산칼륨(791 mg)의 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-6-메틸피리딘 브롬화수소산염(중간체 65)(620 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(75 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 28:72 EtOAc:헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(580 mg)을 얻어 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 444.11 [M+H]+.
중간체 69: 1-(2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일)벤질)-3- 요오도 -1H- 피롤 로[3,2-b]피리딘
Figure pct00054
(1) 중간체 67: 2 - 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일) 벤즈알데하이드
각각 K2CO3(823 mg), 톨루엔(5 mL) 중 2-브로모-6-메틸피리딘(614 mg) 및 물(2.5 mL)의 혼합물을 포함하는 두 개의 별개의 반응 용기를 질소로 퍼지시켰다. 각각의 용기에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(242 mg) 다음에 (3-플루오로-4-포르밀페닐)보론산(500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 질소 퍼지시킨 다음 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각하여 두 반응 혼합물을 합하고, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 3:7 EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(700 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 216.09 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 2.55 (s, 3 H), 7.63 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 10.26 (s, 1 H)
(2) 중간체 68: 4-(4-( 브로모메틸 )-3- 플루오로페닐 )-2- 메틸피리딘 브롬화수소산염
수소화붕소나트륨(0.184 g)을 메탄올(15 mL) 중 2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤즈알데하이드(중간체 67)(700 mg)의 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ - 5℃ 사이의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축한 후 물(25 mL)로 희석하였다. 산물을 EtOAc(35 mL)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 다음 단계에서 그대로 사용하기에 충분한 순도의 (2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄올(700 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 218.19 [M+H]+.
(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메탄올(700 mg)을 48% aq. 브롬화수소산 용액(14 mL)에 용해시키고 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(1x) 다음에 톨루엔(2x)과 순차적 공비혼합물 진공 증발로 잔류 용매를 제거하면서 진공 하에 농축하였다. 브롬화수소산염으로서 분리된 표제 화합물을 추가로 진공 하에 건조하여 그대로 사용하였다.
LCMS: m/z 282.18 [M+H]+.
(3) 중간체 69: 1 -(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
0℃에서 질소 하에 교반되는 DMF(5 mL) 중 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 1)(350 mg) 및 탄산칼륨(678 mg)의 혼합물에 4-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-2-메틸피리딘 브롬화수소산염(중간체 68)(531 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 물(35 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 35 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 염수(40 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 80:20 EtOAc:헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(480 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 444.16 [M+H]+.
중간체 72: 1-((4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-3- 요오도 -1H- 피롤 로[3,2-b]피리딘의 합성
Figure pct00055
1) 중간체 70: 4 - 플루오로 -4'- 메틸 -1,1'- 바이페닐
톨루엔(15 mL) 중 (4-플루오로페닐)보론산(2.5 g)의 용액을 질소로 퍼지시켰다. 여기로 Pd(PPh3)4(4.12 g)를 첨가하고 혼합물을 추가 퍼지시킨 후 1-브로모-4-메틸벤젠(3.67 g)의 첨가에 이어서 물(10 mL) 중 탄산나트륨(5.68 g)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 퍼지시킨 후 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 물을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 1:19 EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(1.8 g)을 얻어 그대로 사용하였다.
(2) 중간체 71: 4 -플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐
N-브로모숙신이미드(2 g)를 CHCl3(90 mL) 중 4-플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐(중간체 70)(1.8 g)의 용액으로 첨가한 다음 AIBN(300 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 조 산물을 CHCl3으로 추출하였다. 유기상을 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 1:99 EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(850 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 4.56 (s, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 4 H).
(3) 중간체 72: 1-((4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-3- 요오도 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘
수소화나트륨(140 mg, 광유 중 60% 분산)을 디메틸아세트아마이드(7 mL) 중 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 1)(700 mg)의 용액으로 0℃에서 첨가하였다. RM이 실온까지 가온되도록 하고 30 분 동안 교반하였다. 여기에 4-플루오로-4'-메틸-1,1'-바이페닐(중간체 71)(840 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 1 시간 교반하였다. 반응을 물(20 mL)로 종결시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 조 산물을 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 20:80 EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(700 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 429.04 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 5.51 (s, 2 H), 7.21 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 8.00 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.40 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1 H)
중간체 73: N-((1R,2R)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드의 합성
Figure pct00056
1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산(200 mg), 트리에틸아민(0.688 mL), BOP(818 mg), HATU(563 mg) 및 DMF(4.8 mL)의 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(281 mg)을 첨가하고 반응 혼합물이 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 예비 LCMS로 정제하여 원하는 화합물(133 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 260.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.15 - 1.57 (m, 6 H) 1.75 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 3.53 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.79 - 3.91 (m,1 H) 7.13 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.41 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
중간체 74: tert -부틸 3-(( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)카바모일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00057
tert-부틸 3-요오도-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 11)(750 mg), 트랜스-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올(CAS no. 215940-92-4) (245 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(114 mg), XantPhos(73 mg), 톨루엔(13.4 mL) 및 TEA(0.88 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켜 EtOAc로 따르고, 반응 플라스크에 남은 고형물을 소량의 THF와 함께 초음파처리하고 슬러리를 EtOAc 유기상에 첨가하였다. 유기상을 합하여 물(2x) 다음에 염수로 세척하고 수상을 합하여 EtOAc(1x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물(786 mg)을 얻고, 이는 비정제로 사용하였다.
LCMS: m/z 274.5 [M+H-BOC]+.
중간체 75: tert -부틸 7- 클로로 -3-(( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00058
tert-부틸 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 15)(820 mg), 트랜스-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올(381 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(14.6 mg), XantPhos(75 mg), 톨루엔(19.6 mL) 및 TEA(0.91 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켜 EtOAc로 따르고, 반응 플라스크에 남은 고형물을 소량의 THF와 함께 초음파처리하고 슬러리를 EtOAc 유기상에 첨가하였다. 유기상을 합하여 물(2x) 다음에 염수로 세척하고 수상을 합하여 EtOAc(1x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물(540 mg)을 얻고, 이는 비정제로 사용하였다.
LCMS: m/z 294.4 [M+H-BOC]+.
중간체 76: tert -부틸 3-(( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00059
톨루엔(50 mL) 중 tert-부틸 3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 2)(5.00 g), 트랜스-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올 염산염(1.86 g), Pd(OAc)2(82 mg), XantPhos(420 mg) 및 TEA(5.06 mL)의 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켜 EtOAc로 따르고, 반응 플라스크에 남은 고형물을 소량의 THF와 함께 초음파처리하고 슬러리를 EtOAc 유기상에 첨가하였다. 유기상을 합하여 물(2x) 다음에 염수로 세척하고 수상을 합하여 EtOAc(1x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물(9.36 g)을 얻고, 이는 비정제로 사용하였다.
LCMS: m/z 260.5 [M+H-BOC]+.
중간체 78: 7- 클로로 -N-((3R,4S)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00060
(1) 중간체 77: tert -부틸 7- 클로로 -3-(((3R,4S)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 15)(200 mg), Pd(OAc)2(3.6 mg), (3R,4S)-4-아미노테트라하이드로피란-3-올 염산염(NetChem, Inc.에서 구입)(81 mg), XantPhos(18.3 mg), 톨루엔(6 mL) 및 TEA(0.22 mL)를 환류 냉각기가 갖춰진 3-구 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 이를 CO로 퍼지시키고 80℃에서 밤새 CO 벌룬 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 한 다음 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(104 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 396.13 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 (s, 9 H) 1.87 - 2.10 (m, 2 H) 3.60 (td, J=11.3, 2.8 Hz, 1 H) 3.70(s, 1 H) 3.85 - 4.07 (m, 3 H) 4.40 (td, J=5.4, 2.9 Hz, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
(2) 중간체 78: 7- 클로로 -N-((3R,4S)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-3-(((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 77)(100 mg)의 용액으로 HCl(1,4-디옥산 중 4M 용액)(10 mL)를 실온에서 첨가하고 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 P1을 정제 없이 무색 고체로 얻었다(74 mg).
LCMS: m/z 296.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (dd, J=12.9, 3.71 Hz, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 - 3.85 (m, 3 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H)7.52 - 7.67 (m, 1 H) 8.46 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 8.51 - 8.68 (m, 1 H) 8.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.11 (br. s., 1 H)
중간체 80: 7- 클로로 -N-((3S,4R)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드의 합성
Figure pct00061
(1) 중간체 79: tert -부틸 7- 클로로 -3-(((3S,4R)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 7-클로로-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 15)(200 mg), Pd(OAc)2(3.6 mg), (3S,4R)-4-아미노테트라하이드로피란-3-올 염산염(NetChem, Inc.에서 구입)(81 mg), XantPhos(18.3 mg), 톨루엔(6 mL) 및 TEA(0.22 mL)를 환류 냉각기가 갖춰진 3-구 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 이를 CO로 퍼지시키고 80℃에서 밤새 CO 벌룬 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 한 다음 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(113 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 396.13 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 (s, 9 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 3.60 (td, J=11.3, 2.9 Hz, 1 H) 3.68(d,J=10.7 Hz, 1 H) 3.89 - 4.05 (m, 3 H) 4.39 (dddd, J=10.7, 8.0, 5.0, 2.8 Hz, 1 H) 7.34 (d,J=5.1 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
(2) 중간체 80: 7- 클로로 -N-((3S,4R)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
MeOH(2 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-3-(((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 79)(100 mg)의 용액으로 HCl(1,4-디옥산 중 4M 용액)(10 mL)를 실온에서 첨가하고 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 P1을 정제 없이 무색 고체로 얻었다(74 mg).
LCMS: m/z 296.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 1.81 - 2.03 (m, 1 H) 3.33 - 3.57 (m, 2 H) 3.60 - 3.89 (m, 3 H) 4.12 (br. s., 1 H)7.57 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.45 - 8.67 (m, 1 H) 8.67- 8.87 (m, 1 H) 13.07 (br. s., 1 H)
화합물 실시예 1-105
실시예 1: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4- 메틸벤질 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(100 mg), 1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠 (60 mg) 및 탄산세슘(289 mg)의 혼합물에 DMF(4 mL)를 첨가하고 실온에서 90 분 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(88 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 364.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.88 (m, 6 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.80 - 4.02 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 5.30 (s, 2 H) 6.99 - 7.10 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 7.50 - 7.72 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.39 - 8.59 (m, 1 H) 9.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
실시예 2: 1-(3,5- 디플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(80 mg), 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠(77 mg) 및 탄산세슘(231 mg)의 혼합물에 DMF(3 mL)를 첨가하고 실온에서 주말에 걸쳐 교반되도록 하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 SCX-2 카트리지(MeOH, H2O, MeOH로 순차적으로 세척하고 산물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)를 사용하여 정제하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(순상, 25 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 25 mL/분, n-헥산 중 0-100% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(70 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 386.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.15 - 1.67 (m, 4 H) 1.72 - 1.91 (m, 2 H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.59 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.92 (dddd, J=11.5, 9.4, 7.0, 4.4 Hz, 1 H) 5.34 (s, 2 H) 6.57 - 6.69 (m, 2 H) 6.77 (tt, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H) 7.50 - 7.69 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 3: 1-(2,5- 디플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(80 mg), 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠(77 mg) 및 탄산세슘(231 mg)의 혼합물에 DMF(3 mL)를 첨가하고 실온에서 주말에 걸쳐 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(68 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 386.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.10 - 1.64 (m, 4 H) 1.67 - 1.90 (m, 2 H) 2.14 (d, J=11.6 Hz, 2 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.81 - 4.00 (m, 1 H) 5.36 (s, 2 H) 6.57 - 6.77 (m, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
실시예 4: 1-(3- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(80 mg), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(70 mg) 및 탄산세슘(231 mg)의 혼합물에 DMF(3.2 mL)를 첨가하고 실온에서 90 분 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 SCX-2 카트리지(MeOH, H2O, MeOH로 순차적으로 세척하고 산물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)를 사용하여 정제하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 예비 LC-MS(1 x 3 mL 주입)로 정제하여 원하는 화합물(62 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 368.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.04 - 1.72 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 3.58 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.81 - 4.02 (m, 1 H) 4.12 - 4.79 (br. s., 1 H) 5.35 (s, 2 H) 6.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
실시예 5: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(82 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(3 g) 및 탄산세슘(8.67 g)의 혼합물에 DMF(5 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(2.406 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 6.5 시간 동안 교반한 다음 밤새 교반 없이 정치하였다. 다음에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 100g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 50 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하였다. 용출된 산물을 합하고 컬럼 크로마토그래피(순상, 110g, Biotage SNAP 카트리지 KP-NH, 분 당 50 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.80 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 368.59 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.21 - 1.39 (m, 4H) 1.59 - 1.70 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 3.42 (tt, J=8.7, 4.4 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 4.78 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H) 8.08 (dd,J=8.4, 1.0 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.7, 0.9 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
실시예 6: 1-(4- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(100 mg), 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메틸벤젠(86 mg) 및 탄산세슘(289 mg)의 혼합물에 DMF(4 mL)를 첨가하고 실온에서 90 분 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 SCX-2 카트리지(MeOH, H2O, MeOH로 순차적으로 세척하고 산물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)를 사용하여 정제하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물(150 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 382.64 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.12 - 1.90 (m, 6 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.23 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.78 - 4.03 (m, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 5.27 (s, 2 H) 6.86 - 7.07 (m, 3 H) 7.18 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H) 7.52 - 7.73 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.50 (dd, J=4.7, 1.0 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.0 Hz, 1 H)
실시예 7: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((2- 메틸티아졸 -4-일) 메틸 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(100 mg), 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸(68 mg) 및 탄산세슘(289 mg)의 혼합물에 DMF(4 mL)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 SCX-2 카트리지(MeOH, H2O, MeOH로 순차적으로 세척하고 산물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)를 사용하여 정제하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 예비 LC-MS로 추가 정제하여 원하는 화합물(87 mg)을 얻었다
LCMS: m/z 371.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 1.94 (m, 6 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 4.00 (m, 1 H) 4.14 - 4.88 (br. s., 1 H) 5.41 (s, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
실시예 8: 1-(2,3- 디플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(100 mg), 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (96 mg) 및 탄산세슘(289 mg)의 혼합물에 DMF(4 mL)를 첨가하고 실온에서 90 분 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 SCX-2 카트리지(MeOH, H2O, MeOH로 순차적으로 세척하고 산물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출)를 사용하여 정제하였다. 용액을 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물(130 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 386.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.19 - 2.18 (m, 8 H) 3.57 (td, J=10.0, 4.3 Hz, 1 H) 3.74 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.91 (br. s., 1 H) 5.42 (s, 2 H) 6.79 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 6.93 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 7.23 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 9: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-( 트리플루오로메톡시 )벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(120 mg), 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(130 mg) 및 탄산세슘(347 mg)의 혼합물에 DMF(4.8 mL)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(126 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 434.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.88 - 1.97 (m, 6 H) 2.14 (d, J=10.1 Hz, 2 H) 3.58 (td, J=9.8, 4.4 Hz, 1 H) 3.77 - 4.01 (m, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 6.92 - 7.25 (m, 5 H) 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -57.93 (s, 3 F))
실시예 10: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(25 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(700 mg)의 용액으로 Cs2CO3(1919 mg)에 이어서 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(0.319 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 12 mL, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 원하는 산물(0.370 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 382.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.96 - 1.97 (m, 6 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.80 - 4.08 (m, 1 H)4.47 (br. s., 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.84 - 6.96 (m, 3 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
실시예 11: 1-(2,3- 디플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(5.5 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(150 mg)의 용액으로 Cs2CO3(411 mg)에 이어서 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠(0.070 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 12 mL, n-헥산 중 50% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 원하는 산물(102 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 400.61 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.19 - 1.61 (m, 4 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.79 - 3.94 (m, 1 H) 4.56 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 2 H) 6.28 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 6.86 - 6.99 (m, 2 H) 7.11 (q, J=8.4 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.33 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H).
실시예 12: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-메톡시벤질)-7- 메틸 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(5 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(150 mg)의 용액으로 Cs2CO3(411 mg)에 이어서 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(110 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 12 mL, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물(103 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 394.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.21 - 1.62 (m, 4 H) 1.77 (br. S., 2 H) 2.13 (d, J=12.4, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.46 (s, 2 H) 6.77 - 6.92 (m, 5 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.31 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 13: 1-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg)의 용액으로 Cs2CO3(302 mg)에 이어서 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠(88 mg)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 12 mL, n-헥산 중 50% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-15% MeOH)로 정제하여 원하는 산물(102 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 412.63 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.84 (m, 6 H) 2.15 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.80 - 3.95 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 5.51 (s, 2 H) 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.83 - 7.02 (m, 2 H) 8.30 - 8.46 (m, 1 H) 9.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 14: 7- 클로로 -1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(140 mg), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(108 mg) 및 탄산세슘(357 mg)의 혼합물에 DMF(4.9 mL)를 첨가하고 실온에서 1 시간 10 분 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS(1 x 3 mL 주입)로 정제하여 원하는 화합물(111 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 402.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 2.60 (m, 8 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.76 - 4.07 (m, 1 H) 5.50 - 5.91 (m, 2 H) 6.89 - 7.13 (m, 4 H) 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
실시예 15: 7- 클로로 -1-(2,3- 디플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(220 mg), 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠(171 mg) 및 탄산세슘(561 mg)의 혼합물에 DMF(3 mL)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 표제 화합물(121 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 420.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.09 - 1.62 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.3 Hz, 2 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.76 - 4.01 (m, 1 H) 5.62 - 5.95 (m, 2 H) 6.50 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 6.92 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (q, J=8.6 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=6.0 Hz, 1 H)
실시예 16: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((6- 메틸피리딘 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(200 mg), 2-(브로모메틸)-6-메틸피리딘(139 mg) 및 탄산세슘(510 mg)의 혼합물에 DMF(3 mL)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 산물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고 물(2 x 40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공 하에 증발시켜 고형물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(순상, 25 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 25 mL/분, n-헥산 중 20-100% EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물(143 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.61 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.10 - 1.94 (m, 6 H) 2.14 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 4.01 (m, 1 H) 4.30 (br. s., 1 H) 5.67 - 5.94 (m, 2 H) 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
실시예 17: 7- 클로로 -1-((5- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 무수 DCM(8.4 mL) 중 5-플루오로-2-하이드록시메틸피리딘(Ark Pharm Inc.에서 구입)(250 mg)의 혼합물에 염화티오닐(0.29 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 산물의 존재를 나타내었다. 다음에 반응물을 진공에서 농축시키고 DCM(10 mL)에 재-용해시키고 다시 진공에서 농축하여 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘 염산염(102 mg)을 얻고, 여기에 DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg) 및 탄산세슘(383 mg)의 혼합물을 첨가하고 실온에서 주말에 걸쳐 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(129 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 403.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.62 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 1 H) 5.69 - 5.95 (m, 2 H) 6.86 (dd, J=8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.34 (td, J=8.3, 2.8 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -127.69 (s, 1 F)
실시예 18: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
1-(4-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18)(150 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(2.9 mg), XantPhos(14.8 mg), (트랜스-2-아미노사이클로헥실)메탄올(83 mg), 톨루엔(2.7 mL) 및 TEA(0.18 mL)를 CO 벌룬이 갖춰진 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 플라스크 바닥에 있는 잔류물을 EtOAc 중에 초음파처리하고 동일한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 SCX-2 카트리지에 적재하여, 5 CV MeOH로 세척한 다음 5 CV 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 염기성 분획을 합하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 트랜스 이성체의 라세미 혼합물로서 얻었다(46 mg).
LCMS: m/z 382.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.49 (m, 3 H) 1.51 - 1.90 (m, 5 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 3.35 (d,J=7.2 Hz, 1 H) 3.81 (dd, J=11.9, 1.8 Hz, 1 H) 3.92 - 4.05 (m, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 2 H) 6.97 - 7.21 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
실시예 19: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -3- 메틸테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
1-(4-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18)(50 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(1.0 mg), XantPhos(4.9 mg), 트랜스-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 염산염(WO 2010/063634 A1)(25.8 mg), 톨루엔(0.9 mL) 및 TEA(0.06 mL)를 CO 벌룬이 갖춰진 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 플라스크 바닥에 있는 잔류물을 EtOAc 중에 초음파처리하고 동일한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 SCX-2 카트리지로 적재하여, 5 CV MeOH로 세척한 다음 5 CV 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 염기성 분획을 합하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 트랜스 이성체의 라세미 혼합물로서 얻었다(9 mg).
LCMS: m/z 368.55 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.66 - 1.95 (m, 2 H) 2.01 -2.14 (m, 1 H) 3.20 (t, J=11.1 Hz, 1 H) 3.58 (td, J=11.9, 2.1 Hz, 1 H) 3.90 - 4.10 (m, 3 H) 5.32 (s, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (dd, J=4.7, 1.1 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
실시예 20: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -2- 메틸사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
1-(4-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18)(150 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(2.9 mg), XantPhos(14.8 mg), 트랜스-2-메틸사이클로헥산아민(J&W PharmLab.에서 구입)(48.2 mg), 톨루엔(2.7 mL) 및 TEA(0.18 mL)를 CO 벌룬이 갖춰진 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 플라스크 바닥에 있는 잔류물을 EtOAc 중에 초음파처리하고 동일한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 SCX-2 카트리지에 적재하여, 5 CV MeOH로 세척한 다음 5 CV 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 염기성 분획을 합하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물을 트랜스 이성체의 라세미 혼합물로서 얻었다(52 mg).
LCMS: m/z 366.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.11 - 1.62 (m, 5 H) 1.64 - 1.86 (m, 3 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.94 - 7.17 (m, 5 H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
실시예 21: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-(1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로펜틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
(1-아미노사이클로펜틸)메탄올(49.1 mg), 1-(4-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18)(150 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(2.9 mg), XantPhos(14.8 mg), 톨루엔(2.7 mL) 및 TEA(0.18 mL)를 CO 벌룬이 갖춰진 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 다음에 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 플라스크 바닥에 있는 잔류물을 EtOAc 중에 초음파처리하고 동일한 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 SCX-2 카트리지에 적재하여, 5 CV MeOH로 세척한 다음 5 CV 2M NH3/MeOH로 용출시켰다. 염기성 분획을 합하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어 EtOAc 중 0% 내지 10% MeOH)로 정제하여 원하는 화합물(5 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 368.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.66 - 2.10 (m, 8 H) 3.80 (s, 2 H) 5.32 (s, 2 H) 5.68 - 5.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.22 (m, 5 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H)
실시예 22: 1-(2- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
톨루엔(2.6 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트(3.0 mg)의 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. 이 혼합물에 XantPhos(8.0 mg)에 이어서 Na2CO3(238 mg) 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(127 mg)을 첨가하고 반응물을 질소로 퍼지시켰다. 다음에 1-(2-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(260 mg)을 첨가하고 반응물을 CO 가스로 5 분 동안 실온에서 퍼지시킨 다음 CO 하에 85℃에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 SM의 소실을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석하고 2x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 위에서 건조, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 80-90% EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 4:1 펜탄:Et2O로 습제하여 원하는 화합물(75 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 368.24 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.25 - 1.49 (m, 4 H) 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.61 (s, 2 H) 7.12 - 7.42 (m, 5 H) 8.07 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.50 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 23: 1-(4- 클로로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
톨루엔(3 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트(3.0 mg)의 혼합물을 질소 하에 퍼지시켰다. 이 혼합물에 XantPhos(8.0 mg)에 이어서 Na2CO3(240 mg) 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(130 mg)을 첨가하였다. 다음에 1-(4-클로로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(280 mg)을 첨가하고 반응물을 CO 가스로 퍼지시킨 다음 CO 하에 85℃에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 SM의 소실을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하여 2x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 80% EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 펜탄으로 습제한 다음 4:1 펜탄:Et2O로 습제하여 원하는 화합물(50 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 384.25 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.12 - 1.40 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.82 - 2.10 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.67 - 3.79 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 2 H) 8.05 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
실시예 24: 1-(2,4- 디플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
톨루엔(3 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트(2 mg)의 혼합물을 질소 하에 퍼지시켰다. 이 혼합물에 XantPhos(7 mg)에 이어서 Na2CO3(198 mg) 및 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(107 mg)을 첨가하였다. 다음에 1-(2,4-디플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(0.23 g)을 첨가하고 반응물을 CO 가스로 퍼지시키고 CO 하에 85℃에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 SM의 소실을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하여 2x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 80% EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 원하는 화합물(80 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 386.17 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.27 - 1.85 (m, 6 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.51 (br. S., 1 H) 5.37 (s, 2 H) 6.82 - 6.97 (m, 2 H) 7.07 (dd, J=14.4, 8.4 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.4, 4.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 8.53 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 25: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((6- 메틸피리딘 -3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
톨루엔(3 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트(4.0 mg)의 혼합물에 XantPhos(10.0 mg)에 이어서 Na2CO3(273 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(196 mg) 및 3-요오도-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(300 mg)을 첨가하고 알곤 다음에 CO로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 CO 하에 85℃에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 산물의 형성을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 57% EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 원하는 산물(50 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 365.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.29 (d, J=8.2 Hz, 4 H) 1.62 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 (br. s., 1 H) 4.79 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.73 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
실시예 26: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((5- 메틸피리딘 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
톨루엔(4 mL) 중 팔라듐(II) 아세테이트(5.0 mg)의 혼합물에 XantPhos(12.0 mg)에 이어서 Na2CO3(337 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(241 mg) 및 3-요오도-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(370 mg)을 첨가하고 알곤 다음에 CO로 5 분 동안 퍼지시켰다. 혼합물을 CO 하에 85℃에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 산물의 형성을 나타내었다. 반응물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에서 60% EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 원하는 산물(25 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 365.08 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.29 (d, J=8.2 Hz, 4 H) 1.65 (s, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.03 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 3.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.33 (s, 2 H) 8.47 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 27: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -2- 하이드록시사이클로펜틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(2.1 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산(중간체 20)(110 mg)의 용액으로 HATU(248 mg) 및 TEA(0.11 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 다음 트랜스-2-아미노사이클로펜탄올 염산염(56.0 mg)을 도입하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였으며,이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수상을 에틸아세테이트로 2 회 더 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 원하는 산물을 트랜스 이성체의 라세미 혼합물로 얻었다(65 mg).
LCMS: m/z 354.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.64 - 1.91 (m, 4 H) 1.97 - 2.15 (m, 1 H) 2.17 - 2.35 (m, 1 H) 4.05 - 4.22 (m, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.93 - 7.22 (m, 5 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=3.1 Hz, 1 H)
실시예 28: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -2- 하이드록시사이클로헵틸 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(2.1 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산(중간체 20)(110 mg)의 용액으로 HATU(248 mg) 및 TEA(0.11 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 다음 트랜스-2-아미노사이클로헵탄올(52.6 mg)을 도입하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였으며,이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수상을 EtOAc로 2 회 더 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 원하는 산물을 트랜스 이성체의 라세미 혼합물로 얻었다(77 mg).
LCMS: m/z 382.60 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.41 - 2.02 (m, 10 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 4.07 (qd, J=7.4, 3.6 Hz, 1 H) 5.22 - 5.36 (m, 2 H) 6.94 - 7.21 (m, 5 H) 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=6.1 Hz, 1 H).
실시예 29: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(2.3 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복실산(중간체 20)(119 mg)의 용액으로 HATU(268 mg) 및 TEA(0.12 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 다음 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(40 mg)을 도입하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였으며,이 시점에서 LC-MS는 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 분액 깔때기로 옮기고 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수상을 EtOAc로 2 회 더 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(순상, 25g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, 헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배 다음에 0-15% MeOH/EtOAc)로 다시 정제하여 원하는 산물(5 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 354.46 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.67 - 1.84 (m, 2 H) 2.07 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=10.4 Hz, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 4.23 - 4.39 (m, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.22 (m, 3 H) 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.52 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
실시예 30: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-(피페리딘-4-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 조(crude) tert-부틸 4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 21)(184 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 SM의 소실을 나타내었다. 다음에 반응물을 진공에서 농축시키고 MeOH(1 mL)로 받아 2g SCX-2 카트리지에 적재하고, 20 mL MeOH 다음에 20 mL 2M NH3/MeOH로 세척하였다. 암모니아-함유 분획을 수집하여 진공에서 농축하여 원하는 산물(43 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 353.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.53 - 1.71 (m, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.43 (br. s., 1 H) 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 3.12 - 3.24 (m, 2 H) 4.13 - 4.30 (m, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.08 - 7.21 (m, 3 H) 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.97 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
실시예 31: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
DCM(1.2 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(실시예 30)(53 mg)의 실온에서 교반되는 현탁액으로 TEA(0.028 mL) 및 포름알데하이드(0.023 mL)에 이어서 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드(115 mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS는 산물 형성을 보여주었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수층을 DCM으로 재-추출하고 유기층을 합하여 포화 NaHCO3로 추가 세척하고 Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 증발 건조하여 원하는 산물(37 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 367.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.38 (m, 5 H) 2.82 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 4.04 - 4.19 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
실시예 32: 7- 시아노 -1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
7-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 27)(300 mg), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(219 mg) 및 탄산세슘(791 mg)의 혼합물로 DMF(5 mL)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(57 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 393.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.01 - 1.64 (m, 4 H) 1.80 (d, J=11.0 Hz, 2 H) 1.93 - 2.36 (m, 2 H) 3.54 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.73 - 4.21 (m, 2 H) 5.59 - 5.77 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J=8.3, 5.3 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 33: 7- 시아노 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
7-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 27)(170 mg), 탄산세슘(448 mg), DMF(3 mL)의 혼합물로 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(128 mg)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 고형물을 여과하고 산물을 예비 LCMS로 정제하여 순수한 원하는 화합물(92 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 393.64 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): ppm 1.21 - 1.37 (m, 4 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.08 (br. s., 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.92 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.71 (d, J=4.7 Hz, 1 H)
실시예 34 및 35: N-( 트랜스 -4,4- 디플루오로 -2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
톨루엔(5 mL) 중 1-(4-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18)(150 mg), 트랜스-2-아미노-5,5-디플루오로사이클로헥산올(중간체 33)(97 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(2.9 mg), XantPhos(14.8 mg) 및 TEA(0.119 mL)의 혼합물을 반응 바이알 내에 밀봉하였다. 이것을 일산화탄소로 퍼지시키고 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배, EtOAc 중 10% 메탄올)로 정제하였다. 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 95% DCM, 5% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용한 키랄 크로마토그래피 분리(x4)로 제1 주 용출 피크(유지 시간: 7.42 분)에서 N-(트랜스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드 거울상이성질체 1, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체(실시예 34)(82 mg)를 얻었다.
LCMS: m/z 404.56 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.89 - 2.15 (m, 4 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 1 H) 5.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
제2 부수적 용출 피크(유지 시간: 10.86 분)는 N-(트랜스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드 거울상이성질체 2, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체(실시예 35)(27 mg)를 얻었다.
LCMS: m/z 404.19 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.89 - 2.15 (m, 4 H) 2.27 - 2.36 (m, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 1 H) 5.22 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
실시예 36: N-( 시스 -4,4- 디플루오로 -2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4- 플루오로벤질 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
1-(4-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18)(100 mg), 시스-2-아미노-5,5-디플루오로사이클로헥산올(중간체 37)(64.4 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(1.9 mg), XantPhos(9.9 mg), TEA(0.08 mL) 및 톨루엔(2 mL)의 혼합물을 반응 바이알 내에 밀봉시켰다. 다음에 이것을 일산화탄소 분위기에 노출시키고 80℃까지 가열하였다. 2 시간 후 추가의 시스-2-아미노-5,5-디플루오로사이클로헥산올(42.6 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(1.9 mg), XantPhos(9.9 mg) 및 TEA(0.04 mL)를 첨가하였다. 가열을 80℃에서 일산화탄소 분위기 하에 18 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(역상, 물 중 5% 내지 95% MeCN 구배, 두 용매 중 0.1% 아세트산 완충액)로 정제하였다. 원하는 분획을 합하여 진공 하에 50% 용적까지 농축하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(1x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 하에 증발시켜 원하는 화합물, 시스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체(36.8 mg)를 얻었다.
LCMS: m/z 404.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.62-1.75 (m, 1 H) 1.91 - 2.05 (m, 3 H) 2.05 - 2.34 (m, 2 H) 3.96 (br.s., 1 H) 4.19 (br. s., 1 H) 5.24 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.26 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2 H) 8.08 (d,J=8.3 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
실시예 37: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메톡시 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 45)(140 mg), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(91 mg) 및 탄산세슘(363 mg)의 혼합물에 DMF(3 mL)를 첨가하고 실온에서 22 시간 동안 교반되도록 하였다. 조 산물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(113 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 398.64 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.89 - 1.92 (m, 6 H) 1.97 - 2.17 (m, 2 H) 3.56 (br. s., 1 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.20 - 4.89 (br. s., 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.66 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.87 - 7.06 (m, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.35 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -114.10 (br. s.)
실시예 38: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-5- 메톡시 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 49)(130 mg), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(93 mg) 및 탄산세슘(337 mg)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 산물을 예비 LCMS로 정제하여 원하는 화합물(107 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 398.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 - 1.54 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 2.16 (br. s., 2 H) 3.54 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.65 (br. S., 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 5.29 (s, 2 H) 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.00 (br. s., 1 H)
실시예 39: 5- 클로로 -1-(4- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 5-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 53)(120 mg), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(85 mg) 및 탄산세슘(306 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 원치 않는 고형물을 여과하고 여액을 예비 LCMS로 정제하여 원하는 산물(90 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 402.53 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.24 - 1.62 (m, 4 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 2 H) 3.60 (td, J=10.0, 4.4 Hz, 1 H) 3.87 - 3.98 (m, 1H) 5.33 (s, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.73 (br. s., 1 H)
실시예 40: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-브로모-5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 58)(150 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(2.8 mg), XantPhos(14.2 mg), 트랜스-(1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(93 mg), 톨루엔(2.6 mL) 및 TEA(0.17 mL)를 CO 벌룬이 있는 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하여 고형 침전을 갖는 어두운 반응 혼합물을 얻었다. 팔라듐(II) 아세테이트(2.8 mg) 및 XantPhos(14.2 mg)를 첨가하고 반응물을 밤새 80℃에서 CO 하에 교반하였다. 용매를 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 다음 마이크로파 관에 남은 고형물을 THF(~1 mL) 중에 초음파처리로 용해시켜 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후 용매를 증발시켰다. 생성된 고형물에 DMF(3 mL)를 첨가하여 현탁액을 초음파처리하고 여과하여 남아있는 소량의 불용성 고형물을 제거하였다. 예비 LCMS에 이어서 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 10% EtOAc 구배)로 원하는 화합물(90 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 430.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.21 - 1.62 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.07 - 2.24 (m, 2 H) 2.72 (br. s., 3 H) 3.65 (br. s., 1 H) 3.79 - 3.94(m, 1 H) 5.33 - 5.45 (m, 2 H) 6.48 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 2 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H)
실시예 41: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-5- 시아노 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 5-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 63)(120 mg), 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸(110 mg) 및 탄산세슘(316 mg)을 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 산물을 예비 LCMS로 정제하여 원하는 화합물(62 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 441.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.61 (m, 4 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 2.13 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 3.55 (td, J=9.7, 4.3 Hz, 1 H) 3.82 - 3.96 (m, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 4 H) 7.91 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
실시예 42: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
마이크로파 바이알에, 1,4-디옥산(1.3 mL) 중 1-(4-브로모벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(실시예 56)(200 mg), 1-메틸-2-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸(Inorg. Chem. 2008, 47, 990-998)(520 mg)의 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. Pd(PPh3)4(54.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시킨 다음 바이알을 밀봉하여 마이크로파에서 140℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 조 산물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 11 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-NH, 분 당 14 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하였다. 산물을 예비 LC-MS로 추가 정제하여 표제 화합물(94 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 430.66, [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 1.76 (br. s., 2 H), 2.11 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.54 (td, J=9.9, 4.6 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.79 - 3.96 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.08 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.36 - 8.56 (m, 1 H), 9.03 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 43: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
마이크로파 바이알에, 1,4-디옥산(1.8 mL) 중 1-(4-브로모벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(실시예 56)(300 mg), 1-메틸-4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸(364 mg)의 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. Pd(PPh3)4(81.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시킨 다음 바이알을 밀봉하여 마이크로파에서 140℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 조 산물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 28 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-NH, 분 당 25 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배, 다음에 EtOAc 중 0-20% MeOH)로 정제하였다. 산물을 고체 상 추출(SCX-2 g 카트리지)에 의해, 성분들을 먼저 메탄올로 용출시키고, 다음에 산물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용출시켜 추가 정제하였다. 산물을 예비 LC-MS로 추가 정제하여 표제 화합물(159 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 430.64, [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.14 - 1.45 (m, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 1.75 (d, J=3.1 Hz, 2 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 3.54 (td, J=9.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.79 - 3.96 (m, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 6.98 - 7.20 (m, 4 H), 7.42 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.44 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 9.02 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 44: 1-(2- 플루오로 -4-(6- 메틸피리딘 -2-일)벤질)-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
밀봉 가능한 관에, 탄산나트륨(277 mg), XantPhos(15 mg), Pd(OAc)2(5.8 mg) 및 톨루엔(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시킨 다음 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(225 mg)을 첨가하고, 다시 퍼지시킨 후 1-(2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 66)(580 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가 퍼지시킨 다음 일산화탄소로 퍼지시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각하여 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 조 산물을 컬럼 크로마토그래피에서 2:98 MeOH:CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 산물을 얻고, 이를 예비 HPLC로 추가 정제하여 표제 화합물(0.06 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 459.31 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.16 - 1.36 (m, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.03 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H) 3.42 (br. s., 1 H) 3.72 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 7.19 - 7.38 (m, 3 H) 7.76 (d, J=4.3 Hz, 2 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.50 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 45: 1-(2- 플루오로 -4-(2- 메틸피리딘 -4-일)벤질)-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
밀봉 가능한 관에, 탄산나트륨(220 mg), XantPhos(12 mg), Pd(OAc)2(4.8 mg) 및 톨루엔(8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시킨 다음 (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올(186 mg)을 첨가하고, 다시 퍼지시킨 후 1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 69)(480 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 추가 퍼지시킨 다음 일산화탄소로 퍼지시키고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 조 산물을 컬럼 크로마토그래피에서 2:98 MeOH:CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 459.31 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.70 (m, 4 H) 1.79 (br. s., 2 H) 2.13 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 3.45 - 3.63 (m, 1 H) 3.80 - 4.01 (m, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 5.43 (s, 2 H) 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 3 H) 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=15.9, 4.9 Hz, 2 H) 9.05 (d, J=6.7 Hz, 1 H)
실시예 46: 1-((4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-N-( 트랜스 -2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
톨루엔(3 mL) 중 Pd(OAc)2(3 mg)의 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. 여기에 XantPhos(8 mg), 탄산나트륨(220 mg), 트랜스-2-아미노사이클로헥산올(120 mg) 및 1-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 72)(300 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 가스로 10 분 동안 퍼지시킨 후 반응물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카)에서 20:80 EtOAc/헥산으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물을 트랜스 이성체의 라세미 혼합물로서 얻었다(50 mg).
LCMS: m/z 444.44 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.16 - 1.41 (m, 4 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 3.27 - 3.47 (m, 1 H) 3.72 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 4.80 (br. S., 1 H) 5.57 (s, 2 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.49 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 47: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
THF(2 mL) 및 물(2 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(145 mg), 수산화칼륨(72.2 mg) 및 요오드화칼륨(121 mg)의 용액으로 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸(172 mg)을 첨가하고 생성된 용액을 75℃에서 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수를 첨가하여 EtOAc(3x)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물의 예비 LCMS로 원하는 화합물(50 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 416.67 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=6.5, 2.3 Hz, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 3.59 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.84- 3.98 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 6.48 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 3 H) 7.59 - 7.75 (m, 4 H) 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.49 - 8.55 (m, 1 H) 9.06 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 48: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-((1R,2R)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
THF(1.75 mL) 및 물(1.75 mL) 중 N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 73)(133 mg), KOH(66 mg) 및 KI(111 mg)의 혼합물로 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸(158 mg)을 첨가하고 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시킨 다음 염수를 첨가하여 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하여 원하는 화합물(81 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 416.63 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1.25 - 1.51 (m, 3 H) 1.57 (qd, J=12.4, 3.7 Hz, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.16 (d, J=12.0 Hz, 2 H) 3.60 (td,J=10.0, 4.4 Hz, 1 H) 3.88 - 3.97 (m, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.49 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.2 Hz,1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H) 9.06 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
실시예 49: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(300 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(3.0 mg), XantPhos(8 mg), 테트라하이드로-2H-피란-3-아민(113 mg), 탄산나트륨(230 mg) 및 톨루엔(3 mL)의 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 10g 실리카, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, EtOAc 중 2% 메탄올 다음에 EtOAc 중 1% 메탄올 구배)로 2 회 정제하여 원하는 화합물을 라세미체로 얻었다(50 mg).
LCMS: m/z 402.19 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1.51 - 1.81 (m, 3 H) 1.96 (br. s., 1 H) 3.39 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 (dd, J=10.8, 2.9 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.6, 3.7 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.53 (dd, J=2.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 8.07 - 8.15 (m, 1 H) 8.42 - 8.48 (m, 2 H) 8.51 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
실시예 50: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N- 사이클로헥실 -1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(200 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(2.0 mg), XantPhos(5 mg), 사이클로헥실아민(74 mg), 탄산나트륨(160 mg) 및 톨루엔(2 mL)의 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 85℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물로 세척하고 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, n-헥산 중 0% 내지 40% EtOAc 구배)에 이어서 예비 LCMS로 정제하여 원하는 순수한 화합물(55 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 400.40 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.21 - 1.47 (m, 5 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.90 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 7.28 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.45 - 8.47 (m, 1 H) 8.50 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
실시예 51: 1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(200 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(3 mg), XantPhos(6 mg), 4,4-디플루오로사이클로헥산아민 염산염(129 mg), 탄산나트륨(159 mg) 및 톨루엔(2 mL)의 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 85℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 물로 세척하고 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, n-헥산 중 0% 내지 50% EtOAc 구배)에 이어서 예비 LCMS로 정제하여 원하는 순수한 화합물(50 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 436.36 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.61 (br. s., 2 H) 1.96 - 2.12 (m, 6 H) 4.09 (br. s., 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.50 - 6.56 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.6 4.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 3 H) 8.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 52: (S)-1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
0℃에서 교반되는 1,4-디옥산(6 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트1(300 mg)의 용액으로 HCl(1,4-디옥산 중 4M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하여 3 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 CHCl3과 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고 수상을 CHCl3로 추출하였다. 유기상을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에서 2% MeOH/DCM로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 디에틸에테르에 이어서 펜탄으로 습제하여 원하는 산물(185 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 401.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.34 - 1.56 (m, 2 H) 1.65 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.75 (d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.01 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.76 - 4.02 (m, 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.52 (dd, J=2.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1 H) 8.36 - 8.54 (m, 3 H) 8.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
1(S)-tert-부틸 3-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트는 실시예 18에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 팔라듐-촉매 하의 아미노카보닐화에 의해, (트랜스-2-아미노사이클로헥실)메탄올을 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 치환시켜 제조되었다. 1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-3-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘은 중간체 18에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 1을 1-(4-(브로모메틸)페닐)-1H-피라졸)로 알킬화하여 제조되었다.
실시예 53: (R)-1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H- 피롤 로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
0℃에서 교반되는 1,4-디옥산(6 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트2(300 mg)의 용액으로 HCl(1,4-디옥산 중 4M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하여 3 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸에테르로 습제하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에서 2% MeOH/DCM로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 EtOAc에 이어서 디에틸에테르로 습제하여 원하는 산물(180 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 401.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.52 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H)2.82 (br. s., 1 H) 3.09 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 3.99 (br. s., 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.53 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 (m, J=8.9 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (m, J=8.6 Hz, 2 H) 8.11 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.38 - 8.54 (m, 3 H) 8.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
2(R)-tert-부틸 3-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트는 실시예 52에서 언급된 (S)-tert-부틸 3-(1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이도)피페리딘-1-카복실레이트를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 54: (S)-1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
(S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(실시예 52)(130 mg), 디클로로에탄(3 mL) 및 포름알데하이드(물 중 37% 용액, 30 mg)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드(270 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3로 희석하고 2x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 위에서 건조하고 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에서 1% MeOH/DCM과 0.1% TEA로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 디에틸에테르 및 EtOAc로 습제하여 원하는 산물(57 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 415.11 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.41 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 1 H) 1.75 (d, J=17.1 Hz, 2 H) 2.25 (br. s., 6 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 4.10 (br. s., 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.43 - 6.55 (m, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.44 (m, J=8.6 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.79 (m, J=8.6 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.40 - 8.51 (m, 3 H) 8.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 55: (R)-1-(4-(1H- 피라졸 -1-일)벤질)-N-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
(R)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(실시예 53)(130 mg), 디클로로에탄(3 mL) 및 포름알데하이드(물 중 37% 용액, 30 mg)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 소듐 트리-아세톡시보로하이드라이드(270 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC는 완결을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3로 희석하고 2x EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 위에서 건조하고 여과 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에서 2% MeOH/DCM과 0.1% TEA로 용출시켜 정제하여 불순물이 섞인 산물을 얻고, 이를 디에틸에테르 및 EtOAc로 습제하여 원하는 산물(60 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 415.11 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.39 (br. s., 1 H) 1.55 (br. s., 1 H) 1.75 (br. s., 2 H) 2.20 (br. s., 6 H) 2.77 (br. s., 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 5.56 (s, 2 H) 6.52 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.10 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.40 - 8.58 (m, 3 H) 8.81 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 56: 1-(4- 브로모벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DMF(10 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(750 mg) 및 탄산세슘(1.131 g)의 혼합물에 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠(795 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 다음에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, 25 g, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, 분 당 25 mL, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(900 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 428.53 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.21 - 1.47 (m, 3 H) 1.53 (qd, J=12.2, 3.2 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=3.2 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=11.1 Hz, 2 H) 3.55 (t, J=9.5 Hz, 1 H) 3.81 - 3.94 (m, 1 H) 5.27 (s, 2 H) 6.99 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.14 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
실시예 57: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
3-요오도-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(중간체 18에서 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 1의 알킬화에 의해 제조)(200 mg), 팔라듐(II) 아세테이트(3 mg), XantPhos(7 mg), (1S,2S)-2-아미노사이클로헥산올 염산염(226 mg), 탄산나트륨(200 mg) 및 톨루엔(5 mL)의 혼합물을 CO로 퍼지시킨 다음 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(55 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 430.30 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1.10 - 1.39 (m, 4 H) 1.55-1.70 (m, 2H) 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.81 (d, J=5.2 H, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 8.06-8.14 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 58: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(160 mg), 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(110 mg) 및 탄산세슘(408 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 MeOH로 희석하고 컬럼 크로마토그래피에 이어서 예비 LCMS로 정제하여 원하는 화합물(86 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 414.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0.99 - 1.61 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 3.55 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.83 - 3.95 (m, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 59: 1-((6- 클로로피리딘 -3-일) 메틸 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(4.9 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(150 mg), 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(89 mg) 및 탄산세슘(411 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(167 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.58 (m, 4 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 2.00 - 2.16 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.55 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 1 H) 5.45 - 5.59 (m, 2 H) 6.88 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=12.4 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
실시예 60: 1-(4- 클로로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(4.9 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(150 mg), 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(113 mg) 및 탄산세슘(411 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(107 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 398.56 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 - 1.83 (m, 6 H) 2.13 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.70 (br. s., 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 5.52 - 5.63 (m, 2 H) 6.89 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.20 - 7.36 (m, 3 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.27 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
실시예 61: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((5- 메틸피리딘 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(270 mg), 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 염산염(180 mg) 및 탄산세슘(689 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 원하는 화합물(141 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.04 - 1.67 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 1.97 - 2.21 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.79 - 4.00 (m, 1 H) 5.61 - 5.98 (m, 2 H) 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.04 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
실시예 62: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((6- 메틸피리딘 -3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(250 mg), 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 염산염(167 mg) 및 탄산세슘(638 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고 물(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 수층을 합하여 EtOAc(20 mL)로 추출하고 유기층을 합하여 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(191 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.24 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.01 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.4 Hz, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 3.55 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 3.96 (m, 1 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.71 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 63: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1-(4- 메틸벤질 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 1-(클로로메틸)-4-메틸벤젠(37 μL) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(103 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 378.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.64 (m, 4 H) 1.78 (br. s., 2 H) 2.07 - 2.19 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.83 - 3.96 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.49 (s, 2 H) 6.78 - 6.91 (m, 3 H) 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.32 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.28 (d, J=6.1 Hz, 1 H)
실시예 64: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1-((5- 메틸피리딘 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 염산염(72 mg) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(142 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 379.63 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.20 - 1.87 (m, 6 H) 2.15 (d, J=11.5 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.60 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 5.56 - 5.69 (m, 2 H) 6.56 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 9.28 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 65: 1-(3- 플루오로벤질 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(76 mg) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(127 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 382.62 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.22 - 1.62 (m, 4 H) 1.78 (d, J=2.9 Hz, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 3.97 (m, 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.62 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.33 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.26 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 66: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸벤질 )-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠(69 mg) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(126 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 408.65 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.63 (m, 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 2.06 - 2.18 (m, 5 H) 2.54 (s, 3 H) 3.56 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.81 - 3.94 (m, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.65 - 6.81 (m, 3 H) 6.86 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.30 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 67: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((6- 메톡시피리딘 -3-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.9 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(120 mg), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(69 mg) 및 탄산세슘(329 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 20 mg의 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘을 첨가하고 2 일 동안 교반하였다. 추가로 100 mg의 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘을 첨가하고 24 시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(3x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조, 여과 및 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(131 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 395.49 [M+H]+.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ppm 1.15 - 1.52 ppm (m, 4 H)1.71 (d, J=9.9 Hz, 2 H)2.05 (t, J=9.0 Hz, 2 H)2.50 (s, 3 H)3.16 (br. s., 1 H)3.49 (td, J=9.7, 4.3 Hz, 1 H)3.71 - 3.84 (m, 1 H)3.83 (s, 3 H)5.43 (s, 2 H)6.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H)6.84 (d, J=4.8 Hz, 1 H)7.10 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H)7.79 (d, J=1.8 Hz, 1 H)7.95 (s, 1 H)8.25 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=7.0 Hz, 1 H)
실시예 68: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((6- 메톡시피리딘 -3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(160 mg), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(94 mg) 및 탄산세슘(408 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 원하는 화합물(111 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 415.21 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.05 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.02 - 2.28 (m, 2 H) 3.56 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.70 - 4.09 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=6.5 Hz, 1 H)
실시예 69: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((2- 메톡시피리딘 -4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(160 mg), 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(94 mg) 및 탄산세슘(408 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 원하는 화합물(116 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 415.21 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.12 - 1.64 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.3 Hz, 2 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 3.58 (td, J=9.9, 4.3 Hz, 1 H) 3.79 - 4.03 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.55 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.22 (m, 2 H) 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 70: 7- 클로로 -1-((6- 시아노피리딘 -3-일) 메틸 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg), 5-(브로모메틸)피콜리노니트릴(111 mg) 및 탄산세슘(383 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 원하는 화합물(125 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 410.19 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.17 - 1.64 (m, 4 H) 1.80 (d, J=9.7 Hz, 2 H) 2.02 - 2.26 (m, 2 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.82 - 4.04 (m, 1 H) 5.83 (s, 2 H) 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.00 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 71: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((2- 메톡시피리딘 -4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 4-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(63 mg) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(63 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 395.68 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.29 - 1.62 (m, 4 H) 1.70 - 1.95 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 5.48 (s, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 6.46 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 9.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H)
실시예 72: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg), 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 염산염(94 mg) 및 탄산세슘(383 mg)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 원하는 화합물(101 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 388.18 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.19 - 1.62 (m, 4 H) 1.79 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.11 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 3.55 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 1 H) 3.73 - 4.02 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 7.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=6.2 Hz, 1 H)
실시예 73: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7- 메틸 -1-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(53 mg) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(59 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 368.67 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.16 - 1.56 (m, 4 H) 1.66 (br. s., 2 H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 3.49 (td, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 - 3.93 (m, 1 H) 5.27 (s, 2 H) 6.82 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.24 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=7.1 Hz, 1 H)
실시예 74: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((4- 메틸티아졸 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg), 2-(브로모메틸)-4-메틸티아졸(118 mg) 및 탄산세슘(383 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제하여 원하는 화합물(125 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 405.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.20 - 1.40 (m, 4 H) 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.34 - 3.46 (m, 1 H) 3.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.04 (s, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 8.40 - 8.50 (m, 2 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 75: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((5- 메틸티아졸 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg), 2-(브로모메틸)-5-메틸티아졸(118 mg) 및 탄산세슘(383 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제하여 원하는 화합물(113 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 405.57 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.18 - 1.39 (m, 4 H) 1.52 - 1.74 (m, 2 H) 1.89 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.33 - 3.46 (m,1 H) 3.72 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.04 (s, 2 H) 7.32 - 7.44 (m, 2 H) 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 76: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((2- 메틸피리딘 -4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(2 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(70 mg), 2-메틸-4-(브로모메틸)피리딘(50 mg) 및 탄산세슘(220 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 습제하여 원하는 화합물(19 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 365.23 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.20 - 1.37 (m, 4 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.02 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.39 (d, J=4.3Hz, 1 H) 3.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.92 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.25 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.2Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 77: N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(피리딘-4- 일메틸 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(2 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 4)(70 mg), 4-(클로로메틸)피리딘 염산염(44 mg) 및 탄산세슘(220 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 습제하여 원하는 화합물(26 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 351.17 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.19 - 1.37 (m, 4 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.40 (br. s., 1 H) 3.71 (d,J=8.0 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 7.13 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 7.25 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.48 (d,J=4.5 Hz, 3 H) 8.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H)
실시예 78: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((2- 메틸피리딘 -4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg), 2-메틸-4-(브로모메틸)피리딘(95 mg) 및 탄산세슘(416 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 습제하여 원하는 화합물(87 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.20 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 4 H) 1.55 - 1.69 (m, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.03 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 1H) 3.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 6.70 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H)8.42 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.76 (d, J=7.4 Hz, 1 H)
실시예 79: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-(피리딘-4- 일메틸 )-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(150 mg), 4-(클로로메틸)피리딘 염산염(84 mg) 및 탄산세슘(416 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 LC-MS에 의해 불완전하여, 추가의 4-(클로로메틸)피리딘 염산염(84 mg) 및 탄산세슘(416 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 습제하여 원하는 화합물(10 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 385.18 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.28 (br. s., 4 H) 1.65 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 1 H) 2.04 (br. s., 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.62 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (br. s.,1 H) 5.84 (br. s., 2 H) 6.93 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.30 - 8.58 (m, 4 H) 8.76 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
실시예 80: 7- 클로로 -N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-1-((4- 메틸피리딘 -2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(42 μL) 중 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 17)(160 mg), 2-(클로로메틸)-4-메틸피리딘 염산염(107 mg) 및 탄산세슘(408 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 산물을 예비 LCMS로 정제한 다음 DCM과 공비혼합물로 잔류 AcOH를 제거하여 원하는 화합물(123 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.64 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm0.84 - 2.02 (m, 6 H) 2.11 - 2.21 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H) 3.77 - 4.00 (m, 1 H)4.01 - 4.70 (m, 1 H) 5.63 - 5.99 (m, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.05 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=5.0Hz, 1 H) 9.06 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 81: 1-((5- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-N-((1S,2S)-2- 하이드록시사이클로헥실 )-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3.6 mL) 중 N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 13)(110 mg), 5-클로로-2-(클로로메틸)피리딘(65 mg), 요오드화나트륨(1 mg) 및 탄산세슘(302 mg)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(13 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 399.62 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.23 - 1.65 (m, 4 H) 1.70 - 1.92 (m, 2 H) 2.09 - 2.29 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 3.57 (td, J=9.8, 4.5 Hz, 1 H) 3.76 - 4.03 (m, 1 H) 5.53 - 5.71 (m, 2 H) 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.33 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.25 (d, J=6.6 Hz, 1 H)
실시예 82: 1-(4- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-((트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 74)(90 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후 SCX 카트리지에 적재하여, MeOH(5CV)로 세척하고 2M NH3/MeOH(10 CV)로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMF(2.4 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(45.3 mg) 및 Cs2CO3(180 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 다음에 주 용출 밴드를, 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 97% DCM, 3% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용하여, 키랄 크로마토그래피 분리를 받도록 하여, 2 개의 주 용출 피크를 얻었다.
제1 용출 피크에서 1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체를 얻었다(33 mg).
비선광도 [α]D: +37.8 (25℃, MeOH)
LCMS: m/z 384.58 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 2.11 (m, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 3.25 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H) 3.50 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1 H) 3.70 (td, J=9.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.91 - 7.05 (m, 5 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.43 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
실시예 83: 1-(4-메톡시벤질)-N-( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-((트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 74)(72 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후 SCX 카트리지에 적재하여, MeOH(5CV)로 세척하고 2M NH3/MeOH(10 CV)로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMF(1.9 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이 용액에 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(39 mg) 및 Cs2CO3(144 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 96% DCM, 4% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용한 주 용출 피크의 키랄 크로마토그래피 분리로 2 개의 주 용출 피크를 얻었다.
제1 용출 피크에서 1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체를 얻었다(10 mg).
비선광도 [α]D: +37.4 (25℃, MeOH)
LCMS: m/z 396.62 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.93 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 2.10 - 2.14 (m, 1 H) 2.56 - 2.61 (m, 3 H) 3.25 (t, J=10.6 Hz, 1 H)3.49 (t, J=11.6 Hz, 1 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.2, 4.7 Hz, 1 H) 5.52 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 6.96 (br. s., 1 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.37 (br. S., 1 H) 9.44 (br. s., 1 H)
실시예 84: 1-(3- 플루오로 -4-메톡시벤질)-N-( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 tert -부틸 3-((트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 74)(72 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후 SCX 카트리지에 적재하여, MeOH(5CV)로 세척하고 2M NH3/MeOH(10 CV)로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMF(1.9 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이 용액에 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠(42.0 mg) 및 Cs2CO3(144 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 주 용출 밴드를, 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 97% DCM, 3% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용하여, 키랄 크로마토그래피 분리를 받도록 하여, 2 개의 주 용출 피크를 얻었다.
제1 용출 피크에서 1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드, 트랜 스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체를 얻었다(19 mg).
비선광도 [α]D: +31.5 (25℃, MeOH)
LCMS: m/z 414.59 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 1.93 (td, J=12.4, 4.7 Hz, 1 H) 2.08 - 2.16 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 3.25 (dd, J=11.1, 10.2 Hz, 1 H) 3.49 (td,J=11.8, 2.1 Hz, 1 H) 3.70 (td, J=9.4, 4.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.88 (m, 3 H) 3.96 - 4.06 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=11.6, 5.3 Hz, 1 H) 5.48 (s, 2 H) 6.64 (d, J=8.6Hz, 1 H) 6.71 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 9.42 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
실시예 85: N-( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1-((2- 메톡시피리딘 -4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-((트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 74)(74 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후 SCX 카트리지에 적재하여, MeOH(5CV)로 세척하고 2M NH3/MeOH(10 CV)로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMF(1.9 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이 용액에 4-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘(31 mg) 및 Cs2CO3(148 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 0% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 98% DCM, 2% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용한 키랄 크로마토그래피 분리로 2 개의 주 용출 피크를 얻었다.
제1 용출 피크에서 N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체를 얻었다(25 mg).
LCMS: m/z 397.58 [M+H]+.
비선광도 [α]D: +38.0 (25℃, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.92 (qd, J=12.2, 4.4 Hz, 1 H) 2.11 - 2.15 (m, 1 H) 2.50 - 2.54 (m, 3 H) 3.26 (t, J=10.6 Hz, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=11.3, 4.8 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.49 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 8.12 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=4.7 Hz, 1 H)
실시예 86: 7- 클로로 -1-(3- 플루오로벤질 )-N-( 트랜스 -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-3-((트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 75)(112 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후 SCX 카트리지에 적재하여, MeOH(5CV)로 세척하고 2M NH3/MeOH(10 CV)로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMF(2.74 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이 용액에 1-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠(38.9 mg) 및 Cs2CO3(212 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 97% DCM, 3% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용한 주 용출 피크의 키랄 크로마토그래피 분리로 2 개의 주 용출 피크를 얻었다.
제1 용출 피크에서 7-클로로-1-(3-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체를 얻었다(18 mg).
비선광도 [α]D: +39.2 (25℃, MeOH)
LCMS: m/z 404.53 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.83 - 1.95 (m, 1 H) 2.09 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=11.4, 9.9 Hz, 1 H) 3.48 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1 H) 3.70 (td, J=9.5, 5.0 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 4.10 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1 H) 5.72 (s, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
실시예 87: 7- 클로로 -1-(4-메톡시벤질)-N-( trans -3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
실온에서 질소 하에 교반되는 DCM(5 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-3-((트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바모일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트(중간체 75)(100 mg)의 용액으로 TFA(5 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 후 SCX 카트리지에 적재하여, MeOH(5CV)로 세척하고 2M NH3/MeOH(10 CV)로 용출시켰다. 암모니아-함유 분획을 합하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DMF(2.45 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(39.6 mg) 및 Cs2CO3(189 mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 컬럼 크로마토그래피(순상, Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil, n-헥산 중 20% 내지 100% EtOAc 구배에 이어서 EtOAc 중 0-10% 메탄올)로 정제하였다. 예비 IE 컬럼(내경 20 mm; 길이 250 mm) 및 97% DCM, 3% EtOH(v/v)를 용출액으로, 주입량: 1500 microL, 유속: 18.0 mL/분, 오븐 온도: 30℃를 사용한 주 용출 피크의 키랄 크로마토그래피 분리로 2 개의 주 용출 피크를 얻었다.
제1 용출 피크에서 7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드, 트랜스 상대적 입체화학이지만 절대 구조 미지의 단일 거울상이성질체를 얻었다(17 mg).
비선광도 [α]D: +38.3 (25℃, MeOH)
LCMS: m/z 416.54 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1.83 - 1.96 (m, 1 H) 2.09 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H) 3.49 (td, J=11.9, 2.5 Hz, 1 H) 3.69 (td, J=9.5, 5.0 Hz, 1 H) 3.79 - 3.81 (m, 3 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=11.5, 4.9 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.38 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
실시예 88: 7- 클로로 -1-(4- 플루오로벤질 )-N-((3R,4S)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 78)(70 mg), 4-플루오로벤질 브로마이드(49 mg) 및 탄산세슘(193 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 습제하여 원하는 화합물(71 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 404.11 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.61 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 3.42 (t, J=10.5 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.64 (br. s., 1 H)3.68 - 3.83 (m, 2 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.13 (br. s., 1 H) 5.77 (s, 2 H) 7.04 - 7.17 (m, 4 H) 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.97(d, J=8.0 Hz, 1 H)
실시예 89: 7- 클로로 -1-(4- 플루오로벤질 )-N-((3S,4R)-3- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드
DMF(3 mL) 중 7-클로로-N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드(중간체 80)(77 mg), 4-플루오로벤질 브로마이드(54 mg) 및 탄산세슘(212 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 습제하여 원하는 화합물(57 mg)을 얻었다.
LCMS: m/z 404.15 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.61 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 1.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 3.64 (br. s., 1 H)3.68 - 3.82 (m, 2 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 5.77 (br. s., 2 H) 7.04 - 7.18 (m, 4 H) 7.35 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.50 (br. s., 1H) 8.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H)
실시예 90-105 : 다음 실시예 90-105를 본원의 위에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다;
실시예 90: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 418.1 [M+H]+.
실시예 91: 1-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 398.23 [M+H]+.
실시예 92: 1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 398.1 [M+H]+.
실시예 93: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 380.18 [M+H]+.
실시예 94: 1-(3,4-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 486.59 [M+H]+.
실시예 95: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 418.60 [M+H]+.
실시예 96: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(3-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 364.65 [M+H]+.
실시예 97: 1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 382.60 [M+H]+.
실시예 98: 1-(2,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 400.60 [M+H]+.
실시예 99: 7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 468.57 [M+H]+.
실시예 100: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 448.64 [M+H]+.
실시예 101: 1-(3,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 400.62 [M+H]+.
실시예 102: 1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 398.66 [M+H]+.
실시예 103: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 394.69.15 [M+H]+.
실시예 104: 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 416.65 [M+H]+.
실시예 105: N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; LCMS: m/z 410.70 [M+H]+.
실시예 1-105의 화학 구조는 표 1에 나타낸다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
생물학적 데이터 - 생체외 분석
생체외 세포 분석
인간 또는 래트 mAChR M1 내지 M5를 안정적으로 발현하는 베이비 햄스터 신장 세포를 1차 및 선택성 프로파일링 활성에 이용하였다. mAChR M2 및 M4 세포주는 또한 키메릭 Gαqi5 G-단백질을 안정적으로 발현하였다.
인간 mAChR M1, M3, M5 및 래트 M1 세포를 저포도당 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium; DMEM) 배지 플러스 열 불활성화된 10% 우태혈청(HI FBS) 및 500 ㎍/mL 하이그로마이신 B1에서 성장시켰다. 인간 mAChR M2 및 M4 세포는 배지에 500 ㎍/mL G418 세포의 첨가와 함께2 위와 같이 유지하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 배양을 유지하고 0.05% 트립신/EDTA 분리 용액으로 처리, 원심분리(200 g, 5 분) 및 신선한 배지에 재-현탁으로 주 2 회 계대배양하였다. 세포 팽창 이후, 0.05% 트립신/EDTA 분리 용액 처리, 원심분리(200 g, 5 분) 및 15E6 세포/mL4로 동결 배지(90% HI FBS/10% DMSO3)에 펠렛의 재-현탁으로 세포를 -80℃에서 동결보존하였다.
분석에 앞서, 세포를 수욕 중 37℃에서 해동, 원심분리(200 g, 5 분) 및 신선한 배지에 펠렛을 재-현탁하여 준비하였다. 웰 당 15000 세포를 흑색의 투명 바닥 384-웰 Greiner Bio-One 플레이트에 플레이팅 배지(DMEM/10% HI FBS) 중 접종하고 37℃/5% CO2에서 밤새 배양하였다.
분석 날에, 배지를 각각의 웰로부터 제거하고 칼슘 지시약인 Calcium 4(Molecular Devices)를 함유하는 50 μL5 분석 완충액(20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드가 있는 HBSS)으로 교체하였다. 다음에 세포를 37℃/5% CO2에서 30 분 및 실온에서 배양하였다.
화합물 조제는 100% DMSO에서 11-포인트, 1 대 3 계열 희석 농도 반응 곡선의 생성에 의해 실시하였다. 다음에 화합물을 분석 완충액(20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드가 있는 HBSS)으로 1 대 656 희석한 후, 테트라 형광분석 이미지 플레이트 판독기(Molecular Devices)8를 사용하여 세포로 10 μL7 첨가하였다. 세포내 칼슘 유동에서 화합물 구동 증가를 형광(494Ex, 516Em)9의 증가로서 측정하였다. 각 화합물의 효능제 pEC50 값을 결정하고 효능제 Emax 값을 카바콜에 의해 얻어지는 최대 효과(100%)와 관련하여 생성하였다.
효능제 데이터 수득 이후, 세포를 실온에서 30 분 동안 추가 배양한 후 카바콜의 EC20 농도(양성 알로스테릭 조절제 활성을 측정하기 위한) 또는 EC80 농도(길항작용을 측정하기 위한)를 형광분석 이미지 플레이트 판독기를 사용하여 추가하였다. 다음에 각각의 화합물의 양성 알로스테릭 조절제 pEC50 값 및 길항제 pIC50 값을 결정하였다. PAM Emax 값은 EC20 기초선 형광(0%) 및 최대 카바콜 효과(100%) 사이의 정규화에 따라 생성하였다. 길항제 Emax 값은 EC80 형광(0%) 및 기초선 EC0(DMSO) 반응(100%) 사이의 정규화에 따라 생성하였다. 데이터 분석은 XLFIT(IDBS) 엑셀 애드-인10으로 4 매개변수 로지스틱 비선형 회귀 모델을 사용하여 실시하였다.
1-10 실시예 76-80 및 82-89를 약간 변경된 공정으로 시험하였다. 이들 실시예에 채용되는 변경 사항 및 대체 시약, 농도 또는 장비는 다음과 같다: 1200 ㎍/mL 하이그로마이신 B; 2G418 비첨가; 3CELLBANKER 1; 410E6; 540 μL; 61 대 99; 720 μL; 8FDSS6000(Hamamatsu Photonics); 9(480Ex, 540Em);10Spotfire(TIBCO).
위의 생체외 분석에서 측정된 바와 같이, 화합물 실시예 1 내지 105는 표 2에 주어진 양성 알로스테릭 조절의 pEC50 값을 나타내는 mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절제이다.
Figure pct00069
Figure pct00070
어떤 화합물은 mAChR M2, M3, M4 및 M5에 대한 PAM, NAM 및 효능제 모드에서 시험하였다. 이들 분석에서 시험된 모든 예는 mAChR M1에 대한 선택성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 실시예 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 34 및 47은 mAChR M2, M3, M4 및 M5에 대하여 pIC50 또는 pEC50 값 < 5.0을 보였다.
생물학적 데이터 - 생체내 분석
신규 물체 인식 시험
신규 물체 인식 시험(Novel Object Recognition test, NOR)은 설치류에서 관찰되는, 친숙한 물체와 비교하여 신규 물체의 더 큰 자발적 탐색에 기초한다(Behav. Brain Res., 1988, 31(1), 47-59). 이 시험은 인식 기억의 모델로 고려되고 욕구 또는 혐오 강화를 포함하지 않는다. 따라서, 이는 인간 임상 시험에서 사용되는 인식 기억 시험과 유사한 것으로 고려된다. 수컷 리스터 후디드(Lister Hooded) 래트에 대하여 음향 감쇠 챔버 내에 수용된 퍼스펙스 시험 아레나를 포함하는 시험 장치에서 물체 인식을 평가하였다. 행동의 영상 이미지를 디지털 카메라로 포착하고 컴퓨터에 기록하였다. 래트는 시험 전 4 회 시험 아레나에 익숙해지도록 하였다. 습관화 시기는 물체 제시 이외에는 시험 일 순서를 그대로 모방하였다. 시험 일에, 각각의 래트를 시험 아레나에 넣고 3 분 후 래트에 2 개의 동일한 물체(플라스틱 형상)을 제시하였다. 3-분 시험 시기(T1) 동안 물체를 적극적으로 탐색하는 데 소비된 시간을 기록하였다. T1 이후 래트를 케이지 집으로 돌려보냈다. 24 시간 후 각각의 래트를 다시 시험 아레나에 넣고 3 분 후 이제 친숙한 물체 하나와 새로운 물체를 제시하고, 다시 3-분 시험 시기(T2) 동안 물체를 적극적으로 탐색하는 데 소비된 시간을 기록하였다. 물체의 제시 순서와 위치(좌측/우측)는 순서 또는 위치 선호의 편향을 방지하기 위해 그룹 내에서 무작위로 하였다. 임의의 후각/미각 단서를 제거하기 위해 시험 사이에 물체를 70% 에탄올 용액으로 세척하였다. 화합물은 T1 및 T2(n = 12) 전 0.03 내지 3 mg/kg 범위의 용량으로 적절한 전-처리 시간에 경구 위관 영양법으로 투여하였다. 일부 실험에서 5-HT6 수용체 길항제 N-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-(피페라진-1-일)벤젠설폰아마이드(CAS 402713-80-8)(10 mg/kg p.o.; 4 시간 전-처리 시간)를 양성 대조군으로 포함시켰다. 비히클 대조군(물 중 1% 메틸 셀룰로스)은 각 연구에서 비교를 위해 포함시켰다. 결과는 d2 인덱스(T2에서 신규 및 친숙한 물체 탐색에 소비된 시간의 차이/총 물체 탐색)로서 표현된다.
화합물 실시예 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 34 및 47의 결과를 표 3에 나타내는데, 이는 투여된 각 용량에서의 d2 인덱스 값(평균±SEM)을 보여준다.
Figure pct00071
SEM = 평균의 표준 오차;
MCW = 물 중 메틸 셀룰로스;
p.o. = 경구;
nt = 미시험;
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 비히클과 비교하여(ANOVA에 이어서 LSD 사후 계획된 비교).
스코폴라민 -유도의 인식 결손 병태에서 신규 물체 인식 시험
시험 시작 전 2 일 동안, 6-주령의 수컷 롱-에반스(Long-Evans) 래트를 투여 및 시험 장치(즉, 폭 40 cm, 깊이 30 cm 및 높이 45 cm의 흑색 또는 회색 플라스틱 케이지)와 같은 실험 작업에 순응시켰다. 각각의 시험 화합물을 0.01 내지 0.1 mg/kg 사이 범위의 용량으로 경구 투여되도록 물 중 0.5% 메틸 셀룰로스에 용해시켰다. 시험 화합물 투여 30 분 후, 인식 장애를 유도하기 위해 식염수에 용해시킨 스코폴라민 브롬화수소산염을 0.7 mg/kg 용량으로 복막내 투여하였다. 추가로 30 분 후, 각각의 래트를 시험 장치에 3 분 동안 순응시키고, 다음에 습득 시험으로서 동일한 형상의 두 블록을 시험 장치에 넣고 각각의 블록을 탐색하는 시간을 5 분 동안 측정하였다. 습득 시험 2 시간 후, 래트를 시험 장치에 3 분 동안 순응시키고, 다음에 유지 시험으로서 습득 시험에서 사용된 것과 동일한 블록과 다른 형상의 새로운 블록을 케이지에 넣었다. 각각의 블록을 탐색하는 시간을 3 분 동안 측정하고, 새로 사용된 블록에 대한 탐색 시간과 각각의 블록에 대한 탐색 시간의 합의 비율을 식별 인덱스(유지 시험에서 신규 물체 탐색 시간/총 물체 탐색 시간×100)로서 계산하였다. 이렇게 얻어진 식별 인덱스를 비히클 단독 투여된 래트의 그룹(비히클 그룹), 스코폴라민 단독으로 투여된 래트의 그룹(스코폴라민 단독 그룹) 및 시험 화합물과 스코폴라민 둘 다 투여된 래트의 그룹 사이에서 비교하여, 래트의 신규 물체 인식 기능(인지 기능)에 대한 시험 화합물의 작용을 평가하였다.
각각의 식별 인덱스를 평균 및 표준 오차로서 나타내었다. 비히클 그룹과 스코폴라민 단독 그룹 사이의 통계적 유의성은 독립 t-테스트로 분석하였다. 스코폴라민 단독 그룹과 각각의 샘플 그룹 사이의 통계적 유의성은 일원 변량 분석에 이어서 Dunnett의 다중 비교 검정으로 분석하였다. 유의성 레벨은 양쪽에서 5%로 세팅하였다. 식별 인덱스가 비히클 그룹보다 스코폴라민 단독 그룹에서 유의성 있게 더 낮다면, 인지 장애가 충분히 유도된 것으로 결정되고, 따라서 시험 화합물을 상응하는 그룹에서 평가하였다. 분석은 윈도우용 Prism 6, ver. 6.02를 사용하여 실시하였다. 화합물 실시예 5의 결과를 표 4에 나타내는데, 이는 투여된 각각의 용량에서 식별 인덱스를 보여준다.
Figure pct00072
SEM = 평균의 표준 오차;
p.o. = 경구;
***P<0.001, 비히클 그룹과 비교하여(언페어드 t 검정).
###P<0.001, 스코폴라민 단독 그룹과 비교하여(일원 변량 분석에 이어서 Dunnett의 다중 비교 검정).
이보텐산 -유도의 학습 장애 모델에서 모리스 물 미로 시험(Morris Water Maze Test)
5 ㎍/0.5 μL의 이보텐산을 8-주령의 수컷 Crlj: WI 래트의 두 기저핵으로 주사하고, 모리스 물 미로 시험을 이보텐산 주사 10-14 일 후에 수행하였다. 기저 전뇌가 이보텐산 주사에 의해 병변된 래트는 모리스 물 미로 시험에서 학습 장애를 나타내는 것이 보고되었다(Pharmacopsychiat, 1999, 32, 242-247). 이 시험은 공간 학습 및 기억의 모델로 고려된다. 따라서, 인간 임상 시험에서 사용되는 공간 학습 및 기억 시험에 필적하는 것으로 고려된다.
학습 시험은 1일 2 회 3 시간 간격으로 4 일 동안(총 8 회) 시행되었고, 탐색 시험은 학습 시험의 종결 후 그 날에 1 회 시행되었다. 각각의 시험 화합물은 물 중 0.5% 메틸 셀룰로스에 용해시켜 각각의 학습 시험 일에 최초 시험 1 시간 전 및 탐색 시험 일에 시험 1 시간 전에 경구 투여되었다.
무색 투명한 아크릴 플랫폼(직경: 약 12 cm, 높이: 약 30 cm)과, 플랫폼이 물에 충분히 잠기도록 물(온도: 17 - 18℃)로 약 32 cm 높이까지 채워진 회색의 염화비닐 원형 풀(직경: 약 148 cm, 높이: 약 44 cm)을 시험 장치로 사용하였다. 4 개의 사분면을 풀의 바닥에 준비하고 플랫폼을 4 사분면 중 하나의 중앙(풀의 중앙으로부터 약 37 cm)에 세팅하였다. 백열 전구를 공간적 신호로서 플랫폼이 있는 사분면 가까이 놓았다.
학습 시험에서, 동물을 물에 넣고 목표 지연 및 플랫폼에 도달하기 위한 수영 거리를 영상 이미지 행동 분석 장치(Etho Vision XT, Noldus Information Technology Inc.)로 측정(측정 시간: 최장 90 초)하였다. 동물이 90 초 이내에 플랫폼에 도달하고 플랫폼에 30 초 동안 머무를 때, 동물이 플랫폼의 위치를 인식한 것으로 판단하고 측정을 종결하였다. 동물이 90 초 이내에 플랫폼에 도달하는 데 실패할 때, 이 동물에 대한 목표 지연은 90 초로 기록되었다. 90 초 이내에 플랫폼에 도달하는 데 실패한 임의의 동물을 측정 후 30 초 동안 플랫폼에 놓고 케이지로 돌려보냈다. 동물이 플랫폼에 도달하고 다시 물로 들어갈 때, 동물이 플랫폼의 위치를 인식하는 데 실패한 것으로 판단하고 측정을 계속하였다.
탐색 시험에서는, 플랫폼을 풀로부터 제거하였다. 동물을 물에 넣고 학습 시험에서 플랫폼이 위치했던 사분면에서의 수영 시간 및 학습 시험에서 플랫폼이 위치했던 플랫폼 영역으로 들어가는 빈도를 Etho Vision XT로 측정하였다.
각각의 값을 평균 및 표준 오차(n=10)로서 나타내었다. 대조 그룹과 비히클 그룹 사이의 통계적 유의성은 독립 t-테스트로 분석하였다. 비히클 그룹과 각각의 샘플 그룹 사이의 통계적 유의성은 일원 변량 분석에 이어서 Dunnett의 다중 비교 검정으로 분석하였다. 유의성 레벨은 양쪽에서 5%로 세팅하였다. 값이 대조군 그룹보다 비히클 그룹에서 유의성 있게 더 높거나 낮다면, 인지 장애가 충분히 유도된 것으로 결정되고, 따라서 시험 화합물을 상응하는 그룹에서 평가하였다. 분석은 SAS 시스템(SAS Institute Japan Ltd.)을 사용하여 실시하였다. 화합물 실시예 5에 대한 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00073
SEM = 평균의 표준 오차;
p.o. = 경구;
*P<0.05, **P<0.01, 대조 그룹과 비교하여(언페어드 t 검정).
#P<0.05, ##P<0.01, 비히클 그룹과 비교하여(일원 변량 분석에 이어서 Dunnett의 다중 비교 검정).
1 대조 그룹 동물을 (이보텐산 주사 없이) 마취 하에 놓은 다음 시험 전에 비히클 투여
2 비히클 그룹 동물에 마취 하에 이보텐산 주사를 놓은 다음 시험 전에 비히클 투여
3 샘플 그룹 동물에 마취 하에 이보텐산 주사를 놓은 다음 시험 전에 시험 화합물 투여

Claims (16)

  1. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2,5-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(3-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-클로로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2,4-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-2-하이드록시사이클로헵틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-시아노-1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-(트랜스-4,4-디플루오로-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-5-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-5-시아노-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2-플루오로-4-(6-메틸피리딘-2-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(트랜스-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-사이클로헥실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    (S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    (S)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    (R)-1-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-브로모벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-클로로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(3-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시-3-메틸벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-((6-시아노피리딘-3-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-(3-플루오로벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-N-(트랜스-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드;
    7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((3R,4S)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드; 또는
    7-클로로-1-(4-플루오로벤질)-N-((3S,4R)-3-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드.
  2. 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00074

    여기에서
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R2는 수소이고;
    p는 1 또는 2이고 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 및 C1-4할로알콕시로부터 선택된다.
  3. 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    Figure pct00075

    여기에서
    R1은 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R2는 수소이고;
    R4a는 수소 또는 할로겐이고;
    R4b는 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고;
    R4c는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알킬이고; 그리고
    R4d는 수소 또는 할로겐이고,
    여기에서, R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 적어도 하나는 수소가 아니고, R4a, R4b, R4c 및 R4d 중 2 개 이하는 수소이다.
  4. 제3항에 있어서, 1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, 1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제3항에 있어서, 1-(4-플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제3항에 있어서, 1-(2,3-디플루오로벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제3항에 있어서, N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-1-(4-메톡시벤질)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제3항에 있어서, 1-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-N-((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카복사마이드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린성 수용체 mAChR M1의 양성 알로스테릭 조절에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애 개선제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알쯔하이머-유형 치매(AD)에서 인지 장애의 대증 요법을 위한 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애 개선제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루이 소체 치매(DLB)에서 인지 장애의 대증 요법을 위한 방법.
  16. 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 활성 성분으로서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
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