TW201546070A

TW201546070A - ４－氮雜吲哚衍生物

Info

Publication number: TW201546070A
Application number: TW103134194A
Authority: TW
Inventors: Andrew Payne; Pineiro Jose Luis Castro; Louise Michelle Birch; Afzal Khan; Alan James Braunton; James Edward Kitulagoda; Motohiro Soejima
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2013-10-01
Filing date: 2014-10-01
Publication date: 2015-12-16
Also published as: US20180208593A1; CN105873927A; EP3489237B1; JP2016531890A; CL2016000726A1; RU2016116775A; AU2014330880B2; US9926312B2; CA2924619A1; US20150094328A1; ES2807221T3; EP3052496B1; KR102248559B1; IL244609A0; KR20160072133A; BR112016007016A2; CA2924619C; JP6899944B2; GB201317363D0; PE20160839A1

Abstract

4-氮雜吲哚衍生物，其為毒蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)M1調節劑且其可有效用於預防或疾病調整或對症治療和諸如阿茲海默型失智症(AD)或路易氏體失智症(DLB)之神經病症有關的認知缺陷，以及包含4-氮雜吲哚衍生物作為活性成分的藥學組成物。

Description

4-氮雜吲哚衍生物

發明領域

本發明係關於4-氮雜吲哚衍生物及其醫藥用途。更尤其，本發明係關於4-氮雜吲哚衍生物，其為毒蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)M1(mAChR M1)調節劑且其可有效用於預防或疾病調整或對症治療和諸如阿茲海默型失智症(AD)或路易氏體失智症(DLB)之神經病症有關的認知缺陷，以及關於包含4-氮雜吲哚衍生物作為活性成分的藥學組成物。

背景

據信膽鹼能機能低下會助長和阿茲海默症有關的認知缺陷(Science,1982,215,1237-1239)，而抑制乙醯膽鹼水解的乙醯膽鹼酯酶抑制劑在臨床上係用於治療阿茲海默症的認知損傷。膽鹼能缺陷亦顯見於路易氏體失智症(DLB)並已報導將膽鹼酯酶抑制劑多奈哌齊(donepezil)投予DLB患者給予行為量度的顯著改善(Ann.Neurol.,2012,72(1),41-52)。因此，透過增強之毒蕈鹼類受體信號傳導來激活中樞膽鹼能神經傳遞可有效於對症治療和神經病症有關的認知缺陷，例如AD或DLB。

毒蕈鹼類乙醯膽鹼受體為中介神經傳導物質乙醯膽鹼作用的G-蛋白偶合受體。在哺乳動物中已辨識出五個不同的哺乳動物mAChR亞型(M1-M5)。已發現到主要表現在大腦皮質、海馬迴和紋狀體的mAChR M1在認知處理中具有重要角色(Psychopharmacology,1987,93,470-476；Behav.Brain Res.1988,27,9-20；Nature Neuroscience,2002,6,51-58)，以及，最近，亦已暗示具有調整阿茲海默症進展的潛在角色(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992,89,10075-10078)。然而，其他毒蕈鹼類亞型除了在中樞表現外亦於週邊表現，譬如mAChR M2表現在心臟組織和平滑肌，而mAChR M3表現在汗腺和唾液腺(Pharmacology and Therapeutics,2008,117,232)。是以，藉由非選擇性促效劑的毒蕈鹼類激活作用已導致劑量限制性週邊膽鹼能副作用，此可歸因於彼等的相對缺乏選擇性。選擇性mAChR M1激活作用因此可證明有益於治療認知損傷，包括諸如阿茲海默症與DLB的疾病，以及治療和精神病症有關的認知病症，例如精神分裂症，而無主要由mAChR M2與mAChR M3所中介的週邊膽鹼能副作用。

由於正位(orthosteric)乙醯膽鹼結合位點在整個毒蕈鹼類家族之間係高度保留，所以欲獲得選擇性mAChR M1正位配體可能極具挑戰性。然而，針對替代性結合模序和受體狀態理解的最新進展(Trends in Pharmacological Sciences,2009,30,460-469)已識得異位(allosteric)結合位點的可能性，該異位結合位點係有別於內源性配體位點且於是在整個家族之間潛在性地存在較多變異。習知mAChR M1含有一或多個此類異位位點，其可改變毒蕈鹼類配體結合至原始結合或正位位點的親和力或影響下游信號傳導(Molecular Pharmacology,2000,58,194-207；Molecular Pharmacology,2002,62,1492-1505)。mAChR M1的正向異位調節劑(PAM)於是被期望可用於以選擇性方式增強毒蕈鹼類受體功能，而避免許多與激活其他毒蕈鹼類亞型有關的潛在副作用(Trends in Pharmacological Sciences,2009,30,148-155)。

已調查mAChR M1PAM化合物作為用於和神經病症有關的認知損傷，例如失智症(舉例來說，阿茲海默症相關的失智症)、輕度認知損傷及年齡相關的認知衰退以及亦用於精神病症，例如精神分裂症的潛力療法，舉例來說，如WO2009094279、WO2011075371、WO2012158473、WO2013063549與WO2013091773說明者。

可以作用如同mAChR M1調節劑之化合物治療或預防的其他疾病例子有：亨廷頓氏症(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、術後認知缺陷(POCD)、帕金森氏症、帕金森氏失智症、唐氏症候群、呈各種輕度認知損傷形式的認知障礙、呈各種失智症形式的認知缺陷、拳擊手失智症、血管性和額葉失智症、認知損傷、學習障礙、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、包括可卡因(cocaine)濫用之藥物濫用相關認知病症、尼古丁(nicotine)戒斷相關認知病症、自閉症、失智症、科爾薩科夫氏症候群(Korsakoff syndrom)失智症、科爾薩科夫氏症候群、血管性失智症、HIV感染相關失智症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、AIDS失智複合症、AIDS-相關失智症、重度抑鬱症、重度抑鬱、抑鬱、博爾納病毒(Borna virus)感染引發的抑鬱、博爾納病毒感染引發的重度抑鬱、雙極性躁鬱症、X染色體脆折症、自閉症-廣譜病症、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發炎疼痛、神經性疼痛、糖尿病性神經痛(DNP)、風濕關節炎相關疼痛、痛覺異常(allodynia)、痛覺過敏(hyperalgesia)、傷害性疼痛、癌症疼痛、精神分裂症的正性或負性或認知症狀、睡眠失調(sleep disorders)、妄想症、分裂情感性障礙、分裂樣精神障礙、物質引發的精神病性障礙、或譫妄、睡眠干擾(sleep disturbances)、突觸核蛋白病、阿伐-突觸核蛋白病、腦鐵積累之神經退化、帕金森氏疊加症候群、皮克氏症(Pick's disease)、進行性核上麻痺(PSP)、額顳葉失智症以及和第17條染色體有關的帕金森氏症(FTDP-17)、和其他神經退化疾病。

發明概要

本發明之目的係提供可用作諸如阿茲海默型失智症(AD)或路易氏體失智症(DLB)之神經病症的預防劑或治療劑的mAChR M1調節劑之化合物。尤其，本發明之目的係提供身為mAChR M1正向異位調節劑之化合物。

本發明關於可作用為mAChR M1正向異位調節劑的一系列4-氮雜吲哚衍生物。根據本發明的特定態樣為：-

[1]一種化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羥基環庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(呱啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(反式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-環己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(呱啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(l-甲基呱啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基呱啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-3- 基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基噻唑-2- 基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；或7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[2]式(IA)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；p為1或2且各個R⁴係獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。

[3]式(IB)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；R^4a為氫或鹵素；R^4b為氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基；R^4c為氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4鹵烷基；以及R^4d為氫或鹵素，其中R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中至少一者非為氫且R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中不超過兩者為氫。

[4]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[5]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[6]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[7]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[8]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[9]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[10]根據[3]之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

[11]根據[1]至[10]中任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用於毒蕈鹼類受體mAChR M1之正向異位調節作用。

[12]根據[1]至[10]中任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用作阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷改善劑。

[13]一種用於對症治療阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷的方法，該方法係涉及將治療有效量的根據[1]至[10]中任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

[14]根據[1]至[10]中任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽類，其係用作路易氏體失智症(DLB)之認知損傷改善劑。

[15]一種用於對症治療路易氏體失智症(DLB)之認知損傷的方法，該方法係涉及將治療有效量的根據[1]至[10]中任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

[16]一種藥學組成物，其包含根據[1]至[10]中任一者之化合物或其藥學上可接受之鹽類作為活性成分，連同藥學上可接受之載劑。

發明說明

本發明之化合物屬於具通式(I)之化合物群組、或其藥學上可接受之鹽類，其中環A為非芳香族C_5-8碳環基或非芳香族5至8-員雜環基，其中環A可選擇性地被取代以獨立選自取代基團α之一或多個取代基；R¹為氫、鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；R²為氫、鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基或C_1-6鹵烷氧基；環B為苯基或5至6-員雜芳基；n為0或1；R³為苯基或5至6-員雜芳基，該苯基或雜芳基可選擇性地被取代以獨立選自取代基團α之一或多個取代基；p為0、1、2、3或4；各個R⁴獨立地為一選自取代基團α之基團；選自取代基團α的各個取代基係獨立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、-NR⁵R⁵、C(O)NR⁵R⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂R⁵、S(O)₂NR⁵R⁵、-NR⁵C(O)R⁵、C_1-6烷基與C_1-6烷氧基，該C_1-6烷基與C_1-6烷氧基係各自選擇性地被取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)與-N(C_1-6烷基)₂；以及各個R⁵獨立地為氫或C_1-6烷基。

某些式(I)化合物能存在立體異構形式。將理解到的是本說明涵蓋式(I)化合物的所有幾何與結構異構物及其混合物，包括消旋物。互變異構物及其混合物亦形成本說明之一態樣。

某些式(I)化合物可以溶劑化，舉例來說，水合，以及非溶劑化形式存在。欲被理解到的是本說明涵蓋式(I)化合物的所有此類溶劑化形式。

在式(I)之具體例中，環A為C_5-7環烷基或6-員雜環烷基，其中環A係選擇性地被取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、C_1-4烷基與C_1-4羥烷基。

在式(I)之一具體例中，環A為C_5-7環烷基，其選擇性地被取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、C_1-4烷基與C_1-4羥烷基。

在式(I)之一具體例中，環A係選自：-

在式(I)之一具體例中，環A為呱啶-4-基或呱啶-3-基，其選擇性地被取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、C_1-4烷基與C_1-4羥烷基。

在式(I)之具體例中，環A係選自：-

在式(I)之一具體例中，環A為四氫吡喃-4-基或四氫吡喃-3-基，其選擇性地被取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、C_1-4烷基與C_1-4羥烷基。在式(I)之具體例中，環A係選自：-

在式(I)之具體例中，環A為具式(II)之基團，其中R^a為羥基、甲基或羥甲基；以及Z為CH₂、CF₂或O

在式(I)之具體例中，環A為

在式(I)之具體例中，R¹為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在式(I)之具體例中，R¹為氫、氯、氰基、甲基或甲氧基。

在式(I)之具體例中，R¹為氫、氯、氰基或甲基。

在式(I)之具體例中，R²為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在式(I)之具體例中，R²為氫、氰基、甲基或甲氧基。

在式(I)之具體例中，R²為氫、氰基或甲基。

在式(I)之具體例中，n為0。

在式(I)之具體例中，p為1或2且各個R⁴係獨立地選自鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之具體例中，環B為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或吡唑-4-基，其中環B係選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。在式(I)的另一具體例中，環B為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或吡唑-4-基，其中環B係選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：氟基、氯基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基與三氟甲氧基。

在式(I)之一具體例中，環B為苯基，其選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。在另一具體例中，環B為苯基，其選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：氟基、氯基、溴基、甲基、甲氧基、三氟甲基與三氟甲氧基。

在式(I)之一具體例中，環B係選自：-

在式(I)之一具體例中，環B為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中環B係選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。在另一具體例中，環B為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中環B係選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：氟基、氯基、氰基、甲基與甲氧基。

在式(I)之具體例中，環B係選自：-

在式(I)之一具體例中，環B為噻唑-2-基、噻唑-4-基或吡唑-4-基，其中任何一者可選擇性地被取代以獨立選自下列之一或兩個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之一具體例中，環B係選自：-

在式(I)之具體例中，n為1。

在式(I)之具體例中，環B為具式(III)之基團，其中R³為苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基或咪唑-4-基，其中R³被選擇性地取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基；p為0或1；以及R⁴為鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之一具體例中，環B為具式(III)之基團，其中R³為苯基，其被選擇性地取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基；p為0或1；以及R⁴為鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之一具體例中，環B為：

在式(I)之一具體例中，環B為具式(III)之基團，其中R³為吡啶-4-基或吡啶-2-基，其被選擇性地取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基；p為0或1；以及R⁴為鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之一具體例中，環B係選自：-

在式(I)之一具體例中，環B為具式(III)之基團，其中R³為吡唑-1-基或吡唑-4-基，其被選擇性地取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基；p為0或1；以及R⁴為鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之一具體例中，環B係選自：-

在式(I)之一具體例中，環B為具式(III)之基團，其中R³為咪唑-2-基或咪唑-4-基，其被選擇性地取代以獨立選自下列之一或多個取代基：鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基；p為0或1；以及R⁴為鹵素、羥基、氰基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基。

在式(I)之一具體例中，環B係選自：-

在一態樣中，本發明提供一化合物或藥學上可接受之鹽類，其為N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羥基環庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(呱啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(反式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-環己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(呱啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基呱啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基呱啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑 -4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；或N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

在另一態樣中，本發明提供式(IA)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；p為1或2且各個R⁴係獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4 烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。

在一具體例中，本發明提供式(IA)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、氯、甲基或甲氧基；R²為氫；p為1或2且各個R⁴係獨立地選自氟基、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基與三氟甲氧基。

在另一態樣中，本發明提供式(IB)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；R^4a為氫或鹵素；R^4b為氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基；R^4c為氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4鹵烷基；以及R^4d為氫或鹵素，其中R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中至少一者非為氫且R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中不超過兩者為氫。

在一具體例中，本發明提供式(IB)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、氯、甲基或甲氧基；R²為氫；R^4a為氫或氟基；R^4b為氫、氟基、氯基、溴基、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；R^4c為氫、氟基、甲基、甲氧基或三氟甲基；以及R^4d為氫或氟基；其中R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中至少一者非為氫且R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中不超過兩者為氫。

在另一態樣中，本發明提供式(IB)化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；或1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

在另一態樣中，本發明提供一化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為

1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

式(I)之一具體例提供式(IC)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；p為1或2且各個R⁴係獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。

在式(IC)之具體例中，該化合物或其藥學上可接受之鹽類為N-((1S,2S)-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

在式(IC)之具體例中，該化合物或其藥學上可接受之鹽類為N-((1R,2R)-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。

如本案所用，術語“非芳香族C_5-8碳環基”具有5至8個環原子的非芳香族環系統，包括環烷基環、部分飽和環及橋接環。術語“環烷基”表示飽和碳環。“環烷基”環的例子包括環戊基、環己基與環庚基。

如本案所用，術語“非芳香族5-8-員雜環基”表示具有5至8個環原子的非芳香族環系統，其中至少一環原子係選自氮、氧與硫，包括雜環烷基環及部分飽和環。術語“雜環烷基”表示飽和雜環。“5-8-員非芳香族雜環基”包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和四氫吡喃基。

如本案所用，術語“雜芳基”表示具有5至6個環原子的芳香環，其中至少一環原子係選自氮、氧與硫。“雜芳基”基團的例子包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。

如本案所用，術語“C_1-6烷基”指的是具有1至6個碳原子的烷基。該基團的例子包括直鏈與支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基與3-甲基戊基。

如本案所用，術語‘C_1-6鹵烷基’表示被取代以一或多個鹵素原子的C_1-6烷基，其中各個鹵素係獨立地選自氟、氯、溴和碘。C_1-6鹵烷基的例子包括CF₃(三氟甲基)、CHF₂(二氟甲基)、CH₂F(單氟甲基)、CH₂CF₃、CH₂CHF₂與CH₂CH₂F。

如本案所用，術語“C_1-6烷氧基”指的是含有鍵結至氧原子之烷基的基團。該基團的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、二級戊氧基、三級戊氧基、正己氧基、異己氧基、1,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基與己氧基。“C_1-6鹵烷氧基”基團的例子包括-OCHF₂(二氟甲氧基)與-OCF₃(三氟甲氧基)。

如本案所用，術語‘C_1-4羥烷基’表示被取代以一至三個羥基的C_1-4烷基。C_1-4羥烷基的例子包括-CH₂OH(羥甲基)。

在本說明書上下文中，當陳述到一基團係選擇性地被取代以一或多個取代基時，該基團可被取代或未被取代。當被取代時，該基團可-舉例來說-被取代以1、2或3個取代基。

在本說明中，儘管可出現式(I)化合物的多晶型物，該化合物同樣地並不限於多晶型物並可以單晶形式或單晶形式之混合物出現。該化合物可為無水物或水合物。任何該等形式係包括在式(I)與本發明之範疇內。

本說明亦包括同位素標記化合物，其係等同於式(I)化合物，除了一或多個原子被置換成具有異於通常在自然界中發現到的原子質量或質量之原子質量或質量數的原子以外。可併入本說明之化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、氟、磷、氯、鎝和碘的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、³²P、^99mTc、¹²³I與¹³¹I。

含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素的本說明之化合物及該化合物的藥學上可接受之衍生物(譬如鹽類)係落於本說明之範疇內。本說明之同位素標記化合物-舉例來說，該等併入諸如³H及/或¹⁴C之放射性同位素者-可用於藥物及/或受質組織分佈試驗。³H與¹⁴C被認為有用，因為彼們易於製備和偵測。¹¹C、¹⁵O與¹⁸F同位素被認為可用於PET(正電子發射斷層掃描)，^99mTc、¹²³I與131I同位素被認為可用於SPECT(單光子發射電腦斷層攝影)，該等皆可用於腦部成像。取代以較重的同位素，例如²H可得到由於更大代謝穩定性所帶來的某些治療優勢，舉例來說，體內半衰期增加或劑量需求降低，在某些情況下因此被認為是有益的。此說明的同位素標記之式(I)化合物可大致上藉由進行以下方案及/或實施例所揭示的流程，以容易取得的同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。

根據本說明之式(I)4-氮雜吲哚衍生物可為藥學上可接受之鹽類。藥學上可接受之鹽類包括該等Berge,Bighley and Monkhouse,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19所說明者。藥學上可接受之鹽類的特定例子包括無機酸鹽(例如硫酸鹽，硝酸鹽，過氯酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氟酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)、有機羧酸鹽(例如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，丙二酸鹽和乳酸鹽)、有機磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽)、胺基酸鹽(例如天門冬胺酸鹽和麩胺酸鹽)、四級銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽與鉀鹽)和鹼土金屬鹽(例如鎂鹽與鈣鹽)。

若有必要，根據本說明之式(I)化合物可藉由習用方法轉換成藥學上可接受之鹽類。該等鹽類可藉由適當地結合有機合成化學及類似領域中所通常使用之多個方法的方法來製備。該方法的特定例子包括以酸溶液來中和滴定本說明之化合物的游離溶液。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用於療法。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用於mAChR M1之正向異位調節作用。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其具有用於治療或預防神經退化疾病之潛在用途。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類其具有用於治療或預防阿茲海默型失智症(AD)之潛在用途。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用作阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷改善劑。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製造一醫藥品的用途，該醫藥品係具有用於治療或預防阿茲海默型失智症(AD)之潛在用途。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製造一醫藥品的用途，該醫藥品係用作阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷改善劑。

在一具體例中，本說明提供具有用於治療或預防阿茲海默型失智症(AD)之潛在用途的方法，該方法係涉及將治療或預防有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

在一具體例中，本說明提供用於對症治療阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷的方法，該方法係涉及將治療量的式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其具有用於治療或預防路易氏體失智症(DLB)之潛在用途。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用作路易氏體失智症(DLB)之認知損傷改善劑。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製造一醫藥品的用途，該醫藥品係具有用於治療或預防路易氏體失智症(DLB)之潛在用途。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製造一醫藥品的用途，該醫藥品係用作路易氏體失智症(DLB)之認知損傷改善劑。

在一具體例中，本說明提供具有用於治療或預防路易氏體失智症(DLB)之潛在用途的方法，該方法係涉及將治療或預防有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

在一具體例中，本說明提供用於對症治療路易氏體失智症(DLB)之認知損傷的方法，該方法係涉及將治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

在一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其具有用於治療或預防精神分裂症，包括與精神分裂症有關的認知缺陷之潛力。

在另一具體例中，本說明提供式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類用於製造一醫藥品的用途，該醫藥品係具有用於治療或預防精神分裂症，包括與精神分裂症有關的認知缺陷之潛在用途。

在進一步具體例中，本說明提供具有用於治療或預防精神分裂症，包括與精神分裂症有關的認知缺陷之潛在用途的方法，該方法係涉及將治療或預防有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。

在本說明書上下文中，“有效量”意指足以為個體帶來利益或至少使個體病況改變的份量。

本說明另一態樣提供一種藥學組成物，其包含如上文所定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類作為活性成分，連同藥學上可接受之載劑。該組成物可視意圖投藥方法而為任何適宜形式。舉例來說，可為用於口服投藥的錠劑、膠囊、或液體形式或用於腸胃外投藥的溶液或懸浮液形式。

根據本說明之4-氮雜吲哚衍生物或其藥學上可接受之鹽類可藉由習用方法配製。劑型的較佳例子包括錠劑、包衣錠劑，例如覆膜錠劑與糖衣錠劑、微細粒劑、粒劑、粉劑、膠囊、糖漿、口含片、吸入劑、栓劑、注射液、軟膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、敷劑和潤膚水。

該等固體製劑-例如錠劑、膠囊、粒劑與粉劑-可大致上含有0.01至100wt%，較佳0.1至100wt%根據本說明之4-氮雜吲哚衍生物或其藥學上可接受之鹽類作為活性成分。

該活性成分係藉由使用習用方法混摻一般用作醫藥製劑材料的成分並添加通常使用的賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑與矯味劑，以及必要時舉例來說添加穩定劑、乳化劑、吸收促進劑、表面活性劑、pH調節劑、防腐劑與抗氧化劑來配製。此類成分的例子包括動物與植物油，例如大豆油、牛油和合成甘油酯；烴類，例如液體石蠟、角鯊烷與固體石蠟；酯油，例如十二烷基肉荳蔻酸辛酯與肉荳蔻酸異丙酯；高級醇，例如鯨蠟硬脂醇和山嵛醇；聚矽氧樹脂；矽油；表面活性劑，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油與聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物，例如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮與甲基纖維素；低級醇，例如乙醇與異丙醇；多元醇，例如甘油、丙二醇、二丙二醇與山梨醇；糖類，例如葡萄糖與蔗糖；無機粉末，例如矽酸酐、矽酸鎂鋁與矽酸鋁；以及純水。所使用的賦形劑例子包括乳糖、玉米澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結晶纖維素和二氧化矽。所使用的黏合劑例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物與葡甲胺。所使用的崩解劑例子包括澱粉、瓊脂、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠與羧甲基纖維素鈣。所使用的潤滑劑例子包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、矽土和氫化植物油。所使用的著色劑例子包括該等允許被加至藥品者。所使用的矯味劑例子包括可可粉、薄荷腦、香粉(empasm)、薄荷油、冰片和肉桂粉。顯然，成分並不限於上述添加成分。

舉例來說，口服製劑係藉由下列製備：添加根據本說明之4-氮雜吲哚衍生物或其藥學上可接受之鹽類作為活性成分、賦形劑以及，若有必要，黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑及類似物，隨後藉由習用方法將該混合物形成粉末、微粒、顆粒、錠劑、包衣錠劑、膠囊或類似物。顯然，若有必要，錠劑或粒劑可適當地包衣，舉例來說，包覆糖衣。

舉例來說，糖漿或注射製劑係藉由習用方法添加pH調整劑、助溶劑(solubilizer)、等張劑及類似物，以及，若有必要，增溶劑(solubilizing agent)、穩定劑及類似物來製備。該注射物可為先前製好的溶液，或可為在使用前溶解的粉末本身或含有適宜添加劑的粉末。該注射物可通常含有0.01至100wt%、較佳0.1至100wt%活性成分。又，口服投藥用液體製劑，例如懸浮液或糖漿可通常含有0.01至100wt%、較佳0.1至100wt%活性成分。

舉例來說，外用製劑可藉由任何習用方法來製備，並無具體限制。作為基底材料，通常任何用於藥品、準藥(quasi drug)、化妝品或類似物的各式材料都可以使用。基底材料的例子包括諸如動物和植物油、礦物油、酯油、蠟、高級醇、脂肪酸、矽油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物和純水之材料。必要時可添加pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑和殺真菌劑、著色劑、調味劑或類似物。又，必要時可混摻諸如具有分化誘導作用的成分、血流增強劑、殺菌劑、消炎劑、細胞活化劑、維生素、胺基酸、保濕劑和角質分離劑的成分。

根據本說明的4-氮雜吲哚衍生物或其藥學上可接受之鹽類的藥量係根據症狀程度、年齡、性別、體重、投藥模式、鹽的種類及特定疾病類型而有所不同，舉例來說。通常，活性成分係分別藉由口服方式以每日約30μg至10g、較佳100μg至5g且更佳100μg至1g投至成人，或藉由注射方式分成一或數劑以每日約30μg至1g、較佳100μg至500mg且更佳100μg至300mg投至成人。

式(I)化合物可和其他治療劑，舉例來說，宣稱可用於疾病調整或對症治療諸如阿茲海默型失智症(AD)或精神分裂症之神經病症的醫藥品合併使用。於是，在另一態樣中，本說明提供一藥學產品，該藥學產品包含一第一活性成分，其為式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，並合併有用於治療諸如阿茲海默型失智症(AD)或精神分裂症之神經病症的至少一個另外的活性成分。在本說明的一具體例中，該神經退化性神經病症為阿茲海默型失智症(AD)。此類另外活性成分的適宜例子可為症狀性藥劑(symptomatic agents)，舉例來說，M4促效劑或正向異位調節劑(PAMs)、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑(例如四氫胺基吖啶(tetrahydro胺基acridine)，譬如多奈哌齊氫氯酸鹽(donepezil hydrochloride)及利伐加明(rivastigamine))、NMDA受體拮抗劑、尼古丁受體促效劑或異位調節劑(例如α7促效劑或異位調節劑或α4β2促效劑或異位調節劑)、PPAR促效劑(例如 PPARγ促效劑)、貝他-位址澱粉樣蛋白-β前體蛋白裂解酶1(此後稱作BACE1或貝他-分泌酶)抑制劑、5-HT4受體促效劑或局部促效劑、組織胺H3拮抗劑、5-HT6受體拮抗劑或5HT1A受體配體以及5-HT2A拮抗劑、5-HT7拮抗劑、D1促效劑或PAMs、D2拮抗劑、D4促效劑或PAMs、D5促效劑或PAMs、GABA-A α5反向促效劑或負性異位調節劑(NAMs)、GABA-A α2/3促效劑或PAMs、mGluR2反向促效劑或負性異位調節劑、mGluR5正向異位調節劑、PDE 1抑制劑、PDE 2抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDE 9抑制劑、PDE 10抑制劑、GlyT1抑制劑、DAAO抑制劑、ASC1抑制劑、AMPA調節劑、IRT1活化劑或抑制劑、AT4拮抗劑、GalR1拮抗劑、GalR3配體、腺苷A1拮抗劑、腺苷A2a拮抗劑、α2A拮抗劑或促效劑、選擇性和非選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、或潛力疾病調整劑，例如伽瑪分泌酶抑制劑或調節劑、阿伐分泌酶活化劑或調節劑、澱粉樣蛋白聚積抑制劑、澱粉樣蛋白抗體、塔烏(tau)聚積抑制劑或塔烏(tau)磷酸化/激酶抑制劑、塔烏去磷酸化/磷酸酶活化劑、絲裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4/MEK4/MAP2K4)抑制劑、c-Jun N-端激酶(JNK)抑制劑、酪蛋白激酶抑制劑、MK2(絲裂原活化蛋白激酶-活化蛋白激酶2)抑制劑、MARK(微管親和力調節激酶)抑制劑、CDK5(細胞週期蛋白依賴性激酶5)抑制劑、GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑與塔烏-微管蛋白激酶-1(TTBK1)抑制劑。此類其他治療劑的另外例子可為鈣通道阻斷劑、HMG-CoA(3-羥基-3-甲基-戊二醯基-CoA) 還原酶抑制劑(他汀類)與降脂劑、NGF(神經生長因子)擬似物、抗氧化劑、GPR3配體、纖溶酶活化劑、腦啡肽酶(NEP)活化劑、IDE(胰島素降解酶)活化劑、褪黑激素MT1及/或MT2促效劑、TLX/NR2E1(無尾X受體)配體、GluR1配體、RAGE(晚期糖基化終產物的受體)拮抗劑、EGFR(表皮生長因子受體)抑制劑、FPRL-1(甲醯肽樣受體-1)配體、GABA拮抗劑、以及MICAL(和casL交互作用的分子)抑制劑，譬如羰基還原酶抑制劑、CB1拮抗劑/反向促效劑、非類固醇消炎藥(NSAIDs)、消炎劑(舉例來說，可用於藉由加強或減少神經發炎來治療神經發炎的藥劑)、澱粉樣前體蛋白(APP)配體、抗澱粉樣蛋白疫苗及/或抗體、促進或加強澱粉樣蛋白排放及/或清除的藥劑、組織蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑、EP2拮抗劑、11-貝他HSD1(羥基類固醇脫氫酶)抑制劑、肝臟X受體(LXR)促效劑或PAMs、脂蛋白受體相關蛋白(LRP)擬似物及/或配體及/或加強劑及/或抑制劑、丁醯基膽鹼酯酶抑制劑、犬尿喹啉酸拮抗劑及/或犬尿酸轉胺酶(KAT)的抑制劑、孤啡肽FQ/痛敏肽(NOP)/類鴉片樣第1型受體(ORL1)拮抗劑、興奮性胺基酸轉運蛋白(EAAT)配體(活化劑或抑制劑)、以及纖溶酶原活化抑制劑-1(PAI-1)的抑制劑、合併有降膽固醇劑及/或HMGCoA還原酶抑制劑(他汀類)的菸鹼酸及/或GPR109促效劑或PAMs、二甲弗林(dimebolin)或類似藥劑、抗組織胺、金屬結合/螯合劑、抗生素、生長激素促分泌劑、降膽固醇劑、維生素E、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇排放促進劑及/或活化劑、以及胰島素上調劑。

在一具體例中，本說明提供一藥學產品，該藥學產品包含一第一活性成分，其為式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，並合併有選自下列之用於治療阿茲海默型失智症的至少一個另外的活性成分：˙膽鹼酯酶抑制劑，譬如多奈哌齊、加蘭他敏(galantamine)、利伐加明、四氫胺基吖啶及其藥學上可接受之鹽類，˙NMDA受體拮抗劑，譬如美金剛胺(memantine)及其藥學上可接受之鹽類，˙5-HT6拮抗劑，譬如SB-742457及其藥學上可接受之鹽類，及˙HMGCoA還原酶抑制劑，譬如洛伐他汀(lovastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)及其藥學上可接受之鹽類。

在另一具體例中，本說明提供一藥學產品包含一第一活性成分，其為式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類，並合併有選自下列之用於治療精神分裂症的至少一個另外的活性成分：-˙抗精神病藥物，譬如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利達嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphanazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇(haloperidol)、嗎茚酮(molindone)、洛沙平(loxapine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripirazole)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)及其藥學上可接受之鹽類，以及˙作為情緒穩定劑的藥物，譬如鋰、丙戊酸(valproic acid)、卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、噻加賓(tiagabine)及其藥學上可接受之鹽類。

此類組合的個別組分可依序地或同時地以分別或合併的藥學調配物來投予。因此，該藥學產品，舉例來說，可為包含摻合之第一與另外活性成分的藥學組成物。或者，該藥學產品，舉例來說，可包含呈分別藥學製劑之第一與另外活性成分，該等係適用於同時、依序或分別投予對其有所需求之患者。

上文所提及之組合可方便地以藥學調配物形式呈現來使用且於是包含上文所定義之組合和藥學上可接受之載劑或賦形劑的藥學調配物係包含本說明之進一步態樣。

當式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類係和第二治療活性劑合併使用時，各個化合物的藥量可異於僅使用該化合物時的藥量。熟習此藝者將輕易理解適當藥量。

於是，本說明的一額外態樣提供製備藥學組成物的方法，該方法係涉及將至少一如上文所定義的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，和一或多個藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑及/或和一或多個其他治療或預防活性劑混拌。

用於製備根據本說明之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類的一般方法係說明於下文。

熟習此藝者將理解的是在製備某些式(I)化合物時，藉由替換反應步驟順序及/或合併額外步驟，可適當修改一般製備方法，以更改中間物化合物的取代基團。再者，亦將認知到根據一般製備方法製備的式(I)化合物可後續使用習知化學轉換成其他式(I)化合物。

熟習此藝者亦將理解到的是在若干情況下，在起始試劑或中間物化合物中的某些官能基，例如羥基、羧基或胺基可能需要被保護基保護。於是下列製備方法在某些階段可能涉及合併一或多個保護基。官能基的保護或去保護係一舉例來說一說明於‘Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)與‘Protecting Groups’,P.J.Kocienski,Georg Thieme Verlag(1994)，在此被稱為參考文獻1和2。製造中間物的許多反應方案係利用熟習此藝者所習知的化學並能在參考文獻，例如‘Organic Chemistry’,2nd edition,J.Clayden,N.Greeves and S.Warren,Oxford University Press(2012)與‘March’s Advanced Organic Chemistry’,6th edition,J.March,Wiley-VCH(2007)中找到，在此被稱為參考文獻3和4。再者，熟習此藝者亦將理解到的是涉及羧基之反應的製備方法在某些情況下可使用等價烷基酯或醯氯執行。

在一般製備方法中說明的步驟所使用的溶劑選擇可根據所使用的特定試劑而異動。除另有指明外，溶劑的選擇並無特別限制，只要該溶劑不抑制反應、允許試劑溶於其中至一定程度、並在反應期間為惰性即可。

一般製備方法：

一般製備方法A為由作為原料的化合物A-(1)經由方案1所繪示的步驟A-(i)至步驟A-(v)之多重步驟製備根據本說明之式(I)化合物的方法。在方案1中，環A、環B、R¹、R²、R³、R⁴、n與p係如上文就式(I)化合物所定義者。PG為適宜的氮保護基，例如Boc、CBz或苯碸，舉例來說。LG為適宜的鹵素離去基，例如F、Cl、Br、I。式A-(1)化合物為市購、可由文獻方法製備抑或可由熟習此藝者習知的方法製備。

步驟A-(i)：

此為藉由適宜鹵素引進化合物A-(1)之取代反應而獲得化合物A-(2)的步驟。所引進的鹵素並無特別限制，只要其允許製得衍生物之所欲反應性。通常，可引進溴或碘。引進溴的方法包括該等說明於US20080009514A1與WO201033980A2者，引進碘的方法包括該等說明於WO2011/78984 A1、Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,24,6935-6938、與Org.Bio.Chem.2011,14,5129-5136者。或者，該反應可在適宜鹼的存在下以碘實行。

此步驟中所使用的溶劑係根據所使用的起始材料與試劑異動。溶劑的例子包括有機溶劑，例如N-,N-二甲基甲醯胺或N-,N-二甲基乙醯胺。當鹼為必要時，所用鹼的選擇並無特別限制。鹼的例子包括無機鹼，舉例來說，氫氧化鉀或氫氧化鈉。反應時間並無特別限制且時常為0.5至72小時，通常為0.5至5小時。反應溫度係根據起始材料、所用試劑等等而異動，通常介於20℃至100℃之範圍。

步驟A-(ii)：

此為保護A-(2)中的氮雜-吲哚氮以生成A-(3)的步驟。

官能基的保護與去保護係，舉例來說，說明於參考文獻1與2。此步驟中所用的保護基可根據起始材料異動，並無特別限制，只要該保護基不干擾化合物A-(3)與任何未來欲保護之衍生物所歷經的反應即可。明確地說，當PG=Boc時，該反應可使用二碳酸雙三級丁酯與適宜鹼進行。

此步驟中所使用的溶劑係根據所使用的起始材料與試劑異動。溶劑的例子包括有機溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃。當鹼為必要時，所用鹼的選擇並無特別限制。鹼的例子包括有機鹼，例如三乙胺或DIPEA；或無機鹼，舉例來說，碳酸氫鈉或碳酸鉀。反應時間並無特別限制且時常為0.5至72小時，通常為0.5至5小時。反應溫度係根據起始材料、所用試劑等等而異動，通常介於20℃至100℃之範圍。

步驟A-(iii)：

此步驟為獲得化合物A-(4)的步驟，其係利用過渡金屬中介的偶合反應使化合物A-(3)與胺化合物a-(iii)(環A-NH₂)在一氧化碳與適宜鹼的存在下反應。

熟習此藝者將理解到此轉化可藉由一系列的條件完成。舉例來說，化合物A-(3)可使用過渡金屬催化劑-舉例來說，鈀催化劑例如呈1：2比例的乙酸鈀(II)與Xantphos^TM-轉化成A-(4)。或者，各式各樣的其他相關過渡金屬催化劑亦可適用於此轉化，舉例來說，肆(三苯膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物、雙(三苯膦基)鈀(II)二氯化物。所用的有機金屬催化劑份量為相對於原料之約0.001至0.5當量。熟習此藝者將理解到許多此類催化劑為習知的且此類催化劑中有許多能夠實現此轉化，以及受質A-(3)或偶合夥伴可能決定哪個催化劑可以或不可使用。

前述過渡金屬中介的偶合反應需要胺化合物a-(iii)作用為偶合夥伴。此類胺並無特別限制。所用的偶合夥伴份量無特別限制且通常為相對於化合物A-(3)之1至5當量。胺化合物a-(iii)為市購、可由文獻方法製備抑或可由熟習此藝者習知的方法製備。

除了前述催化劑與反應夥伴以外，該等過渡金屬中介的反應需要溶劑且時常必須存在鹼或鹽。此反應所使用的溶劑並無特別限制，只要不抑制反應即可。溶劑的例子包括苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等等及彼等的混合物。該樣鹼或鹽並無特別限制。鹼或鹽的例子包括下列鹼或鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋇、碳酸銫、磷酸鉀、氟化銫、氟化鉀及其溶液，以及有機鹼，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺。

該反應可於一氧化碳氣氛下以通常介於20至100p.s.i之壓力進行。

此反應可在各種溫度執行，舉例來說，從室溫到溶劑迴流溫度。反應時間並無特別限制且時常為0.5至48小時，通常為0.5至24小時。

步驟A-(iv)：

此為從化合物A-(4)移除保護基而獲得化合物A-(5)的步驟。

A-(4)轉換成A-(5)的適宜條件包括該等說明於參考文獻1與2者。舉例來說，a)當PG=Boc時，A-(4)可在醚或二噁烷中藉由以譬如TFA或HCl之酸處理轉換成A-(5)；b)當PG=Cbz時，A-(4)可於適宜溶劑、在鈀催化劑的存在下藉由氫化轉換成A-(5)；以及c)當PG=Teoc時，A-(4)可於適宜溶劑、藉由以氟處理轉換成A-(5)。

步驟A-(v)：

此為在適宜鹼的存在下、藉由式a-(v)之烷基鹵化物引進化合物A-(5)之取代反應而獲得化合物(I)的步驟。在式a-(v)化合物中，X可為，舉例來說，Cl或Br。

此步驟中的反應可於熟習此藝者所習知的許多條件下實行，例如該等報導於WO2004/31188 A1、WO2010/80474 A1、WO2012/88469 A1或WO2009/32125 A1者，舉例來說。

式a-(v)之烷基鹵化物為市購、可由文獻方法製備抑或可由熟習此藝者習知的方法製備。

此步驟中所使用的溶劑係根據所使用的起始材料與試劑異動。溶劑的例子包括有機溶劑，例如摻水的四氫呋喃或無水的N-,N-二甲基甲醯胺。所用的鹼並無特別限制，只要不和烷基鹵化物反應即可。鹼的例子包括無機鹼，舉例來說，碳酸銫或氫氧化鉀。反應時間並無特別限制且時常為0.5至72小時，通常為0.5至5小時。反應溫度係根據起始材料、所用試劑等等而異動，通常介於20℃至100℃之範圍。

本發明將參照下列例示實施例更明確地說明於下文。然而，本發明並不限於此。實施例所用的縮寫為熟習此藝者熟知的習用縮寫。一些縮寫列於下方：

DCM-二氯甲烷

TEA-三乙胺

EtOAc-乙酸乙酯

BOP-(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)膦基六氟磷酸鹽

DMF-N-,N-二甲基甲醯胺

HOBt-羥基苯并三唑

THF-四氫呋喃

Pd(PPh₃)₄-鈀-肆(三苯膦)

rt-室溫

TFA-三氟乙酸

mCPBA-間氯過苯甲酸

DBU-1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯

MeCN-乙腈

dppf-1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵

Pd(OAc)₂-乙酸鈀(II)

XantPhos-4,5-雙(二苯膦基)-9,9二甲基呫吨

DMSO-二甲亞碸

AIBN-2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)

HATU-1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

DMAP-4-二甲胺基吡啶

CDCl₃-氘代氯仿

prep.-製備級

CD₃OD-氘代甲醇

MeOH-甲醇

LC-MS-液相層析-質譜

NMR-核磁共振

TBAF-四正丁基氟化銨

¹H NMR光譜係記錄於Bruker AV 400、以400MHz(報導)頻率運作的Bruker Avance III 400光譜儀、以600MHz(報導)頻率運作的Bruker Avance III 600系列、或以400MHz(報導)頻率運作的Varian MERCURYplus 400上。質子核磁共振光譜的化學位移係以相對於四甲基矽烷的δ單位(ppm)記錄且偶合常數(J)以Hertz(Hz)記錄。化學位移與偶合常數係使用ACD/Spectrus Processor(Fujitsu)分析。圖樣係命名為s：單一峰，d：雙重峰，t：三重峰，br：寬廣峰，m：多重峰。化學名稱係使用ChemBioDraw Ultra 11.0與12.0或E-notebook第12版(PerkinElmer)由化學結構產生。

中間物化合物 中間物4：合成N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物1：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(購自Combi Blocks Inc.)(5g)與DMF(100mL)於氮氣中、室溫攪拌的混合物添加氫氧化鉀(9.02g)，接著加碘(12.89g)並使所得混合物於室溫攪拌1h 5min，隨後傾至Na₂S₂O₅.5H₂O(4.25g)、水(635mL)、與28-30%氫氧化銨(43mL)的混合物。使最終混合物於冰浴冷卻20min，將如此製得的沉澱物過濾、以水洗滌，隨後於真空乾燥，給予標題化合物(9.18g)。

LCMS：m/z 245.39[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 7.17(dd,J=8.1,4.5Hz,1 H)7.72-7.87(m,2 H)8.38(d,J=4.4Hz,1 H)11.74(br.s.,1 H)

(2)中間物2：三級丁基3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

對3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物1)(6g)、4-二甲基胺基吡啶(0.390g)與DCM(60.0mL)於氮氣中、室溫攪拌的混合物逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(8.05g)溶於DCM(60mL)的溶液並使反應於rt攪拌過夜，隨後於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至30% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(8.21g)。

LCMS：m/z 345.45[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.69(s,9 H)7.31(dd,J=8.3,4.8Hz,1H)7.99(s,1 H)8.33-8.45(m,1H)8.64(dd,J=4.7,1.2Hz,1H)

(3)中間物3：三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物2)(8g)、(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(購自Greenchempharm Inc.)(5.29g)、乙酸鈀(II)(0.157g)、XantPhos(0.807g)、甲苯(210mL)與TEA(9.72mL)置於附有CO氣球和冷凝器的500mL三頸燒瓶中。將反應混合物充以CO且隨後加熱至80℃，歷經整個週末。使反應冷卻至rt並傾至EtOAc，將反應燒瓶內的殘餘固體以少量THF進行音波振動並將漿狀物加至EtOAc有機相。合併的有機相以水(2x)、隨後鹽水洗滌且合併的水相以EtOAc(1x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾，給予所欲化合物(8.72g)，其未加工即採用。

LCMS：m/z 360.60[M+H]⁺.

(4)中間物4：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

於rt、氮氣中對三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物3)(8.35g)溶於DCM(100mL)的溶液添加TFA(50mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮且殘餘物以管柱層析純化(正相，375g，Biotage SNAP匣盒KP-NH，每分鐘100mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，隨後0-20% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲化合物(5.64g)。

LCMS：m/z 260.51[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.18-1.41(m,4 H)1.51-1.72(m,2 H)1.88(d,J=9.1Hz,1 H)2.04(d,J=9.4Hz,1 H)3.24-3.48(m,1 H)3.65-3.80(m,1 H)4.79(br.s.,1 H)7.24(dd,J=8.1,4.7Hz,1 H)7.91(d,J=8.2Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.46(d,J=4.5Hz,1 H)8.81(d,J=7.5Hz,1 H).

中間物13：合成N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺 (1)中間物5：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物

於rt、氮氣中對1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(25g)溶於DCM(885mL)的混合物添加間氯過苯甲酸(54.8g)溶於DCM(885mL)的懸浮液。使反應於rt攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。

將粗反應過濾並使殘餘物於Et₂O(1L)中如同漿狀物攪拌30min，隨後過濾。使殘餘物再次於1L Et₂O中如同漿狀物攪拌並過濾。將殘餘物於真空乾燥，給予標題化合物(27.9g)，仍含微量間氯苯甲酸，但無進一步純化即使用。

LCMS：m/z 135.43[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)ppm 6.87(d,J=3.2Hz,1 H)7.23-7.32(m,1 H)7.69(s,1 H)7.77(d,J=8.3Hz,1 H)8.21(d,J=6.4Hz,1 H).

(2)中間物6：7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對1H-吡咯并[3,2-b]吡啶4-氧化物(中間物5)(27.9g)於氮氣中、室溫攪拌的混合物添加磷醯氯(85mL)並使所得混合物於80℃、氮中加熱過夜，給予深色溶液，於該時點，LC-MS指示完成。使反應冷卻至rt並在劇烈攪拌的同時慢慢加至冰冷的5N NaOH(300mL)。加水(50mL)，將最終乳液過濾並用水洗滌，給予一固體，將該固體以抽吸且隨後於高真空乾燥，粗製材料係依此採用。

LCMS：m/z 153.36[M+H]⁺.

(3)中間物7：7-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物6)(31.7g) 溶於DCM(1.23L)於氮氣中、室溫攪拌的混合物添加苯磺醯氯(39.8mL)、四丁基硫酸氫銨(9.18g)與50% aq.NaOH(33.2mL)並使反應於rt攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示所欲產物的形成。將Sat.aq.NaHCO₃(500mL)加入，層遂分開且水相以DCM萃取2x、乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至80% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲產物(14.6g)。

LCMS：m/z 293.42[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 6.82(d,J=3.9Hz,1 H)7.24-7.29(m,1 H)7.50(t,J=7.8Hz,2 H)7.55-7.67(m,1 H)7.81(d,J=3.7Hz,1 H)7.84-7.92(m,2 H)8.23(d,J=8.8Hz,1 H).

(4)中間物8：7-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

將7-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物7)(16.6g)與Pd(PPh₃)₄(5g)的混合物置於高真空、隨後充氮(3x)脫氣。對該等固體添加THF(251mL)和隨後甲基氯化鋅(II)的2M THF溶液(56.7mL)。使此混合物加熱至90℃共2h，於該時點，LC-MS指示完全轉換成產物。使反應冷卻至rt並於減壓將溶劑移除。將殘餘物於500mL乙醚中漿化30min，去除上清液，並濃縮以揭露。重複該過程3x並將上清液合併。使殘餘物分配於水(500mL)與DCM(500mL)之間，層遂分開且水層以DCM萃取3x。將合併的有機相以NaHCO₃與鹽水洗滌。將合併的醚上清液溶於DCM，以水、NaHCO₃與鹽水洗滌。將有機相和DCM萃取液合併且依此採用最終產物，無進一步純化。

LCMS：m/z 273.53[M+H+]⁺.

(5)中間物9：7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對7-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物8)(15.44g)溶於乙醇(1059mL)於rt攪拌的溶液添加10% aq.NaOH(100mL)並使反應於70℃加熱2h，於該時點，LC-MS指示SM消失。使反應冷卻至rt、於真空減量、傾至鹽水，以EtOAc(3x)萃取，並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，50g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，生成所欲產物(3.75g)。

LCMS：m/z 133.45[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 2.55(s,3 H)6.74-6.79(m,1 H)6.96(d,J=4.9Hz,1 H)7.45(t,J=2.7Hz,1 H)8.38(d,J=4.7Hz,1 H)8.77(br.s.,1 H).

(6)中間物10：3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物9)(3.65g)溶於THF(219mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加N-琥珀醯亞胺碘(6.83g)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。隨後將反應於真空減量、溶於MeOH並裝填至20g SCX-2匣盒上，以5CV MeOH洗滌。將產物以5CV 2M NH₃/MeOH洗滌沖提，將含氨部分合併並於真空減量，生成所欲化合物。將MeOH部分合併並於真空減量、溶於 MeOH並裝填至新鮮20g SCX-2匣盒，以5CV MeOH洗滌，隨後以5CV 2M NH₃/MeOH沖提。將含氨部分和得自第一次SCX-2匣盒的含氨部分合併並於真空減量，生成所欲化合物(5.756g)。

LCMS：m/z 259.41[M+H]⁺.

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)ppm 2.58(s,3 H)7.07(d,J=4.9Hz,1 H)7.65(s,1 H)8.25(d,J=4.7Hz,1 H).

(7)中間物11：三級丁基3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

對3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物10)(1.355g)與4-二甲基胺基吡啶(83mg)溶於DCM(12.84mL)於rt、氮氣中攪拌的混合物逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(1.719g)溶於DCM(5mL)的溶液，並使反應攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。使反應於真空減量且殘餘物以管柱層析純化(正相，10g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘12mL，梯度0%至20% EtOAc(溶於正己烷))，生成所欲化合物(1.706g)。

LCMS：m/z 359.46[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.67(s,9 H)2.73(s,3 H)7.10(d,J=4.8Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.49(d,J=4.8Hz,1 H).

(8)中間物12：三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(1.096g)、XantPhos(251mg)、三級丁基3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b] 吡啶-1-甲酸酯(中間物11)(2.588g)、乙酸鈀(II)(49mg)、甲苯(46.2mL)與TEA(3.02mL)置於附有CO氣球的密封微波小瓶中。將微波管充以CO、隨後加熱至80℃過夜，於該時點，LC-MS指示完成。隨後使反應冷卻至rt並經由矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。隨後將瓶底的殘餘物於EtOAc音波振動並經由相同矽藻土墊片過濾。將濾液於真空減量。將殘餘物溶於MeOH(5mL)並裝填至SCX-2匣盒上，以5CV MeOH洗滌，隨後以5CV 2M NH3/MeOH沖提。將含NH₃的部分合併並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0%至100% EtOAc(溶於己烷))，生成所欲產物(2.147g)。

LCMS：m/z 374.62[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.24-1.57(m,4 H)1.67(s,9 H)1.79(d,J=10.2Hz,2 H)2.14(d,J=11.4Hz,2 H)2.76(s,3 H)3.60(d,J=4.3Hz,1 H)3.89(br.S.,1 H)7.13(d,J=4.8Hz,1 H)8.40(d,J=5.0Hz,1 H)8.57(br.s.,1 H)9.43(d,J=6.2Hz,1 H)

(9)中間物13：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物12)(2.147g)溶於1,4-二噁烷(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加4M HCl/二噁烷(10mL)並使反應於rt攪拌2h。以LC-MS 測得反應未完成，所以加入額外的20mL 4M HCl/二噁烷並使反應於rt攪拌過夜。以LC-MS測得未完成，所以再加入20mL 4M HCl/二噁烷並使反應於rt攪拌8h，於該時點，LC-MS指示完成。隨後使反應於真空減量，溶於MeOH(5mL)並裝填至SCX-2匣盒上，以5CV MeOH洗滌。隨後將產物以2M NH3/MeOH沖提，將含NH3部分合併並於真空減量，生成所欲化合物(1.493g)，依此採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 274.56[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.24-1.61(m,4 H)1.78(d,J=7.9Hz,2 H)2.06-2.26(m,2 H)2.52(s,3 H)3.63(td,J=9.9,4.4Hz,1 H)3.86-4.01(m,1 H)6.84(d,J=4.9Hz,1 H)8.03(br.s.,1 H)8.23(d,J=4.9Hz,1 H)9.24(d,J=6.9Hz,1 H)11.00(br.s.,1 H)

中間物17：合成7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物14：7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對7-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物6)(3g)與DMF(46.4mL)的混合物添加KOH(4.19g)與I₂(5.49g)並於rt攪拌1h。隨後將反應混合物加至亞硫酸氫鈉(2.5g)、水 (370mL)與28-30% NH₄OH(25mL)於冰浴中冷卻的溶液。形成沉澱物，以過濾收集，給予所欲化合物(4.99g)。

LCMS：m/z 279.32[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 7.36(d,J=5.0Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.35(d,J=5.0Hz,1 H)12.32(br.s.,1 H)

(2)中間物15：三級丁基7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

對7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物14)(4.99g)與DMAP(285mg)溶於DCM(43.4mL)的混合物逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(5.87g)溶於DCM(10mL)的溶液並使反應混合物於rt攪拌4h 20min。將反應混合物於真空抽乾且隨後裝填至DCM管柱(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，53mL/min，梯度0-5% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(6.04g)。

LCMS：m/z 379.37[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.68(s,9 H)7.35(d,J=5.1Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.51(d,J=5.1Hz,1 H)

(3)中間物16：三級丁基7-氯-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物15)(6.04g)、Pd(OAc)₂(107mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(3.63g)、XantPhos(554mg)、甲苯(144mL)與TEA(6.67mL)加至配有迴流冷凝器的雙頸圓底燒瓶。將此充以CO並伴隨CO氣球於80℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至rt，隨後以EtOAc稀釋並移至分液漏斗。藉著音波振動將微波管中的殘餘固體溶於THF並加至EtOAc層。將有機層以水(2x)與鹽水洗滌。將合併的水層以EtOAc萃取且合併的有機層以MgSO₄乾燥、過濾並於真空抽乾，給予一固體(8.48g)，其未加工即採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 394.57[M+H]+.

(4)中間物17：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基7-氯-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物16)(1.03g)溶於DCM(5.47mL)的溶液逐滴添加TFA(10.92mL)並於rt攪拌1h。將溶劑於真空抽乾且隨後於高真空靜置15min，給予一油狀物。將此溶於DCM並使用管柱層析純化(正相，55g，Biotage SNAP匣盒KP-NH，25mL/min，梯度0-100% EtOAc(溶於正己烷)，隨後0-20% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲化合物(529mg)。

LCMS：m/z 294.53[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.85-2.70(m,8 H)3.64(td,J=10.1,4.5Hz,1 H)3.83-4.09(m,1 H)4.68(br.s,1 H)7.11(d,J=5.0Hz,1 H)8.15(br.s.,1 H)8.27(d,J=5.0Hz,1 H)8.93(d,J=7.1Hz,1 H)10.15(br.s.,1 H)

中間物18：合成1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物1)(500mg)溶於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)於rt、氮氣中攪拌的冰冷溶液逐滴添加氫化鈉(98mg)並使反應攪拌10min。逐滴添加溶於DMA(5mL)的1-(溴甲基)-4-氟苯(0.26mL)並使反應於rt攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示出現所欲產物。將反應以EtOAc稀釋，以水(2x)、鹽水(2x)洗滌，乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至50% EtOAc(溶於正己烷))，生成所欲產物(649mg)。

LCMS：m/z 353.39[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 5.31(s,2 H)6.98-7.20(m,5 H)7.45(s,1 H)7.54(d,J=8.2Hz,1 H)8.59(d,J=4.5Hz,1 H)

中間物21：合成三級丁基4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯

(1)中間物19：4-氟苄基1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸酯

對1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(購自Ontario Chemicals Inc.)(771mg)溶於DMF(100mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加K₂CO₃(1314mg)並使反應於rt攪拌5min。隨後將1-(溴甲基)-4-氟苯(1.13mL)一次性加入並使反應於rt攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示主要出現所欲產物。隨後將反應以水(35mL)稀釋並攪拌10min且隨後過濾。將殘餘物集中並共沸乾燥，生成粗產物(1.314g)，其係依此採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 379.54[M+H]⁺.

(2)中間物20：1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸

對4-氟苄基1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸酯(中間物19)(1.314g)溶於THF(14.42mL)與水(4.12mL)的溶液添加氫氧化鋰單水合物(0.097mL)，使反應於加熱至迴流並攪拌4h，隨後冷卻至rt並攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示SM消失並出現所欲產物。隨後逐滴添加2M HCl將反應中和，隨後共沸乾燥。殘餘物(939mg)係依此採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 271.51[M+H]⁺.

(3)中間物21：三級丁基4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯

對1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中間物20)(110mg)溶於DMF(2.1mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加HATU(248mg)與TEA(0.11mL)。使此混合物攪拌15分鐘並引進三級丁基4-胺基哌啶-1-甲酸酯(82mg)。使反應於室溫攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應混合物移至分離瓶並加EtOAc與水。相逐分離且水相再以EtOAc萃取兩次。將有機相合併，以鹽水洗滌並於真空去除溶劑。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0-15% MeOH/EtOAc)，給予不純產物(184mg)，其係依此採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 453.66[M+H]⁺.

中間物27：合成7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物22：1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲腈

將7-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物7)(1.0g)、Pd(PPh₃)₄(0.50g)、氰化鋅(0.50g)與DMF (10mL)的混合物充氮，隨後於130℃微波0.5h。隨後將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，將不溶固體過濾且層分開。有機相以更多的水(2x)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾，殘餘物以管柱層析(正相，梯度0%至50% EtOAc(溶於正己烷))接著prep。LCMS純化，給予純的所欲化合物(0.88g)。

LCMS：m/z 284.43[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 7.01(d,J=3.8Hz,1 H)7.45-7.67(m,4 H)8.04(d,J=7.7Hz,2 H)8.14(d,J=3.8Hz,1 H)8.55-8.66(m,1H).

(2)中間物23：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲腈

使1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(中間物22)(6.00g)、EtOH(400mL)與10% aq.NaOH(9mL)的混合物於80℃加熱0.5h。使反應混合物冷卻，抽乾並將固體溶於EtOAc，以鹽水(2x)洗滌且將鹽水萃取液以EtOAc(3x)洗滌，將合併的有機相乾燥(MgSO4)，過濾並於真空抽乾。將所得固體懸浮於DCM，過濾並以更多的DCM洗滌，給予所欲化合物(2.02g)。將DCM洗液抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，50g矽膠，梯度0%至50% EtOAc(溶於正己烷))，給予更多所欲化合物(197mg)。

LCMS：m/z 144.40[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 6.77(d,J=1.7Hz,1 H)7.57(d,J=4.8Hz,1 H)7.86(t,J=2.8Hz,1 H)8.50(d,J=4.8Hz,1 H)12.36(br.s.,1 H).

(3)中間物24：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲腈

對1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(中間物23)(2.20g)與DMF(36.3mL)的混合物添加KOH(3.28g)，接著加碘(4.29g)，隨後使反應混合物於rt攪拌1h 15min。隨後以EtOAc(300mL)稀釋，以水(3 x 80mL)隨後鹽水洗滌(2 x 80mL)。對合併的水相添加EtOAc，導致形成沉澱物，將其過濾、以水隨後EtOAc洗滌，給予所欲化合物(1.42g)。將合併的水相以EtOAc(3x)萃取，隨後將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予更多所欲化合物(2.49g)。

LCMS：m/z 270.37[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 7.68(d,J=4.9Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.56(d,J=4.8Hz,1 H)12.83(br.s.,1 H)

(4)中間物25：三級丁基7-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

以2min對3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲腈(中間物24)(3.91g)與N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.23g)溶於DCM(35mL)的混合物逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(4.76g)溶於DCM(35mL)的溶液，使反應混合物於r.t.攪拌1h。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，100g矽膠，梯度0%至40% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(4.92g)。

LCMS：m/z 370.39[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.73(s,9 H)7.63(d,J=4.9Hz,1 H)8.08(s,1 H)8.74(d,J=4.9Hz,1 H).

(5)中間物26：三級丁基7-氰基-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基7-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物25)(4.92g)、乙酸鈀(II)(90mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(3.03g)、XantPhos(0.46g)、甲苯(121mL)與TEA(5.57mL)加至單頸圓底燒瓶。將此充以CO並於CO、80℃攪拌5hr。將反應混合物以EtOAc稀釋並移至分液漏斗。藉著音波振動將微波管中的殘餘固體溶於THF並加至分液漏斗。將合併的有機層以水(2x)、隨後鹽水洗滌。將合併的水層以EtOAc(2x)萃取且將合併的有機萃取物以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾至粗製所欲化合物，其係依此採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 385.65[M+H]+,m/z 285.56[M+H-Boc]+.

(6)中間物27：7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使三級丁基7-氰基-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物26)(5.12g)、DCM(57.3mL)與TFA(28.6mL)的混合物攪拌1h。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，110g胺基矽膠，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)隨後梯度0%至20% MeOH(溶於EtOAc))，接著以管柱層析另一次純化(正相，110g胺基矽膠，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)隨後梯度0%至20% MeOH(溶於EtOAc))，給予純的所欲化合物(2.66g)。將混合部分抽乾並以管柱層析再次純化(正相，55 g胺基矽膠，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)隨後梯度0%至20% MeOH(溶於EtOAc))，給予更多純的所欲化合物(649mg)。

LCMS：m/z 285.52[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.15-1.37(m,4 H)1.57-1.72(m,2 H)1.84-1.92(m,1 H)1.98-2.08(m,1 H)3.37-3.45(m,1 H)3.67-3.76(m,1 H)7.75(d,J=4.9Hz,1 H)8.32(d,J=2.7Hz,1 H)8.52-8.60(m,1 H)8.66(d,J=4.8Hz,1 H)13.04(br.s.,1 H).

中間物33：合成反式-2-胺基-5,5-二氟環己醇

(1)中間物28：4,4-二氟環己醇

於0℃對氫化鋁鋰(46.6mL,4M，溶於乙醚)的攪動溶液逐滴添加4,4-二氟環己酮(購自Manchester Organics)(25g)溶於乙醚(250mL)的溶液。添加後，使反應混合物升溫至rt並攪拌30分鐘。對反應混合物逐滴加水(7mL)，接著15%氫氧化鈉水溶液(7mL)，接著水(21mL)。將所得固體濾出並以乙醚洗滌。將濾液乾燥(MgSO₄)，過濾並抽乾，得到標題化合物(28.38g)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 1.69-1.78(m,2 H)1.80-1.93(m,4 H)2.08-2.17(m,2 H)3.73(q,J=7.0Hz,1 H)3.93(m,1 H)

(2)中間物29：4,4-二氟環己基甲磺酸酯

對4,4-二氟環己醇(中間物28)(28.38g)溶於無水DCM(200mL)與TEA(34.6mL)於氮氣、0℃的溶液逐滴添加甲磺醯氯(17.87ml)並使所得混合物升溫至rt。1.5小時後，添加TEA(14.51ml)並繼續攪拌1小時。添加另外的TEA(14.51mL)與甲磺醯氯(8.12mL)並繼續攪拌30分鐘。以飽和氯化銨水溶液將混合物淬熄並攪拌5分鐘，層遂分開。將有機層以氯化銨水溶液洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至60%乙醚(溶於戊烷))，得到標題化合物(46.21g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.87-2.22(m,8 H)3.05(s,3 H)4.92(d,J=2.3Hz,1 H)

(3)中間物30：4,4-二氟環己-1-烯

將DBU(39.0mL)加至4,4-二氟環己基甲磺酸酯(中間物29)(36.95g)並在攪拌的同時使混合物加熱至100℃共1.5小時。標題化合物係以760mmHg時的沸點96℃蒸餾單離(11.28g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 2.01(tt,J=13.9,6.7Hz,2 H)2.21-2.39(m,2 H)2.52(t,J=14.5Hz,2 H)5.48-5.65(m,1 H)5.67-5.82(m,1 H)

(4)中間物31：3,3-二氟-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷

於0℃對4,4-二氟環己-1-烯(中間物30)(11.25g)溶於DCM(120mL)的溶液逐滴添加mCPBA(42.7g)。添加後，使反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。添加亞硫酸鈉飽和水溶液並以過濾收集所得固體。使濾液分配於DCM與水之間，水層以DCM再次萃取。將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並抽乾，得到標題化合物(16.87g)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 1.79-1.92(m,2 H)2.03-2.12(m,1 H)2.22-2.46(m,3 H)3.18-3.22(m,1 H)3.24(m,1 H)

(5)中間物32：反式-2-疊氮基-5,5-二氟環己醇

對(R,R)-N,N-雙(3,5-雙三級丁基亞柳基)-1,2-環己烷二胺基氯化鉻(III)(1.204g)溶於乙醚(30mL)的懸浮液添加3,3-二氟-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷(中間物31)(12.77g)並使反應混合物攪拌15分鐘。將三甲矽基疊氮化物(13.27mL)加至反應混合物並使所得溶液於rt攪拌過夜。將混合物抽乾，將殘餘物施加至正相Biotage SNAP KP-Sil匣盒。以溶於己烷的40%醚沖提，給予一油狀物，將其溶於甲醇(30mL)並以(+/-)-10-樟腦磺酸(1.106g)處理。使混合物於rt攪拌30分鐘，隨後抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至30%乙醚(溶於正己烷))，得到標題化合物(4.40g)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 1.61-1.71(m,1 H)1.76-1.93(m,2H)2.08(m,1H)2.13-2.23(m,1 H)2.32(br.s.,1 H)2.42-2.53(m,1 H)3.30-3.41(m,1 H)3.69-3.74(m,1 H)

(6)中間物33：反式-2-胺基-5,5-二氟環己醇

對反式-2-疊氮基-5,5-二氟環己醇(中間物32)(4.35g)溶於甲醇(50mL)的溶液添加10%濕鈀/碳上(500mg)並於氫氣氛下攪拌過夜。將殘餘物經由矽藻土墊片過濾，以甲醇洗滌並抽乾。將殘餘物溶於甲醇並經由另一矽藻土墊片、PTFE濾網過濾，隨後抽乾並以SCX-2匣盒純化，得到標題化合物(3.37g)。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 1.36-1.50(m,1 H)1.67-2.17(m,7 H)2.41-2.60(m,2 H)3.36-3.46(m,1 H)

中間物37：合成順式-2-胺基-5,5-二氟環己醇

(1)中間物34：5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己醇

對4,4-二氟環己酮(購自Manchester Organics)(7.0g)溶於甲醇(70mL)的溶液添加氫氧化鉀(7.03g)。使混合物冷卻至0℃，隨後以60分鐘將碘(14.6g)溶於甲醇(140mL)的溶液加入。使反應混合物回至室溫並再攪拌18小時。隨後於真空濃縮，再懸浮於DCM(100mL)並通過過濾器。將活性碳(3g)加至濾液。使所得懸浮液於室溫攪拌60分鐘，隨後經由矽藻土墊片過濾。將濾液於真空濃縮至約略10ml，隨後以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至10%甲醇(溶於DCM))，給予所欲化合物(5.28g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.78-2.27(m,6 H)3.29(s,3 H)3.31(s,3 H)3.99(br.s,1 H).

(2)中間物35：2-(苄基氧基)-4,4-二氟環己酮

於0℃、氮氣氛下對5,5-二氟-2,2-二甲氧基環己醇(中間物34)(1.6g)溶於DMF(30mL)的溶液以逐滴方式添加氫化鈉(391mg，60wt%)。使混合物於0℃攪拌30分鐘。將苄基溴(1.67g)加入，使反應混合物回至室溫並繼續攪拌19小時。將反應混合物以水稀釋並以EtOAc(2x)萃取。將合併的有機萃取物以水(3x)、隨後鹽水(1x)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至20% EtOAc(溶於己烷))，給予所欲化合物(2.65g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 2.25(m,2 H)2.43(m,1 H)2.58(m,2 H)2.75(m 1 H)4.15(dd,J=11.7,6.6Hz,1 H)4.52(d,J=11.7Hz,1 H)4.86(d,J=11.7Hz,1 H)7.33(m,1 H)7.38(m,4 H).

(3)中間物36：順式-2-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-((S)-1-苯基乙基)環己胺

於氮氣氛下對2-(苄基氧基)-4,4-二氟環己酮(中間物35)(2.0g)溶於1,2-二氯乙烷(75mL)的溶液添加(S)-1-苯基乙胺(1.11g)，接著乙酸(0.48mL)與三乙醯氧基硼氫化鈉(2.65g)。使反應混合物於室溫攪拌兩小時。隨後以飽和碳酸氫鈉溶液淬熄，以水稀釋並以EtOAc(2x)萃取。將合併的有機萃取物以水(3x)、隨後鹽水洗滌(1x)，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至20% EtOAc(溶於己烷))，以單離所欲化合物，為順式立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物(1.68g)。

LCMS：m/z 346.59[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.33(d,J=6.3Hz,3 H)1.38(br.s,1 H),1.57(m,2 H),1.68(br.s,1H),2.03(m,2 H)2.36(m,1 H)2.98(br.s,1 H),3.69(q,J=6.6Hz,1 H)3.73(m,1 H)4.54(d,J=11.8Hz,1 H)4.65(d,J=11.8Hz,1 H)7.34(m,10 H).

(4)中間物37：順式-2-胺基-5,5-二氟環己醇

對順式-2-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-((S)-1-苯基乙基)環己胺(中間物36)(1.68g)溶於甲醇(50mL)的溶液添加Pearlman’s催化劑(342mg,20wt%,50% H₂O)。將混合物依次充以氮與真空，隨後於室溫、氫氣氛下攪拌。6小時(172mg)與18小時(342mg)後添加額外的催化劑，並在再引進氫氣氛時適當地充氮與真空。24小時後，使反應混合物通過矽藻土墊片並於真空抽乾。將殘餘物再溶於甲醇。添加Pearlman’s催化劑(342mg)並於再施加氫氣氛前將混合物充氮與真空。20小時後，使反應混合物通過矽藻土墊片並於真空抽乾。殘餘物以DCM洗滌，隨後於空氣乾燥，給予所欲化合物，為順式立體化學但未知絕對構形的單一鏡像異構物(383mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.75(m,1 H)1.92(m,2 H)2.11(m,3 H)4.01(br.s,1 H)5.71(d,J=3.7Hz,1 H)7.99(br.s,3 H).

中間物45：合成N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物38：2-溴-4-甲氧基吡啶-3-胺

以30s期間對4-甲氧基吡啶-3-胺(購自Ark Pharm Inc.)(3g)溶於濃HCl(22.17mL)的溶液逐滴加溴(1.49mL)並使混合物於rt攪拌1h，隨後於55℃攪拌整個週末。使反應混合物冷卻至rt，隨後傾至冰上(250g)。添加濃NH₄OH，直至溶液的pH呈鹼性(pH~9)。隨後使所得的溶液分配於H₂O與EtOAc之間且兩層分開。將水層以EtOAc(2x)萃取並將合併的有機層以水與鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予一固體，將其溶於DCM並以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，50mL/min，梯度0-20% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲產物(2.74g)。

LCMS：m/z 203.37[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.93(s,3 H)3.95-4.60(br.s.,2 H)6.69(d,J=5.4Hz,1 H)7.76(d,J=5.3Hz,1 H)

(2)中間物39：乙基(2-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸酯

對2-溴-4-甲氧基吡啶-3-胺(中間物38)(2.74g)溶於吡啶(102mL)的冰冷溶液逐滴添加氯甲酸乙酯(1.91mL)且隨後於rt攪拌45min。使反應混合物於冰浴中冷卻並加入更多氯甲酸乙酯(9mL)，使混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋並以sat.aq.NaHCO3洗滌。水層以EtOAc萃取且合併的有機層以鹽水洗滌，以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾，給予一固體。藉由LC-MS觀察水層中的產物，故此再以EtOAc(3x)萃取並於真空抽乾，給予一固體，將其和先前固體合併，溶於DCM並以管柱層析純化(正相，50g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，50mL/min，梯度10-70% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲產物(2.35g)。

LCMS：m/z 275.43[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.32(t,J=7.1Hz,3 H)3.93 (s,3 H)4.24(q,J=7.1Hz,2 H)6.06(br.s.,1 H)6.86(d,J=5.6Hz,1 H)8.19(d,J=5.6Hz,1 H)

(3)中間物40：乙基(4-甲氧基-2-((三甲矽基)乙炔基)吡啶-3-基)胺基甲酸酯

對配有冷凝器的圓底燒瓶添加溶於去水THF(48.2mL)的乙基(2-溴-4-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸酯(中間物39)(2.6g)、TEA(2.60mL)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(332mg)、CuI(144mg)與TMS-乙炔(1.84g)並於60℃、N₂攪拌整個週末。將混合物於真空抽乾，給予一固體，將其溶於DCM並以管柱層析純化(正相，50g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，50mL/min，梯度0-40% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲產物(2.16g)。

LCMS：m/z 293.55[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.28(s,9 H)1.32(t,J=7.0Hz,3 H)3.92(s,3 H)4.24(q,J=7.1Hz,2 H)6.18(br.s.,1 H)6.84(d,J=5.5Hz,1 H)8.34(d,J=5.5Hz,1 H)

(4)中間物41：7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

將TBAF(8.25mL)(1M，溶於THF)加至乙基(4-甲氧基-2-((三甲矽基)乙炔基)吡啶-3-基)胺基甲酸酯(中間物40)(2.01g)溶於THF(9.63mL)的溶液並於70℃、N₂迴流4h 45min。使反應混合物冷卻至rt，隨後以EtOAc(200mL)稀釋並以水(40mL)與鹽水(40mL)洗滌。將水層以EtOAc(2 x 40mL)萃取並將合併的有機層以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾，給予一油狀物，將其溶於EtOAc並以管柱層析純化 (正相，50g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，50mL/min，80% EtOAc(溶於己烷)，隨後0-5% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲產物(579mg)。

LCMS：m/z 149.45[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)ppm 4.05(s,3 H)6.55(br.s.,1 H)6.77(br.s.,1 H)7.43(d,J=2.5Hz,1 H)7.89-8.61(m,1 H)

(5)中間物42：3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物41)(102mg)與DMF(3mL)的混合物添加KOH(147mg)與I₂(192mg)並於rt攪拌90min。粗產物以MeOH稀釋並使用SCX-2匣盒純化(依次以MeOH、H₂O、MeOH洗滌並使用2M甲醇氨沖提產物)。將溶液於真空抽乾，給予所欲產物(178mg)。

LCMS：m/z 275.37[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 4.07(s,3 H)6.85(d,J=5.6Hz,1 H)7.53(s,1 H)8.27(d,J=5.5Hz,1 H)

(6)中間物43：三級丁基3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

以30s對3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物42)(1.01g)與DMAP(58.7mg)溶於DCM(8.9mL)的懸浮液逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(1.21g)溶於DCM(2mL)的溶液，並使反應混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物於真空抽乾且隨後裝填至DCM管柱(正相，25g，Biotage SNAP 匣盒KP-Sil，25mL/min，梯度0-30% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲產物(1.18g)。

LCMS：m/z 375.44[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.65(s,9 H)4.02(s,3 H)6.82(d,J=5.5Hz,1 H)7.93(s,1 H)8.51(d,J=5.6Hz,1 H)

(7)中間物44：三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物43)(924mg)、Pd(OAc)₂(33mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(562mg)、XantPhos(169mg)、甲苯(22mL)與TEA(1.03mL)加至圓底燒瓶。將此充以CO並於80℃、CO中攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc(250mL)稀釋並以水(2 x 70mL)與鹽水(70mL)洗滌。合併的水層以EtOAc(70mL)萃取並將合併的有機層以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾，給予一固體(1.22g)，其係依此採用，無進一步純化。

LCMS：m/z 390.65[M+H]+.

(8)中間物45：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物44)(312mg)溶於DCM(2mL)的溶液逐滴添加TFA(3.3mL)並於rt攪拌1h 15min。將溶劑於真空抽乾，給予一油狀物，將其溶於DCM並使用管柱層析純化(正相，28g，Biotage SNAP匣盒KP-NH,25mL/min，梯度0-5% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲產物(157mg)。

LCMS：m/z 290.56[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.05-2.23(m,8 H)3.58(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.82-3.97(m,1 H)4.02(s,3 H)6.63(d,J=5.5Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.32(d,J=5.5Hz,1 H)9.11(d,J=6.6Hz,1 H)

中間物49：合成N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物46：3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(購自Combi blocks Inc.)(500mg)與DMF(8mL)的混合物添加KOH(719mg)，接著加碘(942mg)，隨後使混合物攪拌2h。將其以EtOAc稀釋，以水(3x)、鹽水(2x)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予粗產物(925mg)，將其用於下個步驟，無進一步純化。

LCMS：m/z 275.66[M+H]⁺.

(2)中間物47：三級丁基3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

對3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物46)(925mg)、4-二甲基胺基吡啶(54mg)與DCM(7.2mL)的混合物逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(1.1g)溶於DCM(4mL)的溶液並使反應混合物攪拌1h 15min。隨後將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，28g胺基矽膠，50g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至10% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(970mg)。

LCMS：m/z 375.41[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.65-1.71(m,9 H)4.07(s,3 H)6.74(d,J=8.93Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.18-8.31(m,1 H).

(3)中間物48：三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基3-碘-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物47)(950mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(577mg)、乙酸鈀(II)(17.10mg)、XantPhos(88mg)、甲苯(23mL)與TEA(1.2mL)置於附有CO氣球的25mL微波管。將反應混合物充以CO、隨後加熱至80℃，達2h 15min(當首次達到80℃時，將CO打進反應混合物至冒泡)。使反應混合物冷卻、傾至EtOAc並藉由溶於水將反應燒瓶內的殘餘固體加至EtOAc有機相且有機相以水(2x)、隨後鹽水洗滌。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予粗製所欲化合物(989mg)，其未經精製即使用。

LCMS：m/z 390.64[M+H]⁺。

(4)中間物49：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使三級丁基3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物48)(989mg)、DCM(11mL)與TFA(5.6mL)的混合物攪拌1h。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，55g胺基矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著梯度0%-15% EtOAc(溶於MeOH))，給予所欲化合物(500mg)。

LCMS：m/z 299.55[M+H]⁺.

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.08-1.40(m,4 H)1.56-1.71(m,2 H)1.90(d,J=10.0Hz,1 H)2.13(d,J=12.4Hz,1 H)3.40(br.s.,1 H)3.61-3.72(m,1 H)3.94(s,3 H)4.84(d,J=4.0Hz,1 H)6.68(d,J=8.8Hz,1 H)7.83(d,J=8.8Hz,1 H)7.96(s,1 H)8.67(d,J=6.9Hz,1 H).

中間物53：合成5-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物50：5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(購自Ark Pharm Inc.)(500mg)與DMF(7.7mL)的混合物添加KOH(699mg)，接著加碘(915mg)，隨後使反應混合物攪拌1h。將其以EtOAc稀釋、以水(3x)、鹽水(2x)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予粗製所欲化合物(1.1g)，將其用於下個步驟，無進一步純化。

LCMS：m/z 279.37[M+H]⁺.

(2)中間物51：三級丁基5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

對5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物50)(910mg)、4-二甲基胺基吡啶(52mg)與DCM(7.0mL)的混合物逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(1.07g)溶於DCM(2mL)的溶液並使反應混合物攪拌兩天。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，50g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至10% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(1.18g)。

LCMS：m/z 379.35[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.69(s,9 H)7.31(d,J=8.6Hz,1 H)7.98(s,1 H)8.28-8.39(m,1 H).

(3)中間物52：三級丁基5-氯-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基5-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物51)(600mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(360mg)、乙酸鈀(II)(10.7mg)、XantPhos(55mg)、甲苯(14.4mL)與TEA(0.72mL)置於附有CO氣球的25mL微波管。將反應混合物充以CO、隨後加熱至80℃，達2h(當首次達到80℃時，將CO打進反應混合物至冒泡)。使反應混合物冷卻並傾至EtOAc，藉由溶於水將反應燒瓶內的殘餘固體加至EtOAc有機相且有機相以水(2x)、隨後鹽水洗滌，將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾。粗製所欲化合物係依此採用。

LCMS：m/z 394.58[M+H]⁺.

(4)中間物53：5-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基5-氯-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物52)(624mg)溶於DCM(7mL)的溶液添加TFA(3.5mL)並使反應混合物攪拌2h。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，28g胺基矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，隨後梯度0%至20% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲化合物(292mg)。

LCMS：m/z 294.52[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.06-1.43(m,4 H)1.64(d,J=5.4Hz,2 H)1.79-1.92(m,1 H)1.99-2.09(m,1 H)3.42(br.s.,1 H)3.67-3.80(m,1 H)4.80(br.s.,1 H)7.29(d,J=8.6Hz,1 H)7.97(d,J=8.4Hz,1 H)8.21(s,1 H)8.28(d,J=7.6Hz,1 H).

中間物58：合成1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

(1)中間物54：5-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

使5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(購自Bepharm Ltd.)(1.00g)、DCM(30.0mL)、苯磺醯氯(0.97mL)、四丁基硫酸氫銨(220mg)與50% aq.氫氧化鈉(0.96mL)的混合物攪拌1h，給予一懸浮液。添加飽和的aq.NaHCO₃，層遂分離且水相以更多的DCM(2x)萃取，將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾。添加甲醇(~30mL)導致產物沉澱。使懸浮液於冰浴中冷卻並將冰冷懸浮液過濾，固體以冰甲醇洗滌，給予所欲化合物(1.12g)。將母液抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，28g胺基矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，給予更多所欲化合物(600mg)。

LCMS：m/z 339.37[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 6.84(dd,J=3.7,0.7Hz,1 H)7.41(d,J=8.7Hz,1 H)7.47-7.54(m,2 H)7.59-7.65(m,1 H)7.80(d,J=3.8Hz,1 H)7.85-7.91(m,2 H)8.15(dd,J=8.7,0.7Hz,1 H).

(2)中間物55：5-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

將5-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物54)(1.71g)與Pd(PPh₃)₄(586mg)的混合物置於高真空、隨後充氮(3x)脫氣。對該等固體添加THF(36mL)和隨後甲基氯化鋅(II)的2M THF溶液(5.07mL)，使反應混合物至90℃共1h。隨後使其冷卻，以sat.aq.NH₄Cl淬熄，以EtOAc(3x)萃取，將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，50g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至80% EtOAc(溶於正己烷))，給予不純的所欲化合物(1.60g)，其係依此採用。

LCMS：m/z 274.46[M+H]⁺.

(3)中間物56：5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

使5-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物55)(1.38g)、乙醇(96mL)與10% aq.氫氧化鈉(47 mL)的混合物於90℃加熱1h。隨後使其冷卻、傾至鹽水，以EtOAc萃取(3x)，將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，將合併的有機相過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，給予不純的所欲化合物(356mg)，其係依此採用。

LCMS：m/z 133.41[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 2.63(s,3 H)6.61(dd,J=3.2,0.9Hz,1 H)6.97(d,J=8.3Hz,1 H)7.39(d,J=3.3Hz,1 H)7.62(dd,J=8.3,0.6Hz,1 H)

(4)中間物57：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物56)(350mg)溶於N,N-二甲基乙醯胺(6.5mL)的冰冷懸浮液一次性添加氫化鈉(127mg)，隨後使反應混合物攪拌20min。逐滴添加溶於DMA(0.8mL)的1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(購自Butt Park Ltd.)(691mg)，接著於rt攪拌30min。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水(2x)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾，隨後置於高真空。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(734mg)。

LCMS：m/z 289.53[M+H]⁺.

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 2.72(s,3 H)5.37(s,2 H)6.48(t,J=2.0Hz,1 H)6.78(br.s.,1 H)7.00(d,J=8.5Hz,1 H)7.20(d,J=8.5Hz,2 H)7.39(d,J=2.6Hz,1 H)7.50(d,J=8.2Hz,1 H)7.67(d,J=8.5Hz,2 H)7.73(d,J=1.5Hz,1 H)7.90(d,J=2.6Hz,1 H).

(5)中間物58：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

使1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物57)(200mg)、DCM(9mL)與吡啶(0.084mL)的混合物冷卻至-78℃並逐滴添加溶於DCM(4mL)的溴溶液(0.036mL)。20min後，將反應混合物傾至sat.aq.NaHCO₃(9mL)與Na₂S₂O₃(9mL)的混合物並攪拌1h。層遂分開，水相以DCM(2x)萃取，將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至50% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(203mg)。

LCMS：m/z 367.46,369.45[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 2.75(s,3 H)5.33(s,2 H)6.46-6.50(m,1 H)7.04(d,J=8.4Hz,1 H)7.21(d,J=8.7Hz,2 H)7.40(s,1 H)7.50(d,J=8.4Hz,1 H)7.65-7.70(m,2 H)7.73(d,J=1.6Hz,1 H)7.90(d,J=2.3Hz,1 H).

中間物63：合成5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物59：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈

使5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(500mg)、Pd(PPh₃)₄(176mg)、氰化鋅(179mg)與DMF(5.1mL)的混合物於80℃攪拌過夜。添加更多氰化鋅(90mg)與Pd(PPh₃)₄(90mg)並於80℃繼續攪拌5h。使反應混合物冷卻、以EtOAc稀釋，加水並將不溶沉澱物過濾，以水與EtOAc洗滌。層遂分開並將有機層以水(2x)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，50g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(280mg)。

LCMS：m/z 144.66[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 6.71(dd,J=3.3,0.9Hz,1 H)7.66(d,J=8.4Hz,1 H)7.92(d,J=3.3Hz,1 H)7.98(dd,J=8.4,0.8Hz,1 H)11.87(br.s.,1 H).

(2)中間物60：3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈

對1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(中間物59)(280 mg)與DMF(4.6mL)的溶液添加氫氧化鉀(417mg)，接著加碘(596mg)，隨後使反應混合物於rt攪拌60min。將NaHSO₃(Na₂S₂O₅)(195mg)、水(29mL)與28-30%氫氧化銨(2mL)的混合物加至反應混合物，隨後於冰浴中冷卻。將沉澱物過濾，以冰冷的水洗滌並於高真空乾燥，給予所欲化合物(292mg)。水相以EtOAc萃取(3x)，將合併的有機萃取物以鹽水(3x)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予更多所欲化合物(101mg)。

LCMS：m/z 270.38[M+H]⁺.

(3)中間物61：三級丁基5-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

對3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(中間物60)(393mg)與4-二甲基胺基吡啶(23.2mg)溶於DCM(3.6mL)於rt攪拌的懸浮液逐滴添加二碳酸雙三級丁酯(478mg)溶於DCM(30mL)的溶液，隨後使反應混合物攪拌30min。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，25g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至50% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(490mg)。

LCMS：m/z 370.3[M+H]⁺.

(4)中間物62：三級丁基5-氰基-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基5-氰基-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物61)(490mg)、乙酸鈀(II)(8.9mg)、XantPhos(46.1mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(302 mg)、甲苯(12.0mL)與TEA(0.56mL)置於配有CO氣球的微波管。將微波管充以CO、隨後加熱至80℃過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋並將反應燒瓶的殘餘固體藉由音波振動溶於/懸浮於少量THF(~2mL)，隨後加至EtOAc有機相，隨後將合併的有機相以水(2x)隨後鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾，給予粗產物，其係依此使用，以除去Boc。

LCMS：m/z 385.58[M+H]⁺ and m/z 285.52[M+H-Boc]⁺.

(5)中間物63：5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使三級丁基5-氰基-3-(((1S,2S)-2-羥基環己基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物62)(510mg)、DCM(5.2mL)與TFA(2.6mL)的混合物於rt攪拌1.5h。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，28g胺基矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(323mg)。

LCMS：m/z 285.56[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.32(d,J=6.5Hz,4 H)1.53-1.72(m,2 H)1.88(br.s.,1 H)2.05(d,J=9.3Hz,1 H)3.44(br.s.,1 H)3.73(d,J=8.2Hz,1 H)7.80(d,J=8.3Hz,1 H)8.10(d,J=8.4Hz,1 H)8.29(d,J=7.5Hz,1 H)8.42(s,1 H).

中間物66：合成1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

(1)中間物64：2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醛

將兩個分別的反應容器充氮，該等各別含有K₂CO₃(823mg)、2-溴-6-甲基吡啶(614mg)溶於甲苯(5mL)與水(2.5mL)的混合物。對各容器添加Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(242mg)，接著加(3-氟-4-甲醯基苯基)硼酸(500mg)，再次將混合物充氮，然後於90℃加熱2h。一旦冷卻，將該兩反應混合物合併，加水且反應混合物以EtOAc(3x)萃取。將有機相合併、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾。粗產物係以管柱層析純化(矽膠)，以4：96 EtOAc/己烷沖提，得到標題化合物(470mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 2.57(s,3 H),7.34(d,J=7.6Hz,1 H),7.82-7.89(m,1 H),7.90-8.01(m,2 H),8.05-8.19(m,2 H),10.26(s,1 H)

(2)中間物65：2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-6-甲基吡啶氫溴酸鹽

於0℃將硼氫化鈉(123mg)加至2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲醛(中間物64)(470mg)溶於甲醇(10mL)的溶液。使反應混合物於10℃-20℃之間的溫度攪拌2小時。將反應混合物於真空濃縮，然後以水(15mL)稀釋。產物以EtOAc萃取(30mL)。將有機相乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾，得到足夠純度的(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基) 甲醇(450mg)，依此用於下個步驟。

LCMS：m/z 218.09[M+H]⁺.

將(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)甲醇(450mg)溶於48% aq.溴化氫溶液(9mL)並於80-90℃加熱2h。將反應混合物於真空濃縮，經由和CH₂Cl₂(1x)隨後甲苯(2 x)的連續共沸真空蒸餾除去殘餘溶劑。將單離為溴化氫鹽的標題化合物再於真空乾燥，生成所欲化合物(620mg)，其係依此採用。

LCMS：m/z 281.98[M+H]⁺

(3)中間物66：1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物1)(350mg)與碳酸鉀(791mg)溶於DMF(8mL)於0℃、氮氣中攪拌的混合物添加2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-6-甲基吡啶氫溴酸鹽(中間物65)(620mg)。使反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。將水(50mL)加至反應混合物且反應混合物以EtOAc萃取(100mL)。將有機相以鹽水(75mL)洗滌、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾。粗產物以管柱層析純化(矽膠)，以28：72 EtOAc：己烷沖提，得到標題化合物(580mg)，其係依此採用。

CMS：m/z 444.11[M+H]⁺.

中間物69：1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

(1)中間物67：2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲醛

將兩個分別的反應容器充氮，該等各別含有K₂CO₃(823mg)、4-溴-2-甲基吡啶(614mg)溶於甲苯(5mL)與水(2.5mL)的混合物。對各容器添加Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(242mg)，接著加(3-氟-4-甲醯基苯基)硼酸(500mg)，再次將混合物充氮，然後於90℃加熱2h。一旦冷卻，將該兩反應混合物合併，加水且反應混合物以EtOAc(3x)萃取。將有機相合併、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾。粗產物係以管柱層析純化(矽膠)，以3：7 EtOAc/己烷沖提，得到標題化合物(700mg)。

LCMS：m/z 216.09[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 2.55(s,3 H),7.63(dd,J=5.5,1.8Hz,1 H),7.73(d,J=1.2Hz,1 H),7.82-7.88(m,1 H),7.91(dd,J=12.2,1.5Hz,1 H),7.94-8.00(m,1 H),8.57(d,J=5.2Hz,1 H),10.26(s,1 H)

(2)中間物68：4-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-2-甲基吡啶氫溴酸鹽

將硼氫化鈉(0.184g)加至2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲醛(中間物67)(700mg)溶於甲醇(15mL)的溶液。使反應混合物於0℃-5℃之間的溫度攪拌2小時。將反應混合物於真空濃縮，然後以水(25mL)稀釋。產物以EtOAc(35 mL)萃取。將有機相乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾，得到足夠純度的(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲醇(700mg)，以用於下個步驟。

LCMS：m/z 218.19[M+H]⁺.

將(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)甲醇(700mg)溶於48% aq.溴化氫溶液(14mL)並於90℃加熱2h。將反應混合物於真空濃縮，經由和CH₂Cl₂(1x)隨後甲苯(2 x)的連續共沸真空蒸餾除去殘餘溶劑。將單離為溴化氫鹽的標題化合物再於真空乾燥並依此採用。

LCMS：m/z 282.18[M+H]⁺.

(3)中間物69：1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

對3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物1)(300mg)與碳酸鉀(678mg)溶於DMF(5mL)於0℃、氮氣中攪拌的混合物添加4-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-2-甲基吡啶氫溴酸鹽(中間物68)(531mg)。使反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。將水(35mL)加至反應混合物且反應混合物以EtOAc萃取(2 x 35mL)。將有機相合併、以鹽水(40mL)洗滌、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾。粗產物以管柱層析純化(矽膠)，以80：20 EtOAc：己烷沖提，得到標題化合物(480mg)。

LCMS：m/z 444.16[M+H]⁺.

中間物72：合成1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

(1)中間物70：4-氟-4'-甲基-1,1'-聯苯

將(4-氟苯基)硼酸(2.5g)溶於甲苯(15mL)的溶液充氮。對其添加Pd(PPh₃)₄(4.12g)並再次將混合物充氣，然後添加1-溴-4-甲基苯(3.67g)，接著添加溶於水(10mL)的碳酸鈉(5.68g)。再次將混合物充氣，然後於85℃加熱2h。一旦冷卻，加水且反應混合物以EtOAc萃取(2x)。將有機相合併、乾燥、過濾並於真空抽乾。粗產物以管柱層析純化(矽膠)，以1：19 EtOAc/己烷沖提，得到標題化合物(1.8g)，其係依此採用。

(2)中間物71：4-氟-4'-甲基-1,1'-聯苯

將N-琥珀醯亞胺溴(2g)加至4-氟-4'-甲基-1,1'-聯苯(中間物70)(1.8g)溶於CHCl₃(90mL)的溶液，接著添加AIBN(300mg)。使反應混合物於迴流加熱過夜。一旦冷卻，加水且粗產物以CHCl₃萃取。將有機相乾燥、過濾並於真空抽乾。粗產物以管柱層析純化(矽膠)，以1：99 EtOAc/己烷沖提，得到標題化合物(850mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 4.56(s,2 H),7.10-7.18(m,2 H),7.45-7.50(m,2 H),7.50-7.59(m,4 H).

(3)中間物72：1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

於0℃將氫化鈉(140mg，60%分散於礦物油)加至 3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物1)(700mg)溶於二甲基乙醯胺(7mL)的溶液。使RM升溫至rt並攪拌30min。對其添加4-氟-4'-甲基-1,1'-聯苯(中間物71)(840mg)並使反應混合物再攪拌1h。反應以水(20mL)淬熄並以EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機相合併、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾。粗產物以管柱層析純化(矽膠)，以20：80 EtOAc/己烷沖提，得到標題化合物(700mg)。

LCMS：m/z 429.04[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 5.51(s,2 H),7.21(dd,J=8.2,4.6Hz,1 H),7.23-7.30(m,2 H),7.35(d,J=8.2Hz,2 H),7.54-7.62(m,2 H),7.62-7.69(m,2 H),8.00(dd,J=8.2,1.2Hz,1 H),8.09(s,1 H),8.40(dd,J=4.4,1.4Hz,1 H)

中間物73：合成N-((1R,2R)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(200mg)、三乙胺(0.688mL)、BOP(818mg)、HATU(563mg)與DMF(4.8mL)的混合物攪拌15min。添加(1R,2R)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(281mg)並使反應混合物攪拌過夜。反應混合物以製備級LCMS純化，給予所欲化合物(133mg)。

LCMS：m/z 260.1[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.15-1.57(m,6 H)1.75(d,J=9.5Hz,2 H)2.03-2.14(m,2 H)3.53(td,J=9.8,4.3Hz,1 H)3.79-3.91(m,1 H)7.13(dd,J=8.3,4.6Hz,1 H)7.72(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.41(dd,J=4.8,1.3Hz,1 H)9.12(d,J=6.8Hz,1 H)

中間物74：三級丁基3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基3-碘-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物11)(750mg)、反式-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇(CAS no.215940-92-4)(245mg)、乙酸鈀(II)(114mg)、XantPhos(73mg)、甲苯(13.4mL)與TEA(0.88mL)合併。將反應混合物充以CO，隨後加熱至80℃，歷經整個週末。使反應冷卻至rt並傾至EtOAc，將反應燒瓶內的殘餘固體以少量THF進行音波振動並將漿狀物加至EtOAc有機相。合併的有機相以水(2x)、隨後鹽水洗滌且合併的水相以EtOAc(1x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾，給予所欲化合物(786mg)，其未經加工即採用。

LCMS：m/z 274.5[M+H-BOC]⁺.

中間物75：合成三級丁基7-氯-3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡 喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物15)(820mg)、反式-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-ol(381mg)、乙酸鈀(II)(14.6mg)、XantPhos(75mg)、甲苯(19.6mL)與TEA(0.91mL)合併。將反應混合物充以CO，隨後加熱至80℃，歷經整個週末。使反應冷卻至rt並傾至EtOAc，將反應燒瓶內的殘餘固體以少量THF進行音波振動並將漿狀物加至EtOAc有機相。合併的有機相以水(2x)、隨後鹽水洗滌且合併的水相以EtOAc(1x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾，給予所欲化合物(540mg)，其未經加工即採用。

LCMS：m/z 294.4[M+H-BOC]⁺.

中間物76：合成三級丁基3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物2)(5.00g)、反式-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇氫氯酸鹽(1.86g)、Pd(OAc)₂(82mg)、XantPhos(420mg)與TEA(5.06mL)溶於甲苯(50mL)的混合物充CO，隨後加熱至80℃過夜。使反應冷卻至rt並傾至EtOAc，將反應燒瓶內的殘餘固體以少量THF進行音波振動並將漿狀物加至EtOAc有機相。合併的有機相以水(2x)、隨後鹽水洗滌且合併的水相以EtOAc(1x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾，給予所欲化合物(9.36g)，其未經加工即採用。

LCMS：m/z 260.5[M+H-BOC]⁺.

中間物78：合成7-氯-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物77：三級丁基7-氯-3-(((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物15)(200mg)、Pd(OAc)₂(3.6mg)(3R,4S)-4-胺基四氫吡喃-3-醇氫氯酸鹽(購自NetChem,Inc.)(81mg)、XantPhos(18.3mg)、甲苯(6mL)與TEA(0.22mL)加至配有迴流冷凝器的三頸圓底燒瓶。將此充以CO並伴隨CO氣球於80℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至rt，隨後以EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾及於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化，得到所欲化合物(104mg)。

LCMS：m/z 396.13[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.67(s,9 H)1.87-2.10(m,2 H)3.60(td,J=11.3,2.8Hz,1 H)3.70(s,1 H)3.85-4.07(m,3 H)4.40(td,J=5.4,2.9Hz,1 H)7.32-7.37(m,1 H)8.45(d,J=5.1Hz,1 H)8.50(s,1 H)9.42(d,J=8.0Hz,1 H)

(2)中間物78：7-氯-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

於rt對三級丁基7-氯-3-(((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物77)(100mg)溶於MeOH(2mL)的溶液添加HCl(4M溶液，溶於1,4-二噁烷)(10mL)並攪拌2d。將反應混合物於真空濃縮，不經純化得到如同無色固體的P1(74mg)。

LCMS：m/z 296.08[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.58(dd,J=12.9,3.71Hz,1 H)1.83-2.02(m,1 H)3.34-3.57(m,2 H)3.62-3.85(m,3 H)4.06-4.18(m,1 H)7.52-7.67(m,1 H)8.46(d,J=5.5Hz,1 H)8.51-8.68(m,1 H)8.77(d,J=7.8Hz,1 H)13.11(br.s.,1 H)

中間物80：合成7-氯-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

(1)中間物79：三級丁基7-氯-3-(((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯

將三級丁基7-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物15)(200mg)、Pd(OAc)₂(3.6mg)(3S,4R)-4-胺基四氫吡喃-3-醇氫氯酸鹽(購自NetChem,Inc.)(81mg)、XantPhos(18.3mg)、甲苯(6mL)與TEA(0.22mL)的混合物加至加至配有迴流冷凝器的三頸圓底燒瓶。將此充以CO並伴隨CO氣球於80℃攪拌過夜。使反應混合物冷卻至rt，隨後以EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾及於真空濃縮。殘餘物以管柱層析純化，得到所欲化合物(113mg)。

LCMS：m/z 396.13[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.67(s,9 H)1.89-2.09(m,2 H)3.60(td,J=11.3,2.9Hz,1 H)3.68(d,J=10.7Hz,1 H)3.89-4.05(m,3 H)4.39(dddd,J=10.7,8.0,5.0,2.8Hz,1 H)7.34(d,J=5.1Hz,1 H)8.45(d,J=5.3Hz,1 H)8.50(s,1 H)9.42(d,J=8.0Hz,1 H)

(2)中間物80：7-氯-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

於rt對三級丁基7-氯-3-(((3S,4R)-3-羥基四氫 -2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物79)(100mg)溶於MeOH(2mL)的溶液添加HCl(4M溶液(溶於1,4-二噁烷))(10mL)並攪拌2d。將反應混合物於真空濃縮，不經純化得到如同無色固體的P1(74mg)。

LCMS：m/z 296.08[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.58(d,J=11.3Hz,1 H)1.81-2.03(m,1 H)3.33-3.57(m,2 H)3.60-3.89(m,3 H)4.12(br.s.,1 H)7.57(br.s.,1 H)8.45(d,J=3.5Hz,1 H)8.45-8.67(m,1 H)8.67-8.87(m,1 H)13.07(br.s.,1 H)

化合物實施例1-105 實施例1：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(100mg)、1-(氯甲基)-4-甲基苯(60mg)與碳酸銫(289mg)的混合物添加DMF(4mL)並於rt攪拌90min。粗產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(88mg)。

LCMS：m/z 364.65[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.20-1.88(m,6 H)2.10-2.21(m,2 H)2.34(s,3 H)3.57(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.80-4.02(m,1 H)4.54(br.s.,1 H)5.30(s,2 H)6.99-7.10(m,2 H)7.10-7.22(m,3 H)7.50-7.72(m,1 H)8.09(s,1 H)8.39-8.59(m,1 H)9.05(d,J=6.1Hz,1 H)

實施例2：1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H- 吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(80mg)、1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(77mg)與碳酸銫(231mg)的混合物添加DMF(3mL)並於rt攪拌整個週末。粗產物以MeOH稀釋並使用SCX-2匣盒純化(依次以MeOH、H₂O、MeOH洗滌並使用2M甲醇氨沖提產物)。將溶液於真空抽乾，給予一固體，將其溶於DCM並使用管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，25mL/min，梯度0-100% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(70mg)。

LCMS：m/z 386.59[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.15-1.67(m,4 H)1.72-1.91(m,2 H)2.07-2.23(m,2 H)3.59(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.92(dddd,J=11.5,9.4,7.0,4.4Hz,1 H)5.34(s,2 H)6.57-6.69(m,2 H)6.77(tt,J=8.8,2.3Hz,1 H)7.21(dd,J=8.3,4.8Hz,1 H)7.50-7.69(m,1 H)8.13(s,1 H)8.54(dd,J=4.8,1.2Hz,1 H)9.04(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例3：1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(80mg)、2-(溴甲基)-1,4-二氟苯(77mg)與碳酸銫(231mg)的混合物添加DMF(3mL)並於rt攪拌整個週末。粗產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(68mg)。

LCMS：m/z 386.59[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.10-1.64(m,4 H)1.67-1.90(m,2 H)2.14(d,J=11.6Hz,2 H)3.57(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.81-4.00(m,1 H)5.36(s,2 H)6.57-6.77(m,1 H)6.88-7.05(m,1 H)7.05-7.14(m,1 H)7.22(dd,J=8.3,4.7Hz,1 H)7.69(d,J=8.3Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.53(d,J=4.4Hz,1 H)9.04(d,J=6.2Hz,1 H)

實施例4：1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(80mg)、1-(溴甲基)-3-氟苯(70mg)與碳酸銫(231mg)的混合物添加DMF(3.2mL)並於rt攪拌90min。粗產物以MeOH稀釋並使用SCX-2匣盒純化(依次以MeOH、H₂O、MeOH洗滌並使用2M甲醇氨沖提產物)。將溶液於真空抽乾，給予一固體，其再以prep.LC-MS純化(1 x 3mL注射)，給予所欲化合物(62mg)。

LCMS：m/z 368.60[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.04-1.72(m,4 H)1.79(m,2 H)2.14(d,J=9.8Hz,2 H)3.58(td,J=9.9,4.3Hz,1 H)3.81-4.02(m,1 H)4.12-4.79(br.s.,1 H)5.35(s,2 H)6.84(d,J=9.1Hz,1 H)6.93(d,J=7.6Hz,1 H)6.97-7.10(m,1 H)7.19(dd,J=8.2,4.8Hz,1 H)7.28-7.41(m,1 H)7.60(d,J=8.2Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.52(d,J=4.7Hz,1 H)9.05(d,J=6.1Hz,1 H)

實施例5：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(3g)與碳酸銫(8.67g)溶於DMF(82mL)於rt、氮氣中攪拌的混合物添加溶於DMF(5mL)的1-(溴甲基)-4-氟苯(2.406g)並使反應混合物攪拌6.5h，隨後不攪拌靜置過夜。隨後將反應以EtOAc稀釋，以水(3x)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，100g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘50mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10% MeOH(溶於EtOAc))。將沖提產物合併並以管柱層析純化(正相，110g，Biotage SNAP匣盒KP-NH，每分鐘50mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷))，給予標題化合物(2.80g)。

LCMS：m/z 368.59[M+H]⁺.

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.21-1.39(m,4H)1.59-1.70(m,2 H)1.89(d,J=10.0Hz,1 H)2.00-2.08(m,1 H)3.42(tt,J=8.7,4.4Hz,1 H)3.69-3.78(m,1 H)4.78(d,J=5.0Hz,1 H)5.52(s,2 H)7.14-7.19(m,2 H)7.27(dd,J=8.2,4.7Hz,1 H)7.38(dd,J=8.5,5.6Hz,2 H)8.08(dd,J=8.4,1.0Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.49(dd,J=4.7,0.9Hz,1 H)8.75(d,J=7.6Hz,1 H).

實施例6：1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(100mg)、4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯(86mg)與碳酸銫(289mg)的混合物添加DMF(4mL)並於rt攪拌90min。粗產物以MeOH稀釋並使用SCX-2匣盒純化(依次以MeOH、H₂O、MeOH洗滌並使用2M甲醇氨沖提產物)。將溶液於真空抽乾，給予所欲化合物(150mg)。

LCMS：m/z 382.64[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.12-1.90(m,6 H)2.07-2.19(m,2 H)2.23(d,J=1.5Hz,3 H)3.57(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.78-4.03(m,1 H)4.49(br.s.,1 H)5.27(s,2 H)6.86-7.07(m,3 H)7.18(dd,J=8.3,4.8Hz,1 H)7.52-7.73(m,1 H)8.08(s,1 H)8.50(dd,J=4.7,1.0Hz,1 H)9.04(d,J=6.0Hz,1 H)

實施例7：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(100mg)、4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(68mg)與碳酸銫(289mg)的混合物添加DMF(4mL)並於rt攪拌3h。粗產物以MeOH稀釋並使用SCX-2匣盒純化(依次以MeOH、H₂O、MeOH洗滌並使用2M甲醇氨沖提產物)。將溶液於真空抽乾，給予一固體，其再以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(87mg)。

LCMS：m/z 371.59[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.05-1.94(m,6 H)2.11- 2.25(m,2 H)2.70(s,3 H)3.57(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.82-4.00(m,1 H)4.14-4.88(br.s.,1 H)5.41(s,2 H)6.80(s,1 H)7.21(dd,J=8.3,4.7Hz,1 H)7.77(d,J=8.2Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.51(d,J=4.7Hz,1 H)9.05(d,J=6.1Hz,1 H)

實施例8：1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(100mg)、1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(96mg)與碳酸銫(289mg)的混合物添加DMF(4mL)並於rt攪拌90min。粗產物以MeOH稀釋並使用SCX-2匣盒純化(依次以MeOH、H2O、MeOH洗滌並使用2M甲醇氨沖提產物)。將溶液於真空抽乾，給予所欲化合物(130mg)。

LCMS：m/z 386.58[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.19-2.18(m,8 H)3.57(td,J=10.0,4.3Hz,1 H)3.74-4.01(m,1 H)4.03-4.91(br.s.,1 H)5.42(s,2 H)6.79(t,J=6.7Hz,1 H)6.93-7.09(m,1 H)7.10-7.20(m,1 H)7.23(dd,J=8.3,4.8Hz,1 H)7.72(d,J=8.3Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.53(d,J=4.7Hz,1 H)9.04(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例9：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(120mg)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(130mg)與碳酸銫(347mg)的混合物添加DMF(4.8 mL)並於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(126mg)。

LCMS：m/z 434.59[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.88-1.97(m,6 H)2.14(d,J=10.1Hz,2 H)3.58(td,J=9.8,4.4Hz,1 H)3.77-4.01(m,1 H)5.37(s,2 H)6.92-7.25(m,5 H)7.62(d,J=8.2Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.53(d,J=4.8Hz,1 H)9.04(d,J=6.2Hz,1 H)¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)ppm -57.93(s,3 F))

實施例10：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(700mg)溶於DMF(25mL)於氮氣中、rt攪拌的溶液添加Cs₂CO₃(1919mg)，接著加1-(溴甲基)-4-氟苯(0.319mL)，使反應於rt、氮氣中攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應過濾並將濾液於真空減量，隨後以管柱層析純化(正相，10g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘12mL，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，隨後0-15% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲產物(0.370g)。

LCMS：m/z 382.60[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.96-1.97(m,6 H)1.98-2.17(m,2 H)2.51(s,3 H)3.57(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.80-4.08(m,1 H)4.47(br.s.,1 H)5.53(s,2 H)6.84-6.96(m,3 H)6.96-7.09(m,2 H)8.02(s,1 H)8.34(d,J=4.8Hz,1 H) 9.26(d,J=6.1Hz,1 H)

實施例11：1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(150mg)溶於DMF(5.5mL)於氮氣中、rt攪拌的溶液添加Cs₂CO₃(411mg)，接著加1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(0.070mL)。使反應於rt、氮氣中攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應過濾並將濾液於真空減量，隨後以管柱層析純化(正相，10g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘12mL，梯度50%至100% EtOAc(溶於正己烷)，隨後0-15% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲產物(102mg)。

LCMS：m/z 400.61[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.19-1.61(m,4 H)1.70-1.84(m,2 H)2.07-2.17(m,2 H)2.50(s,3 H)3.56(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.79-3.94(m,1 H)4.56(br.s.,1 H)5.58(s,2 H)6.28(t,J=6.9Hz,1 H)6.86-6.99(m,2 H)7.11(q,J=8.4Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.33(d,J=4.7Hz,1 H)9.24(d,J=6.4Hz,1 H).

實施例12：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(150mg)溶於DMF(5mL)於氮氣中、rt攪拌的溶液添加Cs₂CO₃(411mg)，接著加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(110mg)。使反應於rt、氮氣中攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應過濾並將濾液於真空減量，隨後以管柱層析純化(正相，10g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘12mL，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-15% MeOH(溶於EtOAc))，生成所欲化合物(103mg)。

LCMS：m/z 394.65[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.21-1.62(m,4 H)1.77(br.S.,2 H)2.13(d,J=12.4,2 H)2.53(s,3 H)3.56(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.76(s,3 H)3.82-3.94(m,1 H)4.68(br.s.,1 H)5.46(s,2 H)6.77-6.92(m,5 H)7.95-8.03(m,1 H)8.31(d,J=4.7Hz,1 H)9.27(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例13：1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)溶於DMF(3.6mL)於氮氣中、rt攪拌的溶液添加Cs₂CO₃(302mg)，接著加4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(88mg)。使反應於rt、氮氣中攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應過濾並將濾液於真空減量，隨後以管柱層析純化(正相，10g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘12mL，梯度50%至100% EtOAc(溶於正己烷)，隨後0-15% MeOH(溶於EtOAc))，給予所欲產物(102mg)。

LCMS：m/z 412.63[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.22-1.84(m,6 H)2.15(d,J=10.8Hz,2 H)2.57(s,3 H)3.64(br.s.,1 H)3.80-3.95(m,1 H)3.87(s,3 H)5.51(s,2 H)6.64(d,J=8.2Hz,1 H)6.73(d,J=11.7Hz,1 H)6.83-7.02(m,2 H)8.30-8.46(m,1 H)9.27(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例14：7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(140mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(108mg)與碳酸銫(357mg)的混合物添加DMF(4.9mL)並於rt攪拌1h 10min。粗產物以prep.LC-MS純化(1 x 3mL注射)，給予所欲化合物(111mg)。

LCMS：m/z 402.56[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.05-2.60(m,8 H)3.56(td,J=9.9,4.3Hz,1 H)3.76-4.07(m,1 H)5.50-5.91(m,2 H)6.89-7.13(m,4 H)7.19(d,J=5.0Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.36(d,J=5.1Hz,1 H)9.04(d,J=6.1Hz,1 H)

實施例15：7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(220mg)、1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(171mg)與碳酸銫(561mg)的混合物添加DMF(3mL)並於rt攪拌3h。粗產物以prep.LC-MS純化，隨後和DCM共沸以除去殘餘的AcOH，給予標題化合物(121mg)。

LCMS：m/z 420.56[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.09-1.62(m,4 H)1.80(d,J=9.3Hz,2 H)2.10-2.22(m,2 H)3.56(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.76-4.01(m,1 H)5.62-5.95(m,2 H)6.50(t,J=6.8Hz,1 H)6.92-7.05(m,1 H)7.15(q,J=8.6Hz,1 H)7.20(d,J=5.0Hz,1 H)8.10(s,1 H)8.38(d,J=5.0Hz,1 H)9.03(d,J=6.0Hz,1 H)

實施例16：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(200mg)、2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(139mg)與碳酸銫(510mg)的混合物添加DMF(3mL)並於rt攪拌過夜。粗產物以EtOAc(150mL)稀釋並以水(2 x 40mL)與鹽水(40mL)洗滌，以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾，給予一固體，將其以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，25mL/min，梯度20-100% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(143mg)。

LCMS：m/z 399.61[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.10-1.94(m,6 H)2.14(d,J=11.5Hz,2 H)2.58(s,3 H)3.57(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.82-4.01(m,1 H)4.30(br.s.,1 H)5.67-5.94(m,2 H)6.49(d,J=7.7Hz,1 H)7.08(d,J=7.7Hz,1 H)7.18(d,J=5.1Hz,1 H)7.49(t,J=7.8Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.36(d,J=5.1Hz,1 H)9.05(d,J=6.5Hz,1 H)

實施例17：7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對5-氟-2-羥甲基吡啶(購自Ark Pharm Inc.)(250mg)溶於無水DCM(8.4mL)於rt、氮氣中攪拌的混合物添加亞硫醯氯(0.29mL)。使反應於rt攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示出現產物。隨後使反應於真空濃縮，再溶於DCM(10mL)並再次於真空濃縮，給予2-(氯甲基)-5-氟吡啶氫氯酸鹽(102mg)，將其加至7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、與碳酸銫(383mg)溶於DMF(3mL)的混合物並於rt攪拌整個週末。粗產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(129mg)。

LCMS：m/z 403.56[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.22-1.62(m,4 H)1.80(d,J=9.5Hz,2 H)2.07-2.18(m,2 H)3.57(td,J=9.9,4.4Hz,1 H)3.84-3.99(m,1 H)5.69-5.95(m,2 H)6.86(dd,J=8.6,4.0Hz,1 H)7.19(d,J=5.1Hz,1 H)7.34(td,J=8.3,2.8Hz,1 H)8.19(br.s.,1 H)8.37(d,J=5.1Hz,1 H)8.43(d,J=2.7Hz,1 H)9.04(d,J=6.2Hz,1 H)

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)ppm -127.69(s,1 F)

實施例18：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-(羥甲基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物18)(150mg)、乙酸鈀(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)(反式-2-胺基環己基)甲醇(83mg)、甲苯(2.7mL)與TEA (0.18mL)置於附有CO氣球的微波管。將微波管充以CO，隨後加熱至80℃過夜，於該時點，LC-MS指示完成。隨後將反應經由矽藻土過濾、以EtOAc洗滌。使燒瓶底部的殘餘物於EtOAc中進行音波振動並經由相同矽藻土墊片過濾。濾液於真空減量。將殘餘物溶於MeOH(5mL)並裝填至SCX-2匣盒上，以5 CV MeOH洗滌，隨後以5 CV 2M NH3/MeOH沖提。將鹼性部分合併並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)接著0%至10% MeOH(溶於EtOAc))，生成所欲化合物(46mg)，為反式異構物的消旋混合物。

LCMS：m/z 382.58[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.17-1.49(m,3 H)1.51-1.90(m,5 H)2.01-2.16(m,1 H)3.35(d,J=7.2Hz,1 H)3.81(dd,J=11.9,1.8Hz,1 H)3.92-4.05(m,1 H)4.41(br.s.,1 H)5.24-5.36(m,2 H)6.97-7.21(m,5 H)7.61(d,J=8.2Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.45-8.54(m,1 H)8.88(d,J=8.4Hz,1 H)

實施例19：1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物18)(50mg)、乙酸鈀(II)(1.0mg)、XantPhos(4.9mg)、反式-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺氫氯酸鹽(WO 2010/063634 A1)(25.8mg)、甲苯(0.9mL)與TEA(0.06mL)置於附有CO 氣球的微波管。將微波管充以CO，隨後加熱至80℃過夜，於該時點，LC-MS指示完成。隨後將反應經由矽藻土過濾、以EtOAc洗滌。使燒瓶底部的殘餘物於EtOAc中進行音波振動並經由相同矽藻土墊片過濾。將濾液於真空減量。將殘餘物溶於MeOH(5mL)並裝填至SCX-2匣盒上，以5 CV MeOH洗滌，隨後以5 CV 2M NH3/MeOH沖提。將鹼性部分合併並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0%至10% MeOH(溶於EtOAc))，生成所欲化合物(9mg)，為反式異構物的消旋混合物。

LCMS：m/z 368.55[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.97(d,J=6.6Hz,3 H)1.66-1.95(m,2 H)2.01-2.14(m,1 H)3.20(t,J=11.1Hz,1H)3.58(td,J=11.9,2.1Hz,1 H)3.90-4.10(m,3 H)5.32(s,2 H)6.98-7.07(m,2 H)7.09-7.21(m,3 H)7.60(dd,J=8.3,1.0Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.52(dd,J=4.7,1.1Hz,1 H)8.88(d,J=8.4Hz,1 H)

實施例20：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-甲基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物18)(150mg)、乙酸鈀(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)、反式-2-甲基環己胺(購自J&W PharmLab.)(48.2mg)、甲苯(2.7mL)與TEA(0.18mL)置於附有CO氣球的微波管。將微波管充以CO，隨後加熱至80℃過夜，於該時點，LC-MS 指示完成。隨後將反應經由矽藻土過濾、以EtOAc洗滌。對燒瓶底部的殘餘物進行音波振動(溶於EtOAc)並經由相同矽藻土墊片過濾。將濾液於真空減量。將殘餘物溶於MeOH(5mL)並裝填至SCX-2匣盒上，以5 CV MeOH洗滌，隨後以5 CV 2M NH3/MeOH沖提。將鹼性部分合併並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)接著0%至10% MeOH(溶於EtOAc))，生成所欲化合物(52mg)，為反式異構物的消旋混合物。

LCMS：m/z 366.60[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.03(d,J=6.5Hz,3 H)1.11-1.62(m,5 H)1.64-1.86(m,3 H)2.07-2.16(m,1 H)3.70-3.83(m,1 H)5.29(s,2 H)6.94-7.17(m,5 H)7.57(d,J=8.2Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.49(d,J=4.5Hz,1 H)8.76(d,J=8.7Hz,1 H).

實施例21：1-(4-氟苄基)-N-(1-(羥甲基)環戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將(1-胺基環戊基)甲醇(49.1mg)、1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物18)(150mg)、乙酸鈀(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)、甲苯(2.7mL)與TEA(0.18mL)置於附有CO氣球的微波管。將微波管充以CO，隨後加熱至80℃過夜，於該時點，LC-MS指示完成。隨後將反應經由矽藻土過濾、以EtOAc洗滌。對燒瓶底部的殘餘物進行音波振動(溶於EtOAc)並經由相同矽藻土墊片過濾。將濾液於真空減量。將殘餘物溶於MeOH(5mL)並裝填至SCX-2匣盒上，以5 CV MeOH洗滌，隨後以5 CV 2M NH3/MeOH沖提。將鹼性部分合併並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0%至10% MeOH(溶於EtOAc))，生成所欲化合物(5mg)。

LCMS：m/z 368.57[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.66-2.10(m,8 H)3.80(s,2 H)5.32(s,2 H)5.68-5.99(m,1 H)6.99-7.22(m,5 H)7.61(d,J=8.3Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.52(d,J=4.7Hz,1 H)9.32(br.s.,1 H)

實施例22：1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將乙酸鈀(II)(3.0mg)溶於甲苯(2.6mL)的混合物充氮。對此混合物添加XantPhos(8.0mg)，接著加Na₂CO₃(238mg)與(1S,2S)-2-胺基環己醇(127mg)並將反應充氮。隨後添加1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(260mg)並於rt將反應充以CO氣體5min，隨後於CO、85℃攪拌過夜，於該時點，TLC指示SM消失。使反應冷卻至rt，以EtOAc稀釋並經由矽藻土過濾。濾液以水稀釋並以EtOAc萃取2x。將合併的有機層以Na₂SO₄乾燥，過濾並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，以80-90% EtOAc/己烷沖提)，給予不純產物，其以4：1戊烷：Et₂O研細，給予所欲化合物(75 mg)。

LCMS：m/z 368.24[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.25-1.49(m,4 H)1.59-1.72(m,2 H)1.83-1.93(m,1 H)1.98-2.08(m,1 H)3.38-3.47(m,1 H)3.67-3.77(m,1 H)4.80(d,J=5.2Hz,1 H)5.61(s,2 H)7.12-7.42(m,5 H)8.07(dd,J=8.4,1.2Hz,1 H)8.29(s,1 H)8.50(dd,J=4.8,1.2Hz,1 H)8.75(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例23：1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將乙酸鈀(II)(3.0mg)溶於甲苯(3mL)的混合物充氮。對此混合物添加XantPhos(8.0mg)，接著加Na₂CO₃(240mg)與(1S,2S)-2-胺基環己醇(130mg)。隨後添加1-(4-氯苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(280mg)並使反應充以CO氣體並於CO、85℃攪拌過夜，於該時點，TLC指示SM消失。使反應冷卻至rt，以水稀釋並以EtOAc萃取2x。將合併的有機層於真空減量且殘餘物以管柱層析純化，以80% EtOAc/己烷沖提)，給予不純產物，其以戊烷研細，接著以4：1戊烷：Et₂O研細，給予所欲化合物(50mg)。

LCMS：m/z 384.25[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.12-1.40(m,4 H)1.57-1.72(m,2 H)1.82-2.10(m,2 H)3.39-3.49(m,1 H)3.67-3.79(m,1 H)4.80(d,J=5.2Hz,1 H)5.54(s,2 H)7.27(dd, J=8.4,4.8Hz,1 H)7.31(d,J=8.4Hz,2 H)7.40(dd,J=6.4,2.0Hz,2 H)8.05(dd,J=8.4,1.2Hz,1 H)8.41(s,1 H)8.49(dd,J=4.4,1.2Hz,1 H)8.74(d,J=8.0Hz,1 H).

實施例24：1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將乙酸鈀(II)(2mg)溶於甲苯(3mL)的混合物充氮。對此混合物添加XantPhos(7mg)，接著加Na₂CO₃(198mg)與(1S,2S)-2-胺基環己醇(107mg)。隨後添加1-(2,4-二氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(0.23g)並使反應充以CO氣體並於CO、85℃攪拌過夜，於該時點，TLC指示SM消失。使反應冷卻至rt，以水稀釋並以EtOAc萃取2x。將合併的有機層於真空減量且殘餘物以管柱層析純化，以80% EtOAc/己烷沖提)，給予所欲化合物(80mg)。

LCMS：m/z 386.17[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.27-1.85(m,6 H)2.08-2.19(m,2 H)3.53-3.65(m,1 H)3.85-3.97(m,1 H)4.51(br.S.,1 H)5.37(s,2 H)6.82-6.97(m,2 H)7.07(dd,J=14.4,8.4Hz,1 H)7.24(dd,J=8.4,4.8Hz,1 H)7.75(d,J=8.8Hz,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.53(dd,J=4.8,1.2Hz,1 H)9.05(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例25：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對乙酸鈀(II)(4.0mg)溶於甲苯(3mL)的混合物添加XantPhos(10.0mg)，接著加Na₂CO₃(273mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇(196mg)，並將3-碘-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(300mg)充氬氣，隨後充CO氣體5min。隨後使混合物於CO、85℃攪拌過夜，於該時點，TLC指示產物形成。使反應冷卻至rt並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，以57% EtOAc/己烷沖提)，給予不純產物，其以製備級HPLC純化，給予所欲產物(50mg)。

LCMS：m/z 365.08[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.29(d,J=8.2Hz,4 H)1.62(d,J=11.3Hz,2 H)1.86(br.s.,1 H)2.01(d,J=9.8Hz,1 H)2.40(s,3 H)3.36-3.43(m,1 H)3.70(br.s.,1 H)4.79(d,J=5.2Hz,1 H)5.51(s,2 H)7.19(d,J=7.9Hz,1 H)7.27(dd,J=8.4,4.7Hz,1 H)7.57(dd,J=7.9,2.4Hz,1 H)8.12(dd,J=8.6,1.2Hz,1 H)8.42(s,1 H)8.48(d,J=4.7Hz,1 H)8.52(s,1 H)8.73(d,J=7.9Hz,1 H).

實施例26：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對乙酸鈀(II)(5.0mg)溶於甲苯(4mL)的混合物添加XantPhos(12.0mg)，接著加Na₂CO₃(337mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇(241mg)，並將3-碘-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(370mg)充氬氣，隨後充CO氣體5min。隨後使混合物於CO、85℃攪拌過夜，於該時點，TLC指示產物形成。使反應冷卻至rt並於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，以60% EtOAc/己烷沖提)，給予不純產物，其以製備級HPLC純化，給予所欲產物(25mg)。

LCMS：m/z 365.08[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.29(d,J=8.2Hz,4 H)1.65(s,2 H)1.87(br.s.,1 H)2.03(d,J=10.4Hz,1 H)2.23(s,3 H)3.40(d,J=4.9Hz,1 H)3.72(d,J=7.9Hz,1 H)4.80(d,J=5.2Hz,1 H)5.57(s,2 H)7.16(d,J=7.9Hz,1 H)7.24(dd,J=8.4,4.7Hz,1 H)7.57(dd,J=7.8,2.0Hz,1 H)8.00(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H)8.33(s,2 H)8.47(dd,J=4.7,1.4Hz,1 H)8.74(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例27：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羥基環戊基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中間物20)(110mg)溶於DMF(2.1mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加HATU(248mg)與TEA(0.11mL)。使此混合物攪拌15分鐘且隨後引進反式-2-胺基環戊醇氫氯酸鹽(56.0mg)。使反應於室溫攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應混合物移至分離瓶並加EtOAc與水。相逐分離且水相以乙酸乙酯再萃取兩次。將有機相合併，以鹽水洗滌並於真空去除溶劑。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc (溶於己烷)，接著0-15% MeOH/EtOAc)，給予所欲產物(65mg)，為反式異構物的消旋混合物。

LCMS：m/z 354.57[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.64-1.91(m,4 H)1.97-2.15(m,1 H)2.17-2.35(m,1 H)4.05-4.22(m,2 H)5.29(s,2 H)6.93-7.22(m,5 H)7.59(d,J=8.3Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.48(d,J=4.7Hz,1 H)9.11(d,J=3.1Hz,1 H)

實施例28：1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羥基環庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中間物20)(110mg)溶於DMF(2.1mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加HATU(248mg)與TEA(0.11mL)。使此混合物攪拌15分鐘且隨後引進反式-2-胺基環庚醇(52.6mg)。使反應於室溫攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應混合物移至分離瓶並加EtOAc與水。相逐分離且水相以EtOAc再萃取兩次。將有機相合併並以鹽水洗滌。於真空去除溶劑。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0-15% MeOH/EtOAc)，給予所欲產物(77mg)，為反式異構物的消旋混合物。

LCMS：m/z 382.60[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.41-2.02(m,10 H)3.77-3.92(m,1 H)4.07(qd,J=7.4,3.6Hz,1 H)5.22-5.36(m,2 H)6.94-7.21(m,5 H)7.60(d,J=8.3Hz,1 H)8.06(s,1 H) 8.50(d,J=4.7Hz,1 H)9.18(d,J=6.1Hz,1 H).

實施例29：1-(4-氟苄基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(中間物20)(119mg)溶於DMF(2.3mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加HATU(268mg)與TEA(0.12mL)。使此混合物攪拌15分鐘且隨後引進四氫-2H-吡喃-4-胺(40mg)。使反應於室溫攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示完成。將反應混合物移至分離瓶並加EtOAc與水。相逐分離且水相以EtOAc再萃取兩次。將有機相合併，以鹽水洗滌並於真空去除溶劑。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0-15% MeOH/EtOAc)，給予不純產物，其以管柱層析純化第二次(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於己烷)，接著0-15% MeOH/EtOAc)，給予所欲產物(5mg)。

LCMS：m/z 354.46[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.67-1.84(m,2 H)2.07(d,J=11.3Hz,2 H)3.62(t,J=10.4Hz,2 H)3.98-4.09(m,2 H)4.23-4.39(m,1 H)5.32(s,2 H)6.96-7.09(m,2 H)7.09-7.22(m,3 H)7.60(d,J=8.3Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.52(d,J=4.7Hz,1 H)8.98(d,J=7.3Hz,1 H).

實施例30：1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對粗製三級丁基4-(1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯(中間物21)(184mg)溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加TFA(5mL)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜，於該時點，LC-MS指示SM消失。隨後使反應於真空減量並以MeOH(1mL)提取並裝填至2g SCX-2匣盒，以20ml MeOH、接著20ml 2M NH3/MeOH洗滌。將含氨部分集中並於真空減量，生成所欲產物(43mg)。

LCMS：m/z 353.58[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.53-1.71(m,2 H)2.03-2.16(m,2 H)2.43(br.s.,1 H)2.75-2.89(m,2 H)3.12-3.24(m,2 H)4.13-4.30(m,1 H)5.31(s,2 H)6.96-7.06(m,2 H)7.08-7.21(m,3 H)7.58(d,J=8.2Hz,1 H)8.07(s,1 H)8.50(d,J=4.7Hz,1 H)8.97(d,J=7.7Hz,1 H)

實施例31：1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

於rt對1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(實施例30)(53mg)溶於DCM(1.2mL)的攪動懸浮液添加TEA(0.028mL)與甲醛(0.023mL)，接著加三乙醯氧基硼氫化鈉(115mg)。使最終反應混合物於rt攪拌過夜，於該時點，LC-MS顯示產物形成。將反應混合物以DCM稀釋並以飽和NaHCO₃洗滌。水層以DCM再次萃取且合併的有機層再以飽和NaHCO₃洗滌，以Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾涸，給予所欲產物(37mg)。

LCMS：m/z 367.59[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.68-1.84(m,2 H)2.01-2.15(m,2 H)2.18-2.38(m,5 H)2.82(d,J=11.4Hz,2 H)4.04-4.19(m,1 H)5.30(s,2 H)6.95-7.07(m,2 H)7.06-7.19(m,3 H)7.58(d,J=8.3Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.50(d,J=4.7Hz,1 H)8.95(d,J=7.0Hz,1 H)

實施例32：7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物27)(300mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(219mg)與碳酸銫(791mg)的混合物添加DMF(5mL)並於rt攪拌1h。粗產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(57mg)。

LCMS：m/z 393.59[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.01-1.64(m,4 H)1.80(d,J=11.0Hz,2 H)1.93-2.36(m,2 H)3.54(td,J=9.9,4.3Hz,1 H)3.73-4.21(m,2 H)5.59-5.77(m,2 H)7.06(t,J=8.5Hz,2 H)7.19(dd,J=8.3,5.3Hz,2 H)7.45(d,J=4.8Hz,1 H)8.20(s,1 H)8.61(d,J=4.9Hz,1 H)8.76(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例33：7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物27)(170mg)、碳酸銫(448mg)、DMF(3mL)的混合物添加1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(128 mg)。攪拌過夜後，將固體過濾且產物以prep.LC-MS純化，給予純的所欲化合物(92mg)。

LCMS：m/z 393.64[M+H]+.

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)：ppm 1.21-1.37(m,4 H)1.63(br.s.,1 H)1.69(br.s.,1 H)1.90(br.s.,1 H)2.08(br.s.,1 H)3.37-3.51(m,1 H)3.70-3.80(m,1 H)4.79(d,J=5.6Hz,1 H)5.92(s,2 H)7.29(d,J=7.9Hz,2 H)7.73(d,J=8.2Hz,2 H)7.77(d,J=5.0Hz,1 H)8.60(d,J=7.6Hz,1 H)8.66(s,1 H)8.71(d,J=4.7Hz,1 H)

實施例34與35：N-(反式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物18)(150mg)、反式-2-胺基-5,5-二氟環己醇(中間物33)(97mg)、乙酸鈀(II)(2.9mg)、XantPhos(14.8mg)與TEA(0.119mL)溶於甲苯(5mL)的混合物密封於反應小瓶。將此充以一氧化碳並加熱至80℃過夜。將反應混合物經由以EtOAc洗過的矽藻土墊片過濾。將濾液抽乾並以層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，10%甲醇(溶於EtOAc))。使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與95% DCM,5% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30 C進行對掌層析分離(x4)，得到第一主要沖提峰(滯留時間：7.42min)N-(反式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺鏡像異構物1，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物(實施例34)(82mg)。

LCMS：m/z 404.56[M+H]⁺.

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.39-1.49(m,1 H)1.89-2.15(m,4 H)2.27-2.36(m,1 H)3.60-3.68(m,1 H)3.86-3.92(m,1 H)5.22(d,J=5.6Hz,1 H)5.52(s,2 H)7.13-7.19(m,2 H)7.27(dd,J=8.2,4.7Hz,1 H)7.34-7.40(m,2 H)8.08(dd,J=8.4,1.3Hz,1 H)8.41(s,1 H)8.49(dd,J=4.7,1.2Hz,1 H)8.74(d,J=7.3Hz,1 H)

第二次要沖提峰(滯留時間：10.86min)，得到N-(反式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺鏡像異構物2，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物(實施例35)(27mg)。

LCMS：m/z 404.19[M+H]⁺.

實施例36：N-(順式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-氟苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物18)(100mg)、順式-2-胺基-5,5-二氟環己醇(中間物37) (64.4mg)、乙酸鈀(II)(1.9mg)、XantPhos(9.9mg)、TEA(0.08mL)與甲苯(2mL)的混合物密封於反應小瓶。隨後將此暴露於一氧化碳氣氛並加熱至80℃。兩小時後，加入額外的順式-2-胺基-5,5-二氟環己醇(42.6mg)、乙酸鈀(II)(1.9mg)、XantPhos(9.9mg)與TEA(0.04mL)。於80℃、一氧化碳氣氛下繼續加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫、以EtOAc稀釋，經由矽藻土墊片過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(反相，梯度5%至95% MeCN(溶於水)，0.1%乙酸緩衝液(溶於該兩溶劑))。將所欲部分合併，於真空濃縮至50%體積，以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以EtOAc(2x)萃取。將合併的有機萃取物以鹽水(1x)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並於真空抽乾，給予所欲化合物，為順式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物(36.8mg)。

LCMS：m/z 404.56[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.62-1.75(m,1 H)1.91-2.05(m,3 H)2.05-2.34(m,2 H)3.96(br.s.,1 H)4.19(br.s.,1 H)5.24(d,J=3.9Hz,1 H)5.51(s,2 H)7.13-7.20(m,2 H)7.26(dd,J=8.3,4.7Hz,1 H)7.37(dd,J=8.4,5.5Hz,2 H)8.08(d,J=8.3Hz,1 H)8.41(s,1 H)8.48(d,J=5.1Hz,1 H)8.98(d,J=7.8Hz,1 H)

實施例37：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物45)(140mg)、1-(溴甲基)-4- 氟苯(91mg)與碳酸銫(363mg)的混合物添加DMF(3mL)並於rt攪拌22h。粗產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(113mg)。

LCMS：m/z 398.64[M+H]+.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.89-1.92(m,6 H)1.97-2.17(m,2 H)3.56(br.s.,1 H)3.77-3.92(m,1 H)3.97(s,3 H)4.20-4.89(br.s.,1 H)5.53(s,2 H)6.66(d,J=5.4Hz,1 H)6.87-7.06(m,2 H)7.07-7.18(m,2 H)7.94(br.s.,1 H)8.35(d,J=5.4Hz,1 H)9.15(d,J=5.9Hz,1 H)

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)ppm -114.10(br.s.)

實施例38：1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物49)(130mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(93mg)與碳酸銫(337mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌3天。將固體過濾且產物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(107mg)。

LCMS：m/z 398.59[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.23-1.54(m,4 H)1.79(d,J=9.2Hz,2 H)2.16(br.s.,2 H)3.54(td,J=9.9,4.4Hz,1 H)3.65(br.S.,1 H)3.80-3.92(m,1 H)4.01(s,3 H)5.29(s,2 H)6.66(d,J=8.8Hz,1 H)6.96-7.09(m,2 H)7.09-7.17(m,2 H)7.51(d,J=8.9Hz,1 H)8.10(s,1 H)9.00(br.s.,1 H)

實施例39：5-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己 基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使5-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物53)(120mg)、1-(溴甲基)-4-氟苯(85mg)與碳酸銫(306mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。將不要的固體過濾且濾液以prep.LC-MS純化，給予所欲產物(90mg)。

LCMS：m/z 402.53[M+H]⁺.

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 1.24-1.62(m,4 H)1.77-1.87(m,2 H)2.13-2.20(m,2 H)3.60(td,J=10.0,4.4Hz,1 H)3.87-3.98(m,1H)5.33(s,2 H)7.04-7.09(m,2 H)7.13-7.21(m,3 H)7.57(d,J=8.8Hz,1 H)8.25(br.s.,1 H)8.73(br.s.,1 H)

實施例40：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物58)(150mg)、乙酸鈀(II)(2.8mg)、XantPhos(14.2mg)、反式-(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(93mg)、甲苯(2.6mL)與TEA(0.17mL)置於附有CO氣球的微波管。將微波管充以CO、隨後加熱至80℃過夜，給予帶有固體沉澱物的深色反應混合物。將乙酸鈀(II)(2.8mg)與XantPhos(14.2mg)加入並使反應於80℃、CO下攪拌過夜。將溶劑移至圓底燒瓶，隨後以音波振動將殘留在微波管內的固體溶於THF(~1mL)、移至圓底燒瓶並將溶劑抽乾。對所得固體添加DMF(3mL)並將懸浮液音波振動及過濾，以去除少量不溶殘餘固體。製備級LCMS接著管柱層析(正相，10g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至10% EtOAc(溶於正己烷))，給予所欲化合物(90mg)。

LCMS：m/z 430.65[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.21-1.62(m,4 H)1.79(d,J=9.5Hz,2 H)2.07-2.24(m,2 H)2.72(br.s.,3 H)3.65(br.s.,1 H)3.79-3.94(m,1 H)5.33-5.45(m,2 H)6.48(t,J=2.1Hz,1 H)7.07(d,J=7.8Hz,1 H)7.18-7.33(m,2 H)7.65-7.77(m,2 H)7.90(d,J=2.1Hz,1 H)9.32(br.s.,1 H)

實施例41：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使溶於DMF(3mL)的5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物63)(120mg)、1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(110mg)與碳酸銫(316mg)於rt攪拌7.5h。將固體過濾且產物以製備級LCMS純化，給予所欲化合物(62mg)。

LCMS：m/z 441.57[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.22-1.61(m,4 H)1.70-1.86(m,2 H)2.13(d,J=11.5Hz,2 H)3.55(td,J=9.7,4.3Hz,1 H)3.82-3.96(m,1 H)5.43(s,2 H)6.48(s,1 H)7.26-7.32(m,2 H)7.57(d,J=8.4Hz,1 H)7.66-7.76(m,4 H)7.91(d,J=2.5Hz,1 H)8.38(s,1 H)

實施例42：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

在微波小瓶中，將1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(實施例56)(200mg)、1-甲基-2-(三丁錫基)-1H-咪唑(Inorg.Chem.2008,47,990-998)(520mg)溶於1,4-二噁烷(1.3mL)的混合物充氮。加Pd(PPh₃)₄(54.0mg)，再次將混合物脫氣，然後將小瓶密封並於微波加熱至140℃，達2h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且粗產物以EtOAc(3x)萃取。將有機相合併，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，11g，Biotage SNAP匣盒KP-NH，每分鐘14mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10% MeOH(溶於EtOAc))。將產物以製備級LC-MS再純化，得到標題化合物(94mg)。

LCMS：m/z 430.66,[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.20-1.45(m,3 H),1.45-1.60(m,1 H),1.76(br.s.,2 H),2.11(d,J=12.5Hz,2 H),3.54(td,J=9.9,4.6Hz,1 H),3.69(s,3 H),3.79-3.96(m,1 H),5.34(s,2 H),6.94(s,1 H),7.08(d,J=0.7Hz,1 H),7.13(dd,J=8.3,4.8Hz,1 H),7.18(d,J=8.2Hz,2 H),7.57(d,J=8.2Hz,2 H),7.60(d,J=0.9Hz,1 H),8.08(s,1 H),8.36-8.56(m,1 H),9.03(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例43：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

在微波小瓶中，將1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(實施例56)(300 mg)、1-甲基-4-(三丁錫基)-1H-咪唑(364mg)溶於1,4-二噁烷(1.8mL)的混合物充氮。加Pd(PPh₃)₄(81.0mg)，再次將混合物脫氣，然後將小瓶密封並於微波加熱至140℃，達1h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且粗產物以EtOAc(3x)萃取。將有機相合併，以鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，28g，Biotage SNAP匣盒KP-NH，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-20% MeOH(溶於EtOAc))。產物以固體相萃取純化(SCX-2g匣盒)，先以甲醇沖提組分，接著以2M甲醇氨沖提產物。產物再以製備級LC-MS純化，給予標題化合物(159mg)。

LCMS：m/z 430.64,[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.14-1.45(m,3 H),1.45-1.60(m,1 H),1.75(d,J=3.1Hz,2 H),2.02-2.18(m,2 H),3.54(td,J=9.8,4.4Hz,1 H),3.66(s,3 H),3.79-3.96(m,1 H),5.26(s,2 H),6.98-7.20(m,4 H),7.42(s,1 H),7.57(d,J=8.3Hz,1 H),7.67(d,J=7.9Hz,2 H),8.05(s,1 H),8.44(d,J=4.6Hz,1 H),9.02(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例44：1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

在一可密封管中，添加碳酸鈉(277mg)、XantPhos(15mg)、Pd(OAc)₂(5.8mg)與甲苯(10mL)。將反應混合物充氮，然後添加(1S,2S)-2-胺基環己醇(225mg)，再次充氣，然後添加1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物66)(580mg)。再將反應混合物充氮，隨後充一氧化碳，然後將反應混合物於70℃加熱過夜。一旦冷卻，將反應混合物於真空抽乾且粗產物以管柱層析純化，以2：98 MeOH：CH₂Cl₂沖提，得到產物，其再以製備級HPLC純化，生成標題化合物(0.06g)。

LCMS：m/z 459.31[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.16-1.36(m,4 H)1.53-1.72(m,2 H)1.87(br.s.,1 H)2.03(d,J=11.0Hz,1 H),2.51(s,3 H)3.42(br.s.,1 H)3.72(d,J=8.2Hz,1 H)4.80(d,J=4.3Hz,1 H)5.66(s,2 H)7.19-7.38(m,3 H)7.76(d,J=4.3Hz,2 H)7.82-7.95(m,2 H)8.08(d,J=8.2Hz,1 H)8.33(s,1 H)8.50(d,J=4.6Hz,1 H)8.75(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例45：1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

在一可密封管中，添加碳酸鈉(220mg)、XantPhos(12mg)、Pd(OAc)₂(4.8mg)與甲苯(8mL)。將反應混合物充氮，然後添加(1S,2S)-2-胺基環己醇(186mg)，再次充氣，然後添加1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物69)(480mg)。再將反應混合物充氮，隨後充一氧化碳，然後將反應混合物於70℃加熱過夜。一旦冷卻，反應混合物於真空抽乾且粗產物以管柱層析純化，以2：98 MeOH：CH₂Cl₂沖提，得到標題化合物(100mg)。

LCMS：m/z 459.31[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.17-1.70(m,4 H)1.79(br. s.,2 H)2.13(d,J=11.3Hz,2 H)2.63(s,3 H)3.45-3.63(m,1 H)3.80-4.01(m,1 H)4.48(br.s.,1 H)5.43(s,2 H)7.13(t,J=7.8Hz,1 H)7.19-7.26(m,2 H)7.30-7.41(m,3 H)7.75(d,J=8.2Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.54(dd,J=15.9,4.9Hz,2 H)9.05(d,J=6.7Hz,1 H)

實施例46：1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將Pd(OAc)₂(3mg)溶於甲苯(3mL)的混合物充氮。對其依次添加XantPhos(8mg)、碳酸鈉(220mg)、反式-2-胺基環己醇(120mg)與1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(中間物72)(300mg)。將反應混合物充以一氧化碳氣體10min，然後使反應於85℃加熱過夜。一旦冷卻，反應混合物於真空抽乾且殘餘物以管柱層析純化(矽膠)，以20：80 EtOAc/己烷沖提，得到標題化合物(50mg)，為反式異構物的消旋混合物。

LCMS：m/z 444.44[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.16-1.41(m,4 H)1.61(br.s.,2 H)1.87(br.s.,1 H)1.97-2.10(m,1 H)3.27-3.47(m,1 H)3.72(d,J=8.5Hz,1 H)4.80(br.S.,1 H)5.57(s,2 H)7.21-7.32(m,3 H)7.37(d,J=8.2Hz,2 H)7.60(d,J=8.2Hz,2 H)7.65(dd,J=8.7,5.6Hz,2 H)8.12(d,J=8.2Hz,1 H)8.43(s,1 H)8.49(d,J=4.9Hz,1 H)8.74(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例47：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(145mg)、氫氧化鉀(72.2mg)與碘化鉀(121mg)溶於THF(2mL)與水(2mL)的溶液添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(172mg)並使所得溶液於75℃攪拌1h40min。使反應混合物冷卻，加鹽水並以EtOAc(3x)萃取，將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾。對殘餘物執行製備級LCMS，給予所欲化合物(50mg)。

LCMS：m/z 416.67[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.22-1.64(m,4 H)1.79(dd,J=6.5,2.3Hz,2 H)2.10-2.20(m,2 H)3.59(td,J=9.9,4.4Hz,1 H)3.84-3.98(m,1 H)5.39(s,2 H)6.48(t,J=2.1Hz,1 H)7.14-7.30(m,3 H)7.59-7.75(m,4 H)7.90(d,J=2.6Hz,1 H)8.19(br.s.,1 H)8.49-8.55(m,1 H)9.06(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例48：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1R,2R)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物73)(133mg)、KOH(66mg)與KI(111mg)溶於THF(1.75mL)與水(1.75mL)的混合物添加1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(158mg)並使所得溶液於75℃攪拌過夜。使溶液冷卻至rt，然後添加鹽水，隨後以EtOAc(3x)萃取。將有機萃取物合併，隨後乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾。殘餘物以prep.LC-MS純化，給予所欲化合物(81mg)。

LCMS：m/z 416.63[M+H]+.

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)ppm 1.25-1.51(m,3 H)1.57(qd,J=12.4,3.7Hz,1 H)1.76-1.86(m,2 H)2.16(d,J=12.0Hz,2 H)3.60(td,J=10.0,4.4Hz,1 H)3.88-3.97(m,1 H)5.40(s,2 H)6.49(t,J=2.1Hz,1 H)7.19(dd,J=8.2,4.7Hz,1 H)7.26(d,J=8.5Hz,2 H)7.64(d,J=8.2Hz,1 H)7.69(d,J=8.5Hz,2 H)7.74(d,J=1.5Hz,1 H)7.92(d,J=2.4Hz,1 H)8.18(br.s.,1 H)8.48-8.57(m,1 H)9.06(d,J=6.8Hz,1 H)

實施例49：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(300mg)、乙酸鈀(II)(3.0mg)、XantPhos(8mg)、四氫-2H-吡喃-3-胺(113mg)、碳酸鈉(230mg)與甲苯(3mL)的混合物充以CO，隨後加熱至80℃過夜。將溶劑抽乾且殘餘物以管柱層析純化兩次(正相，10g矽膠，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度2%甲醇(溶於EtOAc)，隨後1%甲醇(溶於EtOAc))，給予所欲化合物(50mg)，為消旋物。

LCMS：m/z 402.19[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：ppm 1.51-1.81(m,3 H)1.96(br.s.,1 H)3.39(d,J=7.0Hz,1 H)3.51-3.60(m,1 H)3.61-3.70(m,1 H)3.81(dd,J=10.8,2.9Hz,1 H)4.02(dd,J=7.6,3.7Hz,1 H)5.57(s,2 H)6.53(dd,J=2.4,1.8Hz,1 H)7.29(dd,J=8.2,4.6Hz,1 H)7.45(d,J=8.9Hz,2 H)7.72(d, J=1.8Hz,1 H)7.77-7.84(m,2 H)8.07-8.15(m,1 H)8.42-8.48(m,2 H)8.51(dd,J=4.7,1.4Hz,1 H)8.86(d,J=8.2Hz,1 H)

實施例50：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-環己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(200mg)、乙酸鈀(II)(2.0mg)、XantPhos(5mg)，環己基胺(74mg)、碳酸鈉(160mg)與甲苯(2mL)的混合物充以CO，隨後加熱至85℃過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌且水相以EtOAc萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，梯度0%至40% EtOAc(溶於正己烷))，接著執行prep.LCMS，給予純的所欲化合物(55mg)。

LCMS：m/z 400.40[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.21-1.47(m,5 H)1.56(br.s.,1 H)1.70(br.s.,2 H)1.90(d,J=9.8Hz,2 H)3.89(d,J=8.2Hz,1 H)5.56(s,2 H)6.49-6.56(m,1 H)7.28(dd,J=8.4,4.7Hz,1 H)7.45(d,J=8.9Hz,2 H)7.72(d,J=1.5Hz,1 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)8.10(dd,J=8.2,1.2Hz,1 H)8.44(s,1 H)8.45-8.47(m,1 H)8.50(dd,J=4.7,1.4Hz,1 H)8.73(d,J=8.2Hz,1 H)

實施例51：1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(200mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、XantPhos(6mg)、4,4-二氟環hexan胺氫氯酸鹽(129mg)、碳酸鈉(159mg)與甲苯(2mL)的混合物充以CO，隨後加熱至85℃過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌且水相以EtOAc萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)、過濾並於真空抽乾且殘餘物以管柱層析純化(正相，梯度0%至50% EtOAc(溶於正己烷))，接著執行prep.LCMS，給予純的所欲化合物(50mg)。

LCMS：m/z 436.36[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.61(br.s.,2 H)1.96-2.12(m,6 H)4.09(br.s.,1 H)5.57(s,2 H)6.50-6.56(m,1 H)7.29(dd,J=8.64.6Hz,1 H)7.45(d,J=8.6Hz,2 H)7.73(d,J=1.5Hz,1 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)8.12(d,J=8.2Hz,1 H)8.41-8.55(m,3 H)8.80(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例52：(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對(S)-三級丁基3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯¹(300mg)溶於1,4-二噁烷(6mL)於0℃攪拌的溶液添加HCl(4M，溶於1,4-二噁烷，3mL)。使反應混合物攪拌3小時升溫至rt，於該時點，TLC指示完成。將反應混合物於真空濃縮並分配於CHCl₃與sat NaHCO₃之間。層遂分開，水相以CHCl₃萃取。將合併的有機相於真空減量。將殘餘物藉由快速層析純化，以2% MeOH/DCM沖提)，給予不純產物，將其伴著乙醚、接著戊烷研細，給予所欲產物(185mg)。

LCMS：m/z 401.10[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.34-1.56(m,2 H)1.65(d,J=6.1Hz,1 H)1.86(br.s.,1 H)2.57(br.s.,2 H)2.75(d,J=13.1Hz,1 H)3.01(d,J=11.9Hz,1 H)3.76-4.02(m,1 H)5.56(s,2 H)6.52(dd,J=2.4,1.8Hz,1 H)7.27(dd,J=8.2,4.6Hz,1 H)7.44(d,J=8.9Hz,2 H)7.71(d,J=1.5Hz,1 H)7.79(d,J=8.6Hz,2 H)8.09(dd,J=8.6,1.2Hz,1 H)8.36-8.54(m,3 H)8.78(d,J=7.6Hz,1 H)

¹(S)-三級丁基3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯係使用類似於實施例18所用的方法，以(S)-三級丁基3-胺基哌啶-1-甲酸酯取代(反式-2-胺基環己基)甲醇，藉由1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的經鈀催化之胺基羰基化作用來製備。1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶係使用類似於中間物18所用的方法，以1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑將中間物1烷基化來製備)。

實施例53：(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對(R)-三級丁基3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯²(300mg)溶於1,4-二噁烷(6mL)於0℃攪拌攪拌的溶液添加HCl (4M，溶於1,4-二噁烷，3mL)。使反應混合物攪拌3小時升溫至rt，於該時點，TLC指示完成。將反應混合物於真空濃縮並伴著乙醚研細。將殘餘物藉由快速層析純化，以2% MeOH/DCM沖提)，給予不純產物，將其伴著EtOAc、接著乙醚研細，給予所欲產物(180mg)。

LCMS：m/z 401.10[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.52(br.s.,2 H)1.70(br.s.,1 H)1.90(br.s.,1 H)2.50-2.63(m,2 H)2.82(br.s.,1 H)3.09(d,J=12.2Hz,1 H)3.99(br.s.,1 H)5.57(s,2 H)6.53(dd,J=2.6,1.7Hz,1 H)7.19-7.33(m,1 H)7.45(m,J=8.9Hz,2 H)7.73(d,J=1.5Hz,1 H)7.80(m,J=8.6Hz,2 H)8.11(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H)8.38-8.54(m,3 H)8.79(d,J=7.9Hz,1 H).

²(R)-三級丁基3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯係使用實施例52所提之用於製備(S)-三級丁基3-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸酯的類似方法製得。

實施例54：(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(實施例52)(130mg)、二氯乙烷(3mL)與甲醛(37%溶液，溶於水，30mg)的混合物於rt攪拌30min，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(270mg)。使反應於rt攪拌3小時，於該時點，TLC指示完成。將反應以sat.NaHCO₃稀釋並以EtOAc萃取2x。將合併的有機層以Na₂SO₄乾燥，過濾並於真空減量。殘餘物藉由快速層析純化，以加有0.1% TEA的1% MeOH/DCM沖提，給予不純產物，將其伴著乙醚與EtOAc研細，給予所欲產物(57mg)。

LCMS：m/z 415.11[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.41(br.s.,1 H)1.57(br.s.,1 H)1.75(d,J=17.1Hz,2 H)2.25(br.s.,6 H)2.65-2.79(m,1 H)4.10(br.s.,1 H)5.56(s,2 H)6.43-6.55(m,1 H)7.27(dd,J=8.4,4.7Hz,1 H)7.44(m,J=8.6Hz,2 H)7.71(d,J=1.2Hz,1 H)7.79(m,J=8.6Hz,2 H)8.10(dd,J=8.2,1.2Hz,1 H)8.40-8.51(m,3 H)8.81(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例55：(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(實施例53)(130mg)、二氯乙烷(3mL)與甲醛(37%溶液，溶於水，30mg)的混合物於rt攪拌30min，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(270mg)。使反應於rt攪拌3小時，於該時點，TLC指示完成。將反應以sat.NaHCO₃稀釋並以EtOAc萃取2x。將合併的有機層以Na₂SO₄乾燥，過濾並於真空減量。殘餘物藉由快速層析純化，以加有0.1% TEA的2% MeOH/DCM沖提，給予不純產物，將其伴著乙醚與EtOAc研細，給予所欲產物(60mg)。

LCMS：m/z 415.11[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.39(br.s.,1 H)1.55(br.s.,1 H)1.75(br.s.,2 H)2.20(br.s.,6 H)2.77(br.s.,1 H)4.08(br.s.,1 H)5.56(s,2 H)6.52(dd,J=2.6,1.7Hz,1 H)7.27(dd,J=8.4,4.7Hz,1 H)7.44(d,J=8.9Hz,2 H)7.71(d,J=1.2Hz,1 H)7.79(d,J=8.6Hz,2 H)8.10(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H)8.40-8.58(m,3 H)8.81(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例56：1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(750mg)與碳酸銫(1.131g)溶於DMF(10mL)於rt、氮氣中攪拌的混合物添加1-溴-4-(溴甲基)苯(795mg)並使反應混合物攪拌2h。隨後將反應以EtOAc稀釋，以水(3x)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化(正相，25g，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，每分鐘25mL，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10% MeOH(溶於EtOAc))，得到標題化合物(900mg)。

LCMS：m/z 428.53[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.21-1.47(m,3 H)1.53(qd,J=12.2,3.2Hz,1 H)1.77(d,J=3.2Hz,2 H)2.11(d,J=11.1Hz,2 H)3.55(t,J=9.5Hz,1 H)3.81-3.94(m,1 H)5.27(s,2 H)6.99(d,J=8.2Hz,2 H)7.14(dd,J=8.3,4.6Hz,1 H)7.43(d,J=8.3Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.48(d,J=4.5Hz,1 H)9.01(d,J=6.5Hz,1 H)

實施例57：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

將3-碘-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(使用類似於中間物18所述方法由中間物1的烷基化作用製得)(200mg)、乙酸鈀(II)(3mg)、XantPhos(7mg)(1S,2S)-2-胺基環己醇氫氯酸鹽(226mg)、碳酸鈉(200mg)與甲苯(5mL)的混合物充以CO，隨後加熱至80℃過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(55mg)。

LCMS：m/z 430.30[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：ppm 1.10-1.39(m,4 H)1.55-1.70(m,2H)1.81-2.05(m,2 H)3.35-3.45(m,1 H)3.68-3.78(m,1 H)3.84(s,3 H)4.81(d,J=5.2H,1 H)5.50(s,2 H)7.24-7.34(m,3 H)7.51(d,J=8.0Hz,2 H)7.81(s,1 H)8.06-8.14(m,2 H)8.41(s,1 H)8.49(dd,J=4.8,1.2Hz,1 H)8.75(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例58：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(160mg)、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(110mg)與碳酸銫(408mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。將粗產物以MeOH稀釋並以管柱層析純化，接著執行prep.LCMS，給予所欲化合物(86mg)。

LCMS：m/z 414.20[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.99-1.61(m,4 H)1.79(d,J=9.2Hz,2 H)2.10-2.24(m,2 H)3.55(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.80(s,3 H)3.83-3.95(m,1 H)5.66(s,2 H)6.86(d,J=8.4Hz,2 H)7.07(d,J=8.4Hz,2 H)7.18(d,J=5.0Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.35(d,J=5.1Hz,1 H)9.04(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例59：1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(150mg)、2-氯-5-(氯甲基)吡啶(89mg)與碳酸銫(411mg)溶於DMF(4.9mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(167mg)。

LCMS：m/z 399.57[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.20-1.58(m,4 H)1.70-1.82(m,2 H)2.00-2.16(m,2 H)2.46(s,3 H)3.55(td,J=9.8,4.3Hz,1 H)3.84-4.00(m,1 H)5.45-5.59(m,2 H)6.88(d,J=4.8Hz,1 H)7.03-7.13(m,1 H)7.19(d,J=8.2Hz,1 H)8.11(d,J=12.4Hz,2 H)8.33(d,J=4.8Hz,1 H)9.26(d,J=7.0Hz,1 H)

實施例60：1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(150mg)、1-(溴甲基)-4-氯苯(113mg)與碳酸銫(411mg)溶於DMF(4.9mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(107mg)。

LCMS：m/z 398.56[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.23-1.83(m,6 H)2.13(d,J=8.1Hz,2 H)2.56(s,3 H)3.70(br.s.,1 H)3.87(br.s.,1 H)5.52-5.63(m,2 H)6.89(d,J=8.2Hz,2 H)7.20-7.36(m,3 H)8.42(br.s.,1 H)9.27(d,J=5.9Hz,1 H)

實施例61：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(270mg)、2-(氯甲基)-5-甲基吡啶氫氯酸鹽(180mg)與碳酸銫(689mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，隨後和DCM共沸，以除去殘餘的AcOH，給予所欲化合物(141mg)。

LCMS：m/z 399.20[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.04-1.67(m,4 H)1.79(d,J=9.2Hz,2 H)1.97-2.21(m,2 H)2.32(s,3 H)3.56(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.79-4.00(m,1 H)5.61-5.98(m,2 H)6.69(d,J=8.0Hz,1H)7.17(d,J=5.1Hz,1 H)7.41(d,J=7.7Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.35(d,J=5.1Hz,1 H)8.41(s,1 H)9.04(d,J=6.5Hz,1 H)

實施例62：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(250mg)、5-(氯甲基)-2-甲基吡啶氫氯酸鹽(167mg)與碳酸銫(638mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。將粗產物以EtOAc(60mL)稀釋並以水(2 x 20mL)與鹽水(20mL)洗滌。將合併的水層以EtOAc萃取(20mL)且合併的有機層以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(191mg)。

LCMS：m/z 399.24[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.01-1.64(m,4 H)1.79(d,J=9.4Hz,2 H)2.06-2.19(m,2 H)2.55(s,3 H)3.55(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.82-3.96(m,1 H)4.24(br.s.,1 H)5.71(s,2 H)7.11(d,J=8.1Hz,1 H)7.19(d,J=5.3Hz,1 H)7.23(dd,J=8.0,2.1Hz,1 H)8.09(s,1 H)8.36(d,J=5.1Hz,1 H)8.40(d,J=1.6Hz,1 H)9.01(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例63：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、1-(氯甲基)-4-甲基苯(37μl)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(103mg)。

LCMS：m/z 378.65[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.22-1.64(m,4 H)1.78(br. s.,2 H)2.07-2.19(m,2 H)2.31(s,3 H)2.51(s,3 H)3.57(td,J=9.8,4.3Hz,1 H)3.83-3.96(m,1 H)4.69(br.s.,1 H)5.49(s,2 H)6.78-6.91(m,3 H)7.10(d,J=7.8Hz,2 H)8.00(s,1 H)8.32(d,J=4.7Hz,1 H)9.28(d,J=6.1Hz,1 H)

實施例64：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、2-(氯甲基)-5-甲基吡啶氫氯酸鹽(72mg)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(142mg)。

LCMS：m/z 379.63[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.20-1.87(m,6 H)2.15(d,J=11.5Hz,2 H)2.32(s,3 H)2.53(s,3 H)3.60(d,J=3.3Hz,1 H)3.83-3.98(m,1 H)5.56-5.69(m,2 H)6.56(d,J=6.2Hz,1 H)6.92(d,J=3.9Hz,1 H)7.39(d,J=7.7Hz,1 H)8.35(d,J=4.7Hz,1 H)8.42(s,1 H)9.28(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例65：1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、1-(溴甲基)-3-氟苯(76mg)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(127mg)。

LCMS：m/z 382.62[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.22-1.62(m,4 H)1.78(d,J=2.9Hz,2 H)2.06-2.19(m,2 H)2.48(s,3 H)3.57(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.82-3.97(m,1 H)4.60(br.s.,1 H)5.53(s,2 H)6.62(d,J=9.4Hz,1 H)6.70(d,J=7.7Hz,1 H)6.89(d,J=4.8Hz,1 H)6.93-7.02(m,1 H)7.22-7.33(m,1 H)8.01(s,1 H)8.33(d,J=4.8Hz,1 H)9.26(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例66：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯(69mg)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(126mg)。

LCMS：m/z 408.65[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.17-1.63(m,4 H)1.76(br.s.,2 H)2.06-2.18(m,5 H)2.54(s,3 H)3.56(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.78(s,3 H)3.81-3.94(m,1 H)4.75(br.s.,1 H)5.40(s,2 H)6.65-6.81(m,3 H)6.86(d,J=4.8Hz,1 H)7.96(s,1 H)8.30(d,J=4.8Hz,1 H)9.27(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例67：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(120mg)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(69mg)與碳酸銫(329mg)溶於DMF(3.9mL)的混合物於rt攪拌過夜。添加另外的20mg 5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶並攪拌2天。添加另外的100mg 5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶並攪拌24h。加水(20mL)並將反應混合物以EtOAc萃取(3 x 20mL)。將合併的有機層以鹽水(20mL)洗滌並以MgSO₄乾燥，過濾並於真空抽乾。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(131mg)。

LCMS：m/z 395.49[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.15-1.52ppm(m,4 H)1.71(d,J=9.9Hz,2 H)2.05(t,J=9.0Hz,2 H)2.50(s,3 H)3.16(br.s.,1 H)3.49(td,J=9.7,4.3Hz,1 H)3.71-3.84(m,1 H)3.83(s,3 H)5.43(s,2 H)6.62(d,J=8.6Hz,1 H)6.84(d,J=4.8Hz,1 H)7.10(dd,J=8.6,2.1Hz,1 H)7.79(d,J=1.8Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.25(d,J=4.6Hz,1 H)9.24(d,J=7.0Hz,1 H)

實施例68：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(160mg)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(94mg)與碳酸銫(408mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，隨後和DCM共沸，以除去殘餘的AcOH，給予所欲化合物(111mg)。

LCMS：m/z 415.21[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.05-1.64(m,4 H)1.79(d,J=9.5Hz,2 H)2.02-2.28(m,2 H)3.56(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.70-4.09(m,1 H)3.93(s,3 H)5.67(s,2 H)6.72(d,J=8.6Hz,1 H)7.21(d,J=5.1Hz,1 H)7.34(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.11(s,1 H)8.37(d,J=5.1Hz,1 H)9.02(d,J=6.5Hz,1 H)

實施例69：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(160mg)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(94mg)與碳酸銫(408mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，隨後和DCM共沸，以除去殘餘的AcOH，給予所欲化合物(116mg)。

LCMS：m/z 415.21[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.12-1.64(m,4 H)1.80(d,J=9.3Hz,2 H)2.01-2.17(m,2 H)3.58(td,J=9.9,4.3Hz,1 H)3.79-4.03(m,1 H)3.91(s,3 H)5.67(s,2 H)6.28(s,1 H)6.55(d,J=4.9Hz,1 H)7.19(d,J=5.1Hz,1 H)7.98-8.22(m,2 H)8.38(d,J=5.3Hz,1 H)9.03(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例70：7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、5-(溴甲基)甲基吡啶腈(111mg)與碳酸銫(383mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，隨後和DCM共沸，以除去殘餘的AcOH，給予所欲化合物(125mg)。

LCMS：m/z 410.19[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.17-1.64(m,4 H)1.80(d,J=9.7Hz,2 H)2.02-2.26(m,2 H)3.57(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.82-4.04(m,1 H)5.83(s,2 H)7.21(d,J=5.0Hz,1 H)7.37(dd,J=8.0,1.5Hz,1 H)7.64(d,J=8.1Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.41(d,J=4.9Hz,1 H)8.56(s,1 H)9.00(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例71：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(63mg)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(63mg)。

LCMS：m/z 395.68[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.29-1.62(m,4 H)1.70-1.95(m,2 H)2.08-2.21(m,2 H)2.47(s,3 H)3.57(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.84-3.94(m,1 H)3.89(s,3 H)5.48(s,2 H)6.19(s,1 H)6.46(d,J=5.4Hz,1 H)6.90(d,J=4.7Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.09(d,J=5.4Hz,1 H)8.34(d,J=4.7Hz,1 H)9.24(d,J=6.4Hz,1 H)

實施例72：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((1-甲基-1H- 吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑氫氯酸鹽(94mg)與碳酸銫(383mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌整個週末。產物以prep.LCMS純化，隨後和DCM共沸，以除去殘餘的AcOH，給予所欲化合物(101mg)。

LCMS：m/z 388.18[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.19-1.62(m,4 H)1.79(d,J=9.5Hz,2 H)2.11(d,J=8.2Hz,2 H)3.55(td,J=9.9,4.5Hz,1 H)3.73-4.02(m,1 H)3.87(s,3 H)5.60(s,2 H)7.21(d,J=5.1Hz,1 H)7.30(s,1 H)7.46(s,1 H)8.12(s,1 H)8.35(d,J=5.3Hz,1 H)9.02(d,J=6.2Hz,1 H)

實施例73：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(53mg)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物過濾且濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(59mg)。

LCMS：m/z 368.67[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.16-1.56(m,4 H)1.66(br.s.,2 H)1.92-2.10(m,2 H)2.56(s,3 H)3.49(td,J=9.8,4.3Hz,1 H)3.75(s,3 H)3.79-3.93(m,1 H)5.27(s,2 H)6.82 (d,J=4.7Hz,1 H)7.09(s,1 H)7.17-7.22(m,1 H)8.00(s,1 H)8.24(d,J=4.9Hz,1 H)9.15(d,J=7.1Hz,1 H)

實施例74：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、2-(溴甲基)-4-甲基噻唑(118mg)與碳酸銫(383mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，給予所欲化合物(125mg)。

LCMS：m/z 405.57[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.20-1.40(m,4 H)1.55-1.74(m,2 H)1.89(d,J=10.3Hz,1 H)2.04(d,J=10.3Hz,1 H)2.35(s,3 H)3.34-3.46(m,1 H)3.72(d,J=8.3Hz,1 H)4.78(d,J=5.1Hz,1 H)6.04(s,2 H)7.35-7.42(m,2 H)8.40-8.50(m,2 H)8.74(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例75：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(118mg)與碳酸銫(383mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，給予所欲化合物(113mg)。

LCMS：m/z 405.57[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.18-1.39(m,4 H)1.52 -1.74(m,2 H)1.89(d,J=10.0Hz,1 H)2.04(d,J=9.3Hz,1 H)2.35(s,3 H)3.33-3.46(m,1 H)3.72(d,J=8.3Hz,1 H)4.78(d,J=5.3Hz,1 H)6.04(s,2 H)7.32-7.44(m,2 H)8.43(d,J=5.1Hz,1 H)8.46(s,1 H)8.74(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例76：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(70mg)、2-甲基-4-(溴甲基)吡啶(50mg)與碳酸銫(220mg)溶於DMF(2mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並於真空濃縮。將殘餘物伴著少量MeOH研細，得到所欲化合物(19mg)。

LCMS：m/z 365.23[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.20-1.37(m,4 H)1.57-1.67(m,2 H)1.82-1.91(m,1 H)2.02(d,J=10.2Hz,1 H)2.38(s,3 H)3.39(d,J=4.3Hz,1 H)3.71(d,J=8.4Hz,1 H)4.79(d,J=3.9Hz,1 H)5.53(s,2 H)6.92(d,J=4.7Hz,1 H)7.05(s,1 H)7.25(dd,J=8.4,4.7Hz,1 H)7.97(d,J=8.2Hz,1 H)8.34(d,J=5.1Hz,1 H)8.38(s,1 H)8.48(d,J=4.5Hz,1 H)8.74(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例77：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物4)(70mg)、4-(氯甲基)吡啶氫氯酸鹽(44mg)與碳酸銫(220mg)溶於DMF(2mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並於真空濃縮。將殘餘物伴著少量MeOH研細，得到所欲化合物(26mg)。

LCMS：m/z 351.17[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.19-1.37(m,4 H)1.56-1.68(m,2 H)1.87(d,J=7.8Hz,1 H)2.02(d,J=9.6Hz,1 H)3.40(br.s.,1 H)3.71(d,J=8.0Hz,1 H)4.79(d,J=5.1Hz,1 H)5.59(s,2 H)7.13(d,J=5.5Hz,2 H)7.25(dd,J=8.2,4.7Hz,1 H)7.98(d,J=8.2Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.48(d,J=4.5Hz,3 H)8.75(d,J=7.6Hz,1 H)

實施例78：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、2-甲基-4-(溴甲基)吡啶(95mg)與碳酸銫(416mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並於真空濃縮。將殘餘物伴著少量MeOH研細，得到所欲化合物(87mg)。

LCMS：m/z 399.20[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.28(d,J=6.8Hz,4 H)1.55-1.69(m,2 H)1.86(br.s.,1 H)2.03(d,J=9.8Hz,1 H)2.37(s,3 H)3.36-3.46(m,1 H)3.71(d,J=8.0Hz,1 H)4.80(d,J=4.5Hz,1 H)5.79(s,2 H)6.70(d,J=4.7Hz,1 H)6.85(s,1 H)7.35(d,J=5.1Hz,1 H)8.33(d,J=5.1Hz,1 H)8.42(d,J=5.1Hz,1 H)8.48(s,1 H)8.76(d,J=7.4Hz,1 H)

實施例79：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(150mg)、4-(氯甲基)吡啶氫氯酸鹽(84mg)與碳酸銫(416mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。以LC-MS得知反應未完成，故添加額外的4-(氯甲基)吡啶氫氯酸鹽(84mg)與碳酸銫(416mg)並使反應於rt攪拌2 d。將反應混合物經由矽藻土過濾並於真空濃縮。將殘餘物伴著少量MeOH研細，得到所欲化合物(10mg)。

LCMS：m/z 385.18[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.28(br.s.,4 H)1.65(br.s.,2 H)1.87(br.s.,1 H)2.04(br.s.,1 H)3.39(br.s.,1 H)3.62-3.80(m,1 H)4.79(br.s.,1 H)5.84(br.s.,2 H)6.93(d,J=3.1Hz,2 H)7.35(d,J=4.3Hz,1 H)8.30-8.58(m,4 H)8.76(d,J=6.8Hz,1 H)

實施例80：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物17)(160mg)、2-(氯甲基)-4-甲基吡啶氫氯酸鹽(107mg)與碳酸銫(408mg)溶於DMF(42uL)的混合物於rt攪拌過夜。粗產物以prep.LCMS純化，隨後和DCM共沸，以除去殘餘的AcOH，給予所欲化合物(123mg)。

LCMS：m/z 399.64[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 0.84-2.02(m,6 H)2.11-2.21(m,2 H)2.27(s,3 H)3.57(td,J=9.9,4.4Hz,1 H)3.77-4.00(m,1 H)4.01-4.70(m,1 H)5.63-5.99(m,2 H)6.59(s,1H)7.05(d,J=4.7Hz,1 H)7.18(d,J=5.1Hz,1 H)8.14(s,1 H)8.37(d,J=5.1Hz,1 H)8.44(d,J=5.0Hz,1 H)9.06(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例81：1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物13)(110mg)、5-氯-2-(氯甲基)吡啶(65mg)、碘化鈉(1mg)與碳酸銫(302mg)溶於DMF(3.6mL)的混合物於40℃攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋並過濾且將濾液於真空減量。殘餘物以管柱層析純化，給予所欲化合物(13mg)。

LCMS：m/z 399.62[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.23-1.65(m,4 H)1.70-1.92(m,2 H)2.09-2.29(m,2 H)2.49(s,3 H)3.57(td,J=9.8,4.5Hz,1 H)3.76-4.03(m,1 H)5.53-5.71(m,2 H)6.59(d,J=8.3Hz,1 H)6.90(d,J=4.9Hz,1 H)7.54(dd,J=8.4,2.3Hz,1 H)8.06(s,1 H)8.33(d,J=4.7Hz,1 H)8.54(d,J=2.2Hz,1 H)9.25(d,J=6.6Hz,1 H)

實施例82：1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物74)(90mg))溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加TFA(5mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮，將殘餘物溶於MeOH(5mL)並填至SCX匣盒，以MeOH(5 CV)洗滌並以2M NH3/MeOH(10 CV)沖提。將含氨部分合併並於真空減量。將殘餘物溶於DMF(2.4mL)並使最終溶液於rt、氮氣中攪拌。對此溶液添加1-(溴甲基)-4-氟苯(45.3mg)與Cs₂CO₃(180mg)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜。將固體過濾，將濾液於減壓濃縮並以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10%甲醇(溶於EtOAc))。隨後將欲沖提的主要析出帶投至對掌層析分離，使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與97% DCM,3% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30℃，得到兩個主要沖提峰。

第一沖提峰得到1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物，(33mg)。

比旋光度[α]_D：+37.8(25℃,MeOH)

LCMS：m/z 384.58[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.86-1.98(m,1 H)2.11(m,1 H)2.53(s,3 H)3.25(dd,J=11.3,9.8Hz,1 H)3.50(td, J=11.9,2.2Hz,1 H)3.70(td,J=9.4,4.9Hz,1 H)3.98-4.07(m,2 H)4.12(dd,J=11.5,4.9Hz,1 H)5.54(s,2 H)6.91-7.05(m,5 H)8.06(br.s.,1 H)8.36(d,J=4.9Hz,1 H)9.43(d,J=5.6Hz,1 H)

實施例83：1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物74)(72mg)溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加TFA(5mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮，將殘餘物溶於MeOH(5mL)並填至SCX匣盒，以MeOH(5 CV)洗滌並以2M NH3/MeOH(10 CV)沖提。將含氨部分合併並於真空減量。將殘餘物溶於DMF(1.9mL)並使最終溶液於rt、氮氣中攪拌。對此溶液添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(39mg)與Cs₂CO₃(144mg)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜。將固體過濾，將濾液於減壓濃縮。殘餘物以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10%甲醇(溶於EtOAc))。主要沖提峰的對掌層析分離-使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與96% DCM,4% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30 C-得到兩個主要沖提峰。

第一沖提峰得到1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物，(10mg)。

比旋光度[α]_D：+37.4(25℃,MeOH)

LCMS：m/z 396.62[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.93(d,J=9.1Hz,1 H)2.10-2.14(m,1 H)2.56-2.61(m,3 H)3.25(t,J=10.6Hz,1 H)3.49(t,J=11.6Hz,1 H)3.73(br.s.,1 H)3.76(br.s.,1 H)3.79(s,3 H)3.99-4.06(m,2 H)4.12(dd,J=11.2,4.7Hz,1 H)5.52(s,2 H)6.85(d,J=8.8Hz,2 H)6.91(d,J=8.5Hz,2 H)6.96(br.s.,1 H)8.04(br.s.,1 H)8.37(br.S.,1 H)9.44(br.s.,1 H)

實施例84：1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物74)(72mg))溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加TFA(5mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮，將殘餘物溶於MeOH(5mL)並填至SCX匣盒，以MeOH(5 CV)洗滌並以2M NH3/MeOH(10 CV)沖提。將含氨部分合併並於真空減量。將殘餘物溶於DMF(1.9mL)並使最終溶液於rt、氮氣中攪拌。對此溶液添加4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(42.0mg)與Cs₂CO₃(144mg)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜。將固體過濾，將濾液於減壓濃縮並以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10%甲醇(溶於EtOAc))。將欲沖提的主要峰投至對掌層析分離，使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與97% DCM,3% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30℃，得到兩個主要沖提峰。

第一沖提峰得到1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物，(19mg)。

比旋光度[α]_D：+31.5(25℃,MeOH)

LCMS：m/z 414.59[M+H]⁺.

1H NMR(400MHz,CDCl₃)：ppm 1.93(td,J=12.4,4.7Hz,1 H)2.08-2.16(m,1 H)2.54(s,3 H)3.25(dd,J=11.1,10.2Hz,1 H)3.49(td,J=11.8,2.1Hz,1 H)3.70(td,J=9.4,4.9Hz,1 H)3.86-3.88(m,3 H)3.96-4.06(m,2 H)4.11(dd,J=11.6,5.3Hz,1 H)5.48(s,2 H)6.64(d,J=8.6Hz,1 H)6.71(d,J=11.7Hz,1 H)6.89(d,J=11.7Hz,1 H)6.93(d,J=8.6Hz,1 H)8.05(br.s.,1 H)8.36(d,J=4.9Hz,1 H)9.42(d,J=5.6Hz,1 H)

實施例85：N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物74)(74mg)溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加 TFA(5mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮，將殘餘物溶於MeOH(5mL)並填至SCX匣盒，以MeOH(5 CV)洗滌並以2M NH3/MeOH(10 CV)沖提。將含氨部分合併並於真空濃縮。將殘餘物溶於DMF(1.9mL)並使最終溶液於rt、氮氣中攪拌。對此溶液添加4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(31mg)與Cs₂CO₃(148mg)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜。將固體過濾，將濾液於真空濃縮並以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度0%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10%甲醇(溶於EtOAc))。對掌層析分離-使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與98% DCM,2% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30℃-得到兩個主要沖提峰。

第一沖提峰得到N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物，(25mg)。

LCMS：m/z 397.58[M+H]⁺.

比旋光度[α]_D：+38.0(25℃,MeOH)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.92(qd,J=12.2,4.4Hz,1 H)2.11-2.15(m,1 H)2.50-2.54(m,3 H)3.26(t,J=10.6Hz,1 H)3.48-3.53(m,1 H)3.71-3.77(m,1 H)3.90(s,3 H)4.00-4.06(m,2 H)4.12(dd,J=11.3,4.8Hz,1 H)5.53(s,2 H)6.20(s,1 H)6.49(d,J=5.3Hz,1 H)6.95-7.00(m,1 H)8.12(d,J=5.3Hz,1 H)8.40(d,J=4.4Hz,1 H)9.40(d,J=4.7 Hz,1 H)

實施例86：7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基7-氯-3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物75)(112mg)溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加TFA(5mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮，將殘餘物溶於MeOH(5mL)並填至SCX匣盒，以MeOH(5 CV)洗滌並以2M NH3/MeOH(10 CV)沖提。將含氨部分合併並於真空減量。將殘餘物溶於DMF(2.74mL)並使最終溶液於rt、氮氣中攪拌。對此溶液添加1-(氯甲基)-3-氟苯(38.9mg)與Cs₂CO₃(212mg)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜。將固體過濾，將濾液於真空濃縮並以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度20%至100%EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10%甲醇(溶於EtOAc))。主要沖提峰的對掌層析分離-使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與97% DCM,3% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30℃-得到兩個主要沖提峰。

第一沖提峰得到7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物，(18mg)。

比旋光度[α]_D：+39.2(25℃,MeOH)

LCMS：m/z 404.53[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.83-1.95(m,1 H)2.09(m,1 H)3.24(dd,J=11.4,9.9Hz,1 H)3.48(td,J=11.9,2.2Hz,1 H)3.70(td,J=9.5,5.0Hz,1 H)3.95-4.05(m,2 H)4.10(dd,J=11.6,4.8Hz,1 H)5.72(s,2 H)6.73-6.79(m,1 H)6.85(d,J=7.6Hz,1 H)7.00(td,J=8.4,2.0Hz,1 H)7.23(d,J=5.4Hz,1 H)7.30(td,J=8.0,5.9Hz,1 H)8.18(s,1 H)8.42(d,J=5.4Hz,1 H)9.16(d,J=5.9Hz,1 H)

實施例87：7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

對三級丁基7-氯-3-((反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸酯(中間物75)(100mg)溶於DCM(5mL)於rt、氮氣中攪拌的溶液添加TFA(5mL)並使反應於rt攪拌1.5h。將反應於真空濃縮，將殘餘物溶於MeOH(5mL)並填至SCX匣盒，以MeOH(5 CV)洗滌並以2M NH3/MeOH(10 CV)沖提。將含氨部分合併並於真空減量。將殘餘物溶於DMF(2.45mL)並使最終溶液於rt、氮氣中攪拌。對此溶液添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(39.6mg)與Cs₂CO₃(189mg)並使反應於rt、氮氣中攪拌過夜。將固體過濾，將濾液於真空濃縮並以管柱層析純化(正相，Biotage SNAP匣盒KP-Sil，梯度20%至100% EtOAc(溶於正己烷)，接著0-10%甲醇(溶於EtOAc))。主要沖提峰的對掌層析分離-使用製備級IE管柱(i.d.20mm；長度250mm)與97% DCM,3% EtOH(v/v)作為沖提液，注射體積：1500微升，流速：18.0mL/min，烤箱溫度：30℃-得到兩個主要沖提峰。

第一沖提峰得到7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，為反式相對立體化學但絕對構形未知的單一鏡像異構物，(17mg)。

比旋光度[α]_D：+38.3(25℃,MeOH)

LCMS：m/z 416.54[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 1.83-1.96(m,1 H)2.09(m,1 H)3.24(dd,J=11.3,9.8Hz,1 H)3.49(td,J=11.9,2.5Hz,1 H)3.69(td,J=9.5,5.0Hz,1 H)3.79-3.81(m,3 H)3.95-4.05(m,2 H)4.11(dd,J=11.5,4.9Hz,1 H)5.67(s,2 H)6.85-6.90(m,2 H)7.08(s,1 H)7.10(d,J=7.7Hz,1 H)7.23(d,J=7.7Hz,1 H)8.12(s,1 H)8.38(d,J=5.4Hz,1 H)9.18(d,J=5.6Hz,1 H)

實施例88：7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物78)(70mg)、4-氟苄基溴(49mg)與碳酸銫(193mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並於真空濃縮。將殘餘物伴著少量MeOH研細，得到所欲化合物(71mg)。

LCMS：m/z 404.11[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.61(d,J=10.9Hz,1 H)1.80-1.95(m,1 H)3.42(t,J=10.5Hz,1 H)3.51(d,J=11.9 Hz,1 H)3.64(br.s.,1 H)3.68-3.83(m,2 H)4.14(br.s.,1 H)5.13(br.s.,1 H)5.77(s,2 H)7.04-7.17(m,4 H)7.35(d,J=5.1Hz,1 H)8.41(d,J=5.1Hz,1 H)8.50(s,1 H)8.97(d,J=8.0Hz,1 H)

實施例89：7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺

使7-氯-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(中間物80)(77mg)、4-氟苄基溴(54mg)與碳酸銫(212mg)溶於DMF(3mL)的混合物於rt攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土過濾並於真空濃縮。將殘餘物伴著少量MeOH研細，得到所欲化合物(57mg)。

LCMS：m/z 404.15[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 1.61(d,J=11.3Hz,1 H)1.87(d,J=8.4Hz,1 H)3.38-3.47(m,1 H)3.51(d,J=11.3Hz,1 H)3.64(br.s.,1 H)3.68-3.82(m,2 H)4.14(br.s.,1 H)5.15(br.s.,1 H)5.77(br.s.,2 H)7.04-7.18(m,4 H)7.35(d,J=4.5Hz,1 H)8.41(d,J=4.7Hz,1 H)8.50(br.s.,1 H)8.97(d,J=8.0Hz,1 H)

實施例90-105：下列實施例90-105係根據或類似於本案上述方法製備；

實施例90：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 418.1[M+H]⁺. 實施例91：1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 398.23[M+H]⁺. 實施例92：1-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 398.1[M+H]⁺. 實施例93：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 380.18[M+H]⁺. 實施例94：1-(3,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 486.59[M+H]⁺. 實施例95：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 418.60[M+H]⁺. 實施例96：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 364.65[M+H]⁺. 實施例97：1-(2-氟-4-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 382.60[M+H]⁺. 實施例98：1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 400.60[M+H]⁺. 實施例99：7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 468.57[M+H]⁺. 實施例100：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 448.64[M+H]⁺. 實施例101：1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 400.62[M+H]⁺. 實施例102：1-(2-氟-3-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 398.66[M+H]⁺. 實施例103：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 394.69.15[M+H]⁺. 實施例104：1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 416.65[M+H]⁺. 實施例105：N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；LCMS：m/z 410.70[M+H]⁺.

實施例1-105的化學結構係繪示於表1

生物數據-體外分析 體外細胞試驗

將穩定表現人類或大鼠mAChR M1至M5的稚齡倉鼠腎細胞用於初級和選擇性剖析活動。mAChR M2與M4 細胞系亦穩定表現嵌合型Gαqi5 G-蛋白。

使人類mAChR M1、M3、M5與大鼠M1細胞生長在低葡萄糖都貝氏改良之伊格氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)培養基加上熱失活的10%胎牛血清(HI FBS)與500μg/ml潮黴素B¹。使人類mAChR M2與M4細胞如上述般維持²並添加500μg/ml G418至培養基。使細胞維持於37℃/5%CO₂培養物中並以0.05%胰蛋白酶/EDTA脫離溶液處理，每週繼代兩次，離心(200g,5min)並再次懸浮於新鮮培養基。細胞擴增後，以0.05%胰蛋白酶/EDTA脫離溶液處理，將細胞凍存在-80℃，離心(200g,5min)並將沉澱丸再次懸浮於冷凍培養基(90% HI FBS/10% DMSO³)，為每毫升15E6個細胞⁴。

在試驗前，細胞係藉由於37℃水浴中解凍、離心(200g,5min)並將沉澱丸再次懸浮於新鮮培養基來製備。將每孔15000個細胞種在黑色清澈見底的384孔Greiner Bio-One盤中的平板培養基(DMEM/10% HI FBS)並於37C/5% CO₂培育過夜。

在試驗當天，將培養基從各孔中移除並置換成50μl⁵試驗緩衝液(HBSS，含20mM HEPES與2.5mM丙磺舒(Probenecid))，其含有鈣指示劑鈣4(Calcium 4)(Molecular Devices)。隨後使細胞於37℃/5%CO₂培育30min並置於室溫。

化合物製備係藉由產生11點、以100%DMSO的1比3連續稀釋濃度回應曲線實行。隨後將化合物以試驗緩衝液(HBSS，含20mM HEPES與2.5mM丙磺舒)稀釋成1比65⁶，然後加10ul⁷至細胞，使用Tetra螢光成像盤讀取儀(Molecular Devices)⁸。化合物所驅動的細胞內鈣通量增加係測量為螢光的增加(494_Ex,516_Em)⁹。測定各個化合物的促效劑pEC₅₀值且促效劑Emax值係以相對於由碳醯膽鹼(carbachol)獲得的最大效應(100%)來產生。

在促效劑數據採集後，隨後再使細胞於室溫培育30min，之後使用螢光成像盤讀取儀，加入EC₂₀濃度(以測量正向異位調節劑活性)或EC₈₀濃度(以測量拮抗作用)的碳醯膽鹼。隨後測定各個化合物的正向異位調節劑pEC₅₀值與拮抗劑pIC₅₀值。PAM Emax值係於EC₂₀基線螢光(0%)與最大碳醯膽鹼效應(100%)之間的正規化後產生。拮抗劑Emax值係於EC₈₀螢光(0%)與基線EC₀(DMSO)回應(100%)之間的正規化後產生。數據分析係使用4參數邏輯的非線性迴歸模型和XLFIT(IDBS)excel增益集¹⁰產生。

^1-10實施例76-80與82-89以稍微修改的程序測試。該等實施例所運用的修改點與替換試劑、濃度或設備為：¹200μg/ml潮黴素B；²未加G418；³ CELLBANKER 1；⁴ 10E6；⁵ 40μl；⁶ 1比99；⁷ 20μl；⁸ FDSS6000(Hamamatsu Photonics)；⁹(480_Ex,540_Em)；¹⁰ Spotfire(TIBCO)。

如同上述體外試驗所測量，化合物實施例1至105為mAChR M1的正向異位調節劑，展現表2給定的正向異位調節作用pEC50值。

某些化合物於PAM、NAM與促效劑模式中針對mAChR M2、M3、M4與M5進行測試。在該等試驗中所測試的全部實施例皆證實mAChR M1選擇性。舉例來說，化合物實施例5、6、8、10、11、12、13、34與47顯示具有針對mAChR M2、M3、M4與M5之pIC₅₀或pEC₅₀值<5.0。

生物數據-體內分析 新穎物體識別測試

新穎物體識別測試(NOR)是以在囓齒類動物觀察到的-相較於熟悉物體-對新穎物體更多的自發性探索為基礎(Behav.Brain Res.,1988,31(1),47-59)。該測試被視為識別記憶的模型，並不涉及欲求或厭惡增強。因此，它被視為類似於在人類臨床測試中使用的識別記憶測試。雄性李斯特連帽大鼠(Lister Hooded rats)係用於在包含設在消音室內的珀斯佩玻璃(perspex)測試台的測試裝置中評估物體識別。行為錄像由數位相機拍攝並記錄到電腦。測試前先讓大鼠四度適應測試台。除了物體呈現以外，適應階段係確切地重複測試當日順序。在測試當日，將每隻大鼠放進測試台並在3分鐘後對大鼠呈現兩個相同的物體(塑料形狀)。將3分鐘測試期(T1)期間主動探索物體所花費的時間記錄下來。T1之後，將大鼠放回飼養籠。過24小時後，再次將每隻大鼠放進測試台，在3分鐘後呈現目前熟悉物體當中一者與一個新穎物體，並再次將3分鐘測試期(T2)期間主動探索物體所花費的時間記錄下來。物體的呈現順序和位置(左/右)在組內隨機，以避免順序或位置喜好的偏差。在試驗之間用70%乙醇溶液清潔物體，以消除任何嗅覺/味覺線索。化合物係於T1與T2(n=12)之前的適當預處理時間藉由口腔管飼法投予介於0.03與3mg/kg之範圍內的劑量。在若干實驗中，5-HT6受體拮抗劑N-(3,5-二氯-2-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺醯胺(CAS 402713-80-8)(10mg/kg p.o.；4h預處理時間)被包括作為正向控制。載體控制(1%甲基纖維素，溶於水)在各研究中被包括以供比較。結果以d2指數(探索新穎與熟悉物體所花費的時間差異/總物體探索T2)表示。

化合物實施例5、6、8、10、11、12、13、34與47的結果係給定於表3，該表顯示各個投予藥量的d2指數值(平均±SEM)。

SEM=平均標準差；MCW=甲基纖維素，溶於水；p.o.=口服；nt=未測試；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，相較於載體(ANOVA，接著LSD事後計劃性比較)。

在東莨菪鹼(Scopolamine)引發的認知缺陷病況中的新穎物體識別測試

在開始測試前2天，讓6週齡的雄性龍-伊凡大鼠(Long-Evans rats)適應實驗操作，例如投藥與測試裝置(即黑色或灰色塑料籠，寬40cm，深30cm及高45cm)。將各測試化合物溶於0.5%甲基纖維素(溶於水)，以介於0.01與0.1mg/kg之範圍內的劑量口服投予。在投予測試化合物三十分鐘後，將溶於鹽水的東莨菪鹼氫溴酸鹽以腹膜內投予0.7mg/kg藥量，以引致認知損傷。再過30分鐘後，讓每隻大鼠適應測試裝置3分鐘，在那之後，將相同形狀的兩個木塊放進測試裝置作為獲取試驗，並測量各木塊的探索時間達5分鐘。在獲取試驗兩小時後，讓大鼠適應測試裝置3分鐘，在那之後，將獲取試驗所用的相同木塊及不同形狀的新木塊放進籠內作為持留試驗。測量各木塊的探索時間達3分鐘，並計算新使用木塊探索時間對個別木塊探索時間之總和的比率作為鑑定指數(在持留試驗中的新穎物體探索時間/總計物體探索時間×100)。在僅投予載體的大鼠組別(載體組)、僅投予東莨菪鹼的大鼠組別(僅東莨菪鹼組)及投予測試化合物與東莨菪鹼兩者的大鼠組別之間比較依此獲得的鑑定指數，以評估測試化合物對大鼠新穎物體識別功能(認知功能)的作用。

各別鑑定指數係顯示為平均和標準誤差。載體組與僅東莨菪鹼組之間的統計學顯著性係以獨立的t-測試分析。僅有東莨菪鹼組與各樣本組之間的統計學顯著性係以單向方差分析及隨後丹氏(Dunnett)的多重比較測試來分析。將兩側的顯著性位準設定為5%。假使僅東莨菪鹼組的鑑定指數明顯地低於載體組的鑑定指數，則測定為充份引致認知損傷，是以，評估對應組別的測試化合物。該分析係使用用於Windows的Prism 6,ver.6.02執行。化合物實施例5的結果給定於表4，其顯示各別投予藥量的鑑定指數。

在鵝膏蕈氨酸(Ibotenic Acid)引發的學習障礙模型中的莫里斯(Morris)水迷宮測試

將5μg/0.5μL鵝膏蕈氨酸注射至8週齡雄性Crlj：WI大鼠的雙基底核，並在注射鵝膏蕈氨酸的10-14天後進行莫里斯水迷宮測試。據報導，基底前腦被鵝膏蕈氨酸注射所損傷的大鼠在莫里斯水迷宮測試中顯現學習障礙(Pharmacopsychiat,1999,32,242-247)。該測試被認為是空間學習和記憶的模型。因此，它被視為相仿於在人體臨床檢測中使用的空間學習和記憶測試。

學習試驗係以3小時間隔實行，一天兩次，共4天(總共8次)，探測試驗係於學習試驗完成後隔天實行一次。將各測試化合物溶於0.5%甲基纖維素(溶於水)並在學習試驗的每天第一次試驗的1小時前及探測試驗當天的試驗1小時前以口服投予。

無色透明壓克力平台(直徑：約12cm，高度：約30cm)與填水(溫度：17-18℃)至約32cm高度的灰色氯乙烯圓形水池(直徑：約148cm，高度：約44cm)-俾使該平台完全浸於水中-係用作測試裝置。在水池底部製備四個象限，並將平台設定於4個象限之一的中心(距池中心約37cm)。將燈泡放在帶有平台的象限附近以作為空間線索。

在學習試驗中，將動物放進水中並藉由錄像行為分析裝置(Etho Vision XT,Noldus Information Technology Inc.)測量目標延遲與到達平台的游泳距離(測量時間：最長90秒)。當動物於90秒以內到達平台並停留在平台上達30秒時，判定動物認得平台位置並結束測量。當動物未能於90秒以內到達平台時，則將該動物的目標延遲記錄為90秒。在測量後，將未能於90秒以內到達平台的任何動物放在平台上30秒並返回籠內。當動物到達平台並再次進入水中時，判定動物不認得平台位置並繼續測量。

在探測試驗中，將平台從水池移除。將動物放進水中，藉由Etho Vision XT測量在於學習試驗中平台所座落之象限游泳的時間以及進入於學習試驗中平台所座落之平台區域的頻率。

各值顯示為平均與標準誤差(n=10)。控制組與載體組之間的統計學顯著性係以獨立的t-測試分析。載體組與各樣本組之間的統計學顯著性係以單向方差分析及隨後丹氏多重比較測試來分析。將兩側的顯著性位準設定為5%。假使該值在載體組明顯高於或低於控制組，則測定為充份引致認知損傷，是以，評估對應組別的測試化合物。該分析係使用SAS系統(SAS Institute Japan Ltd.)執行。化合物實施例5的結果係給定於表5。

² 載體組動物在麻醉中接受鵝膏蕈氨酸注射且隨後在測試前投予載體

³ 樣本組動物在麻醉中接受鵝膏蕈氨酸注射且隨後在測試前投予測試化合物

Claims

一種化合物或其藥學上可接受之鹽類，其為N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,5-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2,4-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-2-羥基環庚基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(反式-4,4-二氟-2-羥基環己基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氰基-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-N-(反式-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((1R,2R)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-環己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(4,4-二氟環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；(R)-1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-溴苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氯苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲基吡啶-3- 基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基噻唑-2- 基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(3-氟苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-N-(反式-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺；或7-氯-1-(4-氟苄基)-N-((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
一種式(IA)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；p為1或2且各個R⁴係獨立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基與C_1-4鹵烷氧基。
一種式(IB)化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其中R¹為氫、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R²為氫；R^4a為氫或鹵素；R^4b為氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷基或C_1-4鹵烷氧基；R^4c為氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4鹵烷基；以及R^4d為氫或鹵素，其中R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中至少一者非為氫且R^4a、R^4b、R^4c與R^4d當中不超過兩者為氫。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟-3-甲基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為 1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(4-氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(2,3-二氟苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項3之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其為1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-7-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺。
如請求項1至10中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用於毒蕈鹼類受體mAChR M1之正向異位調節作用。
如請求項1至10中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用作阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷改善劑。
一種用於對症治療阿茲海默型失智症(AD)之認知損傷的方法，該方法係涉及將有效量的如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。
如請求項1至10中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽類，其係用作路易氏體失智症(DLB)之認知損傷改善劑。
一種用於對症治療路易氏體失智症(DLB)之認知損傷的方法，該方法係涉及將有效量的如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類投予對其有所需求之人類個體。
一種藥學組成物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類作為活性成分，連同藥學上可接受之載劑。