CN113508115A - 吡啶并嘧啶酮和蝶啶酮化合物作为需要酶i(ire i α)的内切核糖核酸酶肌醇的抑制剂用于治疗癌症疾病 - Google Patents

Abstract

本文描述了吡啶并嘧啶酮和蝶啶酮化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，并且其具有本文所述的取代基和结构特征。本文还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及单独地和与其他治疗剂组合治疗癌症的方法。

Description

吡啶并嘧啶酮和蝶啶酮化合物作为需要酶I(IRE I Α)的内 切核糖核酸酶肌醇的抑制剂用于治疗癌症疾病

相关申请

本申请要求于2019年1月3日提交的国际专利申请号PCT/CN2019/070275以及于2019年4月8日提交的国际专利申请号PCT/CN2019/081673的优先权，这两件国际专利申请全文出于所有目的以引用方式并入本文。

背景技术

激酶/内切核糖核酸酶肌醇需要酶1(IRE1α)是内质网中触发未折叠蛋白应答(UPR)的错误折叠蛋白积聚的关键传感器之一，是用于包括癌症在内的多种疾病的与IRE1α的激酶部分上的ATP结合位点结合并阻断其内切核糖核酸酶活性的抑制剂的潜在治疗靶标。IRE1α是跨膜双功能蛋白，具有与错误折叠蛋白结合的腔结构域、跨膜片段、以及由激酶部分和串联内切核糖核酸酶结构域组成的胞质部分。结构-活性关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并且对重组IRE1α以及细胞IRE1α的内切核糖核酸酶活性有效。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护功能和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的活力和生长，并且可为阻断恶性肿瘤生长的特定小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与先前的报道相反(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72)。此外，IRE1α的抑制剂可用于治疗除癌症以外的其他类型的疾病，这些疾病包括某些自身免疫性、神经退行性、纤维化和代谢性疾患(Wang M.and Kaufman,R.J.(2016)Nature 529:326-335)。

内质网(ER)中蛋白折叠的稳态调节受三条关键细胞内信号传导通路的控制：IRE1α、PERK和ATF6，其共同调配未折叠蛋白应答(UPR)(Schroder,等人(2005)Mutat Res-FundMol Mech Metagenesis 569:29–63)。对ER中蛋白折叠的需求增加或某些类型的细胞损伤或应激导致ER中未折叠蛋白的积聚—这种情况称为ER应激。细胞通过激活UPR以帮助调节或保持其高保真蛋白合成能力来响应于ER应激(Walter,P.and Ron,D.(2011)Science,334:1081-1086)。IRE1α是UPR的三个分支中进化上最保守的。重要的是，UPR根据ER应激的严重程度和持续时间来决定细胞的生/死，最终结果是细胞存活和恢复、或程序性细胞死亡(细胞凋亡)(Sovolyova等人，(2014)Biol Chem 395:1-13)。UPR的所有三条通路均对未折叠蛋白的积聚形成协调反应；并且若干研究已表明，不同通路之间存在串扰(Yamamoto等人，J.Biochem.(2004)136:343-350)；Arai等人，FEBS Letts.(2006)580:184-190；Adachi等人，Cell Struct.Func.(2008)33:75-89)。ER应激和UPR的激活可能由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激、以及与恶性肿瘤相关联的其他类型的细胞应激引起。ER应激还牵涉引起内部器官纤维化重塑的疾病，诸如慢性肝病(Galligan等人，J.Toxicol.(2012)第2012卷，Article ID 207594,12页.；Shin等人，Cell Reports(2013)5:654-665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)第2014卷，Article ID 513787,11页)、肺纤维化(Baek等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46:731-739；Tanjore等人，Biochim Biophys Acta(2012,online),(2013)1832:940-947)、肾纤维化(Chiang等人，Mol.Med.(2011)17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler&Webb,Hypertension(2014)63:e40-e45)和炎性肠病(Bogaert等人，PLoS One(2011)6(10)e25589；Cao等人，Gastroent(2013)144:989-1000)。

IRE1α是一种具有胞质激酶和内切核糖核酸酶活性的跨膜双功能蛋白。提出IRE1α的N末端结构域以感测ER腔中未折叠蛋白的存在，从而触发胞质激酶结构域的激活，这继而激活C末端内切核糖核酸酶。IRE1α跨ER脂质双分子层传输信息(Tirasophon等人，Genes&Develop.(2000)14:2725-2736)。ER蛋白载量的增加和未折叠蛋白的存在导致ER分子伴侣GRP78/BiP从IRE1α分子解离，该IRE1α分子与错误折叠蛋白结合，然后在胞质激酶结构域中发生二聚化和反式自磷酸化。这导致细胞溶质中IRE1α内切核糖核酸酶部分的激活。IRE1α内切核糖核酸酶能够切割编码未剪接X盒蛋白1(XBP1u)的mRNA；这切除26个核苷酸的内含子，并导致形成剪接XBP1(XBP1s)mRNA，该mRNA编码有效的转录因子。在转运至细胞核内之后，XBP1s蛋白与UPR启动子元件结合，以引发基因的转录，所述基因例如通过增强ER相关错误折叠蛋白的降解，以及通过支持ER中蛋白折叠的分子伴侣和二硫键异构酶的升高水平来增强ER处理未折叠蛋白的能力。IRE1α激活还与ER体积扩大相关联，这已解释为增加蛋白折叠能力的适应机制(Sriburi等人，J.Cell.Bio.(2004)167:35-41)；(Chen,Y.(2013)TrendsCell Biol.,23,547-555)。此外，IRE1α内切核糖核酸酶在称为mRNA的受调控型IRE1α依赖性衰变(RIDD)的过程中切割各种mRNA，这既减少了蛋白翻译，又减少了蛋白质向ER的输入，以帮助重建稳态(Hollien&Weissman,Science(2006)313:104-107)。在癌细胞中，αIRE1通过RIDD降低死亡受体5(DR5)的mRNA水平来抑制ER应激诱导的细胞凋亡(Lu等人，Science(2014)345:98-101)。

除了降解mRNA(Binet等人，Cell Metabol.(2013)17:353-371)之外，最近发现αIRE1也具有降解微型RNA(miR)的能力(Upton等人，Science(2012)338:818-822)。miR是由17-25个核苷酸组成的短非编码RNA寡核苷酸，并通常通过与靶标mRNA的30非翻译区中的互补序列结合来抑制基因表达，从而抑制mRNA翻译或诱导mRNA切割。miR调控许多细胞功能，诸如增殖、分化和细胞凋亡，并且在包括纤维化在内的多种人类疾病中观察到异常miR表达(Bowen等人，J.Pathol(2013)229:274-285)。最近已描述特异性靶向UPR各个组成部分的抑制剂。已发现，μ在IRE1a内切核糖核酸酶结构域中与赖氨酸907稳定结合的抑制剂48C既抑制RIDD活性又抑制XBP-1剪接(Cross等人，Proc Natl.Acad.Sci.(2012)109:E869-E878)。高水平的4μ8C在细胞中不会引起可测量的毒性，并且80至128lM浓度范围内的4μ8C完全阻断XBP1剪接，而不影响IRE1α(α)激酶活性(Cross等人，2012)。因此，μ当IRE1敲除小鼠在胚胎发育期间死亡时，抑制剂48C代表描绘IRE1α在体内的功能的重要工具α。在肝脏和皮肤纤维化的动物模型中，αIRE1的抑制作用可阻止肌成纤维细胞的激活并减少纤维化。IRE1的药理抑制作用α可恢复从硬皮病患者中分离出的激活肌成纤维细胞的促纤维化表型，并且表明在开发用于治疗纤维化疾病的新策略时应考虑ER应激抑制剂(Heindryckx,F.等人(2016)，EMBO Molecular Medicine，8(7):729-744)。

对于具有非常高蛋白合成负担的分泌细胞起源的肿瘤如多发性骨髓瘤，已发现UPR的激活是重要的生存通路。因此，通过阻断IRE1α内切核糖核酸酶的切割和XBP1的激活来破坏UPR的尝试一直是癌症研究的活跃领域。作为特异性IRE1αRNase产品，XBP1是功能性IRE1抑制的直接指标。0一种有效且有选择性的IRE1α抑制剂将用作测试以下假设的重要工具：如果未完全UPR激活，肿瘤细胞将被驱动凋亡。IRE1α抑制剂和激活化合物已有报道(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68-72；Volkmann,K.,等人(2011)J.Biol.Chem.,286:12743-12755；Cross,B.C.S.,等人(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,109:E869-E878；Wang,L.,等人(2012)Nat.Chem.Biol.,8:982-989；Ghosh,R.,等人(2014)Cell,158:534-548；Ranatunga,S.,等人(2014)J.Med.Chem.,57,4289-4301；US 9382230；US 8815885)。

仍然需要具有合适药理学特性的有效和选择性的抑制剂，用于治疗患者中IRE1相关的疾病或疾患。

发明内容

公开了靶向IRE1α的吡啶并嘧啶酮和蝶啶酮、包含这些化合物的组合物以及用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法。

在一个方面，提供了如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，如本文所详述。还提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐以及一种或多种药用赋形剂。

在另一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗IRE1相关疾病或疾患的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。在一些实施例中，受试者是人。在一些实施例中，IRE1相关疾病或疾患为癌症。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用抗癌剂。

还提供了一种用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法中的如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。

本文还进一步提供了用于治疗癌症的方法中的如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。

还提供了如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在本文详述的方法中的用途(例如，治疗IRE1相关疾病或疾患)。

还提供了如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐在制备本文所详述的方法中使用的药物的用途(例如，治疗IRE1相关疾病或疾患)。

还提供了一种用于治疗IRE1相关疾病或疾患的试剂盒，该试剂盒包含：药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐；以及使用说明书。

在又一个方面，本文提供了一种抑制或杀死表达IRE1的癌细胞的方法，其中该方法包括使表达IRE1的癌细胞与本文所述的化合物或其药用盐接触。

在又一个方面，本文提供了一种调节IRE1活性的方法，其中该方法包括使IRE1与本文所述的化合物或其药用盐接触。

还提供了一种用于治疗癌症的试剂盒，其中该试剂盒包含药物组合物以及使用说明书，该药物组合物包含本文所述的化合物、或其药用盐。

在另一方面，本文提供了一种制备如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的方法。还提供可用于合成如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的化合物中间体。

具体实施方式

本文公开了如本文所述的吡啶并嘧啶酮和蝶啶酮化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐及其药物组合物，它们在某些实施例为IRE1α的抑制剂或调节剂。照此，该化合物和组合物可用于治疗由IRE1α介导的疾病和疾患。

尽管本文的公开内容提供了列举的实施例，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施例。相反，本公开旨在涵盖可包括在如由权利要求书限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同形式。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料。本发明决不限于所述的方法和材料。如果所合并文献、专利和类似材料中的一者或多者与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术或类似内容，以本申请为准。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管可使用与本文上述类似或等同的方法和材料，但下文描述了在实践或测试中的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。除非另有说明，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。

定义

如本文所用的“烷基”是指具有指定碳原子数(即C_1-10表示一至十个碳原子)的饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的烷基基团为具有1至20个碳原子(“C_1-20烷基”)、具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)、具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)的基团。烷基基团的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的基团。

如本文所用的“烯基”是指具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C_2-10表示二至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。该烯基基团可呈“顺式”或“反式”构型，或可替代地呈“E”或“Z”构型。特定的烯基基团为具有2至20个碳原子(“C_2-20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)的基团。烯基基团的示例包括但不限于诸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等的基团。

如本文所用的“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即具有至少一个式C≡C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C_2-10表示二至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的炔基基团为具有2至20个碳原子(“C_2-20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)、具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)的基团。炔基基团的示例包括但不限于诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等的基团。

如本文所用的“亚烷基”是指与烷基相同但具有二价的残基。特定的亚烷基基团为具有1至6个碳原子(“C_1-6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C_1-5亚烷基”)、具有1至4个碳原子(“C_1-4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C_1-3亚烷基”)的基团。亚烷基的示例包括但不限于诸如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、亚丙基(-CH₂-CH₂-CH₂-)、亚丁基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)等的基团。

如本文所用的“环烷基”是指具有指定碳原子数(即C_3-10表示三至十个碳原子)的非芳香族饱和或不饱和环状单价烃结构。环烷基可由一个环组成，例如环己基，或由多个环组成，例如金刚烷基(adamantly)，但不包括芳基基团。包含多于一个环的环烷基可为稠合、螺环或桥接的、或其组合。特定的环烷基基团为具有3至12个环形碳原子的基团。优选的环烷基为具有3至8个环形碳原子(“C_3-8环烷基”)或具有3个至6个碳原子(“C_3-6环烷基”)的环烃。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环己烷、降冰片基等。

如本文所用的“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，该稠合环可为、也可不为芳香族的。特定的芳基基团为具有6至14个环形(即，环)碳原子(“C_6-14芳基”)的基团。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团可在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

如本文所用的“杂芳基”是指具有1至14个环形(即，环)碳原子和至少一个环形杂原子(包括但不限于诸如氮、磷、氧和硫等杂原子)的不饱和芳香族环状基团。杂芳基基团可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，该稠合环可为、或可不为芳香族的。特定的杂芳基基团为具有1至12个环形(即，环)碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形(即，环)杂原子的5元至14元环；具有1至8个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的5元至10元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的5元、6元或7元环。在一个变体中，杂芳基包含具有1至6个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环形杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一变体中，杂芳基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环芳香环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的杂芳基基团可在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的杂芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

如本文所用的“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单个环或多个稠合环且具有1至14个环形(即，环)碳原子和1至6个环形(即，环)杂原子诸如氮、磷、硫或氧等的饱和或不饱和非芳香族环状基团。包含多于一个环的杂环可以是稠合、螺环或桥接的、或其任意组合。在稠合环体系中，一个或多个稠合环可以是环烷基。特定的杂环基基团为具有1至13个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至14元环；具有1至11个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至12元环；具有1至9个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至10元环；具有1至7个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至8元环；以及具有1至5个环形碳原子和1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的3元至6元环。在一个变体中，杂环基包括具有1至2个、1至3个、1至4个、1至5个或1至6个环形碳原子和1至2个、1至3个或1至4个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一变体中，杂环基包括具有1至12个环形碳原子和1至6个独立地选自氮、磷、氧和硫的环形杂原子的多环非芳香环。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和/或碘。当残基被多于一个卤素取代时，这可通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，该卤代基团可以是、但不一定是相同的卤代；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中的一个或多个氢被卤代基团替代的烷基基团称为“卤代烷基”，例如C_1-6卤代烷基。其中的每个氢均被卤代基团替代的烷基基团称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基基团为三氟烷基(-CF₃)。类似地，“全卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中卤素替代了构成烷氧基基团的烷基部分的烃中的每个H。全卤代烷氧基基团的示例为三氟甲氧基(-OCF₃)。

“羰基”是指基团C＝O。

“硫代羰基”是指基团C＝S。

“氧代”是指＝O部分。

术语“治疗”和“处理”(treat/treatment)是指预防性处理，当其如本文所述施用时，减慢(减轻)或停止(例如抑制)不期望的生理变化或疾患，例如本文所述疾病(例如关节炎或癌症)的发展、进展或扩散。“治疗”还指被设计为在临床病理过程中改变被治疗的患者或细胞的自然进程的任何临床干预。例如，如果与本文所述的疾病相关的一种或多种症状得到缓解或消除，则患者成功得到“治疗”。有益的或期望的临床结果包括但不限于：本文所述疾病的症状减轻或缓解、本文所述疾病的程度减轻、癌细胞增殖减少(或癌细胞被破坏)、本文所述的疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展延迟或减慢、疾病状态改善或缓解、患有该疾病的患者的生活质量得以改善、治疗该疾病所需的其他药物的剂量减少、以及/或者缓解(无论是部分缓解还是完全缓解)，无论可检测到还是不可检测到。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可能意味着生存期延长。需要治疗的患者包括患有病症或疾患的患者。在某些实施例中，治疗可以指可测量的临床结果(例如OS、ORR、TTP、DOR、PFS、CBR、PR、CR或SD的增加)。

术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的疾病的进展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于癌症病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。

“IRE1相关疾病”等是指本文所述的疾病(例如本文所述的癌症)，其具有如本文所述的症状或需要治疗，这些症状与本文所述的IRE1活性完全或部分相关联、作为其结果、功能或以其他方式相关。

短语“有效量”意指用于以下目的的化合物或其药用盐的量：(i)治疗特定疾病、病症或疾患；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状；(iii)减轻疾病的严重程度；(iv)提高疾病患者的生活质量；(v)减少治疗疾病所需的其他药物的剂量；(vi)增强另一种药物的疗效(诸如通过靶向、延迟疾病的进展)；(vii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作(包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及疾病发展过程中出现的中间病理表型)；或(viii)有利地改变患者对治疗的临床应答，其中抑制和有利性是相对于对照(例如，未经治疗或既往接受过如本文所述的那些抗癌剂治疗)而言。在癌症的情况下，有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在某种程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在某种程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤的生长；和/或在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞，它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症治疗，例如，可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定缓解率(RR)来衡量疗效。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物或组合疗法结合可以达到或不能达到有效量的药物、化合物或药物组合物。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以获得或达到期望的结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。

“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的化合物或其药用盐的时间段并且包括不施用本文所述的化合物或其药用盐的任选时间段。例如，一个周期的总长度可为28天，并且包括在21天内施用以及7天的休息期。“休息期”是指不施用本文所述的化合物或其药用盐的时间段。在一些情况下，本文所提供的休息期可包括施用另一种并非本文所述的化合物或其药用盐的药物(例如，本文所述的抗癌剂)。在此类情况下，在休息期施用另一种药物，不应干扰或损害本文所述的化合物或其药用盐的施用。

“给药方案”是指本文所述的化合物或其药用盐的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的化合物或其药用盐。

术语“临床应答”是指抑制疾病进展、抑制肿瘤生长、减少原发性肿瘤、减轻肿瘤相关的症状、抑制肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，诸如引发类癌瘤综合征的激素)、原发性或继发性肿瘤的出现延迟、原发性或继发性肿瘤的发展减慢、原发性或继发性肿瘤的发生减少、疾病的继发效应减慢或严重性降低、肿瘤生长停滞和肿瘤消退、进展时间(TTP)延长、无进展生存期(PFS)延长、总生存期(OS)延长等。如本文所用的OS是指从治疗开始到因任何原因死亡的时间。一般而言，临床应答是指本领域已知和理解的主要或次要的功效量度。可使用国际标准针对给定的状况评估如本文所述的治疗和临床应答。

如本文所用，术语“进展时间”或“TTP”是指从治疗开始到肿瘤进展的时间。

术语“无进展生存期”或“PFS”是指从治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间。在一个实施例中，可使用Kaplan-Meier估计来计算PFS率。

本文所述患者的临床应答可表征为完全应答或部分应答。“完全应答”(CR)是指任何先前异常的影像学检查、骨髓和脑脊液(CSF)、或异常的单克隆蛋白测量结果正常后不存在可临床检测的癌症。“部分应答”(PR)是指所有可衡量的癌症负担(即存在于受试者中的恶性细胞的数量、或肿瘤块的测量体积或异常单克隆蛋白的量)减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。术语“治疗”包括完全应答和部分应答两者。

术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，是指动物，包括但不限于诸如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠的动物，在一个实施例中是指哺乳动物，在另一个实施例中是指人。在一个实施例中，受试者是患有癌症(特别是本文所述的癌症)或处于患有癌症(特别是本文所述的癌症)风险的人。在一个实施例中，患者是患有组织学或细胞学证实的癌症的人，包括标准抗癌疗法时已有进展(或不能够耐受标准抗癌疗法)的受试者或不存在标准抗癌疗法的受试者。

术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更特定示例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、小细胞肺癌、非小细胞癌肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌(squamous cell lung cancer)的肺癌；腹膜癌；肝细胞癌(hepatocellularcancer)；胃癌；胃肠癌；食道癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌；子宫癌；涎腺癌；肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)；肛门癌；阴茎癌；或头颈癌。

“血液系统恶性肿瘤”(英式拼写为"Haematological"malignancies)是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于这三者通过免疫系统紧密关联，因此影响这三者中的一者的疾病通常也会影响其他两者：虽然淋巴瘤是淋巴结的一种疾病，但它通常会扩散到骨髓，从而影响血液。血液系统恶性肿瘤是恶性肿瘤(即癌症)，并且通常由血液学和/或肿瘤学方面的专家治疗。血液系统恶性肿瘤可来源于两种主要血细胞谱系：骨髓样和淋巴样细胞系。淋巴瘤、淋巴细胞性白血病和骨髓瘤来自淋巴样系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病起源于骨髓。示例性白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMOL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。示例性淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(所有四种亚型)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，所有亚型)。

“1L疗法”是指施用于未接受过治疗的癌症患者的一线疗法。同样地，2L、3L等是指施用于患者的后续疗法。

“抗癌剂”是可用于治疗癌症的化合物，而不管作用机制如何。抗癌剂的种类包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、抗激素疗法、内分泌疗法、免疫调节剂、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。抗癌剂包括用于靶向疗法和常规化学疗法的化合物。

示例性抗癌剂包括蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(VELCADE)、卡非佐米(KYPROLIS)和伊沙佐米(NINLARO)。其他示例包括免疫调节剂，诸如来那度胺(REVLIMID)和泊马度胺(POMALYST)。

其他示例性抗癌剂包括B细胞受体靶标的抑制剂诸如BTK、Bcl-2和JAK抑制剂，并且包括例如维奈托克(VENCLEXTA)和依鲁替尼(IMBRUVICA)。

其他抗癌剂包括例如阿贝西利(VERZENIO)；阿比特龙(ZYTIGA，YONSA)；阿柔比星；阿西维辛；阿考达唑；阿克罗宁；放线菌素；酰基富烯；阿地培诺(adecypenol)；阿多来新；阿霉素；阿地白介素；六甲蜜胺；氨莫司汀；安波霉素；阿美蒽醌；阿米多司(amidox)；氨磷汀；氨鲁米特；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；安雷利克斯(antarelix)；氨茴霉素；甘氨酸阿非迪霉素；无嘌呤核酸；ARRY-300；阿糖胞苷；曲林菌素；阿苏拉林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸；阿扎胞苷；AZD6244；AZD8330；阿扎替派；阿佐霉素；巴拉醇(balanol)；巴马司他；苯达莫司汀；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯佐替派(benzodopa)；苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β-阿立辛(beta-alethine)；β-克拉霉素(betaclamycin B)；桦木酸；比卡鲁胺；比尼替尼(binimetinib)；比生群；二氮丙啶精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；双曲汀(bistratene)；博来霉素(bleomycin)；白消安(busulfan)；比折来新；布雷福特(breflate)；硼替佐米；布喹那；溴匹立明；布朵替坦；丁硫因(buthionine)；苔藓抑素；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱；卡培他滨(XELODA)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆；卡铂(carboplatin)；卡波醌；卡莫司汀；卡柔比星；卡折来新；粟树精胺(castanospermine)；塞来昔布；西曲瑞克；西妥昔单抗(ERBITUX)；氯代喹喔啉；西卡前列素；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；氯融合蛋白(chlorofusin)；顺铂；克拉屈滨；氯米芬；克霉唑；克雷斯托；克雷斯托；赛普霉素(cypemycin)；环磷酰胺；阿糖胞苷；细胞生长抑制素(cytostatin)；达卡巴嗪；放线菌素D；达雷木单抗(daratumamab)；道诺霉素；氮烯咪胺；达昔单抗；达沙替尼；地西他滨；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；右奥马铂；地扎胍宁；地吖醌(diaziquone)；二氢紫杉醇；廿二烷醇；多拉司琼；多西他赛；阿霉素；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈他雄酮；屈大麻酚；偶氮霉素；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依达曲沙；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯；乙嘧替氟；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星；爱普列特；厄布洛唑；埃罗替尼(TARCEVA)；依索比星；雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；氯苯乙嘧胺；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀；氟海星酮(fluasterone)；氟尿苷；氟达拉滨；氟达拉滨；氟柔红霉素(fluorodaunorubicin)；福酚美克；福美司坦；氟尿嘧啶；氟尿苷(floxouridine)；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星；福莫司汀；氟维司群(FASLODEX)；钆；镓；加洛他滨；加尼瑞克；吉西他滨；格尔德霉素；吉非替尼；棉子酚(gossyphol)；羟基脲；亥舒凡(hepsulfam)；调节蛋白(heregulin)；伊班膦酸盐；依鲁替尼；伊达比星；艾代拉里斯(ZYDELIG)、异环磷酰胺；堪佛司非米德(canfosfamide)；伊莫福新；异丙铂；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)；咪喹莫特；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯黑斑霉醇；伊立替康；伊他司琼；伊莫福新(iimofosine)；兰瑞肽；拉帕替尼(TYKERB)；雷拉霉素；来格司亭；香菇多糖；乐普他汀(leptolstatin)；来曲唑；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；洛铂；蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛那法尼(SARASAR)；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；拉帕替尼；甲酰四氢叶酸；洛美曲索；洛莫司丁；美坦辛；马马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；胃复安；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；米托萘胺；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；莫哌达醇；美登素；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美乌替派；米丁丝裂霉素(mitinmitomycin)；丝裂帕菌素；米托坦；米托蒽醌；霉酚酸；那法瑞林；那瑞替喷(nagrestip)；纳帕维(napavin)；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；尼沙霉素(nisamycin)；奥利默森(GENASENSE)；奥曲肽；奥克恩(okicenone)；奥那司酮；昂丹司琼；奥马铂；奥昔舒仑；奥沙利铂(oxaloplatin)；奥沙特隆；奥沙利铂(oxaliplatin)；奥沙霉素(oxaunomycin)；钯铵；帕博西尼(IBRANCE)；帕尼单抗(VECTIBIX)；帕诺米芬；培门冬酶；溶链菌(picibanil)；吡柔比星；吡曲克辛；强的松；泼尼松龙、紫杉醇；白蛋白结合型紫杉醇(ABRAXANE)；泼尼莫司汀；丙卡巴肼；嘌呤霉素；雷替曲塞；雷莫司琼；雷帕霉素(RAPAMUNE)；根霉素；瑞博西尼(KISQALI)、利妥昔单抗；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；罗米地辛；沙芬戈；沙因托品(saintopin)；沙格司亭；司莫司汀；西佐喃；索布佐生；索拉非尼(NEXAVAR)；舒尼替尼；螺莫司汀；角鲨胺；苏拉蒂斯塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；螺铂；链霉黑素；链脲菌素；磺氯苯脲；他莫司汀；他莫西芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；吡喃碲(tellurapyrylium)；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；替唑明(tetrazomine)；促血小板生成素；胸腺法新；胸腺曲南；替拉扎明；托瑞米芬；维甲酸；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；他利霉素；泰索帝；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；噻替派；替拉扎明；托瑞米芬；曲妥珠单抗；曲妥珠单抗-美坦新偶联物；醋酸曲托龙；磷酸曲西立宾；三甲曲沙；乌拉莫司汀；凡德他尼(CAPRELSA)；凡瑞林B(variolin B)；维拉雷琐；藜芦胺；维替泊芬；维莫非尼；长春瑞滨；维萨汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；长春花碱；长春新碱；长春地辛；长春匹定；长春甘酯；长春罗新；长春瑞滨；长春罗定；长春利定；伏氯唑；渥曼青霉素；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)；净司他丁；和佐柔比星。

在一些实施例中，抗癌剂包括例如艾代拉里斯(ZYDELIG)、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨(GEMZAR)、顺铂、顺式二胺、卡铂、紫杉醇、蛋白结合型紫杉醇、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、替莫唑胺、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬和阿霉素。

抗癌剂的定义中还包括：(i)抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、酮昔芬(ketoxifene)、LY117018、奥那司酮和枸橼酸托瑞米芬；(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERD)，诸如布莱恩司群(brilanestrant)、GDC-0927、GDC-9545、AZ9496、AZ9833、GNE-274和氟维司群(FASLODEX)；(iii)芳香酶抑制剂，诸如例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮、依西美坦、福美司坦(formestane)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑、来曲唑和阿那曲唑；(iv)抗雄激素药，诸如阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；

抗癌剂的定义中进一步包括：(iv)MEK抑制剂，例如克比替尼(cobimetinib)；(v)脂质激酶抑制剂，诸如他塞利昔布(taselisib)；(vi)反义寡核苷酸，诸如奥利默森(oblimersen)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂，诸如血管酶；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN和VAXID；(ix)拓扑异构酶1抑制剂，诸如

rmRH；以及(x)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗。

在本文的一些实施例中，抗癌剂是治疗性抗体，例如阿特珠单抗、纳武单抗、达雷木单抗、派姆单抗、阿仑单抗、贝伐单抗；西妥昔单抗；帕尼单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物或托西莫单抗。

“代谢物”为通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可使用常规技术来鉴定，并且其活性可使用诸如本文所述的测试来确定。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本文提供本文所述的化合物或其药用盐的代谢物，包括通过包括使本文所述的化合物或其药用盐与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。

术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。

“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。

“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。

本文中所用的立体化学定义和约定大致遵循：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本文所述的化合物或其药用盐可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图是本文所述的化合物或其药用盐的所有立体异构形式均构成本公开的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。可通过手性分离方法诸如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物分离对映异构体。在立体化学诸如从x射线晶体学数据明确地构建之前，在已分离立体异构体手性中心处的构型分配可以是暂定的，在表1或表2结构中为了例示性说明目的而描述。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。

术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。短语“药用的”表示物质或组合物必须与包含制剂的其他成分和/或用以治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

术语“药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，该无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，该有机酸选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳基-脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸(methanesulfonic acid或mesylate)、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。

术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三羟甲基氨基甲烷(trimethamine)、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)。

“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本文所述化合物的缔合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但不限于水(即水合物)、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)和乙醇胺。

术语“EC₅₀”是半最大有效浓度并表示在体内获得最大特定效果的50％所需的特定化合物的血浆浓度。

术语“Ki”是抑制常数，并且表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和力。它使用竞争结合测定进行测量，并且等于如果不存在竞争性配体(例如放射性配体)，则特定抑制剂占据受体的50％时的浓度。Ki值可呈对数地转化为pKi值(-log Ki)，其中，数值越大表示效力呈指数级地越高。

术语“IC₅₀”是半最大抑制浓度并表示在体外获得对生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC₅₀值可对数地转化为pIC₅₀值(-log IC₅₀)，其中，数值越大表示效力指数级地越高。IC₅₀值不是绝对值，而是取决于实验条件例如所采用的浓度，并且可使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22:3099)转化为绝对抑制常数(Ki)。可计算其他百分比抑制参数，诸如IC₇₀、IC₉₀等。

本文给出的任何式或结构，包括本文所述的化合物，也旨在代表此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。

本文给出的任何式或结构，包括本文所述的化合物，也旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本文所述的化合物或其药用盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。本文所述的各种同位素标记的化合物或其药用盐，例如其中掺入有放射性同位素(例如³H何¹⁴C)的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或患者的放射性治疗。本文所述的氘标记或取代的治疗性化合物或其药用盐可具有与分布、代谢和排泄(ADME)有关的改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用较重的同位素诸如氘的取代可提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期延长或所需剂量减少)而带来的某些治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本文所述的同位素标记的化合物或其药用盐通常可以通过以下方案或实施例和制备中公开的程序制备，方法是将容易获得的同位素标记的试剂替换为非同位素标记的试剂。此外，用较重的同位素，特别是氘(即，²H或D)取代可提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期延长或所需剂量减少或治疗指标提高)而带来的某些治疗优势。应当理解，在此上下文中，认为氘是本文所述的化合物中的取代基。此类较重同位素，特别是氘的浓度可由同位素浓缩因子来定义。在本文描述的本文所述的化合物或其药用盐中，未特别指定为特定同位素的任何原子均代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将位置特别指定为“H”或“氢”时，该位置应被理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本文所述的化合物或其药用盐中，任何特别指定为氘(D)的原子均代表氘。

化合物

本文公开的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐、溶剂化物(例如水合物)、前药、代谢物或其衍生物，及其药物组合物，它们可用于治疗疾病、病症和/或疾患，包括由肌醇需求酶1(IRE1)调节的那些。在一个方面，本文提供了如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐以及包含此类化合物的药物组合物。

在一个方面，本文提供了一种式(I)化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

环B为5元至7元芳基或包含至少一个氮原子的5元至7元杂芳基；

y为1、2、3或4；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基、羟基和-O-(C₁-C₄)烷基，例如甲氧基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至10元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、经R^2C取代或未取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-(CH₂)_q-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃，其中q为1或0；

或其中两个R^2A与其各自所连接的碳一起形成取代或未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2B为氢、经R^2C取代或未取代的C_1-C₃烷基、未取代的C₃-C₆环烷基；

或未取代的C₃-C₆杂环基；

或其中两个R^2B一起形成取代或未取代的杂环基，其中所述杂环基可为螺环、未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2C为卤素、-OH、-OCH₃或C₃-C₅杂环基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-SO₂NR⁸R⁹或-NR⁸SO₂R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈、环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

或R⁸和R⁹与其各自所连接的原子一起形成取代或未取代的5元或6元内酰胺环，诸如：

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-O-CF₃、-CF₃、-CH₂F、CHF₂、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；

或两个R¹⁰与其各自所连接的碳一起形成C₃-C₈环烷基；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-SO₂CH₃、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-(CH₂)_f-CF₃，其中f为0或1。

在一个方面，本文提供了一种式(Ia)化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中：

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至10元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、经R^2C取代或未取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-(CH₂)_q-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃，其中q为1或0；

或其中两个R^2A与其各自所连接的碳一起形成取代或未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2B为氢、经R^2C取代或未取代的C_1-C₃烷基、未取代的C₃-C₆环烷基；

或未取代的C₃-C₆杂环基；

或其中两个R^2B一起形成取代或未取代的杂环基，其中所述杂环基可为螺环、未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2C为卤素、-OH、-OCH₃或C₃-C₅杂环基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

R⁴为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁷R⁸、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

R⁵为-NR^8AR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-SO₂NR⁸R⁹或-NR⁸SO₂R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈、环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；

或两个R¹⁰与其各自所连接的碳一起形成C₃-C₈环烷基；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-SO₂CH₃、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-(CH₂)_f-CF₃，其中f为0或1。

在另一方面，本文提供了一种式(Ib)化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中X¹、R¹、R²和R³如本文所述；并且

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；并且

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-SO₂NR⁸R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为-CR^x，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，X¹为-N-。在一个实施例中，X¹为CH。在另一个实施例中，X¹为-CR^x，其中R^x为C₁-C₄烷基。在又一个实施例中，X¹为-CR^x，其中R^x为环丙基。在又一个实施例中，X¹为-CR^x，其中R^x为氢(例如F或Cl)。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹为C₁-C₄烷基未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基。在一个实施例中，R¹为甲基、乙基、丙基或异丙基。在又一个实施例中，R¹为乙基或异丙基。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，R¹为C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基。

在一个实施例中，R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；并且R^2B为氢或C₁-C₃烷基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R²为未被取代或被一个或多个R^2A取代的C₁-C₄烷基，如本文所述。在本文所述的化合物或其药用盐的一个优选实施例中，R²为C₃-C₆环烷基或4元至10元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代。在一个此类实施例中，R²为环己基或哌啶基。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，R^2A选自由以下项组成的组：氢、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，R^2A为经R^2C取代或未取代的C₁-C₄烷基或C₁-C₄氟烷基，如本文所述。在一个此类实施例中，R^2C为卤素或-OCH₃。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，R^2B为氢。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，R^2B为C_1-3烷基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或4元至8元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OR^3b、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；并且R^2B为氢、C₁-C₃烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一个实施例中，R²为未被取代或被一个或多个R^2A取代的4元至10元杂环基，其中此类杂环基为螺环部分。在一个此类实施例中，R²为包含一个氮原子的4,4螺环部分、4,5螺环部分或4,6螺环部分。在一个实施例中，R²为2-氮杂螺[3.5]壬烷基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R³独立地为氢、卤素或-CN。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，每个R³独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C₁-C₆烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，每个R³独立地为氢或卤素(例如F)。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，至少一个R³为F。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R³独立地为氢、卤素、-CN、-SO₂R⁶,C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C₁-C₆烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)。

在本文所述的式(I)和(Ib)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR⁸R^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹。在本文所述的式(I)和(Ib)化合物或其药用盐的另一个实施例中，每个R⁴和R⁵独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基，其中R⁴和R⁵的C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自如本文所述的R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代。在式(I)或式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁴和R⁵中的一个为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(I)或式(Ib)化合物的另一个实施例中，R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(I)化合物的一个优选实施例中，R⁴不是-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。

在本文所述的式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R⁴为氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR⁶、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR⁸R^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁷R⁸、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹。在本文所述的式(Ia)化合物或其药用盐的另一个实施例中，R⁴为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自如本文所述的R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代。在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁴为氢、卤素、-CN或C₁-C₄烷基，其中C₁-C₄烷基任选地被本文所述的一个或多个R¹⁰取代。在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁴为氢(例如F)。在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁴为氢。

在式(Ia)化合物的一个优选实施例中，R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-SO₂NR⁸R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ia)化合物的一个优选实施例中，R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁵为-NR^8AR⁹。在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁵为-NR⁸C(O)R⁹。在式(Ia)化合物的一个优选实施例中，R⁵为-NR⁸SO₂R⁹。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₃烷基。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R^8B独立地为氢、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R⁹独立地为C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。

在一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_1-C₆烷基。在一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_3-C₇环烷基或R¹⁰取代或未取代的3元至7元杂环烷基。在一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的3元至7元杂环烷基。在一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉代。在一个特定实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的4元至6元杂环烷基，其包含至少一个氮杂原子。

在一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_5-C₇芳基或R¹⁰取代或未取代的5元至7元杂芳基。

在另一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的苄基、R¹⁰取代或未取代的吡咯烷基或R¹⁰取代或未取代的哌啶基。R¹⁰可为卤素、-CN、R¹¹取代或未取代的C_1-C₆烷氧基、或R¹¹取代或未取代的C_1-C₆烷基。

在一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的苄基。在一个特定实施例中，R⁹为未取代的苄基。在一些实施例中，R⁹为R¹⁰取代的苄基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。在另一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代的苄基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH或-CN。

在另一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的哌啶基。在一些实施例中，R⁹为R¹⁰取代的哌啶基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂,甲基、丙基或乙基。

在另一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C₅-C₁₀芳基，其包含两个稠合环。在一个此类实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的茚满基或四氢萘基。

在又一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C₅-C₈环烷基，其包含两个稠合环。在一个此类实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的3,5稠合环烷基、3,6稠合环烷基、4,5稠合环烷基或5,5稠合环烷基。在又一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C₅-C₈螺-环烷基。在一个此类实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、螺[3.3]庚烷基。

在又一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C₁-C₆烷基或R¹⁰取代或未取代的3元至6元环烷基。在一些实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_1-C₆烷基或R¹⁰取代或未取代的3元至6元环烷基，其中R¹⁰为氢、-CN或R¹¹取代或未取代的C₁-C₆烷基。在另一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_1-C₆烷基或R¹⁰取代或未取代的3元至6元环烷基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。在一个优选实施例中，R⁹为R¹⁰取代的C_1-C₆烷基，其中R¹⁰为氢、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。在一个特定实施例中，R⁹为R¹⁰取代的C_1-C₆烷基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。

在又一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_1-C₆卤代烷基。在一些实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_1-C₆卤代烷基，其中R¹⁰为氢、-CN或R¹¹取代或未取代的C_1-C₆烷基。在另一个实施例中，R⁹为R¹⁰取代或未取代的C_1-C₆卤代烷基，其中R¹⁰为氢、卤素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。在一个实施例中，R⁹为三氟丙烷基。在另一个实施例中，R⁹为二氟丁烷基或二氟丙烷基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R¹⁰独立地为氧代、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂.在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R¹⁰独立地为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中每个C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基或3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R¹¹独立地为C₁-C₆烷基、卤素、氰基、-O(C₁-C₃烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，每个R¹¹独立地为C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基或苯基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R¹¹独立地为C₁-C₆烷基、C_1-6卤代烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C₁-C₃烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为-CH或-N。在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，X¹为-CH。在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，X¹为-N。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、C₃-C₆环烷基和羟基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹为C₁-C₄烷基，其未被取代或被氟、C₃-C₆环烷基或羟基中的一个或多个取代。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹为C₃-C₆环烷基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹选自由以下项组成的组：甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH₂CHF₂、-CHCH₃CHF₂、-CH₂CF₃、-CHCH₃CF₃、-CH₂CHOHCH₂CH₃和-CH₂-环丙基。在一个优选实施例中，R¹为甲基、乙基或异丙基。在另一个实施例中，R¹为乙基或异丙基。在一个实施例中，R¹为环丙基或环丁基。在又一个实施例中，R¹为环丙基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹为氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R²选自由异丙基、环己基或哌啶基组成的组，其各自未被取代或被一个或多个甲基、氟、羟基、-NH₂、-NHCH₃或-N(CH₃)₂取代。在一个优选实施例中，R²为环己基或哌啶基。在一个实施例中，R²为被一个或多个甲基、氟或-N(R^2B)₂取代的环己基，其中R^2B如本文所定义。在一个实施例中，每个R^2B为甲基。在另一个实施例中，R^2B独立地为氢和甲基。在一个实施例中，R²为被-N(R^2B)₂取代的环己基，其中R^2B如本文所定义。在又一个实施例中，R^2B独立地为甲基和经R^2C取代的C_1-C₃烷基。在又一个实施例中，R^2B独立地为甲基和未取代的C₃-C₆环烷基。在又一个实施例中，R^2B独立地为甲基和未取代的C₃-C₆杂环基。在另一个实施例中，R²为被一个或多个R^2A取代的哌啶基，其中R^2A为C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基或卤素。

在一个实施例中，R²为被一个或多个甲基、C_1-6卤代烷基、R⁶任选取代的环丙基、氟或-N(R^2B)₂取代的环己基，其中R^2B如本文所定义。在一个实施例中，每个R^2B为甲基。在另一个实施例中，每个R^2B独立地为氢和甲基。在一个实施例中，R²为被-N(R^2B)₂取代的环己基，其中R^2B如本文所定义。在又一个实施例中，R^2B独立地为甲基和经R^2C取代的C_1-C₃烷基。在又一个实施例中，R^2B独立地为甲基和未取代的C₃-C₆环烷基。在又一个实施例中，R^2B独立地为甲基和未取代的C₃-C₆杂环基。

在一个实施例中，R²为：

在一个实施例中，R²为：

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R²选自由以下项组成的组：异丙基、被羟基取代的环己基、被-N(CH₃)₂取代的环己基、哌啶基、被氟取代的哌啶基、被甲基取代的哌啶基以及被甲基和氟取代的哌啶基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R²选自由以下项组成的组：异丙基、被羟基取代的环己基、被-N(CH₃)₂取代的环己基、哌啶基、被氟取代的哌啶基、被甲基取代的哌啶基、被C_1-6氟烷基取代的哌啶基、被C_1-6氟烷基和甲基取代的哌啶基、被C_1-6氟烷基和氟取代的哌啶基以及被甲基和氟取代的哌啶基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的另一个实施例中，R²为被以下项取代的环己基或哌啶基：卤素以及由R^2C取代或未取代的C₁-C₄烷基或-N(R^2B)₂组成的一个或多个基团。在一个此类实施例中，两个R^2B一起形成取代或未取代的杂环基，其中杂环可为螺环、未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基。在另一个此类实施例中，一个R^2B为甲基，并且一个R^2B为R^2C取代或未取代的C_1-C₃烷基、未取代的C₃-C₆环烷基或未取代的C₃-C₆杂环基。在此类实施例中，R^2B为环丙基、环丁基、环戊基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基。

在一个实施例中，式(I)的环B为苯基或包含至少一个氮原子的6元杂芳基。在一个优选实施例中，环B为苯基。在一个实施例中，式(I)的环B为包含至少一个氮原子的6元杂芳基。在另一个实施例中，式(I)的环B为吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。在一个实施例中，环B对应于：

其中R³、R⁴和R⁵如本文所定义。

在一个优选实施例中，环B对应于：

在一个实施例中，本发明提供了具有式(Ia1)的化合物或其药用盐：

其中X¹、R¹、R²、R³和R⁵如本文所述，例如在式(Ia)化合物中所述。

在另一个实施例中，提供了具有式(Ia2)、(Ia3)、(Ia4)、(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)的化合物或其药用盐：

其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所述，在式(Ia)化合物中所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ic)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴和R⁵如本文所述，并且m为1、2、3或4。

在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，提供了具有式(Ic1)的化合物：

其中X¹、R¹、R^2A、R³和R⁵如本文所述，并且m为1、2、3或4。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CH₃并且m为1。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-F并且m为1。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CH₂F并且m为1。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-F并且m为2。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-F和-CH₃并且m为2。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CH₂F和-CH₃并且m为2。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CH₂F和F并且m为2。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CF₂H和-CH₃并且m为2。

在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CF₂H和F并且m为2。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Id)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴和R⁵如本文所述，并且m为1、2、3或4。

在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，提供了具有式(Id1)的化合物：

其中X¹、R¹、R^2A、R³和R⁵如本文所述，并且m为1、2、3或4。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R^2A如上文针对式(Ic)所述。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CH₂F并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-NHCH₃并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-NH₂并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-N(CH₃)₂并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-N(CH₃)₂和-F并且m为2。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-N(CH₃)₂和-OH并且m为2。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-N(R^2B)₂，其中R^2B独立地为-CH₃和-CH₂CH₂OCH₃并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为F和-N(R^2B)₂，其中R^2B独立地为-CH₃和-CH₂CH₂OCH₃并且m为2。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-N(CH₂CH₂OCH₃)₂并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为F和-N(CH₂CH₂OCH₃)₂并且m为2。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-N(R^2B)₂，其中R^2B独立地为-CH₃和-CH₂CH₂F并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为F和-N(R^2B)₂，其中R^2B独立地为-CH₃和-CH₂CH₂F并且m为2。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为未取代的吗啉基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为F和未取代的吗啉基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，并且m为2。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为-CH₂N(CH₃)₂并且m为1。

在式(Id)或(Id1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R^2A为F和-CH₂N(CH₃)₂并且m为2。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R³独立地为氢或卤素。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，至少一个R³为卤素。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，至少一个R³为氟。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，至少一个R³为氯。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R³和R⁴独立地为氢或氟，并且R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³或R⁴中的至少一个为氟。

在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ia)化合物的一个优选实施例中，R⁵为-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在一个实施例中，式(Ia)化合物的R⁵为-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹，R⁴不是-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹。

在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁴为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ia)化合物的一个实施例中，R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ia)化合物的另一个实施例中，R⁴为-NR⁸C(O)R⁷。在式(Ia)化合物的另一个实施例中，R⁴为-NR⁸SO₂R⁹。在一个实施例中，其中式(Ia)化合物的R⁴为-NR⁸C(O)R⁷或-NR⁸SO₂R⁹，R⁵不是-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。

在式(Ia1)化合物或其药用盐的一个实施例中，R⁴和R⁵如本文针对式(Ia)化合物所述。

在式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁴为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁴为-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ib)化合物的另一个实施例中，R⁴为-NR⁸C(O)R⁹。在式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁴为-NR⁸SO₂R⁹。在一个实施例中，其中式(Ib)化合物的R⁴为-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹，R⁵不是-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹。

在式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁵为-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在式(Ib)化合物的另一个实施例中，R⁵为-NR⁸C(O)R⁹。在式(Ib)化合物的一个实施例中，R⁵为-NR⁸SO₂R⁹。在一个实施例中，其中式(Ib)化合物的R⁵为-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹，R⁴不是-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。

在本文所述的式(I)或(Ib)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R³独立地为氢或氟，并且R⁴为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，至少一个R³为氟。在本文所述的式(I)或(Ib)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R⁵为氢或氟。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R³独立地为氢或氟，并且R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，至少一个R³为氟。在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R⁴为氢或氟。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ie)：

其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁹如本文所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ie1)：

其中X¹、R¹、R²、R³和R⁹如本文所述。

在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³或R⁴中的至少一个为氟。

在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，R⁹为C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。在本文所述的化合物或其药用盐的另一个实施例中，R⁹为C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代。

在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R⁹为苄基、苯基、吡唑基、吡啶基或任选地被卤素、苯基、环丙基或环丁基取代的C₁-C₆烷基。

在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R⁹为任选地被卤素或C₃-C₆环烷基取代的C₂-C₄烷基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个优选实施例中，R⁹为任选地被卤素取代的C₂-C₄烷基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R⁹为乙基、丙基、异丙基、二氟丙基、三氟丙基或二氟丁基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R⁹为被环丙基或环丁基取代的C₂-C₄烷基，其中环丙基或环丁基任选地被F或Cl取代。

在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个优选实施例中，R⁹任选地被一个或多个-CN、卤素(例如F或Cl)、甲氧基或-CF₃取代的苄基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R⁹为未取代的苄基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(If)：

其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁹如本文所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(If1)：

其中X¹、R¹、R²、R³和R⁹如本文所述。

在式(If)或(If1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³或R⁴中的至少一个为氟。在式(If)或(If1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ig)或(Ig1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴和R⁹如本文所述，并且m为1、2、3、4或5。

在一个实施例中，m为1。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的另一个实施例中，化合物具有式(Ig2)或(Ig3)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³和R⁹如本文所述，并且m为1、2、3、4或5。

在一个实施例中，式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的R⁹与本文针对式(Ie)化合物所述的R⁹相同。

在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F。

在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2A独立地为氢、甲基、氟、-CHF₂或-CH₂F。

在式(Ig)或(Ig1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³或R⁴中的至少一个为氟。在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ih)或(Ih1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴和R⁹如本文所述，并且m为1、2、3、4或5。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ih2)或(Ih3)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³和R⁹如本文所述，并且m为1、2、3、4或5。

在一个实施例中，m为1。

在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F。

在式(Ih)或(Ih1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³和R⁴中的至少一个为氟。在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ii)或(Ij)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R¹⁰和R¹²如本文所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ii1)或(Ij1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R¹⁰和R¹²如本文所述。

在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F；R¹⁰为取代的苯基或取代的C_1-3烷基；并且R¹²为氢、卤素或C_1-3烷基，或者其中两个R¹²一起形成环丙烷基，其可以是未取代的或被甲基或氟取代。

在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R¹⁰为任选地(如本文所述)被例如-CN、卤素(例如F或Cl)、甲氧基或-CF₃取代的苯基。

在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R¹⁰为任选取代的C₁-C₄烷基，其中烷基任选地被卤素(例如F或Cl)、C₃-C₆环烷基(例如环丙基或环丁基)、吡唑基或吡啶基取代。

在式(Ij)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，R¹⁰为环丙基或环丁基。

在式(Ii)或(Ij)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³和R⁴中的至少一个为氟。在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ik)或(Ik1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴和R⁹如本文所述，并且m为1、2、3、4或5。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ik2)或(Ik3)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³和R⁹如本文所述，并且m为1、2、3、4或5。

在一个实施例中，m为1。

在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2A独立地为氢、羟基或-N(CH₃)₂。在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R⁹可如本文所定义，例如在式(Ie)中所述。

在式(Ik)或(Ik1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³和R⁴中的至少一个为氟。在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Il)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴和R⁹如本文所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Il1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³和R⁹如本文所述。

在式(Il)或(Il1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2A独立地为氢、羟基或-N(CH₃)₂。

在式(Il)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³和R⁴中的至少一个为氟。在式(Il)或(Il1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在式(Il)或(Il1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(Il)或(Il1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Im)：

其中X¹、R¹、R^2B、R³、R⁴和R⁹如本文所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Im1)：

其中X¹、R¹、R^2B、R³和R⁷如本文所述。

在式(Im)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³和R⁴中的至少一个为氟。在式(Im)或(Im1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在一个实施例中，环己基环进一步被一个如本文所定义的R^2A取代。

在式(Im)或(Im1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(Im)或(Im1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在式(Im)或(Im1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2B为CH₃。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(In)或(Io)：

其中X¹、R¹、R^2B、R³、R⁴、R¹⁰和R¹²如本文所述。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(In1)或(Io1)：

其中X¹、R¹、R^2B、R³、R¹⁰和R¹²如本文所述。

在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹⁰为取代的苯基或取代的C₁-C₃烷基；并且R¹²为氢、卤素或C₁-C₃烷基或，其中两个R¹²一起形成环丙烷基，其可以是未取代的或被甲基或氟取代。

在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R¹⁰和R¹²可如本文所定义，例如分别在式(Ii)和(Ij)中所述。

在式(In)或(Io)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，R³和R⁴中的至少一个为氟。在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，至少一个R³为氟。

在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为N。

在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，X¹为CH。

在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，每个R^2B为CH₃。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ip)：

其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R^8A和R⁹如本文所定义。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Iq)或(Iq1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R^8A和R⁹如本文所定义，并且m为1、2、3或4。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Iq2)或(Iq3)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R^8A和R⁹如本文所定义，并且m为1、2、3或4。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ir)或(Ir1)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R^8A和R⁹如本文所定义，并且m为1、2、3或4。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物具有式(Ir2)或(Ir3)：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R^8A和R⁹如本文所定义，并且m为1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1)或(Ib2)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1a)或(Ib1b)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1c)或(Ib1d)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1e)或(Ib1f)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵和R⁹如本文所定义。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1g)或(Ib1h)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1i)或(Ib1j)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib1k)或(Ib1l)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵和R⁹如本文所定义。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib2A)或(Ib2B)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib2c)或(Ib2d)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib2e)或(Ib2f)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2B、R³、R⁴、R⁵和R⁹如本文所定义。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib2g)或(Ib2h)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib2i)或(Ib2j)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2A、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在一个实施例中，本文提供了具有式(Ib2k)或(Ib2l)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：

其中X¹、R¹、R^2B、R³、R⁴、R⁵、R⁹如本文所定义，并且m为0、1、2、3或4。

在另一方面，本文提供了具有式(II)的化合物：

其中X¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁹如本文所定义，并且z为1、2或3。

在一个优选实施例中，z为1。

在一个方面，本文提供了具有式(V)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁹如本文针对式(Ia)化合物所定义。

在式(V)化合物的一个实施例中，R⁹为C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个如本文所述的R¹⁰取代。在式(V)化合物的另一个实施例中，R⁹为未经取代的C₁-C₆烷基。在式(V)化合物的又一个实施例中，R⁹为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物25、化合物33、化合物102、化合物102A、化合物102B、化合物110、化合物110A、化合物110B、化合物118、化合物118A、化合物118B、化合物126、化合物138、化合物154、化合物157、化合物165、化合物179B、化合物154、化合物157、化合物203、化合物203A、化合物203B、化合物206、化合物213、化合物221、化合物231、化合物105、化合物106、化合物146、化合物67、化合物107、化合物112、化合物122、化合物123、化合物129、化合物141、化合物170和化合物175。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物25、化合物33、化合物102、化合物102A、化合物102B、化合物110A、化合物118A、化合物118B、化合物126、化合物138、化合物154、化合物157、化合物165、化合物179、化合物179A、化合物179B、化合物154、化合物157、化合物203、化合物203A、化合物203B、化合物206、化合物213、化合物221和化合物231。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物105、化合物106和化合物146。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物67、化合物107、化合物110、化合物110A、化合物110B、化合物112、化合物122、化合物123、化合物129、化合物141、化合物170和化合物175。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物176、化合物167、化合物68、化合物166、化合物170、化合物171、化合物175、化合物176、化合物181、化合物181A、化合物181B、化合物183、化合物185、化合物190、化合物192、化合物192A、化合物192B、化合物67、化合物168、化合物168A、化合物168B、化合物179、化合物179A和化合物179B。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物176和化合物167。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物68、化合物166、化合物170、化合物171、化合物175、化合物176、化合物181、化合物181A、化合物181B、化合物183、化合物185、化合物190、化合物192、化合物192A和化合物192B。

在本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的一些实施例中，化合物选自由以下项组成的组：化合物67、化合物168A、化合物168B和化合物179B。

代表性的化合物列于表1和表2中。应当理解，各个对映异构体和非对映异构体按化合物编号和化合物名称包含在下表中，并且可以很容易地由此确定其相应结构。在立体化学诸如从x射线晶体学数据明确地构建之前，在已分离立体异构体手性中心处的构型分配可以是暂定的，在表1或表2结构中为了例示性说明目的而描述。在一些情况下，分离立体异构体并测试其生物学活性，然后确定分离的立体异构体的立体化学性质。在一些情况下，将化合物作为外消旋混合物或非对映异构混合物进行测试。其中在一行中输入多于一个效力值，对该行的结构和名称所代表的分离的立体异构体进行测试。在一些例子中，对映异构体或非对映异构体通过其各自的特性(例如在手性HPLC上的保留时间或其生物学活性)来鉴定，并且任意指定手性中心的绝对立体构型。

如果与表1和表2或本文提供的实例中的化合物或中间体相关联的名称多于一个，则化学结构将定义该化合物。

表1：代表性化合物：

表2：代表性化合物

在一些实施例中，提供了如表1中所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施例中，化合物为选自化合物1-95的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。在另一个实施例中，化合物为选自化合物1-95的化合物或其药用盐。在另一个实施例中，化合物为选自化合物96-282的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。在另一个实施例中，化合物为选自化合物96-282的化合物或其药用盐。在另一个实施例中，提供了如表2中所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。

化合物的制备

本文所述的化合物可通过以下合成路线合成，该合成路线包括(特别是鉴于本文所包含的描述)类似于化学领域众所周知的过程，以及用于以下文献中描述的其他杂环的那些过程：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997,例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)，这些文献中的每一篇文献通过引用方式明确地并入本文。起始材料通常可从商业来源获得，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或易于使用方法制备(例如，通过以下文献通常所述的方法来制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents forOrganic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006编辑)，或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie,4,Aufl.编辑Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(还通过Beilstein在线数据库获得))。本文所述的化合物也可按照可见于US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177和WO 2007/100646中的程序来制备。

可用于合成本文所述的化合物以及必要的试剂和中间体的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版，John Wiley and Sons(1999)；and L.Paquette编辑，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述的那些。

本文所述的化合物可单独制备或作为包括至少2种，例如，5至1,000种化合物或10至100种化合物的化合物文库制备。本文所述的式的文库可以通过组合拆分和混合方法或通过使用例如溶液相或固相化学的多种平行合成来制备。因此，根据另一方面，本文提供包含至少2种本文所述的化合物或其药用盐的化合物文库。

示例提供了用于制备本文所述的化合物的示例性方法。本领域的技术人员应理解，可使用其他合成路线来合成本文所述的化合物。尽管在示例中描述和讨论了特定的起始材料和试剂，但是可容易替代为其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用常规化学方法进一步修饰通过所述方法制备的许多示例性化合物。

在制备如本文所述的化合物时，可能需要保护中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺)。此类保护的需求将根据远端官能度的性质以及制备方法的条件而有所不同。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。可容易地确定对此类保护的需要。有关保护基团及其用途的常规说明，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。

在本文所述的制备化合物的方法中，有利的是将反应产物彼此和/或与起始原料分离。通过本领域常见的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化至期望的均一度。通常此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华、或色谱法。色谱法可涉及任意种方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析性色谱法；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法技术。

另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，选择所述试剂以与期望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等结合或以其他方式使期望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等为可分离的。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可替代地，所述试剂可以是酸(在碱性材料的情况下)；碱(在酸性材料的情况下)；结合试剂诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚；液/液离子萃取试剂(LIX)等。合适的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质，诸如蒸馏和升华的沸点和分子量、色谱法中是否存在极性官能团、多相萃取中酸性和碱性介质中材料的稳定性，等等。

可通过方法诸如通过色谱法和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学性质差异，将非对映异构体混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过如下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酸性氯化物)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将各个的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。另外，本文所述的一些化合物或其药用盐可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)。对映异构体也可使用手性HPLC柱来分离。

单一的立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过如下方式获得：通过使用诸如形成非对映异构体的方法，使用光学活性拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。本文所述的手性化合物或其药用盐的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构盐，并通过分级结晶或其他方法来分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离所述非对映异构体，并转化为纯立体异构体；以及(3)在手性条件下对基本上纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见：“Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,”Irving W.Wainer编辑，Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。

根据方法(1)，非对映异构盐可通过如下方式形成：使对映异构纯的手性碱诸如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团诸如羧酸和磺酸的不对称化合物反应。可通过分级结晶或离子色谱法来诱导非对映异构盐分离。对于分离氨基化合物的光学异构体而言，手性羧酸或磺酸诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可引起非对映异构盐的形成。

可替代地，通过方法(2)，使待解析的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构化合物可通过如下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂诸如薄荷基衍生物反应，之后分离非对映异构体并水解，以得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷基酯，例如在碱的存在下制备(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯、α-甲氧基-α(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)，并且分析¹H NMR谱以确定两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过正相和反相色谱法，按照用于分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)进行分离和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱法进行分离(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough编辑Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于辨别带有不对称碳原子的其他手性分子的方法(诸如旋光性或圆二色性)进行辨别。

化合物的施用

本文所述的化合物可通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻部、局部(包括颊面和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，可通过病灶内施用来施用化合物，包括在移植前灌注或以其他方式使移植物与抑制剂接触。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的病症而变化。在口服施用化合物的情况下，可将该化合物与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊、片剂等。在肠胃外施用化合物的情况下，可将该化合物与药用肠胃外媒介物以单位剂量注射形式配制，如下所详述。

因此，在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。在一个实施例中，本文所述的化合物作为能够口服或胃肠外施用给受试者的药物组合物施用。可将本文所述的化合物配制成用于局部或肠胃外用途，其中将化合物溶解或以其他方式悬浮在适于注射的溶液、悬浮剂、糖浆剂、霜剂、软膏、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂中。

口服施用可促进患者服用化合物(例如配制成药物组合物)的依从性，从而增加依从性和功效。包含本文所述化合物的口服药物组合物包括但不限于(例如，包衣的、未包衣的和可咀嚼的)片剂和胶囊(例如，硬明胶胶囊、软明胶胶囊、肠溶包衣胶囊和缓释胶囊)。可通过直接压片、通过湿法制粒、或通过干法制粒来制备片剂。可配制包含本文所述化合物的口服药物组合物以延迟或延长释放。

治疗人类患者的剂量范围可以为约10mg至约1000mg的本文所述的化合物。化合物的典型剂量可为约100mg至约300mg。可每天一次(QID)、每天两次(BID)或更频繁地施用某一剂量，具体取决于药代动力学和药效学特性，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。如本文所用，施用是指给药频率，而不是例如本文所述的患者在一剂中必须服用的独立单位的数量。因此，在一些实施例中，患者可服用两个或更多个剂量单位(例如两个或更多个丸剂/片剂/胶囊)QD。另外，毒性因素可能影响剂量和施用方案。口服施用时，丸剂、胶囊或片剂可在指定的时间段内每天或以更低的频率摄入。该方案可重复进行多个治疗周期。

治疗方法

在本文提供的一方面，通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐，这些化合物或其药用盐可用于治疗患有由与UPR途径相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或疾患的患者，诸如癌症、免疫失调、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌失调或神经系统失调。在本文提供的方法的一个实施例中，通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐，这些化合物或其药用盐可用于治疗患有由与UPR途径相关的异常细胞生长、功能或行为引起的IRE1相关疾病或疾患的患者，诸如癌症、免疫失调、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌失调或神经系统失调。

本文提供了通过向患有如本文所述的IRE1相关疾病或疾患的患者施用有效量的本文所述的化合物或药用盐来治疗IRE1相关疾病或疾患的方法。在另一个实施例中，提供了一种通过向患有癌症的患者施用有效量的本文所述化合物或其药用盐来治疗癌症的方法。在一个实施例中，癌症为IRE1相关疾病或疾患。

本文提供的方法包括治疗实体瘤/癌症。例如，本文所述的化合物或其药用盐的施用可针对患有以下疾病的患者执行：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道、肾癌、颊腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、支气管癌、肝细胞癌、胃肿瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌、膀胱癌、子宫体癌和子宫颈癌。

在另一个实施例中，本文提供的方法包括通过向患有癌症的患者施用有效量的化合物或其药用盐来治疗癌症，其中癌症包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、涎腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌、或头颈癌。

在某些实施例中，癌症为乳腺癌。如本领域所理解的，乳腺癌可以是I、II、III或IV期。在一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。在另一个实施例中，乳腺癌是Her2阴性乳腺癌。

本文提供的另一个方面是治疗血液癌症的方法，诸如例如淋巴瘤、淋巴细胞性白血病(急性(ALL)和慢性(CLL))、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或非霍奇金淋巴瘤。在一个实施例中，本文的方法包括通过施用有效量的本文所述的化合物来治疗淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、或骨髓增生性疾病(MPD)。

在一个实施例中，是一种通过向患有MM的患者施用有效量的本文所述的化合物来治疗MM的方法。如本领域所理解的，MM可为I期MM、II期MM、III期MM或IV期MM。在另一个实施例中，提供了一种通过向患有AML的患者施用有效量的本文所述化合物或其药用盐来治疗AML的方法。如本领域所理解的，AML可为I期AML、II期AML、III期AML或IV期AML。在另一个实施例中，提供了一种通过向患有CML的患者施用有效量的本文所述化合物或其药用盐来治疗CML的方法。如本领域所理解的，CML可为I期CML、II期CML、III期CML或IV期CML。在另一个实施例中，提供了一种通过向患有MDS的患者施用有效量的本文所述化合物或其药用盐来治疗MDS的方法。还应当理解，如本文所提供的此类癌症可为复发性或难治性癌症。

在一个方面，提供了一种治疗患者中与IRE1相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括向患有IRE1相关的疾病或病症的患者施用有效量的如本文所述的化合物或其药用盐。在另一方面，该方法包括向患有IRE1相关疾病或病症的患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物或其药用盐和一种或多种药用载体赋形剂。在一些实施例中，化合物为选自表1或表2的化合物或其药用盐。在一些实施例中，患者是人。

在一个实施例中，癌症是IRE1介导的癌症(即相对于对照具有IRE1的异常表达或活性的癌症)。在一个实施例中，IRE1介导的癌症具有增加的IRE1表达。在另一个实施例中，IRE1介导的癌症具有增加的IRE1活性。可相对于对照(例如相对于具有预定IRE1功能、表达、活性的患者；或例如在用本文所述的化合物或其药用盐治疗之前、期间或之后在单名患者中测量)测量此类增加。上文提供的癌症包括IRE1介导的癌症。

在另一方面，本文提供了用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法中的如本文所述的化合物或其药用盐。在一个方面中，提供如本文所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途。

在治疗患者中与IRE1相关的疾病或疾患的方法的一些实施例中，包括向患有IRE1相关的疾病或病症的患者施用有效量的如本文所述的化合物或其药用盐，所述方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂，所述其他的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、本文所述的抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂、免疫缺陷疾患治疗剂及其组合。在一些实施例中，其他的治疗剂是皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、IMiD、抗体或其组合。在一些实施例中，其他的治疗剂是蛋白酶体抑制剂(例如卡非佐米、硼替佐米或依沙佐米)。在一些实施例中，其他的治疗剂是IMiD(例如来那度胺或泊马度胺)。在一些实施例中，其他的治疗剂是抗体(例如，抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体)。在一些实施例中，其他的治疗剂是皮质类固醇(例如地塞米松)。在一些实施例中，所述方法进一步包括放射疗法。

本文所述的方法和用途还包括以下实施例，其中将化合物或其药用盐与一种或多种另外的治疗剂组合施用，所述一种或多种另外的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、如本文所述的抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂以及它们的组合。

在本文提供的方法的一个实施例中，将化合物或其药用盐与一种或多种外的治疗剂组合施用，所述一种或多种另外的治疗剂包括：皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体或它们的组合。

在本文提供的方法的一个实施例中，将化合物或其药用盐组合施用(如本文所述)，其中另外的治疗剂为皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、IMiD抗体或它们的组合。

在一个实施例中，将化合物或其药用盐与蛋白酶体抑制剂组合施用。

在一个实施例中，蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、硼替佐米或依沙佐米。

在一个实施例中，将化合物或其药用盐与IMiD组合施用，其中IMiD为来那度胺或泊马度胺。在本文提供的方法的一个实施例中，将化合物或其药用盐与皮质类固醇组合使用，其中皮质类固醇包括地塞米松。

在另一个实施例中，将化合物或其药用盐与抗PD-L1抗体组合施用。抗PD-L1抗体可为阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。在又一个实施例中，将化合物或其药用盐与抗PD-1抗体组合施用。抗PD-1抗体可为派姆单抗或纳武单抗。

本文提供的方法还可进一步包括施用放射疗法。在某些实施例中，可在施用本文所述的化合物或其药用盐之前施用放射疗法。

本文进一步提供了用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法中的本文所述的化合物或其药用盐，其中IRE1相关疾病或疾患如本文所述。在一个实施例中，如本文所述的化合物或其药用盐用于治疗如上所述的癌症的方法中。在一个优选实施例中，癌症为MM、AML、CML或MDS。

本文进一步提供了本文所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途，其中IRE1相关疾病或疾患如本文所述。在一个实施例中，IRE1相关疾病或疾患是如上文所述的癌症。在一个优选实施例中，癌症为MM、AML、CML或MDS。应当理解，本文提及方法(例如，治疗方法)的实施例可进一步指如本文所述的用途或用于该方法的化合物。

本文所述的方法和用途也适用于在接受本文所述的化合物或其药用盐之前已接受过一种或多种疗法治疗的患者。在本领域众所周知的是，可使用一种或多种治疗方案来治疗患者，对于血液癌诸如本文所述的那些而言尤其如此。癌症可为复发性或难治性癌症(r/r)(例如，患有rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS的患者)。“难治性”癌症是指尽管积极治疗但仍发生进展的癌症。“复发性”癌症通常是指经过一种或多种抗癌剂成功治疗后在停止治疗的情况下发生的癌症。因此，在一个实施例中，本文提供了通过施用本文所述的化合物或其药用盐来治疗患有此类癌症的患者的r/r癌症(例如rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS)的方法。此类方法可包括与一种或多种本文所述的抗癌剂共同施用(如上文所述)。

因此，在一个实施例中，患者可能已经接受过一种或多种抗癌剂的治疗。在一个特定实施例中，患者已经接受过如本文所提供的2种或更多种抗癌剂治疗以治疗血液疾病诸如MM或AML。在一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过一种或多种蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。在一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过一种或多种IMiD诸如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。在另一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过化学疗法(例如阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、米托蒽醌、依托泊苷、6-TG、羟基脲、甲氨蝶呤、地西他滨或蒽环类)。在另一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过一种或多种皮质类固醇诸如地塞米松。此类皮质类固醇通常与本领域已知的其他抗癌剂一起施用。在又一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过一种或多种抗体诸如达雷木单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、阿替利珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗、奥妥珠单抗或奥法木单抗(ofatumumab)。在又一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过一种或多种FLT3抑制剂(例如米哚妥林(midostaurin)或吉列替尼(gilteritinib))。在又一个实施例中，根据本文提供的方法治疗的患者之前已经施用过一种或多种Bcl-2抑制剂诸如Venetoclaxx或Navitoclax。在又一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过依鲁替尼(ibrutinib)、艾代拉利司(idelalisib)或杜韦利西布(duvelisib)中的一种或多种。在另一个实施例中，接受根据本文提供的方法治疗的患者先前施用过如本文所述的IMiD与蛋白酶体抑制剂和任选的皮质类固醇的组合。

本文所述的化合物或其药用盐可作为一线(1L)疗法施用(例如在施用另一种抗癌剂(包括化学疗法)之前施用)。因此，在某些情况下，患者可能未接受过化学疗法。

应当理解，本文所述的方法包括施用包含如本文所提供的化合物或药用盐的药物组合物。此类药物组合物还包含一种或多种药用载体赋形剂。在一些实施例中，化合物为选自表1或表2的化合物或其药用盐。在一个实施例中，化合物或其药用盐为表1中所述的化合物之一。在一个实施例中，化合物或其药用盐为表2中所述的化合物之一。

本文还提供用本文所述的化合物或其药用盐治疗需要这种治疗的人或动物患者中由IRE1活性水平异常引起的疾病的方法。疾病可能是由于IRE1活性过低或过高引起的。例如，疾病可能由于IRE1活性不足或由于异常高的IRE1活性(例如，IRE1的过度活跃)引起。该方法包括向患者施用有效量的本文所述的调节IRE1活性的化合物或其药用盐(IRE1调节剂化合物)。

本文还提供用本文所述的化合物或其药用盐治疗需要这种治疗的人或动物患者中由IRE1活性水平异常引起的疾病的方法。疾病可能是由于IRE1活性过低或过高引起的。例如，疾病可能由于IRE1活性不足或由于异常高的IRE1活性(例如，IRE1的过度活跃)引起。该方法包括向患者施用有效量的本文所述的IRE1调节剂化合物或其药用盐。

IRE1活性不足是指与特定受试者或健康受试者群体中IRE1活性的正常水平相比IRE1活性的量有所降低。IRE1活性量的降低导致错误折叠蛋白积聚的过量，从而引发疾病状态。

IRE1过度活跃是指与特定受试者或健康受试者群体中IRE1活性的正常水平相比IRE1活性的量有所增加。IRE1活性量的增加可导致例如过量的细胞增殖，从而引发疾病状态。

在一些实施例中，所述疾病与IRE1缺乏有关。此类疾病包括但不限于囊性纤维化、色素性视网膜炎、糖尿病或神经退行性疾病。神经退行性疾病可包括亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper's disease)、阿尔兹海默病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴腾病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten疾病)、牛海绵状脑病(BSF)、卡纳万病、科凯恩氏综合征、皮质基底节变性、克雅二氏症、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪病、克腊伯氏病(Krabbe's disease)、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑共济失调3型)、多发性硬化症、多系统萎缩症、发作性睡病(Narcolepsy)、神经型莱姆疏螺旋体症(Neuroborreliosis)、帕金森病、佩梅病、匹克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫氏病(Sandhoff's disease)、希尔德氏病(Schilder'sdisease)、恶性贫血继发的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、三氏病(Steele-Richardson-Olszewski疾病)、或脊髓痨。

在其他实施例中，疾病与异常高的IRE1相关联。此类疾病包括但不限于癌症、炎性疾病和自身免疫性疾病。示例性癌症包括但不限于乳腺癌和多发性骨髓瘤。在一个实施例中，疾病是多发性骨髓瘤。在一个实施例中，疾病是三阴性乳腺癌。示例性炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、过敏症、炎性肠病、盆腔炎性疾病；再灌注损伤、类风湿关节炎、移植排斥和血管炎。示例性自身免疫疾病包括但不限于XBP1有关的克隆氏症、乳糜泄、1型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、查格-施特劳斯综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、特发性血小板减少性紫癜，以及类风湿关节炎。在一个实施例中，疾病是XBP1有关的克罗恩病(Crohn's disease)。

本文提供的一个方面是一种通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗动脉粥样硬化或动脉粥样硬化进展的方法。在一个实施例中，施用本文所述的化合物或其药用盐减少了动脉粥样硬化病变中巨噬细胞的数量。在一些实施例中，可以在不改变细胞凋亡状态的情况下实现此类减少。在另一个实施例中，施用如本文所述的化合物或其药用盐会抑制或减少IL-1β、CCL2和趋化因子受体2的产生。

药物制剂

可根据标准药学实践将如本文所述的化合物或其药用盐配制为药物组合物。因此，本文进一步提供了一种药物组合物，其包含化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。

典型的制剂通过将如本文所述的化合物或其药用盐与赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂包括但不限于诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所使用的特定赋形剂将取决于施用如本文所述化合物或其药用盐的方式和目的。一般而言，基于施用于哺乳动物的公认安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(即，本文所述的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述一种或多种赋形剂的存在下，将原料药(即，如本文所述的化合物或其药用盐、或其稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知的络合剂的复合物))溶解在合适的溶剂中。如本文所述的化合物或其药用盐通常配制成药用剂型，以提供易于控制的药物剂量，并使患者能对处方方案依从。

根据用于施用药物的方法，可以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可包括防篡改(tamper-proof)组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可包括适当的警告。

可将如本文所述的化合物或其药用盐的药物制剂制备成用于各种施用途径和施用类型。例如，具有期望纯度的如本文所述的化合物或其药用盐可任选地与一种或多种药用赋形剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol,A.编辑)以冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式混合。可通过在环境温度下以适当的pH值和期望的纯度与生理上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的载体)混合以进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。例如，在pH 5的乙酸盐缓冲剂中配制可为一个合适的实施例。

药物组合物通常可作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。

本文所述的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式，即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的有效量将受到这些考虑因素的影响，并且是改善或治疗过度增生性疾病所必需的最小量。

一般来说，肠胃外施用的抑制剂的每剂初始药学有效量将在每天约0.01至100mg/kg即约0.1至20mg/kg患者体重的范围内，并且所使用的化合物的典型初始范围是0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，本文所述的药物组合物包含有效量的化合物或其药用盐，所述含量为约：1mg-10mg；10mg-25mg；20mg-50mg；50mg-75mg；70mg-100mg；100mg-150mg；100mg-200mg；100mg-500mg；200mg-500mg；250mg-500mg；500mg-1000mg；或750mg-1000mg。

可接受的药用赋形剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN、^TMPLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分也可包裹于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包裹于胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编辑(1980)中。

可制备如本文所述的化合物或其药用盐的缓释制剂。缓释制剂的合适示例包括含有如本文所述的化合物或其药用盐的固态疏水聚合物的半透性基质，该基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的示例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US 3773919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

该制剂包括适合于本文详述的施用途径的制剂。制剂可方便地以单位剂量的形式存在，并且可通过任何方法制备。技术和配方一般载于Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，制剂的制备方法是使活性成分与液态载体或细分的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。

如本文所述的适合口服施用的化合物或其药用盐的制剂可制备成离散的单位，诸如丸剂、胶囊、扁囊或片剂，每个单位均含有预定量的此类化合物或其药用盐。可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒，可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)的活性成分压缩来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以可选地被包衣或刻痕，并且可以可选地被配制以提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。可以制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂用于口服。如本文所述的用于口服的化合物或其药用盐的制剂可根据用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可含有一种或多种制剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供可口的制剂。包含与适合于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，该制剂优选以局部软膏或霜剂剂的形式施用，其含有例如0.075％w/w至20％w/w含量的活性成分。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。可替代地，可以将活性成分与水包油霜剂基质一起配制成霜剂。如果需要，霜剂基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。本文提供组合物的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起。还优选同时包括油和脂肪。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，形成霜剂制剂的油性分散相。适用于本文所述制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括

60、

80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。

包含如本文所述的化合物或其药用盐的水性悬浮液可含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。

如本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物可为无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可使用上面已经提到的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制成冻干粉。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于人口服施用的延时释放制剂可含有约1至1000mg与适当和方便量的载体物质复配的活性物质，该载体物质可占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以每毫升溶液包含约3至500μg的活性成分，以便可以约30mL/hr的速率输注合适的体积。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

适用于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5％w/w至20％w/w，例如约0.5％w/w至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。

适于在口腔内局部施用的制剂包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基料(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的含片；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

直肠施用的制剂可以用包含例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质呈现为栓剂。

适于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括以0.5微米、1微米、30微米、35微米等增量在0.1微米至500微米的范围内的粒径)，可通过鼻腔快速吸入或通过嘴部吸入达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉剂施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂，例如迄今为止如下所述用于治疗或预防疾患的化合物一起递送。

适于阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓、棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除活性成分外还含有认为适当的载体。

制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。

如本文所述的化合物或其药用盐可用于包含至少一种如上所定义的活性成分以及兽医用载体的兽医用组合物中。兽医用载体是可用于施用组合物目的的材料，并且可为固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医用组合物可肠胃外、口服或通过任何其他预期途径施用。

联合疗法

本文所述的化合物及其药用盐可单独使用或与其他治疗剂组合使用，以治疗本文所述的疾病或疾患，诸如炎症或过度增殖性疾病(例如，癌症)。在某些实施例中，本文所述的化合物或其如本文所述的药用盐在药物组合制剂或施用方案中作为组合疗法与具有抗炎或抗过度增殖特性，或对治疗炎症、免疫应答异常或过度增殖性异常(例如癌症)有用的其他的第二治疗化合物组合。其他治疗剂可为Bcl-2抑制剂、JAK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、抗炎剂、免疫调节剂、如本文所述的抗癌剂、细胞凋亡增强剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液疾病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂，以及用于治疗免疫缺陷疾病的药剂。第二治疗剂可为NSAID抗炎剂。第二治疗剂可以是本文所述的抗癌剂。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有与本文所述的化合物互补的活性，使得它们不会对彼此产生不良影响。此类化合物适当地以对预期目的有效的量组合存在。在一个实施例中，本文提供的组合物包含如本文所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或其药用盐，与治疗剂诸如NSAID组合。

联合疗法可作为同时或顺序方案进行施用。当顺序施用时，可两次或更多次施用该联合。联合的施用包括使用单独的制剂或单一药物制剂的共同施用，以及以任何顺序连续施用，其中优选在一定时间段内两种(或全部)活性剂同时发挥其生物学活性。

上述共施用药剂中的任一种的合适剂量均为目前使用的剂量，并且可能由于新鉴别的药剂与其他治疗剂或治疗的组合作用(协同效应)而降低。

联合疗法可提供“协同作用”并证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性成分如下时，可获得协同效应：(1)共同配制并且以联合单位剂型同时施用或递送；(2)交替或作为单独的制剂并行递送；或(3)通过某些其他方案。如果采用交替疗法递送，则当顺序施用或递送化合物时，例如通过在单独的注射器、单独的丸剂或胶囊、或单独的输注中分别注射，可获得协同效应。一般而言，在交替疗法中，顺序即依次施用有效剂量的每种活性成分，而在联合疗法中，一起施用有效剂量的两种或多种活性成分。

在疗法的特定实施例中，本文所述的化合物或其药用盐可以与其他治疗剂、激素剂或抗体剂(例如本文所述的那些)组合，以及与手术疗法和放射疗法组合。因此，本文提供的联合疗法包括施用至少一种本文所述的化合物或其药用盐，以及使用至少一种其他癌症治疗方法。将选择本文所述的化合物或其如本文所述的药用盐和其他药学活性治疗剂的量以及施用的相对时间，以获得预期联合治疗效果。

在一些实施例中，如本文所述的化合物或其药用盐与芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制、SERM、SERD、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学疗法，或其任何组合组合使用。

在一些实施例中，将包含如本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物与治疗剂组合施用，所述治疗剂选自紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、帕博西尼、吉西他滨、曲妥珠单抗(

Genentech)、曲妥珠单抗美坦(trastuzumab emtansine)(

Genentech)、培非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨和伊沙匹隆。

在一些实施例中，如本文所述的化合物或其药用盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合组合使用。

本文还提供了通过使表达Ire1的癌细胞与本文所述的化合物或其药用盐接触来抑制或杀死表达Ire1的癌细胞的方法。在所述方法的一个实施例中，接触在体内执行(例如，接触是施用本文所述的化合物或其药用盐的结果)。因此，在另一个实施例中，抑制或杀死癌细胞的方法在体内实施。在又一个实施例中，表达IRE1的癌细胞在本文所述的人类患者体内。

代谢物

本文还提供了如本文所述的化合物或其药用盐的体内代谢产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。因此，本文提供通过包括使本文所述的化合物或其药用盐与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法产生的化合物。

代谢产物通常通过如下进行鉴定：制备(例如，14C或3H)本文所述的化合物或其药用盐的放射性标记的同位素，并以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，使其有足够的时间新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。以常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析，来确定代谢物的结构。一般而言，代谢物的分析以与常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物只要在体内未被发现，就可用于本文所述的化合物或其药用盐治疗施用的诊断测定。

制品

在本文提供的另一个方面，提供了一种制品或试剂盒，其含有用于治疗上述疾病和疾患的材料。在一个实施例中，试剂盒包括本文所述的化合物或其药用盐的容器。试剂盒可进一步包括在容器上或与容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。容器可以容纳对病症治疗有效的本文所述的化合物或其制剂，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或带有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是本文所述的化合物或其药用盐。标签或包装插页表明化合物用于治疗所选择的病症，诸如癌症。另外，标签或包装插页可以指示要治疗的患者是患有诸如过度增殖性疾患、动脉粥样硬化、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件的疾患的患者。在一个实施例中，标签或包装插页指示包含本文所述的化合物或其药用盐的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的疾患。在一个实施例中，标签或包装插页指示包含本文所述的化合物或其药用盐的组合物可用于治疗由动脉粥样硬化引起的疾患。标签或包装插页也可表明该组合物可用于治疗其他疾患。可替代地或另外地，制品可进一步包括第二容器，该第二容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品可进一步包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

试剂盒可以进一步包含用于施用本文所述的化合物或其药用盐以及第二药物制剂(如果存在)的说明。例如，如果试剂盒包含第一组合物(包含本文所述的化合物或其药用盐)和第二药物制剂，则试剂盒可以进一步包含用于向有需要的患者将第一药物组合物和第二药物组合物同时、按顺序或分开施用的说明。

在另一实施例中，试剂盒适用于递送本文所述的化合物或其药用盐的固体口服形式，诸如片剂或胶囊剂。此类试剂盒优选地包括许多单位剂量。此类试剂盒可包括具有按照其预期用途的次序定向的剂量的卡。此类试剂盒的示例是泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可例如以数字、字母或其他标记的形式或用指定治疗时间表中可以施用剂量的日期的日历插入事件提供记忆辅助。

根据一个实施例，试剂盒可包含(a)其中装有本文所述的化合物或其药用盐的第一容器；以及任选的(b)其中装有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。可替代地或另外地，试剂盒可进一步包括第三容器，该第三容器盛有药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品可进一步包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

在试剂盒包含本文所述的化合物或其药用盐的组合物与第二治疗剂的某些其他实施例中，该试剂盒可包含用于容纳单独的组合物的容器(例如分开的瓶子或分开的箔包装)，但是，单独的组合物也可容纳在单个不分开的容器中。通常，试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独的组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用时，以不同的剂量间隔施用时，或者当处方医师希望滴定组合的各种组分时，试剂盒形式是特别有利的。

实施例

下文提供了本文所述的本发明的非限制性示例性实施例。

实施例1.一种具有式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

环B为5元至7元芳基或包含至少一个氮原子的5元至7元杂芳基；

y为1、2、3或4；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基、羟基和-O-(C₁-C₄)烷基，例如甲氧基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至10元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、经R^2C取代或未取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-(CH₂)_q-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃，其中q为1或0；

或其中两个R^2A与其各自所连接的碳一起形成取代或未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2B为氢、经R^2C取代或未取代的C_1-C₃烷基、未取代的C₃-C₆环烷基；

或未取代的C₃-C₆杂环基；

或其中两个R^2B一起形成取代或未取代的杂环基，其中所述杂环基可为螺环、未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2C为卤素、-OH、-OCH₃或C₃-C₅杂环基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-SO₂NR⁸R⁹或-NR⁸SO₂R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈、环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

或R⁸和R⁹与其各自所连接的原子一起形成取代或未取代的5元或6元内酰胺环，诸如：

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-O-CF₃、-CF₃、-CH₂F、CHF₂、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；

或两个R¹⁰与其各自所连接的碳一起形成C₃-C₈环烷基；并且每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-SO₂CH₃、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-(CH₂)_f-CF₃，其中f为0或1。

实施例1a.一种具有式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

环B为5元至7元芳基或包含至少一个氮原子的5元至7元杂芳基；y为1、2、3或4；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

R^2B为氢或C_1-3烷基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸SO₂R⁹-、-C(O)NR⁷R⁸或-SO₂NR⁸R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈、环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

实施例2：一种具有下式的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

R^2B为氢或C_1-3烷基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

R⁴为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR^8AR^8B、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR^8AR^8B；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹-、-C(O)NR⁸R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈、环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

实施例3：一种具有下式的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

R^2B为氢或C_1-3烷基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹-、-C(O)NR⁸R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C_8、环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

实施例4：根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为-CH或-N。

实施例5：根据实施例1-4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、C₃-C₆环烷基和羟基。

实施例6：根据实施例1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₁-C₄烷基，其未被取代或被氟、C₃-C₆环烷基或羟基中的一个或多个取代。

实施例7：根据实施例1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₃-C₆环烷基。

实施例8：根据实施例1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₃-C₆杂环基。

实施例9：根据实施例1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹选自由以下项组成的组：甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH₂CHF₂、-CHCH₃CHF₂、-CH₂CF₃、-CHCH₃CF₃、-CH₂CHOHCH₂CH₃和-CH₂-环丙基。

实施例10：根据实施例1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。

实施例11：根据实施例1-10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R²选自由以下项组成的组：异丙基、环己基或哌啶基，其各自未被取代或被一个或多个甲基、氟、羟基、-NH₂、-NHCH₃和-N(CH₃)₂取代。

实施例12：根据实施例1-11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R²选自由以下项组成的组：异丙基、被羟基取代的环己基、被-N(CH₃)₂取代的环己基、哌啶基、被氟取代的哌啶基、被甲基取代的哌啶基以及被甲基和氟取代的哌啶基。

实施例13：根据实施例1、2或实施例4-12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Ic)：

其中：

m为1、2、3或4。

实施例14：根据实施例1、2或实施例4-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-F并且m为1。

实施例15：根据实施例1、2或实施例4-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-CH₂F并且m为1。

实施例16：根据实施例1、2或实施例4-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-F和-CH₃并且m为2。

实施例17：根据实施例1、2或实施例4-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-CH₂F和-CH₃并且m为2。

实施例18：根据实施例1、2或实施例4-12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Id)：

其中：

m为1、2、3或4。

实施例19：根据实施例1、2或实施例4-12或实施例18中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-N(CH₃)₂并且m为1。

实施例20：根据实施例1、2或实施例4-12或实施例18-19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-N(CH₃)₂和-F并且m为2。

实施例21：根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R³独立地为氢或卤素。

实施例22：根据实施例1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R³为卤素。

实施例23：根据实施例1-22中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R³为氟。

实施例24：根据实施例1、2或实施例4-23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R³和R⁴独立地为氢或氟，并且R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹。

实施例25：根据实施例1-24中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³或R⁴中的至少一个为氟。

实施例26：根据实施例3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R³和R⁴独立地为氢或氟，并且R⁴为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。

实施例27：根据实施例3或26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R³为氟。

实施例28：根据实施例3或实施例26-27中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R⁵为氢或氟。

实施例29：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Ie)：

实施例30：根据实施例29所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例31：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(If)：

实施例32：根据实施例31所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例33：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Ig)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F。

实施例34：根据实施例33所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例35：根据实施例33-34中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例36：根据实施例33-34中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例37：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Ih)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F。

实施例38：根据实施例37所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例39：根据实施例37-38中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例40：根据实施例37-38中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例41：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Ii)或(Ij)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F；

R¹⁰为取代的苯基或取代的C_1-3烷基；并且

R¹²为氢、卤素或C_1-3烷基，或其中两个R¹²一起形成环丙烷基，其可以是未取代的或被甲基或氟取代。

实施例42：根据实施例41所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例43：根据实施例41-42中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例44：根据实施例41-42中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例45：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Ik)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、羟基或-N(CH₃)₂。

实施例46：根据实施例45所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例47：根据实施例45-46中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例48：根据实施例45-46中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例49：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Il)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、羟基或-N(CH₃)₂。

实施例50：根据实施例49所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例51：根据实施例49-50中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例52：根据实施例49-50中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例53：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(Im)：

实施例54：根据实施例53所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例55：根据实施例53-54中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例56：根据实施例53-54中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例57：根据实施例53-56中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R^2B为CH₃。

实施例58：根据实施例1、2或实施例4-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中化合物具有式(In)或(Io)：

其中：

R¹⁰为取代的苯基或取代的C_1-3烷基；并且

R¹²为氢、卤素或C_1-3烷基，或其中两个R¹²一起形成环丙烷基，其可以是未取代的或被甲基或氟取代。

实施例59：根据实施例58所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

实施例60：根据实施例58-59中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

实施例61：根据实施例58-59中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

实施例62：根据实施例58-61中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R^2B为CH₃。

实施例63：根据实施例1所述的化合物，其中环B为苯基或包含至少一个氮原子的6元杂芳基。

实施例64：根据实施例1或63所述的化合物，其中环B为苯基。

实施例65：根据实施例1或63所述的化合物，其中环B为包含至少一个氮原子的6元杂芳基。

实施例66：根据实施例65所述的化合物，其中环B为吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。

实施例67：根据实施例1或63所述的化合物，其中环B为：

实施例68：根据实施例65-67中任一项所述的化合物，中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如实施例1、2或实施例4-25中所提供。

实施例69：一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自表1和表2的化合物。

实施例69a：一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：

(S)-N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(4-(8-乙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-环丙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-3-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-5-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐；

N-(4-(8-环戊基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2,6-二氟-3-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-环丁基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(3-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(3-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐；

1-(2-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)环丙烷甲酰胺；

1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐；

(S)-N-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟环丙基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐；

1-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-(环丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐；

N-(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺；

N-(4-(8-(3,3-二氟环丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁酰胺；

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

2-氯-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐；

2-环丁基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酰胺；

(1R,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；

N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸盐；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺；

2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺；

3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

1-(2-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

2,2-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺；

3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺顺式外消旋混合物；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺反式外消旋混合物；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R,5S)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5R)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；以及

1-(2-氟苯基)-N-(6-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺。

实施例70：一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：

1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

(1R,2S)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

3-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丁酰胺；

(1R,2S)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(1R,2R)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(1S,2S)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺酰胺；

1-(2-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-((R)-1-氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-((S)-1-氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

(R)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

(R)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)苯磺酰胺；

2-氯-N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)苯磺酰胺；

2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哒嗪-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

1-环戊基-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

2-环己基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6-(6-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-异丙基蝶啶-7(8H)-酮；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2-甲基-6-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)吡啶-3-基)蝶啶-7(8H)-酮；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(3-氟-5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-甲氧基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,3S,4R)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3,3-二氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3,3-二氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-甲氧基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(3-(二氟甲基)-5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3,3-二氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

以及

N-(4-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺。

实施例71：一种药物组合物，其包含根据实施例1至70中任一项所述的化合物或其药用盐、以及一种或多种药用赋形剂。

实施例72：一种治疗IRE1相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或疾患的受试者施用有效量的实施例1至70中任一项所述的化合物或其药用盐，或实施例71所述的药物组合物。

实施例73：根据实施例72所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患是癌症。

实施例74：根据实施例72或73所述的方法，其中癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellularcancer)、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

实施例75：根据实施例72-74中任一项所述的方法，其中癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施例76：根据实施例72-75中任一项所述的方法，其中IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

实施例77：根据实施例72-75中任一项所述的方法，其中IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施例78：根据实施例72-77中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种其他的治疗剂，所述其他的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。

实施例79：根据实施例78所述的方法，其中所述其他的治疗剂是皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体，抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体，或其组合。

实施例80：根据实施例78或79所述的方法，其中皮质类固醇包括地塞米松。

实施例81：根据实施例78或79所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

实施例82：根据实施例78或79所述的方法，其中免疫调节剂包括来那度胺或泊马度胺。

实施例83：根据实施例78或79所述的方法，其中抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。

实施例84：根据实施例78或79所述的方法，其中抗PD-1抗体包括派姆单抗或纳武单抗。

实施例85：根据实施例72至84中任一项所述的方法，其进一步包括施用放射疗法。

实施例86：根据实施例1至70中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例71所述的药物组合物在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途。

实施例87：根据实施例86所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或疾患是癌症。

实施例88：根据实施例86或87所述的用途，其中癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellularcancer)、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

实施例89：根据实施例86-88中任一项所述的用途，其中癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施例90：根据实施例86-88中任一项所述的用途，其中IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

实施例91：根据实施例86-88中任一项所述的用途，其中IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施例92：根据实施例1至70中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例71所述的药物组合物，其用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法中。

实施例93：根据实施例92所述的化合物或其药用盐，其中IRE1相关疾病或疾患为癌症。

实施例94：根据实施例92或93所述的化合物或其药用盐，其中癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

实施例95：根据实施例92-94中任一项所述的化合物或其药用盐，其中癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

实施例96：根据实施例92-95中任一项所述的化合物或其药用盐，其中IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

实施例97：根据实施例92-95中任一项所述的化合物或其药用盐，其中IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

实施例98：一种抑制或杀死表达IRE1的癌细胞的方法，所述方法包括使表达IRE1的癌细胞与根据实施例1至70中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例71所述的药物组合物接触。

实施例99：根据实施例98所述的方法，其中所述抑制或杀死在体内进行。

实施例100：根据实施例98所述的方法，其中所述表达IRE1的癌细胞在人体中。

实施例101：一种调节IRE1活性的方法，该方法包括使IRE1与根据实施例1至70中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例71所述的药物组合物接触。

实施例102：一种用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，其包括：

a)根据实施例71所述的药物组合物；和

b)使用说明书。

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。

实例

合成实例

制备、表征本文所述的示例性化合物(包括例如表1中列出的那些)并测试其与IRE1α(α)的结合。如果与化合物或中间体相关联的名称多于一个，则化学结构将定义该化合物。除非另有说明，否则NMR在室温运行。

缩写

ACN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

h：小时

HCl：盐酸

HPLC：高效液相色谱法

IPA：乙酸异丙酯

LCMS：液相色谱-质谱法

Na₂SO₄：硫酸钠

THF：四氢呋喃

实例1：(S)-N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物1

步骤1：6-溴-8-甲基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

向6-溴-8-甲基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg,0.70mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(312mg,1.54mmol)，并且在rt搅拌2h。将反应用饱和亚硫酸氢钠淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。有机层用盐水洗涤。去除溶剂，以得到标题化合物(210mg，产率94.4％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝302.2

步骤2：(S)-3-((6-溴-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将6-溴-8-甲基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(210mg,0.66mmol)、(3S)-3-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯(158mg,0.79mmol)、氟化铯(200mg,1.32mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.35mL,2.12mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液在80℃搅拌2h。用盐水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤。去除溶剂，并且利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(220mg，产率76％)，其为白色固体。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝438.2。

步骤3：(S)-3-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将(3S)-3-((6-溴-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.48mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(148mg,0.58mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg,0.05mmol)、碳酸钠(150mg,1.42mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)的溶液在90℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗脱，以得到标题化合物(170mg，产率72.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝487.2。

步骤4：(S)-N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

在氮气下，向(S)-3-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.35mmol)在吡啶(158mg,2mmol)中的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(80mg,0.42mmol)，并且在rt搅拌4h。用盐水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。去除溶剂，并且利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)洗脱，以得到标题化合物(90mg，产率40.2％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝641.2。

向(S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.14mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(1mL)中，并且在rt搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(32.6mg，产率42.9％)，其为黄色固体。

实例2：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物2

步骤1：6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下，将6-溴-8-甲基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150mg,0.52mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(147mg,0.58mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(38mg,0.05mmol)、碳酸钠(120mg,1.13mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液在90℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(150mg，产率85.6％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝335.2。

步骤2：N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将6-(4-氨基-2,3-二氟-苯基)-8-甲基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(150mg,0.45mmol)和α-甲苯磺酰氯(128mg,0.67mmol)在吡啶(5mL)中的溶液在25℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(200mg，产率91.3％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝489.2。

步骤3：N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(200mg,0.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(200mg,0.98mmol)，并且在25℃搅拌2h。将反应用饱和亚硫酸氢钠淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和碳酸钠洗涤。在真空下去除溶剂，以得到标题化合物(200mg，产率93.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝520.2。

步骤4：(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(55mg,0.19mmol)、N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(125mg,0.24mmol)、氟化铯(55mg,0.36mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL,0.91mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(70mg，产率42.1％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝693.2。

步骤5：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(70mg,0.10mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入含33％HBr的乙酸(1mL)，并且在rt搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(22.0mg，产率39％)，其为白色固体。

实例3：(S)-N-(4-(8-乙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物3

步骤1：6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(130mg,0.48mmol)和碳酸铯(520mg,1.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入溴乙烷(78mg,0.72mmol)，并且在25℃搅拌3h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，以得到标题化合物(70mg，产率48.8％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝300.2。

步骤2：6-溴-8-乙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在25℃向6-溴-8-乙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(70mg,0.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(120mg,0.59mmol)，并且在25℃搅拌2h。将反应用饱和亚硫酸氢钠淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。有机层用盐水洗涤。去除溶剂，以得到标题化合物(77mg，产率99.4％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝332.2。

步骤3：(S)-3-((6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将6-溴-8-乙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(77mg,0.23mmol)、(3S)-3-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯(60mg,0.30mmol)、氟化铯(70mg,0.46mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL,0.91mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤。去除溶剂，并且利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(60mg，产率57.2％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝452.2。

步骤4：(S)-3-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将(S)-3-((6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.13mmol),2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(42mg,0.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg,0.02mmol)、碳酸钠(42mg,0.40mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液在90℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗脱，以得到标题化合物(58mg，产率87.4％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝501.2。

步骤5：(S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，于25℃下向(S)-3-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg,0.12mmol)在吡啶(1ml)中的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(34mg,0.18mmol)，并且搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。去除溶剂，并且利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)洗脱，以得到标题化合物(68mg，产率89.6％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝655.2。

步骤6：(S)-N-(4-(8-乙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将(S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg,0.10mmol)在含5％TFA的六氟异丙醇(5mL)的溶液在rt搅拌1h。在真空下去除溶剂。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(25.4mg，产率44.1％)，其为白色固体。

实例4：(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺 化合物4

步骤1：2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-胺

在氮气下，将5-溴-2-氟-萘-1-胺(200mg,0.83mmol)、双(频哪醇)二硼(0.60g,2.36mmol)、乙酸钾(240mg,2.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(60mg,0.08mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液在90℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱，以得到标题化合物(200mg，产率79.4％)，其为红色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝288.1。

步骤2：(S)-3-((6-(5-氨基-6-氟萘-1-基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将(3S)-3-((6-溴-8-甲基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.03mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-胺(380mg,1.32mmol)、碳酸钠(280mg,2.64mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(90mg,0.12mmol)在1,4-二噁烷(9mL)中的溶液在75℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(3:7)洗脱，以得到标题化合物(440mg，产率78.5％)，其为红色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝519.2。

步骤3：(S)-3-((6-(6-氟-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，向(S)-3-((6-(5-氨基-6-氟萘-1-基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(120mg,0.61mmol)，并且在rt搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到标题化合物(110mg，产率79.8％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝679.2。

步骤4：(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺

向(S)-3-((6-(6-氟-5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)萘-1-基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL)，并且在rt搅拌1h。有机层在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(37.6mg，产率42.5％)，其为灰白色固体。

实例5：(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物5

根据实例4制备标题化合物。由此得到标题化合物(55.8mg，产率59％)，其为灰白色固体。

实例6：(S)-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物6

根据实例4制备标题化合物。由此得到标题化合物(20.6mg，产率28.8％)，其为黄色固体。

实例7：(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺 化合物7

根据实例4制备标题化合物。由此得到标题化合物(41mg，产率47.2％)，其为黄色固体。

实例8：(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺 化合物8

根据实例4制备标题化合物。由此得到标题化合物(41.0mg，产率47.2％)，其为黄色固体。(25.2mg，产率29.7％)，其为灰白色固体。

实例9：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物9

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(41.3mg，产率39.2％)，其为黄色固体。

实例10：N-(4-(8-环丙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物10

步骤1：6-溴-8-环丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

在氮气下，将6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg,0.73mmol)、环丙基溴(150mg,1.24mmol)、碘化亚铜(I)(30mg,0.16mmol)、L-脯氨酸(40mg,0.35mmol)和碳酸钾(200mg,1.45mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物在90℃搅拌4h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，以得到标题化合物(136mg，产率59.3％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝312.0。

步骤2：6-溴-8-环丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

向6-溴-8-环丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(136mg,0.44mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(300mg,1.39mmol)，并且将混合物在室温搅拌2h。将反映用饱和亚硫酸钠淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取，在真空下浓缩。将该粗产物直接用于下一步而不经纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝344.0。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-溴-8-环丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(0.12g,0.49mmol)、6-溴-8-环丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.14g,0.41mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.2mL,1.15mmol)和氟化铯(0.18g,1.22mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在90℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(7/3)洗脱，以得到标题化合物(110mg，产率52.4％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝516.1。

步骤4：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-环丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-((6-溴-8-环丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(190mg,0.37mmol)、碳酸钠(120mg,1.11mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(120mg,0.47mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(30mg,0.04mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.40mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脱，以得到标题化合物(150mg，产率72.2％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝565.2。

步骤5：(3S,5S)-3-((8-环丙基-6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-环丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(200mg,0.35mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中加入α-甲苯磺酰氯(350mg,1.84mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1h。将所得溶液用水稀释,用乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(95/5)洗脱，以得到标题化合物(190mg，产率74.6％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝719.2。

步骤6：N-(4-(8-环丙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-((8-环丙基-6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(180mg,0.25mmol)在乙腈(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的混合物中加入二甲基硫醚(0.5mL)和三氟化硼乙醚(0.5mL)，并且将混合物在室温搅拌1h。将反应用饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(10.9mg，产率7.4％)，其为白色固体。

实例11：N-(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物11

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(33.8mg，产率26.9％)，其为白色固体。

实例12：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物12

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(4.4mg，产率6.8％)，其为黄色固体。

实例13：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物13

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(14.0mg，产率71.3％)，其为黄色固体。

实例14：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物14

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(21.0mg，产率32.6％)，其为黄色固体。

实例15：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物15

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(7.0mg，产率21.5％)，其为黄色固体。

实例16：(S)-N-(2-氟-3-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物16

根据实例1制备标题化合物。由此得到标题化合物(48.5mg，产率57.3％)，其为黄色固体。

实例17：(S)-N-(2-氟-5-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐 化合物17

根据实例1制备标题化合物。由此得到标题化合物(20.0mg，产率26.1％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例18：N-(4-(8-环戊基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物18

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(6.0mg，产率5.8％)，其为黄色固体。

实例19：(S)-N-(2,6-二氟-3-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物19

根据实例1制备标题化合物。由此得到标题化合物(12.0mg，产率16.6％)，其为黄色固体。

实例20：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物20

步骤1：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

根据实例2的步骤3制备标题化合物。由此得到标题化合物(60mg，产率95％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝567.5。

步骤2：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

在氮气下，于rt下向1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(60mg,0.11mmol)和丙烷-2-胺(40mg,0.58mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液中加入氟化铯(50mg,0.33mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(65mg,0.5mmol)。将所得溶液在85℃搅拌2h。将反应混合物用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(9.6mg，收率16.6％)，为白色固体。

实例21：3,3,3-三氟-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物21

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(22.2mg，产率38％)，其为白色固体。

实例22：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物22

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(10.7mg，产率16.8％)，其为白色固体。

实例23：N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物23

步骤1：6-溴-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与6-溴-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的混合物

在25℃向6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg,0.73mmol)和1,1-二氟丙-2-醇(320mg,3.33mmol)在四氢呋喃(20mL)的溶液中加入三苯基膦(600mg,2.28mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL,3.18mmol)。将所得溶液在rt搅拌16h。用盐水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，以得到标题化合物(150mg，产率58.3％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝350.2

步骤2：6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯胺

在氮气下，将6-溴-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和6-溴-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(150mg,0.43mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(35mg,0.05mmol)、碳酸钠(140mg,1.32mmol)在水(0.8mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在90℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(160mg，产率93.8％)，其为黄色固体。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝399.1。

步骤3：N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

在rt向6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮和4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯胺(160mg,0.40mmol)、α-甲苯磺酰氯(150mg,0.79mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.2mL,1.44mmol)，并且在rt搅拌2h。用盐水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/1)洗脱，以得到标题化合物(180mg，产率81.1％)，其为黄色固体。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝553.2。

步骤4：N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

在25℃向N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(180mg,0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(198mg,0.98mmol)，并且在rt搅拌2h。将反应用饱和亚硫酸氢钠淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层合并，并且用饱和碳酸钠洗涤。在真空下去除溶剂，以得到标题化合物(180mg，产率94.5％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝585.2。

步骤5：(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯和(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

在氮气下，将N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺和N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(180mg,0.31mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(90mg,0.31mmol)、氟化铯(140mg,0.92mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.3mL,1.82mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(5/1)洗脱，以得到标题化合物(160mg，产率68.7％)，其为黄色固体。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝757.2。

步骤6：N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯和(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(160mg,0.21mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在50℃搅拌16h。在真空下去除溶剂。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(8.2mg，产率6.2％)，其为白色固体。(rt＝1.542min,CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,MtBE(0.1％DEA):EtOH＝80:20,1.0mL/min)。

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(6.9mg，产率5.2％)，其为白色固体。(rt＝2.529min,CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,MtBE(0.1％DEA):EtOH＝80:20,1.0mL/min)。

实例24：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物24

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(4.2mg，产率6.3％)，其为白色固体。

实例25：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物25

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(10.5mg，产率15.8％)，其为白色固体。

实例26：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物26

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(12.0mg，产率41.9％)，其为白色固体。

实例27：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物27

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(5.4mg，产率23.5％)，其为白色固体。

实例28：N-(4-(8-环丁基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物28

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(9.3mg，产率56.6％)，其为白色固体。

实例29：1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物29

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(6.7mg，产率27.1％)，其为白色固体。

实例30：1-(3-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物30

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(23.6mg，产率35.8％)，其为白色固体。

实例31：1-(3-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物31

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(17.9mg，产率34.2％)，其为白色固体盐酸盐。

实例32：1-(2-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物32

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(14.0mg，产率26.1％)，其为白色固体。

实例33：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺 化合物33

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(10.7mg，产率13.4％)，其为白色固体。

实例34：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物34

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(13.7mg，产率25.5％)，其为白色固体。

实例35：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺和1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物35

根据实例23制备标题化合物。由此得到标题化合物。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(4.1mg，产率4.1％)，其为白色固体。(rt＝1.654min，ANAL_SFC Lux 3μm Cellulose-4，4.6×100mm，3μm；MeOH:ACN＝1:1(0.1％DEA)，含50％共溶剂，4.0mL/min)。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(6.3mg，产率6.3％)，其为白色固体。(rt＝2.909min，ANAL_SFC Lux 3μm Cellulose-4，4.6×100mm，3μm；MeOH:ACN＝1:1(0.1％DEA)，含50％共溶剂，4.0mL/min)。

实例36：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺 化合物36

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(24.2mg，产率27.2％)，其为白色固体。

实例37：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)环丙烷甲酰胺 化合物37

根据实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(13.3mg，产率14.7％)，其为白色固体。

实例38：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物38

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(33.4mg，产率44.1％)，其为白色固体。

实例39：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺 化合物39

步骤1：6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向冷却至0℃的2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5.0g,25.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(129mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.53g,31.1mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌18h。将反应用1N Na₂S₂O₅水溶液(2.6mL)和盐水(260mL)淬灭。将混合物在25℃搅拌18h。通过过滤收集固体，用水(2×10mL)洗涤，并且在高真空下干燥，以得到标题化合物(5.69g，产率81％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝272.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.90(s,1H),8.85(s,1H),8.48(s,1H),2.57(s,3H)。

步骤2：6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.0g,3.67mmol)和碳酸钾(1.02g,7.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12.2mL)中的溶液中缓慢加入碘乙烷(0.38mL,4.77mL)。然后将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应用1N NH₄Cl水溶液(2.9mL)和水(20mL)淬灭，并且在25℃搅拌24h。通过过滤收集固体，用水(2×5mL)洗涤，并且在高真空下干燥，以得到标题化合物(0.916g，产率83％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝300.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),8.52(s,1H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤3：6-溴-8-乙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1285mg,4.28mmol)在1,4-二噁烷(29mL)中的溶液中加入过一硫酸氢钾(5530mg,8.99mmol)水溶液(7.25mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(60mL)和1N NaHCO₃(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(1367mg，产率96％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝332.1。

步骤4：(3S,5S)-3-((6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将6-溴-8-乙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1111mg,3.35mmol)、氟化铯(1524mg,10.1mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.75mL,10.1mmol)和(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(1062mg,3.68mmol)在DMSO(16.7mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将反应混合物用1N NH₄Cl水溶液(10mL)、水(100mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。将有机层用水(50mL)洗涤并且在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(902mg，产率54％)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝504.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.38(s,1H),8.50(s,1H),8.18(s,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤5：4-溴-2,3,6-三氟苯胺

向冷却至0℃的2,3,6-三氟苯胺(3.0g,20.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.99g,22.4mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌2h。将反应混合物用水(60mL)和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(7.14g，产率100％)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝225.9；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.33(ddd,J＝10.6,6.0,2.5Hz,1H),6.00–5.55(m,2H)。

步骤6：2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

将4-溴-2,3,6-三氟-苯胺(1.0g,4.43mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(183mg,0.221mmol)、双(频哪醇)二硼(1385mg,5.31mmol)和乙酸钾(1303mg,13.3mmol)在1,4-二噁烷(14.8mL)中的溶液在80℃搅拌6h，并且在90℃搅拌6h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)、水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥和减压浓缩，以得到标题化合物(1.45g，产率100％)，其为黑色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝274.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.00–6.89(m,1H),6.08(s,2H),1.17(s,12H)。

步骤7：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将(3S,5S)-3-((6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(400mg,0.79mmol)、氟化铯(361mg,2.38mmol)、双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(56mg,0.079mmol)和2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(541mg,1.98mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液在80℃搅拌18h。将反应混合物用水(10mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(940mg，产率100％)，其为黑色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝571.3。

步骤8：(3S,5S)-3-((8-乙基-7-氧代-6-(2,3,5-三氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向冷却至0℃的(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(60mg,0.105mmol)、[3-(三氟甲基)苯基]甲磺酰氯(82mg,0.316mmol)和4-甲基吗啉(0.035mL,0.316mmol)在二氯甲烷(0.526mL)中的溶液在0℃至室温搅拌1h。加入MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用1N NH₄Cl水溶液(1mL)、水(4mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(15mg，产率18％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝793.3。

步骤9：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺

将(3S,5S)-3-((8-乙基-7-氧代-6-(2,3,5-三氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(15mg,0.019mmol)在三氟乙酸(0.19mL)中的溶液在50℃搅拌4h。将反应混合物用1N NaHCO₃水溶液和饱和NH₄Cl水溶液中和，并且用二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(12.7mg，产率100％)，其为米色固体。

实例40：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物40

步骤1：6-溴-2-(甲硫基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(140mg,0.514mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.57mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙基碘化物(389mg,1.85mmol)和碳酸铯(502mg,1.85mmol)。然后将反应混合物在60℃搅拌24h。加入额外的2,2,2-三氟乙基碘化物(389mg,1.85mmol)和碳酸铯(502mg,1.85mmol)，然后将反应混合物在60℃搅拌18h并且在70℃搅拌24h。将反应混合物用水(20mL)和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)稀释并且在减压下浓缩，以得到标题化合物(138mg，产率76％)，其为棕色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝354.1。

步骤2：6-溴-2-(甲磺酰基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-2-(甲硫基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(138mg,0.390mmol)在二氯甲烷(3.9mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(197mg,0.857mmol)。将反应混合物在25℃搅拌24h。加入额外的间氯过氧苯甲酸(100mg,0.429mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)和1N Na₂S₂O₅水溶液(0.4mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)洗涤，干燥，并且在减压下浓缩，以得到标题化合物(106mg，产率70％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝386.1。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-溴-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将6-溴-2-(甲磺酰基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(106mg,0.275mmol)、氟化铯(125mg,0.824mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.14mL,0.824mmol)和(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(87mg,0.302mmol)在DMSO(1.37mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将反应混合物用水(20mL)和二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤并且在减压下浓缩。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(30mg，产率20％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝558.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.67(s,1H),8.40(s,1H),8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.40–7.20(m,5H),5.20–4.85(m,6H),4.30–3.95(m,3H),2.35–2.15(m,2H),2.00–1.70(m,2H)。

步骤4：N-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将1,4-二溴-2,3-二氟苯(1000mg,3.678mmol)、苯基甲磺酰胺(756mg,4.41mmol)、碘化亚铜(140mg,0.736mmol)、N,N'-甲基乙二胺(65mg,0.736mmol)和碳酸铯(1798mg,5.52mmol)在1,4-二噁烷(18mL)中的溶液在100℃搅拌48h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(25mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(25mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×25mL)萃取。浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(700mg，产率53％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M-H]^-＝360.0；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.09(s,1H),7.44(ddd,J＝9.3,7.1,2.2Hz,1H),7.37–7.33(m,5H),7.12(ddd,J＝9.3,7.6,2.1Hz,1H),4.55(s,2H)。

步骤5：N-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将N-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(0.4g,1.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(46mg,0.055mmol)、双(频哪醇)二硼(337mg,1.33mmol)和乙酸钾(326mg,3.31mmol)在1,4-二噁烷(3.7mL)中的溶液在80℃搅拌18h并且在90℃搅拌48h。加入额外的双(频哪醇)二硼(40mg,0.157mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5mg,0.006mmol)，并且将反应混合物在90℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)、水(5mL)和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(738mg，产率100％)，其为黑色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝410.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.17(s,1H),7.39–7.24(m,6H),7.20–7.12(m,1H),4.52(s,2H),1.29(s,12H)。

步骤6：(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将(3S,5S)-3-((6-溴-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(31mg,0.056mmol)、氟化铯(25mg,0.167mmol)、双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(4mg,0.006mmol)和N-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(59mg,0.139mmol)在1,4-二噁烷(0.28mL)中的溶液在80℃搅拌6h并且在90℃搅拌6h。加入额外的双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(4mg,0.006mmol)和N-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(30mg,0.070mmol)，并且将反应混合物在90℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(1mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(27mg，产率64％)，其为黑色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝761.5。

步骤7：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(27mg,0.0369mmol)在三氟乙酸(0.36mL)中的溶液在50℃搅拌4h。将反应混合物用1N NaHCO₃水溶液和饱和NH₄Cl水溶液中和，并且用二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物并且将其冻干，以得到标题化合物(21.7mg，产率94％)，其为米色固体。

实例41：8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 化合物41

步骤1：1-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮

将1,4-二溴-2,3-二氟苯(250mg,0.920mmol)、3-乙基吡咯烷-2-酮(115mg,1.01mmol)、碘化亚铜(35mg,0.184mmol)、N,N'-甲基乙二胺(16mg,0.184mmol)和碳酸铯(449mg,1.34mmol)在1,4-二噁烷(4.6mL)中的溶液在100℃搅拌18h。将反应混合物用饱和氯化铵(5mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(106mg，产率38％)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝304.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.59(ddd,J＝9.2,7.0,2.2Hz,1H),7.32(ddd,J＝9.2,7.1,2.1Hz,1H),3.83–3.64(m,2H),2.49–2.42(m,1H),2.36–2.24(m,1H),1.89–1.68(m,2H),1.45(ddd,J＝15.5,14.2,7.6Hz,1H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。

步骤2：(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将1-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-乙基吡咯烷-2-酮(102mg,0.335mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(14mg,0.017mmol)、双(频哪醇)二硼(102mg,0.403mmol)和乙酸钾(99mg,1.01mmol)在1,4-二噁烷(1.1mL)中的溶液在80℃搅拌18h并且在100℃搅拌4d。向反应混合物中加入(3S,5S)-3-((6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(60mg,0.12mmol)、双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(9mg,0.012mmol)和氟化铯(54mg,0.36mmol)，并且在80℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(25mg，产率12％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝649.4。

步骤3：8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(25mg,0.039mmol)在三氟乙酸(0.39mL)中的溶液在35℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和，并且用二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。在75℃将残余物溶于乙酸乙酯(0.2mL)中。缓慢加入庚烷(0.2mL)，并且将混合物在75℃至25℃搅拌48h。收集固体，将其用庚烷洗涤并且在高真空下干燥，以得到标题化合物(20mg，产率100％)，其为米色固体并且是非对映异构体的混合物。

实例42：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐化合物42

步骤1：6-溴-2-(甲硫基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-4-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg,1.84mmol)和1,1,1-三氟丙-2-醇(419mg,3.68mmol)在1,4-二噁烷(18.4mL)中的溶液中加入三苯基膦(964mg,3.68mmol)和DIAD(1.09mL,5.52mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h。加入额外的1,1,1-三氟丙-2-醇(419mg,3.68mmol)、三苯基膦(964mg,3.68mmol)和DIAD(1.09mL,5.52mmol)，并且将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用水(100mL)稀释。将水层用氯化钠饱和，并且用乙酸乙酯(100mL和25mL)进行萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(391mg，产率58％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝368.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.28(s,1H),8.90(s,1H),6.20–6.09(m,1H),2.63(s,3H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H)。

步骤2：N-(2,3-二氟-4-(2-(甲硫基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

将6-溴-2-(甲硫基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(75mg,0.204mmol)、氟化铯(93mg,0.611mmol)、双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(14mg,0.020mmol)和N-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(208mg,0.509mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液在80℃搅拌18h。将反应混合物用1N NH₄Cl水溶液(1mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(309mg，产率100％)，其为黑色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝571.2。

步骤3：N-(2,3-二氟-4-(2-(甲磺酰基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向N-(2,3-二氟-4-(2-(甲硫基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(309mg,0.204mmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)中的溶液中加入过一硫酸氢钾(263mg,0.428mmol)水溶液(0.4mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)和1N NaHCO₃(1mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(273mg，产率100％)，其为黑色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝603.2。

步骤4：(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将N-(2,3-二氟-4-(2-(甲磺酰基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(273mg,0.204mmol)、氟化铯(93mg,0.611mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.11mL,0.611mmol)和(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(65mg,0.224mmol)在DMSO(1.02mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(24mg，产率15％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝775.4。

步骤5：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐

将(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(24mg,0.031mmol)在三氟乙酸(0.31mL)中的溶液在50℃搅拌5h。浓缩反应混合物，并且利用制备型HPLC进行纯化，以得到标题化合物(8mg，产率38％)，其为米色固体并且是非对映异构体的混合物。

实例43：(S)-N-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物43

步骤1：2-氯-N-异丙基-5-硝基嘧啶-4-胺

在-40℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(5.13g,26.4mmol)在THF(106mL)中的溶液中加入异丙基胺(2.4mL,27.8mmol)，并且将反应混合物在-40℃萃取4h。将反应混合物用H₂O(200mL)稀释，并且用EtOAc(50mL×3)进行萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Mg₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩，以得到5.55g(产率97％)标题化合物。将粗制中间体直接用于下一步而不经进一步纯化。[M+H]⁺＝217。

步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(异丙基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯

向20mL密封管中加入2-氯-N-异丙基-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.0g,4.61mmol)、DMSO(16mL)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(1.2g,4.85mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.4mL,13.85mmol)和氟化铯(0.7g,4.61mmol)。将所得溶液在沙浴中于80℃搅拌3h。将反应混合物冷却，并且用100mL H₂O稀释。过滤所得固体，并且在真空下干燥，以得到2g(定量产率)标题化合物。将中间体直接用于下一步而不经进一步纯化。[M+H]⁺＝433。

步骤3：(3S,5S)-3-((5-氨基-4-(异丙基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸酯

将(3S,5S)-3-氟-5-[[4-(异丙基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(2.0g,4.62mmol)和Pd/C(0.2g,1.85mmol)在EtOH(20mL)中的混合物在H₂气氛搅拌3h。将反应混合物用硅藻土过滤并且蒸发，以得到标题化合物(1.86g，定量)，其为微红色油状物并且直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝403。

步骤4：(3S,5S)-3-氟-5-((8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯

将(3S,5S)-3-[[5-氨基-4-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(1.86g,4.62mmol)、乙醛酸乙酯(1.0mL,4.86mmol)和乙酸(0.53mL,9.23mmol)在EtOH(18.5mL)中的混合物在100℃搅拌24h。将反应混合物冷却，浓缩至干，并且利用硅胶柱层析法(庚烷/IprOAc梯度)进行纯化，以得到标题化合物，其为黄色固体(0.41g，产率20％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝441。

步骤5：(3S,5S)-3-((6-溴-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向(3S,5S)-3-氟-5-[(8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(0.41g,0.93mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入NBS(205mg,1.12mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌过夜。将水(100mL)加入反应混合物中，对析出的所得固体进行过滤，并且在真空下干燥，以得到标题化合物(240mg，产率50％)。将该中间体直接用于后续反应而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝520。

步骤6：(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(50mg,0.09mmol)、氟化铯(3当量，0.29mmol)、AmPhos(22mg,0.009mmol)和N-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-苯基-甲磺酰胺(98.5mg,0.24mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL,0.096mmol)中的溶液在80℃搅拌18h。将反应物用DCM(25mL)稀释，并且用H₂O(25ml)进行萃取。将水层用DCM反萃取5次，并且将合并的有机相用Mg₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并且利用硅胶柱层析法(3:1IprOAc-MeOH/庚烷梯度)进行纯化，以得到40mg(产率58％)标题化合物，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝722。

步骤7：N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-[[6-[4-(苄基磺酰基氨基)-2,3-二氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯在DCM(2mL)中的溶液中加入氢溴酸(5mol/L，在乙酸中；0.1mL，0.48mmol)。将反应混合物搅拌3h，并且用MeOH(5ml)和H₂O(0.1mL)淬灭，浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(16mg，产率49％)。

实例44：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物44

步骤1：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(50mg,0.09mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(6.8mg,0.009mmol)、Na₂CO₃(21mg,0.19mmol)和4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(29mg,0.12mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液在75℃搅拌18h。将反应物用H₂O(5mL)稀释，从而过滤析出的所得固体，并且将其重悬于DCM(50mL)中。将有机层用水萃取，用Mg₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(53mg,定量产率)，将其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝550。

步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯

向包含(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(53mg,0.09mmol)在DCM(1mL)中的溶液的小瓶中加入吡啶(0.04mL,0.48mmol)和α-甲苯磺酰氯(37mg,0.19mmol)。将反应物搅拌18h，用2mL饱和碳酸氢盐溶液淬灭，然后向其中加入400mg Fast-WoRX-S吸附剂粉末。将过量有机相旋转蒸发除去，并且使粉末通过玻璃料过滤。然后将粉末用DCM(2×5mL)冲洗，并且将有机相浓缩至干，以得到标题化合物(68mg，定量产率)。将粗制中间体直接用于下一步。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝704。

步骤3：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-[[6-[4-(苄基磺酰基氨基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(68mg,0.09mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入氢溴酸(5mol/L，在乙酸中；0.1mL，0.48mmol)。将反应混合物搅拌3h，并且用MeOH(5ml)和H₂O(0.1mL)淬灭，浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(29.7mg，产率53％)。

实例45：N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物45

步骤1：2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

将4-溴-2,6-二氟-苯胺(2.0g,9.62mmol)、双(频哪醇)二硼(2.69g,10.6mmol)、乙酸钾(2.83g,28.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.37g,0.48mmol)在1,4-二噁烷(32mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH₄Cl(40mL)和DCM(40mL)稀释，并且将水层用DCM(20mL)进行反萃取。将合并的有机层用Mg₂SO₄干燥，并且浓缩，以得到标题化合物，其为棕色半固体(3.17g，产率129％。

步骤2：(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(140mg,0.27mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(19mg,0.027mmol)、Na₂CO₃(57mg,0.54mmol)和2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(145mg,0.54mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液在75℃搅拌18h。将反应物用H₂O(5mL)稀释，从而过滤析出的所得固体，并且将其重悬于DCM(50mL)中。将有机层用水萃取，用Mg₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并且利用硅胶柱层析法(3:1IprOAc-MeOH/庚烷梯度)进行纯化，以得到标题化合物(130mg，产率85％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]+＝568。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-(3,5-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向包含(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(60mg,0.11mmol)在DCM(1mL)中的溶液的小瓶中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.06mL,0.42mmol)和α-甲苯磺酰氯(80mg,0.42mmol)。将反应物搅拌2h，然后向其中加入MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)和K₂CO₃(0.53mmol,73mg)，并且将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用1N NH₄Cl(1mL)、H₂O(4mL)和含10％MeOH的DCM(5mL)稀释。将水层用含10％MeOH的DCM(5×10mL)进行萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(76mg，定量产率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝722。

步骤4：N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-((6-(3,5-二氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(76mg,0.11mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入氢溴酸(5mol/L，在乙酸中；0.1mL，0.53mmol)。将反应混合物搅拌3h，并且用MeOH(5ml)和H₂O(0.1mL)淬灭，浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(15.8mg，产率25％)。

实例46：N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物46

步骤1：(3S,5S)-3-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向包含(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(60mg,0.11mmol)在DCM(1mL)中的溶液的小瓶中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.06mL,0.42mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(84mg,0.44mmol)。将反应物搅拌2h，然后向其中加入MeOH(0.5mL)、H₂O(0.5mL)和K₂CO₃(0.53mmol,73mg)，并且将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物用1N NH₄Cl(1mL)、H₂O(4mL)和含10％MeOH的DCM(5mL)稀释。将水层用含10％MeOH的DCM(5×10mL)进行萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(77mg，定量产率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝728。

步骤2：N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向(3S,5S)-3-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(77mg,0.11mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入氢溴酸(5mol/L，在乙酸中；0.1mL，0.53mmol)。将反应混合物搅拌3h，并且用MeOH(5ml)和水(0.1mL)淬灭，浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(18mg，产率28％)。

实例47：1-(4-氰基苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺(化合物47)

根据实例39制备标题化合物。

实例48：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟环丙基)甲磺酰胺(化合物48)

根据实例39制备标题化合物。

实例49：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物49)

根据实例39制备标题化合物。

实例50：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物50)

根据实例39制备标题化合物。

实例51：1-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺(化合物51)

根据实例39制备标题化合物。

实例52：N-(4-(8-(环丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物52)

根据实例39制备标题化合物。

实例53：N-(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物53)

根据实例23制备标题化合物。由此得到标题化合物(49.7mg，产率44.0％)，其为黄色固体。

实例54：N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺(化合物54)

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(37.7mg，产率42.1％)，其为黄色固体。

实例55：N-(4-(8-(3,3-二氟环丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐(化合物55)

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(27.1mg，产率27.9％)，其为灰白色固体盐酸盐。

实例56：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物56)

根据实例实例20制备标题化合物。由此得到标题化合物(26.6mg，产率41.9％)，其为白色固体。

实例57：1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(化合物57)

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(46.9mg，产率54.3％)，其为白色固体。

实例58：(1S,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(化合物58)。

在0℃向2-甲基环丙烷甲酸(0.19g,1.9mmol)and N,N-二甲基甲酰胺(0.01g,0.1300mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中逐滴加入草酰氯(0.24g,1.9mmol)，将混合物在0℃搅拌0.5h。在0℃将上述溶液加入6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.32g,0.63mmol)在吡啶(0.50mL)中的混合物中，将溶液在0℃搅拌0.5h。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(4.7mg，产率1.3％)，其为白色固体。(rt＝2.539min,CHIRAL Cellulose-SB,0.46×10cm,3.5μm；MtBE(0.1％DEA):MeOH＝95:5；1mL/min)。

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(25.5mg，产率7.2％)，其为白色固体。(tR＝3.510min,CHIRAL Cellulose-SB,0.46×10cm,3.5μm,MtBE(0.1％DEA):MeOH＝95:5；1mL/min)。

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(4.2mg，产率1.2％)，其为白色固体。(rt＝4.331min,CHIRAL Cellulose-SB,0.46×10cm,3.5μm；MtBE(0.1％DEA):MeOH＝95:5；1mL/min)。

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(22.8mg，产率6.5％)，其为白色固体。(rt＝4.581min,CHIRAL Cellulose-SB,0.46×10cm,3.5μm,MtBE(0.1％DEA):MeOH＝95:5；1mL/min)。

实例59：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁酰胺(化合物59)

将6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.21mmol)和异戊酸酐(0.12g,0.63mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在rt搅拌2h。用水使反应淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。去除溶剂。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(21.5mg，产率18.3％)，其为白色固体。

实例60：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物60)

步骤1：3-氟-4-氧代环己烷-1-羧酸乙酯

在氮气下，向4-氧代环己烷羧酸乙酯(10mL，62.8mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(30g,94mmol)和浓硫酸(0.1mL)。将所得溶液在60℃搅拌16h。将反应物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。将粗产物溶于二氯甲烷(50mL)。然后加入2,2,2-三氟乙酸(20mL)。将所得溶液在rt搅拌2h。去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯，并用sat.碳酸氢钠洗涤。去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，以得到标题化合物(11.2g，产率94.8％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.38–5.08(m,1H),4.19–4.08(m,2H),3.11–2.95(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.52–2.13(m,2H),2.12–1.89(m,1H),1.92–1.59(m,1H),1.22(dt,J＝13.5,7.1Hz,3H)。

步骤2：4-(二甲氨基)-3-氟环己烷-1-羧酸乙酯

向3-氟-4-氧代-环己烷羧酸乙酯(10.0g，53.1mmol)在1,2-二氯乙烷(150mL)中的溶液添加N,N二甲胺(35mL，70mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(17g，80.2mmol)。然后添加乙酸(3mL)。将所得溶液在rt搅拌12h。将反应用饱和碳酸钠淬灭，并用乙酸乙酯萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱，以得到标题化合物(9.5g，产率82.3％)，其为黄色油状。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝218。

步骤3：4-(二甲基氨基)-3-氟环己烷-1-羧酸盐酸盐

向4-(二甲基氨基)-3-氟环己烷-1-羧酸乙酯(9.5g，46.7mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入含6M HCl的二噁烷(50mL)，并且在100℃搅拌24h。在真空下去除溶剂以得到标题化合物(10g，产率94.8％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝190。

步骤4：(4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基甲酸苄酯

在氮气下于rt向4-(二甲氨基)-3-氟-环己烷羧酸盐酸盐(10.0g，44.3mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入二苯基磷酰叠氮化物(11mL，51.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mL，241.9mmol)，然后在100℃搅拌4h。然后将溶液冷却至50℃。加入苄醇(20mL，193.3mmol)，并且在100℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(10/1)和反相洗脱液(ACN/10mM NH₄HCO₃)洗脱，以得到标题化合物(4.6g，产率35.3％)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝295。

步骤5：2-氟-N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐

在氢气下，向(4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基甲酸苄酯(2.0g，6.79mmol)和10％Pd/C(0.2g)在甲醇(30mL)中的混合物中加入浓HCl(0.1mL)并且在rt搅拌2h。滤出固体。然后将滤液在真空下浓缩，以得到白色固体状的标题化合物(1.2g，89.8％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝161。

步骤6：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺和N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物60)

在氮气下，将3,3,3-三氟-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.0g,1.75mmol)、2-氟-N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(350mg,2.18mmol)、氟化铯(850mg,5.59mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(850mg,6.59mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液在80℃搅拌2h。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱。将粗产物进一步通过制备型HPLC和手性SFC纯化。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(44.9mg，产率3.9％)，其为浅黄色固体。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(184.2mg，产率16.2％)，其为浅黄色固体。

实例61：2-氯-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐(化合物61)

根据实例实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(9.4mg，产率10.1％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例62：2-环丁基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酰胺(化合物62)

根据实例58制备标题化合物。由此得到标题化合物(25.6mg，产率21.3％)，其为白色固体。

实例63：(1R,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(化合物63)

根据实例58制备标题化合物。由此得到标题化合物(27.0mg，产率21.3％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例64：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物64)

步骤1：2-氯-N-异丙基-5-硝基嘧啶-4-胺

在25℃向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(11.8g,60.6mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(40g,310mmol)和异丙基胺(6mL,60mmol)，并且搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，以得到标题化合物(6.7g，产率51.1％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝217.0.

步骤2：N-异丙基-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-胺

向2-氯-N-异丙基-5-硝基-嘧啶-4-胺(8.0g,36.9mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(5.0g,70.4mmol)，并且在25℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，以得到标题化合物(8g，产率94.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝229.1。

步骤3：N⁴-异丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,5-二胺

向N-异丙基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4-胺(2.38g,10.4mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1.0g)，并且在氢气下于25℃搅拌2h。滤出固体。将溶剂在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，以得到标题化合物(1.65g，产率79.8％)，其为紫色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝199.0.

步骤4：8-异丙基-2-(甲硫基)蝶啶-7(8H)-酮

向N⁴-异丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,5-二胺(1.9g,9.58mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中加入2-氧代乙酸乙酯(2.5mL,12.61mmol)和冰乙酸(3mL,9.58mmol)，并且在85℃搅拌过夜。将反应用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，以得到标题化合物(1.09g，产率48.1％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝237.1.

步骤5：6-(4-溴-3-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)蝶啶-7(8H)-酮

在氮气下于0℃向4-溴-3-氟-苯胺(1.6g,8.42mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入硝酸叔丁酯(1.3g,12.6mmol)。将所得溶液在相同温度搅拌30min。然后，在0℃将混合物加入8-异丙基-2-(甲硫基)蝶啶-7(8H)-酮(500mg,2.1mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，并且在rt搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱，以得到标题化合物(320mg，产率36.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝409.3。

步骤6：N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

在氮气下，向6-(4-溴-3-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-蝶啶-7-酮(500mg,1.22mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(860mg,6.23mmol)、甲烷磺酸[(2-二叔丁膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(320mg,0.37mmol)和苄磺酰胺(275mg,1.61mmol)，并且在80℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层混合。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，以得到标题化合物(195mg，产率32％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝500.1.

步骤7：N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺

向N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(90mg,0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(96mg,0.56mmol)，并且在25℃搅拌1h。将反应用饱和亚硫酸钠溶液淬灭。将所得溶液用二氯甲烷萃取，并且用饱和碳酸钠进行洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(80mg，产率83.5％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝532.1.

步骤8：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯

在氮气下，向N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(120mg,0.23mmol)和(3S,5S)-5-氨基-3-氟-3-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(62mg,0.23mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(152mg,1.18mmol)和氟化铯(72mg,0.47mmol)，并且在80℃搅拌2h。将反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层混合。有机层用盐水洗涤。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到标题化合物(60mg，产率37％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝718.3.

步骤9：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物64)

向(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(100mg,0.14mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入含33％HBr的乙酸(1mL)，并且在25℃搅拌1h。将溶剂在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(33.9mg，产率41.7％)，其为黄色固体。

实例65：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物65)

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(40.1mg，产率44.3％)，其为白色固体。

实例66：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺(化合物66)

步骤1：6-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)蝶啶-7(8H)-酮

在氮气下，将6-(4-溴-3-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-蝶啶-7-酮(600mg,1.47mmol)、二苯甲酮亚胺(420mg,2.32mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(180mg,0.20mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(180mg,0.31mmol)和碳酸铯(960mg,2.93mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脱，以得到标题化合物(570mg，产率76.3％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝510.0。

步骤2：6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-蝶啶-7-酮

将6-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-3-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)蝶啶-7(8H)-酮(570mg,1.12mmol)和乙酸(10mL)在水(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在50℃搅拌4h。将所得溶液在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(70:30)洗脱，以得到标题化合物(270mg，产率69.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝346.1。

步骤3：3,3-二氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺

向6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-蝶啶-7-酮(110mg,0.32mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中加入3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(90mg,0.47mmol)，并且将混合物在rt搅拌1h。用水使反应淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层在真空下浓缩。然后将所得混合物溶于四氢呋喃(3mL)中。加入饱和氢氧化锂溶液(3mL)后，将所得溶液在rt搅拌0.5h。将所得溶液用水稀释，用二氯甲烷进行萃取，并且浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到标题化合物(110mg，产率68.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝502.1。

步骤4：3,3-二氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺

向3,3-二氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(120mg,0.24mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(120mg,0.59mmol)，并且将混合物在rt搅拌2h。将反应用饱和亚硫酸钠淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将该粗产物直接用于下一步而不经纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝534.1。

步骤5：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺(化合物66)

在氮气下，将3,3-二氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(100mg,0.19mmol)、(1r,4r)-N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(40mg,0.22mmol)、氟化铯(100mg,0.66mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(150mg,1.16mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在90℃搅拌2h。利用制备型HPLC纯化所得残余物，以得到标题化合物(31.7mg，产率28.2％)，其为黄色固体。

实例67：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物67)

根据实例66制备标题化合物。由此得到标题化合物(32.7mg，产率26.5％)，其为黄色固体。

实例68：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物68)

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(34.6mg，产率27.5％)，其为黄色固体。

实例69：N-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺酰胺(化合物69)

步骤1：(3S,5S)-3-((6-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

将5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(88mg,0.50mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(21mg,0.025mmol)、双(频哪醇)二硼(153mg,0.60mmol)和乙酸钾(148mg,1.50mmol)在1,4-二噁烷(1.7mL)中的溶液在80℃搅拌8h并且在90℃搅拌18h。将(3S,5S)-3-((6-溴-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(121mg,0.40mmol)、双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(11mg,0.02mmol)和氟化铯(137mg,0.12mmol)加入反应混合物中，并且在70℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(38mg，产率15％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝521.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(s,1H),8.07(d,J＝6.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.40–7.20(m,5H),5.52(s,1H),5.20–4.90(m,3H),4.53(s,2H),4.40–4.00(m,5H),3.45(s,3H),2.28–2.24(m,1H),1.30–1.00(m,5H)。

步骤2：(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(1-甲基-3-((苯基甲基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向冷却至0℃的(3S,5S)-3-((6-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(21mg,0.040mmol)、苯基甲烷磺酰氯(9.3mg,0.048mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.011mL,0.061mmol)在二氯甲烷(0.202mL)中的溶液在0℃至室温搅拌18h。加入MeOH(0.5mL)、水(0.5mL)和碳酸钾(69mg,0.5mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用1N NH₄Cl水溶液(1mL)、水(4mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(74mg，产率100％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝675.4。

步骤3：N-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺酰胺

将(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(1-甲基-3-((苯基甲基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(27mg,0.040mmol)在三氟乙酸(0.4mL)在50℃搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和，并且用二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。将合并的有机层在减压条件下浓缩，并且利用制备型HPLC进行纯化，以得到标题化合物(2.2mg，产率10％)，其为白色固体。

实例70：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物70)

步骤1：6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g,3.67mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.52g,11.0mmol)和2-碘丙烷(0.48mL,4.78mmol)，并且将混合物在rt搅拌。90min后，加入另一部分2-碘丙烷(0.10mL,0.99mmol)，并且在rt继续搅拌。16h后，加入另一部分2-碘丙烷(0.10mL,0.99mmol)，并且在rt继续搅拌。20h后，加入另一部分2-碘丙烷(0.10mL,0.99mmol)，并且在rt继续搅拌。20h后，将混合物用水稀释并且搅拌10min。滤出所得固体，并且用水冲洗。将由此获得的固体溶于DCM中，并且使其通过相分离小柱，以去除残余的水，并且在减压条件下浓缩滤液，以得到标题化合物(1.15g，产率99％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝315.8。

步骤2：6-溴-8-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.15g,3.66mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(1.89g,11.0mmol)，并且将混合物在rt搅拌。1h后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(4×30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且在减压条件下浓缩。利用快速层析法通过硅胶(0-40％EtOAc/DCM)纯化粗料，以得到标题化合物(950mg，产率75％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝345.9。

步骤3：6-溴-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-8-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(552mg,1.59mmol)在异丙醇(8.3mL)中的溶液中加入(1,4-反式)-N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺(249mg,1.75mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.83mL,4.78mmol)，并且将混合物置于50℃的油浴中。22h后，将混合物冷却至rt，并且在减压下去除挥发物。利用C18反相快速层析法(10-50％乙腈/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)直接纯化粗制混合物，以得到标题化合物(161mg，产率25％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝408.1,410.1。

步骤4：6-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向烧瓶中依次加入6-溴-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(45mg,0.11mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(34mg,0.13mmol)和碳酸钠(35mg,0.33mmol)。然后向该混合物中加入N₂鼓泡的1,4-二噁烷(2.3mL)和N₂鼓泡的水(0.48mL)以及1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(8.2mg,0.01mmol)。将烧瓶加盖，并且用N₂吹扫5min，然后将其置于90℃的油浴中。3小时后，将混合物冷却至rt，并用EtOAc和水稀释。分离各相，并且将有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩。利用C18反相快速层析法(10-80％乙腈/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化粗料。合并适当的级分并且将其冻干。将由此获得的物质溶于DCM中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩，以得到标题产物(20mg，产率40％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.1。

步骤5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向6-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(20mg,0.04mmol)在DCM(0.22mL)与吡啶(0.07mL,0.88mmol)的混合物中的溶液中加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(12mg,0.06mmol)，并且将混合物在rt搅拌。2h后，加入另一部分3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(6mg,0.03mmol)，并且在rt继续搅拌。16h后，将混合物用DCM稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且在减压条件下浓缩，以得到大部分不期望的双磺酰胺N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟-N-((3,3,3-三氟丙基)磺酰基)丙烷-1-磺酰胺。将该物质溶于THF(0.22mL)中，并且用含1M四丁基氟化铵的THF(0.043mL,0.04mmol)处理，然后将混合物在rt搅拌。16h后，观察到几乎完全转化为期望的单磺酰胺标题产物。在减压条件下去除挥发物，并且利用C18反相快速层析法(20-80％乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化粗残余物，以得到标题产物(11.5mg，产率43％)。

实例71：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸盐(化合物71)

步骤1：6-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

根据实例70中的步骤4进行制备，以得到标题化合物(21mg，产率34％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.0。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸盐

向6-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(21mg,0.05mmol)在DCM(0.5mL)与吡啶(0.09mL,1.14mmol)的混合物中的溶液中加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(12mg,0.06mmol)，并且将混合物在rt搅拌。2h后，将混合物用DCM稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水MgSO₄，过滤，并且在减压条件下浓缩。利用C18反相快速层析法(0-50％乙腈/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化粗残余物，以得到标题产物(10mg，产率32％)。

实例72：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺酰胺(化合物72)

步骤1：2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

将4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(1.0g,4.66mmol)、双(频哪醇)二硼(1.30g,5.12mmol)、乙酸钾(1.37g,14.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.18g,0.23mmol)在1,4-二噁烷(15.5mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH₄Cl(40mL)和DCM(40mL)稀释，并且将水层用DCM(20mL)进行反萃取。将合并的有机层用Mg₂SO₄干燥，并且浓缩，以得到标题化合物，其为棕色半固体(1.45g，产率120％。

步骤2：(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于实例43的方式，按照步骤2-5并且使用(3S,5S)-3-氨基-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯制备上述化合物。LCMS(ESI)：[M]⁺＝485。

步骤3：(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-5-甲基-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(13mg,0.02mmol)、Na₂CO₃(38mg,0.36mmol)和2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(90mg,0.36mmol)在1,4-二噁烷(0.9mL)和H₂O(0.9mL)中的溶液在75℃搅拌18h。将反应物用H₂O(5mL)稀释，从而过滤析出的所得胶粘固体，并且将其重悬于DCM(50mL)中。将有机层用水萃取，用Mg₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并且利用反相HPLC(5-85％，在10min内完成)进行纯化，以得到标题化合物(80mg，产率84％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝530。

步骤4：(3S,5S)-3-[[6-[4-(苄基磺酰基氨基)-3-氟-5-甲基-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-5-甲基-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(112μL,0.75mmol)和α-甲苯磺酰氯(35mg,0.18mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并且用5mL DCM进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥并且过滤，以收集标题化合物(103mg，定量)，其为粗制中间体，并且直接用于下一步而不经纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝684。

步骤5：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-[[6-[4-(苄基磺酰基氨基)-3-氟-5-甲基-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(103mg,0.15mmol)的溶液中加入含4N HCl的二噁烷(0.19mL,0.75mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(10.5mg，产率11％)。

实例73：3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(化合物73)

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.29mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(20mg,0.03mmol)、Na₂CO₃(60mg,0.58mmol)和4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(83mg,0.34mmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)和水(1.4mL)中的溶液在75℃搅拌18h。将反应物用水(5mL)稀释，从而过滤析出的所得固体，并且将其重悬于DCM(50mL)中。将有机层用水萃取，经无水Mg₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并且利用反相HPLC(5-85％，在10min内完成)进行纯化，以得到标题化合物(80mg，产率54％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝516。

步骤2：(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.16mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(31μL,0.23mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，浓缩至干，并且利用反相HPLC(15-85％，在10min内完成)进行纯化，以得到标题化合物(40mg，产率38％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝676。

步骤3：3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)的溶液中加入含4N HCl的二噁烷(75μL,0.30mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(28.8mg，产率84％)。

实例74：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺(化合物74)

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-[4-(苯磺酰胺基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,0.07mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入苯磺酰氯(11μL,0.08mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，浓缩至干以得到标题化合物(约为定量产率)，其直接用于下一步。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝656。

步骤2：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺

向(3S,5S)-3-[[6-[4-(苯磺酰胺基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg,0.07mmol)的溶液中加入含4N HCl的二噁烷(85μL,0.34mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(20.7mg，产率55％)。

实例75：2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺(化合物75)

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-[4-[(2-氯苯基)磺酰基氨基]-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,0.07mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入2-氯苯磺酰氯(12μL,0.08mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，浓缩至干以得到标题化合物(约为定量产率)，其直接用于下一步。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝690。

步骤2：2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg,0.07mmol)的溶液中加入含4N HCl的二噁烷(75μL,0.30mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(22mg，产率50％)。

实例76：3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(化合物76)

步骤1：2-氯-N⁴-异丙基嘧啶-4,5-二胺

在15℃将2-氯-N-异丙基-5-硝基嘧啶-4-胺(202.0g,932.5mmol)、MeOH(2000mL)、NH₄Cl(423.98g,7.93mol)和H₂O(500mL)加入5L三颈烧瓶中。

将反应混合物加热至50℃。在-70℃向上述溶液中分批加入Fe(182.3g,3.26mol)。将混合物在50℃搅拌1h。将反应混合物冷却，将硅藻土(800g)加入反应混合物中，并且搅拌20min。该反应在同一规模上执行五次，然后将所有反应产物合并，并且通过硅藻土过滤。将有机滤液在真空下浓缩，并且将所得水层用乙酸乙酯萃取(3L)。将硅藻土饼用乙酸乙酯(3L,2L,1L)洗脱，并且与有机相(3L)合并。将合并的有机相在真空下浓缩以得到粗产物，利用柱层析法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0:1)纯化该粗产物，以得到标题化合物(440.0g，产率51％)，其为黄色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：7.61(s.,1H),4.86(s,1H),4.34(m,1H),2.91(s,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤2：2-氯-8-异丙基蝶啶-7(8H)-酮

以下六个反应并行进行。在15℃将2-氯-N⁴-异丙基嘧啶-4,5-二胺(50.0g,267.9mmol)、2-氧代乙酸乙酯(152.6g，747.4mmol，纯度50％)和HOAc(1.53mL,26.79mmol)加入MeOH(500mL)中。将反应混合物在100℃搅拌120h。在此阶段，将反应混合物合并并且在真空下浓缩，以得到残余物，利用硅胶层析法(100-200目硅胶)纯化该残余物，用石油醚/乙酸乙酯(20/1至3/1)洗脱，以得到标题化合物(47g，206.7mmol，产率12.9％，纯度98.8％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝225

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：9.9(s,1H),8.28(s,1H),5.43(m,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤3：(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-[(8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2-氯-8-异丙基蝶啶-7(8H)-酮(0.5g,2.2mmol)和(3S,5R)-3-氨基-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.52g,2.2mmol)在DMSO(7.4ml)中的溶液中加入DIPEA(1.2mL,6.7mmol)和氟化铯(0.41g,2.7mmol).将反应物在90℃搅拌18h。将水(20mL)加入来自反应混合物(通过过滤收集)的研磨产物中，以得到胶状固体。将该固体重新溶于DCM(100mL)中并且用饱和氯化铵萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下干燥，以得到标题化合物，其为粗制红棕色油状物(0.83g，粗产率89％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝421。

步骤4：(3S,5R)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-[(8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.89g,1.78mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NBS(543mg,2.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h，然后加入水(20mL)，对产物进行研磨，并且将其过滤，以得到标题化合物(0.89g，粗产率94％)。LCMS(ESI)：[M]⁺＝499。

步骤5：(3S,5R)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

(3S,5R)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.89g,1.78mmol)如实例73(步骤1)所述进行反应，并且通过正相层析法(0-80％庚烷与3:1Ipr/MeOH梯度，在20min内完成)纯化，以得到标题化合物(0.82g,87％)，其为红棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝530。

步骤6：(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

(3S,5R)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.32mmol)如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过正相层析法(0-100％庚烷与IprOAc)纯化，以得到标题化合物(40mg，产率18％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝690。

步骤7：3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺

(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)如实例实例73(步骤3)所述进行反应，并且通过反相层析法纯化，以得到标题化合物(13mg，产率38％)。

实例77：3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺(化合物77)

步骤1：(3S,5R)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丁基磺酰基氨基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

(3S,5R)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.17g,0.32mmol)与3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(104mg,0.51mmol)如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过正相层析法(0-100％庚烷与IprOAc，在25min内完成)纯化，以得到标题化合物(50mg，产率23％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝686。

步骤2：3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺

(3S,5R)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丁基磺酰基氨基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.07mmol)如实例73(步骤3)所述进行反应，并且通过反相层析法纯化，以得到标题化合物(15.2mg，产率36％)。

实例78：3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(化合物78)

步骤1：(3S,5R)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丙基磺酰基氨基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

(3S,5R)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.17g,0.32mmol)与3,3-二氟-1-丙烷磺酰氯(97mg,0.51mmol)如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过正相层析法(0-100％庚烷与IprOAc)纯化，以得到标题化合物(50mg，产率23％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝672。

步骤2：3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺

(3S,5R)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丙基磺酰基氨基)-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.07mmol)与实例73(步骤3)所述进行反应，并且通过反相层析法纯化，以得到标题化合物(11mg，产率26％)。

实例79：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(化合物79)

步骤1：(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(丙磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

(3S,5R)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-(氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.17g,0.32mmol)与1-丙烷磺酰氯(58μL,0.51mmol)如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过正相层析法(0-100％庚烷与IprOAc)纯化，以得到标题化合物(50mg，产率25％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝636。

步骤2：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺

(3R,5S)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(丙磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)如实例73(步骤3)所述进行反应，并且通过反相层析法纯化，以得到标题化合物(11.6mg，产率28％)。

实例80：1-(2-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺(化合物80)

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-[4-[(2-氰基苯基)甲磺酰基氨基]-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入(2-氰基苯基)甲烷磺酰氯(66mg,0.29mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，浓缩至干，并且利用正相层析法(0-80％庚烷与3:1Ipr/MeOH梯度，在20min内完成)进行纯化，以得到标题化合物(45mg，产率33％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝695。

步骤2：1-(2-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-[[6-[4-[(2-氰基苯基)甲磺酰基氨基]-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.06mmol)中加入含4N HCl的二噁烷(81μL,0.32mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(31.5mg，产率82％)。

实例81：1-(4-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺(化合物81)

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-[4-[(4-氰基苯基)甲磺酰基氨基]-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-[[6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入(4-氰基苯基)甲烷磺酰氯(66mg,0.29mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，浓缩至干，并且利用正相层析法(0-80％庚烷与3:1Ipr/MeOH梯度，在20min内完成)进行纯化，以得到标题化合物(45mg，产率33％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝695。

步骤2：1-(4-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-[[6-[4-[(4-氰基苯基)甲磺酰基氨基]-3-氟-苯基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.06mmol)中加入含4N HCl的二噁烷(81μL,0.32mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩至干并且通过反相HPLC进行纯化，以得到标题化合物(21.4mg，产率56％)。

实例82：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺(化合物82)

根据实例80制备标题化合物。由此得到标题化合物(25.3mg，产率50％)，其为黄色固体。

实例83：2,2-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺(化合物83)

根据实例80制备标题化合物。由此得到标题化合物(8.6mg，产率20％)，其为黄色固体。

实例84：3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺(化合物84)

根据实例80制备标题化合物。由此得到标题化合物(28.9mg，产率76％)，其为黄色固体。

实例85：3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺(化合物85)

根据实例86制备标题化合物。

实例86：1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(化合物86)

步骤1：6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-4-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.00g,7.36mmol)和碳酸钾(2.04g,14.72mmol)在DMF(24.5mL)中的溶液中缓慢加入异丙基碘化物(1.29mL,12.88mmol).然后将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应用1N NH₄Cl水溶液(15mL)淬灭，并且在25℃搅拌18h。通过过滤收集固体，用水(2×5mL)和含5％乙酸乙酯的庚烷(10mL)洗涤，并且在高真空下干燥，以得到标题化合物(1.91g，产率83％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝314.0；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.86(s,1H),8.49(s,1H),5.83–5.67(m,1H),2.61(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,6H)。

步骤2：6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(A,250mg,0.80mmol)、氟化铯(365mg,2.40mmol)、双(二叔丁(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(57mg,0.08mmol)和2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(481mg,1.76mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液在80℃搅拌18h。将反应混合物用水(10mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(115mg，产率38％)，其为黑色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝381.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89(s,1H),7.99(s,1H),7.09(dd,J＝11.8,6.1Hz,1H),5.82(s,2H),5.79–5.71(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤3：1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向冷却至0℃的6-(4-氨基-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(113mg,0.297mmol)、(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(93mg,0.446mmol)和吡啶(0.12mL,1.485mmol)在二氯甲烷(1.49mL)中的溶液在0℃至室温搅拌18h。向其中加入(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(50mg,0.240mmol)，并且将混合物在0℃至室温搅拌4h。向其中加入水(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和碳酸钾(166mg,1.20mmol)，并且将混合物在25℃搅拌18h。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(118mg，产率72％)，其为米色固体.LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝553.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.15(s,1H),8.93(s,1H),8.17(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.37(m,2H),7.32–7.21(m,2H),5.81–5.73(m,1H),4.61(s,2H),2.64(s,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤4：1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(114mg,0.206mmol)在1,4-二噁烷(1.40mL)中的溶液中加入Oxone(过硫酸氢钾制剂)(279mg,0.454mmol)和水(0.35mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)、盐水(2mL)和1N Na₂S₂O₃水溶液(0.4mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(136mg，产率113％)，其为黑色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝585.3。

步骤5：(3S,5S)-3-氟-5-((8-异丙基-7-氧代-6-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(45mg,0.077mmol)、氟化铯(35mg,0.231mmol)、DIEA(0.040mL,0.231mmol)和(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19mg,0.085mmol)在DMSO(0.385mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)、1NNH₄Cl水溶液(10mL)和水(10mL)稀释。将水层用二氯甲烷(3mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(80mg，产率144％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝723.4。

步骤6：1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向(3S,5S)-3-氟-5-((8-异丙基-7-氧代-6-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺酰胺基)苯基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.077mmol)在二氯甲烷(0.38mL)中的溶液中缓慢加入TFA(0.059mL,0.770mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)、1N NaHCO₃水溶液(1mL)和1N NH₄Cl水溶液(0.5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×3mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(29mg，产率61％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝623.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.37(m,1H),7.34–7.19(m,3H),5.85–5.68(m,1H),5.07–4.85(m,1H),4.52(s,2H),4.39–4.18(m,1H),3.18–3.12(m,2H),2.98–2.81(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.31–2.20(m,1H),1.93–1.72(m,1H),1.55(dd,J＝14.5,6.8Hz,6H)。

实例87：1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(反式外消旋混合物)(化合物87)

根据实例86制备标题化合物。

实例88和实例89：1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R,5S)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺和1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5R)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(化合物88)和(化合物89)

对1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺顺式外消旋混合物进行手性SFC分离后，获得标题化合物。基于细胞效力指定绝对立体化学结构。

峰1：LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝621.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66(s,1H),7.88(s,1H),7.81–7.73(m,1H),7.53(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.41–7.31(m,1H),7.23–7.08(m,3H),5.82–5.65(m,1H),5.22–5.12(m,1H),4.35(s,2H),4.20–3.97(m,1H),3.74–3.62(m,1H),3.12–2.90(m,2H),2.47–2.35(m,2H),2.25–2.10(m,1H),1.62–1.42(m,7H)；tR＝1.25min，Chiralpak IE，CO₂:EtOH(0.1％NH₄OH)＝55:45。

峰2：LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝621.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.70(s,1H),7.94(s,1H),7.91–7.83(m,1H),7.53(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.47–7.37(m,1H),7.32–7.18(m,3H),5.82–5.68(m,1H),5.50–5.35(m,1H),4.51(s,2H),4.30–4.10(m,1H),3.90–3.70(m,1H),3.25–3.15(m,2H),2.77–2.55(m,2H),2.27–2.12(m,1H),1.65–1.45(m,7H)。tR＝1.81min，Chiralpak IE，CO₂:EtOH(0.1％NH₄OH)＝55:45。

实例90：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(化合物90)

步骤1：N-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将冷却至0℃的4-溴-2-氟-苯胺(190mg,1.00mmol)、(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(313mg,1.50mmol)和吡啶(0.40mL,5.00mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液在0℃至室温搅拌3h。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(283mg，产率78％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝362.0；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.98(s,1H),7.61(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.37–7.26(m,2H),7.25–7.17(m,2H),4.56(s,2H)。

步骤2：N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将N-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(145mg,0.40mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(16.5mg,0.02mmol)、双(频哪醇)二硼(132mg,0.520mmol)和乙酸钾(118mg,1.20mmol)在1,4-二噁烷(1.33mL)中的溶液在80℃搅拌4h。加入磷酸钾(170mg,0.80mmol)、SPhos Pd G3(16mg,0.02mmol)、6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(126mg,0.40mmol)和水(0.13mL)，并且将混合物在80℃搅拌18h。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(124mg，产率60％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝517.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.00(s,1H),8.91(s,1H),8.15(s,1H),7.65(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),7.54–7.36(m,4H),7.28–7.19(m,2H),5.83–5.73(m,1H),4.58(s,2H),2.63(s,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,6H)。

步骤3-5：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

以N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺作为起始材料，并且按照实例86的步骤4-6反应，获得标题化合物，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝587.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72–8.59(m,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.51–7.32(m,4H),7.28–7.18(m,2H),5.85–5.69(m,1H),4.92–4.75(m,1H),4.53(s,2H),4.27–4.10(m,1H),3.10–2.90(m,2H),2.81–2.65(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.28–2.10(m,1H),1.93–1.70(m,1H),1.61–1.51(m,6H)。

实例91：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(化合物91)

步骤1：N-(4-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

将冷却至0℃的4-溴-2-氟-苯胺(950mg,5.00mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(1470mg,7.50mmol)和吡啶(2.02mL,25.00mmol)在二氯甲烷(25.0mL)在0℃至室温搅拌18h。将反应混合物用水(10mL)、2N HCl水溶液(13mL)和二氯甲烷(25mL)稀释。将水层用二氯甲烷(5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(1522mg，产率87％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M-H]^-＝347.9；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.06(s,1H),7.67(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),3.44–3.35(m,2H),2.86–2.69(m,2H)。

步骤2：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

将6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(471mg,1.50mmol)、cataCxium Pd G4(56mg,0.075mmol)、双(频哪醇)二硼(495mg,1.95mmol)和乙酸钾(442mg,4.50mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将2.0mL反应混合物加入N-(4-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(210mg,0.600mmol)、磷酸钾(255mg,1.20mmol)和SPhos Pd G3(23.4mg,0.075mmol)在二噁烷(1.0mL)和水(0.30mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌18h。将反应混合物用1N NH₄Cl水溶液(5mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用柱层析法(硅胶，含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(306mg，产率100％)，其为米色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝505.2。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(306mg,0.60mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中加入Oxone(过硫酸氢钾制剂)(811mg,1.32mmol)和水(1.0mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)、盐水(4mL)和1N Na₂S₂O₃水溶液(1.4mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(305mg，产率95％)，其为棕色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝537.2。

步骤4：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

将3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(152mg,0.30mmol)、氟化铯(137mg,0.90mmol)、二异丙基乙基胺(0.157mL,0.90mmol)和(1r,4r)-N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺(47mg,0.33mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)、1NNH₄Cl水溶液(3mL)和水(15mL)稀释。将水层用二氯甲烷(5mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(52mg，产率29％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝599.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝12.3,1.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),5.84–5.66(m,1H),3.90–3.68(m,1H),3.22–3.01(m,2H),2.88–2.71(m,3H),2.58(s,6H),2.13–1.93(m,4H),1.62–1.51(m,6H),1.50–1.31(m,4H)。

实例92：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物92)

以3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺作为起始材料，并且按照实例86的步骤5-6反应，获得标题化合物，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝575.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71(br s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.64(dd,J＝12.1,1.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),5.86–5.76(m,1H),5.30–5.10(m,1H),4.58–4.34(m,1H),3.56–3.37(m,4H),3.21–3.11(m,1H),2.90–2.73(m,3H),2.40–2.25(m,1H),2.00–1.77(m,1H),1.61–1.51(m,6H)。

实例93：1-(2-氟苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺(化合物93)

根据实例90制备标题化合物。

实例94：N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(化合物94)

步骤1-3：1-(2-氟苯基)-N-(6-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

以6-溴吡啶-3-胺作为起始材料，并且按照实例90的步骤1-3反应，获得标题化合物，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝532.2。

步骤4：N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

以1-(2-氟苯基)-N-(6-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺作为起始材料，并且按照实例91的步骤4反应，获得标题化合物，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝594.3；¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₄)δ8.60(s,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(q,J＝7.1,6.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝9.1Hz,1H),5.98–5.82(m,1H),4.53(s,2H),3.93–3.80(m,1H),2.54–2.45(m,1H),2.42(s,6H),2.27–2.13(m,2H),2.10–2.00(m,2H),1.68–1.64(m,4H),1.29(s,6H)。

实例95：1-(2-氟苯基)-N-(6-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物95)

根据实例90制备标题化合物。

实例96：(1S,2S)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺 化合物96

根据实例58制备标题化合物，以得到标题化合物(41.3mg，产率31.4％)，其为白色固体。

实例97：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物97

步骤1：氨基硫代亚氨甲酸2-甲氧基苄酯

向2-甲氧基苄醇(3.0g,22mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.6mL,34mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(10mL,66mmol)，并且在rt搅拌2h。将溶液用二氯甲烷稀释，并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用丙酮(100mL)稀释。然后加入硫脲(1.0g,13mmol)。将溶液在60℃搅拌16h。通过过滤收集固体，以得到标题化合物(2.3g，产率97.5％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝197.0。

步骤2：(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲烷磺酰氯

向氨基硫代亚氨甲酸2-甲氧基苄酯(120mg,0.61mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中加入盐酸(0.3mL,0.6mmol,2M)。将混合物在rt搅拌5min。在0℃逐滴加入亚氯酸叔丁酯(0.28mL,2.2mmol)在乙腈(1mL)中的溶液。将溶液在0℃搅拌20min。将溶液用水稀释并且用乙酸乙酯进行萃取。溶液经无水硫酸钠干燥和真空浓缩，以得到标题化合物(120mg，产率76.9％)，其为无色油状物。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-(4-(((5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲烷磺酰氯(240mg,0.94mmol)。将溶液在rt搅拌1h。将反应物用二氯甲烷稀释，并且用盐水洗涤。溶液经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(40％-80％)洗脱，以得到标题化合物(110mg，产率78.7％)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝769.2。

步骤4：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐化合物97

向(3S,5S)-3-((6-(4-(((5-氯-2-甲氧基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.13mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL,12mmol)。将溶液在rt搅拌30min。将溶液在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(25.8mg，产率28.1％)，其为白色固体盐酸盐。

实例98：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺 化合物98

根据实例58制备标题化合物。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。快峰被指定为异构体1。慢峰被指定为异构体2。

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(异构体1)(24.3mg，产率10.3％)，其为白色固体。(rt＝1.913min，手性Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm，Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50；1mL/min)。

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(异构体2)(31.1mg，产率13.2％)，其为白色固体。(rt＝1.913min，手性Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm，Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50；1mL/min)。

实例99：2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 化合物99

向6-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯基)-2-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg,0.42mmol)和三氟甲磺酸钙(430mg,1.3mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中加入1,1,1-三氟-2,3-环氧丙烷(120mg,1.07mmol)，并且在50℃搅拌72h。滤出固体，并且将滤液在真空下浓缩。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(异构体1)(24.1mg，产率9.7％)，其为浅黄色固体。(rt＝3.015min,chiralpak IG-3,4.6×100mm,3μm,(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA&0.1％FA):EtOH＝80:20；1mL/min)。

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(异构体2)(22.6mg，产率9.1％)，其为浅黄色固体。(rt＝4.141min,chiralpak IG-3,4.6×100mm,3μm,(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA&0.1％FA):EtOH＝80:20；1mL/min)。

实例100：2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 化合物100

步骤1：2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚

在氮气下，将4-溴-2,3-二氟苯酚(1.0g,4.78mmol)、双(频哪醇)二硼(1.34g,5.28mmol)、乙酸钾(1.41g,14.39mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(350mg,0.48mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液在85℃搅拌4h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，以得到标题化合物(430mg，产率35.1％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M-H]^-＝255.1.

步骤2：6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下，将6-溴-8-异丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500mg,1.59mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(430mg,1.68mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(125mg,0.17mmol)、碳酸钠(500mg,4.72mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)中的溶液在85℃搅拌4h。去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(410mg，产率70.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝364.2。

步骤3：三氟甲烷磺酸2,3-二氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯酯

在rt向6-(2,3-二氟-4-羟基-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(410mg,1.13mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(600mg,1.68mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.3mL,2.16mmol)，并且在相同温度搅拌4h。将反应用盐水淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。在真空下去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，以得到标题化合物(400mg，产率71.6％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝496.1。

步骤4：6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下，将三氟甲烷磺酸2,3-二氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯酯(400mg,0.81mmol)、3-乙基吡咯烷-2-酮(120mg,1.06mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(70mg,0.08mmol)、Xantphos(90mg,0.16mmol)、碳酸铯(800mg,2.45mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在110℃搅拌4h。滤出固体。浓缩滤液。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(289mg，产率78.1％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝459.1。

步骤5：6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在0℃向6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(289mg,0.63mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(320mg,1.57mmol)，并且在rt搅拌2h。将反应用亚硫酸氢钠淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和碳酸钠洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在真空下去除溶剂，以得到标题化合物(300mg，产率97％)，其为黄色固体。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝491.3。

步骤6：2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 化合物100

在氮气下，将6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(300mg,0.61mmol),N⁴,N⁴-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(130mg,0.73mmol)、氟化铯(275mg,1.81mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.3mL,1.81mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应用盐水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。去除溶剂。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(异构体1)(34.3mg，产率10.1％)，其为白色固体。(rt＝1.423min,CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,MeOH(0.1％IPA):DCM＝50:50,1.0mL/min)。

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(异构体2)(34.5mg，产率10.2％)，其为白色固体。(rt＝1.789min,CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm；3μm,MeOH(0.1％IPA):DCM＝50:50,1.0mL/min)。

实例101：N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物101

步骤1：(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯

向N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺(1.04mL,9.65mmol)和(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(2.0g,8.1mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(3.0g,48mmol)，并且将混合物在rt搅拌过夜。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。有机层在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱，以得到标题化合物(2.2g，产率84.9％)，其为无色油状。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝321.2。

步骤2：N¹-(2-甲氧基乙基)-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺

在氢气下，将N-(4-(2-甲氧基乙基(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(2.1g,6.6mmol)和Pd/C(2.0g,1.9mmol)在甲醇(40mL)中的混合物在rt搅拌3h。过滤后，将滤液在减压条件下浓缩，以得到标题化合物(1.2g，产率98.3％)，其为无色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝187.2。

步骤3：N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物101

根据实例2制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。分离出两个峰。

N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(异构体1)(74.9mg，产率15.8％)，其为黄色固体。

N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(异构体2)(52.2mg，产率11.0％)，其为黄色固体。

实例102：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物102

根据实例101制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。分离出两个峰。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(异构体1)(55.3mg，产率15.7％)，其为白色固体。

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(异构体2)(30.7mg，产率8.7％)，其为浅黄色固体。

实例103：N-(4-(2-(((1S,3S)-3-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物103

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(47.3mg，产率55.6％)，其为白色固体。

实例104：N-(4-(2-(((1S,3S)-3-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐 化合物104

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(60.5mg，产率41.3％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例105：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物105

步骤1：6-溴-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下，向6-溴-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(6.07g,17mmol)在二甲基亚砜(60mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(11.3g,87mmol)和氟化铯(5.37g,35mmol)，将反应混合物在85℃搅拌1h。利用反相层析法纯化残余物，用含0.1％碳酸氢铵的水/甲醇(4:1)洗脱，以得到标题化合物(4.86g，产率67.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝408.3。

步骤2：6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下于rt向6-溴-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.0g,2.5mmol)N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(180mg,0.25mmol)、碳酸钠(780mg,7.4mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基胺(704mg,3.2mmol)，并且在80℃搅拌1h。利用反相层析法纯化残余物，用含0.1％碳酸氢铵的水/甲醇(9:1)洗脱，以得到标题化合物(750mg，产率72.7％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝422.3。

步骤3：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物105

在氮气下于rt向6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.24mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中家2-氯苯磺酰氯(150mg,0.71mmol)，并且在60℃搅拌1h。利用反相层析法和制备型HPLC直接纯化残余物，以得到标题化合物(27.0mg，产率19.2％)，其为黄色固体。

实例106：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物106

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(25mg，产率19％)，其为黄色固体。

实例107：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺化合物107

步骤1：(2-溴-4-甲基苯基)甲醇

在氮气下，将2-溴-4-甲基苯甲酸(2.0g,9.3mmol)在含1M硼烷的四氢呋喃(30mL)中的溶液在rt搅拌2h。用甲醇使反应淬灭。将反应混合物的pH用1M HCl调节至3，并且搅拌0.5h。将反应混合物的pH用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。所得溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，以得到标题化合物(1.58g，产率84.5％)，其为白色固体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.49–7.33(m,2H),7.27–7.12(m,1H),5.35(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),2.29(s,3H)。

步骤2：2-溴-1-(氯甲基)-4-甲苯

在0℃向(2-溴-4-甲基-苯基)甲醇(1.54g,7.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(9.10g,76.49mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。将反应物在真空下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并且用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥和真空浓缩，以得到标题化合物(1.38g，产率82.1％)，其为无色油状物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.55–7.45(m,2H),7.26–7.18(m,1H),4.78(s,2H),2.31(s,3H)。

步骤3：硫代乙酸S-(2-溴-4-甲基苄基)酯

在0℃向2-溴-1-(氯甲基)-4-甲基-苯(1.20g,5.47mmol)和碳酸铯(2.67g,8.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入硫代乙酸钾(0.93g,8.20mmol)。将所得溶液在rt搅拌2h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(1.20g，产率84.7％)，其为黄色油状物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.45(t,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),4.14(s,2H),2.34(s,3H),2.27(s,3H)。

步骤4：(2-溴-4-甲基苯基)甲烷磺酰氯

在氮气下，向2M盐酸(0.5mL,1mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(438mg,3.28mmol)，并且在0℃搅拌5min。然后逐滴加入硫代乙酸S-(2-溴-4-甲基苄基)酯(500mg,1.93mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液，并且在0℃搅拌20min。将反应混合物倒入乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(10％)洗脱，以得到标题化合物(453mg，产率82.8％)，其为黄色油状物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝1.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),5.13(s,2H),2.40(s,3H)。

步骤5：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向6-(4-氨基-2,3,5-三氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(100mg,0.26mmol)在吡啶(0.20mL)中的混合物中加入(2-溴-4-甲基-苯基)甲烷磺酰氯(253mg,0.89mmol)，然后将混合物在rt搅拌1h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱，以得到标题化合物(107mg，产率64.9％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝627.0。

步骤6：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向1-(2-溴-4-甲基-苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.32mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(160mg,0.93mmol)，然后将混合物在rt搅拌3h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(70％)洗脱，以得到标题化合物(200mg，产率95.1％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝659.0。

步骤7：(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将1-(2-溴-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.30mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.27mmol)、氟化铯(436mg,2.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(124mg,0.96mmol)在二甲基亚砜(2mL)中的混合物在80℃搅拌4h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(70％)洗脱，以得到标题化合物(167mg，产率69％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝797.2

步骤8：(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(240mg,0.21mmol)和氰化锌(250mg,2.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在120℃搅拌4h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用甲醇/二氯甲烷(10％)洗脱，以得到标题化合物(130mg，产率54.5％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝744.3。

步骤9：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物107

向(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg,0.17mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中加入含4M HCl的二噁烷(4mL)，然后将混合物在rt搅拌2h。将反应物在真空下浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(30mg，产率27.1％)，其为浅黄色固体。

实例108：N-(4-(2-(((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐 化合物108

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(48.8mg，产率53.9％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例109：1-环戊基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺 化合物109

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(26.7mg，产率22.6％)，其为黄色固体。

实例110：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物110化合物110A化合物110B

步骤1：(2-氟-4-((6-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(环己烷为(1S,2S,4S)或(1R,2R,4R)的外消旋物)

在氮气下，将3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(300mg,0.56mmol)、(4-氨基-2-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(环己烷为(1S,2S,4S)或(1R,2R,4R)的外消旋物)(120mg,0.52mmol)、氟化铯(255mg,1.68mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.28mL,1.68mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液在80℃搅拌2h。将反应用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。去除溶剂。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，以得到标题化合物(225mg，产率58.4％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝689.2。

步骤2：N-(4-(2-((4-氨基-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐

向(2-氟-4-((6-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.32mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(5mL,20mmol)，并且在rt搅拌2h。去除溶剂，以得到标题化合物(200mg，产率99.7％)，其为盐酸盐。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝589.3。

步骤3：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物110化合物110A化合物110B

向N-(4-(2-((4-氨基-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(200mg,0.32mmol)和37％甲醛溶液(2mL,73mmol)在甲醇(25mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(60mg,0.96mmol)和乙酸(2mL,35mmol)，然后将混合物在rt搅拌1h。利用反相制备型HPLC和SFC纯化粗产物，以得到标题化合物。经SFC纯化后，分离出两个峰。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(18.2mg，产率6.1％)，其为黄色固体。(rt＝3.632min，EnantiocelC4-3，4.6×100mm，3μm，共溶剂：MeOH(0.1％DEA)；1mL/min)。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(15.2mg，产率5.1％)，其为黄色固体。(rt＝3.955min，EnantiocelC4-3，4.6×100mm，3μm，共溶剂：MeOH(0.1％DEA)；1mL/min)。

实例111：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物111

根据实例2制备标题化合物，以得到标题化合物(17.3mg，产率15.5％)，其为黄色固体。

实例112：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物112

根据实例2制备标题化合物，以得到标题化合物(52.8mg，产率44.8％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例113：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺化合物113

根据实例107制备标题化合物，以得到标题化合物(17.3mg，产率15.5％)，其为黄色固体。

实例114：N-(4-(2-(((1S,3R)-3-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物114

根据实例2制备标题化合物，以得到标题化合物(56.1mg，产率28.4％)，其为黄色固体。

实例115：1-环己基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺 化合物115

根据实例10制备标题化合物，以得到标题化合物(22.7mg，产率18.8％)，其为黄色固体。

实例116：1-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺 化合物116

根据实例10制备标题化合物，以得到标题化合物(49.9mg，产率27.2％)，其为黄色固体。

实例117：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物117

根据实例10制备标题化合物，以得到标题化合物(30.6mg，产率24.6％)，其为黄色固体。

实例118：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物118(化合物118A和化合物118B)

根据实例110制备标题化合物。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(24.6mg，产率8.3％)，其为白色固体。(rt＝1.366min,CHIRALPAK IC-3,0.46×5cm,3μm；(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50,1mL/min)。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(28.8mg，产率9.7％)，其为黄色固体。(rt＝2.208min,CHIRALPAK IC-3,0.46*5cm,3um；(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50,1mL/min)。

实例119：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)环己烷磺酰胺 化合物119

向6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(200mg,0.46mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中加入环己烷磺酰氯(340mg,1.86mmol)，然后将混合物在80℃搅拌4h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(26mg，产率9.7％)，其为浅黄色固体。

实例120：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-1-(对甲苯基)甲磺酰胺 化合物120

根据实例10制备标题化合物，以得到标题化合物(44.2mg，产率24.8％)，其为黄色固体。

实例121：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物121

根据实例105制备标题化合物，以得到标题化合物(21.0mg，产率15.1％)，其为黄色固体。

实例122：N-(2,6-二氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物122

步骤1：((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸酯

将N-(4-氨基环己基)氨基甲酸苄酯(3.0g,12mmol)、2-溴乙基甲基醚(2.04g,15mmol)和碳酸钾(3.36g,24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物在85℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。利用反相层析法(甲醇/0.1％HCl水溶液)纯化所得残余物，以得到标题化合物(2.4g，产率64.8％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝307.2。

步骤2：((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯

向N-(4-(2-甲氧基乙基氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(2.4g,7.8mmol)和37％甲醛溶液(6.5g,80.09mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.0g,16mmol)和乙酸(0.5g,7.83mmol)，然后将混合物在rt搅拌1h。将所得溶液用水稀释,用乙酸乙酯萃取，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱，以得到标题化合物(2.3g，产率91.6％)，其为无色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝321.2。

步骤3：(1r,4r)-N¹-(2-甲氧基乙基)-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐

向((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(2.20g,6.9mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中加入5％Pd/C(880mg)和盐酸(0.1mL)，然后将混合物在氢气下于室温搅拌8h。滤出固体。在减压条件下浓缩滤液，以得到标题化合物(1.5g，产率99％)，其为粗制盐酸盐。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝187.2。

步骤4：6-溴-8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下，将6-溴-8-异丙基-2-甲磺酰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1.1g,3.18mmol)、(1r,4r)-N¹-(2-甲氧基乙基)-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(1.0g,4.49mmol)、氟化铯(1.5g,9.87mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(3mL,18.19mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。利用反相层析法(乙腈/0.1％NH₄HCO₃水溶液)纯化所得残余物，以得到标题化合物(875mg，产率60.9％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝452.2。

步骤5：6-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

在氮气下于rt向6-溴-8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg,0.44mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)、碳酸钠(160mg,1.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(0.60mL)中的混合物中加入2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(120mg,0.47mmol)，然后将混合物在80℃搅拌4h。利用反相层析法纯化所得残余物，用乙腈/0.1％HCl水溶液(0-50％)洗脱，以得到标题化合物(200mg，产率90.4％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝501.3。

步骤4：N-(2,6-二氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物122

根据实例10制备标题化合物，以得到标题化合物(40.0mg，产率39.7％)，其为白色固体。

实例123：N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺化合物123

根据实例122制备标题化合物。由此得到标题化合物(36.9mg，产率19.5％)，其为黄色固体。

实例124：N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐化合物124

根据实例122制备标题化合物，以得到标题化合物(61.5mg，产率31.6％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例125：1-(4-(二氟甲基)苯基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)甲磺酰胺化合物125

根据实例10制备标题化合物，以得到标题化合物(55.4mg，产率31.9％)，其为黄色固体。

实例126：3,3,3-三氟-N-(5-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺 化合物126

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(32mg，产率27％)，其为黄色固体。

实例127：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物127

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(32.0mg，产率27％)，其为黄色固体。

实例128：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,5-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺化合物128

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(37.2mg，产率21％)，其为黄色固体。

实例129：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物129

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(40.9mg，产率29％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例130：N-(3,5-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物130

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(51.3mg，产率56.4％)，其为白色固体盐酸盐。

实例131：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物131

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(45.8mg，产率23.6％)，其为黄色固体。

实例132：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-氟苯磺酰胺 化合物132

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(24.5mg，12.0％收率)。

实例133：2-氯-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物133

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(37.4mg，30.8％收率)。

实例134：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)环戊烷磺酰胺盐酸盐 化合物134

向6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(120mg,0.26mmol)在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5mL)中的溶液中加入环戊烷磺酰氯(180mg,1.1mmol)，并且在25℃搅拌4天。用水稀释反应混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层混合。有机层用盐水洗涤。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(17.2mg，产率10.8％)，其为黄色固体状的盐酸盐。

实例135：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物135

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(23.4mg，10.5％收率)。LCMS(ESI)：[M+1]⁺＝610.3。

实例136：2-氰基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物136

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(46.7mg，产率33.9％)，其为浅黄色固体。

实例137：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯磺酰胺化合物137

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(57.1mg，27.3％收率)。

实例138：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物138

根据实例122制备标题化合物。由此得到标题化合物(58.4mg，产率29.2％)，其为黄色固体。

实例139：N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺化合物139

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(30.4mg，产率31.7％)，其为灰白色固体。

实例140：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺酰胺 化合物140

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(46.3mg，产率24.5％)，其为黄色固体。

实例141：1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物141

步骤1：((1r,4r)-4-((2-氟eth基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯

将N-(4-氨基环己基)氨基甲酸苄酯(10g,40mmol)、1-溴-2-氟乙烷(6.2g,49mmol)和碳酸钾(11.2g,81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物在85℃搅拌16h。将所得溶液用水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。利用反相层析法纯化残余物，用甲醇/0.1％HCl水溶液(10％-60％)洗脱，以得到标题化合物(5g，产率41.8％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝295.2。

步骤2：((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯

在0℃向((1r,4r)-4-((2-氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(5.0g,17mmol)、乙酸(1.02g,17mmol)和37％甲醛溶液(20mL)在甲醇(80mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.1g,17.5mmol)。将所得溶液在25℃搅拌1h。将反应用水淬灭。将溶剂在真空下浓缩。利用反相层析法纯化残余物，用乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液(10％-60％)洗脱，以得到标题化合物(4.4g，产率79.8％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝309.2。

步骤3：(1r,4r)-N¹-(2-氟乙基)-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺

在氢气下，将((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(4.0g,12.99mmol)、15％Pd/C(900mg)在甲醇(40mL)中的混合物在25℃搅拌3h。过滤后，将滤液在真空下浓缩，以得到标题化合物(2.3g，产率96.5％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝175.2。

步骤4：1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺化合物141

根据实例122制备标题化合物。由此得到标题化合物(26.5mg，产率19.6％)，其为黄色固体。

实例142：3-氰基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物142

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(41.6mg，产率20.1％)，其为黄色固体。

实例143：3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺化合物143

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(39.6mg，36.2％收率)。

实例144：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物144

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(30.6mg，28.9％收率)。

实例145：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物145

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(22.6mg，产率13.5％)，其为浅黄色固体。

实例146：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐 化合物146

根据实例105制备标题化合物。这提供标题化合物(24.6mg，20.8％收率)，为浅黄色固体的HCl盐。

实例147：2-氯-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物147

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(31.4mg，产率46.1％)，其为棕色固体。

实例148：2-氰基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物148

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(20.5mg，产率11.7％)，其为灰白色固体。

实例149：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺 化合物149

根据实例105制备标题化合物。这提供白色固体状的标题化合物(37.7mg，25.2％收率)。

实例150：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 化合物150

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(22.4mg，产率14.6％)，其为黄色固体。

实例151：1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺 化合物151

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(55.2mg，产率39.9％)，其为黄色固体。

实例152：1-环己基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺 化合物152

根据实例105制备标题化合物。由此得到标题化合物(51.3mg，产率37.2％)，其为灰白色固体。

实例153：1-(2,2-二氟环丁基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺 化合物153(化合物153A和化合物153B)

根据实例10制备标题化合物。经制备型HPLC和手性HPLC纯化后，分离出两个峰：

1-(2,2-二氟环丁基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(异构体1)(28.3mg，产率14.3％)，其为黄色固体。(rt＝5.731min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40,1.0mL/min)。

1-(2,2-二氟环丁基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(异构体2)(30.1mg，产率15.5％)，其为黄色固体。(rt＝7.403min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝60:40,1.0mL/min)。

实例154：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐 化合物154化合物154A化合物154B

根据实例110制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物。由此得到标题化合物(82.4mg，产率39.4％)，其为黄色固体盐酸盐。(环己烷为(1S,3R,4S)与(1R,3S,4R)的外消旋物)。

实例155：N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物155

根据实例2制备标题化合物。由此得到标题化合物(31.9mg，产率22.4％)，其为白色固体。

实例156：1-(3,3-二氟环丁基)-N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物156

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(35.2mg，产率23.6％)，其为白色固体。

实例157：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺化合物157

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(40.7mg，产率17％)，其为黄色固体。

实例158：N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺 化合物158

根据实例10制备标题化合物。由此得到标题化合物(28.1mg，产率40.3％)，其为白色固体。

实例159：2-氯-N-(5-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐(环己烷为(1S,3R,4S)与(1R,3S,4R)的外消旋物)。化合物159化合物159A化合物159B

根据实例110制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物。由此得到标题化合物(4.4mg，产率3.8％)，其为浅绿色固体盐酸盐。(环己烷为(1S,3R,4S)与(1R,3S,4R)的外消旋物)。

实例160：2-氯-N-(5-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐 化合物160化合物160A化合物160B

根据实例110制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物。由此得到标题化合物(61.3mg，产率25.8％)，其为黄色固体盐酸盐。(环己烷为(1S,3R,4S)与(1R,3S,4R)的外消旋物)。

实例161：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-3-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物161

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(29.1mg，产率13.8％)，其为黄色固体。

实例162：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)哌啶-1-磺酰胺 化合物162

向(3S,5S)-3-((6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基)-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.25mmol)在吡啶(0.50mL)中的混合物中加入哌啶-1-磺酰氯(150mg,0.82mmol)，并且在80℃搅拌1h。将反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层混合。有机层用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥和真空浓缩，以得到(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(1-哌啶基磺酰基氨基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

向(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(1-哌啶基磺酰基氨基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(3mL)，并且在25℃搅拌1h。真空浓缩溶剂。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物(45.4mg，产率43.9％)，其为黄色固体。

实例163：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)吡咯烷-1-磺酰胺 化合物163

根据实例162制备标题化合物。由此得到标题化合物(26mg，产率30.7％)，其为黄色固体。

实例164：6-(4-(二甲基氨磺酰基氨基)-3-氟-苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶化合物164

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(36.9mg，产率55％)，其为黄色固体。

实例165：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺盐酸盐 化合物165

根据实例66制备标题化合物。由此得到标题化合物(32.7mg，产率22.4％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例166：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物166

步骤1：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-蝶啶-7-酮(150mg,0.43mmol)在吡啶(1mL)中的混合物中加入(2-溴苯基)甲烷磺酰氯(360mg,1.34mmol)，并且将混合物在rt搅拌1h。用水使反应淬灭，并且用二氯甲烷进行萃取。将有机层在真空下浓缩。然后将所得混合物溶于四氢呋喃(3mL)中，再加入饱和氢氧化锂溶液(3mL)并且在rt搅拌0.5h。将所得溶液用水稀释，用二氯甲烷进行萃取，并且浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，以得到标题化合物(205mg，产率81.6％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝592.0。

步骤2：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺

向1-(2-溴-4-甲基-苯基)-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入3-氯过氧苯甲酸(160mg,0.79mmol)，并且将混合物在rt搅拌2h。用水使反应淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在真空下浓缩，以得到标题化合物(210mg，产率99％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝624.0。

步骤3：(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将1-(2-溴-4-甲基-苯基)-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺(210mg,0.34mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(84mg,0.38mmol)、氟化铯(147mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(273mg,2.12mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(50:50)洗脱，以得到标题化合物(170mg，产率66.3％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝762.2。

步骤4：(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气下，将(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.20mmol)、氰化锌(120mg,1.02mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(105mg,0.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在120℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(3/2)洗脱，以得到标题化合物(130mg，产率93.3％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝709.3。

步骤5：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物166

向(3S,5S)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物中加入含4M HCl的二噁烷(3mL)，并且将混合物在rt搅拌1h。将有机层在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物(47.4mg，产率42％)，其为黄色固体。

实例167：2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺 化合物167

根据实例66制备标题化合物。由此得到标题化合物(70mg，产率33.4％)，其为黄色固体。

实例168：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物168(化合物168A和化合物168B)

步骤1：(4-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-2-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(环己烷为(1S,2S,4S)和(1R,2R,4R)的外消旋物)

在氮气下，将N-(2,6-二氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(310mg,0.56mmol)、(4-氨基-2-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(环己烷为(1S,2S,4S)和(1R,2R,4R)的外消旋物)(133mg,0.57mmol)、氟化铯(250mg,1.64mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.3mL,1.69mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的混合物在80℃搅拌2h。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，以得到标题化合物(300mg，产率76％)，其为白色固体。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝708.2。

步骤2：N-(4-(2-((4-氨基-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(环己烷为(1S,3S,4S)与(1R,3R,4R)的外消旋物)

向(4-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)-2-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(环己烷为(1S,2S,4S)和(1R,2R,4R)的外消旋物)(300mg,0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(4mL,16mmol)，并且在rt搅拌2h。去除溶剂，以得到标题化合物，其为盐酸盐(272mg，产率99％)。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝608.1。

步骤3：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))化合物168(化合物168A和化合物168B)

向N-(4-(2-((4-氨基-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(257mg,0.42mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入37％甲醛溶液(1mL,36mmol)和乙酸(1mL)。然后加入氰基硼氢化钠(80mg,1.27mmol)。将混合物在rt搅拌1h。所得溶液直接通过反相层析法(10mM碳酸氢铵/乙腈)纯化。然后利用制备型HPLC和SFC进一步纯化，以得到标题化合物。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))(22.9mg，产率8.5％)，其为浅黄色固体。(rt＝2.554min，SFC CHIRALPAK AD-3，3×100mm，3μm，共溶剂：EtOH(0.1％DEA)，2.0ml/min)

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3S,4S)或(1R,3R,4R))。(20.6mg，产率7.7％)，其为浅黄色固体。(rt＝2.863min，SFC CHIRALPAK AD-3，3×100mm，3μm，共溶剂：EtOH(0.1％DEA)，2.0mL/min)。

实例169：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物169

步骤1：((1r,4r)-4-((8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，将2-氯-8-异丙基-蝶啶-7-酮(5.0g,22mmol)、((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g,27mmol)、氟化铯(10.0g,66mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(17.5g,136mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释。过滤后，收集固体。这产生黄色固体状的标题化合物(8.9g，99.4％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝403.2。

步骤2：((1r,4r)-4-((6-溴-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在rt向((1r,4r)-4-((8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.9g,22mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(5.4g,30mmol)，并且将混合物在rt搅拌2h。将所得溶液用水稀释。过滤后，收集固体。这产生黄色固体状的标题化合物(10.6g，99.6％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝481.1。

步骤2：((1r,4r)-4-((6-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，将((1r,4r)-4-((6-溴-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g,0.52mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.14g,0.55mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05g,0.07mmol)、碳酸钠(0.17g,1.56mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在80℃搅拌2h。将反应用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层合并，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(50％)洗脱，以得到标题化合物(0.20g，产率50.9％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝530.3

步骤2：((1r,4r)-4-((6-(2,6-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1r,4r)-4-((6-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.48mmol)、N-甲基吗啉(300mg,3.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(330mg,1.7mmol)，并且在rt搅拌1h。将有机层在真空下浓缩。然后将残余物溶于四氢呋喃(3ml)中。加入饱和氢氧化锂(2mL)后，将所得溶液在25℃搅拌1h。将反应用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机层合并，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚(60％)洗脱，以得到标题化合物(280mg，产率76.8％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝690.2

步骤3：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物169

根据实例168制备标题化合物。由此得到标题化合物(47.6mg，产率32.1％)，其为黄色固体。

实例170：1-p-Tolyl-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物170

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(32.8mg，产率35.4％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例171：1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物171

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(42.4mg，产率38.1％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例172：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,3,5-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐 化合物172

根据实例168制备标题化合物。由此得到标题化合物(30.4mg，产率13.7％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例173：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物173

根据实例168制备标题化合物。由此得到标题化合物(28.2mg，产率20.3％)，其为黄色固体。

实例174：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物174

根据实例168制备标题化合物。由此得到标题化合物(17mg，产率9.6％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例175：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物175

根据实例168制备标题化合物。由此得到标题化合物(35mg，产率19.8％)，其为浅黄色固体盐酸盐。

实例176：N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物176

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(41.2mg，产率25％)，其为黄色固体。

实例177：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物177

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(32.2mg，产率22.8％)，其为黄色固体。

实例178：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物178

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(24.1mg，产率14.2％)，其为黄色固体。

实例179：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐 化合物179(化合物179A化合物179B)

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(50.6mg，产率24.2％)，其为黄色固体盐酸盐。(rt＝4.950min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝20％,1.0mL/min)

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(35.3mg，产率17.9％)，其为黄色固体。(rt＝6.224min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝20％,1.0mL/min)

实例180：1-(3,3-二氟环丁基)-N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物180

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(53.6mg，产率26.9％)，其为黄色固体。

实例181：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物181(化合物181A化合物181B)

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(19.8mg，产率9.4％)，其为黄色固体。(rt＝3.375min,Reg AD,4.6×50mm,3μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50,1.0mL/min)。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(17mg，产率8％)，其为黄色固体。(rt＝4.097min,Reg AD,4.6×50mm,3μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50,1.0mL/min)。

实例182：2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)乙烷-1-磺酰胺化合物182

向6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-((4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-蝶啶-7-酮(100mg,0.23mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的混合物中加入N-甲基吗啉(0.25mL,2.3mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(185mg,1.13mmol)，并且将混合物在rt搅拌2h。然后将3,3-二氟氮杂环丁烷(110mg,1.18mmol)加入混合物中，并且在室温搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取并且在真空下浓缩。将所得混合物溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入饱和氢氧化锂溶液(2mL)并且在rt搅拌0.5h。将所得溶液用水稀释，用二氯甲烷萃取并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物(41.3mg，产率28.6％)，其为黄色固体。

实例183：N-(2-氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物183

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(34.3mg，产率18.3％)，其为黄色固体。

实例184：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物184

根据实例66制备标题化合物。由此得到标题化合物(34.3mg，产率30.1％)，其为黄色固体。

实例185：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺 化合物185

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(44mg，产率46.6％)，其为黄色固体。

实例186：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物186

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物。由此得到标题化合物(41mg，产率24.4％)，其为黄色固体。

实例187：3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺 化合物187

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(26.4mg，产率14.5％)，其为黄色固体。

实例188：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐 化合物188

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(17.2mg，产率11.2％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例189：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物189

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物。由此得到标题化合物(38.8mg，产率22.5％)，其为黄色固体。

实例190：2-氰基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺 化合物190

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(56mg，产率33.5％)，其为黄色固体。

实例191：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐 化合物191

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(14.5mg，产率13.3％)，其为黄色固体盐酸盐。

实例192：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺 化合物192(化合物192A化合物192B)

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。在手性HPLC之后，分离出两个峰。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(40.4mg，产率16.4％)，其为黄色固体。(rt＝3.676min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50,1mL/min)。

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(38.9mg，产率15.8％)，其为黄色固体。(rt＝4.625min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50,1mL/min)。

实例193：1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺 化合物193(化合物193A和化合物193B)

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC和手性HPLC纯化残余物，以得到标题化合物。经手性HPLC纯化后，分离出两个峰:

1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(异构体1，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(39.3mg，产率17.6％)，其为黄色固体。(rt＝6.253min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1mL/min)。

1-(3,3-二氟环丁基)-N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺酰胺(异构体2，环己烷为(1S,3R,4S)或(1R,3S,4R))(34.2mg，产率15.3％)，其为黄色固体。(rt＝7.833min,Reg AD 0.46×10cm；5μm,Hex(0.1％DEA):EtOH＝70:30,1mL/min)。

实例194：2-氰基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物194

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(44.5mg，产率30.2％)，其为黄色固体。

实例195：2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺 化合物195

根据实例64制备标题化合物。由此得到标题化合物(49.1mg，产率27.9％)，其为黄色固体。

实例196：2-氯-N-(5-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺盐酸盐 化合物196化合物196A化合物196B

根据实例168制备标题化合物。利用制备型HPLC纯化残余物。由此得到标题化合物(45.3mg，产率24.0％)，其为黄色固体盐酸盐。(环己烷为(1S,3R,4S)与(1R,3S,4R)的外消旋物)。

实例197：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物197

步骤1：((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将((1,4-反式)-4-((6-溴-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.15mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(75mg,0.29mmol)和碳酸钠(47mg,0.44mmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.64mL)中的混合物脱气10分钟，然后加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(11mg,0.015mmol)。将反应物在90℃搅拌2h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用EtOAc和MeOH进行冲洗。在减压条件下浓缩滤液，并且利用C18反相快速层析法(20-80％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化粗料，以得到16mg(产率24％)标题化合物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝457.3。

步骤2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向((1,4-反式)-4-((6-(4-氨基-2,3-二氟苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(18mg,0.04mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(6.4μL,0.05mmol)在CH₂Cl₂(0.2mL)中的混合物中加入吡啶(63μL,0.78mmol)。将反应物在rt搅拌6h，以得到单磺酰胺与双磺酰胺物质的混合物。在真空中蒸发吡啶。将获得的残余物溶于THF(0.3mL)中，并且用含1M四丁基氟化铵的THF(25μL,0.03mmol)进行处理，然后将混合物在rt搅拌，直至观察到双磺酰胺完全转化为期望的单磺酰胺。在减压条件下蒸发THF，并且利用C18反相快速层析法(20-70％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)进行纯化，以得到8mg(产率33％)标题化合物。

实例198：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸盐 化合物198

步骤1：6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-8-异丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(777mg,2.47mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.65g,2.74mmol)和碳酸钠(786.3mg,7.42mmol)中加入经N₂脱气的1,4-二噁烷(40mL)和经N₂脱气的水(9mL)。向溶液中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(183mg,0.25mmol)。将烧瓶用氮气吹扫5min，并且将反应物在90℃搅拌3h。将反应物冷却至rt，然后通过硅藻土过滤并且在减压条件下浓缩。将残余物溶于CH₂Cl₂和EtOAc的混合物中，并且在减压条件下浓缩。将残余物再次溶于CH₂Cl₂中，加入硅胶，并且在减压条件下浓缩，以使其吸附到硅胶上。利用快速层析法通过硅胶(10-100％EtOAc/庚烷)纯化干燥上样的粗料，以得到标题产物(639mg，产率78.9％)。

步骤2：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

将6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(639mg,1.86mmol)溶于CH₂Cl₂(9.3mL)中，并且将溶液中加入吡啶(2.3mL)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.28mL,2.23mmol)。将反应物搅拌4h，然后加入MeOH，并且将其浓缩至干。将残余物溶于CH₂Cl₂中，并且用1M KHSO₄水溶液洗涤，使其通过相分离小柱干燥，然后浓缩，以得到标题化合物(759mg，产率81％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝505.1。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

将3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(759mg,1.5mmol)溶于CH₂Cl₂(8.6mL)中，并且将溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(779mg,4.51mmol)。将混合物在rt搅拌2h，然后用CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释。分离有机层并且用饱和NaHCO₃水溶液(3×50mL)洗涤3次，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。利用硅胶快速层析法(10-100％EtOAc/庚烷)纯化粗料，以得到标题产物(707mg，产率87％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝537.0。

步骤4：((1,4-反式)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(250mg,1.17mmol)在MeCN(2mL)中的悬浮液中依次加入三乙胺(0.49mL,3.5mmol)和1,3-二溴丙烷(0.14mL,1.4mmol)。密封反应容器，并且将混合物置于80℃的油浴中反应18h。然后在减压条件下去除MeCN，并且将粗料分配在EtOAc(40mL)与饱和NaHCO₃水溶液(10mL)之间，分离各相。将有机相依次用H₂O(10mL)和饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩，以得到标题化合物(125mg，产率42％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝255.3。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.54–4.26(m,1H),3.45–3.19(m,1H),3.12(t,J＝6.9Hz,2H),2.52–2.28(m,1H),2.06–1.90(m,4H),1.90–1.80(m,1H),1.80–1.65(m,2H),1.40(s,9H),1.27–1.18(m,1H),1.17–0.96(m,4H)。

步骤5：(1,4-反式)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己胺二盐酸盐

将N-[4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.49mmol)溶于EtOAc(2mL)中，然后向其中加入含4N HCl的二噁烷(2mL)，并且将混合物在rt搅拌18h。在减压条件下去除挥发物，以得到粗制标题化合物(120mg，产率107％)，其直接用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝155.4。

步骤6：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸盐

向3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(80mg,0.15mmol)在异丙醇(1.5mL)中的溶液中加入4-(氮杂环丁烷-1-基)环己胺二盐酸盐(47mg,0.21mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(130μL,0.75mmol)。将反应物在50℃搅拌72h。将混合物冷却至rt，并且在减压条件下浓缩至干。利用C18反相层析法(20-80％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)纯化获得的粗料，以得到标题产物(30mg，产率31％)。

实例199：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-7-氧代-2-(((1,4-反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物199

步骤1：((1,4-反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实例198步骤4，使用N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(250mg,1.17mmol)、三乙胺(0.49mL,3.5mmol)和1,4-二溴丁烷(0.17mL,1.4mmol)进行制备，以得到标题产物(122mg，产率39％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝269.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.46–4.31(m,1H),3.47–3.30(m,1H),2.61–2.48(m,4H),2.06–1.95(m,4H),1.91(t,J＝11.1Hz,1H),1.80–1.69(m,4H),1.41(s,9H),1.39–1.25(m,2H),1.18–1.00(m,2H)。

步骤2：(1,4-反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己胺二盐酸盐

根据实例198步骤5，使用N-(4-吡咯烷-1-基环己基)氨基甲酸叔丁酯(122mg,0.45mmol)、含4N HCl的二噁烷(2mL)和EtOAc(2mL)进行制备，以得到标题产物(120mg，产率109％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝169.4。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-7-氧代-2-(((1,4-反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用4-吡咯烷-1-yl环己胺二盐酸盐(50mg,0.21mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(80mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(130μL,0.75mmol)进行制备，以得到标题产物(30mg，产率32％)。

实例200：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺甲酸盐 化合物200

根据实例198步骤6，使用3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(60mg,0.11mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(20mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(97μL,0.56mmol)进行制备，以得到标题产物(36mg，产率53％)。

实例201：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物201

步骤1：4-((6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰胺基)苯基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向IPA(1.1mL)中的3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(60mg,0.11mmol)中加入1-boc-4-氨基哌啶(36mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(97μL,0.56mmol)。将混合物在50℃搅拌72h，然后冷却至rt并且浓缩至干。利用快速层析法通过硅胶(0-100％EtOAc/CH₂Cl₂)纯化粗料，以得到标题产物(36mg，产率49％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝657.2

步骤2：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向CH₂Cl₂(0.55mL)中的4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-异丙基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg,0.05mmol)中加入含4N HCl的二噁烷(0.6mL,2.4mmol)。将反应物在rt搅拌1h，然后将其浓缩至干。将固体分配在20％iPrOH/CHCl₃与饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，有机提取物经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压条件下浓缩。将由此获得的物质溶于水与MeCN的混合物中并且冻干，以得到标题化合物(23mg，产率75％)。

实例202：N-(4-(8-(仲丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物202化合物202A化合物202B

步骤1：外消旋-6-溴-8-(仲丁基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500mg,1.84mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中依次加入碳酸钾(761.82mg,5.51mmol)和2-碘丁烷(0.32mL,2.76mmol)，并且将混合物在rt搅拌过夜。将混合物用H₂O(50mL)和EtOAc(75mL)稀释，并且分离各相。有机提取物经无水Na₂SO₄干燥，通过顶端含硅藻土的硅胶塞过滤，并且浓缩，以得到粗制标题化合物(584mg，产率97％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝327.9,329.5。

步骤2：外消旋-6-(4-氨基-3-氟苯基)-8-(仲丁基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

根据实例198步骤1，使用外消旋-6-溴-2-甲基硫烷基-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(584mg,1.78mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、H₂O(2mL)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(633mg,2.67mmol)、乙酸钯(39.9mg,0.18mmol)、三邻甲苯基膦(108mg,0.36mmol)和碳酸钠(377mg,3.56mmol)进行制备，以得到标题化合物(555mg，产率87％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝359.0。

步骤3：外消旋-N-(4-(8-(仲丁基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

根据实例198步骤2，使用外消旋-6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(270mg,0.75mmol),CH₂Cl₂(4mL)、吡啶(1mL)和(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(189mg,0.90mmol)进行制备，以得到标题化合物(239mg，产率60％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝530.9。

步骤4：外消旋-N-(4-(8-(仲丁基)-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

根据实例198步骤3，使用外消旋-N-[2-氟-4-(2-甲基硫烷基-7-氧代-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(239mg,0.45mmol)、CH₂Cl₂(3mL)和3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(233mg,1.35mmol)进行制备，以得到粗制标题化合物(253mg，产率100％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝562.9。

步骤5：(3S,5S)-3-((8-(仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

根据实例198步骤6，使用外消旋-N-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-7-氧代-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(269mg,0.48mmol)、(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(146mg,0.67mmol)、异丙醇(10mL)和N,N-二异丙基乙基胺(416μL,2.39mmol)进行制备，以得到标题产物(110mg,33％)，其为在N-仲丁基位置立体异构的异构体混合物。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝701.1。

步骤6：(3S,5S)-3-((8-((R)-仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S,5S)-3-((8-((S)-仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

在N-仲丁基位置立体异构的(3S,5S)-3-((8-(仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯经手性正相半制备型纯化(条件：Chiralpak IA，5μM，4.6×250mm，18:12:78MeOH:DCM:己烷，0.8mL/min)，以得到在N-仲丁基位置对映异构的两种立体异构体(任意指定其构型)：(3S,5S)-3-((8-((R)-仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(34mg，产率32％)，96％de(非对映体过量百分数)，LCMS(ESI)[M+H]⁺＝701.1；和(3S,5S)-3-((8-((S)-仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(27mg，产率24％)，91.8％de，LCMS(ESI)[M+H]⁺＝701.1。

步骤7：N-(4-(8-(仲丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐

将(3S,5S)-3-(8-仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(34mg,0.05mmol)溶于EtOAc(2mL)中，并且用含4N HCl的二噁烷(0.5mL)进行处理，然后将混合物在rt搅拌过夜。18h后，去除挥发物，并且依次使用EtOAc(3×2mL)和MeCN(3×2mL)洗涤粗制盐。然后将盐酸盐残余物溶于H₂O和MeCN中并且冻干，以得到标题化合物(23mg，产率74％)。

实例202A：N-(4-(8-(仲丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物202A

根据实例202步骤7，使用(3S,5S)-3-((8-(-仲丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲磺酰胺基)苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)(27mg,0.038mmol)、EtOAc(2mL)和含4N HCl的二噁烷(0.5mL)进行制备，以得到标题化合物(23mg，产率99％)。

实例203：N-(4-(8-((R)-仲丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺化合物203

步骤1：外消旋-6-溴-2-甲基硫烷基-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

向6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500mg,1.84mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中依次加入碳酸钾(762mg,5.51mmol)和2-碘丁烷(0.32mL,2.76mmol)，然后将混合物在rt搅拌过夜。16h后，加入另一部分碘丁烷(0.21mL,1.81mmol)，并且将反应物搅拌3天。然后将混合物用H₂O(50mL)和EtOAc(75mL)稀释，并且分离各相。有机提取物经无水Na₂SO₄干燥，通过顶端含硅藻土的硅胶塞过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(584mg，产率97％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝329.9。

步骤2：外消旋-6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

向烧瓶中加入外消旋-6-溴-2-甲基硫烷基-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(584mg,1.78mmol)以及1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和H₂O(2mL)。然后向该混合物中依次加入2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(633mg,2.67mmol)、乙酸钯(40mg,0.1800mmol)、三邻甲苯基膦(108mg,0.36mmol)和碳酸钠(377mg,3.56mmol)。将烧瓶加盖，并且用N₂吹扫5min，然后将其置于85℃的油浴中反应过夜。16h后，将反应物用EtOAc(75mL)稀释，并且向其中加入Na₂SO₄以去除水。将混合物通过顶端含硅藻土的硅胶塞过滤，使用乙酸乙酯(2×20mL)进行洗涤/洗脱，并且在真空中浓缩。利用硅胶快速层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化粗料，以得到标题化合物(555mg，产率87％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝359.0。

步骤3：外消旋-3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(2-甲基硫烷基-7-氧代-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺

向外消旋-6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(270mg,0.75mmol)在CH₂Cl₂(4mL)与吡啶(1mL)的混合物中的溶液中加入CH₂Cl₂(0.2mL)中的3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(222mg,1.13mmol)，并且将混合物在rt搅拌过夜。18h后，加入MeOH(10mL)，并且在减压条件下去除挥发物(重复2次)。然后利用硅胶快速层析法(0-100％EA/庚烷)纯化粗料，以得到标题化合物(177mg，产率45％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝518.8。

步骤4：外消旋-3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-7-氧代-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺

将外消旋-3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(2-甲基硫烷基-7-氧代-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(190mg,0.37mmol)溶于CH₂Cl₂(11mL)中，并且向混合物中加入2-氯苯碳过氧酸(271mg，1.1mmol，纯度约70％)。将反应物在rt搅拌20min，然后用CH₂Cl₂(30mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)洗涤。有机提取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(200mg，产率99％)，其直接用于下一步而不经进一步层析法。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝551.1。

步骤5：(1,4-反式)-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[(1R)-1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯和(1,4-反式)-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[(1S)-1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

向异丙醇(5mL)中的外消旋-3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(2-甲磺酰基-7-氧代-8-仲丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(200mg,0.36mmol)中加入N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(124mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(317μL,1.82mmol)。将反应物在50℃搅拌2天，然后用硅胶浓缩至干，并且利用快速柱层析法通过硅胶(0-8％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化，以得到外消旋-1,4-反式-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。

利用手性HPLC纯化，分离外消旋-1,4-反式-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯的对映异构体，以得到在N-仲丁基位置对映异构的两种立体异构体(任意指定其立体化学构型)(ChiralPak IA，250mm×4.6mm ID，5μm；流动相：IA，8:16:76EtOH:DCM:己烷(0.1％DEA)；等度流速：0.8mL/min(压力为47bar)；柱温：约26℃；运行时间：28min)，以得到：(1,4-反式)-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[(1R)-1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(62mg，产率25％)(异构体-1)，LCMS(ESI)[M+H]⁺＝685.3；和(1,4-反式)-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[(1S)-1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(51mg，产率20％)(异构体-2)，LCMS(ESI)[M+H]⁺＝685.3。

步骤6：N-(4-(8-((R)-仲丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向(1,4-反式)-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[(1R)-1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.09mmol)中加入TFA(1mL)，并且将反应物在rt搅拌20min。然后向反应物中加入甲苯(5mL)，并且在真空中去除溶剂，以得到粗制胺盐，将溶于甲醇(2mL)中。向该溶液中依次加入乙酸钠(148mg,1.81mmol)和37％w/w甲醛水溶液(82mg,0.91mmol)。将反应物搅拌5min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg,0.36mmol)；在rt反应20min后，将混合物直接通过C18反相快速层析法(10-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)进行纯化。合并适当的级分并冻干，以得到标题化合物(41mg，74％收率)。任意指定N-仲丁基位置处的立体化学构型。

实例203A：N-(4-(8-((S)-仲丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺化合物203A

步骤1：N-(4-(8-((S)-仲丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实例203步骤6，使用(1,4-反式)-N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺酰基氨基)苯基]-8-[(1S)-1-甲基丙基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(51mg,0.07mmol)进行制备，以得到标题化合物(27mg，产率59％)。任意指定N-仲丁基位置处的立体化学构型。

实例204：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物204

步骤1：((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向密封管中加入N-[4-(甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.39mmol)、3-(溴甲基)氧杂环丁烷(89mg,0.59mmol)和三乙胺(0.16mL,1.18mmol)。然后向该混合物中加入MeCN(3.5mL)，并且将反应物在65℃搅拌。23h后，将反应混合物用H₂O稀释，并且用EtOAct萃取两次，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，以得到粗制标题化合物(117mg，产率99％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝299.1。

步骤2：(1,4-反式)-N¹-甲基-N¹-(氧杂环丁烷-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯

向N-[4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(117mg,0.39mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(461μL,6.03mmol)，并且将该溶液在rt搅拌。90min后，将混合物在减压条件下浓缩。加入甲苯，并且将混合物在减压条件下浓缩(重复3次)，以得到粗制标题化合物，其直接用于下一步。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用(1,4-反式)-N¹-甲基-N¹-(氧杂环丁烷-3-基甲基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯(122mg,0.39mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(100mg,0.19mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(162μL,0.93mmol)进行纯化，以得到标题化合物(13mg，产率11％)。

实例205：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物205

步骤1：((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-[4-(甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.35mmol)溶于甲醇(3.0mL)中，并且向溶液中加入乙醛(0.2mL,3.5mmol)。将混合物在rt搅拌5min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(294mg,1.4mmol)，并且将混合物在rt搅拌1h。然后将混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与CH₂Cl₂之间。分离各相，然后有机提取物经Na₂SO₄、过滤并且浓缩，以得到粗制标题化合物(78mg，产率87％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。

步骤2：(1,4-反式)-N¹-乙基-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用N-[4-[乙基(甲基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.30mmol)、三氟乙酸(400μL,5.23mmol)和CH₂Cl₂(1.5mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(82mg，产率100％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝157.1。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用(1,4-反式)-N¹-乙基-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯(82mg,0.30mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(80mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(156μL,0.89mmol)进行制备，以得到标题化合物(18mg，产率19％)。

实例206：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物206

步骤1：((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向甲醇(7mL)中的N-[4-(甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.39mmol)中加入

MS(70mg)、氧杂环丁-3-酮(63μL,0.99mmol)和氯化锌(26mg,0.20mmol)。将混合物在rt搅拌30min，然后向其中依次加入乙酸(68μL,1.18mmol)和氰基硼氢化钠(40mg,0.63mmol)，并且将混合物在50℃搅拌20h。过滤混合物以去除分子筛，并且将其分配在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间。分离各相，然后将有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥、过滤并且浓缩，以得到粗制标题化合物(112mg，产率100％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝285.1。

步骤2：(1,4-反式)-N¹-甲基-N¹-(氧杂环丁烷-3-基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(101mg,0.35mmol)、三氟乙酸(760μL,9.93mmol)和CH₂Cl₂(1.8mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(104mg，产率100％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用(1,4-反式)-N¹-甲基-N¹-(氧杂环丁烷-3-基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯(104mg,0.35mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(95mg,0.18mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(155μL,0.89mmol)和异丙醇(1.8mL)进行制备，以得到标题化合物(36mg，产率32％)。

实例207：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(环丙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺化合物207

步骤1：((1,4-反式)-4-(环丙基(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向甲醇(2.2mL)中的N-[4-(甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.39mmol)中依次加入乙酸(225μL,3.94mmol)、

MS(110mg)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.4mL,2.0mmol)和氰基硼氢化钠(99mg,1.6mmol)。在氩气下，将反应物在70℃搅拌18h，然后过滤，使用MeOH进行洗涤，并且将滤液浓缩至干。将残余物分配在EtOAc与1N NaOH之间，并且分离各相。将水相用EtOAc(×3)萃取，并且将有机提取物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(106mg，产率100％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝269.2。

步骤2：(1,4-反式)-N¹-环丙基-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用((1,4-反式)-4-(环丙基(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,0.39mmol)、三氟乙酸(600μL,7.44mmol)和CH₂Cl₂(1mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(110mg，产率100％)，其直接用于下一步。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(环丙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用(1,4-反式)-N¹-环丙基-N¹-甲基环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯(110.1mg,0.39mmol)、3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(100mg,0.19mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(162μL,0.93mmol)和iPrOH(1mL)进行制备，以得到标题化合物(48mg，产率41％)。

实例208：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-(2-羟乙基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺 化合物208

步骤1：6-溴-8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

向6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.2g,0.7mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸钾(507mg,3.67mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.53g,2.2mmol)。将混合物在50℃搅拌2h，然后用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机提取物浓缩，并且利用快速层析法通过硅胶(0-50％EtOAc/庚烷)进行纯化，以得到标题化合物(213mg，产率67％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝432.0。

步骤2：6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

将6-溴-8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(120mg,0.28mmol)in 1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(1mL)用N₂脱气10min，并且向溶液中加入2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(99mg,0.42mmol)、三邻甲苯基膦(34mg,0.11mmol)、Pd(OAc)₂(12mg,0.06mmol)和Na₂CO₃(88mg,0.84mmol)。将反应物在90℃搅拌4h，然后用甲苯(5mL)稀释。加入硅胶，并且浓缩混合物，然后利用硅胶快速层析法(0-100％EtOAc/庚烷)进行纯化，以得到标题化合物(79mg，产率61％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝461.2。

步骤3：N-[4-[8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲基硫烷基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(82mg,0.18mmol)溶于吡啶(1mL)中，并且向溶液中加入(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(55mg,0.27mmol)。将反应物在rt搅拌1h，然后加入另一部分(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(73mg,0.36mmol)。继续搅拌30min后，将混合物用MeOH(1mL)和甲苯(5mL)稀释，并且向其中加入硅胶，然后浓缩混合物并且利用硅胶快速层析法(0-100％EtOAc/庚烷)进行纯化，以得到标题化合物(76mg，产率67％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝633.2。

步骤4：N-[4-[8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将N-[4-[8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲基硫烷基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(76mg,0.12mmol)溶于CH₂Cl₂(2mL)中，并且向溶液中加入3-氯苯碳过氧酸(77mg,0.31mmol)。将反应物在rt搅拌30min，然后用CH₂Cl₂(20mL)稀释，并且用10％碳酸钠水溶液(10mL)进行洗涤。有机相经无水Na₂SO₄干燥并且浓缩至干，以得到粗制标题化合物(79mg，产率99％)，其直接使用而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝665.2。

步骤5：(3S,5S)-3-[[8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺酰基氨基]苯基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

向iPrOH(1.8mL)中的N-[4-[8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(79mg,0.12mmol)加入(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(41mg,0.19mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(103μL,0.59mmol)。将反应物在50℃搅拌2天，然后将其浓缩至干。将粗产物用甲苯稀释，然后向其中加入硅胶，浓缩，并且利用硅胶快速层析法(0-10％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化，以得到标题化合物(47mg，产率49％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝803.5。

步骤6：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-(2-羟乙基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将(3S,5S)-3-[[8-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]-6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺酰基氨基]苯基]-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg,0.06mmol)溶于TFA(1mL)中，并且在rt搅拌20min。然后加入甲苯(10mL)，将混合物在减压条件下浓缩，并且利用C18反相层析法(0-50％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)进行纯化，以得到标题化合物(19mg，产率55％)。

实例209：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁-2-基甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物209)

步骤1：((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-[4-(甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.35mmol)、2-(溴甲基)氧杂环丁烷(212mg,1.4mmol)和三乙胺(0.23mL,2.10mmol)在MeCN(1.8mL)中的混合物在65℃搅拌23h。将反应混合物用H₂O稀释，并且用EtOAc萃取两次，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(70mg，产率67％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝299.1。

步骤2：(1,4-反式)-N¹-甲基-N¹-(氧杂环丁烷-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁-2-基甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.23mmol)、三氟乙酸(450μL,5.88mmol)和CH₂Cl₂(0.8mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(73mg，产率100％)。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧杂环丁-2-基甲基)氨基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用(1,4-反式)-N¹-甲基-N¹-(氧杂环丁-2-基甲基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯(73mg,0.23mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(80mg,0.15mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(130μL,0.75mmol)和iPrOH(0.8mL)进行制备，以得到标题化合物(28mg，产率29％)，其为对映异构体的混合物。

实例210：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物210

步骤1：((1,4-反式)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(100mg,0.47mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.13mL,1.4mmol)和碳酸钠(247mg,2.33mmol)在MeCN(2.3mL)中的混合物在75℃搅拌2天。过滤反应物，用乙腈冲洗，并且浓缩滤液，以得到粗制标题化合物(148mg，产率96％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝331.2。

步骤2：(1,4-反式)-N¹,N¹-双(2-甲氧基乙基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用((1,4-反式)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(148mg,0.45mmol)、三氟乙酸(600μL,7.84mmol)和CH₂Cl₂(1mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(155mg，产率100％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用(1,4-反式)-N¹,N¹-双(2-甲氧基乙基)环己烷-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸酯(155mg,0.45mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(100mg,0.19mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(195μL,1.12mmol)和iPrOH(1.2mL)进行制备，以得到标题化合物(64mg，产率50％)。

实例211：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐 化合物211

步骤1：6-溴-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

向6-溴-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(0.10g,0.37mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入碳酸钾(253mg,1.84mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.15g,1.1mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥、过滤和减压浓缩，以得到标题化合物(115mg，产率95％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝331.9。

步骤2：6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮

将1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(1mL)的混合物中的6-溴-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(120mg,0.36mmol)用N₂脱气10min。然后向溶液中加入2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(129mg,0.55mmol)、三邻甲苯基膦(44mg,0.15mmol)、Pd(OAc)₂(16mg,0.07mmol)和碳酸钠(115mg,1.09mmol)。将反应物在90℃搅拌4h。向反应物中加入甲苯(5mL)和硅胶，然后将混合物在减压条件下浓缩，并且利用硅胶快速层析法(0-100％EtOAc/庚烷)进行制备，以得到标题化合物(102mg，产率78％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝361.1。

步骤3：N-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将6-(4-氨基-3-氟-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(115mg,0.32mmol)溶于吡啶(2mL)中，并且加入(2-氟苯基)甲烷磺酰氯(133mg,0.64mmol)。将反应物在rt搅拌1h。加入甲苯和硅胶，然后将混合物在减压条件下浓缩，并且利用硅胶快速层析法(10-80％EtOAc/庚烷)进行制备，以得到标题化合物(92mg，产率54％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝533.1。

步骤4：N-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺

将N-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫烷基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(92mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。想混合物中加入3-氯苯碳过氧酸(128mg，0.52mmol，纯度约70％)。将反应物在rt搅拌20min，然后用CH₂Cl₂(30mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)洗涤。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥、过滤和减压浓缩，以得到标题化合物(97mg，产率99％)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝565.1。

步骤5：(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺酰基氨基]苯基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

向iPrOH(3mL)中的N-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺(97mg,0.17mmol)中加入(3S,5S)-3-氨基-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(149μL,0.86mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1天，然后将其用硅胶浓缩至干，并且利用硅胶快速层析法(20-100％EtOAc/庚烷)进行纯化，以得到标题化合物(35mg，产率29％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝565.1。

步骤6：N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺盐酸盐

将(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺酰基氨基]苯基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,0.05mmol)溶于1,4-二噁烷(1mL)中。向溶液中加入含2M HCl的二噁烷(1mL,0.5mmol)。将反应混合物在rt搅拌1h，然后加入甲基叔丁基醚(15mL)，并且滤出所得固体。将沉淀物溶于水中并且冻干，以得到标题化合物(24mg，产率75％)。

实例212：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物212

步骤1：((1,4-反式)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实例198步骤4，使用N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(100mg,0.47mmol)、3-双(溴甲基)氧杂环丁烷(171mg,0.70mmol)、碳酸钠(247mg,2.33mmol)和MeCN(2.3mL)进行制备。过滤反应物，将其用MeCN冲洗并且浓缩，以得到粗制标题化合物(138mg，产率99％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝297.2。

步骤2：(1,4-反式)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)环己胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用N-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(138mg,0.47mmol)、三氟乙酸(800μL,10.4mmol)和CH₂Cl₂(4.7mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(144mg，产率100％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝197.2。

步骤3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

根据实例198步骤6，使用3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(85mg,0.16mmol)、4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)环己胺2,2,2-三氟乙酸(143mg,0.46mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(166μL,0.95mmol)进行制备。利用制备型HPLC(CSH柱，15-35％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化粗产物，以得到标题化合物(31mg，产率30％)。

实例213：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-吗啉基环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺 化合物213

步骤1：((1,4-反式)-4-吗啉基环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据实例210步骤1，使用N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(100mg,0.47mmol)、双(2-溴乙基)醚(88μL,0.7mmol)、碳酸钠(247mg,2.33mmol)和MeCN(2.3mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(132mg，产率100％)。LCMS(ESI)[M+H]⁺＝285.2。

步骤2：(1,4-反式)-4-吗啉基环己胺2,2,2-三氟乙酸酯

根据实例204步骤2，使用((1,4-反式)-4-吗啉基环己基)氨基甲酸叔丁酯(132mg,0.47mmol)、三氟乙酸(830μL,10.7mmol)和CH₂Cl₂(4.5mL)进行制备，以得到粗制标题化合物(138mg，产率100％)。

步骤3：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1,4-反式)-4-吗啉基环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

根据实例204步骤3，使用(1,4-反式)-4-吗啉基环己胺2,2,2-三氟乙酸酯(138mg,0.47mmol)、3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-(8-异丙基-2-甲磺酰基-7-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(85mg,0.16mmol)以及N,N-二异丙基乙基胺(165μL,0.95mmol)和iPrOH(1.5mL)进行制备。利用制备型HPLC(CSH柱，20-40％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化粗产物，以得到标题化合物(28mg，产率28％)。

实例214：N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

类似于实例86步骤1-4和实例91步骤4，制备标题化合物。

实例215：

类似于实例91，制备标题化合物。

实例216：

类似于实例91步骤1-3和实例86步骤5-6，制备标题化合物。

实例217：

类似于实例91，制备标题化合物。

实例218：

类似于实例91，制备标题化合物。

实例219：

类似于实例91和实例86，制备标题化合物。

实例220：N-(4-(2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

以3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺和7-氨基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯作为起始材料，并且按照实例86的步骤5-6反应，获得标题化合物，其为灰白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝597.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(br s,1H),8.29(s,1H),7.80(s,1H),7.72–7.62(m,1H),7.36(d,J＝14.5Hz,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),5.80–5.70(m,1H),3.64(s,2H),3.58(s,2H),3.41–3.39(m,2H),2.97–2.90(m,2H),2.65–2.58(m,1H),2.05–1.97(m,2H),1.89–1.80(m,2H),1.61–1.46(m,10H)。

实例221：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向甲醇(2.2mL)中的N-(4-(2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(65mg,0.11mmol)中缓慢加入13.3M甲醛水溶液(0.041mL,0.55mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，并且向其中加入氰基硼氢化钠(20.5mg,0.33mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(24.7mg，产率37％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝611.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.89(br s,1H),8.64(br s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),5.80–5.63(m,1H),3.90–3.75(m,1H),3.73(s,2H),3.66(s,2H),3.38–3.35(m,2H),2.86–2.77(m,2H),2.75(s,3H),2.08–1.96(m,2H),1.93–1.80(m,2H),1.63–1.50(m,8H),1.39–1.26(m,2H)。

实例222：

类似于实例91，制备标题化合物。

实例223：N-(6-(2-(((1S,3R,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

步骤1-3：N-(4-(2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

以6-溴吡啶-3-胺作为起始材料，并且按照实例91的步骤1-3反应，获得标题化合物，其为棕色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝520.2。

步骤4：((1S,2R,4S)-2-氟-4-((8-异丙基-7-氧代-6-(5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)吡啶-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将N-(4-(2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(104mg,0.20mmol)、氟化铯(91mg,0.60mmol,DIEA(0.11mL,0.60mmol)和N-[(1R,2S,4R)-4-氨基-2-氟-环己基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(59mg,0.22mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液在50℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(5mL)、1N NH₄Cl(3mL)和水(3mL)稀释。将水层用二氯甲烷(5mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(233mg，产率173％)，其为棕色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝672.4。

步骤5：N-(6-(2-(((1S,3R,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向二氯甲烷(1.0mL)中的粗制((1S,2R,4S)-2-氟-4-((8-异丙基-7-氧代-6-(5-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺基)吡啶-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(233mg,0.200mmol)中缓慢加入TFA(0.15mL,2.00mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用含10％甲醇的二氯甲烷(5mL)和1N NaHCO₃(3.5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到标题化合物(115mg，产率101％)，其为棕色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝572.4。

步骤6：N-(6-(2-(((1S,3R,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向甲醇(4.0mL)中的N-(6-(2-(((1S,3R,4S)-4-氨基-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(114mg,0.20mmol)中缓慢加入甲醛(13.3M水溶液)(0.075mL,1.00mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h，并且向其中加入氰基硼氢化钠(38mg,0.60mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。将混合物用TFA(100μL)中和，并且利用制备型HPLC进行纯化，以得到受还原副产物污染的标题化合物。将残余物(20.0mg,0.033mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(7.6mg,0.033mmol)在1,4-二噁烷(0.17mL)中在25℃搅拌2h。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(16mg，产率13％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝600.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.42(br s,1H),8.78(br s,1H),8.54–8.49(m,2H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),5.85–5.68(m,1H),5.64–5.38(m,1H),4.25–4.10(m,1H),3.46–3.43(m,2H),2.85–2.75(m,8H),2.22–2.05(m,2H),1.93–1.65(m,2H),1.65–1.45(m,8H),1.40–1.24(m,1H)。

实例224：

类似于实例223，制备标题化合物。

实例225：N-(4-(2-((3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺和N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物225；化合物226

步骤1：((1S,3S,6R)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向冷却至0℃的环己-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯(1000mg,5.07mmol)在二氯甲烷(16.9mL)中的溶液中加入m-CPBA(1520mg,6.59mmol)。将反应混合物在0-25℃搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷(15mL)、饱和NaHCO₃水溶液(5mL)和1N Na₂S₂O₃(3.0mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且在减压条件下浓缩。利用柱层析法(含10％甲醇的乙酸异丙酯/庚烷)纯化残余物，以得到标题化合物(865mg，产率80％)，其为米色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝214.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.63(d,J＝8.1Hz,1H),3.23–3.11(m,1H),3.07–3.00(m,2H),2.17–2.06(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.78(ddd,J＝15.5,12.2,5.3Hz,1H),1.54(dd,J＝15.1,11.0Hz,1H),1.36(s,9H),1.26–1.10(m,2H)。

步骤2：((1S,3S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯和((1S,3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1S,3S,6R)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.94mmol)和高氯酸锂(998mg,9.34mmol)在乙腈(4.69mL)中的溶液中加入二甲基胺(2M，在THF中)(2.34mL,4.69mmol)。将反应混合物在85℃搅拌18h。将反应混合物用盐水(5mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(4×10mL)萃取。合并的有机层经减压浓缩，以得到粗制标题化合物(681mg，产率281％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝259.6。

步骤3：盐酸(1S,2S,5S)-5-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷-1-醇和盐酸(1S,2S,4S)-4-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷-1-醇

向二氯甲烷(2.1mL)中的粗制((1S,3S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯和((1S,3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，约0.41mmol)中缓慢加入TFA(0.32mL,4.141mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4h。加入甲醇(1mL)和1N盐酸水溶液(1mL)，并且将反应混合物在减压条件下浓缩，以得到粗制标题化合物(266mg，产率281％)，其为米色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝159.2。

步骤4：N-(4-(2-((3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺和N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

将3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(80.5mg,0.150mmol)、氟化铯(68.4mg,0.450mmol),DIEA(0.079mL,0.450mmol)以及盐酸(1S,2S,5S)-5-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷-1-醇和盐酸(1S,2S,4S)-4-氨基-2-(二甲基氨基)环己烷-1-醇、(1S,2S,5S)-5-氨基-2-(二甲基氨基)环己醇的粗制混合物(107mg，约0.17mmol)在DMSO(0.75mL)中的溶液在50℃搅拌18h。将反应混合物用含10％甲醇的二氯甲烷(7mL)和1N NH₄Cl(2mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×7mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到N-(4-(2-((3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(32mg，产率34％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝615.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66(br s,1H),8.03–7.94(m,2H),7.64(dd,J＝12.2,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),5.85–5.70(m,2H),4.10–3.82(m,1H),3.81–3.70(m,1H),3.44–3.35(m,2H),3.10–3.01(m,1H),2.85–2.67(m,8H),2.31–2.20(m,1H),2.15–1.92(m,2H),1.56(dd,J＝19.7,7.0Hz,6H),1.51–1.33(m,3H)。分离出次要位置异构体N-(4-(2-((3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(11mg，产率12％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝615.3；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.69(s,1H),8.13(br s,1H),8.01(s,1H),7.64(dd,J＝12.2,1.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),5.95–5.62(m,2H),4.39–4.25(m,1H),3.72–3.65(m,1H),3.56–3.42(m,1H),3.42–3.36(m,2H),2.87–2.77(m,2H),2.71(s,6H),2.23–2.13(m,1H),2.05–1.75(m,3H),1.72–1.60(m,2H),1.56(d,J＝6.9Hz,6H)。实例226

实例227：N-(4-(2-(((1R,3R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺和N-(4-(2-(((1S,3S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物227；化合物228

对N-(4-(2-((3-(二甲基氨基)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺进行手性SFC分离后，获得标题化合物。

峰1：LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝615.3；¹H NMR(400MHz,)δ8.67(br s,1H),8.01–7.83(m,2H),7.64(dd,J＝12.2,2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.3Hz,1H),5.87–5.67(m,2H),4.08–3.82(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.43–3.38(m,2H),3.12–2.97(m,1H),2.87–2.77(m,2H),2.74(s,6H),2.35–2.20(m,1H),2.15–1.92(m,2H),1.62–1.53(m,6H),1.52–1.30(m,3H)；tR＝1.03min，Cellulose-1,CO₂:MeOH(0.1％NH₄OH)＝75:25。

峰2：LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝615.3；¹H NMR(400MHz,)δ8.63(br s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.40–7.29(m,2H),5.89–5.65(m,1H),4.53–4.35(m,1H),4.00–3.75(m,1H),3.54–3.48(m,1H),3.16–3.08(m,2H),2.76–2.63(m,2H),2.38–2.32(m,7H),2.27–2.15(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.85–1.72(m,1H),1.61–1.50(m,6H),1.34–1.22(m,3H)；tR＝1.59min，Cellulose-1，CO₂:MeOH(0.1％NH₄OH)＝75:25。实例228

实例229：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺 化合物229

步骤1：6-溴-8-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

向6-溴-8-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1000mg,3.18mmol)在1,4-二噁烷(21.0mL)中的溶液中加入Oxone(过硫酸氢钾制剂)(4304mg,7.00mmol)和水(5.30mL)。将反应混合物在25℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷(40mL)、盐水(10mL)和1N Na₂S₂O₃水溶液(5mL)稀释。将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到标题化合物(1042mg，产率95％)，其为米色半固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝346.1。

步骤2：6-溴-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-溴-8-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(685mg,1.98mmol)、氟化铯(902mg,5.94mmol)、DIEA(1.04mL,5.94mmol)和(1r,4r)-N¹,N¹-二甲基环己烷-1,4-二胺(310mg,2.18mmol)在DMSO(9.9mL)中的溶液在50℃搅拌18h。将反应混合物用含10％甲醇的二氯甲烷(25mL)和1N饱和NH₄Cl水溶液(15mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×10mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(275mg，产率34％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝408.2；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.57(br s,1H),8.21(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),5.83–5.65(m,1H),3.83–3.60(m,1H),2.17(s,6H),2.14–2.07(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.87–1.75(m,2H),1.57–1.47(m,6H),1.33–1.19(m,4H)。

步骤3：6-(4-氨基-3-氟苯基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮

将6-溴-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(163mg,0.40mmol)、磷酸钾(170mg,0.80mmol)、SPhos Pd G3(15.6mg,0.020mmol)和2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(104mg,0.44mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.20mL)中的溶液在60℃搅拌18h。将反应混合物用1N NH₄Cl水溶液(0.8mL)、水(2mL)和含10％甲醇的二氯甲烷(7mL)稀释。将水层用含10％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na₂SO₄)和减压浓缩，以得到粗制标题化合物(286mg，产率163％)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝439.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(br s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(t,J＝9.0Hz,1H),5.82–5.62(m,1H),5.26(s,2H),3.83–3.63(m,1H),2.18(s,6H),2.15–2.08(m,1H),2.05–1.92(m,2H),1.91–1.80(m,2H),1.60–1.51(m,6H),1.40–1.26(m,4H)。

步骤4：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺

将冷却至0℃的6-(4-氨基-3-氟苯基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(43.8mg,0.10mmol)、3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(28.9mg,0.15mmol)在吡啶(0.50mL)中的溶液在0℃至室温搅拌18h。加入3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯(15μL，约0.075mmol)，并且将混合物在25℃搅拌48h。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(54mg，产率91％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝595.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(br s,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.47(m,1H),7.41–7.31(m,2H),5.85–5.65(m,1H),3.85–3.67(m,1H),3.15–3.06(m,2H),2.40–2.26(m,2H),2.23(s,6H),2.10–1.77(m,5H),1.69–1.51(m,9H),1.37–1.23(m,4H)。

实例230：

类似于实例229，制备标题化合物。

实例231：

类似于实例229，制备标题化合物。

实例232：

类似于实例229，制备标题化合物。

实例233：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺 化合物233

步骤1：N-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

向2,5-二氯嘧啶(149mg,1.00mmol)和3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(213mg,1.20mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中加入DIEA(0.26mL,1.50mmol)。将反应混合物在100℃搅拌24h。加入NaH(48mg,1.20mmol)，并且将反应混合物在100℃搅拌3天。将反应混合物用TFA(40mL)中和，并且利用制备型HPLC进行纯化，以得到标题化合物(62mg，产率21％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝290.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.79(s,1H),8.68(s,2H),3.73(dd,J＝9.8,6.1Hz,2H),2.78–2.69(m,2H)。

步骤2：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺

将N-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(24.0mg,0.083mmol)、cataCXium Pd G4(3.1mg,0.0041mmol)、双(频哪醇)二硼(27.4mg,0.11mmol)和乙酸钾(24.4mg,0.25mmol)在1,4-二噁烷(0.28mL)中的溶液在60℃搅拌3天。加入CataCXium PdG4(3.1mg,0.0041mmol)、双(频哪醇)二硼(27.4mg,0.11mmol)和6-溴-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(44mg,0.11mmol)，并且将混合物在60℃搅拌18h。加入磷酸钾(64mg,0.30mmol)、SPhos Pd G3(4mg,0.005mmol)和水(0.10mL)，并且将混合物在60℃搅拌18h。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(5mg，产率10％)，其为白色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝583.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(br s,1H),8.50(s,2H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.80–5.64(m,1H),4.12–4.06(m,2H),3.49–3.40(m,2H),2.18(s,6H),2.03–1.98(m,2H),1.88–1.80(m,2H),1.60–1.54(m,6H),1.30–1.26(m,6H)。

实例234：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-((2-(2-甲氧基乙基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺化合物234

将N-(4-(2-((2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺(34.0mg,0.057mmol)、2-溴乙基甲基醚(9.51mg,0.068mmol)和碳酸钾(11.8mg,0.086mmol)在DMF(0.29mL)中的溶液在25℃搅拌3天。利用制备型HPLC纯化粗制混合物，以得到标题化合物(6.7mg，产率18％)，其为米色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝655.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(br s,1H),7.91(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝12.5,1.8Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),5.78–5.68(m,1H),3.80–3.67(m,1H),3.27–3.21(m,7H),3.17(d,J＝3.8Hz,1H),3.10(br s,2H),3.04(br s,2H),2.80–2.65(m,4H),1.99–1.89(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.59–1.45(m,8H),1.40–1.29(m,2H)。

实例235：

类似于实例234，制备标题化合物。

实例236：N-[5-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-吡啶基]-1-苯基-甲磺酰胺 化合物236

步骤1：(3S,5S)-3-[[6-(6-氨基-3-吡啶基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

使(3S,5S)-3-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯如实例73(步骤1)所述进行反应，并且通过反相HPLC进行纯化，以得到129mg(定量产率)标题化合物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝499

步骤2：(3S,5S)-3-[[6-[6-(苄基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯

使(3S,5S)-3-[[6-(6-氨基-3-吡啶基)-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.13mmol)与α-甲苯磺酰氯(50mg,0.26mmol)如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过正相层析法(0-100％庚烷与IprOAc，在25min内完成)进行纯化，以得到标题化合物(50mg，产率23％)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝653.3。

步骤3：N-[5-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-吡啶基]-1-苯基-甲磺酰胺

使(3S,5S)-3-[[6-[6-(苄基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基]氨基]-5-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg,0.13mmol)如实例73(步骤3)所述进行反应，并且利用反相层析法进行纯化，以得到标题化合物(9.5mg，产率13％)。

实例237：1-(2-氟苯基)-N-[5-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-吡啶基]甲磺酰胺 化合物237

根据实例236制备标题化合物。由此得到标题化合物(16.8mg，产率23％)，其为黄色固体。

实例238：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺酰胺 化合物238

步骤1：6-(6-氨基-3-吡啶基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮

使6-溴-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(75mg)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯如实例73(步骤1)所述进行反应，并且通过反相HPLC进行纯化，以得到40mg(52％)标题化合物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝423。

步骤2：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺酰胺

使6-(6-氨基-3-吡啶基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(40mg)与3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过反相层析法进行纯化，以得到标题化合物(18.1mg，产率32％)。

实例239：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺酰胺 化合物239

步骤1：6-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮

使6-溴-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(1.1g)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺如实例73(步骤1)所述进行反应，并且通过正相层析法(ISCO，0-40％MeOH，含1％TEA的DCM溶液)进行纯化，以得到1.1g(91％)标题化合物。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝458。

步骤2：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺

在室温，在18小时内，向包含在吡啶(0.7mL)中的6-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(50mg,0.11mmol)的小瓶中分3批加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(108mg,0.52mmol)。将反应物浓缩至干并且重悬于丙酮(1.0mL)中，向其中加入H₂O(0.6mL)和NaHCO₃(0.22mmol,20mg)，并且将反应物在50℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并且利用反相HPLC进行纯化，以得到39.1mg(53％)标题化合物。

实例240：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-[1-(三氟甲基)环丙基]甲磺酰胺 化合物240

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(51.8mg，产率71.4％)，其为黄色固体。

实例241：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺酰胺 化合物241

使6-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(50mg,0.11mmol)与3,3-二氟丁烷-1-磺酰氯如实例239所述进行反应，并且利用反相HPLC进行纯化，以得到26.3mg(36％)标题化合物。

实例242：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺 化合物242

使6-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(50mg,0.11mmol)与1-丙烷磺酰氯如实例239所述进行反应，并且利用反相HPLC进行纯化，以得到4.5mg(7.3％)标题化合物。

实例243：1-(4-氯苯基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺酰胺 化合物243

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(54mg，产率73.4％)，其为黄色固体。

实例244：1-[4-(二氟甲基)苯基]-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺酰胺 化合物244

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(30.5mg，产率38.4％)，其为黄色固体。

实例245：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物245

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(29.1mg，产率42.3％)，其为黄色固体。

实例246：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-(p-甲苯基)甲磺酰胺 化合物246

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(12.5mg，产率17％)，其为黄色固体。

实例247：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-苯基-甲磺酰胺 化合物247

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(21.3mg，产率28％)，其为黄色固体。

实例248：3-环丙基-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-2,2-二氟-丙烷-1-磺酰胺 化合物248

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(6.3mg，产率11.3％)，其为黄色固体。

实例249：1-(3,3-二氟环丁基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺酰胺 化合物249

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物(5.2mg，产率10％)，其为黄色固体。

实例250：1-(2,2-二氟环丁基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺酰胺 化合物250

根据实例239制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为对映异构体的混合物(18.2mg，产率33％，黄色固体)。

实例251：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺 化合物251

步骤1：6-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮

使6-溴-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(0.3g)与6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺如实例73(步骤1)所述进行反应。将反应混合物用Fast-WoRX-S树脂(1.5g)进行处理，以得到标题化合物(210mg,66％)，其为粗制中间体并且直接用于下一步而不经纯化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝437.3。

步骤2：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰胺

使6-(4-氨基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(40mg)与3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过反相层析法进行纯化，以得到标题化合物(8.7mg，产率16％)。

实例252：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺 化合物252

根据实例251制备标题化合物。由此得到标题化合物(11mg，产率18％)，其为黄色固体。

实例253：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氟-苯磺酰胺 化合物253

根据实例251制备标题化合物。由此得到标题化合物(18mg，产率29％)，其为黄色固体。

实例254：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氯-苯磺酰胺 化合物254

根据实例251制备标题化合物。由此得到标题化合物(21.3mg，产率34％)，其为黄色固体。

实例255：N-[5-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氰基-苯磺酰胺 化合物255

根据实例251制备标题化合物。由此得到标题化合物(8mg，产率12.4％)，其为黄色固体。

实例256：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺环[2.2]戊烷-2-基-甲磺酰胺 化合物256

步骤1：N-[4-[(8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，将2-氯-8-异丙基-蝶啶-7-酮(5.0g,22.26mmol)、N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.75g,26.83mmol)、氟化铯(10.0g,65.79mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(17.5g,135.66mmol)在二甲基亚砜(50mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将所得溶液用水(300mL)稀释。收集固体，并且用水洗涤。这产生黄色固体状的标题化合物(8.9g，99.4％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝403.2。

步骤2：N-[4-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃向N-[4-[(8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(8.9g,22.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(5.4g,30.34mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将所得溶液用水(600mL)稀释。收集固体，并且用水洗涤。这产生黄色固体状的标题化合物(10.6g，99.6％收率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝481.1。

步骤3：2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-溴-8-异丙基-蝶啶-7-酮

将N-[4-[(6-溴-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-2-基)氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(12.5g,25.97mmol)在含5％TFA的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(100mL)的混合物中在室温搅拌2h。向混合物中加入100mL甲苯并且浓缩。将所得固体溶于含10％甲醇的二氯甲烷中，向其中加入5当量的MP-碳酸酯树脂，并且搅拌1小时。滤出固体，并且将固体用含10％甲醇的二氯甲烷洗涤。在减压条件下浓缩滤液，以得到标题化合物(9.8g，产率99％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝381.1。

步骤4：6-溴-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮

向2-[(4-氨基环己基)氨基]-6-溴-8-异丙基-蝶啶-7-酮(10.0g,26.23mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中加入37％甲醛溶液(65.0g,800.87mmol)、乙酸(1.5mL,26.2mmol)和氰基硼氢化钠(3.5g,55.7mmol)，并且将混合物在室温搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。利用反相层析法(乙腈/10mmol NH₄HCO₃水溶液)直接纯化所得残余物，以得到标题化合物(5g，产率46.6％)，其为黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝409.1。

步骤5：6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮盐酸盐

在氮气下，将4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(2.1g,8.86mmol)、6-溴-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(3.5g,8.55mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.7g,0.94mmol)和碳酸钠(2.1g,19.44mmol)在1,4-二噁烷(70mL)和水(7mL)中的混合物在85℃搅拌2h。滤出固体。过滤后，将滤液在真空下浓缩。利用反相层析法(乙腈/0.1％HCl水溶液)纯化残余物，以得到标题化合物(2548.1mg，产率62.6％)，其为棕色固体。LCMS(ESI)：[M+H]⁺＝440.2。¹H NMR(300MHz,Methanol-d4)8.80(s,1H),8.24-8.19(m,2H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),5.67(t,J＝6.7Hz,1H),4.06(s,1H),3.42-3.32(m,1H),2.93(s,6H),2.36-2.24(m,4H),1.88-1.67(m,10H)。

步骤6：6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮

将6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮盐酸盐(2.5g,5.34mmol)悬浮于DCM(1L)中，并且用饱和碳酸氢钠溶液(1L)进行萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(2g，产率86％)。

步骤7：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺环[2.2]戊烷-2-基-甲磺酰胺

使6-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-蝶啶-7-酮(30mg)与(螺[2.2]戊烷-1-基)甲烷磺酰氯如实例73(步骤2)所述进行反应，并且通过反相层析法进行纯化，以得到标题化合物(3mg，产率7％)。

实例257：1-(2,2-二氟螺环[2.3]己烷-1-基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物257

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(20mg，产率46％)，其为黄色固体。

实例258：1-[1-(1,1-二氟乙基)环丙基]-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物258

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(29mg，产率68％)，其为黄色固体。

实例259：2-(2,2-二氟环丙基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]乙烷磺酰胺 化合物259

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(13.5mg，产率33％)，其为黄色固体。

实例260：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺环[3.3]庚烷-2-基-甲磺酰胺 化合物260

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(9.8mg，产率23.5％)，其为黄色固体。

实例261：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-[1-(三氟甲基)环丁基]甲磺酰胺 化合物261

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(28.6mg，产率65％)，其为黄色固体。

实例262：1-(2,2-二氟螺环[2.3]己烷-5-基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物262

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为非对映异构体的混合物(11.1mg，产率25％，呈黄色固体)。

实例263：1-(2,2-二氟环丁基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物263

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为对映异构体的混合物(24.4mg，产率59％，呈黄色固体)。

实例264：1-(2,2-二氟环戊基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物264

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为对映异构体的混合物(25mg，产率51％，呈黄色固体)。

实例265：1-(6,6-二氟-3-双环[3.1.0]己烷基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟苯基]甲磺酰胺 化合物265

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为非对映异构体的混合物(5mg，产率10％，呈黄色固体)。

实例266：1-[1-(二氟甲基)环戊基]-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物266

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(13mg，产率26％)，其为黄色固体。

实例267：1-环戊基-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物267

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(17.6mg，产率38％)，其为黄色固体。

实例268：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-茚满-2-基-甲磺酰胺 化合物268

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(26.7mg，产率51％)，其为黄色固体。

实例269：1-环己基-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物269

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(13mg，产率27％)，其为黄色固体。

实例270：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-降莰烷-1-基-甲磺酰胺 化合物270

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(3mg，产率6.3％)，其为黄色固体。

实例271：1-(4,4-二氟环己基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物271

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(13mg，产率25％)，其为黄色固体。

实例272：1-(2,2-二氟环己基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物272

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为对映异构体的混合物(37mg，产率64％，呈黄色固体)。

实例273：1-(7,7-二氟降冰片烷-3-基)-N-[4-[2-[[(1RS)-4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物273

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为非对映异构体的混合物(7mg，产率12％，呈黄色固体)。

实例274：(1R,2S)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-2-苯基cyclo丙烷-1-磺酰胺 化合物274

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(23mg，产率53％)，其为黄色固体。

实例275：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]降冰片烷-7-磺酰胺 化合物275

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为非对映异构体的混合物(27mg，产率65％，呈黄色固体)。

实例276：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]环丁烷磺酰胺 化合物276

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(7mg，产率18.5％)，其为黄色固体。

实例277：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]螺环[3.3]庚烷-2-磺酰胺 化合物277

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(7mg，产率17％)，其为黄色固体。

实例278：1-环丁基-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物278

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(8.3mg，产率18％)，其为黄色固体。

实例279：1-(3,3-二氟环丁基)-N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺酰胺 化合物279

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(13mg，产率26％)，其为黄色固体。

实例280：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]-4,4-二氟-环己烷磺酰胺 化合物280

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物(26mg，产率61％)，其为黄色固体。

实例281：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺 化合物281

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为对映异构体的混合物(3.3mg，产率6.3％，呈黄色固体)。

实例282：N-[4-[2-[[4-(二甲基氨基)环己基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-2-氟-苯基]四氢萘-2-磺酰胺 化合物282

根据实例256制备标题化合物。由此得到标题化合物，其为对映异构体的混合物(14.6mg，产率27％，呈黄色固体)。

表3：

生物学实例：

实例283.IRE1αTR-FRET竞争结合测定。使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)竞争测定，确定化合物与IRE1α的激酶结构域结合的亲和力。

含有激酶和RNase结构域(KR,AA G547-L977,D688N)的带His标签的IRE1α激酶死亡构建体在Sf9昆虫细胞中表达。在加入测试化合物中之前，将纯化的蛋白质(最终浓度为0.25nM)与抗His铕标记的抗体(Life Technologies PV5596，最终浓度为2nM)在4℃下在TR-FRET测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，10mM MgCl₂，0.083mM Brij 35，1mM DTT和0.1％牛丙种球蛋白)中预温育一小时。加入基于ATP竞争性抑制剂的Alexa fluor 647标记的探针，使其最终浓度为2nM。反应在室温在384孔白色ProxiPlates(Perkin Elmer 6008289)以20μL的最终体积进行一小时。在配备有TRF激光选件和LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630镜(Ex 347nm，1st Em 665nm，2nd Em 615nm)的Envision仪器(PerkinElmer)中检测到探针与IRE1α蛋白的结合。

实例284.IRE1αRNase活性测定。使用微小-XBP-1茎环RNA作为IRE1αRNase活性底物，评估IRE1αRNase活性的抑制剂。5'-羧基荧光素(FAM)和3'-黑洞淬灭剂(BHQ)标记的XBP1单茎环微型底物(5'FAM-CAUGUCCGCAGCGCAUG-3'BHQ)被IRE1α切割。当寡核苷酸完整时，荧光信号被BHQ淬灭。切割后，荧光不再被淬灭，并可进行定量。

对应于激酶和RNase结构域(LKR,AA Q470-L977)接头的IRE1α构建体在Sf9昆虫细胞中表达。所有试剂制备和程序均在无RNase的条件下进行。将测试化合物和纯化的酶在384孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer 6008289)中在RNase测定缓冲液(20mM HEPES，pH7.5，50mM KAc，1mM MgAc，1mM DTT和0.05％Triton X-100)中合并。加入RNA底物(最终测定体积20μL)后，将板放入Flexstation 3仪器(Molecular Devices)中，以2分钟时间间隔(Ex485，Em 535)读取动态荧光。使用最初50分钟的反应速度来计算RNase活性和对测试化合物的抑制。

实例285：IRE1α核糖核酸酶荧光素酶报告分子测定。将表达pBABE.puro_HA-2xXBP1delta DBD萤火虫荧光素酶报告分子的HEK293细胞(得自加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)，Walter Lab)在含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、100单位/mL的青霉素和100μg/mL链霉素加上2μg/ml嘌呤霉素的DMEM高葡萄糖培养基中培养，以保持选择性压力。在刺激IRE1并激活内源性RNase活性后，从XBP1移除26nt内含子，导致移码，从而允许荧光素酶转录。

在不存在嘌呤霉素的情况下将细胞以10,000/孔接种在384孔透明底部白色组织培养板(Corning 3707)中，体积为25μL。第二天早晨，加入测试化合物并在37℃温育一小时，然后再用终浓度为50μM的毒胡萝卜素刺激细胞5小时。平衡至室温后，加入25μL的One-Glo荧光素酶检测试剂(Promega目录号E6120)，将板密封并振摇5分钟以裂解细胞，然后使用Envision仪器(PerkinElmer)通过荧光检测定量荧光素酶。

XBP1s报告细胞系在以下文献中被引用：Mendez AS,Alfaro J,Morales-Soto MA,Dar AC,McCullagh E,Gotthardt K,Li H,Acosta-Alvear D,Sidrauski C,Korennykh AV,Bernales S,Shokat KM,Walter P.2015.Endoplasmic reticulum stress-independentactivation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP-mimic.eLife 2015；4:e05434

应注意的是，术语“一个/一种”(a/an)实体是指该实体中的一个或多个；例如，“一种多肽”被理解为代表一种或多种多肽。因此，术语“一个”(或一种)、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中互换使用。

本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。

在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。

如本文所用的术语“约”，当指的是数值时，是指包括从指定量起的变化，在一些实施例中为±50％，在一些实施例中为±20％，在一些实施例中为±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，在一些实施例中为±0.1％，因为此类变化适于执行所公开的方法或采用所公开的组合物。

若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。

对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims (104)

1.一种具有式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

环B为5元至7元芳基或包含至少一个氮原子的5元至7元杂芳基；

y为1、2、3或4；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基、羟基和-O-(C₁-C₄)烷基，例如甲氧基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至10元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、经R^2C取代或未取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-(CH₂)_q-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃，其中q为1或0；

或其中两个R^2A与其各自所连接的碳一起形成取代或未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2B为氢、经R^2C取代或未取代的C₁-C₃烷基、未取代的C₃-C₆环烷基；或未取代的C₃-C₆杂环基；

或其中两个R^2B一起形成取代或未取代的杂环基，其中所述杂环基可为螺环、未取代的氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代；

R^2C为卤素、-OH、-OCH₃或C₃-C₅杂环基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代，

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-SO₂NR⁸R⁹或-NR⁸SO₂R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

或R⁸和R⁹与其各自所连接的原子一起形成取代或未取代的5元或6元内酰胺环；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-O-CF₃、-CF₃、-CH₂F、CHF₂、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；

或两个R¹⁰与其各自所连接的碳一起形成C₃-C₈环烷基；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-SO₂CH₃、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-(CH₂)_f-CF₃，其中f为0或1。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，

其中

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

环B为5元至7元芳基或包含至少一个氮原子的5元至7元杂芳基；

y为1、2、3或4；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

R^2B为氢或C_1-3烷基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸SO₂R⁹-、-C(O)NR⁷R⁸或-SO₂NR⁸R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

3.一种具有下式的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

R^2B为氢或C_1-3烷基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

R⁴为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR^8B、-NR⁸C(O)R⁷、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR^8AR^8B、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR^8AR^8B；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹-、-C(O)NR⁸R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

4.一种具有下式的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：

X¹为-CR^x或-N，其中R^x为氢、C₁-C₄烷基、环丙基或卤素；

R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或3元至14元杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、卤素、C₃-C₆环烷基和羟基；

R²为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或4元至6元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R^2A取代；

R^2A选自由以下项组成的组：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄氟烷基、卤素、-OH、-N(R^2B)₂、-CH₂F、-CHF₂和-CF₃；

R^2B为氢或C_1-3烷基；

每个R³独立地为氢、卤素、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₆环烷基、O(C_1-6烷基)或-O(C₁-C₆卤代烷基)；

每个R⁴和R⁵独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基、5元至14元杂芳基、-OR⁶、-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁶、-NR⁸C(O)NR^8AR^8B、-NR⁸SO₂R⁹、-NR⁸SO₂NR^8AR^8B、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹、-C(O)N(R⁸)SO₂R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁶、-SO₂R⁹、-NR⁸S(O)(＝NR^8C)R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；其中R⁴和R⁵的所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂环烷基、C₆-C₂₀芳基、3元至14元杂环基和5元至14元杂芳基任选地被独立地选自R¹⁰的1个、2个、3个、4个或5个取代基取代；

其中R⁴和R⁵中的至少一个为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹-、-C(O)NR⁸R⁹或-SO₂NR⁸R⁹；

每个R⁶和R⁷独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁸、R^8A和R^8C独立地为氢或C₁-C₆烷基；

每个R^8B独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R⁹独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、5元至14元杂芳基和3元至12元杂环基，其各自未被取代或被一个或多个R¹⁰取代；

每个R¹⁰独立地为氧代、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基、卤素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(＝NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂或-P(O)(CH₃)₂，其中每个C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、4元至10元杂芳基、3元至12元杂环基未被取代或被一个或多个R¹¹取代；并且

每个R¹¹独立地为C_1-6烷基、C₃-C₆环烷基、4元至6元杂芳基、苯基、卤素、氰基、-O(C_1-3烷基)、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为-CH或-N。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环基，其各自未被取代或被选自由以下项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、C₃-C₆环烷基和羟基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₁-C₄烷基，其未被取代或被氟、C₃-C₆环烷基或羟基中的一个或多个取代。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₃-C₆环烷基。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为C₃-C₆杂环基。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹选自由以下项组成的组：甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH₂CHF₂、-CHCH₃CHF₂、-CH₂CF₃、-CHCH₃CF₃、-CH₂CHOHCH₂CH₃和-CH₂-环丙基。

11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R¹为氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R²选自由以下项组成的组：异丙基、环己基或哌啶基，其各自未被取代或被一个或多个甲基、氟、羟基、-NH₂、-NHCH₃和-N(CH₃)₂取代。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R²选自由以下项组成的组：异丙基、被羟基取代的环己基、被-N(CH₃)₂取代的环己基、哌啶基、被氟取代的哌啶基、被甲基取代的哌啶基以及被甲基和氟取代的哌啶基。

14.根据权利要求1、2、3或权利要求5-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Ic)：

其中：

m为1、2、3或4。

15.根据权利要求1、2、3或权利要求5-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-F并且m为1。

16.根据权利要求1、2、3或权利要求5-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-CH₂F并且m为1。

17.根据权利要求1、2、3或权利要求5-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-F和-CH₃并且m为2。

18.根据权利要求1、2、3或权利要求5-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-CH₂F和-CH₃并且m为2。

19.根据权利要求1、2、3或权利要求5-13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Id)：

其中：

m为1、2、3或4。

20.根据权利要求1、2、3或权利要求5-13或权利要求19中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-N(CH₃)₂并且m为1。

21.根据权利要求1、2、3或权利要求5-13或权利要求19-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R^2A为-N(CH₃)₂和-F并且m为2。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R³独立地为氢或卤素。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R³为卤素。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R³为氟。

25.根据权利要求1、2、3或权利要求5-24中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R³和R⁴独立地为氢或氟，并且R⁵为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸SO₂R⁹。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³或R⁴中的至少一个为氟。

27.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R³和R⁴独立地为氢或氟，并且R⁴为-NR^8AR⁹、-NR⁸C(O)R⁹或-NR⁸SO₂R⁹。

28.根据权利要求4或27中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中至少一个R³为氟。

29.根据权利要求4或权利要求27-28中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R⁵为氢或氟。

30.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Ie)：

31.根据权利要求30所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

32.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(If)：

33.根据权利要求32所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

34.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Ig)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F。

35.根据权利要求34所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

36.根据权利要求34-35中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

37.根据权利要求34-35中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

38.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Ih)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F。

39.根据权利要求38所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

40.根据权利要求38-39中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

41.根据权利要求38-39中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

42.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Ii)或(Ij)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、甲基、氟或-CH₂F；

R¹⁰为取代的苯基或取代的C_1-3烷基；并且

R¹²为氢、卤素或C_1-3烷基，或其中两个R¹²一起形成环丙烷基，其可以是未取代的或被甲基或氟取代。

43.根据权利要求42所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

44.根据权利要求42-43中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

45.根据权利要求42-43中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

46.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Ik)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、羟基或-N(CH₃)₂。

47.根据权利要求46所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

48.根据权利要求46-47中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

49.根据权利要求46-47中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

50.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Il)：

其中：

每个R^2A独立地为氢、羟基或-N(CH₃)₂。

51.根据权利要求50所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

52.根据权利要求50-51中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

53.根据权利要求50-51中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

54.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(Im)：

55.根据权利要求54所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

56.根据权利要求54-55中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

57.根据权利要求54-55中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

58.根据权利要求54-57中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R^2B为CH₃。

59.根据权利要求1、2、3或权利要求5-26中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(In)或(Io))：

其中：

R¹⁰为取代的苯基或取代的C_1-3烷基；并且

R¹²为氢、卤素或C_1-3烷基，或其中两个R¹²一起形成环丙烷基，其可以是未取代的或被甲基或氟取代。

60.根据权利要求59所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中R³和R⁴中的至少一个为氟。

61.根据权利要求59-60中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为N。

62.根据权利要求59-60中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中X¹为CH。

63.根据权利要求59-62中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中每个R^2B为CH₃。

64.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环B为苯基或包含至少一个氮原子的6元杂芳基。

65.根据权利要求1、2或64所述的化合物，其中环B为苯基。

66.根据权利要求1、2或64所述的化合物，其中环B为包含至少一个氮原子的6元杂芳基。

67.根据权利要求66所述的化合物，其中环B为吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。

68.根据权利要求1、2或64所述的化合物，其中环B为：

69.根据权利要求66-68中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1、2或权利要求4-25中所提供。

70.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：

(S)-N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(4-(8-乙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-环丙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-3-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-5-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐；

N-(4-(8-环戊基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2,6-二氟-3-(8-异丙基-7-氧代-2-(哌啶-3-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2,3,6-三氟-4-(8-异丙基-2-(异丙基氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-环丁基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(3-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(3-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐；

1-(2-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)环丙烷甲酰胺；

1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐；

(S)-N-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟环丙基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺盐酸盐；

1-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(8-(环丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺三氟乙酸盐；

N-(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺；

N-(4-(8-(3,3-二氟环丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁酰胺；

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

2-氯-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺酰胺盐酸盐；

2-环丁基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙酰胺；

(1R,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺酰胺；

1-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；

N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺甲酸盐；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺；

2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]苯磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺；

3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

1-(2-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]甲磺酰胺；

N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺酰胺；

2,2-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺；

3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]氨基]-8-异丙基-7-氧代-蝶啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺顺式外消旋混合物；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺反式外消旋混合物；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R,5S)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5R)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

1-(2-氟苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；以及

1-(2-氟苯基)-N-(6-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺。

71.一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自由以下项组成的组：

1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

(1R,2S)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

3-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丁酰胺；

(1R,2S)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(1S,2R)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(1R,2R)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

(1S,2S)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺；

2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺酰胺；

1-(2-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-((R)-1-氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-((S)-1-氟丙-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(4-(2-((4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

(R)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

(R)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

(S)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

N-(2-氟-4-(2-(((3S)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)苯磺酰胺；

2-氯-N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)苯基)苯磺酰胺；

2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)甲磺酰胺；

N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哒嗪-3-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

1-环戊基-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺酰胺；

2-环己基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-6-(6-(3-乙基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-异丙基蝶啶-7(8H)-酮；

2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-6-(2-甲基-6-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)吡啶-3-基)蝶啶-7(8H)-酮；

N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(3-氟-5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺酰胺；

N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-甲氧基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-(((1r,4r)-4-(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)环己基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-异丙基-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,3S,4R)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3,3-二氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3,3-二氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-甲氧基环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；

N-(3-(二氟甲基)-5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3-氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((1R,4R)-4-(二甲基氨基)-3,3-二氟环己基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(5-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；

N-(6-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺；以及

N-(4-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)氨基)-8-异丙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺。

72.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。

73.一种治疗IRE1相关疾病或疾患的方法，所述方法包括向患有IRE1相关疾病或疾患的受试者施用有效量的根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药用盐，或根据权利要求72所述的药物组合物。

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为癌症。

75.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

76.根据权利要求73-75中任一项所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

77.根据权利要求73-76中任一项所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

78.根据权利要求73-76中任一项所述的方法，其中所述IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

79.根据权利要求73-78中任一项所述的方法，其进一步包括施用一种或多种其他的治疗剂，所述其他的治疗剂选自由以下项组成的组：抗炎剂、皮质类固醇、免疫调节剂、抗癌剂、凋亡增强剂、神经营养因子、心血管疾病治疗剂、肝病治疗剂、抗病毒剂、血液疾患治疗剂、糖尿病治疗剂、代谢疾患治疗剂、自身免疫疾患治疗剂和免疫缺陷疾患治疗剂。

80.根据权利要求79所述的方法，其中所述其他的治疗剂为皮质类固醇、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体、抗VEGF-A抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗白介素-6抗体，或它们的组合。

81.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述皮质类固醇包括地塞米松。

82.根据权利要求79或80所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

83.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述免疫调节剂包括来那度胺或泊马度胺。

84.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体包括阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。

85.根据权利要求79或80所述的方法，其中所述抗PD-1抗体包括派姆单抗或纳武单抗。

86.根据权利要求73至85中任一项所述的方法，其进一步包括施用放射疗法。

87.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求72所述的药物组合物在制备用于治疗IRE1相关疾病或疾患的药物中的用途。

88.根据权利要求87所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或疾患为癌症。

89.根据权利要求87或88所述的用途，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

90.根据权利要求87-89中任一项所述的用途，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

91.根据权利要求87-89中任一项所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

92.根据权利要求87-89中任一项所述的用途，其中所述IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

93.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求72所述的药物组合物，其用于治疗IRE1相关疾病或疾患的方法中。

94.根据权利要求93所述的化合物或其药用盐，其中所述IRE1相关疾病或疾患为癌症。

95.根据权利要求93或94所述的化合物或其药用盐，其中所述癌症为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、食道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝细胞性肝癌(HCC)、肛门癌、阴茎癌或头颈部癌。

96.根据权利要求93-95中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述癌症为淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。

97.根据权利要求93-96中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述IRE1相关疾病或疾患为多发性骨髓瘤。

98.根据权利要求93-96中任一项所述的化合物或其药用盐，其中所述IRE1相关疾病或疾患为三阴性乳腺癌(TNBC)。

99.一种抑制或杀死表达IRE1的癌细胞的方法，所述方法包括使所述表达IRE1的癌细胞与根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求72所述的药物组合物接触。

100.根据权利要求99所述的方法，其中所述抑制或杀死在体内执行。

101.根据权利要求99所述的方法，其中所述表达IRE1的癌细胞在人体中。

102.一种调节IRE1活性的方法，所述方法包括使IRE1与根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求72所述的药物组合物接触。

103.一种用于治疗由IRE1介导的病症的试剂盒，其包括：

a)根据权利要求72所述的药物组合物；和

b)使用说明书。

104.一种根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其选自表1和表2的化合物。