TWI756636B

TWI756636B - 嘧啶并嘧啶化合物及使用方法

Info

Publication number: TWI756636B
Application number: TW109104995A
Authority: TW
Inventors: 瑪麗蓋伯瑞布朗; 喬克姆魯道夫; 吳姚; 國勝吳
Original assignee: 美商建南德克公司
Priority date: 2019-02-18
Filing date: 2020-02-17
Publication date: 2022-03-01
Also published as: TW202045504A; JP2022521724A; AR118119A1; EP3927433A1; US20220204498A1; CN113795307A; WO2020172093A1

Abstract

本發明提供可用於治療本文中所述之IRE1相關疾病及病症之化合物及其醫藥上可接受之鹽。

Description

嘧啶并嘧啶化合物及使用方法

本文中提供化合物或其醫藥上可接受之鹽及使用此等化合物治療癌症之方法。

激酶/核糖核酸內切酶肌醇需要酵素1(IRE1α)(會觸發未摺疊蛋白質反應(UPR)之內質網中錯誤摺疊蛋白質累積之關鍵感測器之一)為抑制劑之關於各種疾病(包括癌症)之潛在治療靶，該等抑制劑結合至IRE1α之激酶部分上之ATP結合位點且阻斷其核糖核酸內切酶活性。IRE1α為跨膜雙功能蛋白，具有結合至錯誤摺疊蛋白質之腔域、跨膜片段及由激酶部分及串聯核糖核酸內切酶域組成之細胞質部分。結構-活性關係(SAR)研究導致重組IRE1α激酶篩選中具選擇性且強效對抗重組IRE1α以及細胞IRE1α之核糖核酸內切酶活性之化合物。IRE1α活性介導UPR之某些細胞保護及促生存功能，增加某些腫瘤細胞系之活力及生長，且可為阻斷惡性腫瘤生長之特定小分子抑制劑之有效治療靶，與早期報導(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6：68-72)相反。此外，IRE1α之抑制劑可治療上用於除了癌症外之其他類型之疾病，包括某些自體免疫病症、神經退化病症、纖維化病症或代謝病症(Wang M.及Kaufman,R.J.(2016)Nature 529：326-335)。

內質網(ER)中之蛋白質摺疊之穩態調節係在三種關鍵細胞內信號傳導路徑：IRE1α、PERK及ATF6之控制下，該等路徑一起協調未摺疊蛋白質反應(UPR)(Schroder等人(2005)Mutat Res-Fund Mol Mech Metagenesis 569：29-63)。對ER中之蛋白質摺疊之需求增加或某些類型之細胞損傷或緊迫導致ER中之未摺疊蛋白質之累積--一種稱作ER緊迫之條件。細胞藉由活化UPR對ER緊迫反應以幫助調節或維持其高保真度蛋白質合成能力(Walter,P.及Ron,D.(2011)Science,334：1081-1086)。IRE1α為UPR之三個分支中之進化上最保守者。重要的是，該UPR對細胞作出生/死決定，取決於ER緊迫之嚴重度及持續時間，及最終結果為細胞生存及恢復或程式化細胞死亡(細胞凋亡)(Sovolyova等人，(2014)Biol Chem 395：1-13)。UPR之所有三種路徑形成對未摺疊蛋白質之累積之協調反應；及若干研究已證實在不同路徑之間存在串擾(Yamamoto等人，J.Biochem.(2004)136：343-350)；Arai等人，FEBS Letts.(2006)580：184-190；Adachi等人，Cell Struct.Func.(2008)33：75-89)。ER緊迫及UPR之活化可由機械損傷、發炎、遺傳突變、感染、氧化緊迫、代謝緊迫及與惡性腫瘤相關聯之其他類型之細胞緊迫引起。ER緊迫亦牽涉導致內部器官之纖維重塑之疾病，諸如慢性肝病(Galligan等人，J.Toxicol.(2012)第2012卷，文章ID 207594，12頁；Shin等人，Cell Reports(2013)5：654-665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)第2014卷，文章ID 513787，11頁)、肺纖維化(Baek等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46：731-739；Tanjore等人，Biochim Biophys Acta(2012，線上)，(2013)1832：940-947)、腎纖維化(Chiang等人，Mol.Med.(2011)17：1295-1305)、心血管疾病(Spitler及Webb,Hypertension(2014)63：e40-e45)、及發炎性腸病 (Bogaert等人，PLoS One(2011)6(10)e25589；Cao等人，Gastroent(2013)144：989-1000)。

已顯示UPR之活化為分泌性細胞來源之腫瘤(如多發性骨髓瘤)的重要生存路徑，該等腫瘤具有極高蛋白質合成負擔。因此，藉由阻斷IRE1α核糖核酸內切酶裂解及活化XBP1來中斷UPR之努力已為癌症研究之活躍區域。作為特定IRE1α RNA酶產物，XBP1為功能IRE1抑制之直接指示劑。強效且選擇性IRE1α抑制劑將用作測試在不完全UPR活化下，腫瘤細胞將被驅動至細胞凋亡之假設之重要工具。已報導IRE1α抑制劑及活化化合物(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6：68-72；Volkmann,K.等人(2011)J.Biol.Chem.,286：12743-12755；Cross,B.C.S.等人(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,109：E869-E878；Wang,L.等人(2012)Nat.Chem.Biol.,8：982-989；Ghosh,R.等人(2014)Cell,158：534-548；Ranatunga,S.等人(2014)J.Med.Chem.,57,4289-4301；US 9382230；US 8815885)。

因此，存在對強效且選擇性抑制劑之需要，該等抑制劑具有用於治療患者之IRE1相關疾病或病症之適宜藥理學性質。

本文中提供以上問題及此項技術中其他問題之解決方案。

本文中揭示如本文中所述之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，包括其醫藥組合物，其為IRE1α之抑制劑。本文中所述化合物可用於治療由IRE1α介導之疾病及病症。

於第一態樣中，本文中提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X¹、X²、X³、環B、L¹、R¹、R⁴、R⁵、R¹³及 n係如本文中所述。

於另一態樣中，本文中提供如本文中所述之式(II)化合物，其中X¹、X²、X³、環A、環B、L¹、R⁴、R⁵、R⁶及R¹³係如本文中所述。

於仍另一態樣中，本文中提供表1或表2之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

於又一態樣中，本文中提供醫藥組合物，其包含如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

於另一態樣中，本文中提供藉由投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療本文中所述之IRE1相關疾病或病症之方法。

於另一態樣中，本文中提供化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療本文中所述之IRE1相關疾病或病症之藥劑中的用途。

於另一態樣中，本文中提供本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療本文中所述之IRE1相關疾病或病症之方法中。

於仍另一態樣中，本文中提供藉由使表現Ire1之癌細胞與如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸來抑制或殺死該表現Ire1之癌細胞之方法。

於另一態樣中，本文中提供藉由使Ire1與如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸來調節Ire1活性之方法。

於另一態樣中，本文中提供用於治療由IRE1介導之病狀之套組，其中該套組包含如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

可參考實施方式及實例更充分理解本發明實施例，該等實例意欲例示非限制性實施例。

相關申請案之交互參照

本申請案主張2019年2月18日申請之國際申請案第PCT/CN2019/075328號之優先權，出於所有目的，該案之全文係以引用的方式併入本文中。

除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同之含義，本發明屬於該技術。參見例如，Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY第二版，J.Wiley & Sons(New York，NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。與本文中所述彼等相似或等效之任何方法、裝置及材料可用於實踐本發明。

提供下列定義以促進本文中頻繁使用之某些術語之理解且不旨在限制本發明之範圍。本文中提及之所有參考文獻之全文係以引用的方式併入。

如本文中所用，及除非另有指定，否則當提及組合物或劑型之成分之劑量、量或重量%時，術語「約(about/approximately)」意指由一般技術者知曉之提供與自特定劑量、量或重量%獲得之藥理學效應等效之藥理學效應的劑量、量或重量%。等效劑量、量或重量%可係於特定劑量、量或重量%之30%、20%、15%、10%、5%、1%、或更少內。

如本文中所用，「烷基」係指具有指定碳原子數目(即， C₁-₁₀意指1至10個碳原子)之飽和直鏈(即，非分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子(「C_1-20烷基」)、具有1至8個碳原子(「C_1-8烷基」)、具有1至6個碳原子(「C_1-6烷基」)、具有2至6個碳原子(「C_2-6烷基」)、具有1至4個碳原子(「C_1-4烷基」)或具有1至3個碳原子(「C_1-3烷基」)之彼等。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、其同系物及異構體，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似者。

如本文中所用，「環烷基」係指具有指定碳原子數目(即，C_3-10意指3至10個碳原子)之非芳族飽和或不飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環組成，諸如環己基，或由多個環組成，諸如金剛烷基，但是排除芳基。包含超過一個環之環烷基可經稠合、螺接或橋接，或其組合。特定環烷基為具有3至12個環碳原子之彼等。較佳環烷基為具有3至7個環碳原子(「C_3-7環烷基」)、或具有3至6個碳原子(「C_3-6環烷基」)之環狀烴。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降冰片基及類似者。

如本文中所用，「雜環烷基」係指如本文中所定義之環烷基，其中環碳原子中之一或多者已經雜原子(諸如例如氮、氧或硫)置換。雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環丙烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、哌啶基(piperidyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基)、四氫硫代哌喃基、氧雜硫雜環己烷基、二噁烷基、二噻喃基、哌喃基、二氫二硫代環劑二烯基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎寧環基、及四氫嘧啶-2(1H)-酮基。

如本文中所用，「芳基」係指具有單環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳族碳環基，該等稠環可係芳族或可係非芳族。特定芳基為具有6至14個環(即，環)碳原子之彼等(「C_6-14芳基」)。較佳芳基包括具有5至6個環碳原子之彼等。具有超過一個環(其中至少一個環係非芳族)之芳基可在芳族環位置處或在非芳族環位置處連接至母體結構。於一個變型中，具有超過一個環(其中至少一個環係非芳族)之芳基在芳族環位置處連接至母體結構。

如本文中所用，「雜芳基」係指具有1至14個環(即，環)碳原子及至少一個環雜原子(包括但不限於諸如氮、磷、氧及硫之雜原子)之不飽和芳族環狀基團。雜芳基可具有單環(例如吡啶基、呋喃基)或多個稠環(例如吲嗪基、苯并噻吩基)，該等稠環可係芳族或可係非芳族。特定雜芳基為具有1至12個環(即，環)碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之1至6個環(即，環)雜原子之5至14員環；具有1至8個環碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之1至4個環雜原子之5至10員環；及具有1至5個環碳原子及獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子之5-、6-或7-員環。於一個變型中，雜芳基包括具有1至6個環碳原子及獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子之單環芳族5-、6-或7-員環。於另一變型中，雜芳基包括具有1至12個環碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之1至6個環雜原子之多環芳族環。仍另外，如本文中所述之雜芳基可包括具有5或6個成員之環。具有超過一個環(其中至少一個環係非芳族)之雜芳基可在芳族環位置處或在非芳族環位置處連接至母體結構。於一個變型中，具有超過一個環(其中至少一個環係非芳族)之雜芳基在芳族環位置處連接至母體結構。

「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及/或碘。在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於連接之鹵素部分之數目之首碼提及，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可為但不一定為相同鹵基；因此4-氯-3-氟苯基係於二鹵芳基之範圍內。

其中一或多個氫經鹵基置換之烷基被稱作「鹵烷基」，例如「C_1-6鹵烷基」。其中各氫經鹵基置換之烷基被稱作「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基為三氟烷基(-CF₃)。類似地，「全鹵烷氧基」係指其中鹵素取代組成烷氧基之烷基部分之烴中之各H的烷氧基。全鹵烷氧基之實例為三氟甲氧基(-OCF₃)。

「羰基」係指基團C=O。

「側氧基」係指基團=O。

術語「對掌性」係指具有鏡像搭檔之不可疊加性之性質的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像搭檔上可疊加之分子。

術語「立體異構體」係指具有相同化學構成，但是關於原子或基團於空間之排列不同之化合物。

「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心之立體異構體且其分子非彼此之鏡像。非對映異構體具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構體之混合物可在高解析度分析程序(諸如電泳及層析法)下分離。

「對映異構體」係指化合物之兩種立體異構體，其非彼此之可疊加鏡像。

本文中所用之立體化學定義及慣例一般按照S.P.Parker編輯，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.，「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有不對稱或對掌性中心，及因此呈不同立體異構形式存在。意欲如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體及阻轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)包含於本文中。許多有機化合物呈光學活性形式存在，即，其具有旋轉平面-偏振光之平面的能力。在描述光學活性化合物中，使用首碼D及L，或R及S表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。採用首碼d及l或(+)及(-)指定平面-偏振光藉由化合物旋轉之記號，其中(-)或l意指該化合物係左旋。用(+)或d首碼之化合物係右旋。針對給定化學結構，此等立體異構體係相同，不同之處在於其為彼此之鏡像。特定立體異構體亦可被稱作對映異構體，及此等異構體之混合物經常被稱作對映異構體混合物。對映異構體之50：50混合物被稱作外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或處理中不存在立體選擇或立體特異性之情況下產生。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指缺乏光學活性之兩種對映異構體物質之等莫耳混合物。對映異構體可藉由對掌性分離方法(諸如超臨界流體層析法(SFC))自外消旋混合物分離。在諸如自x-射線晶體學資料確定地建立立體化學之前，在分離之立體異構體之對掌性中心處之構型之指派可係試探性的，且出於說明目的述於表1結構中。

術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能量屏障相互轉化之不同能量之結構異構體。例如，質子互變異構體(亦稱作質子異變互變異構體)包括經由質子遷移之相互轉變，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包括藉由改編鍵合電子中之一些之相互轉變。

「溶劑化物」係指一或多種溶劑分子與如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之締合或複合物。形成溶劑化物之溶劑之實例包括(但不限於)水(即，「水合物」)、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)及乙醇胺。

術語「投與」係指藉由諸如例如口、黏膜、局部、栓劑、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌肉內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下投與之途徑來遞送本文中所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物至患者的行為。非經腸投與包括靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及頭顱內投與。投與一般於本文中所述癌症或其症狀發作後發生。該術語包括投與如本文中所述之化療劑或療法。

術語「共同投與」係指投與兩種或更多種劑(例如，化合物、其醫藥上可接受之鹽或醫藥組合物與另一種活性劑，諸如本文中所述之化療劑)。共同投與之時間部分取決於所投與之組合物且可包括同時、正好在投與一或多種另外療法(例如癌症療法，諸如化療、激素療法、放射療法或免疫療法)之前、或正好在投與一或多種另外療法之後投與。可將本文中所述之化合物、其醫藥上可接受之鹽及醫藥組合物單獨投與或可共同投與給患者。共同投與意指包括同時或依序投與單獨化合物或組合(超過一種化合物或劑)。因此，當期望時，製劑亦可與其他活性物質組合 (例如，以減少代謝降解)。本文中所述之化合物可彼此組合，與已知可用於治療本文中所述癌症或與表現如本文中所述之特定激酶之細胞相關聯之其他活性劑組合，或與單獨不具有效性，但是可促進活性劑之功效之附加劑組合使用。

「1L療法」係指向治療初始癌症患者投與之第一線療法。同樣，2L、3L及類似者係指向患者投與之後續療法。

「轉移性」係指已擴散至超出局部組織及區域淋巴結之組織之癌症。「局部增劇」係指已僅自中間組織擴散至周圍組織之癌症。

術語「臨床反應」尤其係指疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發性腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之減輕、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，諸如促進類癌症候群之彼等)之抑制、原發性或繼發性腫瘤之延遲出現、原發性或繼發性腫瘤之減慢之進展、原發性或繼發性腫瘤之減少之出現、疾病之二級效應之減慢或減少之嚴重度、腫瘤生長抑制及腫瘤衰退、至進展之時間(TTP)增加、無進展生存期(PFS)增加、總生存期(OS)增加。如本文中所用，OS意指自治療開始直至來自任何原由之死亡之時間。一般而言，臨床反應係指此項技術中已知且瞭解之功效之主要或次要量度。可使用針對給定病狀之國際標準評估如本文中所述之治療及臨床反應。

「總生存期」或「OS」係指自募集至來自任何原由之死亡之時間。

「客觀反應率」或「ORR」係指在相距

4週之兩個連續場合具有證實之完全反應或部分反應之患者的比率，如由研究者根據RECIST v1.1所測定。

「至進展之時間」或「TTP」係指自隨機分組直至客觀腫瘤進展之時間。

「反應之持續時間」或「DOR」係指自登記在案之客觀反應之第一次出現至疾病進展之時間，如由研究者根據RECIST v1.1所測定，或至來自任何原由之死亡之時間，無論哪個先發生。

「無進展生存期」或「PFS」係指自募集至第一次記錄之疾病進展出現之日期的時間，如由研究者使用RECIST v1.1所測定，或至來自任何原由之死亡之時間，無論哪個先發生。

「臨床受益率」或「CBR」係指具有疾病穩定至少24週或具有證實之完全或部分反應之患者的比率，如由研究者根據RECIST v1.1所測定。

「完全反應」或「CR」係指所有靶病變及非靶病變之消失及(若可適用)腫瘤標記物水平之標準化。

「部分反應」或「非CR/非PD」係指堅持一或多個非靶病變及/或(若可適用)維持腫瘤標記物水平在正常限制以上。PR亦可係指在CR、新病變及非靶病變之明確進展之不存在下，靶病變之直徑總和之

30%減少。

「進展性疾病」或「PD」係指靶病變之直徑總和之

20%增加、非靶病變之明確進展及/或新病變之出現。

「疾病穩定」或「SD」係指既不足夠收縮以定量為CR或PR，亦不足夠增加腫瘤生長以定量為PD。

術語「治療」係指經設計以在臨床病理學之過程期間改變正在治療之患者或細胞之自然過程的臨床干預。治療之所需效果包括減少疾病進展之速率、改善或減輕疾病狀態、及緩和或改善預後。例如，若與本文中所述疾病相關之一或多種症狀減輕或消除，包括(但不限於)減少(或破壞)癌細胞之增殖、減少自疾病產生之症狀、增加患有疾病之彼等之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥劑之劑量、及/或延長患者之生存，則患者經成功「治療」。於某些實施例中，治療可係指量測之臨床結果(例如增加之OS、ORR、TTP、DOR、PFS、CBR、PR、CR或SD)。

術語疾病之「延遲進展」係指推遲、阻止、減慢、減速、穩定及/或延遲本文中所述疾病之進展。此延遲可具有變化的時間長度，取決於癌症史及/或正在治療之患者。對熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲實際上可包含預防，因為患者不發展癌症。

「有效量」為引起本文中所述疾病之可量測之改善或預防所需之至少最小量。本文中有效量可根據諸如疾病狀態、患者之年齡、性別及體重及藥劑引起患者之所需反應之能力之因素變化。有效量亦為其中治療之任何毒性或有害效應被治療上有益效應超過者。有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低風險、減輕嚴重度、延遲疾病(包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀，其併發症及在疾病進展期間呈現之中間病理學表現型)之發作、減少自疾病產生之一或多種症狀、提高患有疾病之彼等之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥劑之劑量、諸如經由靶向、延遲疾病進展及/或延長生存來增強另一種藥劑之效應。於一些實施例中，藥物之有效量可具有以下效應：減少癌細胞之數目；減少腫瘤大小；抑制(即，減慢或停止)癌細胞浸潤至外周器官；抑制(即，減慢或停止)腫瘤轉移；抑制(即，減慢或停止)腫瘤生長；及/或緩解與病症相關之症狀中之一或多者。有效量可以一或多個投與投與。本文中所述之藥物、化合物、醫藥組合物或組合療法之有效量可為足以直接或間接實現治療性治療之量。如臨床背景中所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或可不結合另一種藥物、化合物或醫藥組合物或組合療法達成。可於投與一或多種治療劑之情況下考慮「有效量」，及可考慮單一藥劑以有效量提供，若與一或多種其他藥劑結合，則所需結果可達成或達成。

「投與週期」或「週期」係指包括投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之時間週期及包括不投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之視情況可選的時間週期。例如，週期可為28天總長度及包含21天之投與及7天之休息期。「休息期」係指不投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之時間週期。於一些實例中，如本文中所提供之休息期包含投與非本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一種藥劑(例如本文中所述之抗癌劑)。於此等實例中，在休息期期間投與另一種藥劑不應干涉或損害本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與。

「給藥方案」係指本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與週期，其包括一或多個週期，其中各週期可包含在不同時間或以不同量投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。

「QD」係指每日一次投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。

「BID」、「TID」及「QID」係指每日2、3及4次投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。

QW係指每週一次投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。

「Q2W」、「Q3W」、「Q4W」係指每2、3及4週一次投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。

術語「癌症」係指或描述哺乳動物之生理病狀，其通常特徵在於不可調節之細胞生長。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。此等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)、肛門癌、陰莖癌、或頭頸癌。

「血液惡性腫瘤」(英國拼寫「血液(Haematological)」惡性腫瘤)為影響血液、骨髓及淋巴結之癌症類型。因為該三者通過免疫系統密切相連，影響該三者中之一者之疾病通常亦將影響其他：雖然淋巴瘤為淋巴結之疾病，但是其經常擴散至骨髓，影響血液。血液惡性腫瘤為惡性贅生物(即，癌症)，及其一般由血液學及/或腫瘤學專家治療。血液惡性腫瘤可源自兩個主要血液細胞系：骨髓樣及淋巴樣細胞系中之任一者。淋巴瘤、淋巴細胞性白血病及骨髓瘤係來自淋巴樣系，而急性及慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群及骨髓增生性疾病係骨髓樣來源。示例性白血病包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMOL)及小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)。示例性淋巴瘤包括霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤(所有四種亞型)及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，所有亞型)。

「IRE1相關疾病」及類似者係指具有症狀或需要如本文中所述治療之本文中所述疾病(例如本文中所述癌症)，該(該等)疾病完全或部分與如本文中所述之IRE1活性相關，為IRE1活性之結果，為IRE1活性之功能，或以其他方式與IRE1活性相關。

「抗癌劑」為可用於治療癌症之化學化合物，不管作用機理。抗癌劑之類別包括(但不限於)：烷基化劑、抗代謝劑、抗激素療法、內分泌療法、免疫調節劑、紡錘體毒素植物生物鹼、細胞毒性/抗腫瘤抗生素、拓撲異構酶抑制劑、抗體、光敏劑、及激素抑制劑。抗癌劑包括用於靶向療法及習知化療中之化合物。

示例性抗癌劑包括蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)(VELCADE)、卡非佐米(carfilzomib)(KYPROLIS)及伊沙佐米(ixazomib)(NINLARO)。其他實例包括免疫調節劑，諸如來那度胺(lenalidomide)(REVLIMID)及泊馬度胺(pomalidomide)(POMALYST)。

其他示例性抗癌劑包括B-細胞受體靶之抑制劑，諸如BTK、Bcl-2及JAK抑制劑且包括例如維奈托克(venetoclax)(VENCLEXTA)及伊布替尼(ibrutinib)(IMBRUVICA)。

另外抗癌劑包括例如阿貝西尼(Abemaciclib)(VERZENIO)、阿比特龍(abiraterone)(ZYTIGA,YONSA)、阿柔比星(aclarubicin)、阿西維辛(acivicin)、阿考達唑(acodazole)、阿克羅寧(acronine)、放線菌素(actinomycin)、醯基富烯(acylfulvene)、腺環戊醇(adecypenol)、阿多來新(adozelesin)、阿黴素(Adriamycin)、阿地白介素 (aldesleukin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺莫司汀(ambamustine)、安波黴素(ambomycin)、阿美蒽醌(ametantrone)、阿米多(amidox)、胺磷汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿納托唑(anastrozole)、穿心蓮內酯(andrographolide)、安雷利克斯(antarelix)、安麯黴素(anthramycin)、甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)、脫嘌呤核酸(apurinic acid)、ARRY-300、阿拉伯糖苷(arabinoside)、曲林菌素(asperlin)、阿蘇來瑞(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿紮司瓊(azasetron)、阿紮毒素(azatoxin)、重氮酪胺酸、阿紮胞苷(azacitidine)、AZD6244、AZD8330、氮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴拉諾爾(balanol)、巴馬司他(batimastat)、苯達莫司汀(bendamustine)、苯并二氫卟吩(benzochlorins)、苯并多巴(benzodopa)、苯甲醯基十字孢鹼(benzoylstaurosporine)、β-阿勒辛(β-alethine)、β克拉黴素(betaclamycin)B、樺木酸(betulinic acid)、比卡魯胺(bicalutamide)、比美替尼(binimetinib)、比生群(bisantrene)、雙氮環丙烷基精胺(bisaziridinylspermine)、雙奈法德(bisnafide)、比斯曲特(bistratene)、博來黴素(bleomycin)、白消安(busulfan)、比折來新(bizelesin)、布瑞非特(breflate)、硼替佐米、布喹那(brequinar)、溴匹立明(bropirimine)、布多替鈦(budotitane)、丁硫胺酸(buthionine)、苔蘚蟲素(bryostatin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡魯睾酮(calusterone)、鈣泊三醇(calcipotriol)、卡弗他丁(calphostin)C、喜樹鹼(camptothecin)、卡培他濱(capecitabine)(XELODA)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀 (carmustine)、卡柔比星(carubicin)、卡折來新(carzelesin)、粟精胺(castanospermine)、塞來考昔(celecoxib)、西曲瑞克(cetrorelix)、西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX)、氯喹喔啉、西卡前列素(cicaprost)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯伏新(chlorofusin)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯米芬(clomifene)、克黴唑(clotrimazole)、克立那托(crisnatol)、薩陪黴素(cypemycin)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達雷木單抗(daratumamab)、道諾黴素(daunorubicin)、達昔單抗(dacliximab)、達沙替尼(dasatinib)、地西他濱(decitabine)、地洛瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、右丙亞胺(dexrazoxane)、右維拉帕米(dexverapamil)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、地紮哌寧(dezaguanine)、地吖醌(diaziquone)、二氫紫杉醇(dihydrotaxol)、二十二醇(docosanol)、朵拉司瓊(dolasetron)、多西他奇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、屈洛昔芬(droloxifene)、屈他雄酮(dromostanolone)、屈大麻酚(dronabinol)、達佐黴素(duazomycin)、依布硒啉(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依決可單抗(edrecolomab)、依達曲沙(edatrexate)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、欖烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星(epirubicin)、依立雄胺(epristeride)、厄布洛唑(erbulozole)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA)、依索比星(esorubicin)、雌氮芥(estramustine)、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷(etoposide)、艾托卜寧(etoprine)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、法紮拉濱(fazarabine)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那司提(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟卓斯汀(flezelastine)、氟司特隆(fluasterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟道諾黴素、福酚美克(forfenimex)、福美坦(formestane)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟氧尿啶(floxouridine)、氟西他濱(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX)、釓、鎵、加洛他濱(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、吉西他濱(gemcitabine)、格爾德黴素(geldanamycin)、吉非替尼(gefitinib)、棉子酚(gossypol)、羥基脲(hydroxyurea)、二胺磺酸庚二醇酯(hepsulfam)、調蛋白(heregulin)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、伊布替尼、伊達比星(idarubicin)、艾代拉裡斯(idelalisib)(ZYDELIG)、異環磷醯胺(ifosfamide)、莰佛胺(canfosfamide)、伊莫福新(ilmofosine)、異丙鉑(iproplatin)、碘昔芬(idoxifene)、伊決孟酮(idramantone)、伊洛馬司他(ilomastat)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC)、咪喹莫特(imiquimod)、碘苄胍(iobenguane)、碘阿黴素(iododoxorubicin)、甘薯苦醇(ipomeanol)、依利替康(irinotecan)、伊他司瓊(itasetron)、依莫福新(iimofosine)、蘭樂肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB)、雷拉黴素(leinamycin)、來諾拉提(lenograstim)、蘑菇多醣(lentinan)、勒托他汀(leptolstatin)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛那法尼(lonafarnib)(SARASAR)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛弗斯塔特因 (lovastatin)、羅唑利濱(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、美坦辛(maitansine)、馬馬司他(marimastat)、馬索丙考(masoprocol)、馬斯平(maspin)、美諾立爾(menogaril)、美巴龍(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酸酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、米托萘胺(mitonafide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、美登素(maytansine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、胺甲喋呤鈉、氯苯胺啶(metoprine)、美烏替派(meturedepa)、絲裂黴素(mitinmitomycin)、絲裂帕菌素(mitosper)、米托坦(mitotane)、麥可酚酸(mycophenolic acid)、那法瑞林(nafarelin)、那瑞司替(nagrestip)、那帕維(napavin)、奈達鉑(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼魯米特(nilutamide)、尼沙黴素(nisamycin)、奧利默森(oblimersen)(GENASENSE)、奧曲肽(octreotide)、奧克西隆(okicenone)、奧那司酮(onapristone)、奧坦西隆(ondansetron)、奧馬鉑(ormaplatin)、亞磺醯吡啶(oxisuran)、奧沙鉑(oxaloplatin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奧沙諾黴素(oxaunomycin)、帕羅胺(palauamine)、帕博西尼(palbociclib)(IBRANCE)、帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX)、帕諾米芬(panomifene)、培加帕酶(pegaspargase)、溶鏈菌(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛 (piritrexim)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、紫杉醇(paclitaxel)、蛋白結合型紫杉醇(ABRAXANE)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴嗪(procarbazine)、嘌呤黴素(puromycin)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷帕黴素(rapamycin)(RAPAMUNE)、根黴素(rhizoxin)、瑞博西尼(ribociclib)(KISQALI)、利妥昔單抗(rituximab)、洛太米特(rogletimide)、羅希吐鹼(rohitukine)、羅莫肽(romurtide)、羅喹美克(roquinimex)、羅米地辛(romidepsin)、沙芬戈(safingol)、沙因托品(saintopin)、沙莫司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR)、舒尼替尼(sunitinib)、螺莫司汀(spiromustine)、角鯊胺(squalamine)、蘇拉地他(suradista)、蘇拉明(suramin)、苦馬豆鹼(swainsonine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他莫司汀(tallimustine)、他莫西芬(tamoxifen)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他佐羅汀(tazarotene)、特魯拉吡喃鎓(tellurapyrylium)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、四唑胺、促血小板生成素(thrombopoietin)、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺曲南(thymotrinan)、替拉紮明(tirapazamine)、托瑞米芬(toremifene)、視黃酸(tretinoin)、曲麥克特(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、曲匹西隆(tropisetron)、他利黴索(talisomycin)、紫杉特爾(taxotere)、替羅昔隆(teroxirone)、睾內酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、噻替派(thiotepa)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、乙酸曲托龍 (trestolone acetate)、磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、凡德他尼(vandetanib)(CAPRELSA)、凡瑞奧林B(variolin B)、維拉雷瑣(velaresol)、藜蘆明(veramine)、維替泊芬(verteporfin)、維羅非尼(vemurafenib)、長春瑞濱(vinorelbine)、維沙汀(vinxaltine)、維他辛(vitaxin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春匹定(vinepidine)、長春甘酯(vinglycinate)、長春羅辛(vinleurosine)、長春羅定(vinrosidine)、長春利定(vinzolidine)、伏氯唑(vorozole)、渥曼青黴素(wortmannin)、紮諾特隆(zanoterone)、折尼拉汀(zeniplatin)、亞苄維C(zilascorb)、淨司他丁苯馬聚合物(zinostatin stimalamer)、淨司他丁及佐柔比星(zorubicin)。

於一些實施例中，抗癌劑包括例如艾代拉裡斯(ZYDELIG)、多西他奇、氟尿嘧啶、吉西他濱(GEMZAR)、順鉑、順式二胺、卡鉑、紫杉醇、蛋白結合型紫杉醇、曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、替莫唑胺、他莫西芬、4-羥基他莫西芬及多柔比星。

亦包含於抗癌劑之定義中的為：(i)抗雌激素劑及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫西芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬、4-羥基他莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、酮昔芬(ketoxifene)、LY117018、奧那司酮及檸檬酸托瑞米芬；(ii)選擇性雌激素受體調節劑(SERD)，諸如布瑞司群(brilanestrant)、GDC-0927、GDC-9545、AZ9496、AZ9833、GNE-274及氟維司群(FASLODEX)；(iii)芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑、來曲唑及阿納托唑；(iv)抗雄激素劑，諸如阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺 (flutamide)、尼魯米特、比卡魯胺、亮脯利特(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)。

另外包含於抗癌劑之定義中的為：(iv)MEK抑制劑，諸如考比替尼(cobimetinib)；(v)脂質激酶抑制劑，諸如他瑟裡斯(taselisib)；(vi)反義寡核苷酸，諸如奧利默森；(vii)核酶，諸如VEGF表現抑制劑，諸如血管酶；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN及VAXID；(ix)拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN、ABARELIX rmRH；及(x)抗血管生成劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)。

於本文之一些實施例中，抗癌劑為治療性抗體，諸如阿特珠單抗(atezolizumab)、納武單抗(nivolumab)、達雷木單抗(daratumumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、利托昔單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新、或托西莫單抗(tositumomab)。

「代謝物」為通過特定化合物或其鹽於體內之代謝產生之產物。化合物之代謝物可使用常規技術識別及使用諸如本文中所述彼等之測試測定其活性。此等產物可例如自所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及類似者產生。因此，本文中進一步提供本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之代謝物，包括藉由包含使本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與哺乳動物接觸持續足以產生其代謝產物之時間段之過程產生的化合物。

使用術語「包裝插入物」係指習慣包含於治療性產品之商業包裝內之說明書，該等說明書含有關於適應症、用途、劑量、投與、禁忌症及/或關於此等治療性產品之使用之警告的資訊。

術語「醫藥上可接受之鹽」表示非生物上或原本非所需之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸及鹼加成鹽二者。短語「醫藥上可接受」指示物質或組合物必須與包含其他成分之調配物及/或與其正在治療之哺乳動物化學及/或毒理學相容。

術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸之無機酸及選自有機酸之脂族、環脂族、芳族、芳基-脂族、雜環、羧酸及磺酸類別之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、蒽酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸「甲磺酸鹽」、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸形成之彼等醫藥上可接受之鹽。

術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示與有機或無機鹼形成之彼等醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、猛、及鋁鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺，經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺(trimethylamine)、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、伸乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、及聚胺樹脂。

術語「EC₅₀」為半最大有效濃度且表示獲得活體內特定效應之最大值之50%所需之特定化合物的血漿濃度。

術語「Ki」為抑制常數且表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其使用競爭結合分析量測且若不存在競爭配位體(例如放射性配位體)，則等於其中特定抑制劑將佔受體之50%之濃度。可將Ki值對數地轉換成pKi值(-log Ki)，其中更高的值指示以指數方式更大效力。

術語「IC₅₀」為半最大抑制濃度且表示獲得活體外生物過程之50%抑制所需之特定化合物的濃度。可將IC₅₀值對數地轉換成pIC₅₀值(-log IC₅₀)，其中更高的值指示以指數方式更大效力。IC₅₀值非絕對值，但是依賴於實驗條件(例如所採用之濃度)，且可使用Cheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)轉換成絕對抑制常數(Ki)。可計算其他抑制%參數，諸如IC₇₀、IC₉₀等。

分級不利事件係指如由NCI CTCAE所建立之嚴重度分級量表。於一個實施例中，根據下表將不利事件分級。

本文中提供之任何式或結構(包括式I化合物)意欲表示未標記形式以及化合物之同位素標記形式。同位素標記化合物具有藉由本文中提供之式所述之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入如本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl及¹²⁵I。各種同位素標記化合物或其醫藥上可接受之鹽係描述於本文中，例如併入放射性同位素(諸如³H及¹⁴C)之彼等。此等同位素標記化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析，或可用於患者之放射性治療。經氘標記或取代之如本文中所述之治療性化合物或其醫藥上可接受之鹽可具有改善之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質，該等性質與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。經較重同位素(諸如氘)置換可提供自更高代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。經¹⁸F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。如本文中所述之同位素標記化合物或其醫藥上可接受之鹽一般可藉由進行反應圖或實例中所揭示之程序及以下所述之製法藉由用容易獲得之同位素標記試劑置換非同位素標記試劑來製備。另外，經較重同位素，特定言之氘(即，²H或D)置換可提供自更高代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求或治療指數之改善。應瞭解，於此上下文中認為氘為式(I)化合物之取代基。此較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素濃化因子限定。於如本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽中，未具體指定為特定同位素之任何原子意在表示該原子之任何穩定同位素。除非另有指定，否則當具體指定位置為「H」或「氫」時，應瞭解，該位置在其天然豐度同位素組合物中具有氫。因此，於如本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽中，具體指定為氘(D)之任何原子意在表示氘。

化合物

本文中提供化合物，其具有下式：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中：環B為經R⁴取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁴取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁴取代或未經取代之5至7員雜芳基；L¹為-NHSO₂-、-SO₂NH-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或吡咯啶-2-酮；X¹及X²獨立地為-N-或-CR²-；X³為-N-或-CR³-，其中X¹、X²及X³中之一者為-N-；R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁶取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁶取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁶取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R²獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基，R³為氫、鹵素、-CN、-OR⁷、-NO₂、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、- C(O)NR^7AR^7B、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR^7AR^7B、-SR^7A、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)(=NR^7A)R^7B、-S(O)₂NR^7AR^7B、-NR^7AR^7B、-NR^7AC(O)R⁷、-NR^7AC(O)OR⁷、-N(R^7A)C(O)NR^7AR^7B、-NR^7AS(O)₂R⁷、-NR^7AS(O)₂NR^7AR^7B、-P(O)(R⁷)₂、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁴為氫、鹵素、-OR⁷、-CN、-S(O)₂R⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基；n為0、1、2、3或4；R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；或，其中R⁵上之原子與L¹及環B上之原子一起形成4至7員雜環烷基或5至7員雜芳基；各R⁶獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^6AR^6B、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基；R^6A及R^6B獨立地為氫或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基，或R^6A及R^6B與其所連接之氮原子一起形成經R¹⁰取代或未經取代之4至7員雜環烷基；各R⁷獨立地為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基；各R^7A及R^7B獨立地為氫、經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^8A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^8A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^8A取代或未經取代之3至7員雜環烷基；各R^8A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁸獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^8B、-NO₂、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8CR^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)₂R^8B、-S(O)(=NR^8C)R^8D、-S(O)₂NR^8CR^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)₂R^8B、-NR^8CS(O)₂NR^8CR^8D、-P(O)(R^8B)₂、經R⁹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R⁹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為氫、經R^9A取代或未經取代之C_1-6烷基、經 R^9A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^9A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^9A取代或未經取代之3至7員雜環烷基；各R^9A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^9B、-NO₂、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)₂R^9B、-S(O)(=NR^9C)R^9D、-S(O)₂NR^9CR^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)₂R^9B、-NR^9CS(O)₂NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為氫、經R^10A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^10A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^10A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^10A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^10A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、- C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^11A、-NO₂、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)₂R^11A、-S(O)(=NR^11B)R^11C、-S(O)₂NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)₂R^11A、-NR^11BS(O)₂NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)₂、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹¹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹¹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^11A、R^11B及R^11C獨立地為氫、經R^12A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^12A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^12A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^12A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、 -OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^12B、-NO₂、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)₂R^12B、-S(O)(=NR^12C)R^12D、-S(O)₂NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)₂R^12B、-NR^12CS(O)₂NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為氫、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、或未經取代之3至7員雜環烷基；各R¹²獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或- P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_1-6鹵烷氧基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；且R¹³為氫、鹵素、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

於一個實施例中，R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁶取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁶取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁶取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個較佳實施例中，R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基。

於較佳實施例中，R¹為經R⁶取代之C_3-6環烷基或經R⁶取代之3至6員雜環烷基。於較佳實施例中，R¹為經R⁶取代之環己基或經R⁶取代之哌啶基。

R¹可具有式：

於一個實施例中，R¹為經鹵素取代之哌啶基。於另一實施例中，R¹為經甲基、乙基、鹵素或其組合取代之哌啶基。於一個實施例中，R¹為經鹵素取代之環己基。於另一實施例中，R¹為經一個-NR^6AR^6B部分取代之環己基，其中R^6A及R^6B各為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

於一個較佳實施例中，R¹為環A，該環A形成具有式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

其中X¹、X²、X³、L¹、R⁴、R⁵、R⁶及R¹³係如本文中所定義；環A為經R⁶取代或未經取代之C_3-7環烷基，或經R⁶取代或未經取代之3至7員雜環烷基，如本文中針對例如R¹所定義；且m為0、1、2、3、4或5。

於一個實施例中，各R²獨立地為氫、鹵素或-OR⁷。於另一實施例中，各R²獨立地為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。於另一實施例中，各R²獨立地為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，各R²獨立地為氫、-OR⁷或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。在R²獨立地為-OR⁷之情況下，R⁷可為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基，或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，在R²獨立地為-OR⁷之情況下，R⁷為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，在R²獨立地為-OR⁷之情況下，R⁷為經R¹⁰取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代之C_1-6鹵烷基且其中R¹⁰可為鹵素、側氧基、-CN、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹¹取代或未經取代之3至6員雜環烷基。

於仍另一實施例中，在R²獨立地為-OR⁷之情況下，R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於另一態樣中，本文中提供在R²獨立地為-OR⁷之情況下，R⁷為經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個實施例中，R⁷為經R⁸取代或未經取代之氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基或咪唑基。

於較佳實施例中，R²及R³非均為氫。於一個實施例中，R²為氫且R³非氫。於另一實施例中，R²非氫且R³非氫，其中X¹為-N-。於另一實施例中，R²為氫且R³非氫，其中X¹為-N-。

於一個實施例中，R³為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^7AR^7B、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，R³為氫。於另一實施例中，當X¹為N時，R³非氫。於另一實施例中，R³為-OR⁷或-NR^7AR^7B。於一個實施例中，在R³為-OR⁷之情況下，R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個實施例中，在R³為-NR^7AR^7B之情況下，R^7A及R^7B獨立地為氫或經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基。

於另一實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個較佳實施例中，R³為甲基、乙基、丙基或異丙基。於一個較佳實施例中，R³為-C(CH₃)₂F、- C(CH₃)F₂、-CH₂F、-CHF₂、或-CF₃。

於另一實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之4-員雜環烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之氮雜環丁烷基或氧雜環丁烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之5-員雜環烷基。於較佳實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之吡咯啶基、吡咯基、咪唑基、四氫呋喃基、呋喃基、噁唑基、噁唑啶基或異噁唑基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之吡咯啶基、吡咯基、咪唑基、四氫呋喃基、呋喃基、噁唑基、噁唑啶基或異噁唑基，其中R¹⁰為鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-OH、-OCH₃、OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷基、或未經取代之C_1-6鹵烷基。

於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之6-員雜環烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之氧雜環丁烷基或噁唑烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、哌喃基、四氫哌喃基或二噁烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之7-員雜環烷基。於一個實施例中，R³為經R¹⁰取代或未經取代之氧氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基或氧雜環庚烷基。

於一個實施例中，各R⁴為氫、鹵素、-OR⁷、-CN或-S(O)₂R⁷。於另一實施例中，各R⁴為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，各R⁴為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基。

於一個實施例中，n為0、1或2。於另一實施例中，n為1、2或3。於另一實施例中，n為2、3或4。

於一個實施例中，R⁴為鹵素且n為1、2或3。於另一實施例中，R⁴為鹵素且n為1。於一個較佳實施例中，R⁴為F且n為1、2或3。

於另一實施例中，R⁴為-OR⁷且n為1。於一個較佳實施例中，在R⁴為-OR⁷之情況下，R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，R⁴為-O(C_1-3未經取代之烷基)或-O(C_1-3未經取代之鹵烷基)。於另一實施例中，R⁴為-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OC(CH₃)₂F、-OC(CH₃)F₂、-O(CH₂)CH₂F、-O(CH₂)CHF₂或-OCH₂CF₃。

於一個實施例中，L¹為-NHSO₂-、-SO₂NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或吡咯啶-2-酮。於另一實施例中，L¹為-NHSO₂-、-NHC(O)-或吡咯啶-2-酮。於較佳實施例中，L¹為-NHSO₂-。於另一較佳實施例中，L¹為-NHC(O)-。

於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之吡咯啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、或嗎啉基。於特定實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之包含至少一個氮雜原子之4至6員雜環烷基。

於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基，或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基。於一個實施例中，R⁵非苯基。

於另一實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之苄基、經R¹⁰取代或未經取代之吡咯啶基、經R¹⁰取代或未經取代之哌啶基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。R¹⁰可為鹵素、-CN、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之苄基。於特定實施例中，R⁵為未經取代之苄基。於一些實施例中，R⁵為經R¹⁰取代之苄基，其中R¹⁰為氫、鹵素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。

於另一實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之哌啶基。於一些實施例中，R⁵為經R¹⁰取代之哌啶基，R¹⁰為氫、鹵素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。

於仍另一實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至6員環烷基。於一些實施例中，R¹⁰為鹵素、-CN、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，R¹⁰為氫、鹵素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。

於一個實施例中，R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於特定實施例中，R⁵為經R¹⁰取代之C_1-6烷基，其中R¹⁰為氫、鹵素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、- C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。

於一個實施例中，各R⁶獨立地為氫或鹵素。於一個實施例中，各R⁶獨立地為-OR⁷或-NR^6AR^6B。於另一實施例中，各R⁶獨立地為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

於一個實施例中，各R⁶獨立地為氫、鹵素、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或-NR^6AR^6B。於另一實施例中，各R⁶獨立地為氫、鹵素、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

於較佳實施例中，各R⁶獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-O(CH₃)、-(CH₂)₂OCH₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一較佳實施例中，各R⁶獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-O(CH₃)、-(CH₂)₂OCH₃、-CHF₂或-CH₂F。

於一個實施例中，各R⁶獨立地為氫、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，各R⁶獨立地為氫或-NR⁸R⁹，其中至少一個R⁶為-NR^6AR^6B且其中R^6A及R^6B各為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

於一個實施例中，R^6A及R^6B獨立地為氫。於較佳實施例中，R^6A及R^6B獨立地為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。於一個實施例中，R^6A及R^6B與其所連接之氮原子一起形成經R¹⁰取代或未經取代之4至7員雜環烷基。於一個實施例中，R^6A及R^6B與其所連接之氮原子一起形成經R¹⁰取代或未經取代之5員雜環烷基。

於一個實施例中，各R⁷獨立地為經R⁸取代或未經取代之 C_1-6烷基或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，各R⁷獨立地為經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於特定實施例中，各R⁷獨立地為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基。於一個實施例中，各R⁷獨立地為甲基、乙基或丙基。於另一實施例中，各R⁷獨立地為經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，各R⁷獨立地為-CF₃、CHF₂或CH₂F。

於一個實施例中，至少一個R^7A及R^7B為氫。於另一實施例中，各R^7A及R^7B獨立地為經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基或經R^8A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，各R^7A及R^7B獨立地為經R^8A取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R^8A取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，各R^8A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^8A獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^8A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^8A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於另一實施例中，各R^8A獨立地為未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，各R^8A獨立地為未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R⁸獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^8B、-NO₂、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8CR^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)₂R^8B、-S(O)(=NR^8C)R^8D、-S(O)₂NR^8CR^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)₂R^8B、-NR^8CS(O)₂NR^8CR^8D或-P(O)(R^8B)₂，其中R^8B、R^8C及R^8D係如本文中所定義。於一個實施例中，各R⁸為經R⁹取代或未經取代之C_1-6烷基或經R⁹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，各R⁸為經R⁹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R⁹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁹取代或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為氫或經R^9A取代或未經取代之C_1-6烷基。於另一實施例中，各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為經R^9A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為經R^9A取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R^9A取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，各R^9A獨立地為氫、鹵素、側氧基、- CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。於一個實施例中，各R^9A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^9A獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^9A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^9A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於一個實施例中，各R^9A獨立地為未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，各R^9A 獨立地為未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^9B、-NO₂、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)₂R^9B、-S(O)(=NR^9C)R^9D、-S(O)₂NR^9CR^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)₂R^9B、-NR^9CS(O)₂NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)₂，其中R^9B、R^9C及R^9D係如本文中所定義。

於一個實施例中，各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。於一個實施例中，各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R⁹獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、 -OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R⁹獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R⁹獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於一個實施例中，各R⁹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，各R⁹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基。於另一實施例中，各R⁹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為氫。於另一實施例中，各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為經R^10A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^10A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^10A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^10A取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，各R^10A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、- C(CH₃)F₂。

於一個實施例中，各R^10A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^10A獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^10A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^10A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於另一實施例中，各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為未經取代之C_1-6烷氧基。於另一實施例中，各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基。於仍另一實施例中，各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、- CN、-OR^11A、-NO₂、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)₂R^11A、-S(O)(=NR^11B)R^11C、-S(O)₂NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)₂R^11A、-NR^11BS(O)₂NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)₂，其中R^11A、R^11B及R^11C係如本文中所定義。

於一個實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。於一個實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於仍另一實施例中，各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於另一實施例中，各R¹⁰獨立地為經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基。於仍另一實施例中，各R¹⁰獨立地為經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，各R¹⁰獨立地為甲基、乙基、丙基或異丙基。於又一實施例中，各R¹⁰獨立地為經R¹¹取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹¹取代或未經取代之3至6員雜環烷基。於仍另一實施例中，各R¹⁰獨立地為經R¹¹取代或未經取代之C_5-7芳基，或經R¹¹取代或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R^11A、R^11B及R^11C獨立地為氫。於一個實施例中，各R^11A、R^11B及R^11C獨立地為經R^12A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^12A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^12A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^12A取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^12B、-NO₂、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)₂R^12B、-S(O)(=NR^12C)R^12D、-S(O)₂NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、- NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)₂R^12B、-NR^12CS(O)₂NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)₂，其中R^12B、R^12C及R^12D係如本文中所定義。

於一個實施例中，各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。於一個實施例中，各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹¹獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹¹獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹¹獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、- OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於另一實施例中，各R¹¹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基或異丙基)。於另一實施例中，各R¹¹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，各R¹¹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基。於又一實施例中，各R¹¹獨立地為經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。於一個實施例中，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。於一個實施例中，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、- S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^12A獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^12A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R^12A獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於另一實施例中，各R^12A獨立地為未經取代之C_1-6烷氧基。於仍另一實施例中，各R^12A獨立地為未經取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基或異丙基)。於又一實施例中，各R^12A獨立地為未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，各R^12A獨立地為未經取代之C_3-7環烷基或未經取代之3至6員雜環烷基。於另一實施例中，各R^12A獨立地為未經取代之C_5-7芳基或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為氫。於另一實施例中，各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為未經取代之C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基或異丙基)。於仍另一實施例中，各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為未經取代之C_3-7環烷基或未經取代之3至7員雜環烷基。

於一個實施例中，各R¹²獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂。

於一個實施例中，各R¹²獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹²獨立地為氫、鹵素、-CN、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹²獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。於另一實施例中，各R¹²獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、- C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂。

於另一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_1-6烷氧基。於另一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_1-6烷基。於一個實施例中，各R¹²獨立地為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。於仍另一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_1-6烷氧基。於仍另一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_1-6鹵烷基(例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F或-C(CH₃)F₂)。於又一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_1-6鹵烷氧基。於又一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_3-7環烷基或未經取代之3至6員雜環烷基。於另一實施例中，各R¹²獨立地為未經取代之C_5-7芳基或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，R¹³為氫或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。於另一實施例中，R¹³為鹵素。於較佳實施例中，R¹³為氫。

於一個實施例中，X¹及X²獨立地為-CR²-。於另一實施例中，X¹為-N-。於另一實施例中，X²為-N-。

於一個實施例中，X³為-CR³-。於較佳實施例中，X³為-N-。

X³為-N-或-CR³-，其中X¹、X²及X³中之一者為-N-。

於一個實施例中，環B為經R⁴取代或未經取代之C_3-7環烷基。於另一實施例中，環B為經R⁴取代或未經取代之3至7員雜環烷基。於另一實施例中，環B為經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基。於仍另一實施例中，環B為經R⁴取代或未經取代之5至7員雜芳基。

於一個實施例中，環B為經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基。於較佳實施例中，環B為經R⁴取代或未經取代之苯基。於一個實施例中，環B具有式：

其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR⁷、-S(O)₂R⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-6環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷氧基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷氧基，其中R⁷及R¹⁰係如本文中所定義(例如，如針對R⁴)。

於一個實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR⁷或-S(O)₂R⁷。於一個實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素或-CN。於另一實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素或-OCF₃。於另一實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-6環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷氧基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷氧基。

於一個實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於另一實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫或鹵素。

於一個實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、-CN或-S(O)₂R⁷。於另一實施例中，各R⁴為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於仍另一實施例中，各R⁴為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基。

於一個實施例中，環B具有式(B1)，其中R^4A為鹵素(例如F)且R^4B為氫。於另一實施例中，環B具有式(B1)，其中R^4A為鹵素(例如F)且R^4B為氫。於仍另一實施例中，環B具有式(B1)，其中R^4A及R^4B為鹵素(例如F)。

於一個實施例中，環B具有式(B2)，其中R^4A、R^4B及R^4C為鹵素(例如F)。於另一實施例中，環B具有式(B2)，其中R^4A及R^4B為鹵素且R^4C為氫。於仍另一實施例中，環B具有式(B2)，其中R^4A為鹵素，R^4B為氫且R^4C為鹵素。於另一實施例中，環B具有式(B2)，其中R^4A、R^4B及R^4C中之至少一者為F或-OCF₃。

於一個實施例中，環B具有式(B3)，其中R^4A及R^4C為鹵素。於一個實施例中，環B具有式(B3)，其中R^4A及R^4C中之至少一者為F或-OCF₃。

於一個實施例中，環B具有式(B4)，其中R^4A、R^4B及R^4D為鹵素(例如F)。於另一實施例中，環B具有式(B4)，其中R^4A及R^4B為鹵素且R^4D為氫。於仍另一實施例中，環B具有式(B4)，其中R^4A為鹵素，R^4B為氫且R^4D為鹵素。於另一實施例中，環B具有式(B4)，其中R^4A、R^4B及R^4D中之至少一者為F或-OCF₃。

於另一實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D中之至少一者為-OR⁷。於一個較佳實施例中，在R^4A、R^4B、R^4C及R^4D中之至少一者為-OR⁷之情況下，R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。於一個實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D中之至少一者為 -O(C_1-3未經取代之烷基)或-O(C_1-3未經取代之鹵烷基)。於另一實施例中，R^4A、R^4B、R^4C及R^4D中之至少一者為-OCH₃、-OCH₂CH₃、-O(CH₂)₂CH₃、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OC(CH₃)₂F、-OC(CH₃)F₂、-O(CH₂)CH₂F、-O(CH₂)CHF₂或-OCH₂CF₃。

於一個實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽包括下式：

於一個較佳實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽包括式(IIA)。

於另一實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽包括下式：

於一個較佳實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽包括式(IID)。

於仍另一實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽包括下式：

於又一實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽包括下式：

於一個實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1中所述之化合物。其他相同但是編號不同之化合物結構表示立體異構體混合物。

於一個實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽為表2中所述之化合物。

合成化合物及其醫藥上可接受之鹽

如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由合成途徑合成，該等途徑包含類似於化學技術中熟知之彼等之製程，特定言之根據本文中所包含之描述，及述於以下之針對其他雜環之彼等：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，編輯Katritzky及Rees,Elsevier,1997，例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie,(9)：1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41：1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12)：1328-31,(1990)，其各者以引用的方式明確地併入。起始物質一般自商業來源，諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)可得或使用方法輕易製備(例如，藉由一般述於Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1-23卷，Wiley,N.Y.(1967-2006編輯)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編輯Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(亦經由Beilstein線上資料庫可得)中之方法製備)。亦可按照US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177及WO 2007/100646中發現之程序製備如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。

可用於合成如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫去保護基)及必要試劑及中間體包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH出版社(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；及L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本中所述之彼等。

如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽可單獨製備或呈包含至少2種，例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物之化合物庫製備。如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽之庫可藉由組合分離及混合方法或藉由多個平行合成使用例如溶液相或固相化學製備。因此，根據另一態樣，本文中提供包含如本文中所述之至少2種化合物或其醫藥上可接受之鹽之化合物庫。

實例提供用於製備如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽之示例性方法。熟習此項技術者將瞭解，可使用其他合成途徑合成如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽。雖然於實例中描述及討論特定起始物質及試劑，但是可容易替換其他起始物質及試劑以提供各種衍生物及/或反應條件。此外，如由所述方法製備之許多示例性化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據本發明使用習知化學進一步改性。

於製備如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽中，中間體之遠程官能團(例如初級或二級胺)之保護可係必要的。對此保護之需要將取決於遠程官能團之性質及製備方法之條件變化。適宜胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧羰基(Fmoc)。可容易確定對此保護之需要。針對保護基及其用途之一般描述，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。

於製備如本文中所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法中，可有利地自彼此及/或自起始物質分離反應產物。各步驟或一系列步驟之所需產物藉由此項技術中常見技術分離及/或純化至所需均勻性程度。通常此等分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相及正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析法及裝置；小尺度分析；模擬移動床(SMB)及製備型薄層或厚層層析法，以及小尺度薄層及急驟層析法之技術。

分離方法之另一種類別涉及用所選試劑處理混合物以結合至所需產物、未反應之起始物質、反應副產物或類似者或致使其以其他方式可分離。此等試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或類似者。或者，該等試劑可在鹼性物質之情況下為酸，在酸性物質之情況下為鹼，為諸如抗體之結合試劑、結合蛋白、諸如冠醚之選擇性螯合劑、液體/液體離子萃取試劑(LIX)或類似者。適宜分離方法之選擇取決於所涉及之材料之性質，諸如於蒸餾及昇華中沸點及分子量、於層析法中極性官能基之存在或不存在、於多相萃取中酸性及鹼性介質中之材料之穩定性及類似者。

可基於其物理化學差異藉由諸如層析法及/或分級結晶之方法將非對映異構體混合物分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下分離：藉由與適宜光學活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫雪氏(Mosher’s)醯氯)反應將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離該等非對映異構體及將個別非對映異構體轉化(例如，水解)成對應純淨對映異構體。同樣，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽中之一些可為阻轉異構體(例如，經取代之聯芳基)。亦可藉由使用對掌性HPLC管柱分離對映異構體。

單獨立體異構體(例如實質上無其立體異構體之對映異構體)可藉由使用諸如形成非對映異構體之方法使用光學活性解析劑解析外消旋混合物來獲得(Eliel,E.及Wilen,S.「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3)：283-302)。本文中所述之對掌性化合物或其醫藥上可接受之鹽之外消旋混合物可藉由任何適宜方法分離及單離，該方法包括：(1)利用對掌性化合物形成離子非對映異構體鹽及藉由分級結晶或其他方法分離，(2)利用對掌性衍化試劑形成非對映異構體化合物，分離該等非對映異構體，及轉化成純淨立體異構體，及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純淨或經濃化立體異構體。參見：「Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,」Irving W.Wainer編輯，Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。

在方法(1)下，非對映異構體鹽可藉由對映異構體純淨對掌性鹼(諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明(amphetamine))及類似者)與具有酸性官能團之不對稱化合物(諸如甲酸及磺酸)反應形成。可誘導非對映異構體鹽藉由分級結晶或離子層析法分離。用於分離胺基化合物之光學異構體，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可導致非對映異構體鹽之形成。

或者，藉由方法(2)，使待解析之基質與對掌性化合物之一種對映異構體反應以形成非對映異構體對(E.及Wilen,S.「Stereochemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons,Inc.,1994，第322頁)。非對映異構體化合物可藉由以下形成：使不對稱化合物與對應異構體純淨對掌性衍化試劑(諸如甲基衍化劑)反應，接著分離非對映異構體及水解以產生純淨或經濃化對映異構體。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如甲酯，例如在鹼之存在下(-)氯甲酸甲酯，或莫雪酯、乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47：4165)，及針對兩種阻轉異構體對映異構體或非對映異構體之存在分析¹H NMR光譜。阻轉異構體化合物之穩定非對映異構體可藉由正相及逆相層析法按照分離阻轉異構體萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)分離及單離。藉由方法(3)，兩種對映異構體之外消旋混合物可藉由層析法使用對掌性固定相(「Chiral Liquid Chromatography」(1989)W.J.Lough編輯，Chapman and Hall,New York；Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513：375-378)分離。經濃化或經純化之對映異構體可藉由用於區分具有不對稱碳原子之其他對掌性分子之方法(諸如光學旋轉及圓偏光二色性)區分。

化合物之投與

本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由適於待治療之病狀之任何途徑投與。適宜途徑包括口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、透皮、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、陰道、腹膜內、肺內及鼻內。針對局部免疫抑制治療，化合物可藉由病灶內投與(包括輸注或在移植之前以其他方式使移植物與抑制劑接觸)投與。應瞭解，較佳途徑可隨著例如接受者之病狀變化。在經口投與化合物之情況下，可利用醫藥上可接受之載劑或賦形劑將其調配成丸劑、膠囊劑、錠劑等。於一個較佳實施例中，針對口服投與，化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配成丸劑、膠囊劑或錠劑。在非經腸投與化合物或其醫藥上可接受之鹽之情況下，可將其利用醫藥上可接受之非經腸媒劑及呈可注射單位劑型調配，如下詳述。

因此，於一個實施例中，本文中提供醫藥組合物，其包含如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。於一個實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽呈能向個體經口或非經腸投與之醫藥組合物投與。本文中所述化合物可經調配用於局部或非經腸用途，其中將化合物溶解或以其他方式懸浮於適用於注射、懸浮液、糖漿、乳霜、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳液之溶液中。

口服投與可促進患者服用化合物(例如，呈醫藥組合物調配)之順服性，從而增加順服性及功效。包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之口服醫藥組合物包括(但不限於)錠劑(例如包衣、非包衣及可咀嚼)及膠囊(例如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、腸包衣膠囊及持續釋放膠囊)。錠劑可藉由直接壓縮，藉由濕法造粒或藉由乾法造粒製備。包含本文中所述化合物之口服醫藥組合物可經調配用於延遲或延長釋放。於一個較佳實施例中，口服醫藥組合物包含經調配成錠劑之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

治療人類患者之劑量範圍可自約10mg至約1000mg之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。典型劑量可為約100mg至約300mg之化合物。可一天一次(QD)、一天兩次(BID)或更頻繁投與劑量，取決於藥物動力學及藥效學性質，包括特定化合物之吸收、分佈、代謝及排泄。如本文中所用之投與係指給藥頻率且非(例如)本文中所述患者必須服用之針對劑量之個別單位的數目。因此，於一些實施例中，患者可服用兩個或更多個劑量單位(例如兩個或更多個丸劑/錠劑/膠囊劑)QD。此外，毒性因素可影響劑量及投與方案。當經口投與時，可每日或更少頻率攝入丸劑、膠囊劑或錠劑持續特定時間段。可重複方案持續許多個治療週期。

治療方法

於本文中所提供之一個態樣中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於藉由投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽治療患有產生自以下之疾病或病症之患者：與UPR路徑相關聯之異常細胞生長、功能或行為，諸如癌症；免疫病症；心血管疾病；病毒感染；發炎；代謝/內分泌病症；或神經病症。於本文中所提供之方法之一個實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於藉由投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽治療患有產生自以下之IRE1相關疾病或病症之患者：與UPR路徑相關之異常細胞生長、功能或行為，諸如癌症；免疫病症；心血管疾病；病毒感染；發炎；代謝/內分泌病症；或神經病症。

本文中提供藉由向患有如本文中所述之IRE1相關疾病或病症之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療IRE1相關疾病或病症的方法。於另一實施例中，為藉由向患有癌症之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來製備癌症的方法。該癌症為IRE1相關疾病或病症。

本文中所提供之方法包括藉由向患有本文中所提供之實體腫瘤/癌症之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療實體腫瘤/癌症。例如，可對患有以下癌症之患者進行有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌(cervix cancer)、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌(stomach cancer)、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽汁通道、腎癌(kidney carcinoma)、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、支氣管癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)、子宮內膜癌、腎癌(renal cancer)、泌尿膀胱癌、子宮癌及子宮頸癌(uterine cervix cancer)。

於另一實施例中，本文中所提供之方法包括藉由向患有癌症之患者投與有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療癌症，其中該癌症包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。

於某些實施例中，該癌症為乳癌。乳癌可係I、II、III或IV期，如此項技術中所瞭解。於一個實施例中，該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。於另一實施例中，該乳癌為Her2陰性乳癌。於仍另一實施例中，該乳癌為HR+乳癌。

本文中亦提供藉由投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療患有血液癌之患者之此血液癌的方法。該血液癌可為例如淋巴瘤、淋巴細胞性白血病(急性(ALL)及慢性(CLL))、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或非霍奇金氏淋巴瘤。於一個實施例中，本文中之方法包括藉由投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療患有多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或骨髓化生不良症候群(MDS)之患者。

於一個實施例中，為藉由向患有MM之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療MM的方法。該MM可係I、II、III或IV期，如此項技術中所瞭解。於另一實施例中，為藉由向患有AML之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療AML的方法。該AML可係I、II、III或IV期，如此項技術中所瞭解。於另一實施例中，為藉由向患有CML之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療CML的方法。該CML可係I、II、III或IV期，如此項技術中所瞭解。於另一實施例中，為藉由向患有MDS之患者投與有效量之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療MDS的方法。應進一步瞭解，此等癌症可係復發或難治，如本文中所提供。

於一個實施例中，該癌症為IRE1介導之癌症(即，相對於對照具有IRE1之異常表現或活性之癌症)。於一個實施例中，該IRE1介導之癌症具有增加之IRE1表現。於另一實施例中，該IRE1介導之癌症具有增加之IRE1活性。此等增加可針對對照量測(例如針對具有預定IRE1功能、表現、活性之患者；或例如在用本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽治療之前、期間或之後於單個患者中之量測)。如上所提供之癌症包括IRE1介導之癌症。

本文中所述之方法及用途亦包含實施例，其中化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自由以下組成之群之一或多種另外治療劑組合投與：抗發炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、如本文中所述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑、治療代謝病症之藥劑、治療自體免疫性病症之藥劑、治療免疫缺陷病症之藥劑及其組合。

於本文中所提供之方法之一個實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽與包括以下之一或多種另外治療劑組合投與：皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1 抗體、抗PD-L1抗體、或抗介白素-6抗體、或其組合。

於本文中所提供之方法之另一實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係經組合投與，如本文中所述，其中該另外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、IMiD、抗體或其組合。

於一個實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽與蛋白酶體抑制劑組合投與。於一個實施例中，該蛋白酶體抑制劑包括卡非佐米、硼替佐米或伊沙佐米。於一個實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽與ImiD組合投與，其中該IMiD為來那度胺或泊馬度胺。於本文中所提供之方法之一個實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇組合投與，其中該皮質類固醇包括地塞米松。

於另一實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗PD-L1抗體組合投與。該抗PD-L1抗體可為阿維單抗(avelumab)、杜伐單抗(durvalumab)或阿特珠單抗。於仍另一實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗PD-1抗體組合投與。該抗PD-1抗體可為派姆單抗或納武單抗。

本文中所提供之方法亦可進一步包括放射療法。於某些實施例中，可在投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之前投與放射療法。

本文中進一步提供本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療IRE1相關疾病或病症之方法中，其中該IRE1相關疾病或病症係如本文中所述。於一個實施例中，如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療如上所述之癌症之方法中。於較佳實施例中，該癌症為MM、AML、CML、或MDS。

本文中進一步提供本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑中的用途，其中該IRE1相關疾病或病症係如本文中所述。於一個實施例中，該IRE1相關疾病或病症為如上所述之癌症。於較佳實施例中，該癌症為MM、AML、CML或MDS。應瞭解，提及方法(例如治療方法)之本文中實施例可進一步係指用途或用於如本文中所述之用途之化合物。

本文中所述之方法及用途亦適用於在接受本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與之前先前已經一或多種療法治療之患者。此項技術中熟知患者可經一或多種治療方案治療，尤其針對血液癌，諸如本文中所述之彼等。癌症可係復發或難治性(r/r)(例如患有rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS之患者)。「難治性」癌症係指儘管積極治療但是仍進展之癌症。「復發性」癌症一般係指於用一或多種抗癌劑成功治療後在不存在療法下出現之癌症。因此，於一個實施例中，本文中提供藉由投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療患有r/r癌症(例如rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS)之患者之此癌症的方法。此等方法可包括與本文中所述之一或多種抗癌劑共同投與，如上所述。

因此，於一個實施例中，患者可經一或多種抗癌劑治療。於一個特定實施例中，患者已經如本文中所提供之用於治療血液疾病(諸如例如MM或AML)之2種或更多種抗癌劑治療。於一個實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與一或多種蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。於一個實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與一或多種IMiD，諸如沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺。於另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與化學療法(例如阿糖胞苷、克拉屈濱、氟達拉濱、米托蒽醌、依託泊苷、6-TG、羥基脲、胺甲喋呤、地西他濱或蒽環類抗生素(anthracyclin))。於另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與一或多種皮質類固醇，諸如地塞米松。此等皮質類固醇經常與如此項技術中所瞭解之其他抗癌劑投與。於仍另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與一或多種抗體，諸如例如達雷木單抗、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、阿特珠單抗、阿侖單抗、利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)或奧法木單抗(ofatumumab)。於仍另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與一或多種FLT3抑制劑(例如米哚妥林(midostaurin)或吉列替尼(gilteritinib))。於又一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與一或多種Bcl-2抑制劑，諸如維奈托克或納維托克(navitoclax)。於又一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與伊布替尼、艾代拉裡斯、或度伐裡斯(duvelisib)中之一或多者。於另一實施例中，根據本文中所提供之方法治療之患者先前已經投與如本文中所述之IMiD與蛋白酶體抑制劑及視情況皮質類固醇組合。

可投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽作為第一線(1L)療法(例如在投與另一種抗癌劑之前投與，包括化學療法)。因此，於某些實例中，患者可接受初始化學療法。

應瞭解，本文中所述之方法包括投與包含如本文中所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。此等醫藥組合物亦包含一或多種醫藥上可接受之載劑賦形劑。於一些實施例中，該化合物係選自表1或表2，或其醫藥上可接受之鹽。於一個實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽為表1中所述者。於一個實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽為表2中所述者。

本文中亦提供用本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽治療由需要此治療之人類或動物患者中之IRE1活性之異常水平引起之疾病的方法。該疾病可由IRE1活性之量太低或太高引起。例如，該疾病可由IRE1活性之缺乏或由異常高IRE1活性(例如，IRE1之高活性)引起。該方法包括向患者投與有效量之調節IRE1活性之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽(IRE1調節劑化合物)。

IRE1缺乏可量測為特定個體或健康個體群體中之IRE1活性相較於IRE1活性之正常水平減少的量。減少的IRE1活性之量導致過量錯誤摺疊之蛋白質累積，從而引起疾病狀態。

IRE1高活性可量測為特定個體或健康個體群體中之IRE1活性相較於IRE1活性之正常水平之增加的量。增加的IRE1活性之量可導致例如過量細胞增殖，從而引起疾病狀態。

於一些實施例中，該疾病係與IRE1缺乏相關。此等疾病包括(但不限於)囊性纖維化、色素性視網膜炎、糖尿病或神經退化性疾病。該神經退化性疾病可包括亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿耳珀氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、共濟失調性毛細血管擴張症、巴藤病(Batten disease)(亦稱作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-巴藤病)、牛海綿狀腦病(BSF)、卡納萬病(Canavan disease)、科凱恩(Cockayne)症候群、皮質基底節變性、克羅伊茨費爾特-雅各病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、HIV相關癡呆、甘迺迪氏病(Kennedy's disease)、克臘伯氏病 (Krabbe's disease)、路易體癡呆、Machado-Joseph病(脊髓小腦性共濟失調3型)、多發性硬化症、多系統萎縮症、發作性睡病、神經包柔氏螺旋體病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、家族性中華硬化症(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原發性側索硬化、普里昂病(Prion diseases)、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、沙道夫氏病(Sandhoff's disease)、希爾德氏病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性聯合變性、精神分裂症、脊髓小腦共濟失調(具有變化特性之多種類型)、脊髓性肌肉萎縮、Steele-Richardson-Olszewski病或脊髓癆(Tabes dorsalis)。

於其他實施例中，該疾病係與異常高的IRE1相關。此等疾病包括(但不限於)癌症、發炎性疾病及自體免疫性疾病。示例性癌症包括(但不限於)乳癌及多發性骨髓瘤。於一個實施例中，該疾病為多發性骨髓瘤。於一個實施例中，該疾病為三陰性乳癌。示例性發炎性疾病包括(但不限於)哮喘、慢性發炎、慢性前列腺炎、血管球性腎炎、過敏、發炎性腸病、骨盆發炎性疾病、再灌注損傷、類風濕性關節炎、移植排斥及血管炎。示例性自體免疫性疾病包括(但不限於)XBP1連鎖之克羅恩氏病(Crohn's disease)、乳糜瀉(Coeliac disease)、1型糖尿病(IDDM)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏(Sjogren's)症候群、查格-施特勞斯氏(Churg-Strauss)症候群、橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、特發性血小板減少性紫癜及類風濕性關節炎。於一個實施例中，該疾病為XBP1連鎖之克羅恩氏病。

醫藥調配物

如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。因此，本文中進一步提供醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

典型調配物係藉由本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與賦形劑混合來製備。適宜載劑、稀釋劑及賦形劑包括(但不限於)諸如以下之物質：碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及類似者。所使用之特定賦形劑將取決於施用本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方式及目的。一般基於投與哺乳動物確認為安全(GRAS)之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及可溶或可混溶於水中之其他無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑，及其他已知可提供藥物(即本文中所述化合物或其醫藥組合物)之完美呈現或有助於製造醫藥產品(即藥劑)之添加劑。

調配物可使用習知溶解及混合程序製備。例如，在上述賦形劑中之一或多者之存在下，將大量原料藥(即本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知錯合劑錯合))溶解於適宜溶劑中。如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽通常經調配成醫藥劑型以提供藥物之容易可控劑量以使患者能依從處方方案。

用於施用之醫藥組合物(或調配物)可以各種方式包裝，取決於投與藥物所用之方法。一般而言，用於分配之物品包括其中存放呈適宜形式之醫藥調配物之容器。適宜容器包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及類似者之材料。該容器亦可包含防篡改組裝以防止輕率地訪問包裝之內容物。此外，該容器在其上存放標籤，該標籤描述該容器之內容物。該標籤亦可包含適宜警告。

如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥調配物可針對各種投與途徑及類型製備。例如，具有所需純度之如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版，Osol,A.編輯)混合，呈凍乾調配物、研磨粉末或水溶液之形式。調配可藉由在環境溫度下在適宜pH下，及在所需純度下，與生理上可接受之載劑(即，在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來進行。調配物之pH主要取決於特定用途及化合物之濃度，但是範圍可自約3至約8。例如，於乙酸鹽緩衝液中在pH 5下之調配物可為適宜實施例。

醫藥組合物通常可呈固體組合物、凍乾調配物或呈水溶液儲存。

本文中所述之醫藥組合物可以一定方式，即，符合良好醫藥實務之量、濃度、時程表、過程、媒劑及投與途徑調配、給藥及投與。於本上下文中考慮之因素包括正在治療之特定病症、正在治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之原由、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時程表、及醫藥實務者已知之其他因素。待投與之化合物之有效量將由此等考量控制，且為改善或治療過度增生性病症所需之最小量。

作為一般建議，每劑量非經腸投與之抑制劑之初始醫藥上有效量將係於約0.01至100mg/kg之範圍內，即約0.1至20mg/kg患者體重 /天，其中所用化合物之典型初始範圍為0.3至15mg/kg/天。於另一實施例中，本文中所述之醫藥組合物包含約以下量之有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽：1mg至10mg、10mg至25mg、20mg至50mg、50mg至75mg、70mg至100mg、100mg至150mg、100mg至200mg、100mg至500mg、200mg至500mg、250mg至500mg、500mg至1000mg、或750mg至1000mg。

可接受之醫藥上可接受之賦形劑係在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁基或苄基醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；雷瑣酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。活性醫藥成分亦可例如於膠體藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或於大乳液中藉由凝聚技術或藉由介面聚合陷留於製備之微膠囊中，例如，各自為羥甲基纖維素微膠囊或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.編輯(1980)中。

可製備如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質係呈成型物品(例如，薄膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-丙烯酸甲酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(US 3773919)、L-麩胺酸及L-麩胺酸γ-乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮脯利特組成之可注射微球))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

該等調配物包括適用於本文中詳述之投與途徑之彼等。該等調配物可方便地呈單位劑型呈現且可藉由任何方法製備。技術及調配物一般見於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此等方法包括使活性成分與構成一或多種附加成分之載劑締合的步驟。一般而言，該等調配物藉由均勻且緊密地使活性成分與液體載劑或經細分之固體載劑或二者締合，及然後若需要，則將產品塑型來製備。

適用於口服投與之如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之調配物可呈離散單元(諸如丸劑、膠囊劑、扁囊劑或錠劑)製備，該等單元各含有預定量之此化合物或其醫藥上可接受之鹽。壓縮錠劑可藉由於適宜機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由於適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀活性成分之混合物來製備。該等錠劑可視情況經包衣或刻痕及視情況經調配以便提供活性成分自其緩慢或控制釋放。針對口服使用，可製備錠劑 (Tablet)、喉錠(troche)、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑。意欲用於口服使用之如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之調配物可根據用於製造醫藥組合物之任何方法製備及為提供可口製劑，此等組合物可含有包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之一或多種劑。含有活性成分之錠劑與適用於製造錠劑之無毒醫藥上可接受之賦形劑摻合係可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，諸如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣或可藉由包括微膠囊化之已知技術包衣以延遲於胃腸道中崩解及吸收及從而提供歷時較長時間之持續活動。例如，可採用時間延遲材料，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟一起。

用於治療眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)，該等調配物較佳地呈含有例如0.075至20% w/w之量之活性成分之局部軟膏或乳霜施覆。當呈軟膏調配時，可採用活性成分與石蠟族或水可混溶軟膏基質。或者，該等活性成分可利用水包油乳霜基呈乳霜調配。若所需，則乳霜基質之水相可包含多羥基醇，即，具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可期望地包含增強活性成分通過皮膚或其他受影響區域吸收或滲透之化合物。此等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。本文中所提供之組合物之乳液之油相可自已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但是其期望地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油二者之混合物。較佳地，包含親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起。亦較佳地包含油及脂肪二者。一起，乳化劑與穩定劑或不含穩定劑組成所謂之乳化蠟，及該蠟與油及脂肪一起組成所謂之乳化軟膏基質，該軟膏基質形成乳霜調配物之油性分散相。適用於本文中所述之調配物之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆寇醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。

包含如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之水性懸浮液可含有活性物質與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合。此等賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，及分散或潤濕劑，諸如天然產生之磷脂(例如，卵磷脂)、伸烷基氧化物與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)。該水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。

如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑(諸如無菌可注射水性或油質懸浮液)之形式。此懸浮液可使用上述適宜分散或潤濕劑及懸浮劑調配。該無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液(諸如含於1,3-丁二醇中之溶液)或呈凍乾粉末製備。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏(Ringer's)溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，可習慣地採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)同樣可用於製備可注射劑。

可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將取決於所治療之宿主及特定投與模式變化。例如，意欲向人類口服投與之緩釋調配物可含有與適宜且方便量之載劑物質混合之約1至1000mg之活性物質，該載劑物質可自總組合物之約5至約95%變化(重量：重量)。可製備醫藥組合物以提供用於投與之容易可量測之量。例如，意欲靜脈內輸注之水溶液可含有約3至500μg之活性成分/毫升溶液使得在約30mL/hr之速率下之適宜體積之輸注可發生。

適用於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，該等溶液可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及致使該調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；及可包含懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。

適用於向眼睛局部投與之調配物亦包括眼藥水，其中將活性成分溶解或懸浮於適宜載劑，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳地以約0.5至20% w/w，例如約0.5至10% w/w，例如約1.5% w/w之濃度存在於此等調配物中。

適用於口中局部投與之調配物包括包含活性成分於調味基，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠中之口含錠；包含活性成分於惰性基(諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)中之含藥錠；及包含活性成分於適宜液體載劑中之漱口劑。

用於直腸投與之調配物可呈具有適宜基質(包括例如可可油或水楊酸酯)之栓劑呈現。

適用於肺內或鼻投與之調配物具有例如0.1至500微米之範圍之顆粒尺寸(包括以諸如0.5、1、30微米、35微米等之增量微米之0.1與500微米之間之範圍的顆粒尺寸)，其藉由通過鼻道快速吸入或藉由通過口吸入以便到達肺泡囊來投與。適宜調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠或乾粉投與之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑(諸如迄今用於治療或預防如下所述之病症之化合物)遞送。

適用於陰道投與之調配物可呈子宮托、衛生棉塞、乳霜、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧調配物呈現，該等調配物含有除了活性成分外認為適宜之此等載劑。

該等調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中包裝，及可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件中，僅需要在使用之前添加無菌液體載劑(例如水)用於立即注射。臨時注射溶液及懸浮液自無菌粉末、顆粒及先前所述類型之錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文中詳述之活性成分之每日劑量或單位每日亞劑量或其適宜部分之彼等。

如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於獸用組合物中，該等組合物包含如上所定義之至少一種活性成分與獸用載劑一起。獸用載劑為可用於投與組合物之目的之物質且可為固體、液體或氣體物質，其原本係惰性或於獸用領域中可接受且與活性成分相容。此等獸用組合物可非經腸、經口或藉由任何其他所需途徑投與。

組合療法

本文中所述化合物及其醫藥上可接受之鹽可單獨或與用於治療本文中所述疾病或病症(諸如發炎或過度增生性病症(例如癌症))之另外治療劑組合採用。於某些實施例中，如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與另外第二治療化合物於醫藥組合物調配物或給藥方案中組合作為組合療法，該第二治療化合物具有抗發炎或抗過度增生性質或可用於治療發炎、免疫反應病症或過度增生性病症(例如癌症)。另外治療可為Bcl-2抑制劑、JAK抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、抗發炎劑、免疫調節劑、如本文中所述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑、及治療免疫缺陷病症之藥劑。該第二治療劑可為NSAID抗發炎劑。該第二治療劑可為如本文中所述之抗癌劑。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳地具有與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之互補活性使得其不會不利影響彼此。此等化合物以有效用於預期目的之量適宜地存在於組合中。於一個實施例中，本文中所提供之組合物包含化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物或醫藥上可接受之鹽，與諸如NSAID之治療劑組合。

組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩個或更多個投與投與。組合投與包括使用分開調配物或單獨醫藥調配物共同投與，及以任一順序之連續投與，其中較佳地存在時間段，此時兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性。

以上共同投與之藥劑中之任一者之適宜劑量為目前使用之彼等且可降低，由於新近識別之藥劑與其他治療劑或治療之組合作用(協同)。

組合療法可提供「協同」且證實「協同性」，即，當活性成分一起使用時達成之效果大於自分開使用化合物產生之效果之總和。當活性成分：(1)共同調配及投與或呈組合單位劑量調配物同時遞送；(2)呈分開調配物藉由交替或平行遞送；或(3)藉由一些其他方案時，可達成協同效應。當以交替療法遞送時，當依序投與或遞送化合物(例如，藉由於分開注射器中之不同注射液、分開丸劑或膠囊、或分開輸注)時，可達成協同效應。一般而言，在交替療法期間，依序(即，連續)投與各活性成分之有效劑量，然而於組合療法中，一起投與兩種或更多種活性成分之有效劑量。

於療法之特定實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受者之鹽可與其他治療性激素劑或抗體劑(諸如本文中所述之彼等)組合，以及與手術療法及放射療法組合。因此本文中所提供之組合療法包括投與本文中所述之至少一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，及使用如本文中所提供之至少一種其他癌症治療方法。將選擇本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽及其他醫藥活性治療劑之量及投與之相對時間以達成所需組合治療效果。

於一些實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下組合使用：芳香酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR路徑抑制劑、CDK 4/6抑制劑、HER-2抑制劑、SERM、SERD、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、HSP90抑制劑、VEGFR抑制劑、AKT抑制劑、化學療法或其任何組合。

於一些實施例中，包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物與選自以下之治療劑組合投與：紫杉醇、阿納托唑、依西美坦、環磷醯胺、表柔比星、氟維司群、來曲唑、帕博西尼、吉西他濱、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®,Genentech)、曲妥珠單抗美坦新 (KADCYLA®,Genentech)、培非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭、他莫西芬、多西他奇、托瑞米芬、長春瑞濱、卡培他濱及伊沙倍隆(ixabepilone)。

於一些實施例中，本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與激素阻斷療法、化療、放射療法、單株抗體或其組合組合使用。

本文中亦提供藉由使表現Ire1之癌細胞與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸來抑制或殺死表現Ire1之癌細胞之方法。於該等方法之一個實施例中，於活體內進行接觸(例如，該接觸為投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之結果)。因此，於該等方法之另一實施例中，抑制或殺死癌細胞於活體內發生。於仍另一實施例中，該表現IRE1之癌細胞係於本文中所述之人類患者中。

本文中所述化合物之代謝物

本文中亦提供本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之活體內代謝產物。此等產物可例如自所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酶促裂解及類似者產生。因此，本文中提供藉由方法產生之化合物，該方法包括使本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物之時間段。

代謝產物通常藉由以下識別：製備如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之放射性標記(例如，¹⁴C或³H)同位素，將其以可檢測劑量(例如，大於約0.5mg/kg)非經腸投與給動物(諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或人，允許發生代謝之足夠時間(通常約30秒至30小時)及將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品單離。此等產物係容易單離，因為其經標記(其他係藉由使用能結合於代謝物中生存之抗原決定基之抗體單離)。以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定代謝物結構。一般而言，以與習知藥物代謝研究相同之方式進行代謝物之分析。代謝產物(只要其原本未於活體內發現)可用於本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之治療性給藥之診斷分析。

製品

本文中亦提供製品或套組，其含有可用於治療上述疾病及病症(例如癌症)之物質。於一個實施例中，該套組包含包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之容器。該套組可進一步包含在容器上或與容器相關之標籤或包裝插入物。適宜容器包括例如瓶、小瓶、注射器、起泡包裝等。該容器可自此項技術中已知之各種材料(諸如金屬、玻璃或塑膠)形成。該容器可容納有效用於治療病狀之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其調配物且可具有無菌出入孔(例如，該容器可為經靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之瓶塞之小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。該標籤或包裝插入物指示該化合物係用於治療選擇之病狀，諸如癌症。此外，該標籤或包裝插入物可指示待治療之患者為患有諸如過度增生性病症、動脈粥樣硬化、神經退化、心臟肥大、疼痛、偏頭痛或神經創傷性疾病或事件之病症者。於一個實施例中，該標籤或包裝插入物指示包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物可用於治療自異常細胞生長產生之病症。於一個實施例中，該標籤或包裝插入物指示包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物可用於治療自動脈粥樣硬化產生之病症。該標籤或包裝插入物亦可指示該組合物可用於治療其他病症。或者或另外，該製品可進一步包含第二容器，該第二容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，諸如注射用抑菌水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。其可進一步包含自商業及使用者立場所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、填料、針及注射器。

該套組可進一步包含投與本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽及若存在，則第二醫藥調配物之指南。例如，若該套組包含包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之第一組合物及第二醫藥調配物，則該套組可進一步包含向有需要患者同時、依序或分開投與該第一及第二醫藥組合物之指南(例如，根據本文中所討論之共同投與途徑)。因此，於一個實施例中，為用於治療藉由IRE1介導之病狀之套組，其中該套組包含化合物或其醫藥上可接受之鹽(經調配成本文中所述醫藥組合物)及使用說明。

於另一實施例中，該等套組適用於遞送本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之固體口服形式，諸如錠劑或膠囊。此套組較佳地包含許多單位劑量。此等套組可包含具有以其預期使用之順序定向之劑量的卡片。此套組之實例為起泡包裝。起泡包裝係包裝工業中熟知且廣泛用於包裝醫藥單位劑型。若所需，則可提供記憶輔助，例如，以數字、字母或其他標記之形式或利用日曆插入物，其指定治療時程表中其中可投與劑量之天數。

根據一個實施例中，套組可包含(a)具有其中含有之本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽之第一容器；及視情況(b)具有其中含有之第二醫藥調配物之第二容器，其中該第二醫藥調配物包含具有抗過度增生活性之第二化合物。或者或另外，該套組可進一步包含第三容器，該第三容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。其可進一步包含自商業及使用者立場所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、填料、針及注射器。

於某些其他實施例中，其中該套組包含包含本文中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑之組合物，該套組可包含用於包含分開組合物之容器，諸如分開之瓶或分開之箔包，然而，分開組合物亦可包含於單個未分開容器中。通常，該套組包含投與分開組分之指南。當分開組分較佳地呈不同劑型(例如口服及非經腸)投與，在不同劑量間隔下投與時，或當組合之個別組分之滴度由處方醫師期望時，該套組形式係特別有利。

實施例：

實施例1：一種具有式(I)之化合物：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中：環B為經R⁴取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁴取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁴取代或未經取代之5至7員雜芳基；L¹為-NHSO₂-、-SO₂NH-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或吡咯啶-2-酮；X¹及X²獨立地為-N-或-CR²-；X³為-N-或-CR³-，其中X¹、X²及X³中之一者為-N-； R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁶取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁶取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁶取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R²獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基，R³為氫、鹵素、-CN、-OR⁷、-NO₂、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^7AR^7B、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR^7AR^7B、-SR^7A、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)(=NR^7A)R^7B、-S(O)₂NR^7AR^7B、-NR^7AR^7B、-NR^7AC(O)R⁷、-NR^7AC(O)OR⁷、-N(R^7A)C(O)NR^7AR^7B、-NR^7AS(O)₂R⁷、-NR^7AS(O)₂NR^7AR^7B、-P(O)(R⁷)₂、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁴為氫、鹵素、-OR⁷、-CN、-S(O)₂R⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基；n為0、1、2、3或4；R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁶獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^6AR^6B、經R¹⁰取代或未經取代之 C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基；R^6A及R^6B獨立地為氫或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基，或R^6A及R^6B與其所連接之氮原子一起形成經R¹⁰取代或未經取代之4至7員雜環烷基，各R⁷獨立地為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^7A及R^7B獨立地為氫、經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^8A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^8A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^8A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^8A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁸獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^8B、-NO₂、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8CR^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)₂R^8B、-S(O)(=NR^8C)R^8D、-S(O)₂NR^8CR^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、- NR^8CS(O)₂R^8B、-NR^8CS(O)₂NR^8CR^8D、-P(O)(R^8B)₂、經R⁹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R⁹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為氫、經R^9A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^9A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^9A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^9A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^9A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^9B、-NO₂、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)₂R^9B、-S(O)(=NR^9C)R^9D、-S(O)₂NR^9CR^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)₂R^9B、-NR^9CS(O)₂NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為氫、經R^10A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^10A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^10A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^10A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^10A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^11A、-NO₂、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)₂R^11A、-S(O)(=NR^11B)R^11C、-S(O)₂NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)₂R^11A、-NR^11BS(O)₂NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)₂、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹¹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹¹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^11A、R^11B及R^11C獨立地為氫、經R^12A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^12A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^12A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^12A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^12B、-NO₂、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)₂R^12B、-S(O)(=NR^12C)R^12D、-S(O)₂NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)₂R^12B、-NR^12CS(O)₂NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為氫、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、或未經取代之3至7員雜環烷基，各R¹²獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_1-6鹵烷氧基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；且R¹³為氫、鹵素、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

實施例2：如實施例1之化合物，其具有式(II)：

或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中：環A為經R⁶取代或未經取代之C_3-6環烷基或經R⁶取代或未經取代之3至6員雜環烷基，且m為0、1、2、3、4或5。

實施例3：如實施例1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例4：如實施例1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例5：如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²獨立地為氫、OR⁷、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

實施例6：如實施例5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例7：如實施例6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例8：如實施例5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

實施例9：如實施例8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

實施例10：如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²為氫且R³非氫。

實施例11：如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^7AR^7B、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

實施例12：如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為氫。

實施例13：如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為-OR⁷或-NR^7AR^7B。

實施例14：如實施例13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

實施例15：如實施例13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^7A及R^7B獨立地為氫或經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基。

實施例16：如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例17：如實施例16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為甲基、乙基、丙基或異丙基。

實施例18：如實施例16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。

實施例19：如實施例1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

實施例20：如實施例19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。

實施例21：如實施例1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為鹵素且n為1、2或3。

實施例22：如實施例1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為F且n為1、2或3。

實施例23：如實施例1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為-OR⁷且n為1。

實施例24：如實施例1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例25：如實施例1至24中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L¹為-NHSO₂-、-NHC(O)-或吡咯啶-2-酮。

實施例26：如實施例1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L¹為-NHSO₂-。

實施例27：如實施例1至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L¹為-NHC(O)-。

實施例28：如實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之苄基、經R¹⁰取代或未經取代之吡咯啶基、經R¹⁰取代或未經取代之哌啶基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例29：如實施例1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至6員環烷基。

實施例30：如實施例28或29之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹⁰為鹵素、-CN、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例31：如實施例28或29之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹⁰為氫、鹵素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。

實施例32：如實施例1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫、鹵素、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或-NR^6AR^6B。

實施例33：如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫、鹵素、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

實施例34：如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例35：如實施例1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫或-NR⁸R⁹。

實施例36：如實施例35之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個R⁶為-NR^6AR^6B，其中R^6A及R^6B各為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。

實施例37：如實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基。

實施例38：如實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經R⁶取代之C_3-6環烷基或經R⁶取代之3至6員雜環烷基。

實施例39：如實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經R⁶取代之環己基或經R⁶取代之哌啶基。

實施例40：如實施例1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹具有下式：

實施例41：如實施例1至40中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基。

實施例42：如實施例1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為經R⁴取代或未經取代之苯基。

實施例43：如實施例1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B具有下式：

其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-6環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷氧基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷氧基。

實施例44：如實施例43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例45：如實施例43或44之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫或鹵素。

實施例46：如實施例1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X¹為-N-。

實施例47：如實施例1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X²為-N-。

實施例48：如實施例1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X³為-N-。

實施例49：如實施例1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例50：如實施例1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例51：如實施例1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例52：如實施例1至51中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例53：如實施例1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例54：如實施例1至50或53中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例55：如實施例1至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例56：如實施例1至50或55中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：

實施例57：一種表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

實施例58：一種表2之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

實施例59：一種醫藥組合物，其包含如實施例1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

實施例60：一種治療IRE1相關疾病或病症之方法，該方法包括向患有IRE1相關疾病或病症之個體投與有效量之如實施例1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如實施例59之醫藥組合物。

實施例61：如實施例60之方法，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。

實施例62：如實施例61之方法，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)、肛門癌、陰莖癌、或頭頸癌。

實施例63：如實施例61之方法，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、或骨髓增生性疾病(MPD)。

實施例64：如實施例61之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。

實施例65：如實施例61之方法，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。

實施例66：如實施例60至65中任一項之方法，其進一步包括投與選自由以下組成之群之一或多種另外治療劑：抗發炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑、治療代謝病症之藥劑、治療自體免疫性病症之藥劑、及治療免疫缺陷病症之藥劑。

實施例67：如實施例66之方法，其中該另外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-I1抗體、或抗介白素-6抗體、或其組合。

實施例68：如實施例67之方法，其中該皮質類固醇包括地塞米松。

實施例69：如實施例67之方法，其中蛋白酶體抑制劑包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

實施例70：如實施例67之方法，其中免疫調節劑包括來那度胺或泊馬度胺。

實施例71：如實施例67之方法，其中該抗PD-L1抗體包括阿維單抗、杜伐單抗或阿特珠單抗。

實施例72：如實施例67之方法，其中該抗PD-1抗體包括派姆單抗或納武單抗。

實施例73：如實施例60至72中任一項之方法，其進一步包括投與放射療法。

實施例74：一種如實施例1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如實施例59之醫藥組合物於製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑中的用途。

實施例75：如實施例74之用途，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。

實施例76：如實施例75之用途，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)、肛門癌、陰莖癌、或頭頸癌。

實施例77：如實施例75之用途，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、或骨髓增生性疾病(MPD)。

實施例78：如實施例75之用途，其中該癌症為多發性骨髓瘤。

實施例79：如實施例75之用途，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。

實施例80：一種如實施例1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如實施例59之醫藥組合物，其用於治療IRE1相關疾病或病症之方法中。

實施例81：如實施例80之使用之化合物，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。

實施例82：如實施例81之使用之化合物，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)、肛門癌、陰莖癌、或頭頸癌。

實施例83：如實施例81之使用之化合物，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、或骨髓增生性疾病(MPD)。

實施例84：如實施例81之使用之化合物，其中該癌症為多發性骨髓瘤。

實施例85：如實施例81之使用之化合物，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。

實施例86：如實施例80至85中任一項之使用之化合物，其進一步包括投與選自由以下組成之群之一或多種另外治療劑：抗發炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑、治療代謝病症之藥劑、治療自體免疫性病症之藥劑、及治療免疫缺陷病症之藥劑。

實施例87：如實施例86之使用之化合物，其中該另外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-I1抗體、或抗介白素-6抗體、或其組合。

實施例88：如實施例87之使用之化合物，其中該皮質類固醇包括地塞米松。

實施例89：如實施例87之使用之化合物，其中蛋白酶體抑制劑包括卡非佐米、伊沙佐米或硼替佐米。

實施例90：如實施例87之使用之化合物，其中免疫調節劑包括來那度胺或泊馬度胺。

實施例91：如實施例87之使用之化合物，其中該抗PD-L1抗體包括阿維單抗、杜伐單抗或阿特珠單抗。

實施例92：如實施例87之使用之化合物，其中該抗PD-1抗體包括派姆單抗或納武單抗。

實施例93：如實施例80至92中任一項之使用之化合物，其進一步包括投與放射療法。

實施例94：一種抑制或殺死表現Ire1之癌細胞之方法，該方法包括使該表現Ire1之癌細胞與如實施例1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如實施例59之醫藥組合物接觸。

實施例95：如實施例94之方法，其中該抑制或殺死係於活體內進行。

實施例96：如實施例94之方法，其中該表現Ire1之癌細胞係於人類中。

實施例97：一種調節Ire1活性之方法，該方法包括使Ire1與如實施例1至58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如實施例59之醫藥組合物接觸。

實施例98：一種用於治療藉由IRE1介導之病狀之套組，其包含：a)如實施例59之醫藥組合物；及b)使用說明書。

實例：

下列實例以例示而非限制方式呈現。

縮略語

ACN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲亞碸

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

h：小時

HCl：鹽酸

HPLC：高效液相層析法

IPA：乙酸異丙酯

LCMS：液相層析法-質譜法

Na₂SO₄：硫酸鈉

THF：四氫呋喃

實例1：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物100)

步驟1：(3-胺基-6-氯-2-吡啶基)甲醇

在氮氣下，在0℃下，向含於四氫呋喃(20mL)中之3-胺基-6-氯吡啶-2-甲酸(2.0g，11mmol)之溶液中添加硼烷(1M含於四氫呋喃中，100mL)及在室溫下攪拌24小時。將反應用甲醇及2M HCl淬滅。將反應用碳酸鉀溶液調整至pH=8。將所得溶液用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(7：3)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈淺綠色固體之標題化合物(1.5g，81.6%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=159.0。

步驟2：3-胺基-6-氯-吡啶-2-甲醛

將含於1,2-二氯乙烷(150mL)中之(3-胺基-6-氯-2-吡啶基)甲醇(1.4g，8.83mmol)及二氧化錳(2.3g，26mmol)之混合物在80℃下攪拌24小時。於過濾後，將濾液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(1/2)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(1.2g，86.8%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=157.0。

步驟3：6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮

將3-胺基-6-氯-吡啶-2-甲醛(0.4g，2.57mmol)及尿素(2.32g，38.57mmol)之混合物在135℃下攪拌2小時。將粗產物用水洗滌，以得到呈黃色固體之標題化合物(428mg，91.7%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=182.0。

步驟4：2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶

將含於磷醯氯(10mL)中之6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮(0.1g,0.55mmol)之混合物在105℃下攪拌3小時。在真空下移除大多數溶劑，及將所得混合物倒入冰水中。將混合物用二氯甲烷萃取。移除溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(30%)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈粉紅色固體之標題化合物(61mg，55.4%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=200.0。

步驟5：6-氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶及2-氯-6-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶之混合物

在-10℃下，向含於四氫呋喃(5mL)中之2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.29g，1.45mmol)之溶液中添加硫代甲醇鈉(0.1g，1.45mmol)及在相同溫度下攪拌2小時。將混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取並在真空下濃縮。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(30%)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物(300mg，97.8%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=212.0。

步驟6：2-氟-4-(2-甲基硫烷基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯胺

在氮氣下，在80℃下，將含於1,4-二噁烷(15mL)及水(3mL)中之6-氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶及2-氯-6-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.3g，1.42mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(0.37g，1.56mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.23g，0.28mmol)及碳酸鈉(0.45g，4.25mmol)之混合物攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(18：82)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(100mg，24.6%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=287.1。

步驟7：N-(2-氟-4-(2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺

將含於吡啶(2mL)中之2-氟-4-(2-甲基硫烷基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯胺(80mg，0.28mmol)及α-甲苯磺醯氯(80mg，0.42mmol)之溶液在室溫下攪拌2小時。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(60%)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(63mg，51.2%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=441.1。

步驟8：N-(2-氟-4-(2-(甲磺醯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺

向含於二氯甲烷(3mL)中之N-(2-氟-4-(2-(甲硫基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(43mg,0.10mmol)之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(51mg，0.29mmol)並在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和亞硫酸鈉淬滅及用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑以得到標題化合物(46mg，99.0%產率)LCMS(ESI)：[M+H]⁺=473.1。

步驟9：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯

在氮氣下，在80℃下，將含於二甲亞碸(3mL)中之N-(2-氟-4-(2-(甲磺醯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(46mg，0.10mmol)、(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(27mg，0.11mmol)、氟化銫(45mg、0.29mmol)及N,N-二異丙基乙胺(38mg，0.29mmol)之混合物攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及用水洗滌。在真空下移除溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(60%)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(30mg，47.7%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=645.2

步驟10：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺

向含於二氯甲烷(4mL)中之(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(30mg,0.05mmol)之溶液中添加33% HBr之乙酸溶液(1mL)及在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮溶劑。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(7.2mg，30.3%產率)。

實例2：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物101)

步驟1：2-氯-5-((2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基)吡啶-4-甲酸甲酯

向含於四氫呋喃(30mL)中之5-胺基-2-氯-吡啶-4-甲酸甲酯(1.0g，5.3mmol)之溶液中添加異氰酸三氯乙醯酯(0.71mL，5.97mmol)。將溶液在室溫下攪拌1.5小時。將溶液在真空下濃縮及將殘餘物用乙醚稀釋。藉由過濾收集固體，以得到呈白色固體之標題化合物(1.9g，94.3%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=373.9。

步驟2：6-氯-1H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮

向含於甲醇(70mL)中之2-氯-5-((2,2,2-三氯乙醯基)胺甲醯基胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(1.9g，5.07mmol)之溶液中添加含7M氨之甲醇溶液(10mL，70mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮。將固體用甲醇稀釋。將混合物在80℃下攪拌1.5小時。於移除大多數溶劑後，將混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，以得到呈白色固體之標題化合物(950mg，94.9%產率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 11.72-11.52(br s,2H),8.36(s,1H),7.78(s,1H)。

步驟3：2,4,6-三氯吡啶并[3,4-d]嘧啶

向含於N,N-二乙基苯胺(0.85mL，5.3mmol)中之6-氯-1H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮(950mg，4.81mmol)之混合物中添加磷醯氯(6mL，65mmol)。將溶液在110℃下攪拌3小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物用二氯甲烷及水稀釋。將混合物用二氯甲烷萃取並合併有機層。在真空下移除溶劑。將殘餘物直接用於下個步驟。

步驟4：2,6-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶

在氮氣下，向含於四氫呋喃(20mL)中之2,4,6-三氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.1g，4.8mmol)之混合物中添加三苯基膦(1.27g，4.8mmol)、三正丁基氫化錫(1.5ml，5.6mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(340mg，0.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋及用飽和氟化鉀溶液洗滌。在真空下移除溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(15%)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈紅棕色固體之標題化合物(440mg，45.8%產率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.75(s,1H),9.36(s,1H),8.37(s,1H)。

步驟5：(3S,5S)-3-((6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

在氮氣下，向含於乙醇(12mL)中之2,6-二氯吡啶并[3,4-d] 嘧啶(161mg，0.80mmol)之溶液中添加(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯鹽酸鹽(307mg，1.06mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.46mL，2.78mmol)。將溶液利用微波在100℃下攪拌1小時。將溶液用水及乙酸乙酯稀釋。將溶液用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(60%)溶離之矽膠急驟層析法純化，以得到呈黃色固體之標題化合物(240mg，71.7%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=416.1。

步驟6：(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

向含於1,4-二噁烷(6mL)及水(1.2mL)中之(3S,5S)-3-((6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(240mg，0.58mmol)及4-胺基-3-氟苯基二羥基硼酸頻哪酯(178mg，0.75mmol)之混合物中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(48mg，0.06mmol)、碳酸氫鈉(146mg，1.7mmol)。將混合物在90℃下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。將溶液經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(60%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(180mg，63.6%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=491.2。

步驟7：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯

向含於吡啶(1.2mL)中之(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(93mg，0.19mmol)之溶液中添加α-甲苯磺醯氯(125mg，0.66mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。將反應用二氯甲烷稀釋及用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(60%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(120mg，93.3%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=645.2。

步驟8：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物101)

向含於二氯甲烷(5mL)中之(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(120mg，0.18mmol)之溶液中添加33% HBr之乙酸溶液(4mL)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空下濃縮及利用製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物(27.5mg，30.5%產率)。

實例3： N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺及N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物102)及(化合物103)

N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺

將含於三氟乙酸(10mL)中之(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶基[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯及(3S,5S)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(160mg，0.21mmol)之溶液在50℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化，得到標題化合物。

呈白色固體之N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1- 苯基甲磺醯胺(6.5mg，4.9%產率)。(rt=4.179min，chiralpak IG-3，0.46×5cm；3μm，(己烷：DCM=3：1)(0.1%DEA)：EtOH=85：15，1.0ml/min)。

呈白色固體之N-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(6.4mg，4.9%產率)。(rt=5.029min，chiralpak IG-3，0.46×5cm；3μm，(己烷：DCM=3：1)(0.1%DEA)：EtOH=85：15，1.0ml/min)。

實例4：1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺及1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(化合物104)及(化合物105)

根據實例3製備標題化合物。此提供標題化合物。

呈白色固體之1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(12.4mg，12.4%產率)。(rt=3.566min，對掌性Cellulose-SB，0.46*10cm；3μm，MTBE(0.1%DEA)：MeOH=80：20，1.0mL/min)。

呈白色固體之1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(13.0mg，13.0%產率)。(rt=4.258min，對掌性Cellulose-SB，0.46*10cm；3μm，MTBE(0.1% DEA)：MeOH=80：20，1.0mL/min)。

實例5： N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物106)

步驟1：6-氯-2-碘-4-甲基吡啶-3-胺

向含於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中之3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶(5.0g，35mmol)之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(8.7g，38mmol)及在室溫下攪拌16小時。將反應用飽和碳酸氫鈉淬滅及用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌及合併有機層。在真空下移除溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(30%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈棕色固體之標題化合物(5.8g，61.6%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=268.9。

步驟2：3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶甲酸甲酯

在一氧化碳下，在40℃下，將含於甲醇(60mL)中之6-氯- 2-碘-4-甲基-吡啶-3-胺(5.6g，21mmol)、三乙胺(6.44g，64mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(3.36g，4.1mmol)之混合物攪拌1小時。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(30%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.9g，93.2%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=201.0。

步驟3：(3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶-2-基)甲醇

向含於甲醇(50mL)中之3-胺基-6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(3.8g，19mmol)之溶液中添加硼氫化鈉(4.5g，119mmol)及在室溫下攪拌6小時。將反應用水淬滅。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由利用甲醇/二氯甲烷(5%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.2g，97.9%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=173.0。

步驟4：3-胺基-6-氯-4-甲基吡啶甲醛

將含於1,2-二氯乙烷(50mL)中之(3-胺基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲醇(3.2g，19mmol)及二氧化錳(4.8g，56mmol)之混合物在80℃下攪拌2小時。於過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之標題化合物(2.8g，88%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=171.0。

步驟5：6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮

將3-胺基-6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲醛(2.1g，12mmol)及尿素(52g，866mmol)之混合物在140℃攪拌9小時。然後將反應用水淬滅。於過濾後，收集固體及用水洗滌以得到標題化合物(1.8g)。粗產物將直接用於下個步驟中無需進一步純化。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=196.0。

步驟6：2,6-二氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶

將含於磷醯氯(40mL)中之6-氯-8-甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮(1.8g，9.2mmol)之混合物在105℃下攪拌16小時。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(10%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈白色固體之標題化合物(600mg，30.5%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=214.0。

步驟7：(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

在氮氣下，將含於乙醇(10mL)中之2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.2g，0.93mmol)、(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(0.26g，1.03mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.4g，3.1mmol)之溶液藉由微波在100℃下攪拌6小時。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(40%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(252mg，62.7%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=430.1。

步驟8：(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并 [3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯

在氮氣下，在90℃下，將含於1,4-二噁烷(6mL)及水(1mL)中之(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(0.23g，0.54mmol)、4-胺基-3-氟苯基二羥基硼酸頻哪酯(0.14g，0.59mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.08g，0.11mmol)及碳酸鈉(0.17g，1.6mmol)之混合物攪拌2小時。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(70%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(205mg，75.9%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=505.2。

步驟9：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯

向含於吡啶(2mL)中之(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸苄酯(0.18g，0.36mmol)之溶液中添加α-甲苯磺醯氯(0.1g，0.54mmol)及在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物藉由利用乙酸乙酯/石油醚(55%)溶離之矽膠急驟層析法純化，得到呈黃色固體之標題化合物(223mg，94.9%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=659.2。

步驟10：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺

向含於二氯甲烷(6mL)中之(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸苄酯(223mg，0.34mmol)之溶液中添加33% HBr之乙酸溶液(1.5mL)及在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之標題化合物(33.1mg，18.6%產率)。

實例6： N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(化合物107)

根據實例5製備標題化合物。此提供呈白色固體之標題化合物(29.5mg，18.6%產率)。

實例7：N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物108)

根據實例5製備標題化合物。此提供呈白色固體之標題化合物(52.7mg，32.9%產率)。

實例8： N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物109)

步驟1：6-溴-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶

將含於POCl₃(20.0mL，214mmol)中之6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-醇(1.10g，4.87mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.15mL，12.34mmol)之溶液在125℃下加熱5小時。然後在減壓下蒸發大多數磷醯三氯。添加冰水至殘餘物中及過濾沉澱以得到棕色固體，將該固體藉由急驟層析法經由矽膠(15% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(242mg，20%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=243.9，246.0。

步驟2：(3S,5S)-3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

將三乙胺(0.14mL，1.04mmol)添加至含於DMSO(3mL)中之(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(112mg，0.51mmol)及6-溴-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.41mmol)之溶液中。將所得溶液在100℃下攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用H₂O洗滌兩次，然後用鹽水洗滌兩次，經無水MgSO₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將因此獲得之粗物質藉由急驟層析法經由矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(92mg，53%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=425.9，427.8。

步驟3：(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟2使用(3S,5S)-3-((6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(90mg，0.21mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(100mg，0.42mmol)、碳酸鈉(45mg，0.42mmol)及三鄰甲苯基膦(27mg，0.09mmol)及乙酸鈀(12mg，0.05mmol)製備，以得到標題化合物(110mg，114%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=457.0。

步驟4：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(苯基甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例34(化合物135)步驟1使用(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(52mg，0.11mmol)及苯基甲磺醯氯(29mg，0.15mmol)製備，以得到標題化合物(55mg，79%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=611.2。

步驟5：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺

向含於1,4-二噁烷(1mL)中之(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(苯基甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(55mg，0.09mmol)之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)及將混合物在室溫下攪拌。於2小時後，在減壓下蒸發溶劑。將因此獲得之殘餘物用NaHCO₃飽和水溶液稀釋，及用EtOAc萃取四次。合併有機萃取物及在減壓下濃縮。將粗物質藉由C18逆相急驟層析法(10至50% MeCN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到26mg(57%產率)標題化合物。

實例9：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-磺醯胺(化合物110)

步驟1：(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

將(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(122.4mg， 0.56mmol)及2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.47mmol)合併於微波小瓶中之DMSO(1mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.70mmol)及將小瓶密封並在60℃下加熱過夜。於16小時後，將混合物用EtOAc(50mL)稀釋及用飽和NaHCO₃(10mL)洗滌，然後用H₂O(3 x 10mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，通過頂部具有矽藻土之1cm x 1cm Si塞過濾及濃縮以得到呈黃色油之標題化合物(189mg，102%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=395.9。

步驟2：(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入(3S,5S)-3-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(185mg，0.47mmol)、DME(4mL)及H₂O(1mL)。然後向此混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(166mg，0.70mmol)、乙酸鈀(10mg，0.05mmol)、三鄰甲苯基膦(28mg，0.09mmol)及碳酸鈉(99mg，0.93mmol)。將燒瓶封蓋及用N₂淨化5分鐘，然後於油浴中在85℃下加熱過夜。於16小時後，將混合物用EtOAc(40mL)稀釋及添加Na₂SO₄以移除H₂O及將混合物通過頂部具有矽藻土之1" x 1" Si塞使用EtOAc(2 x 20mL)洗滌/溶離来過濾及濃縮，以得到標題化合物(267mg，121%產率)，將其用於下個步驟無需進一步純化。LCMS(ESI)[M+H]⁺=471.1。

步驟3：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

向含於CH₂Cl₂(2.5mL)及吡啶(0.5mL)之混合物中之(3S,5S)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol)之溶液中添加含於DCM(0.5mL)中之3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(147mg，0.45mmol)之溶液及將混合物在室溫下攪拌。於20小時後，將混合物用MeOH(10mL)稀釋及在減壓下移除揮發物(重複兩次)。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(64mg，48%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=631.0。

步驟4：3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-磺醯胺

向(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(64mg，0.10mmol)中添加4N HCl之二噁烷溶液(2mL)及在室溫下攪拌3天。在減壓下移除溶劑及將粗製殘餘物直接藉由C18逆相急驟層析法(0至100% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題產物(20mg，37%產率)。

實例10： N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8- 甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-磺醯胺(化合物111)

步驟1：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(丙基磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用(3S,5S)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol)、吡啶(0.5mL)、1-丙磺醯氯(30mg，0.21mmol)及CH₂Cl₂(2.5mL)製備以得到標題產物(66mg，54%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=577.2。

步驟2：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)丙-1-磺醯胺

根據實例9(化合物110)步驟4使用(3S,5S)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(丙基磺醯胺基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(66mg，0.11mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(2mL)製備以得到標題產物(20mg，37%產率)。

實例11： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙-1-磺醯胺甲酸鹽(化合物112)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(丙基磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol)、吡啶(1mL)、1-丙磺醯氯(135mg，0.96mmol)及CH₂Cl₂(4.5mL)製備以得到標題化合物(52mg，42%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=573.3。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟4使用N-[4-[[6-[3-氟-4-(丙基磺醯胺基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(52mg，0.09mmol)、三氟乙酸(0.5mL)及CH₂Cl₂(2mL)製備以得到粗製標題化合物(54mg，100%)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=472.9。

步驟3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙-1-磺醯胺甲酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-[4-[2-[(4-胺基環己基)胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]丙-1-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸(53mg,0.09mmol)、乙酸鈉(44mg，0.54mmol)、37% w/w甲醛水溶液(110mg，1.36mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)及MeOH(2mL)製備以得到標題化合物(29mg，59%產率)。

實例12： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁-1-磺醯胺甲酸鹽(化合物113)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將含於DMSO(18.8mL)中之2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.00g，9.34mmol)、N-Boc-反式-1,4-環己二胺(3.00g，14.0mmol)及NaHCO₃(3.14g,37.4mmol)之混合物在60℃下攪拌2小時。將反應用水(100mL)及EtOAc(100mL)稀釋，用KHSO₄(1M)酸化至pH約 7。分離相及將有機層用水接著鹽水洗滌兩次，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾，添加矽膠及濃縮。將粗物質藉由之矽膠急驟層析法(20至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(1.70g，46%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=392.2，394.2。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(1.00g，2.55mmol)，添加1,2-二甲氧基乙烷(20mL)及水(5mL)。將混合物用氮氣脫氣10分鐘，然後向此混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(907mg，3.83mmol)、乙酸鈀(57mg，0.26mmol)、三鄰甲苯基膦(155mg，0.51mmol)及碳酸鈉(541mg，5.10mmol)。然後將反應混合物在90℃下在氮氣下攪拌18小時。然後將反應用矽膠濃縮，添加甲苯及在減壓下再次濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法通過矽膠(30至90% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(820mg，69%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=467.3。

步驟3：((1,4-反式)-4-((6-(4-(3,3-二氟丁基磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

向含於CH₂Cl₂(1.1mL)中之N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol)之溶液中添加3,3-二氟丁-1-磺醯氯(58mg，0.30mmol)及吡啶(345μL，4.29mmol)及將混合物在室溫下攪拌過夜。於16小時後，將反應混合物倒入CH₂Cl₂中及用1M KHSO₄水溶液洗滌。將有機萃取物藉由通過相濾筒分離器乾燥及濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至50% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題產物(81mg，61%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=623.3。

步驟4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

將N-[4-[[6-[4-(3,3-二氟丁基磺醯胺基)-3-氟-苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(81mg，0.13mmol)溶解於CH₂Cl₂(0.70mL)中及向該溶液中添加三氟乙酸(0.3mL，3.95mmol)。將反應在室溫下攪拌90分鐘。將反應濃縮至乾，添加甲苯及再次濃縮(重複兩次)以得到粗製標題產物(83mg，100%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=523.3。

步驟5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁-1-磺醯胺甲酸鹽

向含於甲醇(1.1mL)中之N-[4-[2-[(4-胺基環己基)胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3-二氟-丁-1-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸(83mg，0.13mmol)之溶液中添加乙酸鈉(64mg，0.78mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(0.16mL，1.96mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(109mg，0.52mmol)及將混合物在室溫下攪拌。於1小時後，在減壓下移除2/3之揮發物及將粗製殘餘物藉由C18逆相急驟層析法(20至80% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題產物(50mg，69%產率)。

實例13： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(化合物114)

步驟1：3-胺基-4-溴-6-氯吡啶甲腈

向含於DMF(150mL)中之3-胺基-6-氯-吡啶-2-甲腈(10.6g，69.4mmol)之混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(16.4g，92.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。向該混合物中添加水(125mL)，過濾掉所得固體及用水沖洗。將收集之固體溶解於CH₂Cl₂及EtOAc之混合物中，添加矽膠及濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(10至70% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(11.0g，69%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.60(s,1H),4.92(s,2H)。

步驟2：3-胺基-6-氯-4-乙烯基吡啶甲腈

將燒瓶中裝入3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(5.00g，21.5mmol)、鉀；三氟(乙烯基)硼(3.60g，26.9mmol)、Na₂CO₃(4.56g，43.0mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.24g，1.08mmol)。將燒瓶封蓋及用氮氣淨化，然後添加經氮氣脫氣之1,2-二甲氧基乙烷(80mL)及經氮氣脫氣之水(20mL)。將混合物在100℃下加熱3小時，然後分配在水與EtOAc之間。分離相及將有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮至½體積。添加矽膠及濃縮至乾及將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至10% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題產物(2.69g，69%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=180.1，181.9。

步驟3：3-胺基-6-氯-4-乙基吡啶甲腈

在氮氣下，向含於乙酸乙酯(150mL)中之3-胺基-6-氯-4-乙烯基-吡啶-2-甲腈(2.69g，15.0mmol)中添加Pd/C(260mg)。將燒瓶進行5個循環之真空氫氣淨化及在氫氣氛圍下在室溫下攪拌18小時。然後將氮氣於溶液中鼓泡10分鐘。將溶液通過矽藻土過濾，用EtOAc沖洗及濃縮以得到呈黃色固體之標題化合物(2.52g，93%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=182.1，184.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.17(s,1H),4.42(bs,2H),2.52(q,J=7.5Hz,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H)。

步驟4：3-胺基-6-氯-4-乙基吡啶甲醯胺

向3-胺基-6-氯-4-乙基-吡啶-2-甲腈(2.22g，12.2mmol)中添加濃硫酸(35.5mL，666mmol)及將反應混合物在70℃下攪拌2小時。然後將混合物冷卻至室溫及緩慢倒在冰上。過濾掉形成之沉澱，用水洗滌及乾燥以得到呈黃色固體之標題化合物(1.76g，72%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=201.0，202.1。

步驟5：6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇

向含於1,4-二噁烷(57mL)中之3-胺基-6-氯-4-乙基-吡啶-2-甲醯胺(1.76g，8.79mmol)中添加三光氣(1.3g，4.4mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘及然後回流1小時。將混合物冷卻降至室溫及將氮氣鼓泡5分鐘。然後將混合物用EtOAc稀釋及在0℃下攪拌30分鐘及過濾掉所得沉澱。將沉澱用EtOAc洗滌及乾燥以得到標題化合物(1.20g，60%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=226.，228.1。

步驟6：2,6-二氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶

向含於磷醯氯(7.4mL,79mmol)中之6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.32g，5.86mmol)之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.1mL，12mmol)。然後將反應混合物在115℃下攪拌2小時及然後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯中及在減壓下濃縮(重複兩次)。使用粗製物無需任何進一步純化及假設定量以得到粗製2,4,6-三氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶，將其用於下個步驟無需進一步純化。

將粗製2,4,6-三氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.05g，4.0mmol)溶解於甲苯(36mL)中及將混合物用N₂脫氣20分鐘。向溶液中添加Pd(PPh₃)₄(231mg，0.20mmol)，接著添加三丁基氫化錫(1.2mL，4.4mmol)及將混合物在100℃下加熱過夜。於16小時後，將溶液冷卻降至室溫，添加氟化鉀(946mg，16mmol)及9.45g矽膠(10：1比率)及在室溫下攪拌30分鐘，然後在減壓下移除溶劑。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(0至40% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(0.73g，79%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=228.0。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.39(s,1H),7.65(s,1H),3.23(q,J=7.1Hz,2H),1.40(t,J=7.5Hz,3H)。

步驟7：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例12(化合物113)步驟1使用2,6-二氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.44mmol)、N-Boc-反式-1,4-環己二胺(122mg，0.57mmol)、N,N-二異丙基乙胺(153μL，0.88mmol)及DMSO(1.41mL)製備以得到標題產物(82mg，46%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=406.2，408.2。

步驟8：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例12(化合物113)步驟2使用N-[4-[(6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(82mg，0.20mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(72mg，0.30mmol)、乙酸鈀(4.5mg，0.02mmol)、三鄰甲苯基膦(12mg，0.04mmol)及碳酸鈉(43mg，0.40mmol)製備以得到標題產物(48mg，49%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=481.3。

步驟9：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例12(化合物113)步驟3使用N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(48mg，0.10mmol)、吡啶(0.12mL，1.5mmol)及3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯 (26mg，0.13mmol)製備以得到標題產物(41mg，64%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=641.3。

步驟10：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟4使用N-[4-[[8-乙基-6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.06mmol)、三氟乙酸(0.1mL，1.3mmol)及CH₂Cl₂(0.3mL)製備以得到粗製標題產物(41mg，100%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=541.1。

步驟11：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-[4-[2-[(4-胺基環己基)胺基]-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙-1-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸(40mg，0.06mmol)、乙酸鈉(30mg，0.37mmol)、37% w/w甲醛水溶液(70μL，0.92mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉 (51mg，0.24mmol)及甲醇(0.5mL)製備以得到標題產物(24mg，67%產率)。

實例14：1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(化合物115)

向含於DMSO(1mL)中之(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.22g，5.59mmol)及2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.00g，4.67mmol)之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.25mL，7.18mmol)及將混合物在60℃下攪拌過夜。於16小時後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用H₂O洗滌三次，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，乾燥(MgSO₄)，過濾及在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.96g，105%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=396.1。

將含於1,2-二甲氧基乙烷(12mL)及水(3mL)之混合物中之(3S,5S)-3-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，1.52mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(545mg，2.30mmol)、碳酸鈉(321mg，3.03mmol)及三鄰甲苯基膦(185mg，0.61mmol)之溶液脫氣10分鐘，之後添加乙酸鈀(85mg，0.38mmol)。然後將混合物在85℃下攪拌10小時。然後將反應混合物用EtOAc稀釋及通過矽藻土過濾。將濾液用H₂O洗滌兩次，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水MgSO₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(85% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(300mg，42%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=471.0。

步驟3：(3S,5S)-3-((6-(4-((2,4-二氟苯基)甲磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

向含於CH₂Cl₂(1mL)中之(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(75mg，0.16mmol)及(2,4-二氟苯基)甲磺醯氯(47mg，0.21mmol)之混合物中添加吡啶(0.32mL，3.97mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。於16小時後，在減壓下移除揮發物及將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(20% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(50mg，47%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=661.3。

步驟4：1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺

向含於1,4-二噁烷(1mL)中之(3S,5S)-3-((6-(4-((2,4-二氟苯基)甲磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(47mg，0.07mmol)之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)及將混合物在室溫下攪拌。於2小時後，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物用NaHCO₃之飽和水溶液稀釋及用EtOAc萃取兩次。將有機萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由C18逆相急驟層析法(0至45% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(24mg，60%產率)。

實例15：1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺甲酸鹽(化合物116)

步驟1：(3S,5S)-3-((6-(4-((4-氰基苯基)甲磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟3使用(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(75mg，0.16mmol)、(4-氰基苯基)甲磺醯氯(45mg，0.21mmol)及吡啶(0.32mL，3.97mmol)製備以得到標題產物(50mg，48%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=650.3。

步驟2：1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺甲酸鹽

根據實例14(化合物115)步驟4使用(3S,5S)-3-((6-(4-((4-氰基苯基)甲磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.08mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)製備以得到標題產物(27mg，59%產率)。

實例16： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁-1-磺醯胺甲酸鹽(化合物117)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(4-(2,2-二氟丁基磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例12(化合物113)步驟3使用N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.15mmol)、吡啶(0.5mL)、2,2-二氟丁-1-磺醯氯(86.7mg，0.45mmol)及CH₂Cl₂(3mL)製備以得到呈黃色固體之標題化合物(41mg，44%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=623.1。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟4使用((1,4-反式)-4-((6-(4-(2,2-二氟丁基磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(41mg，0.07mmol)、TFA(0.5mL)及CH₂Cl₂(2mL)製備以得到標題化合物(42mg，100%產率)。

步驟3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁-1-磺醯胺甲酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(42mg，0.07mmol)、乙酸鈉(32mg，0.40mmol)、37% w/w甲醛水溶液(80mg，0.99mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(55mg，0.26mmol)及MeOH(2mL)製備以得到標題化合物(17mg，43%產率)。

實例17： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺甲酸鹽(化合物118)

步驟1：3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸

將3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(6.20g，26.7mmol)溶解於濃硫酸(40mL，816mmol)中及在100℃下攪拌0.5小時。將反應混合物於水浴中冷卻至室溫及極緩慢添加水(40mL)。於添加後，將反應混合物加熱1小時。於冷卻至室溫後，添加水(200mL)及將水溶液用EtOAc萃取兩次。合併有機萃取物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮以得到粗製標題化合物(6.0g，89%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=250.8。

步驟2：(3-胺基-4-溴-6-氯-2-吡啶基)甲醇

將3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲酸(500mg，1.99mmol)懸浮於第三丁基甲基醚(20mL)中及將混合物用N₂脫氣5分鐘。將溶液在50℃下攪拌及向溶液中分小部分添加氫化鋰鋁(196mg，5.96mmol)。於完全添加後，將反應再攪拌20分鐘，然後冷卻至0℃及向溶液中分部分添加 Na₂SO₄十水合物。將混合物在減壓下濃縮及向殘餘物中添加MeOH及矽膠及在減壓下移除揮發物以將粗物質乾裝載在矽膠上及藉由急驟管柱層析法通過矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(330mg，70%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=238.6。

步驟3：3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲醛

將(3-胺基-4-溴-6-氯-2-吡啶基)甲醇(330mg，1.39mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(10mL)中及向溶液中添加經活化之氧化錳(IV)(1.81g，20.8mmol)。然後將反應混合物在80℃下攪拌1小時，然後過濾及將濾液濃縮以得到標題化合物(310mg，95%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=236.5。

步驟4：8-溴-6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮

將3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲醛(2.60g，11.0mmol)及尿素(6.63g，110mmol)徹底混合及在180℃下加熱20分鐘。然後將反應混合物懸浮於水中及過濾掉沉澱及乾燥以得到標題化合物(2.40g，83%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=261.9。

步驟5：8-溴-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶

將8-溴-6-氯-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-酮(500mg，1.92 mmol)懸浮於POCl₃(15mL，1.92mmol)中及將混合物在105℃下加熱4小時。將反應在減壓下濃縮及藉由急驟管柱層析法通過矽膠(0至50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(120mg，22%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)9.45(s,1H),7.94(s,1H)。

步驟6：2,6-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶

將8-溴-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.36mmol)懸浮於甲醇(3mL)中及向混合物中添加含於甲醇中之30重量%甲醇鈉(83mg，0.47mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時，然後用水及EtOAc稀釋。分離相及將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到粗製標題化合物(69mg，84%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=230.0。

步驟7：N-[4-[(6-氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將2,6-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(69mg，0.30mmol)溶解於DMSO(4mL)中及向溶液中添加N-Boc-反式-1,4-環己二胺(77mg，0.36mmol)，接著添加NaHCO₃(100mg，1.2mmol)。將混合物在60℃下攪拌2天，然後用水(20mL)稀釋及用EtOAc(30mL)萃取。將有機層用水(20mL)，然後飽和氯化鈉水溶液洗滌，在減壓下利用矽膠濃縮及藉由矽膠急驟管柱層析法(0至70% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(95mg，78%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=408.2。

步驟8：N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入N-[4-[(2-氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(95mg，0.23mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(1mL)及H₂O(0.25mL)。將混合物用N₂脫氣10分鐘及然後向此混合物中添2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(83mg，0.35mmol)、乙酸鈀(10mg，0.05mmol)、三鄰甲苯基膦(28mg，0.09mmol)及碳酸鈉(49mg，0.47mmol)及將混合物利用冷凝器在100℃下在N₂下攪拌過夜。於16小時後，然後將混合物用矽膠濃縮及將粗製物藉由矽膠急驟管柱層析法(30至90% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(85mg，76%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=483.3。

步驟9：N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(85mg，0.18mmol)懸浮於吡啶(1mL，1mmol)中及添加3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(104mg，0.53mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮及直接藉由矽膠急驟管柱層析法(10至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(53mg，47%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=643.3。

步驟10：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺甲酸鹽

向N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(62mg，0.10mmol)中添加TFA(1mL，0.10mmol)及將反應在室溫下攪拌20分鐘。向反應中添加甲苯(5mL)及在真空下移除溶液以得到粗製胺，將其溶解於甲醇(1mL)中。向溶液中添加NaOAc(158mg，1.93mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(96mg，0.96mmol)。將反應攪拌5分鐘，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(81mg，0.39mmol)及在室溫下攪拌20分鐘。然後將混合物直接藉由C18逆相急驟層析法(10至100% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(16mg，27%產率)。

實例18： N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺甲酸鹽(化合物119)

步驟1：(3S,5S)-3-((6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟1使用(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(345mg，1.58mmol)、2,6-二氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(300mg，1.32mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.01mmol)製備以得到標題產物(304mg，56%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=410.2。

步驟2：(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟2使用(3S,5S)-3-((6-氯-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(304mg，0.74mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(268mg，1.13mmol)、碳酸鈉(157mg，1.48mmol)、三鄰甲苯基膦(46mg，0.15mmol)及乙酸鈀(17mg，0.08mmol)製備以得到標題產物(219mg， 61%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=485.1。

步驟3：(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟3使用(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(72mg，0.15mmol)、3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(0.025mL，0.20mmol)及吡啶(0.30mL，3.72mmol)製備以得到標題產物(69mg，72%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=645.1。

步驟4：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺甲酸鹽

根據實例14(化合物115)步驟4使用(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(69mg，0.11mmol)及4M HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)製備以得到標題產物(37mg，59%產率)。

實例19： N-(2-氯-4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(化合物120)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氯苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例12(化合物113)步驟2使用N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.38mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(146mg，0.57mmol)、乙酸鈀(8.6mg，0.04mmol)、三鄰甲苯基膦(23mg，0.08mmol)及碳酸鈉(81mg，0.77mmol)製備以得到標題產物(135mg，73%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=483.0。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(3-氯-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例12(化合物113)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氯苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(135mg，0.28mmol)、吡啶(0.5mL)、3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(165mg，0.84mmol)及CH₂Cl₂(0.5mL)製備以得到標題產物(69mg，38%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=643.0。

步驟3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟4使用((1,4-反式)-4-((6-(3-氯-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(69mg，0.11mmol)、三氟乙酸(0.5mL)及CH₂Cl₂(0.5mL)製備以得到粗製標題產物(72mg，100%產率)。

步驟4：N-(2-氯-4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(72mg，0.11mmol)、37% w/w甲醛水溶液(130mg，1.61mmol)、乙酸鈉(53mg，0.64mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(90mg，0.43mmol)及甲醇(3mL)製備以得到標題產物(16mg，26%產率)。

實例20： N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺甲酸鹽(化合物121)

步驟1：(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物15)步驟3使用(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.11mmol)、(4-氟苯基)甲磺醯氯(29mg，0.14mmol)及吡啶(0.22mL，2.67mmol)製備以得到標題產物(20mg，29%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=643.1。

步驟2：N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺甲酸鹽

根據實例14(化合物115)步驟4使用(3S,5S)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.06mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)製備以得到標題產物(14mg，38%產率)。

實例21： N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺甲酸鹽(化合物122)

步驟1：(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(苯基甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟3使用(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(72mg，0.15mmol)、苯基甲磺醯氯(0.024mL，0.19mmol)及吡啶(0.30mL，3.72mmol)製備以得到標題產物(68mg，72%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=639.3。

步驟2：N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺甲酸鹽

根據實例14(化合物115)步驟4使用(3S,5S)-3-((8-乙基-6-(3-氟-4-(苯基甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(68mg，0.11mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)製備以得到標題產物(33mg，53%產率)。

實例22：2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺甲酸鹽(化合物123)

步驟1：(3S,5S)-3-((6-(4-(2-氯苯磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例14(化合物115)步驟3使用(3S,5S)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯(72mg，0.15mmol)、2-氯苯磺醯氯(41mg，0.19mmol)及吡啶(0.30mL，3.72mmol)製備以得到標題產物(78mg，80%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=659.0。

步驟2：2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺甲酸鹽

根據實例14(化合物115)步驟4使用(3S,5S)-3-((6-(4-(2-氯苯磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1- 甲酸第三丁酯(78mg，0.12mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)製備以得到標題產物(46mg，64%產率)。

實例23：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(化合物124)

步驟1：3-胺基-6-氯-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲腈

向3-胺基-4-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(3.50g，15.1mmol)、異丙烯基三氟硼酸鉀(1.91g，12.9mmol)、Na₂CO₃(2.28g，21.5mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.62g，0.54mmol)中添加經脫氣之1,2-二甲氧基乙烷(56mL)及經脫氣之水(14mL)。將混合物在100℃下加熱3小時，然後分配在水與EtOAc之間。分離相及將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(10至50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(2.53g，87%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=194.0。

步驟2：3-胺基-6-氯-4-異丙基吡啶甲腈

在氮氣下，向含於甲醇(50mL)中之3-胺基-6-氯-4-異丙烯基-吡啶-2-甲腈(1.95g，10.1mmol)中添加10% w/w Pd/C(400mg)。將燒瓶進行5個循環之真空氫氣淨化及在室溫下在氫氣氛圍下攪拌。於18小時後，將氮氣於溶液中鼓泡10分鐘。將溶液通過矽藻土過濾，用EtOAc沖洗及濃縮。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(10至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(0.67g，35%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.19(s,1H),4.51(s,2H),2.84(hept,J=6.8Hz,1H),1.29(d,J=6.8Hz,6H)。

步驟3：3-胺基-6-氯-4-異丙基吡啶甲醯胺

向3-胺基-6-氯-4-異丙基-吡啶-2-甲腈(0.67g，3.42mmol)中添加濃硫酸(9.3mL，174mmol)及將反應混合物在70℃下攪拌2小時，然後冷卻降至室溫及緩慢添加至冰中。將水性混合物用CH₂Cl₂(2 x 50mL)，然後用10% MeOH/CH₂Cl₂(2 x 50mL)萃取。合併有機萃取物，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮以得到標題化合物(0.56g，77%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=214.1，216.0。

步驟4：6-氯-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇

根據實例13(化合物114)步驟5使用3-胺基-6-氯-4-異丙基-吡啶-2-甲醯胺(0.56g，2.62mmol)、三光氣(0.39g，1.31mmol)及1,4-二噁烷(17mL)製備以得到標題化合物(614mg，97%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=240.0，242.0。

步驟5：2,6-二氯-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶

按照實例13(化合物114)步驟6中之程序，使用6-氯-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(0.61g，2.56mmol)、磷醯氯(3.24mL，34.7mmol)及N,N-二異丙基胺(0.89mL，5.12mmol)，得到粗製2,4,6-三氯-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶。

按照實例13(化合物114)步驟6中之程序，使用以上製備之粗製2,4,6-三氯-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.71g，2.56mmol)、Pd(PPh₃)₄(148mg，0.13mmol)、三丁基氫化錫(0.76mL，2.82mmol)及甲苯(22.8mL)，得到標題化合物(85mg，14%產率)。

步驟6：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例13(化合物114)步驟7使用2,6-二氯-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(80mg，0.33mmol)、N-Boc-反式-1,4-環己二胺(92mg，0.43mmol)、N,N-二異丙基乙胺(115μL，0.66mmol)及DMSO(1.1mL)製備，以得到標題化合物(82mg，59%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=420.3。

步驟7：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例13(化合物114)步驟8使用N-[4-[(6-氯-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.19mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(72mg，0.30mmol)、乙酸鈀(4.3mg，0.02mmol)、三鄰甲苯基膦(12mg，0.04mmol)、碳酸鈉(40mg，0.38mmol)、經脫氣之1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)及經脫氣之H₂O(0.4mL)製備，以得到標題化合物(52mg，55%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=495.1。

步驟8：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例13(化合物114)步驟9使用N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(52mg，0.11mmol)、吡啶(127μL，1.58mmol)、3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(17μL，0.14mmol)及CH₂Cl₂(1.3mL)製備，以得到標題化合物(68mg，99%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=655.1。

步驟9：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

根據實例13(化合物114)步驟10使用N-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(68mg，0.10mmol)、三氟乙酸(0.17mL，2.16mmol)及CH₂Cl₂(0.5mL)製備，以得到粗製標題產物(69mg，100%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=555.0。

步驟10：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

根據實例13(化合物114)步驟11使用N-[4-[2-[(4-胺基環己基)胺基]-8-異丙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙-1-磺醯胺；2,2,2-三氟乙酸(68mg，0.10mmol)、乙酸鈉(50mg，0.61mmol)、37% w/w甲醛水溶液(120μL，1.53mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg，0.41mmol)及甲醇(0.9mL)製備，以得到標題產物(31mg，52%產率)。

實例24： N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(化合物125)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

於20mL微波小瓶中，添加((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.26mmol)、2-胺基吡啶-5-二羥基硼酸頻哪酯(85mg，0.39mmol)及K₂CO₃(140mg，1.01mmol)、1,4-二噁烷(6mL)及水(1.5mL)。將混合物脫氣5分鐘，之後添加Pd(PPh₃)₄(45mg，0.04mmol)及然後將混合物於微波中在150℃下照射15分鐘。將混合物用H₂O稀釋，用EtOAc萃取兩次，經無水MgSO₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(100% EtOAc)純化，得到標題化合物(125mg，109%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=450.0。

步驟2：((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(6-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

向含於吡啶(4.7mL)中之((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(94 mg，0.21mmol)及DMAP(58mg，0.48mmol)之混合物中添加3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(80μL,0.63mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然後於真空中移除吡啶。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(73mg，57%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=610.2。

步驟3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

將TFA(0.5mL，6.5mmol)添加至含於CH₂Cl₂(1mL)中之((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(6-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(73mg，0.12mmol)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後將揮發物於真空中蒸發。將殘餘物直接藉由C18逆相急驟層析法(0至40% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到30mg(49%產率)之標題化合物。LCMS(ESI)[M+H]⁺=507.9。

步驟4：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

向含於甲醇(1.5mL)中之N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(30mg，0.06mmol)之溶液中添加37% w/w甲醛水溶液(0.07mL，0.87mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(50mg，0.24mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌。於8小時後，添加另外部分之37% w/w甲醛水溶液(0.1mg，1.24mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(25mg，0.12mmol)及繼續在室溫攪拌。於另外16小時後，將揮發物於真空中蒸發及將殘餘物直接藉由C18逆相急驟層析法(15至35% MeCN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(6mg，19%產率)。

實例25：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺(化合物126)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

於20mL微波小瓶中按順序添加N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.51mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(179mg，0.77mmol)、K₂CO₃(282mg，2.04mmol)及Pd(PPh₃)₄(59mg，0.05mmol)。然後向混合物中添加1,4-二噁烷(4mL)及H₂O(1mL)，及用N₂噴射溶液5分鐘，然後於微波反應器中在150℃照射15分鐘。將反應物用EtOAc(40mL)稀釋，經無水Na₂SO₄乾燥，通過矽藻土過濾及濃縮。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(207mg，87%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=464.1。

步驟2：((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將N-[4-[[6-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(207mg，0.45mmol)懸浮於CH₂Cl₂(6mL)中。然後添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.33mL，2.23mmol)，接著添加於CH₂Cl₂(0.2mL)中之3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(263mg，1.34mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。然後添加MeOH(10mL)及在減壓下移除揮發物(重複x 2)。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(125mg，45%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=624.1。

步驟3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽。

根據實例12(化合物113)步驟4使用((1,4-反式)-4-((8-甲基 -6-(2-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(125mg，0.20mmol)、三氟乙酸(0.5mL)及CH₂Cl₂(2mL)製備，得到粗製標題產物(127mg，100%產率)。

步驟4：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙-1-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(127mg，0.2mmol)、37% w/w甲醛水溶液(244mg，3.01mmol)、乙酸鈉(99mg，1.2mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(168mg，0.80mmol)及甲醇(4mL)製備以得到標題產物(25mg，23%產率)。

實例26： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁醯胺(化合物127)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶 -2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.26mmol)溶解於CH₂Cl₂(5mL)及吡啶(0.5mL)之混合物中。然後向此混合物中添加異戊醯氯(0.09mL，0.77mmol)及將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH(5mL)稀釋及濃縮(重複x 2)。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(63mg，44%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=551.1。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例11(化合物112)步驟4使用((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(3-甲基丁醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(63mg，0.11mmol)、三氟乙酸(0.5mL)及CH₂Cl₂(2mL)製備以得到粗製標題產物(62mg，100%產率)。

步驟3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁醯胺

根據實例11(化合物112)步驟5使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3-甲基丁醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(62mg，0.11mmol)、37% w/w甲醛水溶液(139mg，1.72mmol)、乙酸鈉(56mg，0.69mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(96 mg，0.46mmol)及甲醇(3mL)製備以得到標題產物(9mg，16%產率)。

實例27：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺(化合物128)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

向含於CH₂Cl₂(1mL)中之((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(65mg，0.14mmol)及2-氯苯磺醯氯(38mg，0.18mmol)之混合物中添加吡啶(0.28mL，3.47mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時，然後於真空中移除揮發物。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至20% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(74mg，83%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=641.1。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺醯胺

向含於CH₂Cl₂(1mL)中之((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(74mg，0.12mmol)之溶液中添加TFA(1.0mL，13.1mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後於真空中蒸發揮發物。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及用EtOAc萃取兩次。合併有機萃取物，經無水MgSO₄乾燥，過濾及於真空中濃縮。使用粗物質無需進一步純化(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=541.0。

步驟3：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺

向含於甲醇(1.5mL)中之N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺醯胺(62mg，0.11mmol)之溶液中添加37% w/w甲醛水溶液(0.10mL，1.16mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(97mg，0.46mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後於真空中蒸發揮發物。將殘餘物藉由C18逆相急驟層析法(0至60% MeCN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(34mg，52%產率)。

實例28： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物129)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例27(化合物128)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(61mg，0.13mmol)、(4-氟苯基)甲磺醯氯(36mg，0.17mmol)及吡啶(0.27mL，3.28mmol)製備以得到標題產物(38mg，56%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=639.1。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(38mg，0.06mmol)及TFA(0.5mL，6.53mmol)製備以得到粗製標題化合物(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=539.0。

步驟3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(32mg，0.06mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.075mL，0.90mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(97mg，0.46mmol)製備以得到標題產物(10mg，30%產率)。

實例29： N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物130)

步驟1：8-(溴甲基)-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶

將2,6-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.00g，9.34mmol)懸浮於MeCN(30mL)中及向混合物中添加N-溴琥珀醯亞胺(4.99g，28.0mmol)接著添加過氧化苯甲醯(1131mg，4.67mmol)及AcOH(0.07mL，1.21mmol)。將混合物在82℃下攪拌。於4小時後，添加另外 2當量之N-溴琥珀醯亞胺及0.2當量之過氧化苯甲醯。於另外4小時後，將混合物用矽膠濃縮及藉由矽膠急驟管柱層析法(0至30% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(2.10g，77%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=291.7。

步驟2：2,6-二氯-8-(碘甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

將8-(溴甲基)-2,6-二氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶(2100mg，7.17mmol)溶解於丙酮(50mL)中及向溶液中添加KI(5949mg，35.84mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘，然後過濾。將濾液濃縮，然後懸浮於CH₂Cl₂(100mL)中。將混合物過濾及於真空中濃縮濾液。將粗物質藉由矽膠急驟管柱層析法(0至30% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(2100mg，86%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=337.7。

步驟3：(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇

將2,6-二氯-8-(碘甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(2100mg，6.18mmol)溶解於乙醇(38mL)及水(10mL)中。添加甲酸鈉(1260mg，18.53mmol)及加熱至回流，同時攪拌2小時。然後將反應用甲苯稀釋及添加矽膠及濃縮。將粗製物藉由矽膠急驟管柱層析法(0至70% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(1100mg，77%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=229.8。

步驟4：2,6-二氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

向在室溫下之含於1,2-二氯乙烷(2.6mL)中之(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇(60mg，0.26mmol)及三乙胺三氫氟化物(64μL，0.39mmol)之溶液中添加XtalFluor-M(158mg，0.65mmol)。將反應在80℃下攪拌1小時。然後向反應混合物中添加CH₂Cl₂及飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)及繼續攪拌15分鐘。分離相及將水相用CH₂Cl₂(x 3)萃取。合併有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥及濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟管柱層析法(0至40% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(29mg，48%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.43(s,1H),7.91(t,J=1.4Hz,1H),6.04(dd,J=46.4,1.4Hz,2H)。

步驟5：1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將2,6-二氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(35mg，0.15mmol)及N-Boc-反式-1,4-環己二胺(48mg，0.23mmol)及NaHCO₃(38mg，0.45mmol)添加至DMSO(1mL)中及在80℃下攪拌1小時。將混合物用EtOAc(20mL)及水(10mL)稀釋及分離相。將有機萃取物用水洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然後添加矽膠及在減壓下移除揮發物及藉由急驟層析法通過矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(28mg，45%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=410.2。

步驟6：1,4-反式-N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(氟甲基) 吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(28mg，0.07mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(1mL)及H₂O(0.25mL)。將混合物用N₂脫氣10分鐘及然後向此混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(24mg，0.10mmol)、乙酸鈀(3mg，0.014mmol)、三鄰甲苯基膦(8.3mg，0.028mmol)及碳酸鈉(14mg，0.14mmol)。將反應物利用冷凝器在100℃下在N₂下攪拌過夜。於18小時後，將反應物用矽膠濃縮，添加甲苯及再次濃縮。將粗製物藉由矽膠急驟管柱層析法(30至90% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(15mg，45%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=485.1。

步驟7：1,4-反式-N-[4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將1,4-反式-N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(29mg，0.06mmol)溶解於CH₂Cl₂(1mL)中及向溶液中添加吡啶(141mg，1.8mmol)，接著添加(4-氟苯基)甲磺醯氯(16mg，0.08mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。向反應中添加另外1當量之磺醯氯及在室溫下再攪拌2小時。然後向反應中添加甲苯及MeOH。將粗製物於真空中濃縮及藉由C18逆相製備型HPLC(CSH管柱，50至70% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(12mg，31%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=657.3。

步驟8：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

將1,4-反式-N-[4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-8-(氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(12mg，0.02mmol)溶解於TFA(1mL)中及將反應在室溫下攪拌10分鐘。向混合物中添加甲苯(10mL)及然後將溶液於真空中濃縮。向粗製銨鹽中添加甲醇(1mL)及NaOAc(15mg，0.19mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(75mg，0.93mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19mg，0.09mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘，然後直接藉由C18逆相急驟管柱層析法(0至100% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(7mg，64%產率)。

實例30： N-1,4-反式-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物131)

步驟1：2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲醛

將(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇(200mg，0.87mmol)溶解於CH₂Cl₂(5mL)中及向溶液中添加戴斯馬丁(Dess Martin)高碘烷試劑(552mg，1.3mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘，然後直接藉由矽膠急驟管柱層析法(0至60% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(175mg，88%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 11.14(s,1H),9.56(s,1H),8.20(s,1H)。

步驟2：2,6-二氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

向含於1,2-二氯乙烷(5.8mL)中之2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲醛(175mg，0.77mmol)及三乙胺三氫氟化物(312μL，1.92mmol)之溶液中添加XtalFluor-M(839mg，3.45mmol)。將反應在80℃下攪拌20分鐘，然後添加MeOH(0.5mL)。將粗製物用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(0至30% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(162mg，84%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.49(s,1H),8.06(s,1H),7.51(t,J=53.8Hz,1H)。

步驟3：1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d] 嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將2,6-二氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(162mg，0.65mmol)及N-Boc-反式-1,4-環己二胺(208mg，0.97mmol)及碳酸氫鈉(163mg，1.94mmol)合併於DMSO(5mL)中及在80℃下攪拌30分鐘。然後將反應用EtOAc(50mL)及(20mL)稀釋，及添加飽和檸檬酸水溶液及分離相。將有機萃取物用水洗滌然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌及用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(255mg，92%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=428.1。

步驟4：1,4-反式-N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入1,4-反式-N-[4-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(255mg，0.60mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(10mL)及H₂O(2.5mL)。將混合物用N₂淨化10分鐘，然後按順序添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(212mg，0.89mmol)、乙酸鈀(27mg，0.12mmol)、三鄰甲苯基膦(72mg，0.24mmol)及碳酸鈉(126mg，1.19mmol)。將反應在90℃下加熱2小時，然後用甲苯(20mL)稀釋及將溶液用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(10至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(135mg，45%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=503.1。

步驟5：1,4-反式-N-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

向含於吡啶(1mL)中之1,4-反式-N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(135mg，0.27mmol)之懸浮液中添加(4-氟苯基)甲磺醯氯(67mg，0.32mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後添加另一部分之(4-氟苯基)甲磺醯氯(56mg，0.27mmol)及在室溫下繼續攪拌。於2小時後，將混合物用甲苯及MeOH稀釋及在減壓下濃縮。將粗製物溶解於DMSO中及藉由製備型HPLC(CSH管柱，50至70% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(68mg，37%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=675.3。

步驟6：N-1,4-反式-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例29(化合物130)步驟7使用1,4-反式-N-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.14mmol)製備以得到標題化合物(52mg，61%產率)。

實例31： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物132)

步驟1：2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺

向含有4-溴-2,3-二氟-苯胺(500mg，2.40mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(733mg，2.89mmol)、乙酸鉀(715mg，7.21mmol)及1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(90mg，0.12mmol)之燒瓶中添加經N₂脫氣之1,4-二噁烷(8mL)。將反應在90℃下加熱過夜，然後用EtOAc稀釋及通過矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至50% CH₂Cl₂/庚烷)純化，得到標題化合物(270mg，44%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.26-7.21(m,1H),6.53-6.46(m,1H),4.01(s,2H),1.33(s,12H)。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例24(化合物125)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.51mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(260mg，1.02mmol)、碳酸鉀(282mg，2.04mmol)及Pd(PPh₃)₄(88mg，0.08mmol)製備以得到標題化合物(119mg，48%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=485.0。

步驟3：((1,4-反式)-4-((6-(2,3-二氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例27(化合物128)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.12mmol)、(4-氟苯基)甲磺醯氯(36mg，0.17mmol)及吡啶(0.25mL，3.10mmol)製備以得到標題產物(39mg，48%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=657.1。

步驟4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟2至3使用((1,4-反式)-4-((6-(2,3-二氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(39mg，0.06mmol)製備以得到標題化合物(20mg，58%產率)。

實例32： N-(5-(8-(二氟甲基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物133)

步驟1：N-1,4-反式-[4-[[6-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

於玻璃管中放入N-1,4-反式-[4-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.23mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(3.2mL)及水(0.8mL)。然後向反應容器中添加6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(109mg，0.47mmol)、碳酸鈉(49mg，0.47mmol)、乙酸鈀(10mg，0.05mmol)及三鄰甲苯基膦(28mg，0.09mmol)。將容器用N₂淨化10分鐘，然後在85℃下攪拌4小時，然後利用矽膠濃縮及藉由矽膠急驟層析法(0至10% MeOH/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(82mg，70%產率)。

步驟2：N-1,4-反式-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[6-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]-2-甲基-3-吡啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將N-1,4-反式-[4-[[6-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(102mg，0.20mmol)懸浮於吡啶(806mg，10.2mmol)中及向混合物中添加(4-氟苯基)甲磺醯氯(51mg，0.25mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後添加另一部分之(4-氟苯基)甲磺醯氯(81mg，0.40mmol)。於再攪拌3小時後，添加二乙胺(100μL)及DMSO(3mL)及濃縮以移除吡啶。將粗製物藉由製備型HPLC(CSH管柱，45至65% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(24mg，17%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=672.3。

步驟3：N-(5-(8-(二氟甲基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例29(化合物130)步驟7使用N-1,4-反式-[4-[[8-(二氟甲基)-6-[6-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]-2-甲基-3-吡啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(24mg，0.04mmol)製備以得到標題化合物(16mg，75%產率)。

實例33：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物134)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例25(化合物126)步驟1使用N-[4-[(6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(360mg，0.89mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(311mg，1.33mmol)、碳酸鉀(490mg，3.55mmol)、Pd(PPh₃)₄(102mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(5mL)及H₂O(1.2mL)製備以得到標題產物(205mg，48%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=478.1。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol)、吡啶(2.0mL)、2-氯苯磺醯氯(66mg，0.21mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.16mL，1.05mml)製備以得到標題產物(77mg，56%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=652.1。

步驟3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例11(化合物112)步驟4使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(116.mg，0.18mmol)、三氟乙酸(1.0mL)及CH₂Cl₂(4mL)製備以得到粗製標題產物(119mg，100%產率)。

步驟4：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺

根據實例11(化合物112)步驟5使用N-(5-(2-(((1,4-反式)- 4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(119mg，0.18mmol)、37% w/w甲醛水溶液(216mg，2.67mmol)、乙酸鈉(85mg，1.07mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(149mg，0.71mmol)及甲醇(3mL)製備以得到標題產物(45mg，44%產率)。

實例34：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物135)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將含於吡啶(1.0mL)中之((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.13mmol)及2-氯苯磺醯氯(120mg，0.57mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物濃縮至乾及將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(0至20% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(40mg，48%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=624.1。

步驟2：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺

將三氟乙酸(0.5mL，6.53mmol)添加至含於CH₂Cl₂(1mL)中之((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(40mg，0.06mmol)之溶液中及將混合物在室溫下攪拌。於2小時後，將混合物濃縮至乾，然後用NaHCO₃之飽和水溶液稀釋及用2-MeTHF萃取兩次，然後用20% iPrOH/CHCl₃萃取兩次。合併有機萃取物及在減壓下濃縮以得到粗製N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺。LCMS(ESI)[M+H]⁺=524.0。

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺(33mg，0.06mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.06mL，0.73mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(68mg，0.32mmol)製備以得到標題產物(11mg，31%產率)。

實例35：2-氯-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物136)

步驟1：(3S,5S)-3-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例25(化合物126)步驟1使用(3S,5S)-3-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(350mg，0.88mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(310mg，1.33mmol)、碳酸鉀(489mg，3.54mmol)、Pd(PPh₃)₄(102mg，0.09mmol)、1,4-二噁烷(5mL)及H₂O(1.2mL)製備以得到標題產物(252mg，61%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=468.1。

步驟2：(3S,5S)-3-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用(3S,5S)-3-[[6-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(125mg，0.27mmol)、2-氯苯磺醯氯(254mg，1.2mmol)及吡啶(2mL)製備以得到標題產物(69mg，40%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=642.1。

步驟3：2-氯-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺

將(3S,5S)-3-[[6-[6-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-甲基-3-吡啶基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(69mg，0.11mmol)溶解於EtOAc(2mL)中及添加4N HCl之二噁烷溶液(2mL)及在室溫下攪拌3小時。在減壓下移除揮發物及將粗製殘餘物藉由C18逆相層析法(0至100% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化。合併適宜溶離份及濃縮以移除MeCN，然後將水性混合物用飽和NaHCO₃溶液(約10mL)處理直至pH約7至8。將有機物用EtOAc(2 x 40mL)萃取，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。然後將物質溶解於MeCN及H₂O中及凍乾以得到標題產物(11mg，19%產率)。

實例36： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物137)

步驟1：2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺

將燒瓶中放入Pd₂(dba)₃.CHCl₃(45mg，0.04mmol)及三環己基膦(55mg，0.20mmol)。添加經脫氣之1,4-二噁烷(10mL)及將所得混合物在室溫下攪拌25分鐘，之後按順序添加雙(頻哪醇根基)二硼(700mg，2.76mmol)、乙酸鉀(715mg，7.21mmol)及4-溴-2,5-二氟苯胺(500mg，2.40mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜，然後用EtOAc稀釋，通過矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(0至100% CH₂Cl₂/庚烷)純化，得到標題化合物(524mg,，85%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=256.3。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例24(化合物125)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.51mmol)、2,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(257mg，1.01mmol)、碳酸鉀(287mg，2.08mmol)及Pd(PPh₃)₄(89mg，0.08mmol)製備。將反應混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾及將濾液在減壓下蒸發。向殘餘物中添加CH₂Cl₂、Et₂O及庚烷。過濾所得固體以得到標題化合物(53mg，21%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=485.3。

步驟3：((1,4-反式)-4-((6-(2,5-二氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例34(化合物135)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(53mg，0.11mmol)及(4-氟苯基)甲磺醯氯(46mg，0.22mmol)製備以得到標題產物(47mg，65%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=657.4。

步驟4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-(2,5-二氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(47mg，0.07mmol)及TFA(0.5mL，6.53mmol)製備。在減壓下蒸發溶劑及將粗製殘餘物用NaHCO₃之飽和水溶液稀釋，用2-MeTHF萃取三次。合併有機相，將玻璃器皿上之所有剩餘固體溶解於MeOH中及與先前萃取物合併。在減壓下移除溶劑以得到粗製標題化合物(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=557.0。

步驟5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(39mg，0.07mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.06mL，0.73mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)製備以得到標題化合物(27mg，66%產率)。

實例37： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物138)

步驟1：2,6-二氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶

將(2,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)甲醇(150mg，0.65mmol)溶解於CH₂Cl₂(6mL)中及向溶液中添加N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(209mg，0.98mmol)，接著添加四氟硼酸三甲基氧鎓(96mg，0.65mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時，然後用CH₂Cl₂(40mL)稀釋及用1M HCl(10mL)洗滌。將有機層用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(0至40% EtOAc/庚烷)純化，提供標題化合物(100mg，63%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=243.9。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將含於DMSO(3mL)中之2,6-二氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.41mmol)、N-Boc-反式-1,4-環己二胺(105mg， 0.49mmol)及碳酸氫鈉(138mg，1.64mmol)在80℃下攪拌2小時。將反應用EtOAc(50mL)稀釋及用水(2 x 20mL)洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層在減壓下利用矽膠濃縮及藉由矽膠急驟層析法通過矽膠(10至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(140mg，81%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=422.2。

步驟3：N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入((1,4-反式)-4-((6-氯-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(140mg，0.33mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(6mL)及H₂O(1.5mL)。將混合物用N₂淨化10分鐘。然後向燒瓶中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(118mg，0.50mol)、乙酸鈀(15mg，0.07mmol)、三鄰甲苯基膦(40mg，0.13mmol)、碳酸鈉(70mg，0.66mmol)及將混合物在90℃下加熱6小時。然後添加甲苯(20mL)及將混合物用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(10至100% EtOAc/庚烷)純化，提供標題化合物(115mg，70%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=497.1。

步驟4：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.20mmol)及吡啶(2mL)。添加4-(氟苯基)甲磺醯氯(252mg，1.21mmol)及在室溫下攪拌30分鐘。然後添加MeOH(1mL)及甲苯(10mL)及將混合物用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(0至70% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(28mg，21%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=669.4。

步驟5：N-[(1,4-反式)-4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-8-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(28mg，0.04mmol)用TFA(1mL)處理及將反應在室溫下攪拌10分鐘。添加甲苯(5mL)及在減壓下濃縮。將粗製物溶解於甲醇(2mL)中及向溶液中添加乙酸鈉(34mg，0.42mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(34mg，0.42mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(44mg，0.21mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘，然後濃縮至一半體積及直接藉由C18逆相層析法(0至100% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化。合併適宜溶離份及濃縮至乾。將殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中及用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌。將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物溶解於MeCN及水之混合物中及凍乾以得到標題化合物(17mg，68%產率)。

實例38： N-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物139)

步驟1：(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯

將2,6-二氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.40mmol)及(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(131mg，0.60mmol)及碳酸氫鈉(100mg，1.2mmol)合併於DMSO(3mL)中及在80℃下攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc(50mL)及水(20mL)稀釋，及用飽和檸檬酸水溶液中和。分離相及將有機萃取物用水洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌及利用矽膠濃縮及藉由矽膠急驟層析法(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(120mg，69%產率)。LCMS(ESI){[M]-t-Butyl+H}⁺=376.1。

步驟2：(3S,5S)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯

將燒瓶中放入(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.28mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(6mL)及H₂O(1.5mL)。將混合物用N₂淨化10分鐘。然後向此混合物中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(99mg，0.42mmol)、乙酸鈀(12mg，0.06mmol)、三鄰甲苯基膦(34mg、0.11mmol)、碳酸鈉(59mg，0.56mmol)及將混合物在90℃下攪拌6小時。然後添加甲苯(20mL)及將混合物用矽膠濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(10至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(76mg，54%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=507.2。

步驟3：(3S,5S)-3-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯

將(3S,5S)-3-[[6-氯-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(76mg，0.15mmol)溶解於CH₂Cl₂(1mL)中及向溶液中添加吡啶(0.5mL)，接著添加(4-氟苯基)甲磺醯氯(313mg，1.5mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。然後添加MeOH(1mL)及甲苯(5mL)及濃縮至乾。將粗製物溶解於DMSO中及藉由製備型HPLC (CSH管柱，50至70% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(35mg，34%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=679.3。

步驟4：N-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽

將(3S,5S)-3-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-[(4-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(35mg，0.05mmol)溶解於1,4-二噁烷(1mL)中及向溶液中添加2M HCl之二噁烷溶液(1mL，0.5mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘，然後用甲基第三丁基醚(10mL)稀釋及攪拌5分鐘。過濾掉所得固體，溶解於水中及凍乾以得到標題化合物(20mg，63%產率)。

實例39： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物140)

步驟1：3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺

將燒瓶中放入Pd₂(dba)₃.CHCl₃(45mg，0.04mmol)及三環己基膦(55mg，0.20mmol)。添加經脫氣之1,4-二噁烷(10mL)及將所得混合物在室溫下攪拌25分鐘，之後按順序添加雙(頻哪醇根基)二硼(700mg，2.76mmol)、乙酸鉀(715mg，7.21mmol)及4-溴-3,5-二氟苯胺(500mg，2.40mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌過夜，然後在170℃下攪拌4小時。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至100% CH₂Cl₂/庚烷)純化，得到標題化合物(252mg，41%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=256.2。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例36(化合物137)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(196mg，0.50mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(252mg，0.99mmol)、碳酸鉀(282mg，2.04mmol)及Pd(PPh₃)₄(88mg，0.08mmol)製備以得到標題化合物(275mg，113%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=485.1。

步驟3：((1,4-反式)-4-((6-(2,6-二氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例34(化合物135)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.31mmol)及(4-氟苯基)甲磺醯氯(130mg，0.62mmol)製備以得到標題產物(93mg，46%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=657.2。

步驟4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例36(化合物137)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-(2,6-二氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(93mg，0.14mmol)及TFA(0.5mL，6.53mmol)製備以得到標題產物(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=557.1。

步驟5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(4-(2-(((1,4-反式)- 4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(78mg，0.14mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.12mL，1.43mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(150mg，0.71mmol)製備。在減壓下蒸發揮發物及將殘餘物藉由C18逆相急驟層析法(0至50% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化。合併適宜溶離份及在減壓下蒸發大多數MeCN及H₂O。將剩餘溶液用NaHCO₃之飽和水溶液稀釋，用EtOAc萃取三次，乾燥(MgSO₄)，過濾及在減壓下濃縮。將因此獲得之物質溶解於MeCN及水之混合物中及凍乾，得到標題化合物(48mg，59%產率)。

實例40：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物141)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例25(化合物126)步驟1使用N-[4-[(6-氯-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.62mmol)、6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(231mg，0.92mmol)、碳酸鉀(340mg，2.46mmol)、Pd(PPh₃)₄(71mg，0.06mmol)、1,4-二噁烷(4mL)及H₂O(1mL)製備以得到標題化合物(290mg，95%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=494.2。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(145mg，0.29mmol)、2-氯苯磺醯氯(186mg，0.88mmol)及吡啶(2mL)製備以得到標題產物(113mg，58%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=668.3。

步驟3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例11(化合物112)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(113mg，0.17mmol)、三氟乙酸(1.0mL)及CH₂Cl₂(4mL)製備以得到粗製標題產物(116mg，100%產率)，將其直接用於下個步驟無需進一步純化。

步驟4：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺醯胺

根據實例11(化合物112)步驟4使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(116mg，0.17mmol)、MeOH(3mL)、乙酸鈉(83mg，1.0mmol)、37% w/w甲醛水溶液(206mg，2.54mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(142mg，0.68mmol)製備以得到目標化合物(25mg，25%產率)。

實例41：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物142)

步驟1：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(6-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用N-[4-[[6-(6-胺基-2-甲氧基-3-吡啶基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(145mg，0.29mmol)及(4-氟苯基)甲磺醯氯(184mg，0.88mmol)及吡啶(2mL)製備以得到標題化合物(48mg，24%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=666.2。

步驟2：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例11(化合物112)步驟3使用((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(6-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(48mg，0.07mmol)、三氟乙酸(0.5mL)及CH₂Cl₂(2mL)製備以得到粗製標題產物(49mg，100%產率)。

步驟3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例11(化合物112)步驟4使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(49mg，0.07mmol)、乙酸鈉(35mg，0.43mmol)、37% w/w甲醛水溶液(88mg，1.08mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg，0.29mmol)製備以得到標題化合物(17mg，40%產率)。

實例42：2-氯-N-[(1,4-反式)-4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺醯胺(化合物143)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(66mg，0.13mmol)溶解於CH₂Cl₂(1mL)中及向溶液中添加吡啶(0.5mL，1.23mmol)，接著添加2-氯苯磺醯氯(41mg，0.20mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜，然後添加另外部分之2-氯苯磺醯氯(53mg，0.26mmol)。於另外24小時後，將MeOH(1mL)及DMSO(1mL)及甲苯(5mL)添加至混合物中及在減壓下濃縮。將粗物質藉由製備型HPLC(CSH管柱，55至75% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(42mg，47%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=677.3。

步驟2：2-氯-N-[(1,4-反式)-4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺醯胺

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(43mg，0.06mmol)溶解於TFA(1mL)中及將反應在室溫下攪拌10分鐘。添加MeOH(1mL)及甲苯(5mL)及濃縮至乾。將粗製脫去保護基之物質溶解於MeOH(2mL)中及然後向此中添加乙酸鈉(52mg，0.64mmol)及37% w/w甲醛水溶液(51mg，0.6mmol)及攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg，0.25mmol)及再攪拌10分鐘。將反應濃縮至一半體積及直接藉由C18逆相層析法(0至100% 1：1 MeCN：MeOH/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(32mg，83%產率)。

實例43： N-[(1,4-反式)-4-[8-(二氟甲基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙-1-磺醯胺(化合物144)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

根據實例42(化合物143)步驟1使用N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(66mg，0.13mmol)及3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(87mg，0.46mmol)製備以得到標題化合物(38mg，44%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=663.3。

步驟2：N-[4-[8-(二氟甲基)-2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙-1-磺醯胺

根據實例42(化合物143)步驟2使用N-[(1,4-反式)-4-[[8-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(39mg，0.06mmol)製備以得到標題化合物(33mg，95%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=591.3.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(s,1H),8.33(s,1H),7.90(d,J=11.3Hz,2H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.61(t,J=56Hz,1H),7.41(d,J=8.9Hz,1H),4.11-3.66(m,1H),3.09-3.05(m,2H),2.77-2.53(m,4H),2.44(s,6H),2.11-1.88(m,5H),1.52-1.30(m,5H)。

實例44：2-氯-N-[5-[8-(二氟甲基)-2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]苯磺醯胺 (化合物145)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[6-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-甲基-3-吡啶基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

根據實例42(化合物143)步驟1使用N-[(1,4-反式)-4-[[6-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(25mg，0.05mmol)及2-氯苯磺醯氯(51mg，0.25mmol)製備以得到標題化合物(21mg，62%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=674.3。

步驟2：2-氯-N-[5-[8-(二氟甲基)-2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]苯磺醯胺

根據實例42(化合物143)步驟2使用N-[(1,4-反式)-4-[[6-[6-[(2-氯苯基)磺醯胺基]-2-甲基-3-吡啶基]-8-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.03mmol)製備以得到標題化合物(17mg，95%產率)。

實例45： N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺醯胺(化合物146)

步驟1：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(6-(2-氟苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用N-[4-[[6-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.17mmol)、吡啶(2.0mL)及2-氟苯磺醯氯(98mg，0.5mmol)製備以得到標題產物(82mg，77%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=636.4。

步驟2：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟4使用((1,4-反式)-4-((6-(6- (2-氟苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(82mg，0.13mmol)、三氟乙酸(0.5mL)及CH₂Cl₂(2mL)製備以得到粗製標題產物(84mg，100%產率)。

步驟3：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(84mg，0.13mmol)、37% w/w甲醛水溶液(156mg，1.93mmol)、乙酸鈉(64mg，0.77mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(108mg，0.52mmol)及甲醇(3mL)製備以得到標題產物(45mg，44%產率)。

實例46：2-(二氟甲基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物147)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲基)苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.15mmol)、吡啶(2.0mL)及2-(二氟甲基)苯磺醯氯(100mg，0.44mmol)製備以得到標題產物(39mg，40%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=668.3。

步驟2：2-(二氟甲基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟4及5使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲基)苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(39mg，0.06mmol)製備以得到標題產物(9mg，25%產率)。

實例47：2-(二氟甲氧基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物148)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲氧基)苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.15mmol)、吡啶(2.0mL)及2-(二氟甲氧基)苯磺醯氯(107mg，0.44mmol)製備以得到標題產物(59mg，59%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=684.4。

步驟2：2-(二氟甲氧基)-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟4及5使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-(二氟甲氧基)苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(59mg，0.09mmol)製備以得到標題產物(11mg，21%產率)。

實例48：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物 149)

步驟1：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺

根據實例36(化合物137)步驟1使用Pd₂(dba)₃.CHCl₃(50mg，0.05mmol)、三環己基膦(60mg，0.21mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(781mg，3.08mmol)、乙酸鉀(795mg，8.02mmol)及5-溴-4-甲基-吡啶-2-胺(500mg，2.67mmol)製備以得到標題化合物(158mg，25%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.31(s,1H),6.30(s,1H),5.09(br s,2H),2.40(s,3H),1.31(s,12H)。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例36(化合物137)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(176mg，0.45mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(158mg，0.67mmol)、K₂CO₃(248mg，1.79mmol)及Pd(PPh₃)₄(78 mg，0.07mmol)製備。將反應混合物用EtOAc稀釋及在矽藻土墊上過濾。在減壓下蒸發揮發物及將粗物質藉由急驟層析法通過矽膠(10至20% MeOH/EtOAc)純化，得到標題化合物(280mg，134%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=464.1。

步驟3：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例34(化合物135)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.17mmol)及2-氯苯磺醯氯(145mg，0.69mmol)製備以得到標題化合物(38mg，35%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=638.1。

步驟4：N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氯苯磺醯胺基)-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(38mg，0.06mmol)及TFA(0.5mL，6.53mmol)製備。在減壓下蒸發揮發物及將殘餘物用飽和NaHCO₃水溶液稀釋，及用2-MeTHF萃取兩次及用20% iPrOH/CHCl₃之混合物萃取三次。合併有機相，將玻璃器皿上之所有剩餘固體溶解於MeOH中及與先前萃取物合併。在減壓下移除溶劑以得到粗製標題化合物，使用其無需進一步純化(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=538.1。

步驟5：2-氯-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺醯胺(32mg，0.06mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.05mL，0.60mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(64mg，0.30mmol)製備以得到標題產物(24mg，71%產率)。

實例49：2-氰基-N-[(1,4-反式)-4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺醯胺(化合物150)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氰基苯基)磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(60mg,，0.13mmol)懸浮於吡啶(1mL)中及向溶液中添加2-氰基苯磺醯氯(31mg，0.15mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時，然後添加另外部分之2-氰基苯磺醯氯(31mg，0.15mmol)及再攪拌1小時。然後添加MeOH(5mL)及甲苯(10mL)及將混合物在減壓下濃縮及藉由急驟層析法通過矽膠(20至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(35mg，43%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=632.3。

步驟2：2-氰基-N-[(1,4-反式)-4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]苯磺醯胺

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-[4-[(2-氰基苯基)磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(35mg，0.06mmol)溶解於TFA(1mL)中及在室溫下攪拌10分鐘。向反應中添加甲苯(5mL)及MeOH(1mL)及濃縮至乾。將粗製物溶解於MeOH(2mL)中及向溶液中添加NaOAc(45mg，0.55mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(45mg，0.55mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46mg，0.22mmol)。繼續攪拌10分鐘，然後濃縮至一半體積及直接藉由C18逆相層析法(0至100% 1：1 MeCN：MeOH/10 mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(21mg，67%產率)。

實例50：6-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(化合物151)

步驟1：2-(2-溴-5-氯苯基)乙醇

在0℃下，向含2-(2-溴-5-氯苯基)乙酸(10.0g，40.1mmol)之THF(100mL)中緩慢添加1M硼烷-THF複合物之THF溶液(60.1mL，60.1mmol)及將混合物緩慢升溫至室溫及在室溫下攪拌1小時。將反應緩慢用水淬滅，用EtOAc萃取，用2N HCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮以得到標題化合物(9.45g，100%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.28(d,J=2.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),3.89(t,J=6.6Hz,2H),2.99(t,J=6.6Hz,2H)。

步驟2：1-溴-2-(2-溴乙基)-4-氯苯

在氮氣下，向含2-(2-溴-5-氯-苯基)乙醇(6.55g，27.8mmol)之CH₂Cl₂(139mL)中添加三苯基膦(8.75g，33.4mmol)，接著添加四溴化碳(3.20mL，33.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌22小時，然後添加矽膠及蒸發揮發物及藉由矽膠急驟層析法通過矽膠(0至20% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(4.38g，53%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=1.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),3.57(t,J=7.4Hz,2H),3.25(t,J=7.4Hz,2H)。

步驟3：2-(2-溴-5-氯苯基)乙磺酸

將密封管中放入1-溴-2-(2-溴乙基)-4-氯-苯(2.98g，9.99mmol)、水(15mL)、亞硫酸鈉(1.30g，10.3mmol)及碘化鈉(0.19g，1.27mmol)及將混合物在130℃下加熱42小時。將混合物冷卻降至室溫及過濾掉固體及用水沖洗以得到標題化合物(3.01g，100%產率)。LCMS(ESI)[M-H]^-=296.9，298.9，300.9。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),2.97(dd,J=9.9,6.6Hz,2H),2.67(dd,J=9.7,6.8Hz,2H)。

步驟4：2-(2-溴-5-氯苯基)乙磺醯氯

向含2-(2-溴-5-氯-苯基)乙磺酸(0.36g，1.2mmol)之甲苯(8.0mL)中逐滴添加亞硫醯氯(5.3mL，72mmol)，接著添加DMF(80μL，0.96mmol)，然後將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，及過濾以移除無機固體。將粗製物濃縮以得到呈澄清油之標題化合物(0.356g，93%產率)。

步驟5：2-(2-溴-5-氯苯基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)乙磺醯胺

將粗製2-(2-溴-5-氯-苯基)乙磺醯氯(300mg，0.94mmol)懸浮於CH₂Cl₂(9.4mL)中及向懸浮液中依序添加2,4-二甲氧基苄基胺(283μL，1.89mmol)及吡啶(379μL，4.72mmol)及將反應在室溫下攪拌22小時。添加水性KHSO₄溶液及分離相。將有機相用水洗滌，然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮至乾。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(0至30% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題產物(0.32g，76%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.91(d,J=2.5Hz,1H),6.51-6.41(m,2H),4.93(t,J=6.3Hz,1H),4.26(d,J=6.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.12-3.06(m,2H),3.01-2.94(m,2H)。

步驟6：6-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物

將含於DMSO(4.8mL)中之2-(2-溴-5-氯苯基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]乙磺醯胺(205mg，0.46mmol)之溶液用乙酸鉀(227mg，2.28mmol)及碘化銅(I)(175mg，0.91mmol)處理及在95℃下攪拌30小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物倒入EtOAc中，用飽和NH₄Cl、水、Na₂S₂O₃水溶液，然後飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。將粗物質藉由矽膠急驟層析法(60至80% CH₂Cl₂/庚烷)純化，得到標題產物(134mg，79%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.26(d,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=2.3Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.48-6.40(m,2H),4.92(s,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.43(t,J=6.9Hz,2H),3.29(t,J=7.0Hz,2H)。

步驟7：1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物

將小瓶中放入6-氯-1-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(61mg，0.17mmol)及1,4-二噁烷(1.7mL)。將溶液用氮氣脫氣5分鐘，然後添加雙(頻哪醇根基)二硼(62.7mg，0.25mmol)、乙酸鉀(49mg，0.50mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(16mg，0.03mmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(8.6mg，0.01mmol)及再用氮氣淨化2分鐘。將小瓶密封及將反應混合物在130℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加CH₂Cl₂及矽膠及在減壓下移除揮發物及藉由矽膠急驟層析法(10至70% EtOAc/庚烷)純化，得到標題產物(51mg，67%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.59(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.49-6.39(m,2H),4.98(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.50(t,J=6.8Hz,2H),3.35(t,J=7.0Hz,2H),1.31(s,12H)。

步驟8：((1,4-反式)-4-((6-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二氧負離子基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-6-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

在氮氣下，向微波小瓶中添加N-[4-[(6-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.05mmol)、1-(2,4-二甲氧基苄基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物(35mg，0.08mmol)及K₂CO₃(28mg，0.20mmol)。然後向小瓶中添加經N₂脫氣之1,4-二噁烷(0.68mL)及經N₂脫氣之水(0.17mL)。將混合物經N₂脫氣2分鐘，之後添加Pd(PPh₃)₄(8.9mg，0.01mmol)。將反應於微波反應器中在150℃下攪拌20分鐘。將反應用EtOAc稀釋，添加矽膠及在減壓下濃縮及藉由矽膠急驟層析法(0至100% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題產物(32mg，91%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=689.4。

步驟9：6-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽

向含((1,4-反式)-4-((6-(1-(2,4-二甲氧基苄基)-2,2-二氧負離子基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-6-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2- 基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(32mg，0.05mmol)之CH₂Cl₂(0.23mL)中添加三氟乙酸(72μL，0.93mmol)及將反應在室溫下攪拌15分鐘。然後添加甲苯及將混合物濃縮至乾(重複x 3)以得到粗製標題化合物(26mg，100%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=439.3。

步驟10：6-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物

向含6-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]噻嗪2,2-二氧化物2,2,2-三氟乙酸鹽(26mg，0.05mmol)之甲醇(1.0mL)中添加37% w/w甲醛水溶液(52μL，0.70mmol)及將反應在室溫下攪拌18小時。將混合物濃縮至乾及將粗物質藉由C18逆相層析法(10至80% 1：1 MeCN：MeOH/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題產物(7mg，32%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=467.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.77-7.63(m,1H),7.47(s,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),2.54(s,6H),2.19(s,7H),1.87(d,J=13.3Hz,2H),1.27(dd,J=26.4,13.9Hz,10H),0.85(dd,J=9.9,4.9Hz,3H)。

實例51：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺(化合物152)

步驟1：(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺酸鈉

向含有含於水(6.0mL)中之1-(溴甲基)-4-甲磺醯基-苯(0.75g，3.01mmol)之密封管中添加亞硫酸鈉(0.46g，3.61mmol)及碘化鈉(39.0mg，0.26mmol)。將混合物在130℃下攪拌28小時，然後冷卻降至室溫及過濾固體及用水沖洗。將濾液濃縮以得到粗製標題化合物(0.82g，100%產率)，將其直接用於下個步驟中。LCMS(ESI)[M-H]^- 249.0。

步驟2：(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯氯

在0℃下，向含於1,2-二氯乙烷(15.2mL)中之(4-甲磺醯基苯基)甲磺酸鈉(0.82g，3.03mmol)之溶液中極緩慢添加草醯氯(4.0mL，47mmol)，接著添加DMF(76μL，0.91mmol)及將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾以移除無機物質，用CH₂Cl₂沖洗及將濾液濃縮以得到粗製標題化合物(0.81g，100%產率)，將其直接用於下個步驟中。

步驟3：((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(3-氟-4-((4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

向含N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-乙基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(51mg，0.11mmol)之吡啶(0.27mL)中添加(4-甲磺醯基苯基)甲磺醯氯(86mg，0.32mmol)及將反應在室溫下攪拌90分鐘。添加MeOH及將混合物濃縮至乾。將粗製物重新溶解於CH₂Cl₂中及添加矽膠及在減壓下移除揮發物及藉由矽膠急驟層析法(0至100% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題產物(60mg，79%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=713.4。

步驟4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例13(化合物114)步驟10使用((1,4-反式)-4-((8-乙基-6-(3-氟-4-((4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.08mmol))、三氟乙酸(0.15mL，1.95mmol)及CH₂Cl₂(0.8mL)製備以得到粗製標題產物(61mg，100%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=613.2。

步驟5：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺

根據實例13(化合物114)步驟11使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(61mg，0.08mmol)、乙酸鈉(42mg，0.50mmol)、37% w/w甲醛水溶液(94μL，1.26mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(71mg，0.34mmol)及甲醇(1mL)製備。將粗製物藉由製備型HPLC(CSH管柱，20至40% MeCN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(34mg，63%產率)。

實例52： N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(化合物153)

步驟1：2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺

根據實例36(化合物137)步驟1使用Pd₂(dba)₃.CHCl₃(41mg，0.04mmol)、三環己基膦(50mg，0.18mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(646mg，2.54mmol)、乙酸鉀(657mg，6.63mmol)及4-溴-2,3,6-三氟 -苯胺(500mg，2.21mmol)製備以得到標題化合物(260mg，43%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.11(ddd,J=10.5,4.3,2.2Hz,1H),4.03(br s,2H),1.33(s,12H)。

步驟2：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例36(化合物137)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-氯-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.64mmol)、2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(260mg，0.95mmol)、K₂CO₃(352mg，2.55mmol)及Pd(PPh₃)₄(110mg，0.10mmol)製備。將反應混合物用EtOAc稀釋及在矽藻土墊上過濾。在減壓下蒸發揮發物及將殘餘物於CH₂Cl₂中研磨及將沉澱過濾。用MeOH對濾液進行第二次研磨。將此第二沉澱過濾及與第一批次之固體合併以得到標題化合物(250mg，78%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=503.3。

步驟3：((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2,3,5-三氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

將含於吡啶(1.0mL)中之((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(75mg，0.15mmol)及(4-氟苯基)甲磺醯氯(125mg，0.60mmol)之混合物在室溫下攪拌過夜以得到所需磺醯胺以及非所需雙磺醯胺之混合物。在減壓下蒸發吡啶及將殘餘物溶解於THF(2mL)中及用1M四丁基氟化銨之THF溶液(0.15mL，0.15mmol)處理及在室溫下攪拌直至大多數雙磺醯胺轉化成所需單磺醯胺。在減壓下蒸發THF及將化合物藉由急驟層析法通過矽膠(0至20% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(56mg，56%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=675.4。

步驟4：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟2使用((1,4-反式)-4-((8-甲基-6-(2,3,5-三氟-4-((4-氟苯基)甲磺醯胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(55mg，0.08mmol)及TFA(0.5mL，6.53mmol)製備以得到標題產物(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=575.1。

步驟6：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(46mg，0.08mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.07mL，0.87mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(88mg，0.42mmol)製備。在減壓下蒸發揮發物及將殘餘物用H₂O稀釋，用2-MeTHF萃取五次，經無水MgSO₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18逆相層析法(25至45% MeCN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化。合併適宜溶離份及凍乾以得到標題化合物(13mg，27%產率)。

實例53： N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]吡啶-3-磺醯胺(化合物154)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-(3-吡啶基磺醯胺基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.17mmol)懸浮於吡啶(1mL)中及向溶液中添加吡啶-3-磺醯氯(38mg，0.20mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應用甲苯濃縮及藉由矽膠急驟層析法(0至10% MeOH/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(46mg，44%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=608.3。

步驟2：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]吡啶-3-磺醯胺

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-(3-吡啶基磺醯胺基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(46mg，0.08mmol)溶解於TFA(1mL)中及在室溫下攪拌10分鐘。向反應中添加甲苯(5mL)及MeOH(1mL)及濃縮至乾。將粗製物溶解於MeOH(2mL)中及向溶液中添加NaOAc(62mg，0.76mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(61mg，0.76mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63mg，0.30mmol)。繼續攪拌30分鐘，然後將混合物濃縮至一半體積及直接藉由C18逆相層析法(0至100% 1：1 MeCN：MeOH/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(28mg，69%產率)。

實例54：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺醯胺(化合物155)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例52(化合物153)步驟1使用((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.14mmol)及2-氯苯磺醯氯(88mg，0.42mmol)製備以得到所需單磺醯胺及非所需雙磺醯胺之混合物。在室溫下，將殘餘物溶解於THF(2mL)中及用1M四丁基氟化銨之THF溶液(0.30mL，0.30mmol)處理以將此雙磺醯胺轉化成所需單磺醯胺。在減壓下蒸發THF及將化合物藉由急驟層析法通過矽膠(0至20% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(80mg，85%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=677.2。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氯苯磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟2使用((1,4-反式)-4-((6-(4-(2-氯苯磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基) 環己基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.12mmol)及TFA(0.5mL，6.53mmol)製備以得到標題產物(假設定量產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=577.0。

步驟3：2-氯-N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺醯胺

根據實例27(化合物128)步驟3使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氯苯磺醯胺(68mg，0.12mmol)、37% w/w甲醛水溶液(0.10mL，1.23mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(125mg，0.59mmol)製備。在減壓下蒸發揮發物及將殘餘物藉由C18逆相層析法(20至40% MeCN/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(47mg，66%產率)。

實例55： N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺(化合物156)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯胺基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.17mmol)懸浮於吡啶(1mL)及CH₂Cl₂(2mL)之混合物中。向懸浮液中添加4-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(84mg，0.34mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後添加另外部分之4-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(84mg，0.34mmol)及攪拌過夜。向反應中添加甲苯(5mL)及MeOH(5mL)及將混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於DMSO中及藉由製備型HPLC(CSH管柱，50至70% MeCN/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題化合物(29mg，25%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=676.4。

步驟2：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯胺基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(29mg，0.04mmol)溶解於TFA(1mL)中及將反應在室溫下攪拌10分鐘。向反應中添加甲苯(5mL)及MeOH(1mL)及濃縮至乾。將粗製物溶解於MeOH(2mL)中及向溶液中添加NaOAc(35mg，0.43mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(35mg，0.43mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)。繼續攪拌30分鐘，然後濃縮至一半體積及藉由C18逆相層析法(0至100% 1：1 MeCN：MeOH/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(22mg，85%產率)。

實例56： N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺(化合物157)

步驟1：N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯胺基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯

向含N-[(1,4-反式)-4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(75mg，0.16mmol)之CH₂Cl₂(1mL)中添加2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(102mg，0.42mmol)及將反應在室溫下攪拌16小時。添加MeOH及矽膠及在減壓下移除揮發物及藉由急驟層析法通過矽膠(0至70% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到標題化合物(100mg，92%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=676.4。

步驟2：N-[4-[2-[[(1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺

將N-[(1,4-反式)-4-[[6-[3-氟-4-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]磺醯胺基]苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(121mg，0.18mmol)溶解於TFA(1mL)中及將反應在室溫下攪拌10分鐘。向反應中添加甲苯(5mL)及MeOH(1mL)及濃縮至乾。將粗製物溶解於MeOH(2mL)中及向溶液中添加NaOAc(35mg，0.43mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(105mg，0.13mmol)。將反應在室溫下攪拌20分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(108mg，0.51mmol)。繼續攪拌30分鐘，然後濃縮至一半體積及藉由C18逆相層析法(0至100% 1：1 MeCN：MeOH/10mM碳酸氫銨水溶液，pH=10)純化，得到標題化合物(44mg，40%產率)。

實例57：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺醯胺(化合物158)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(3-氟-4-(吡啶-2-磺醯胺基)苯基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

向含於吡啶(1mL)中之N-[4-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(70mg，0.15mmol)之懸浮液中添加吡啶-2-磺醯氯(40mg，0.23mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。向反應中添加甲苯(5mL)及MeOH(5mL)及濃縮至乾。將殘餘物溶解於THF(2mL)中及用1M四丁基甲酸銨之THF溶液(1mL，1mmol)處理及攪拌30分鐘直至雙磺醯化產物完全轉化成單磺醯化產物。將反應用甲苯稀釋及濃縮至乾，然後藉由急驟層析法通過矽膠(20至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(51mg，55.9%產率)。

步驟2：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽

根據實例12(化合物113)步驟4使用N-[4-[[6-[3-氟-4-(2-吡啶基磺醯胺基)苯基]-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(51mg，0.08mmol)及三氟乙酸(0.1mL，0.08mmol)製備以得到粗製標題產物(50mg，100%產率)。

步驟3：N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟5使用N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-胺基環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-2-磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(50mg，0.08mmol)、乙酸鈉(69mg，0.84mmol)、37% w/w甲醛水溶液(68mg，0.84mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(70mg，0.34mmol)及甲醇(2mL)製備。將所獲得之粗物質藉由C18逆相層析法(0至100% 1：1 MeCN：MeOH/10mM甲酸銨水溶液，pH=3.8)純化，得到標題產物(38mg，78%產率)。

實例58：2-氰基-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺(化合物159)

步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氰基苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯

根據實例9(化合物110)步驟3使用((1,4-反式)-4-((6-(6-胺基-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(276mg，0.60mmol)、吡啶(3.0mL)及2-氰基苯磺醯氯(360mg，1.79mmol)製備以得到標題產物(194mg，51%產率)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=629.4。

步驟2：2-氰基-N-(5-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺

根據實例12(化合物113)步驟4及5使用((1,4-反式)-4-((6-(6-(2-氰基苯磺醯胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(194mg，0.31mmol)製備以得到標題產物(13mg，8%產率)。

表3顯示化合物100至159之¹H NMR資料及合成方法資訊。

實例59. IRE1α TR-FRET競爭結合分析。

為測定化合物結合至IRE1α之激酶域之親和力，使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)競爭分析。

將含有激酶及RNA酶域之經His標記之IRE1α激酶無生命構築體(KR，AA G547-L977，D688N)於Sf9昆蟲細胞中表現。在4℃下，於TR-FRET分析緩衝液(50mM HEPES，pH 7.5，10mM MgCl₂，0.083mM Brij 35，1mM DTT及0.1%牛γ球蛋白)中將經純化之蛋白質(最終濃度0.25nM)用抗-His銪標記之抗體(Life Technologies PV5596，最終濃度2nM)預培育1小時，之後添加至測試化合物中。添加基於ATP競爭抑制劑之Alexa fluor 647標記之探針至2nM之最終濃度。在室溫下以20μL之最終體積於384孔白色ProxiPlates(Perkin Elmer 6008289)中進行反應1小時。於配備有TRF鐳射選項及LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630鏡子(Ex 347nm，第一Em 665nm，第二Em 615nm)之Envision儀器(PerkinElmer)中檢測探針與IRE1α蛋白之結合。

實例60. IRE1α RNA酶活性分析。

藉由使用微小XBP-1莖-環RNA作為IRE1α RNA酶活性之受質來評估IRE1α之RNA酶活性之抑制劑。經5'-羧基螢光素(FAM)及3'-黑洞淬滅劑(BHQ)標記之XBP1單莖-環微小受質(5'FAM- CAUGUCCGCAGCGCAUG-3'BHQ)係藉由IRE1α裂解。當寡核苷酸係完整時，螢光信號藉由BHQ淬滅。在裂解後，螢光不再被淬滅且可經定量。

將對應於連接子域、激酶域及RNA酶域之IRE1α構築體(LKR，AA Q470-L977)於Sf9昆蟲細胞中表現。在無RNA酶條件下進行所有試劑準備及程序。將測試化合物及經純化之酵素合併於含RNA酶分析緩衝液(20mM HEPES，pH 7.5，50mM KAc，1mM MgAc，1mM DTT及0.05% Triton X-100)之384孔白色ProxiPlate(Perkin Elmer 6008289)中。在添加RNA受質後(最終分析體積20μL)，將板放入Flexstation 3儀器(Molecular Devices)中進行在2分鐘間隔下之動力螢光讀取(Ex 485，Em 535)。使用前50分鐘之反應之速率計算RNA酶活性及測試化合物之抑制。

實例61：IRE1α核糖核酸酶螢光素酶報告基因分析

將獲自聖法蘭西斯科之加利福尼亞大學(UCSF，Walter實驗室)之表現pBABE.puro_HA-2xXBP1δ DBD螢火蟲螢光素酶報告基因的HEK293細胞於含有L-麩胺醯胺、10%胎牛血清、100個單位/mL之盤尼西林(penicillin)及100μg/mL之鏈黴素(streptomycin)之DMEM高葡萄糖培養基中培養，加上2μg/ml嘌呤黴素(puromycin)以維持選擇性壓力。在刺激IRE1及激活內源RNA酶活性後，將26 nt內含子自XBP1移除，從而導致允許螢光素酶之轉錄之框架位移。

將細胞在無嘌呤黴素下以10,000個/孔接種於384孔透明底白色組織培養盤(Corning 3707)中，25μL體積。第二天早上，添加測試化合物及在37℃下培育1小時，之後在50μM最終濃度下用毒胡蘿蔔素 (thapsigargin)再刺激細胞5小時。於平衡至室溫後，添加25μL之One-Glo螢光素酶檢測試劑(Promega目錄號E6120)，將板密封及振盪5分鐘以裂解細胞，然後將螢光素酶藉由使用Envision儀器(PerkinElmer)的發光檢測定量。

針對XBP1報告基因細胞系之參考：Mendez AS、Alfaro J、Morales-Soto MA、Dar AC、McCullagh E、Gotthardt K、Li H、Acosta-Alvear D、Sidrauski C、Korennykh AV、Bernales S、Shokat KM、Walter P.2015.Endoplasmic reticulum stress-independent activation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP-mimic.eLife 2015；4：e05434。

本文中所用之所有技術及科學術語具有相同含義。已作出努力確保關於所用數字(例如量、溫度等)之精確度，但是應允許一些實驗誤差及偏差。

整篇本說明書及申請專利範圍，單詞「包括(comprise/comprises/comprising)」係以非排他含義使用，除了上下文另外需要之情況外。應瞭解，本文中所述實施例包含「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。

在提供值之範圍之情況下，應瞭解，除非上下文另有明確指定，否則本文中涵蓋下限之單位之十分之一、範圍之上限與下限之間之各介入值及該指定範圍中之任何其他指定或介入值。本文中亦涵蓋可獨立地包含於更小範圍內之此等小範圍之上限及下限，使服從該指定範圍內之任何明確排除之限值。在指定範圍包含限值中之一者或二者之情況下，本文中亦包含排除彼等包含之限值中之一者或二者的範圍。

本文中所述之本發明之許多修改及其他實施例將提醒熟習此項技術者此等發明具有以上描述及相關圖示中呈現之教示之權益。因此，應瞭解，本發明不侷限於所揭示之特定實施例且修改及其他實施例意欲包含於隨附申請專利範圍之範圍內。雖然本文中採用特定術語，但是其僅以一般及描述性含義使用且不出於限制目的。

Claims

一種具有式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽：
其中：環B為經R⁴取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁴取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁴取代或未經取代之5至7員雜芳基；L¹為-NHSO₂-、-SO₂NH-、-NH-或吡咯啶-2-酮；X¹及X²獨立地為-N-或-CR²-；X³為-N-或-CR³-，其中X¹、X²及X³中之一者為-N-；R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁶取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁶取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁶取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R²獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基，R³為氫、鹵素、-CN、-OR⁷、-NO₂、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^7AR^7B、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR^7AR^7B、-SR^7A、-S(O)R⁷、- S(O)₂R⁷、-S(O)(=NR^7A)R^7B、-S(O)₂NR^7AR^7B、-NR^7AR^7B、-NR^7AC(O)R⁷、-NR^7AC(O)OR⁷、-N(R^7A)C(O)NR^7AR^7B、-NR^7AS(O)₂R⁷、-NR^7AS(O)₂NR^7AR^7B、-P(O)(R⁷)₂、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁴為氫、鹵素、-OR⁷、-CN、-S(O)₂R⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基；n為0、1、2、3或4；R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；或，其中R⁵上之原子與L¹及環B上之原子一起形成4至7員雜環烷基或5至7員雜芳基；各R⁶獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^6AR^6B、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基；R^6A及R^6B獨立地為氫或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基，或R^6A及R^6B與其所連接之氮原子一起形成經R¹⁰取代或未經取代之4至7員雜環烷基，各R⁷獨立地為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^7A及R^7B獨立地為氫、經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^8A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^8A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^8A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^8A獨立地為氫、鹵素、側氧基(oxo)、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁸獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^8B、-NO₂、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8C R^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)₂R^8B、-S(O)(=NR^8C)R^8D、-S(O)₂NR^8C R^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)₂R^8B、-NR^8CS(O)₂NR^8CR^8D、-P(O)(R^8B)₂、經R⁹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R⁹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為氫、經R^9A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^9A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^9A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^9A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^9A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^9B、-NO₂、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9C R^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)₂R^9B、-S(O)(=NR^9C)R^9D、-S(O)₂NR^9C R^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)₂R^9B、-NR^9CS(O)₂NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為氫、經R^10A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^10A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^10A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^10A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^10A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、- S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^11A、-NO₂、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)₂R^11A、-S(O)(=NR^11B)R^11C、-S(O)₂NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)₂R^11A、-NR^11BS(O)₂NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)₂、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹¹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹¹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^11A、R^11B及R^11C獨立地為氫、經R^12A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^12A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^12A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^12A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^12B、-NO₂、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)₂R^12B、-S(O)(=NR^12C)R^12D、-S(O)₂NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)₂R^12B、-NR^12CS(O)₂NR^12CR^12D、-P(O)(R^12B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為氫、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、或未經取代之3至7員雜環烷基，各R¹²獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之 C_1-6鹵烷氧基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；且R¹³為氫、鹵素、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II)：
其中：環A為經R⁶取代或未經取代之C_3-6環烷基或經R⁶取代或未經取代之3至6員雜環烷基，且m為0、1、2、3、4或5。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R²獨立地為氫、OR⁷、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。
如請求項5之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項6之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項5之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。
如請求項8之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R²為氫且R³非氫。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^7AR^7B、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為氫。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為-OR⁷或-NR^7AR^7B。
如請求項13之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基。
如請求項13之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R^7A及R^7B獨立地為氫或經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項16之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為甲基、乙基、丙基或異丙基。
如請求項16之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。
如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R³為經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為鹵素，且n為1、2或3。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為F，且n為1、2或3。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴為-OR⁷且n為1。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁷為經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基或經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中L¹為-NHSO₂-或吡咯啶-2-酮。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中L¹為-NHSO₂-。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之苄基、經R¹⁰取代或未經取代之吡咯啶基、經R¹⁰取代或未經取代之哌啶基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6 鹵烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項27之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹⁰為鹵素、-CN、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項27之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹⁰為氫、鹵素、-OH、-CN、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、甲基、丙基或乙基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫、鹵素、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或-NR^6AR^6B。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫、鹵素、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁶獨立地為氫或-NR^6AR^6B。
如請求項34之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個R⁶為-NR^6AR^6B，其中R^6A及R^6B各為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經R⁶取代或未經取代之C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經R⁶取代之C_3-6環烷基或經R⁶取代之3至6員雜環烷基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹為經R⁶取代之環己基或經R⁶取代之哌啶基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為經R⁴取代或未經取代之C_5-7芳基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為經R⁴取代或未經取代之苯基。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中環B具有下式：
其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-6環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷氧基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷氧基。
如請求項42之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫、鹵素、-CN、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項42之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中R^4A、R^4B、R^4C及R^4D各獨立地為氫或鹵素。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中X¹為-N-。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中X²為-N-。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中X³為-N-。
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
一種化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
一種化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
其中：n係0、1、2、3或4；m係0、1、2、3、4或5；X¹及X²獨立地為-N-或-CR²-；X³為-N-或-CR³-，其中X¹、X²及X³中之一者為-N-； R²獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基，R³為氫、鹵素、-CN、-OR⁷、-NO₂、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-C(O)NR^7AR^7B、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR^7AR^7B、-SR^7A、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)(=NR^7A)R^7B、-S(O)₂NR^7AR^7B、-NR^7AR^7B、-NR^7AC(O)R⁷、-NR^7AC(O)OR⁷、-N(R^7A)C(O)NR^7AR^7B、-NR^7AS(O)₂R⁷、-NR^7AS(O)₂NR^7AR^7B、-P(O)(R⁷)₂、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁴為氫、鹵素、-OR⁷、-CN、-S(O)₂R⁷、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_3-7環烷基；R⁵為經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹⁰取代或未經取代之3至7員雜環烷基、經R¹⁰取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹⁰取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁶獨立地為氫、鹵素、-OR⁷、-NR^6AR^6B、經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基、或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6鹵烷基；R^6A及R^6B獨立地為氫或經R¹⁰取代或未經取代之C_1-6烷基，或R^6A及R^6B與其所連接之氮原子一起形成經R¹⁰取代或未經取代之4至7員雜環烷基，各R⁷獨立地為氫、經R⁸取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁸取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁸取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R⁸取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^7A及R^7B獨立地為氫、經R^8A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^8A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^8A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^8A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^8A獨立地為氫、鹵素、側氧基(oxo)、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁸獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^8B、-NO₂、-C(O)R^8B、-C(O)OR^8B、-C(O)NR^8CR^8D、-OC(O)R^8B、-OC(O)NR^8C R^8D、-SR^8C、-S(O)R^8B、-S(O)₂R^8B、-S(O)(=NR^8C)R^8D、-S(O)₂NR^8C R^8D、-NR^8CR^8D、-NR^8CC(O)R^8B、-NR^8CC(O)OR^8B、-N(R^8C)C(O)NR^8CR^8D、-NR^8CS(O)₂R^8B、-NR^8CS(O)₂NR^8CR^8D、-P(O)(R^8B)₂、經R⁹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R⁹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R⁹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R⁹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R⁹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R⁹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^8B、R^8C及R^8D獨立地為氫、經R^9A取代或未經取代之C_1-6烷基、經 R^9A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^9A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^9A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^9A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R⁹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^9B、-NO₂、-C(O)R^9B、-C(O)OR^9B、-C(O)NR^9CR^9D、-OC(O)R^9B、-OC(O)NR^9CR^9D、-SR^9C、-S(O)R^9B、-S(O)₂R^9B、-S(O)(=NR^9C)R^9D、-S(O)₂NR^9C R^9D、-NR^9CR^9D、-NR^9CC(O)R^9B、-NR^9CC(O)OR^9B、-N(R^9C)C(O)NR^9CR^9D、-NR^9CS(O)₂R^9B、-NR^9CS(O)₂NR^9CR^9D、-P(O)(R^9B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^9B、R^9C及R^9D獨立地為氫、經R^10A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^10A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^10A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^10A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^10A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、- C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹⁰獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^11A、-NO₂、-C(O)R^11A、-C(O)OR^11A、-C(O)NR^11BR^11C、-OC(O)R^11A、-OC(O)NR^11BR^11C、-SR^11B、-S(O)R^11A、-S(O)₂R^11A、-S(O)(=NR^11B)R^11C、-S(O)₂NR^11BR^11C、-NR^11BR^11C、-NR^11BC(O)R^11A、-NR^11BC(O)OR^11A、-N(R^11B)C(O)NR^11BR^11C、-NR^11BS(O)₂R^11A、-NR^11BS(O)₂NR^11BR^11C、-P(O)(R^11A)₂、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷氧基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹¹取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹¹取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹¹取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^11A、R^11B及R^11C獨立地為氫、經R^12A取代或未經取代之C_1-6烷基、經R^12A取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R^12A取代或未經取代之C_3-7環烷基、或經R^12A取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各R^12A獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、 -OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或-P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基；各R¹¹獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-OR^12B、-NO₂、-C(O)R^12B、-C(O)OR^12B、-C(O)NR^12CR^12D、-OC(O)R^12B、-OC(O)NR^12CR^12D、-SR^12C、-S(O)R^12B、-S(O)₂R^12B、-S(O)(=NR^12C)R^12D、-S(O)₂NR^12CR^12D、-NR^12CR^12D、-NR^12CC(O)R^12B、-NR^12CC(O)OR^12B、-N(R^12C)C(O)NR^12CR^12D、-NR^12CS(O)₂R^12B、-NR^12CS(O)₂NR^12C R^12D、-P(O)(R^12B)₂、經R¹²取代或未經取代之C_1-6烷基、經R¹²取代或未經取代之C_1-6鹵烷基、經R¹²取代或未經取代之C_3-7環烷基、經R¹²取代或未經取代之3至6員雜環烷基、經R¹²取代或未經取代之C_5-7芳基、或經R¹²取代或未經取代之5至7員雜芳基；各R^12B、R^12C及R^12D獨立地為氫、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、或未經取代之3至7員雜環烷基，且各R¹²獨立地為氫、鹵素、側氧基、-CN、-NO₂、-C(O)H、-C(O)CH₃、-C(O)OH、-C(O)OCH₃、-C(O)NH₂、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OC(O)H、-OC(O)CH₃、-OC(O)NH₂、-SH、-S(O)H、-S(O)₂H、-S(O)(=NH)H、-S(O)₂NH₂、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH₂、-NHS(O)₂H、-NHS(O)₂NH₂、或- P(O)(CH₃)₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-C(CH₃)₂F、-C(CH₃)F₂、未經取代之C_1-6烷氧基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_1-6鹵烷氧基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之3至6員雜環烷基、未經取代之C_5-7芳基、或未經取代之5至7員雜芳基。
如請求項56之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有下式：
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至57中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
一種如請求項58之醫藥組合物用於製備藥品之用途，其中該藥品係用於治療IRE1相關疾病或病症。
如請求項59之用途，其中該IRE1相關疾病或病症為癌症。
如請求項60之用途，其中該癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、唾腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肛門癌、陰莖癌、或頭頸癌。
如請求項61之用途，其中該胃腸癌為胃癌或結腸直腸癌，該子宮癌係子宮頸癌或子宮內膜癌，以及該肝癌係肝細胞癌(hepatocellular cancer)。
如請求項62之用途，其中該結腸直腸癌係結腸癌或直腸癌，該子宮癌係子宮頸癌或子宮內膜癌，以及該肝癌係肝細胞癌(hepatocellular cancer)係肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)(HCC)。
如請求項60之用途，其中該癌症為淋巴瘤、淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓化生不良(myelodysplastic)症候群(MDS)、或骨髓增生性疾病(MPD)。
如請求項60之用途，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
如請求項60之用途，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。
如請求項59之用途，其中該藥品進一步包含一或多種另外治療劑或係用於與一或多種另外治療劑組合投與，其中該另外治療劑係選自由以下組成之群：抗發炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子(neurotropic factor)、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑、治療代謝病症之藥劑、治療自體免疫性病症之藥劑、及治療免疫缺陷病症之藥劑。
如請求項67之用途，其中該另外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、或抗介白素-6抗體、或其組合。
如請求項68之用途，其中該皮質類固醇包括地塞米松(dexametha-sone)。
如請求項68之用途，其中該蛋白酶體抑制劑包括卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)或硼替佐米(bortezomib)。
如請求項68之用途，其中該免疫調節劑包括來那度胺(lenalidomide)或泊馬度胺(pomalidomide)。
如請求項68之用途，其中該抗PD-L1抗體包括阿維單抗(avelumab)、杜伐單抗(durvalumab)或阿特珠單抗(atezolizumab)。
如請求項68之用途，其中該抗PD-1抗體包括派姆單抗(pembroli- zumab)或納武單抗(nivolumab)。
如請求項59之用途，其中該治療進一步包括投與放射療法。
一種活體外抑制或殺死表現Ire1之癌細胞之方法，該方法包括使該表現Ire1之癌細胞與如請求項1至57中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽於活體外接觸。
一種如請求項1至57中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽或如請求項58之醫藥組合物用於製備藥品之用途，其中該藥品係用於抑制或殺死表現Ire1之癌細胞。
一種活體外調節Ire1活性之方法，該方法包括使Ire1與如請求項1至57中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽於活體外接觸。
一種如請求項1至57中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥上可接受之鹽或如請求項58之醫藥組合物用於製備藥品之用途，其中該藥品係用於調節Ire1活性。
一種用於治療由IRE1介導之病狀之套組，其包含：a)如請求項58之醫藥組合物；及b)使用說明書。