KR20140105451A

KR20140105451A - 유약 x 증후군의 치료를 위한 pak 억제제

Info

Publication number: KR20140105451A
Application number: KR1020147014685A
Authority: KR
Inventors: 존 씨. 맥큐; 웬웨이 후앙; 데이비드 캄프벨; 세르지오 지. 듀론; 마크 벤케; 민 센
Original assignee: 아프락시스 홀딩즈 인코포레이티드; 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2014-09-01
Also published as: CA2854462A1; IL232154A0; AU2012327187A1; WO2013067423A1; IL232215A0; MX2014005296A; AR089175A1; CL2014001131A1; CA2854471A1; JP2014532724A; BR112014010420A2; CN104039786A; CN104093717A; CL2014001132A1; EP2773643A4; AU2012327183A1; SG11201401914WA; KR20140096098A; CR20140251A; SG11201401996TA

Abstract

PAK 억제제, 및 유약 X 증후군의 치료를 위해 PAK 억제제를 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

유약 X 증후군의 치료를 위한 PAK 억제제 {PAK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF FRAGILE X SYNDROME}

<정부 권리의 언급>

본 발명은 미국 국립보건원(National Institute of Health)과 공동 연구 및 개발 협정서의 수행으로 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 갖는다.

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본원은 2011년 11월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 61/555,902를 우선권 주장하며, 그의 내용은 본원에 제공된 바와 같은 범위로 본원에 포함된다.

유약 X 증후군 (FXS)은 소년들 중에서의 자폐증의 가장 흔한 공지된 단일-유전자 원인 및 정신 지체의 가장 흔한 유전 원인인 유전적 증후군이다. 이는 경증 내지 중증 범위의 지적 불능의 스펙트럼 뿐만 아니라, 긴 얼굴, 크거나 돌출된 귀 및 큰 고환 (대고환증)과 같은 신체 특성, 및 정형적 운동 (예를 들어, 손-퍼덕임)과 같은 행동 특성, 및 사회 불안을 야기한다.

유약 X 증후군은, 정상 신경 발달에 요구되는, X 염색체 상의 유약 X 정신 지체 1 (FMR1) 유전자에 영향을 주어, 유약 X 정신 지체 단백질 (FMRP)을 발현하는 것에 대한 실패를 초래하는 CGG 트리뉴클레오티드 반복의 팽창과 연관되어 있다. CGG 반복의 길이에 따라, 대립유전자는 정상 (증후군에 의해 영향을 받지 않음), 전돌연변이 (유약 X 연관 장애의 위험이 있음) 또는 완전 돌연변이 (통상적으로 증후군에 의해 영향을 받음)로 분류될 수 있다. 유약 X 증후군의 확정 진단은 CGG 반복의 수를 결정하는 유전자 검사를 통해 이루어진다. 전돌연변이 담체에 대한 시험은 또한 유전적 상담을 고려하도록 수행될 수 있다.

화합물, 조성물, 및 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 p21-활성화 키나제 (PAK)의 억제제, 예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3 또는 PAK4의 억제제를 개체에게 투여함으로써 유약 X 증후군 (FXS)을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. PAK 활성화는 소극 형태발생에서 중추적 역할을 하는 것으로 나타났다. 일부 경우에서, PAK 활성의 감쇠는 소극 형태발생에서 결손을 감소시키거나, 방지하거나, 또는 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 그룹 I PAK (PAK1, PAK2 및/또는 PAK3) 및/또는 그룹 II PAK (PAK4, PAK5 및/또는 PAK6) 중 1종 이상의 억제제가 투여되어, 비정상적 소극 밀도, 소극 크기, 소극 형상, 소극 가소성, 소극 운동성 또는 소극 가소성을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수지상 소극 형태, 밀도 및/또는 기능이 이상한 상태를 앓고 있는 개체에서의 소극 형태발생에서의 결손을 구제하여, 시냅스 기능, 인지 및/또는 행동의 개선을 야기한다.

한 측면에서는 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,

고리 T는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;

R³은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;

R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OCF₃, -OCH₂F, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, -C(=O)R⁹, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

각각의 R⁹는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

s는 0-4이다.

일부 실시양태에서는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.

한 상세예에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는다.

<화학식 Ia>

또 다른 상세예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는다.

<화학식 Ib>

상기 식에서, s는 0-3이다.

한 실시양태에서는 고리 T가 아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 아릴은 나프탈렌이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 고리 T는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서는 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다. 일부 실시양태에서는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다.

한 상세예에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는다.

<화학식 IIIa>

상기 식에서, s는 0-3이다.

또 다른 상세예에서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물은 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는다.

<화학식 IIIb>

상기 식에서, s는 0-2이다.

또 다른 측면에서는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.

<화학식 IV>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환되고;

R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 IV에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 상세예에서, R⁴는 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 상세예에서, R⁴는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R⁴는 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 한 상세예에서, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN,-OH, -OCF₃, -OCF₃, -OCF₂H, -CF₃,-SR⁸, -N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -N(R¹⁰)₂, 또는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 s는 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 s는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 s는 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 한 상세예에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 또 다른 상세예에서, 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 헤테로아릴은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R³은 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R²는 히드록시로 치환된 C₁-C₄알킬 또는 메톡시로 치환된 C₁-C₄알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R²는 -CH(CH₂CH₂OH)₂이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R¹은 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV에서의 R¹은 치환 또는 비치환된 알킬이다.

또 다른 측면에서는

로부터 선택된 화합물

또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.

치료 유효량의 화학식 I-IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 화학식 I-IV의 화합물은 본원에 기재된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 유약 X 증후군의 치료가 필요한 개체에게 치료 유효량의 하기 화학식 A, 화학식 B 또는 화학식 C의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는, 유약 X 증후군의 치료 방법이 본원에 제공된다.

<화학식 A>

<화학식 B>

<화학식 C>

상기 식에서,

고리 T는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R⁹, -알킬렌-S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂R⁹이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; s는 0-4이다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A-C의 화합물의 투여는 유약 X 증후군과 연관된 이상 시냅스 가소성을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A-C의 화합물의 투여는 유약 X 증후군과 연관된 이상 장기 억압 (LTD)을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 A-C의 화합물의 투여는 유약 X 증후군과 연관된 이상 장기 강화 (LTP)를 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화한다.

본 개시내용의 특징은 첨부된 특허청구범위에 특징적으로 상술되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 나은 이해는, 본 발명의 원리를 이용한 예시적 실시양태를 기재하고 있는 하기 상세한 설명, 및 하기 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 수상돌기 소극의 예시적 형상을 기재한다.
도 2는 소분자 PAK 억제제에 의한 수상돌기 소극 머리 직경의 조절을 기재한다.
도 3은 소분자 PAK 억제제에 의한 수상돌기 소극 길이의 조절을 기재한다.

유약 X 증후군의 치료를 필요로 하는 개체에게 특정 p21 활성화 키나제의 억제제를 투여함으로써 유약 X 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 키나제 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 또는 PAK6 키나제 중 1종 이상의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 개체는 유약 X 증후군을 앓고 있는 것으로 진단받았거나 또는 그러한 것으로 의심된다. 일부 경우에서, 유약 X 증후군을 앓고 있는 것으로 진단받거나 또는 그러한 것으로 의심되는 개체에게 치료 유효량의 PAK 억제제를 투여함으로써 PAK 활성을 억제하는 것을 포함하는, 비정상적 수상돌기 소극 형태 및/또는 소극 밀도 및/또는 소극 길이 및/또는 소극 두께를 특징으로 하는 유약 X 증후군을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 CNS 장애는 본원에 언급된 다수의 연구에 기재된 바와 같이 비정상적 수상돌기 소극 형태, 소극 크기, 소극 가소성 및/또는 소극 밀도를 특징으로 한다. PAK 키나제 활성은 소극 형태발생, 성숙 및 유지와 관련되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Kreis et al., (2007), J Biol Chem, 282(29):21497-21506; Hayashi et al., (2007), Proc Natl Acad Sci U S A., 104(27):11489-11494, Hayashi et al., (2004), Neuron, 42(5):773-787; Penzes et al., (2003), Neuron, 37:263-274]를 참조한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK의 억제 또는 부분 억제는 이상 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상화한다.

일부 경우에서, 유약 X 증후군은 비정상적 수상돌기 소극 형태, 소극 크기, 소극 가소성, 소극 운동성, 소극 밀도 및/또는 비정상적 시냅스 기능과 연관되어 있다. 일부 경우에서, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6 키나제 중 1종 이상의 활성화는 결손 소극 형태발생, 성숙 및 유지와 관련되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 유약 X 증후군과 연관된 PAK 활성을 억제하거나 또는 감소시키는 방법 (예를 들어, 소극 형태, 크기, 가소성, 소극 운동성 및/또는 밀도에서의 결손의 구제를 위한 PAK 억제제의 투여에 의함)이 본원에 기재되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 비정상적 수상돌기 소극 밀도, 소극 크기, 소극 가소성, 소극 형태, 소극 가소성 또는 소극 운동성과 연관된 유약 X 증후군을 앓고 있는 개체를 치료하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 p21-활성화 키나제의 임의의 억제제는 유약 X 증후군과 연관된 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능에서의 결손을 역전시키거나 또는 부분적으로 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능의 조절은 정신 상태와 같은 유약 X와 연관된 인지 장애 및/또는 음성 행동 증상 (예를 들어, 사회적 위축, 무쾌감증 등)을 완화하거나 또는 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능의 조절은 유약 X 증후군과 연관된 인지 장애의 진행 및/또는 신체 기능의 손실을 정지시키거나 또는 지연시킨다.

일부 경우에서, 뇌 세포의 세포 변화는 유약 X 증후군의 발병기전의 원인이 된다. 일부 경우에서, 뇌의 비정상적 수상돌기 소극 밀도는 유약 X 증후군의 발병기전의 원인이 된다. 일부 경우에서, 비정상적 수상돌기 소극 형태는 유약 X 증후군의 발병기전의 원인이 된다. 일부 경우에서, 사춘기 동안의 수상돌기 소극 또는 시냅스의 비정상적 가지치기는 유약 X 증후군의 발병기전의 원인이 된다. 일부 경우에서, 비정상적 시냅스 기능은 유약 X 증후군의 발병기전의 원인이 된다. 일부 경우에서, 1종 이상의 PAK의 활성화는 비정상적 수상돌기 소극 밀도 및/또는 수상돌기 형태 및/또는 시냅스 기능과 연관되어 있고, 유약 X 증후군의 발병기전의 원인이 된다. 일부 경우에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK 활성의 감쇄, 억제 또는 부분 억제)은 비정상적 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능을 역전시키거나 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 그룹 I PAK (PAK1, PAK2 및/또는 PAK3 중 1종 이상)의 활성의 조절은 유약 X 증후군과 연관된 비정상적 수상돌기 소극 형태 및/또는 수상돌기 소극 밀도 및/또는 시냅스 기능을 역전시키거나 또는 감소시킨다.

수상돌기 소극

수상돌기 소극은 시냅스의 형성, 유지 및/또는 기능을 위해 특수화된 구조체로서 작용하는 뉴런의 수상돌기로부터의 소형 막 돌출부이다. 수상돌기 소극은 크기 및 형상이 다양하다. 일부 경우에서, 소극은 다양한 형상의 구상 머리 (소극 머리), 및 소극의 머리를 수상돌기의 샤프트에 연결하는 얇은 목을 갖는다. 일부 경우에서, 소극 개수 및 형상은 생리학적 및 병리학적 사건에 의해 조절된다. 일부 경우에서는, 수상돌기 소극 머리가 시냅스 접촉 부위이다. 일부 경우에서는, 수상돌기 소극 샤프트가 시냅스 접촉 부위이다. 도 1은 수상돌기 소극의 다양한 형상의 예를 나타낸다. 수상돌기 소극은 "가소성"이 있다. 즉, 소극은 동적이며, 고도로 조절된 과정에서 형상, 부피 및 개수가 계속 변화한다. 일부 경우에서, 소극은 수시간 내에 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 일부 경우에서, 소극은 수분 내에 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 일부 경우에서, 소극은 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성의 유도에 반응하여 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 예를 들어, 수상돌기 소극은 머리가 없는 형태 (예를 들어, 도 1a에 나타낸 바와 같은 사상위족 형태), 얇은 형태 (예를 들어, 도 1b에 나타낸 바와 같은 형태), 뭉툭한 형태 (예를 들어, 도 1c에 나타낸 바와 같은 형태), 버섯-형상 (예를 들어, 도 1d에 나타낸 바와 같은 얇은 목을 갖는 문고리 머리를 갖는 형태), 타원 형태 (예를 들어, 도 1e에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 장축 타원 머리 형태), 납작한 형태 (예를 들어, 도 1f에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 납작한 머리를 갖는 형태) 또는 분지 형태 (예를 들어, 도 1g에 나타낸 바와 같은 형태)이다.

일부 경우에서, 성숙 소극은 0.1-1 μm 길이의 얇은 자루에 의해 모 수상돌기에 연결된 ~0.5-2 μm 직경의 가변-형상의 구상 말단 또는 머리를 갖는다. 일부 경우에서, 미성숙 수상돌기 소극은 사상위족-유사 형태이며, 1.5-4 μm의 길이를 갖고 소극 머리는 관찰되지 않는다. 일부 경우에서, 소극 밀도는 수상돌기의 길이 마이크로미터당 1 내지 10개의 소극 범위이며, 소극 및/또는 뉴런 세포의 성숙 단계에 따라 다양하다. 일부 경우에서, 수상돌기 소극 밀도는 중형 소극 뉴런에서 10 마이크로미터당 1 내지 40개의 소극 범위이다.

일부 경우에서, 수상돌기 소극 머리의 형상은 시냅스 기능을 결정한다. 수상돌기 소극 형태 및/또는 기능에서의 결손은 유약 X 증후군과 연관된 것으로 기재되어 있다. 예로서, 유약 X 정신 지체를 앓는 환자로부터의 뉴런은, "미성숙"의 비율의 증가, 사상위족-유사 소극 및 상응하는 "성숙"의 감소, 버섯-형상 소극과 함께, 수상돌기 소극의 전체 밀도에서 현저한 증가를 나타낸다 (문헌 [Irvin et al., Cerebral Cortex, 2000:57:65-73; 10:1038-1044]). 많은 경우에서, 인간의 뇌로부터의 샘플에서 발견되는 수상돌기 소극에서의 결손은 설치류 질환 모델에서 재현되었으며, 결손 시냅스 기능 및/또는 가소성과 상관관계가 있었다. 일부 경우에서, 보다 큰 소극 머리 직경을 갖는 수상돌기 소극은 보다 작은 머리 직경을 갖는 수상돌기 소극에 비해 보다 안정한 시냅스를 형성한다. 일부 경우에서, 버섯-형상의 소극 머리는 정상적 또는 부분 정상적 시냅스 기능과 연관되어 있다. 일부 경우에서, 버섯-형상의 소극은 감소된 소극 머리 크기, 소극 머리 부피 및/또는 소극 머리 직경을 갖는 소극에 비해 보다 건강한 소극 (예를 들어, 정상 또는 부분 정상적 시냅스를 가짐)이다. 일부 경우에서, PAK 활성의 억제 또는 부분 억제는, 소극 머리 직경 및/또는 소극 머리 부피의 증가 및/또는 소극 길이의 감소를 초래함으로써, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에서 시냅스 기능을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화한다.

p21-활성화 키나제 (PAK)

PAK는, PAK1, PAK2 및 PAK3을 포함하는 "통상적인" 또는 그룹 I PAK, 및 PAK4, PAK5 및 PAK6을 포함하는 "비-통상적인" 또는 그룹 II PAK로 구성되는 세린-트레오닌 키나제의 패밀리를 구성한다. 예를 들어, 문헌 [Zhao et al., (2005), Biochem J, 386:201-214]를 참조한다. 이들 키나제는 소형 GTPase Rac 및/또는 Cdc42의 하류에서 기능하여, 수상돌기 소극 형태발생 및 유지 (예를 들어, 문헌 [Ethell et al., (2005), Prog in Neurobiol., 75:161-205; Penzes et al., (2003), Neuron, 37:263-274] 참조), 운동성, 형태발생, 혈관신생 및 아폽토시스 (예를 들어, 문헌 [Bokoch et al., 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743; 및 Hofmann et al., 2004, J. Cell Sci., 117:4343] 참조)를 비롯한 다수의 세포 기능을 조절한다. GTP-결합 Rac 및/또는 Cdc42는 불활성 PAK와 결합하여, PAK 자가억제 도메인에 의해 부여된 입체 제약을 해제하고/거나, PAK 인산화 및/또는 활성화를 허용한다. 활성화된 PAK의 마커로서 작용하는 다수의 인산화 부위가 확인되었다.

일부 경우에서, PAK의 상류 이펙터는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린, EphB 수용체; CDK5, FMRP; Rho-패밀리 GTPase, 예를 들어 Cdc42, Rac (예를 들어, 비제한적으로 Rac1 및 Rac2), Chp, TC10 및 Wrnch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대, 비제한적으로 GEFT, α-p-21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (αPIX), 칼리린(Kalirin)-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), 및 스핑고신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 경우에서, PAK의 하류 이펙터는 PAK 키나제의 기질, 예컨대 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타트민, 메를린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), Ras, Raf, Mek, p47phox, BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, RhoGEF, GEF-H1, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A (예를 들어, 문헌 [Bokoch et al., 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743; 및 Hofmann et al., 2004, J. Cell Sci., 117:4343] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세포에서 PAK에 결합하는 다른 물질은 CIB; 스핑고지질; 리소포스파티드산, G-단백질 β 및/또는 γ 서브유닛; PIX/COOL; GIT/PKL; Nef; 팍실린; NESH; SH3-함유 단백질 (예를 들어, Nck 및/또는 Grb2); 키나제 (예를 들어, Akt, PDK1, PI 3-키나제/p85, Cdk5, Cdc2, Src 키나제, Abl 및/또는 단백질 키나제 A (PKA)); 및/또는 포스파타제 (예를 들어, 포스파타제 PP2A, POPX1, 및/또는 POPX2)를 포함한다.

PAK 억제제

유약 X 증후군과 연관된 하나 이상의 증상을 치료하는 PAK 억제제가 본원에 기재되어 있다. 또한, 유약 X 증후군과 연관된 인지 장애 및/또는 치매 및/또는 음성 증상 및/또는 양성 증상 중 하나 이상을 역전시키거나 또는 감소시키기 위한 PAK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 유약 X 증후군과 연관된 인지 장애 및/또는 치매 및/또는 음성 증상 및/또는 양성 증상의 진행을 정지시키거나 또는 지연시키기 위한 PAK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재되어 있다. 유약 X 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 PAK 억제제의 용도가 본원에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, PAK 억제제는, 예를 들어 1종 이상의 그룹 I PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3을 억제하는 그룹 I PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK2/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK2/PAK3/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 3종의 그룹 I PAK 이소형 (PAK1, 2 및 PAK3) 모두를 동일하거나 유사한 효력으로 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 1종 이상의 그룹 II PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6을 억제하는 그룹 II PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK5 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK6 억제제이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3 및/또는 PAK4 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 또는 억제시키며, PAK5 및 PAK6의 활성에는 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 또는 억제시키며, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6의 활성에는 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3 중 1종 이상 및/또는 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 또는 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK의 실질적으로 완전한 억제제이다. 본원에 사용된 "실질적으로 완전한 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 > 95% 억제를 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 완전한 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 > 90% 억제를 의미한다. 일부 다른 실시양태에서, "실질적으로 완전한 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 > 80% 억제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK의 부분 억제제이다. 본원에 사용된 "부분 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 약 40% 내지 약 60% 억제를 의미한다. 다른 실시양태에서, "부분 억제"는, 예를 들어 1종 이상의 표적 PAK의 약 50% 내지 약 70% 사이의 억제를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, PAK 억제제가 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제하거나 또는 부분적으로 억제하며 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않는다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형을 실질적으로 억제되거나 또는 부분적으로 억제된 다른 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉시킨 경우에, 영향을 받지 않는 이소형이 약 10% 미만으로 억제된다는 의미이다. 다른 예에서, PAK 억제제가 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제하거나 또는 부분적으로 억제하며 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않는다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형을 실질적으로 억제되거나 또는 부분적으로 억제된 다른 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉시킨 경우에, 영향을 받지 않는 이소형이 약 5% 미만으로 억제된다는 의미이다. 또 다른 예에서, PAK 억제제가 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제하거나 또는 부분적으로 억제하며 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않는다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형을 실질적으로 억제되거나 또는 부분적으로 억제된 다른 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉시킨 경우에, 영향을 받지 않는 이소형이 약 1% 미만으로 억제된다는 의미이다.

본 개시내용의 화합물

특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에 제공된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

고리 T는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;

R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서는 고리 T가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.

추가 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

한 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서, 고리 T, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 s는 상기 정의되어 있다.

또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 Ib>

상기 식에서, 고리 T, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 상기 정의되어 있고, s는 0-3이다.

또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.

<화학식 Ic>

상기 식에서,

고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;

R⁴는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서는 고리 T가 아릴인 화학식 Ic의 화합물이다. 한 상세예에서, 아릴은 페닐이다. 또 다른 상세예에서, 아릴은 나프탈렌이다.

한 실시양태에서는 고리 T가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택되는 것인 화학식 Ic의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.

추가 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 Ic의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

한 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 Ic의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 시클로알킬인 Ic의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R⁴는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 시클로헥실이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 아릴인 Ic의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 페닐인 Ic의 화합물이다.

또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;

R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

추가 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 II의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

한 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 III의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는 화합물이다.

<화학식 III>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

추가 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 III의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

한 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이다.

<화학식 IIIa>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 상기 정의되어 있고, s는 0-3이다.

또 다른 실시양태에서는 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이고:

<화학식 IIIb>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 상기 정의되어 있고, s는 0-2이다.

또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 IV의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는 화합물이다.

<화학식 IV>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;

R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

추가 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 IV의 화합물이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서는 R⁴가 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 IV의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OCF₃, -OCH₂F, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, -C(=O)R⁹, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OCF₃, -OCH₂F, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁹, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -N(R¹⁰)₂, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 플루오로이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 -N(R¹⁰)₂이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 디메틸아미노이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 이소프로필이다.

상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, s는 0이다. 상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, s는 1이다. 상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, s는 2이다.

상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R³은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 H이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 아르알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 메틸이다. 추가 실시양태에서, R³은 에틸이다. 추가 실시양태에서, R³은 프로필이다. 추가 실시양태에서, R³은 이소프로필이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 알콕시이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 메톡시이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 에톡시이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 아미노이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 아르알킬이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 추가 실시양태에서, R³은 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐이다. 추가 실시양태에서, R³은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이다.

상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, 히드록시로 치환된 R²는 C₁-C₄알킬 또는 메톡시로 치환된 C₁-C₄알킬이다. 한 상세예에서, R²는 -CH₂CH₂OH이다. 또 다른 상세예에서, R²는 -CH₂CH₂OCH₃이다. 또 다른 상세예에서, R²는 -CH₂CH₂CH₂OH이다. 또 다른 상세예에서, R²는 -CH₂CH₂CH₂OCH₃이다. 또 다른 상세예에서, R²는 -CH₂C(CH₃)₂OH이다.

상기 언급된 실시양태의 또 다른 추가 실시양태에서, R²는 -CH(CH₂CH₂OH)₂이다.

상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R¹은 H이다. 상기 언급된 임의의 실시양태의 추가 실시양태에서, R¹은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, R¹은 메틸이다. 추가 실시양태에서, R¹은 에틸이다. 추가 실시양태에서, R¹은 프로필이다. 추가 실시양태에서, R¹은 이소프로필이다.

추가 측면에서는 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는 화합물이다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 모든 입체이성질체가 본원에서 고려된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료상 유익한 특성을 보유하는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 그의 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 제조는 임의의 적합한 방식, 예컨대 비제한적 예로서, 재결정화 기법에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 치료 화합물로서 이용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 임의의 수단, 예컨대 거울상이성질체 선택적 합성 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조된다. 화합물 및 그의 이성질체의 분할은 임의의 수단, 예컨대 비제한적 예로서, 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 달성된다.

다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 염은, 비제한적 예로서 니트레이트, 클로라이드, 브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 헥사플루오로포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 술포살리실레이트, 말리에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 암소네이트, 파모에이트, p-톨루엔술포네이트, 메실레이트 등을 포함한다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 비제한적 예로서 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨-의존성 또는 칼륨), 암모늄 염 등을 포함한다.

본원에 기재된 화합물은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 동위원소-표지 화합물을 또한 포함한다. 본원에 기재된 화합물 내에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어서 유용하다. 일부 실시양태에서, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 보다 큰 대사적 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건)으로 인한 특정 치료 이익을 제공한다. 일부 실시양태에서, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 있어서 유용하다. 동위원소-표지된 화합물은, 임의의 적합한 방법에 의해, 또는 그렇지 않으면 이용되었을 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용한 공정에 의해 제조된다.

다양한 치환기를 갖는 본원에 기재된 화합물 및 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기술 및 물질을 사용하여, 또한 예를 들어 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4^th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Ed., (Wiley 1999) ] (이들 모두는 그 개시내용에 대해 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 합성된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에 나타낸 다양한 모이어티를 도입하기 위해, 적절한 시약 및 조건을 사용하여 개질된다. 참조로, 하기의 합성 방법이 이용된다.

본원에 기재된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능한 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 또는 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조된다.

친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유 연결의 형성

다양한 친전자체 및/또는 친핵체를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 개질하여 새로운 관능기 또는 치환기를 형성한다. 표제 "공유 연결 및 그의 전구체의 예"의 표 A는 공유 연결 및 공유 연결을 생성하는 전구체 관능기의 선별된 비제한적 예를 열거하고 있다. 표 A는 공유 연결을 제공하는 친전자체 및 친핵체의 이용가능한 다양한 조합에 대해 참조로 이용된다. 전구체 관능기는 친전자성 기 및 친핵성 기로 나타내고 있다.

<표 A>

공유 연결 및 그의 전구체의 예

보호기의 사용

기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호할 필요가 있는데, 이는 이러한 반응성 관능기가 원치 않는 반응에 참여하는 것을 피하기 위해서이다. 보호기는 일부 또는 모든 반응성 모이어티를 차단하여, 보호기가 제거될 때까지 이러한 기들이 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 각각의 보호기는 다양한 수단에 의해 제거가능한 것으로 간주된다. 완전히 이질적인 반응 조건하에서 절단되는 보호기는 차등적 제거의 요건을 충족시킨다.

일부 실시양태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예컨대 예를 들어, 가수소분해) 및/또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이며, 가수소분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기 불안정성 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재 하에 카르복시 및 히드록시 반응성 모이어티를 보호하는데 사용된다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는, t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기로 차단되거나, 산과 염기 둘 다에 대해 안정성이지만 가수분해에 의해 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에, 염기 불안정성 기, 예컨대, 비제한적으로 메틸, 에틸 및 아세틸로 차단된다.

일부 실시양태에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 가수분해로 제거가능한 보호기, 예컨대 벤질 기로 차단되며, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민 기는 염기 불안정성 기, 예컨대 Fmoc로 차단된다. 카르복실산 반응성 모이어티는 본원에 예시된 바와 같이 단순 에스테르 화합물로 전환함 (알킬 에스테르로 전환함 포함)으로써 보호되거나, 또는 산화로 제거가능한 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질로 차단되며, 공존하고 있는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카르바메이트로 차단된다.

알릴 차단기는 안정하고 추후에 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거되기 때문에, 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용하다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은, 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd⁰-촉매화 반응을 사용하여 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지이다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 그 관능기는 차단되어 반응하지 않는다. 수지로부터 방출되면, 관능기는 반응할 수 있게 된다.

전형적으로 차단기/보호기는 하기로부터 선택된다.

기타 보호기, 및 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999; 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있으며, 이들은 그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.

특정 정의

본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 달성하는 것을 포함한다. 치료 이익은 치료할 기저 장애 또는 상태의 박멸 또는 개선을 포함하려는 의미이다. 예를 들어, 헌팅톤병을 앓는 개체에서, 치료 이익은 질환 진행의 완화 또는 부분 및/또는 완전 정지, 또는 질환의 부분 또는 완전 역전을 포함한다. 또한, 치료 이익은 일차적인 상태와 연관된 생리학적 또는 정신학적 증상들 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성되어, 환자가 그 상태에 의해 여전히 영향을 받고 있음에도 환자에서 개선이 관찰된다. 예를 들어, 간질을 앓고 있는 개체에서, 치료 이익은 발작의 완화 또는 부분 및/또는 완전 정지, 또는 발작 빈도의 감소를 포함한다. 치료의 예방 이익은 상태의 예방, 상태 진행의 지연, 또는 상태 발생 가능성의 감소를 포함한다. 본원에 사용된 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방을 포함한다.

본원에 사용된 어구 "비정상적 소극 크기"는, 동일한 연령의 정상 개체 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 인간)의 동일한 뇌 영역 (예를 들어, CA1 영역, 전전두엽 피질) 내의 수상돌기 소극 부피 또는 표면적에 비해, 상당히 편차가 있는 유약 X 증후군과 연관된 수상돌기 소극 부피 또는 수상돌기 소극 표면적 (예를 들어, 소극 머리 및/또는 소극 목의 부피 또는 표면적)을 지칭하며; 이러한 비정상성은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.

어구 "결손 소극 형태" 또는 "비정상적 소극 형태" 또는 "이상 소극 형태"는, 동일한 연령의 정상 개체 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 인간)의 동일한 뇌 영역에서 관찰되는 수상돌기 소극 형상, 부피, 표면적, 길이, 너비 (예를 들어, 목의 직경), 소극 밀도, 성숙 대 미성숙 소극의 비율, 소극 부피 대 소극 길이의 비율 등에 비해, 유약 X 증후군과 연관된 비정상적 수상돌기 소극 형상, 부피, 표면적, 길이, 너비 (예를 들어, 목의 직경), 소극 머리 직경, 소극 머리 부피, 소극 머리 표면적, 소극 밀도, 성숙 대 미성숙 소극의 비율, 소극 부피 대 소극 길이의 비율 등을 지칭하며; 이러한 비정상성 또는 결손은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.

어구 "비정상적 소극 기능" 또는 "결손 소극 기능" 또는 "이상 소극 기능"은, 동일한 연령의 정상 개체의 동일한 뇌 영역 내의 수상돌기 소극에 비해, 유약 X 증후군과 연관된 자극-의존성 형태적 또는 기능적 변화 (예를 들어, AMPA 및/또는 NMDA 수용체, LTP, LTD 등의 활성화 후)를 겪는 수상돌기 소극에서의 결손을 지칭한다. 소극 기능에서의 "결손"은, 예를 들어 수상돌기 가소성의 감소 (예를 들어, 수상돌기 소극 형태의 비정상적으로 작은 변화 또는 수상돌기 소극 내의 액틴 재배열), 또는 과도한 수준의 수상돌기 소극 가소성 (예를 들어, 수상돌기 소극 형태의 비정상적으로 큰 변화 또는 수상돌기 소극 내의 액틴 재배열)을 포함한다. 이러한 비정상성 또는 결손은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.

어구 "비정상적 소극 운동성"은, 동일한 연령의 정상 개체의 동일한 뇌 영역 내의 수상돌기 소극에 비해, 유약 X 증후군과 연관된 수상돌기 소극의 상당히 낮거나 높은 운동성을 지칭한다. 소극 형태 (예를 들어, 소극 길이, 밀도 등) 또는 시냅스 가소성 또는 시냅스 기능 (예를 들어, LTP, LTD 등) 또는 소극 운동성에서의 결손은, 예를 들어 전두엽 피질, 해마, 편도체, CA1 영역, 전전두엽 피질 등을 비롯한 뇌의 임의의 영역에서 발생한다. 이러한 비정상성 또는 결손은, 예를 들어 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 결정된다.

본원에 사용된 어구 "생물학적으로 활성"은 생물계 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질의 특징을 지칭한다. 예를 들어, 유기체에게 투여된 경우에 그 유기체에 대해 생물학적 효과를 갖는 물질은 생물학적으로 활성인 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 단백질 또는 폴리펩티드가 생물학적으로 활성인 경우에, 단백질 또는 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 공유하는 그 단백질 또는 폴리펩티드의 일부는 전형적으로 "생물학적으로 활성"인 부분으로 지칭된다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은, 전신 투여된 경우에 유익하거나 바람직한 결과, 예컨대 유익하거나 바람직한 임상 결과, 또는 향상된 인지, 기억, 기분 또는 다른 바람직한 효과를 얻기에 충분한 양을 의미한다. 유효량은 또한 예방 효과를 나타내는 양, 예를 들어 유약 X 증후군과 연관된 병리학적이거나 바람직하지 않은 상태의 발생을 지연시키거나, 감소시키거나, 또는 제거하는 양이다. 유효량은 임의로 1회 이상의 투여로 투여된다. 치료의 관점에서, 본원에 기재된 조성물의 "유효량"은 유약 X 증후군의 진행을 고식시키거나, 완화하거나, 개선시키거나, 안정화시키거나, 역전시키거나, 또는 늦추기에 충분한 양이다. "유효량"은 단독으로 사용되거나, 또는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 작용제와 함께 사용되는 임의의 PAK 억제제를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료제의 "유효량"은 환자의 담당의 또는 다른 의료 서비스 제공자에 의해 결정될 것이다. 치료 유효량이 얼마나 될 것인지에 영향을 주는 인자는, PAK 억제제의 흡수 프로파일 (예를 들어, 그의 뇌로의 흡수율), 질환의 개시 후에 경과된 시간, 및 치료할 개체의 연령, 신체 상태, 다른 질환 상태의 존부 및 영양 상태를 포함한다. 추가로, PAK 억제제와 조합되어 사용되는 환자가 받고 있는 다른 의약, 예를 들어 항우울제 약물은 전형적으로 투여될 치료제의 치료 유효량을 결정하는데 영향을 줄 것이다.

본원에 사용된 용어 "억제제"는 표적 분자, 예를 들어 p21-활성화 키나제의 생물학적 활성들 중 하나 이상을 억제 (부분 억제 또는 알로스테릭 억제 포함)할 수 있는 분자를 지칭한다. 억제제는, 예를 들어 표적 분자의 활성을 감소시키거나 억제하고/하거나, 신호 전달을 감소시키거나 억제함으로써 작용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK를 실질적으로 완전히 억제한다. 일부 실시양태에서, 어구 "부분 억제제"는, 예를 들어 표적 분자의 활성을 부분적으로 감소시키거나 억제하고/하거나, 신호 전달을 부분적으로 감소시키거나 억제함으로써, 부분 반응을 유도할 수 있는 분자를 지칭한다. 일부 경우에서, 부분 억제제는 억제제의 공간 배열, 전자 특성, 또는 일부 다른 물리화학적 특성 및/또는 생물학적 특성을 모방한다. 일부 경우에서, 높은 수준의 억제제 존재 하에, 부분 억제제는 표적 분자의 점유를 위해 억제제와 경쟁하여, 억제제 단독에 비해 효능을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK의 부분 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 알로스테릭 조절제다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 p21 결합 도메인을 차단한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 ATP 결합 부위를 차단한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 "제II형" 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK를 그의 불활성 입체형태로 안정화시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK의 "DFG-아웃" 입체형태를 안정화시킨다.

일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와 그의 천연 결합 파트너들 (예를 들어, Cdc42 또는 Rac) 중 적어도 하나 사이의 결합을 감소시키고/거나, 없애고/거나, 제거한다. 일부 경우에서, PAK와 그의 천연 결합 파트너들 중 적어도 하나 사이의 결합은, PAK 억제제 존재 하에서보다 PAK 억제제 부재 하에서 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%만큼). 대안적으로 또는 추가적으로, PAK 억제제는, 예를 들어 촉매 부위에 직접 결합함으로써, 또는 촉매 부위가 기질에 접근불가능하게 되도록 PAK의 입체형태를 변경함으로써 PAK의 포스포트랜스퍼라제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 그의 표적 기질들 중 적어도 하나, 예를 들어 LIM 키나제 1 (LIMK1), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 코르탁틴; 또는 그 자체를 인산화시키는 PAK의 능력을 억제한다. PAK 억제제는 무기 화합물 및/또는 유기 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 길이를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 길이를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 목 직경을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 목 직경을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 직경을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 직경을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 부피를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 머리 부피를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 표면적을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 표면적을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 밀도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상돌기 소극 밀도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 버섯 형상의 소극 개수를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 버섯 형상의 소극 개수를 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 직접적 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 간접적 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는, PAK 활성을 PAK 활성의 기저 수준에 비해 약 1.1배 내지 약 100배, 예를 들어 약 1.2배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 2.0배, 3.0배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.5배, 9.7배, 10배, 12배, 14배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 90배, 95배만큼, 또는 기저 PAK 활성에 비해 약 1.1배 내지 약 100배 사이의 임의의 다른 양만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 가역적 PAK 억제제이다. 다른 실시양태에서, PAK 억제제는 비가역적 PAK 억제제이다. 직접적 PAK 억제제는 유약 X 증후군의 치료를 위한 의약의 제조에 임의로 사용된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 PAK 억제제는 100 μΜ 미만 (예를 들어, 10 μΜ 미만, 5 μΜ 미만, 4 μΜ 미만, 3 μΜ 미만, 1 μΜ 미만, 0.8 μΜ 미만, 0.6 μΜ 미만, 0.5 μΜ 미만, 0.4 μΜ 미만, 0.3 μΜ 미만, 0.2 μΜ 미만, 0.1 μΜ 미만, 0.08 μΜ 미만, 0.06 μΜ 미만, 0.05 μΜ 미만, 0.04 μΜ 미만, 0.03 μΜ 미만, 0.02 μΜ 미만, 0.01 μΜ 미만, 0.0099 μΜ 미만, 0.0098 μΜ 미만, 0.0097 μΜ 미만, 0.0096 μΜ 미만, 0.0095 μΜ 미만, 0.0094 μΜ 미만, 0.0093 μΜ 미만, 0.00092 μΜ 미만, 또는 0.0090 μΜ 미만)의 PAK 활성화에 대한 시험관내 ED₅₀을 갖는다.

본원에 사용된 시냅스 기능은 시냅스 가소성의 안정화를 비롯한 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성을 지칭한다. 본원에 사용된 "시냅스 가소성에서의 결손" 또는 "이상 시냅스 가소성"은 그 시냅스의 자극 후의 비정상적인 시냅스 가소성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성에서의 결손은 LTP의 감소이다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성에서의 결손은 LTD의 증가이다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성에서의 결손은 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 가소성이다. 일부 경우에서, 시냅스 가소성의 척도는 LTP 및/또는 LTD (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극으로 유도됨), 및 안정화 후의 LTP 및/또는 LTD이다. 일부 실시양태에서, LTP 및/또는 LTD의 안정화는 뇌의 임의의 영역, 예컨대 전두엽 피질, 해마, 전전두엽 피질, 편도체 또는 그의 임의의 조합에서 발생한다.

본원에 사용된 "시냅스 가소성의 안정화"는 유도 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 안정한 LTP 또는 LTD를 지칭한다.

"시냅스 전달의 이상 안정화" (예를 들어, LTP 또는 LTD의 이상 안정화)는 유도 패러다임 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 시냅스 전달의 안정한 기준선 확립의 실패 또는 약리학적 또는 전기생리학적 수단에 의한 붕괴에 대해 취약한 기간의 연장을 지칭한다.

본원에 사용된 "시냅스 전달" 또는 "기준선 시냅스 전달"은, 정상 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓지 않는 개체)의 EPSP 및/또는 IPSP 진폭 및 주파수, 신경 감수성 또는 군집 전위 역치, 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "이상 시냅스 전달" 또는 "결손이 있는 시냅스 전달"은, 정상 개체의 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해, 임의의 편차가 있는 시냅스 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있는 개체는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 기준선 시냅스 전달이 감소된, 기준선 시냅스 전달에서의 결손을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있는 개체는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 기준선 시냅스 전달에 비해 기준선 시냅스 전달이 증가된, 기준선 시냅스 전달에서의 결손을 갖는다.

본원에 사용된 "감각운동 관문"은, 예를 들어 프리펄스 억제 (PPI) 및/또는 인간 놀람 반응의 습관화를 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 감각운동 관문에서의 결손은 감각운동 관문의 결핍이다. 일부 실시양태에서, 감각운동 관문에서의 결손은 감각운동 관문의 증진이다.

본원에 사용된 "이상 시냅스 가소성의 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 가소성이, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 시냅스 가소성으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%로 측정되는 시냅스 가소성을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%로 측정되는 시냅스 가소성을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 시냅스 가소성을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 시냅스 가소성의 부분 정상화"는 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 가소성이, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 시냅스 가소성" 또는 "부분 정상적 시냅스 가소성"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%인 시냅스 가소성이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 시냅스 가소성을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 시냅스 가소성을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 가소성 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 가소성으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 시냅스 가소성으로 변화시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 시냅스 가소성으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 시냅스 가소성으로 변화시키는 것이다.

본원에 사용된 "이상 기준선 시냅스 전달의 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달이, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 기준선 시냅스 전달로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%로 측정되는 기준선 시냅스 전달을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%로 측정되는 기준선 시냅스 전달을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 기준선 시냅스 전달의 약 70% 내지 약 130%로 측정되는 기준선 시냅스 전달을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 기준선 시냅스 전달의 부분 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달이, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 기준선 시냅스 전달" 또는 "부분 정상적 기준선 시냅스 전달"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 기준선 시냅스 전달이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 기준선 시냅스 전달을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 기준선 시냅스 전달을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 기준선 시냅스 전달로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 기준선 시냅스 전달로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 기준선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 기준선 시냅스 전달 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 기준선 시냅스 전달로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 기준선 시냅스 전달로 변화하는 것이다.

본원에 사용된 "이상 시냅스 기능의 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능이, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 시냅스 기능으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 시냅스 기능을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 시냅스 기능을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 시냅스 기능을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 시냅스 기능의 부분 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능이, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변화하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 시냅스 기능" 또는 "부분 정상적 시냅스 기능"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 시냅스 기능의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 시냅스 기능이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 시냅스 기능을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 시냅스 기능을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 기능으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 시냅스 기능으로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 시냅스 기능 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 시냅스 기능으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 시냅스 기능으로 변화하는 것이다.

본원에 사용된 "이상 장기 강화 (LTP)의 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP가, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 LTP로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 LTP를 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 LTP를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 LTP를 의미한다. 본원에 사용된 "이상 LTP의 부분 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP가, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 LTP" 또는 "부분 정상적 LTP"는, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 LTP의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 LTP이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 LTP를 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 LTP를 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) LTP로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) LTP로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTP의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTP 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 LTP로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) LTP로 변화하는 것이다.

본원에 사용된 "이상 장기 억압 (LTD)의 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD가, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 LTD로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 LTD를 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 LTD를 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 LTD를 의미한다. 본원에 사용된 "이상 LTD의 부분 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD가, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 LTD" 또는 "부분 정상적 LTD"는, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 LTD이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 LTD를 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 LTD를 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) LTD로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) LTD로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 LTD의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 LTD 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 LTD로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) LTD로 변화하는 것이다.

본원에 사용된 "이상 감각운동 관문의 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문이, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것과 실질적으로 동일한 수준의 감각운동 관문으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 90% 내지 약 110%인 감각운동 관문을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 80% 내지 약 120%인 감각운동 관문을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 약 70% 내지 약 130%인 감각운동 관문을 의미한다. 본원에 사용된 "이상 감각운동 관문의 부분 정상화"는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문이, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것으로 변하는 경향이 있는 임의의 변화를 지칭한다. 본원에 사용된 "부분 정상화 감각운동 관문" 또는 "부분 정상적 감각운동 관문"은, 예를 들어 정상 개체의 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 감각운동 관문이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분적 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 높은 이상 감각운동 관문을 감소시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것보다 낮은 이상 감각운동 관문을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 감각운동 관문의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 감각운동 관문으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 변동이 덜한) 감각운동 관문으로 변화하는 것이다. 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약한 개체에 있어서의 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분 정상화는, 정상 개체의 감각운동 관문 또는 정상 개체에 대한 동물 모델로부터 예측된 것에 비해 불안정한 감각운동 관문으로부터, 정상적 (예를 들어, 안정한) 또는 부분 정상적 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 감각운동 관문으로 변화하는 것이다.

본원에 사용된 핵산 서열의 "발현"은 다음 사건들 중 하나 이상을 지칭한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생산 (예를 들어, 전사에 의함); (2) RNA 전사체의 가공 처리 (예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성 및/또는 3' 말단 형성); (3) RNA의 폴리펩티드 또는 단백질로의 번역; (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역후 변형.

본원에 사용된 용어 "PAK 폴리펩티드" 또는 "PAK 단백질" 또는 "PAK"는, p21-활성화 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리에 속하는 단백질을 지칭한다. 이들은 PAK의 포유동물 이소형, 예를 들어 PAK1, PAK2, PAK3을 비롯한 그룹 I PAK 단백질 (때때로 그룹 A PAK 단백질이라고도 칭함) 뿐만 아니라, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6을 비롯한 그룹 II PAK 단백질 (때때로 그룹 B PAK 단백질이라고도 칭함)을 포함한다. 또한, PAK 폴리펩티드 또는 PAK 단백질로서, 하등 진핵생물 이소형, 예컨대 효모 Ste20 (문헌 [Leberter et al., 1992, EMBO J., 11:4805]; 본원에 참조로 포함됨) 및/또는 딕티오스텔륨 단일-머리 미오신 I 중쇄 키나제 (문헌 [Wu et al., 1996, J. Biol. Chem., 271:31787]; 본원에 참조로 포함됨)가 포함된다. PAK 아미노산 서열의 대표적인 예는, 인간 PAK1 (진뱅크(Genbank) 등록번호 AAA65441), 인간 PAK2 (진뱅크 등록번호 AAA65442), 인간 PAK3 (진뱅크 등록번호 AAC36097), 인간 PAK4 (진뱅크 등록번호 NP_005875 및 CAA09820), 인간 PAK5 (진뱅크 등록번호 CAC18720 및 BAA94194), 인간 PAK6 (진뱅크 등록번호 NP_064553 및 AAF82800), 인간 PAK7 (진뱅크 등록번호 Q9P286), C. 엘레간스 PAK (진뱅크 등록번호 BAA11844), D. 멜라노가스터 PAK (진뱅크 등록번호 AAC47094) 및 래트 PAK1 (진뱅크 등록번호 AAB95646)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 폴리펩티드는 진뱅크 등록번호 AAA65441, AAA65442, AAC36097, NP_005875, CAA09820, CAC18720, BAA94194, NP_064553, AAF82800, Q9P286, BAA11844, AAC47094 및/또는 AAB95646의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 I PAK 폴리펩티드는 진뱅크 등록번호 AAA65441, AAA65442 및/또는 AAC36097의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함한다.

PAK 단백질을 코딩하는 PAK 유전자의 대표적인 예는, 인간 PAK1 (진뱅크 등록번호 U24152), 인간 PAK2 (진뱅크 등록번호 U24153), 인간 PAK3 (진뱅크 등록번호 AF068864), 인간 PAK4 (진뱅크 등록번호 AJ011855), 인간 PAK5 (진뱅크 등록번호 AB040812) 및 인간 PAK6 (진뱅크 등록번호 AF276893)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 유전자는 진뱅크 등록번호 U24152, U24153, AF068864, AJ011855, AB040812 및/또는 AF276893의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그룹 I PAK 유전자는 진뱅크 등록번호 U24152, U24153 및/또는 AF068864의 서열과 적어도 70% 내지 100% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

두 아미노산 서열 또는 두 핵산의 상동성 퍼센트를 결정하기 위해, 서열을 최적의 비교 목적을 위해 정렬한다 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열 내로 간격을 도입할 수 있음). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 한 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드로 점유되어 있는 경우에, 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 상동성 퍼센트는 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 개수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치 (예를 들어, 중첩 위치)의 총 # x 100). 한 실시양태에서, 두 서열은 동일한 길이이다.

두 서열 간의 상동성 퍼센트를 결정하기 위해, 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]와 같이 변형된 문헌 [Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘을 사용한다. 이러한 알고리즘은 문헌 [Altschul, et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 도입된다. BLAST 뉴클레오티드 검색는 NBLAST 프로그램, 점수=100, 단어길이=12로 수행하여, 본원에 기재되거나 개시된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득한다. BLAST 단백질 조사는 XBLAST 프로그램, 스코어=50, 단어길이=3을 사용하여 수행한다. 비교 목적을 위해 간격이 있는 정렬을 수득하기 위해, 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 갭트(Gapped) BLAST를 이용한다. BLAST 및 갭 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용한다. 더 자세한 사항에 관해서는 미국 국립 생물 정보 센터의 웹사이트 (www.ncbi.nlm.nih.gov)를 참조한다. 또한, 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 단백질은 본원에 기재된 임의의 단백질 PAK 억제제의 아미노산 서열에 비해, 1 내지 15개 사이의 아미노산 변화, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 단백질을 포함한다. 다른 실시양태에서, 변경된 아미노산 서열은 본원에 기재된 임의의 단백질 PAK 억제제의 아미노산 서열과 적어도 75%, 예를 들어 77%, 80%, 82%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일하다. 이러한 서열 변형 단백질은, 그 변경된 아미노산 서열이 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 생물학적 활성을 충분히 기능하도록 보유하는 한, 본원에 기재된 방법에 적합하다. 아미노산 치환이 일어난 경우에, 치환은 보존적 아미노산 치환이어야 한다. 공통 아미노산들 중에서, 예를 들어 "보존적 아미노산 치환"은 각각의 다음 군 내의 아미노산들 중에서의 치환에 의해 예시된다: (1) 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신, (2) 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판, (3) 세린 및 트레오닌, (4) 아스파르테이트 및 글루타메이트, (5) 글루타민 및 아스파라긴, 및 (6) 리신, 아르기닌 및 히스티딘. BLOSUM62 표는 단백질 서열 세그먼트의 약 2,000개의 국소 다중 정렬로부터 유도된 아미노산 치환 매트릭스이며, 500개를 초과하는 그룹의 관련 단백질의 고도로 보존된 영역을 나타낸다 (문헌 [Henikoff et al., (1992), Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89:10915-10919]). 따라서, BLOSUM62 치환 빈도는 본원에 기재되거나 개시된 아미노산 서열 내로 도입될 수 있는 보존적 아미노산 치환을 규정하는데 사용된다. 아미노산 치환을 화학적 특성만을 기초로 하여 설계하는 것 (상기 논의한 바와 같음)도 가능하지만, 용어 "보존적 아미노산 치환"은 바람직하게는 -1 초과의 BLOSUM62 값으로 나타낸 치환을 지칭한다. 예를 들어, 치환이 0, 1, 2 또는 3의 BLOSUM62 값으로 특성화된 경우에, 아미노산 치환은 보존적이다. 이러한 시스템에 따르면, 바람직한 보존적 아미노산 치환은 1 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 BLOSUM62 값으로 특성화되고, 보다 바람직한 보존적 아미노산 치환은 2 이상 (예를 들어, 2 또는 3)의 BLOSUM62 값으로 특성화된다.

본원에 사용된 용어 "PAK 활성"은, 달리 명시되지 않는 한, 1종 이상의 PAK 단백질-단백질 상호작용, PAK 포스포트랜스퍼라제 활성 (분자간 또는 분자간), 1종 이상의 PAK 이소형의 전위 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "PAK 억제제"는 PAK 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키는 분자, 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 수준 또는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 반감기를 억제시키고/거나, 감소시키고/거나, 없애기 때문에, 이러한 억제제들은 "제거제"로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK의 활성을 억제시키고/거나, 감소시키고/거나, 없애는 PAK 길항제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 또한 표준 방법을 사용하여 측정한 바와 같이, PAK와 그의 천연 결합 파트너 (예를 들어, PAK 키나제, Rac 단백질, cdc42 단백질, LIM 키나제에 대한 기질) 또는 병리학적 상태에서 PAK의 결합 파트너인 단백질 사이의 상호 작용을 방해하거나, 억제하거나, 또는 없앤다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 예를 들어, 1종 이상의 그룹 I PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3을 억제하는 그룹 I PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼합 PAK1/PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 동일하거나 유사한 효력을 갖는 3종의 그룹 I PAK 이소형 (PAK1, PAK2 및 PAK3) 모두를 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 1종 이상의 그룹 II PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6을 억제하는 그룹 II PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK5 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK6 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK7 억제제이다. 본원에 사용된 PAK5 폴리펩티드는 PAK7 폴리펩티드와 실질적으로 상동성이다.

일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와, 그의 천연 결합 파트너들 중 적어도 하나 (예를 들어, Cdc42 또는 Rac) 사이의 결합을 감소시키고/거나, 없애고/거나, 제거한다. 일부 경우에서, PAK와, 그의 천연 결합 파트너들 중 적어도 하나 사이의 결합은, PAK 억제제의 존재 하에서보다 PAK 억제제의 부재 하에서 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%만큼). 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와, 질환 상태에 있는 세포 또는 조직 내에 비정상적으로 축적되어 있거나 응집되어 있는 단백질 사이의 결합을 방해하거나, 감소시키거나, 또는 없앤다. 일부 경우에서, PAK와, 세포 또는 조직 내에 축적되어 있거나 응집되어 있는 단백질들 중 적어도 하나 사이의 결합은 PAK 억제제의 존재 하에서보다 PAK 억제제의 부재하에서 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%만큼).

본원에 사용된 "개체" 또는 "개체"는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 동물, 예를 들어 래트, 마우스, 개 또는 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, "개체" 또는 "개체"는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 유약 X 증후군을 앓고 있거나, 유약 X 증후군을 앓고 있는 것으로 의심되거나, 또는 유약 X 증후군에 취약하다.

일부 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 약리학적 조성물은 "말초 투여"되거나, 또는 "말초적으로 투여"된다. 본원에 사용된 이들 용어는 CNS로의 직접적인 투여가 아닌, 즉 작용제를 혈액-뇌 장벽의 뇌가 아닌 쪽과 접촉하도록 하는, 작용제, 예를 들어 치료제의 개체에의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 "말초 투여"는 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 복강내, 경피, 흡입에 의한 것, 볼점막, 비강내, 직장, 경구, 비경구, 설하 또는 경비를 포함한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 뇌내 경로에 의해 투여된다.

용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 즉, 폴리펩티드에 관한 설명은 단백질에 관한 설명에 동일하게 적용되며, 그 반대도 마찬가지이다. 상기 용어는 자연 발생 아미노산 중합체 뿐만 아니라, 1개 이상의 아미노산 잔기가 비-자연 발생 아미노산인 아미노산 중합체, 예를 들어 아미노산 유사체에도 적용된다. 본원에 사용된 상기 용어는 전장 단백질 (즉, 항원)을 비롯한 임의의 길이의 아미노산 쇄를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기는 공유 펩티드 결합으로 연결되어 있다.

용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 및 비-자연 발생 아미노산 뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연적으로 코딩된 아미노산은 20개의 통상적인 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린) 및 피롤리신 및 셀레노시스테인이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실 기, 아미노 기 및 R기에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물, 예컨대 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 개질된 R기 (예컨대, 노르류신) 또는 개질된 펩티드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지하고 있다.

아미노산은 본원에서 그들의 통상적으로 알려져 있는 3문자 기호에 의해, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권고되는 1문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 그들의 통상적으로 허용되는 1문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.

용어 "핵산"은 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드 또는 리보뉴클레오티드 및 그의 중합체를 지칭한다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 상기 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는, 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포함한다. 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, 상기 용어는 또한 PNA (펩티도핵산)를 비롯한 올리고뉴클레오티드 유사체, 안티센스 기술에 사용되는 DNA의 유사체 (포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트 등)를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 명백히 나타난 서열 뿐만 아니라, 그의 보존적으로 개질된 변형체 (예컨대 비제한적으로, 축중성 코돈 치환) 및 상보적 서열도 또한 내재적으로 포함한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈 중 3번째 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성시킴으로써 달성될 수 있다 (문헌 [Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); 및 Cassol et al., (1992); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)]).

용어 "단리된" 및 "정제된"은 그의 자연 환경으로부터 실질적으로 또는 본질적으로 제거되거나 그의 자연 환경에서 농축된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 단리된 핵산은 이를 샘플 내에서 통상적으로 플랭킹하고 있는 핵산 또는 샘플 중 다른 핵산 또는 성분 (단백질, 지질 등)으로부터 분리된 핵산이다. 또 다른 예에서, 폴리펩티드는 그의 자연 환경으로부터 실질적으로 제거되거나 그의 자연 환경에서 농축된 것이다. 핵산 및 단백질의 정제 및 단리 방법은 문헌에 보고된 방법론이다.

용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은, 언급된 기가 1개 이상의 추가 기(들)로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 1개 이상의 추가 기(들)는 개별적으로 및 독립적으로 아미드, 에스테르, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 에스테르, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로겐, 알코일, 알코일옥소, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로알킬, 아미노, 알킬-아미노, 디알킬-아미노, 아미도로부터 선택된다.

"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기에 대한 언급은 "포화 알킬" 및/또는 "불포화 알킬"을 포함한다. 알킬 기는, 포화되든지 불포화되든지 간에, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 기를 포함한다. 단지 예를 들면, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "저급 알킬"은 C₁-C₆ 알킬이다. "헤테로알킬" 기는 알킬 기의 탄소들 중 어느 하나를 적절한 개수의 수소 원자가 부착된 헤테로원자로 (예를 들어, CH₂ 기를 NH 기 또는 O 기로) 치환한 것이다.

"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "알킬아민"은 -N(알킬)_xH_y 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0으로부터 선택된다. x=2인 경우에, 알킬 기는 이들이 부착된 질소와 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성한다.

"아미드"는 화학식 -C(=O)NRR'을 갖는 화학적 기이며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로부터 선택되거나; 또는 여기서 R 및 R'은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로지환족을 형성한다.

"아미도"는 RC(=O)NR'-을 지칭하며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "에스테르"는 화학식 -C(=O)OR을 갖는 화학적 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"알코일옥시"는 RC(=O)O- 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"알코일"은 RC(=O)- 기를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

"시아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.

"이소시아네이토" 기는 -NCO 기를 지칭한다.

"티오시아네이토" 기는 -CNS 기를 지칭한다.

"이소티오시아네이토" 기는 -NCS 기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 본원에 기재된 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 초과의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함한다. 아릴 기는 임의로 치환된다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 다양한 실시양태에서, 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 융합된다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 모이어티 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 디시클릭 시클로알킬은 테트라히드로나프틸, 인다닐, 테트라히드로펜탈렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬은 아다만탄, 노르보르난 등을 포함한다. 용어 시클로알킬은 "불포화 비방향족 카르보시클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보시클릴" 기를 포함하며, 이들 둘 다는 1개 이상의 탄소 탄소 이중 결합 또는 1개의 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 비방향족 카르보사이클을 지칭한다.

용어 "헤테로시클로"는 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 지칭한다. 특정 경우에서, 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지는 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 3개의 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계 내에 5개 이상의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 3-원 헤테로시클릭 기의 예는 아지리디닐 (아지리딘으로부터 유도됨)이다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릭 기의 예는 피리딜이고, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.

용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자들 중 적어도 1개가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 하기 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

"헤테로지환족" 기 또는 "헤테로시클로알킬" 기는 1개 이상의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 시클로알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 포화 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함한다.

부분 불포화 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함한다.

비-방향족 헤테로사이클이라고도 칭하는 헤테로시클로알킬 기의 다른 예시적인 예는 하기 등을 포함한다.

용어 헤테로지환족은 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다.

용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.

용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 포함한다. 1개 초과의 할로겐이 기 내에 포함된 실시양태에서, 할로겐들은 동일하거나 상이하다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 플루오린인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 골격 쇄 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 헤테로원자(들)가 산소 또는 황인 경우에, 헤테로원자(들)는 골격 쇄의 말단의 탄소 원자 바로 다음이 아닌 임의의 내부 위치에 위치한다. 반면에, 헤테로원자(들)는 골격 쇄의 임의의 내부 위치에 위치한다. 헤테로알킬의 예는 -CH₂-O-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃, -CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃, -CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, -CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂ 및 -Si(CH₃)₃을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 2개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어 -CH₂-NH-O-CH₂-CH₃ 및 -CH₂-O-Si-CH₂-CH₃과 같이 연속적이다. 예를 들어 -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-S-CH₃ 및 -CH₂-S-CH₃에서와 같이, 헤테로원자(들)가 산소 또는 황이고 골격 쇄의 말단의 탄소 원자 바로 다음에 위치하는 경우에, 기는 헤테로알킬로서 특성화되지 않는다. 그 대신에, 이러한 기는 본 개시내용에서 메톡시 또는 티오메톡시로 치환된 알킬로서 특성화된다.

화합물의 합성

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 절차에 따라 합성된다.

<반응식 1>

일반적으로, 본원에 기재된 화학식 X의 화합물은 I을 그의 에틸 에스테르 유도체 II로 전환시킨 다음, III으로 디클로로피리미딘 형성함으로써 합성된다. R³을 함유하는 아민을 사용하여 염소를 치환하여 치환된 화합물 IV를 형성한다. 알코올 V로 환원시킨 다음, 알데히드로 산화시켜 기재 VI을 제공하고, 관능화 T 고리 VII을 사용하여 축합 및 분자내 고리화를 수행하여 VIII을 형성한다. 최종적으로, 염소를 적절한 NR¹R²로 치환하여 표적 분자 X을 수득한다.

본 개시내용의 유약 X 증후군의 치료 방법

"본 개시내용의 화합물" 하에 본원에 기재된 화합물 이외에, 동시 출원된 PCT 출원 (도켓 넘버 36367-724.601)에 기재된 R₂가 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아미노, 아미도, 니트로, 아릴티오, 알킬술폭사이드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, 아릴옥시, 알콜옥소, 아미드, 에스테르, 알코일, 시아노, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬; 치환되거나 비치환된 알콕시; 치환 또는 비치환된 아르알콕시; 치환 또는 비치환된 헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬; 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬; -알킬렌-S(=O)R⁹; -알킬렌-S(=O)₂R⁹; 또는 -S(=O)₂R⁹인 화학식 I-IV의 화합물과 같은 다른 화합물이 또한 본원에 기재된 유약 X 증후군의 치료 방법에 적합하다. 그들 화합물 (동시 출원된 PCT 출원에 개시됨)은 화학적 화합물에 관한 본 개시내용의 일부이도록 의도된 것은 아니지만, 유약 X 증후군의 치료 방법에 관한 본 개시내용의 일부이다.

일부 실시양태에서, 유약 X 증후군의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 하기 화학식 A, 화학식 B 또는 화학식 C의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 유약 X 증후군의 치료 방법이 본원에 제공된다.

<화학식 A>

<화학식 B>

<화학식 C>

상기 식에서,

고리 T는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

유약 X 증후군의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 A의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.

<화학식 A>

상기 식에서,

고리 T는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 고리 T는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

한 실시양태에서, 화학식 A에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A에서의 R⁴는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A1의 구조를 갖는다.

<화학식 A1>

또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A2의 구조를 갖는다.

<화학식 A2>

또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A3의 구조를 갖는다.

<화학식 A3>

상기 식에서,

고리 T는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R²는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R⁹, -알킬렌-S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂R⁹이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서, 화학식 A3에서의 고리 T는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, 고리 T는 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R⁴는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R⁴는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 시클로헥실이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A3에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 페닐이다.

유약 X 증후군의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 B의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.

<화학식 B>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서, 화학식 B에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 B에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 B에서의 R⁴는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

유약 X 증후군의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 C의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.

<화학식 C>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서, 화학식 C에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 C에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티오페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이속사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이소티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,2,3-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1,3,4-트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-옥사-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,3-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-2,5-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 1-티아-3,4-디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 C에서의 R⁴는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 하기 화학식 C1의 구조를 갖는다.

<화학식 C1>

또 다른 실시양태에서, 화학식 C의 화합물은 하기 화학식 C2의 구조를 갖는다.

<화학식 C2>

유약 X 증후군의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 D의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 갖는다.

<화학식 D>

상기 식에서,

R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;

s는 0-4이다.

한 실시양태에서, 화학식 D에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 테트라히드로티오피라닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 피페라지닐이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 C₁-C₆알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 트리아지닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R⁴는 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤조푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 벤즈이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 인다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 피롤로피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R⁴는 C-연결된 이미다조피리디닐이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R⁴는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 D에서의 R⁴는 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -SR⁸, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -C(=O)R⁸, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, -OR¹⁰, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C₁-C₆알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C₁-C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.

유약 X 증후군의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 A의 구조를 갖는 화합물은 하기로부터 선택된다.

또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.

유약 X 증후군의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 p21-활성화 키나제 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 투여하는 것을 포함하는, 유약 X 증후군의 치료 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제의 투여는 유약 X 증후군의 하나 이상의 행동 증상 (예를 들어, 사회적 위축, 이인증, 식욕 상실, 위생의 손실, 망상, 환각, 우울증, 둔화 정동, 무욕증, 무쾌감증, 무언어증, 외부 힘에 의해 통제받는 느낌 등)을 완화하거나 또는 역전시킨다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 투여는 유약 X 증후군과 연관된 하나 이상의 음성 증상 및/또는 인지 장애를 완화하거나 또는 역전시킨다.

또한, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군)에게 투여하는 것을 포함하는, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 유약 X 증후군과 연관된 음성 증상 및/또는 인지 장애를 완화하거나 또는 역전시킨다. 일부 실시양태, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 유약 X 증후군과 연관된 증상의 추가 열화를 정지시키거나 또는 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 유약 X 증후군의 증상을 안정화시키거나 또는 역전시킨다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제의 투여는 유약 X 증후군과 연관된 기억력 및/또는 인지력의 진행성 손실을 정지시키거나 또는 지연시킨다.

치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 본원에 기재된 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스 기능 또는 시냅스 가소성의 조절 방법이 본원에 제공된다. 시냅스 기능 또는 가소성의 조절은, 예를 들어 LTP, LTD 등에서의 결손의 완화 또는 역전을 포함한다.

LTP에서의 결손은, 예를 들어 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 있어서 뇌의 임의의 영역에서의 LTP의 증가 또는 LTP의 감소를 포함한다. LTD에서의 결손은, 예를 들어 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 있어서 뇌의 임의의 영역 (예를 들어, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회, 전전두엽 피질, 피질 또는 해마 또는 뇌의 임의의 다른 영역 또는 그의 조합)에서의 LTD의 증가 또는 LTD의 감소를 포함한다.

방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 투여는 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체의 장기 강화 (LTP)를 증가시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 이를 필요로 하는 개체에의 투여는, 전전두엽 피질, 또는 피질, 또는 해마 또는 뇌의 임의의 다른 영역 또는 그의 조합에서 장기 강화 (LTP)를 증가시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에서 장기 억압 (LTD)을 감소시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 이를 필요로 하는 개체에의 투여는 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회, 전전두엽 피질, 피질 또는 해마 또는 뇌의 임의의 다른 영역 또는 그의 조합에서 장기 억압 (LTD)을 감소시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다.

본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 가용성 A베타 이량체 또는 올리고머에 의해 유발된 시냅스 기능 (즉, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성)에서의 결손을 역전시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 가용성 A베타 올리고머 및/또는 A베타 함유 플라크에 의해 유발된 시냅스 기능 (즉, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성)에서의 결손을 역전시킨다.

치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스 가소성의 안정화 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 유도 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 LTP 또는 LTD를 안정화시킨다.

치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스 전달의 안정화 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 유도 (예를 들어, 세타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의함) 후의 LTP 또는 LTD를 안정화시킨다.

또한, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 인지적 작업의 수행 동안 피질 전두엽의 기능저하를 완화하거나 또는 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 PAK 억제제의 투여는, 인지적 작업의 수행 (예를 들어, 위스콘신 카드 분류 시험(Wisconsin Card Sort test), 간이 정신 상태 검사 (Mini-Mental State Examination; MMSE), MATRICS 인지 배터리, BACS 점수, 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's disease Assessment Scale) - 인지 하위척도(Cognitive Subscale) (ADAS-Cog), 알츠하이머병 평가 척도 - 행동 하위척도(Behavioral Subscale) (ADAS-Behav), 홉킨스 언어 학습 시험-개정판(Hopkins Verbal Learning Test-Revised) 등)의 수행 동안의 전두엽 피질에서의 결손, 예를 들어 전두엽 피질 활성화에서의 결손을 완화하여, 개체의 인지력 점수를 향상시킨다.

치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 고위험 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 아밀로이드 전구 단백질 (APP)의 돌연변이, 프레세닐린 1 및 2, 12q, 아포지단백질 E-4 (APOE4) 유전자, SORL1 유전자, 릴린 유전자, DISC1 유전자에서의 텔로머 영역의 엡실론4 대립유전자, 91bp 대립유전자, 또는 임의의 다른 고위험 대립유전자의 돌연변이)로 인한 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 유약 X 증후군 발달의 높은 위험성을 갖는 개체에 대한 PAK 억제제의 예방적 투여는 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 역전시켜 유약 X 증후군의 발달을 예방한다.

치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화로 인한 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화는 A베타에 의해 초래된다. 일부 경우에서, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화는 시토졸로부터 시냅스까지의 PAK의 재분배에 의해 초래된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)의 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에의 투여는, 시토졸로부터 뉴런의 시냅스까지의 PAK의 재분배를 감소시키거나 또는 방지시켜, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화로 인한 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시킨다.

치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, NC에 대해 고위험 대립유전자를 갖는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 유약 X 증후군의 발병을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군에 대해 고위험 대립유전자를 갖는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 수상돌기 소극 밀도의 손실을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 소극 밀도, 형상, 소극 길이, 소극 머리 부피 또는 소극 목 직경 등을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 성숙 수상돌기 소극 대 미성숙 수상돌기 소극의 비율을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에게 투여하는 것을 포함하는, 수상돌기 소극 머리 부피 대 수상돌기 소극 길이의 비율을 조절하는 방법이 본원에 제공된다.

본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여 (예를 들어, PAK 억제제의 유지 용량)는, 개체에 있어서 하나 이상의 증상 또는 병리상태의 재발 (예를 들어, 정신병적 에피소드, 간질성 발작의 재발 등)의 발생률을 감소시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK의 실질적으로 완전한 억제를 유도하여 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상 수준으로 회복시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK의 부분 억제를 유도하여 수상돌기 소극 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상 수준으로 회복시킨다.

유약 X 증후군과 연관된 뉴런 쇠약화 및/또는 신경 조직의 위축 및/또는 신경 조직의 변성을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 투여는, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회 등의 뉴런 쇠약화 및/또는 위축 및/또는 변성을 안정화시키거나, 경감시키거나, 또는 역전시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 유약 X 증후군을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 투여는, 기억 및/또는 인지 및/또는 신체 기능 제어에서의 결손을 안정화시키거나, 감소시키거나, 또는 역전시킨다.

일부 경우에서, 유약 X 증후군은 수상돌기 소극 밀도의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 밀도를 증가시킨다. 일부 경우에서, 유약 X 증후군은 수상돌기 소극 길이의 증가와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 길이를 감소시킨다. 일부 경우에서, 유약 X 증후군은 수상돌기 소극 목 직경의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 목 직경을 증가시킨다. 일부 경우에서, 유약 X 증후군은 수상돌기 소극 머리 직경 및/또는 수상돌기 소극 머리 표면적 및/또는 수상돌기 소극 머리 부피의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상돌기 소극 머리 직경 및/또는 수상돌기 소극 머리 부피 및/또는 수상돌기 소극 머리 표면적을 증가시킨다.

일부 경우에서, 유약 X 증후군은 미성숙 소극의 증가 및 성숙 소극의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 미성숙 소극 대 성숙 소극의 비율을 조절한다. 일부 경우에서, 유약 X 증후군은 뭉툭한 형상의 소극의 증가 및 버섯-형상의 소극의 감소와 연관되어 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 뭉툭한 형상의 소극 대 버섯-형상의 소극의 비율을 조절한다.

본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK 억제제 부재 하에서의 소극:머리 비율에 비해, 소극:머리 비율, 예를 들어 소극 부피 대 머리 부피의 비율, 소극 길이 대 소극 머리 직경의 비율, 소극 표면적 대 소극 머리 표면적의 비율 등을 조절한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 소극 머리의 부피, 소극 머리의 너비, 소극 머리의 표면적, 소극 샤프트의 길이, 소극 샤프트의 직경, 또는 그의 조합을 조절한다. 일부 실시양태에서, 수상돌기 소극을 포함하는 뉴런을 본원에 기재된 유효량의 PAK 억제제와 접촉시킴으로써, 소극 머리의 부피, 소극 머리의 너비, 소극 머리의 표면적, 소극 몸통의 길이, 소극 몸통의 직경, 또는 그의 조합을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 뉴런은 생체내에서 PAK 억제제와 접촉된다.

기타 작용제

일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 수상돌기 소극 형태 또는 시냅스 기능을 조절하는 하나 이상의 작용제와 조합 사용된다. 수상돌기 소극 형태를 조절하는 작용제의 예는 미노시클린, 영양 인자 (예를 들어, 뇌 유래 신경영양 인자, 신경교 세포-유래 신경영양 인자), 또는 수상돌기 소극 운동성을 조절하는 마취제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 인지력을 조절하는 하나 이상의 작용제와 조합 사용된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 인지력을 증진시키는 향정신제이다. 향정신제의 예는 피라세탐, 프라미라세탐, 옥시라세탐 및 아니라세탐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

혈액 뇌 장벽 촉진제

일부 경우에서, PAK 억제제는 혈액 뇌 장벽 촉진제와 임의로 조합 투여된다. 특정 실시양태에서, PAK 억제제의 수송을 촉진하는 작용제는 PAK 억제제에 공유 부착된다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 친지성 담체에의 공유 부착 또는 친지성 담체와의 공-제제에 의해 변형된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 친지성 담체, 예컨대 예를 들어 DHA, 또는 지방산에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 합성 저밀도 지단백질 입자에 공유 부착된다. 일부 경우에서, 담체계는 본원에 기재된 PAK 억제제가 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것을 용이하게 하며, 약물 종의 혈액 뇌 장벽을 통한 전달을 위한 디히드로피리딘 피리디늄 염 담체 산화환원계의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 친지성 포스포네이트 유도체와 커플링된다. 특정 경우에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PEG-올리고머/중합체 또는 아프로티닌 유도체 및 유사체에 접합된다. 일부 경우에서, 혈액 뇌 장벽을 통한 본원에 기재된 PAK 억제제의 유입에 있어서의 증가는, 본원에 기재된 PAK 억제제를 변형시킴으로써 (예를 들어, 화합물 상의 하전된 기의 개수를 감소시키거나 또는 증가시킴으로써), 또한 혈액 뇌 장벽 수송체에 대한 친화도를 향상시킴으로써 달성된다. 특정 경우에서, PAK 억제제는 혈액 뇌 장벽을 통한 유출을 감소시키거나 또는 억제시키는 작용제, 예를 들어 P-당단백질 펌프 (PGP) 매개 유출의 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, SCH66336 (로나파르닙, 쉐링(Schering)))와 함께 공-투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, 예를 들어 미국 특허 5,863,532, 6,191,169, 6,248,549 및 6,498,163; 미국 특허 출원 200200045564, 20020086390, 20020106690, 20020142325, 20030124107, 20030166623, 20040091992, 20040102623, 20040208880, 200500203114, 20050037965, 20050080002 및 20050233965, 20060088897; 유럽 특허 공보 1492871; PCT 특허 공보 WO 9902701; PCT 특허 공보 WO 2008/047307; 문헌 [Kumar et al., (2006), Nat. Rev. Cancer, 6:459; 및 Eswaran et al., (2007), Structure, 15:201-213]에 기재된 화합물과 임의로 조합 투여되며, 이들 모두는 이들에 기재된 키나제 억제제 및/또는 PAK 억제제의 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, BMS-387032; SNS-032; CHI4-258; TKI-258; EKB-569; JNJ-7706621; PKC-412; 스타우로스포린; SU-14813; 수니티닙; N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙), VX-680; MK-0457; 그의 조합; 또는 그의 염, 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화합물과 임의로 조합 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 다음 아미노산 서열과 약 80% 내지 약 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다:

상기 서열은 예를 들어 문헌 [Zhao et al., (1998)]에 기재된 바와 같은 PAK1 폴리펩티드의 PAK 자가억제 도메인 (PAD) 폴리펩티드 아미노산 83-149에 상응한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 상기 기재된 PAD 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 세포 침투를 용이하게 하기 위해 융합 폴리펩티드 (예를 들어, N-말단 또는 C-말단)는 다염기성 단백질 형질도입 도메인 (PTD) 아미노산 서열, 예를 들어 다음을 추가로 포함한다:

일부 실시양태에서, 뇌로의 흡수를 증진시키기 위해, 융합 폴리펩티드는 미국 특허 출원 일련 번호 11/245,546에 기재된 바와 같은 인간 인슐린 수용체 항체를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Zhao et al., (2006), Nat Neurosci, 9(2):234-242]에 기재된 바와 같은 아미노산 서열: PPVIAPREHTKSVYTRS와 적어도 60% 내지 100%, 예를 들어 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 60% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 억제제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 펩티드 서열은 상기 기재된 바와 같은 PTD 아미노산 서열을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 FMRP1 단백질 (진뱅크 등록번호 Q06787)과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, PAK (예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6)와 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 FMRP1 단백질 (진뱅크 등록번호 Q06787)과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 그룹 I PAK, 예컨대 PAK1 (예를 들어, 문헌 [Hayashi et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(27):11489-11494] 참조)과 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 인간 FMRP1 단백질의 아미노산 207-425의 서열 (즉, KH1 및 KH2 도메인 포함)과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 인간 FMRP1 단백질의 단편을 포함하며, PAK1에 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 헌팅틴 (htt) 단백질 (진뱅크 등록번호 NP 002102, gi 90903231)의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상의 인접 아미노산과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 그룹 I PAK (예를 들어, PAK1, PAK2 및/또는 PAK3)에 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 헌팅틴 (htt) 단백질 (진뱅크 등록번호 NP 002102, gi 90903231)의 적어도 일부와 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하며, PAK1에 결합할 수 있는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 htt 유전자의 엑손 1에 의해 코딩되는 서열의 외부 (즉, 폴리 글루타메이트 도메인을 함유하지 않는 단편)인 인간 헌팅틴 단백질의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접 아미노산의 서열과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 인간 헌팅틴 단백질의 단편을 포함하며, PAK를 결합시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 htt 유전자의 엑손 1에 의해 코딩되는 서열의 바깥쪽 (즉, 폴리 글루타메이트 도메인을 함유하지 않는 단편)인 인간 헌팅틴 단백질의 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 인간 헌팅틴 단백질의 단편을 포함하며, PAK1을 결합시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다.

p21 활성화 키나제의 상류 조절제

특정 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 신호전달 경로 상류에서 작용하는 분자 (PAK의 상류 조절제)의 활성에 영향을 주는 간접 PAK 조절제 (예를 들어, 간접 PAK 억제제)와 임의로 조합 투여된다. PAK의 상류 이펙터는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: TrkB 수용체; NMDA 수용체; EphB 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린; FMRP; Rho-패밀리 GTPase, 예컨대 Cdc42, Rac (Rac1 및 Rac2를 포함하나 이에 제한되지는 않음), CDK5, PI3 키나제, NCK, PDK1, EKT, GRB2, Chp, TC10, Tcl 및 Wrch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대, 비제한적으로 GEFT, GEF의 Dbl 패밀리의 구성원, p21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, 칼리린-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링된 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), CIB1, 필라민 A, Etk/Bmx 및 스핑고신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

NMDA 수용체의 조절제는 1-아미노아다만탄, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 이보가인, 케타민, 아산화질소, 펜시클리딘, 릴루졸, 틸레타민, 메만틴, 네라멕산, 디조실핀, 압티가넬, 레마시미드, 7-클로로키누레네이트, DCKA (5,7-디클로로키누렌산), 키누렌산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 (ACPC), AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산), APV (R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), CPPene (3-[(R)-2-카르복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산); (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S,2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일-)-크로만-4,7-디올; (1R*,2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트; 및/또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

에스트로겐 수용체의 조절제는, PPT (4,4',4"-(4-프로필-[1H]-피라졸-1,3,5-트리일)트리스페놀); SKF-82958 (6-클로로-7,8-디히드록시-3-알릴-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀); 에스트로겐; 에스트라디올; 에스트라디온 유도체, 예컨대 비제한적으로 17-β 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, ERβ-131, 피토에스트로겐, MK 101 (바이오노보(bioNovo)); VG-1010 (바이오노보); DPN (디아릴프로피오니트릴); ERB-041; WAY-202196; WAY-214156; 게니스테인; 에스트로겐; 에스트라디올; 미국 특허 번호 7,279,499 및 문헌 [Parker et al., Bioorg. & Med. Chem. Ltrs. 16: 4652-4656 (2006)] (이들은 각각 그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 에스트라디올 유도체, 예컨대, 비제한적으로 17-β 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 벤조피란 및 트리아졸로-테트라히드로플루오레논을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

TrkB의 조절제는, 예를 들어 BDNF 및 GDNF를 비롯한 신경영양 인자를 포함한다. EphB의 조절제는 XL647 (엑셀릭시스(Exelixis)), WO/2006081418 및 미국 특허 출원 공보 번호 20080300245 (그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 EphB 조절제 화합물 등을 포함한다.

인테그린의 조절제는, 예를 들어 ATN-161, PF-04605412, MEDI-522, 볼로식시맙, 나탈리주맙, Ro 27-2771, Ro 27-2441, 에타라시주맙, CNTO-95, JSM6427, 실렌기티드, R411 (로슈(Roche)), EMD 121974, 문헌 [J. Med. Chem., 2002, 45 (16), pp. 3451-3457] (그 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 인테그린 길항제 화합물 등을 포함한다.

아데노신 수용체 조절제는, 예를 들어 테오필린, 8-시클로펜틸-1,3-디메틸크산틴 (CPX), 8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴 (DPCPX), 8-페닐-1,3-디프로필크산틴, PSB 36, 이스트라데필린, SCH-58261, SCH-442,416, ZM-241,385, CVT-6883, MRS-1706, MRS-1754, PSB-603, PSB-0788, PSB-1115, MRS-1191, MRS-1220, MRS-1334, MRS-1523, MRS-3777, MRE3008F20, PSB-10, PSB-11, VUF-5574, N6-시클로펜틸아데노신, CCPA, 2'-MeCCPA, GR 79236, SDZ WAG 99, ATL-146e, CGS-21680, 레가데노손, 5'-N-에틸카르복스아미도아데노신, BAY 60-6583, LUF-5835, LUF-5845, 2-(1-헥시닐)-N-메틸아데노신, CF-101 (IB-MECA), 2-Cl-IB-MECA, CP-532,903, MRS-3558, 로수바스타틴, KW-3902, SLV320, 메플로퀸, 레가데노손 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, PAK 수준을 감소시키는 화합물은 PAK 전사 또는 번역을 감소시키거나, 또는 RNA 또는 단백질 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 수준을 감소시키는 화합물은 PAK의 상류 이펙터이다. 일부 실시양태에서, 세포에서의 Rho 패밀리 GTPase Chp 및 cdc42의 활성 형태의 외인성 발현은, PAK의 활성도를 증가시키는 동시에, PAK 단백질의 전환을 증가시켜 세포 내에서 그의 수준을 상당히 낮춘다 (문헌 [Hubsman et al., (2007) Biochem. J. 404: 487-497]). PAK 제거제는 하나 이상의 Rho 패밀리 GTPase 및/또는 Rho 패밀리 GTPase의 활성을 조절하는 하나 이상의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)의 발현을 증가시키는 작용제를 포함하며, 여기서 Rho 패밀리 GTPase 및/또는 GEF의 과발현은 세포 내 PAK 단백질의 수준을 보다 낮게 한다. 또한, PAK 제거제는 Rho 패밀리 GTPase의 효능제 뿐만 아니라, Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GTP 교환 인자의 효능제, 예컨대, 비제한적으로 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 Dbl 패밀리의 GEF의 효능제를 포함한다.

Rho 패밀리 GTPase의 과발현은 임의로 세포 내로 핵산 발현 구축물을 도입함으로써, 또는 GTPase를 코딩하는 내인성 유전자의 전사를 유도하는 화합물을 투여함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, Rho 패밀리 GTPase는 Rac (예를 들어, Rac1, Rac2 또는 Rac3), cdc42, Chp, TC10, Tcl 또는 Wrnch-1이다. 예를 들어, Rho 패밀리 GTPase는 Rac1, Rac2, Rac3 또는 cdc42를 포함한다. Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 세포 내로 도입된 유전자는 임의로 유전자의 돌연변이체 형태, 예를 들어 보다 활성인 형태 (예를 들어, 구성적으로 활성인 형태, 문헌 [Hubsman et al., (2007) Biochem. J. 404: 487-497])를 코딩한다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는, 예를 들어 Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 핵산이며, 여기서 Rho 패밀리 GTPase는 구성적 또는 유도성 프로모터로부터 발현된다. PAK 수준은, 일부 실시양태에서 Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 내인성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 향상시키는 화합물에 의해 감소된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK 제거제와 임의로 조합 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 상류 이펙터의 활성화 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키는 화합물과 임의로 조합 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 소형 Rho 패밀리 GTPase, 예컨대 Rac 및 cdc42의 GTPase 활성을 억제하는 화합물은 PAK 키나제의 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화를 감소시키는 화합물은 세포 내 cdc42 활성화, 막과 GTP에 대한 결합을 억제하는 세크라민이다 (문헌 [Pelish et al., (2005) Nat. Chem. Biol. 2: 39-46]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는, 하류 이펙터와의 구아닌 뉴클레오티드 회합 및 체결에 대한 결합을 방지함으로써 Rac1, Rac1b, Rac2 및 Rac3 기능을 억제하는 소분자인 EHT 1864에 의해 감소된다 (문헌 [Shutes et al., (2007) J. Biol. Chem. 49: 35666-35678]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는, 또한 Rac1에 직접적으로 결합하여 Rac-특이적 RhoGEF에 의해 그 활성화를 방지하는 NSC23766 소분자에 감소된다 (문헌 [Gao et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101: 7618-7623]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 또한 다양한 조직과 세포 유형에서 매트릭스 메탈로프로테아제 및 카텝신 D에 의한 23 kDa 프로락틴 호르몬의 분해로부터 생성되는 프로락틴의 16 kDa 단편 (16k PRL)에 의해 감소된다. 16k PRL은 상처와 같은 세포 자극에 반응하여 Rac1 활성화를 감소시킴으로써 Ras-Tiam1-Rac1-Pak1 신호전달 경로를 하향-조절한다 (문헌 [Lee et al., (2007) Cancer Res 67:11045-11053]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 NMDA 및/또는 AMPA 수용체의 억제에 의해 감소된다. AMPA 수용체 조절제의 예는 케타민, MK801, CNQX (6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온); NBQX (2,3-디히드록시-6-니트로-7-술파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온); DNQX (6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온); 키누렌산; 2,3-디히드록시-6-니트로-7-술파모일벤조-[f]퀴녹살린; PCP 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB 활성화의 억제에 의해 감소된다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB의 BDNF 활성화의 억제에 의해 감소된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 BDNF에 대한 항체와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; EphB 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린; Rho 패밀리 GTPase, 예컨대 Cdc42, Rac (예컨대 비제한적으로, Rac1 및 Rac2), CDK5, PI3 키나제, NCK, PDK1, EKT, GRB2, Chp, TC10, Tcl 및 Wrch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대, 비제한적으로 GEFT, GEF의 Dbl 패밀리의 구성원, p21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, 칼리린-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링된 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), CIB1, 필라민 A, Etk/Bmx 및/또는 FMRP 및/또는 스핑고신에 대한 결합의 억제에 의해 감소한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 세포 내 PAK 수준을 감소시키는 화합물, 예를 들어 Rho 패밀리 GTPase의 활성 상태를 촉진시키는 것으로서 구아닌 교환 인자 (GEF)의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 화합물, 예컨대, 비제한적으로 Rac 또는 cdc42와 같은 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF의 효능제와 임의로 조합 투여된다. GEF의 활성화는 또한 TrkB, NMDA 또는 EphB 수용체를 활성화하는 화합물에 의해 영향받을 수 있다.

일부 실시양태에서, PAK 제거제는 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF를 코딩하는 핵산이며, 여기서 GEF는 구성적 또는 유도성 프로모터로부터 발현된다. 일부 실시양태에서, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF), 예컨대, 비제한적으로 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF는 세포에서 과다발현되어 하나 이상의 Rho 패밀리 GTPase의 활성화 수준을 증가시켜 세포 내 PAK 수준을 보다 감소시킨다. GEF는, 예를 들어 GTPase의 Dbl 패밀리의 구성원, 예컨대, 비제한적으로 GEFT, PIX (예를 들어, 알파PIX, 베타PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, hPEM-2, FLJ00018, 칼리린, Tiam1, STEF, DOCK2, DOCK6, DOCK7, DOCK9, Asf, EhGEF3 또는 GEF-1을 포함한다. 일부 실시양태에서, PAK 수준은, 또한 GEF를 코딩하는 내인성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 증진시키는 화합물에 의해 감소된다. 세포 내에 도입된 핵산 구축물로부터 발현된 GEF는, 일부 실시양태에서 돌연변이체 GEF, 예를 들어 야생형에 비해 증진된 활성을 갖는 돌연변이체이다.

제거제는 임의로 GEF로서 작용하여 cdc42 뉴클레오티드 교환을 촉진하는 박테리아 독소, 예컨대 살모넬라 티핀무리움(Salmonella typhinmurium) 독소 SpoE이다 (문헌 [Buchwald et al., (2002) EMBO J. 21: 3286-3295; Schlumberger et al., (2003) J. Biological Chem. 278: 27149-27159]). SopE와 같은 독소, 그의 단편, 또는 상기 독소의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접 아미노산 서열과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩티드 또는 폴리펩티드는 또한 PAK 활성의 하류 조절제로서 임의로 사용된다. 독소는 세포 내로 도입된 핵산 구축물로부터 세포 내에서 임의로 생산된다.

PAK의 상류 조절제의 조절제

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 상류 조절제의 조절제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK의 상류 조절제의 조절제는 PAK의 간접 억제제이다. 특정 경우에서, PAK의 상류 조절제의 조절제는 PDK1의 조절제이다. 일부 경우에서, PDK1의 조절제는 PDK1의 활성의 억제를 감소시킨다. 일부 경우에서 PDK1 억제제는 안티센스 화합물 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,124,272에 기재된 임의의 PDK1 억제제, PDK1 억제제는 본원에 참조로 포함됨)이다. 일부 경우에서, PDK1 억제제는 예를 들어 미국 특허 번호 7,344,870 및 7,041,687에 기재된 화합물이며, PDK1 억제제는 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 PI3 키나제의 조절제이다. 일부 경우에서 PI3 키나제의 조절제는 PI3 키나제 억제제이다. 일부 경우에서, PI3 키나제 억제제는 안티센스 화합물 (예를 들어, WO 2001/018023에 기재된 임의의 PI3 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제는 본원에 참조로 포함됨)이다. 일부 경우에서, PI3 키나제의 억제제는 3-모르폴리노-5-페닐나프탈렌-1(4H)-온 (LY294002) 또는 LY294002의 펩티드 기반 공유 접합체 (예를 들어, SF1126, 세마포어 파마슈티칼스(Semaphore pharmaceuticals))이다. 특정 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 Cdc42의 조절제이다. 특정 실시양태에서, Cdc42의 조절제는 Cdc42의 억제제이다. 특정 실시양태에서, Cdc42 억제제는 안티센스 화합물 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,410,323에 기재된 임의의 Cdc42 억제제. Cdc42 억제제는 본원에 참조로 포함됨)이다. 일부 경우에서, PAK의 간접 억제제는 GRB2의 조절제이다. 일부 경우에서, GRB2의 조절제는 GRB2의 억제제이다. 일부 경우에서 GRB2 억제제는 GRB2 억제제가 참조로서 여기서 합체시킨 예를 들어, 미국 특허 번호 7,229,960에 기재된 GRb2 억제제이다. 특정 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 NCK의 조절제이다. 특정 실시양태에서, PAK의 간접 억제제는 ETK의 조절제이다. 일부 경우에서, ETK의 조절제는 ETK의 억제제이다. 일부 경우에서, ETK 억제제는, 예를 들어 화합물, α-시아노-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시)티오신아미드 (AG 879)이다.

일부 실시양태에서, 간접 PAK 억제제는 PAK의 전사 및/또는 번역을 감소시킴으로써 작용한다. 일부 실시양태에서, 간접 PAK 억제제는 PAK의 전사 및/또는 번역을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 PAK 전사 또는 번역의 조절은 PAK 전사 또는 번역의 특이적 또는 비특이적 억제제의 투여를 통해 일어난다. 일부 실시양태에서, PAK 유전자의 상류 영역 또는 PAK mRNA의 5' UTR을 결합시키는 단백질 또는 비-단백질 인자는, 전사 및 번역 검정을 사용하여 전사 또는 번역에 대한 이들의 영향을 검정한다 (예를 들어, 문헌 [Baker, et al., (2003) J. Biol. Chem. 278: 17876-17884; Jiang et al., (2006) J. Chromatography A 1133: 83-94; Novoa et al., (1997) Biochemistry 36: 7802-7809; Brandi et al., (2007) Methods Enzymol. 431: 229-267] 참조). PAK 억제제는 전사 또는 번역 수준을 감소시키는 DNA 또는 RNA 결합 단백질 또는 인자, 또는 그의 변형체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 전사 또는 번역을 유리하게 조절하는 단백질 또는 다른 화합물의 개질된 형태 (예를 들어, 돌연변이체 형태 또는 화학적으로 개질된 형태)의 작용제와 임의로 조합 투여되며, 여기서 상기 개질된 형태는 PAK의 전사 또는 번역을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 전사 또는 번역 억제제는 PAK의 전사 또는 번역을 유리하게 조절하는 단백질 또는 화합물의 길항제이거나, 또는 전사 또는 번역을 억제하는 단백질의 효능제이다.

전사 개시 부위의 상류 이외의 유전자 영역 및 5' UTR 이외의 mRNA 영역 (예컨대 비제한적으로, 유전자의 3' 영역, 또는 mRNA의 3' UTR 내부 영역, 또는 유전자 또는 mRNA의 인트론 서열 내부의 영역)은 또한 전사, 번역, mRNA 가공, mRNA 수송 및 mRNA 안정성의 이펙터가 결합하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, PAK mRNA의 수송 또는 프로세싱을 방해함으로써 또는 PAK mRNA의 반감기를 감소시킴으로써 억제제가 PAK 단백질의 발현을 감소시키도록, mRNA 프로세싱, 수송 또는 전환에 영향을 주거나, mRNA 프로세싱, 수송 또는 전환에 영향을 주는 하나 이상의 단백질의 길항제 또는 효능제인 내인성 단백질과 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 제거제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA의 수송 또는 프로세싱을 간섭하거나, 또는 PAK mRNA의 반감기를 감소시킨다.

예를 들어, PAK 제거제는, 예를 들어 mRNA 및/또는 단백질 안정성에 직접적으로 영향을 줌으로써 PAK 이소형의 RNA 및/또는 단백질 반감기를 감소시킨다. 특정 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA 및/또는 단백질가 뉴클레아제, 프로테아제 및/또는 프로테아솜에 보다 접근가능하고/하거나 보다 민감하도록 해준다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK mRNA의 프로세싱을 감소시켜 PAK 활성을 감소시키는 작용제와 임의로 조합 투여된다. 예를 들어, PAK 제거제는 pre-mRNA 스플라이싱, 5' 말단 형성 (예를 들어, 캡핑), 3' 말단 프로세싱 (예를 들어, 분해 및/또는 폴리아데닐화), 핵 유출 및/또는 세포질 내의 번역 기구 및/또는 리보좀과의 회합의 수준에서 기능한다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 수준, PAK mRNA 및/또는 단백질의 반감기를, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 실질적으로 100% 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 제거제는 하나 이상의 PAK 이소형 RNA를 향하는 하나 이상의 RNAi 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 하나 이상의 PAK 이소형 RNA를 향하는 하나 이상의 리보자임을 포함하는 작용제와 임의로 조합 투여된다. RNAi 구축물, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임의 설계, 합성 및 용도는, 예를 들어 문헌 [Dykxhoorn et al., (2003) Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4: 457-467; Hannon et al., (2004) Nature 431: 371-378; Sarver et al., (1990) Science 247: 1222-1225; Been et al., (1986) Cell 47: 207-216]에서 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 삼중 나선 구조를 유도하는 핵산 구축물이 또한 PAK 유전자의 전사를 억제하기 위해 세포 내로 도입된다 (문헌 [Helene (1991) Anticancer Drug Des. 6:569-584]).

예를 들어, 제거제는 일부 실시양태에서 RNAi 분자 또는 RNAi 분자를 생산는 핵산 구축물이다. RNAi 분자는 이중-가닥 구조의 각 말단에 2-3개의 뉴클레오티드 단일-가닥 오버행을 갖는 약 17개 이상의 염기의 이중-가닥 RNA를 포함하며, 여기서 이중-가닥 RNA 중 하나의 가닥은 하향조절이 바람직한 표적 PAK RNA 분자에 실질적으로 상보적이다. "실질적으로 상보적"은 이중-가닥 영역 내의 하나 이상의 뉴클레오티드가 반대 가닥 뉴클레오티드(들)와 상보적이 아닌 것을 의미한다. 미스매치의 허용도는, 개별 RNAi 구조에 대해 표적 RNA 또는 단백질을 하향조절하는 능력을 기준으로 하여 임의로 평가된다. 일부 실시양태에서, RNAi는 하나 이상의 짧은 헤어핀 RNA ("shRNA")로서 또는 하나 이상의 shRNA로 전사되는 하나 이상의 DNA 구축물로서 세포 내로 도입되며, 여기서 shRNA는 세포 내에서 프로세싱되어 하나 이상의 RNAi 분자를 생산하게 된다.

삼중 나선 구조를 생성하기 위한 siRNA, shRNA, 안티센스 RNA, 리보자임 또는 핵산의 발현을 위한 핵산 구축물은, RNA 분자로서 또는 재조합 DNA 구축물로서 임의로 도입된다. 유전자 발현을 감소시키기 위한 DNA 구축물은 포유동물 세포에서 전사 활성인 프로모터, 예를 들어 SV40 프로모터, 인간 시토메갈로바이러스 즉시-초기 프로모터 (CMV 프로모터), 또는 pol III 및/또는 pol II 프로모터로부터 바람직한 RNA 분자가 세포 내에서 발현되도록 공지된 방법을 사용하여 임의로 설계된다. 일부 목적을 위해, 바이러스 또는 플라스미드 기반의 핵산 구축물을 사용하는 것이 바람직하다. 바이러스 구축물은 레트로바이러스 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 폭스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 기반의 구축물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다른 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK의 활성을 감소시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. PAK의 단백질 및 펩티드 억제제는 임의로 PAK의 천연 기질, 예를 들어 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타트민, 메를린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), 코르탁틴, 코필린, Ras, Raf, Mek, p47(phox), BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A를 기반으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 PAK 자체의 서열, 예를 들어 PAK 분자가 호모이량체 상태인 경우에 파트너 PAK 분자의 촉매 도메인을 결합시키는 PAK 단백질의 N-말단 부분에서의 자가억제 도메인을 기반으로 하는 작용제와 임의로 조합 투여된다 (문헌 [Zhao et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:2153-2163; Knaus et al., (1998) J. Biol. Chem. 273: 21512-21518; Hofman et al., (2004) J. Cell Sci. 117: 4343-4354]). 일부 실시양태에서, PAK의 폴리펩티드 억제제는 펩티드 모방체를 포함하며, 여기서 펩티드는 PAK의 천연 결합 파트너 또는 기질과 유사한 결합 특성을 갖는다.

일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 하향조절하는 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PAK의 상류 조절제 또는 하류 표적의 활성을 활성화하거나 또는 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PAK의 단백질 수준을 하향조절한다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 세포 내 PAK의 양을 감소시킴으로써 유약 X 증후군과 관련된 증상들 중 하나 이상을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 또한 세포 내 PAK의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포 내 PAK 활성에 대해 실질적인 영향력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 활성을 증가시키는 화합물은 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 단백질의 양을 감소시키는 화합물은 PAK의 상류 이펙터 또는 하류 조절제의 활성을 조절함으로써, PAK의 전사 및/또는 번역의 감소시키거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 전환율을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 발현 또는 PAK 수준은 PAK의 입체형태, 화학적 개질, 결합 상태 또는 PAK 자체의 활성을 기반으로 한 피드백 조절에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, PAK 발현 또는 PAK 수준은 PAK 신호전달 경로에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 분자의 입체형태, 화학적 개질, 결합 상태 또는 활성을 기반으로 한 피드백 조절에 의해 영향을 받는다. 본원에 사용된 "결합 상태"는 PAK, PAK의 상류 조절제 또는 PAK의 하류 이펙터가 단량체 상태이거나 또는 그 자체로 올리고머 복합체인 것, 또는 다른 폴리펩티드 또는 분자에 결합되어 있는 것 중 어느 하나 또는 그의 조합을 말한다. 예를 들어, PAK의 하류 표적은 PAK로 인산화되는 경우에, 일부 실시양태에서 직접적으로 또는 간접적으로 PAK 발현을 하향조절하거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 반감기를 감소시킨다. PAK의 하류 표적은 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타트민, 메를린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), RAS, RAF, Mek, p47^phox, BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41^Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. PAK 수준의 하향조절제는 인산화된 상태의 PAK의 하류 표적 또는 그의 단편 및 과인산화된 상태의 PAK의 하류 표적 또는 그의 단편을 포함한다.

PAK의 하류 표적의 단편은 하류 조절제의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접한 아미노산의 서열과 적어도 80% 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 갖는 임의의 단편을 포함하며, 여기서 PAK의 하류 표적의 단편은 PAK mRNA 또는 단백질 발현을 하향조절할 수 있거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 전환을 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, PAK의 하향조절제의 단편은 PAK에 의해 인식되는 인산화 부위를 포함하는 서열을 포함하며, 여기서 상기 부위는 인산화된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은, 하류 표적의 인산화가 PAK 수준의 하향조절을 야기하는 수준으로 유지되도록, PAK의 하류 표적의 탈인산화를 억제하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 소분자를 비롯한 PAK의 수준을 감소시키는 화합물과 임의로 조합 투여된다.

일부 실시양태에서, PAK 활성은 PAK의 상류 조절제 및/또는 하류 표적의 활성화 및/또는 억제를 통해 감소되거나 또는 억제된다. 일부 실시양태에서, PAK의 단백질 발현은 하향조절된다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK의 양은 감소한다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 또한 세포내 PAK의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포 내 PAK 활성을 감소시키지는 않는다. 일부 실시양태에서, 세포 내 PAK 활성을 증가시키는 화합물은 세포 내 PAK 단백질 수준을 감소시킨다.

일부 경우에서, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물은 바이러스 발현 벡터, 예를 들어 AAV 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 HSV 벡터의 투여에 의해 개체의 하나 이상의 뇌 영역에 전달되는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 치료 단백질의 전달을 위한 다수의 바이러스 벡터들은, 예를 들어 미국 특허 번호 7,244,423, 6,780,409, 5,661,033에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 발현될 PAK 억제제 폴리펩티드는 유도성 프로모터 (예를 들어, tet-오퍼레이터를 함유하는 프로모터)의 제어하에 있다. 유도성 바이러스 발현 벡터는, 예를 들어 미국 특허 번호 6,953,575에 기재된 것들을 포함한다. PAK 억제제 폴리펩티드의 유도성 발현은 개체에게 투여되는 유도제 (예를 들어, 테트라시클린)의 용량을 변화시킴으로써, PAK 억제제 폴리펩티드 발현을 치밀하게 제어하고 가역적으로 증가하게 한다.

제약 조성물 및 투여 방법의 예

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV의 화합물)을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.

제약 조성물은, 활성 화합물을 제약상 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 비롯한 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 제제화된다. 적합한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 제약 조성물의 개요는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Ea hston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)]에서 밝혀졌다.

1종 이상의 PAK 억제제 및 제약상 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, PAK 억제제는 조합 요법에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되어 제약 조성물로서 임의로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 의약 또는 제약 작용제, 담체, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함한다. 또한, 제약 조성물은 다른 치료상 유익한 물질을 또한 함유한다.

본원에 사용된 제약 조성물은 PAK 억제제와 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 PAK 억제제가 유기체에 투여되는 것을 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실행함에 있어서, 치료 유효량의 PAK 억제제는 치료할 상태, 질환 또는 장애를 갖는 포유동물에게 제약 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 상태의 중증도 및 단계, 개체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 PAK 억제제의 효력 및 다른 인자에 따라 달라진다. 임의로, PAK 억제제는 단독으로 사용되거나, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합되어 사용된다.

본원에 기재된 제약 제제는 임의로 다수의 투여 경로, 예컨대 비제한적으로 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로에 의해 개체에게 투여된다. 단지 예를 들면, 실시예 26a는 비경구 제제를 기재하고 있으며, 실시예 26f는 직장 제제를 기재하고 있다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고용체, 리포솜 분산물, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약 조성물은 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 1종 이상의 PAK 억제제를 활성 성분으로서 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 PAK 억제제의 N-옥시드, 결정질 형태 (다형체로도 공지됨) 뿐만 아니라, 활성 대사물을 포함한다. 일부 상황에서, PAK 억제제는 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 나타낸 화합물의 범주에 포함된다. 또한, PAK 억제제는 비용매화 형태 뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재한다. 본원에 나타낸 PAK 억제제의 용매화 형태는 또한 본원에 기재된 것으로 간주한다.

"담체 물질"은 약제 중에서 통상적으로 사용되는 임의의 부형제를 포함하며, 본원에 개시된 화합물, 예컨대 PAK 억제제와의 상용성, 및 바람직한 투여 형태의 방출 프로파일 특성을 기초로 하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질은, 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다.

더욱이, PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 임의의 적합한 투여 형태, 예컨대 비제한적으로 치료할 환자의 경구 섭취를 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 급속 용융 제제, 기포성 제제, 동결 건조 제제, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제로 제제화된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 제제는 고체 약물 분산물이다. 고체 분산물은 용융 (또는 융합), 용매 또는 용융-용매 방법에 의해 제조된 고체 상태의 불활성 담체 또는 매트릭스 중 하나 이상의 활성 성분의 분산물이다 (문헌 [Chiou and Riegelman, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)]). 고체 희석제 중 하나 이상의 활성제의 분산은 기계적 혼합 없이 달성된다. 고체 분산물을 고체 상태 분산물이라고도 칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물)은 분무 건조 분산물 (SDD)로서 제제화된다. SDD는 중합체 매트릭스 중 약물의 단일 상 무정형 분자 분산물이다. 이는 용매 (예를 들어, 아세톤, 메탄올 등) 중에 약물 및 중합체를 용해시키고, 용액을 분무 건조함으로써 제조되는 고용체이다. 용매는 액적으로부터 급속하게 증발하여, 중합체 및 약물 혼합물을 급속하게 고화시켜 무정형 형태의 약물을 무정형 분자 분산물로서 트랩핑한다. 일부 실시양태에서, 이러한 무정형 분산물은 캡슐에 충전되고/되거나, 재구성을 위한 경구용 분말로 구성된다. 약물을 포함하는 SDD의 용해도는 결정질 형태의 약물 또는 비-SDD 무정형 형태의 약물의 용해도보다 높다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 본원에 기재된 적절한 투여 형태로 구성된 SDD로서 투여된다.

경구용 제약 제제는 하나 이상의 고체 부형제와 PAK 억제제를 혼합하고, 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 정제 또는 당의정 코어를 수득하기에 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립의 혼합물을 가공함으로써 임의로 수득된다. 적합한 부형제는, 예를 들어 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 크로스카르멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가된다.

당의정 코어는 적합한 코팅을 구비한다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 일반적으로 사용되며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 임의로 첨가된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제 (현탁 정제, 급속 용융 정제, 씹어먹는 정제, 급속 붕해 정제, 기포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말 (멸균 포장된 분말, 분배가능 분말 또는 기포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 둘 다, 예를 들어 동물-유래 젤라틴 또는 식물-유래 HPMC로부터 제조된 캡슐, 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 분산물, 고용체, 생체흡수성 투여 형태, 제어 방출 제제, 펄스형 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 펠릿, 과립 또는 에어로졸의 형태이다. 예를 들어, 실시예 26b는 캡슐인 고체 투여 제제에 대해 기재하고 있다. 다른 실시양태에서, 제약 제제는 분말의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 정제, 예컨대 비제한적으로 급속 용융 정제의 형태이다. 추가로, PAK 억제제의 제약 제제는 단일 캡슐로 또는 다수의 캡슐 투여 형태로 임의로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 2 또는 3 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.

또 다른 측면에서, 투여 형태는 미세캡슐화된 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 미세캡슐화 물질 중에 존재한다. 예시적인 물질은 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

PAK 억제제를 포함하는 제제의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은, 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (HPC), 예컨대 클루셀(Klucel)® 또는 니소(Nisso) HPC, 저급 치환 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르 (HPMC), 예컨대 세피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트(Pharmacoat)®, 메톨로즈(Metolose) SR, 메토셀(Methocel)®-E, 오파드라이(Opadry) YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 메토셀®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아코트 (HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로즈®, 에틸셀룰로스 (EC) 및 그의 혼합물, 예컨대 E461, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠알론(Aqualon)®-EC, 슈릴리즈(Surelease)®, 폴리비닐 알콜 (PVA), 예컨대 오파드라이 AMB, 히드록시에틸셀룰로스, 예컨대 나트로솔(Natrosol)®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 염, 예컨대 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대 콜리코트(Kollicoat) IR®, 모노글리세리드 (미베롤(Myverol)), 트리글리세리드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형 식품 전분, 아크릴 중합체, 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 유드라짓(Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D, 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D 및 유드라짓® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제제를 포함하는 제약 고체 경구 투여 형태는 PAK 억제제의 제어 방출을 제공하기 위해 임의로 추가로 제제화된다. 제어 방출은, 장기간에 걸쳐서 바람직한 프로파일에 따라 PAK 억제제가 혼입되어 있는 투여 형태로부터의 PAK 억제제의 방출을 지칭한다. 제어 방출 프로파일은, 예를 들어 지속 방출, 계속 방출, 펄스형 방출 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과는 대조적으로, 제어 방출 조성물은 소정의 프로파일에 따라 작용제가 개체에게 장기간에 걸쳐 전달되게 한다. 이러한 방출 속도는 치료상 유효한 수준의 작용제를 장기간 동안 제공하여, 통상의 급속 방출 투여 형태에 비해 부작용을 최소화하면서 약리학적 반응을 보다 장기간 동안 제공한다. 이러한 보다 장기간의 반응은, 상응하는 단기 작용, 즉시 방출 제제로는 달성되지 않는 수많은 내재적 이익을 제공한다.

다른 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제제는 펄스형 투여 형태를 사용하여 전달된다. 펄스형 투여 형태는 제어된 지체 시간 후의 소정의 시점에 또는 특정 부위에서 1회 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제제를 포함하는 펄스형 투여 형태는, 미국 특허 번호 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135 및 5,840,329에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 펄스형 제제를 사용하여 임의로 투여된다. 본 발명의 제제와 함께 사용하기에 적합한 다른 펄스형 방출 투여 형태는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 및 5,837,284에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

경구 투여용 액체 제제 투여 형태는 임의로 제약상 허용되는 수성 경구용 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁액이다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다. PAK 억제제 이외에, 액체 투여 형태는 다음과 같은 첨가제를 임의로 포함한다: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 보존제, (e) 증점제, (f) 하나 이상의 감미제, 및 (g) 하나 이상의 향미제. 일부 실시양태에서, 수성 분산액은 결정-형성 억제제를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)이다. 에멀젼은 하나의 불혼화성 상과 또 다른 상의 분산물이며, 통상적으로 액적의 형태이다. 일반적으로, 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적으로, SEDDS는 외부적 기계적 분산 또는 교반이 전혀 없이 과량의 물에 첨가되는 경우에 자발적으로 에멀젼을 형성한다. 단지 가벼운 혼합이 요구되는 SEDDS의 장점은 용액 전반에 액적이 분포한다는 점이다. 추가로, 물 또는 수성 상은 투여 직전에 임의로 첨가되는데, 이는 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 전달 및 비경구 전달에 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률에서의 개선을 제공한다. 자가-유화 투여 형태의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,858,401, 6,667,048 및 6,960,563을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 비강내 제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,476,116, 5,116,817 및 6,391,452에 기재된 것들을 포함한다. 비강 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 임의로 존재한다.

흡입에 의한 투여에 있어서, PAK 억제제는 임의로 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께, 가압 팩 또는 네뷸라이저부터 제공되는 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 단지 예를 들면 젤라틴으로 된, 캡슐 및 카트리지는, PAK 억제제와 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제제화된다. 예를 들어, 실시예 26e는 흡입용 제제를 기재하고 있다.

PAK 억제제를 포함하는 협측 제제는 미국 특허 번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 및 5,739,136에 기재된 것들을 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 협측 투여 형태는 임의로 협측 점막에 투여 형태를 부착시키는 작용도 하는 생체침식성 (가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함한다. 협측 투여 형태는 예정된 시간 주기에 걸쳐 서서히 침식되도록 제조되며, 여기서 PAK 억제제의 전달은 본질적으로 전반에 걸쳐 제공된다. 협측 약물 전달은 경구 약물 투여로 발생하는 단점, 예를 들어 느린 흡수, 위장관 내에 존재하는 체액에 의한 활성제의 분해 및/또는 간에서의 1차 통과 불활성화를 회피한다. 생체침식성 (가수분해성) 중합체 담체는 일반적으로 협측 점막의 습윤 표면에 부착하는 친수성 (수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체 담체의 예는 아크릴산 중합체, 예를 들어 "카르보머"로도 공지된 것들 (비.에프. 굿리치(B.F. Goodrich)에서 입수할 수 있는 카르보폴(Carbopol)®이 1종의 이러한 중합체임)가 포함된다. 본원에 기재된 협측 투여 형태에 또한 혼입되는 다른 성분은, 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 협측 투여 또는 설하 투여에 있어서, 조성물은 임의로 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 갖는다. 예를 들어, 실시예 26c 및 26d는 설하 제제를 기재하고 있다.

PAK 억제제의 경피 제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 및 6,946,144에 기재된 것들에 의해 투여된다. 예를 들어, 실시예 26g는 국소 제제를 기재하고 있다.

본원에 기재된 경피 제제는 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) PAK 억제제의 제제; (2) 침투 촉진제; 및 (3) 수성 아주반트. 또한, 경피 제제는 비제한적으로 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등과 같은 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제제는 흡수를 증진하고 피부로부터의 경피 제제의 제거를 방지하는 직물 또는 부직물 백킹 재료를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제제는 피부로의 확산을 촉진하기 위해 포화 또는 과포화 상태를 유지한다.

일부 실시양태에서, PAK 억제제의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 이용하며, 중합체 또는 접착제 중에 용해되고/거나 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액이다. 이러한 패치는 임의로 제약 제제의 연속, 펄스형 또는 요구 즉시 전달을 위해 구성된다. 또한, PAK 억제제의 경피 전달은 임의로 이온영동 패치 등에 의해 달성된다. 추가로, 경피 패치는 PAK 억제제의 제어 전달을 제공한다. 흡수 속도는 임의로 속도-제어 막을 사용하거나 PAK 억제제를 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 트랩핑시킴으로써 늦어진다. 반대로, 흡수를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용된다. 흡수 증진제 또는 담체는, 피부를 통과하는 것을 보조하기 위해 흡수가능한 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 PAK 억제제를 함유하는 저장소, 임의로 숙주의 피부에 PAK 억제제를 제어된 예정 속도로 장기간에 걸쳐 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태의 형태이다.

근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 PAK 억제제를 포함하는 제제는 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산물로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 요구되는 입도의 유지에 의해, 또한 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 피하 주사에 적합한 제제는 임의의 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유한다.

정맥내 주사에 있어서, PAK 억제제는 임의로 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크액, 링거액 또는 생리 염수 완충제 중에 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 수성 또는 비수성 용액을, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 부형제와 함께 포함한다.

비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 임의로 포함한다. 주사용 제제는 임의로 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기의 형태로서, 첨가된 보존제와 함께 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태이며, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태의 PAK 억제제의 수용액을 포함한다. 추가로, PAK 억제제의 현탁액은 임의로 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다.

일부 실시양태에서, PAK 억제제는 국소 투여되며, 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 제약 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.

PAK 억제제는 또한 임의로, 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 뿐만 아니라 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는, 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 겔, 직장용 발포체, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 저융점 왁스, 예컨대 비제한적으로 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이 먼저 용융된다.

투여 방법 및 치료 요법의 예

PAK 억제제는 유약 X 증후군의 예방적 및/또는 치유적 치료를 위한 의약의 제조에 임의로 사용되며, 증상의 개선으로 인해 적어도 부분적으로 이익을 줄 것이다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에서의 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 PAK 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약상 활성인 대사물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 판단에 따라, PAK 억제제의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 완화하거나, 달리 제어하거나, 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉 환자의 생애의 지속기간 전반을 비롯한 장기간 동안 임의로 투여된다.

환자의 상태가 개선되는 경우에는, 의사의 판단에 따라, PAK 억제제의 투여는 임의로 연속 제공되며; 대안적으로, 투여될 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나, 또는 약물의 투여를 특정 기간 동안 일시적으로 중단한다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 기간은 임의로 2일 내지 1년, 단지 예를 들면 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일로 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10%-100%, 예컨대 단지 예를 들면 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%이다.

일단 환자 상태의 개선이 일어나면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상에 따라 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 증상의 임의의 재발에 따라 환자는 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 양의 1종 이상의 PAK 억제제를 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여량은 독립된 양의 제제를 함유하는 패키지의 형태이다. 비제한적 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내 분말이다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일-용량 재밀봉불가능 용기에 포장된다. 대안적으로, 다중-용량 재밀봉가능 용기가 사용되며, 이러한 경우에는 조성물 중에 보존제가 포함되는 것이 전형적이다. 단지 예를 들면, 비경구 주사용 제제는, 비제한적으로 앰플 또는 다중 용량 용기를 포함하는 단위 투여 형태로, 첨가되는 보존제와 함께 제공된다.

PAK 억제제에 적절한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 2.5 mg/kg 체중이다. 보다 대형의 포유동물, 예컨대 비제한적으로 인간에 있어서 지시된 1일 투여량은, 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg 범위이며, 편리하게는 분할 용량으로 (예컨대 비제한적으로, 1일에 4회 이하로) 또는 연장 방출 형태로 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 활성 성분 약 1 내지 약 500 mg, 활성 성분 약 1 내지 약 250 mg, 또는 활성 성분 약 1 내지 약 100 mg을 포함한다. 개체 치료 요법에 관한 변수의 개수가 크기 때문에, 상기 범위는 단지 제안하기 위한 것이며, 이들 권장치로부터 크게 벗어나는 것은 통상적이지 않다. 이러한 투여량은 사용되는 PAK 억제제의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개체의 요건, 치료할 질환 또는 상태의 증증도 및 전문의의 판단으로 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 임의로 변경된다.

이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 임의로 결정되며, LD50 (개체 군집 중 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (개체 군집 중 50%에서의 치료 유효 용량)을 측정함으로써 평가된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로 표현된다. 높은 치료 지수를 나타내는 PAK 억제제가 바람직하다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 임의로 인간에 사용할 투여량의 범위를 정하는데 사용된다. 이러한 PAK 억제제의 투여량은 바람직하게는 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 임의로 달라진다.

PAK 억제제의 동정 및 특성화를 위한 검정

소분자 PAK 억제제는, 예를 들어 문헌 [Yu et al., (2001), J Biochem (Tokyo); 129(2):243-251; Rininsland et al., (2005), BMC Biotechnol., 5:16; 및 Allen et al., (2006), ACS Chem Biol; 1(6):371-376]에 기재된 고처리량 시험관내 또는 세포 검정에서 동정된다. 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 천연 (예를 들어, 식물 추출물) 및 합성을 비롯한 다양한 공급원으로부터 입수가능하다. 예를 들어, 후보 PAK 억제제는 조합 라이브러리, 즉 다수의 화학적 "빌딩 블록"을 조합함으로써 화학적 합성 또는 생물학적 합성에 의해 생성된 다양한 화학 화합물의 집합체로부터 분리된다. 예를 들어, 선형 조합 화학 라이브러리, 예컨대 폴리펩티드 라이브러리는, 아미노산이라고 칭하는 화학적 빌딩 블록의 세트를 소정의 화합물 길이 (즉, 폴리펩티드 화합물 중 아미노산의 개수)에 대해 가능한 모든 방식으로 조합함으로써 형성된다. 수백만종의 화학 화합물은, 원하는 경우에 화학적 빌딩 블록의 이러한 조합 혼합을 통해 합성될 수 있다. 이론적으로, 100종의 호환성 화학적 빌딩 블록의 체계적 조합 혼합은, 1억종의 4량체 화합물 또는 100억종의 5량체 화합물이 합성되게 한다. 문헌 [Gallop et al., (1994), J. Med. Chem. 37(9), 1233]를 참조한다. 라이브러리의 각각의 구성원은 단독으로 존재할 수 있고/거나 혼합물 (예를 들어, "압축 라이브러리")의 일부일 수 있다. 라이브러리는 정제된 화합물을 포함할 수 있고/거나 "오염된" 것 (즉, 다량의 불순물을 함유하는 것)일 수 있다. 조합 화학 라이브러리의 제조 및 스크리닝은 문헌에 보고된 방법이다. 문헌 [Cabilly, ed., Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ, (1998)]를 참조한다. 조합 화학 라이브러리는, 예를 들어 문헌 [Hobbs et al., (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909]에 기재된 바와 같은 다이버소머(diversomer), 예컨대 히단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드; 문헌 [Chen et al., (1994), J. Amer. Chem. Soc., 116: 2661]에 기재된 바와 같은 소형 화합물 라이브러리의 유사 유기 합성체; 문헌 [Cho, et al., (1993), Science 261, 1303]에 기재된 바와 같은 올리고카르바메이트; 문헌 [Campbell et al., (1994), J. Org. Chem., 59: 658]에 기재된 바와 같은 펩티딜 포스포네이트; 및 예를 들어 티아졸리디논 및 메타티아자논 (미국 특허 번호 5,549,974), 피롤리딘 (미국 특허 번호 5,525,735 및 5,519,134), 벤조디아제핀 (미국 특허 번호 5,288,514)을 함유하는 소형 유기 분자 라이브러리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 다수의 조합 라이브러리는, 예를 들어 콤제넥스(ComGenex) (미국 뉴저지주 프린스톤); 아시넥스(Asinex) (러시아 모스크바); 트리포스, 인크.(Tripos, Inc.) (미국 미주리주 세인트루이스); 켐스타 리미티드(ChemStar, Ltd.) (러시아 모스크바); 3D 파마슈티칼스(3D Pharmaceuticals) (미국 펜실베니아주 엑스톤); 및 마르텍 바이오사이언시스(Martek Biosciences) (미국 메릴랜드주 콜롬비아)로부터 상업적으로 입수가능하다.

조합 라이브러리의 제조를 위한 장치는 상업적으로 입수가능하다 (예를 들어, 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 어드밴스드 켐 테크(Advanced Chem Tech)로부터의 357 MPS, 390 MPS; 미국 매사추세츠주 워번 소재의 라이닌(Rainin)로부터의 심포니(Symphony); 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)로부터의 433A; 및 미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore)로부터의 9050 플러스(Plus) 참조). 다수의 로봇 시스템이 또한 용액 상 화학을 위해 개발되었다. 이들 시스템은, 타케다 케미컬 인더스트리스, 리미티드(Takeda Chemical Industries, LTD.; 일본 오사카)에 의해 개발된 자동화 합성 장치, 및 로봇 팔을 사용하는 다수의 로봇 시스템 (자이메이트(Zymate) II)과 같은 자동화 워크스테이션을 포함한다. 임의의 상기 장치는, 본원에 기재된 방법에 적합한 소분자 PAK 억제제에 의해 수행되는 수동 합성 작업을 모방하는, PAK 억제제의 동정 및 특성화를 위한 조합 라이브러리를 생성하는데 임의로 사용된다. 임의의 상기 장치는 본원에 기재된 방법에 적합한 소분자 PAK 억제제를 동정하고 특성화하는데 임의로 사용된다. 본원에서 개시된 다수의 실시양태에서, PAK 억제제, PAK 결합 분자 및 PAK 제거제는 폴리펩티드 또는 단백질 (여기서, 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산을 포함함)인 것으로 개시되어 있다. 이들 실시양태에서, 본 발명자들은 또한 PAK 억제제, 결합 분자 및 제거제가 폴리펩티드 기반의 펩티드 모방체를 또한 포함하며, 여기서 펩티드 모방체는 PAK 또는 그의 조절자의 결합 특성 또는 기질 상호작용 특성을 복제함으로써 PAK 또는 그의 상류 또는 하류 조절제와 상호작용하다고 본다. 핵산 압타머는 또한, 펩티드 또는 핵산 이외의 소분자와 같이, PAK 억제제, 결합 분자 및 제거제인 것으로 간주된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 소분자 PAK 결합 파트너, 억제제 또는 제거제, 또는 PAK 조절제 또는 표적의 소분자 효능제 또는 길항제는, "합리적 약물 설계" (예를 들어, 문헌 [Jacobsen et al., (2004) Molecular Interventions 4:337-347; Shi et al., (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:6744-6749] 참조)를 사용하여, PAK 또는 그의 조절제 또는 표적의 구조, 및 상호작용 분자와의 결합 상호작용의 분석을 기초로 하여 설계되거나 또는 선택된다.

잠재적인 PAK 억제제의 동정은, 예를 들어 후보 억제제의 존재 하에 PAK의 시험관내 키나제 활성을 검정함으로써 결정된다. 이러한 검정에서, 재조합 수단에 의해 생산된 PAK 및/또는 특징적인 PAK 단편은 방사성 표지된 포스페이트를 함유하는 포스페이트 공여체 (예를 들어, ATP)의 존재 하에 기질과 접촉하게 되고, PAK-의존성 혼입이 이루어졌는지 여부가 확인된다. "기질"은 PAK에 의해 촉매화되는 반응에서 공여 분자, 예컨대 ATP로부터 유래하는 γ-포스페이트 기를 수용할 수 있는 적합한 히드록실 잔기를 함유하는 임의의 물질을 포함한다. 기질은 PAK의 내인성 기질, 즉 자연 발생 PAK에 의해 비변형 세포에서 인산화되는 자연 발생 물질, 또는 생리적 조건에서는 PAK에 의해 정상적으로 인산화되지 않지만, 이용된 조건에서는 인산화될 수 있는 임의의 다른 물질일 수 있다. 기질은 단백질 또는 펩티드일 수 있으며, 인산화 반응은 기질의 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 분석법에서 일반적으로 사용되는 특정 기질에는 히스톤 단백질 및 미엘린 염기성 단백질이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 이맵(IMAP)® 기술을 사용하여 동정된다.

기질의 PAK 의존성 인산화의 검출은 방사성 표지된 포스페이트가 혼입된 양을 측정하는 것 이외의 다수의 방법에 의해 정량화될 수 있다. 예를 들어, 포스페이트 기의 혼힙은 기질의 이화학적 특성, 예컨대 전기영동 이동성, 크로마토그래피 특성, 광 흡광도, 형광 및 인광에 영향을 미칠 수 있다. 대안적으로, 인산화된 형태의 기질을 인산화되지 않은 형태의 기질과 선택적으로 구별함으로써 항체가 PAK 키나제 활성에 대한 지표로서 작용할 수 있도록 하는, 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체가 생성될 수 있다.

고처리량 PAK 키나제 검정은, 예를 들어 PAK 키나제 또는 그의 활성 단편, 각 웰에 공유 연결된 기질, P³² 방사성 표지된 ATP 및 잠재적 PAK 억제제 후보를 함유하는 각 웰을 갖는 마이크로타이터 플레이트에서 수행될 수 있다. 조합 라이브러리 화합물의 대규모 스크리닝을 위해 마이크로타이터 플레이트는 96개의 웰 또는 1536개의 웰을 함유할 수 있다. 인산화 반응이 완결된 후, 플레이트를 세척하여 결합된 기질을 남긴다. 이어서, 자가방사법 또는 항체 검출을 통해 포스페이트 기 도입에 대해 플레이트를 검출한다. 후보 PAK 억제제는 PAK 포스포트랜스퍼라제 능력 단독에 비해 기질 상에서 그 억제제가 PAK 포스포트랜스퍼라제 능력을 감소시키는 능력에 의해 동정된다.

또한, 예를 들어 PAK의 촉매 부위, 예컨대 ATP 결합 부위 및/또는 기질 결합 부위에 대한 시험관내 경쟁적 결합 검정을 통해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. ATP 결합 부위에 대한 결합 검정에 있어서, ATP 결합 부위에 대한 친화도가 높은 공지된 단백질 키나제 억제제, 예컨대 스타우로스포린을 사용한다. 스타우로스포린을 고정한 다음, 형광 표지하거나, 방사성 표지하거나, 또는 검출을 가능하게 하는 임의의 수단을 적용할 수 있다. 표지된 스타우로스포린은 잠재적인 PAK 억제제 후보물질과 함께 재조합 발현된 PAK 단백질 또는 그의 단편에 도입된다. 후보물질은 PAK 단백질과의 결합에 대해, 고정된 스타우로스포린과 농도-의존적 방식으로 경쟁하는 능력에 대해 시험된다. PAK와 결합한 스타우로스포린의 양은 PAK에 대한 후보 억제제의 친화도에 반비례한다. 잠재적인 억제제는 PAK와 스타우로스포린 사이의 정량화가능한 결합을 감소시킬 것이다. 예를 들어, 문헌 [Fabian et al., (2005) Nat. Biotech., 23:329]를 참조한다. 이러한 PAK의 ATP 결합 부위에 대한 경쟁적 결합 검정으로부터 동정한 후보물질은, 추후 PAK 특이성을 갖는 다른 키나제에 대한 선택성에 대해 추가로 스크리닝될 것이다.

또한, 예를 들어 억제제 후보물질의 존재 하에 PAK 활성의 세포내 분석법을 통해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. 다양한 세포주 및 조직, 예를 들어 이러한 목적으로 사용하기 위해 특별히 조작된 세포가 사용될 수 있다. 억제제 후보물질의 세포내 스크리닝은 PAK 활성의 하류 효과를 모니터함으로써 PAK 활성을 분석할 수 있다. 이러한 효과는 말초 액틴 마이크로스파이크의 형성 및/또는 이와 연관된 스트레스 섬유의 소실 및 다른 세포 반응, 예컨대 성장, 성장 정지, 분화 또는 아폽토시스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Zhao et al., (1998) Mol. Cell. Biol. 18:2153]를 참조한다. 예를 들어 PAK 효모 분석법에서, 효모 세포는 글루코스 배지에서 정상적으로 성장한다. 그러나, 갈락토스에 노출되면, 세포 내 PAK 발현이 유도되며, 이에 따라 효모 세포가 사멸하게 된다. PAK 활성을 억제하는 후보 화합물은 효모 세포가 PAK 활성화로 인해 사멸하는 것을 막는 능력에 의해 동정된다.

대안적으로, PAK의 하류 표적의 PAK-매개 인산화는, 우선 다양한 세포주 또는 조직을 PAK 억제제 후보물질로 처리한 후, 세포를 용해시키고 나서, PAK 매개 사건을 검출함으로써 세포 기반 검정을 통해 관찰될 수 있다. 본 실험에 사용된 세포주는 이와 같은 목적으로 사용하기 위해 특별히 설계된 세포를 포함할 수 있다. PAK 매개 사건은 하류 PAK 매개인자의 PAK 매개 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 하류 PAK 매개인자의 인산화는, 인산화된 PAK 매개인자를 특이적으로 인지하지만, 탈인산화 형태는 인지하지 않는 항체를 사용하여 검출될 수 있다. 이러한 항체는 문헌에 기재되어 있으며, 키나제 스크리닝 캠패인에서 광범위하게 사용되고 있다. 일부 경우에서, 포스포 LIMK 항체를 EGF 또는 스핑고신으로 자극된 HeLa 세포의 치료 후에 사용하여 하류 PAK 신호 전달 사건을 검출한다.

잠재적 PAK 억제제의 동정은, 또한 예를 들어 특정 결손을 가지거나 후보물질이 유기체내 상이한 세포에 도달하고/하거나 그 세포에 영향을 미치는 능력을 측정하는데 사용될 수 있는 마커를 운반하도록 조작된 트랜스제닉 동물을 비롯한 동물 모델을 사용하는 것을 포함하는 생체내 검정에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, DISC1 녹아웃 마우스는 시냅스 가소성의 결손 및 증가된 수상돌기 소극의 개수 및 길고 미성숙한 소극의 만연으로 인한 행동을 갖는다. 따라서, PAK 억제제의 동정은 DISC1 녹아웃 마우스에 후보물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 행동에서의 결손이 역전되었는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.

예를 들어, 유약 X 정신 지체 1 (FMR1) 녹아웃 마우스는 증가된 개수의 수상돌기 소극 및 풍부한 길고 미성숙한 소극으로 인해 시냅스 가소성 및 거동에서의 결손을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Comery et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-04] 참조). PAK는 FMR1 유전자의 하류 이펙터이기 때문에, 결손은 내인성 PAK 활성을 억제하는 PAK의 우성 음성 트랜스진의 사용시에 역전된다. 문헌 [Hayashi et al., (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104:11489-94]를 참조한다. 따라서, PAK 억제제의 동정은 FMR1 녹아웃 마우스에 후보물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 행동에서의 결손이 역전되었는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.

예를 들어, 알츠하이머병을 위한 적합한 동물 모델은 인간 돌연변이 유전자의 트랜스진, 예를 들어 APP의 "스웨덴" 돌연변이의 트랜스진 (APPswe), 가족성/조기 발병 AD에서 발견되는 프레세닐린 1 및 프레세닐린 2의 돌연변이체 형태를 발현하는 트랜스진을 갖는 동물 모델 또는 녹-인 동물 모델이다. 따라서, PAK 억제제의 동정은 녹-인 동물에 후보물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 행동에서의 결손이 역전되는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.

후보물질은 동물에게 임의의 임상 경로 또는 비임상 경로, 예컨대 비제한적으로 경구, 비강, 협측 및/또는 국소 투여를 통해 투여된다. 추가로 또는 대안적으로, 투여는 기관내 점적주입, 기관지 점적주입, 피내, 피하, 근육내, 복막내, 흡입 및/또는 정맥내 주사일 수 있다.

소극 형태의 변화는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 3D 및/또는 4D 실시간 인터랙티브 영상화 및 가시화를 사용하여 검출된다. 일부 경우에서, 이마리스 스위트(Imaris suite) 제품 (비트플레인 사이언티픽 솔루션스(Bitplane Scientific Solutions)로부터 입수가능)은 공초점 및 광계 현미경 데이터로부터 얻어지는 3D 및 4D 현미경 데이터세트의 가시화, 분할 및 해석을 위한 기능성을 제공한다.

실시예

하기 구체적 실시예는 단지 예시로서, 나머지 개시내용을 어떤 식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.

모든 합성 화학은 실시예에서 달리 나타내지 않는 한, 표준 실험실 유리제품에서 수행하였다. 상업용 시약은 입수한 그대로 사용하였다.

분석 LC/MS A는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1200 시스템 및 애질런트 6110 단일 사중극자 질량 분광계, 교대 양성 및 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AN/B)

분석 LC/MS B는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1200 시스템 및 애질런트 G1956A 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (N)

분석 LC/MS C는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1100 시스템 및 애질런트 G1946D 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AY)

분석 LC/MS D는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1200 시스템 및 애질런트 6110 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AS/F)

분석 LC/MS E는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1100 시스템 및 애질런트 G1946A 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (AX)

분석 LC/MS F는 가변성 파장 검출기를 갖는 애질런트 1100 시스템 및 애질런트 G1946A 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 또는 음성 이온 스캔으로 수행되었다. (I/E/W)

분석 LC/MS G는 가변성 파장 검출기를 갖는 시마즈 LC-20AB 시스템 및 시마즈(SHIMADZU) 2010EV 단일 사중극자 질량 분광계, 양성 이온 스캔으로 수행되었다. (R)

체류 시간은 추출된 220 nm 크로마토그램으로부터 결정되었다. ¹H NMR은 브루커(Bruker) DRX-400 상에서 400 MHz에서 수행되었다. 마이크로웨이브 반응은 가열 시간 및 압력을 제어하기 위한 기기 소프트웨어를 사용한 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)에서 수행되었다. 실리카 겔 크로마토그래피는 수동으로 수행되었다.

정제용 HPLC 방법 A: 정제용 HPLC는 워터스(Waters) 1525/2487 상에서 220 nm의 UV 검출 및 수동 수집으로 수행되었다.

HPLC 칼럼: ASB-C18 21.2 x 150 mm.

HPLC 구배: 25 mL/분, (0.01% HCL)물:아세토니트릴; 구배 형상은 개별 분리에 대해 최적화되었다.

정제용 HPLC 방법 B:

HPLC 칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) 21.2 x 150 mm.

HPLC 구배: 25 mL/분, (0.1% FA)물:아세토니트릴; 구배 형상은 개별 분리에 대해 최적화되었다.

실시예 1: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-((3-히드록시프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (5)의 합성

단계 1: 3-(트리메틸실릴옥시)프로판-1-아민 (2)의 합성

15℃에서 TMSCl (3.2 mL, 25.4 mmol)을 CH₂Cl₂ (60 mL) 중 3-아미노-1-프로판올 (1.5 mL, 20.0 mmol), Et₃N (2.42 g, 24.0 mmol, 1.2 eq.) 및 DMAP (24 mg, 1 mol%)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 셀라이트로 여과하고, 농축시켜 화합물 2 (2.63 g, 89%)를 황색 액체로서 수득하였다.

단계 2: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-((3-((트리메틸실릴)옥시)프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (4)의 합성

이소프로판올 (5 mL) 중 2-클로로-6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 3 (0.5 g, 1.21 mmol), 3-((트리메틸실릴)옥시)프로판-1-아민 (0.36 g, 2.42 mmol) 2 및 Et₃N (122 mg, 1.21 mol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 4 (0.5 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 3: 6-(2-클로로-4-(6-메틸피라진-2-일)페닐)-8-에틸-2-((3-히드록시프로필)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (5)

정제용 HCl-MeOH (10 mL, 4N)를 MeOH (5 mL) 중 화합물 4 (0.5 g, 조)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 밤새 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5 (107 mg)를 수득하였다.

하기 표 1의 화합물을 적절한 페닐아세테이트, 알데히드 및 아민을 사용하면서 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 통상적으로 정제용 HPLC에 의해 정제한 후에 화합물을 수득하였다.

<표 1>

생물학적 실시예

실시예 2: 시험관내 PAK 억제 검정

검정 조건

화합물을 웰에서 1% DMSO (최종) 중에서 스크리닝하였다. 10 포인트 적정을 위해, 3배 단계 희석을 수행하였다. 모든 펩티드/키나제 혼합물을 적절한 키나제 완충제 중에서 2X 작업 농도로 희석하였다.

키나제 특이적 검정 조건

PAK1

2X PAK1 / Ser/Thr 19 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중 2.71 - 30.8 ng PAK1 및 2 μM Ser/Thr 19로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:128 희석된 전개 시약(Development Reagent) A를 첨가하였다.

PAK2 (PAK65)

2X PAK2 (PAK65) / Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중 0.29 - 6 ng PAK2 (PAK65) 및 2 μM Ser/Thr 20으로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:256 희석된 전개 시약 A를 첨가하였다.

PAK3

2X PAK3 / Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중 2.25 - 22 ng PAK3 및 2 μM Ser/Thr 20으로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:256 희석된 전개 시약 A를 첨가하였다.

PAK4

2X PAK4 / Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL의 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA 중 0.1 - 0.75 ng PAK4 및 2 μM Ser/Thr 20으로 이루어졌다. 1시간 키나제 반응 인큐베이션 후에, 5 μL 1:256 희석된 전개 시약 A를 첨가하였다.

검정 대조군

하기 대조군을 각각의 개별 키나제에 대하여 제조하였고 키나제와 동일한 플레이트에 배치하였다.

0% 인산화 대조군 (100% 억제 대조군)

ATP를 함유하지 않아 키나제 활성을 나타내지 않는 0% 인산화 대조군 (100% 억제 대조군)에 의해 최고 방출비를 결정하였다. 이러한 대조군은 전개 반응에서 100% 분해된 펩티드를 생성하였다.

100% 인산화 대조군

펩티드 기질과 동일한 서열의 합성적으로 인산화된 펩티드로 이루어진, 100% 인산화 대조군을 인산화 (%)의 계산을 가능하게 하도록 설계하였다.

이러한 대조군은 전개 반응에서 매우 낮은 퍼센트의 분해된 펩티드를 생성하였다.

0% 인산화 및 100% 인산화 대조군은 특정 반응 웰에서 달성된 인산화율 (%)의 계산을 가능하게 하였다. 대조군 웰은 키나제 억제제를 포함하지 않았다.

0% 억제 대조군

활성 키나제를 함유하는 0% 억제 대조군에 의해 스크린에서의 최저 방출비를 결정하였다. 이러한 대조군은 키나제 반응에서 10-50%* 인산화된 펩티드를 생성하도록 설계되었다.

공지된 억제제

공지된 억제제 대조군 표준 곡선, 10 포인트 적정을 키나제와 동일한 플레이트에서 각각의 개별 키나제에 대해 만들어, 키나제가 사전에 결정된 예상 IC50 범위 내에서 억제됨을 보장하였다.

검정할 각각의 농도의 시험 화합물에 대해 하기 대조군을 제조하였다.

전개 반응 간섭

ATP를 함유하지 않는 시험 화합물 대조군 웰을 0% 인산화 대조군 (시험 화합물을 함유하지 않음)과 비교함으로써 전개 반응 간섭을 결정하였다. 비간섭 화합물에 대한 예측치는 100%여야 한다. 90% 내지 110% 이외의 임의의 값은 플래깅하였다.

시험 화합물 형광 간섭

키나제/펩티드 혼합물을 함유하지 않는 시험 화합물 대조군 웰 (제로 펩티드 대조군)을 0% 억제 대조군과 비교함으로써 시험 화합물 형광 간섭을 결정하였다. 비-형광 화합물에 대한 예측치는 0%여야 한다. > 20%의 임의의 값은 플래깅하였다.

검정 프로토콜

바코딩된 코닝(Corning), 낮은 부피 NBS, 흑색 384-웰 플레이트 (코닝 카탈로그 #3676)

1. 하기 용액을 384-웰 플레이트의 웰에 첨가한다:

2.5 μL 4X 시험 화합물 또는 (100 nL 100X 시험 화합물 + 2.4 μL 키나제 완충제)

5 μL 2X 펩티드/키나제 (PAK) 혼합물

2.5 μL 4X ATP 용액

2. 플레이트를 30초 동안 흔든다.

3. PAK 키나제 반응을 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다.

4. 전개 시약 용액 5 μL을 각 웰에 첨가한다.

5. 플레이트를 30초 동안 흔든다.

6. 전개 반응을 60분 동안 인큐베이션한다.

7. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정한다.

8. 형광 데이터를 분석한다.

데이터 분석

각 세트의 데이터 지점에 대하여 하기 수학식을 사용한다.

FI = 형광 강도

C100% = 100% Phos. 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호

C0% = 0% Phos. 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호

F100% = 100% Phos. 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호

F0% = 0% Phos. 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호

DRI = 전개 반응 간섭

TCFI = 시험 화합물 형광 간섭

그래핑 소프트웨어

셀렉트스트린(SelectScreen)® 키나제 프로파일링 서비스는 IDBS로부터의 XLfit를 사용한다. 용량 반응 곡선은 모델 번호 205 (S자형 용량-반응 모델)의 맞춤 곡선이다. 곡선의 아래 부분이 -20% 내지 20% 억제 사이에 맞지 않다면, 0% 억제로 설정한다. 곡선의 윗 부분이 70% 내지 130% 억제 사이에 맞지 않다면, 이를 100% 억제로 설정한다.

키나제 ATP Km Bin 및 억제제 평가의 표

하기 표는 각각의 키나제에 대한 상세 및 데이터를 제공한다. 각각의 키나제에 대한 공지된 억제제의 대표적인 IC50 값을 ATP Km app에 가장 근접한 ATP bin에서 결정하였다.

<표: PAK 억제 IC50>

실시예 3: 추가적 시험관내 PAK 억제 검정

유사한 시험관내 PAK1 및 PAK4 억제 검정을 유약 X 증후군의 치료를 위한 화합물에서, 단 10uM 및 1mM의 ATP 농도 하에서 수행하였다. 결과를 하기 표에 열거하였다.

실시예 4: 시험관내 p-PAK1(S144) 및 p-MEK1(S298) 세포 검정

유약 X 증후군의 치료를 위한 화합물들 중 일부는 p-PAK1(S144) 및 p-MEK1(S298)에 대한 시험관내 세포 HTRF 검정을 수행하였다. 세포주는 RT4-D6P2T이었다. HTRF 검정 키트는 미국 메사추세츠주 01730 베드포드 135 사우스 로드 소재의 시스바이오(Cisbio)로부터 입수하였다. 결과를 하기 표에 열거하였다.

실시예 5: 본원에 개시된 PAK 억제제 화합물로 치료된 이중 트랜스제닉 GFP-M/DN-DISC1 마우스에서의 수상돌기 소극 가소성의 생체내 모니터링

하기 실험에서, 본원에 기재된 화합물 또는 위약으로 처치된 이중 트랜스제닉 GFP-M/DN-DISC1 마우스에서, 수상돌기 소극 가소성을 2 광자 레이저 주사 현미경검사 (TPLSM)에 의해 직접 생체내 모니터링하였다. 피질층의 5개 뉴런의 하위세트에서 GFP를 발현하는 마우스 (C57BL/6) (문헌 [Feng et al., 2000, Neuron 28:41-51]에 기재된 트랜스제닉 라인 GFP-M)를 DN-DISC1 C57BL/6 DN-DISC1 마우스 (문헌 [Hikida et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506])와 교배시켜 이형접합 트랜스제닉 마우스를 생산하고, 이어서 이 마우스를 교배시켜, 본 연구에서 사용할 동형접합 이중 트랜스제닉 GFPM/DN-DISC1 마우스를 생산하였다.

28-61일령의 GFP-M/DN-DISC1 동물을 아베르틴 (16 μl/g 체중; 시그마(Sigma); 미국 미주리주 세인트루이스)을 사용하여 마취시켰다. 두개골을 노출시키고, 에탄올로 스크러빙하여 소독하였다. 입체정위 좌표에 기초하여 1차 시각, 체성감각, 청각, 및 운동 피질을 식별하고, 추적자 주사를 통해 이들의 위치를 확인하였다 (하기 참조).

P40에서 장기간 영상화 실험을 개시하였다. 문헌 [Grutzendler et al., (2002), Nature, 420:812-816]에 기재된 바와 같이, 두개골을 영상화 부위에 대하여 단층 영상화하였다. 소형 금속 막대를 두개골에 고정하였다. 이어서, 영상화하는 동안의 안정성을 위해 금속 막대를 현미경 단에 직접 연결되어 있는 플레이트로 끼워넣었다. 금속 막대는 또한 각각의 영상화 세션 동안에 머리의 각도와 위치를 유지할 수 있게 한다. 영상화 세션이 종료될 때, 동물을 봉합하고, 케이지에 다시 넣었다. 사전에 P40에서 영상화한 30마리의 동물을, 이어서 1% 당 용액 (1일에 1회 경구 위관영양)을 투여받는 대조군 및 0.1% DMSO 중 본원에 개시된 화합물 (경구 위관영양, 1 mg/kg, 1일에 1회)을 투여받는 치료군으로 나누었다. 후속 영상화 세션 (P45, P50, P55, 또는 P70) 동안에, 동물을 재마취시키고, 두개골을 다시 단층 영상화하였다. 일반적으로 이러한 시간 주기 동안에 안정하게 유지되는, 혈관 패턴 및 전체 수상돌기 소극 패턴에 기초하여 동일한 영상화 부위를 찾아냈다.

마지막 영상화 세션이 종료될 때, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 594에 커플링된 콜레라 독소 서브유닛 B를 영상화 부위와 인접한 곳에 주입하여, 고정 후에 영상화 세포 및 대뇌피질 부위의 식별을 용이하게 하였다. 마우스를 파라포름알데히드를 사용하여 심장경유로 관류시키고 고정하고, 두정면을 절개하여 영상화한 세포의 위치를 확인하였다. 이어서, 절편을 완충제 중에 고정하고, 커버슬립을 덮고, 밀봉하였다. 플루오뷰(Fluoview) 공초점 현미경 (올림푸스 옵티칼(Olympus Optical); 미국 뉴욕주 멜빌)을 사용하여 영상을 수집하였다.

생체내 2-광자 영상화을 위해, 2-광자 레이저 주사 현미경을 문헌 [Majewska et al., (2000), Pfluegers Arch., 441:398-408]에 기재된 바와 같이 사용하였다. 현미경은 변형된 플루오뷰 공초점 주사 헤드 (올림푸스 옵티칼) 및 10 W 고상원(solid-state source) (밀레니아(Millenia); 스펙트라-피직스(Spectra-Physics))에 의해 펌핑되어 80 MHz 및 920 nm의 파장에서 100 fs 펄스를 제공하는 티타늄/황 레이저 (츠나미(Tsunami); 스펙트라-피직스, 미국 캘리포니아주 멘로 파크)로 이루어졌다. 형광은 전계 검출 모드로 광전자 증배관 (HC125-02; 하마마츠(Hamamatsu); 일본 시즈오카)을 사용하여 검출하였다. 개두술에 의해 시각 피질은 초기에 전계 형광 조명 하에 식별되고, 천부 수상돌기가 존재하는 부위는 20x, 0.95 렌즈 개구율 (IR2; 올림푸스 옵티칼)을 사용하여 식별되었다. 또한, 2광자 영상화에 의해 수상돌기가 디지털 줌 (7-10x) 하에 식별되고, 대뇌 표면 아래의 50-200μm의 소극을 연구하였다. 영상 수집은 플루오뷰 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 운동성 측정을 위해, 0.5-1 μm 간격의 Z 스택을 2시간 동안 5분 마다 수집하였다. 시냅스 전환 실험을 위해, 수상돌기 및 축삭의 Z 스택을 P40에서 수집한 다음에, 다시 P50 또는 P70에서 수집하였다. 1-3층에 위치하는 수상돌기 및 축삭이 연구된다. 5층 및 6층 뉴런 둘 다가 본 연구에서 사용된 마우스에서 표지되지만, 5층 뉴런만이 대뇌 표면과 가까운 최정단 수상돌기를 내보내므로, 데이터는 5층 뉴런의 정단 다발상의 수상돌기 및 천부 대뇌피질 층의 축삭으로부터 얻어질 것이다.

영상을 매트랩 (Matlab; 매스웍스(MathWorks), 미국 매사추세츠주 나틱)으로 보내고, 여기서 영상은 영상 상태를 개선하고 시간별로 정렬하기 위한 맞춤 알고리즘을 사용하여 프로세싱되었다. 운동성 측정을 위해 (문헌 [Majewska et al., (2003), Proc Natl Acad Sci USA, 100:16024-16029] 참조), 수상돌기 소극을 5 내지 30개의 각각의 영상을 함유하는 2차원 투영에 기초하여 분석하고; 따라서 z 차원의 운동성은 분석되지 않았다. 소극 운동성은 단위 시간당 길이의 평균 변화 (1분당 마이크로미터)로서 규정된다. 길이는 돌출부의 기부부터 첨단부까지를 측정하였다. 소극의 위치를 상이한 영상화 일마다 비교하였다. 이전 위치로부터 측면으로 0.5 μm보다 먼 소극은 상이한 소극인 것으로 간주한다. 안정한 소극에 대한 값은 영상화 제2일에 존재하는 최초 소극 군집의 백분율로서 규정된다. 모든 영상화 세션에서 높은 신호 대 노이즈 비율을 나타내는 부위만을 분석 대상으로 간주할 것이다. 분석은 동물의 연령 및 감각 피질 부위에 대해 맹검 상태로 수행하였다. 그 후에, 소극 운동성 (예를 들어, 소극 턴오버), 형태 및 밀도를 대조군과 치료군 사이에 비교하였다. 본원에 개시된 화합물을 사용한 치료는 미치료 대조군 동물에서 관찰되는 것에 비해 결손 소극 형태를 구제할 것으로 예상된다.

실시예 6: 제약 조성물

실시예 6a: 비경구 조성물

주사 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO 중에 용해시킨 다음, 0.9% 멸균 염수 10 mL와 혼합하였다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 투여 단위 형태에 혼입하였다.

실시예 6b: 경구 조성물

경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 전분 750 mg과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여 단위, 예를 들어 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.

실시예 6c: 설하 (경질 로젠지) 조성물

협측 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 경질 옥수수 시럽 1.6 mL, 증류수 2.4 mL 및 민트 추출물 0.42 mL와 혼합된 분말형 당 420 mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 온화하게 블렌딩하고, 주형 내에 부어서 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.

실시예 6d: 신속-붕해 설하 정제

신속-붕해 설하 정제는 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 48.5 중량%, 미세결정질 셀룰로스 (KG-802) 44.5 중량%, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (50 μm) 5 중량% 및 스테아르산마그네슘 2 중량%을 혼합함으로써 제조하였다. 정제를 직접 압축시킴으로써 제조하였다 (문헌 [AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41]). 압축 정제의 총 중량을 150 mg으로 유지시켰다. 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 소정량과 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 전량 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 양의 2/3를, 3차원 수동 혼합기 (인버시나(Inversina)®, 바이오엔지니어링 아게(Bioengineering AG); 스위스)를 사용하여 4.5분 동안 혼합함으로써 제제를 제조하였다. 스테아르산마그네슘 (MS) 모두 및 L-HPC 양의 나머지 1/3을 혼합 종료 30초 전에 첨가하였다.

실시예 6e: 흡입 조성물

흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 20 mg을 무수 시트르산 50 mg 및 0.9% 염화나트륨 용액 100 mL와 혼합하였다. 상기 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예컨대 네뷸라이저 내로 혼입하였다.

실시예 6f: 직장 겔 조성물

직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 메틸셀룰로스 (1500 mPa) 2.5 g, 메틸파라펜 100 mg, 글리세린 5 g 및 정제수 100 mL와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 단위, 예컨대 시린지 내로 혼입하였다.

실시예 6g: 국소 겔 조성물

제약 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 히드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 mL, 이소프로필 미리스테이트 10 mL 및 정제된 알콜 USP 100 mL와 혼합하였다. 이어서, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내로 혼입하였다.

실시예 6h: 안구 용액 조성물

제약 안구 용액 조성물을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 100 mg을 정제수 100 mL 중 NaCl 0.9 g과 혼합하고, 0.2 마이크로미터 필터를 사용하여 여과하였다. 이어서, 생성된 등장성 용액을 안구 투여에 적합한 안구 전달 단위, 예컨대 점안제 용기 내로 혼입하였다.

실시예 6i: 비강 스프레이 용액

제약 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 화학식 I-IV 및 A-D의 화합물 10 g을 0.05M 포스페이트 완충제 용액 (pH 4.4) 30 mL와 혼합하였다. 상기 용액을 각각의 적용에 대해 100 μl의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기 내에 위치시켰다.

본 개시내용의 일부 실시양태가 본원에서 제시되었고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예시로서 제공된 것이다. 하기 특허청구범위는 본 개시내용의 범주를 한정하고 그러한 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주에 포함된 방법 및 구조는 본원에 포함되도록 의도된다.

Claims

하기 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,
고리 T는 헤테로아릴 고리이고;
R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;
R³은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OCF₃, -OCH₂F, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, -C(=O)R⁹, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;
각각의 R⁹는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 Ia>
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 Ib>

상기 식에서, s는 0-3이다.
제1항에 있어서, 고리 T가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 III의 구조를 갖는 화합물.
제7항에 있어서, 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 IIIa>

상기 식에서, s는 0-3이다.
제7항에 있어서, 하기 화학식 IIIb의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 IIIb>

상기 식에서, s는 0-2이다.
하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
<화학식 IV>

상기 식에서,
R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R²는 -OH, -OMe, -SH, -SMe 또는 할로겐으로 치환된 알킬이고;
R³은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OCF₃, -OCH₂F, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, -C(=O)R⁹, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;
각각의 R⁹는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
제10항에 있어서, R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 또는 치환 또는 비치환된 C-연결된 비시클릭 헤테로아릴 고리인 화합물.
제11항에 있어서, R⁴가 피리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화합물.
제13항에 있어서, R⁴가 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 및 이미다조피리디닐로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화합물.
제15항에 있어서, 헤테로시클로알킬이 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물.
제1항에 있어서, 각각의 R⁵가 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OCF₃, -OCF₃, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시인 화합물.
제17항에 있어서, 각각의 R⁵가 독립적으로 할로겐, -N(R¹⁰)₂, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
제18항에 있어서, s가 0인 화합물.
제18항에 있어서, s가 1인 화합물.
제18항에 있어서, s가 2인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 치환 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
제25항에 있어서, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
제25항에 있어서, 헤테로시클로알킬이 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
제29항에 있어서, 아릴이 페닐인 화합물.
제29항에 있어서, 헤테로아릴이 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐 또는 이미다조피리디닐인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 히드록시로 치환된 C₁-C₄알킬 또는 메톡시로 치환된 C₁-C₄알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 -CH(CH₂CH₂OH)₂인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 H인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
제1항의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 결합제를 포함하는 제약 조성물.
유약 X 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 유약 X 증후군을 치료하는 방법.
<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 식에서,
고리 T는 헤테로아릴 고리이고;
R¹은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R²는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아르알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 스피로 -시클로알킬-헤테로시클로알킬, -알킬렌-S(=O)R⁹, -알킬렌-S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂R⁹이고;
R³은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R⁴는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R⁴의 탄소 원자를 통해 고리 T 또는 페닐 고리에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -OH, -OCF₃, -OCH₂F, -OCF₂H, -CF₃, -SR⁸, -NR¹⁰S(=O)₂R⁹, -S(=O)₂N(R¹⁰)₂, -S(=O)R⁹, -S(=O)₂R⁹, -C(=O)R⁹, -OC(=O)R⁹, -CO₂R¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -C(=O)N(R¹⁰)₂, -NR¹⁰C(=O)R¹⁰, -NR¹⁰C(=O)OR¹⁰, -NR¹⁰C(=O)N(R¹⁰)₂, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬; 또는 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 R⁹이고;
각각의 R⁹는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R¹⁰은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0-4이다.
제39항에 있어서, 치료 유효량의 화합물의 투여가 유약 X 증후군과 연관된 이상 시냅스 가소성을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 치료 유효량의 화합물의 투여가 유약 X 증후군과 연관된 이상 장기 억압 (LTD)을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 치료 유효량의 화합물의 투여가 유약 X 증후군과 연관된 이상 장기 강화 (LTP)를 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것인 방법.