CN112213400B - 一种β-榄香烯及其有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种β‑榄香烯及其有关物质的检测方法，该方法采用表面材料为直链淀粉‑三(3‑氯‑5‑甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖类衍生物为填料的色谱柱，以乙腈‑水为流动相，进行等度洗脱。该方法可以将β‑榄香烯与相邻的杂质、以及各个杂质进行有效分离，且重现性好，能准确检测β‑榄香烯及其有关物质，有效地解决了β‑榄香烯及其有关物质分离难度大的问题，从而保证了β‑榄香烯的质量可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种β-榄香烯及其有关物质的检测方法，属于药物分析化学领域。
背景技术
榄香烯是我国首先从姜科植物温莪术中提取的具有抗癌活性的倍半萜烯天然抗癌药物，其中β-榄香烯(β-elemene)是温莪术抗肿瘤作用的主要物质基础，为非细胞毒性的广谱抗癌药，具有抗肿瘤谱广、毒副作用轻微的突出优点。以β-榄香烯为主要成分的榄香烯乳注射液是我国自主研发的二类抗肿瘤新药，目前临床上用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤等。
β-榄香烯，化学名为1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙烯基环乙烷，含有3个手性碳原子。在制备β-榄香烯的过程中可能会引入手性异构体杂质，而其手性异构体在溶解度、临界温度等性质相差无几，分离难度较大。在新药研究过程中，药品的含量及其有关物质的准确测定和分析是保证其质量的重要条件。因此有必要准确地对β-榄香烯及其有关物质进行有效分离和检测，以实现对β-榄香烯的质量控制。
色谱法由于方法简便、快速，灵敏度高，可以同时反映化学组成及含量情况等特点，已经成为应用范围最广，最主要的方法之一。常用的色谱法有以下几种：高效液相色谱法(HPLC)，薄层色谱法(TLC)和气相色谱法(GC)等。其中，HPLC由于分离效率高、分析速度快、灵敏、检测手段多样性，不受样品挥发度及热稳定性的限制等特点，应用最为广泛。
尽管HPLC常用于β-榄香烯的定量分析，但β-榄香烯及其有关物质的检测方法尚未见到相关报告。乔丽等建立了HPLC法测定了β-榄香烯含量的方法，采用Diamonsil C18色谱柱，乙腈-水(90:10)为流动相，紫外分光光度法检测样品峰[RP-HPLC法测定β-榄香烯的含量及有关物质[J].中国现代药物应用,2010,4(5):1-2.]；王艳芝等采用Hyper sil BDSC18色谱柱，乙腈-水(88:12)为流动相，紫外分光光度法检测样品峰[RP-HPLC法测定固体脂质纳米粒中β-榄香烯的含量[J].沈阳药科大学学报,2005,22(4):286-288.]，但是发明人采用该两篇文献中的方法，未能实现对β-榄香烯及其有关物质的有效分离和检测。因此有必要建立一种特异性分离并检测β-榄香烯及其有关物质的方法，用于β-榄香烯的质量控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-榄香烯及其有关物质的高效液相色谱分析方法，从而实现对β-榄香烯的质量控制。
发明人曾尝试采用高效液相色谱法，以直链淀粉-三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素-三-(4-甲基苯甲酸酯)等多种不同表面材料的手性色谱柱进行β-榄香烯及其有关物质的分离，但结果均不能实现样品的完全分离。
经过大量的实验筛选和验证，本发明最终确定以表面材料为直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖类衍生物为填料，以乙腈-水流动相，进行等度洗脱，成功地分离β-榄香烯及其有关物质。
本发明流动相乙腈和水的比例为50～60﹕50～40，优选50～55﹕50～45，更优选55﹕45，当比例大于60:40时，β-榄香烯及其有关物质不能实现分离，当比例小于50:50时，分析过长，影响实验效率。
本发明的液相色谱条件中，检测波长为210nm，柱温为30℃。
本发明的一个实施例中，所用的色谱柱型号为
IG。
本发明提供一种β-榄香烯及其有关物质的检测方法，包含以下步骤：
(1)称取β-榄香烯原料药适量，以乙醇溶解，配制成浓度约1mg/ml的溶液；
(2)取上述β-榄香烯原料药溶液进行有关物质的测定，色谱条件为：
色谱柱：表面材料为直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖类衍生物为填料；
流动相：乙腈：水＝55﹕45；
柱温：30℃；
检测波长：210nm。
本发明进一步提供一种β-榄香烯及其有关物质的检测方法，包含以下步骤：
(1)称取β-榄香烯原料药适量，以乙醇溶解，配制成浓度约1mg/ml的溶液；
(2)取上述β-榄香烯原料药溶液进行有关物质的测定，色谱条件为：
色谱柱：
IG；
流动相：乙腈：水＝55﹕45；
柱温：30℃；
检测波长：210nm。
本发明所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法简单便捷，重复性好，适合于β-榄香烯及其有关物质的定性和定量检测，能够为控制β-榄香烯的质量提供有力保障，也可以为β-榄香烯生产工艺中有关物质的控制提供依据。
附图说明
图1为对比例1中采用Diamonsil C18色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图2为对比例1中采用BDS Hypersil C18色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图3为对比例1中采用Aglient Eclispse Plus C18 RRHD色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图4为对比例1中采用Acquity UPLC BEH色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图5为筛选例1中采用Chiral INB手性色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图6为筛选例1中采用MX(2)-RH手性色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图7为筛选例1中采用MJ(2)-RH手性色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图8为筛选例1中采用ND(2)-RH手性色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图9为筛选例1中采用
IG手性色谱柱检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图10为筛选例2中流动相为乙腈：水＝55:45下检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图11为筛选例2中流动相为乙腈：水＝50:50下检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图12为筛选例2中流动相为乙腈：水＝65：35下检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图13为筛选例2中流动相为乙腈：水＝45：55下检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图14A为实施例1中对照品的HPLC图；图14B为实施例1中β-榄香烯原料药的HPLC图。
图15为实施例2中检测β-榄香烯原料药的HPLC图。
图9-图15中，1号峰为杂质A色谱峰，2号峰为杂质B色谱峰，3号峰为β-榄香烯色谱峰，4号峰杂质C色谱峰，5号峰为杂质D色谱峰。
具体实施方式
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，并不能用于限制本发明的保护范围。
以下具体实施方式中，所使用的药品、试剂及仪器如下：
仪器设备：高效液相色谱仪(E2695，沃特世科技有限公司；安捷伦1260)；超高效液相色谱仪(Waters UPLC H-Class)；电子天平(BP-211D，赛多利斯公司)；
IG色谱柱(5μm，4.6×150mm，大赛璐公司)；
IG色谱柱(3μm，2.1×150mm，大赛璐公司)；Diamonsil C18(2)(5μm，250x 4.6mm，迪马科技公司)；BDS Hypersil C18色谱柱(5μm，4.6×100mm，大连依利特公司)；Chiral INB(5μm，250*4.6mm，广州菲罗门科学仪器有限公司)；MX(2)-RH(5μm，250*4.6mm，广州菲罗门科学仪器有限公司)；MJ(2)-RH(5μm，250*4.6mm，广州菲罗门科学仪器有限公司)；ND(2)-RH(5μm，250*4.6mm，广州菲罗门科学仪器有限公司)；Aglient Eclispse Plus C18RRHD(2.1*150mm，1.8μm，安捷伦)；AcquityUPLC
C18(2.1*150mm，1.7μm，Waters)；Acquity UPLC
T3(2.1*150mm，1.8μm，Waters)；发酵罐(
320，德国Eppendorf公司)。
试剂：乙醇(Lot SHBJ4313，HPLC级，SIGMA公司)；乙腈(Lot 152115，HPLC级，Fisher Scientific公司)；SD-Ura-His-Leu选择培养基(HL12117.13.1，上海哈灵生物科技有限公司)；石油醚(Lot 77399，SIGMA公司)；硫酸钠(Lot 798592，SIGMA公司)。
样品信息：
酵母工程菌株ELE-019参照WO2018082588A1中制备重组菌ELE-019中的方法获得。
β-榄香烯对照品(批号：100268-201402，纯度为99.4％，中国食品药品检定研究院)；
β-榄香烯原料药由酵母工程菌株ELE-019生物发酵得到发酵液，经萃取、浓缩、精馏获得，纯度＞95％，操作步骤如下：
(1)工程菌发酵
在固体选择培养基SD-Ura-His-Leu中活化酵母工程菌株ELE-019，挑取平板上的单克隆至装有SD-Ura-His-Leu培养基的试管内，30℃下振荡培养过夜；吸取500uL菌液至装有50mL SD-Ura-His-Leu培养基的三角瓶中，30℃振荡培养24h。分别吸取适量菌液至装有培养基的三角瓶中，30℃振荡培养48h；最后经火焰接种环，将种子液加入含发酵培养基的发酵罐中。工程菌ELE-019高密度发酵96小时后的发酵液用于纯化制备。
(2)纯化制备
累积发酵液，离心，弃去上清液得到菌丝沉淀物。将菌丝沉淀物加入提取罐，以95％乙醇搅拌提取，过滤，得到乙醇提取液和菌丝渣。菌丝渣石油醚搅拌提取，过滤分离收集石油醚提取液。乙醇提取液进行减压浓缩回收乙醇，收集水油混合物。水油混合物以石油醚萃取，得到石油醚萃取液。将石油醚提取液和石油醚萃取液合并，依次以水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将干燥后的产物进行减压浓缩回收石油醚，得到吉马烯A粗品。将吉马烯A粗品在反应釜中加热转化，得到β-榄香烯粗品。将β-榄香烯粗品进行减压精馏，得到β-榄香烯原料药。
对比例1
1.供试品溶液的配制：称取β-榄香烯原料药适量，以乙醇溶解，配制成浓度约1mg/ml的液体。
2.色谱条件：
柱温：30℃
进样量：10μL
检测波长：210nm
采用不同型号的C18色谱柱进行检测，色谱柱型号和流动相比例见表1。
3.测定方法：吸取供试品溶液注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定。
4.检测结果：采用现有技术报道的β-榄香烯含量检测方法进行实验，结果发现均无法实现β-榄香烯和有关物质峰之间的分离。
表1不同型号的C18色谱柱及流动相比例下的检测结果
筛选例1不同表面材料的手性色谱柱
1.供试品溶液的配制：同对比例1
2.色谱条件
流动相：乙腈：水＝60:40(V:V)
流速：0.8ml/min
柱温：30℃
进样量：10μL
波长：210nm
采用不同表面材料的手性色谱柱进行检测，色谱柱型号和表面材料见表2。
3.测定方法：吸取供试品溶液注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定。
4.检测结果：单因素筛选了不同表面材料的手性色谱柱，发现仅有表面材料为直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖类衍生物为填料的手性色谱柱能够分离，其他表面材料的手性色谱柱都不能实现分离。
表2不同表面材料的手性色谱柱下的检测结果
筛选例2流动相比例
1.供试品溶液的配制：同对比例1
2.色谱条件
色谱柱：
IG(5μm，4.6×150mm)
流速：0.8mL/min
柱温：30℃
进样量：10μL
检测波长：210nm
分别在流动相为乙腈和水的比例为65:35、60：40、55﹕45、50﹕50、45：55下进行检测。
3.测定方法：吸取供试品溶液注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定。
4.检测结果：在流动相为乙腈：水＝60：40时，能够检测出β-榄香烯及4个有关物质，见图9；在流动相为乙腈：水＝55:45时，能够实现β-榄香烯及其有关物质的有效分离，最小分离度为1.5，见图10；在流动相为乙腈：水＝50:50时，能够实现β-榄香烯及其有关物质的有效分离，分离度均大于1.5，见图11。结果表明，在50～60：50～40范围内均能实现分离。
在流动相为乙腈：水为65：35时，2号峰和3号峰重叠，仅能检测出4个峰，不能有效分离β-榄香烯及其有关物质，见图12；在流动相为乙腈：水为45：55，分析时间长达90分钟，检测效率较低，见图13。
实施例1 β-榄香烯原料药的检测
1.对照品溶液的配制：称取β-榄香烯对照品适量，以乙醇溶解，配制成浓度约1mg/ml的液体。
2.供试品溶液的配制：同对比例1。
3.色谱条件：
色谱柱：
IG(5μm，4.6×150mm)
流动相：乙腈：水＝55﹕45
流速：0.8mL/min
柱温：30℃
进样量：10μL
检测波长：210nm
4.测定方法：分别吸取对照品和供试品溶液注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定。
5.检测结果：见表3和图14。β-榄香烯及其有关物质均能有效分离，40min内能够检测出药物和所有有关物质，且分离度≥1.5，重复性良好。
表3 β-榄香烯及其有关物质色谱峰的保留时间及分离度
实施例2 β-榄香烯原料药的检测
1.供试品溶液的配制：同对比例1。
2.色谱条件：
色谱柱：
IG(3μm，2.1×150mm)
流动相：乙腈：水＝55﹕45
流速：0.3mL/min
柱温：30℃
进样量：5μL
检测波长：210nm
3.测定方法：吸取供试品溶液注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定。
4.检测结果：结果见表4和图15，药物和有关物质均能有效分离，且分离度均大于1.5。
表4 β-榄香烯及其有关物质的色谱峰保留时间及分离度
| 峰名称 | 保留时间(min) | 分离度 |
| 1 | 11.223 | — |
| 2 | 12.4 | 2.6 |
| 3 | 13.207 | 1.7 |
| 4 | 17.654 | 7.9 |
| 5 | 20.477 | 4.3 |
Claims (8)
1.一种β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于采用高效液相色谱法进行，其中所述高效液相色谱测定条件为：色谱柱：表面材料为直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖类衍生物为填料；流动相：乙腈-水，乙腈和水的比例为50～60﹕50～40；采用等度洗脱；检测物质为β-榄香烯、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D。
2.根据权利要求1所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于流动相乙腈和水的比例50～55﹕50～45。
3.根据权利要求2所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于流动相乙腈和水的比例为55﹕45。
4.根据权利要求1所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于检测波长为210nm。
5.根据权利要求1所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于柱温为30℃。
6.根据权利要求1所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于色谱柱为
IG。
7.根据权利要求1-6任一项所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于包含以下步骤：(1)称取β-榄香烯原料药适量，以乙醇溶解，配制成浓度约1mg/ml的溶液；(2)取上述β-榄香烯原料药溶液进行有关物质的测定，色谱条件为：色谱柱：表面材料为直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖类衍生物为填料；流动相：乙腈：水＝55﹕45；柱温：30℃；检测波长：210nm。
8.根据权利要求1-6任一项所述的β-榄香烯及其有关物质的检测方法，其特征在于包含以下步骤：(1)称取β-榄香烯原料药适量，以乙醇溶解，配制成浓度约1mg/ml的溶液；(2)取上述β-榄香烯原料药溶液进行有关物质的测定，色谱条件为：色谱柱：
IG；流动相：乙腈：水＝55﹕45；柱温：30℃；检测波长：210nm。
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