CN101613249A - 一种高纯度β-榄香烯的简单制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种从莪术(莪术的块根或块茎)、香茅草(香茅草鲜叶)、一枝黄花(一枝黄花的根茎叶花籽)等含有β－榄香烯的天然植物制备高纯度β－榄香烯的方法，可以提高从起始原料到高纯度β－榄香烯的生产效率，降低生产成本。本发明与现有技术相比主要不同点在于：将以上天然植物的根茎叶花籽为原料，采用不同挥发油的提取方法得到天然植物特定部位的挥发油，然后采用精馏的方法对其挥发油进行精馏，得到含量较高的β－榄香烯；继续通过乙醇萃取法和硝酸银络合萃取法去除杂质成分，最后经过减压蒸馏得到含量在95.0％～99.9％的β－榄香烯，该原料药不仅可以制成口服给药制剂：乳口服液和胶囊剂等；而且可以做成非肠道给药制剂：乳注射液、水针剂、透皮吸收剂、肺部喷雾制剂、以及栓剂等。本发明实验方法设计新颖；仪器设备简单；操作步骤简洁；操作时间明显缩短，提高了生产效率，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种获得高纯度β-榄香烯的简单制备方法。
技术背景：
榄香烯是莪术油、香茅油中的分离出来的，现已被广泛的用于治疗癌症，最早应用的抗癌药物是用莪术油制成莪术油注射液，该注射液只能用局部瘤体给药的方式治疗子宫颈癌，其疗程较长、给药操作不便，而对于其它各种癌症则无法用此注射液进行有效治疗。为了解决莪术油注射液使用局限性的问题，人们从莪术油、香茅油中将具有固定配比成分的榄香烯分离出来，制成榄香烯注射液。该乳注射液除可局部瘤体给药、区域性给药外，还可静脉注射，可治疗子宫颈癌、脑瘤、消化道恶性肿瘤、恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和白血病等多种癌症，临床应用范围较广。
近年来的研究发现一枝黄花挥发油的主要成分为萜烯类和醇类物质，主要有δ-榄香烯，β-榄香烯，石竹烯，β-金合欢烯，β一杜松烯，异大香叶烯D等。一枝黄花叶组织的挥发油中含有高含量的抗肿瘤功能成分榄香烯类化合物。因此一枝黄花可以作为β-榄香烯新的原料来源来加以开发利用。
榄香烯发挥抗肿瘤作用的主要有效成分是β-榄香烯，β-榄香烯的拉丁名为β-Elemenum、英文名为β-elemenum、化学名为(1S，2S，4R)1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙基环己烷，结构式为：
分子量为204，其含量大小直接关系到治疗作用的好坏，因此人们都在寻求制备高纯度β-榄香烯的方法。在专利号为93110091.7中首次采用精馏柱对莪术油进行精密分馏，但榄香烯的含量仅为0.4～1.5g/mL；专利号为98106848.0中，对β-榄香烯含量在80％以上的香茅油下角料采用二次精馏，得到含量为96.4％β-榄香烯；专利号为02132984.2公布了一种高纯度榄香烯抗癌药物及其制备方法，β-榄香烯的含量为75％～99.9％，但按照此方法获取β-榄香烯的含量不稳定；在此基础上专利号为200310121760.X中对其进行了优化，虽然得到了平均含量在98％～99.9％的β-榄香烯，但其原料为80％-92％β-榄香烯，来源很有限，此外该专利对原料来源讲的也很模糊。以上专利中影响β-榄香烯含量变化的因素较多，β-榄香烯的提取率重现性较差。专利号为200410064570.3中首次采用超临界流体萃取-精馏柱联用技术对莪术药材和莪术油中的β-榄香烯进行提取，极大的简化了实验操作步骤，缩短了提取时间，但榄香烯的提取含量仅为25％～33％，远达不到原料药生产的要求，同时超临界萃取设备仪器操作稳定性较差；专利号为200510049615.4采用G-排式同步精馏装置来分离莪术挥发油中的β-榄香烯，含量虽然达到了93％以上，但由于该装置结构复杂，并且一个精馏柱出现问题直接会影响到下一个精馏柱的分离效果，所以工业化生产会遇到很大问题；专利号为200610129740.0采用分子蒸馏法对西双版纳香茅油次要成分进行提取，得到β-榄香烯的含量为85％-95％，但由于分子蒸馏基础理论研究和传质传热机理研究的落后大大制约了分子蒸馏技术的推广，所以不适于工业化生产应用。专利号为200610052575.3以一枝黄花药材为原料，采用硅胶柱层析的方法得到β-榄香烯含量最高为97.4％，但批量样品的生产需要大量硅胶以及有机溶剂，根本不适应于工业生产。
总结以上提取纯化方法，大部分是根据β-榄香烯的沸点不同，采用精馏柱分离，分离效率低，耗时长，操作条件很不稳定，并且得不到高纯度的β-榄香烯。本专利从β-榄香烯本身的结构特点出发，考虑其能够与硝酸银进行络合，从而能够从挥发油中有效专一的提取β-榄香烯，这是本专利的一个重要特点。
Ag是IB族元素，其价电子壳层结构为4d105s1，它很容易失去电子而呈现+1价氧化态，Ag的离子半径为126pm。目前，对银离子与碳碳双键的成键，普遍采用Dewar-Chatt-Duncanson模型(DCD模型)。该模型认为银离子与碳碳双键的成键作用中包含相互依赖的两个方面：其一，碳碳双键中不饱和电子与银离子的5s轨道形成一个σ配位键，这是双键到Ag+的键合；其二，Ag+反过来给出一对d电子到碳碳双键的π*反键轨道上，形成反馈π键，这是Ag+到双键的键合。Ag+络合萃取法是基于银离子与不饱和有机物碳碳双键络合反应的分离方法。在AgNO3水溶液中，银离子可与碳烯比小于等于6的、含不同类型碳碳双键且没有空间位阻的不饱和有机物在一定条件下进行络合反应。由于化学反应的专一性，这一方法选择性强，但适用范围小。本专利便是利用这一规律从油相中对香茅油中的β-榄香烯进行定向络合萃取。
本专利的大致工艺步骤是：以含有β-榄香烯的天然植物为原料，经过不同方法提取出挥发油后，得到含量为1％以上的β-榄香烯原料，经过减压精馏除去沸点低的单萜及倍半萜化合物后，将所得馏分通过稀乙醇萃取法除去含氧萜烯类化合物，所得油相采用硝酸银水溶液进行定向萃取，再用正己烷进行反萃取，减压浓缩后得到相应的样品依次采用稀乙醇萃取、硝酸银水溶液络合萃取和正己烷反萃取，最终将浓缩后的样品采用真空减压蒸馏得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯产品。
发明内容：
本发明的目的是为了克服现有技术中所存在的高含量β-榄香烯原料来源局限、生产设备复杂且造价昂贵以及仪器设备提取稳定性差等问题，提供了一种以含有β-榄香烯的天然植物为起始原料，制备高纯度β-榄香烯原料药的新型方法。本发明重大突破在于从抗癌活性化合物β-榄香烯本身的结构特点出发，采用相应的分离纯化方法，实现了从低含量β-榄香烯原料直接制备含量为95.0％～99.9％的高纯β-榄香烯，突破了传统提取纯化方法中仅从β-榄香烯沸点的角度来对其进行分离纯化的局限，同时此方法制备工艺简单，分离纯化重现性好，生产效率明显提高，适应工业化生产的需要。
本发明的技术解决方案是：采用水蒸气蒸馏等方法将含有β-榄香烯天然植物根茎叶花籽中的挥发油进行提取；所得挥发油加入精馏塔中进行高真空精馏，收集β-榄香烯含量在16.0％～60.0％的馏分；继而将所得馏分用乙醇萃取法和硝酸银络合萃取法除去其它杂质；最终通过高真空蒸馏法得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯产品。与以前方法比较，该方法原料来源广泛，仪器设备简单，生产操作步骤简洁，生产效率明显提高。
一种高纯度β-榄香烯的简单制备方法一包括如下步骤：
a.以含有β-榄香烯天然植物的根茎叶花籽为原料，其主要包括莪术的块茎或块根、香茅草的鲜叶和一枝黄花的根、茎、叶、花和籽。
b.将以上原料采用水蒸气蒸馏，溶剂萃取，超声提取或超临界萃取等方法进行提取，得到含有β-榄香烯1.0％以上的挥发油原料。
c.将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜的温度为110℃～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为1∶1～5∶1之间，收集温度在77℃～82℃的馏分，得到含量为16.0％～60.0％的β-榄香烯。
d.将c所得馏分用二倍体积量以上浓度为50％～80％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相。
e.将d步骤所得油相用等体积浓度为1.0～4.0mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩，得到含量在60.0％～95.0％的β-榄香烯样品。
f.将e步骤所得β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏或精馏，控制真空度为1～7mmHg，塔釜温度为115℃～126℃，收集温度为63℃～80℃的馏分，得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯。
一种高纯度β-榄香烯的简单制备方法二包括如下步骤：
a.以含有β-榄香烯天然植物的根茎叶花籽为原料，其主要包括莪术的块茎或块根、香茅草的叶片和一枝黄花的根、茎、叶、花和籽。
b.将以上原料采用水蒸气蒸馏，溶剂萃取，超声提取或超临界萃取等方法进行提取，得到含有β-榄香烯1.0％以上(重量百分比)的挥发油原料。
c.将b所得的原料放入精密分馏塔塔釜内进行精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜的温度为110℃～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为1∶1～5∶1之间，收集温度在77℃～82℃的馏分，得到含量为16.0％～60.0％的β-榄香烯。
d.将c步骤所得馏分用等体积浓度为1.0～4.0mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩。
e.将d所得油相用二倍体积量以上浓度为50％～80％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相，得到含量在60.0％～95.0％(重量百分比)的β-榄香烯样品。
f.将e步骤所得β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏或精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜温度为115℃～126℃，收集温度为63℃～80℃的馏分，得到含量在95.0％～99.9％(重量百分比)的β-榄香烯。
本发明步骤a中所用的天然植物原料有莪术的块茎或块根，香茅草的叶片，一枝黄花的根茎叶花籽中的一种或几种等。
本发明步骤b中采用水蒸气蒸馏，溶剂萃取，超产提取和超临界萃取等方法对中药材进行提取后得到挥发油，其中所得原料β-榄香烯的含量为1％～15％。
本发明步骤c中所述的在真空条件下，75℃以下馏分包括月桂烯，龙脑，异龙脑，D-柠檬烯，香茅烷，香茅醛，苧烯，香叶醇，异胡薄荷醇，芳樟醇，蒎烯等小分子单萜类化合物。
本发明步骤c中回流是指位于加热釜中的馏分受热气化后上升至冷凝装置遇冷液化返回至加热釜中形成的。
步骤c中精馏塔以3×3mm不锈钢网卷为填料，回流比控制在1∶1～5∶1，塔釜的温度范围为110℃～124℃，精馏收集馏分的温度为77℃～82℃，精馏所得到的β-榄香烯含量为16％～60％之间；
步骤d中萃取所用的方法是乙醇水溶液萃取法，每次萃取所用乙醇水溶液的量为二倍体积量以上c步骤所得馏分，乙醇溶液萃取法中所用“二倍体积量以上”是指包含二倍体积量和二倍体积量以上的所有体积倍数，萃取所用乙醇水溶液的浓度为50％～80％；
步骤e中萃取所用的方法是乙醇水溶液萃取法，每次萃取所用乙醇水溶液的量为二倍体积量以上c步骤所得馏分，乙醇溶液萃取法中所用“二倍体积量以上”是指包含二倍体积量和二倍体积量以上的所有体积倍数，萃取所用乙醇水溶液的浓度为50％～80％；
步骤e中萃取所用方法为硝酸银水溶液络合萃取和正己烷反萃取方法相结合，萃取所用硝酸银的浓度为1～4mol/L，本步骤所得样品β-榄香烯含量在60％～95％之间；
步骤d中萃取所用方法为硝酸银水溶液络合萃取和正己烷反萃取方法相结合，萃取所用硝酸银的浓度为1～4mol/L，本步骤所得样品β-榄香烯含量在60％～95％之间；
步骤f是在e步骤所得样品基础上严格按照d和e步骤中相同的方法进行重复操作，萃取最终的样品需要经过减压蒸馏或精馏操作来纯化，蒸馏塔或精馏塔的温度为115℃～126℃，收集馏分的温度为63℃～80℃。
其中c步骤的操作可以省去，将b步骤获得的挥发油原料经过两次或两次以上d、e步骤的重复操作，最终在f步骤的处理下，同样可以得到95.0％～99.9％的β-榄香烯产品。
本制备方法制得的原料可与药学上可以接受的辅料制成口服给药常规以及缓、控释制剂，非胃肠道给药的常规或缓控释、靶向制剂。
附图说明
图1为方法一工艺流程图，(1)、挥发油提取器；(2)、油水分离器；(3)或(6)、乙醇萃取器；(4)或(7)、硝酸银络合萃取器；(5)或(8)、正己烷层分离器；(2)中的样品可以经过精馏塔处理或不经过精馏塔；(8)中的样品可以采用a或b两种处理方式。
图2为方法二工艺流程图，(1)、挥发油提取器；(2)、油水分离器；(3)或(6)、硝酸银络合萃取器；(4)或(7)、乙醇萃取器；(5)或(8)、正己烷层分离器；(2)中的样品可以经过精馏塔处理或不经过精馏塔；(8)中的样品可以采用a或b两种处理方式。
具体实施例：
实施例1：
a、取天然植物药莪术块茎为原料；
b、将药材莪术通过水蒸气蒸馏得到莪术挥发油，其中β-榄香烯的含量为6.0％；
c、将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为5～6mm Hg，塔釜的温度为123℃～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为3∶1，收集温度在77℃～82℃的馏分，得到含量为23.5％的β-榄香烯。
d、将c所得23.5％的β-榄香烯用二倍体积量浓度为80％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相。
e、将d步骤所得油相用等体积浓度为1.5mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩，得到含量在85.7％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得85％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏，控制真空度为5～6mm Hg，塔釜温度为125℃～126℃，收集温度为67℃～68℃的馏分，得到含量在99.5％的β-榄香烯。
实施例2：
a、取天然植物爪哇香茅草鲜叶为原料；
b、将药材爪哇香茅草通过水蒸气蒸馏得到爪哇挥发油，其中β-榄香烯的含量为5.0％；
c、将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为2～3mm Hg，塔釜的温度为116℃～117℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为3∶1，收集温度在78℃～81℃的馏分，得到含量为16.0％的β-榄香烯。
d、将c所得16.0％的β-榄香烯用四倍体积量浓度为70％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相。
e、将d步骤所得油相用等体积浓度为2.5mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩，得到含量在87.5％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得87.5％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压精馏，控制真空度为2～3mm Hg，塔釜温度为117℃～119℃，收集温度为64℃～65℃的馏分，得到含量在99.7％的β-榄香烯。
实施例3：
a、取天然植物一枝黄花鲜叶为原料；
b、将一枝黄花叶片通过超临界萃取得到一枝黄花挥发油，其中β-榄香烯的含量为14.3％；
c、将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为6～7mm Hg，塔釜的温度为123～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为4∶1，收集温度在79℃～82℃的馏分，得到含量为40.6％的β-榄香烯。
d、将c所得40.6％的β-榄香烯用三倍体积量浓度为60％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相。
e、将d步骤所得油相用等体积浓度为2.0mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩，得到含量在88.0％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得88.0％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏，控制真空度为6～7mm Hg，塔釜温度为125℃～126℃，收集温度为79℃～80℃的馏分，得到含量在99.9％的β-榄香烯。
实施例4：
a、取天然植物药莪术块根为原料；
b、将药材莪术通过水蒸气蒸馏得到莪术挥发油，其中β-榄香烯的含量为7.5％；
c、将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为5～6mm Hg，塔釜的温度为123～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为3∶1，收集温度在77℃～80℃的馏分，得到含量为25.7％的β-榄香烯。
d、将c所得25.7％的β-榄香烯用等体积浓度为1.0mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩。
e、将d步骤所得油相用三倍体积量浓度为70％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相，得到含量在87.3％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得87.3％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏，控制真空度为4～5mm Hg，塔釜温度为120℃～122℃，收集温度为66℃～67℃的馏分，得到含量在99.8％的β-榄香烯。
实施例5：
a、取天然植物爪哇香茅草鲜叶为原料；
b、将药材爪哇香茅草通过水蒸气蒸馏得到爪哇挥发油，其中β-榄香烯的含量为2.8％；
c、将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为6～7mm Hg，塔釜的温度为123～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为3∶1，收集温度在77℃～78℃的馏分，得到含量为16.0％的β-榄香烯。
d、将c所得16.0％的β-榄香烯用等体积浓度为3.5mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩。
e、将d步骤所得油相用四倍体积量浓度为70％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相。得到含量在84.0％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得84.0％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压精馏，控制真空度为2～3mm Hg，塔釜温度为120℃～121℃，收集温度为64℃～65℃的馏分，得到含量在95.8％的β-榄香烯。
实施例6：
a、取天然植物一枝黄花根茎为原料；
b、将一枝黄花根茎通过超临界萃取得到一枝黄花挥发油，其中β-榄香烯的含量为10.9％；
c、将b所得的原料放入精馏塔釜内进行精馏，控制真空度为6～7mm Hg，塔釜的温度为123～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为5∶1，收集温度在79℃～80℃的馏分，得到含量为37.6％的β-榄香烯。
d、将c所得37.6％的β-榄香烯用等体积浓度为4.0mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩。
e、将d步骤所得油相用三倍体积量浓度为75％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相得到含量在87.6％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得87.6％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压精馏，控制真空度为6～7mm Hg，塔釜温度为125℃～126℃，收集温度为79℃～80℃的馏分，得到含量在99.9％的β-榄香烯。
实施例7：
a、取天然植物一枝黄花根茎为原料；
b、将一枝黄花根茎通过超声提取得到一枝黄花挥发油，其中β-榄香烯的含量为15.0％；
c、将b所得15.0％的β-榄香烯用等体积浓度为1.5mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩。
d、将c步骤所得油相用三倍体积量浓度为70％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相得到含量在84.2％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得84.2％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏，控制真空度为6～7mm Hg，塔釜温度为123℃～124℃，收集温度为79℃的馏分，得到含量在97.6％的β-榄香烯。
实施例8：
a、取天然植物一枝黄花根茎为原料；
b、将一枝黄花根茎通过超临界流体萃取得到一枝黄花挥发油，其中β-榄香烯的含量为14.8％；
c、将b所得14.8％的β-榄香烯用三倍体积量浓度为70％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相。
d、将c步骤所得油相用等体积浓度为3.0mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩得到含量在85.6％的β-榄香烯样品。
f、将e步骤所得85.6％的β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏，控制真空度为5～6mm Hg，塔釜温度为123℃～124℃，收集温度为68℃的馏分，得到含量在98.9％的β-榄香烯。
实施例9：
β-榄香烯脂质体制备：采用乙醇注入法制备脂质体，(1)称取胆固醇2.0g，大豆卵磷脂5.0g及β-榄香烯原料药0.75g于小烧杯中后加入适量无水乙醇搅拌使其溶解形成油相。(2)量取100ml PBS缓冲液置于三颈瓶中，在水浴温度50℃，转速30r/min磁力搅拌下用注射器将油相缓慢注入水相中，然后抽真空10min，即得含药7.5mg/ml的产品。或(3)在上述β-榄香烯脂质体混悬液中加入25％海藻糖，经冷冻干燥即得β-榄香烯脂质体粉末，临用前用水稀释即可迅速溶解。该制备方法得到的脂质体粒径约为100nm，可用于口服或注射给药。
实施例10：
β-榄香烯乳剂制备：(1)称取大豆油180g，蛋黄磷脂15g，TPGS 35g，β-榄香烯原料药10g置于水浴中加热搅拌熔融，保持温度70℃，作为油相；(2)称取Poloxamer1883.0g及聚乙二醇40050g加入到适量注射用水中，加热搅拌使其溶解，保持温度70℃，作为水相。在搅拌下将水相滴入油相中，继续搅拌，形成初乳；(3)初乳经700bar高压乳匀2次，迅速冷却固化即可得到10mg/mL的β-榄香烯乳液，该乳剂的粒度小于100nm，可用于口服或注射给药。
实施例11：
注射用β-榄香烯微乳剂制备：(1)称取中链油(MCT)100g，大豆磷脂15g，油酸2.5g，β-榄香烯原料药8.5g置于水浴中加热搅拌熔融，保持温度75℃，作为油相；(2)称取Poloxamer1883.0g，吐温-802.0g及甘油85g加入到适量注射用水中，加热搅拌使其溶解，保持温度75℃，作为水相。在搅拌下将水相滴入油相中，继续搅拌，即形成β-榄香烯微乳；或(3)在上述β-榄香烯微乳液中加入20％葡萄糖，经冷冻干燥即得注射用β-榄香烯微乳固体粉末，临用前用水稀释即可迅速溶解。
实施例12：
β-榄香烯纳米脂质载体制备：(1)称取单硬脂酸甘油酯62.5g，大豆油25.5g，HS-1575g，油酸1.0g，β-榄香烯5.0g置于水浴中加热搅拌熔融，保持温度75℃，作为油相；(2)称取poloxamer1885.0g加入到适量注射用水中，加热搅拌使其溶解，保持温度75℃，作为水相。在搅拌下将水相滴入油相中，继续搅拌，形成初乳；(3)初乳经1200bar高压乳匀6次，迅速冷却固化即可得到β-榄香烯纳米脂质载体混悬液；或(4)在上述β-榄香烯纳米脂质载体混悬液中加入15％甘露醇，经喷雾干燥即得注射用β-榄香烯纳米脂质载体固体粉末，临用前用水稀释即可迅速溶解。喷雾干燥条件：入口温度150℃，出口温度85℃，风量100％，流速0.01％，产率37.8％。该制剂可用于口服或注射给药，具有一定的缓释效应。
实施例13：
β-榄香烯固体脂质纳米粒制备：(1)称取硬脂酸95.0g，大豆磷脂25g，油酸3.0g，β-榄香烯原料药7.5g，置于水浴中加热搅拌熔融，保持温度85℃，作为油相；(2)称取Poloxamer1885.0g，TPGS 18g加入到适量注射用水中，加热搅拌使其溶解，保持温度85℃，作为水相。在搅拌下将水相滴入油相中，继续搅拌，形成初乳；(3)初乳经800bar高压乳匀7次，迅速冷却固化即可得到β-榄香烯固体脂质纳米粒混悬液；或(4)在上述β-榄香烯固体脂质纳米粒混悬液中加入15％蔗糖，经真空冷冻干燥即得注射用β-榄香烯固体脂质纳米粒固体粉末，临用前用水稀释即可迅速溶解。该制剂可用于口服或注射给药，具有一定的缓释效应。
实施例14：
β-榄香烯自乳化软胶囊剂制备：称取β-榄香烯原料药10.0g加入丙二醇30.0g，40℃超声使其溶解后，加入油酸乙酯25.0g，吐温-8545.0g搅拌均匀后制成软胶囊。
实施例15：
β-榄香烯透皮贴剂制备：称取β-榄香烯5.0g，复合促渗剂氮酮15g，薄荷脑30g，丙二醇50g作为潜溶剂，研磨均匀后，加入丙烯酸酯共聚物至100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC膜上，70℃干燥后成透明固体分散薄片。
实施例16：
β-榄香烯脂质体喷雾剂制备：称取大豆卵磷脂37.5g，胆固醇2.5g，油酸0.3g，氮酮0.01g，维生素E 0.03g，薄荷油0.3g，β-榄香烯8.0g加入40mL乙醇，加热搅拌至完全溶解，将乙醇药物溶液加入高速搅拌(3000r/min)的160mL水中，在氮气保护的条件下持续搅拌30min后，经700bar高压乳匀机匀质5次，即得到β-榄香烯脂质体溶液。用干燥的G6垂熔玻璃滤器过滤，分装至喷雾剂瓶中，即得β-榄香烯脂质体喷雾剂。
实施例17：
β-榄香烯栓剂制备：称取硬脂酸18g和半合成脂肪酸酯25g，在65℃水浴中加热熔化。称取β-榄香烯9.5g分三次加入熔化的基质中，不断搅拌使药物均匀分散，待此混合物呈粘稠状态时，灌入已涂有润滑剂的模型内，冷却凝固后削去模口上溢出部分，脱模，即得。
实施例18：
β-榄香烯纳米微球制备：称取β-榄香烯5.0g加入到浓度为7％的聚乳酸或乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液中，超声分散制成混悬液，然后将混悬液缓慢滴加到浓度为2.5％的聚乙二醇水溶液中，室温下2h使二氯甲烷挥发完全，通过真空抽滤收集微球，蒸馏水洗涤5次，于室温下真空干燥48h后即得β-榄香烯微球半成品，与其他溶剂复配后即可制成注射剂或植入剂。
实施例19：
β-榄香烯纳米脂质体滴鼻剂制备：称取大豆卵磷脂2.0g，胆固醇1.0g，胆酸钠0.01g及β-榄香烯0.85g溶于40mL氯仿溶液中，65℃减压蒸发形成类脂膜，加入40mL的磷酸缓冲液震荡溶解，调节pH值为6.0，加入0.1g硬脂酸胺，0.05g吐温-80，得到β-榄香烯脂质体分散液，经800bar高压乳匀机匀质7次后，得到粒径小于100nm的脂质体混悬液，向其中加入0.8g磷脂酰甘油后即得到鼻腔给药制剂。
Claims (9)
1、一种高纯度β-榄香烯的简单制备方法，其特征在于将含有β-榄香烯天然植物的根茎叶花籽进行挥发油的提取，经过真空精馏后得到较高纯度的β-榄香烯，继而采用乙醇萃取法和硝酸银络合萃取法除去其它杂质，最终通过减压蒸馏或精馏后得到含量在95.0％～99.9％的β-榄香烯原料药。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于该制备方法一包含以下步骤：
a.以含有β-榄香烯天然植物的根茎叶花籽为原料，其主要包括莪术的块茎或块根、香茅草的鲜叶和一枝黄花的根、茎、叶、花和籽；
b.将以上天然植物的特定部位采用水蒸气蒸馏，溶剂萃取，超声提取或超临界萃取等方法进行提取，得到含有β-榄香烯1.0％以上(重量百分比)的挥发油原料；
c.将b所得的原料放入精密分馏塔塔釜内进行精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜的温度为110℃～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为1∶1～5∶1之间，收集温度在77℃～82℃的馏分，得到含量为16％～60％的β-榄香烯；
d.将c所得馏分用二倍体积量以上浓度为50％～80％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相；
e.将d步骤所得油相用等体积浓度为1～4mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩，得到含量在60％～95％(重量百分比)的β-榄香烯样品；
f.将e步骤所得β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏或精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜温度为115℃～126℃，收集温度为63℃～80℃的馏分，得到含量在95.0％～99.9％(重量百分比)的β-榄香烯。
3、权利要求1所述的制备方法，其特征在于该制备方法二包含以下步骤：
a.以含有β-榄香烯天然植物的根茎叶花籽为原料，其主要包括莪术的块茎或块根、香茅草的鲜叶和一枝黄花的根、茎、叶、花和籽；
b.将以上天然植物的特定部位采用水蒸气蒸馏，溶剂萃取，超声提取或超临界萃取等方法进行提取，得到含有β-榄香烯1.0％以上(重量百分比)的挥发油原料；
c.将b所得的原料放入精密分馏塔塔釜内进行精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜的温度为110℃～124℃，在回流比为1∶1时，除去温度在75℃以下的杂质馏分；控制回流比为1∶1～5∶1之间，收集温度在77℃～82℃的馏分，得到含量为16.0％～60.0％的β-榄香烯；
d.将c步骤所得馏分用等体积浓度为1～4mol/L硝酸银的水溶液萃取三次，分液取下层水相，继续用等体积的正己烷萃取三次，将上层正己烷减压浓缩；
e.将d所得油相用二倍体积量以上浓度为50％～80％乙醇水溶液萃取三次，收集上层油相，得到含量在60％～95％(重量百分比)的β-榄香烯样品；
f.将e步骤所得β-榄香烯样品为原料，依次重复d、e步骤的操作，最终将所得样品采用高真空度油泵进行减压蒸馏或精馏，控制真空度为1～7mm Hg，塔釜温度为115℃～126℃，收集温度为63℃～80℃的馏分，得到含量在95.0％～99.9％(重量百分比)的β-榄香烯。
4、根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于含有β-榄香烯天然植物的根茎叶花籽原料包括莪术的块茎或块根、香茅草的叶片和一枝黄花的根、茎、叶、花和籽；精馏以及减压蒸馏操作中的真空度均为1～7mmHg。
5、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤b采用不同挥发油提取方法得到β-榄香烯的含量在1.0％以上，即所有含量在1％以上的β-榄香烯的样品均可采用该方法得到高纯β-榄香烯产品；
步骤c中精馏塔以3×3mm不锈钢网卷为填料，回流比控制在1∶1～5∶1，塔釜的温度范围为110℃～124℃，精馏收集馏分的温度为77℃～82℃，精馏所得到的β-榄香烯含量为16％～60％之间；
步骤d中萃取所用的方法是乙醇水溶液萃取法，每次萃取所用乙醇水溶液的量为二倍体积量以上c步骤所得馏分，乙醇溶液萃取法中所用“二倍体积量以上”是指包含二倍体积量和二倍体积量以上的所有体积倍数，萃取所用乙醇水溶液的浓度为50％～80％；
步骤e中萃取所用方法为硝酸银水溶液络合萃取和正己烷反萃取方法相结合，萃取所用硝酸银的浓度为1～4mol/L，本步骤所得样品β-榄香烯含量在60％～95％之间；
步骤f是在e步骤所得样品基础上严格按照d和e步骤中相同的方法进行重复操作，萃取最终的样品需要经过减压蒸馏或精馏操作来纯化，蒸馏塔或精馏塔的温度为115℃～126℃，收集馏分的温度为63℃～80℃。
6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤b采用不同挥发油提取方法得到β-榄香烯的含量在1.0％以上，即所有含量在1％以上的β-榄香烯的样品均可采用该方法得到高纯β-榄香烯产品；
步骤c中精馏塔以3×3mm不锈钢网卷为填料，回流比控制在1∶1～5∶1，塔釜的温度范围为110℃～124℃，精馏收集馏分的温度为77℃～82℃，精馏所得到的β-榄香烯含量为16％～60％之间；
步骤d中萃取所用方法为硝酸银水溶液络合萃取和正己烷反萃取方法相结合，萃取所用硝酸银的浓度为1～4mol/L，本步骤所得样品β-榄香烯含量在60％～95％之间；
步骤e中萃取所用的方法是乙醇水溶液萃取法，每次萃取所用乙醇水溶液的量为二倍体积量以上c步骤所得馏分，乙醇溶液萃取法中所用“二倍体积量以上”是指包含二倍体积量和二倍体积量以上的所有体积倍数，萃取所用乙醇水溶液的浓度为50％～80％；
步骤f是在e步骤所得样品基础上严格按照d和e步骤中相同的方法进行重复操作，萃取最终的样品需要经过减压蒸馏或精馏操作来纯化，蒸馏塔或精馏塔的温度为115℃～126℃，收集馏分的温度为63℃～80℃。
7、根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于各步骤萃取方法中均采用三次萃取法，最终制备所得β-榄香烯的含量为95.0％～99.9％。
8、根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于c步骤的操作可以省去，将b步骤获得的挥发油原料经过两次或两次以上d、e步骤的重复操作，最终在f步骤的处理下，同样可以得到95.0％～99.9％的β-榄香烯产品。
9、根据权利要求7或8所述的制备方法，制得的原料可与药学上可以接受的辅料制成口服给药常规以及缓、控释制剂，非胃肠道给药的常规或缓控释、靶向制剂。
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