CN102648200A - 用于治疗cns病症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8h)-酮 - Google Patents
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Abstract
本发明提供PAK抑制剂及利用PAK抑制剂治疗CNS病症例如神经精神病症的方法。
Description
交叉引用
本申请主张2009年10月9日递交的美国临时申请第61/250,262号及2010年6月9日递交的美国临时申请第61/353,054号的权利，这些申请均以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
中枢神经系统(CNS)病症的特征为多种衰弱性情感及认知障碍。举例而言，患阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)个体的临床征象为进行性认知退化。全球约2400万人患有痴呆症，这些病例中的60％归因于阿兹海默氏病。
其他CNS病症包括例如情感障碍、年龄相关的认知衰退、及神经病症(例如癫痫症、精神分裂症、易脆X染色体症候群智力迟钝症候群(Fragile X mental retardationsyndrome)及亨廷顿氏病(Huntington′s disease))。CNS病症的影响对罹病者以及其家庭的生活质量具毁灭性。此外，CNS病症强加给社会巨大的健康照护负担。已将许多CNS病症以及影响认知功能的其他病状与树突棘的形态及/或密度的变化相关联，树突棘为神经元的树突轴的膜状突起，其充当突触形成、维持及功能的高度特殊化结构。
发明简述
本申请描述了治疗罹患CNS病症的个体的化合物、组合物及方法，所述CNS病症为例如(仅举例而言)精神分裂症、易脆X染色体症候群(Fragile X Syndrome，FXS)、临床抑郁症、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、神经纤维瘤、阿兹海默氏病、癫痫症、自闭症谱系障碍(autism spectrumdisorder)、智力迟钝、唐氏症候群(Down′s syndrome)或其类似病症，所述治疗通过向个体施用包含治疗有效量的如本文所述的p21活化激酶(PAK)抑制剂(例如PAK1、PAK2、PAK3或PAK4的抑制剂)的药物组合物来达成。显示PAK活化在棘形态发生方面起关键作用。在一些情况下，降低PAK活性会减少、防止或逆转棘形态发生的缺陷。在一些实施例中，施用第I组PAK(PAK1、PAK2及/或PAK3)及/或第II组PAK(PAK4、PAK5及/或PAK6)中的一种或多种的抑制剂来补救罹患树突棘形态、密度及/或功能异常的病状的个体中的棘形态发生缺陷，所述异常包括(但不限于)异常棘密度、棘尺寸、棘形状、棘可塑性、棘活动力、或使突触功能、认知及/或行为改善的棘可塑性。
一方面，本发明提供一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
R7为
其中环T为芳基或杂芳基环；
R3为经取代或未经取代的环烷基、经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂芳基、或经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂环烷基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或R9；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、
-OR10、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0至8；且
s为0至4。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环T为芳基环。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环T为杂芳基环。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环T选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3为C键联的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3为经取代或未经取代的的C键联的杂芳基。在另一实施方案中，R3为经取代或未经取代的环烷基。在另一实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式II结构的化合物：
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式III结构的化合物：
其中s1为0至3。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式IV结构的式III化合物：
其中s1为0至4。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式V结构的式III化合物：
其中s1为0至4。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式Va结构的式III化合物：
其中s1为0至4。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式Vb结构的式III化合物：
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R3选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中
为：
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R5为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷基、-OR10、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、
-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为-N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为-OR10。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R4独立地为卤素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷氧基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中s为0。
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的杂烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基烷基。在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。
本发明提供包含治疗有效量的式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物及药学上可接受的载剂的药物组合物，其中式I-XV化合物如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供治疗CNS病症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的式I-XV化合物，其中式I-XV化合物如本文所述。
在一些实施方案中，本发明亦提供治疗神经精神病状的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的式I-XV化合物，其中式I-XV化合物如本文所述。
在一些实施方案中，本发明亦提供治疗神经退化病症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的式I-XV化合物，其中式I-XV化合物如本文所述。
在一些实施方案中，本发明亦提供治疗神经发育病症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的式I-XV化合物，其中式I-XV化合物如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供调节p21活化激酶的方法，其包含使p21活化激酶与式I-XV化合物接触。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆为p21活化激酶抑制剂。在一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6中的一种或多种。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1、PAK2或PAK3中的一种或多种。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1及PAK3。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1及PAK2。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1、PAK2及PAK3。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1及PAK4。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1、PAK2、PAK3及PAK4。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK1。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK2。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK3。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆抑制PAK4。
在以上任何方法的一些实施方案中，治疗有效量的任何式I-XV化合物皆使一或多种第I组p21活化激酶实质上完全受抑制。
在以上任何方法的一些实施方案中，治疗有效量的任何式I-XV化合物皆使一或多种第I组p21活化激酶部分受抑制。
在一实施方案中，CNS病症为神经退化病症、神经发育病症或神经精神病症。
在以上任何方法的一些实施方案中，神经精神病症为精神病症、情感障碍或认知障碍。
在以上任何方法的一些实施方案中，CNS病症为精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障碍(schizoaffectivedisorder)、类精神分裂症、阿兹海默氏病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍、与停经相关的认知衰退、帕金森氏病、亨廷顿氏病、物质滥用及物质依赖、易脆X染色体症候群、瑞特氏症候群(Rett′s syndrome)、安琪曼症候群(Angelman Syndrome)、亚斯伯格氏症候群(Asperger′sSyndrome)、自闭症、自闭症谱系障碍、神经纤维瘤I、神经纤维瘤II、结节性硬化症、临床抑郁症、躁郁症、躁症、癫痫症、智力迟钝、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease)、海绵状脑炎、拉弗拉病(Laforadisease)、枫糖浆尿病(Maple syrup urine disease)、母体苯酮尿症、非典型苯酮尿症、广泛性焦虑症、罗威症候群(Lowe Syndrome)、特纳症候群(Turner Syndrome)、强迫症、恐慌症、恐惧症、创伤后压力症、神经性厌食症及神经性贪食症。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节树突棘形态或突触功能。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节树突棘密度。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节树突棘长度。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节树突棘颈部直径。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节树突棘头部体积。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节树突棘头部直径。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节成熟棘的数目与未成熟棘的数目的比率。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节棘头部直径与棘长度的比率。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆调节突触功能。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆使与CNS病症相关的异常基线突触传递正常化或部分正常化。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆使与CNS病症相关的异常突触可塑性正常化或部分正常化。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆使与CNS病症相关的异常长时程抑制(longterm depression，LTD)正常化或部分正常化。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆使与CNS病症相关的异常长时程增强(long term potentiation，LTP)正常化或部分正常化。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆使与例如神经精神病症的CNS病症相关的异常感觉运动门控正常化或部分正常化。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆减轻或逆转与CNS病症相关的负性症状。在一些此类实施方案中，与CNS病症相关的负性症状为无社交能力、情感迟钝、无动机、失语症、兴致缺乏或心境烦躁不安。在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆减轻或逆转与CNS病症相关的正性症状。在一些此类实施方案中，与CNS病症相关的正性症状为听幻觉、视幻觉或触幻觉。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆减轻或逆转与CNS病症相关的认知症状。在一些此类实施方案中，与CNS病症相关的认知症状为执行功能、理解、推断、决策、计划、学习或记忆障碍。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆阻止或延迟与CNS病症相关的认知障碍的进程。在一些此类实施方案中，认知障碍为轻度认知障碍。在一些实施方案中，认知障碍与阿兹海默氏病相关。
在以上任何方法的一些实施方案中，任何式I-XV化合物皆减轻或逆转与CNS病症相关的行为症状。在一些此类实施方案中，行为症状包括例如重复行为(机械性重复)、过度敏感、活动过度、社交互动障碍、自闭或其类似症状。
在以上任何方法的一些实施方案中，所述方法进一步包含施用减轻一种或多种与CNS病症相关的症状的第二治疗剂。
在一些实施方案中，所述第二治疗剂为抗精神病药物、认知增强剂、第I组mGluR拮抗剂、mGluR5拮抗剂、mGluR5增效剂、益智剂、α7烟碱受体激动剂、别构α7烟碱受体增效剂、益智剂、营养剂、抗氧化剂、神经保护剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂或Aβ抗体。
在一些实施方案中，向有需要的个体施用治疗有效量的任何式I-XV化合物会改善以下一种或多种：该个体的MATRICS认知计分、威斯康辛卡片分类测试(WisconsinCard Sort test)计分、简易智力状态检查(Mini-Mental StateExam，MMSE)计分、阿兹海默氏病评估量表-认知(ADAS-cog)量表计分、ADAS-Behav计分或修订版霍普金斯语言学习测试(Hopkins Verbal Learning Test Revised)计分。
本发明提供逆转与CNS病症相关的皮质额叶功能低下(cortical hypofrontality)的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的任何式I-XV化合物。本发明提供减少、稳定或逆转与CNS病症相关的神经元凋亡(neuronalwithering)及/或突触功能丧失的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的任何式I-XV化合物。本发明提供减少、稳定或逆转脑中与CNS病症相关的神经组织萎缩或退化的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的任何式I-XV化合物。
本发明提供抑制一或多种p21活化激酶的活性的方法，其包含使所述一或多种p21活化激酶与任何式I-XV化合物接触。在一些实施方案中，一或多种p21活化激酶于体外与任何式I-XV化合物接触。在一些实施例中，一或多种p21活化激酶于体内与任何式I-XV化合物接触。
本发明提供任何式I-XV化合物在制造用于治疗CNS病症的药物中的应用。
如本文所用的，任何式I-XV化合物包括式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物。
附图说明
在所附的权利要求书中详细地阐明了本发明的新特征。通过参考以下阐述了利用本发明原理的说明性实施方案的详细描述和附图，将会更好地理解本发明的特征和优点。在这些附图中：
图1描绘了树突棘的示意形状。
图2描绘了小分子PAK抑制剂对树突棘头部直径的调节。
图3描绘了小分子PAK抑制剂对树突棘长度的调节。
发明详述
本发明提供通过向有需要的个体施用某些p 21活化激酶的抑制剂来治疗CNS病状的方法。这些激酶抑制剂为PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6激酶中的一种或多种的抑制剂。在某些实施方案中，个体经诊断患有或疑似罹患p21活化激酶介导的CNS病症，例如神经精神及/或神经退化及/或神经发育疾病或病状。在一些情况下，本发明提供治疗特征为异常树突棘形态及/或棘密度及/或棘长度及/或棘厚度的病状的方法，其包含通过向诊断患有或疑似罹患CNS病症(例如精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症、阿兹海默氏病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍、与停经相关的认知衰退、帕金森氏病、亨廷顿氏病、物质滥用及物质依赖、易脆X染色体症候群、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亚斯伯格氏症候群、自闭症、自闭症谱系障碍、神经纤维瘤I、神经纤维瘤II、结节性硬化症、临床抑郁症、躁郁症、躁症、癫痫症、智力迟钝、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病、海绵状脑炎、拉弗拉病、枫糖浆尿病、母体苯酮尿症、非典型苯酮尿症、广泛性焦虑症、特纳症候群、罗威症候群、强迫症、恐慌症、恐惧症、创伤后压力症、神经性厌食症及神经性贪食症)的个体施用治疗有效量的PAK抑制剂来抑制PAK活性。
如本文提及的许多研究中所述，许多CNS病症的特征为异常树突棘形态、棘尺寸、棘可塑性及/或棘密度。已知PAK激酶活性涉及棘形态发生、成熟及维持中。参见例如Kreis等人(2007)，J Biol Chem，282(29)：21497-21506；Hayashi等人(2007)，Proc Natl Acad Sci U S A.，104(27)：11489-11494；Hayashi等人(2004)，Neuron，42(5)：773-787；Penzes等人(2003)，Neuron，37：263-274。在一些实施方案中，抑制或部分抑制一种或多种PAK使异常树突棘形态及/或突触功能正常化。由本发明所述方法治疗的CNS病症包括(但不限于)精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症、阿兹海默氏病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍、与停经相关的认知衰退、帕金森氏病、亨廷顿氏病、物质滥用及物质依赖、易脆X染色体症候群、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亚斯伯格氏症候群、自闭症、自闭症谱系障碍、神经纤维瘤I、神经纤维瘤II、结节性硬化症、临床抑郁症、躁郁症、躁症、癫痫症、智力迟钝、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病、海绵状脑炎、拉弗拉病、枫糖浆尿病、母体苯酮尿症、非典型苯酮尿症、广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、恐惧症、创伤后压力症、神经性厌食症及神经性贪食症。
在一些情况下，CNS病症与异常树突棘形态、棘尺寸、棘可塑性、棘活动力、棘密度及/或异常突触功能相关。在一些情况下，PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5及/或PAK6激酶中的一种或多种的活化涉及缺陷性棘形态发生、成熟及维持中。本文描述遏制或降低与本文所述的CNS病症相关的PAK活性(例如通过施用补救棘形态、尺寸、可塑性、棘活动力及/或密度的缺陷的PAK抑制剂)的方法。因此，在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患CNS病症的个体，其中所述疾病与异常树突棘密度、棘尺寸、棘可塑性、棘形态、棘可塑性或棘活动力相关。
在一些实施方案中，一种或多种本文所述p21活化激酶的任何抑制剂皆逆转或部分逆转与CNS病症相关的树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能的缺陷。在一些实施方案中，调节树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能会减轻或逆转与例如精神病状的CNS病症相关的认知障碍及/或负性行为症状(例如社交退缩、兴致缺乏或其类似症状)。在一些实施方案中，调节树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能会阻止或延迟与CNS病症相关的认知障碍的进程及/或身体功能的丧失。
在一些情况下，脑细胞中的细胞变化对CNS病症的发病机制有贡献。在一些情况下，脑中的异常树突棘密度对CNS病症的发病机制有贡献。在一些情况下，异常树突棘形态对CNS病症的发病机制有贡献。在一些情况下，在青春期树突棘或突触的异常修剪(pruning)对CNS病症的发病机制有贡献。在一些情况下，异常突触功能对CNS病症的发病机制有贡献。在一些情况下，一种或多种PAK的活化与异常树突棘密度及/或树突形态及/或突触功能相关且对CNS病症的发病机制有贡献。在一些情况下，调节PAK活性(例如减弱、抑制或部分抑制PAK活性)会逆转或减少异常树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能。在某些实施方案中，调节一种或多种第I组PAK(PAK1、PAK2及/或PAK3中的一种或多种)的活性会逆转或减少与CNS病症相关的异常树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能。
如下所述，异常树突棘形态及/或密度已见于许多CNS病症中。因此，在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患与异常树突棘密度、棘尺寸、棘可塑性、棘形态或棘活动力相关的CNS病症的个体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患CNS病症，例如于例如本文实施例10及实施例19中所述的精神病症的个体。精神病症的实例包括(但不限于)精神分裂症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、短期性精神病症、妄想症、共有型精神病症(感应性精神病(Folie a Deux))、物质诱发的精神病及一般医学病状所致的精神病。参见例如Black等人(2004)，Am J Psychiatry，161：742-744；Broadbelt等人(2002)，Schizophr Res，58：75-81；Glantz等人(2000)，ArchGen Psychiatry 57：65-73；及Kalus等人(2000)，Neuroreport，11：3621-3625。在一些情况下，异常棘形态发生与精神分裂症症状的负性症状(例如无社交能力、情感迟钝、无动机、失语症、兴致缺乏或心境烦躁不安)及/或认知障碍相关。在一些情况下，异常棘形态发生与精神分裂症症状的正性症状及行为变化(例如社交退缩、人格解体、食欲不振、卫生能力丧失(loss of hygiene)、妄想、幻觉、感觉受外力控制或其类似行为变化)相关。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患情感障碍的个体。情感障碍的实例包括(但不限于)临床抑郁症(如例如本文实施例12中所述)、躁郁症、循环性精神病(cyclothymia)及心境恶劣。参见例如Hajszan等人(2005)，Eur J Neurosci，21：1299-1303；Law等人(2004)Am JPsychiatry，161(10)：1848-1855；Norrholm等人(2001)，Synapse，42：151-163；及Rosoklija等人(2000)，Arch Gen Psychiatry，57：349-356。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患神经退化病症(例如帕金森氏病、阿兹海默氏病(如例如本文实施例12中所述)或其类似病症)的个体。参见例如Dickstein等人(2007)，Aging Cell，6：275-284；及Page等人(2002)，Neuroscience Letters，317：37-41。在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患或疑似患有轻度认知障碍(MCI)的个体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于阻止或延迟罹患或疑似患有轻度认知障碍(MCI)的个体中轻度认知障碍(MCI)至早期痴呆症、中期痴呆症或晚期痴呆症的进程。在一些情况下，阿兹海默氏病与异常树突棘形态、棘尺寸、棘可塑性、棘活动力、棘密度及/或异常突触功能相关。在一些情况下，可溶性Aβ二聚体及/或寡聚物增强突触处PAK激酶活性。在一些情况下，Aβ斑块及/或不溶性Aβ聚集体增强突触处PAK激酶活性。在一些情况下，PAK激酶活性增强与缺陷性棘形态发生、成熟及维持相关。在一些情况下，PAK抑制剂在诊断患有阿兹海默氏病的患者中在可检测到Aβ斑块之前即可逆转突触功能及可塑性的缺陷。在一些实施方案中，PAK抑制剂逆转由可溶性Aβ二聚体及/或寡聚物诱导的突触形态、突触传递及/或突触可塑性的缺陷。在一些实施方案中，PAK抑制剂逆转由Aβ寡聚物及/或含Aβ斑块诱导的突触形态、突触传递及/或突触可塑性的缺陷。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患如例如本文实施例20中所述的癫痫症的个体。参见例如Wong(2005)，Epilepsy and Behavior，7：569-577；Swann等人(2000)，Hippocampus，10：617-625；及Ji ang等人(1998)，JNeurosci，18(20)：8356-8368。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患帕金森氏病或亨廷顿氏病的个体。参见例如Neely等人(2007)，Neuroscience，149(2)：457-464；Spires等人(2004)，Eur J Neurosci，19：2799-2807；Klapstein等人(2001)，JNeurophysiol，86：2667-2677；Ferrante等人(1991)，JNeurosci，11：3877-3887；及Graveland等人(1985)，Science，227：770-773。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患智力迟钝、易脆X染色体症候群症候群、自闭症谱系障碍或其类似病症的个体。自闭症谱系障碍的实例包括(但不限于)瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亚斯伯格氏症候群、易脆X染色体症候群症候群或结节性硬化症。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患智力迟钝的个体。智力迟钝为一种特征为认知功能显著受损及适应性行为有缺陷的病症。智力迟钝常定义为智商(IQ)计分小于70。在一些情况下，智力迟钝为唐氏症候群、胎儿酒精症候群、克莱恩费特氏症候群(Klinefelter′ssyndrome)、先天性甲状腺功能低下、威廉氏症候群(Williams syndrome)、史-李-欧症候群(Smith-Lemli-Opitzsyndrome)、普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)、费伦-麦克德米德症候群(Phelan-McDermid syndrome)、莫厄特-威尔逊症候群(Mowat-Wilson syndrome)、纤毛病变(ciliopathy)或罗威症候群。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患神经纤维瘤的个体。神经纤维瘤(NF)，亦称为冯锐克林氏病(von Recklinghaus disease)，其为一种神经组织产生肿瘤(亦即神经纤维瘤、眼神经胶质瘤或其类似肿瘤)的自体显性遗传遗传性病症。NF1患者展现许多不同疾病症状，包括形成神经系统肿瘤的风险增加及认知缺陷，例如视觉空间功能、注意力及运动协调的缺陷。
NF具有第1型或第2型。如本文所用的NF包括第1型NF及第2型NF。在一些情况下，第1型NF为遗传性NF或由神经纤维瘤蛋白(neurofibromin)的自发突变产生。在一些情况下，第1型NF与受疾病影响的个体的学习障碍相关。在一些情况下，疾病与局部意识丧失型癫痫(partial absenceseizure)病症相关。在一些情况下，第1型NF与语言能力较差、视觉空间技能较差、学习障碍(例如注意力不足过动症)、头痛、癫痫症或其类似症状相关。
第2型NF为遗传性NF或由默林蛋白(merlin)的自发突变产生。在一些情况下，第2型NF导致听力丧失、耳鸣、头痛、癫痫症、白内障及/或视网膜异常、麻痹及/或学习障碍的症状。NF1及NF2患者形成神经系统肿瘤的风险增加。在第1型患者中，此肿瘤包括皮肤及蔓状神经纤维瘤、恶性周边神经鞘肿瘤(MPNST)及其他恶性肿瘤，而第2型患者可能形成多种颅肿瘤及脊椎肿瘤。
在一些情况下，与NF有关的发育障碍及/或行为问题与树突棘形态异常及/或树突棘密度异常及/或突触功能异常相关。在一些情况下，树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能的异常与p21活化激酶(PAK)的活化相关。在一些情况下，调节PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)会减轻、逆转或减少树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能的异常，藉此逆转或部分逆转与NF相关的发育障碍及/或行为问题。在一些情况下，调节PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)会减轻、逆转或减少树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能的异常，藉此减少诊断患有NF的个体的癫痫发作发生。在一些情况下，调节PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)会减轻、逆转或减少树突棘形态及/或树突棘密度及/或突触功能的异常，藉此减少或逆转与NF相关的学习障碍。在一些情况下，调节PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)会减轻、逆转或减少与NF相关的认知缺陷。在一些情况下，调节PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)会减轻、逆转或减少与NF相关的学习障碍及/或癫痫症及/或任何其他症状。在一些情况下，调节PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)会减轻、逆转或减少与NF相关的肿瘤形成的发生率。
在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗罹患癫痫症、尼曼-匹克二氏病、海绵状脑炎、拉弗拉病、枫糖浆尿病、母体苯酮尿症、非典型苯酮尿症、年龄相关的认知衰退及与停经相关的认知衰退的个体。
在一些情况下，CNS病症的形成与遗传组分相关。已鉴别出CNS病症的某些风险等位基因及基因。举例而言，对于阿兹海默氏病，风险等位基因及基因包括类淀粉前驱蛋白(APP)中的突变基因、早老素(presenilin)1及2中的突变基因、ε4等位基因、12q的短链聚合区(telomeric region)中的91bp等位基因、脂蛋白元E-4(Apolipoprotein E-4，APOE4)基因、SORL1基因、络丝蛋白(reelin)基因或其类似基因。举例而言，在一些情况下，精神分裂症的形成与DISC1基因中的突变相关。在一些情况下，CNS病症的病源学中涉及若干风险等位基因或基因。在一些情况下，CNS病症在家族中世代相传且该疾患存在易患性(predisposition)或易感性(vulnerability)。在一些情况下，遗传、家族及环境因素的组合在疾病症状的表现方面起作用。在一些情况下，导致易患CNS病症的基因突变会引起疾病早期发作。
树突棘
树突棘为神经元树突的小膜状突起，其充当突触形成、维持及/或功能的特殊化结构。树突棘的尺寸及形状不同。在一些情况下，棘具有形状不同的球形头部(棘头)及将棘头与树突轴连接的细颈。在一些情况下，棘数目及形状系由生理学及病理学事件调控。在一些情况下，树突棘头部为突触接触的部位。在一些情况下，树突棘轴为突触接触的部位。图1显示树突棘的不同形状的实例。树突棘具「塑性”。换言的，棘为动态的且在受高度调控的过程中其形状、体积及数目可以不断变化。在一些情况下，棘形状、体积、长度、厚度或数目在数小时内发生变化。在一些情况下，棘形状、体积、长度、厚度或数目在数分钟内发生变化。在一些情况下，对突触传递及/或突触可塑性的诱导做出反应，棘形状、体积、长度、厚度或数目发生变化。举例而言，树突棘为无头的(如例如图1a中所示的丝状伪足(filopodia))、细的(例如如图1b中所示)、粗短的(例如如图1c中所示)、蕈形的(具有门把形头与粗颈，例如如图1d中所示)、椭球形的(具有长球形头与细颈，例如如图1e中所示)、扁平的(扁平头与细颈，例如如图1f中所示)或分枝的(例如如图1g中所示)。
在一些情况下，成熟棘具有形状可变且直径为约0.5-2μm的球形尖端或头部，经由0.1-1μm长的细茎与母树突连接。在一些情况下，未成熟树突棘为丝状伪足样，长度为1.5-4μm且不可检测到棘头。在一些情况下，棘密度在1微米树突长度1至10个棘的范围内，且随棘及/或神经元细胞的成熟期而变化。在一些情况下，在中型多棘神经元(medium spiny neuron)中，树突棘密度在每10微米1至40个棘的范围内。
在一些情况下，树突棘头部的形状决定突触功能。已描述神经疾病中树突棘形态及/或功能的缺陷。仅举例而言，在精神分裂症患者的锥体神经元中已显示树突棘密度降低(Glanz及Lewis，Arch Gen Psychiatry，2000：57：65-73)。在另一实例中，易脆X染色体症候群智力迟钝患者的神经元显示树突棘总密度显著增加，以及「未成熟”丝状伪足样棘的比例增加及「成熟”蕈形棘相应减少(Irvin等人Cerebral Cortex，2000；10：1038-1044)。在许多状况下，人脑样本中所见的树突棘缺陷已于与缺陷性突触功能及/或可塑性相关联的啮齿动物疾病模型中重现。在一些情况下，棘头直径较大的树突棘相较于头部直径较小的树突棘可形成较稳定的突触。在一些情况下，蕈形棘头与正常或部分正常的突触功能相关。在一些情况下，相较于棘头尺寸、棘头体积及/或棘头直径较小的棘，蕈形棘为较健康的棘(例如具有正常或部分正常的突触)。在一些情况下，抑制或部分抑制PAK活性会使棘头直径及/或棘头体积增加及/或棘长度减小，藉此使得罹患或疑似罹患CNS病症的个体中的突触功能正常化或部分正常化。
p21活化激酶(PAK)
PAK构成丝氨酸-苏氨酸激酶家族，其由「传统的”或第I组PAK(包括PAK1、PAK2及PAK3)”及「非传统的”或第II组PAK(包括PAK4、PAK5及PAK6)”构成。参见例如Zhao等人(2005)，Biochem J，386：201-214。这些激酶在小GTPase Rac及/或Cdc42的下游发挥功能以调控多种细胞功能，包括树突形态发生及维持(参见例如Ethell等人(2005)，Prog in Neurobiol，75：161-205；Penzes等人(2003)，Neuron，37：263-274)、活动力、形态发生、血管生成及细胞凋亡(参见例如Bokoch等人2003，Annu.Rev.Biochem.，72：743；及Hofmann等人2004，J.Cell Sci.，117：4343)。GTP结合的Rac及/或Cdc42与非活性PAK结合，从而解除由PAK自体抑制功能域导致的空间约束，并/或允许PAK磷酸化及/或活化。已鉴别出众多充当活化PAK的标记物的磷酸化位点。
在一些情况下，PAK的上游效应子包括(但不限于)TrkB受体；NMDA受体；腺苷受体；雌激素受体；整合素(integrin)；EphB受体；CDK5；FMRP；Rho家族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括(但不限于)Rac1及Rac2)、Chp、TC10及Wrnch-1；鸟嘌呤核苷酸交换因子(“GEF”)，例如(但不限于)GEFT、α-p-21活化激酶相互作用交换因子(αPIX)、Kalirin-7及Tiam1；G蛋白偶合受体激酶相互作用蛋白1(GIT1)；及神经鞘胺醇(sphingosine)。
在一些情况下，PAK的下游效应子包括(但不限于)PAK激酶的作用底物，例如肌凝蛋白(Myosin)轻链激酶(MLCK)、调控性肌凝蛋白轻链(R-MLC)、肌凝蛋白I重链、肌凝蛋白II重链、肌凝蛋白VI、钙调蛋白结合蛋白(Caldesmon)、肌间线蛋白(Desmin)、Op18/微管不稳定蛋白(stathmin)、默林蛋白、细丝蛋白A(Filamin A)、LIM激酶(LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47phox、BAD、卡斯蛋白酶3(caspase 3)、雌激素及/或孕酮(progesterone)受体、RhoGEF、GEF-H1、NET1、Gαz、磷酸甘油酸变位酶-B(phosphoglycerate mutase-B)、RhoGDI、泌乳素(prolactin)、p41Arc、皮质肌动蛋白(cortactin)及/或极光激酶-A(Aurora-A)(参见例如Bokoch等人2003，Annu.Rev.Biochem.，72：743；及Hofmann等人2004，J.Cell Sci.，117：4343)。其他结合于细胞中的PAK的物质包括CIB、鞘脂(sphingolipid)、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)、G蛋白β及/或γ次单元、PIX/COOL、GIT/PKL、Nef、桩蛋白(Paxillin)、NESH、含SH3蛋白质(例如Nck及/或Grb2)、激酶(例如Akt、PDK1、PI3激酶/p85、Cdk5、Cdc2、Src激酶、Abl及/或蛋白激酶A(PKA))、及/或磷酸酶(例如磷酸酶PP2A、POPX1及/或POPX2)。
PAK抑制剂
本文描述治疗一种或多种与CNS病症相关的症状的PAK抑制剂。本文亦描述包含逆转或减轻一种或多种与CNS病症相关的认知障碍及/或痴呆症及/或负性症状及/或正性症状的PAK抑制剂(例如本文所述的PAK抑制剂化合物)的药物组合物。本文亦描述包含阻止或延迟与CNS病症相关的认知障碍及/或痴呆症及/或负性症状及/或正性症状的进程的PAK抑制剂(例如本文所述的PAK抑制剂化合物)的药物组合物。本文描述PAK抑制剂用于制造用以治疗CNS病症的一或多种症状的药物的用途。
在一些实施方案中，PAK抑制剂为第I组PAK抑制剂，其抑制例如一种或多种第I组PAK多肽，例如PAK1、PAK2及/或PAK3。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK1抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK2抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK3抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK3抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK2抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK4抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK2/PAK4抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK2/PAK3/PAK4抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂以同等或类似效能抑制所有3种第I组PAK同工酶(PAK1、PAK2及PAK3)。在一些实施方案中，PAK抑制剂为第II组PAK抑制剂，其抑制一种或多种第II组PAK多肽，例如PAK4、PAK5及/或PAK6。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK4抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK5抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK6抑制剂。
在某些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂降低或抑制PAK1、PAK2、PAK3及/或PAK4中的一种或多种的活性，而不影响PAK5及PAK6的活性。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂降低或抑制PAK1、PAK2及/或PAK3中的一种或多种的活性，而不影响PAK4、PAK5及/或PAK6的活性。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂降低或抑制PAK1、PAK2、PAK3中的一种或多种及/或PAK4、PAK5及/或PAK6中的一种或多种的活性。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂为一种或多种PAK的实质上完全抑制剂。如本文所用的“实质上完全抑制”指例如对一种或多种靶向PAK的抑制＞95％。在其他实施方案中，“实质上完全抑制”指例如对一种或多种靶向PAK的抑制＞90％。在一些其他实施方案中，“实质上完全抑制”指例如对一种或多种靶向PAK的抑制＞80％。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂为一种或多种PAK的部分抑制剂。如本文所用的“部分抑制”指例如对一种或多种靶向PAK的抑制为约40％至约60％。在其他实施方案中，“部分抑制”指例如对一种或多种靶向PAK的抑制为约50％至约70％。如本文所用，当PAK抑制剂实质上抑制或部分抑制某种PAK同工酶的活性，而不影响另一种同工酶的活性时，指例如当使不受影响的同工酶与其他实质上受抑制或部分受抑制的同工酶接触相同浓度的PAK抑制剂时，对该不受影响的同工酶的抑制小于约10％。在其他情况下，当PAK抑制剂实质上抑制或部分抑制某种PAK同工酶的活性，而不影响另一种同工酶的活性时，指例如当使不受影响的同工酶与其他实质上受抑制或部分受抑制的同工酶接触相同浓度的PAK抑制剂时，对该不受影响的同工酶的抑制小于约5％。在其他情况下，当PAK抑制剂实质上抑制或部分抑制某种PAK同工酶的活性，而不影响另一种同工酶的活性时，指例如当使不受影响的同工酶与其他实质上受抑制或部分受抑制的同工酶接触相同浓度的PAK抑制剂时，对该不受影响的同工酶的抑制小于约1％。
在某些实施方案中，本发明提供具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
R7为
其中环T为芳基或杂芳基环；
R3为经取代或未经取代的环烷基、经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂芳基、或经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂环烷基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或R9；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、
-OR10、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0至8；且
s为0至4。
在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环T为芳基环。在一实施方案中，芳基环为苯基。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环T为杂芳基环。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环T系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。在另一实施方案中，环T为噻唑。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3为C键联的杂环烷基。在一实施方案中，C键联的杂环烷基为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯啶、四氢噻吩、哌啶、四氢哌喃及吗啉。在另一实施方案中，C键联的杂环烷基被至少一个C1-C6烷基或卤素取代。在另一实施方案中，C1-C6烷基为甲基、乙基或正丙基。在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R3为经取代或未经取代的的C键联的杂芳基。在一实施方案中，R3系选自C键联的吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。在另一实施方案中，R3为C键联的噻唑。在另一实施方案中，R3为C键联的吡唑。在另一实施方案中，R3为C键联的噁二唑。在另一实施方案中，R3为经取代或未经取代的环烷基。在另一实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，R3为环戊基。在另一实施方案中，R3为环己基。
在另一实施方案中，R3为被至少一个选自以下的基团取代的C键联的杂芳基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、-OR10、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。在一实施方案中，C键联的杂芳基被C1-C6烷基取代。在另一实施方案中，C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，C键联的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，C键联的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，C键联的杂芳基被正丙基或异丙基取代。
本文亦披露如下式I化合物，其中R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R8、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10及-NR10C(＝O)N(R10)2。在另一实施方案中，R4为卤素。在另一实施方案中，R4选自F、Cl、Br或I。在另一实施方案中，R4为F。在另一实施方案中，R4为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。在一实施方案中，R4为选自以下的经取代或未经取代的烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，R4为OH。在另一实施方案中，R4为OCH3。在另一实施方案中，R4为OCF3。
在另一实施方案中，s为1。在另一实施方案中，s为0。
在一实施方案中，提供式I化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。在另一实施方案中，Q为经取代或未经取代的烷基。在另一实施方案中，Q为未经取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，Q为乙基。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环B为芳基环。在另一实施方案中，环B为经取代或未经取代的苯基。在另一实施方案中，环B为经取代或未经取代的萘。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环B为选自以下的杂芳基环：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
在另一实施方案中，叔丁基提供式I化合物，其中R5为C3-C6环烷基环，或包含1-3个N原子、1个O原子、1个S原子或其任何组合的3-6员杂环烷基环；且其中R5进一步经以下取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、-OR10、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。
在一实施方案中，R5为C3-C6环烷基环。在另一实施方案中，C3-C6环烷基环为环丙基。在另一实施方案中，C3-C6环烷基环为环戊基。在另一实施方案中，C3-C6环烷基为环己基。
在另一实施方案中，R5为OH或CN。在另一实施方案中，R5为OCF3或CF3。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中r为0。在另一实施方案中，r为1。在另一实施方案中，r为2。
在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中
选自：
在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中R5为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷基、-OR10、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。在一实施方案中，R5选自F、Cl、Br或I。在另一实施方案中，R5为F。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中至少一个R5为-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中至少一个R5为-N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中至少一个R5为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。在另一实施方案中，提供式I化合物，其中至少一个R5为-OR10。在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中至少一个R5为-OR10且R10为H。在另一实施方案中，R10为选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及叔丁基的烷基。
在一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环B被-N(R10)2取代，其中R10各自独立地选自H及经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环B被-NHR10取代，其中R10为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环B被-N(CH3)R10取代，其中R10为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。
本发明亦提供如下式I化合物，其中环B被-OR10取代，其中R10为经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I化合物，其中环B被-OR10取代，其中R10为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。在另一实施方案中本发明，提供式I化合物，其中环B被至少一个CF3取代。
在另一实施方案中，环B被至少两个R5取代。在另一实施方案中，环B被卤素及经取代或未经取代的杂环烷基取代。在另一实施方案中，环B被至少一个F、Cl、Br或I及经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉取代。
在另一方面，本发明提供具有式II结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
环T为芳基或杂芳基环；
R3为经取代或未经取代的环烷基、经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂芳基、或经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂环烷基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-OR10、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或R9；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
s为0-4；
环B为芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、-OR10、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；且
r为0-8。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式III结构的化合物：
其中s1为0至3，且环T、环B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式IV结构的化合物：
其中s1为0至4，且环B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式V结构的化合物：
其中s1为0至4，且环B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式Va结构的化合物：
其中s1为0至4，且环B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。
在另一实施方案中，本发明提供一种具有式Vb结构的化合物：
其中环B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R3选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R3选自：
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中
为：
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R5为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷基、-OR10、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为-N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一个R5为-OR10。在另一实施方案中，提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R4独立地为卤素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷氧基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中s为0。
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的杂烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基烷基。在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
在一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供式I、II、III、IV或V化合物，其中Q选自：
在一些实施方案中，本文亦提供具有式VI结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
W为键；
R6为-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-N(R10)2、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
R7为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-C(＝O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、酰基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、或与环A稠合的经取代或未经取代的环烷基或杂环烷基；
环A为经0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、
-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为经R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在一实施方案中，本发明提供具有式VI结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
W为键；
R6为-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-N(R10)2、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
R7为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、
-C(＝O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、酰基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
Q为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基；
环A为经0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在另一实施方案中，本发明提供式VI结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
W为键；
R6为-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-N(R10)2、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
R7为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-C(＝O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、酰基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
Q为未经取代烷基；
环A为被0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在另一实施方案中，本发明提供式VI结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：
W为键；
R6为-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-N(R10)2、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
R7为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷氧基、-C(＝O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、酰基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
Q为经取代的烷基；
环A为被0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在一些实施方案中，本发明提供具有式VII结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
W为键；
R6为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
R7为H、卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、-C(＝O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、酰基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基；
环A为被0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在一实施方案中，本发明提供式VII化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式VII化合物，其中Q为经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式VII化合物，其中Q为未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式VII化合物，其中Q为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，本发明提供具有式VIII结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
W为键；
R6为H或卤素；
R7为酰基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、或经取代或未经取代的杂芳基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基；
环A为被0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R8、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在一实施方案中，本发明提供式VIII化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式VIII化合物，其中Q为经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式VIII化合物，其中Q为未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式VIII化合物，其中Q为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，本发明亦提供具有式IX结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
W为键；
R6为经取代或未经取代的烷基；
R7为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基；
环A为被0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在一实施方案中，本发明提供式IX化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式IX化合物，其中Q为经取代烷基。在另一实施方案中，本发明提供式IX化合物，其中Q为未经取代烷基。在另一实施方案中，本发明提供式IX化合物，其中Q为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，本发明提供具有式X结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
W为键；
R6为H；
R7为
环T为被R3及R4取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R3为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的环烷基、或经由碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂环烷基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基；
环A为被0-4个R4取代的经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或经取代或未经取代的烷基；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
s为0-4；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8。
在一实施方案中，本发明提供式X化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式X化合物，其中Q为经取代烷基。在另一实施方案中，本发明提供式X化合物，其中Q为未经取代烷基。在另一实施方案中，本发明提供式X化合物，其中Q为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，本发明提供具有式XI结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
W为N-R1a；
R1a为H或经取代或未经取代的烷基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基；
环B为被R5取代的芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0-8；
R6为H、卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、-N(R10)2、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
R7为H、卤素、-CN、-OH、酰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、-C(＝O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
在一实施方案中，本发明提供式XI化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基。在另一实施方案中，本发明提供式XI化合物，其中Q为经取代烷基。在另一实施方案中，本发明提供式XI化合物，其中Q为未经取代烷基。在另一实施方案中，本发明提供式XI化合物，其中Q为经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在另一方面，本发明提供一种具有式XII结构的化合物：
其中：
各Y3、Y4及Y5独立地为N-R1a、CR1R2、SO2或C＝O；
R1a为H或经取代或未经取代的烷基；
R1及R2各自独立地为H或经取代或未经取代的烷基。
在一些实施方案中，式XI化合物具有式XIII结构：
在一些实施方案中，式XI化合物具有式XIV结构：
其中：
p为1、2或3；
R1及R2各自独立地为H或经取代或未经取代的烷基；或R1及R2与其所连接的碳一起形成C3-C6环烷基环。
在式XVI的一些实施方案中，环A为杂芳基环。在式XVI的一些实施方案中，环A为芳基环。在式XVI的一些实施方案中，环A为杂环烷基环。在式XVI的一些实施方案中，环A为环烷基环。
在一些实施方案中，式XI化合物具有式XV结构：
其中：
各Y3、Y4及Y5独立地为N-R1a、CR1R2、SO2或C＝O；
R1a为H或经取代或未经取代的烷基；
R1及R2各自独立地为H或经取代或未经取代的烷基。
在一些实施方案中，式XI化合物具有式XVA、式XVB、式XVC或式XVD结构：
其中：
各R11独立地为H、卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基，或两个R11与其所连接的碳原子一起形成C＝O；且
k为1-4。
在另一方面，本发明提供一种具有以下结构的化合物：
在一些实施方案中，PAK抑制剂为小分子。这里提及的“小分子”为尺寸小于约5千道尔顿(kilodalton，kDa)的有机分子。在一些实施方案中，所述小分子小于约4kDa、3kDa、约2kDa或约1kDa。在一些实施方案中，所述小分子小于约800道尔顿(dalton，Da)、约600Da、约500Da、约400Da、约300Da、约200Da或约100Da。在一些实施方案中，所述小分子小于约4000g/mol、小于约3000g/mol、2000g/mol、小于约1500g/mol、小于约1000g/mol、小于约800g/mol或小于约500g/mol。在一些实施方案中，所述小分子为非聚合的。通常，所述小分子并非蛋白质、多肽、聚核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白或蛋白聚糖，但包含具有至多约40个氨基酸的肽。小分子的衍生物系指与原始小分子共有相同结构核心，但系自原始小分子经由一系列化学反应而制备的分子。例如，小分子的前药为该小分子的衍生物。小分子的类似物系指与原始小分子共有相同或类似结构核心，且经由与原始小分子类似或相关的方式或本领域公知的变化而合成的分子。
在某些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心。因而，本发明预期所有立体异构体。在多个实施方案中，本文所述的化合物以光学活性形式或外消旋形式存在。应了解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的性质的外消旋形式、光学活性形式、区位异构形式及立体异构形式或其组合。可以以任何适合方式制备光学活性形式，包括(作为非限制性实例)由再结晶技术解析外消旋形式，由光学活性起始物质合成，手性合成，或使用手性固定相进行层析分离。在一些实施方案中，利用一种或多种异构体的混合物作为本文所述的治疗性化合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物系由任何方式制备，包括对映异构性选择性合成法及/或分离对映异构体及/或非对映异构体的混合物。化合物及其异构体的拆分可以由任何方式实现，包括(作为非限制性实例)化学处理、酶处理、分步结晶、蒸馏、层析及其类似方式。
在多个实施方案中，本文所述的药学上可接受的盐包括(作为非限制性实例)硝酸盐、氯化物、溴化物、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、顺丁烯二酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、安索酸盐(amsonate)、双羟萘酸盐(pamoate)、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐及其类似盐。此外，药学上可接受的盐包括(作为非限制性实例)碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、碱金属盐(例如钠依赖性盐或钾盐)、铵盐及其类似盐。
本文所述的化合物亦包括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子经原子序数相同、但原子质量或质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或质量数的原子置换。适于纳入本文所述化合物中的同位素的实例包括且不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、35S或其类似物。在一些实施方案中，经同位素标记的化合物适用于药物及/或作用底物组织分布研究中。在一些实施方案中，经较重同位素取代(例如氘)因代谢稳定性较高而提供某些治疗优势(例如活体内半衰期延长或剂量需求降低)。在一些实施方案中，经例如11C、18F、15O及13N的正电子发射同位素的取代适用于检查作用底物受体占有率的正电子发射断层摄影(PET)研究中。使用经同位素标记的适当试剂替代其他情况下所采用的未经标记试剂，经由任何适合方法或制程来制备同位素标记的化合物。
使用本文所述及如例如以下文献中所述的技术及物质来合成本文所述的化合物及具有不同取代基的其他相关化合物：Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistryof Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier SciencePublishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wileyand Sons，1991)；Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)；March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版(Wiley 1992)；Carey及Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，A卷及B卷(Plenum 2000，2001)；及Green与Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版(Wiley 1999)(所有文献的披露内容皆以引用的方式并入)。使用适当试剂及条件来改变制备本文所述的化合物的一般方法，以引入如本文提供的通式中的各个部分。利用以下合成方法作为指导。
本文所述的化合物是通过使用任何合适的方法，以可自商业来源获得或使用本文所述方法制备的化合物为起始物来合成的。
由亲电子试剂与亲核试剂反应而形成共价键
使用各种亲电子试剂及/或亲核试剂对本文所述的化合物进行改造以形成新的官能基或取代基。题为“共价键及其前驱体的实例”的表A列出共价键及产生这些共价键的前体官能基的所选非限制性实例。表A用作各种可用于得到共价键的亲电子试剂与亲核试剂组合的指导。前体官能基显示为亲电子基团及亲核基团。
表A：共价键及其前体的实例
| 共价键产物 | 亲电子试剂 | 亲核试剂 |
| 羧酰胺 | 活化酯 | 胺/苯胺 |
| 羧酰胺 | 酰基迭氮化物 | 胺/苯胺 |
| 羧酰胺 | 酰基卤化物 | 胺/苯胺 |
| 酯 | 酰基卤化物 | 醇/酚 |
| 酯 | 酰基腈化物 | 醇/酚 |
| 羧酰胺 | 酰基腈化物 | 胺/苯胺 |
| 亚胺 | 醛 | 胺/苯胺 |
| 腙 | 醛或酮 | 肼 |
| 肟 | 醛或酮 | 羟胺 |
| 烷基胺 | 烷基卤化物 | 胺/苯胺 |
| 酯 | 烷基卤化物 | 羧酸 |
| 共价键产物 | 亲电子试剂 | 亲核试剂 |
| 硫醚 | 烷基卤化物 | 硫醇 |
| 醚 | 烷基卤化物 | 醇/酚 |
| 硫醚 | 烷基磺酸盐 | 硫醇 |
| 酯 | 烷基磺酸盐 | 羧酸 |
| 醚 | 烷基磺酸盐 | 醇/酚 |
| 酯 | 酐 | 醇/酚 |
| 羧酰胺 | 酐 | 胺/苯胺 |
| 硫酚 | 芳基卤化物 | 硫醇 |
| 芳基胺 | 芳基卤化物 | 胺 |
| 硫醚 | 氮丙啶 | 硫醇 |
| 酸酯 | 酸盐 | 二醇 |
| 羧酰胺 | 羧酸 | 胺/苯胺 |
| 酯 | 羧酸 | 醇 |
| 肼 | 酰肼 | 羧酸 |
| N-酰基脲或酐 | 碳化二亚胺 | 羧酸 |
| 酯 | 重氮烷烃 | 羧酸 |
| 硫醚 | 环氧化物 | 硫醇 |
| 硫醚 | 卤乙酰胺 | 硫醇 |
| 胺基三嗪 | 卤三嗪 | 胺/苯胺 |
| 三嗪基醚 | 卤三嗪 | 醇/酚 |
| 脒 | 酰亚胺基酯 | 胺/苯胺 |
| 脲 | 异氰酸酯 | 胺/苯胺 |
| 胺基甲酸酯 | 异氰酸酯 | 醇/酚 |
| 硫脲 | 异硫氰酸酯 | 胺/苯胺 |
| 硫醚 | 顺丁烯二酰亚胺 | 硫醇 |
| 亚磷酸酯 | 胺基磷酸酯 | 醇 |
| 硅烷基醚 | 硅烷基卤化物 | 醇 |
| 烷基胺 | 磺酸酯 | 胺/苯胺 |
| 共价键产物 | 亲电子试剂 | 亲核试剂 |
| 硫醚 | 磺酸酯 | 硫醇 |
| 酯 | 磺酸酯 | 羧酸 |
| 醚 | 磺酸酯 | 醇 |
| 磺酰胺 | 磺酰基卤化物 | 胺/苯胺 |
| 磺酸酯 | 磺酰基卤化物 | 酚/醇 |
保护基的使用
在所述反应中，当最终产物中需要反应性官能基，例如羟基、胺基、亚胺基、硫基或羧基时，必需保护这些反应性官能基，以免其不必要地参与反应。保护基用于将一些或所有反应性部分封闭且防止这些基团参与化学反应直至移除保护基为止。在一些实施方案中，各保护基可由不同方式移除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异性移除的需求。
在一些实施方案中，保护基系由酸、碱、还原条件(例如氢解)及/或氧化条件来移除。例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛及叔丁基二甲基硅烷基的基团对酸不稳定，在Cbz基团(其可通过氢解而移除)及Fmoc基团(其对碱不稳定)保护的胺基存在下用于保护羧基及羟基反应性部分。在酸不稳定基团(例如胺基甲酸叔丁酯基)或对酸与碱均稳定但可水解移除的胺基甲酸酯基封闭的胺存在下，用例如(但不限于)甲基、乙基及乙酰基的碱不稳定基团封闭羧酸及羟基反应性部分。
在一些实施方案中，用可水解移除的保护基(例如苄基)封闭羧酸及羟基反应性部分，而用碱不稳定基团(例如Fmoc)将能够与酸通过氢键键合的胺基封闭。如这里所示的，通过将羧酸反应性部分转化成简单酯化合物(包括转化成烷基酯)而保护羧酸反应性部分，或用可氧化移除的保护基(例如2，4-二甲氧基苄基)封闭羧酸反应性部分，而用对氟化物不稳定的胺基甲酸硅烷酯基封闭共同存在的胺基，来保护羧酸反应性部分。
在酸保护基及碱保护基存在下，适用烯丙基封闭基，因为烯丙基封闭基稳定且随后可经由金属或π酸催化剂加以移除。举例而言，在酸不稳定胺基甲酸叔丁酯或碱不稳定乙酸胺保护基存在下，用Pd0催化的反应对烯丙基封闭的羧酸脱保护。另一形式的保护基为化合物或中间物所连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能基即被封闭且不会反应。一旦从树脂上释放，官能基即可用于反应。
通常，封闭基/保护基选自：
其他保护基以及适用于形成保护基及移除保护基的技术的详细描述于以下文献中：Greene及Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版John Wiley & Sons，New York，NY，1999，及Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，这些文献披露的内容以引用的方式并入本文中。
某些定义
如本文所用的术语“治疗”包括实现治疗益处及/或预防益处。治疗益处包括根除或改善所治疗的潜在病症或病状。举例而言，在患有亨廷顿氏病的个体中，治疗益处包括减轻或部分及/或完全阻止疾病进程，或部分或完全逆转该疾病。又，治疗益处系由根除或改善一种或多种与潜在病状相关的生理或心理症状来达成，使得尽管患者仍受病状影响，但在患者中观测到有所改善。举例而言，在罹患癫痫症的个体中，治疗益处包括减轻或部分及/或完全阻止癫痫发作，或降低癫痫发作的频率。治疗的预防益处包括预防病状，延迟病状的进程，或减少病状发生的可能性。如本文所用的“治疗”包括预防。
如本文所用的词组“异常棘尺寸”指与CNS病症相关的树突棘体积或树突棘表面积(例如棘头及/或棘颈的体积或表面积)相对于同年龄的正常个体(例如小鼠、大鼠或人类)的相同脑区域(例如CA1区、前额叶皮质)中的棘体积或表面积有显著偏差；这些异常由包括例如组织样本、相关动物模型、处死后分析或其他模型系统的方法来适当确定。
词组“缺陷性棘形态”或“异常棘形态”系指与CNS病症相关的树突棘形状、体积、表面积、长度、宽度(例如颈部直径)、棘头直径、棘头体积、棘头表面积、棘密度、成熟棘与未成熟棘的比率、棘体积与棘长度的比率，或其类似形态，相对于同年龄的正常个体(例如小鼠、大鼠或人类)的相同脑区域中所观测到的树突棘形状、体积、表面积、长度、宽度(例如颈部直径)、棘密度、成熟棘与未成熟棘的比率、棘体积与棘长度的比率或其类似形态出现异常；这些异常或缺陷由包括例如组织样本、相关动物模型、处死后分析或其他模型系统的方法来适当确定。
词组“异常棘功能”或“缺陷性棘功能”指与同年龄正常个体的相同脑区域中的树突棘相比较，树突棘随刺激所产生形态或功能变化(例如在AMPA及/或NMDA受体活化、LTP、LTD等之后)有缺陷，该缺陷与CNS病症相关。棘功能的“缺陷”包括例如树突棘可塑性降低(例如树突棘形态或树突棘中的肌动蛋白(actin)重排发生异常的较小变化)或树突可塑性的程度过度(例如树突棘形态或树突棘中的肌动蛋白重排发生异常的较大变化)。这些异常或缺陷由包括例如组织样本、相关动物模型、处死后分析或其他模型系统的方法来适当确定。
词组“异常棘活动力”系指与树突棘移动相较于同年龄正常个体相同脑区域中的树突棘显著较慢或较快，其与CNS病症相关。棘形态(例如棘长度、密度或其类似形态)或突触可塑性或突触功能(例如LTP、LTD或其类似功能)或棘活动力的任何缺陷在任何脑区域中发生，包括例如额叶皮质、海马体、扁桃体、CA1区、前额叶皮质或其类似区域。这些异常或缺陷由包括例如组织样本、相关动物模型、处死后分析或其他模型系统的方法来适当确定。
如本文所用的词组“生物活性”系指在生物系统及/或生物体中具有活性的任何物质的特征。举例而言，在施用于生物体时对该生物体具有生物效应的物质被视为具有生物活性。在特定实施方案中，当某一蛋白质或多肽具生物活性时，具有该蛋白质或多肽的至少一种生物活性的该蛋白质或多肽的一部分通常称为「生物活性”部分。
如本文所述，CNS病症为可影响脊髓或脑的病症。仅举例而言，CNS病症包括精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症、阿兹海默氏病、年龄相关的认知衰退、轻度认知障碍、与停经相关的认知衰退、帕金森氏病、亨廷顿氏病、物质滥用及物质依赖、易脆X染色体症候群、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亚斯伯格氏症候群、自闭症、自闭症谱系障碍、神经纤维瘤I、神经纤维瘤II、结节性硬化症、临床抑郁症、躁郁症、躁症、癫痫症、智力迟钝、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病、海绵状脑炎、拉弗拉病、枫糖浆尿病、母体苯酮尿症、非典型苯酮尿症、广泛性焦虑症、特纳症候群、罗威症候群、强迫症、恐慌症、恐惧症、创伤后压力症、神经性厌食症及神经性贪食症。
如本文所用，智力迟钝为一种特征为认知功能显著受损及适应性行为有缺陷的病症。仅举例而言，智力迟钝为唐氏症候群、胎儿酒精症候群、克莱恩费特氏症候群、先天性甲状腺功能低下、威廉氏症候群、史-李-欧症候群、普威二氏症候群、费伦-麦克德米德症候群、莫厄特-威尔逊症候群、纤毛病变或罗威症候群。
如本文所用的术语“皮质下痴呆症”系指与亨廷顿氏病相关的症状(例如，例如计划、认知灵活性、抽象思维、规则获取、起始适当行动、抑制不当行动的执行功能方面的缺陷；记忆缺失，例如短期记忆缺失、长期记忆缺失、间歇性(某人的生活记忆)、程序性(如何进行某一活动的身体记忆)及工作记忆及其类似记忆的缺失)。在一些情况下，通过神经心理或行为测试来鉴别、监测或诊断“向痴呆症发展的进程”。在其他情况下，通过神经成像或脑部扫描来鉴别、监测或诊断“向痴呆症发展的进程”。
如本文所用的术语“有效量”为在全身施用时足以实现有益或所要结果(例如有益或所要临床结果)或实现认知、记忆、心境增强或其他所要效果的量。有效量亦为产生预防效果的量，例如延迟、减少或消除与CNS病症相关的病理病状或不合需要的病状出现的量。有效量任选的以一次或多次施用来施用。就治疗而言，本文所述组合物的“有效量”为足以缓和、减轻、改善、稳定、逆转或减缓CNS病症(例如向痴呆症发展的认知衰退、智力迟钝或其类似病症)的进程的量。“有效量”包括任何PAK抑制剂单独或与一种或多种用于治疗疾病或病症的药物联合使用的量。如本文所述的治疗剂的“有效量”将由患者的主治医师或其他医疗护理提供者来确定。影响治疗有效量的因素包括PAK抑制剂的吸收情况(例如其摄入脑中的速率)、自疾病起始以来所历经的时间，及所治疗个体的年龄、身体状况、其他疾病病况的存在及营养状况。另外，患者接受的其他药物，例如与PAK抑制剂组合使用的抗抑郁药，通常将影响欲施用的治疗剂的治疗有效量的确定。
如本文所用的术语“抑制剂”系指能够抑制(包括部分抑制或别构抑制)标靶分子(例如p21活化激酶)的一种或多种生物活性的分子。抑制剂例如通过降低或遏制标靶分子的活性及/或降低或遏制信号转导而起作用。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂使得一种或多种PAK实质上完全受抑制。在一些实施方案中，词组“部分抑制剂”系指可例如通过部分降低或遏制标靶分子的活性及/或部分降低或遏制信号转导而诱导部分反应的分子。在一些情况下，部分抑制剂模拟抑制剂的空间排列、电子性质或一些其他物理化学及/或生物性质。在一些情况下，在较高含量的抑制剂存在下，部分抑制剂与该抑制剂竞争占据标靶分子，相对于单独抑制剂使得功效降低。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂为一种或多种PAK的部分抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂为PAK的别构调节剂。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂阻断PAK的p21结合域。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂阻断PAK的ATP结合位点。在一些实施方案中，PAK抑制剂为「第II型”激酶抑制剂。在某一实施方案中，PAK抑制剂使PAK稳定在非活性构形。在一些实施方案中，PAK抑制剂使PAK稳定在“外DFG(DFG-out)”构形。
在一些实施方案中，PAK抑制剂降低、消除及/或移除PAK与其至少一种天然结合配偶体(例如Cdc42或Rac)之间的结合。在一些情况下，PAK与其至少一种天然结合配偶体之间的结合在不存在PAK抑制剂的情况下相比存在PAK抑制剂的情况下较强(例如强90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％)。或者，PAK抑制剂例如通过直接结合于催化位点或通过改变PAK的构形以使催化位点变得对作用底物不可接近来抑制PAK的磷酸转移酶活性。在一些实施方案中，PAK抑制剂抑制PAK使其至少一种靶作用底物(例如LIM激酶1(LIMK1)、肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)、皮质肌动蛋白)或其自身发生磷酸化的能力。PAK抑制剂包括无机及/或有机化合物。
在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加树突棘长度。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减小树突棘长度。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加树突颈部直径。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减小树突颈部直径。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加树突棘头部直径。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减小树突棘头部直径。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加树突棘头部体积。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减小树突棘头部体积。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加树突棘表面积。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减小树突棘表面积。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加树突棘密度。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减小树突棘密度。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂增加蕈形棘的数目。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂减少蕈形棘的数目。
在一些实施方案中，适于本文所述方法的PAK抑制剂为直接PAK抑制剂。在一些实施方案中，适于本文所述方法的PAK抑制剂为间接PAK抑制剂。在一些实施方案中，适于本文所述方法的PAK抑制剂使PAK活性相对于基础PAK活性水平下降约1.1倍至约100倍，例如相对于基础PAK活性下降约1.2倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、2.0倍、3.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.5倍、9.7倍、10倍、12倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、90倍、95倍，或约1.1倍至约100倍之间的任何其他量。在一些实施方案中，PAK抑制剂为可逆PAK抑制剂。在其他实施方案中，PAK抑制剂为不可逆PAK抑制剂。直接PAK抑制剂任选的用于制造用以治疗CNS病症的药物。
在一些实施方案中，用于本文所述方法的PAK抑制剂针对PAK活化的体外ED50小于100μM，例如小于10μM、小于5μM、小于4μM、小于3μM、小于1μM、小于0.8μM、小于0.6μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.2μM、小于0.1μM、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.0099μM、小于0.0098μM、小于0.0097μM、小于0.0096μM、小于0.0095μM、小于0.0094μM、小于0.0093μM、小于0.00092μM或小于0.0090μM。
在一些实施方案中，用于本文所述方法的PAK抑制剂针对PAK活化的体外ED50小于100μM，例如小于10μM、小于5μM、小于4μM、小于3μM、小于1μM、小于0.8μM、小于0.6μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.2μM、小于0.1μM、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.0099μM、小于0.0098μM、小于0.0097μM、小于0.0096μM、小于0.0095μM、小于0.0094μM、小于0.0093μM、小于0.00092μM或小于0.0090μM。
如本文所用的突触功能系指突触传递及/或突触可塑性，包括突触可塑性的稳定化。如本文所用的“突触可塑性的缺陷”或“异常突触可塑性”系指在刺激该突触后的异常突触可塑性。在一些实施方案中，突触可塑性的缺陷为LTP减小。在一些实施方案中，突触可塑性的缺陷为LTD增大。在一些实施方案中，突触可塑性的缺陷为突触可塑性不规则(例如波动、随机增大或减小)。在一些情况下，突触可塑性的测量为LTP及/或LTD(例如通过θ丛发刺激(theta-burst stimulation)、针对LTP的高频率刺激、针对LTD的低频率(例如1Hz)刺激而诱导)，及稳定化后的LTP及/或LTD。在一些实施方案中，LTP及/或LTD的稳定化在任何脑区域发生，包括额叶皮质、海马体、前额叶皮质、扁桃体或其任何组合。
如本文所用的“突触可塑性的稳定化”系指在诱导(例如通过θ丛发刺激、针对LTP的高频率刺激、针对LTD的低频率(例如1Hz)刺激)后的LTP或LTD稳定。
“突触传递的异常稳定化”(例如LTP或LTD的异常稳定化)系指在诱导范式(例如通过θ丛发刺激、针对LTP的高频率刺激、针对LTD的低频率(例如1Hz)刺激)后不能建立稳定的突触传递基线，或对药理学或电生理学方式破坏的易感性时段延长。
如本文所用的“突触传递”或“基线突触传递”系指正常个体(例如未罹患CNS病症的个体)或针对正常个体的动物模型所预测的EPSP及/或IPSP振幅及频率、神经元兴奋性或群体尖峰(population spike)阈值。如本文所用的“异常突触传递”或“缺陷性突触传递”系指突触传递相较于正常个体或针对正常个体的动物模型所预测的突触传递有任何偏差。在一些实施方案中，罹患CNS病症的个体具有基线突触传递的缺陷，其为基线突触传递相较于正常个体中或针对正常个体的动物模型所预测的基线突触传递有所减少。在一些实施方案中，罹患CNS病症的个体具有基线突触传递的缺陷，其为基线突触传递相较于正常个体中或针对正常个体的动物模型所预测的基线突触传递有所增加。
如本文所用的“感觉运动门控”系通过测量人类惊跳反应的前脉冲抑制(PPI)及/或习惯性来评估。在一些实施方案中，感觉运动门控的缺陷为感觉运动门控不足。在一些实施方案中，感觉运动门控的缺陷为感觉运动门控增强。
如本文所用的“异常突触可塑性的正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触可塑性向与正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性实质上相同的突触可塑性水平的变化。如本文所用的实质上相同指例如是正常个体中所测量或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的约90％至约110％。在其他实施方案中，实质上相同指例如是正常个体中所测量或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的约80％至约120％。在其他实施方案中，实质上相同指例如是正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的约70％至约130％。如本文所用的“异常突触可塑性的部分正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触可塑性趋向于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的任何变化。如本文所用的“部分正常化的突触可塑性”或“部分正常的突触可塑性”为例如正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触可塑性高于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性时，该异常突触可塑性的正常化或部分正常化为异常突触可塑性的减小。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触可塑性低于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性时，该异常突触可塑性的正常化或部分正常化为异常突触可塑性的增大。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的突触可塑性的正常化或部分正常化为自不规则(例如波动、随机增大或减小)突触可塑性向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性为正常(例如稳定)或部分正常(例如波动较小)的突触可塑性变化。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的突触可塑性的正常化或部分正常化为自非稳定化突触可塑性向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触可塑性为正常(例如稳定)或部分正常(例如部分稳定)的突触可塑性变化。
如本文所用的“异常基线突触传递的正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常基线突触传递向与正常个体或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递实质上相同的基线突触传递水平的变化。如本文所用的实质上相同指例如是正常个体中所测量或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的约90％至约110％。在其他实施方案中，实质上相同指例如是正常个体中所测量或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的约80％至约120％。在其他实施方案中，实质上相同指例如是正常个体中所测量或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的约70％至约130％。如本文所用的“异常基线突触传递的部分正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常基线突触传递趋向正常个体或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的任何变化。如本文所用的“部分正常化的基线突触传递”或“部分正常的基线突触传递”为例如正常个体所测量或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常基线突触传递高于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递时，该异常基线突触传递的正常化或部分正常化为异常基线突触传递的减少。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常基线突触传递低于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递时，该异常基线突触传递的正常化或部分正常化为异常基线突触传递的增加。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的基线突触传递的正常化或部分正常化为自不规则(例如波动、随机增加或减少)基线突触传递向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递为正常(例如稳定)或部分正常(例如波动较小)的基线突触传递的变化。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常基线突触传递的正常化或部分正常化为自不稳定化基线突触传递向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的基线突触传递为正常(例如稳定)或部分正常(例如部分稳定)的基线突触传递的变化。
如本文所用的“异常突触功能的正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触功能向与正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触功能实质上相同的突触功能水平的变化。如本文所用的实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的突触功能的约90％至约110％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的突触功能的约80％至约120％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的突触功能的约70％至约130％。如本文所用的“异常突触功能的部分正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触功能趋向正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触功能的任何变化。如本文所用的“部分正常化的突触功能”或“部分正常的突触功能”为例如正常个体所测量或自正常个体的动物模型所预测的突触功能的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触功能高于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触功能时，该异常突触功能的正常化或部分正常化为异常突触功能的降低。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触功能低于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触功能时，该异常突触功能的正常化或部分正常化为异常突触功能的提高。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的突触功能的正常化或部分正常化为自不规则(例如波动、随机提高或降低)突触功能向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触功能为正常(例如稳定)或部分正常(例如波动较小)的突触功能的变化。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常突触功能的正常化或部分正常化为自非稳定化突触功能向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的突触功能为正常(例如稳定)或部分正常(例如部分稳定)的突触功能的变化。
如本文所用的“异常长时程增强(LTP)的正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTP向与正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTP实质上相同的LTP水平的变化。如本文所用的实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的LTP的约90％至约110％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的LTP的约80％至约120％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的LTP的约70％至约130％。如本文所用的“异常LTP的部分正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTP趋向正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTP的任何变化。如本文所用的“部分正常化的LTP”或“部分正常的LTP”为例如正常个体所测量或自正常个体的动物模型所预测的LTP的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTP高于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTP时，该异常LTP的正常化或部分正常化为异常LTP的减小。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTP低于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTP时，该异常LTP的正常化或部分正常化为异常LTP的增大。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的LTP的正常化或部分正常化为自不规则(例如波动、随机增大或减小)LTP向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTP为正常(例如稳定)或部分正常(例如波动较小)的LTP变化。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTP的正常化或部分正常化为自非稳定化LTP向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTP为正常(例如稳定)或部分正常(例如部分稳定)的LTP变化。
如本文所用的“异常长时程抑制(LTD)的正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTD向与正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTD实质上相同的LTD水平变化。如本文所用的实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的LTD的约90％至约110％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的LTD的约80％至约120％。在其他实施方案中，实质上相同意指如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的LTD的约70％至约130％。如本文所用的“异常LTD的部分正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTD趋向正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTD的任何变化。如本文所用的“部分正常化的LTD”或“部分正常的LTD”为例如正常个体所测量或自正常个体的动物模型所预测的LTD的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTD高于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTD时，该异常LTD的正常化或部分正常化为异常LTD的减小。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTD低于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTD时，该异常LTD的正常化或部分正常化为异常LTD的增大。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的LTD的正常化或部分正常化为自不规则(例如波动、随机增大或减小)LTD向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTD为正常(例如稳定)或部分正常(例如波动较小)的LTD变化。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常LTD的正常化或部分正常化为自非稳定化LTD向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的LTD为正常(例如稳定)或部分正常(例如部分稳定)的LTD变化。
如本文所用的“异常感觉运动门控的正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常感觉运动门控向与正常个体或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控实质上相同的感觉运动门控水平的变化。如本文所用的实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的约90％至约110％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的约80％至约120％。在其他实施方案中，实质上相同指例如正常个体中或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的约70％至约130％。如本文所用的“异常感觉运动门控的部分正常化”系指罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常感觉运动门控趋向正常个体或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的任何变化。如本文所用的“部分正常化的感觉运动门控”或“部分正常的感觉运动门控”为例如正常个体所测量或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常感觉运动门控高于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控时，该异常感觉运动门控的正常化或部分正常化为异常感觉运动门控的减小。在一些实施方案中，当罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常感觉运动门控低于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控时，该异常感觉运动门控的正常化或部分正常化为异常感觉运动门控的增大。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的感觉运动门控的正常化或部分正常化为自不规则(例如波动、随机增大或减小)感觉运动门控向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控为正常(例如稳定)或部分正常(例如波动较小)的感觉运动门控的变化。在一些实施方案中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症的个体中的异常感觉运动门控的正常化或部分正常化为自非稳定化感觉运动门控向相较于正常个体或自正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控为正常(例如稳定)或部分正常(例如部分稳定)的感觉运动门控的变化。
如本文所用的核酸序列“表达”系指以下一个或多个事件：(1)自DNA序列产生RNA模板(例如通过转录)；(2)加工RNA转录物(例如通过剪接、编辑、形成5′帽及/或形成3′端)；(3)使RNA翻译成多肽或蛋白质；(4)对多肽或蛋白质进行翻译后修饰。
如本文所用的术语“PAK多肽”或“PAK蛋白质”或“PAK”系指属于p21活化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的蛋白质。这些蛋白质包括哺乳动物PAK同工酶，例如第I组PAK蛋白质(有时称为A组PAK蛋白质)，包括PAK1、PAK2、PAK3；以及第II组PAK蛋白质(有时称为B组PAK蛋白质)，包括PAK4、PAK5及/或PAK6。PAK多肽或PAK蛋白质亦包括低等真核生物同工酶，例如酵母Ste20(Leberter等人1992，EMBO J.，11：4805；以引用的方式并入本文中)及/或网柄菌(Dictyostelium)单头肌凝蛋白I重链激酶(Wu等人1996，J.Biol.Chem.，271：31787；以引用的方式并入本文中)。PAK氨基酸序列的代表性实例包括(但不限于)人类PAK1(GenBank登录号AAA65441)、人类PAK2(GenBank登录号AAA65442)、人类PAK3(GenBank登录号AAC36097)、人类PAK4(GenBank登录号NP_005875及CAA09820)、人类PAK5(GenBank登录号CAC18720及BAA94194)、人类PAK6(GenBank登录号NP_064553及AAF82800)、人类PAK7(GenBank登录号Q9P286)、线虫(C.elegans)PAK(GenBank登录号BAA11844)、黑腹果蝇(D.melanogaster)PAK(GenBank登录号AAC47094)及大鼠PAK1(GenBank登录号AAB95646)。在一些实施方案中，PAK多肽包含如下氨基酸序列：与GenBank登录号AAA65441、AAA65442、AAC36097、NP_005875、CAA09820、CAC18720、BAA94194、NP_064553、AAF82800、Q9P286、BAA11844、AAC47094及/或AAB95646的序列至少70％至100％一致，例如至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％一致，或约70％至约100％之间的任何其他百分比一致。在一些实施方案中，第I组PAK多肽包含如下氨基酸序列：与GenBank登录号AAA65441、AAA65442及/或AAC36097的序列至少70％至100％一致，例如至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％一致，或约70％至约100％之间的任何其他百分比一致。
编码PAK蛋白质的PAK基因的代表性实例包括(但不限于)人类PAK1(GenBank登录号U24152)、人类PAK2(GenBank登录号U24153)、人类PAK3(GenBank登录号AF068864)、人类PAK4(GenBank登录号AJ011855)、人类PAK5(GenBank登录号AB040812)及人类PAK6(GenBank登录号AF276893)。在一些实施方案中，PAK基因包含如下核苷酸序列：与GenBank登录号U24152、U24153、AF068864、AJ011855、AB040812及/或AF276893的序列至少70％至100％一致，例如至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％一致，或约70％至约100％之间的任何其他百分比一致。在一些实施方案中，第I组PAK基因包含如下核苷酸序列：与GenBank登录号U24152、U24153及/或AF 068864的序列至少70％至100％一致，例如至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％一致，或约70％至约100％之间的任何其他百分比一致。
为确定两个氨基酸序列或两个核酸的同源百分比，出于最佳比较的目的对序列进行比对(例如可将间隙引入第一氨基酸或核酸序列的序列中，以与第二氨基酸或核酸序列进行最佳比对)。随后比较相应氨基酸位置或核苷酸位置处的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的某一位置由与第二序列中的相应位置相同的氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在该位置处一致。两个序列之间的同源百分比为这些序列所共有的一致位置的数目的函数(亦即一致性％＝一致位置的数目/位置的总数目(例如重迭位置)×100)。在一实施方案中，两个序列的长度相同。
为确定两个序列之间的同源百分比，使用Karlin及Altschul(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268的算法，其在Karlin及Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877中作出了修改。此类算法并入Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410的NBLAST及XBLAST程序中。使用NBLAST程序，计分＝100，字长＝12进行BLAST核苷酸搜寻以获得与本文所述或所披露的核酸分子同源的核苷酸序列。使用XBLAST程序，计分＝50，字长＝3进行BLAST蛋白质搜寻。为了出于比较的目的获得间隙比对，利用如Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述的间隙BLAST。当利用BLAST及间隙BLAST程序时，使用相应程序(例如XBLAST及NBLAST)的预设参数。参见国家生物技术信息中心(National Centerfor Biotechnology Information)的网站以获得更多细节(在ncbi.nlm.nih.gov的全球信息网上)。适用于本文所述方法中的蛋白质亦包括如下蛋白质：相较于本文所述的任何蛋白质PAK抑制剂的氨基酸序列，具有1至15个氨基酸变化，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸取代、缺失或添加。在其他实施方案中，改变的氨基酸序列与本文所述的任何蛋白质PAK抑制剂的氨基酸序列至少75％一致，例如77％、80％、82％、85％、88％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或100％一致。这样的序列变化的蛋白质适于本文所述的方法，只要改变的氨基酸序列保留足以在本文所述的组合物及方法中发挥功能的生物活性即可。当进行氨基酸取代时，所述取代应为保守性氨基酸取代。在常见氨基酸中，举例而言，“保守性氨基酸取代”系由在以下各组内氨基酸之间的取代来说明：(1)甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸，(2)苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸，(3)丝氨酸及苏氨酸，(4)天冬氨酸及谷氨酸，(5)谷氨酰胺及天冬酰胺，及(6)赖氨酸、精氨酸及组氨酸。BLOSUM62表为源自蛋白质序列区段的约2,000个局部多重比对的氨基酸取代矩阵，其表示500组以上相关蛋白质的高度保守区域(Henikoff等人(1992)，Proc.Natl Acad.Sci.USA，89：10915-10919)。因此，BLOSUM62取代频率用于界定可引入所述或本文所述的氨基酸序列中的保守性氨基酸取代。尽管有可能仅基于化学性质(如上文所论述)来设计氨基酸取代，但“保守性氨基酸取代”优选系指由大于-1的BLOSUM62值表示的取代。举例而言，若某一氨基酸取代由0、1、2或3的BLOSUM62值表征，则该取代为保守的。根据此系统，优选保守性氨基酸取代由至少1(例如1、2或3)的BLOSUM62值表征，而更佳保守性氨基酸取代由至少2(例如2或3)的BLOSUM62值表征。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“PAK活性”包括(但不限于)以下至少一者：一种或多种PAK同工酶的PAK蛋白质-蛋白质相互作用、PAK磷酸转移酶活性(分子间的)、易位等。
如本文所用的“PAK抑制剂”系指直接或间接降低PAK活性的任何分子、化合物或组合物。在一些实施方案中，PAK抑制剂抑制、降低及/或消除PAK mRNA及/或蛋白质的含量或PAK mRNA及/或蛋白质的半衰期，这些抑制剂称为“清除剂”。在一些实施方案中，PAK抑制剂为抑制、降低及/或消除PAK活性的PAK拮抗剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂还破坏、抑制或消除PAK与其天然结合配偶体(例如PAK激酶的作用底物、Rac蛋白质、cdc42蛋白质、LIM激酶)或PAK与作为其病理性病状中的结合配偶体的蛋白质之间的相互作用，如使用标准方法所测量的。在一些实施方案中，PAK抑制剂为第I组PAK抑制剂，其抑制例如一种或多种第I组PAK多肽，例如PAK1、PAK2及/或PAK3。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK1抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK2抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK3抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK3抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂以同等或类似效能抑制所有3种第I组PAK同工酶(PAK1、PAK2及PAK3)。在一些实施方案中，PAK抑制剂为第II组PAK抑制剂，其抑制一种或多种第II组PAK多肽，例如PAK4、PAK5及/或PAK6。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK4抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK5抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK6抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂为PAK7抑制剂。如本文所用的PAK5多肽与PAK7多肽实质上同源。
在一些实施方案中，PAK抑制剂降低、消除及/或移除PAK与其至少一种天然结合配偶体(例如Cdc42或Rac)之间的结合。在一些情况下，PAK与其至少一种天然结合配偶体之间的结合在不存在PAK抑制剂的情况下相比存在PAK抑制剂的情况下较强(例如强90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％)。在一些实施方案中，PAK抑制剂阻止、降低或消除PAK与在疾病病况下与细胞或组织中异常积累或聚集的蛋白质之间的结合。在一些情况下，PAK与至少一种于细胞或组织中聚集或积累的蛋白质之间的结合在不存在PAK抑制剂的情况下相比存在抑制剂的情况下较强(例如强90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％)。
如本文所用的“个体”为哺乳动物。在一些实施方案中，个体为动物，例如大鼠、小鼠、犬或猴。在一些实施方案中，个体为人类患者。在一些实施方案中，“个体”为人类。在一些实施方案中，个体罹患CNS病症或疑似罹患CNS病症或易患上CNS病症。
在一些实施方案中，包含PAK抑制剂的药用组合物系“外周给药”。如本文所用的该术语指以非直接施用于CNS的方式向个体施用药物(例如治疗剂)的任何形式，亦即使药物与血脑屏障的非脑侧接触。如本文所用的“外周给药”包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、经皮、吸入、经颊、鼻内、直肠、经口、胃肠外、舌下或经鼻。在一些实施方案中，PAK抑制剂经由脑内途径施用。
术语“多肽”及“蛋白质”在本文中可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物。亦即，针对多肽的描述同样适用于蛋白质的描述，反之亦然。这些术语适用于天然存在的氨基酸聚合物以及其中一个或多个氨基酸残基为非天然存在的氨基酸(例如氨基酸类似物)的氨基酸聚合物。如本文所用的这些术语涵盖任何长度的氨基酸链，包括全长蛋白质(亦即抗原)，其中氨基酸残基系由共价肽键连接。
术语“氨基酸”系指天然存在及非天然存在的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的方式发挥功能的氨基酸类似物及氨基酸模拟物。天然编码的氨基酸为20种常见氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸及缬氨酸)以及吡咯赖氨酸(pyrolysine)及硒半胱氨酸(selenocysteine)。氨基酸类似物系指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构，亦即具有与氢结合的α碳、羧基、氨基及R基团的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这些类似物具有改变的R基团(例如正亮氨酸)或改变的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。
氨基酸在本文中可由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来提及。同样，核苷酸可由其通常所接受的单字母代码来提及。
术语“核酸”系指脱氧核糖核苷酸、脱氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸及其呈单链或双链形式的聚合物。除非特别限制，否则该术语涵盖含有天然核苷酸的已知类似物的核酸，这些类似物具有与参考核酸类似的结合性质且以与天然存在的核苷酸类似的方式进行代谢。除非另有特别限制，否则该术语亦指寡核苷酸类似物，包括PNA(肽核酸)、用于反义技术中的DNA类似物(硫代磷酸酯、磷酰氨酸及其类似物)。除非另有指示，否则特定核酸序列亦蕴涵其经保守修饰的变异体(包括(但不限于)简并密码子取代)及互补序列以及明确指示的序列。具体的，简并密码子取代可通过产生下述序列来实现，该序列中的一个或多个所选(或所有)密码子的第三位置被混合碱基及/或脱氧肌苷残基所取代(Batzer等人Nucleic Acid Res.19：5081(1991)；Ohtsuka等人J.Biol.Chem.260：2605-2608(1985)；及Cassol等人(1992)；Rossolini等人Mol.Cell.Probes 8：91-98(1994))。
术语“分离的”及“纯化的”系指实质上或基本上自其天然环境移除或在其天然环境中富集的物质。举例而言，分离的核酸为与样本中通常位于其侧翼的核酸或其他核酸或组分(蛋白质、脂质等)分离的核酸。在另一实例中，若多肽实质上自其天然环境移除或在其天然环境中富集，则其是纯化的。纯化及分离核酸与蛋白质的方法为有文献记载的方法。
术语“抗体”用于描述免疫球蛋白，无论其是天然抑或部分或完全以合成方式产生的免疫球蛋白。该术语亦涵盖具有作为抗原结合域与抗原结合域同源的结合域的任何多肽或蛋白质。此术语亦涵盖CDR移植抗体。
如本文所用的术语抗体亦应理解为保留了特异性结合抗原能力的抗体的一个或多个片段(一般参见Holliger等人Nature Biotech.23(9)1126-1129(2005))。这样的抗体的非限制性实例包括(i)Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域组成的单价片段；(ii)F(ab′)2片段：包含两个经由铰链区的二硫桥键连接的Fab片段的二价片段；(iii)由VH及CH1域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL及VH域组成的Fv片段；(v)由VH域组成的dAb片段(Ward等人(1989)Nature341：544 546)；及(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个域VL及VH系由独立基因编码，但任选的，可以任选的使用重组方法经由合成连接体将独立的基因连接，从而能够生成单一蛋白质链，其中VL区与VH区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv))；参见例如Bird等人(1988)Science 242：423 426；及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879 5883；及Osbourn等人(1998)Nat.Biotechnol.16：778。这些单链抗体也被涵盖在术语抗体之内。特定scFv的任何VH及VL序列任选的被连接至人类免疫球蛋白恒定区cDNA或基因组序列，以产生编码完整IgG分子或其他同型的表达载体。任选的，在蛋白质化学或重组DNA技术中使用VH及VL来产生免疫球蛋白的Fab、Fv或其他片段。本发明亦涵盖其他形式的单链抗体，例如微型双功能抗体(diabody)。
“F(ab′)2”及“Fab′“”部分任选的通过用蛋白酶，例如胃蛋白酶(pepsin)及木瓜蛋白酶(papain)处理免疫球蛋白(单克隆抗体)来产生，包括通过在两条H链中每一条的铰链区之间所存在的二硫键附近消化免疫球蛋白而产生的抗体片段。举例而言，木瓜蛋白酶在两条H链中每一条的铰链区之间所存在的二硫键上游使IgG裂解以产生两个同源抗体片段，其中由VL(L链可变区)及CL(L链恒定区)构成的L链以及由VH(H链可变区)及CHγ1(H链恒定区中的γ1区)构成的H链片段在其C端区域经由二硫键连接。这两个同源抗体片段中的每一个片段被称为Fab′。胃蛋白酶亦在两条H链中每一条的铰链区之间所存在的二硫键下游使IgG裂解，所产生的抗体片段稍大于其中两个上述Fab ′在铰链区连接的片段。此抗体片段称为F(ab′)2。
Fab片段亦含有轻链的恒定域及重链的第一恒定域(CH1)。Fab′片段与Fab片段的不同之处在于在重链CH1域的羧基端添加数个残基，包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab′-SH在本文中用来指恒定域的半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab′。F(ab′)2抗体片段最初以Fab′片段对的形式制备，在这样的片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶合有文献记载。
“Fv”为含有完整抗原识别位点及抗原结合位点的最小抗体片段。此区域由紧密非共价连接的一个重链可变域与一个轻链可变域的二聚体组成。在此构型中，各可变域的三个高变区相互作用以形成VH-VL二聚体表面上的抗原结合位点。总体而言，六个高变区赋予抗体以抗原结合特异性。然而，即使单一可变域(或仅包含三个对抗原具特异性的高变区的一半Fv)亦具有识别并结合抗原的能力，但亲和力相比整个结合位点较低。
“单链Fv”或“sFv”抗体片段包含抗体的VH域、VL域、或VH域与VL域两者，其中两个域均存在于单一多肽链中。在一些实施方案中，Fv多肽进一步包含介于VH域与VL域之间的多肽连接体，其能够使sFv形成抗原结合所要的结构。关于sFv的评述，参见例如Pluckthun，ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore编，Springer-Verlag，New York，第269315页(1994)。
“嵌合”抗体包括源自不同哺乳动物的组合的抗体。哺乳动物为例如兔、小鼠、大鼠、山羊或人类。不同哺乳动物的组合包括来自人类与小鼠来源的片段的组合。
在一些实施方案中，所述或本文所述的抗体为单克隆抗体(MAb)，通常为通过使小鼠单克隆抗体人源化而得到的嵌合人类-小鼠抗体。这些抗体获自例如转基因小鼠，该小鼠已经被“工程改造”以对抗原刺激作出反应而产生特异性人类抗体。在此技术中，将人类重链及轻链基因座的组件引入源自胚胎干细胞株且内源重链及轻链基因座被靶向破坏的小鼠品系中。在一些实施方案中，转基因小鼠合成对人类抗原具特异性的人类抗体，且该等小鼠用于产生分泌人类抗体的杂交瘤。
术语“任选的经取代”或“经取代”指所所提及的基团被一个或多个其他基团取代。在某些实施方案中，该一个或多个其他基团系个自独立地选自酰胺、酯、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、酯、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、烷酰基、烷酰基氧代(alkoyloxo)、异氰酸酯基、硫氰基、异硫氰基、硝基、卤烷基、卤烷氧基、氟烷基、胺基、烷基-胺基、二烷基-胺基、酰胺基。
“烷基”基团系指脂族烃基。当提及时，烷基包括“饱和烷基”及/或“不饱和烷基”。饱和抑或不饱和烷基皆包括支链、直链或环状基团。仅举例而言，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基及己基。在一些实施方案中，烷基包括(但决不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似基团。“低级烷基”为C1-C6烷基。“杂烷基”基团以连接有适当数目的氢原子的杂原子取代烷基的任一碳(例如CH2基团被NH基团或O基团取代)。
“烷氧基”基团系指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”系指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，且x及y系选自x＝1，y＝1及x＝2，y＝0的群。当x＝2时，烷基任选与其所连接的氮一起形成环状环系统。
“酰胺”为具有式C(O)NHR或NH C(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)及杂脂环基(经由环碳键结)。
术语“酯”系指具有式-C(＝O)OR的化学部分，其中R选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂脂环基组成的群。
如本文所用的术语“芳基”系指芳环，其中形成环的各原子为碳原子。本文所述的芳基环包括具有五个、六个、七个、八个、九个或九个以上碳原子的环。芳基任选被取代。芳基的实例包括(但不限于)苯基及萘基。
术语“环烷基”系指单环或多环非芳族基团，其中形成环的各原子(亦即骨架原子)为碳原子。在多个实施方案中，环烷基为饱和或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基与芳环稠合。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括(但不限于)以下部分：
及其类似部分。单环环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。二环环烷基包括(但不限于)四氢萘基、茚满基、四氢并环戊二烯基(tetrahydropentalene)或其类似基团。多环环烷基包括金刚烷基、降冰片烷基(norbornane)或其类似基团。术语环烷基包括“不饱和非芳族碳环基”或“非芳族不饱和碳环基”，两者均系指如本文所定义的含有至少一个碳碳双键或一个碳碳三键的非芳族碳环。
术语“杂环”系指含有1至4个各选自O、S及N的环杂原子的杂芳族基团及杂脂环基团。在某些情况下，各杂环基在其环系统中具有4至10个原子，且限制条件为该基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基包括在环系统中具有3个原子的基团，但芳族杂环基在其环系统中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系统。3员杂环基的一个实例为氮丙啶基(衍生自氮丙啶)。4员杂环基的一个实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5员杂环基的一个实例为噻唑基。6员杂环基的一个实例为吡啶基，且10员杂环基的一个实例为喹啉基。非芳族杂环基的实例为吡咯啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢哌喃基、二氢哌喃基、四氢硫代哌喃基、N-哌啶基、N-吗啉基、硫代(N-吗啉基)、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢哌喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲哚嗪基、呔嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基及呋喃并吡啶基。
术语“杂芳基”或者“杂芳族”系指包括一个或多个选自氮、氧及硫的环杂原子的芳基。含N“杂芳族”或“杂芳基”部分系指环中至少一个骨架原子为氮原子的芳族基团。在某些实施方案中，杂芳基为单环或多环。单环杂芳基的实例包括且不限于：
双环杂芳基的实例包括且不限于：
或其类似基团。
“杂脂环”基团或“杂环”基团或“杂环烷基”基团或“杂环基”基团系指至少一个骨架环原子为选自氮、氧及硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，这些基团与芳基或杂芳基稠合。饱和杂环烷基的实例包括：
部分不饱和杂环基的实例包括：
亦称为非芳族杂环的杂环基的其他说明性实例包括：
术语杂脂环亦包括碳水化合物的所有环形式，包括(但不限于)单糖、双糖及寡糖。
术语“卤基”或者“卤素”指氟、氯、溴及碘。
术语“卤烷基”及“卤烷氧基”包括经一个或多个卤素取代的烷基及烷氧基结构。在基团中纳入一个以上卤素的实施方案中，所述卤素为相同或不同的。术语“氟烷基”及“氟烷氧基”分别包括其中卤基为氟的卤烷基及卤烷氧基。
术语“杂烷基”包括任选经取代的烷基、烯基及炔基，其一个或多个骨架链原子系选自除碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合。在某些实施方案中，杂原子位于杂烷基的任何内部位置处。实例包括(但不限于)-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3及-CH＝CH-N(CH3)-CH3。在一些实施方案中，至多两个杂原子为连续的，例如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
“氰基”基团系指CN基团。
“异氰酸酯基”基团系指NCO基团。
“硫氰基”基团系指CNS基团。
“异硫氰基”基团系指NCS基团。
“烷酰氧基”系指RC(＝O)O-基团。
“烷酰基”系指RC(＝O)-基团。
化合物的合成
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物系根据流程1及实施例部分所述的程序来合成。
一般而言，通过使(甲硫基)-吡啶并嘧啶酮I转化成其溴代衍生物II来合成本文所述的式IX化合物。在核心的NH处进行取代，例如通过以含有卤素的Q进行烷基化，形成经取代的化合物III。使用例如氯过苯甲酸的氧化剂来氧化硫基化合物III，得到亚磺酰基化合物IV。B环(V)加成得到式VI化合物。加成T环(VIII)得到化合物IX，其中M表示例如酸、酸、酯、烷基锡、锌原子或其他类似部分的。或者，可使VI转化成其酸VIII且可经由卤素原子连接环T(X)，得到IX。本文所述的程序仅作为一个实例而提供，而决不会限制制备本文所述化合物的方法。
方法
本发明提供治疗CNS病症的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的p21活化激酶抑制剂(例如式I-XV化合物)。在本发明所提供方法的一些实施方案中，施用p21活化激酶抑制剂会减轻或逆转CNS病症的一种或多种行为症状(例如精神分裂症的负性症状)(例如社交退缩、人格解体、食欲不振、卫生能力丧失、妄想、幻觉、抑郁、情感迟钝、无动机、兴致缺乏、失语症、感觉受外力控制或其类似症状)。在本发明所提供方法的一些实施方案中，施用p21活化激酶抑制剂(例如式I-XV化合物)会减轻或逆转与CNS病症相关的一种或多种负性症状及/或认知障碍(例如与精神分裂症、阿兹海默氏病、FXS、自闭症或其类似病症相关的执行功能、理解、推断、决策、计划、学习或记忆障碍)。
本发明亦提供调节树突棘形态及/或突触功能的方法，其包含向有需要的个体(例如罹患或疑似患有精神分裂症、帕金森氏病、阿兹海默氏病、癫痫症或其类似病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。在一些实施方案中，调节树突棘形态及/或突触功能会减轻或逆转与CNS病症相关的负性症状及/或认知障碍。在一些实施方案中，调节树突棘形态及/或突触功能会阻止或延迟与CNS病症相关的症状的进一步恶化(例如认知障碍的进程及/或身体功能的丧失)。在一些实施方案中，调节树突棘形态及/或突触功能会稳定或逆转疾病症状(例如降低癫痫发作频率，稳定轻度认知障碍，及防止向早期痴呆症发展)。在本发明所提供方法的一些实施方案中，施用p21活化激酶抑制剂会阻止或延迟与CNS病症(例如阿兹海默氏病)相关的记忆及/或认知的进行性丧失。
本发明提供调节突触功能或突触可塑性的方法，其包括向有需要的个体(例如罹患或疑似患有本文所述的任何CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。调节突触功能或可塑性包括例如减轻或逆转LTP、LTD或其类似方面的缺陷。
LTP的缺陷包括例如罹患或疑似患有CNS病症的个体的任何脑区域中的LTP增大或LTP减小。LTD的缺陷包括例如罹患或疑似患有CNS病症的个体的任何脑区域(例如颞叶、顶叶、额叶皮质、扣带回(cingulate gyrus)、前额叶皮质、皮质、或海马体、或任何其他脑区域或其组合)中的LTD减小或LTD增大。
在所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)通过增大罹患或疑似患有CNS病症的个体中的长时程增强(LTP)而调节突触功能(例如突触传递及/或可塑性)。在本文所述方法的一些实施方案中，向有需要的个体施用PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)通过增大前额叶皮质、或皮质、或海马体、或任何其他脑区域或其组合中的长时程增强(LTP)而调节突触功能(例如突触传递及/或可塑性)。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂通过减小罹患或疑似患有CNS病症的个体中的长时程抑制(LTD)而调节突触功能(例如突触传递及/或可塑性)。在本文所述方法的一些实施方案中，有需要的个体施用PAK抑制剂通过减小颞叶、顶叶、额叶皮质、扣带回、前额叶皮质、皮质、或海马体、或任何其他脑区域或其组合中的长时程抑制(LTD)而调节突触功能(例如突触传递及/或可塑性)。
在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会逆转由可溶性Aβ二聚体或寡聚物诱导的突触功能(亦即突触传递及/或突触可塑性)缺陷。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会逆转由不溶性Aβ寡聚物及/或含Aβ斑块诱导的突触功能(亦即突触传递及/或突触可塑性)缺陷。
本发明提供稳定突触可塑性的方法，其包括向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂使得在诱导(例如通过θ丛发刺激、针对LTP的高频率刺激、针对LTD的低频率(例如1Hz)刺激)之后LTP或LTD稳定。
本发明提供稳定突触传递的方法，其包括向有需要的
个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂使得在诱导(例如通过θ丛发刺激、针对LTP的高频率刺激、针对LTD的低频率(例如1Hz)刺激)之后LTP或LTD稳定。
本发明亦提供减轻或逆转在执行认知任务期间皮质额叶功能低下的方法，其包括向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。在本文所述方法的一些实施方案中，向罹患或疑似患有CNS病症的个体施用PAK抑制剂会减轻执行认知任务(例如威斯康辛卡片分类测试、简易智力状态检查(MMSE)、MATRICS认知成套测试(cognitivebattery)、BACS计分、阿兹海默氏病评估量表-认知次量表(ADAS-Cog)、阿兹海默氏病评估量表-行为次量表(ADAS-Behav)、修订版霍普金斯语言学习测试或其类似认知任务)期间额叶皮质的缺陷，例如额叶皮质活化方面的缺陷。
本发明提供逆转由高风险基因(例如类淀粉前驱蛋白(APP)中的突变基因、早老素1及2中的突变基因、ε4等位基因、12q的短链聚合区中的91bp等位基因、脂蛋白元E-4(APOE4)基因、SORL1基因、络丝蛋白基因、DISC1基因或任何其他高风险等位基因)中的突变所致的树突棘形态或突触功能异常的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。在本文所述方法的一些实施方案中，将PAK抑制剂预防性施用给处于形成CNS病症的高风险下(例如DISC1基因中的突变使个体易患上精神分裂症，APOE4基因中的突变使个体易患上阿兹海默氏病)的个体可以逆转树突棘形态及/或突触功能异常，且防止形成CNS病症。
本发明提供稳定、减少或逆转由突触处PAK的活化增强所致的树突棘形态或突触功能异常的方法，其包括向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。在本文所述方法的一些实施方案中，突触处PAK的活化增强系由Aβ所致。在一些情况下，突触处PAK的活化增强系由PAK自细胞溶质至突触再分配所致。在本文所述方法的一些实施方案中，向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)会减少或防止神经元中PAK自细胞溶质至突触的再分配，藉此稳定、减少或逆转由突触处PAK的活化增强所致的树突棘形态或突触功能异常。
本发明提供延迟CNS病症发作的方法，其包括向有需要的个体(例如具有NC的高风险等位基因的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。本发明提供延迟树突棘密度损失的方法，其包括向有需要的个体(例如具有CNS病症的高风险等位基因的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂。本发明提供调节棘密度、形状、棘长度、棘头体积或棘颈部直径或其类似方面的方法，其包含向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。本发明提供调节成熟树突棘与未成熟树突棘的比率的方法，其包含向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂。本发明提供调节树突棘头部体积与树突棘长度的比率的方法，其包括向有需要的个体(例如罹患或疑似患有CNS病症的个体)施用治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-XV化合物)。
在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂(例如维持剂量的PAK抑制剂)会降低个体的一种或多种症状或病态复发(例如精神病发作、癫痫发作或其类似病症发作的复发)的发生率。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会使PAK实质上完全受抑制且使树突棘形态及/或突触功能恢复至正常水平。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会使PAK部分受抑制且使树突棘形态及/或突触功能恢复至正常水平。
本发明提供稳定、减少或逆转与CNS病症相关的神经组织的神经元凋亡及/或萎缩及/或神经组织退化的方法。在本文所述方法的一些实施方案中，向罹患或疑似患有CNS病症(例如阿兹海默氏病、帕金森氏病或其类似病症)的个体施用PAK抑制剂会稳定、减轻或逆转颞叶、顶叶、额叶皮质、扣带回或其类似物中的神经元凋亡及/或萎缩及/或退化。在本文所述方法的一些实施方案中，向罹患或疑似患有CNS病症的个体施用PAK抑制剂会稳定、减少或逆转记忆及/或认知及/或身体功能控制方面的缺陷。
在一些情况下，CNS病症与树突棘密度的减小相关。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会增加树突棘密度。在一些情况下，CNS病症与树突棘长度的增加相关。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会减小树突棘长度。在一些情况下，CNS病症与树突棘颈部直径的减小相关。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会增加树突棘颈部直径。在一些情况下，CNS病症与树突棘头部直径及/或树突棘头部表面积及/或树突棘头部体积的减小相关。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会增加树突棘头部直径及/或树突棘头部体积及/或树突棘头部表面积。
在一些情况下，CNS病症与未成熟棘的增加及成熟棘的减少相关。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会调节未成熟棘与成熟棘的比率。在一些情况下，CNS病症与粗短棘的增加及蕈形棘的减少相关。在本文所述方法的一些实施方案中，施用PAK抑制剂会调节粗短棘与蕈形棘的比率。
在本文所述方法的一些实施方案中，相较于不存在PAK抑制剂的情况下的棘∶头比率，施用PAK抑制剂会调节棘∶头比率，例如棘体积与头部体积的比率、棘长度与棘头直径的比率、棘表面积与棘头表面积的比率、或其类似比率。在某些实施方案中，适于本文所述方法的PAK抑制剂调节棘头体积、棘头宽度、棘头表面积、棘轴长度、棘轴直径或其组合。在一些实施方案中，本发明提供一种通过使包含树突棘的神经元与有效量的本文所述PAK抑制剂接触来调节棘头体积、棘头宽度、棘头表面积、棘轴长度、棘轴直径或其组合的方法。在特定实施方案中，神经元于活体内与PAK抑制剂接触。
本文亦描述治疗个体癌症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的式I-XV化合物。如本文所用的“癌症”包括由异常及不受控制的细胞分裂所致的任何恶性生长或肿瘤。癌症的实例包括胰脏癌、胃肠基质肿瘤、肺癌、胃癌、脑癌、肾癌、乳癌、头颈癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、黑素瘤或其类似癌症。
在一实施方案中，本发明提供一种治疗个体癌症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的式I化合物，其中该癌症系选自卵巢癌、乳癌、结肠癌、脑癌、神经纤维瘤、CML、肾细胞癌、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黑素瘤、前列腺癌、T-细胞淋巴瘤、肝细胞癌、膀胱癌及神经胶母细胞瘤。在一实施方案中，乳癌为他莫昔芬(tamoxifen)抗性或耐药性乳癌。在另一实施方案中，CML为伊马替尼(imatinib)抗性或耐药性CML。
在一实施方案中，本发明提供一种调节p21活化激酶的方法，其包括使式I-XV化合物与p21活化激酶接触以改变PAK的表达或活化。PAK激酶已经鉴别为癌症细胞信号传导网络的关键调控子，其在该等网络中调控基本生物过程。这些过程包括细胞骨架动态、能量恒定、细胞存活、分化、固着非依赖性生长、有丝分裂及激素依赖。在众多人类癌症中已报导PAK的表达或活化改变而使得这些过程的调控异常。参见例如Kumar R，Gururaj AE，Barnes CJ，p21-activated kinases in cancer，Nat Rev Cancer，2006；6：459-471，其相关内容以引用的方式并入本文中。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗个体癌症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的式I-XV化合物，其中该癌症系选自胰脏癌、胃肠基质肿瘤、肺癌、胃癌、脑癌、肾癌、乳癌、头颈癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、骨癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin′s Disease)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌症的组合。
在某些实施方案中，施用本文所述化合物或包含本文所述化合物的组合物以供预防性及/或治疗性治疗。在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病状的症状的量，将组合物施用给已罹患该疾病或病状的个体。在各种情况下，对此用途有效的量视疾病或病状的严重性及病程、先前疗法、个体健康状况、体重、及对药物的反应、及治疗医师的判断而定。
在一些实施方案中，将含有治疗有效量的PAK抑制剂的组合物预防性施用给尽管尚未明显表现CNS病症的症状，但已鉴别为具有形成CNS病症的高风险的个体，例如鉴别为与形成CNS病症的较高风险相关的突变或多型现象的携带者的个体(参见例如Hall等人(2006)，Nat Neurosci.，9(12)：1477-8)，或来自具有CNS病症的高发生率的家族的个体。在一些实施方案中，使用MRI在疾病发作之前检测个体中的脑形态变化(参见例如Toga等人(2006)，TINS，29(3)：148-159)。举例而言，在一些情况下，精神分裂症发作的典型年龄为青春期后。在一些情况下，精神分裂症发作的典型年龄对于男性为20-28岁之间且对于女性为26-32岁之间。举例而言，在一些情况下，阿兹海默氏病发作的典型年龄为约55-80岁。因此，在一些实施方案中，在CNS病症发作的既定及/或典型年龄范围之前约1年至约10年间，例如之前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年，将PAK抑制剂预防性施用于处于风险下的个体。
在预防性应用中，将本文所述化合物或含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病状或其他方面处于特定疾病、病症或病状的风险下的个体。在此用途的某些实施方案中，所施用的化合物的精确量视个体健康状况、体重及其类似因素而定。此外，在一些情况下，当将本文所述的化合物或组合物施用于个体时，针对此用途的有效量视疾病、病症或病状的严重性及病程、先前疗法、个体健康状况、及对药物的反应、及治疗医师的判断而定。
在施用所选剂量的本文所述化合物或组合物之后，个体病状未得到改善的某些情况下，在医生作出判断后，任选的长期(亦即持续较长时段，包括在个体生命的整个持续时间)施用本文所述的化合物或组合物，以改善或以其他方式控制或限制个体病症、疾病或病状的症状。
在某些实施方案中，既定药物的有效量视以下许多因素中的一种或多种而变化：例如特定化合物、疾病或病状及其严重性、有治疗需要的个体或宿主的特点(例如体重)；且根据围绕病例的特定详情来确定，包括例如所施用的特定药物、给药途径、所治疗的病状、及所治疗的个体或宿主。在一些实施方案中，所施用的剂量包括至多达到最大耐受剂量的剂量。在某些实施方案中，施用约0.02至约5000毫克/天、约1至约1500毫克/天、约1至约100毫克/天、约1至约50毫克/天、或约1至约30毫克/天、或约5至约25毫克/天的本文所述化合物。在多个实施方案中，所要剂量宜呈单一剂量，或同时(或历经较短时段)或以适当时间间隔施用的分次剂量，例如每天2次、3次、4次或4次以上的子剂量。
在某些情况下，关于个体治疗方案存在许多变数，且自这些推荐值相当大的偏移也视为处于本文所述的范畴内。本文所述的剂量任选的视许多变数而改变，例如(作为非限制性实例)所用化合物的活性、欲治疗的疾病或病状、施用模式、个体需求、所治疗疾病或病状的严重性及从业医师的判断。
这样的治疗方案的毒性及治疗功效任选的由细胞培养物或实验动物中的医药程序来测定，包括(但不限于)测定LD50(50％群体的致死剂量)及ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性效应与治疗效应之间的剂量比为治疗指数，且其可表示为LD50与ED50的比率。展现高治疗指数的化合物为优选。在某些实施方案中，自细胞培养检定及动物研究获得的数据用于调配供人类使用的剂量范围。在特定实施方案中，本文所述化合物的剂量处于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量任选的视所用剂型及所用施用途径而在此范围内变化。
组合疗法
在一些实施方案中，一种或多种PAK抑制剂与一种或多种其他治疗剂组合使用以治疗罹患CNS病症的个体。PAK抑制剂与第二治疗剂(例如典型或非典型抗精神病药物、mGluR1拮抗剂、mGluR5拮抗剂、mGluR5增效剂、mGluR2激动剂、α7烟碱受体激动剂或增效剂、抗氧化剂、神经保护剂、营养因子、抗胆碱剂、β分泌酶抑制剂或其类似物)的组合使得待使用的两种药物的剂量降低，藉此减少与较高剂量的单一疗法相关的副作用产生的可能性。在一实施方案中，第二活性剂于组合疗法中的剂量相对于相应单一疗法剂量降低至少50％，而PAK抑制剂剂量相对于单一疗法剂量并不降低；在其他实施方案中，第二活性剂的剂量降低至少75％；在另一实施方案中，第二活性剂的剂量降低至少90％。在一些实施方案中，以与单一疗法剂量相同的剂量施用第二治疗剂，且向治疗方案添加PAK抑制剂会减轻由第二治疗剂的单一疗法不能治疗的CNS病症症状。以上提及的所有病状的症状及诊断准则详细描述于Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版，American Psychiatric Association(2005)(DSM-IV)中。
在一些实施方案中，PAK抑制剂与第二治疗剂的组合具协同效应(例如组合的效应优于单独各药物的效应)。在一些实施方案中，PAK抑制剂与第二治疗剂的组合具累加效应(例如活性剂组合的效应与单独各药物的效应大致相同)。在一些实施方案中，累加效应归因于PAK抑制剂与第二治疗剂调节相同调控路径。在一些实施方案中，累加效应归因于PAK抑制剂与第二治疗剂调节不同调控路径。在一些实施方案中，累加效应归因于PAK抑制剂与第二治疗剂治疗CNS病症的不同症状群(例如PAK抑制剂治疗精神分裂症的负性症状且第二治疗剂治疗精神分裂症的正性症状)。在一些实施方案中，施用第二治疗剂会治疗通过单独施用PAK抑制剂不能治疗的相同或不同症状或症状群的其余部分。
在一些实施方案中，施用PAK抑制剂与第二治疗剂的组合会减轻由第二治疗剂产生的副作用(例如由抗精神病药物或益智剂产生的副作用)。在一些实施方案中，施用第二治疗剂会抑制所施用的PAK抑制剂发生代谢(例如第二治疗剂阻断使PAK抑制剂降解的肝酶)，藉此增强PAK抑制剂的功效。在一些实施方案中，施用PAK抑制剂与第二治疗剂(例如调节树突棘形态的第二药物(例如米诺环素(minocyline)))的组合会改善PAK抑制剂的治疗指数。
治疗精神病症的药物
当个体罹患精神病症(例如精神分裂症)或处于罹患精神病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗精神病症的药物或方法一起以任何组合形式使用。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方治疗精神病症药物的患者。在一些实施方案中，施用PAK抑制剂与抗精神病药物的组合具有协同效应且相较于抗精神病药物的单一疗法或PAK抑制剂的单一疗法提供治疗结果改善。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于对抗精神病药物不起反应或经抗精神病药物治疗不能令人满意的患者。
在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂组合物与具有5-HT2A拮抗剂活性的抗精神病药组合施用。在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂组合物与选择性5-HT2A拮抗剂组合施用。
治疗精神病症的治疗剂/治疗的实例包括(但不限于)以下任一者：典型抗精神病药，例如氯丙嗪(Chlorpromazine、Largactil、Thorazine)、氟奋乃静(Fluphenazine、Prolixin)、氟哌啶醇(Haloperidol、Haldol、Serenace)、吗茚酮(Molindone)、替沃噻吨(Thiothixene、Navane)、硫利达嗪(Thioridazine、Mellaril)、三氟拉嗪(Trifluoperazine、Stelazine)、洛沙平(Loxapine)、奋乃静(Perphenazine)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine、Compazine、Buccastem、Stemetil)、哌迷清(Pimozide、Orap)、珠氯噻醇(Zuclopenthixol)；及非典型抗精神病药，例如LY2140023、氯氮平(Clozapine)、利培酮(Risperidone)、奥氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(Aripiprazole)、帕利哌酮(Paliperidone)、阿塞那平(Asenapine)、伊潘立酮(Iloperidone)、舍吲哚(Sertindole)、佐替平(Zotepine)、胺磺必利(Amisulpride)、联苯芦诺(Bifeprunox)及美哌隆(Melperone)。
治疗情感障碍的药物
当个体罹患情感障碍(例如临床抑郁症)或处于罹患情感障碍的风险时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗情感障碍的药物或方法一起以任何组合形式使用。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方治疗情感障碍的药物的患者。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于对治疗情感障碍的药物不起反应或经治疗情感障碍的药物治疗不能令人满意的患者。
治疗情感障碍的治疗剂/治疗的实例包括(但不限于)以下任一者：选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(citalopram、Celexa)、依地普兰(escitalopram、Lexapro、Esipram)、氟西汀(fluoxetine、Prozac)、帕罗西汀(paroxetine、Paxil、Seroxat)、舍曲林(sertraline、Zoloft)、氟伏沙明(fluvoxamine、Luvox)；血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛(venlafaxine、Effexor)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、奈法唑酮(nefazodone)、米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine、Cymbalta)、比西发定(bicifadine)；三环抗抑郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度琉平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、咪帕明(impramine)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，例如异卡波肼(isocarboxazid)、利奈唑胺(linezolid)、吗氯贝胺(moclobemide)、尼亚拉胺(nialamide)、苯乙肼(phenelzine)、司来吉兰(selegiline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲米帕明(trimipramine)；及其他药物，例如米氮平(mirtazapine)、瑞波西汀(reboxetine)、维洛沙嗪(viloxazine)、马普替林(malprotiline)及安非他酮(bupropion)。
治疗癫痫症的药物
当个体罹患癫痫症或处于罹患癫痫症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗癫痫症的药物或方法一起以任何组合形式使用。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方治疗癫痫症的药物的患者。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于治疗癫痫症的药物难以治愈或经治疗癫痫症的药物治疗不能令人满意的患者。
治疗癫痫症的治疗剂/治疗的实例包括(但不限于)以下任一者：卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、非尔胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、丙戊酸钠(sodiumvalproate)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸半钠(valproate semiso dium)、丙戊酸(valproic acid)、胺己烯酸(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。
治疗亨廷顿氏病的药物
当个体罹患亨廷顿氏病或处于罹患亨廷顿氏病的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗亨廷顿氏病的药物或方法一起以任何组合形式使用。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方治疗亨廷顿氏病的药物的患者。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于治疗亨廷顿氏病的药物难以治愈或经治疗亨廷顿氏病的药物治疗不能令人满意的患者。
治疗亨廷顿氏病的治疗剂/治疗的实例包括(但不限于)以下任一者：ω-3脂肪酸、米瑞克松(miraxion)、氟哌啶醇、多巴胺受体阻断剂、肌酸(creatine)、胱胺(cystamine)、半胱胺(cysteamine)、氯硝西泮、氯氮平、辅酶Q10、米诺环素、抗氧化剂、抗抑郁剂(尤其(但不限于)选择性血清素再吸收抑制剂SSRI，例如舍曲林、氟西汀及帕罗西汀)、选择性多巴胺拮抗剂(例如丁苯那嗪(tetrabenazine))，及RNAi敲除的突变型亨廷顿蛋白(mutanthuntingtin，mHtt)。
治疗帕金森氏病的药物
当个体罹患帕金森氏病或处于罹患帕金森氏病的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗帕金森氏病的药物或方法一起以任何组合形式使用。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方治疗帕金森氏病的药物的患者。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于治疗帕金森氏病的药物难以治愈或经治疗帕金森氏病的药物治疗不能令人满意的患者。
治疗帕金森氏病的治疗剂/治疗的实例包括(但不限于)以下任一者：L-多巴(L-dopa)、卡比多巴(carbidopa)、苄丝肼(benserazide)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼洛(ropinirole)、卡麦角林(cabergoline)、变吗啡碱(apomorphine)、麦角乙脲(lisuride)、司来吉兰(selegiline)或雷沙吉兰(rasagiline)。
第I组mGluR拮抗剂
在一些实施方案中，一种或多种PAK抑制剂与一种或多种第I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂(例如mGluR5拮抗剂)组合使用以治疗罹患CNS病症的个体。PAK抑制剂与第I组mGluR拮抗剂的组合使得待使用的两种药物的剂量降低，藉此减少与较高剂量的单一疗法相关的副作用产生的可能性。
在一些实施方案中，通过遗传工程改造(使用mGluR5基因敲除杂合子动物)减少活体内第I组mGluR(mGluR5)的信号传导会使树突棘及行为缺陷逆转。在一些情况下，当个体罹患CNS病症或处于罹患CNS病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种第I组mGluR拮抗剂一起使用。第I组mGluR拮抗剂包括如下拮抗剂：mGluR1选择性拮抗剂、mGluR5选择性拮抗剂，或拮抗mGluR1与mGluR5两者的拮抗剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂组合物与mGluR5选择性拮抗剂组合使用。在一些实施方案中，PAK抑制剂组合物与mGluR1选择性拮抗剂组合使用。在一些实施方案中，PAK抑制剂组合物与拮抗mGluR1与mGluR5两者的第I组mGluR拮抗剂(亦即对mGluR1或mGluR5不具选择性的拮抗剂)组合使用。如本文所用的术语“选择性拮抗剂”指示该拮抗剂拮抗第一受体(例如mGluR5)的ED50比拮抗第二受体(例如mGluR1)的ED50低至少约10倍至约1000倍，例如低11、20、30、40、50、100、105、125、135、150、200、300、400、500、600、700、800、900倍，或约10倍至约1000倍之间的任何其他倍数。
第I组mGluR拮抗剂的实例包括(但不限于)以下任一者：(E)-6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶(SIB 1893)、6-甲基-2-(苯偶氮基)-3-吡啶酚、α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)或2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)。第I组mGluR拮抗剂的实例亦包括例如美国专利申请案第10/076,618号、第10/211,523号及第10/766,948号中所述者。mGluR5选择性拮抗剂的实例包括(但不限于)例如美国专利第7,205,411号及美国专利申请案第11/523,873号中所述者。mGluR1选择性拮抗剂的实例包括(但不限于)例如美国专利第6,482,824号中所述者。
在一些实施方案中，第I组mGluR拮抗剂为AIDA(1-胺基茚满-1，5-二甲酸)、ACDPP(3-胺基-6-氯-5-二甲基胺基-N-2-吡啶基吡嗪甲酰胺盐酸盐)、DL-AP3(DL-2-胺基-3-亚磷羧基丙酸)、BAY-36-7620((3aS，6aS)-六氢-5-亚甲基-6a-(2-萘基甲基)-1H-环戊并[c]呋喃-1-酮)、非诺班(Fenobam)、4 CPG((S)4-羧基苯基甘氨酸)、(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸)、CPCCOEt(7-羟基亚胺基环丙并[b]烯-1a-甲酸乙酯)、LY 367385((S)-(+)-a-胺基-4-羧基-2-甲基苯乙酸)、LY 456236盐酸盐(6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，MPMQ盐酸盐)、3-MATIDA(a-胺基-5-羧基-3-甲基-2-噻吩乙酸)、MCPG(α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸)、MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶)、3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙炔基]-吡啶(MTEP)、PHCCC(N-苯基-7-(羟基亚胺基)环丙并[b]烯-1a-甲酰胺)、SIB 1757(6-甲基-2-(苯偶氮基)-3-吡啶酚)、SIB1893(2-甲基-6-(2-苯基乙烯基)吡啶)、YM 298198盐酸盐(6-胺基-N-环己基-N，3-二甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐)、YM-193167(6-胺基-N-环己基-N，3-二甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺)、NPS 2390(喹喏啉-2-甲酸金刚烷-1-基酰胺)、3-(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)苯甲腈、3-[3-氟-5-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)苯基]-4-甲基吡啶、3-氟-5-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)苯甲腈、N-环己基-6-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺(YM-202074)、去甲基-YM298198(6-胺基-N-环己基-3-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐)、MPEP盐酸盐(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶盐酸盐)、(S)-MCPG((S)-a-甲基-4-羧基苯基甘氨酸)、(RS)-MCPG((RS)-a-甲基-4-羧基苯基甘氨酸)、E4CPG((RS)-a-乙基-4-羧基苯基甘氨酸)、己基高鹅膏蕈氨酸(Hexylhomoibotenic acid)(a-胺基-4-己基-2，3-二氢-3-氧代-5-异噁唑丙酸，己基-HIBO)、(S)-己基高鹅膏蕈氨酸((S)-a-胺基-4-己基-2，3-二氢-3-氧代-5-异噁唑丙酸，(S)-己基-HIBO)、EMQMCM(3-乙基-2-甲基-喹啉-6-基)-(4-甲氧基-环己基)-甲酮甲烷磺酸酯)、JNJ 16259685、R214127(1-(3，4-二氢-2H-哌喃并[2，3-b]喹啉-7-基)-2-苯基-1-乙酮)、(S)-3-羧基-4-羟基苯基甘氨酸((S)-3C4HPG)、抗mGlu5阻断肽([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL)、DFB(3，3′-二氟苯甲醛肼)、DMeOB([(3-甲氧基苯基)亚甲基]腙-3-甲氧基苯甲醛)、抗mGlu5([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL)、利鲁唑(reluzole)，或其组合。
在一些实施方案中，第I组mGluR的调节剂为S-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(ADX47273)(正向别构调节剂)、4-[1-(2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基]-N-异丙基-N-甲基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺(FTIDC)、6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)咪唑[2，1-b]噻唑、2-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)苯基)乙腈、2-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙腈、2-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基胺基)4a，5，6，7，8，8a-六氢喹唑啉-2-基硫基)乙醇，或其组合。
在一些实施方案中，当第I组mGluR拮抗剂(例如mGluR5拮抗剂)与PAK抑制剂组合施用时，第I组mGluR拮抗剂的剂量在约0.001毫克/公斤/天至约30.0毫克/公斤/天的范围内，例如约0.005毫克/公斤/天、0.009毫克/公斤/天、0.010毫克/公斤/天、0.050毫克/公斤/天、0.20毫克/公斤/天、0.50毫克/公斤/天、0.75毫克/公斤/天、1.0毫克/公斤/天、2.0毫克/公斤/天、3.5毫克/公斤/天、4.5毫克/公斤/天、5.0毫克/公斤/天、6.2毫克/公斤/天、6.8毫克/公斤/天、7.0毫克/公斤/天、10.0毫克/公斤/天、15毫克/公斤/天、20毫克/公斤/天、25毫克/公斤/天，或约0.001毫克/公斤/天至约10.0毫克/公斤/天、约0.001毫克/公斤/天至约20.0毫克/公斤/天或约0.01毫克/公斤/天至约20.0毫克/公斤/天之间的任何其他剂量。
在一些实施方案中，组合治疗包括施用药用组合物形式的组合剂型，该组合物包含治疗有效量的PAK抑制剂及如本文所述的第I组mGluR拮抗剂(例如mGluR5选择性拮抗剂)。在一些实施方案中，药用组合物包含PAK抑制剂化合物及选自美国专利第7,205,411号的mGluR5选择性拮抗剂。
mGluR激动剂
在一些实施方案中，与PAK抑制剂组合使用的第二治疗剂为第I组mGluR1激动剂。mGluR1激动剂及/或mGluR1增效剂的实例包括且不限于ACPT-I((1S，3R，4S)-1-胺基环戊烷-1，3，4-三甲酸)、L-AP4(L-(+)-2-胺基-4-亚磷羧基丁酸)、(S)-3，4-DCPG((S)-3，4-二羧基苯基甘氨酸)、(RS)-3，4-DCPG((RS)-3，4-二羧基苯基甘氨酸)、(RS)-4-亚磷羧基苯基甘氨酸((RS)PPG)、AMN082(N，N′-双(二苯基甲基)-1，2-乙烷二胺二盐酸盐)、DCG-IV((2S，2′R，3′R)-2-(2′，3′-二羧基环丙基)甘氨酸)或其类似物。在一些实施方案中，mGluR1激动剂为AMN082。在一些实施方案中，第二治疗剂为mGluR2/3激动剂或mGluR2/3增效剂。mGluR2/3激动剂的实例包括且不限于LY389795((-)-2-硫杂-4-胺基双环-己烷-4，6-二甲酸酯)、LY379268((-)-2-氧杂-4-胺基双环-己烷-4，6-二甲酸酯)、LY354740((+)-2-胺基双环-己烷-2，6-二甲酸酯)、DCG-IV((2S，2′R，3′R)-2-(2′，3′-二羧基环丙基)甘氨酸)、2R，4R-APDC(2R，4R-4-胺基吡咯啶-2，4-二甲酸酯)、(S)-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羟基苯基甘氨酸)、(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸)、L-CCG-I((2S，1′S，2′S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸)及/或其组合。mGluR2激动剂或mGluR2增效剂的实例包括且不限于mGluR2的正向别构调节剂，包括ADX71149(AddexPartner)。mGluR5激动剂或mGluR5增效剂的实例包括且不限于MPEP、(RS)-2-氯-5-羟基苯基甘氨酸(CHPG)、1S，3R-1-胺基-1，3-环戊烷二甲酸酯(ACPD)或其类似物。
α7烟碱受体调节剂
在一些实施方案中，一种或多种PAK抑制剂与一种或多种α7烟碱受体调节剂组合使用以治疗罹患CNS病症的个体。α7烟碱受体调节剂包括α7烟碱受体激动剂、α7烟碱受体拮抗剂及/或α7烟碱受体调节剂正向别构增效剂。PAK抑制剂与α7烟碱受体调节剂的组合使得待使用的两种药物的剂量降低，藉此减少与较高剂量的单一疗法相关的副作用产生的可能性。
α7烟碱受体激动剂的实例包括且不限于(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺、PHA-709829、PNU-282,987、A-582941、TC-1698、TC-5619、GTS-21、SSR180711、托烷司琼(tropisetron)或其类似物。α7烟碱受体拮抗剂的实例包括α-芋螺毒素(α-conotoxin)、喹嗪或其类似物。α7烟碱受体别构增效剂包括PNU-120596、NS-1738、XY4083、A-867744、EVP-6124(Envivo)或其类似物。
胆碱酯酶抑制剂
当个体罹患阿兹海默氏病或处于罹患阿兹海默氏病的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗阿兹海默氏病的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者。在一些实施方案中，施用PAK抑制剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合具有协同效应，且相较于乙酰胆碱酯酶抑制剂的单一疗法或PAK抑制剂的单一疗法提供治疗结果改善。或者，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于对乙酰胆碱酯酶抑制剂不起反应或经乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗不能令人满意的个体。乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例包括冬尼培唑(donepezil，Aricept)、加兰他敏(galantamine，Razadyne)、雷斯替明(rivastigmine，Exelon及Exelon贴片)。
蕈毒碱调节剂
在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂组合物与蕈毒碱受体调节剂组合施用于患者。在一些实施方案中，蕈毒碱受体调节剂为M 1蕈毒碱受体激动剂。在一些实施方案中，蕈毒碱受体调节剂为AF102B、AF150(S)、AF267B、N-{1-[3-(3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基}-2-苯基乙酰胺、BRL-55473、NXS-292、NXS-267、MCD-386、AZD-6088、N-去甲基氯氮平或类似化合物。在一些实施方案中，蕈毒碱受体调节剂为M1蕈毒碱受体的正向别构调节剂。正向别构M1蕈毒碱受体调节剂的实例包括(但不限于)VU0119498、VU0027414、VU0090157、VU0029767、BQCA、TBPB或77-LH-28-1。在一些实施方案中，蕈毒碱受体调节剂为M4蕈毒碱受体激动剂。在一些实施方案中，蕈毒碱受体调节剂为M4蕈毒碱受体的正向别构调节剂。正向别构M4蕈毒碱受体调节剂的实例包括(但不限于)VU0010010、VU0152099、VU0152100或LY2033298。
NMDA受体拮抗剂
当个体罹患阿兹海默氏病或处于罹患阿兹海默氏病的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗阿兹海默氏病的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方NMDA受体拮抗剂的患者。适用于本文所述的方法及组合物中的NMDA受体拮抗剂的实例包括且不限于美金刚(memantine)。
神经保护剂
在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂或其组合物与例如米诺环素、白藜芦醇(resveratrol)或其类似物的神经保护剂组合施用。
营养因子
在一些实施方案中，本文所述的PAK抑制剂或其组合物与包括例如神经胶质源性神经因子(GDNF)、脑源性神经因子(BDNF)或其类似物的营养剂组合施用。
抗氧化剂
当个体罹患CNS病症(例如阿兹海默氏病、轻度认知障碍)或处于罹患CNS病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗该CNS病症的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于正在服用或已处方抗氧化剂的患者。适用于本文所述的方法及组合物中的抗氧化剂的实例包括且不限于泛醌(ubiquinone)、陈化大蒜提取物(aged garlic extract)、姜黄素(curcumin)、类脂酸(lipoicacid)、β-胡萝卜素(beta-carotene)、抑黑素(melatonin)、白藜芦醇、银杏提取物、维生素C、维生素E或其类似物。
金属蛋白衰减化合物
当个体罹患CNS病症(例如阿兹海默氏病、帕金森氏病)或处于罹患CNS病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗该CNS病症的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方金属蛋白衰减剂的患者。适用于本文所述的方法及组合物中的金属蛋白衰减剂的实例包括且不限于8-羟基喹啉、碘氯羟喹(iodochlorhydroxyquin)或其类似物及其衍生物。
β分泌酶抑制剂
当个体罹患CNS病症(例如阿兹海默氏病)或处于罹患CNS病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗该CNS病症的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方β分泌酶抑制剂的患者。适用于本文所述的方法及组合物中的β分泌酶抑制剂的实例包括且不限于LY450139、J.Med.Chem.50(18)：4261-4264中所述的2-胺基喹唑啉化合物(该文献中所述的β分泌酶抑制剂以引用的方式并入本文中)或其类似物。
γ分泌酶抑制剂
当个体罹患CNS病症(例如阿兹海默氏病)或处于罹患CNS病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗该CNS病症的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方β分泌酶抑制剂的患者。适用于本文所述的方法及组合物中的β分泌酶抑制剂的实例包括且不限于LY-411575、(2S)-2-羟基-3-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[(1S)-3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮呯-1-基]胺基}-2-氧代乙基)丁酰胺(司马西特(semagacestat))、(R)-2-(3-氟-4-苯基苯基)丙酸(特瑞氟贝(Tarenflurbil))或其类似物。
抗体
当个体罹患CNS病症(例如阿兹海默氏病)或处于罹患CNS病症的风险下时，本文所述的PAK抑制剂组合物任选的与一种或多种治疗该CNS病症的药物或方法一起以任何组合形式使用。在一些实施方案中，将本文所述的PAK抑制剂组合物施用于已处方Aβ抗体的患者。适用于本文所述的方法及组合物中的抗体的实例包括且不限于Aβ抗体(例如巴品珠单抗(bapineuzumab))、PAK抗体(例如ABIN237914)或其类似物。
其他药物
在一些实施方案中，一种或多种PAK抑制剂与一种或多种调节树突棘形态或突触功能的药物组合使用。调节树突棘形态的药物的实例包括米诺环素、营养因子(例如脑源性神经营养因子、神经胶质细胞源性神经营养因子)、或调节棘活动力的麻醉剂，或其类似物。在一些实施方案中，一种或多种PAK抑制剂与一种或多种调节认知的药物组合使用。在一些实施方案中，第二治疗剂为增强认知的益智剂。益智剂的实例包括且不限于吡拉西坦(piracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、奥拉西坦(oxiracetam)及茴拉西坦(aniracetam)。
血脑屏障易化剂
在一些情况下，PAK抑制剂任选的与血脑屏障易化剂组合施用。在某些实施方案中，促进PAK抑制剂转运的药物与PAK抑制剂共价连接。在一些情况下，本文所述的PAK抑制剂通过与亲脂性载剂共价连接或与亲脂性载剂共同调配来进行改质。在一些实施方案中，PAK抑制剂与亲脂性载剂(例如D HA或脂肪酸)共价连接。在一些实施方案中，PAK抑制剂与人造低密度脂蛋白粒子共价连接。在一些情况下，载剂系统促进本文所述的PAK抑制剂通过血脑屏障，且包括(但不限于)使用二氢吡啶吡锭盐载剂氧化还原系统来递送药物物质通过血脑屏障。在一些情况下，本文所述的PAK抑制剂与亲脂性膦酸酯衍生物偶合。在某些情况下，本文所述的PAK抑制剂与PEG寡聚物/聚合物或抑肽酶(aprotinin)衍生物及类似物结合。在一些情况下，通过对本文所述的PAK抑制剂进行改质(例如通过减少或增加化合物上带电基团的数目)及增强对血脑屏障转运体的亲和力来增加本文所述的PAK抑制剂通过血脑屏障流入。在某些情况下，PAK抑制剂与减少或抑制通过血脑屏障流出的药物共同施用，例如P-糖蛋白泵(PGP)介导的流出的抑制剂(例如环孢素(cyclosporin)、SCH66336(洛那法尼(lonafarnib)，Schering))。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与例如以下文献中所述的化合物组合施用：美国专利5,863,532、6,191,169、6,248,549及6,498,163；美国专利申请案200200045564、20020086390、20020106690、20020142325、20030124107、20030166623、20040091992、20040102623、20040208880、200500203114、20050037965、20050080002、及20050233965、20060088897；EP专利公开案1492871；PCT专利公开案WO 9902701；PCT专利公开案WO 2008/047307；Kumar等人(2006)，Nat.Rev.Cancer，6：459；及Eswaran等人(2007)，Structure，15：201-213，所有这些文献关于本文所述的激酶抑制剂及/或PAK抑制剂的披露内容皆以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与以下化合物组合施用：包括且不限于BMS-387032、SNS-032、CHI4-258、TKI-258、EKB-569、JNJ-7706621、PKC-412、星形孢菌素(staurosporine)、SU-14813、舒尼替尼(sunitinib)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))、VX-680、MK-0457、其组合、或其盐、前药。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含如下氨基酸序列的多肽组合施用，其与以下氨基酸序列约80％至约100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致：
HTIHVGFDAVTGEFTGMPEQWARLLQTSNITKSEQKKNPQAVLDVLEFYNSKKTSNSQKYMSFTDKS。
以上序列对应于如Zhao等人(1998)中所述的PAK1多肽的PAK自体抑制域(PAD)多肽氨基酸83-149。在一些实施方案中，PAK抑制剂为包含上述PAD氨基酸序列的融合蛋白。在一些实施方案中，为促进细胞穿透，融合多肽(例如N端或C端)进一步包含多碱基蛋白转导域(PTD)氨基酸序列，例如RKKRRQRR、YARAAARQARA、THRLPRRRRRR或GGRRARRRRRR。
在一些实施方案中，为增强摄入脑中，融合多肽进一步包含如美国专利申请案第11/245,546号中所述的人类胰岛素受体抗体。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含如下序列的肽抑制剂组合施用，其与以下氨基酸序列至少60％至100％一致，例如65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约60％至约100％之间的任何其他百分比一致：PPVIAPREHTKSVYTRS，如例如Zhao等人(2006)，NatNeurosci，9(2)：234-242中所述。在一些实施方案中，肽序列进一步包含如上所述的PTD氨基酸序列。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含如下氨基酸序列的多肽组合施用，其与FMRP1蛋白质(GenBank登录号Q06787)至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中该多肽能够与PAK(例如PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5及/或PAK6)结合。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含如下氨基酸序列的多肽组合施用，其与FMRP1蛋白质(GenBank登录号Q06787)至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中该多肽能够与第I组PAK(例如PAK1)结合(参见例如Hayashi等人(2007)，Proc Natl Acad Sci USA，104(27)：11489-11494)。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含人类F MRP 1蛋白质的片段的多肽组合施用，该片段的氨基酸序列与人类FMRP 1蛋白质的氨基酸207-425序列(亦即包含KH1及KH2域)至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中该多肽能够结合于PAK1。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含如下氨基酸序列的多肽组合施用，其与亨廷顿蛋白(htt)(GenBank登录号NP 002102，gi 90903231)的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个相连氨基酸至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中该多肽能够结合于第1组PAK(例如PAK1、PAK2及/或PAK3)。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含如下氨基酸序列的多肽组合施用，其与至少一部分亨廷顿蛋白(htt)(GenBank登录号NP002102，gi 90903231)至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中该多肽能够结合于PAK1。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含人类亨廷顿蛋白的片段的多肽组合施用，该片段的氨基酸序列与人类亨廷顿蛋白的在htt基因外显子1编码的序列外部的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个相连氨基酸序列(亦即不含聚谷氨酸域的片段)至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中该多肽结合PAK。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含人类亨廷顿蛋白的片段的多肽组合施用，该片段的氨基酸序列与人类亨廷顿蛋白的在htt基因外显子1编码的序列外部的序列(亦即不含聚谷氨酸域的片段)至少80％一致，其中该多肽结合PAK1。
p21活化激酶的上游调控子
在某些实施方案中，式I-XV化合物任选的与间接PAK调节剂(例如间接PAK抑制剂)组合施用，该间接PAK调节剂影响在PAK上游的信号传导路径中起作用的分子(PAK的上游调控子)的活性。PAK的上游效应子包括(但不限于)：TrkB受体；NMDA受体；EphB受体；腺苷受体；雌激素受体；整合素；FMRP；Rho家族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括(但不限于)Rac1及Rac2)、CDK5、PI3激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tcl及Wrch-1；鸟嘌呤核苷酸交换因子(“GEF”)，例如(但不限于)GEFT、GEF的Dbl家族成员、p21活化激酶相互作用交换因子(PIX)、DEF6、Zizimin 1、Vav 1、Vav2、Dbs、DOCK180家族成员、千手蛋白-7及Tiam1；G蛋白偶合受体激酶相互作用蛋白1(GIT1)；CIB1；细丝蛋白A；Etk/Bmx；及神经鞘胺醇。
NMDA受体的调节剂包括(但不限于)1-胺基金刚烷、右甲吗喃(dextromethorphan)、右羟吗喃(dextrorphan)、伊玻盖因(ibogaine)、氯胺酮(ketamine)、氧化亚氮(nitrousoxide)、苯环利定(phencyclidine)、利鲁唑、替来他明(tiletamine)、美金刚、奈美胺(neramexane)、地佐环平(dizocilpine)、阿替加奈(aptiganel)、立马醋胺(remacimide)、7-氯犬尿酸酯(7-chlorokynurenate)、DCKA(5，7-二氯犬尿酸)、犬尿酸(kynurenic acid)、1-胺基环丙烷甲酸(ACPC)、AP7(2-胺基-7-亚磷羧基庚酸)、APV(R-2-胺基-5-亚磷羧基戊酸酯)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、(+)-(1S，2S)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-羟基-4-苯基(N-哌啶基))-1-丙醇、(1S，2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基(N-哌啶基))-1-丙醇、(3R，4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-色满-4，7-二醇、(1R*，2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯及/或其组合。
雌激素受体的调节剂包括且不限于PPT(4，4′，4″-(4-丙基-[1H]-吡唑-1，3，5-三基)三苯酚)；SKF-82958(6-氯-7，8-二羟基-3-烯丙基-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮呯)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括(但不限于)17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、ERβ-131、植物雌激素(phytoestrogen)、MK 101(bioNovo)；VG-1010(bioNovo)；DPN(二芳基丙腈)；ERB-041；WAY-202196；WAY-214156；金雀异黄素(genistein)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括(但不限于)17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、苯并吡喃及三唑并四氢茀酮，其披露于美国专利第7,279,499号及Parker等人Bioorg.& Med.Chem.Ltrs.16：4652-4656(2006)中，各文献的披露内容以引用的方式并入本文中。
TrkB的调节剂包括例如神经营养因子，包括B DNF及GDNF。EphB的调节剂包括XL647(Exelixis)、WO/2006081418及美国申请公开案第20080300245号(其披露内容以引用的方式并入本文中)中所述的EphB调节剂化合物，或其类似物。
整合素的调节剂包括例如ATN-161、PF-04605412、MEDI-522、沃勒西单抗(Volociximab)、那他珠单抗(natalizumab)、沃勒西单抗、Ro 27-2771、Ro 27-2441、伊他西珠单抗(etaracizumab)、CNTO-95、JSM6427、西仑吉肽(cilengitide)、R411(Roche)、EMD 121974、J.Med.Chem.，2002，45(16)，第3451-3457页(其披露内容以引用的方式并入本文中)中所述的整合素拮抗剂化合物，或其类似物。
腺苷受体调节剂包括例如茶碱(theophylline)、8-环戊基-1，3-二甲基黄嘌呤(CPX)、8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤(DPCPX)、8-苯基-1，3-二丙基黄嘌呤、PSB 36、伊曲茶碱(istradefylline)、SCH-58261、SCH-442,416、ZM-241,385、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、PSB-0788、PSB-1115、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE3008F20、PSB-10、PSB-11、VUF-5574、N6-环戊基腺苷、CCPA、2′-MeCCPA、GR 79236、SDZ WAG 99、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)、5′-N-乙基甲酰胺基腺苷、BAY 60-6583、LUF-5835、LUF-5845、2-(1-己炔基)-N-甲基腺苷、CF-101(IB-MECA)、2-Cl-IB-MECA、CP-532,903、MRS-3558、罗素他汀(Rosuvastatin)、KW-3902、SLV320、甲氟喹(mefloquine)、瑞加德松或其类似物。
在一些实施方案中，降低PAK含量的化合物减少PAK转录或翻译或降低RNA或蛋白质含量。在一些实施方案中，降低PAK含量的化合物为PAK的上游效应子。在一些实施方案中，活化形式的Rho家族GTPase Chp及cdc42于细胞中的外源性表达可使PAK的活化增加，而同时增加PAK蛋白质的转换，从而显著降低其于细胞中的含量(Hubsman等人(2007)Biochem.J.404：487-497)。PAK清除剂包括增加一种或多种Rho家族GTPase及/或一种或多种调控Rho家族GTPase活性的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的表达的药物，其中Rho家族GTPase及/或GEF的过度表达使得细胞中PAK蛋白质的含量降低。PAK清除剂亦包括Rho家族GTPase的激动剂以及使Rho家族GTPase活化的GTP交换因子激动剂，例如(但不限于)使Rho家族GTPase活化的Dbl家族GEF激动剂。
Rho家族GTPase的过度表达任选的藉助于将核酸表达构建体引入细胞中或通过施用诱导编码GTPase的内源性基因转录的化合物来实现。在一些实施方案中，Rho家族GTPase为Rac(例如Rac1、Rac2或Rac3)、cdc42、Chp、TC10、Tcl或Wrnch-1。举例而言，Rho家族GTPase包括Rac1、Rac2、Rac3或cdc42。引入细胞中的编码Rho家族GTPase的基因任选的编码基因的突变形式，例如更具活性的形式(例如组成上具活性的形式，Hubsman等人(2007)Biochem.J.404：487-497)。在一些实施方案中，PAK清除剂为例如编码Rho家族GTPase的核酸，其中该Rho家族GTPase自组成性或诱导性启动子表达。在一些实施方案中，由直接或间接增强编码Rho家族GTPase的内源性基因的表达的化合物来降低PAK含量。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与PAK清除剂组合施用。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与直接或间接减少PAK的上游效应子的活化或活性的化合物组合施用。举例而言，在一些实施方案中，抑制小Rho家族GTPase(例如Rac及cdc42)的GTPase活性的化合物藉此减少PAK激酶的活化。在一些实施方案中，减少PAK活化的化合物经由抑制cdc42活化的分泌胺(secramine)来结合于膜及细胞中的GTP(Pelish等人(2005)Nat.Chem.Biol.2：39-46)。在一些实施方案中，由EHT 1864减少PAK活化，EHT1864为一种通过阻止Rac1、Rac1b、Rac2及Rac3与鸟嘌呤核苷酸缔合性结合及与下游效应子啮合来抑制Rac1、Rac1b、Rac2及Rac3功能的小分子(Shutes等人(2007)J.Biol.Chem.49：35666-35678)。在一些实施方案中，亦由直接结合于Rac 1且阻止其经由Rac特异性RhoGEF活化的NSC23766小分子来减少PAK活化(Gao等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：7618-7623)。在一些实施方案中，亦由泌乳素的16kD a片段(16k PRL)来减少PAK活化，该片段系由各种组织及细胞类型中的基质金属蛋白酶及组织蛋白酶D(cathepsin D)使23kDa泌乳素激素裂解产生。16k PRL通过对细胞刺激(例如创伤)作出反应而减少Rac1活化来下调Ras-Tiam1-Rac1-Pak1信号传导路径(Lee等人(2007)Cancer Res 67：11045-11053)。在一些实施方案中，通过抑制NMDA及/或AMPA受体来减少PAK活化。AMPA受体的调节剂的实例包括且不限于氯胺酮、MK801、CNQX(6-氰基-7-硝基喹喏啉-2，3-二酮)、NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-胺磺酰基-苯并[f]喹喏啉-2，3-二酮)、DNQX(6，7-二硝基喹喏啉-2，3-二酮)、犬尿酸、2，3-二羟基-6-硝基-7-胺磺酰基苯并[f]喹喏啉、PCP或其类似物。在一些实施方案中，通过抑制TrkB活化来减少PAK活化。在一些实施方案中，通过抑制TrkB的BDNF活化来减少PAK活化。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与BDNF的抗体组合施用。在一些实施方案中，通过抑制以下者来减少PAK活化：TrkB受体；NMDA受体；EphB受体；腺苷受体；雌激素受体；整合素；Rho家族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括(但不限于)Rac1及Rac2)、CDK5、PI3激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tcl及Wrch-1；鸟嘌呤核苷酸交换因子(「GEF”)，例如(但不限于)GEFT、GEF的Dbl家族成员、p21活化激酶相互作用交换因子(PIX)、DEF6、Zizimin 1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族成员、千手蛋白-7及Tiam1；G蛋白偶合受体激酶相互作用蛋白1(GIT1)；CIB1；细丝蛋白A；Etk/Bmx；及/或与FMRP及/或神经鞘胺醇的结合。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与降低细胞中PAK含量的化合物组合施用，例如直接或间接增强可促进Rho家族GTPase的活性状态的鸟嘌呤交换因子(GEF)的活性的化合物，例如使Rho家族GTPase(例如(但不限于)Rac或cdc42)活化的GEF激动剂。亦经由使TrkB、NMDA或EphB受体活化的化合物来实现GEF活化。
在一些实施方案中，PAK清除剂为编码使Rho家族GTPase活化的GEF的核酸，其中该GEF由组成性或诱导性启动子表达。在一些实施方案中，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，例如(但不限于)使Rho家族GTPase活化的GEF在细胞中过度表达以增加一种或多种Rho家族GTPase的活化程度且藉此降低细胞中PAK的含量。GEF包括例如GTPase的Dbl家族成员，例如(但不限于)GEFT、PIX(例如αPIX、βPIX)、DEF6、Zizimin 1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族成员、hPEM-2、FLJ00018、千手蛋白、Tiam1、STEF、DOCK2、DOCK6、DOCK7、DOCK9、Asf、EhGEF3或GEF-1。在一些实施方案中，亦由直接或间接增强编码GEF的内源性基因表达的化合物来降低PAK含量。在一些实施方案中，自引入细胞中的核酸构建体表达的GEF为突变型GEF，例如相对于野生型具有增强的活性的突变体。
清除剂任选的为细菌毒素，例如充当GEF以促进cdc42核苷酸交换的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhinmurium)毒素SpoE(Buchwald等人(2002)EMBO J.21：3286-3295；Schlumberger等人(2003)J.Biological Chem.278：27149-27159)。亦任选的使用如下毒素作为PAK活性的下调剂，例如SopE、其片段，或氨基酸序列与该毒素的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个相连氨基酸的序列至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致的肽或多肽。毒素任选的于细胞中由引入细胞中的核酸构建体产生。
PAK上游调控子的调节剂
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与PAK上游调控子的调节剂组合施用。在一些实施方案中，PAK上游调控子的调节剂为PAK的间接抑制剂。在某些情况下，PAK上游调控子的调节剂为PDK1的调节剂。在一些情况下，PDK1的调节剂降低或抑制PDK1活性。在一些情况下，PDK1抑制剂为反义化合物(例如美国专利第6,124,272号中所述的任何PDK1抑制剂，该PDK1抑制剂以引用的方式并入本文中)。在一些情况下，PDK1抑制剂为例如美国专利第7,344,870号及第7,041,687号中所述的化合物，这些PDK1抑制剂以引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，PAK的间接抑制剂为PI3激酶的调节剂。在一些情况下，PI3激酶的调节剂为PI3激酶抑制剂。在一些情况下，PI3激酶抑制剂为反义化合物(例如WO 2001/018023中所述的任何PI3激酶抑制剂，这些PI3激酶抑制剂以引用的方式并入本文中)。在一些情况下，PI3激酶的抑制剂为3-(N-吗啉基)-5-苯基萘-1(4H)-酮(LY294002)或LY294002的肽基共价结合物(例如SF1126，Semaphore pharmaceuticals)。在某些实施方案中，PAK的间接抑制剂为Cdc42的调节剂。在某些实施方案中，Cdc42的调节剂为Cdc42的抑制剂。在某些实施方案中，Cdc42抑制剂为反义化合物(例如美国专利第6,410,323号中所述的任何Cdc42抑制剂，这些Cdc42抑制剂以引用的方式并入本文中)。在一些情况下，PAK的间接抑制剂为GRB2的调节剂。在一些情况下，GRB2的调节剂为GRB2的抑制剂。在一些情况下，GRB2抑制剂为例如美国专利第7,229,960号中所述的GRb 2抑制剂，该GRB2抑制剂以引用的方式并入本文中。在某些实施方案中，PAK的间接抑制剂为NCK的调节剂。在某些实施方案中，PAK的间接抑制剂为ETK的调节剂。在一些情况下，ETK的调节剂为ETK的抑制剂。在一些情况下，ETK抑制剂为例如α-氰基-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)硫代肉桂酰胺(AG 879)的化合物。
在一些实施方案中，间接PAK抑制剂通过减少PAK转录及/或翻译而起作用。在一些实施方案中，间接PAK抑制剂减少PAK转录及/或翻译。举例而言，在一些实施方案中，经由施用PAK转录或翻译的特异性或非特异性抑制剂来调节PAK转录或翻译。在一些实施方案中，使用转录及翻译实验对结合PAK基因的上游区域或PAK mRNA的5′UTR的蛋白质或非蛋白质因子对转录或翻译的影响进行检定(参见例如Baker等人(2003)J.Biol.Chem.278：17876-17884；Jiang等人(2006)J.Chromatography A 1133：83-94；Novoa等人(1997)Biochemistry 36：7802-7809；Brandi等人(2007)Methods Enzymol.431：229-267)。PAK抑制剂包括降低转录或翻译程度的DNA或RNA结合蛋白或因子或其经修饰型式。在其他实施方案中，式I-XV化合物任选的与如下药物组合施用，其为经修饰形式(例如突变形式或经化学修饰的形式)的蛋白质或正向调控PAK转录或翻译的其他化合物，其中该经修饰形式可减少PAK转录或翻译。在其他实施方案中，转录或翻译抑制剂为正向调控PAK转录或翻译的蛋白质或化合物的拮抗剂，或抑制转录或翻译的蛋白质的激动剂。
除转录起始位点上游基因以外的基因区域及除5′UTR以外的mRNA区域(例如(但不限于)基因的3′区域或在mRNA的3′UTR中的区域，或在基因或mRNA的内含子序列内的区域)亦包括转录、翻译、mRNA加工、mRNA转运及mRNA稳定性的效应子所结合的序列。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含与如下内源性蛋白质具有同源性的多肽的清除剂组合施用，该内源性蛋白质影响mRNA加工、转运或稳定性，或为一种或多种影响mRNA加工、转运或转换的蛋白质的拮抗剂或激动剂，以使得抑制剂通过干扰PAK mRNA转运或加工或通过降低PAKmRNA的半衰期来减少PAK蛋白质表达。在一些实施方案中，PAK清除剂干扰PAK mRNA的转运或加工，或降低PAK mRNA的半衰期。
举例而言，PAK清除剂例如通过直接影响mRNA及/或蛋白质稳定性来降低PAK同工酶的RNA及/或蛋白质半衰期。在某些实施方案中，PAK清除剂使得PAK mRNA及/或蛋白质更易被核酸酶、蛋白酶及/或蛋白酶体接近及/或影响。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与减少PAKmRNA加工，藉此降低PAK活性的药物组合施用。举例而言，PAK清除剂在m RNA前体剪接、5′端形成(例如加帽)、3′端加工(例如裂解及/或聚腺苷酸化)、核输出及/或与细胞质中翻译机构及/或核糖体缔合的层面上发挥功能。在一些实施方案中，PAK清除剂使PAK mRNA及/或蛋白质含量、PAK mRNA及/或蛋白质半衰期降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或实质上100％。
在一些实施方案中，清除剂包含一种或多种针对一种或多种PAK同工酶RNA的RNAi或反义寡核苷酸。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与包含一种或多种针对一种或多种PAK同工酶RNA的核糖核酸酶的药物组合施用。RNAi构建体、反义寡核苷酸及核糖核酸酶的设计、合成及使用见于例如Dykxhoorn等人(2003)Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4：457-467；Hannon等人(2004)Nature 431：371-378；Sarver等人(1990)Science 247：1222-1225；Been等人(1986)Cell 47：207-216中。在一些实施方案中，亦将诱导三重螺旋结构的核酸构建体引入细胞中以抑制PAK基因转录(Helene(1991)Anticancer Drug Des.6：569-584)。
举例而言，在一些实施方案中，清除剂为RNAi分子或产生RNAi分子的核酸构建体。RNAi分子包含在双链结构的各端上具有2-3个核苷酸单链悬垂物(overhang)的至少约17个碱基的双链RNA，其中双链RNA的一个链与需要下调的标靶PAK RNA分子实质上互补。“实质上互补”指双链区域内的一个或多个核苷酸不与相对链的核苷酸互补。任选的基于每个RNAi结构下调标靶RNA或蛋白质的能力来评估这些结构的错配容许度。在一些实施方案中，将RNAi以一种或多种短发夹RNA(“shRNA”)的形式或以一种或多种经转录以产生一种或多种shRNA的DNA构建体的形式引入细胞中，其中这些shRNA在细胞内进行加工以产生一种或多种RNAi分子。
用于表达siRNA、shRNA、反义RNA的核酸构建体、核糖核酸酶、或用于产生三重螺旋结构的核酸任选的以RNA分子的形式或以重组DNA构建体的形式引入。任选的设计用于减少基因表达的DNA构建体以使所需要的RNA分子于细胞中由启动子表达，该启动子在哺乳动物细胞中具转录活性，例如SV40启动子、人类细胞巨大病毒即刻早期启动子(CMV启动子)、或使用已知方法获得的pol III及/或pol II启动子。出于某些目的，需要使用基于病毒或质体的核酸构建体。病毒构建体包括(但不限于)反转录病毒构建体、慢病毒(lentiviral)构建体，或基于痘病毒(poxvirus)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)、腺病毒或腺相关病毒(AAV)的构建体。
在其他实施方案中，式I-XV化合物任选的与降低PAK活性的多肽组合施用。PAK的蛋白质及肽抑制剂任选的基于PAK的天然作用底物，例如肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)、调控性肌凝蛋白轻链(R-MLC)、肌凝蛋白I重链、肌凝蛋白II重链、肌凝蛋白VI、钙调蛋白结合蛋白、肌间线蛋白、Op18/微管不稳定蛋白、默林蛋白、细丝蛋白A、LIM激酶(LIMK)、皮质肌动蛋白、丝切蛋白(cofilin)、Ras、Raf、Mek、p47(phox)、BAD、卡斯蛋白酶3、雌激素及/或孕酮受体、NET1、Gαz、磷酸甘油酸变位酶-B、RhoGDI、泌乳素、p41Arc、皮质肌动蛋白及/或极光激酶-A。在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与如下药物组合施用，其系基于PAK自身的序列，例如当PAK分子处于其同源二聚状态时，PAK蛋白质的N端部分中结合配偶体PAK分子的催化域的自体抑制域(Zhao等人(1998)Mol.Cell Biol.18：2153-2163；Knaus等人(1998)J.Biol.Chem.273：21512-21518；Hofman等人(2004)J.CellSci.117：4343-4354)。在一些实施方案中，PAK的多肽抑制剂包含肽模拟物，其中该肽具有与PAK的天然结合配偶体或作用底物类似的结合特征。
在一些实施方案中，本文提供下调PAK蛋白质含量的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物活化或增强PAK的上游调控子或下游标靶的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物下调PAK的蛋白质含量。在一些情况下，本文所述的化合物通过降低细胞中PAK的量来减轻至少一种与CNS病症相关的症状。在一些实施方案中，降低细胞中PAK蛋白质含量的化合物亦降低细胞中PAK的活性。在一些实施方案中，降低PAK蛋白质含量的化合物对细胞中PAK的活性并无实质性影响。在一些实施方案中，增强细胞中PAK活性的化合物会降低细胞中PAK蛋白质的含量。
在一些实施方案中，降低细胞中PAK蛋白质的量的化合物通过调节PAK的上游效应子或下游调控子的活性来减少PAK的转录及/或翻译或增加PAK mRNA或蛋白质的转换率。在一些实施方案中，PAK表达或PAK含量受到基于PAK自身的构形、化学修饰、结合状态或活性的反馈调节(feedback regulation)的影响。在一些实施方案中，PAK表达或PAK含量受到基于分子构形、化学修饰、结合状态或活性的反馈调节的影响，所述分子经由PAK信号传导路径直接或间接起作用。如本文所用的“结合状态”系指以下任一状态或其组合：处于单体状态的PAK、PAK的上游调控子或PAK的下游效应子，或PAK、PAK的上游调控子或PAK的下游效应子呈现与其自身的寡聚复合物形式，或PAK、PAK的上游调控子或PAK的下游效应子结合于其他多肽或分子。举例而言，在一些实施方案中，当PAK的下游标靶经PAK磷酸化时，其直接或间接下调PAK表达或降低PAK mRNA或蛋白质的半衰期。PAK的下游标靶包括(但不限于)：肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)、调控性肌凝蛋白轻链(R-MLC)、肌凝蛋白I重链、肌凝蛋白II重链、肌凝蛋白VI、钙调蛋白结合蛋白、肌间线蛋白、Op18/微管不稳定蛋白、默林蛋白、细丝蛋白A、LIM激酶(LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47phox、BAD、卡斯蛋白酶3、雌激素及/或孕酮受体、NET1、Gαz、磷酸甘油酸变位酶-B、RhoGDI、泌乳素、p41Arc、皮质肌动蛋白及/或极光激酶-A。PAK含量的下调剂包括处于磷酸化状态的PAK下游标靶或其片段及处于过磷酸化状态的PAK下游标靶或其片段。
PAK下游标靶的片段包括具有如下氨基酸序列的任何片段，其与下游调控子的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个相连氨基酸序列至少80％至100％一致，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％一致，或约80％至约100％之间的任何其他百分比一致，其中PAK下游标靶的片段能够下调PAK mRNA或蛋白质表达或增加PAK mRNA或蛋白质的转换。在一些实施方案中，PAK下游调控子的片段包含有包括PAK识别的磷酸化位点的序列，其中该位点经磷酸化。
在一些实施方案中，式I-XV化合物任选的与降低PAK含量的化合物组合施用，包括抑制PAK下游标靶脱除磷酸，以使得下游标靶的磷酸化保持在下调PAK含量的水平的肽、多肽或小分子。
在一些实施方案中，经由活化及/或抑制PAK的上游调控子及/或下游标靶来降低或抑制PAK活性。在一些实施方案中，下调PAK的蛋白质表达。在一些实施方案中，降低细胞中PAK的量。在一些实施方案中，降低细胞中PAK蛋白质含量的化合物亦降低细胞中PAK的活性。在一些实施方案中，降低PAK蛋白质含量的化合物不会降低细胞中PAK的活性。在一些实施方案中，增强细胞中PAK活性的化合物会降低细胞中PAK蛋白质的含量。
在一些情况下，式I-XV化合物任选的与如下多肽组合施用，其通过施用病毒表达载体，例如AAV载体、慢病毒载体、腺病毒载体或HSV载体而递送至个体的一个或多个脑区域。许多用于递送治疗性蛋白质的病毒载体描述于例如美国专利第7,244,423号、第6,780,409号、第5,661,033号中。在一些实施方案中，待表达的PAK抑制剂多肽处于诱导性启动子(例如含有tet操纵子的启动子)的控制下。诱导性病毒表达载体包括例如美国专利第6,953,575号中所述者。PAK抑制剂多肽的诱导性表达可通过改变施用个体的诱导剂(例如四环素(tetracycline))的剂量而使PAK抑制剂多肽表达得到严格控制及可逆性增加。
抗癌剂
当个体罹患B-细胞增殖性病症(例如浆细胞骨髓瘤)或处于罹患B-细胞增殖性病症的风险下时，在一些实施方案中，用式I-XV化合物与一种或多种其他抗癌剂的任何组合来治疗该个体。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂为促凋亡剂。抗癌剂的实例包括(但不限于)以下任一者：棉子酚(gossyphol)、根纳三思(genasense)、多酚E(polyphenol E)、氯福辛(Chlorofusin)、全反式视黄酸(alltrans-retinoic acid，ATRA)、苔藓虫素(bryostatin)、肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配位体(TRAIL)、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、全反式视黄酸、小红莓(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(Gleevec
)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412，或PD184352，TaxolTM，亦称为“太平洋紫杉醇(paclitaxel)”，其为通过增强并稳定微管形成而起作用的抗癌药物，及TaxolTM的类似物，例如TaxotereTM。具有基本紫杉烷(taxane)骨架作为通用结构特征的化合物亦已显示因微管稳定而能够遏止处于G2-M期的细胞，且在一些实施方案中适用于与本文所述的化合物组合治疗癌症。
与式I-XV化合物组合使用的抗癌剂的其他实例包括有丝分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；及抗体(例如美罗华(rituxan))。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的其他抗癌剂包括阿德力霉素(Adriamycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、博莱霉素(Bleomycin)、长春碱(Vinblastine)、顺铂(Cisplatin)、阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考达唑盐酸盐(acodazole hydrochloride)、阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)、阿地介白素(aldesleukin)、六甲密胺(altretamine)、安波霉素(ambomycin)、阿美蒽醌乙酸盐(ametantrone acetate)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、安美达锭(anastrozole)、胺茴霉素(anthramycin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿扎替派(azetepa)、阿佐霉素(azotomycin)、巴马司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群盐酸盐(bisantrene hydrochloride)、双奈法德二甲磺酸盐(bisnafidedimesylate)、比折来新(bizelesin)、博莱霉素硫酸盐(bleomycin sulfate)、布喹那钠(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安(busulfan)、放线菌素C(cactinomycin)、卡普睪酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、卡柔比星盐酸盐(carubicinhydrochloride)、卡折来新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西罗霉素(cirolemycin)、克拉屈滨(cladribine)、克里斯奈托甲磺酸盐(crisnatol mesylate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、道诺霉素盐酸盐(daunorubicin hydrochloride)、地西他滨(decitabine)、右奥马铂(dexormaplatin)、地扎胍宁(dezaguanine)、地扎胍宁甲磺酸盐(dezaguanine mesylate)、地吖醌(diaziquone)、小红莓、小红莓盐酸盐(doxorubicinhydrochloride)、曲洛昔芬(droloxifene)、曲洛昔芬柠檬酸盐(droloxifene citrate)、屈他雄酮丙酸盐(dromostanolonepropionate)、达佐霉素(duazomycin)、依达曲沙(edatrexate)、依氟鸟氨酸盐酸盐(eflornithinehydrochloride)、依沙芦星(elsamitrucin)、恩洛铂(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星盐酸盐(epirubicinhydrochloride)、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星盐酸盐(esorubicin hydrochloride)、雌莫司汀(estramustine)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)、依他硝唑(etanidazole)、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐(etoposidephosphate)、埃托宁(etoprine)、法屈唑盐酸盐(fadrozolehydrochloride)、法扎拉滨(fazarabine)、芬维A胺(fenretinide)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨磷酸盐(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟西他滨(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星钠(fostriecin sodium)、吉西他滨、吉西他滨盐酸盐(gemcitabine hydrochloride)、羟基脲(hydroxyurea)、黄胆素盐酸盐(idarubicin hydrochloride)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊莫福新(ilmofosine)、介白素II(包括重组介白素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-1a、干扰素γ-1b、异丙铂(iproplatin)、伊立替康盐酸盐(irinotecan hydrochloride)、兰瑞肽乙酸盐(lanreotide acetate)、来曲唑(letrozole)、亮丙立德乙酸盐(leuprolide acetate)、利阿唑盐酸盐(liarozolehydrochloride)、洛美曲索钠(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、洛索蒽醌盐酸盐(losoxantronehydrochloride)、马索罗酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechlorethaminehydrochloride)、甲地孕酮乙酸盐(megestrol acetate)、美仑孕酮乙酸盐(melengestrol acetate)、美法仑(melphalan)、美诺立尔(menogaril)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲胺喋呤钠(methotrexate sodium)、蔓托宁(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡西(mitocarcin)、米托罗米(mitocromin)、米托洁林(mitogillin)、米托马星(mitomalcin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌盐酸盐(mitoxantrone hydrochloride)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺考达唑(nocodazole)、诺加霉素(nogalamycin)、奥马铂(ormaplatin)、奥昔舒仑(oxisuran)、培门冬酶(pegaspargase)、培利霉素(peliomycin)、奈莫司汀(pentamustine)、培洛霉素硫酸盐(peplomycin sulfate)、培磷酰胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡罗蒽醌盐酸盐(piroxantronehydrochloride)、普卡霉素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼盐酸盐(procarbazine hydrochloride)、嘌呤霉素(puromycin)、嘌呤霉素盐酸盐(puromycin hydrochloride)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、罗谷亚胺(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、沙芬戈盐酸盐(safingolhydrochloride)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、司泊索非钠(sparfosate sodium)、司帕霉素(sparsomycin)、锗螺胺盐酸盐(spirogermaniumhydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺铂(spiroplatin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利霉素(talisomycin)、替康兰钠(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、替洛蒽醌盐酸盐(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊甙(teniposide)、替罗昔隆(teroxirone)、睪内酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、噻唑呋啉(tiazofurin)、替拉扎明(tirapazamine)、托瑞米芬柠檬酸盐(toremifene citrate)、曲托龙乙酸盐(trestoloneacetate)、曲西立滨磷酸盐(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、三甲曲沙葡萄糖醛酸盐(trimetrexateglucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑盐酸盐(tubulozole hydrochloride)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、乌瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、维替泊芬(verteporfin)、长春碱硫酸盐(vinblastine sulfate)、长春新碱硫酸盐(vincristine sulfate)、长春花碱酰胺(vindesine)、长春花碱酰胺硫酸盐(vindesine sulfate)、长春匹定硫酸盐(vinepidine sulfate)、长春甘酯硫酸盐(vinglycinatesulfate)、长春罗新硫酸盐(vinleurosine sulfate)、长春瑞宾酒石酸盐(vinorelbine tartrate)、长春罗定硫酸盐(vinrosidine sulfate)、长春利定硫酸盐(vinzolidinesulfate)、伏罗唑(vorozole)、折尼铂(zeniplatin)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星盐酸盐(zorubicinhydrochloride)。
在一些实施方案中，与式I-XV化合物组合使用的其他抗癌剂包括：20-表-1，25-二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星、酰基富烯(acylfulvene)、阿的培诺(adecypenol)、阿多来新、阿地介白素、ALL-TK拮抗剂、六甲密胺、胺莫司汀(ambamustine)、艾美多(amidox)、胺磷汀(amifostine)、胺基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、安美达锭、穿心莲内酯(andrographolide)、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安他利(antarelix)、抗背侧化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素(前列腺癌瘤)、抗雌激素、抗新普拉通(antineoplaston)、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)、细胞凋亡基因调节剂、细胞凋亡调控剂、类嘌呤酸(apurinicacid)、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸去胺酶、奥萨那宁(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿新司坦汀1(axinastatin 1)、阿新司坦汀2、阿新司坦汀3、阿扎司琼(azasetron)、阿扎托新(azatoxin)、氮杂酪氨酸(azatyrosine)、浆果赤霉素(baccatin)III衍生物、班兰诺(balanol)、巴马司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗剂、苯佐氯因(benzochlorins)、苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β内酰胺衍生物、β-阿立辛(beta-alethine)、β克拉霉素B(betaclamycinB)、桦木酸(betulinic acid)、bFGF抑制剂、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、双伸乙亚胺基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德(bisnafide)、比斯曲汀A(bistratene A)、比折来新、比锐来特(breflate)、溴匹立明(bropirimine)、布度钛(budotitane)、丁硫氨酸磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)、卡泊三醇(calcipotriol)、钙磷酸蛋白C(calphostin C)、喜树碱(camptothecin)衍生物、金丝雀痘病毒IL-2(canarypox IL-2)、卡培他滨(capecitabine)、羧酰胺-胺基-三唑、羧基酰胺基三唑、CaRest M3、CARN700、软骨源性抑制剂(cartilage derived inhibitor)、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、栗树精胺(castanospermine)、杀菌肽B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、克洛林斯(chlorlns)、氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡前列素(cicaprost)、顺卟啉(cis-porphyrin)、克拉屈滨、氯米芬(clomifene)类似物、克霉唑(clotrimazole)、克立霉素A(collismycin A)、克立霉素B、康柏斯达汀A4(combretastatin A4)、康柏斯达汀类似物、康纳京尼(conagenin)、卡那贝西汀816(crambescidin 816)、克里丝那托(crisnatol)、念珠藻环肽8(cryptophycin 8)、念珠藻环肽A衍生物、卡拉新A(curacin A)、环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)、环普兰姆(cycloplatam)、西匹霉素(cypemycin)、阿糖胞苷奥卡磷化物(cytarabine ocfosfate)、溶细胞因子(cytolyticfactor)、细胞抑制素(cytostatin)、达昔单抗(dacliximab)、地西他滨、去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右维拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、膜海鞘素B(didemnin B)、地多西(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氢-5-氮杂胞苷、9-二噁霉素(9-dioxamycin)、二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多可沙诺(docosanol)、多拉司琼(dolasetron)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、曲洛昔芬(droloxifene)、屈大麻酚(dronabinol)、多卡米辛SA(duocarmycin SA)、依布硒啉(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflomithine)、榄香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、爱普列特(epristeride)、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑(etanidazole)、依托泊苷磷酸盐、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(fmasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、夫来折司汀(flezelastine)、夫斯特隆(fluasterone)、氟达拉滨(fludarabine)、氟道诺霉素盐酸盐(fluorodaunorunicin hydrochlo ride)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、钆德卟啉(gadolinium texaphyrin)、硝酸镓、加洛他滨(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明胶酶抑制剂(gelatinase inhibitor)、吉西他滨、麸胱甘肽抑制剂(glutathione inhibitor)、和普苏姆(hepsulfam)、神经调节素-1(heregulin)、六亚甲基双乙酰胺、金丝桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、黄胆素(idarubicin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊决孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛马司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮(imidazoacridone)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、介白素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、4-甘薯醇(4-ipomeanol)、伊罗普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、异苯胍唑(isobengazole)、异质哈立康定B(isohomohalicondrin B)、伊他司琼(itasetron)、杰斯普拉克立德(jasplakinolide)、卡哈拉立得F(kahalalide F)、层状素-N三乙酸盐(lamellarin-N triacetate)、兰瑞肽(lanreotide)、雷那霉素(leinamycin)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖硫酸盐(lentinan sulfate)、立托斯坦汀(leptolstatin)、来曲唑、白血病抑制因子、白血球α干扰素、亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、线性聚胺类似物、亲脂性双糖肽、亲脂性铂化合物、立索克林酰胺7(lissoclinamide 7)、洛铂(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼达明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛伐他汀(lovastatin)、洛索立宾(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、镥德卟啉(lutetium texaphyrin)、立索茶碱(lysofylline)、溶解肽(lytic peptide)、美坦新(maitansine)、麦洛坦汀A(mannostatin A)、马立马斯他(marimastat)、马索罗酚(masoprocol)、马司非(maspin)、基质溶素抑制剂(matrilysin inhibitor)、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔(menogaril)、麦尔巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制剂、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配双链RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素类似物、米托萘胺(mitonafide)、米托星(mitotoxin)纤维母细胞生长因子-沙泊宁(saporin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法罗汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、单克隆抗体、人类绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin)、单磷酰基脂质A(monophosphoryl lipid A)+分支杆菌(myobacterium)细胞壁sk、莫哌达醇(mopidamol)、多重耐药性基因抑制剂、基于多肿瘤抑制因子1的疗法、芥抗癌剂(mustard anticanceragent)、美卡普罗B(mycaperoxide B)、分支杆菌细胞壁提取物、美瑞泡仁(myriaporone)、N-乙酰基二地那林(N-acetyldinaline)、N-取代苄酰胺、那法瑞林(nafarelin)、纳格瑞替(nagrestip)、纳洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、纳普维(napavin)、萘特非(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、中性肽链内切酶、尼鲁胺(nilutamide)、丽沙霉素(nisamycin)、氧化氮调节剂、氮氧化物抗氧化剂、里挫林(nitrullyn)、O6-苄基乌嘌呤、奥曲肽(octreotide)、奥克恩(okicenone)、寡核苷酸、奥那司酮(onapristone)、昂丹司琼(ondansetron)、昂丹司琼、奥拉新(oracin)、口服细胞激素诱导剂、奥马铂(ormaplatin)、奥沙特隆(osaterone)、奥赛力铂(oxaliplatin)、厄诺霉素(oxaunomycin)、帕诺明(palauamine)、棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸(pamidronic acid)、人参三醇(panaxytriol)、帕诺米芬(panomifene)、副球菌素(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培门冬酶(pegaspargase)、皮地新(peldesine)、聚戊糖聚硫酸钠(pentosan polysulfatesodium)、喷司他汀(pentostatin)、喷唑(pentrozole)、全氟溴烷(perflubron)、培磷酰胺(perfosfamide)、紫苏子醇(perillyl alcohol)、吩嗪霉素(phenazinomycin)、苯乙酸酯、磷酸酶抑制剂、皮西板尼(picibanil)、毛果芸香碱盐酸盐(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、普来司汀A(placetin A)、普来司汀B、纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂(plasminogen activatorinhibitor)、铂错合物、铂化合物、铂-三胺错合物、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泊非霉素(porfiromycin)、泼尼松(prednisone)、丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)、前列腺素J2(prostaglandin J2)、蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor)、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻(microalgal)、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、紫红素(purpurin)、吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)、吡哆醛化血色素聚氧乙烯结合物(pyridoxylated hemoglobinpolyoxyethylerie conjugate)、raf拮抗剂、雷替曲赛(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂(ras farnesyl protein transferase inhibitor)、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基化瑞替立汀(retelliptinedemethylated)、Re 186依替膦酸铼(rhenium Re 186etidronate)、根瘤菌素(rhizoxin)、核糖核酸酶、R11视黄酰胺(R.sub.11 retinamide)、罗谷亚胺(rogletimide)、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽(romurtide)、罗喹美克(roquinimex)、鲁滨吉隆B1(rubiginone B1)、鲁泊塞(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、圣特平(saintopin)、SarCNU、沙卡弗托A(sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、Sdi 1模拟物、司莫司汀、衰老源性1(senescence derived 1)、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、单链抗原结合蛋白、西作非兰(sizofuran)、索布佐生(sobuzoxane)、硼卡钠(sodiumborocaptate)、苯乙酸钠、索佛罗(solverol)、促生长因子结合蛋白(somatomedin binding protein)、索纳明(sonermin)、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、斯皮卡霉素D(spicamycin D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯兰罗皮汀(splenopentin)、海绵抑素1(spongistatin 1)、角鲨胺(squalamine)、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、斯替皮米德(stipiamide)、基质溶素抑制剂(stromelysininhibitor)、索非罗新(sulfinosine)、超活性血管活性肠肽拮抗剂、磺化偏端霉素(suradista)、苏拉明(suramin)、苦马豆素(swainsonine)、合成葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他扎罗汀(tazarotene)、替康兰钠(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、碲哌喃鎓(tellurapyrylium)、端粒酶抑制剂(telomerase inhibitor)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、替唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻考瑞林(thiocoraline)、血小板生成素(thrombopoietin)、血小板生成素模拟物、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生成素(thymopoietin)受体激动剂、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone)、乙基初卟啉锡(tinethyl etiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、二氯化二茂钛(titanocene bichloride)、托普升替(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、分化全能干细胞因子(totipotent stem cellfactor)、翻译抑制剂、维A酸(tretinoin)、三乙酰基尿苷(triacetyluridine)、曲西立滨(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司琼、妥罗雄脲(turosteride)、酪氨酸激酶抑制剂、替伏汀(tyrphostin)、UBC抑制剂、乌苯美司(ubenimex)、尿殖窦源性生长抑制因子、尿激酶(urokinas e)受体拮抗剂、伐普肽(vapreotide)、凡瑞林B(variolin B)、载体系统、红血球基因疗法、维拉雷琐(velaresol)、凡拉明(veramine)、凡啶(verdin)、维替泊芬、长春瑞宾(vinorelbine)、维萨汀(vinxaltine)、维他欣(vitaxin)、伏罗唑(vorozole)、扎诺特隆(zanoterone)、折尼铂(zeniplatin)、亚苄维C(zilascorb)及净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在其他实施方案中，与式I-XV化合物组合使用的其他抗癌剂包括烷基化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如甲胺喋呤)、或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
适用于与式I-XV化合物组合的天然产物的实例包括(但不限于)长春花生物碱(vinca alkaloid)(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷)、抗生素(例如道诺霉素、小红莓、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应修饰剂(例如干扰素α)。
在其他实施方案中，与式I-XV化合物组合使用的烷基化剂的实例包括(但不限于)氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、伸乙基亚胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如甲胺喋呤)、或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。
适用于与式I-XV化合物组合的激素及拮抗剂的实例包括(但不限于)肾上腺类固醇(例如泼尼松)、助孕素(progestin)(例如羟孕酮己酸盐(hydroxyprogesteronecaproate)、甲地孕酮乙酸盐、甲羟孕酮乙酸盐(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙烯雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如睪固酮丙酸盐(testosterone propionate)、氟羟甲基睪酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如氟他胺)、激性腺素释放素(gonadotropinreleasing hormone)类似物(例如亮丙立德)。可用于治疗或预防癌症的本文所述方法及组合物中的其他药物包括铂配位错合物(例如顺铂、卡铂)、蒽二酮(anthracenedione)(例如米托蒽醌)、经取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、胺鲁米特)。
通过因微管稳定而遏止处于G2-M期的细胞来起作用且在其他实施方案中与式I-XV化合物组合使用的抗癌剂的实例包括(不限于)以下市售药物及处于研发中的药物：厄布洛唑(Erbulozole，亦称为R-55104)、海兔毒素10(Dolastatin 10，亦称为DLS-10及NSC-376128)、米伏布尔羟乙磺酸盐(Mivobulin isethionate，亦称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、迪斯德莫来(Discodermolide，亦称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦称为E-7010)、阿托瑞亭(Altorhyrtin，例如阿托瑞亭A及阿托瑞亭C)、海绵抑素(Spongistatin，例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8及海绵抑素9)、西马多丁盐酸盐(Cemadotinhydrochloride，亦称为LU-103793及NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone，例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(亦称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(亦称为KOS-862、dEpoB及脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-胺基埃博霉素B(亦称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(亦称为脱氧埃博霉素F及dEpoF)、26-氟埃博霉素)、阿瑞他汀PE(Auristatin PE，亦称为NSC-654663)、索布多汀(Soblidotin，亦称为TZT-1027)、L S-4559-P(Pharmacia，亦称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、长春新碱硫酸盐、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦称为ILX-651及LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻环肽52(亦称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦称为AVE-8063A及CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)、维提鲁米德(Vitilevuamide)、图布里新A(Tubulysin A)、卡拉迪索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin，亦称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦称为T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦称为DDE-261及WHI-261)、H10(Kansas StateUniversity)、H16(Kansas State University)、奥可西叮A1(Oncocidin A1，亦称为BTO-956及DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、费加洛里德B.劳里马里德(Fijianolide B.Laulimalide)、SPA-2(Parker HughesInstitute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦称为MF-569)、那可丁(Narcosine，亦称为NSC-5366)、那斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchool of Medicine，亦称为MF-191)、TMPN(Arizona StateUniversity)、二茂钒乙酰基丙酮酸盐(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、曼萨曲尔(Monsatrol)、伊那洛新(Inanocine，亦称为NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，亦称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobin，例如去甲基艾榴素(Desmethyleleutherobin)、去乙酰基艾榴素(Desaetyleleutherobin)、异艾榴素A(Isoeleutherobin A)及Z-艾榴素)、卡里巴塞得(Caribaeoside)、卡里巴林(Caribaeolin)、软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(AstaMedica)、D-68144(Asta Me dica)、代佐那米德A(DiazonamideA)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、代佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-菲尼阿斯汀((-)-Phenylahistin，亦称为NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、罗苏伐他汀磷酸钠(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(NationalHealth Research Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
一种或多种PAK抑制剂与第二治疗剂的任何组合皆与本文所述的任何方法兼容。本文所述的PAK抑制剂组合物亦任选的与针对欲治疗病状有治疗价值而选择的其他治疗试剂组合使用。一般而言，本文所述的组合物以及组合疗法实施方案中的其他药物无须于同一药物组合物中施用，且由于物理及化学特征不同而任选的经由不同途径施用。一般根据既定方案进行初始施用，接着基于所观测到的效果，随后对剂量、施用模式及施用时间作修改。
在某些情况下，适于施用至少一种本文所述的PAK抑制剂组合物与另一治疗剂的组合。仅举例而言，若患者在接受一种本文所述的PAK抑制剂组合物之后即产生的一种副作用为恶心，则适于施用抗恶心剂与初始治疗剂的组合。或者，仅举例而言，通过施用佐剂来增强PAK抑制剂的疗效(亦即单独的佐剂具有最小治疗效益，但与另一治疗剂组合时对患者的总治疗效益得到增强)。或者，仅举例而言，通过施用PAK抑制剂以及同样具有治疗效益的另一治疗剂(其亦包括治疗方案)来增加对患者所产生的效益。在任何状况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，对患者所产生的总效益为两种治疗剂的简单累加或对患者产生协同效益。
当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量有变化。适于以实验方式确定药物及其他药物的治疗有效剂量的方法包括例如使用节拍式给药(metronomic dosing)，亦即提供较频繁、较低剂量以使毒性副作用最小。组合治疗另外包括在多个时间开始及停止以帮助临床管理患者的周期性治疗。
在任何状况下，多种治疗剂(其中的一为本文所述的PAK抑制剂)以任何次序施用或甚至同时施用。若同时施用，则多种治疗剂任选的以单一的统一形式或以多种形式(仅举例而言，呈单一丸剂形式或呈两个独立丸剂形式)提供。在一些实施方案中，治疗剂之一以多次剂量提供，或两者均以多次剂量提供。若不同时施用，则多次剂量之间的时限任选的自零周以上至四周以内变化。此外，组合方法、组合物及制剂不限于仅使用两种药物；亦预期使用多种治疗组合。
构成本文披露的组合疗法的药物任选的呈组合剂型或呈意欲实质上同时施用的分开的剂型。构成组合疗法的医药物亦任选的依序施用，其中任一治疗性化合物系由要求两步给药的方案施用。两步给药方案任选的要求依序施用活性剂或间隔式分别施用活性剂。多个施用步骤之间的间隔在数分钟至数小时的范围内，视各药物的性质而定，例如药物的效能、溶解度、生物可用性、血浆半衰期及动力学概况。标靶分子浓度的昼夜节律变化任选的用于确定最佳给药时间间隔。
此外，PAK抑制剂任选的与对患者提供累加或协同效益的程序组合使用。仅举例而言，预期患者在本文所述的方法中获得治疗及/或预防效益，在这些方法中PAK抑制剂的药物组合物及/或与其他治疗剂的组合与遗传测试加以组合以确定彼个体是否为与某些疾病或病状相关的突变基因的携带者。
PAK抑制剂及其他疗法任选的在疾病或病状发生之前、期间或之后施用，且施用含有PAK抑制剂的组合物的时限在一些实施方案中有变化。因此，举例而言，PAK抑制剂用作预防剂且连续施用于倾向于形成病状或疾病的个体以防止疾病或病状发生。PAK抑制剂及组合物任选的在症状发作期间施用给个体，或在症状发作之后尽快施用给个体。任选的在症状发作之前48小时内、优选在症状发作之前48小时内、更佳在症状发作之前6小时内且最佳在症状发作3小时内开始施用化合物。初始施用任选的经由任何实用途径，例如静脉内注射、大丸注射、历经5分钟至约5小时输注、丸剂、胶囊、经皮贴片、经颊递送及其类似途径或其组合。PAK抑制剂任选的在检测到或疑似有疾病或病状发作之后尽可能快地施用，且持续治疗疾病所必需的时长，例如约1个月至约3个月。各个体的治疗时长任选的有变化，因而使用已知准则来确定时长。举例而言，PAK抑制剂或含有PAK抑制剂的制剂施用至少2周、优选约1个月至约5年且更佳约1个月至约3年。
在一些实施方案中，化合物的具体选择视主治医师的诊断及其对个体病状的判断及适当治疗方案而定。化合物任选的并行(例如同时、基本上同时或在相同治疗方案内)或依序施用，视疾病、病症或病状的性质、个体状况及所用化合物的实际选择而定。在某些情况下，基于对所治疗疾病及个体状况的评估来确定在治疗方案期间施用各治疗剂的施用次序及重复次数。
在一些实施方案中，当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量有变化。以实验方式确定在组合治疗方案中使用的药物及其他药物的治疗有效剂量的方法描述于文献中。
在本文所述的组合疗法的一些实施方案中，共同施用的化合物的剂量视所用辅药(co-drug)的类型、所用特定药物、所治疗疾病或病状等变化。此外，当本文提供的化合物与一种或多种生物活性剂共同施用时，该化合物任选的与生物活性剂同时或依序施用。在某些情况下，若依序施用，则主治医师将决定本文所述的治疗性化合物以及另一治疗剂的适当顺序。
多种治疗剂(其中至少一者为本文所述的治疗性化合物)任选的以任何次序施用或甚至同时施用。若同时施用，则多种治疗剂任选的以单一的统一形式或以多种形式(仅举例而言，呈单一丸剂形式或呈两个独立丸剂形式)提供。在某些情况下，治疗剂之一任选的以多次剂量提供。在其他情况下，两者均任选的以多次剂量提供。若不同时施用，则多次剂量之间的间隔为任何适合时限，例如零周以上至四周以内。在一些实施方案中，利用另一治疗剂达成CNS病症的症状的逆转或改善，随后施用本文所述的治疗剂(例如任一式I-XV化合物)。此外，组合方法、组合物及制剂不限于仅使用两种药物；亦预期使用多种治疗组合(包括两种或两种以上本文所述化合物)。
在某些实施方案中，用以治疗、预防或改善需要缓解的病状的给药方案系根据多种因素而作修改。这些因素包括个体所罹患的病症，以及个体的年龄、体重、性别、饮食及医学状况。因此，在多个实施方案中，实际采用的给药方案有变化且偏离本文阐述的给药方案。
药物组合物及施用方法的实例
在某些实施方案中，本发明提供包含治疗有效量的本文所述的任何化合物(例如式I-XV化合物)的组合物。
使用一种或多种有助于将活性化合物加工成药学上使用的制品的生理学上可接受的载剂(包括赋形剂及助剂)来配制药物组合物。合适的配制取决于所选施用途径。药物组合物的概述见于例如以下文献中：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第19版(Ea hston，Pa.：MackPublishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.及Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins，1999)。
本发明提供包含一种或多种PAK抑制剂及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂的药物组合物。此外，PAK抑制剂任选的以与其他活性成分混合的药物组合物形式施用，如在组合疗法中。在一些实施方案中，药物组合物包含其他医学或医药物、载剂、佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、调控渗透压的盐、及/或缓冲剂。此外，药物组合物亦含有治疗上有价值的其他物质。
如本文所用的药物组合物系指PAK抑制剂与其他化学组分的混合物，这些组分为例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。药物组合物有助于将PAK抑制剂施用于生物体。在实施本发明提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的PAK抑制剂以药物组合物形式施用于患有欲治疗的病状、疾病或病症的哺乳动物。哺乳动物优选为人类。治疗有效量视病状的严重性及阶段、个体的年龄及相对健康状况、所用PAK抑制剂的效能及其他因素而变化。PAK抑制剂任选的单独使用或与一种或多种治疗剂作为混合物组分组合使用。
本文所述的药物制剂任选的经由多种给药途径施用于个体，包括(但不限于)经口、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、表面、直肠或经皮施用途径。仅举例而言，实施例26a描述胃肠外制剂，实施例26f描述直肠制剂。本文所述的药物制剂包括(但不限于)水性液体分散剂、自乳化分散剂、固溶体(solid solution)、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉剂、即刻释放制剂、控制释放制剂、快速熔融制剂、锭剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延缓释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂及即刻释放与控制释放混合型制剂。
药物组合物将包含至少一种呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的PAK抑制剂作为活性成分。此外，本文所述的方法及药物组合物包括使用具有相同活性的这些PAK抑制剂的N-氧化物、结晶形式(亦称为多晶型物)以及活性代谢物。在一些情形中，PAK抑制剂以互变异构体形式存在。所有互变异构体皆包括于本文呈现的化合物的范畴内。另外，PAK抑制剂以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇及其类似物)形成的溶剂化形式存在。本文呈现的PAK抑制剂的溶剂化形式亦视为本文所披露。
“载剂物质”包括制药学中通常使用的任何赋形剂且应基于与本文披露的化合物(例如PAK抑制剂)的兼容性及所要剂型的释放曲线性质来选择。例示性载剂物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、界面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂及其类似物。
此外，本文所述的包含PAK抑制剂的药物组合物可调配成任何合适剂型，包括(但不限于)水性口服分散剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、膏剂(slurry)、悬浮液及其类似剂型；对于由欲治疗患者口服摄取，包括固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、快速熔融制剂、起泡制剂、冻干制剂、锭剂、粉剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、延迟释放制剂、延缓释放制剂、脉冲释放制剂、多微粒制剂及即刻释放与控制释放混合型制剂。在一些实施方案中，包含PAK抑制剂的制剂为固体药物分散剂。固体分散剂为通过熔融(或融合)、溶剂或熔融溶剂方法制备的一种或多种活性成分于固态惰性载剂或基质中的分散剂(Chiou及Riegelman，Journal of Pharmaceutical Sciences，60，1281(1971))。在无机械混合下获得一种或多种活性剂于固体稀释剂中的分散剂。固体分散剂亦称为固态分散剂。在一些实施方案中，本文所述的任何化合物(例如式I-XV化合物)可调配成喷雾干燥分散剂(SDD)。SDD为药物于聚合物基质中的单相非晶形分子分散剂。SDD为通过将药物及聚合物溶解于溶剂(例如丙酮、甲醇或其类似物)中且对溶液进行喷雾干燥而制备的固溶体。溶剂快速自小滴中蒸发，使得聚合物及药物混合物快速凝固，从而以非晶形分子分散剂形式捕集呈非晶形形式的药物。在一些实施方案中，将这些非晶形分散剂填充于胶囊中及/或形成用于复原的口服粉剂。包含药物的SDD的溶解度高于药物的结晶形式或药物的非SDD非晶形形式的溶解度。在本文所述方法的一些实施方案中，PAK抑制剂以形成本文所述的适当剂型的SDD形式施用。
供口服用的医药制品任选的通过将一种或多种固体赋形剂与PAK抑制剂混合，任选的研磨所得混合物且必要时在添加合适助剂之后加工颗粒混合物以获得锭剂或糖衣药丸核心来获得。合适赋形剂包括例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，例如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚维酮(povidone))或磷酸钙。必要时添加崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯啶酮、琼脂，或褐藻酸或其盐，例如褐藻酸钠。
糖衣药丸核心具有合适包衣。出于此目的，一般使用浓糖溶液，其任选的含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆溶液及合适有机溶剂或溶剂混合物。任选的将染料或颜料添加至锭剂或糖衣药丸包衣中以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，本文披露的固体剂型呈以下形式：锭剂(包括悬浮锭剂、快速熔融锭剂、齿咬崩解锭剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解锭剂、起泡锭剂或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌封装粉剂、可分散粉剂或起泡粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊两者，例如由源自动物的明胶或源自植物的HPM C制成的胶囊、或“含颗粒套膜的胶囊(sprinkle capsule)”)、固体分散剂、固溶体、生物可侵蚀性剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多微粒剂型、团粒、颗粒或气雾剂。举例而言，实施例26b描述呈胶囊形式的固体剂型制剂。在其他实施方案中，药物制剂呈粉剂形式。在其他实施方案中，药物制剂呈锭剂形式，包括(但不限于)快速熔融锭剂。另外，PAK抑制剂的药物制剂任选的以单一胶囊形式或以多种胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药医制剂以两种、或三种、或四种胶囊或锭剂形式施用。
在另一方面中，剂型包括微胶囊化制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他兼容物质存在于微胶囊化物质中。例示性物质包括(但不限于)pH值调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂，及载剂物质，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、界面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂及稀释剂。
适用于使包含PAK抑制剂的制剂延迟释放的例示性微胶囊化物质包括(但不限于)羟丙基纤维素醚(HPC)，例如Klucel
或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC、Pharmacoat
Metolose SR、Methocel
-E、OpadryYS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，例如Methocel
-A；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose
乙基纤维素(EC)及其混合物，例如E461、Ethocel
Aqualon
-EC、Surelease
聚乙烯醇(PVA)，例如OpadryAMB；羟乙基纤维素，例如Natrosol
羧甲基纤维素及羧甲基纤维素(CMC)的盐，例如Aqualon
-CMC；聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat IR
单酸甘油酯(Myverol)；三酸甘油酯(KLX)；聚乙二醇；经改质的食用淀粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，例如Eudragit
EPO、Eudragit
L30D-55、Eudragit
FS 30D、Eudragit
L100-55、Eudragit
L100、Eudragit
S100、Eudragit
RD100、Eudragit
E100、Eudragit
L12.5、EudragitS12.5、Eudragit
NE30D及Eudragit
NE 40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；塞匹膜(sepifilm)，例如HPMC与硬脂酸的混合物；环糊精；及这些物质的混合物。
将本文所述的含有PAK抑制剂的制剂的药物固体口服剂型进行进一步配制，以提供PAK抑制剂的控制释放。控制释放系指，根据需要的方式，使PAK抑制剂自剂型中以延长的时间释放。控制释放的方式包括例如持续释放、延长释放、脉冲释放及延迟释放方式。与即刻释放组合物相比，控制释放组合物允许根据预定方式历经较长时间将药物递送至个体。这样的释放速率持续较长时间，提供治疗有效量的药物，且藉此提供较长药理学反应期，同时相较于熟知的快速释放剂型，其副作用最小。这样的较长反应期提供许多的固有益处，是相应的短效、即刻释放制剂无法实现的。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型来递送本文所述的包含PAK抑制剂的制剂。脉冲剂型能够在受控制的延迟时间之后的预定时间点或在特定部位处提供一个或多个即刻释放脉冲。任选的使用多种脉冲制剂来施用包括本文所述的包括PAK抑制剂的制剂的脉冲剂型，该等脉冲制剂包括(但不限于)美国专利第5,011,692号、第5,017,381号、第5,229,135号及第5,840,329号中所述者。适合与本制剂一起使用的其他脉冲释放剂型包括(但不限于)例如美国专利第4,871,549号、第5,260,068号、第5,260,069号、第5,508,040号、第5,567,441号及第5,837,284号中所述者。
供经口施用的液体制剂剂型任选的为水性悬浮液，其系选自包括(但不限于)药学上可接受的水性口服分散剂、乳液、溶液、酏剂、凝胶及糖浆的群。参见例如Singh等人Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757页(2002)。除PAK抑制剂以外，液体剂型任选的亦包含添加剂，例如：(a)崩解剂，(b)分散剂，(c)湿润剂，(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种甜味剂，及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散剂进一步包含晶体形成抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的医药制剂为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液为一种不可混溶相中含有另一不可混溶相的分散剂，通常呈小滴形式。一般而言，通过剧烈机械分散来产生乳液。与乳液或微乳液相反，SEDDS在添加至过量水中时自发形成乳液，而无需任何外部机械分散或搅动。SEDDS的优势在于仅需要温和混合来使小滴分布于整个溶液中。另外，任选的在临施用前添加水或水相，此确保不稳定或疏水性活性成分稳定。因此，对于疏水性活性成分的经口及胃肠外递送，SEDDS提供一种有效的递送系统。在一些实施方案中，SEDDS改良疏水性活性成分的生物可用性。制备自乳化剂型的方法包括(但不限于)例如美国专利第5,858,401号、第6,667,048号及第6,960,563号中所述者。
合适的鼻内制剂包括例如美国专利第4,476,116号、第5,116,817号及第6,391,452号中所述。除活性成分以外，鼻用剂型一般亦含有大量水。任选的存在少量其他成分，例如pH值调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、界面活性剂、胶凝剂、或缓冲剂、及其他稳定剂及增溶剂。
对于通过吸入施用，PAK抑制剂任选的呈气雾剂、轻雾(mist)或粉剂的形式。利用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合气体，本文所述的药物组合物可以容易的以气雾剂喷雾形式自加压包装或喷雾器递送。在加压气雾剂的状况下，通过提供阀门来递送计量的量。将例如(仅举例而言)用于吸入器或吹药器中的明胶胶囊及药筒调配成含有PAK抑制剂与适合粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。举例而言，实施例26e描述吸入型制剂。
包含PAK抑制剂的经颊制剂包括(但不限于)美国专利第4,229,447号、第4,596,795号、第4,755,386号及第5,739,136号中所述。此外，本文所述的经颊剂型任选的进一步包含生物可侵蚀性(可水解)聚合载剂，其亦用以将剂型粘附于颊粘膜。制造经颊剂型以便历经预定时段被逐渐侵蚀，在该时段中基本上始终提供PAK抑制剂的递送。经颊药物递送避免了经口施用药物所遭遇的缺点，例如吸收缓慢、活性剂被存在于胃肠道中的流体降解及/或于肝中初次失活。生物可侵蚀性(可水解)聚合载剂一般包含粘附于颊粘膜湿润表面的亲水性(水溶性及遇水膨胀)聚合物。适用于本文中的聚合载剂的实例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如称为“卡波姆(carbomer)”的聚合物(可自B.F.Goodrich获得的Carbopol为一种此类聚合物)。亦包含在本文所述的经颊剂型中的其他组分包括(但不限于)崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂及其类似物。对于经颊或舌下施用，组合物任选的采用以习知方式调配的锭剂、口含锭或凝胶形式。举例而言，实施例26c及26d描述舌下制剂。
PAK抑制剂的经皮制剂系例如由以下专利中所述者施用：美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801及第6,946,144号。举例而言，实施例26g描述表面制剂。
本文所述的经皮制剂包含至少三种组分：(1)PAK抑制剂的制剂；(2)穿透增强剂；及(3)水性佐剂。此外，经皮制剂包含如下组分，例如(但不限于)胶凝剂、乳膏及软膏基质及其类似物。在一些实施方案中，经皮制剂进一步包括编织或非编织衬底材料以增强吸收且防止经皮制剂自皮肤移除。在其他实施方案中，本文所述的经皮制剂维持饱和或过饱和状态以促进扩散至皮肤中。
在一些实施方案中，适于经皮施用PAK抑制剂的的制剂采用经皮递送器件及经皮递送贴片，且为溶解及/或分散于聚合物或粘着剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。这些贴片任选的构建用于医药物的连续、脉冲或按需要递送。更进一步，PAK抑制剂的经皮递送任选的藉助于离子导入贴片及其类似物来实现。另外，经皮贴片控制PAK抑制剂的递送。任选的使用速率控制膜或将PAK抑制剂捕集于聚合物基质或凝胶内，来减缓吸收速率。相反，使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂或载剂包括药学上可接受的可吸收溶剂，以辅助穿过皮肤。举例而言，经皮器件呈绷带形式，其包含：衬底组件；储集囊，其含有PAK抑制剂及任选选用的载剂；任选存在的速率控制障壁，可以在较长时段内以控制的及预定的速率递送PAK抑制剂至宿主皮肤；及用以将器件紧固于皮肤的构件。
适于肌肉内、皮下或静脉内注射的包含PAK抑制剂的制剂包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、悬浮液或乳液、及用于复原成无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉剂。合适的水性及非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)及其类似物)、其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)，及可注射有机酯，例如油酸乙酯。举例而言，在分散剂中，通过使用例如卵磷脂的包衣，通过维持所需粒度，及通过使用界面活性剂来维持适当流动性。适于皮下注射的制剂亦含有任选选用的添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。
对于静脉内注射，PAK抑制剂任选的调配于水溶液中，优选于生理学上相容的缓冲液，例如汉克氏溶液(Hank′s solution)、林格氏溶液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜施用，在制剂中使用适于欲渗透的障壁的渗透剂。对于其他胃肠外注射，适当的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。
胃肠外注射任选的包括大丸注射或连续输注。注射用制剂任选的以例如于安瓿或多剂量容器中且添加有防腐剂的单位剂型呈现。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物呈适于胃肠外注射的形式，如于油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳液，且含有调配剂，例如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。供胃肠外施用的医药制剂包括呈水溶性形式的PAK抑制剂的水溶液。另外，PAK抑制剂的悬浮液任选的被制备成适当油性注射悬浮液。
在一些实施方案中，PAK抑制剂经表面施用且调配成多种可表面施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒(medicated stick)、香膏(balm)、乳膏或软膏。这些药物组合物任选的含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂及防腐剂。
PAK抑制剂亦任选的被配制在含有习知栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)以及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其类似物)的直肠组合物中，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡首先熔融，例如(但不限于)脂肪酸甘油酯的混合物，任选的与可可脂组合。
给药方法及治疗方案的实例
PAK抑制剂任选的用于制备预防性及/或治疗性处理CNS病症的药物，所述CNS病症将至少部分获益于症状改善。此外，治疗有治疗需要的个体的本文所述的任何疾病或病状的方法包括向该个体施用治疗有效量的药物组合物，其含有至少一种本文所述的PAK抑制剂或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、医药活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
在患者病状未得到改善的状况下，在医生作出判断后，任选的长期(亦即持续较长时段，包括在患者生命的整个持续时间)施用PAK抑制剂，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病状的症状。
在患者状态未得到改善的状况下，在医生作出判断后，任选的连续施用PAK抑制剂；或者，暂时降低所施用药物的剂量或暂时停药一段时长(亦即“停药期(drugholiday)”)。停药期的时长任选的在2天与1年之间变化，包括(仅举例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。停药期期间的剂量降低包括10％-100％，包括(仅举例而言)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者病状已出现改善，必要时即施用维持剂量。随后，随着症状变化而使施用的剂量或频率或两者降至被改善的疾病、病症或病状得以维持的水平。在一些实施方案中，在症状有任何复发时，患者需要长期间歇性治疗。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物呈适于单次的施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成含有适量的一种或多种PAK抑制剂的单位剂量。在一些实施方案中，单位剂量呈含有不连续量的制剂的封装形式。非限制性实例为封装锭剂或胶囊及于小瓶或安瓿中的粉剂。在一些实施方案中，水性悬浮液组合物封装于单剂量的不可再闭合容器中。或者，使用多剂量的可再闭合容器，在此状况下通常在组合物中包含防腐剂。仅举例而言，供胃肠外注射的制剂以添加有防腐剂的单位剂型呈现，包括(但不限于)于安瓿或多剂量容器中的单位剂型。
适于PAK抑制剂的日剂量为每公斤体重约0.01至约2.5毫克。针对包括(但不限于)人类的较大哺乳动物的指定日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，宜以分次剂量施用(包括(但不限于)一天至多4次)或以延缓释放形式施用。适于经口施用的单位剂型包含约1至约500mg活性成分、约1至约250mg活性成分、或约1至约100mg活性成分。前述范围仅为建议范围，因为关于个体治疗方案的变量的数目较大，且自这些推荐值相当大的偏移并不罕见。这些剂量任选的视许多变数而改变，该等变量不限于所用PAK抑制剂的活性、欲治疗的疾病或病状、施用模式、个体需求、所治疗疾病或病状的严重性及从业医师的判断。
这些治疗方案的毒性及治疗功效任选的于细胞培养物或实验动物中测定，包括(但不限于)测定LD50(50％群体的致死剂量)及ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性效应与治疗效应之间的剂量比为治疗指数，其表示为LD50与ED50的比率。展现高治疗指数的PAK抑制剂优选。自细胞培养检定及动物研究获得的数据任选的用于调配供人类使用的剂量范围。这些PAK抑制剂的剂量优选处于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量任选的视所用剂型及所用施用途径而在此范围内变化。
鉴别及表征PAK抑制剂的实验
小分子PAK抑制剂任选的通过高通量活体外或细胞实验鉴别，如例如Yu等人(2001)，J Biochem(Tokyo)；129(2)：243-251；Rininsland等人(2005)，BMC Biotechnol，5：16；及Allen等人(2006)，ACS Chem Biol；1(6)：371-376中所述。适于本文所述方法的PAK抑制剂可自包括天然来源(例如植物提取物)与合成来源的多种来源获得。举例而言，候选PAK抑制剂可以自组合文库(亦即各种化合物的集合)中分离，所述化合物通过化学合成或生物合成组合许多化学“构建块”来制备。举例而言，通过针对既定化合物长度(亦即多肽化合物中氨基酸的数目)以各种可能方式组合一组称为氨基酸的化学构建块来形成例如多肽文库的线性组合化学文库。必要时，可经由化学构建块的此类组合混合来合成数百万化合物。理论上，100种可互换化学构建块的系统性组合混合将合成1亿种四聚体化合物或100亿种五聚体化合物。参见Gallop等人(1994)，J.Med.Chem.37(9)，1233。文库的各成员可为单独的及/或可为混合物的一部分(例如“压缩文库”)。文库可包含经纯化化合物及/或可为“不纯的(dirty)”(亦即含有一定量的杂质)。组合化学文库的制备及筛选为有文献记载的方法。参见Cabilly编，Methods in Molecular Biology，Humana Press，Totowa，NJ，(1998)。组合化学文库包括(但不限于)：多样化单体(diversomer)，例如乙内酰脲(hydantoin)、苯并二氮呯及二肽，如例如Hobbs等人(1993)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，6909中所述；小化合物文库的类似有机合成物，如Chen等人(1994)，J.Amer.Chem.Soc.，116：2661中所述；寡聚胺基甲酸酯(Oligocarbamate)，如Cho等人(1993)，Science 261，1303中所述；肽基膦酸酯，如Campbell等人(1994)，J.Org.Chem.，59：658中所述；及含有例如噻唑啶酮及间噻嗪酮(美国专利第5,549,974号)、吡咯啶(美国专利第5,525,735号及第5,519,134号)、苯并二氮呯(美国专利第5,288,514号)的小有机分子文库。此外，许多组合文库可购自例如ComGenex(Princeton，NJ)、Asinex(Moscow，Russia)、Tripos，Inc.(St.Louis，MO)、ChemStar，Ltd.(Moscow，Russia)、3D Pharmaceuticals(Exton，PA)及Martek Biosciences(Columbia，MD)。
制备组合文库的装置市售可得(参见例如357MPS、390MPS，来自Advanced Chem Tech，Louisville，KY；Symphony，来自Rainin，Woburn，MA；433A，来自Applied Biosystems，Foster City，CA；及9050Plus，来自Millipore，Bedford，MA)。亦已研发许多机器人系统用于溶液相化学。这些系统包括自动工作台，如TakedaChemical Industries，LTD(O saka，Japan)研发的自动合成装置；及利用机器人手臂的许多机器人系统(Zymate II)。上述任何器件任选的用于产生鉴别及表征PAK抑制剂的组合文库，该等装置模拟以适于本文所述方法的小分子PAK抑制剂执行的手动合成操作。上述任何装置任选的用于鉴别及表征适于本文所披露方法的小分子PAK抑制剂。在本文披露的许多实施方案中，PAK抑制剂、PAK结合分子及PAK清除剂系以多肽或蛋白质(此处多肽包含两个或两个以上氨基酸)披露。在这些实施方案中，发明者亦认为PAK抑制剂、结合分子及清除剂还包括基于多肽的肽模拟物，其中这样的肽模拟物通过复制PAK或其调控子的结合性质或作用底物相互作用性质来与PAK或其上游或下游调控子相互作用。亦认为核酸适体也可以作为PAK抑制剂、结合分子及清除剂，除肽或核酸以外的小分子同样如此。举例而言，在一些实施方案中，使用“合理药物设计”，基于对PAK或其调节剂或标靶的结构及与相互作用分子的结合的分析来设计或选择小分子PAK结合配偶体、抑制剂或清除剂，或PAK调节剂或标靶的小分子激动剂或拮抗剂(参见例如Jacobsen等人(2004)Molecular Interventions 4：337-347；Shi等人(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17：6744-6749)。
通过例如测定在候选抑制剂存在下PAK的活体外激酶活性来鉴别潜在的PAK抑制剂。在这些实验中，使重组方式产生的PAK及/或特征性PAK片段在含有放射性标记的磷酸的磷酸供体(例如ATP)存在下与作用底物接触，测量PAK依赖性掺入。“作用底物”包括含有在PAK催化反应中可接受供体分子(例如ATP)的γ-磷酸基的合适羟基部分的任何物质。作用底物可为PAK的内源性作用底物，即在未经修饰的细胞中经天然存在的PAK磷酸化的天然存在物质，或为在生理条件下通常未经PAK磷酸化但可在所用条件下经磷酸化的任何其他物质。作用底物可为蛋白质或肽，且磷酸化反应可在作用底物的丝氨酸及/或苏氨酸残基上发生。举例而言，在这些检定中通常所用的特定作用底物包括(但不限于)组蛋白及髓鞘碱性蛋白。在一些实施方案中，使用IMAP
技术鉴别PAK抑制剂。
除测量放经放射性标记的磷酸掺入以外，亦可由许多方式来定量检测作用底物的PAK依赖性磷酸化。举例而言，磷酸基的掺入可影响作用底物的生理化学性质，例如电泳迁移率、层析性质、吸亮度、荧光及磷光。或者，可产生选择性识别自非磷酸化形式转化为磷酸化形式的作用底物的单克隆或多株抗体，从而可使抗体充当PAK激酶活性的指示剂。
可于微量滴定盘中进行高通量PAK激酶检定，例如该滴定盘各孔含有PAK激酶或其活性片段、与各孔共价连接的作用底物、P32放射性标记的ATP及潜在PAK抑制剂候选物。微量滴定盘可有96个孔或用于大规模筛选组合文库化合物的1536个孔。在完成磷酸化反应之后，洗涤盘，留下结合的作用底物。接着由自动放射摄影或抗体检测，针对磷酸基掺入对盘进行检测。根据相较于PAK磷酸转移酶自身活性，其减小作用底物上PAK磷酸转移酶活性的能力来所候选的鉴别PAK抑制剂。
亦可例如经由针对PAK的催化位点，例如ATP结合位点及/或作用底物结合位点的体外竞争性结合实验来鉴别潜在的PAK抑制剂。对于针对ATP结合位点的结合实验，使用对ATP结合位点具有高亲和力的已知蛋白激酶抑制剂，例如星形孢菌素。将星形孢菌素固定且可经荧光标记、放射性标记或以可以检测的任何方式作标记。将标记的星形孢菌素与潜在的PAK抑制剂候选物一起引入重组表达的PAK蛋白质或其片段中。测试候选物以浓度依赖性方式与经固定的星形孢菌素竞争结合PAK蛋白质的能力。星形孢菌素结合的PAK的量与候选抑制剂与PAK的亲和力成反比。潜在抑制剂将减小星形孢菌素与PAK的定量结合。参见例如Fabian等人(2005)Nat.Biotech.，23：329。由针对PAK的ATP结合位点竞争性结合实验鉴别的候选物将接着进一步针对对其他激酶的选择性来筛选，以分析其对PAK的特异性。
亦可例如通过在抑制剂候选物存在下细胞内检定PAK的活性来鉴别潜在的PAK抑制剂。可使用各种细胞株及组织，包括为此目的而特别进行工程改造的细胞。抑制剂候选物的细胞内筛选可通过监测PAK活性的下游效应来检定PAK活性。这些效应包括(但不限于)周边肌动蛋白微端丝(microspike)的形成及/或应力纤维的相关损失，以及其他细胞反应，例如生长、生长遏止、分化或细胞凋亡。参见例如Zhao等人(1998)Mol.Cell.Biol.18：2153。举例而言，在PAK酵母检定中，酵母细胞通常于葡萄糖培养基中生长。然而，在与半乳糖接触后，诱导细胞内PAK表达，继而酵母细胞死亡。抑制PAK活性的候选化合物系根据其防止酵母细胞死于PAK活化的能力来鉴别。
或者，可在基于细胞的实验中首先用PAK抑制剂候选物处理各种细胞株或组织，随后使细胞溶解且检测PAK介导的事件来观测PAK下游标靶的PAK介导磷酸化。此实验中所用的细胞株可包括为此目的而特别进行工程改造的细胞。PAK介导的事件包括(但不限于)下游PAK介体的PAK介导磷酸化。举例而言，可使用特异性识别磷酸化PAK介体而不识别未磷酸化形式的PAK介体的抗体来检测下游PAK介体的磷酸化。这些抗体已描述于文献中且已广泛用于激酶筛选活动中。在一些情况下，在处理经EGF或神经鞘胺醇刺激的海拉细胞(HeLa cell)之后使用磷酸化LIMK抗体来检测下游PAK信号传导事件。
亦可例如通过使用动物模型的体内实验来鉴别潜在的PAK抑制剂，这样的动物模型包括已经工程改造而具有特定缺陷或带有可用于测量候选物质到达及/或影响生物体内不同细胞的能力的标记物的转基因动物。举例而言，DISC1基因敲除小鼠因树突棘的数目增加及大量较长且未成熟的棘而具有突触可塑性缺陷及行为缺陷。因此，PAK抑制剂的鉴别可包含向DISC1基因敲除小鼠施用候选物且观测突触可塑性缺陷及行为缺陷的逆转作为PAK抑制的显示结果。
举例而言，易脆X染色体症候群智力迟钝1(FMR1)基因敲除小鼠因树突棘的数目增加及大量较长且未成熟的棘而具有突触可塑性缺陷及行为缺陷。参见例如Comery等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：5401-04。因为PAK为FMR1基因的下游效应子，所以在使用抑制内源性PAK活性的PAK显性负性转基因后缺陷得以逆转。参见Hayashi等人(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，104：11489-94。因此，PAK抑制剂的鉴别可包含向FMR1基因敲除小鼠施用候选物且观测突触可塑性缺陷及行为缺陷的逆转作为PAK抑制的显示结果。
举例而言，合适的阿兹海默氏病动物模型具有人类突变基因的敲入基因(knock-in)或转基因，包括APP的“瑞典”突变的转基因、表达家族性/早期发作AD中存在的早老素1及早老素2的突变形式的转基因。因此，PAK抑制剂的鉴别可包含向基因敲入动物施用候选物，且观测突触可塑性缺陷及行为缺陷的逆转作为PAK抑制的结果。
由任何临床或非临床途径向动物施用候选物系，包括(但不限于)经口、经鼻、经颊及/或表面施用。或者或另外，施用可为气管内滴入、支气管滴入、皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、吸入及/或静脉内注射。
使用任何适合方法，例如通过使用3D及/或4D实时交互成像及观测来检测棘形态的变化。在一些情况下，Imaris产品套件(可购自Bitplane Scientific Solutions)提供观测、分段及解释自共焦及宽场显微法资料获得的3D及4D显微法数据集的功能性。
实施例
以下具体实施例仅视为说明，而决不以任何方式限制本文披露内容的其余部分。
除非在实施例中另有指示，否则所有合成化学皆于标准实验室玻璃器皿中进行。市售试剂按原样使用。在400MHz下于Bruker DRX-400上进行1H NMR。使用用以控制加热时间及压力的仪器软件于Biotage Initiator中进行微波反应。使用市售催化剂筒于H-Cube上进行氢化反应。手动或需要时在ISCO系统上以梯度洗脱来进行硅胶层析。
在具有可变波长检测器及Agilent 6140单四极杆质谱仪(交替正离子及负离子扫描)的Agilent 1200系统上进行分析性LC/MS方法A。自所撷取的220nm层析图来确定滞留时间。
HPLC管柱：Kinetex，2.6μm，C18，50×2.1mm，维持在40℃下。
HPLC梯度：1.0mL/min，在2.5分钟内自95∶5∶0.1水∶乙腈∶甲酸至5∶95∶0.1水∶乙腈∶甲酸，维持0.5分钟。
在连接有API 165单四极杆质谱仪的Shimadzu系统上进行分析性LC/MS方法B。自220nm层析图来确定滞留时间。
HPLC管柱：Phenomenex，C18，2.5μm，20×2mm，维持在25℃下。
HPLC梯度：0.5mL/min，在2.9分钟内自95∶5∶0.02的水∶乙腈∶CF3COOH至5∶95∶0.02的水∶乙腈∶CF3COOH，维持0.9分钟。
制备性HPLC方法A：在Waters 1525/2487上进行制备型HPLC，在220nm下进行UV检测及手动收集。
HPLC管柱：Zorbax SB-C18 21.2×100mm。
HPLC梯度：20mL/min，95∶5∶0.1的水∶甲醇∶甲酸至5∶95∶0.1的水∶甲醇∶甲酸；梯度形状针对每个分离进行优化。
制备型HPLC方法B：
HPLC管柱：Reprosil-Pur C18-AQ 250×20mm。
HPLC梯度：25mL/min，25∶75∶0.02的乙腈∶水∶三氟乙酸至100∶0∶0.02的乙腈∶水∶三氟乙酸；梯度形状针对每个分离进行优化。
实施例1：合成6-(2-氯-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(8)。
制备中间化合物：
中间物1：合成6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3)。
步骤1：合成6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2)。
在室温下，向2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1，1.00g，5.18mmol)于无水二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中逐份添加N-溴代丁二酰亚胺(0.99g，5.59mmol)，且搅拌反应混合物18小时。浓缩混合物，且用热水(1×20mL)湿磨固体，过滤并用异丙醇洗涤，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.68g，2.50mmol，48％)。ESMS m/z272(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.88(br.s.，1H)，8.84(s，1H)，8.47(s，1H)，2.57(s，3H)。
步骤2：合成6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3)。
在室温下，向NaH(60％，0.15g，3.75mmol)于无水二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中添加6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2，0.68g，2.50mmol)，且在50℃下搅拌反应物0.5小时。使反应混合物冷却至室温，添加溴乙烷(0.22mL，0.32g，2.93mmol)，且在50℃下搅拌反应物1.5小时。将混合物倾倒入冰水(10g)中，且收集白色沉淀物，得到6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3，0.57g，1.90mmol，76％)。ESMS m/z 300(M+H)+。该物质未经任何进一步纯化即使用。
合成6-(2-氯-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(8)。
步骤3：合成6-溴-8-乙基-2-甲烷亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4)。
在0-5℃下，向6-溴-8-乙基-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(3，0.96g，3.19mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(77％，0.68g，3.04mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，且在0-5℃下搅拌混合物1小时。用10％碳酸氢钠溶液(1×20mL)及水(1×20mL)洗涤反应混合物。经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。获得呈浅黄色固体状的标题化合物(0.98g，3.10mmol，97％)。ESMS m/z316(M+H)+。
步骤4：合成6-溴-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5)。
在120℃下，将6-溴-8-乙基-2-甲烷亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4，600mg，1.90mmol)及4-(4-甲基(N-哌嗪基))苯胺(363mg，1.90mmol)搅拌3小时。通过使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3→100∶5)进行管柱层析来纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物(340mg，0.77mmol，40％)。ESMS m/z 443(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.47(s，1H)7.92(s，1H)7.51(d，J＝8.8Hz，2H)7.24(br.s.，1H)6.96(d，J＝8.8Hz，2H)4.48(q，J＝7.0Hz，2H)3.13-3.29(m，4H)2.53-2.64(m，4H)2.36(s，3H)1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤5：合成3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸甲酯(6)。
在氩气下，于二甲基甲酰胺与水(20∶1，4.5mL)的经脱气混合物中混合6-溴-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5，110mg，0.25mmol)、2-氯-4-(甲氧基羰基)苯硼酸(58mg，0.27mmol)、K3PO4(58mg，0.27mmol)及PdCl2(dppf)(20mg，0.02mmol)。在140℃下于微波反应器中照射所得悬浮液30分钟。蒸发反应混合物，且通过用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱进行管柱层析来纯化残余物。获得呈黄色固体状的标题化合物(78mg，0.15mmol，60％)。ESMS m/z 533(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)8.15(d，J＝1.5Hz，1H)7.97(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)7.51-7.64(m，3H)7.48(d，J＝7.8Hz，1H)7.27(br.s.，1H)6.97(d，J＝9.0Hz，2H)4.49(q，J＝7.3Hz，2H)3.95(s，3H)3.18-3.35(m，4H)2.67(br.s.，4H)2.42(br.s.，3H)1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤6：合成3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基}-苯甲酸酰肼(7)。
在回流下，将于乙醇(4mL)与水合肼(1mL)的混合物中的3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸甲酯(6，77mg，0.14mmol)加热2小时。冷却反应混合物，且收集黄色沉淀物并用2-丙醇及乙醚洗涤，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，0.08mmol，57％)。ESMS m/z 533(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.94(br.s.，2H)8.77(s，1H)7.95(d，J＝1.5Hz，1H)7.87(s，1H)7.83(d d，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.66(d，J＝9.0Hz，2H)7.51(d，J＝7.8Hz，1H)6.94(d，J＝9.0Hz，2H)4.56(br.s.，2H)4.36(q，J＝7.0Hz，2H)3.05-3.15(m，4H)2.42-2.48(m，4H)2.22(s，3H)1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤7：合成6-(2-氯-4-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(8)。
将3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸酰肼(7，30mg，0.06mmol)悬浮于添加有三氟乙酸(1mL)的原甲酸三乙酯(5mL)中。在130℃下加热所得反应混合物2小时。移除挥发物，且将残余物溶解于二氯甲烷(1×20mL)中并用10％氢氧化钠溶液(2×10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)进行管柱层析来纯化残余物。获得呈黄色固体状的标题化合物(18mg，0.03mmol，50％)。ESMS m/z 543(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57(s，1H)8.50(s，1H)8.21(d，J＝1.5Hz，1H)8.04(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)7.62(s，1H)7.52-7.60(m，3H)7.29(br.s.，1H)6.98(d，J＝9.0Hz，2H)4.50(q，J＝6.8Hz，2H)3.16-3.27(m，4H)2.56-2.65(m，4H)2.37(s，3H)1.39(d，J＝6.8H z，3H)。
实施例2：合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)。
制备中间化合物：
中间物2：合成4-溴-2-氯苯基乙酸乙酯
步骤1：合成(4-溴-2-氯苯基)甲醇(15)
将4-溴-2-氯苯甲酸(14，92.0g，0.39mol)溶解于无水四氢呋喃(920mL)中且冷却至-15℃。依序添加氯甲酸异丁酰酯(51.0mL，0.39mol)、N-甲基吗啉(43.5mL，0.39mol)。在-15℃下搅拌所得混合物10分钟，冷却至-25℃，且滤除沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐。将滤液升温至-5℃，且向混合物中逐滴添加硼氢化钠(22.19g，0.586mol)于水(190mL)中的溶液，同时保持温度在0℃以下。在0℃下搅拌1小时后，蒸发挥发物，且用水(500mL)及二氯甲烷(450mL)稀释残余物。分离各层且用二氯甲烷(150mL)萃取水层。用水(150mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。获得呈白色结晶固体状的产物(86.1g，0.39mol，99％)。
步骤2：合成4-溴-1-溴甲基-2-氯苯(16)
在0℃下，将三溴化磷(40.5mL，0.431mol)逐滴添加至(4-溴-2-氯苯基)-甲醇(15，86.1g，0.386mol)于二氯乙烷(430mL)中的溶液中。在此温度下搅拌反应混合物10分钟，接着在10℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃，且逐滴添加氢氧化钠溶液(600mL，2N)。分离两层且用二氯乙烷(200mL)萃取水层。用水(200mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且在真空中蒸发。减压(7mmHg)蒸馏粗产物(91g)，得到呈无色油状的4-溴-1-溴甲基-2-氯苯(62.5g，0.22mol，57％)。
步骤3：合成(4-溴-2-氯苯基)乙腈(17)
向4-溴-1-溴甲基-2-氯苯(16，62.5g，0.22mol)于二氯乙烷(522mL)及水(480mL)中的搅拌溶液中依序添加氯化四丁基铵(5.05g)、氰化钾(43.2g，75.8mmol)于水(523mL)中的溶液，且在室温下搅拌溶液4小时。分离各层且用二氯乙烷(100mL)萃取水层。用水(100mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。减压(1mmHg)蒸馏粗产物(52g)，得到(4-溴-2-氯苯基)-乙腈(45.5g，0.220mol，90％)。
步骤4：合成(4-溴-2-氯苯基)乙酸(18)
将(4-溴-2-氯苯基)乙腈(17，45.5g，0.22mol)添加至675mL氢氧化钠溶液(8.2％)中，且在回流下加热4小时。使均质溶液冷却至室温，且添加浓盐酸(117mL)。用二氯甲烷(500，200mL)萃取混合物。用水(100mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥且过滤。用木炭(4.5g)处理滤液，过滤并蒸发。用己烷(200mL)湿磨残余物且收集固体，得到呈白色结晶固体状的(4-溴-2-氯苯基)-乙酸(44.6g，0.18mol，81％)。ESMS m/z 497[2M-H]-。
步骤5：合成(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙酯(19)
将(4-溴-2-氯苯基)-乙酸(18，44.03g，0.18mol)溶解于乙醇(440mL)中，且逐滴添加亚硫酰氯(44.0mL，0.61mol)。使混合物回流1小时并蒸发。将残余物溶解于甲苯中并蒸发(2×100mL)。将粗油状产物溶解于二氯甲烷(300mL)中，且用水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。在室温下于高真空(0.2mmHg)中干燥残余物，从而凝固成淡黄色低熔点结晶固体(45.5g，0.16mol，93％)。ESMS m/z 294[M+H+NH3]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d d，J＝8，2H z，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，3.71(s，2H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)。
合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)
步骤1：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10)
向4-乙基胺基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(9，1.00g，5.07mmol)于无水二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中添加4-溴-2-氯苯基乙酸乙酯(1.70g，6.12mmol)及碳酸铯(3.30g，10.13mmol)。在100℃下搅拌反应混合物2小时。将混合物倾倒入冰水中，且收集橙色固体，用水洗涤，干燥并通过Teledyne-Isco使用己烷∶乙酸乙酯梯度(1∶0→4∶1)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.30g，0.73mmol，14％)。ESMS m/z 410(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.65(s，1H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11)
在0-5℃下，向6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10，1.30g，3.16mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加3-氯过苯甲酸(77％，0.57g，2.54mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，且搅拌混合物5小时。用饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)及水(10mL)洗涤反应混合物，且经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。通过使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1→5∶2→2∶1→1∶1)进行硅胶管柱层析来纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.96g，2.25mmol，71％)。ESMS m/z 426(M+H)+。
步骤3：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12)
在150℃下，将6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11，0.60g，1.41mmol)及4-(4-甲基(N-哌嗪基))苯胺(0.27g，1.41mmol)搅拌4小时。将经冷却的反应混合物溶解于二氯甲烷(50mL)中，且用10％NaOH(1×25mL)、水(1×20mL)依序洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。通过使用氯仿∶甲醇(100∶3)作为洗脱液进行管柱层析来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.32g，0.58mmol，41％)。ESMSm/z 553(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.53(s，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52-7.59(m，3H)，7.45(d d，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.17-3.26(m，4H)，2.55-2.70(m，4H)，2.37(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤4：合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)
将6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12，50mg，0.09mmol)、噻吩-2-硼酸(35mg，0.27mmol)、K3PO4(57mg，0.27mmol)及PdCl2(dppf)(7mg，0.01mmol)以固体形式混合且置于氩气下。使氩气鼓泡通过二甲基甲酰胺∶水(20∶1，2.0mL)的混合物，持续20分钟。将溶剂添加至固体中，且在140℃下于微波照射下加热悬浮液30分钟。蒸发反应混合物，且通过用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)洗脱进行管柱层析来纯化粗产物。用回流乙腈湿磨产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(48mg，0.09mmol，100％)。ESMS m/z 557(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.54(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51-7.60(m，4H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.27(s，1H)，7.08-7.13(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16-3.28(m，4H)，2.54-2.69(m，4H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤4′：合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐(13)
将6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12，666mg，1.2mmol)、噻吩-2-硼酸(192mg，1.5mmol)、NaHCO3(504mg，6mmol)、Pd(PPh3)4(50mg)、二噁烷(30mL)及水(6mL)置于微波管中，且经由氩气流移除氧气。在140℃下微波加热反应物1.5小时，且由LC/MS监测。蒸发反应混合物，且用氯仿(100mL)萃取固体。移除固体，且蒸发滤液并通过硅胶层析(CHCl3+5％MeOH)来纯化。产量82mg，5％，呈黄色固体状。LCMS m/z 557(M+H)+；Rt 1.84分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.56(s，1H)，7.73(d，1H)，7.54-7.60(m，4H)，7.33-7.42(m，4H)，7.10-7.12(q，1H)，6.98-7.00(d，2H)，4.49-4.54(q，2H)，3.22-3.25(m，4H)，2.61-2.63(m，4H)，2.38(s，3H)，1.38-1.42(t，3H)。
通过向游离碱的氯仿溶液中添加过量氯化氢的二噁烷溶液来制备盐酸盐，定量产率。LCMS m/z 557(M+H)+；Rt 1.84分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95-11.15(s，1H)，10.05-10.15(s，1H)，8.80(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71-7.73(d，2H)，7.65-7.67(m，2H)，7.62-7.64(d，1H)，7.43-7.45(d，1H)，7.17-7.19(m，1H)，7.03-7.05(d，2H)，4.33-4.38(q，2H)，3.75-3.78(d，2H)，3.47-3.49(d，2H)，3.07-3.21(m，4H)，2.80(s，3H)，1.26-1.29(t，3H)。
实施例3-5：
通过实施例2的方法，在步骤1中使用适当芳基乙酸及在步骤3中使用适当苯胺来制备以下化合物。使用适当经Boc保护的胺基苯胺来合成在苯胺上含有二级胺的实施例，且在最终步骤中用氯化氢于有机溶剂中的溶液处理，得到实施例化合物，通常以盐酸盐形式分离。以此方式，使用2-[5-甲基-2-(n-叔丁氧基羰基哌啶)-1，3-噻唑-4-基]乙酸甲酯及4-(4-甲基(N-哌嗪基))苯胺来制备实施例3。分别通过还原甲基化及用乙酸酐处理而由实施例3制备实施例4及实施例5。
实施例6-33：
制备中间化合物：
中间物3：合成2-(4-胺基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
步骤1：合成2-(4-硝基-苯基)-环氧乙烷(2)。
向4-硝基苄酰甲基溴(80g，0.33mol)于甲醇(800mL)中的冰冷搅拌悬浮液中小份添加硼氢化钠(13.64g，0.36mol)。在0-5℃下搅拌2小时后，在相同温度下小份添加碳酸钾(45.20g，0.33mol)。在室温下搅拌悬浮液18小时，用盐水(600mL)稀释且用乙醚(600mL，500mL)萃取，经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤并蒸发。获得呈浅黄色固体状的标题化合物(54.87g，0.33mmol，100％)。
步骤2：合成2-(2-羟基-乙基胺基)-1-(4-硝基-苯基)-乙醇(3)。
将2-(4-硝基-苯基)-环氧乙烷(24.1g，0.15mol)于乙醇胺(500mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时，接着在室温下搅拌18小时。将反应物分配于乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间，且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水层。经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤并蒸发。用乙腈湿磨残余物且收集，得到呈白色固体状的标题化合物(19.80g，0.09mmol，60％)。ESMS m/z 227(M+H)+。
步骤3：合成(2-羟乙基)-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯(4)。
向2-(2-羟基-乙基胺基)-1-(4-硝基-苯基)-乙醇(10.00g，44.2mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中依序添加三乙胺(6.15mL，4.46g，44.2mmol)、溶解于二氯甲烷(20mL)中的二碳酸二-叔丁酯(9.65g，44.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，用水(50mL)洗涤，且用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水层。经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤并蒸发。用二异丙醚湿磨残余物且收集。获得呈白色固体状的标题化合物(12.04g，36.9mmol)。ESMS m/z 349(M+Na)+。
步骤4：合成2-(4-硝基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(5)。
向(2-羟乙基)-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺基甲酸叔丁酯(5.50g，16.8mmol)及三苯膦(5.17g，19.7mmol)于甲苯(80mL)中的冰冷搅拌混合物中添加三乙胺(6.15mL，4.46g，44.2mmol)，随后逐滴添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(3.10mL，19.7mmol)于甲苯(30mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物18小时，用水(50mL)洗涤，且用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取水层。经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤并蒸发。通过用二氯甲烷洗脱进行管柱层析来纯化残余物，用二异丙醚湿磨所得产物且收集。获得呈白色固体状的标题化合物(3.56g，11.5mmol，68％)。ESMSm/z 253(M+H-tBu)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.23(d，J＝8.3Hz，2H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)4.53(d，J＝10.3Hz，1H)4.20(br.s.，1H)4.06(d，J＝11.3Hz，1H)3.94(br.s.，1H)3.66-3.75(m，1H)3.06(br.s.，1H)2.76(br.s.，1H)1.50(s，9H)。
步骤5：合成2-(4-胺基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(6)。
在氢气下，将2-(4-硝基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(20mg，0.064mmol)及Pd/C(5％，2mg)于甲醇中的混合物搅拌24小时。滤除催化剂且用甲醇洗涤。蒸发滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(14mg，0.050mmol，78％)。ESMS m/z 223(M+H-tBu)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.00(d，J＝8.3Hz，2H)6.52(d，J＝8.3Hz，2H)5.04(s，2H)4.15(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)3.88(dd，J＝11.8，2.5Hz，1H)3.76(d，J＝12.8Hz，2H)3.48(td，J＝11.7，2.8Hz，1H)2.92(br.s.，1H)2.77(br.s.，1H)1.41(s，9H)。
中间物4：合成2-(4-胺基-苯基)-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯
步骤1：合成[2-硝基-1-(4-硝基苯基)-乙基硫基]-乙酸甲酯(2)。
向1-硝基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯(5.26g，27.09mmol)及三乙胺(4.45ml，31mmol)于四氢呋喃(80mL)中的冰冷搅拌溶液中整份添加巯基乙酸甲酯(2.75mL，30.7mmol)。搅拌反应混合物3分钟，且添加浓盐酸(3.55mL)。通过经珍珠岩过滤来移除沉淀的三乙胺盐酸盐。蒸发滤液，且将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，用1M HCl(20mL)、水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。获得呈粉红色低熔点结晶物质形式的标题化合物(8.11g，27mmol，99％)。ESMS m/z 323(M+Na)+。
步骤2：合成6-(4-胺基苯基)-硫代吗啉-3-酮(3)
将乙酸(240mL)加热至72℃，接着整份添加Zn(25.38g，388mmol)及[2-硝基-1-(4-硝基苯基)-乙基硫基]-乙酸甲酯(3.00g，10.00mmol)。在回流下加热经充分搅拌的悬浮液0.5小时，经活性木炭过滤并蒸发。添加二氯甲烷(50mL)、水(30mL)及10％NaOH水溶液(50mL)。经珍珠岩过滤悬浮液，分离各层且用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。用水(10mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。用氯仿(10mL)湿磨残余物，且收集固体并用氯仿(2mL)洗涤，获得标题产物(0.225g，1.08mmol，11％)。ESMS m/z 209(M+H)+。
步骤3：合成6-(4-胺基苯基)-硫代吗啉(4)
向6-(4-胺基苯基)-硫代吗啉-3-酮(0.26g，1.25mmol)于无水四氢呋喃(6.7mL)中的溶液中分数份添加氢化锂铝(0.16g，4.27mmol)，且在60℃下搅拌混合物2小时。小份添加Na2SO4×10H2O(2.00g)直至复合物分解。过滤悬浮液，用四氢呋喃(2×3mL)洗涤固体且蒸发经合并的滤液。获得呈粘性油状的标题化合物(0.25g，1.26mmol，100％)。ESMS m/z 195(M+H)+。
步骤4：合成2-(4-胺基苯基)-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(5)
向6-(4-胺基苯基)-硫代吗啉(0.25g，1.26mmol)的无水四氢呋喃(2.5mL)溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(0.25g，1.14mmol)。在室温下搅拌溶液1小时。蒸发后，通过使用己烷∶乙酸乙酯(4∶1→3∶1→2∶1)进行管柱层析来纯化残余物。获得呈白色结晶固体状的标题化合物(0.13g，0.42mmol，33％)。ESMS m/z 317(M+Na)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.99(d，J＝8.3Hz，2H)6.51(d，J＝8.3Hz，2H)5.07(s，2H)4.23(d，J＝13.6Hz，1H)4.12(br.s.，1H)3.69(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)3.13(br.s.，1H)2.98(br.s.，1H)2.73(td，J＝12.7，3.0Hz，1H)2.56(d，J＝13.6Hz，1H)1.40(s，9H)。
步骤5：合成2-(4-胺基苯基)-硫代吗啉-S，S-二氧化物-4-甲酸叔丁酯(6)。
在0-5℃下，向2-(4-胺基-苯基)-硫代吗啉-4-甲酸叔丁酯(150mg，0.51mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3-氯过苯甲酸(77％，258g，1.15mmol)于二氯甲烷(11mL)中的溶液，且在0-5℃下搅拌混合物1.5小时。用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤反应混合物，经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。通过使用二氯甲烷∶甲醇(100∶2)进行管柱层析来纯化残余物。获得呈浅黄色固体状的标题化合物(120mg，0.37mmol，72％)。ESMS m/z 271(M+H-tBu)+。
中间物6-10：
通过实施例2的方法，在步骤1中使用适当芳基乙酸及在步骤3中使用适当苯胺来制备以下化合物。使用适当经Boc保护的胺基苯胺来合成在苯胺上含有二级胺的实施例，且在最终步骤中用氯化氢于有机溶剂中的溶液处理一小部分，得到实施例化合物，通常以盐酸盐形式分离。
中间物10：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-硫代吗啉-2-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(2)
向6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-硫代吗啉-2-基-苯基胺基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮二盐酸盐(40mg，0.06mmol)于二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中添加三乙胺(18μL，12.9mg，0.13mmol)、苯并三唑(8mg，0.07mmol)及甲醛(37％，5.7μL，0.08mmol)，且在室温下搅拌反应物2小时。添加硼氢化钠(4.5mg，0.12mmol)，且搅拌反应混合物18小时，用二氯甲烷(10mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(10％，10mL)洗涤。用二氯甲烷(5×5mL)反萃取水层，且用水(10mL)洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过用二氯甲烷∶2-丙醇(100∶5)洗脱进行管柱层析来纯化粗产物，得到白色固体(6.8mg，0.01mmol，17％)。将游离碱溶解于二氯甲烷(3mL)中，用HCl/乙醚(0.445M，27μl，0.01mmol)处理，在室温下搅拌18小时且蒸发，得到呈固体状的标题化合物(7.7mg，0.01mmol，100％)。ESMS m/z 570/572(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.00(s，1H)8.82(s，1H)7.82-7.89(m，3H)7.78(s，1H)7.61(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)7.33-7.41(m，3H)4.30-4.48(m，3H)3.60(br.s.，2H)3.24(br.s.，2H)2.93(br.s.，2H)2.77(br.s.，3H)1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。
中间物11：
通过中间物10的方法，以中间物6为起始物来制备以下化合物。
实施例6-33：
通过实施例2的方法，在步骤1中使用适当芳基乙酸，在步骤3中使用苯胺及在步骤4中使用硼酸或酯来制备以下化合物。使用适当经Boc保护的胺基苯胺来合成在苯胺上含有二级胺的实施例，且在最终步骤中用氯化氢于有机溶剂中的溶液处理，得到实施例化合物，通常以盐酸盐形式分离。使12与环丙基硼酸反应，得到实施例7与实施例8的混合物，将其分离。
实施例34：合成6-[2-氯-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(20)
将6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12，194mg，0.35mmol)、5-甲基-2-(三丁基锡烷基)-噻唑(171mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(50mg)及甲苯(15mL)置于微波管中，且经由氩气流移除氧气。在140℃下微波加热反应物1.5小时，且由LC/MS监测。蒸发反应混合物，且用氯仿(100mL)萃取固体。移除固体，且蒸发滤液并通过硅胶层析(CHCl3+5％MeOH)来纯化。产量：17mg，0.03mmol，8％，呈黄色固体状。LCMS m/z 572(M+H)+；Rt 1.74分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.56(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81-7.83(d，1H)，7.54-7.61(m，4H)，7.46-7.48(d，1H)，7.32-7.37(s，1H)，6.97-7.00(d，2H)，4.48-4.54(q，2H)，3.24-3.26(m，4H)，2.63-2.65(m，4H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)，1.38-1.42(t，3H)。
实施例35-37：
通过实施例34的方法，使用适当杂芳基锡烷来制备以下化合物。使用适当经Boc保护的胺基苯胺来合成在苯胺上含有二级胺的实施例，且在最终步骤中用氯化氢于有机溶剂中的溶液处理，得到实施例化合物，通常以盐酸盐形式分离。
实施例38：合成6-[2，2′]联噻吩-5-基-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(22)。
步骤1：合成8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-硼酸(21)。
在氩气下，于经脱气甲苯(3mL)中混合6-溴-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(5，100mg，0.22mmol)、双(频哪醇根基)二硼(63mg，0.25mmol)、乙酸钾(66mg，0.68mmol)及PdCl2(PPh3)2(16mg，0.02mmol)。在120℃下于微波反应器中照射所得悬浮液30分钟。完成后，蒸发反应混合物，且通过使用二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺(4∶1∶0→1∶1∶0→0∶95∶5)作为洗脱液进行管柱层析来纯化残余物。将粗产物溶解于二氯甲烷(10mL)中，用水(5mL)洗涤，且经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。获得呈黄色固体状的标题化合物(15mg，0.04mmol，18％)。ESMS m/z 409(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(br.s.，1H)8.85(s，1H)8.52(s，2H)8.28(s，1H)7.64(br.s.，2H)6.94(d，J＝9.0Hz，2H)4.33(q，J＝6.9Hz，2H)3.07-3.14(m，4H)2.43-2.47(m，4H)2.22(s，3H)1.26(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤2：合成6-[2，2′]联噻吩-5-基-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(22)。
在氩气下，于二甲氧基乙烷∶水(10∶1，3mL)的经脱气混合物中混合8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-硼酸(21，71mg，0.17mmol)、5-溴-2，2′-联噻吩(47mg，0.19mmol)、碳酸钠(55mg，0.52mmol)及Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)。在120℃下于微波反应器中照射所得悬浮液60分钟。完成后，蒸发反应混合物，且通过使用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱液进行管柱层析来纯化残余物。用乙酸乙酯(10mL)湿磨粗产物且通过过滤来收集。获得呈黄色固体状的标题化合物(30mg，0.057mmol，33％)。ESMS m/z 529(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.99(br.s.，1H)8.81(s，1H)8.45(s，1H)7.72(d，J＝3.8Hz，1H)7.66(br.s.，2H)7.51(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)7.31-7.37(m，2H)7.11(dd，J＝5.0，3.8Hz，1H)6.95(d，J＝9.0H z，2H)4.42(q，J＝7.0Hz，2H)3.04-3.17(m，4H)2.42-2.48(m，4H)2.23(s，3H)1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例39-46：
通过实施例38的方法，在步骤2中使用适当杂芳基溴化物来制备以下化合物。使用适当经Boc保护的胺基苯胺来合成在苯胺上含有二级胺的实施例，且在最终步骤中用氯化氢于有机溶剂中的溶液处理，得到实施例化合物，通常以盐酸盐形式分离。
生物实施例
实施例47：在动物模型中通过施用本文披露的PAK抑制剂化合物来治疗精神分裂症
在精神分裂症的显性负性DISC1小鼠模型中测试PAK抑制剂改善精神分裂症的行为及解剖学症状(亦即其小鼠类似症状)的能力(Hikida等人(2007)，Proc Natl Acad Sci USA，104(36)：14501-14506)。
将40只具有C57BL6品系背景的DISC1小鼠(年龄5-8个月)分成治疗组(1mg/kg本文披露的化合物，经口管饲)及安慰剂组(0.1％DMSO的生理盐水溶液)，且于开放性区域(open field)测试、前脉冲抑制测试及隐藏食物行为测试中分析行为差异，各类型测试之间的时间间隔约为一周。在开放性区域测试中，将各小鼠置放于新颖的开放性区域盒(40cm×40cm；San Diego Instruments，San Diego，CA)中两小时。由红外活动性监测器(San Diego Instruments)自动记录周边以及中央区域中的水平及垂直运动活动性。单次中断(single break)以“计数”报告。在此行为测试中，治疗组相对于安慰剂组的总活动性显著降低指示可能产生治疗效果。
在隐藏食物测试中，使小鼠禁食24小时。在习惯新笼5分钟之后，将食物小球隐藏在笼垫下。测量小鼠发现食物小球所花费的时间直至达到10分钟的最大值。在此行为测试中，治疗组相对于安慰剂组发现食物小球的时间显著缩短指示治疗效果较成功。
在前脉冲抑制测试中，于惊跳室(San DiegoInstruments)中测量听觉惊跳及前脉冲抑制反应。将各小鼠区别化分至伪随机分布的7个试验类型(单独脉冲试验、前脉冲-脉冲试验及无刺激试验)的6个组中。所用脉冲为120dB且前脉冲为74dB。治疗组相对于安慰剂组的前脉冲抑制反应显著增强指示治疗效果较成功。
在强迫游泳测试中，将各小鼠置于一半填充有室温水的大塑料圆筒中。测试持续时间为6分钟，在此期间记录游泳/静止时间。在此行为测试中，治疗组相对于安慰剂组的静止显著减少指示治疗效果较成功。
为评估本文披露的化合物改变脑形态的能力，对DISC1-DN小鼠的安慰剂处理组及治疗组进行MRI研究。在11.7T Bruker Biospec小动物成像系统上进行活体内MRI实验。使用具有双导航回波的三维、快速自旋回波、扩散加权(DW)成像序列来评估侧室体积与总脑体积的比率。治疗组中的此比率相对于安慰剂组中观测的比率减小指示治疗效果较成功。
统计分析。由ANOVA或重复ANOVA进行统计分析。组间差异在p＜0.05时视为显著。
实施例48：在经本文披露的PAK抑制剂化合物治疗的双转基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中活体内监测树突棘可塑性
在以下实验中，由双光子雷射扫描显微法(TPLSM)直接活体内监测经本文披露的化合物治疗或经安慰剂处理的双转基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中的树突棘可塑性。使表达皮层5神经元子组中的GFP的小鼠(C57BL/6)(Feng等人2000，Neuron 28：41-51中所述的转基因品系GFP-M)与DN-DISC1 C57BL/6DN-DISC1小鼠(Hikida等人(2007)，ProcNatl Acad Sci USA，104(36)：14501-14506)杂交以获得杂合转基因小鼠，接着使它们杂交以获得在此研究中使用的纯合双转基因GFPM/DN-DISC1小鼠。
使用阿佛丁(avertin，每公克体重16微升；Sigma，St.Louis，MO)麻醉年龄28-61天的GFP-M/DN-DISC1动物。露出颅骨，将其洗涤且用乙醇清洁。基于立体定位坐标来鉴别主要视觉、体觉、听觉及运动皮质，且用示踪剂注射来确认其位置(参见下文)。
在P40下开始长时程成像实验。使颅骨在成像区域上变薄，如Grutzendler等人(2002)，Nature，420：812-816中所述。将小金属棒附着于颅骨。接着将该金属棒旋入直接连接于显微镜载片台的盘中以使成像期间稳定。金属棒亦允许在不同成像作业期间维持前置角及位置。在成像作业结束时，将动物缝合并返回其笼中。接着将30只先前在P40下成像的动物分成接受1％糖溶液(每天经口管饲一次)的对照组及施用含本文披露化合物的0.1％DMSO(经口管饲，1mg/kg，每天一次)的治疗组。在后续成像作业(在P45、P50、P55或P70下)期间，将动物再麻醉且使颅骨再变薄。基于血管样式及一般在此时段保持稳定的总树突样式来鉴别相同成像区域。
在最后成像作业结束时，邻近成像区域注射与AlexaFluor 594偶合的霍乱菌毒素(cholera toxin)次单元B以有助于在固定后鉴别成像细胞及皮质区。向小鼠贲门灌注三聚甲醛并固定，且切割冠状切片以验证成像细胞的位置。接着将切片安放于缓冲液中，加盖玻片并密封。使用Fluoview共焦显微镜(Olympus Optical，Melville，NY)收集影像。
对于活体内双光子成像，如Majewska等人(2000)，Pflügers Arch，441：398-408中所述使用双光子雷射扫描显微镜。该显微镜由改进的Fluoview共焦扫描头(OlympusOptical)及由10W固态源(Millenia；Spectra-Physics)泵浦的在920nm波长下于80MHz下提供100fs脉冲的钛/硫激光器(Tsunami；Spectra-Physics，Menlo Park，CA)组成。使用光电倍增管(HC125-02；Hamamatsu，Shizouka，Japan)以全区域检测模式来检测荧光。初始在全区域荧光照明下鉴别视皮质上的切开颅骨，且使用20×0.95数值孔径透镜(IR2；Olympus Optical)来鉴别具有浅表树突的区域。使用双光子成像在数字变焦(7-10×)下进一步鉴别棘状树突，且对软膜表面以下50-200μm的棘进行研究。使用Fluoview软件获取影像。对于活动力测量，每5分钟获取相隔0.5-1μm的Z堆栈(Z stack)，持续2小时。对于突触转换实验，在P40下获取树突及轴突的Z堆栈，接着在P50或P70下再次获取。对位于层1-3中的树突及轴突进行研究。尽管在此研究中所用的小鼠中层5与层6神经元均经标记，但仅层5神经元发送接近软膜表面的清晰顶端树突，因此数据将来自浅表皮层中层5神经元及轴突的顶束上的棘。
将影像输出至Matlab(MathWorks，Natick，MA)，在其中使用用于影像增强及时间序列比对的定制书写算法对该等影像进行处理。对于活动力测量(参见Majewska等人(2003)，Proc Natl Acad Sci USA，100：16024-16029)，在含有5至30个单个影像的二维投影上对棘进行分析；因此，不分析z维度中的移动。每单位时间的长度平均变化(微米/分钟)即定为棘活动力。自突起基部至其尖端来测量长度。比较不同成像天数的棘位置。在侧向上远离先前位置0.5μm以上的棘视为不同棘。在成像第二天存在的原始棘群体的百分比即定为稳定棘的值。在所有成像作业中皆显示高信杂比的区域方被考虑加以分析。关于动物年龄及感觉皮质区，进行盲测分析。接着比较对照组与治疗组之间的棘活动力(例如棘转换)、形态及密度。预期相对于在未经治疗的对照动物中所观测到的缺陷性棘形态，用本文披露的化合物治疗将补救缺陷性棘形态。
实施例49：在动物模型中通过施用本文披露的PAK抑制剂化合物来治疗临床抑郁症
使用临床抑郁症的大鼠嗅球切除(olfactorybulbectomy，OBX)模型(参见例如van Riezen等人(1990)，Pharmacol Ther，47(1)：21-34；及Jarosik等人(2007)，ExpNeurol，204(1)：20-28)来评估本文披露的化合物对临床抑郁症的治疗情况。如下所述比较动物的治疗组及未经治疗组中的树突棘密度及形态。预期相对于未经治疗OBX动物中所观测的棘密度，用PAK抑制剂治疗OBX动物将使棘密度增加。
所有实验皆根据NIH关于实验动物使用的标准严格执行。如van Riezen等人(同上)所指示，研究使用48只成年雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat，230-280g)，每组4只(2个假手术(sham)及2个OBX)圈养于可任意采食食物及水的受控环境中。对一半实验动物(n＝24)进行两侧嗅球切除(OBX)，而对另一半进行假手术(n＝24)。在手术完成后，使动物在行为测试之前恢复2周。此为以下所必需：1)使手术后降低的动物体重得以恢复，2)使浅表手术部位完全愈合，及“球切除症候群”在术后前2周内形成。
在手术后两周，将OBX及假手术动物再分入四个实验条件之一中。向一组OBX动物每日施用盐水溶液的注射液(对于各手术条件，n＝6)或本文披露的化合物(1mg/kg；经口管饲)(对于各手术条件，n＝6)。将这些组纳入以检查长期施用本文披露的化合物(PAK抑制剂)对嗅球切除动物的影响(2周术后恢复+2周PAK抑制剂治疗)。每天在相同时间及在各动物的居住笼中施用药物或对照溶液。OBX组及假手术动物组在此2周时段中不接受治疗且充当未经治疗的对照。这些组为检查所观测的OBX对树突棘密度的影响的持久性(术后4周)所必需。在最后注射之后24小时处死接受术后药物治疗的动物。
在实验程序完成时，在用戊巴比妥钠(sodiumpentobarbital，60mg/kg)深度麻醉下向动物贲门灌注4％甲醛(于0.1M磷酸钠缓冲液中，pH＝7.4)。固定之后，移出脑并置放于4％甲醛(自三聚甲醛新鲜解聚)中隔夜。接着在振动切片机(vibratome)上以100μm将脑切开且使用自先前所述方法(Izzo等人1987)修改的方案制备以用于高尔基浸渍(Golgi impregnation)。简而言之，将组织切片后固定(postfix)于1％OsO4中30分钟，接着用0.1M磷酸盐缓冲液洗涤(3×15分钟)。使切片自由漂浮于3.5％K2Cr2O7溶液中90分钟，安放于两个显微镜用载玻片之间呈“夹心”状，并快速渍浸于1％AgNO3溶液中。次日，于ddH2O中冲洗切片，于70％及100％乙醇中脱水，用HistoclearTM清洁且安放在具有DPX的显微镜用载玻片上。
在包括可于树突所占据的各焦平面中观测的所有棘的1250×显微描绘器影像上对树突棘进行计数。仅当细胞完全浸渍(CA1：延伸入腔隙分子层(stratum lacunosummoleculare)中的初级顶端树突及延伸入方位层(stratumorien)中的基底树突；CA3：延伸入腔隙分子层中的初级顶端树突及延伸入方位层中的基底树突；齿状回：自分子层内的初级树突延伸的次级树突)、保持完整及存在于不含血管、沉淀物及/或其他不足的切片区域中时，方对该等细胞进行分析。沿着自CA1及CA3区的辐射层(stratumradiatum)内的初级顶端树突延伸的次级倾斜树状突的整个长度(50-100μm)来对树突棘进行计数。在CA1及CA3中，自初级顶端树突直接突出的除三级子代分枝外的那些等分枝即定为次级树突。此外，沿着齿状回中颗粒细胞的次级树突的长度对棘进行计数以判定是否影响仅限于CA1及CA3。在齿状回中，对分子层外部三分之二中的谷氨酸性内嗅输入区域中的次级树突进行分析。检查各实验动物的各海马次区域(CA1、CA3及齿状回)中的约20个树突区段(各大脑半球中10个；长度50-100μm)。在细胞鉴别、棘计数、树突长度分析及后续资料分析的整个过程中始终对治疗条件进行编码。使用变异数分析及塔基事后逐对比较(Tukey post-hoc pairwise comparison)来评估实验组间的差异。
当观测到树突棘密度显著变化时，使用显微描绘器影像及Zeiss CLSM测量程序来定量次级树突的数目及长度。此分析为必需的，因为树突棘密度的明显变化可能由于树突长度的增加或减小而非棘本身的形成或损失所引起。用氦-氖633激光器及Zeiss 410共焦雷射扫描显微镜获得照相显微图。
实施例50：在动物模型中通过施用本文披露的PAK抑制剂化合物来治疗癫痫症
使用癫痫症的大鼠破伤风毒素模型来评估本文披露的化合物对癫痫症的治疗情况。
以腹膜内注射氯胺酮及甲苯噻嗪(xylazine)(分别为33mg/kg及1.5mg/kg)来麻醉年龄为10天的韦斯特大鼠(Wistarrat)幼崽(Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，IN)。必要时，通过吸入甲氧氟烷(methoxyflurane，Metofane)加以补充。通过将2.5ng或5ng破伤风毒素溶解于20nl或40nl无菌盐水溶液中来产生待注射的破伤风毒素溶液。此后，将破伤风毒素溶液与本文披露的化合物的溶液共同注射入右海马体中。
为注射破伤风毒素及本文披露的化合物，将幼崽置放于幼小大鼠立体定位头部固持器中，沿中线切开且于颅骨中钴开小孔。用于注射的立体定位坐标为：前后，-2.1mm；中侧，距前囱3.0mm；及背腹，距硬脑膜表面-2.95mm。缓慢注射4nl/min毒素及本文披露的化合物。注射之后，将针置于原处15分钟以减少向针道上方回流。在注射期间，由温热(电调控)金属板来维持大鼠幼崽的体温。经无菌盐水立体定位注射的同窝仔或未经治疗的大鼠充当对照。
在注射破伤风毒素/测试化合物之后，每天对癫痫发作行为的频率监测1小时，连续10天。对癫痫发作的类型及持续时间计分。最容易鉴别的是疯狂奔跑的癫痫发作。
在第10天对癫痫发作计分之后，对动物进行贲门灌注且如上所述对CA3区域中的树突棘进行计数并分析。
在比较经治疗大鼠相对未经治疗大鼠的癫痫发作数目、及在比较实验大鼠与对照大鼠的树突轴心及轴突轴心时，使用两种独立方式比较的t检验。当数据并非正态分布时，使用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)。使用Sigma Stat进行所有统计检验。预期本文披露的化合物治疗将降低癫痫发作的频率及严重性。
实施例51：在动物模型中通过施用PAK抑制剂来治疗轻度认知障碍
在轻度认知障碍的Tg2576小鼠模型中测试式I-XV化合物延迟或阻止轻度认知障碍症状(亦即其小鼠类似症状)的进程的能力(Young等人(2009)，Neurobiology of Aging，30：1430-1443)。
将32只T g2576雄性小鼠(年龄3-4个月)及其野生型同窝仔(n＝8)分成治疗组(1mg/kg，经口管饲)、安慰剂组(0.1％DMSO的生理盐水溶液)及野生型组，且使用小鼠气味跨度任务装置分析嗅觉辨别及气味识别记忆方面的行为差异(Young等人(2007)，Neuropharmacology 52：3634-645)。
在各小鼠气味跨度任务测试中，将小鼠置放于使用数字作为位置标识的升高木质平台(61cm×61cm)上。使用数字1-24，其中1、7、13及19在各拐角处且在拐角位置之间间隔式地均匀插入5个数字。使用以下气味：众香子(allspice)、中国五香(Chinese five spice)、肉桂(cinnamon)、肉豆蔻(nutmeg)、胡荽(coriander)、胡芦巴(fenugreek)、姜(ginger)、辣椒(paprika)、百里香(thyme)、香芹(parsley)、莳萝(dill)、茉沃刺(oregano)、鼠尾草(sage)、薄荷(mint)、迷迭香(rosemary)、洋葱粉(onion powder)、葛缕子籽(caraway seed)、芹子盐(celery salt)、可可(cocoa)、咖啡粉(Maxwell House
)及英式早茶(Twinnings)。通过将3g特定气味剂添加至100g木片及18颗粉碎食物小球(Noyes Precision Pellets，Lancaster，UK)中来产生所有带气味的混合物。将这些混合物置放于白色瓷碗(直径5.5cm，高度3.5cm；Fisher Loughborough，UK)中且用鉴别气味的依序字母(A-v)作标记。
将小鼠引至各气味之后，使气味跨度任务测试习惯于测试方案。如下进行习惯化：跨度0：在碗中加入饵料且置放于平台上所选位置处；随着小鼠(其始终面向实验者左侧；位置16)引入而启动定时器。当于碗中挖掘寻找食物小球(奖赏)时，使定时器停止且需要小鼠记住彼碗中的气味。在消耗奖赏之后，将小鼠移至位于平台下方的清洁有机玻璃试验笼(Perspex cage)，选择新碗及位置，在碗中加入饵料并适当置放。将第一个碗(不再加饵料)移至新位置。跨度1：将小鼠置放回平台上且再启动定时器，要求小鼠仅在新碗中挖掘。在任一碗中挖掘之后，使定时器停止，且若作出正确选择，则在使小鼠返回至清洁笼之前给予其时间来消耗奖赏。记录此跨度的准确性，只有一次获得非匹配规则，此指示小鼠能够进行简单的两种气味辨别。跨度2：接着将第3个(加饵料)碗置放于平台上指定位置处且先前两个加样的碗根据需要再定位。若作出不正确反应(于先前加样的碗中挖掘)，则将三个碗随机再定位且重复该跨度直至作出正确反应。接着随着每一正确反应而增加跨度数直至完成跨度21(22只碗)或小鼠已在平台上花费10分钟。任何不正确反应将导致重复彼跨度，伴随所有碗随机再定位。
小鼠在犯错之前记住的气味数目(碗数)视为小鼠对该作业的跨度长度。亦记录完成的跨度总数以及每次作业的错误数及准确性％[(完成的跨度数/完成的跨度数+错误数)×100]。亦计算各受试者的平均跨度等待时间(总正确等待时间/完成的跨度数)，记录第一样本的时间(完成跨度0的等待时间)以确保小鼠花费相当量的时间来从事任务。每隔3个跨度(跨度2、5、8及11)对碗进行随机选择且用相同的经先前尚未加样的气味填充的碗替换，此将不会遮蔽任何香味标记策略。此外，在每一作业之间，用乙醇将实验台擦拭干净。连续训练小鼠直至达到稳定表现水平为止，接着连续4天对表现进行评估。
在4个月、8个月及12个月进行气味跨度任务测试以评估Tg2576小鼠中轻度认知障碍的进程。在此测试中，相对于安慰剂组(及/或相较于野生型组)，测试化合物组中在实验期的过程中每次作业的跨度长度显著增加、准确性％显著增加或错误数显著减少(例如4个月相对8个月的结果、4个月相对8个月的结果)，此指示治疗效果较成功。
统计分析。由ANOVA或重复ANOVA进行统计分析。组间差异在p＜0.05时视为显著。
实施例52：在动物模型中通过施用PAK抑制剂来治疗轻度认知障碍
在阿兹海默氏病的Mo/Hu APP695swe小鼠模型中测试式I-V化合物延迟或阻止轻度认知障碍的行为症状及解剖学症状(亦即其小鼠类似症状)的进程的能力(Knafo等人(2007)，Cerebral Cortex Advance Access，2008年7月28日)。
将40只Mo/Hu APP 695swe小鼠(年龄3个月)分成治疗组(1mg/kg，经口管饲)及安慰剂组(0.1％DMSO的生理盐水溶液)，且在开放性区域测试、前脉冲抑制测试及隐藏食物行为测试中分析记忆差异，各类型测试之间的时间间隔约为一周。在3个月、6个月、9个月及12个月进行各系列的开放性区域测试、前脉冲抑制测试及隐藏食物行为测试以评估APP695swe小鼠的认知障碍的进程。
在开放性区域测试中，将各小鼠置放于新颖的开放性区域盒(40cm×40cm；San Diego Instruments，San Diego，CA)中两小时。由红外活动性监测器(San DiegoInstruments)自动记录周边以及中央区域中的水平及垂直运动活动性。单次中断以“计数”报告。在此行为测试中，在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组的总活动性显著降低指示可能产生治疗效果。
在隐藏食物测试中，使小鼠禁食24小时。在习惯新笼5分钟之后，将食物小球隐藏在笼垫下。测量小鼠发现食物小球所花费的时间直至达到10分钟的最大值。在此行为测试中，在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组发现食物小球的时间显著缩短指示治疗效果较成功。
在莫里斯水迷宫测试(Morris Water Maze test)中，将小鼠置放于具有出口平台的池中。当释放时，小鼠环绕池游泳以搜寻出口，同时记录各种参数，包括在池的各象限中花费的时间、到达平台花费的时间(等待时间)及行进的总距离。对动物快速发现平台的能力及在后续试验(平台在相同位置)中更快速定位平台的能力进行记录。在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组的表现衰退进程显示有任何显著下降，此指示治疗效果较成功。
放射臂迷宫测试(radial arm maze test)测量小鼠的空间学习及记忆。将小鼠置放于包含八个等距间隔的臂的装置中，各臂约4呎长且皆自小圆形中心平台放射出。将食物置放于各臂末端。该设计确保在检查各臂末端的食物后，始终迫使小鼠在作出另一选择之前返回中心平台。测量小鼠记住臂上位置的能力以测定记忆及空间学习。在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组的表现衰退进程显示显著下降，此指示治疗效果较成功。
设计T迷宫来测试空间工作记忆以评估海马及前脑功能。在「延迟非地点匹配(delayed non-match to place)”或「延迟交替(delayed alternation)”测试中，每个试验进行2轮。在第一轮或示例轮次中，将小鼠置放于T迷宫的开始臂中并使其进入目标臂。接着将小鼠自迷宫移除，持续指定延迟时段。在延迟之后，使小鼠返回以进行选择轮次。根据准则的种类(包括自发交替、提示的奖赏或指示某一偏好)对小鼠使用臂的选择进行计分。基于实验中所用的准则，可使用T迷宫来测试学习及记忆、对刺激或奖赏的偏好或自发交替行为。在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组的表现衰退进程显示显著下降，此指示治疗效果较成功。
在前脉冲抑制测试中，于惊跳室(San DiegoInstruments)中测量听觉惊跳及前脉冲抑制反应。将各小鼠分别化分至伪随机分布的7个试验类型(单独脉冲试验、前脉冲-脉冲试验及无刺激试验)的6个组中。所用脉冲为120dB且前脉冲为74dB。在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组的前脉冲抑制反应衰退进程显示显著下降，此指示治疗效果较成功。
在强迫游泳测试中，将各小鼠置于一半填充有室温水的大塑料圆筒中。测试持续时间为6分钟，在此期间记录游泳/静止时间。在此行为测试中，在测试期的过程中，测试组相对于安慰剂组的静止衰退进程显示显著下降，此指示治疗效果较成功。
为评估测试化合物改变脑形态的能力，对Mo/HuAPP695swe小鼠的安慰剂处理组及测试化合物治疗组进行MRI研究。在11.7T Bruker Biospec小动物成像系统上进行活体内MRI实验。使用具有双导航回波的三维、快速自旋回波、扩散加权(DW)成像序列来评估侧室体积与总脑体积的比率。测试化合物治疗组中的此比率相对于安慰剂组中所观测到的比率减小指示治疗效果较成功。
统计分析。由ANOVA或重复ANOVA进行统计分析。组间差异在p＜0.05时视为显著。
实施例53：在动物模型中通过施用PAK抑制剂来治疗自闭症
在FMR1 KO小鼠模型中测试本文所述的式I-XV化合物(PAK抑制剂)减轻、降低自闭症症状(亦即其小鼠类似症状)的严重性或抑制自闭症症状的进程的能力。
将24只FMR1 KO雄性小鼠(年龄2个月)分成组1(n＝6)及组2(n＝6)治疗组(经口管饲1mg/kg本文所述的式I-V化合物)、安慰剂组(组3)(n＝6)(0.1％DMSO的生理盐水溶液)及野生型组(组4)(n＝6)，且使用开放性区域测试来分析行为差异。
开放性区域测试。根据标准程序对组1-4中的小鼠进行开放性区域测试。各小鼠在VersaMax活动性监测室(Accuscan Instruments)中奔跑60分钟。由光束中断来检测开放性区域活动性且由VersaMax软件分析。当小鼠重复中断相同光束(或光束集)时，记录为机械性重复。机械性重复计数为在此机械性重复活动期期间发生的光束中断数目。
已知FMR1 KO小鼠相较于野生型小鼠展现三种异常行为(Peier等人2000，Hum.Mol.Genet.，9：1145)：(i)活动过度-其比野生型行进较长距离且移动较长时段；(ii)机械性重复-其比野生型展现较高数目的重复行为；及(iii)低焦虑-其比野生型停留在中心区域中的时段较长且在区域拐角中停留时段较短。
预期治疗组1及治疗组2中的FMR1小鼠将在以下方面与野生型对照(组4)表现相当：(i)活动过度，(ii)机械性重复，及(iii)低焦虑，如在开放性区域测试中所测量的；而组3中的FMR1小鼠将展现异常行为。此指示本文所述的式I-XV化合物的PAK抑制剂治疗FMR1 KO小鼠会使活动性、重复行为及焦虑恢复至野生型水平。
统计分析。由ANOVA或重复ANOVA进行统计分析。组间差异在p＜0.05时视为显著。
实施例54：在动物模型中通过施用PAK抑制剂来治疗自闭症
在自闭症候群的BTBR T1tfJ小鼠模型中测试本文所述的式I-XV化合物(PAK抑制剂)延迟或阻止自闭症的行为症状(亦即其小鼠类似症状)的进程的能力(McFarlane等人Genes，brain，and behavior(2007))。
BTBR T1tfJ为一种近亲交配小鼠品系，其展示与自闭症的所有三种诊断症状类似的稳固行为表型，该等症状包括良好复制的交互社交互动及社交倾向缺陷、异常的超音波发声模式及高程度的重复自清整。
将20只BTBR T1tfJ雄性小鼠(年龄2个月)分成组1(n＝5)及组2(n＝5)治疗组(经口管饲1mg/kg本文所述的式I-V化合物)、安慰剂组(组3)(n＝5)(0.1％DMSO的生理盐水溶液)及野生型组(组4)(n＝5)，且使用下文描述的社交性测试及自清整测试来分析行为差异。
社交性测试。使用与先前描述方法(Moy等人2004；Nadler等人2004；Crawley等人2007；McFarlane等人2007；Moy等人2007)类似的方法，在自动三室装置中测试社交倾向行为。简而言之，该装置为由透明聚碳酸酯制成的矩形三室盒。建置在两个隔离壁中的伸缩式门道允许进入侧室。由嵌于门道中的光电管来自动定量测量室中的进入及持续时间。在受试者间，用70％乙醇及水清洁装置。
欲充当“陌生者”的动物为8-14周龄的雄性129Sv/ImJ及AJ小鼠(The Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME))。在开始实验之前，每天使陌生者习惯装置及钢丝杯外壳(wire cupenclosure)10分钟，连续3天。在社交性测试之前使受试者小鼠适应装置20分钟，在门闭合的中心室中适应10分钟，且在门打开的整个空场地中再适应10分钟。接着将受试者暂时限制于中心室中，同时将新物体(倒置钢丝杯，Galaxy Cup)引入一个侧室中。将封闭于相同钢丝杯中的陌生小鼠置放于另一侧室中。将经由杯中的铅坠(leadweight)固持于适当位置的立式塑料饮水杯置放于各倒置钢丝杯的顶部以防止受试者爬上钢丝杯的顶部。新物体及陌生小鼠的位置在横跨受试者的左室及右室之间交替。在两种刺激定位之后，同时再打开门且使受试者进入所有三个室10分钟。欲进行的测量包括在各室中花费的时间、嗅各杯花费的时间及进入数目。用马表对基因型未知的观测者在嗅方面花费的时间进行计分。
自清整。如先前所述进行测试(McFarlane等人2007)。将各受试者分别地置放于清洁的标准小鼠笼中且使其适应10分钟。在此习惯期之后，再观测受试者10分钟，在此期间由就坐在离测试笼约2米处的实验者对在自清整方面花费的累积时间进行计分。在10分钟测试作业期间，使用无声马表对清整花费的累积时间进行计分。
预期治疗组1及治疗组2中的BTBR T1tfJ小鼠将在以下方面与野生型对照(组4)表现相当：(i)社交性及(ii)自清整，而组3中的BTBR T1tfJ小鼠将展现异常行为。此指示本文所述的式I-XV化合物的PAK抑制剂治疗BTBR T1tfJ小鼠会使社交性低下及重复自清整行为恢复至野生型水平。
统计分析。由ANOVA或重复ANOVA进行统计分析。组间差异在p＜0.05时视为显著。
实施例55：在动物模型中通过施用PAK抑制剂来治疗与第1型神经纤维瘤相关的学习缺陷
第1型神经纤维瘤(NF1)为最常见单基因病症之一，其导致人类学习缺陷。带有Nf1基因(Nf1+/-)的杂合无义突变的小鼠展示与NF1相关的学习缺陷的重要特征。
制备经遗传修饰的不同小鼠描述于Johnson，L.K-r.等人Genes Dev.11，2468-81(1997)；Jacks，T.等人NatureGenet.7，353-61(1994)；及Umanoff，H.，Edelmann，W.，Pellicer，A.及Kucherlapati，R.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，1709-13(1995)中。
水迷宫实验：水迷宫实验的方案描述于C o sta，R.M.等人Nature Genet.27，399-405(2001)中。对来自此文献的小鼠每天进行两次试验(试验间间隔30秒)，在第7天训练结束时进行探索试验(60秒)。在探索试验中，WT小鼠相较于Nf1+/-动物在训练象限中花费显著较多的时间。将PAK抑制剂测试化合物溶解于无菌盐水溶液中且每天注射，持续数天(典型给药方案为给药2至5天)。在最后给药之后2至8小时进行水迷宫实验。
电生理学：对于场电位，在30℃下于经人工脑脊髓液(ACSF)灌注(2ml min-1)的浸没记录室(经95％O2及5％CO2饱和)中对横向海马薄片(400μm厚)进行记录，该人工脑脊髓液含有(以mM计)：120NaCl、3.5KCl、2.5CaCl2、1.3Mg2SO4、1.25NaH2PO4、26NaHCO3、及10D-葡萄糖。对于LTP实验，用经由两个刺激电极(距Pt/Ir记录电极约300mm)的100μs测试脉冲替代性地引发CA1雪佛侧枝(Schaffercollateral)/联合传入(commissural afferent)中的各别路径(控制路径及强直路径)中的EPSP。两个刺激电极中的刺激强度均设定为60μA。在10分钟基线期之后，根据HFS或TBS方案诱导一条路径中的LTP。增强量以基线EPSP斜率的百分比计算。
为了解Nf1+/-小鼠中的抑制情况，使用全细胞(盲测技术)桥接模式记录(Axoclamp 2B，Axon Instruments)来测量CA1锥体神经元的IPSP。通过施用不同刺激强度(自10μA至100μA，以10μA为步长)，经由置放于雪佛侧枝/联合传入中的刺激电极来引发IPSP。以每个刺激强度各神经元的五个IPSP取平均值来测量IPSP振幅。细胞内溶液含有(以mM计)；135葡糖酸钾、5HEPES、2Mg2+-ATP、5MgCl2、0.3GTP、0.05E GTA。为以单突触方式引发IPSP，AP5及CNQX(10μM)存在于ACSF中。
统计分析：由重复测量ANOVA来分析获自水迷宫的数据。使用单因子ANOVA来分析不同基因型在训练象限中的时间百分比；适当时进行基因型之间的事后比较。使用配对t检验进行计划性比较来分析邻近数据。使用单因子ANOVA按诱导后30-40分钟的LTP的平均量对LTP进行分析。使用ANOVA来分析抑制及输入-输出曲线且适当时进行事后比较。
实施例56：式I化合物对各种癌细胞株的生长抑制
方法：使60种细胞株(CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR、A549、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H 522、COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、SW-620、SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251、LOX IMV1、MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、UACC-62、IGR-OV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3、786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF 393、SN12C、TK-10、UO-31、PC-3、DU-145、MCF7、NCI/ADR-RES、MDA-MB-231、HS 578T、MDA-MB-435、MDA-MB-468、BT-549及T-47D)在含有10％FBS的RPMI-1640培养基中生长。在DMSO中制备测试化合物的储备溶液。在RPM-1640培养基中制备浓度为约0.001μM至约20μM的各化合物。将测试化合物添加至含有50μL细胞及培养基的孔中。在0小时盘上进行CellTiter-Glo(CTG)检定以获得0小时计数。使细胞与测试化合物接触72小时。在接触时段之后，使用CTG对盘进行检定。在Synergy上记录发光。本文所述的测试化合物各种细胞株中展现小于约1μM的GI50。
实施例57：临床试验：用本文披露的PAK抑制剂化合物治疗精神分裂症
进行以下人类临床试验来测定PAK抑制剂化合物治疗精神分裂症的安全性及功效。
经由小区心理健康小组推选，在已使用DSM-IV的定式临床晤谈(Structured Clinical Interview)(「SCID”；First等人(1995)，Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis IDisorders，Patient Edition(SCID-P)，第2版，New YorkState Psychiatric Institute，Biometrics Research，New York)将患者诊断为患有精神分裂症之后，征募60名患者。
若患者看似适合并乐于参与，则安排筛选随访且在筛选之前提供对研究的全面解释。为纳入在内，所有患者皆需要满足以下准则：(i)年龄介于18岁与60岁之间，(ii)正在接受非典型(利培酮、奥氮平、喹硫平)抗精神病药的稳定治疗且具有稳定的精神病症状(亦即，在过去6周中药物/当前药物剂量无变化且不太可能需要改变抗精神病药物)，(iii)违禁药物的尿检呈阴性且对于女性病者的验孕测试呈阴性，(iv)可合作、能够摄入口服药物且愿意进行重复认知测试，(v)能够提供书面知情同意书，(vi)关于国家成人阅读(National Adult Reading)(Nelson等人(1991))的阅读能力为不超过40个错误，及(vii)在关于加州语言学习测试(California Verbal Learning Test)(Delis等人1987)基于年龄及教育程度的预期表现以下1至2个标准偏差(S.D.)。此外，使用以下准则来界定不适合的患者：(i)DSM-IV诊断并存，(ii)当前经苯并二氮呯或抗抑郁剂治疗，(iii)有一级相关的神经退化病症(例如AD、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症)的病史，(iv)过去一年中有DSM-IV物质依赖或上个月内物质滥用的历史，(v)有导致意识丧失1小时或更久的创伤终生病史，(vi)在进入研究的前6周内参与另一研究性药物试验，(vii)有自杀或暴力举动的新近(最近3个月内)病史，及(viii)当前诊断有不可控制的癫痫发作病症、活动性消化性溃疡(active peptic ulceration)、重度及不稳定心血管疾病或/及急性重度不稳定哮喘。研究程序由机构伦理学审查委员会核准。研究中的所有患者必须提供书面知情同意书。
在筛选已鉴别出提供知情同意书的适合患者之后，使患者接受单盲安慰剂1周。在接受安慰剂1周(基线)之后，所有患者皆完成全面认知成套测试且进行临床评估，接着被随机分入双盲方案中以使一半样本接受本文披露的化合物胶囊且剩余一半接受安慰剂，持续后续24周。在12周及24周再次进行认知及临床评估。
分配至治疗组中的患者将在前2周一天两次接受1.5mg，在后续2周一天两次接受3mg，在后续2周一天两次接受4.5mg剂量，接着在剩余时段一天两次接受6mg，使得在12周认知评估时，所有患者皆处于最大剂量。安慰剂组将接受外观相同的含有抗坏血酸(100mg)的胶囊。
在所有三个场合皆使用正性及负性症候群量表(PANSS)(Kay等人(1987)，Schizophr Res，13：261-276)在认知测试的4天内对症状进行评定。亦使用异常非自主运动量表(Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)(Guy，(1976)，ECCDEU Assessment Manual forPsychopharmacology(修订版)，DHEW公开案号(ADM)National Institutes of Mental Health，Rockville，MD，第76-338页)在测试的4天内评估副作用。在6个每月一次的时间间隔下通过评定基于录像带上患者晤谈的例示性病例来分析PANSS的评定者间信度(inter-rater reliability)。
认知成套测试包括测量执行功能、语言技能、口头及空间工作记忆、注意力及心理运动速度。在所有三个场合下，以相同固定次序(例如MATRICS认知成套测试、BACS计分及威斯康辛卡片分类测试中的表现)将成套测试施与所有患者。需要时允许患者休息以始终获得最大表现。由不了解患者隶属的组且不以任何方式涉及于患者治疗计划中的经训练心理学家来施行测试且进行计分。
告知患者本研究的目的在于研究本文披露的化合物对认知的影响。要求患者在排定的认知测试之前至少戒酒24小时。
使用独立样本I检验来比较治疗组及安慰剂组中的患者在基线下获得的人口统计、临床及认知变数。
经由2(治疗、安慰剂)×3(时间：基线、12周、24周)变异数分析(ANOVA)来(各别地)分析测试化合物对正性症状、负性症状、一般心理病理学计分、总PANSS计分及关于AIMS的计分的影响。
首先检查所有认知变量的分布性质，亦即确保正态分布。接着经由对各变量各别进行的治疗×时间ANOVA(以时间作为个体内因子且治疗作为个体间因子)，适当时随后进行事后平均比较来评估测试化合物随时间对认知的影响。接着使用关于对各变量计算的变化计分(12周数据减去基线数据，24周数据减去基线数据)各别进行的ANOVA再评估对认知的所有影响。影响的检验显著性的α水平为p＝0.05。
实施例58：临床试验：用PAK1/PAK3抑制剂治疗癫痫症
此为在诊断有癫痫症的症状患者中口服PAK1/PAK3抑制剂的24周研究。此为用以评估PAK1/PAK3抑制剂作为癫痫症初始疗法的给药、耐受性、有效性及安全性的开放标签、单一组别研究。总共30名受试者将参与研究。
研究类型：介入
主要结果量度：
在进入研究之前3个月期间，对报告1至3次癫痫发作的患者相对报告3次以上癫痫发作的患者之间在最后28天治疗期间PAK1/PAK3抑制剂的平均稳定剂量进行比较。
次要结果量度：
其他患者特征对剂量的影响；保持癫痫不发作的受试者的比例；达到稳定剂量的时间；癫痫发作频率的降低。
纳入准则：
患有特征为局部发作型癫痫或原发性全身强直-阵挛型癫痫的新近发作癫痫症或癫痫症复发的受试者；在进入之前3个月内具有至少1次癫痫发作的受试者；先前未对癫痫症进行治疗，先前对癫痫症进行治疗，或若当前正在服用癫痫症药物则必须服用该药物短于6周的受试者。
排除准则：
当前服用癫痫症的任何药物6周以上的受试者；患有活动性肝病的受试者。
实验设计
将患者分成两组，安慰剂组与PAK1/PAK3抑制剂组。向患者施用锭剂，开始时每天50毫克且调定至个体化最佳剂量，直至第6周结束时至多每天最大400毫克PAK1/PAK3抑制剂。患者将一天口服锭剂2次(早间及晚间)，持续24周。此时程的变化将基于研究者对患者临床状况(例如耐受性或到达足以控制其癫痫发作的稳定剂量)的风险效益评估。
历经6周，在每周随访下评估患者。使用ANOVA来比较各组。使用独立样本t检验来分析单变量差异。使用皮尔生系数(Pearson′s coefficient)来确定癫痫发作频率与药物剂量之间的关系。
实施例59：临床试验：用PAK抑制剂治疗阿兹海默氏病
进行以下人类临床试验来测定本文披露的PAK抑制剂治疗阿兹海默氏病的安全性及功效。研究旨在提供历经1年研究时段施用PAK抑制剂在延迟疾病进程方面的影响的初步估计。
经由医院推选，在已使用简易智力状态检查计分及临床晤谈将患者诊断为患有中期阿兹海默氏病之后，征募年龄介于55岁与80岁之间的60名患者。
若患者看似适合并乐于参与，则安排筛选随访且在筛选之前提供对研究的全面解释。为纳入在内，所有患者皆需要满足以下准则：(i)诊断有阿兹海默氏病，(ii)为可参加所有研究随访的研究合作者，(iii)违禁药物尿检呈阴性，(iv)可合作、能够摄入口服药物且愿意进行重复认知测试，(v)能够提供书面知情同意书。排除准则包括(i)有除阿兹海默氏病以外的显著神经病，(ii)有显著抑郁症或其他精神病症，(iii)医学状况不稳定。研究程序由机构伦理学审查委员会核准。研究中的所有患者必须提供书面知情同意书。
在筛选已鉴别出提供知情同意书的适合患者之后，使患者接受单盲安慰剂1周。在接受安慰剂1周(基线)之后，所有患者皆完成全面认知成套测试且进行临床评估，接着被随机分入双盲方案中以使一半样本接受测试化合物胶囊且剩余一半接受安慰剂，持续后续52周。在12周、26周及52周再次进行认知及临床评估。
分配至测试化合物组中的患者将一天两次接受剂量递增的给药，持续12周。在最大剂量下对所有患者进行认知评估。安慰剂组将接受外观相同的含有抗坏血酸(100mg)的胶囊。
认知成套测试包括测量执行功能、语言技能、口头及空间工作记忆、注意力及心理运动速度。在所有三个场合下，以相同固定次序(例如简易智力状态检查(MMSE)、MATRICS认知成套测试、BACS计分及阿兹海默氏病评估量表-认知次量表(ADAS-Cog))将成套测试施与所有患者。需要时允许患者休息以始终获得最大表现。由不了解患者隶属的组且不以任何方式涉及于患者治疗计划中的经训练心理学家来施行测试且进行计分。亦记录阿兹海默氏病合作研究-日常生活活动(Alzheimer′s disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living，ADCS-ADL)。
告知患者本研究的目的在于研究测试化合物对认知的影响。要求患者在排定的认知测试之前至少戒酒24小时。
使用独立样本I检验来比较测试化合物组及安慰剂组中的患者在基线下获得的人口统计、临床及认知变数。
经由2(治疗：测试化合物、安慰剂)×3(时间：基线、12周、26周、52周)变异数分析(ANOVA)来(分别地)分析测试化合物对神经心理成套测试及神经精神征量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)的影响。
首先检查所有认知变量的分布性质，亦即确保正态分布。接着经由对于各变量分别进行的治疗×时间ANOVA(以时间作为个体内因子且治疗作为个体间因子)，适当时随后进行事后平均比较来评估测试化合物随时间对认知的影响。接着使用关于对各变量计算的变化计分(12周数据减去基线数据，26周、52周数据减去基线数据)各别进行的ANOVA再评估对认知的所有影响。影响的检验显著性的α水平为p＝0.05。
主要结果量度为以(ADAS-Cog)计分的改善程度。次要结果量度为以(MMSE)计分及(ADCS-ADL)的改善程度。
实施例60：临床试验：用PAK抑制剂治疗轻度认知障碍
进行以下人类临床试验来测定具有式I-XV结构的PAK抑制剂治疗轻度认知障碍的安全性及功效。研究旨在提供历经1年研究时段施用PAK抑制剂在延迟疾病进程方面的影响的初步估计。
经由医院推选，在已使用简易智力状态检查计分(21-24的MMSE计分)及临床晤谈将患者诊断为患有轻度认知障碍之后，征募年龄介于45岁与80岁之间的60名患者。
若患者看似适合并乐于参与，则安排筛选随访且在筛选之前提供对研究的全面解释。为纳入在内，所有患者皆需要满足以下准则：(i)诊断有轻度认知障碍，(ii)为可参加所有研究随访的研究合作者，(iii)违禁药物尿检呈阴性，(iv)可合作、能够摄入口服药物且愿意进行重复认知测试，(v)能够提供书面知情同意书。排除准则包括(i)有显著神经病及/或痴呆症(包括阿兹海默氏病)，(ii)有显著抑郁症或其他精神病症，(iii)医学状况不稳定。研究程序由机构伦理学审查委员会核准。研究中的所有患者必须提供书面知情同意书。
在筛选已鉴别出提供知情同意书的适合患者之后，使患者接受单盲安慰剂1周。在接受安慰剂1周(基线)之后，所有患者皆完成全面认知成套测试且进行临床评估，接着被随机分入双盲方案中以使一半样本接受测试化合物胶囊且剩余一半接受安慰剂，持续后续52周。在12周、26周及52周再次进行认知及临床评估。
分配至测试化合物组中的患者将在前2周一天两次接受1.5mg，在后续2周一天两次接受3mg，在后续2周一天两次接受4.5mg剂量，接着在剩余时段一天两次接受6mg，使得在12周认知评估时，所有患者皆处于最大剂量。安慰剂组将接受外观相同的含有抗坏血酸(100mg)的胶囊。
认知成套测试包括测量执行功能、语言技能、口头及空间工作记忆、注意力及心理运动速度。在所有三个场合下，以相同固定次序(例如简易智力状态检查(MMSE)、魏氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale)、魏氏记忆量表(Wechsler Memory Scale)、痴呆症评定量表(DementiaRating Scale，DRS)或听觉语言学习测试(Auditory VerbalLearning Test，AVLT))将成套测试施与所有患者。需要时允许患者休息以始终获得最大表现。由不了解患者隶属的组且不以任何方式涉及于患者治疗计划中的经训练心理学家来施行测试且进行计分。
告知患者本研究的目的在于研究式I-XV化合物对认知的影响。要求患者在排定的认知测试之前至少戒酒24小时。
使用独立样本I检验来比较测试化合物组及安慰剂组中的患者在基线下获得的人口统计、临床及认知变数。
经由2(治疗：测试化合物、安慰剂)×3(时间：基线、12周、26周、52周)变异数分析(ANOVA)来(分别地)分析测试化合物对神经心理成套测试及神经精神征量表(NPI)的影响。
首先检查所有认知变量的分布性质，亦即确保正态分布。接着经由对于各变量各别进行的治疗×时间ANOVA(以时间作为个体内因子且治疗作为个体间因子)，适当时随后进行事后平均比较来评估测试化合物随时间对认知的影响。接着使用关于对各变量计算的变化计分(12周数据减去基线数据，26周、52周数据减去基线数据)各别进行的ANO VA再评估对认知的所有影响。影响的检验显著性的α水平为p＝0.05。
主要结果量度为以MMSE计分的改善程度。次要结果量度为以DRS计分及AVLT计分的改善程度。
实施例61：临床试验：用式I-XV化合物治疗健忘性轻度认知障碍
此为在诊断有健忘性轻度认知障碍的症状患者中进行的具有式I-XV结构的口服抑制剂的40周、随机化、双盲、平行组设计研究。此预备研究旨在提供具有式I-XV结构的抑制剂对认知缺陷的影响以及该影响在经抑制剂治疗的健忘性轻度认知障碍患者与经冬尼培唑治疗的健忘性轻度认知障碍患者之间是否不同的初步估计。总共30名受试者将参加研究。
研究类型：介入
研究设计：治疗、随机化、双盲(个体、研究者)、活性对照、平行分配、功效研究
主要结果量度：
提供对具有式I-XV结构的抑制剂针对认知缺陷的剂量，及初步估计经抑制剂治疗的健忘性轻度认知障碍患者与经冬尼培唑治疗的健忘性轻度认知障碍患者之间的差异。简易智力状态检查(MMSE)、痴呆症评定量表(DRS)或听觉语言学习测试(AVLT)计分的改善为此研究的主要结果量度。
次要结果量度：
判定具有式I-XV结构的抑制剂治疗健忘性轻度认知障碍的认知缺陷的功效相较于冬尼培唑治疗健忘性轻度认知障碍的认知缺陷的功效是否相当或更佳。
纳入准则：
年龄55岁至80岁的男性与女性受试者。诊断有健忘性轻度认知障碍。在先前12个月内进行CT扫描或MRI扫描，其与可能存在健忘性轻度认知障碍的诊断一致。关于痴呆症无症状。MMSE计分为21-24。
排除准则：
显著神经病，包括阿兹海默氏病、脑肿瘤、亨廷顿氏病、帕金森氏病、常压性脑积水或其他疾病。可能指向痴呆症的另一病源学的异常实验室测试：血清B12、叶酸盐、甲状腺功能、电解质、梅毒血清学。可干扰评估的肌肉骨骼疾病。在随机化之前14天内使用任何药物，除非药物剂量及所治疗病状已稳定至少30天，且预期在研究期间保持稳定且药物或所治疗病状两者预期均不会干扰研究终点。
实验设计
将患者分成两组，冬尼培唑组与PAK1/PAK3抑制剂组。各患者接受冬尼培唑或PAK1/PAK3抑制剂的两个日剂量。监测患者为期40周，每4周进行实验作业。
对于持续约3小时的各实验作业，使受试者坐在座椅上。用置放于大块AP B肌肉及第一掌骨-指骨骨关节上的腱-腹排列中的抛弃式圆盘电极，自右外展拇短肌(abductor pollicis brevis，APB)肌肉记录表面肌电图(EMG)。在计算机屏幕上监测EMG，将信号放大且储存于实验室计算机中以供脱机分析。用置放于APB肌肉上最佳位置处的Magstim 200刺激器进行经颅磁刺激(TMS)。以使用邻近定位有阴极的恒定电流方波脉冲的刺激块对右正中神经进行电刺激。所传递的刺激强度为感觉阈值的300％。
在成对联合刺激(PAS)之前及之后测量皮质兴奋性及皮质抑制。PAS由传递至右正中神经的电刺激与对侧M1上的单脉冲经颅磁刺激(TMS)配对组成，其中正中神经刺激先于TMS，刺激间间隔25ms。TMS与电刺激的对在0.1Hz下经30分钟传递，达到总共180对。使用运动引发电位(MEP)的大小来量度皮质兴奋性，该大小定义为在基线下足以产生1mV峰-峰反应的平均MEP振幅的刺激强度(SI1mV的刺激强度)。使用皮质静止期(CSP)来量度皮质抑制。CSP持续时间为自MEP发作至自主EMG活动恢复的时间。
历经40周，在每周随访下评估患者。使用ANOVA比较各组。使用独立样本t检验来分析单变量差异。使用皮尔生系数来确定认知与药物剂量之间的关系。在各次随访时对以下进行计分：临床整体印象(CGI)计分、简易智力状态检查(MMSE)的表现、痴呆症评定量表(DRS)、波士顿命名测试(Boston Naming Test)、史楚普颜色文字测试(StroopColor Word Test)、路径描绘测试(Trail Making Test)或听觉语言学习测试(AVLT)。在各次随访时亦记录基于临床医师晤谈的印象变化。
实施例62：临床试验：用PAK抑制剂治疗自闭症
进行以下人类临床试验来测定本文所述的式I-XV的PAK抑制剂化合物治疗自闭症谱系障碍的安全性及功效。研究旨在提供历经3个月研究时段施用PAK抑制剂(本文所述的式I-XV的PAK抑制剂)在减轻、抑制至少一种与自闭症谱系障碍相关的行为症状的进程或降低其严重性方面的影响的初步估计。对语言及/或行为模式的整体功能的临床观测结果进行评估。
用本文所述的式I-XV化合物治疗平均年龄9岁且满足ASD的DSM-IV准则的24名患者，包括20名男性及4名女性，持续长达3个月。分配至实验组中的患者将在前2周一天两次接受1.5mg，在后续2周一天两次接受3mg，在后续2周一天两次接受4.5mg剂量，接着在剩余时段一天两次接受6mg，使得在12周行为评估时，所有患者皆处于最大剂量。
使用整体临床改善量表评定来评估患者在基于父母观测及临床表现的语言及行为方面的改善。如下评定改善：中度至显著、轻度至中度、或无改善。
用本文所述的式I-XV化合物治疗24名患者长达3个月之后，父母报告24名患者中的20名在以下一个或多个类别中有所改善：注意力、运动计划、语言功能(在接受与表达两方面)及自刺激行为。
实施例63：用以评估式I-XV化合物在I型神经纤维瘤(NF1)受试者中的安全性的临床试验
目的：I型神经纤维瘤(NFI)为一种影响约1/3500个体的遗传病症。一半NF1患者自父母遗传病状，且一半新出现该病状。NF1的表现高度可变且通常多个器官系统受影响。一些较常见症状包括良性神经纤维瘤、欧蕾咖啡(caféau lait)斑、立舍氏节结(Lisch nodule)(眼虹膜上的棕褐色斑点)。一些NF1个体亦展现较严重的相关病状，例如视神经路径肿瘤(神经胶质瘤)或骨扭曲或弯曲。神经认知缺陷及特定学习障碍在约30％至50％NF1个体中发生且被一些观测者及罹病者视为最令人苦恼的疾病特征。最常报导的研究结果为需要完整短期记忆及注意力的视感知能力、运动协调、表达及接受语言及执行功能方面的缺陷。相较于未患病症的健康成人，NF1患者亦展示平均IQ计分有略微下降。
尽管目前广泛认可认知缺陷为I型神经纤维瘤(NF1)的特征，但这些缺陷的精确病因仍有待确定。
在NF1患者中进行式I-XV化合物的随机化、双盲、安慰剂对照试验。将参与者随机分配至式I-XV化合物或安慰剂组中且治疗约14周，进行基线及追踪评估以评估安全性及对神经认知测试效能的任何影响。
研究类型：介入
设计：安慰剂对照；终点分级：安全性及功效研究
主要结果量度：非语言学习[时间范围：14周]
次要结果量度：注意力[时间范围：14周]；药物耐受性[时间范围：14周]
估计的参加人数：50
适合条件：10岁至45岁；适于研究的性别：男性与女性两者。
纳入准则：
a.由NIH准则诊断有NF1
b.年龄介于10岁与45岁之间
c.无共同罹患神经病症(例如癫痫症、脑炎)的迹象
d.基于自我报告、来自医师的间接信息或使用作为美国心脏病学学会(American College of Cardiology，ACC)及美国心脏协会(American Heart Association，AHA)接受的导则的国家胆固醇教育程序(National Cholesterol EducationProgram，NCEP，JAMA 2001)的初始医学检查，未罹患高胆固醇血症
e.无智力迟钝(亦即IQ高于70)
f.无显著及习惯性酒精或药物滥用或依赖的迹象
g.具有足够英语涵受能力及流畅性以避免想法、语言及言语障碍以及语文能力的研究量度无效
排除准则：
a.共同罹患神经病状
b.显著药物或酒精滥用
c.英语不流畅
实施例64：用以评估本文所述的化合物在伊马替尼抗性慢性骨髓性白血病(CML)患者中的安全性的临床试验
目的：此试验的目的在于评估本文所述的化合物在患有以下病状的一的患者中的功效、安全性、耐受性、生物活性及药物动力学：
仅伊马替尼失效：伊马替尼抗性或耐药性CML-慢性期(CP)
伊马替尼抗性或耐药性CML-加速期(CP)
伊马替尼抗性或耐药性CML-急性转化期(BlastCrisis，BC)
主要结果量度：
确定本文所述的化合物作为单一药物在以口服每日一次及每日两次剂量施用伊马替尼抗性CML成年患者时的最大耐受剂量(MTD)及剂量限制性毒性(DLT)
表征本文所述的化合物在血清中及(当样本可用时)在肿瘤细胞及正常造血细胞中的药物动力学概况
评估本文所述的化合物在伊马替尼抗性或耐药性CML-BC、伊马替尼抗性或耐药性CML-AP及伊马替尼抗性或耐药性CML-CP患者中的功效及安全性
次要结果量度：
评估在治疗期间及之后取自骨髓及/或血液的恶性细胞中的变化
评估本文所述化合物的群体药物动力学
检查与药物代谢、CML及药物路径相关的基因中的个别遗传变异是否赋予对本文所述化合物以差异反应
鉴别与对本文所述化合物的治疗反应相关或与CML的严重性或进程相关的肿瘤细胞中的基因表达模式
适合条件：18岁及18岁以上的所有性别人群
准则
a.纳入准则：
i.主要纳入准则包括：
1.在每天经至少600mg伊马替尼治疗期间*已形成进行性疾病的处于急性转化期、处于加速期(从未处于急性转化期)、或处于慢性期(从未处于急性转化期或加速期)的CML患者，或，*接受任何剂量的伊马替尼治疗且正形成进行性疾病及存在可能产生伊马替尼抗性的遗传突变的CML患者，或，*已形成伊马替尼耐药性的CML患者
2.已经研究性酪氨酸激酶抑制剂治疗且其他方面满足伊马替尼抗性或耐药性的定义的CML患者为适合的
3.在进行任何研究程序之前提供书面知情同意书
b.排除准则：
i.心脏功能受损
ii.患者患有重度/慢性或不受控制的医学病状(包括(但不限于)糖尿病、感染、GI障碍、CNS浸润、肝病及肾病)
iii.先前及伴随使用某些药物(包括(但不限于)华法林(warfarin)、化学疗法、造血群落刺激生长因子、可能影响心电图测试结果的药物、其他研究性药物)
iv.怀孕或母乳哺育的妇女
v.具有当前临床显著或当前需要积极介入的另一原发性恶性疾病病史的患者
vi.不愿意遵循方案的患者
vii.已知诊断有人类免疫缺乏病毒(HIV)感染
实施例65：药物组合物
实施例65a：胃肠外组合物
为制备适于通过注射施用的胃肠外药物组合物，将100mg式I-XV化合物的水溶性盐溶解于DMSO中，接着与10mL0.9％无菌盐水混合。将混合物掺入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例65b：口服组合物
为制备供经口递送的药物组合物，将100m g式I-XV化合物与750m g淀粉混合。将混合物掺入口服剂量单位中，例如适于经口施用的硬明胶胶囊中。
实施例65c：舌下(硬口含锭)组合物
为制备供经颊递送的药物组合物，例如硬口含锭，将100mg式I-XV化合物与420mg混有1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷提取物的粉糖混合。温和掺合混合物且倾倒入模具中，形成适于经颊施用的口含锭。
实施例65d：快速崩解舌下锭剂
通过混合48.5重量％式I-XV化合物、44.5重量％微晶纤维素(KG-802)、5重量％低取代羟丙基纤维素(50μm)及2重量％硬脂酸镁来制备快速崩解舌下锭剂。通过直接压制(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)来制备锭剂。经压制锭剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(lnversinaBioengineering AG，Switzerland)将上述量的式I-XV化合物与总量的微晶纤维素(MCC)及三分的二量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备制剂。在混合结束前30秒添加所有硬脂酸镁(MS)及其余三分的一量的L-HPC。
实施例65e：吸入型组合物
为制备供吸入递送的药物组合物，将20mg式I-XV化合物与50mg无水柠檬酸及100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物掺入适于吸入施用的吸入递送单元(例如喷雾器)中。
实施例65f：直肠凝胶组合物
为制备供直肠递送的药物组合物，将100mg式I-XV化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯水混合。接着将所得凝胶混合物掺入适于直肠施用的直肠递送单元(例如注射器)中。
实施例65g：表面凝胶组合物
为制备医药物表面凝胶组合物，将100mg式I-XV化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL十四烷酸异丙酯及100mL纯酒精(USP)混合。接着将所得凝胶混合物掺入适于表面施用的容器(例如管)中。
实施例65h：眼用溶液组合物
为制备医药眼用溶液组合物，将100mg式I-XV化合物与0.9g NaCl于100mL纯水中混合，且使用0.2微米过滤器过滤。接着将所得等张溶液掺入适于经眼施用的眼用递送单元(例如滴眼剂容器)中。
实施例65i：鼻用喷雾溶液
为制备医药鼻用喷雾溶液，将10g式I-XV化合物与30mL0.05M磷酸盐缓冲液(pH 4.4)混合。将溶液置放于经设计以每次施用时递送100μl喷雾的鼻用投药器中。
尽管本文已展示并描述本发明的一些实施方案，但这些实施方案仅作为例示而提供。以下申请专利范围欲界定本发明的范畴，且这些申请专利范围的范畴内的方法及结构及其等效物藉此涵盖在内。
Claims (53)
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：
其中：
R7为
其中环T为芳基或杂芳基环；
R3为经取代或未经取代的环烷基、经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂芳基、或经由R3的碳原子连接至环T的经取代或未经取代的杂环烷基；
Q为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的杂环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
R8为H或R9；
R9为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；
各R10独立地为H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；或两个R10与其所连接的原子一起形成杂环；
环B为芳基或杂芳基；
各R5独立地为卤素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-C(＝O)R8、-OC(＝O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、-OR10、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基；
r为0至8；且
s为0至4。
2.如权利要求1的化合物，其中环T为芳基环。
3.如权利要求1的化合物，其中环T为杂芳基环。
4.如权利要求1或3的化合物，其中环T系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
5.如权利要求2的化合物，其中R3为C键联的杂环烷基。
6.如权利要求3或4的化合物，其中R3为C键联的杂环烷基。
7.如权利要求2的化合物，其中R3为经取代或未经取代的的C键联的杂芳基。
8.如权利要求3或4的化合物，其中R3为经取代或未经取代的的C键联的杂芳基。
9.如权利要求1的化合物，其中R3为经取代或未经取代的环烷基。
10.如权利要求9的化合物，其中所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式II结构：
12.如权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式III结构：
其中s1为0至3。
13.如权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式IV结构：
其中s1为0至4。
14.如权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式V结构：
其中s1为0至4。
15.如权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式Va结构：
其中s1为0至4。
16.如权利要求1至10中任一项的化合物，其具有式Vb结构：
17.如权利要求1至4或7至16中任一项的化合物，其中R3系选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1，2，3-三唑、1，3，4-三唑、1-噁-2，3-二唑、1-噁-2，4-二唑、1-噁-2，5-二唑、1-噁-3，4-二唑、1-噻-2，3-二唑、1-噻-2，4-二唑、1-噻-2，5-二唑、1-噻-3，4-二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪。
18.如权利要求1至17中任一项的化合物，其中
为：
19.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中R5为卤素、-CN、-OH、经取代或未经取代的烷基、-OR10、-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
20.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为-NR10S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(＝O)N(R10)2、-NR10C(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR10、-NR10C(＝O)N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
21.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为-N(R10)2、或经取代或未经取代的杂环烷基。
22.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为经取代或未经取代的哌嗪、经取代或未经取代的哌啶、经取代或未经取代的吡咯啶、或经取代或未经取代的吗啉。
23.如权利要求1至18中任一项的化合物，其中至少一个R5为-OR10。
24.如权利要求1至23中任一项的化合物，其中R4独立地为卤素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷氧基。
25.如权利要求1至11或17至23中任一项的化合物，其中s为0。
26.如权利要求1至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的杂烷基。
27.如权利要求1至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基。
28.如权利要求1至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的环烷基烷基、或经取代或未经取代的杂环烷基烷基。
29.如权利要求1至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。
30.如权利要求1至25中任一项的化合物，其中Q为经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。
31.一种化合物，其选自：
32.一种药物组合物，其包含如权利要求1至31中任一项的化合物及其药学上可接受的赋形剂、载剂或粘合剂。
33.一种抑制或部分抑制p21活化激酶的活性的方法，其包含使该激酶与如权利要求1至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物或如权利要求32的组合物接触。
34.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶是在体内与如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物接触。
35.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶是在体外与如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物接触。
36.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶为PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6。
37.如权利要求33的方法，其中所述p21活化激酶为第I组p21活化激酶。
38.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以实质上完全抑制一种或多种第I组p21活化激酶。
39.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以部分抑制一种或多种第I组p21活化激酶。
40.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘形态或突触功能。
41.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘密度。
42.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘长度。
43.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘颈部直径。
44.如权利要求33的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，以调节树突棘头部直径。
45.一种治疗个体的CNS病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物或如权利要求32的组合物。
46.如权利要求45的方法，其中所述CNS病症为神经精神病症、神经退化病症或神经发育病症。
47.如权利要求45或46的方法，其中所述CNS病症为精神分裂症、阿兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)、轻度认知障碍、自闭症、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)、神经纤维瘤、躁郁症及抑郁症。
48.如权利要求45的方法，其中所述自闭症谱系障碍选自易脆X染色体症候群(Fragile X)、瑞特氏症候群(Retts syndrome)、亚斯伯格氏症候群(Aspergerssyndrome)及安琪曼症候群(Angelman syndrome)。
49.如权利要求45的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，使与CNS病症相关的异常突触可塑性正常化或部分正常化。
50.如权利要求45的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，使与CN S病症相关的异常长时程抑制(long term depression，LTD)正常化或部分正常化。
51.如权利要求45的方法，其中施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物，使与CNS病症相关的异常长时程增强(long term potentiation，LTP)正常化或部分正常化。
52.一种治疗罹患癌症的个体的方法，其包含向该个体施用治疗有效量的如权利要求1至31中任一项的化合物或如权利要求32的组合物。
53.如权利要求52的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳癌、结肠癌、脑癌、神经纤维瘤、慢性骨髓性白血病、肾细胞癌、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黑素瘤、前列腺癌、T-细胞淋巴瘤、肝细胞癌、膀胱癌及神经胶母细胞瘤。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1174920 Country of ref document: HK |
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Address after: American California Applicant after: Yafukexisi holding company Address before: American California Applicant before: Afraxis, Inc. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: AFRAXIS INC. TO: AFRAXIS HOLDING INC. |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120822 |