TW201118095A - 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of CNS disorders - Google Patents

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Description

201118095 六、發明說明： 交又參考 本申請案主張2009年1〇月9曰申請之美國臨時申請案第 61/250,262號及2010年6月9曰申請之美國臨時申請案第 61/353,054號之權利，該等申請案均以全文引用的方式併 入本文中。 【先前技術】 中樞神經系統（CNS)病症之特徵為多種衰弱性情感及認 知障礙。舉例而言，患阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease) 個體之臨床徵象為進行性認知退化。全球約24〇〇萬人患有 癡呆症，此等病例中之60%歸因於阿茲海默氏病。 其他CNS病症包括例如情感障礙、年齡相關之認知衰 退、及神經病症（例如癲癇症、精神分裂症、χ脆折智力遲 鈍症候群（Fragile X mental retardation syndrome)及亨廷頓 氏病（Huntington’s disease))。CNS病症之影響對罹病者以 及其家庭之生活品質具毀滅性。此外，CNS病症強加給社 會巨大的健康照護負擔。已將許多CNS病症以及影響認知 功旎之其他病狀與樹突棘之形態及/或密度的變化相關 聯，樹突棘為神經元之樹突軸的膜狀突起，其充當突觸形 成、維持及功能之高度特殊化結構。 【發明内容】 本文描述治療罹患CNS病症之個體的化合物、組合物及 方法，该CNS病症為諸如（僅舉例而言）精神分裂症、乂脆 折症候群（Fragile χ Syndr〇me，FXS)、臨床抑鬱症、年齡 151508.doc 201118095 相關之認知衰退、輕度認知障礙、亨廷頓氏病、帕金森氏 病（Parkinson’s disease)、神經纖維瘤、阿兹海默氏病、癲 癇症、自閉症系列障礙（autism spectrum disorder)、智力遲 鈍、唐氏症候群（Down’s syndrome)或其類似病症，該治療 係藉由投與個體包含治療有效量之如本文所述之p21活化 激酶（PAK)抑制劑（例如ΡΑΚΙ、PAK2、PAK3或PAK4之抑制 劑）的醫藥組合物來達成。ΡΑΚ活化顯示在棘形態發生方面 起關鍵作用。在一些情況下’ ΡΑΚ活性減弱會減少、防止 或逆轉棘形態發生之缺陷。在一些實施例中，投與第I組 ΡΑΚ(ΡΑΚ1、ΡΑΚ2 及 / 或 ΡΑΚ3)及 / 或第 Π 組 ρΑΚ(ΡΑΚ4、 ΡΑΚ5及/或ΡΑΚ6)中之一或多者的抑制劑來補救罹患樹突 棘形態、密度及/或功能異常之病狀之個體中的棘形態發 生缺陷’該異常包括（但不限於）異常棘密度、棘尺寸、棘 形狀 '棘可塑性、棘活動力、或使突觸功能、認知及/或 行為改善之棘可塑性。 在一態樣中，提供一種具有式〗結構之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或Ν-氧化物：
少 R7 式I ; 其中： 151508.doc 201118095
其中環τ為芳基或雜芳基環； R3為經取代或未經取代環院基、經由R3之碳原子連接至 環τ之經取代或未經取代雜芳基、或經由r3之碳原子 連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基；
Q為經取代或未經取代烧基、經取代或未經取代雜貌 基、經取代或未經取代雜環烧基、經取代$未經取^ 環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基 '經取代或未 經取代雜環燒基院基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 或經取代或未經取代雜芳基烷基； 土 各R4獨立地為函素、_CN、_N〇2、_〇H、_〇CF3、七⑶#、 _〇cf2h、-CF3、_sr8、视丨 Gs(=〇)2R9、s(=〇)娜 •C(=0)R* . -〇C(=〇)R9 , _c〇2Ri〇 , _N(rI〇)2 ^ _C(=〇)N(r10)2 ^ -NRIOC(=〇)Rl〇 . -NR-C(=〇)〇r«〇 . -NR-C(=〇)N(rI〇)22. 經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基2' 經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代^烷 基、或經取代或未經取代雜環院基； R8為Η或R9 ; R9為經取代或未經取代烧基、經取代或未經取代環烧 ^、經取代或未經取代雜環院基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基； 各R1。獨立地為Η、經取代或未經取代垸基、經取代或未 151508.doc 201118095
或兩 經取代我基、絲代或未經取代雜環燒基、 或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基 個Rl°與其所連接之原子一起形成雜環；" 環B為芳基或雜芳基； 、-s(=〇)R9、 各R5獨立地為南素、_CN、_N〇2、_〇H、_sr{ 、-N(R 丨 0)2、_c( = 〇)n(r -NRI〇C(=0)R' _NR，卜〇)〇R,。、nr1〇c(=。)卿。)2、、 且 OR1。、經取代或未經取代絲、經取代或未經取代^ 氧基、經取代或未經取代雜烧基、經取代或未經取: 環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； r為0至8 s為0至4。 在-實施例中，提供式！化合物，其中環了為芳基環。在 另一實施例中，提供式1化合物，其中環了為雜芳基環。在 另一實施例中，提供式I化合物，其中環了係選自吡咯、呋 。南、。塞吩、吼嗤、咪唾、異。惡唾、噁唑、異噻唑、嗟嗤、 1，2,3-三嗤、1，3,4-三唾、1-嗯-2,3-二唑、二唑、 1-噁-2,5-二唑、1-噁 _3,4_ 二唑、1-噻-2,3-二唑、丨·噻 _24_ 二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠 嗪、嘧啶及吡嗪。在另一實施例中，提供式〗化合物，其 中R3為C鍵聯之雜環烷基。在另一實施例中，提供式1化合 物’其中R3為經取代或未經取代之C鍵聯之雜芳矣。在另 一實施例中，R3為經取代或未經取代環烷基。在另一實施 151508.doc 201118095 例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 在另一實施例中，提供一種具有式π結構之化合物：
式 III ; 其中si為0至3。 在另一實施例中，提供一種具有式IV結構之式m化合 物：
式IV ; 其中si為0至4 ° 在另一實施例中，提供一種具有式v結構之式ΙΠ化合 物： 151508.doc 201118095
式v ; 其中si為0至4。 在另一實施例中，提供一種具有式Va結構之式III化合 物：
式Va ; 其中si為0至4。 在另一實施例中，提供一種具有式Vb結構之式III化合
在一實施例中，提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合 物，其中R3係選自。比D各、吱喃、嗟吩、。比°坐、σ米°坐、異°惡 0坐、°惡。坐、異。塞。坐、°塞α坐、1，2，3 -三唾、1,3,4 -三°坐、1 -。惡- 151508.doc 201118095 μ-二嗅，、哇、卜塞_2,4-二。坐、卜嘆_2,5-二m 在另 卫、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。 合物，其：提供式卜Π、ΠΙ、IV' V、Va或Vb化 下（R 為：
在另—實施例中，提供式^ 合物，其中以函素、_CN、〇H、IV、V、VW 基、—傭、,R9 _s _代或未經取代炫 (0)2R、-s(=o)2N(r10 件啊R，2、挪。C(=q)r1、 擺％(=〇)寧％、或經取代 (〇)〇 在-實施例中，提供式JH；；代雜環燒基° _ 物，其中至少-個R5為_Nri〇s( R9、v、Va或⑽化° -N(R10)2 ^C(=〇)N(R'«)2 , _Nr1〇 'S(=〇)2N(R )2 ' ]0 〜gpio、 K ' 'NR,0C(=O)〇R ' NRC()或經取代或未經取代雜環炫基。 I5J508.doc 201118095 在一實施例中，提供式i、η、m、Iv、v、〜或Vb化合 物’其中至少-個R5為-N(R丨。)2、或經取代或未經取代雜 環烷基。在另一實施例中，提供式I、Π、m、IV、V、Va 或Vb化合物，其中至少一個R5為經取代或未經取代哌嗪、 經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶、或經 取代或未經取代嗎啦。在一實施例中，提供式I、II、hi、 IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個尺5為_〇尺10。在另 一實施例中，提供式I、II、III、IV、v、〜或¥1?化合物， 其中R4獨立地為鹵素、-CN、_〇h、-〇CF3、_〇(^F3、 -〇CF2H、-CF3、-SR8、經取代或未經取代烷基、或經取代 或未經取代烷氧基。 在一實施例中，提供式I、II、ΠΙ、IV、V、Va或Vb化合 物，其中s為0。 在另一實施例中，提供式I、H、ΠΙ、IV、V、Va或Vb化 合物’其中Q為經取代或未經取代烷基、或經取代或未經 取代雜烷基。在另一實施例中，提供式j、π、ΠΙ、IV、 ν、Va或Vb化合物，其中q為經取代或未經取代環烷基、 或經取代或未經取代雜環烷基。在另一實施例中，提供式 I、II、III、IV、V、乂&或\^化合物，其中Q為經取代或未 經取代環烧基烷基、或經取代或未經取代雜環烷基烷基。 在—實施例中，提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合 物’其中Q為經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取 代雜芳基。 在—實施例中’提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合 1515〇8.cj〇c 201118095 物，其中Q為經取代或未經取代芳基烷基、或經取代或未 經取代雜芳基烷基。
本文提供包含治療有效量之式I、π、ΠΙ、IV、V、Va咬 Vb化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N—氧化物及醫藥學L 可接受之載劑的醫藥組合物，其中式〗_χνκ合物如本文所 述。 在一些實施例中，本文提供治療CNS病症之方法，其包 φ 含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物，其中式 I-XV化令物如本文所述。 在一些實施例中，本文亦提供治療神經精神病狀之方 法’其包含投與有需要之個體治療有效量之式μχν化合 物’其中式I-XV化合物如本文所述。 在一些貫施例中’本文亦提供治療神經退化病症之方 法’其包含投與有需要之個體治療有效量之式化合 物，其中式I-XV化合物如本文所述。 • 在一些實施例中，本文亦提供治療神經發展病症之方 法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式化合 物，其中式I-XV化合物如本文所述。 在一些實施例中，本文提供調節p21活化激酶之方法， 其包含使p21活化激酶與式I-XV化合物接觸。 在以上任何方法之一些實施例中，任何式LXV化合物皆 為p21活化激酶抑制劑。在一些實施例中’任何式ι_χν化 合物皆抑制 ΡΑΚΙ、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5 或 PAK6 中 之一或多者。在以上任何方法之一些實施例中，任何式卜 151508.doc 11 201118095 XV化合物皆抑制ΡΑΚΙ、PAK2或PAK3中之一或多者。在 以上任何方法之一些實施例中，任何式I-XV化合物皆抑制 ΡΑΚΙ及ΡΑΚ3。在以上任何方法之一些實施例中，任何式 I-XV化合物皆抑制ΡΑΚΙ及ΡΑΚ2。在以上任何方法之一些 實施例中，任何式I-XV化合物皆抑制ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2及 ΡΑΚ3。在以上任何方法之一些實施例中，任何式I-XV化 合物皆抑制ΡΑΚΙ及ΡΑΚ4。在以上任何方法之一些實施例 中，任何式I-XV化合物皆抑制ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2、ΡΑΚ3及 ΡΑΚ4。 在以上任何方法之一些實施例中，任何式I-XV化合物皆 抑制ΡΑΚΙ。在以上任何方法之一些實施例中，任何式I-XV化合物皆抑制ΡΑΚ2。在以上任何方法之一些實施例 中，任何式I-XV化合物皆抑制ΡΑΚ3。在以上任何方法之 一些實施例中，任何式I-XV化合物皆抑制ΡΑΚ4。 在以上任何方法之一些實施例中，治療有效量之任何式 I-XV化合物皆使一或多種第I組p21活化激酶實質上完全受 抑制。 在以上任何方法之一些實施例中，治療有效量之任何式 I-XV化合物皆使一或多種第I組p2 1活化激酶部分受抑制。 在一實施例中，CNS病症為神經退化病症、神經發展病 症或神經精神病症。 在以上任何方法之一些實施例中，神經精神病症為精神 病症、情感障礙或認知障礙。 在以上任何方法之一些實施例中，CNS病症為精神分裂 151508.doc -12- 201118095
症、精神病症、分裂情感性精神障礙（schizoaffective disorder)、類精神分裂症、阿茲海默氏病、年齡相關之認 知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金森 氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、X脆折、瑞特 氏症候群（Rett’s syndrome)、安琪曼症候群（Angelman Syndrome)、亞斯伯格氏症候群（Asperger's Syndrome)、自 閉症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤I、神經纖維瘤11、結 節性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力 遲鈍、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病（Niemann_pick disease)、海綿狀腦炎、拉弗拉病（Laf〇ra disease)、楓糖漿 尿病（Maple syrup urine disease)、母體笨酮尿症、非典型 苯酮尿症、廣泛性焦慮症、羅威症候群（Lowe
Syndr〇me)、特納症候群（Turner Syndrome)、強迫症、恐 慌症、恐懼症、創傷後壓力#、神經性厭食症及神經性貪 食症。 在以上任何方法之 二貫她例中，任何式化合物 調節樹突棘形態或突觸功能。在以上任何方法之—些實施 2 ’任何式I〇cv化合物皆調節樹突棘密度。在以上任何 产實施例中，任何式I〇cv化合物皆調節樹突棘長 皆調節樹^1方法之—些實施例中，任何式咖化合物 中，任二：部直徑。在以上任何方法之-些實施例 何方法之—此合物皆調節樹突棘頭部體積。在以上任 頭部直徑^貫^*例中，任何式I_XV化合物皆調節樹突棘
^上任何方法之—些實施例中’任何式I-XV 151508.doc 201118095 化合物皆調節成熟棘之數目與未成熟棘之數目的比率。在 以上任何方法之-些實施例中，任何打州匕入物皆 棘頭部直徑與棘長度之比率。在以 ... 任何方法之一些實施 列中’任何式Ι-XV化合物皆調節突觸功能。 :以上任何方法之一些實施例中，任何式㈣化合物皆 CNS病症相關之異常基線突觸傳遞正常化或部分正常 1匕。在以上任何方法之—些實施例中，任何M.XV化合物 a使與CNS病症相關之異常突觸可塑性正常化或部 在以上任何方法之—些實施例中，任何式⑽化合物 與s病症相關之異常長期壓抑（】〇% _ _職_’LTD)正常化或部分正常化。在以上任何方法 之^實施例中，任何式,XV化合物皆使與cns病 之異常長期增峰ngtermpc)tentiati()n，LTp)正常化或部 分正常化。 在以上任何方法之-些實施例中，任何式ιχν化合物皆 使與諸如神經精神病症之⑽病症相關的異常感覺運動問 控正常化或部分正常化。在以上任何方法之__些實施例 中’任何式ΓΟΟΜ匕合物皆減輕或逆轉與CNs病症相關之負 性症狀。在-些此類實施例中’與⑽病症相關之負性症 狀為無社交能力、情感遲純、無動機、失語症、殖致缺之 或心境煩躁不安。在以上任何方法之一些實施例中，任何 式I-XV化合物皆減輕或逆轉與CNS病症相關之正性症狀。 在-些此類實施例中’與CNS病症相關之正性症狀為聽幻 覺、視幻覺或觸幻覺。 151508.doc 14 201118095 在以上任何方法之一些實施例中，任何式“乂乂化合物皆 減輕或逆轉與CNS病症相關之認知症狀。在一些此類實施 例中，與CNS病症相關之認知症狀為執行功能、理解、推 斷、決策、計劃、學習或記憶障礙。 在以上任何方法之一些實施例中’任何式^乂化合物皆 阻止或延遲與CNS病症相關之認知障礙的進程◦在—此此 類實施例中，認知障礙為輕度認知障礙。在一些實施例 φ 中’認知障礙與阿茲海默氏病相關。 在以上任何方法之一些實施例中，任何式^又乂化合物皆 減輕或逆轉與CNS病症相關之行為症狀。在一些此類實施 例中，行為症狀包括例如重複行為（重複言動）、過度敏 感、活動過度、社交互動障礙、自閉或其類似症狀。 在以上任何方法之一些實施例中，方法進一步包含投與 減輕一或多種與CNS病症相關之症狀的第二治療劑。 在-些實施例中，第二治療劑為抗精神病藥劑、認知增 • 強劑、第1組⑽此拮抗劑、拮抗劑' mGluR5增效 劑、益智劑、α7終驗受體促效劑、立體異位^於驗受體增 效齊！；曰4、營養劑、抗氧化劑、神經保護劑、β分泌 酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑或八卩抗體。 在一些實施例中，投與有需要之個體治療有效量之任何 式I XV化α物會改善以下—或多者：該個體之MATRICS *忍知〇十刀威斯康辛卡片分類測試應^s〇n test)。十刀簡易去日力狀態檢查State Exam， MMSE) t刀阿紋海默氏病評估量表·認知⑺g)量 151508.doc 201118095 表計分、ADAS-Behav計分或修訂版霍普金斯語言學習測 试（Hopkins Verbal Learning Test Revised)計分。 本文提供逆轉與CNS病症相關之皮質額葉功能低下 (cortical hypofrontality)之方法，其包含投與有需要之個體 治療有效量之任何式I-XV化合物。本文提供減少、穩定或 逆轉與CNS病症相關之神經元凋亡（neuronai withering)及/ 或突觸功能喪失之方法’其包含投與有需要之個體治療有 效量之任何式I-XV化合物。本文择供減少、穩定或逆轉腦 中與CNS病症相關之神經組織萎縮或退化之方法，其包含 投與有需要之個體治療有效量之任何式μχν化合物。 本文提供抑制一或多種ρ21活化激酶之活性的方法，其 包含使該一或多種ρ21活化激酶與任何式ι_χν化合物接 觸。在一些實施例中，一或多種ρ2 1活化激酶於活體外與 任何式I-XV化合物接觸。在一些實施例中，一或多種p2 i 活化激酶於活體内與任何式j — XV化合物接觸。 本文提供任何式I-XV化合物之用途，其係用於製造治療 CNS病症之藥劑。 如本文所用之任何式I-XV化合物包括式I化合物、式 合物、式III化合物、式IV化合物或式V化合物。 【實施方式】 本發明之特徵於隨附申請專利範圍中特別闡述。藉由參 考以下闡述利用本發明原理之說明性實施例的[實施方 式]、及附隨圖式’將對本發明之特徵及優勢獲得更透徹 理解。 151508.doc •16· 201118095
本文提供藉由投與有需要之個體某些p21活化激酶之抑 制劑來治療CNS病狀之方法。此等激酶抑制劑為pAK1、 PAK2、PAK3、PAK4、pAK54pAK6激酶中之—或多者的 抑制劑。在某些實施例中，個體經診斷患有或疑似罹患 P21活化激酶介導之CNS病症，諸如神經精神及/或神經退 化及/或神經發展疾病或病狀。在—些情況下，本文提供 治療特徵為異常樹突棘形態及/或棘密度及/或棘長度及/或 棘厚度之病狀的m包含藉由向診斷患有或疑似羅患 病症（例如精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障 礙、類精神分裂症、p叮茲海默氏病、年齡相關之認知衰 退、二度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金森氏 病、予廷頓氏病1質濫用及物f依賴、x脆折、瑞特氏 症候群$琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群自閉症、自 閉症系列障礙、神經纖維瘤I、神經纖維瘤II、結節性硬化 症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力遲鈍、唐 氏症候群尼曼_匹克二氏病、海綿狀腦炎、拉弗拉病、 楓糖水尿病、母體苯酮尿症、非典型苯_尿症、廣泛性焦 慮症、特納症候群、羅威症候群、強迫症、恐慌症、恐懼 症'創傷後壓力症、神經性厭食症及神經性貪食症）之個 才又/、療有效里之pAK抑制劑來抑制PAK活性。 如^文提及之許多研究中所述，許多CNS病症之特徵為 異常Μ犬棘t態、棘尺寸、棘可塑性及/或棘密度。PAK激 酶活性已牽涉於棘形態發生1熟及維持卜參見例如 等人（2〇〇7)，/制 282(29):21497 215〇6; 151508,doc 201118095
Hayashi 等人（2007)，Pr〇c 胸/ aw y $ 儿 104(27):1 1489-11494 ； Hayashi # A (2004), Neuron 42(5):773-787 ； Penzes # A (2003), Neuron, 37:263-274 〇 在一些實施例中，一或多種PAK之抑制或部分抑制使異常 樹突棘形態及/或突觸功能正常化。由本文所述方法治療 之CNS病症包括（但不限於）精神分裂症、精神病症、分裂 情感性精神障礙、類精神分裂症、阿茲海默氏病、年齡相 關之認知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、 帕金森氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、X脆 折、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、 自閉症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤丨、神經纖維瘤π、 結節性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智 力遲鈍、唐氏症候群、尼曼·匹克二氏病、海綿狀腦炎、 拉弗拉病、楓糖漿尿病、母體苯酮尿症、非典型苯酮尿 症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、恐懼症、創傷後壓 力症、神經性厭食症及神經性貪食症。 在一些情況下，CNS病症與異常樹突棘形態、棘尺寸、 棘可塑性、棘活動力、棘密度及/或異常突觸功能相關。 在一些情況下，ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2、ΡΑΚ3、ΡΑΚ4、ΡΑΚ5及/或 ΡΑΚ6激酶中之一或多者的活化牵涉於缺陷性棘形態發 生、成熟及維持中。本文描述遏制或降低與本文所述之 CNS病症相關之ρακ活性（例如藉由投與補救棘形態、尺 寸、可塑性、棘活動力及/或密度之缺陷的ΡΑΚ抑制劑）的 方法。因此，在一些實施例中’本文所述之方法用於治療 151508.doc • 18 * 201118095 罹患CNS病症之個體’其中該疾病與異常樹突棘密度、棘 尺寸、棘可塑性、棘形態、棘可塑性或棘活動力相關。 在一些實施例中，一或多種本文所述p2丨活化激酶之任 何抑制劑皆逆轉或部分逆轉與CNS病症相關之樹突棘形態 及/或树犬棘岔度及/或突觸功能的缺陷。在一些實施例 中，調節樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能會減 輕或逆轉與諸如精神病狀之CNS病症相關之認知障礙及/或 φ 負性行為症狀（例如社交退縮、興致缺乏或其類似症狀）。 在一些貫施例中’調節樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或 突觸功能會阻止或延遲與CNS病症相關之認知障礙之進程 及/或身體功能之喪失。 在一些情況下’腦細胞中之細胞變化對CNS病症之發病 機制有貢獻。在一些情況下，腦中之異常樹突棘密度對 CNS病症之發病機制有貢獻。在一些情況下，異常樹突棘 形態對CNS病症之發病機制有貢獻。在一些情況下，在青 # 春期樹突棘或突觸之異常修剪（pruning)對CNS病症之發病 機制有貢獻。在一些情況下，異常突觸功能對cNS病症之 發病機制有貢獻。在一些情況下，一或多種pAK之活化與 異常樹突棘密度及/或樹突形態及/或突觸功能相關且對 CNS病症之發病機制有貢獻。在一些情況下，調節活 性（例如減弱、抑制或部分抑制PAK活性）會逆轉或減少異 韦樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能。在某些實 知例中’調節'或多種第I組PAK(PAK1、PAK2及/或PAK3 中之一或多者）之活性會逆轉或減少與CNS病症相關之異常 151508.doc •19- 201118095 樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能β 如下所述’異常樹突棘形態及/或密度已見於許多CNS病 症中。因此’在一些實施例中，本文所述之方法用於治療 罹患與異常樹突棘密度、棘尺寸、棘可塑性、棘形態或棘 活動力相關之CNS病症的個體。在一些實施例中，本文所 述之方法用於治療罹患CNS病症，諸如於例如本文實例1 〇 及實例19中所述之精神病症的個體。精神病症之實例包括 (但不限於）精神分裂症、分裂情感性精神障礙、類精神分 裂症精神障礙、短期性精神病症、妄想症、共有型精神病 症（感應性精神病（Folie a Deux))、物質誘發之精神病及一 般醫學病狀所致之精神病。參見例*Black等人（2〇〇4)， / Psychiatry, 161:742-744 ; Broadbelt 等人（2002)， 鄉紛細，58:75_81 ;⑽仙等人（2〇〇〇)，」以“ •加7 57:65_73 ;及 Kalus 等人（2000)， 11:3621-3625。在-些情況下’異常棘形態發生與精神分 裂症症狀之負性症狀（例如無社交能力、情感遲鈍、無動 機、失語症、興致缺乏或心境煩躁不安）及/或認知障礙相 關。在一些情況下，異常棘形態發生與精神分裂症症狀之 正性症狀及行為變化（例如社交退縮、人格解體、食慾不 振、衛生能力喪失（loss of hygiene)、妄想、幻覺、感覺受 外力控制或其類似行為變化）相關。 在一些實施例中’本文所述之方法用於治療罹患情感障 礙之個體。情感障礙之實例包括（但不限於）臨床抑營症（如 例如本文實例12中所述）、躁鬱症、情感循環（eye祕ymia) 151508.doc •20· 201118095 及心境惡劣。參見例如Hajszan等人（2005),五Mr «/A^wroiCi·， 21:1299-1303 ; Law 等人（2004) Am J Psychiatry, 161(10):1848-1855 ; Norrholm 等人（2001)，办《印％ 42:i5i-163 ;及 Rosoklija等人（2000), Gen 少，57:349- 356 = 在一些實施例中，本文所述之方法用於治療罹患神經退 化病症（例如帕金森氏病、阿茲海默氏病（如例如本文實例 φ 12中所述）或其類似病症）之個體。參見例如Dickstein等人 (2007)，Jgz'w尽 Ce//，6:275-284 ;及 page 等人（2002),
Leiiea，317:37-41。在一些實施例中，本文 所述之方法用於治療罹患或疑似患有輕度認知障礙（Mci) 之個體。在一些貫施例中’本文所述之方法用於阻止或延 遲罹患或疑似患有輕度認知障礙（MCI)之個體中輕度認知 障礙（MCI)至早期癡呆症、中期癡呆症或晚期癡呆症的進 程。在一些情況下，阿茲海默氏病與異常樹突棘形態、棘 Φ 尺寸、棘可塑性、棘活動力、棘密度及/或異常突觸功能 相關。在一些情況下，可溶性Αβ:聚體及/或募聚物增強 犬觸處ΡΑΚ激酶活性。在一些情況下，Αρ斑塊及/或不溶 性Αβ聚集體增強突觸處ρΑΚ激酶活性。在一些情況下， ΡΑΚ激酶活性增強與缺陷性棘形態發生、成熟及維持相 關。在一些情況下’ ρΑΚ抑制劑在可偵測到Αβ斑塊之前逆 轉。夕斷患有阿兹海默氏病之患者中突觸功能及可塑性的缺 陷在-些實施例中，ΡΑΚ抑制劑逆轉由可溶性Αβ二聚體 或寡聚物誘導之突觸形態、突觸傳遞及/或突觸可塑性 151508.doc -21 · 201118095 的缺陷《在一些實施例中，PAK抑制劑逆轉由Αβ寡聚物及/ 或含Αβ斑塊誘導之突觸形態、突觸傳遞及/或突觸可塑性 的缺陷。 在一些實施例中，本文所述之方法用於治療罹患如例如 本文實例20中所述之癲癇症的個體。參見例如w〇ng (2005)，处"叩a 7:569 577 ; Swann 等人 (2000)，历⑽pw，10:617·625 ;及以叫等人（1998)，j 18(20):8356-8368。 在一些實施例中，本文所述之方法用於治療罹患帕金森 氏病或亨廷頓氏病之個體。參見例如Neely等人（2〇〇7)， 149(2):457-464 ; Spires 等人（2〇〇4)，五Mr j 心瞻4 19:2799-2807 ; 等人（2〇〇1)，j 編—0/，86:2667-2677 ; Ferrante 等人（1991)，^ iVeMrow，11.3877-3887;及 Graveland等人（1985)， 227:770-773 ° 在-些實施例中，本文所述之方法用於治,療罹患智力遲 純X脆折症候群、自閉症系列障礙或其類似病症之個 體。自閉症列障礙之實例包括（但不限於）瑞特氏症候 群安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、χ脆折症候群或 結印性硬化症。 在-些實施例中’本文所述之方法用於治療罹患智力遲 鈍之個體。智力遲鈍為—種特徵為認知功能顯著受損及適 應性行為有缺陷之病症°智力遲鈍常定義為智商（IQ)計分 小於70。在—些情況下，智力遲鈍為唐氏症候群、胎兒酒 151508.doc •22- 201118095 精症候群、克萊恩費特氏症候群（Klinefelter's syndrome)、先 天性甲狀腺功能低下、威廉氏症候群（Williams syndrome)、 史-李-歐症候群（Smith-Lemli-Opitz syndrome)、普威二氏 症候群（Prader-Willi syndrome)、費倫-麥克德米德症候群 (Phelan-McDermid syndrome)、莫厄特-威爾遜症候群 (Mowat-Wilson syndrome)、纖毛病變（cUi〇pathy)或羅威症 候群。 在一些實施例中’本文所述之方法用於治療罹患神經纖 維瘤之個體。神經孅維瘤（NF)，亦稱為馮銳克林氏病（v〇n Recklinghaus disease)’其為一種神經組織產生腫瘤（亦即 神經纖維瘤、眼神經膠質瘤或其類似腫瘤）之自體顯性遺 傳繼承性病症。NF 1患者展現許多不同疾病症狀，包括形 成神經系統腫瘤之風險增加及認知缺陷’諸如視覺空間功 能、注意力及運動協調之缺陷。 NF具有第1型或第2型。如本文所用之nf包括第1型nF及 第2型NF。在一些情況下，第1型NF為繼承性NF或由神經 纖維瘤蛋白（neurofibromin)之自發突變產生。在一些情況 下，第1型NF與受疾病影響之個體的學習障礙相關。在一 一月兄下疾病與局部意識喪失型癲癇（partial absence seizure)病症相關。在一些情況下，第丨型與語言能力較 差視覺空間技能較差、學習障礙（例如注意力不足過動 症）、頭痛、癲癇症或其類似症狀相關。 第2型1^為繼承性NF或由梅林蛋白（merHn)之自發突變 產生。在一些情況下，第2型NF導致聽力喪失、耳鳴、頭 151508.doc •23- 201118095 痛、癲癇症、白内障及/或視網膜異常、麻痹及/或學習障 礙之症狀。NF1及NF2患者形成神經系統腫瘤之風險増 加。在第1型患者中，此腫瘤包括皮膚及蔓狀神經纖維 瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤（MPNST)及其他惡性腫瘤，而第 2型患者可能形成多種顱腫瘤及脊椎腫瘤。 在一些情況下，與NF有關之發育障礙及/或行為問題與 树犬棘形態異常及/或樹突棘密度異常及/或突觸功能異常 相關。在一些情況下，樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或 突觸功能之異常與P21活化激酶（PAK)之活化相關。在一些 隋况下，調節PAK活性（例如抑制或部分抑制pAK)會減 輕、逆轉或減少樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功 能之異常’藉此逆轉或部分逆轉與Nf相關之發育障礙及/ 或行為問題。在一些情況下，調節PAK活性（例如抑制或部 分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少樹突棘形態及/或樹突棘 密度及/或突觸功能之異常，藉此減少診斷患有NF之個體 的癲癇發作發生。在一些情況下，調節PAK活性（例如抑制 或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少樹突棘形態及/或樹 突棘密度及/或突觸功能之異常，藉此減少或逆轉與NF相 關之學習障礙。在一些情況下，調節PAK活性（例如抑制或 部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少與NF相關之認知缺 °在一些情況下’調節PAK活性（例如抑制或部分抑制 PAK)會減輕、逆轉或減少與nf相關之學習障礙及/或瘤癇 症及/或任何其他症狀。在一些情況下’調節PAK活性（例 如抑制或部分抑制PAK)會減低、逆轉或減少與NF相關之 151508.doc 24- 201118095 腫瘤形成的發生率。 在一些實施例中，本文所述之方法用於治療罹患癲癎 症、尼曼-匹克二氏病、海綿狀腦炎、拉弗拉病、楓糖漿 尿病、母體笨酮尿症、非典型苯酮尿症、年齡相關之認知 衰退及與停經相關之認知衰退的個體。 在一些情況下’ CNS病症之形成與遺傳組分相關。已鑑 別CNS病症之某些風險對偶基因及基因。舉例而言，對於 阿茲海默氏病，風險對偶基因及基因包括類澱粉前驅蛋白 (APP)中之突變基因、早老素及2中之突變基 因、ε4對偶基因、12q之短鏈聚合區（tel〇meric regi〇n)中之 91 bp 對偶基因 '脂蛋白元 E 4(Ap〇Up〇pr〇tein e_4， AP0E4)基因、s〇RL1基因、絡絲蛋白基因或其類 似基因。舉例而言，在一些情況下，精神分裂症之形成與 DISC1基因中之突變㈣。在-些情況下，CNS病症之病 源學中涉及若干風險對偶基因或基因。在一些情況下， CNS病症在家族中世代相傳且該疾患存在易患性 (PredlSP〇Sltl〇n)或易感性（vulnerability)。在一些情況下， 遺專豕族及％ ^因素之組合在疾病症狀之表現方面起作 在二清況下，導致易患CNS病症之基因中的突變會 引起疾病早期發作。 樹突棘 樹突棘為神經元樹突之小膜狀突起，其充當突觸形成、 維持及/或功能之特殊化結構。樹突棘之尺寸及形狀不 同。在一些情況下’棘具有形狀不同之球形頭部(棘頭)及 151508.doc -25- 201118095 將棘頭與樹突軸連接之細頸。在一些情況下，棘數目及形 狀係由生理學及病理學事件調控。在一些情況下，樹突棘 頭部為突觸接觸之部位在—些情況下，樹突棘軸為突觸 接觸之部位。圖1展示樹突棘之不同形狀之實例。樹突棘 具「塑性」。換言之，棘為動態的且在受高度調控之過程 中其形狀、體積及數目連續變化。在一些情況下，棘形 狀、體積、長度、厚度或數目在數小時内發生變化。在一 些情況下，棘形狀、體積、長度、厚度或數目在數分鐘内 發生變化。在一些情況下，棘形狀、體積、長度、厚度或 數目對突觸傳遞及/或突觸可塑性之誘導而發生變化。舉 例而S，樹突棘為無頭的（如例如圖i a中所示之絲狀偽足 (filopodia))、細的（例如如圖lb中所示）、粗短的（例如如圖 ic中所示）、蕈形的（具有門把形頭與粗頸，例如如圖1(1中 所示）、橢球形的（具有長球形頭與細頸，例如如圖丨e中所 示）、扁平的（扁平頭與細頸，例如如圖丨f中所示）或分枝的 (例如如圖1 g中所示）。 在一些情況下，成熟棘具有形狀可變且直徑為約〇 5_2 μηι之球形尖端或頭部，經由0·^ μηι長之細莖與母樹突連 接。在一些情況下，未成熟樹突棘為絲狀偽足樣，長度為 1.5-4 μιη且不可偵測到棘頭。在一些情況下，棘密度在1微 米樹突長度1至1 〇個棘之範圍内，且隨棘及/或神經元細胞 之成熟期而變化。在一些情況下，在中型多棘神經元 (medium spiny neuron)中，樹突棘密度在每1〇微米丨至扣個 棘之範圍内。 151508.doc -26- 201118095 在一些情況下，樹突棘頭部之形狀決定突觸功能。已描 述神經疾病中樹突棘形態及/或功能之缺陷。僅舉例而 &，樹突棘密度已顯示在精神分裂症患者之錐體神經元中 降低（Glanz 及 Lewis，am Ge„ 2〇級 57:65_ 73)。在另一實例中，X脆折智力遲鈍患者之神經元顯示樹 大棘總逸、度顯著增加，以及「未成熟」絲狀偽足樣棘之比 例增加及「成熟」蕈形棘相應減少（Irvin等人 2000; 1〇:1〇38_1044)。在許多狀況下，人腦樣本中 所見之樹突棘缺陷已於齧齒動物疾病模型中重演且與缺陷 性突觸功能及/或可塑性相關聯。在一些情況下，棘頭直 徑較大之樹突棘相較於頭部直徑較小之樹突棘可形成較穩 定之突觸。在一些情況下’簟形棘頭與正常或部分正常之 突觸功能相關。在一些情況下，相較於棘頭尺寸、棘頭體 積及/或棘頭直徑較小之棘，蕈形棘為較健康之棘（例如具 有正常或部分正常之突觸）。在一些情況下，抑制或部分 抑制PAK活性會使棘頭直徑及/或棘頭體積增加及/或棘長 度減小，藉此使得罹患或疑似罹患CNS病症之個體中之突 觸功能正常化或部分正常化。 p21活化激酶（PAK) PAK構成絲胺酸-蘇胺酸激酶家族，其由包括PAK1、 PAK2及PAK3之「習知」或第I組PAK及包括PAK4、pAK5 及PAK6之「非習知」或第Π組PAK構成。參見例如Zha〇等 人（2005), «/，386:201-214。此等激酶在小 GTpase
Rac及/或Cdc42之下游發揮功能以調控多種細胞功能，包 151508.doc • 27· 201118095 括樹突形態發生及維持（參見例如Ethell等人（2005)，Prog in iVeMroWo/，75:161-205 ; Penzes 等人（2003)，TVewrow， 3 7:263-274)、活動力、形態發生、血管生成及細胞凋亡 (參見例如Bokoch等人2003，72:743 ; 及 Hofmann 等人 2004，·/. Ce// *Scz··，117:4343)。GTP 結合之 Rac及/或Cdc42結合於非活性PAK，從而釋放由PAK自體抑 制域強加之空間約束及/或允許PAK磷酸化及/或活化。已 鑑別眾多充當活化PAK之標記物的磷酸化位點。 在一些情況下，PAK之上游效應子包括（但不限於）TrkB 受體；NMDA受體；腺苷受體；雌激素受體；整合素 (integrin) ; EphB 受體；CDK5 ; FMRP ; Rho 家族 GTPase， 包括Cdc42、Rac(包括（但不限於）Racl及Rac2)、Chp、 TC10及Wrnch-1 ;鳥嘌呤核苷酸交換因子（「GEF」），諸 如（但不限於）GEFT、α-ρ-21活化激酶相互作用交換因子 (αΡΙΧ)、千手蛋白-7(Kalirin-7)及Tiaml ; G蛋白偶合受體 激酶相互作用蛋白1 (GIT1);及神經勒胺醇（sphingosine)。 在一些情況下，PAK之下游效應子包括（但不限於）PAK 激酶之受質，諸如肌凝蛋白（Myosin)輕鏈激酶（MLCK)、調 控性肌凝蛋白輕鏈（R-MLC)、肌凝蛋白I重鏈、肌凝蛋白II 重键、肌凝蛋白VI、約調蛋白結合蛋白（Caldesmon)、肌 間線蛋白（〇63111丨11)、〇卩18/微管不穩定蛋白（3131；11111丨11)、梅 林蛋白、細絲蛋白A(Filamin A)、LIM激酶（LIMK)、Ras、 Raf、Mek、p47phox、BAD、卡斯蛋白酶 3(caspase 3)、雌 激素及 / 或孕酮（progesterone)受體、RhoGEF、GEF-H1、 151508.doc -28- 201118095 NET 1 ' Gaz、填酸甘油酸變位酶-B(phosphoglycerate mutase-B)、RhoGDI、泌乳素（prolactin)、p41 Arc、皮質肌 動蛋白（cortactin)及/或極光激酶-A(Aurora-A)(參見例如 Bokoch 等人 2003，72:743 ;及 Hofmann 等人 2004, J. Ce/ZScz·.，1 17:4343)。其他結合於細 胞中之PAK的物質包括CIB、鞘脂（sphingolipid)、溶血構 脂酸（lysophosphatidic acid)、G蛋白 β及 / 或 γ次單元、 PIX/COOL、GIT/PKL、Nef、樁蛋白（Paxillin)、NESH、 含SH3蛋白質（例如Nek及/或Grb2)、激酶（例如Akt、 PDK1 ' PI 3 激酶/p85、Cdk5、Cdc2、Src 激酶、Abl及 / 或 蛋白激酶A(PKA))、及/或磷酸酶（例如磷酸酶PP2A、 POPX1 及/或 POPX2)。 PAK抑制劑 本文描述治療一或多種與CNS病症相關之症狀的PAK抑 制劑。本文亦描述包含逆轉或減輕一或多種與C N S病症相 關之認知障礙及/或癡呆症及/或負性症狀及/或正性症狀之 PAK抑制劑（例如本文所述之PAK抑制劑化合物）的醫藥組 合物。本文亦描述包含阻止或延遲與CN S病症相關之認知 障礙及/或癡呆症及/或負性症狀及/或正性症狀之進程之 PAK抑制劑（例如本文所述之PAK抑制劑化合物）的醫藥組 合物。本文描述PAK抑制劑用於製造用以治療CNS病症之 一或多種症狀之藥劑的用途。 在一些實施例中，PAK抑制劑為第I組PAK抑制劑，其抑 制例如一或多種第I組PAK多肽，例如ΡΑΚΙ、PAK2及/或 151508.doc -29- 201118095 PAK3。在一些實施例中，PAK抑制劑為ΡΑΚΙ抑制劑。在 一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ2抑制劑。在一些實施例 中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ3抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑 制劑為混合型ΡΑΚ1/ΡΑΚ3抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ 抑制劑為混合型ΡΑΚ1/ΡΑΚ2抑制劑。在一些實施例中， ΡΑΚ抑制劑為混合型ΡΑΚ1/ΡΑΚ4抑制劑。在一些實施例 中，ΡΑΚ抑制劑為混合型ΡΑΚ1/ΡΑΚ2/ΡΑΚ4抑制劑。在一 些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為混合型ΡΑΚ1/ΡΑΚ2/ΡΑΚ3/ΡΑΚ4 抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑以同等或類似效能 抑制所有3種第I組ΡΑΚ同功異型物（ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2及 ΡΑΚ3)。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為第II組ΡΑΚ抑制 劑，其抑制一或多種第II組ΡΑΚ多肽，例如ΡΑΚ4、ΡΑΚ5及/ 或ΡΑΚ6。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ4抑制劑。 在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ5抑制劑。在一些實施 例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ6抑制劑。 在某些實施例中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑降低或抑制 ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2、ΡΑΚ3及/或ΡΑΚ4令之一或多者的活性，而 不影響ΡΑΚ5及ΡΑΚ6之活性。在一些實施例中，本文所述 之ΡΑΚ抑制劑降低或抑制ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2及/或ΡΑΚ3中之一或 多者的活性，而不影響ΡΑΚ4、ΡΑΚ5及/或ΡΑΚ6之活性。 在一些實施例中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑降低或抑制 ΡΑΚΙ、ΡΑΚ2、ΡΑΚ3 中之一或多者及 / 或 ΡΑΚ4、ΡΑΚ5 及 / 或ΡΑΚ6中之一或多者的活性。在一些實施例中，本文所 述之ΡΑΚ抑制劑為一或多種ΡΑΚ之實質上完全抑制劑。如 151508.doc -30- 201118095 本文所用之「實質上完全抑制」意謂例如對 PAK之抑制>95%。在其他實施例中，「實質上完全抑制」 意謂例如對一或多乾向PAK之抑制>9〇%。在_些其他實 施例中，「實質上完全抑制」意謂例如對一或多種靶向 pak之抑制着。。在-些實施例m所述之pak抑制 劑為一或多種ΡΑΚ之部分抑制劑。如本文所用<「部分抑 制」意谓例如對一或多播細A d Λ y J 1 戎夕種靶向PAK之抑制為約4〇%至約 6〇%。在其他實施例中，「部分抑制」意謂例如對—或多 種乾向PAK之抑制為約50%至約7〇%。如本文所用當臟 抑制劑實質上抑制或部分抑制某種ΡΑκ同功異型物田 二而不影響另-種同功異型物之活性時，此意謂例如當 二文影響之同功異型物接觸與其他實質上受抑制或部分 二：：：功異型物相同濃度的ΡΑΚ抑制劑時，對該不受 小於一在其他情況下，： _或部分抑難種PA Κ同功異型物 :佳，而不影響另一種同功異型物之： 當使不受影塑少门1 β 此忍明例如 分受抑制接觸與其他實質上受抑制或部 受影塑之同/物相同濃度的ΡΑΚ抑制劑時，對該不 當⑽抑二物的抑制小於約5%。在其他情況下， 之活性，部分抑制某種ΡΑΚ同功異型物 如當使不受3二 異型物之活性時’此意謂例 部分受抑制：二：功異型物接觸與其他實質上受抑制或 不受影響之间/ 物相同濃度的ΡΑΚ抑制劑時，對該 °功異型物的抑制小於約1%。 15I508.doc * 31 - 201118095 琢j某些實施例中，本文提供具有式j結構之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物：
其中環T為芳基或雜芳基環； 為..·！取代或未經取代環烧基、經由汉3之碳原子連接至 環T之經取代或未經取代雜芳基、或經由^之碳原子 連接至裱T之經取代或未經取代雜環烷基； Q為經取代或未經取代烧基、經取代或未經取代雜烷 土 -左取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代擊 環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 •里取代雜％烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基隸、經取代或未經取代雜芳基、 或經取代或未經取代雜芳基烷基； 各 R4 獨幻也為齒素、-CN、_N〇2、.〇H、_〇CF3、_〇cH2F、 _〇cf2h、切、-sr8、_NR、〇)2R9、s(=〇)2N(Ri〇)2、 -c(=0)r、0C(=0)r9、_c〇2Rl。、確 v _c(=〇陣 151508.doc -32- 201118095 -NR10C(=〇)R10 . -NR10C(=O)OR10 . -NR10C(=〇)N(r1〇) 經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代燒氧爲 經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環产 基、或經取代或未經取代雜環烷基； R8為Η或R9 ; R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環燒 基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代 φ 芳基、或經取代或未經取代雜芳基； 各R1Q獨立地為Η、經取代或未經取代烷基、經取代戋未 經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代 或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基.咬兩 個R1G與其所連接之原子一起形成雜環； 環B為芳基或雜芳基； 各 R5 獨立地為齒素、_CN、-N02、-OH、-SR8、·δ(=0)ιι9、 -S(=0)2R9 > NR,0S(=〇)2R9 ^ -S(=〇)2N(R10)2 . -C(=〇)R8 ^ • -〇C( = 0)R9 . -C02R10 ^ -N(R10)2 . -C( = 〇)N(Ri〇)2 . -NR,0C(=O)R10 . -NR10C(=O)OR10 > -NR10C(=〇)N(R10)2 ^ -OR 、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷 氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代 環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； r為0至8 ;且 s為〇至4。 在一實施例中，提供化合物，其中環丁為芳基環。在 貫鉍例中，芳基環為苯基。在另—實施例中，提供式】 15l508.doc -33- 201118095 化。物八中％ τ為雜芳基環。在另一實施例中，提供 化合物’其中環Τ係選…各、吱。南、嗟吩…比：二 唾、異t坐、。惡唾，唾、„塞吐、坐、U冬： 唑、1_ 噁 _2’3_ 二唑、K 噁-2,4-二唑、卜惡-2,5-二唑、:二 3,4-二唑、1-噻-2,3_二唑、卜噻_2,4_二唑、丨噻丨二 唾、1-»塞_3’4-二唾、四。坐、㈣、健噪、㈣及。比嘻。在 另一實施例中，環T為噻唑。 在另一實施例中，提供式1化合物，#中R3為C鍵聯之雜 環烷基。在一實施例中，c鍵聯之雜環烷基為氧雜環丁 烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、 四氫哌喃及嗎啉。在另一實施例中，c鍵聯之雜環烷基經 至少一個(^-(：6烷基或鹵素取代。在另一實施例中，Ci_C6 烷基為曱基、乙基或正丙基。在一實施例中，提供式工化 合物’其中R3為經取代或未經取代之C鍵聯之雜芳基。在 一實施例中，R3係選自C鍵聯之吡咯、呋喃、嘆吩、。比 β坐、咪σ坐、異鳴η坐、α惡唾、異嗟嗤、嗟哇、ι，2,3•三唾、 1，3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、；!_。惡 _25_二 唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻 _2,4-二唑、丨_噻_ 2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧咬及。比 嗪。在另一實施例中，R3為C鍵聯之噻唑。在另_實施例 中，R3為C鍵聯之吡唑。在另一實施例中，R3為c鍵聯之 噁二唑。在另一實施例中，R3為經取代或未經取代環烷 基。在另一實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環 戊基或環己基。在另一貫施例中，R3為環戊基。在另一實 151508.doc -34- 201118095 施例中’ R3為環己基。 在另一實施例中，R3為經至少一個選自以下之基團取代 的 C 鍵聯之雜芳基：鹵素、_cn、·ν〇2、-OH、-SR8、-S(=0)R9、 -S(=0)2R9 > NR10S(=O)2R9 ' -S(=O)2N(R10)2 ' -C(=0)R8 ' -OC(=0)R9 ' -C02R10 ^ -N(R,0)2 > -C(=O)N(R10)2 ' -NR,0C(=O)R10 ' -NR10C(=O)OR10 ' 、-〇R1G、經取代或未經取代烷基、經取代 或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或 未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。在一實 施例中，C鍵聯之雜芳基經烷基取代。在另一實施例 中’ C!-C6炫基為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基或第三丁基。在另一實施例中，c鍵聯之雜芳 基經甲基取代。在另一實施例中，C鍵聯之雜芳基經乙基 取代。在另一實施例中’ c鍵聯之雜芳基經正丙基或異丙 基取代。 本文亦揭示如下式I化合物，其中R4獨立地為鹵素、 -CN、-N02、-OH、-OCF3、-〇CH2F、-〇CF2H、-CF3、-SR8、 -NR10S(=O)2R9 ' -S(=O)2N(R10)2 > -C(=〇)R9 > -0C(=0)R8 ' -CO2R10 ' -n(r10)2、-c(=o)n(r10)2、_nr10c(=o)r1()、_NR1〇C(=0)OR1〇及 -nr10C(=o)n(r10)2。在另一實施例中，r4為自素。在另一實 施例中，R4係選自F、α、ΒΓ或卜在另一實施例中，R4為 F。在另一實施例中，R4為經取代或未經取代烷基、經取 代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代 或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。在一 實施例中，R4為選自以下之經取代或未經取代烷基：曱 151508.doc -35- 201118095 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁 基。在另-實施例中，在另—實施例中，^為 OCH3。在另一實施例中，R4為〇CF3。 在另-實施例中，S為卜在另一實施例中，8為〇。 在實施例中，提供式！化合物，其中⑽經取代或未經 取代烧基、經取代或未經取代雜㈣、經取代或未經取代 料烧基、經取代或未經取代環絲、經取代或未經取代 環烧基院基、經取代或未經取代雜環院基炫基、經取代或 未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未 經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基。在另一 實施例中，Q為經取代或未經取代烷基。在另一實施例 中，Q為未經取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基或第三丁基。在另一實施例中，Q為乙基。 在另一實施例中，提供式1化合物，其中環B為芳基環。 在另一實施例中，環B為經取代或未經取代苯基。在另一 實施例中，環B為經取代或未經取代萘。在另一實施例 中，提供式I化合物，其中環B為選自以下之雜芳基環：〇比 °各、吱喃、"塞吩、比嗤、咪嗤、異β惡唾、„惡唾、異。塞唾、 噻唑、丨，2,3-三唑、1，3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1_噁_2,4_ 二唑、1-噁-2,5-二唑、卜噁_3,4·二唑、ι_噻_2,3-二唑、卜 噻_2,4·二唑 ' 丨-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡 啶、噠嗪 '嘧啶及吡嗪。 在另一貫施例中’提供式I化合物，其中R5為C3-C6環炊 基環，或包含1-3個N原子、1個Ο原子、1個S原子或其任 151508.doc • 36- 201118095 何”且5之3 _ 6員雜環院基環；且其中R 5進一步經以下取 代.齒素、-CN、-N02、-oh、-SR8、-S(=0)R9、-S(=0)2R9 ' NR S(-〇)2r9、s(=〇hN(RlQ)2、_c(=〇)r8、、c〇2R|〇、 N(R )2 ' -C(=〇)N(R10)2 ^ -NR10C(=O)R10 ^ -NR10C(=O)OR10 s C(=〇)N(Ri〇)2、_〇Rl()、經取代或未經取代烷基、經取 代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代 或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。
在一實施例中，R5為CrC6環烷基環。在另一實施例 中C3-C：6環烧基環為環丙基。在另一實施例中，環 烷基環為環戊基。在另一實施例中，c3_c6環烷基為環: 基。 在另一實施例中，R5為OH或CN。在另—實施例中，R5 為 〇cf3 或 cf3。 在另一實施例中，提供式I化合物，其中r為〇。在另一 實施例中，r為1。在另一實施例中，1>為2。 在一實施例中’提供式I化合物，其中，厂 丹Υ 係選
151508.doc •37 201118095
在一實施例中，提供式I化合物，其中R5為鹵素、 -CN、-OH、經取代或未經取代烷基、-〇R1Q、-NI^SOOhR9、 -S(=O)2N(R,0)2 > -N(R,0)2 ^ -C(=〇)N(R,0)2 x -NR10C(=〇)R10、 -NRi〇C(=〇難I。、视〜㈣唧、、或經取代或未經取代
雜環烧基。在—實施例中，R5係選自F、Cl D 上 + ,,丄 Li、Br或I。在另 一實施例中，R5為F。 在另一貫施例中，提供式I化合物，其中 •NR10S(=O)2r9、 至少一個R5為 ，〇)2N(R、、-N(R、、今〇)聯|0)2、 151508.doc • 38 - 201118095 -NR'°C(=〇)R-〇 . -NR«〇C(=〇)OR- . -NR>〇C(=0)N(r1〇)2 , 取代或未經取代雜環烷基。在一實施例中，提供式〗化入 物，其中至少一個V為.、、或經取代或未;;取代： 環烷基。在另一實施例中，提供化合物，其中至少一 個R5為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、 經取代或未經取代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉。在
另一實施例中’提供式I化合物，其中至少一個r5為 _〇Rl<)。在一實施例中，提供式I化合物，其中至少一個R5為 -OR且R 〇為Η。在另一實施例令，R丨〇為選自甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基之烷基。 在一實施例中，提供Si化合物，其中環 代’其中R係各自獨立地選自Η及經取代或未經取代雜環 烧基。在另一實施例中，提供式I化合物，其中環Β經 -NHR1G取代，其中Ri〇為經取代或未經取代哌嗪、經取代 或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶、或經取代或 未經取代嗎琳。在另一實施例中，提供式j化合物，其中 環B經-N(CH3)R1G取代’其中Rio為經取代或未經取代哌 嗪、經取代或未經取代略咬、經取代或未經取代^比洛咬、 或經取代或未經取代嗎琳。 本文亦呈現如下式I化合物，其中環B經-OR10取代’其 中R10為經取代或未經取代雜環烷基。在另一實施例中， 提供式1化合物，其中環B經取代，其中R10為經取代 或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經 取代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉^在另一實施例 151508.doc -39- 201118095 中，提供式I化合物，其中環B經至少一個CF3取代。 在另一實施例中，環B經至少兩個R5取代。在另一實施 例中’環B經函素及經取代或未經取代雜環烷基取代。在 另一實施例中，環B經至少一個F、C1、玢或1及經取代或 未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取 代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉取代。 在另一態樣中’提供一種具有式π結構之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或Ν_氧化物：
式II ; 其中： 環Τ為芳基或雜芳基環； R為經取代或未經取代環烷基、經由R3之碳原子連接至 環Τ之經取代或未經取代雜芳基、或經由R3之碳原子 連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基； 各 R4獨立地為 ll 素、-CN、-N〇2、-OH、-OCF3、-OCF2H、 -CF3、-SR8、-S( = 0)R9、-S( = 0)2R9、-NR10S( = O)2R9、 -S(=O)2N(R10)2、-OR丨0、_C(=〇)R8、-0C(=0)R9、-C02R10、 _N(Rl〇)2、_C(=O)N(RI0)2、-NR10C(=O)R10、-NR丨0C(=0)OR10、 •NR1GC(=〇)N(R1Q)2、經取代或未經取代烷基、經取代 或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經 取代或未經取代雜環烷基； 151508.doc 201118095 R8為Η或R9 ; ^經取代或未經取聽基、經取^未經取代 基、經取代或未經取代雜環院基、經取 衣几 芳基、或經取代或未經取代雜芳基；$ &取代 各立地為H、經取代或未經取代貌基、 經取代環烧基、經取代或未經取代雜環貌基、經2
2未，取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、，或兩 R與其所連接之原子一起形成雜環； 一 s為 0-4 ; 環B為芳基或雜芳基； 各R5獨立地為鹵素、指、·Ν〇2、_〇H ' _sr8、S -S(=0)2R^NR>〇S(=〇)2R9..S(=〇)2N^ -〇c(=〇)r^-c〇2R.0,.N(r10)2^c(=〇)n(r10)^ 视，_、视】。c(=〇)〇Rl。、_nr1Qc㈣)n(rI〇)2、 领10、經取代或未經取代炫基、經取代或未經取代雜 炊基、經取代或未經取代環從基、或經取代或未經取 代雜環烷基；且 Γ為 0-8。 在另-實施例中，提供-種具有式職構之化合物：
式 III ; 且環τ、環B、R3、R4、r5、 R、Q及r如先前所述 其中si為〇至3 151508.doc -41 · 201118095 在另一實施例中，提供一種具有式IV結構之化合物：
其中Sl為0至4，且環B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述 在另一實施例中’提供一種具有式V結構之化合物：
其^ ❹至 4,且環 B、R3、R4、R5、Q^nU^ 另實知例中，冑供一種具有式Va結構之化合物：
(R4)si
其中si為0至4,且環b、r 在另一實施例中， θ 、R、Q&r如先前所述 提供一種具有式W結構之化合物： 15i508.doc
式Vb ; -42· 201118095 其中環B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。 在一實施例中，提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合 物，其中R3係選自°比°各、咬喃、°塞吩、°比α坐、°米°坐、異α惡 。全、°惡。全、異11塞唾、°塞。坐、1,2,3-三°坐、1,3,4-三11坐、1-。惡-2,3-二唾、1-°惡-2,4-二峻、1-°惡-2,5-二。坐、1-°惡-3,4-二 。坐、1-°塞-2,3-二。坐、1-°塞-2,4-二。坐、1-。塞-2,5-二。坐、1-°塞-3，4 -二α坐、四。坐、。比咬、達°秦、°密σ定及。比α秦。
在另一實施例中，提供式I、II、III、IV、V、Va或Vb化 合物，其中R3係選自：
151508.doc -43- 201118095 在另一實施例中， 合物，其中
提供式I II、III、IV、V、Va 或 Vb化
在另一實施例中，提 合物，其中R5為南素、:CN m、IV、V、Va_ 基、、、·ΟΗ、經取代或未經取代撰 -C( = 0)N(R1〇)2 . -NR>〇cr=：n S('〇)2N(Rl〇)2 ' _N(Rl〇)2 ' -NR>0C(=O)N(RO) . — )R,°、铺丨。C( = 〇)ORi。、 在二Λ 取代或未經取代雜環貌基。 在實施例令，提供式卜 物，其似、撕丨:V、V、mb化合 -摩％、-C㈣摩。)2、_NR‘二'_S㈣揮％、 -NRI0C(=〇)N(R-)2,-nr °C(=0)0R-. 在一實施例中，提供經取代雜環烧基。 物，其中至少一個…為·n(r 化合 環烧基H實施例中，取代或未經取代雜 /、式 I、II、ΠΙ、IV、V、Va 15I508.doc 201118095 或Vb化合物1中至少—個經取代或未經取代痕。秦、 經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶、或經 取代或未經取代嗎啉。在一實施例中，提供式〗、π、πι、 IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個尺5為_〇1110。在另 一實施例中，提供式I、π、In、Iv、v、％或¥1)化合物， 其中R4獨立地為函素、_CN、_〇H、_〇CF3、_〇cF3、
-〇CF2H、化、_SRl經取代或未經取代絲、或經取代 或未經取代烧氧基。 在一實施例中，提供式！、„、m、IV、v、V£^vb化合 物，其中s為0。 在另一實施例中，提供式卜„、m' IV、V、〜或〜化 合物，其中Q為經取代或未經取代烷基、或經取代或未經 取代雜烷基。在另一實施例中，提供式〗、n、m、 V、Va或Vb化合物，其中〇為經取代或未經取代環烷基、 或經取代或未經取代雜環烷基。在另一實施例中提供式 I、II、III、IV、V、V4Vb化合物，其中Q為經取代或未 經取代環烧基院基'或經取代或未經取代雜環烧基烧基。 在一實施例中，提供式卜心出、IV、V、Va〇b化合 物，其中Q為經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取 代雜芳基。 在一實施例中，提供式卜„、m、IV、V、Va4Vb化合 物’其中Q為經取代或未經取代芳基院基、或經取代或未 經取代雜芳基烷基。 在另—實施例中，提供式1、„、111'1¥或¥化合物，其 151508.doc -45- 201118095 中Q係選自：
在一些實施例中，本文亦提供具有式VI結構之化合物咬 其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物：
其申： W為一鍵； R6為_CN、-oh、經取代或未經取代烷氧基、 經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環二 ，、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代^ 芳基； 151508.doc •46· 201118095 R 為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代院氧基、 -c(=o)n(r1())2 ' _c〇2Ri。、_N(r1())2、醯基、經取代或 未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代 或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經 取代或未經取代雜芳基； Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烧 基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代 φ 環燒基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 、！取代雜環炫*基烧基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 經取代或未經取代雜芳基烷基、或與環A稠合之經取 代或未經取代環烷基或雜環烷基； 環A為經〇_4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳 基； R 獨立地為 _ 素、-CN、-N〇2、-〇H、-SR8、 Φ -S(=〇)R9 . -S(=0)2R9 ' -NR10S(=〇)2R9 > -S(=〇)2N(R,0)2 > -C( = 0)R8、-〇C( = 0)R9、_C〇2R1〇、_N(R10)2、 -C(=〇)N(R丨0)2、-NR丨0C(=〇)R丨0、_NR10C(=O)OR丨0、 -NR1QC(=〇)N(R1G)2、經取代或未經取代烷基、 經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代 雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代 或未經取代雜環烷基； r8為H或經取代或未經取代烷基； r9為經取代或未經取代烷基、經取代或未 151508.doc -47· 201118095 經取代環统基、經取代或未經取代芳 基'、或經取代或未經取代雜芳基； 各R獨立地為Η、經取代或未經取代烷基、 經取代或未經取代環烷基、經取代或未 經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳 基’或兩個R1G與其所連接之原子一起 形成雜環； 環B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各R5獨立地為商素、·CN'.Nh' OH'jRS、 -S(-0)R、-S(=〇)2R9、NR丨。S(=〇)2R9、_s(=〇)2N(R丨0)2、 -C( = 0)R8、-〇c( = 〇)R9、-(20410、_n(rio)2、 -C(=O)N(R10)2 . -NR10C(=O)R10 s -NR,0C(=O)OR,0 ^ -NR C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烧基、經取 代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷 基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經 取代雜環烷基； r 為 0 - 8。 在一實施例中’提供具有式VI結構之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或N-氧化物，其中： W 為一鍵； R 為_CN、-OH、經取代或未經取代燒氧基、_n(riq)2、 經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷 基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜 芳基； 1515Q8.doc •48· 201118095 R為“、-CL、經取代或未經取代烧氧基、 -c(:〇)n(ri〇)2、_c〇2Rl。、_N(Rl0)2、醯基、經取代或 未經取代雜院基、經取代或未經取代環院基、經取代 或未經取代雜環烧基 '經取代或未經取代芳基、或經 取代或未經取代雜芳基； Q為經取代或未經取代雜烧基、經取代或未經取代雜環 t基、經取代或未經取代我基、經取代或未經取代
環烧基燒基、經取代或未經取代雜環烧基院基、經取 代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經 取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烧 基； 環A為經〇-4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳 基； 各 R4 獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、_〇H、_sr8、s(=〇)r9、 -S(=0)2R9 > -NR,0S(=〇)2R9 > -S(=〇)2^〇h , _C(=〇)R8 ^ -〇C(=〇)r9、_c〇2Ri。、_N(R丨。)2、_c(=〇)摩、、 -N^COO)!^、_NRi〇C(=〇)〇Ru)、视1〇c(=〇)N(Rl(^、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； R8 為Η或經取代或未經取代烷基； R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經 取代環烷基、經取代或未經取代芳基、戋 經取代或未經取代雜芳基； 151508.doc •49- 201118095 各R1G獨立地為Η、經取代或未經取代烷基、經取 代或未經取代環烷基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 個R1G與其所連接之原子一起形成雜環； 環B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各 R5獨立地為鹵素、_CN、_N〇2、_〇H、_sr8、_s(=〇)r9、 -S(=0)2R9、NR丨。S(=〇)2R9、_s(=〇)2N(Ri〇)2、_c(=〇)r8、 -〇C(=0)R9、-C〇2Rl。、氺（rh»)2、_c(=〇)n(r1(^、 -NR^CpCOR】0、-NR10c(=〇)〇r〗〇、、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烧基、或經取代或未經取代雜環烧基； r 為 0-8。 在另一實施例中，提供式乂；[結構之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或N-氧化物，其中： W 為一鍵； R6為-CN ' -OH、經取代或未經取代烷氧基、·Ν(κ1〇)2、 經取代或未經取代雜烧基、經取代或未經取代環烧 基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜 芳基； R 為鹵素、-CN、.OH、經取代或未經取代烷氧基、 -C(=〇)N(R1(>)2、-co2Ri°、-N(R、2、醯基、經取代或 未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代 或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經 151508.doc -50- 201118095 取代或未經取代雜芳基； Q 為未經取代烷基； 環A為經〇_4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳 基； 各 R4獨立地為 i 素、-CN、-N〇2、-OH、-SR8、-S(=〇)K9、 -S(=〇)2R9 ^ -NR10S(=〇)2r9 . -S(=O)2N(R10)2 ^ -C(=〇)R8 , -〇C(=0)R9 ^ -C02R10 . -N(R1〇)2 ' -C(=O)N(R,0)2 . _ 视丨0C(=〇)R10、-NR10C(=〇)〇R10、-NR丨0C(=O)N(R10)2、 經取代或未經取代烧基、經取代或未經取代院氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； R8 為H或經取代或未經取代烷基； r9 為經取代或未經取代烷基' 經取代或未經 取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或 經取代或未經取代雜芳基； # 各RlG獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取 代或未經取代環烷基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 個R與其所連接之原子一起形成雜環； 環B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各 R5 獨立地為鹵素、_CN、·Ν〇2、_〇H、_sr8、_s(=〇)r9、 _S(=〇)2R9、NRl0S(=〇)2R9、_s(=〇)2n(r丨。)2、_c(=〇)r8、 -〇C(’R9、·<：〇2ΐ1〗。、_N(R丨。)2、_c(=〇)n(r1〇)2、 -NR〗0C(=0)Ri〇、-NR】〇C(=〇)〇rk»、视i〇c(=〇)n(r]〇)2、經 151508.doc •51 · 201118095 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環统基； r 為 0-8。 在另一實施例中’提供式VI結構之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或N-氧化物，其中： W 為一鍵； R6為-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、_n(r1())2、 經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷 基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜 芳基； R 為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、 -C(=0)N(R、2、-C〇2R1〇、_n(ri〇)2、醯基、經取二或 未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代 或未經取代雜環烷基'經取代或未經取代芳基、或經 取代或未經取代雜芳基； Q 為經取代烷基； 環A為經〇_4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳 基； 各 R4獨立地為齒素、-CN、-N〇2、-OH、-SR8、、 -S(=0)2R9 ^ -NR10S(=O)2R9 . -S(=〇)2N(R>〇)2 . .c(=〇)R8 > -0C(=0)R9、-C02R1()、·Ν(Κ_10)2、·〇(=〇)ν(ι^〇)2、 、-NWChCOORi。、_NR丨 QC(=〇)N(R1〇)2、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代燒氧 I51508.doc •52-
201118095 二二t代或未經取代雜烷基、經取代或未經取
Rs . 戈‘取代或未經取代雜環烷基； 9為Η或經取代或未經取代烷基； 11為經取代或未經取代烷基、經取代或未經 取代環炫基、經取代或未經取代芳基或 經取代或未經取代雜芳基，· 各R10獨立地為Η、經取代或未經取代烧基經取 二或未經取代環炫基、經取代或未經取代 方基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 似與其所連接之原子—起形成雜環； %B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各R5獨立地為齒素、_CN、-N〇2、_〇H、_SR8、辱寧9、 -S(=0)2R9 , NR10S(=〇)2r9 . -S(=〇)2N(R1〇)2 , _C(=〇)R8 λ -〇c(=0)r9、_c〇2R丨。、_n(r10)2、c(=〇)N(R、、 -NR10C(=〇)R10、_NRi〇C(=〇)〇rio ' 视丨〇c(=〇娜％、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜院基、經取代或未經取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； r 為 0-8。 在一些實施例中，本文提供具有式VII結構之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 151508.doc •53· 201118095
其中： w 為一鍵； R6 為經取代或未經取代雜烷基 基、經取代或未經取代芳基 芳基； 經取代或未經取代環烷 或經取代或未經取代雜
Q 為H、鹵素、-CN、-OH、錄敌你·+、〇 ^ ^ Η立取代或未經取代烷基、經 取代或未經取代烷氧基、·c( = 〇)N(RlG)2、 •N(R1G)2、醯基、經取代或未經取代雜烷基、二取代 或未經取代環絲、經取代或未經取代雜環燒基、經 取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基； 為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代ς烷 f、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取= 環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 經取代或未經取代雜芳基烷基； 裱A為經〇-4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳 基； '’方 151508.doc • 54· 201118095 各 R 獨立地為 _ 素、_CN、_N〇2、_〇H、-sr8 ' 、
-s(=〇)2R9. -NR10S(=O)2R^ . -S(=〇)2N(R10)2 . .C(=〇)r8 ^ -〇C(=0)R9 > -C02R10 > -N(R10)2 . -C( = 〇)N(Ri〇)2 % -NI^CdR1。、视丨。(：(=〇)〇111。、视】0(：(=〇对⑻〇)2、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環院基、或經取代或未經取代雜環燒基. R8為H或經取代或未經取代烷基； R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經 取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或 經取代或未經取代雜芳基； 各R1G獨立地為Η、經取代或未經取代烷基、經取 代或未經取代環烷基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 個R與其所連接之原子一起形成雜環； 環Β為經R5取代之芳基或雜芳基； 各 R 獨立地為鹵素、_CN、-NO〗、-OH、-SR8、-s(=〇)r9、 -S(=0)2R9 ^ NR,0S(=〇)2r9 > -S(=〇)2N(R,0)2 . -C(=〇)r8 . -OC(:0)R9、-C〇2r】。、-N(R丨。)2、_c(=〇)n(r丨。 -NR10C(=O)R10 ^ -NR10C(=O)OR10 ^ -NR10C(=〇)N(R.〇)2 . 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氡 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烧基、或經取代或未經取代雜環烧基. r 為 〇·8。 151508.doc -55· 201118095 在一實施例中，提供式VII化合物，其中Q為經取代或未 經取代烷基。在另一實施例中，提供式VII化合物，其中Q 為經取代烷基。在另一實施例中，提供式VII化合物，其 中Q為未經取代烧基。在另一實施例中，提供式VH化合 物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取 代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代 或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或 未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。 一 在一些實施例中，本文提供具有式VIIU#構之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或N_氧化物： 其中： W R6 為一鍵； 為Η或齒素； R7
Q 151508.doc
式 VIII
a 取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 厂％烷基、經取代或未經取代雜環烷基、或經取代或 未經取代雜芳基； 為經取代或未經取代院基、經取代或未經取代雜烧 • 56 · 201118095 基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代 環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 經取代雜環院基燒基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 經取代或未經取代雜芳基烷基； 環A為經〇-4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳
各 R4獨立地為齒素、_CN ' _N〇2、_〇H、观8、_s(=〇)r9、 -S(=0)2R9 ^ -NR10S(=〇)2r9 , -S(=〇)2N(ri〇)2 , _C(=〇)r8 ^ -〇c(=〇)R9、-cow、_N(R%、_c(=〇)n(r1〇)2、 视1〇C(哪叭视吟〇難'视1〇c(=〇)N(Rl v經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烧基、經取代或未經取 代8環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； R 為H或經取代或未經取代院基； R9為、經取代或未經取代烧基、經取代或未經 取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或 經取代或未經取代雜芳基； 各R1Q獨立地為Η、經取代或未經取代燒基、經取 ^或未經取代環烷基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 致 個RlG與其所連接之原子一起形成雜環； 環B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各R5獨立地為鹵素 -CN、-N02、-〇H、_Sr8、_s(=〇)r9、 15I508.doc -57- 201118095 -S(=0)2R9 ' NR,0S(=O)2R9 ' -S(=〇)2N(R,0)2，-C(=〇)R9 λ -0C(=0)R8、-C02R1()、_n(r1°)2、-C(=〇)N(R10)2、 -NR10C(=O)R丨0、-NR丨0C(=〇)〇R丨0、-NRi〇C(=〇)N(R10)2、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代燒氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烧基、或經取代或未經取代雜環院基； r 為 0-8。 在一實施例中，提供式VIII化合物，其中Q為經取代或 未經取代烷基《在另一實施例中，提供式VIII化合物，其 中Q為經取代烧基。在另一實施例中，提供式VHI化合 物其令Q為未經取代院基。在另一實施例中，提供式 VIII化合物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或 未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或 未取代％院基烧基、經取代或未經取代雜環院基烧基、 經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經 取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烧基。 在些實施例中’本文亦提供具有式IX結構之化合物威 其醫藥學上可接受之鹽或Ν_氧化物：
式IX 151508.doc 201118095 其中： w 為—鍵； R:為經取代或未經取代烷基； R為經取代或未經取代雜烧基、經取代或未經取代環炫 土或經取代或未經取代雜環烷基； Q ^代或未經取代院基、經取代或未經取代雜烧 抑、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代 • 裱烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 經取代或未經取代雜芳基烷基； 環a為經〇-4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳 基； 各 R4 獨立地為鹵素、-CN、-N02、-OH、-SR8、-S(=〇)r9、 -S(=0)2R9，-NR10S(=O)2R9 ^ -S(=O)2N(R,0)2 > -C(=〇)r8 . • -〇C(=0)R9，-C02R10 > -N(R,0)2，-C( = 〇)N(R*〇)2 . -NRi°C(=〇)Ri。、_NR丨。C(=〇)〇Ri。、_nri〇c(=〇)n(r10)2、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環院基、或經取代或未經取代雜環院農. g R 為Η或經取代或未經取代烷基； R 為經取代或未經取代烧基、經取代或未柄 取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或 經取代或未經取代雜芳基； 151508.doc -59- 201118095 各獨立地為Η、經取代或未經取•基、經取 代或未經取代環烷基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 個R與其所連接之原子一起形成雜環； 環Β為經R5取代之芳基或雜芳基； 各 R5 獨立地為齒素、-CN、_N〇2、_〇H、_sr8、s(=〇)r9、 -S(=〇)2r9 ^ NR10S(=〇)2R^ . -S(=〇)2N(R^)2 , .c(=〇)R* . -〇C(=〇)R9、_C〇2Ri。、_N(R,Q)2、_c㈣肩 Ri%、 -ni^ch^r丨〇、_NR如0)ORl〇、_顺义(=〇)寧,v 經 取代或未經取代烧纟、經取代或未經取代炫氧 基經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； r 為 0-8。 -在-實施例中，提供UX化合物，其中Q為經取代或未 經取代烷基。在另一實施例中，提供式Ιχ化合物，其中q 為經取代烷基。在另一實施例中，提供式Ιχ化合物，其中 Q為未經取代烷基。在另一實施例中，提供式以化合物， 其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜 環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環 烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未 經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經 取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。 在一些實施例中’本文提供具有式χ結構之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或Ν-氧化物： 15150S.doc •60· 201118095 R6
其中： w 為一鍵； R 為Η ; R7為
環烷基或雜環烷 環τ為經R3及R4取代之芳基、雜芳基 基；
R3 ^經取代或未經取㈣基、經取代或未經取代雜芳 :、經取代或未經取代環縣、或經由碳原子連接至 %、T之經取代或未經取代雜環烷基； :i取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷 =、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代 衣烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 、'二取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 151508.doc -61 · 201118095 經取代或未經取代雜芳基烷基； 代芳基或雜 芳 環A為經0_4個R4取代之經取代或未經取 基； 合K獨立地為函素、·CN、初2、_〇h、Sr8、_s(,9、 -s(=o)2r9、-nr1qs(=o)2r9、-s(=o)2n(r、、_c(=0)r8 -〇C(=〇)r9，-c〇2r>〇 . -N(R10)2 > -C(=〇)N(r,0)2 ^ -NR10C(=〇)R1。、_NR%(,Rl。、视>q)n(r1 v ^ 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未2取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； r8 為H或經取代或未經取代烷基； r9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經 取代環烷基、經取代或未經取代芳基、戋 經取代或未經取代雜芳基； 各R】0獨立地為Η、、經取代或未經取代燒基、經取 代或未經取代環烷基、經取代或未經取代 芳基、或經取代或未經取代雜芳基，或兩 個R1G與其所連接之原子一起形成雜環；
S 為 0-4 ; 環B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各 R5 獨立地為齒素、_CN、·Ν〇2、·0Η、sr8、_s(=〇)R9、 -S(=〇)2R9、NR>〇)2R9、_s(=〇)2N(RlG)2、c(=〇)R8、 •〇C(=〇)R9、C〇2Ri、,，2、c(=〇)n(r，2、 -NR1〇C(=〇)R»〇 , .NR-C(=〇)〇r«〇 , .NR-C(=〇)N(rI〇)2 . # I51508.doc •62· 201118095 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代貌氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環院基、或經取代或未經取代雜環烧美. Γ 為 0-8。 在一實施例中，提供式X化合物，其中Q為經取代或未 經取代烷基。在另一實施例中，提供式χ化合物，其中q 為經取代烷基。在另一實施例中，提供式X化合物，其中 • Q為未經取代烷基。在另一實施例中，提供式X化合物， 其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜 環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環 烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未 經取代芳S、經取代或未經取r芳基㈣、經#代或未經 取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。 在一些實施例中，本文提供具有式XI結構之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或Ν_氧化物： 、
式XI 其中： W 為 N-Rla ;
Rla為Η或經取代或未經取代烧基； 151508.doc -63- 201118095 Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷 基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代 環院基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 ’盈取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 或經取代或未經取代雜芳基烷基； 環β為經R5取代之芳基或雜芳基； 各 R5 獨立地為鹵素、-CN、_n〇2、_〇H、_sr8、_s(=〇)r9、 -S(=0)2R9 > NR10S(=〇)2R9 > -S(=〇)2N(R10)2 , -C(=〇)R8 , -0C(=0)W、_c〇2Rl。、·Ν(κ1〇)2、_c(=〇)N(Rl〇)2、 撕 10C(=〇)R1〇、_NRi〇C(=0)〇Rl〇、视1〇c(=〇)N(Rl〇)2、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧 基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取 代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基： r 為 0-8 ; R6 R7 為H、函素、-CN、_OH'經取代或未經取代烷基、經 取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷 基、-N(R1G)2、經取代或未經取代環烷基、經取代或 未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基. 為H、鹵素、-CN、·〇Η、醯基、經取代或未經取代烧 基、經取代或未經取代烷氧基、_c( = 〇)n(r1(^、 «。、、經取代或未經取代雜烧基、經取 代或未經取代職基、經取代或未經取代雜環絲、經 取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。 151508.doc -64 - 201118095 ^一貫^中，提供式XI化合物，纟中Q為經取代或未 :取代烷基。在另一實施财’提供式幻化合物 為經取代烧基。在另-實施例中，提供式现合物 2未經取代燒基。在另—實施財，提供式取合物， :中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未 %燒基、經取代或未經取代環院基、經取代或未經取：： 烧基烧基、經取代或未經取代雜環烧基炫基、經取代或未
= '芳基、經取代或未經取代芳基燒基、經取代或未經 Γ雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。
式XII 其中
各Υ、Υ4 及 Υ5 獨立地為 N_Rla、Cr1r2、s〇2 或c = 〇 R為Η或經取代或未經取代烧基； 及R各自獨立地為Η或經取代或未經取代烷基。 些實施例中’式XI化合物具有式XIII結構：
151508.doc -65- 201118095 在一些實施例中，式XI化合物具有式χΙν結構：
其中： Ρ為 1、2或 3 ; # R及R各自獨立地為Η或經取代或未經取代烷基；或尺〗及 R2與其所連接之碳一起形成C3_C6環烷基環。 在式XVI之一些實施例中，環A為雜芳基環。在式χνι之 一些實施例中，環A為芳基環。在式χνι之一些實施例 中，環A為雜環烷基環。在式XVI之一些實施例中，環a為 環烷基環。 在一些實施例中，式XI化合物具有式XV結構：
式XV 其中： 各 Y3、Y4 及 Y5 獨立地為 N_R“、cr1r2、s〇AC==〇 ; 151508.doc •66- 201118095 尺13為1·!或經取代或未經取代;基. R及R2各自獨立地為Η或經取代或未經取代烷基。 在一些實施例中，式XI化合物具有式XVA、式XVB、式 XVC或式XVD結構：
式XVA (R4)s
、(R4)s R6
式xvc
式XVB
其中： 各R獨立地為H、画素、經取代或未經取代炫基、經取 代或未經取代烷氡基，或兩個R11與其所連接之碳 原子一起形成c=〇 ;且 k 為 1 -4。 在另一態樣中，提供一種具有以下結構之化合物：
151508.doc • 67 - 201118095
151508.doc -68 - 201118095
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151508.doc ·75· 201118095
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】5J508,(j〇c -82· 201118095
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;或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N- 氧化物。
在一些貫施例中’ PAK抑制劑為小分子。如本文所提及 之「小分子」為尺寸小於約5千道爾頓（kil〇dalt〇n，kDa)之 有機分子。在一些實施例中，小分子小於約4 kDa、3 kDa、 約2 kDa或約1 kDa。在一些實施例中，小分子小於約800 道爾頓（dalton，Da)、約 600 Da、約 500 Da、約 400 Da、 約300 Da、約200 Da或約100 Da。在一些實施例中，小分 子小於約 4000 g/mol、小於約 3000 g/mol、2000 g/mol、小 於約 1500 g/mol、小於約 1000 g/m〇l、小於約 800 g/mol或 151508.doc 91 201118095 小於約500 g/mol。在一些實施例中，小分子為非聚合的β 通常，小分子並非蛋白質、多肽、聚核苷酸、募核苷酸、 多醣、醣蛋白或蛋白聚糖，但包括具有至多約4〇個胺基酸 之肽。小分子之衍生物係指與原始小分子共有相同結構核 心，但係自原始小分子經由一系列化學反應而製備的分 子。列舉一例，小分子之前藥為彼小分子之衍生物。小分 子之類似物係指與原始小分子共有相同或類似結構核心， 且經由與原始小分子類似或相關之途徑或技術公認之變化 而合成的分子。 _ 在某些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個對掌 性中心。因而，本文預期所有立體異構體。在多個實施例 中，本文所述之化合物係以光學活性形式或外消旋形式存 在。應瞭解，本文所述之化合物涵蓋具有本文所述之治療 上有用之性質的外消旋形式、光學活性形式、區位異構形 式及立體異構形式或其組合。光學活性形式之製備係以任 何適合方式達成，包括(作為非限制性實例)由再結晶技術 解析外/肖％形式’自光學活性起始物人 成，或使用對掌性固定相進行層析分離。在一丄： 中，利用-或多種異構體之混合物作為本文所述之治療性 化合物。在某些實施例中，本文所述之化合物含有-或多 士掌1·生中、此等化合物係由任何方式製備，包括對映 接構性選擇性合成法及/或分離對映異構體及/或非對映異 1 鼻體之混合物。化合物及其異構體之解析係由任何方式達 包括(作為非限制性實例)化學處理、酶處理、分步結 151508.doc 92· 201118095 晶、蒸館、層析及其類似方式。 在多個實施例t ’本文所述之醫藥學上可接受之鹽包括 (作為非限制性實例μ肖酸鹽、氯化物、漠化物 '填酸鹽、 硫S义鹽、乙酸鹽 '六氟磷酸鹽、擰檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯 甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、續基水楊酸鹽、順丁稀二酸 鹽、月桂酸鹽 '蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒 石駄鹽、安索酸鹽（ams〇nate)、雙羥萘酸鹽（口础⑽⑷、對 • 甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及其類似鹽。此外，醫藥學上可接 受之鹽包括（作為非限制性實例）鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂 鹽）、鹼金屬鹽（例如鈉依賴性鹽或鉀鹽）、銨鹽及其類似 鹽。 本文所述之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中 -或多個原子經原子序數相同，但原子質量或質量數不同 於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。適 於納入本文所述化合物中之同位素之實例包括且不限於 • 2H、3H、1,C、13C、14C、hC1、UF、叫、125l、】3N、 N 〇 〇、 0、32P、35S或其類似物。在一些實施例 中，經同位素標記之化合物適用於藥物及/或受質組織分 佈研究中。在—些實施例中，經諸如氣之較重同位素取代 因代謝穩定性較高而提供某些治療優勢（例如活體内半衰 期延長或劑量需求降低）。在一些實施例中，經諸如"c、 F、150及N之正電子發射同位素取代適用於檢查受質受 體佔有率之正電子發射斷層攝影（pET)研究中。經同位素 標記之化合物係使用經同位素標記之適當試劑替代其他情 151508.doc -93- 201118095 況下所採用之未經標記試劑，經由任何適合方法或製程來 製備。 本文所述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物 係使用本文所述及如例如以下文獻中所述之技術及物質來 合成：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第 1-17卷（John Wiley and Sons，1991) ; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第 1-5卷及增刊（Elsevier Science Publishers，1989) ; Organic Reactions,第 1_40卷（John Wiley
and Sons, 1991) ； Larock's Comprehensive Organic
Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) ； March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第 4版（Wiley 1992); Carey及 Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第 4 版，A 卷及 B 卷（Plenum 2000，2001);及 Green 與 Wuts， PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 第 3版 (Wiley 1999)(所有文獻之揭示内容皆以引用的方式併入）。 藉由使用適當試劑及條件來修改製備如本文所述之化合物 的一般方法，以引入如本文提供之式中所存在之各個部 分。利用以下合成方法作為指導。 本文所述之化合物係使用任何適合程序，以可自商業來 源獲得或使用本文所述程序製備之化合物為起始物來合 成。 藉由親電子試劑與親核試劑反應而形成共價鍵 使用各種親電子試劑及/或親核試劑對本文所述之化合 物進行改質以形成新穎官能基或取代基。題為「共價鍵及 151508.doc •94- 201118095 其前驅體之實例」的表A列出共價鍵及產生該等共價鍵之 前驅官能基的所選非限制性實例。表A用作可用於得到共 價鍵之親電子試劑與親核試劑組合之種類的導則。前驅官 能基展示為親電子基團及親核基團。 表A:共價鍵及其前驅體之實例
鼻償鍵產物 、 說核試劑，::飞' y : 羧醯胺 活化醋 胺/苯胺 羧醯胺 醯基疊氮化物 胺/苯胺 羧醯胺 醢基齒化物 胺/苯胺 酯 醯基齒化物 醇/酚 酯 醢基腈化物 醇/酚 羧醯胺 醯基腈化物 胺/苯胺 亞胺 醛 胺/苯胺 腙 醛或酮 肼 肟 醛或酮 經胺 烧基胺 烷基齒化物 胺/苯胺 酯 烧基ii化物 羧酸 硫醚 烧基南化物 硫醇 烧基鹵化物 醇/酚 硫醚 烷基磺酸鹽 硫醇 酯 貌基確酸鹽 羧酸 烷基磺酸鹽 醇/酚 酯 酐 醇/盼 羧醯胺 酐 胺/苯胺 硫酚 芳基ii化物 硫醇 芳基胺 芳基化物 胺 硫醚 氮丙咬 硫醇 蝴酸酯 蝴酸鹽 二醇 羧醯胺 羧酸 胺/苯胺 酯 羧酸 醇 肼 醯肼 羧酸 iV-醯基脲或酐 碳化二亞胺 羧酸 酯 重氮烷烴 羧酸 硫醚 環氧化物 硫醇 硫醚 齒乙酿胺 硫醇 胺基三嗪 鹵三嘻 胺/苯胺 三。秦基醚 鹵三。秦 醇/酚 脒 醯亞胺基S旨 胺/苯胺 脲 異氰酸酯 胺/苯胺 151508.doc -95- 201118095 共價鍵產物 親電子試劑 親核試劑 胺基曱酸酯 異氰酸酯 醇/酚 硫脲 異硫氰酸酯 胺/苯胺 硫醚 順丁烯二醯亞胺 硫醇 亞磷酸酯 胺基磷酸酯 醇 碎烧基驗 矽烷基齒化物 醇 烷基胺 磺酸酯 胺/苯胺 硫醚 磺酸酯 硫醇 酯 磺酸酯 羧酸 鍵 磺酸酯 醇 磺醯胺 磺醯基ii化物 胺/苯胺 磺酸酯 磺醯基齒化物 酚/醇 保護基之使用 在所述反應中，當最終產物中需要反應性官能基，例如 羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基時，必需保護此等反應 性官能基，以免其不合需要地參與反應。保護基用於將一 些或所有反應性部分封端且防止此等基團參與化學反應直 至移除保護基為止。在一些實施例中，預期各保護基可由 不同方式移除。在完全不同之反應條件下裂解之保護基滿 足差異性移除之需求。 在一些實施例中，保護基係由酸、鹼、還原條件（諸如 氫解）及/或氧化條件來移除。諸如三苯甲基、二曱氧基三 苯甲基、縮醛及第三丁基二甲基矽烷基之基團對酸不穩 定，且用於在經Cbz基團（其可藉由氫解而移除）及Fmoc基 團（其對鹼不穩定）保護之胺基存在下保護羧基及羥基反應 性部分。在經諸如胺基甲酸第三丁酯基之酸不穩定基團或 經對酸與鹼均穩定但可水解移除之胺基甲酸酯基封端之胺 存在下，用諸如（但不限於）甲基、乙基及乙醯基之鹼不穩 定基團將羧酸及羥基反應性部分封端。 151508.doc -96- 201118095 在一些實施例中，用可水解移除之保護基（諸如苄基）將 羧酸及羥基反應性部分封端，而用鹼不穩定基團（諸如 Fmoc)將能夠與酸進行氫鍵結之胺基封端。藉由使羧酸反 應性部分轉化成如本文所例示之簡單酯化合物（包括轉化 成烧基酯）而加以保護’或用可氧化移除之保護基（諸如 2,4-二曱氧基苄基）將羧酸反應性部分封端，而用對氟化物 不穩定之胺基甲酸矽烷酯基將共同存在之胺基封端。
稀丙基封端基在酸保護基及驗保護基存在下適用，因為 烯丙基封端基穩定且隨後可經由金屬或冗酸催化劑加以移 除。舉例而言’在酸不穩定胺基曱酸第三丁酯或驗不穩定 乙酸胺保護基存在下，用Pd〇催化之反應來脫除經烯丙基 封端之叛酸的保護基。另一形式之保護基為化合物或中間 物所連接之樹脂。只要殘基與樹脂連接，彼官能基即被封 端且不會反應。一旦自樹脂釋放，官能基即可用於反鹿。 通常’封端基/保護基係選自：
151508.doc • 9Ί · 201118095 其他保護基以及適用於保護基產生及其移除之技術的詳 細描述於以下文獻中加以描述：Greene及Wuts，Protective
Groups in Organic Synthesis，第 3 版 John Wiley & Sons， New York, NY, 1999，及 Kocienski，Protective Groups， Thieme Verlag，New York，NY，1994，該等文獻之揭示内容 以引用的方式併入本文中。 某些定義 如本文所用之術語「治療」包括達成治療效益及/或預 防效益。治療效益欲包括根除或改善所治療之潛在病症或 病狀。舉例而言’在患有亨廷頓氏病之個體中，治療效益 包括減輕或部分及/或完全阻止疾病進程，或部分或完全 逆轉該疾病。又，治療效益係藉由根除或改善一或多種與 潛在病狀相關之生理或心理症狀來達成，以使得儘管患者 仍受病狀影響，但在患者中觀測到有所改善。舉例而言， 在罹患癲癇症之個體中，治療效益包括減輕或部分及/或 完全阻止癲癇發作，或降低癲癇發作之頻率。治療之預防 效益包括預防病狀，延遲病狀之進程，或減少病狀發生之 可能性。如本文所用之「治療」包括預防。 如本文利之片語「異常棘尺寸」係、指與⑽病症相關 之樹突棘體積或樹突棘表面積（例如棘頭及/或棘頸之體積 或表面積）相對於同年齡之正f個體（例如小鼠、大鼠或人 類）之相同腦區域（例如CA1區、前額葉皮質）中的棘體積或 表面積有顯著偏差；此等異常酌情由包括例如組織樣本、 相關動物模型、事後分析或其他模型系統之方法來確定。 151508.doc -98· 201118095 :棘形態」或「異常棘形態」係指與CNS病 症相關之樹突棘形狀、體積、表面積、長度、寬 頸部直徑）、棘頭直徑、棘頭體積、棘頭表面又 只 禪项表面積、献 又、成熟棘與未成熟棘之比率、棘體積與棘長度之 或其類似形態，相對於回玍私> τ a, ^ '、 f於同年齡之正常個體(例如小鼠、大 鼠或人類)之相同腦區域中所觀測到的樹突棘形狀、體 積、表面積、長度、寬度(例如頸部直徑)、棘密 孰
棘與未成熟棘之比率、棘體穑斑M " 成"，、 …手㈣積與棘長度之比率或其類似形 〜 、$ ’此等異常或缺陷酌情由包括例 相關動物模型、事後分菥Α 、. Λ樣本 爭傻刀析或其他模型系統之方法來確定。 片語「異常棘功能」或「缺陷性棘功能」係指經歷與 S病症相關之隨刺激所產生形態或功能變化(例如在活化 AMPA及/或NMDA受體之後、⑽、ltd等）之樹突棘相較 於^年齡之正常個體之相同腦區域中的樹突棘有缺陷。棘 功此之「缺陷」包括例如樹突棘可塑性降低(例如樹突棘 T :或樹犬棘中之肌動蛋白(ad啦排發生異常小變化)或 樹犬可塑性之程度過度（例如樹突棘形態或樹突棘中之肌 動蛋白重排發生異常大變化）。此等異常或缺陷酌情由包 括例如組織樣本、相關動物模型、事後分析或其他模型系 統之方法來確定。 片洁「異常棘活動力」係指與CNS病症相關之樹突棘的 :動相較於同年齡之正常個體之相同腦區域中的樹突棘顯 从i陵或較决。棘形態（例如棘長纟、密&或其類似形態） 或大觸可塑性或突觸功能（例如ltp、ltd或其類似功能）或 I51508.doc -99· 201118095 棘活動力之任何缺陷在任何腦區域中發生，包括例如額葉 皮質、海馬體、扁桃體、CA1區、前額葉皮質或其類似區 域。此等異常或缺陷酌情由包括例如組織樣本、相關動物 模型、事後分析或其他模型系統之方法來確定。 如本文所用之片語「生物活性」係指在生物系統及/或 生物體中具有活性之任何物質的特徵。舉例而言，在投與 生物體時對彼生物體具有生物效應之物質被視為具生物活 性。在特定實施例十，當某一蛋白質或多肽具生物活性 時，共有該蛋白質或多肽之至少一種生物活性的該蛋白質 或多肽之一部分通常稱為「生物活性」部分。 如本文所述之CNS病症為可影響脊髓或腦之病症。僅舉 例而言，CNS病症包括精神分裂症、精神病症、分裂情感 性精神障礙、類精神分裂症、㈣海默氏病、年齡相關之 認知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金 森氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、χ脆折、瑞 特氏症候群、安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、自閉 症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤【'神經纖維瘤π、結節 性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力遲 鈍、唐氏症候群 '尼曼-匹克二氏病、海綿狀腦炎、拉弗 拉病、楓糖渡尿病、母體苯酮尿症、非典型苯_尿症、廣 泛性焦慮症、特納症候群、羅威症候群、強迫症、恐慌 症、恐懼症、創傷後壓力症、神經性厭食症及神經性貪食 症0 如本文利之智力遲鈍為—種特徵為認知功能顯著受損 151508.doc .100- 201118095 :=行為有缺陷之病症。僅舉例而言，智力遲鈍為唐 氏症候群、胳兒酒精症候群、克萊恩費特氏症候群 =甲狀腺功能低下、威廉氏症候群、史♦歐症候群普 、一氏症候群、費倫_麥克德米德症候群、莫厄特-威爾遜 症候群 '纖毛病變或羅威症候群。 ’、 如本文利之術語「皮質下癡呆症」料與亨 相關之症狀(例如，諸如計劃、認知靈活性1象思唯， =獲取4始適當行動、抑制Μ行動之執行功能方面 '陷’ 5己憶缺失’諸如短期記憶缺失、長期記憶缺失、 間歇性（某人之生活記憶）、程序性（如何進行某—活動之身 體記憶)及工作記憶及其類似記憶的缺失)。在—些情況 下’藉由神經心理或行為測試來鐘別、監測或診斷「向癡 :症發展之進程」。在其他情況下，藉由神經成像或腦部 掃描來鑑別、監測或診斷「向癡呆症發展之進程」。 =本文所用之術語「有效量」為在全身投與時足以實現 f益或所要結果(諸如有益或所要臨床結果)或實現認知、 «己隱、心境增強或其他所要效果的量。有效量亦為產生預 量例如延遲、減少或消除與CNS病症相關之病 理病狀或不合需要之病狀出現的量。有效量視情況以一或 :人杈藥來投與。就治療而言，本文所述組合物之「有效 曰」為足以緩和、減輕、改善、穩定、逆轉或減緩CNS病 J (例如向癡呆症發展之認知衰退、智力遲純或其類似病 症1之進权的量。「有效量」包括任何PAK抑制劑單獨或與 或夕種用於治療疾病或病症之藥劑聯合使用的量。如本 151508.doc -101 · 201118095 文所述之治療劑之「有效量」將由患者之主户 σ晋師或其他 邊療護理提供者來確定。影響治療有效量之 μ京將包括 ΡΑΚ抑制劑之吸收概況（例如其攝入腦中之速 )自疾病 起始以來所歷經之時間，及所治療個體之年齡、 7、身體狀 況、其他疾病病況之存在及營養狀況。另外，患者接典之 其他藥物，例如與ΡΑΚ抑制劑組合使用之抗抑鬱藥，通常 將影響欲投與之治療劑之治療有效量的確定。
如本文所用之術語「抑制劑」係指能夠抑制（包括部分 抑制或立體異位抑制）標靶分子（例如p21活化激酶）之一 2 多種生物活性的分子。抑制劑例如藉由降低或遏制標靶分 子之活性及/或降低或遏制信號轉導而起作用。在_些實 包例中本文所述之PAK抑制劑使得一或多種pak實質上 完全受抑制。在一些實施例中，片語「部分抑制劑」係指 可例如藉由部分降低或遏制標靶分子之活性及/或部分降 低或遏制信號轉導而誘導部分反應的分子。在一些情況 下。卩为抑制劑模擬抑制劑之空間排列、電子性質或一些 2他物理化學及/或生物性質。在一些情況下，在較高ς 里之抑制劑存在下，部分抑制劑與該抑制劑競爭佔據標靶 刀子且相對於單獨抑制劑使得功效降低。在一些實施例 中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑為一或多種ρΑΚ之部分抑制 劑在一些實施例中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ之立 體異位調節劑°在-些實施例中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑 阻斷ΡΑΚ之P21結合域。在一些實施例中，本文所述之ρΑΚ 抑制劑阻斷ΡΑΚ之ATP結合位點。在一些實施例中，ρΑΚ 151508.doc 102· 201118095 抑制劑為「第II型」激酶抑制劑。在某一實施例中，ΡΑΚ 抑制劑穩定呈非活性構形之ΡΑΚ。在一些實施例中，ΡΑΚ 抑制劑穩定ΡΑΚ之「外DFG(DFG-out)」構形。 在一些實施例中，PAK抑制劑降低、消除及/或移除PAK 與其至少一種天然結合搭配物（例如Cdc42或Rac)之間的結 合。在一些情況下，PAK與其至少一種天然結合搭配物之 間的結合在不存在PAK抑制劑之情況下相比存在PAK抑制 劑之情況下較強（例如強90%、80%、70%、60%、50%、 40%、3 0%或20%)。或者或另外，PAK抑制劑例如藉由直 接結合於催化位點或藉由改變PAK之構形以使催化位點變 得對受質不可接近來抑制PAK之磷酸轉移酶活性。在一些 實施例中，PAK抑制劑抑制PAK使其至少一種靶受質（例如 LIM激酶l(LIMKl)、肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK)、皮質肌 動蛋白）或其自身磷酸化的能力。PAK抑制劑包括無機及/ 或有機化合物。 在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑增加樹突棘長 度。在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑減小樹突棘 長度。在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑增加樹突 頸部直徑。在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑減小 樹突頸部直徑。在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑 增加樹突棘頭部直徑。在一些實施例中，本文所述之PAK 抑制劑減小樹突棘頭部直徑。在一些實施例中，本文所述 之PAK抑制劑增加樹突棘頭部體積。在一些實施例中，本 文所述之PAK抑制劑減小樹突棘頭部體積。在一些實施例 151508.doc • 103 · 201118095 中’本文所述之PAK抑制劑增加樹突棘表面積。在一些實 施例中’本文所述之ΡΑΚ抑制劑減小樹突棘表面積。在一 些實施例中’本文所述之ΡΑΚ抑制劑增加樹突棘密度。在 一些實施例中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑減小樹突棘密度。 在一些實施例中，本文所述之ΡΑΚ抑制劑增加蕈形棘之數 目。在一些實施例甲，本文所述之ΡΑΚ抑制劑減少蕈形棘 之數目。
在一些實施例中，適於本文所述方法之ΡΑΚ抑制劑為直 接ΡΑΚ抑制劑。在一些實施例中，適於本文所述方法之 ΡΑΚ抑制劑為間接ρΑΚ抑制劑。在一些實施例中，適於本 文所述方法之ΡΑΚ抑制劑使ρακ活性相對於基礎ρΑΚ活性 水準下降約1.1倍至約100倍，例如相對於基礎活性下 降約1.2倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、2.〇倍、3 〇倍、5 〇倍、 6.0倍、7.0倍、8.5倍、9.7倍、1〇倍、12倍、14倍、15倍、 20倍、30倍、40倍、50倍、6〇倍、7〇倍、9〇倍、％倍或 約1.1倍至約100倍之間的任何其他量。在一些實施例中， ΡΑΚ抑制劑為可逆ΡΑΚ抑制劑。在其他實施例中，抑 制劑為不可逆ΡΑΚ抑㈣卜直接缝抑制劑視情況用於製 造用以治療CNS病症之藥劑。 在-些實施例中，用於本文所述方法之ρΑκ抑制劑針 ΡΑΚ活化之活體外ED5〇小於1〇〇 _(例如小於ι〇 _、小 5μΜ、#4μΜ、#3μΜ、#ΐμΜ、^〇8_ 小於0.6 μΜ、小於0.5 μΜ、小於〇4 _、小於〇3 _、 於 〇·2μΜ、小於 〇·1μΜ、小於 〇.〇8μΜ、小於 〇〇6_、 151508.doc -】04· 201118095 於 0.05 μΜ、小於 0.04 μΜ、小於 〇·03 μΜ、小於 〇.〇2 _ ' 小於0.01 μΜ、小於〇 〇〇99 μΜ、小於〇 〇〇98 μΜ、小於 0.0097 μΜ、小於 0.0096 μΜ、小於 0.0095 μΜ、小於 〇 〇〇94 μΜ、小於 0.0093 μΜ、小於 〇·〇0092 μΜ 或小於 〇 〇〇9〇 μΜ) 〇 在一些實施例中，用於本文所述方法之ρΑΚ抑制劑針對 ΡΑΚ活化之活體外ED”小於1〇〇 μΜ(例如小於丨〇 μΜ、小於 5 μΜ、小於4 μΜ、小於3 μΜ、小於i —、小於〇8 _、 小於0_6 μΜ、小於〇.5 μΜ、小於〇4 —、小於〇3 _、小 於0.2 μΜ、小於(Μ μΜ、小於〇()8.—、小於〇〇6 _、小 於 0.05 μΜ、小於 〇.〇4 μΜ、小於 〇〇3 _、小於 〇〇2 _、 小於0.01 μΜ、小於〇._9 _、小於〇_8 _、小於 0.0097 μΜ、小於 〇._6 μΜ、小於 〇 _5 _、小於請 ％ μΜ、小於0._3 μΜ、小於〇 〇〇〇92 _或小於〇侧 μΜ)。
如本文利之突觸功能係指突_遞及/或突觸可塑 性，包括突觸可塑性之穩定化。如本文所用之「突觸可塑 性之缺陷」或「異常突觸可塑性伤 2主」係4日在刺激彼突觸之後 的異常突觸可塑性。在一些實施例中 、 、 r 大·觸可塑性之缺陷 為LTP減小。在一此實施例中，空艇
； 一員她扒甲大觸可塑性之缺陷為LTD 增大。在一些實施例中，突觸 j丨王 < 缺陷為突觸可塑性 不穩定（例如波動、隨機增大或減小）。在—些情況下，突 觸可塑性之量度為LTP及/或L ' 次LiD(例如藉由Θ叢發刺激 (theta-burst stimulation)、針對 LTP夕古此 + T耵之向頻率刺激、針對 151508.doc •105- 201118095 LTD之低頻率（例如】Hz)刺激而誘導），及穩定化之後的 LTP及/或LTD。在一些實施例中’ LTP及/或LTD之穩定化 在任何腦區域發生，包括額葉皮質、海馬體、前額葉皮 質、扁桃體或其任何組合。 如本文所用之「突觸可塑性之穩定化」係指在誘導（例 如藉由Θ叢發刺激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低 頻率（例如1 Hz)刺激）之後LTP或LTD穩定。 「突觸傳遞之異常穩定化」（例如LTP4 LTD之異常穩定 化）係指在誘導範式（例如藉由Θ叢發刺激、針對LTP之高頻 率刺激、針對LTD之低頻率（例如1 Hz)刺激）之後不能建立 穩疋的突觸傳遞基線’或對經由藥理學或電生理學方式破 壞之易感性時段延長。 如本文所用之「突觸傳遞」或「基線突觸傳遞」係指正 常個體（例如未罹患CNS病症之個體）或針對正常個體之動 物模型所預測的EPSP及/或IPSP振幅及頻率、神經元興奮 性或群體尖峰（populati〇n spike)臨限值^如本文所用之 「異常突觸傳遞」或「缺陷性突觸傳遞」係指突觸傳遞相 較於正常個體或針對正常個體之動物模型所預測的突觸傳 遞有任何偏差。在一些實施例中，罹患CNS病症之個體具 有基線突觸傳遞之缺陷’其為基線突觸傳遞相較於正常個 體中或針對正常個體之動物模型所預測的基線突觸傳遞有 所減少。在一些實施例中，罹患CNS病症之個體具有基線 突觸傳遞之缺陷，其為基線突觸傳遞相較於正常個體中或 針對正常個體之動物模型所預測的基線突觸傳遞有所增 151508.doc 106· 201118095 加。 如本文所用之「感覺運動閘控」係例如藉由量 跳反應之前脈衝抑制^^^及/或習慣性來評估。在—歧駕 施例中，錢運動閘控之缺陷為錢運㈣控不足H 些實施例中，感覺運動閘控之缺陷為感覺運動閉控增|。-如本文所用之「異常突觸可塑性之正常化」係^患、 疑似患有或易患上CNS病症之個體，的異常突觸可塑：
與正常個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸可塑性 實質上相同之突觸可塑性程度變化。如本文所用之實質上 相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體之動物模型 所預測之突觸可塑性的約9〇%至約11〇%。在其他實施例 中’實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體 之動物模型所預測之突觸可塑性的約8〇%至約12〇%。在其 他實施例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個 體之動物模型所預測之突觸可塑性的約7〇%至約13〇%。如 本文所用之「異常突觸可塑性之部分正常化」係指罹患、 疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常突觸可塑性趨 向正常個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸可塑性 的任何變化。如本文所用之「部分正常化之突觸可塑性」 或「部为正*之突觸可塑性」為例如正常個體或自正常個 體之動物模型所預測之突觸可塑性的士約25〇/〇、±約35%、土 約45°/〇、士約55〇/〇、±約65%或±約75〇/〇。在一些實施例中， 當羅患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸 可塑性高於正常個體或自正常個體之動物模型所預測之突 151508.doc -107- 201118095 觸可塑性時，該異常突觸可塑性之正常化或部分正常化為 異常突觸可塑性減小。在一些實施例中，當羅患、疑似患 有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸可塑性低於正常 個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸可塑性時，該 二吊犬觸可塑性之正常化或部分正常化為異常突觸可塑性 曰大在-些實施例中，罹患、疑似患有或易患上⑽病 =之個體中之突觸可塑性的正常化或部分正常化為自不穩 疋（例如波動、隨機增大或減小）突觸可塑性向相較於正常 個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸可塑性為正常 (例如穩定）或部分正常（例如波動較小）的突觸可塑性變 化。在-些實施例中，罹患、疑似患有或易患上⑽病症 之：體中之突觸可塑性的正常化或部分正常化為自非穩定 化突觸可塑性向相較於正常個體或自正常個體之動物模型 所預測之突觸可塑性為i常（例如穩幻或部分正常（例如部 分穩定）的突觸可塑性變化。 如本文所用之「異常基線突觸傳遞之正常化」係指罹 患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常基線突觸 傳遞向與正常個體或自正常個體之動物模型所預測之基線 突觸傳遞實質上相同之基線突觸傳遞水準變化。如本文所 用之實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體 之動物模型所預測之基線突觸傳遞的約9〇%至約1丨。在 其他實施例中，實質上相同意謂例如正常個體中所量測或 自正常個體之動物模型所預測之基線突觸傳遞的約至 約120%。在其他實施例中，實質上相同意謂例如正常個 151508.doc •108· 201118095
體中所量測或自正常個體之動物模型所預測之基線突觸傳 遞的約70%至約130°/(^如本文所用之「異常基線突觸傳遞 之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之 個體中的異常基線突觸傳遞趨向正常個體或自正常個體之 動物模型所預測之基線突觸傳遞的任何變化。如本文所用 之「部分正常化之基線突觸傳遞」或「部分正常之基線突 觸傳遞」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模型 所預測之基線突觸傳遞的土約25%、土約35%、土約45%、土 約55%、土約65%或土約750/〇。在一些實施例中，當罹患、 疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常基線突觸傳遞 高於正常《或自正常個體之動物模型所預測之基線突觸 傳遞時’該異常基線突觸傳遞之正f化或部分正常化為異 常基線突觸傳遞減少。在—些實施例中，#罹患、疑似患 有或易患上CNS病症之個體中之異常基線突觸傳遞低於正 常個體或自正常個體之動物描并】& = ®之動物核型所預測之基線突觸傳遞 時，該異常基線突觸傳遞之正常化或部分正常化為異常基 線突觸傳遞增加。在—此眚始你丨士 例中，罹患、疑似患有或易 患上CNS病症之個體中之其娩如 ^之基線X觸傳遞的正f化或部分正 常化為自不穩定（例如波動、卩韦地 遞向相較於正常個體或自正常個體9之動或物基線突觸傳 線突觸傳遞為正常（例如穩定）或部分正^所預測之基 的基線突觸傳遞變化。在-些實施例中，罹V:較小) 或易患上CNS病症之個體 ，。、疑似患有 <邱八正當彳卜盔a t 基線突觸傳遞的正常化 或。P刀正“匕為自非穩定化 峒得遞向相較於正常個 151508.doc -109- 201118095 體或自正常個體之動物模型所預測之基線突觸傳遞為正常 (例如穩>〇或部分正常（例如部分穩定）的基線突觸傳遞變 化。 、如本文所用之「異常突觸功能之正常化」係指羅患、疑 2患有或易患上c N S病症之個體中的異常突觸功能向與正 常個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸功能實質上 相同之突觸功能水準變化。如本文所用之實質上相同意謂 Ή如正$個體中或自正常個體之動物模型所預測之突觸功 能的約90%至約11G%e在其他實施例中，實f上相同意謂 例如正*個體中或自正常個體之動物模型所預測之突觸功 能的約祕至約12G%。在其他實施例中，實f上相同意謂 例如正常個體中或自正f個體之動物模型所預測之突觸功 能的約7G%至約13G%。如本文所用之「異常突觸功能之部 分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體 中的異常突觸功能趨向正常個體或自正常個體之動物模型 所預測之突觸功能的任何變化，如本文所用之「部分正常 化之突觸功能」或「部分正常之突觸功能」為例如正常個 體所量測或自正常個體之動物模型所預測之突觸功能的土 約 25〇/。、±約35%、土約 45%、±約55%、±約65%或士約 75%。在一些實施例中，當罹患、疑似患有或易患上cNs 病症之個體中之異常突觸功能高於正常個體或自正常個體 之動物模型所預測之突觸功能時，該異常突觸功能之正常 化或部分正常化為異常突觸功能降低。在一些實施例中， 當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸 I51508.doc -110- 201118095 功能低於正常個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸 功能時，該異常突觸功能之正常化或部分正常化為異常突 觸功能提高。在一些實施例中，罹患、疑似患有或易患上 CNS病症之個體中之突觸功能的正常化或部分正常化為自 不穩定（例如波動、隨機提高或降低）突觸功能向相較於正 常個體或自正常個體之動物模型所預測之突觸功能為正常 (例如穩定）或部分正常（例如波動較小）的突觸功能變化。 在-些實施例中，罹患、疑似患有或易患上⑽病症之個 體中之異常突觸功能的正常化或部分正常化為自非穩定化 突觸功能向相較於正常個體或自正常個體之動物模型所預 測之突觸工力能為正常（例如穩定）或部分正常（例如部分穩 定）的突觸功能變化。 如本文所用之「異常長期增強（LTp)之正常化」係指羅 患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常向與 正常個體或自正常個體之動物模型所預測之咖實質上相 同之LTP水準變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正 常個體中或自正常個體之動物模型所預測之LTp的約㈣ 至約祕。在其他實施例中，實質上相同意謂例如正常個 體中或自正常個體之動物模型所預測之LTP的約80%至約 12〇%。在其他實施例中’ f質上相同意謂例如正常個體 中或自正常個體之動物模型所預測之LTP的約7 〇 %至約 議。如本文所用之「異常咖之部分正常化」係指羅 患 '疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常Up趨向 正常個體或自正常個體之動物模型所預測之咖的任何變 151508.doc 201118095 化。如本文所用之「部分正常化之LTP」或「部分正常之 LTP」為例如正常個體所量測或自正常個體之動杨模型所 預測之LTP的土約25%、士約35%、士約45%、士約55%、土約 65%或士約750/〇。在一些實施例中，當罹患、疑似患有或易 患上CNS病症之個體中之異常ltp高於正常個體或自正常 個體之動物模型所預測之LTP時，該異常LTP之正常化或 部为正㊉化為異常LTP減小。在一些實施例中，當罹患、 疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTP低於正常 個體或自正常個體之動物模型所預測之LTp時，該異常 LTP之正常化或部分正常化為異常LTp增大。在一些實施 例中’罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之LTP 的正常化或部分正常化為自不穩定（例如波動、隨機增大 或減小）LTP向相較於正常個體或自正常個體之動物模型所 預測之LTP為正常（例如穩定）或部分正常（例如波動較小）的 LTP變化。在一些實施例中，罹患、疑似患有或易患上 CNS病症之個體中之異常LTP的正常化或部分正常化為自 非穩定化LTP向相較於正常個體或自正常個體之動物模型 所預測之LTP為正常（例如穩定）或部分正常（例如部分穩定） 的LTP變化。 如本文所用之「異常長期壓抑（LTD)之正常化」係指罹 患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常ltd向與 正常個體或自正常個體之動物模型所預測之LTD實質上相 同之LTD水準變化。如本文所用之實f上相同意謂例如正 常個體中或自正常個體之動物模型所預測之㈣的約9〇% 151508.doc •112· 201118095 至約110%。在其他實施例中，實質上相同意謂例如正常個 體中或自正常個體之動物模型所預測之LTD的約80%至約 120%。在其他實施例中，實質上相同意謂例如正常個體 中或自正常個體之動物模型所預測之LTD的約70%至約 13〇%。如本文所用之「異常LTD之部分正常化」係指羅 患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常LTD趨向 正常個體或自正常個體之動物模型所預測之LTD的任何變 φ 化。如本文所用之「部分正常化之LTD」或「部分正常之 LTD」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模型所 預測之LTD的土約25%、士約35%、士約45%、士約55%、土約 65%或±約75%。在-些實施例中’當罹患、疑似患有或易 患上CNS病症之個體中之異常LTD高於正常個體或自正常 個體之動物模型所預測之LTD時，該異常LTD之正常化或 部分正常化為異常LTD減小。在一些實施例中，當罹患、 疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTD低於正常 φ 個體或自正常個體之動物模型所預測之LTD時.，該異常 LTD之正常化或部分正常化為異常LTD增大。在一些實施 例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之ltd 的正常化或部分正常化為自不穩定（例如波動、隨機增大 或減小）LTD向相較於正常個體或自正常個體之動物模型所 預測之LTD為正常（例如穩定）或部分正常（例如波動較小）的 LTD變化。在一些實施例中，，隱患、疑似患有或易患上 CNS病症之個體中之異常LTD的正常化或部分正常化為自 非穩定化LTD向相較於正常個體或自正常個體之動物模型 151508.doc -113- 201118095 正常（例如部分穩定） 所預測之LTD為正常（例如穩定）或部分 的LTD變化。 如本文所用之「異常感覺運動間控之正常化」係指羅 患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常感覺運動 閘控向與正常個體或自正常個體之動物模型所預測之感覺 運動閘控實質上相同之感覺運動閘控水準變化。如本文所 用之實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物 模型所預測之感覺運動閘控的約9〇%至約u〇%。在其他實 施例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之 動物模型所預測之感覺運動閘控的約8〇%至約l2〇D/(^在其 他實施例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個 體之動物模型所預測之感覺運動閘控的約7〇%至約13〇%。 如本文所用之「異常感覺運動閘控之部分正常化」係指罹 患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常感覺運動 閘控趨向正常個體或自正常個體之動物模型所預測之感覺 運動閘控的任何變化。如本文所用之「部分正常化之感覺 運動閘控」或「部分正常之感覺運動閘控」為例如正常個 體所量測或自正常個體之動物模型所預測之感覺運動閘控 的土約 25%、士約 35%、土約 45%、士約 55%、士約 65% 或土約 75%。在一些實施例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS 病症之個體中之異常感覺運動閘控高於正常個體或自正常 個體之動物模型所預測之感覺運動閘控時，該異常感覺運 動閘控之正常化或部分正常化為異常感覺運動閘控減小。 在一些實施例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之 151508.doc 114 201118095
個體中之異常感覺運動問控低於正常個體或自JL常個邮之 動物模型所制之錢運動閘料，該異㈣覺運動=控 =正常化或部分正常化為異常感覺運動閘控增大。在―: 實施例中，羅患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中： 感覺運動閘控的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波 動、隨機增大或減小）感覺運動閘控向相較於正常個體或 自正常個體之動物模型所預測之感覺運動閘控為正常（例 如穩疋）或部分正常（例如波動較小）的感覺運動閘控變化。 在-些實施例中’ 患、疑似患有或易患上CNS病症之個 體中之異常感覺運動閘控的正常化或部分正常化為自非穩 定化感覺運動閘控向相較於正常個體或自正常個體之動物 模型所預測之感覺運動閘控為正常（例如穩定）或部分正常 (例如部分穩定）的感覺運動閘控變化。 如本文所用之核酸序列「表現」係指以下一或多個事 件：（1)自DNA序列產生RNA模板（例如藉由轉錄）；（2)加工 RNA轉錄物（例如藉由拼接、編輯、形成5,帽及/或形成 端）；（3)使RNA轉譯至多肽或蛋白質中；（4)對多肽或蛋白 質進行轉譯後修飾。 如本文所用之術語「PAK多肽」或「PAK蛋白質」或 「PAK」係指屬於P21活化絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族之 蛋白質。此等蛋白質包括哺乳動物PAK同功異型物，例如 第I組PAK蛋白質（有時稱為a組PAK蛋白質），包括pAK1、 PAK2、PAK3，以及第π組PAK蛋白質（有時稱為b組pAK蛋 白質），包括PAK4、PAK5及/或ΡΑΚό。PAK多肽或pAK蛋 151508.doc -115- 201118095 白質亦包括低等真核生物同功異型物，諸如酵母 Ste20(Leberter等人 1992，EMBO J·，11:4805;以引用的方 式併入本文中）及/或網柄菌（Dictyosielium)單頭肌凝蛋白I 重鏈激酶（Wu 等人 1996, J. Biol. Chem.，271:31787 ;以引用 的方式併入本文中）。PAK胺基酸序列之代表性實例包括 (但不限於）人類PAKl(GenBank寄存編號AAA65441)、人類 PAK2(GenBank 寄存編號 AAA65442)、人類 PAK3(GenBank 寄存編號AAC36097)、人類PAK4(GenBank寄存編號
NP_005875 及 CAA09820)、人類 PAK5(GenBank 寄存編號 CAC18720 及 BAA94194)、人類 PAK6(GenBank 寄存編號 NP_064553 及 AAF82800)、人類 PAK7(GenBank 寄存編號 Q9P286)、線蟲（C. elegans)PAK(GenBank 寄存編號 BAA11844)、黑腹果melanogaster)PAK(GenBank寄存 編號AAC47094)及大鼠PAKl(GenBank寄存編號 AAB95646)。在一些實施例中，PAK多肽包含如下胺基酸 序列：與 GenBank 寄存編號 AAA65441、AAA65442、 AAC36097、NP—005875、CAA09820、CAC18720、BAA94194、 NP_064553、AAF82800、Q9P286、BAA11844、AAC47094及 / 或 AAB95646之序列至少70%至100%—致，例如至少75%、 80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92〇/〇、94%、 95%、96%、97%、98%—致，或約70%至約100%之間的任 何其他百分比一致。在一些實施例中，第I組PAK多肽包含 如下胺基酸序列：與GenBank寄存編號AAA65441、 AAA65442及/或AAC3 6097之序列至少70%至100%—致， 151508.doc -116- 201118095 例如至少 75%、80% ' 85%、86%、87%、88%、90%、 91% ' 92%、94% ' 95%、96%、97%、98%—致，或約 70% 至約100%之間的任何其他百分比一致。
編碼PAK蛋白質之PAK基因之代表性實例包括（但不限 於）人類PAKl(GenBank寄存編號U24152)、人類 PAK2(GenBank 寄存編號 U241 53)、人類 PAK3(GenBank 寄 存編號AFO68864)、人類PAK4(GenBank寄存編號 AJ01 1855)、人類 PAK5(GenBank寄存編號 AB040812)及人 類PAK6(GenBank寄存編號AF276893)。在一些實施例中， PAK基因包含如下核苦酸序列：與GenBank寄存編號 U24152、U24153、AF068864、AJ011855、AB040812 及 / 或AF276893之序列至少70%至100%—致，例如至少75%、 80% ' 85% ' 86% > 87% ' 88%、90%、91 %、92%、94%、 95%、96%、97%、98%—致，或約70%至約100%之間的任 何其他百分比一致。在一些實施例中，第I組PAK基因包含 如下核苷酸序列：與GenBank寄存編號U24152、U24153及/ 或AF068864之序列至少70%至100°/。一致，例如至少75%、 80%、850/〇、86%、87%、88%、90%、91%、92% ' 94% ' 95%、96%、97%、98%—致，或約70%至約100%之間的任 何其他百分比一致。 為確定兩個胺基酸序列或兩個核酸之同源百分比，出於 最佳比較之目的對序列進行比對（例如可將間隙引入第/ 胺基酸或核酸序列之序列中以與第二胺基酸或核酸序列進 行最佳比對）。隨後比較相應胺基酸位置或核苷酸位置處 151508.doc -117- 201118095 之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之某一位置由與第 二序列中之相應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時， 則分子在彼位置處一致。兩個序列之間的同源百分比為該 等序列所共有之一致位置之數目的函數（亦即一致性％ =— 致位置之數目/位置之總數目（例如重疊位置）χ 1〇〇) ^在一 實施例中，兩個序列之長度相同。 為確定兩個序列之間的同源百分比，使用Karlin及
Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268之 演算法’如Karlin &Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci· USA 90:5873-5 877中作出修改。此類演算法併入Altschul 等人（1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 之 NBLAST 及 XBLAST程式中。使用NBLAST程式，計分=1〇〇，字長=12 進行BLAST核苷酸搜尋以獲得與本文所述或所揭示之核酸 分子同源的核苷酸序列。使用XBLAST程式，計分=50， 字長=3進行BLAST蛋白質搜尋。為了出於比較之目的獲得 間隙比對，利用如Altschul 等人（1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402中所述之間隙BLAST。當利用BLAST及間隙 BLAST程式時’使用各別程式（例如XBLAST及NBLAST)之 預設參數。參見國家生物技術資訊中心（National Center for Biotechnology Information)之網站以獲得更多細節（在 ncbi.nlm.nih.gov之全球資訊網上）。適用於本文所述方法 中之蛋白質亦包括如下蛋白質：相較於本文所述之任何蛋 白質PAK抑制劑之胺基酸序列’具有1至丨5個胺基酸變 化，例如 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12、 151508.doc •118· 201118095 13、14或15個胺基酸取代、缺失或添加。在其他實施例 中，改變之胺基酸序列與本文所述之任何蛋白質pAK；^制 劑之胺基酸序列至少75°/。一致’例如77%、80%、g2%、 85%、88%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或 1〇〇% 一致。此等序列變異型蛋白質適於本文所述之方法，只要 改變之胺基酸序列保留足以在本文所述之組合物及方法中 發揮功能之生物活性即可。當進行胺基酸取代時，該等取 φ 代應為保守性胺基酸取代。在常見胺基酸中，舉例而言， 「保守性胺基酸取代」係由在以下各組内胺基酸之間的取 代來說明·（ 1)甘胺酸、丙胺酸、绳胺酸、白胺酸及異白胺 酸’（2)苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸，絲胺酸及蘇胺 酸’（4)天冬胺酸及糙胺酸’（5)麩醯胺酸及天冬醯胺，及 (6)離胺酸、精胺酸及組胺酸。BLOSUM62表為源自蛋白質 序列區段之約2,000個局部多重比對的胺基酸取代矩陣， 其表示500組以上相關蛋白質之高度保存區域 φ 人（1992)，户roc. Ααί/· ί/α, 89:10915-10919)。因 此’ BLOSUM62取代頻率用於界定可引入所述或本文所述 之胺基酸序列中的保守性胺基酸取代，儘管有可能僅基於 化學性質（如上文所論述）來設計胺基酸取代，但措辭「保 守性胺基酸取代」較佳係指由大於-1之BLOSUM62值表示 之取代。舉例而言’若某一胺基酸取代由〇、1、2或3之 BLOSUM62值表徵’則該取代為保守的。根據此系統，較 佳保守性胺基酸取代由至少丨（例如1、2或3)之bl〇SUM62 值表徵’而更佳保守性胺基酸取代由至少2(例如2或3)之 151508.doc •119· 201118095 BLOSUM62值表徵。 除非另有說明，否則如本文所用之術語「PAK活性」包 括（但不限於）以下至少一者··一或多種PAK同功異型物之 PAK蛋白質-蛋白質相互作用、PAK磷酸轉移酶活性（分子 間或分子間）、易位等。 如本文所用之「PAK抑制劑」係指直接或間接降低PAK 活性之任何分子、化合物或組合物。在一些實施例中， PAK抑制劑抑制、降低及/或消除PAK mRNA及/或蛋白質 之含量或PAK mRNA及/或蛋白質之半衰期，此等抑制劑稱 為「清除劑」。在一些實施例中，PAK抑制劑為抑制、降 低及/或消除PAK活性之PAK拮抗劑。在一些實施例中， PAK抑制劑亦破壞、抑制或消除PAK與其天然結合搭配物 (例如PAK激酶之受質、Rac蛋白質、cdc42蛋白質、LIM激 酶）或作為病理性病狀中PAK之結合搭配物之蛋白質之間的 相互作用，如使用標準方法所量測。在一些實施例中， PAK抑制劑為第I組PAK抑制劑，其抑制例如一或多種第I 組PAK多肽，例如ΡΑΚΙ、PAK2及/或PAK3。在一些實施例 中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚΙ抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑 制劑為ΡΑΚ2抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為 ΡΑΚ3抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為混合型 ΡΑΚ1/ΡΑΚ3抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑以同等 或類似效能抑制所有3種第I組ΡΑΚ同功異型物（ΡΑΚΙ、 ΡΑΚ2及ΡΑΚ3)。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為第II組 ΡΑΚ抑制劑，其抑制一或多種第II組ΡΑΚ多肽，例如 151508.doc •120· 201118095 PAK4、PAK5及/或PAK6。在一些實施例中，PAK抑制劑為 ΡΑΚ4抑制劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ5抑制 劑。在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ6抑制劑。在一些 實施例中，ΡΑΚ抑制劑為ΡΑΚ7抑制劑。如本文所用之 ΡΑΚ5多肽與ΡΑΚ7多肽實質上同源。
在一些實施例中，ΡΑΚ抑制劑降低、消除及/或移除ΡΑΚ 與其至少一種天然結合搭配物（例如Cdc42或Rac)之間的結 合。在一些情況下，PAK與其至少一種天然結合搭配物之 間的結合在不存在PAK抑制劑之情況下相比存在PAK抑制 劑之情況下較強（例如強90%、80%、70%、60%、50%、 40%、3 0%或20%)。在一些實施例中，PAK抑制劑阻止、 降低或消除PAK與在疾病病況下於細胞或組織中異常積累 或聚集之蛋白質之間的結合。在一些情況下，PAK與至少 一種於細胞或組織中聚集或積累之蛋白質之間的結合在不 存在PAK抑制劑之情況下相比存在抑制劑之情況下較強（例 如強 90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%或 20%) ° 如本文所用之「個體」為哺乳動物。在一些實施例中， 個體為動物，例如大鼠、小鼠、犬或猴。在一些實施例 中，個體為人類患者。在一些實施例中，「個體」為人 類。在一些實施例中，個體罹患CNS病症或疑似罹患CNS 病症或易患上CNS病症。 在一些實施例中，包含PAK抑制劑之藥用組合物係「周 邊投與」。如本文所用之此等術語係指以並非直接投與 CNS之方式向個體投與藥劑（例如治療劑）之任何形式，亦 151508.doc -121 - 201118095 即使藥劑與血腦障壁之非腦側接觸。如本文所用之「周邊 投藥」包括靜脈内、動脈内、皮下、肌肉内、腹膜内、經 皮、吸入、經頰、鼻内、直腸、經口、非經腸、舌下或經 鼻。在一些實施例中，PAK抑制劑係經由腦内途徑投與。 術語「多肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用以指代 胺基酸殘基之聚合物。亦即，針對多肽之描述同樣適用於 蛋白質之描述，反之亦然。該等術語適用於天然存在之胺 基酸聚合物以及其中一或多個胺基酸殘基為非天然存在之 胺基酸（例如胺基酸類似物）的胺基酸聚合物。如本文所用 之該等術語涵蓋任何長度之胺基酸鏈，包括全長蛋白質 (亦即抗原），其中胺基酸殘基係由共價肽鍵連接。 術si·「胺基酸」係指天然存在及非天然存在之胺基酸， 以及以與天然存在之胺基酸類似之方式發揮功能的胺基酸 類似物及胺基酸模擬物。天然編碼之胺基酸為2〇種常見胺 基酸（丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺 酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白 胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、 蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸）以及吡咯離胺酸 (Pyrolysine)及砸半胱胺酸（selenocysteine)。胺基酸類似物 係指具有與天然存在之胺基酸相同的基本化學結構，亦即 具有與氫結合之α碳、羧基、胺基及R基團之化合物，諸如 高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞砜、甲硫胺酸甲基疏。 此等類似物具有改變之R基團（諸如正白胺酸）或改變之肽 骨架，但保留與天然存在之胺基酸相同的基本化學結構。 151508.doc • 122- 201118095 胺基酸在本文中可由其通常已知之三字母符號或由 IUPAC-IUB生物化學命名委員會推薦之單字母符號來提及。 同樣，核苷酸可由其通常所接受之單字母代碼來提及。 術語「核酸」係指去氧核糖核普酸、去氧核糖核苦、核 糖核苷或核糖核苷酸及其呈單股或雙股形式之聚合物。除 非特別限制，否則該術語涵蓋含有天然核苷酸之已知類似 物之核酸，該等類似物具有與參考核酸類似之結合性質且 鲁以與天然存在之核苦酸類似之方式進行代謝。除非另有特 別限制，否則該術語亦指寡核苷酸類似物，包括pNA(肽 核酸）、用於反義技術中之DNA類似物（硫代磷酸酯、磷醯 胺酸及其類似物）。除非另有㈣，否則特定核酸序列亦 蘊涵其經保守修飾之變異體（包括（但不限於）簡併密碼子取 代）及互補序列以尽明確指示之序列。特定言之，簡併密 碼子取代可藉由產生其中一或多個所選^所有>密碼子之 第三位置經混合鹼基及/或去氧肌苷殘基取代之序列來達 •成（Batzer等人Nucleic Acid Res_ 19:5081 (1991) ; 0htsuka 等人 J. Biol. Chem. 260:26〇5·26〇8 (1985);及等人 (1992) ; Rossolini 等人 M〇1, CelI pr〇bes 8:9l98 (i99句卜 術語「經分離」及「經純化」係指實質上或基本上自其 天然％境移除或在其天然環境中富集之物質。舉例而言， 經分離核酿為與樣本中通常側接其之核酸或其他核酸或组 分（蛋白質、脂質等）分離的核酸。在另一實例中，若多肽實 質上自其天然環境移除或在其天然環境中富集，則其經純 化。純化及分離核酸與蛋白質之方法為有文獻記載之方法: 151508.doc -123- 201118095 術語「抗體」描述天然免疫球蛋白抑或部分或完全以合 成方式產生之免疫球蛋白。該術語亦涵蓋具有作為抗原結 合域與抗原結合域同源之結合域的任何多肽或蛋白質。此 術語亦涵蓋CDR移植抗體。 如本文所用之術語抗體亦應理解為意謂抗體之保留特異 性結合於抗原之能力的一或多種片段（一般參見^1〇1丨丨§61>等 人Nature Biotech. 23 (9) 1126-1129 (2005))。此等抗體之 非限制性實例包括⑴Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域組 成之單價片段；（ii)F(abi)2片段：包含兩個經由鉸鏈區之 二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；（iii)由VH及CH1域 組成之Fd片段；（iv)由抗體單臂之VL及VH域組成之Fv片 段；（v)由VH域組成之dAb片段（Ward等人（1989) Nature 341:544 546);及（vi)經分離之互補決定區（CDR)。此外， 儘管Fv片段之兩個域VL及VH係由獨立基因編碼，但視情 況使用重組方法經由合成連接子將其接合，該合成連接子 能夠使其成為VL區與VH區配對形成單價分子之單一蛋白 質鏈（稱為單鍵Fv(scFv));參見例如Bird等人（1988) Science 242:423 426 ;及 Huston 等人（1988) Proc. Natl. Acad. Sci· USA 85:5879 5883 ;及 Osbourn等人（1998) Nat.
Biotechnol. 16:778。此等單鏈抗體亦欲涵蓋在術語抗體之 内。特定scFv之任何VH及VL序列視情況連接至人類免疫 球蛋白恆定區cDNA或基因組序列，以產生編碼完整igG分 子或其他同型之表現載體。亦視情況在蛋白質化學或重組 DNA技術中使用VH及VL來產生免疫球蛋白之Fab、Fv或其 151508.doc • 124· 201118095 他片段。亦涵蓋其他形式之單鏈抗體，諸如微型雙功能抗 體（diabody)。 「F(ab〇2」及「Fab’」部分視情況藉由用蛋白酶，諸如 胃蛋白酶（pepsin)及木瓜蛋白酶（papain)處理免疫球蛋白（單 株抗體）來產生，且包括藉由在兩條H鏈中之每一者之鉸鏈 區之間所存在的二硫鍵附近消化免疫球蛋白而產生之抗體 片#又。舉例而言，木瓜蛋白酶在兩條H鏈中之每一者之鉸 φ 鏈區之間所存在的二硫鍵上游使IgG裂解以產生兩個同源 抗體片段，其中由VL(L鏈可變區）&CL(L鏈恆定區）構成之 L鏈以及由VH(H鏈可變區）及CHyl (H鏈恆定區中之γ1區）構 成之Η鏈片段在其C端區域經由二硫鍵連接。此兩個同源 抗體片段中之每一者稱為Fab，。胃蛋白酶亦在兩條11鏈中 之每一者之鉸鏈區之間所存在的二硫鍵下游使〗裂解以 產生稍大於其中兩個上述Fabl在鉸鏈區連接之片段的抗體 片段。此抗體片段稱為F(ab 。 鲁 Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域 (CH1)。Fab·片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈€出域 之羧基端添加數個殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之 半胱胺酸。Fab’-SH在本文中為恆定域之半胱胺酸殘基帶 有游離硫醇基之Fab，的名稱。F(ab，）2抗體片段最初係以 Fab1片段對之形式製備，在該等片段之間具有鉸鏈半胱胺 酸。抗體片段之其他化學偶合有文獻記載。 「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體 片段。此區域由緊密非共價締合之一個重鏈可變域與一個 15\508.doc •125- 201118095 輕鍵可變域之二聚體組成。在此構型中，各可變域之三個 高變區相互作用以界定VH-VL二聚體表面上之抗原結合位 點。總體而言’六個高變區賦予抗體以抗原結合特異性。 然而，即使單一可變域（或僅包含三個對抗原具特異性之 高變區的一半Fv)亦具有識別並結合抗原之能力，但親和 力相比整個結合位點較低。 「單鏈Fv」或「sFv」抗體片段包含抗體之vh域、VL 域、或VH域與VL域兩者，其中兩個域均存在於單一多肽 鏈中。在一些實施例中，Fv多肽進一步包含介於VH域與 VL域之間的多肽連接子，其能夠使sFv形成抗原結合所要 之結構。關於sFv之評述’參見例如piuckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113 卷，R〇senburg及
Moore編，Springer-Verlag, New York，第 269 315 頁（1994)。 「嵌合」抗體包括源自不同哺乳動物之組合的抗體。哺 乳動物為例如兔、小鼠、大鼠、山羊或人類。不同哺乳動 物之組合包括來自人類與小鼠來源之片段的組合。 在一些貫施例中’所述或本文所述之抗體為單株抗體 (MAb)，通常為藉由使小鼠單株抗體人類化而得到之嵌合 人類-小鼠抗體。此等抗體係自例如已經「工程改造」以 對抗原攻毒作出反應而產生特異性人類抗體的轉殖基因小 鼠獲得。在此技術中’將人類重鏈及輕鏈基因座之元件引 入源自胚胎幹細胞株且含有内源重鏈及輕鏈基因座之靶向 破壞的小鼠品系中。在一些實施例中，轉殖基因小鼠合成 對人類抗原具特異性之人類抗體，且該等小鼠用於產生分 151508.doc -126· 201118095 泌人類抗體之融合瘤。 術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及基團經 一或多個其他基團取代。在某些實施例中，該一或多個其 他基團係個別並獨立地選自醯胺、酯、烷基、環烧基、雜 烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧 基、烷硫基、芳硫基、烷基亞砜、芳基亞砜、酯、烷基 石風、芳基硬、氰基、函素、炫醯基、烧基側氧基 (alkoyloxo)、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基 '硝基、南 烷基、函烷氧基、氟烷基、胺基、烷基-胺基、二烷基_胺 基、醯胺基。 「烷基」基團係指脂族烴基。提及烷基包括「飽和境 基」及/或「不飽和烷基」。飽和抑或不飽和烷基皆包括分 支鍵、直鍵或環狀基團。僅舉例而言，炫基包括曱基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、異戊基、新戍基及己基。在一些實施例中，燒 基包括（但決不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第三丁基、戊基、己基、乙烤基、丙烯基'丁歸 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。 「低碳烷基」為CkC6烷基。「雜烷基」基團以連接有適當 數目之氫原子的雜原子取代烷基之任一碳（例如CH2基團經 NH基團或0基團取代）。 「烷氧基」基團係指（烷基）〇-基團，其中烷基如本文所 定義。 術語「烷基胺」係指-N(烷基）xHy基團，其中烷基如本文 151508.doc •127· 201118095 所定義，且⑽係選自X=1，y=1h=2，y=〇之群。當η 時，烷基視情況與其所連接之氮一起形成環狀環系統。 「醯胺」為具有式C(0)NHR或NHC(0)R之化學部分，其 中R係選自烧基、環烧基、芳基、雜芳基（經由環碳鍵結') 及雜脂環基（經由環碳鍵結）。 術語「酯」係指具有式-C(=0)0R之化學部分，其中r係選 自由烷基、環烷基、芳基 '雜芳基及雜脂環基組成之群。 如本文所用之術語「芳基」係指芳環’其中形成環之各 原子為碳原子。本文所述之芳基環包括具有五個、六個、 七個、八個、九個或九個以上碳原子之環。芳基視情況經 取代。芳基之實例包括（但不限於）苯基及萘基。 術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基團，其中形成 環之各原子（亦即骨架原子）為碳原子。在多個實施例中， 環院基為飽和或部分不飽和的。在一些實施例中，環烧基 與芳環稠合。環烷基包括具有3至1〇個環原子之基團。環 烧基之說明性實例包括（但不限於）以下部分： Α、π Λ、〇>、〇>、<>、4、 >、□、〇、〇、〇、〇'00、〇〇、 0、0、0、/b、〇、〇〇、Q3、c〇 ，及其類似部分。單環環烷基包括（但不限於）環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。二環環烷基包 括（但不限於）四氫萘基、茚滿基、四氫并環戊二烯基 151508.doc -128- 201118095 (tetrahydr〇pentaiene)或其類似 烧基、降冰片燒基—b_ne)U:峨基㈣ 美句括「不飴釦類似基團。術語環烷 基包括不飽和非芳族碳環基」或「 基」，兩者均係指如本文所定義 了族不飽和碳環 或一個碳碳參鍵之非芳族碳環。3有至少一個碳碳雙鍵 術語「雜環」係指含有…心$ 子之雜芳族基團及雜脂環基團。在 =㈣原
?環系統中具有―子，=== 中具有3㈣子之_ Λ非讀雜環基包括在環系統 且有至芳族雜環基在其環系統中必須 二—肩原子。雜環基包括苯并稠合環系統… 土之個實例為氮丙啶基（衍生自氮 ，、 ^ 個實例為氮雜環了雜％ 。4員雜環基之- ㈣雜環2Γ彳雜環基之―個實例為㈣基，且 …基為㈣基。非芳族雜環基之實例為 四虱°夫喃基、二氫咕η杰装 产 娘喃基、二氫娘。南基、四氫硫代呢^四氣°塞吩基、四氫 琳基、硫代⑽嗎琳基)、氧硫雜環己；；Ν:=、Ν-嗎 咬基、氮雜環丁炫基、氧雜環丁燒基、二^唤基、氮内 派。定基、氧雜環庚烧基基、高 呼基1氮平基、AM-四氫。比❿2:呼基、二氮 洛琳基、w琳基、2Hm 土 料基、3.°比 烷基、丨2 p 4H-哌喃基、二氧雜環己 基、錢環錢基、W基、二硫雜環己燒 4環戊烧基、二氣派喃基、二氯喔吩基、二氣； 151508.doc •129- 201118095 喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環 [3.1.〇]己烧基、3-氮雜雙環[41〇]庚烷基、311_吲哚基及喹 嗪基。芳族雜環基之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡 唑基、二唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁 唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異 嗤淋基、1Ή基、苯㈣哇基、苯并吱。南基、。辛淋基、η引 唑基、吲％嗪基、呔嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、 喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、笨并呋 咕基、苯并噻吩基 '苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉 基、喹喏啉基、嗉啶基及呋喃并吡啶基。 術語「雜芳基」或者「雜芳族」係指包括一或多個選自 氮、氧及硫之環雜原子的芳基。含#「雜芳族」或「雜芳 基」部分係指環中至少一個骨架原子為氮原子之芳族基 團。在某些實施例中，雜芳基為單環或多環。單環雜芳基 之實例包括且不限於： 0 ύ Η 〇 11 夫喃 (呋喃基） *4吩 (噻吩基） 〇比。圭 (°比唑基） 咪0圭 (咪唑基） |_| 0 ύ 0 11 惡唑 (噁唑基） 異噻唑 (異噻唑基） (ϊί 量) Ί 3-三《坐 (1，2,3-三唑基） 门 ύ 〇比洛 (〇比略基） Ο 異噁唑 (異噁唑基）
Cr Ο Ο Η Λ Ν~Ν M Wf 、/* 11 嚼3-二β坐 1-°惡-2,4-二〇坐 1-嗓-2 -。备 ，，一基）（卜噁—2,3-二唑基）（1-噁-2,4-二唑基)（1-1^2 ^_二唑基） Λ Ν-Ν Ο (l-S-3,1-ί 2?4-^Λ) (55ίά.) 151508.doc -130· 201118095
Η
四。坐 (四唑基） 卜噻-3, 4-二唑 (1-»塞-3,4-二唑基） 0 0 0 °比啶 这啼 嘧啶 0比咬基）（噠嗓'^)(嘧啶基）
Ν Ν «比。秦 1，3, 5-三嗓 (ρ比嗪基） t三唉基） 雙環雜芳基之實例包括且不限於：
〇> 〇> Co aj 〇c> (忍以基) (笨苯并并為(笨笨并并二（為)
CO 笨并三唑 吡咯丼[2,3-b]吡啶 吡咯并[2, 3-C]吡啶 吡咯并[3,2-c]"比气、 (苯并三唑基）（吡咯并[2,3-b]吡啶基X·*咯#[2,3-c]吡啶基）（吡咯并[3,2-c]·*咬基） Η Ν'
Ν
〇ς- £x：> CD CD CD^ 4丨崎 嘌呤 吲哚嗪 咪唑并[1,2-a]吡啶 咪唑并[1,5-a]吡啶 (-51¾) C嘌呤基）（》5卜朵·秦基）（畔啥并[l，2-a]°比啶基）（味嗅并U，5-a]nt咬基） α> ζ» Or) C〇 吹啥并.咬、 (〇比咬并[丨，5-a"]°比咬基） 吡咯共[l,2-b]"st嗪，咪唑并[1,2-c]嘧气、 (吡咯舁[1,2-b]噠嗪基）（咪唑并[1,2-c]嘧啶基） ，噻吩并嘧啶 (嘍吩并嘧啶基）
CQ 噻吩并嘧啶 (噻吩并嘧啶基） 151508.doc 131 · 201118095 c〇 喹唑啉 (氮雜喹唑啉） 0〇 CO c〇 4啉 (咔啉基） 0〇 CO c〇 喹喏啉 (喹喏啉基） 呔嗪 (呔嗪基） 1，6"»奈咬 (1，6-嗉啶基) c〇 1，7-嗉啶 (1, 7-嗉啶基)
CO C〇 CO 2, 6·喑啶 (2,6-喑啶基) 2, 7-»奈咬 (2, 7-哈啶基) 1，8·咬咬 (1，心崎啶基） 1，5-"条咬 (1，5-喑啶基）
吡啶并[3,4-d]嘧啶 (吡啶并[3,4-d]嘧啶基） 吡啶并[3, 2-d]嘧啶 吡啶并[4, 3-d]嘧啶 (吡啶并[3,2-d]嘧啶基）（吡啶并[4,3-d]嘧啶基）
00 00 吡啶并[2, 3-d]嘧啶 (吡啶并[2,3-d]嘧啶基） 吡咬并[2,3-b>比嗪 (吡啶并[2,3-b]吡嗪基） 吡啶并[3, 4-b]吡嗪 (吡啶并[3,4-bi吡嗪基）
嘧啶并[5, 4-d]嘧啶 (吡啶并[5,4-d]嘧啶基） °S咬并[4,5~<1]痛咬 (c比咬并[4,5-d]*®咬基） ，或其 類似基團。 「雜脂環」基團或「雜環」基團或「雜環烷基」基團或 「雜環基」基團係指至少一個骨架環原子為選自氮、氧及 硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，該等基團與芳基 或雜芳基稠合。飽和雜環烷基之實例包括： 132- 151508.doc 201118095 Δ Δ 環氡乙烷環硫乙烷 (環氧乙（環硫乙 烷基）.烷基）
-NH 冬3啶氧雜環丁烷硫雜環丁烷氮雜環丁烷 (if (氣雜環（硫雜環（氮雜環丁 啶基） 丁烷基）丁烷基） 烷基）ό 0 (!) 四氫呋喃 (四氩呋 嘀基） 四40¾吩 (四氫嘍 吩基） 啦咯咬 (吡咯 啶基） 四氩哌喃 (四氩哌 嘀基） ϊ氩硫代哌喃 (四氩硫代 哌喃基） 0 0 〇 •K' 哌啶 (哌啶基）
,4-二氡雜環己烷 (1,4-二氡雜 環己烷基） Η ,Ν. 1,4-氣硫雜環己烷 (1,4-氧硫雜 環己烷基） 〇 嗎啉 (嗎啉基） 1,4-二硫雜環己烷 (1，4-二硫雜 環己烷基） N Η 略嗓 (味嗪基） S 1,4-氮硫雜環己烷 (1,4-氮硫雜 環己烷基） Ο Ο 6 氧雜環庚烷 (氧雜環 庚烷基） 硫雜環庚烷 (硫雜環 庚烷基） 氮雜環庚烷 (氮雜環 庚烷基） 0 0 Q 0 ],4-二氣雜環庚烷 (1,4-二氧雜 環庚烷基） 1,4-氡硫雜環庚烷 (1,4-氧硫雜
環庚(^基!
1,4-硫氮雜環庚烷 (1,4-硫氮雜 環庚烷基） 1,4-氧氮雜環庚烷 (1.4-氧氮雜 環庚$基） 1,4-二硫雜環庚烷 (1,4-二硫雜 環庚烷基） 1,4-二氮雜環庚烷 (1,4-二氮雜 環庚烷基） 萆琛 (萆烷基）
部分不飽和雜環基之實例包括： 0 0 0 0 (5, 1,2,5, 6-四氩吡啶 (1,2, 5,6-四氩啶基） 亦稱為非芳族雜環之雜環基的其他說明性實例包括：
0 0 0
VJ、VJa、 Ο. >.0.〇 . 151508.doc • 133 - 201118095
或其類似基團。 術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括（但 不限於）單醣、雙醣及寡醣。 術s吾「鹵基」或者「鹵素」意謂氟ι、氣、漠及峨。 術語「南烷基」及「函烷氧基」包括經一或多個_素取 代之烷基及烷氧基結構。在基團中納入一個以上函素之實 施例中’該等鹵素為相同或不同的β術語「氟烧基」及 「氟烷氧基」分別包括其中函基為氟之函烷基及齒烷氧 基。 術語「雜烷基」包括視情況經取代之烷基、烯基及炔 基’其一或多個骨架鏈原子係選自除碳以外之原子，例如 氧、氮、硫、磷、矽或其組合。在某些實施例中，雜原子 置於雜烷基之任何内部位置處。實例包括（但不限於）_(：112-0-CH3 ' -CH2-CH2-0-CH3 ' -CH2-NH-CH3 ' -CH2-CH2-NH-CH3 ' -CH2-N(CH3)-CH3 ' -CH2-CH2-NH-CH3 ' -ch2-ch2- n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3、 -CH2-CH2-S(0)2-CH3、-CH=CH-0-CH3、-Si(CH3)3、-CH2- ch=n-och3 及-ch=ch-n(ch3)-ch3。在一些實施例中， 至多兩個雜原子為連續的，諸如_CH2_NH-0CH3及-ch2-o- 151508.doc -134- 201118095
Si(CH3)3。 「氰基」基團係指CN基團。 「異氰酸酯基」基團係指NCO基團。 「硫氰基」基團係指CNS基團。 「異硫氰基」基團係指NCS基團。 「烧醯氧基」係指RC(=0)0-基團。 「烷醯基」係指RC(=0)-基團。 化合物之合成 在一些實施例中，式I ' π、m、IV、V、Va或Vb化合物 係根據流程1及實例部分所述之程序來合成。 流程1
一般而言，藉由使（曱硫基）-吡啶并嘧啶酮I轉化成其漠 代衍生物II來合成本文所述之式IX化合物。在核心之NH 處進行取代’例如藉由以含有齒素之Q進行烷基化，形成 經取代之化合物III。使用諸如氯過苯曱酸之氧化劑氧化琉 151508.doc -135- 201118095 基化合物III，得到亞磺醯基化合物IV ^ B環（V)加成得到 式VI化合物。其中M表示諸如酬酸、蝴酸酯、烷基錫、辞 原子或其他類似部分之T環（VIII)加成得到化合物以。或 者，可使VI轉化成其蝴酸VIII且可經由_素原子連接環 T(x)，得到IX。本文所述之程序僅作為一個實例而提供， 且決不會限制製備本文所述化合物之方法。 方法 本文提供治療CNS病症之方法，其包含投與有需要之個 體治療有效量之P21活化激酶抑制劑（例如式Ι-χν化合 物）。在本文所提供方法之一些實施例中，投與p2i活化激 酶抑制劑會減輕或逆轉CNS病症之一或多種行為症狀（例如 精神刀裂症之負性症狀）（例如社交退縮、人格解體、食慾 不振、衛生能力喪失、妄想、幻覺、抑鬱、情感遲鈍、無 動機、興致缺乏、失語症、感覺受外力控制或其類似症 狀）。在本文所提供方法之一些實施例中，投與p2丨活化激 酶抑制劑（例如式Ι_χν化合物）會減輕或逆轉與CNS病症相 關之或夕種負性症狀及/或認知障礙（例如與精神分裂 症、阿茲海默氏病、FXS、自閉症或其類似病症相關之執 行功能、理解、推斷、決策、計劃、學習或記憶障礙）。 本文亦提供調節樹突棘形態及/或突觸功能之方法，其 包含投與有需要之個體（例如罹患或疑似患有精神分裂 症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、癲癇症或其類似病症之 個體）治療有效量之PAK抑制劑（例如式ι_χν化合物）。在一 些實施例中’調節樹突棘形態及/或突觸功能會減輕或逆 151508.doc -136- 201118095 轉與CNS病症相關之負性症狀及/或認知障礙。在一些實施 例中，調節樹突棘形態及/或突觸功能會阻止或延遲與CNS 病症相關之症狀的進一步惡化（例如認知障礙之進程及/或 身體功能之喪失）。在一些實施例中，調節樹突棘形態及/ 或突觸功能會穩定或逆轉疾病症狀（例如降低癲癇發作頻 率’穩定輕度認知障礙’及防止向早期癡呆症發展）。在 本文所提供方法之一些實施例中，投與p2丨活化激酶抑制 φ 劑會阻止或延遲與CNS病症（例如阿茲海默氏病）相關之記 憶及/或認知的進行性喪失。 本文知:供调郎突觸功能或突觸可塑性之方法，其包含投 與有需要之個體（例如罹患或疑似患有本文所述之任何cNS 病症之個體）治療有效量之PAK抑制劑（例如式ι_χν化合 物）。調節突觸功能或可塑性包括例如減輕或逆轉LTp、 LTD或其類似方面之缺陷。 LTP之缺陷包括例如罹患或疑似患有cns病症之個體之 φ 任何腦區域中的LTP增大或LTP減小。LTD之缺陷包括例如 罹患或疑似患有CNS病症之個體之任何腦區域（例如顳葉、 頂葉、額葉皮質、扣帶回（cingulate gyrus)、前額葉皮質、 皮質、或海馬體、或任何其他腦區域或其組合）中的LTd減 小或LTD增大。
在方法之一些實施例中’投與PAK抑制劑（例如式^χν 化合物）藉由增大罹患或疑似患有CNS病症之個體中之長期 增強（LTP)而調節突觸功能（例如突觸傳遞及/或可塑性）。 在本文所述方法之一些實施例中，投與有需要之個體PAK 151508.doc •137- 201118095 抑制劑(例如式工-χν化合物)藉由增A前額葉皮質、或皮 質、或海馬體、或任何其他腦區域或其組合中之長期增強 (LTP)而調節突觸功能（例如突觸傳遞及/或可塑性）。在本 文所述方法之一些實施例中，投與pAK抑制劑藉由減小罹 患或疑似患有C N S病症之個體中之長期壓抑（LT D)而調節 突觸功能（例如突觸傳遞及/或可塑性）。在本文所述方法之 -些實施例中’投與有需要之個體魔抑制劑藉由減小顯 葉、頂葉、額葉皮質、扣帶回、前額葉皮質、皮f、或海 馬體、或任何其他腦區域或其組合中之長期壓抑而 調節突觸功能（例如突觸傳遞及/或可塑性）。 在本文所述方法之一些實施例中，投與pAK抑制劑會逆 轉由可溶性Αβ二聚體或寡聚物誘導之突觸功能（亦即突觸 傳遞及/或突觸可塑性）缺陷。在本文所述方法之一些實施 例中，投與ΡΑΚ抑制劑會逆轉由不溶性Αβ寡聚物及/或含 Αβ斑塊誘導之突觸功能（亦即突觸傳遞及/或突觸可塑性）缺 陷。 本文提供穩定突觸可塑性之方法，其包含投與有需要之 個體（例如罹患或疑似患有CNS病症之個體）治療有效量之 ΡΑΚ抑制劑（例如式Ι-χν化合物在本文所述方法之一些 實施例中，投與ΡΑΚ抑制劑使得在誘導（例如藉由θ叢發刺 激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTE)之低頻率（例如1 Hz) 刺激）之後LTP或LTD穩定。 本文提供穩定突觸傳遞之方法，其包含投與有需要之個 體（例如罹患或疑似患有CNS病症之個體）治療有效量之 151508.doc •138- 201118095 PAK抑制劑（例如式Ι-XV化合物）。在本文所述方法之一些 實施例中’投與PAK抑制劑使得在誘導（例如藉由Θ叢發刺 激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低頻率（例如1 Hz) 刺激）之後LTP或LTD穩定。
本文亦提供減輕或逆轉在執行認知任務期 能低下之方法，其包含投與有需要之個體（例如罹患或疑 似患有CNS病症之個體）治療有效量之pak抑制劑（例如式 XV化合物）。在本文所述方法之一些實施例中，投與罹患 或疑声患有CNS病症之個體PAK抑制劑會減輕執行認知任 務（例如威斯康辛卡片分類測試、簡易智力狀態檢查 (MMSE)、MATRICS s忍知成套測試（c〇gnitive battery)、 BACS計分、阿茲海默氏病評估量表_認知次量表（adas_ Cog)、阿茲海默氏病評估量表_行為次量表（ADAS_ Behav)、修訂版霍普金斯語言學習測試或其類似認知任 務）期間額葉皮質缺陷，例如額葉皮質活化方面之缺陷。 本文提供逆轉由高風險基因（例如類澱粉前驅蛋白（App) 中之突變基因、早老素⑷令之突變基因、“對偶基因、 12q之短鏈聚合區中之91 bp對偶基因、脂蛋白元& 4(ΑΡ〇Ε4)基因、S0RL1基因、絡絲蛋白基因、msci基因 或任何其他高風險對偶基因）中之突變所致之樹突棘形輯 或突觸功能異常的方法’其包含投與有需要之個體治療有 效量之PAK抑制劑（例如M_XV化合物）。在本文所述方法 之-些實施例中，將PAK抑制劑預防性投與處於形成⑽ 病症之高風險下（例如DISC1基因中之突變使個體易患上精 151508.doc -139- 201118095 神分裂症，APOE4基因中之突變使個體易患上阿茲海默氏 病）的個體會逆轉樹突棘形態及/或突觸功能異常且防止形 成CNS病症。 本文提供穩定、減少或逆轉由突觸處PAK之活化增強所 致之樹突棘形態或突觸功能異常的方法，其包含投與有需 要之個體（例如罹患或疑似患有CNS病症之個體）治療有效 量之PAK抑制劑（例如式I-XV化合物）。在本文所述方法之 一些實施例中，突觸處PAK之活化增強係由Αβ所致。在一 些情況下，突觸處ΡΑΚ之活化增強係由ΡΑΚ自細胞溶質至 突觸再分配所致。在本文所述方法之一些實施例中，投與 有需要之個體（例如罹患或疑似患有CNS病症之個體）治療 有效量之ΡΑΚ抑制劑（例如式I-XV化合物）會減少或防止神 經元中ΡΑΚ自細胞溶質至突觸再分配，藉此穩定、減少或 逆轉由突觸處ΡΑΚ之活化增強所致之樹突棘形態或突觸功 能異常。 本文提供延遲CNS病症發作之方法，其包含投與有需要 之個體（例如具有NC之高風險對偶基因之個體）治療有效量 之ΡΑΚ抑制劑（例如式I-XV化合物）。本文提供延遲樹突棘 密度損失之方法，其包含投與有需要之個體（例如具有CNS 病症之高風險對偶基因之個體）治療有效量之ΡΑΚ抑制劑。 本文提供調節棘密度、形狀、棘長度、棘頭體積或棘頸部 直徑或其類似方面之方法’其包含投與有需要之個體（例 如罹患或疑似患有CNS病症之個體）治療有效量之ρακ抑制 劑（例如式I-XV化合物）。本文提供調節成熟樹突棘與未成 I51508.doc •140- 201118095
熟樹突棘之比率的方法，其包含投與有需要之個體（例如 罹患或疑似患有C N S病症之個體）治療有效量之p a κ抑制 劑。本文提供調節樹突棘頭部體積與樹突棘長度之比率的 方法，其包含投與有需要之個體（例如罹患或疑似患有cNS 病症之個體）治療有效量之PAK抑制劑（例如式Ι-χν化合 物）。 在本文所述方法之一些實施例中，投與PAK抑制劑（例如 • 維持劑量之PA κ抑制劑）會降低個體之一或多種症狀或病態 復發（例如精神病發作、癲癇發作或其類似病症發作之復 發）的發生率。在本文所述方法之一些實施例中，投與ρΑκ 抑制劑會使PAK實質上完全受抑制且使樹突棘形態及/或突 觸功能恢復至正常水準。在本文所述方法之一些實施例 中，投與PAK抑制劑會使PAK部分受抑制且使樹突棘形態 及/或突觸功能恢復至正常水準。 本文提供穩定、減少或逆轉與CNS病症相關之神經組織 φ 之神經元凋亡及/或萎縮及/或神經組織退化之方法。在本 文所述方法之一些實施例中，投與罹患或疑似患有C：NS病 症（例如阿兹海默氏病、帕金森氏病或其類似病症）之個體 PAK抑制劑會穩定、減輕或逆轉顳葉、頂葉、額葉皮質、 扣帶回或其類似物中之神經元凋亡及/或萎縮及/或退化。 在本文所述方法之一些實施例中，投與罹患或疑似患有 CNS病症之個體PAK抑制劑會穩定、減少或逆轉記憶及/或 認知及/或身體功能控制方面的缺陷。 在一些情況下，CNS病症與樹突棘密度之減小相關。在 151508.doc • 141 - 201118095 —「iw~ 迅方法之一些實施例中，投與PAK抑制劑會增加樹 犬棘推度。在—些情況下，CNS病症與樹突棘長度之增加 相關在本文所述方法之一些實施例中，投與PAK抑制劑 會減小樹突棘長度。在—些情況下’⑽病症與樹突棘頸 部直徑之減小相關。在本文所述方法之一些實施例中，投 與PAK抑制劑會增加樹突棘頸部直徑。在一些情況下， 病症與樹突棘頭部直徑及/或樹突棘頭部表面積及/或 樹大棘頭。卩體積之減小相關。在本文所述方法之一些實施 例中技與PAK抑制劑會增加樹突棘頭部直徑及/或樹突棘 頭部體積及/或樹突棘頭部表面積。 在些情況下，CNS病症與未成熟棘之增加及成熟棘之 減少相關。在本文所述方法之一些實施例中，投與ρΑκ抑 制劑會調節未成熟棘與成熟棘之比率。在一些情況下， CNS病症與粗短棘之增加及蕈形棘之減少相關。在本文所 述方法之一些實施例中，投與ΡΑΚ抑制劑會調節粗短棘與 蕈形棘之比率》 在本文所述方法之一些實施例中，相較於不存在ρΑΚ抑 制劑之情況下的棘：頭比率，投與ΡΑΚ抑制劑會調節棘：頭 比率，例如棘體積與頭部體積之比率、棘長度與棘頭直徑 之比率、棘表面積與棘頭表面積之比率、或其類似比率。 在某些實施例中，適於本文所述方法之ρΑΚ抑制劑調節棘 頭體積、棘頭寬度、棘頭表面積、棘軸長度、棘軸直徑或 其組合。在一些實施例中，本文提供一種藉由使包含樹突 棘之神經元與有效量之本文所述ρΑΚ抑制劑接觸來調節棘 151508.doc •142· 201118095 頭體積、棘頭寬度、棘頭表面積、棘軸長度、棘軸直徑或 其組合之方法。在特定實施例中’神經元於活體内與PAK 抑制劑接觸。 本文亦描述治療個體癌症之方法，其包含投與有需要之 個體治療有效量之式I-XV化合物。如本文所用之「癌症」 包括由異常及不受控制之細胞分裂所致之任何惡性生長或 腫瘤°癌症之實例包括胰臟癌、胃腸基質腫瘤、肺癌、胃 鲁 癌、腦癌、腎癌、乳癌、頭頸癌、骨髓瘤、白血病、淋巴 瘤、腺癌、黑素瘤或其類似癌症。 在一實施例中，提供一種治療個體癌症之方法，其包含 才又與有需要之個體治療有效量之式I化合物，其中該癌症 係選自卵巢癌、乳癌、結腸癌、腦癌、神經纖維瘤、 CML、腎細胞癌、胃癌、白血病、nsclC、CNS、黑素 瘤、前列腺癌、T-細胞淋巴瘤、肝細胞癌、膀胱癌及神經 膠母細胞瘤。在一實施例中，乳癌為他莫昔芬（tam〇xifen) φ 抗性或不耐性乳癌。在另一實施例中’ CML為伊馬替尼 (imatinib)抗性或不耐性CML。 在一貫施例中，提供一種調節p21活化激酶之方法，其 包含使式I-XV化合物與p21活化激酶接觸以使pAK之表現 或活化得以改變。PAK激酶已經鑑別為癌症細胞信號傳導 網路之關鍵調控子，其在該等網路中調控基本生物過程。 此等過程包括細胞骨架動態、能量恆定、細胞存活、分 化、固著非依賴性生長、有絲分裂及激素依賴。在眾多人 類癌症中已報導PAK之表現或活化改變而使得此等過程之 151508.doc -143· 201118095 調控異常。參見例如〖11111&犷11，〇111>1^』八丑，8&1>1163(1!】，卩21-activated kinases in cancer, Nat Rev Cancer, 2006; 6: 459-471，其相關内容以引用的方式併入本文中。 在另一實施例中，提供一種治療個體癌症之方法，其包 含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物，其中該 癌症係選自胰臟癌、胃腸基質腫瘤、肺癌、胃癌、腦癌、 腎癌、乳癌、頭頸癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、 骨癌、皮膚或眼内黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛 門區癌、胃癌、結腸癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸 癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病（Hodgkin’s Disease)、 食道癌、小腸癌、内分泌系統癌、曱狀腺癌、副曱狀腺 癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤 '尿道癌、陰莖癌、前列腺 癌、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞 神經系統（CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎轴腫瘤、 腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤或一或多種前述癌症之組合。 在某些實施例中，投與本文所述化合物或包含本文所述 化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在治療性 應用中，以足以治癒或至少部分遏止疾病或病狀之症狀的 量，將組合物投與已罹患該疾病或病狀之個體。在各種情 況下，對此用途有效之量視疾病或病狀之嚴重性及病程、 先前療法、個體健康狀況、體重、及對藥物之反應、及治 療醫師之判斷而定》 在一些實施例中，將含有治療有效量之pAK抑制劑之組 合物預防性投與儘管尚未明顯表現CNS病症之症狀’但已 151508.doc •144· 201118095 鑑別為具有形成CNS病症之高風險的個體，例如鑑別為與 形成CNS病症之較高風險相關之突變或多形現象之攜帶者 的個體（參見例如Hall等人（2006)，ito 9(12)·. 1477-8)，或來自具有CNS病症之高發生率之家族的 個體。在一些實施例中，使用1^111在疾病發作之前偵測個 體中之腦形態變化（參見例如T〇ga等人（2〇〇6)，TViVS， 29(3): Μ8-159)。舉例而言，在一些情況下，精神分裂症 鲁 發作之典型年齡為青春期後。在一些情況下，精神分裂症 發作之典型年齡對於男性為2〇_28歲之間且對於女性為26_ 32歲之間。舉例而言，在一些情況下，阿茲海默氏病發作 之典型年齡為約55-80歲。因此，在一些實施例中，在CNS 病症發作之既定及/或典型年齡範圍之前約1年至約〖〇年 間，例如之前1、2、3、4、5、6、7 ' 8 ' 9或10年，將 PAK抑制劑預防性投與處於風險下之個體。 在預防性應用令’將本文所述化合物或含有本文所述化 • 合物之組合物投與易患特定疾病、病症或病狀或其他方面 處於特定疾病、病症或病狀之風險下的個體。在此用途之 某些實施例中，所投與之化合物之精確量視個體健康狀 況、體重及其類似因素而定。此外，在一些情況下，當將 本文所述之化合物或組合物投與個體時，針對此用途之有 效量視疾病、病症或病狀之嚴重性及病程、先前療法、個 體健康狀況、及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。 在投與所選劑量之本文所述化合物或組合物之後，個體 病狀未得到改善之某些情況下，在醫生作出判斷後，視情 151508.doc -145- 201118095 況長期（亦即持續較長時段，包括在個體生命之整個持續 時間）投與本文所述之化合物或組合物，以改善或以其他 方式控制或限制個體病症、疾病或病狀之症狀。 在某些實施例中，既定藥劑之有效量視以下許多因素中 之一或多者而變化：諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴 重性、有治療需要之個體或宿主之特點(例如體重）；且根 據圍繞㈣之特定詳情來確定，包括例如所投與之特定藥 劑、投藥途徑、所治療之病狀、及所治療之個體或宿主。 :-些：施例中’所投與之劑量包括至多達到最大耐受劑 畺之知丨量在某些貫施例中，投與約0.02至約5000毫克/ 天、約1至約1500毫克/天、約i至約1〇〇毫克/天約^約 毫克/天、或約丨至約30毫克/天、或約5至約25毫克/天之 本文所述化合物。在多個實施例中，所要劑量宜呈單一劑 量，或同時（或歷經較短時段）或以適當時間間隔投與之分 次劑量’例如每天2次、3次、4次或4次以上之子劑量。 在某些情況下，關於個體治療方案存在許多變數，且自 此等推薦值相當大的偏移視為處於本文所述之範疇内。本 文所j之劑量視情況視許多變數而改變，諸如（作為非限 ，性貫例)所用化合物之活性、欲治療之疾病或病狀、投 樂模式、個體需求、所治療疾病或病狀之嚴重性及從業醫 師之判斷。 —此等冶療方案之毒性及治療功效視情況由細胞培養物或 動物中之醫藥程序來測定，包括（但不限於）測定 1^5(>(5〇%群體之致死劑量）及ED5〇(在50%群體中治療有效 151508.doc 201118095 之劑量）。毒性效應與治療效應之間的劑量比為治療指 數且其可表不為1〇5<)與之比率。展現高治療指數之 !!合:較佳。在某些實施例中，自細胞培養檢定及動物研 究獲得之數據用於調配供人類使用之劑量範圍。在特定實 施例中，本文所述化合物之劑量處於包括具有最小毒性之 EDw之循環濃度的範圍内。劑量視情況視所用劑型及所用 才又藥途彳空而在此範圍内變化。 組合療法 在一些實施例中，一或多種PAK抑制劑與一或多種其他 ^口療Μ組合使用以治療罹患CNS病症之個體。pAK抑制劑 與第二治療劑（例如典型或非典型抗精神病藥劑、mGluR1 才。抗劑、mGluR5拮抗劑、mGluR5增效劑、mGiUR2促效 劑、α7菸鹼受體促效劑或增效劑、抗氧化劑、神經保護 劑、營養因子、抗膽鹼劑、（3分泌酶抑制劑或其類似物）之 組合使得待使用之兩種藥劑的劑量降低，藉此減少與較高 劑量之單一療法相關之副作用產生的可能性。在一實施例 中’第二活性劑於組合療法中之劑量相對於相應單一療法 劑量降低至少50%，而ρΑκ抑制劑劑量相對於單一療法劑 量並不降低；在其他實施例中，第二活性劑之劑量降低至 少75°/。；在另一實施例中，第二活性劑之劑量降低至少 90%。在一些實施例中，以與單一療法劑量相同之劑量投 與第二治療劑’且向治療方案添加ΡΑΚ抑制劑會減輕由第 二治療劑之單一療法不能治療之CNS病症症狀。以上提及 之所有病狀之症狀及診斷準則詳細描述於Diagnostic and 151508.doc -147· 201118095
Statistical Manual of Mental Disorders,第 4版，American Psychiatric Association (2005) (DSM-IV)中。 在一些實施例中’ PAK抑制劑與第二治療劑之組合具協 同效應（例如組合之效應優於單獨各藥劑之效應）。在一些 實施例中，PAK抑制劑與第二治療劑之組合具累加效應（例 如活性劑組合之效應與單獨各藥劑之效應大致相同）。在 一些實施例中，累加效應歸因於PAK抑制劑與第二治療劑 調節相同調控路徑。在一些實施例中，累加效應歸因於 PAK抑制劑與第二治療劑調節不同調控路徑。在一些實施 例中，累加效應歸因於PAK抑制劑與第二治療劑治療CNS 病症之不同症狀群（例如PAK抑制劑治療精神分裂症之負性 症狀且第二治療劑治療精神分裂症之正性症狀）。在一些 實施例中，投與第二治療劑會治療藉由單獨投與ρΑκ抑制 劑不能治療的相同或不同症狀或症狀群之其餘部分。 在一些實施例t，投與ΡΑΚ抑制劑與第二治療劑之組合 會減輕由第二治療劑產生之副作用（例如由抗精神病藥劑 或益智劑產生之副作用）^在一些實施例中，投與第二治 療劑會抑制所投與之PAK抑制劑發生代謝（例如第三治療劑 阻斷使PAK抑制劑降解之肝酶）’藉此增強ρΑκ抑制劑之功 效。在-些實施例巾，投與ΡΑΚ抑制劑與第二治療劑（例如 調節樹突棘形態之第二藥劑（例如米諾環素（min。〜 之組合會改善PAK抑制劑之治療指數。 治療精神病症之藥劑 當個體罹患精神病症（例如精神分裂症）或處於罹患精神 151508.doc •148· 201118095 病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物視情況與 一或多種治療精神病症之藥劑或方法一起以任何組合形式 使用或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立 治療精神病症之藥劑的患者。在一些實施例中，投與ρΑκ 抑制劑與抗精神病藥劑之組合具有協同效應且相較於抗精 神病藥劑之單一療法或ΡΑΚ抑制劑之單一療法提供治療結 果改善。或者，將本文所述之ΡΑκ抑制劑組合物投與對抗 φ 精神病藥劑不起反應或經抗精神病藥劑治療不能令人滿意 的患者。 在一些實施例中’本文所述之ΡΑΚ抑制劑組合物與具有 5-ΗΤ2Α结抗劑活性之抗精神病藥組合投與。在一些實施 例中’本文所述之ΡΑΚ抑制劑組合物與選擇性5_ΗΤ2Α拮抗 劑組合投與。 治療精神病症之治療劑/治療之實例包括（但不限於）以下 任者·典型抗精神病藥’例如氯丙°秦（Chlorpromazine、 φ Largacti卜 Thorazine)、敗奮乃靜（Fluphenazine、Prolixin)、氟 略咬醇（Haloperidol、Haldol、Serenace)、嗎節酮（Molindone)、 替 /天。塞 B頓（Thiothixene、Navane)、硫利達嗪（Thioridazine、 Mellaril)、二乱拉.（Trifluoperazine、Stelazine)、洛沙平 (Loxapine)、奮乃靜（perphenazine)、丙氣拉口秦 (Prochlorperazine、Compazine、Buccastem、Stemetil)、0底 迷清（Pimozide、Orap)、珠氯噻醇（zuclopenthixol);及非 典型抗精神病藥，例如LY2140023、氣氮平（Clozapine)、 利培酮（Risperidone)、奥氮平（〇ianzapine)、喹硫平 -149- 151508.doc 201118095 (Quetiapine)、齊拉西 _ (ziprasid〇ne)、阿立 〇底 〇坐 (Aripiprazole)、帕利派酮（paiiperid〇ne)、阿塞那平 (Asenapine)、伊潘立 _ (n〇perid〇ne)、舍 〇引 〇朵 (Sertindole)、佐替平（z〇tepine)、胺磺必利（Amisuipride)、 聯苯蘆諾（Bifeprunox)及美哌隆（Meiper〇ne)。
治療情感障礙之藥齊J δ個體罹患情感障礙（例如臨床抑鬱症）或處於罹患情感 障礙之風險下時，本文所述之ΡΑΚ抑制劑組合物視情況與 一或多種治療情感障礙之藥劑或方法一起以任何組合形式 使用。或者，將本文所述之ρΑΚ抑制劑組合物投與已開立 治療情感障礙之藥劑的患者。或者，將本文所述之ΡΑΚ抑 制劑組合物投與對治療情感障礙之藥劑不起反應或經治療 情感障礙之藥劑治療不能令人滿意的患者。 治療情感障礙之治療劑/治療之實例包括（但不限於）以下 任一者：選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)，諸如西酞普 蘭（citalopram、Celexa)、依地普蘭（escitalopram、 Lexapro、Esipram)、氟西》丁（fluoxetine、Prozac)、帕羅西 >丁（paroxetine、Paxil、Seroxat)、舍曲林（sertraline、 Zoloft)、氟伏沙明（fluvoxamine、Luvox);血清素-去曱腎 上腺素再吸收抑制劑（SNRI) ’諸如文拉法辛（veniafaxine、 Effexor) '去曱文拉法辛（desvenlafaxine)、奈法〇坐酮 (nefazodone)、米那普余（milnacipran)、.度洛西汀 (duloxetine、Cymbalta)、比西發定（bicifadine);三環抗抑 營劑’諸如阿米替林（amitriptyline)、阿莫沙平 -150· 151508.doc 201118095 (amoxapine)、布替林（butriptyline)、氣米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、度琉平 (dosulepin)、多塞平（d〇xepin)、味帕明（impraniine)、洛夫 帕明（lofepramine)、去曱替林（nortriptyiine);單胺氧化酶 抑制劑（MAOI) ’諸如異卡波肼（jsocarb〇xazid)、利奈α坐胺 (linezolid)、嗎氣貝胺（moci〇bemide)、尼亞拉胺 (nialamide)、苯乙肼（phenelzine)、司來吉蘭（selegiline)、 反苯環丙胺（tranylcypromine) ' 曲米帕明（trimipramine); 及其他藥劑，’諸如米氮平（mirtazapine)、瑞波西汀 (reboxetine)、維洛沙嗪（vii〇xazine)、馬普替林 (malprotiline)及安非他鋼（bupropion)。 治療癲癇症之藥劑 當個體罹患癲癎症或處於罹患癲癇症之風險下時，本文 所述之PAK抑制劑組合物視情況與一或多種治療癲癇症之 藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或者，將本文所述 之PAK抑制劑組合物投與已開立治療癲癇症之藥劑的患 者。或者’將本文所述之PAK抑制劑組合物投與治療癲癇 症之藥劑難以治癒或經治療癲癇症之藥劑治療不能令人滿 意的患者。 治療癲癇症之治療劑/治療之實例包括（但不限於）以下任 一者：卡馬西平（carbamazepine)、氣巴占（clobazam)、氣 硝西泮（clonazepam)、乙破胺（ethosuximide)、非爾胺醋 (felbamate)、碟苯妥英（fosphenytoin)、加巴喷丁 (gabapentin)、拉莫三嗪（lamotrigine)、左乙拉西坦 151508.doc • 151 · 201118095 (levetiracetam)、奥卡西平（oxcarbazepine)、笨巴比妥 (phenobarbital)、苯妥英（phenytoin)、普瑞巴林 (pregabalin)、撲米酮（primidone)、丙戊酸鈉（s〇dium valproate)、°塞加賓（tiagabine)、托0比自旨（topiramate)、丙戊 酸半納（valproate semisodium)、丙戊酸（valproic acid)、胺 己稀酸（vigabatrin)及《•坐尼沙胺（zonisamide)。 治療亨廷頓氏病之藥劑 當個體罹患亨廷頓氏病或處於罹患亨廷頓氏病之風險下 時’本文所述之PAK抑制劑組合物視情況與一或多種治療 亨廷頓氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或 者’將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立治療亨廷 頓氏病之藥劑的患者《或者，將本文所述之pAK抑制劑組 合物投與治療亨廷頓氏病之藥劑難以治癒或經治療亨廷頓 氏病之藥劑治療不能令人滿意的患者。 治療亨廷頓氏病之治療劑/治療之實例包括（但不限於）以 下任一者：ω_3脂肪酸、米瑞克松（miraxion)、氟π底。定醇、 多巴胺受體阻斷劑、肌酸（creatine)、胱胺（CyStamine)、半 胱胺（cysteamine)、氣硝西泮、氯氮平、輔酶q10、米諾環 素、抗氧化劑、抗抑鬱劑（尤其（但不限於）選擇性血清素再 吸收抑制劑SSRI，諸如舍曲林、氟西汀及帕羅西汀）、選 擇性多巴胺拮抗劑（諸如丁苯那嗓（tetrabenazine))，及 RNAi敲除之突變型予廷頓蛋白（mutant huntingtin， mHtt)。 治療帕金森氏病之藥劑 151508.doc •152- 201118095 當個體羅患帕金森氏病或處於罹患帕金森氏病之風險下 時’本文所述之PAK抑制劑組合物視情況與一或多種治療 帕金森氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。戍 者’將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立治療帕金 森氏病之藥劑的患者。或者，將本文所述之PAK抑制劑組 合物投與治療帕金森氏病之藥劑難以治癒或經治療帕金森 氏病之樂劑治療不能令人滿意的患者。 治療帕金森氏病之治療劑/治療之實例包括（但不限於）以 下任一者· L-多巴（L-dopa)、卡比多巴（carbidopa)、苄絲 肼（benserazide)、托卡朋（t〇lcapone)、恩他卡朋 (entacapone)、漠麥角環肽（bromocriptine)、培高利特 (pergolide)、普拉克索（prainipexole)、羅匹尼洛 (ropinirole)、卡麥角林（cabergoline)、變嗎啡驗 (apomorphine)、麥角乙脲（lisuride)、司來吉蘭（selegiline) 或雷沙吉蘭（rasagiline)。 第I組mGluR拮抗劑 在一些實施例中’一或多種PAK抑制劑與一或多種第㈠且 代謝型麵胺酸受體（mGluR)拮抗劑（例如mGluR5拮抗劑）組 合使用以治療罹患CNS病症之個體。PAK抑制劑與第I組 mGluR拮抗劑之組合使得待使用之兩種藥劑的劑量降低， 藉此減少與較高劑量之單一療法相關之副作用產生的可能 性。 在一些實施例中，藉由遺傳工程改造（使用mGluR5基因 剔除異型合子動物）減少活體内自第I組mGluR(mGluR5)之 151508.doc •153· 201118095 信號傳導會逆轉樹突棘及行為缺陷。在一些情況下，當個 體羅患CN S病症或處於羅患CNS病症之風險下時，本文所 述之PAK抑制劑組合物視情況與一或多種第I組mGluR拮抗 劑一起使用。第I組mGluR拮抗劑包括如下拮抗劑： mGluRl選擇性拮抗劑、mGluR5選擇性拮抗劑，或拮抗 mGluRl與mGluR5兩者之括抗劑。在一些實施例中，PAK 抑制劑組合物與mGluR5選擇性拮抗劑組合使用。在一些 實施例中，PAK抑制劑組合物與mGluRl選擇性拮抗劑組合 使用。在一些實施例中’ PAK抑制劑組合物與拮抗mGluRl 與mGluR5兩者之第I組mGluR拮抗劑（亦即對mGluRl或 mGluR5不具選擇性之拮抗劑）組合使用。如本文戶斤用之術 語「選擇性拮抗劑」指示該拮抗劑拮抗第一受體（例如 mGluR5)之ED5q比拮抗第二受體（例如mGluRl)之ED50低至 少約10倍至約1〇〇〇倍，例如低11、20、30、40、50、 100 、 105 、 125 、 135 、 150 、 200 、 300 、 400 、 500 、 600 、 700、800、900倍，或約10倍至約1〇〇〇倍之間的任何其他 倍數。 第I組mGluR拮抗劑之實例包括（但不限於）以下任一者： (E)-6-曱基-2-苯乙烯基-吼啶（SIB 1893)、6-甲基·2-(苯偶氮 基）-3-。比啶酚、α-甲基-4-羧基苯基甘胺酸（MCPG)或2-甲 基-6-(苯基乙炔基）-»比咬（ΜΡΕΡ)。第I組mGluR拮抗劑之實 例亦包括例如美國專利申請案第10/076,618號、第 10/211，523號及第10/766,948號中所述者。mGluR5選擇性 拮抗劑之實例包括（但不限於）例如美國專利第7,2〇5,411號 151508.doc -154- 201118095 及美國專利申請案第11/523,873號中所述者。mGluRi選擇 性拮抗劑之實例包括（但不限於）例如美國專利第6,482,824 號中所述者。 在一些實施例中’第I組mGluR拮抗劑為AIDA( 1 -胺基茚 滿-1，5-二甲酸）、ACDPP(3-胺基-6-氯-5-二甲基胺基-Ν_2· 吡啶基吡嗪甲醯胺鹽酸鹽）、DL-AP3(DL-2-胺基-3-亞填缓 基丙酸）、BAY-36-7620((3aS，6aS)-六氫-5-亞甲基-6a-(2-萘 基曱基）-1H-環戊并[c] α夫喝-1 -晒）、非諾班（Fenobam)、4 CPG((S)4-羧基苯基甘胺酸）、（s)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-經 基苯基甘胺酸）、CPCCOEt(7-羥基亞胺基環丙并[b]咣烯_ la-甲酸乙酯）、LY 367385((S)-(+)-a-胺基-4-羧基-2-甲基苯 乙酸）、LY 45 623 6鹽酸鹽（6-曱氧基->^-(4-曱氧基苯基）喹唑 啉-4-胺，MPMQ鹽酸鹽）、3-MATIDA(a-胺基-5-羧基-3-甲 基-2-噻吩乙酸）、MCPG(a-曱基-4-羧基笨基甘胺酸）、 MPEP(2-曱基-6-(苯基乙炔基）-吡啶）、3·[(2-曱基-1，3-噻 唑-4-基）乙炔基]-吡啶（MTEP)、PHCCC(N-苯基-7-(羥基亞 胺基）環丙并[b]咣烯曱醯胺）、SIB 1757(6-曱基-2-(苯 偶氮基）-3-吡啶酚）、SIB 1893(2-曱基-6-(2-苯基乙烯基）吡 啶）、YM 298198鹽酸鹽（6-胺基-N-環己基-N,3-二甲基噻唑 并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽）、YM-193167(6-胺基-N-環己基-N,3-二曱基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺）、 NPS 2390(喹喏啉-2·曱酸金剛烷小基醯胺）、3-(5-(吡啶-2-基）-2H-四。坐_2_基）苯曱腈、3-[3-|L-5-(5-吡啶-2-基-2//-四 唑-2-基）苯基]-4-曱基吡啶、3-氟-5-(5-吡啶-2·基-2//-四唑- 151508.doc •155· 201118095 2-基）苯甲腈、N-環己基-6-{[(2-曱氧基乙基）（甲基）胺基]甲 基}-N-甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺（YM-202074)、去甲基-YM298198(6-胺基-N-環己基-3-甲基噻唑 并[3,2-a]笨并咪唑-2-曱醯胺鹽酸鹽）、MPEP鹽酸鹽（2·甲 基-6-(苯基乙炔基）°比啶鹽酸鹽）、（S)-MCPG((S)-a-甲基-4-羧基苯基甘胺酸）、（RS)-MCPG((RS)-a-甲基-4-羧基苯基甘 胺酸）、E4CPG((RS)-a-乙基-4-羧基苯基甘胺酸）、己基高 鵝膏簟胺酸（Hexylhomoibotenic acid)(a-胺基-4-己基-2,3-二氫-3-側氧基-5-異噁唑丙酸，己基-HIBO)、（S)-己基高鵝 _ 膏蕈胺酸（（S)-a-胺基-4-己基-2,3-二氫-3-侧氧基-5-異噁唑 丙酸，（S)-己基-HIBO)、EMQMCM(3-乙基-2-甲基-喹啉-6-基）-(4-甲氧基-環己基）-甲酮甲烷磺酸酯）、JNJ 16259685、 R214127(l-(3,4-二氫-2//-哌喃并[2,3-b]喹啉-7-基）-2-苯基-1-乙酮）、（S)-3-羧基-4-羥基苯基甘胺酸（（S)-3C4HPG)、抗 mGlu5阻斷肽（[K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL)、DFB(3,3'-二氟苯曱醛肼）、DMeOB([(3-曱氧基苯基）亞曱基]腙-3-甲 氧基苯曱醛）、抗 mGlu5([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL)、 _ 利魯0坐（reluzole)，或其組合。 在一些實施例中，第I組mGluR之調節劑為S-(4-氟-笨 基）_{3·[3-(4 -氣-苯基）-[1，2,4]β惡二》坐-5-基]-〇底咬- l-基}-甲 酮（ADX47273)(正向立體異位調節劑）、4-[ 1-(2-氟吡啶-3-基）-5-曱基-111-1，2,3-三。坐-4-基]-]^-異丙基->1-甲基-3,6-二 氫吡啶-1(2H)-甲醯胺（FTIDC)、6-(3-曱氧基-4-(吡啶-2-基） 苯基）咪唑[2，l-b]噻唑、2-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-2-基）噁唑- 151508.doc -156- 201118095 2-基）笨基）乙腈、2_(4_(苯并[d]噁唑_2_基甲氧基苯基） 乙猜 ' 2-(4-(2,3-二氣-ihu_ 基胺基）4a5,6,7,8,8a_ 六氫 喧唾琳-2-基硫基）乙醇，或其組合。 在一些實施例中，當第L^mCHuR拮抗劑（例如mGiuR5拮 杬劑）與PAK抑制劑組合投與時，第〗組mGluR拮抗劑之劑 量在約0.001毫克/公斤/天至約3〇 〇毫克/公斤/天之範圍 内’例如約0.005毫克/公斤/天、〇 _毫克/公斤/天、〇 〇1〇 φ 毫克/公斤/天、0.050毫克/公斤/天、0.20毫克/公斤/天、 〇.5〇毫克/公斤/天、（^乃毫克/公斤/天、丨〇毫克/公斤/天' 2.0毫克/公斤/天、3.5毫克/公斤/天、4.5毫克/公斤/天、5.〇 毫克/公斤/天、6.2毫克/公斤/天、6 8毫克/公斤/天、7 〇毫 克/公斤/天、10.0毫克/公斤/天、15毫克/公斤/天、2〇毫克/ 公斤/天、25毫克/公斤/天，或約〇 〇〇丨毫克/公斤/天至約 1〇.〇毫克/公斤/天、約〇.〇01毫克/公斤/天至約2〇〇毫克/公 斤/天或約0.0 1毫克/公斤/天至約2〇 〇毫克/公斤/天之間的任 | 何其他劑量。 在一些實施例t ’組合治療包含投與藥用組合物形式之 組合劑型，該組合物包含治療有效量之ΡΑκ抑制劑及如本 文所述之第I組mGluR拮抗劑（例如mGluR5選擇性括抗 劑）。在一些實施例中’藥用組合物包含PAK抑制劑化合物 及選自美國專利第7,205,41 1號之mGluR5選擇性拮抗劑。 mGluR促效劑 在一些實施例中’與PAK抑制劑組合使用之第二治療劑 為第I組mGluRl促效劑。mGiuRH&效劑及em(3iuRl增效 151508.doc -157- 201118095 劑之實例包括且不限於ACPT-I((lS，3R，4S)-l-胺基環戊烷-l，3,4-三甲酸）、L-AP4(L-(+)-2·胺基-4-亞磷羧基丁酸）、 (S)-3,4-DCPG((S)-3,4-二羧基苯基甘胺酸）、（RS)-3,4-DCPG((RS)-3,4-二羧基苯基甘胺酸）、（RS)-4-亞磷羧基苯 基甘胺酸（(RS)PPG)、ΑΜΝ082(Ν，Ν·-雙（二苯基曱基）-1，2-乙烷二胺二鹽酸鹽）、〇€0-1乂((28,2'11，3'11)-2-(2'，3’-二羧基 環丙基）甘胺酸）或其類似物。在一些實施例中，mGluRl促 效劑為AMN082。在一些實施例中，第二治療劑為 mGluR2/3促效劑或mGluR2/3增效劑。mGluR2/3促效劑之 實例包括且不限於1^389795((-)-2-硫雜-4-胺基雙環-己烷- 4.6- 二甲酸酯）、LY379268((-)-2-氧雜-4-胺基雙環-己烷- 4.6- 二曱酸酯）、LY354740((+)-2-胺基雙環-己烷-2,6-二曱 酸酯）、000_1¥((28,2'11，3|1〇-2-(2’，3’-二羧基環丙基）甘胺 酸）、2R，4R-APDC(2R，4R-4-胺基吡咯啶-2,4-二甲酸酯）、 (S)-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羥基苯基甘胺酸）、（S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羥基苯基甘胺酸）、1^-(^-I((2S，rS，2'S)-2-(羧基環丙基）甘胺酸）及/或其組合。 mGluR2促效劑或mGluR2增效劑之實例包括且不限於 mGluR2之正向立體異位調節劑，包括ADX71149(Addex Partner)。mGluR5促效劑或mGluR5增效劑之實例包括且不 限於MPEP、（RS)-2-氣-5-羥基苯基甘胺酸（CHPG)、1S，3R-1-胺基-1，3·環戊烷二甲酸酯（ACPD)或其類似物。 α7菸鹼受體調節劑 在一些實施例中，一或多種ΡΑΚ抑制劑與一或多種α7於 151508.doc -158- 201118095 驗受體調節劑組合使用以治療罹患CNS病症之個體。α7菸 驗受體調節劑包括α7菸鹼受體促效劑、〇7菸鹼受體拮抗劑 及/或α7菸鹼受體調節劑正向立體異位增效劑。ρακ抑制劑 與α7菸鹼受體調節劑之組合使得待使用之兩種藥劑的劑量 降低’藉此減少與較高劑量之單一療法相關之副作用產生 的可能性。 α7菸鹼受體促效劑之實例包括且不限於（+)_ν_(丨_氮雜雙 環[2.2.2]辛-3-基）笨并[b]呋喃-2-曱醯胺、ΡΗΑ-709829、 PNU-282,987、A-582941、TC-1698、TC-5619、GTS-21、 SSR180711、托烷司瓊（tropisetron)或其類似物。α7菸鹼受 體拮抗劑之實例包括α-芋螺毒素（a_conot〇xin)、喹唤或其 類似物。a7菸鹼受體立體異位增效劑包括PNU_12〇596、 NS-1738、XY4083、A-867744、EVP-6124(Enviv〇)或其類 似物。 膽鹼酯酶抑制劑 當個體罹患阿茲海默氏病或處於罹患阿茲海默氏病之風 險下時’本文所述之PAK抑制劑組合物視情況與一或多種 治療阿茲海默氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使 用。在一些實施例中’將本文所述之PAK抑制劑組合物投 與已開立乙酿膽驗S旨if；抑制劑之患者。在一些實施例中， 才又與PAK抑制劑與乙酿膽驗|旨酶抑制劑之組合且有協同效 應且相較於乙醯膽鹼酯酶抑制劑之單一療法或PAK抑制劑 之單一療法提供治療結果改善。或者’將本文所述之ΡΑκ 抑制劑組合物投與對乙醯膽鹼酯酶抑制劑不起反應或經乙 151508.doc -159· 201118095 醯膽鹼酯酶抑制劑治療不能令人滿意的個體。乙醯膽鹼酯 酶抑制劑之實例包括冬尼培°坐（donepezil，Aricept)、加蘭 他敏（galantamine，Razadyne)、雷斯替明（rivastigmine， Exelon及 Exelon貼片）。 蕈毒鹼調節劑 在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑組合物與蕈毒 鹼受體調節劑組合投與患者。在一些實施例中，蕈毒鹼受 體調節劑為Ml蕈毒鹼受體促效劑。在一些實施例中，蕈 毒鹼受體調節劑為 AF102B、AF150(S)、AF267B、N-{1-[3-(3-側氧基-2,3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-基）丙基]哌啶-4-基}-2-苯基乙醯胺、BRL-55473、NXS-292、NXS-267、 MCD-386、AZD-6088、N-去甲基氣氮平或類似化合物。 在一些實施例中，蕈毒鹼受體調節劑為Ml蕈毒鹼受體之 正向立體異位調節劑。正向立體異位Ml蕈毒鹼受體調節 劑之實例包括（但不限於）VU0119498、VU0027414、 VU0090157、VU0029767、BQCA、TBPB 或 77-LH-28-1。 在一些實施例中，蕈毒鹼受體調節劑為M4蕈毒鹼受體促 效劑。在一些實施例中，蕈毒鹼受體調節劑為M4蕈毒驗 受體之正向立體異位調節劑。正向立體異位M4蕈毒鹼受 體調節劑之實例包括（但不限於）VU0010010、 VU0152099、VU0152100或 LY2033298。 NMDA受體拮抗劑 當個體罹患阿茲海默氏病或處於罹患阿茲海默氏病之風 險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物視情況與一或多種 151508.doc -160- 201118095 治療阿茲海默氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使 用。在一些實施例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投 與已開立NMDA受體拮抗劑之患者。適用於本文所述之方 法及組合物中之NMD A受體拮抗劑之實例包括且不限於美 金岡丨J (memantine)。 神經保護劑 在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑或其組合物與 諸如米諾環素、白藜蘆醇（resveratrol)或其類似物之神經保 護劑組合投與。 營養因子 在一些實施例中，本文所述之PAK抑制劑或其組合物與 包括例如神經膠質源性神經因子（GDNF)、腦源性神經因 子（BDNF)或其類似物之營養劑組合投與。 抗氧化劑 當個體罹患CNS病症（例如阿茲海默氏病、輕度認知障 礙）或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制 劑組合物視情況與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法 一起以任何組合形式使用。在一些實施例中，將本文所述 之PAK抑制劑組合物投與正在服用或已開立抗氧化劑之患 者。適用於本文所述之方法及組合物中之抗氧化劑之實例 包括且不限於泛醌> (ubiquinone)、陳化大蒜提取物（aged garlic extract)、薑黃素（curcumin)、類脂酸（lipoic acid)、 β-胡蘿蔔素（beta-carotene)、抑黑素（melatonin)、白蘇盧 醇、銀杏提取物、維生素C、維生素E或其類似物。 151508.doc -161 - 201118095 金屬蛋白衰減化合物 备個體罹患CNS病症（例如阿茲海默氏病、帕金森氏病） 或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之pAK抑制劑 組合物視情況與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一 起以任何組合形式使用。在一些實施例中，將本文所述之 PAK抑制劑組合物投與已開立金屬蛋白衰減劑之患者。適 用於本文所述之方法及組合物中之金屬蛋白衰減劑之實例 包括且不限於8-羥基喹啉、碘氣羥喹（i〇d〇chi〇rhydr〇xyquin) 或其類似物及其衍生物。 β分泌酶抑制劑 當個體罹患CNS病症（例如阿茲海默氏病）或處於罹患 CNS病症之風險下時’本文所述之ρΑΚ抑制劑組合物視情 況與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組 合形式使用。在一些實施例中，將本文所述之ΡΑΚ抑制劑 組合物投與已開立β分泌酶抑制劑之患者。適用於本文所 述之方法及組合物中之β分泌酶抑制劑之實例包括且不限 於 LY450139、J_ Med. Chem. 50 (18): 4261-4264 中所述之 2-胺基喹唑啉化合物（該文獻中所述之β分泌酶抑制劑以引 用的方式併入本文中）或其類似物。 γ分泌酶抑制劑 §個體罹患C N S病症（例如阿兹海默氏病）或處於羅串、 CNS病症之風險下時’本文所述之ρακ抑制劑組合物視情 況與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組 合形式使用。在一些實施例中’將本文所述之ΡΑκ抑制劑 151508.doc • 162· 201118095 =投與已開增泌酶抑制劑之患者。適 逑之方法及組合物中之β分泌酿.引μ — ^Fn 酶抑制劑之實例包括且不限 於⑽U575、⑽_2·經基_3_甲基亦（⑽小甲 U叫3-曱基-2·側氧基_2,3,4,5•四氫_购_苯并氮 胺基A側氧基乙基）丁酿胺（司馬西特（職agacestat)) W-2-(3_氟_4_苯基苯基）丙酸（特瑞敦貝（η⑽細⑹ 類似物。 再 抗體 當個體罹患CNS病症（例如阿兹海默氏病）或處於羅串 CNS病症之風險下時，本文所述之ρΑκ抑制劑組合物㈣ 況與-或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何组 合形式使用。在-些實施例中，將本文所述之Μ抑制劑 組合物投與已開立Αβ抗體之患者。適用於本文所述之方法 及組合物中之抗體之實例包括且不户艮於Αρ抗體（例如巴品 珠單抗（baPineuzumab))、ΡΑΚ抗體（例如 αβιν2379ι4)或其 類似物^ 其他藥劑 在一些實施例中’一或多種ρΑΚ抑制劑與一或多種調節 樹突棘形態或突觸功能之藥劑組合使用。調節樹突棘形態 之藥劑之實例包括来諾環素、營養因子（例如腦源性神經 營養因子、神經膠質細胞源性神經營養因子）' 或調節棘 活動力之麻醉劑，或其類似物。在一些實施例中，一戋多 種ΡΑΚ抑制劑與一或多種調節認知之藥劑組合使用。在一 些實施例中，第二治療劑為增強認知之益智劑。益智劑之 151508.doc -163· 201118095 實例包括且不限於β比拉西坦（piracetam) '普拉西坦 (pramiracetam)、奥拉西坦（oxiracetam)及茴拉西坦 (aniracetam) ° 血腦障壁促進劑 在一些情況下，PAK抑制劑視情況與血腦障壁促進劑組 合投與。在某些實施例中，促進PAK抑制劑轉運之藥劑與 PAK抑制劑共價連接。在一些情況下，本文所述之pak抑 制劑藉由與親脂性載劑共價連接或與親脂性載劑共同調配 來進行改質。在一些實施例中，PAK抑制劑與親脂性載劑 (諸如DHA或脂肪酸）共價連接。在一些實施例中，pak抑 制劑與人造低密度脂蛋白粒子共價連接。在一些情況下， 載劑系統促進本文所述之PAK抑制劑通過血腦障壁，且包 括（但不限於）使用二氫吡啶吡錠鹽載劑氧化還原系統來傳 遞藥物物質通過血腦障壁。在一些情況下，本文所述之 PAK抑制劑與親脂性膦酸酯衍生物偶合。在某些情況下， 本文所述之PAK抑制劑與PEG寡聚物/聚合物或抑肽酶 (aprotinin)衍生物及類似物結合。在一些情況下，藉由對 本文所述之PAK抑制劑進行改質（例如藉由減少或增加化合 物上帶電基團之數目）及增強對血腦障壁轉運體之親和力 來增加本文所述之PAK抑制劑通過血腦障壁流入。在某些 情況下’ PAK抑制劑與減少或抑制通過血腦障壁流出之藥 劑共同投與’例如P-醣蛋白泵（PGP)介導之流出的抑制劑 (例如環孢素（cyclosporin)、SCH66336(洛那法尼 (lonafarnib)，Schering)) ° I5I508.doc •164· 201118095 在一些實施例中，式Ι-XV化合物視情況與例如以下文獻 中所述之化合物組合投與：美國專利5,863,532、 6，191，169、6,248,549 及 6,498，163 ;美國專利申請案 200200045564 、 20020086390 、 20020106690 、 20020142325 、 20030124107 、 20030166623 、 20040091992 、 20040102623 、 20040208880 、 200500203114 、 20050037965 、 20050080002 、及 20050233965、20060088897 ; ΕΡ專利公開案 1492871 ; PCT專 利公開案WO 9902701 ; PCT專利公開案WO 2008/047307 ; Kumar 等人（2006)，TVai. Rev. Cancer, 6:459 ;及 Eswaran等 人（2007)，Sir wciwre，15:201-213，所有該等文獻關於本文 所述之激酶抑制劑及/或PAK抑制劑的揭示内容皆以引用的 方式併入本文中。 在一些實施例中，式Ι-XV化合物視情況與以下化合物組 合投與：包括且不限於BMS-387032、SNS-032、CHI4-258、TKI-258、EKB-569、JNJ-7706621、PKC-412、星形 孢菌素（staurosporine)、SU-14813、舒尼替尼（sunitinib)、 N-(3 -氣-4-氣-笨基）-7-曱氧基- 6-(3 -嗎淋-4-基丙氧基）啥唾 啉-4-胺（吉非替尼（gefitinib))、VX-680、MK-0457、其組 合、或其鹽、前藥。 在一些實施例中，式ι-χν化合物視情況與包含如下胺基 酸序列之多肽組合投與，其與以下胺基酸序列約80%至約 100%—致，例如 85%、90%、92%、93% ' 95%、96% ' 97%、98°/。、99%—致，或約80%至約100%之間的任何其 他百分比一致： 151508.doc -165- 201118095 HTIHVGFDAVTGEFTGMPEQWARLLQTSNITKSEQKKN PQAVLDVLEFYNSKKTSNSQ KYMSFTDKS。 以上序列對應於如Zhao等人（1998)中所述之ΡΑΚΙ多肽之 ΡΑΚ自體抑制域（PAD)多肽胺基酸83-149。在一些實施例 中，PAK抑制劑為包含上述PAD胺基酸序列之融合蛋白。 在一些實施例中，為促進細胞穿透，融合多肽（例如N端或 C端）進一步包含多鹼基蛋白轉導域（PTD)胺基酸序列，例 如 RKKRRQRR、YARAAARQARA、THRLPRRRRRR 或 GGRRARRRRRR。 在一些實施例中，為增強攝入腦中，融合多肽進一步包 含如美國專利申請案第11/245,546號中所述之人類胰島素 受體抗體。 在一些實施例中，式ι-xv化合物視情況與包含如下序列 之肽抑制劑組合投與，其與以下胺基酸序列至少60%至 100%—致，例如 65%、70%、75% ' 80%、85%、90%、 92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%—致，或約 60% 至約100%之間的任何其他百分比一致 ： PPVIAPREHTKSVYTRS，如例如 Zhao 等人（2006)，Nat WeMrwcz·，9(2):234-242中所述。在一些實施例中，肽序列 進一步包含如上所述之PTD胺基酸序列。 在一些實施例中，式Ι-XV化合物視情況與包含如下胺基 酸序列之多肽組合投與，其與FMRP1蛋白質（GenBank寄存 編號Q06787)至少80%至100%—致，例如85%、90%、 92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%—致，或約 80% 151508.doc -166- 201118095 至約1 00%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠 與 PAK(例如 ΡΑΚΙ、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5 及 / 或 ΡΑΚ6)結合。在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與包 含如下胺基酸序列之多肽組合投與，其與FMRP1蛋白質 (GenBank寄存編號Q06787)至少80%至100%—致，例如 85% ' 90%、92%、93%、95% ' 96%、97%、98% ' 99% — 致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中 該多肽能夠與第I組PAK(諸如ΡΑΚΙ)結合（參見例如Hayashi 等人（2007)，Proc Natl Acad Sci USA, 104(27):11489-11494)。在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與包含人 類FMRP 1蛋白質之片段的多肽組合投與，該片段之胺基酸 序列與人類FMRP1蛋白質之胺基酸207-425序列（亦即包含 KH1及KH2域）至少80%至100%—致，例如85%、90%、 92%、93% ' 950/〇、96%、97%、98%、99%—致，或約 80% 至約1 00%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠 結合於ΡΑΚΙ。 在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與包含如下胺基 酸序列之多肽組合投與，其與亨廷頓蛋白（htt)(GenBank寄 存編號NP 002102，gi 90903231)之至少5個、至少10個、 至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、 至少70個、至少80個、至少90個相連胺基酸至少80%至 100%—致，例如 85%、90%、92%、93%、95%、96%、 97%、98%、99%—致，或約80%至約100%之間的任何其 他百分比一致，其中該多肽能夠結合於第1組PAK(例如 151508.doc -167- 201118095 ΡΑΚΙ、PAK2及/或PAK3)。在一些實施例中，式Ι-XV化合 物視情況與包含如下胺基酸序列之多肽組合投與，其與至 少一部分亨廷頓蛋白（htt)(GenBank寄存編號NP 002102， gi 90903231)至少 80% 至 100%—致，例如 85%、90%、 92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%—致，或約 80% 至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠 結合於ΡΑΚΙ。在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與 包含人類亨廷頓蛋白之片段的多肽組合投與，該片段之胺 基酸序列與人類亨廷頓蛋白的在htt基因外顯子1編碼之序 列外部之至少5個、至少10個、至少20個、至少30個、至 少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至 少90個或至少100個相連胺基酸序列（亦即不含聚麩胺酸域 之片段）至少80%至100%—致，例如85%、90%、92%、 93%、95%、96%、97%、98%、990/〇—致，或約 80%至約 100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽結合PAK。 在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與包含人類亨廷頓 蛋白之片段的多肽組合投與，該片段之胺基酸序列與人類 亨廷頓蛋白的在htt基因外顯子1編碼之序列外部之序列（亦 即不含聚麩胺酸域之片段）至少80%—致，其中該多肽結合 ΡΑΚΙ。 p21活化激酶之上游調控子 在某些實施例中，式ΐ-xv化合物視情況與間接PAK調節 劑（例如間接PAK抑制劑）組合投與，該間接PAK調節劑影 響在PAK上游之信號傳導路徑中起作用之分子（PAK之上游 151508.doc • 168 · 201118095 調控子）的活性。PAK之上游效應子包括（但不限於）：TrkB 受體；NMDA受體；EphB受體；腺苷受體；雌激素受體； 整合素；FMRP ; Rho家族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括 (但不限於）Racl 及 Rac2)、CDK5、PI3 激酶、NCK、 PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tel及 Wrch-Ι ;鳥嘌呤 核苷酸交換因子（「GEF」），諸如（但不限於）GEFT、GEF 之Dbl家族成員、p21活化激酶相互作用交換因子（PIX)、 DEF6 ' Zizimin 1、Vavl、Vav2、Dbs、DOCK180 家族成 員、千手蛋白-7及Tiaml ; G蛋白偶合受體激酶相互作用蛋 白1(GIT1) ; CIB1 ;細絲蛋白A ; Etk/Bmx ;及神經鞘胺 醇。 NMDA受體之調節劑包括（但不限於）1-胺基金剛烷、右 甲嗎喃（dextromethorphan)、右經嗎0南（dextrorphan)、伊玻 蓋因（ibogaine)、氯胺酮（ketamine)、氧化亞氮（nitrous oxide)、苯環利定（phency.clidine)、利魯。坐、替來他明 (tiletamine)、美金剛、奈美胺（neramexane)、地佐環平 (dizocilpine)、阿替加奈（aptiganel)、立馬醋胺 (remacimide)、7-氣犬尿酸酷（7-chlorokynurenate)、 DCKA(5,7-二氣犬尿酸）、犬尿酸（kynurenic acid)、1-胺基 環丙烷曱酸（ACPC)、AP7(2-胺基-7-亞磷羧基庚酸）、 APV(R-2-胺基-5-亞磷羧基戊酸酯）、CPPene(3-[(R)-2-羧基 哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸）、（+)-(lS,2S)-l-(4-羥基-苯 基）-2-(4-羥基-4-苯基（N-哌啶基）)-1-丙醇、（lS,2S)-l.-(4-羥 基-3-曱氧基苯基）-2-(4-羥基-4-苯基（N-哌啶基）)-1-丙醇、 151508.doc -169- 201118095 (3R，4S)-3-(4-(4-敦苯基）-4 -經基 π底咬 _1_基）_ 色滿-4,7 -二 醇、（lR*，2R*)-l-(4-羥基-3-曱基苯基）-2-(4-(4-氟-苯基）-4-經基派咬-1-基）-丙-1-醇-甲續酸S旨及/或其組合。 雌激素受體之調節劑包括且不限於ΡΡΤ(4,4·，4"-(4-丙基· [1Η]-吡唑-1，3,5-三基）三苯酚）；SKF-82958(6-氣-7,8-二羥 基-3-稀丙基-1-苯基-2,3,4,5 -四氫-1Η-3 -苯并氮呼）；雕激 素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括（但不限於）1 7-β雌二 醇、雌酮、雌三醇、ERp-131 、植物雌激素 (phytoestrogen) ' MK lOl(bioNovo) ； VG-1010(bioNovo)； DPN(二芳基丙腈）；ERB-041 ; WAY-202196 ; WAY-214156 ; 金雀 異黃素 （genistein) ; 雌激素； 雌二醇； 雌二 醇衍生物，包括（但不限於）17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、 苯并°比喃及三唑并四氫第酮，其揭示於美國專利第 7,279,499 號及 Parker 等人 Bioorg. & Med. Chem. Ltrs. 16: 4652-4656 (2006)中，各文獻之揭示内容以引用的方式併 入本文中。
TrkB之調節劑包括例如神經營養因子，包括BDNF及 GDNF。EphB之調節劑包括 XL647(Exelixis)、WO/2006081418 及美國申請公開案第20080300245號（其揭示内容以引用的 方式併入本文中）中所述之EphB調節劑化合物，或其類似 物0 整合素之調節劑包括例如ATN-161、PF-04605412、 MEDI-522、沃勒西單抗（V〇i〇ciximab)、那他珠單抗 (natalizumab)、沃勒西單抗、r0 27-2771、Ro 27-2441、 151508.doc •170· 201118095 伊他西珠單抗（etaracizumab)、CNTO-95、JSM6427、西余 吉肽（cilengitide)、R411(Roche)、EMD 121974、汄 Afei Chem., 2002, 45 (16),第345 1-3457頁（其揭示内容以引用 的方式併入本文中）中所述之整合素拮抗劑化合物，或其 類似物。
腺苷受體調節劑包括例如茶驗（theophylline)、8-環戊基-1,3-二曱基黃嘌呤（CPX)、8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤 (DPCPX)、8-苯基-1,3-二丙基黃嘌呤、PSB 36、伊曲茶鹼 (istradefylline) 、 SCH-58261 、 SCH-442,416 、 ZM- 241,385、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、 PSB-0788、PSB-1115 ' MRS-1191 ' MRS-1220 ' MRS-1334 ' MRS-1 523、MRS-3777、MRE3008F20、PSB-10、 PSB-11、VUF-5574、N6-環戊基腺苷 ' CCPA、2，-MeCCPA、 GR 79236、SDZ WAG 99、ATL-146e、CGS-21680、瑞加 德松（Regadenoson)、5’-N-乙基甲酿胺基腺苦、8八丫60-65 83、LUF-5 83 5、LUF-5845、2-(1-己炔基）-N-曱基腺苷、 CF-lOl(IB-MECA) > 2-C1-IB-MECA ' CP-532,903 ' MRS-3 5 58、羅素他汀（Rosuvastatin)、KW-3902、SLV320、曱氣 嗜（mefloquine)、瑞加德松或其類似物。 在一些實施例中，降低PAK含量之化合物減少PAK轉錄 或轉譯或降低RNA或蛋白質含量。在一些實施例中，降低 PAK含量之化合物為PAK之上游效應子。在一些實施例 中，活化形式之Rho家族GTPase Chp及cdc42於細胞中之外 源性表現可使PAK之活化增加，而同時增加PAK蛋白質之 151508.doc • 171 - 201118095 轉換，從而顯著降低其於細胞中之含量（Hubsman等人 (2007) ·/· 404: 487-497)。PAK清除劑包括增加一 或多種Rho家族GTPase及/或一或多種調控Rho家族GTPase 活性之鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF)之表現的藥劑，其中 Rho家族GTPase及/或GEF之過度表現使得細胞中PAK蛋白 質之含量降低。PAK清除劑亦包括Rho家族GTPase之促效 劑以及使Rho家族GTPase活化之GTP交換因子促效劑，諸 如（但不限於）使Rho家族GTPase活化之Dbl家族GEF促效 劑。
Rho家族GTPase之過度表現視情況藉助於將核酸表現構 築體引入細胞中或藉由投與誘導編碼GTPase之内源性基因 轉錄之化合物來達成。在一些實施例中，Rho家族GTPase 為 Rac(例如 Racl、Rac2 或 Rac3)、cdc42、Chp、TC 1 0、Tel 或Wrnch-1。舉例而言，Rho家族GTPase包括Racl、 Rac2、Rac3或cdc42。引入細胞中之編碼Rho家族GTPase 之基因視情況編碼基因之突變形式，例如更具活性之形式 (例如組成上具活性之形式，Hubsman等人（2007) 404: 487-497)。在一些實施例中，PAK清除劑為例如編 碼Rho家族GTPase之核酸，其中該Rho家族GTPase自組成 性或誘導性啟動子表現。在一些實施例中，由直接或間接 增強編碼Rho家族GTPase之内源性基因之表現的化合物來 降低PAK含量。 在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與PAK清除劑組 合投與。 151508.doc -172- 201118095 在一些實施例中’式Ι-XV化合物視情況與直接或間接減 少PAK之上游效應子之活化或活性的化合物組合投與。舉 例而言，在一些實施例中，抑制小Rho家族GTPase(諸如 Rac及cdc42)之GTPase活性的化合物藉此減少pak激酶之 活化。在一些實施例中，減少PAK活化之化合物經由抑制 cdc42活化之分泌胺（secramine)來結合於膜及細胞中之 GTP(Pelish等人（2005) iVai. C/zem.出〇/· 2: 39-46)。在一此 實施例中，由丑11丁 1864減少？八1(：活化，£111'1864為一種藉 由阻止Rac 1、Rac 1 b、Rac2及Rac3與鳥嘌呤核苷酸締合性 結合及與下游效應子嗜合來抑制Racl、Raclb、Rac2及
Rac3功能的小分子（Shutes 等人（2007) 价〇/. C/zew. 49: 3 5 666-3 56 7 8)。在一些實施例中’亦由直接結合於Racl且 阻止其經由Rac特異性RhoGEF活化之NSC23766小分子來 減少 PAK活化（Gao 等人（2004) ZVoc. iVai/. Jcai/· m 101: 7618-7623)。在一些實施例中，亦由泌乳素之“ kDa 片段（16k PRL)來減少PAK活化，該片段係由各種組織及細 胞類型中之基質金屬蛋白酶及組織蛋白酶D(cathepsin D) 使23 kDa泌乳素激素裂解產生。1 6k PRL藉由對細胞刺激 (諸如創傷）作出反應而減少Racl活化來下調Ras_Tiaml-
Racl-Pakl信號傳導路徑（Lee等人（2007)(：仍£^ 67:11045-11053)。在一些實施例卡，藉由抑制NMDA及/或 AMPA受體來減少PAK活化。AMPA受體之調節劑之實例包 括且不限於氯胺酮、MK801 ' CNQX(6-氰基-7-硝基喹喏 啉-2,3-二酮）、NBQX(2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并 J51508.doc -173- 201118095 [f]喹喏啉-2,3-二酮）、DNQX(6,7-二硝基喹喏啉-2,3-二 酮）、犬尿酸、2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基苯并[f]喹喏 啉、PCP或其類似物。在一些實施例中，藉由抑制TrkB活 化來減少PAK活化。在一些實施例中，藉由抑制TrkB之 BDNF活化來減少PAK活化。在一些實施例中，式I-XV化 合物視情況與BDNF之抗體組合投與。在一些實施例中， 藉由抑制以下者來減少PAK活化：TrkB受體；NMDA受 體；EphB受體；腺苷受體；雌激素受體；整合素；Rho家 族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括（但不限於）Racl及 Rac2)、CDK5、PI3 激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、 Chp、TC10、Tel及Wrch-Ι ;烏嘌呤核苷酸交換因子 (「GEF」），諸如（但不限於）GEFT、GEF之Dbl家族成員、 P21活化激酶相互作用交換因子（PIX)、DEF6、Zizimin 1、 Vavl、Vav2、Dbs、DOCK180家族成員、千手蛋白-7及 Tiaml ; G蛋白偶合受體激酶相互作用蛋白i(GITl); CIB1 ;細絲蛋白A ; Etk/Bmx ;及/或與FMRP及/或神經鞘 胺醇之結合》 在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與降低細胞中 PAK含量之化合物組合投與，例如直接或間接增強可促進 Rho家族GTPase之活性狀態的鳥嘌呤交換因子（GEF)之活 性的化合物’諸如使Rho家族GTPase(諸如（但不限於）Rac 或cdc42)活化之GEF促效劑。亦經由使TrkB、NMDA或 EphB受體活化之化合物來實現Gef活化。 在一些實施例中’ PAK清除劑為編碼使Rh〇家族GTPase 151508.doc -174· 201118095 活化之GEF的核酸，其中該GEF自組成性或誘導性啟動子 表現。在一些實施例中，鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF)， 諸如（但不限於）使Rho家族GTPase活化之GEF在細胞中過 度表現以增加一或多種Rho家族GTPase之活化程度且藉此 降低細胞中PAK之含量。GEF包括例如GTPase之Dbl家族 成員，諸如（但不限於）GEFT、PIX(例如αΡΙΧ、βΡΙΧ) ' DEF6、Zizimin 1、Vav 1、Vav2、Dbs、DOCK 180 家族成 員、hPEM-2、FLJ00018、千手蛋白、Tiaml、STEF、 DOCK2、DOCK6、DOCK7、DOCK9、Asf、EhGEF3 或 GEF-1。在一些實施例中，亦由直接或間接增強編碼GEF 之内源性基因表現之化合物來降低PAK含量。在一些實施 例中，自引入細胞中之核酸構築體表現之GEF為突變型 GEF，例如相對於野生型具有增強之活性的突變體。 清除劑視情況為細菌毒素，諸如充當GEF以促進cdc42 核皆酸交換之鼠傷寒沙門氏菌（iSa/wowe/Za 毒素 SpoE(Buchwald 等人（2002) «/· 21: 3286-3295 ;
Schlumberger 等人（2003) J. Biological Chem. 27 8: 27149-27159)。亦視情況使用如下毒素作為PAK活性之下調劑， 諸如SopE、其片段，或胺基酸序列與該毒素之至少5個、 至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、 至少60個、至少70個、至少80個、至少90個或至少100個 相連胺基酸之序列至少80%至100% —致，例如85%、 90% ' 92%、93% ' 95% ' 96%、97%、98%、99%—致，或 約80%至約100%之間的任何其他百分比一致的肽或多肽。 151508.doc -175- 201118095 毒素視情況於細胞中自引入細胞中之核酸構築體產生。 PAK上游調控子之調節劑 在一些實施例中，式ϊ—χν化合物視情況與pAK上游調控 子之調節劑組合投與。在一些實施例中，pAK上游調控子 之調節劑為PAK之間接抑制劑❶在某些情況下，pak上游 調控子之調節劑為PDK1之調節劑。在一些情況下，PDK1 之調節劑降低或抑制PDK1活性。在一些情況下，PDK1抑 制劑為反義化合物（例如美國專利第6，124,272號中所述之 任何PDK1抑制劑，該PDK1抑制劑以引用的方式併入本文 中）。在一些情況下，PDK1抑制劑為例如美國專利第 7,344,870號及第7,041，687號中所述之化合物，該等PDK1 抑制劑以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，PAK 之間接抑制劑為PI3激酶之調節劑。在一些情況下，pi3激 酶之調節劑為PI3激酶抑制劑。在一些情況下，pi3激酶抑 制劑為反義化合物（例如WO 2001/018023中所述之任何PI3 激酶抑制劑’該等PI3激酶抑制劑以引用的方式併入本文 中）。在一些情況下’ PI3激酶之抑制劑為3-(N-嗎啉基）-5-苯基萘-1(4H)-酮（LY294002)或LY294002之肽基共價結合 物（例如 SF1126，Semaphore pharmaceuticals)。在某些實 施例中，PAK之間接抑制劑為Cdc42之調節劑。在某些實 施例中，Cdc42之調節劑為Cdc42之抑制劑。在某些實施例 中，Cdc42抑制劑為反義化合物（例如美國專利第6,410,323 號中所述之任何Cdc42抑制劑，該等Cdc42抑制劑以引用的 方式併入本文中）。在一些情況下，PAK之間接抑制劑為 151508.doc -176- 201118095 GRB2之調節劑。在一些情況下，GRB2之調節劑為GRB2 之抑制劑。在一些情況下，GRB2抑制劑為例如美國專利 第7,229,960號中所述之〇1^2抑制劑，該〇1^2抑制劑以引 用的方式併入本文中。在某些實施例中，PAK之間接抑制 劑為NCK之調節劑。在某些實施例中，PAK之間接抑制劑 為ETK之調節劑。在一些情況下，ETK之調節劑為ETK之 抑制劑。在一些情況下，ETK抑制劑為例如α-氰基-(3,5-二-第三丁基-4-羥基）硫代肉桂醯胺（AG 879)之化合物。 在一些實施例中，間接ΡΑΚ抑制劑藉由減少ΡΑΚ轉錄及/ 或轉譯而起作用。在一些實施例中，間接ΡΑΚ抑制劑減少 ΡΑΚ轉錄及/或轉譯。舉例而言，在一些實施例中，經由投 與ΡΑΚ轉錄或轉譯之特異性或非特異性抑制劑來調節ΡΑΚ 轉錄或轉譯。在一些實施例中，使用轉錄及轉譯檢定來對 結合ΡΑΚ基因之上游區域或PAK mRNA之5' UTR之蛋白質 或非蛋白質因子對轉錄或轉譯的影響進行檢定（參見例如 Baker等人（2003) J. C/zem· 278: 17876-17884; Jiang 等人（2006) ·/. C/zromaiograp/zy /1 1133: 83-94 ; Novoa 等人 (1997) Aoc/zembiry 36: 7802-7809 ; Brandi 等人（2007) Methods Enzymol. 43 1: 229-267)。ΡΑΚΨ^制劑包括降 4氐轉 錄或轉譯程度之DNA或RNA結合蛋白或因子或其經修飾型 式。在其他實施例中，式I-XV化合物視情況與如下藥劑組 合投與，其為經修飾形式（例如突變形式或經化學修飾之 形式）之蛋白質或正向調控ΡΑΚ轉錄或轉譯之其他化合物， 其中該經修飾形式可減少ΡΑΚ轉錄或轉譯。在其他實施例 151508.doc • 177- 201118095 中，轉錄或轉譯抑制劑為正向調控PAK轉錄或轉譯之蛋白 質或化合物的拮抗劑，或抑制轉錄或轉譯之蛋白質的促效 劑。 除轉錄起始位點上游基因以外之基因的區域及除5' UTR 以外之mRNA區域（諸如（但不限於）基因之3'區域或在 mRNA之3' UTR中之區域，或在基因或mRNA之内含子序 列内之區域）亦包括轉錄、轉譯、mRNA加工、mRNA轉運 及mRNA穩定性之效應子所結合的序列。在一些實施例 中，式I-XV化合物視情況與包含與如下内源性蛋白質具有 同源性之多肽的清除劑組合投與，該内源性蛋白質影響 mRNA加工、轉運或穩定性，或為一或多種影響mRNA加 工、轉運或轉換之蛋白質的拮抗劑或促效劑，以使得抑制 劑藉由干擾PAK mRNA轉運或加工或藉由降低PAK mRNA 之半衰期來減少PAK蛋白質表現。在一些實施例中，PAK 清除劑干擾PAK mRNA之轉運或加工，或降低PAK mRNA 之半衰期。 舉例而言，PAK清除劑例如藉由直接影響mRNA及/或蛋 白質穩定性來降低PAK同功異型物之RNA及/或蛋白質半衰 期。在某些實施例中，PAK清除劑使得PAK mRNA及/或蛋 白質更易被核酸酶、蛋白酶及/或蛋白酶體接近及/或影 響。在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與減少PAK mRNA加工，藉此降低PAK活性之藥劑組合投與。舉例而 言，PAK清除劑在mRNA前體拼接、5’端形成（例如加帽）、 3'端加工（例如裂解及/或聚腺苷酸化）、核輸出及/或與細胞 151508.doc -178· 201118095 質中轉譯機構及/或核糖體締合之層面上發揮功能。在一 些實施例中，PAK清除劑使PAK mRNA及/或蛋白質含量、 PAK mRNA及/或蛋白質半衰期降低至少約5%、至少約 10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約 50%、至少約60%、至少約80%、至少約90%、至少約95% 或實質上100%。 在一些實施例中，清除劑包含一或多種針對一或多種 PAK同功異型物RNA之RNAi或反義寡核苷酸。在一些實施 例中，式I-XV化合物視情況與包含一或多種針對一或多種 PAK同功異型物RNA之核糖核酸酶的藥劑組合投與。RNAi 構築體、反義寡核苷酸及核糖核酸酶之設計、合成及使用 見於例如 Dykxhoorn等人（2003) TVfli. Rev. Mol. Cell. Biol. 4: 457-467 ； Hannon 等人（2004) Nature 431: 371-378 ； Sarver 等人（1990) 247:1222-1225 ; Been等人（1986)
Cell 47:207-216中。在一些實施例中，亦將誘導三重螺旋 結構之核酸構築體引入細胞中以抑制PAK基因轉錄（Helene (1991) Xniicancer Z)rwg Des. 6:569-584)。 舉例而言，在一些實施例中，清除劑為RNAi分子或產 生RNAi分子之核酸構築體。RNAi分子包含在雙股結構之 各端上具有2-3個核苦酸單股懸垂物（overhang)的至少約1 7 個鹼基之雙股RNA，其中雙股RNA之一股與需要下調之標 靶PAK RNA分子實質上互補。「實質上互補」意謂雙股區 域内之一或多個核苷酸不與相對股核苷酸互補。視情況基 於個別RNAi結構下調標靶RNA或蛋白質之能力來評估該 151508.doc -179- 201118095 等結構之錯配容許度。在一些實施例中，將RNAi以一或 多種短髮夾RNA(「shRNA」）之形式或以一或多種經轉錄 以產生一或多種shRNA之DNA構築體之形式引入細胞中， 其中該等shRNA在細胞内進行加工以產生一或多種RNAi分 子。 用於表現siRNA、shRNA、反義RNA之核酸構築體、核 糖核酸酶、或用於產生三重螺旋結構之核酸視情況以RNA 分子之形式或以重組DNA構築體之形式引入。視情況設計 用於減少基因表現之DNA構築體以使所要RNA分子於細胞 中自啟動子表現，該啟動子在哺乳動物細胞中具轉錄活 性，諸如SV40啟動子、人類細胞巨大病毒即刻早期啟動子 (CMV啟動子）、或使用已知方法獲得之pol III及/或pol II啟 動子。出於某些目的，需要使用基於病毒或質體之核酸構 築體。病毒構築體包括（但不限於）反轉錄病毒構築體、慢 病毒（丨6111^丨^1)構築體，或基於痘病毒化0乂乂丨11115)、單純范 療病毒（herpes simplex virus)、腺病毒或腺相關病毒（AAV) 之構築體。 在其他實施例中，式I-XV化合物視情況與降低PAK活性 之多肽組合投與。PAK之蛋白質及肽抑制劑視情況基於 PAK之天然受質，例如肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK)、調控 性肌凝蛋白輕鏈（R-MLC)、肌凝蛋白I重鏈、肌凝蛋白II重 鏈、肌凝蛋白VI、鈣調蛋白結合蛋白、肌間線蛋白、 Op 1 8/微管不穩定蛋白、梅林蛋白、細絲蛋白A、LIM激酶 (LIMK)、皮質肌動蛋白、絲切蛋白（cofilin)、Ras、Raf、 151508.doc -180- 201118095
Mek、p47(phox)、BAD、卡斯蛋白酶3、雌激素及/或孕_ 受體、NET1、Gaz、填酸甘油酸變位酶-B、RhoGDI、泌 乳素、p4 1 Arc、皮質肌動蛋白及/或極光激酶-A。在一些 實施例中，式I-XV化合物視情況與如下藥劑組合投與，其 係基於PAK自身之序列，例如當PAK分子處於其同源二聚 狀態時，PAK蛋白質之N端部分中結合搭配物PAK分子之 催化域的自體抑制域（Zhao等人（1998) Mo/· Ce//別〇/. 18:2153-2163 ; Knaus 等人（1998) 价〇/. C/zew. 273: 21512-21518; Hofman 等人（2004) J. CW/ Scz·· 1 17: 4343-4354)。在一些實施例中，PAK之多肽抑制劑包含肽模擬 物，其中該肽具有與PAK之天然結合搭配物或受質類似之 結合特徵。 在一些實施例中，本文提供下調PAK蛋白質含量之化合 物。在一些實施例中，本文所述之化合物活化或增強PAK 之上游調控子或下游標靶之活性。在一些實施例中，本文 所述之化合物下調PAK之蛋白質含量。在一些情況下，本 文所述之化合物藉由降低細胞中PAK之量來減輕至少一種 與CNS病症相關之症狀。在一些實施例中，降低細胞中 PAK蛋白質含量之化合物亦降低細胞中PAK之活性。在一 些實施例中，降低PAK蛋白質含量之化合物對細胞中PAK 之活性並無實質性影響。在一些實施例中，增強細胞中 PAK活性之化合物會降低細胞中PAK蛋白質之含量。 在一些實施例中，降低細胞中PAK蛋白質之量的化合物 藉由調節PAK之上游效應子或下游調控子之活性來減少 151508.doc -181 - 201118095 PAK之轉錄及/或轉譯或增加PAK mRNA或蛋白質之轉換 率。在一些實施例中，PAK表現或PAK含量受到基於PAK 自身之構形、化學修飾、結合狀態或活性之回饋調控 (feedback regulation)的影響。在一些實施例中，PAK表現 或PAK含量受到基於經由PAK信號傳導路徑直接或間接對 之起作用的分子之構形、化學修飾、結合狀態或活性之回 饋調控的影響。如本文所用之「結合狀態」係指以下任一 狀態或其組合：PAK、PAK之上游調控子或PAK之下游效 應子處於單體狀態，或呈與其自身之寡聚複合物形式，或 其結合於其他多肽或分子。舉例而言，在一些實施例中， 當PAK之下游標靶經PAK磷酸化時，其直接或間接下調 PAK表現或降低PAK mRNA或蛋白質之半衰期。PAK之下 游標靶包括（但不限於）：肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK)、調控 性肌凝蛋白輕鏈（R-MLC)、肌凝蛋白I重鏈、肌凝蛋白II重 鏈、肌凝蛋白VI、舞調蛋白結合蛋白、肌間線蛋白、 Op 18/微管不穩定蛋白、梅林蛋白、細絲蛋白A、LIM激酶 (LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47phox、BAD、卡斯蛋白酶 3、雌激素及/或孕酮受體、NET 1、Gaz、稱酸甘油酸變位 酶-B、RhoGDI、泌乳素、p41AFe、皮質肌動蛋白及/或極光 激酶-A。PAK含量之下調劑包括處於磷酸化狀態之PAK下 游標靶或其片段及處於過磷酸化狀態之PAK下游標靶或其 片段。 PAK下游標靶之片段包括具有如下胺基酸序列之任何片 段，其與下游調控子之至少5個、至少10個、至少20個、 151508.doc •182· 201118095 至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、 至少80個、至少90個或至少100個相連胺基酸之序列至少 80% 至 100%—致，例如 85%、90%、92%、93%、95%、 96%、97%、98°/。、99%—致，或約80%至約100%之間的任 何其他百分比一致，其中PAK下游標靶之片段能夠下調 PAK mRNA或蛋白質表現或增加PAK mRNA或蛋白質之轉 換。在一些實施例中，PAK下游調控子之片段包含有包括 PAK識別之磷酸化位點的序列，其中該位點經磷酸化。 在一些實施例中，式I-XV化合物視情況與降低PAK含量 之化合物組合投與，包括抑制PAK下游標靶脫除磷酸，以 使得下游標靶之磷酸化保持在下調PAK含量之水準的肽、 多肽或小分子。 在一些實施例中，經由活化及/或抑制PAK之上游調控子 及/或下游標靶來降低或抑制PAK活性。在一些實施例中， 下調PAK之蛋白質表現。在一些實施例中，降低細胞中 PAK之量。在一些實施例中，降低細胞中PAK蛋白質含量 之化合物亦降低細胞中PAK之活性。在一些實施例中，降 低PAK蛋白質含量之化合物不會降低細胞中PAK之活性。 在一些實施例中，增強細胞中PAK活性之化合物會降低細 胞中PAK蛋白質之含量。 在一些情況下，式I-XV化合物視情況與如下多肽組合投 與，其係藉由投與病毒表現載體，例如AAV載體、慢病毒 載體、腺病毒載體或HSV載體而傳遞至個體之一或多個腦 區域。許多用於傳遞治療性蛋白質之病毒載體描述於例如 151508.doc -183- 201118095 美國專利第7,244,423號、第6,78〇,彻號、第5 661,〇33號 中。在一些實施例中，待表現之pAK抑制劑多肽處於誘導 性啟動子（例如含有tet操縱子之啟動子）的控制下。誘導性 病毒表現載體包括例如美國專利第6,953,575號中所述者。 PAK抑制劑多肽之誘導性表現可藉由改變投與個體之誘導 劑（例如四環素（tetracycline))之劑量而使PAK抑制劑多肽表 現得到嚴格控制及可逆性增加。 抗癌劑 當個體罹患B-細胞增殖性病症（例如漿細胞骨趙瘤）或處 於罹患B-細胞增殖性病症之風險下時，在一些實施例中， 用式I-XV化合物與一或多種其他抗癌劑之任何組合來治療 該個體。在一些實施例中，一或多種抗癌劑為促凋亡劑。 抗癌劑之實例包括（但不限於）以下任一者：棉子紛 (gossyphol)、根納三思（genasense)、多酚 E(p〇lyphen〇l E)、氣福辛（Chlorofusin)、全反式視黃酸（all trans retin〇ic acid ’ ATRA)、苔蘚蟲素（bry0Statin)、腫瘤壞死因子相關 之細胞凋亡誘導配位體（TRAIL)、5_氮雜_2，_去氧胞苦、全 反式視黃酸、小紅莓（doxorubicin)、長春新驗 (vincristine)、依託泊苦（etoposide)、吉西他濱 (gemcitabine)、伊馬替尼（Gleevec®)、格爾德徽素 (geldanamycin)、i7_N_烯丙基胺基_17_去甲氧基格爾德黴 素（17-AAG)、夫拉平度（navopiridol)、LY294〇〇2、硼替佐 米（bortezomib)、曲妥珠單抗（1^31：1121111131))、£；八丫11-7082、PKC412 ’ 或 pD184352，Taxol™，亦稱為「太平洋 151508.doc -184· 201118095 紫杉醇（paclitaxel)」，其為藉由增強並穩定微管形成而起 作用之抗癌藥物，及TaxolTM之類似物，諸如Tax〇tereTM。 具有基本紫杉烷（taxane)骨架作為通用結構特徵之化合物 亦已顯不因彳政g穩疋而能夠遏止處於G2 - μ期之細胞，且 在一些實施例中適用於與本文所述之化合物組合治療癌 症。
與式I-XV化合物組合使用之抗癌劑之其他實例包括有絲 分裂原活化蛋白激酶信號傳導之抑制劑，例如U〇 126、 PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、 SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素 (wortmannin)或 LY294002 ; Syk抑制劑；mTOR抑制劑；及 抗體（例如美羅華（rituxan)) 〇 可與不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之其他抗癌劑包 括阿德力徽素（Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、 博萊黴素（Bleomycin) '長春驗（Vinblastine)、順翻 (Cisplatin)、阿西維辛（acivicin)、阿柔比星（aclarubicin)、 阿考達嗤鹽酸鹽（acodazole hydrochloride)、阿克羅寧 (acronine)、阿多來新（adozelesin)、 阿地介白素 (aldesleukin)、六曱密胺（ahretamine)、安波黴素 (ambomycin)、阿美蒽酿乙酸鹽（ametantrone acetate)、胺 魯米特（aminoglutethimide)、安。丫咬（amsacrine)、安美達 鍵（anastrozole)、胺茴黴素（anthramycin)、天冬酿胺酶 (asparaginase)、曲林菌素（asperlin)、阿紮胞苷 (azacitidine)、 阿紮替派（azetepa)、 阿佐黴素 151508.doc -185- 201118095 (azotomycin)、巴馬司他（batimastat)、苯佐替派 (benzodepa)、比卡魯胺（bicalutamide)、比生群鹽酸鹽 (bisantrene hydrochloride)、雙奈法德二甲續酸鹽 (bisnafide dimesylate)、比折來新（bizelesin)、博萊黴素硫 酸鹽（bleomycin sulfate)、布喧那納（brequinar sodium)、漠 匹立明（bropirimine)、白消安（busulfan)、放線菌素 C(cactinomycin)、卡普睪酮（calusterone)、卡醋胺 (caracemide)、卡貝替姆（carbetimer)、卡翻（carboplatin)、 卡莫司汀（carmustine)、卡柔比星鹽酸鹽（carubicin hydrochloride)、卡折來新（carzelesin)、西地芬戈 (cedefingol)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、西羅黴素 (cirolemycin)、克拉屈濱（cladribine)、克里斯奈托甲績酸 鹽（crisnatol mesylate)、環麟醯胺（cyclophosphamide)、阿 糖胞苷（cytarabine)、達卡巴嗓（dacarbazine)、道諾黴素鹽 酸鹽（daunorubicin hydrochloride)、地西他濱（decitabine)、 右奥馬翻（dexormaplatin)、地紮胍寧（dezaguanine)、地紮 胍寧甲確酸鹽（dezaguanine mesylate)、地。丫酉昆 (diaziquone)、小紅每、小紅葛鹽酸鹽（doxorubicin hydrochloride)、曲洛昔芬（droloxifene)、曲洛昔芬檸檬酸 鹽（droloxifene citrate)、屈他雄酮丙酸鹽（dromostanolone propionate)、達佐黴素（duazomycin)、依達曲沙 (edatrexate)、依氟鳥胺酸鹽酸鹽（eflornithine hydrochloride)、依沙產星（elsamitrucin)、恩洛翻 (enloplatin)、恩普胺醋（enpromate)、依匹旅咬 151508.doc -186 - 201118095 (epipropidine)、表柔比星鹽酸鹽（epirubicin hydrochloride)、厄布洛唑（erbulozole)、依索比星鹽酸鹽 (esorubicin hydrochloride)、雖莫司、;丁（estramustine)、雖莫 司汀填酸鈉（estramustine phosphate sodium)、依他石肖吐 (etanidazole)、依託泊苷、依託泊苷磷酸鹽（et〇p〇side
phosphate)、埃托寧（etoprine)、法屈唑鹽酸鹽（fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱（fazarabine)、芬維 a 胺 (fenretinide)、氟尿苷（fl〇xUridine)、I 達拉濱碗酸鹽 (fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶（fluorouracii)、氟西他 濱（flurocitabine)、磷喹酮（fOSqUid〇ne)、福司曲星鈉 (fostriecin sodium)、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽 (gemcitabine hydrochloride)、羥基脲（hydroxyurea)、黃膽 素鹽酸鹽（idarubicin hydrochloride)、異環碌醯胺 (ifosfamide)、伊莫福新（ilmofosine)、介白素π(包括重組 介白素II或rIL2)、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素ot-nl、干擾素a-n3、干擾素β-la、干擾素γ-lb、異丙鉑 (iproplatin)、伊立替康鹽酸鹽（irinotecan hydrochloride)、 蘭瑞狀乙酸鹽（lanreotide acetate)、來曲0坐（letrozole)、亮 丙立德乙酸鹽（leuprolide acetate)、利阿哇鹽酸鹽（liarozole hydrochloride)、洛美曲索納（l〇metrexol sodium)、洛莫司 汀（lomustine)、洛索蒽醌鹽酸鹽（losoxantrone hydrochloride)、馬索羅紛（masoprocol)、美登素 (maytansine)、二氣甲基二乙胺鹽酸鹽（mechlorethamine hydrochloride)、甲地孕酮乙酸鹽（megestrol acetate)、美舍 151508.doc -187- 201118095 孕酮乙酸鹽（melengestrol acetate)、美法余（melphalan)、美 諾立爾（menogaril)、疏基嗓0令（mercaptopurine)、甲胺嗓吟 (methotrexate)、甲胺0樂0令鈉（methotrexate sodium)、蔓托 寧（metoprine)、美妥替 °底（meturedepa)、米 丁度胺 (mitindomide)、米托卡西（mitocarcin)、米托羅米 (mitocromin)、米托潔林（mitogillin)、米托馬星 (mitomalcin)、絲裂黴素（mitomycin)、米托司培 (mitosper)、米托坦（mitotane)、米托蒽酿鹽酸鹽 (mitoxantrone hydrochloride)、黴紛酸(mycophenolic acid)、諾考達 °坐（nocodazole)、諾加黴素（nogalamycin)、 奥馬翻（ormaplatin)、奥昔舒余（oxisuran)、培門冬酶 (pegaspargase)、培利黴素（peliomycin)、奈莫司汀 (pentamustine)、培洛黴素硫酸鹽（peplomycin sulfate)、培 磷醯胺（perfosfamide)、派泊溴烧（pipobroman)、旅泊舒凡 (piposulfan) 、 °比羅蒽酿鹽酸鹽（piroxantrone hydrochloride)、普卡黴素（plicamycin)、普洛美坦 (plomestane)、σ卜吩姆鈉（porHmer sodium)、泊非黴素 (porHromycin)、潑尼莫司汀（prednimustine)、丙卡巴肼鹽 酸鹽（procarbazine hydrochloride)、嘌呤黴素（puromycin)、 0票。令黴素鹽酸鹽（puromycin hydrochloride)、°比嗤吱喃菌素 (pyrazofurin)、利波腺苷（riboprine)、羅谷亞胺 (rogletimide)、沙芬戈（saHngol)、沙芬戈鹽酸鹽（safing〇l hydrochloride)、司莫司汀（semustine)、辛曲秦 (simtrazene)、司泊索非鈉（sparfosate sodium)、司帕黴素 151508.doc -188- 201118095
(sparsomycin)、鍺螺胺鹽酸鹽（spirogermanium hydrochloride) 螺莫司汀（spiromu stine)、螺在白 (spiroplatin)、键黑菌素（streptonigri’n)、鏈佐星 (streptozocin)、磺氣苯脲（sulofenur)、他利黴素 (talisomycin)、替康蘭鈉（tecogalan sodium)、替加氟 (tegafur)、替洛蒽 S昆鹽酸鹽（teloxantrone hydrochloride)、 替莫泊芬（temoporfin)、替尼泊甙（teniposide)、替羅昔隆 (teroxirone)、睪内 S旨（testolactone)、硫0米 °票吟 (thiamiprine)、硫鳥章呤（thioguanine)、塞替派（thiotepa)、 嗔嗤°夫琳（tiazofurin)、替拉紮明（tirapazamine)、托瑞米芬 檸檬酸鹽（toremifene citrate)、曲托龍乙酸鹽（trestolone acetate)、曲西立濱填酸鹽（triciribine phosphate)、三曱曲 沙（trimetrexate)、三甲曲沙葡萄糖醛酸鹽（trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林（triptorelin)、妥布氣唑鹽酸鹽 (tubulozole hydrochloride)、烏拉莫司灯（uracil mustard)、 烏瑞替派（uredepa)、伐普狀（vapreotide)、維替泊芬 (verteporfin)、長春鹼硫酸鹽（vinblastine sulfate)、長春新 鹼硫酸鹽（vincristine sulfate)、長春花鹼醯胺（vindesine)、 長春花驗醯胺硫酸鹽（vindesine sulfate)、長春匹定硫酸鹽 (vinepidine sulfate)、長春甘酯硫酸鹽（vingiycinate sulfate)、長春羅新硫酸鹽（vinleurosine sulfate)、長春瑞賓 酒石酸鹽（vinorelbine tartrate)、長春羅定硫酸鹽 (vinrosidine sulfate)、長春利定硫酸鹽（vinz〇iidine sulfate)、伏羅唑（voroz〇ie)、折尼鉑（zenipiatin)、淨司他 151508.doc •189- 201118095 丁 （zinostatin)、左柔比星鹽酸鹽（zorubicin hydrochloride) 〇 在一些實施例中，與式I-XV化合物組合使用之其他抗癌 劑包括：20-表-1，25-二羥基維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、 阿比特龍（abiraterone)、阿柔比星、醯基富稀 (acylfulvene)、阿的培諾（adecypenol)、阿多來新、阿地介 白素、ALL-TK拮抗劑、六甲密胺、胺莫司汀 (ambamustine)、艾美多（amidox)、胺峨、汀（amifostine)、胺 基乙酿丙酸（aminolevulinic acid)、胺柔比星（amrubicin)、 安。丫 α定、阿那格雷（anagrelide)、安美達鍵、穿心蓮内S旨 (andrographolide)、血管生成抑制劑、括抗劑D、拮抗劑 G、安他利（antarelix)、抗背側化形態發生蛋白-l(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素（前列腺癌 瘤）、抗雌激素、抗新普拉通（antineoplaston)、反義寡核苷 酸、阿非迪黴素甘胺酸鹽（aphidicolin glycinate)、細胞凋 亡基因調節劑、細胞凋亡調控劑、類嘌吟酸（apurinic acid)、ara-CDP-DL-PTBA、精胺酸去胺酶、奥沙那寧 (asulacrine)、阿他美坦（atamestane)、阿莫司汀 (atrimustine)、阿新司坦汀l(axinastatin 1)、阿新司坦汀 2、阿新司坦汀3、阿紮司壤（azasetron)、阿紮托新 (azatoxin)、氮雜赂胺酸（azatyrosine)、聚果赤黴素 (baccatin)III衍生物、班蘭諾（balanol)、巴馬司他 (batimastat)、BCR/ABL结抗劑、苯佐氣因（benzochlorins)、 苯甲酿基星形抱菌素（benzoyl staurospor in e)、β内醢胺衍生 151508.doc -190- 201118095
物、β-阿立辛（beta-alethine)、β 克拉黴素 B(betaclamycin B)、樺木酸（betulinic acid)、bFGF抑制劑、比卡魯胺 (bicalutamide)、比生群（bisantrene)、雙伸乙亞胺基精胺 (bisaziridinylspermine)、雙奈法德（bisnaHde)、比斯曲汀 A(bistratene A)、比折來新、比銳來特（breHate)、；臭匹立 明（bropirimine)、布度鈦（budotitane)、丁硫胺酸石黃S盛亞胺 (buthionine sulfoximine)、卡泊三醇（calcip0tri〇i)、鈣磷酸 蛋白C(calphostin C)、喜樹鹼（camptothecin)衍生物、金絲 雀痘病毒IL-2(canarypox IL-2)、卡培他濱（capecitabine)、 羧醯胺-胺基-三唑、羧基醯胺基三唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨源性抑制劑（cartilage derived inhibitor)、卡折來 新、酪蛋白激酶抑制劑（ICOS)、栗樹精胺 (castanospermine)、殺菌肽 B(cecropin B)、西曲瑞克 (cetrorelix)、克洛林斯（chlorlns)、氣喹喔啉磺醯胺 (chioroquinoxaline sulfonamide)、西卡前歹ij 素（cicaprosi)、 順卟啉（cis-porphyrin)、克拉屈濱、氣米芬（cl〇mifene)類似 物、克黴唑（clotrimazole)、克立黴素 A(collismycin A)、克 立黴素B、康柏斯達丁 A4(combretastatin A4)、康柏斯達汀 類似物、康納京尼（conagenin)、 卡那貝西、汀 816(crambescidin 816)、克里絲那托（crisnatol)、念珠藻環 肽8(cryptophycin 8)、念珠藻環肽A衍生物、卡拉新 A(curacin A)、環戊蒽醌（cyclopentanthraquinone)、環普蘭 姆（cycloplatam)、西匹黴素（cypemycin)、阿糖胞苷奥卡構 化物（cytarabine ocfosfate)、溶細胞因子（Cyt〇iytic 151508.doc -191 - 201118095 factor)、細胞抑制素（cytostatin)、達昔單抗（dacliximab)、 地西他濱、去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞 林（deslorelin)、地塞米松（dexamethasone)、右異環磷醯胺 (dexifosfamide)、右雷佐生（dexrazoxane)、右維拉帕米 (dexverapamil)、地吖醌（diaziquone)、膜海鞘素 B(didemnin B)、地多西（didox)、二乙基降精胺 (diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜胞苷、9-二噁黴素（9-dioxamycin)、二苯基螺莫司汀（diphenyl spiromustine)、多 可沙諾（docosanol)、多拉司瓊（dolasetron)、去氧氟尿苦 (doxifluridine)、曲洛昔芬（droloxifene)、屈大麻酚 (dronabinol)、多卡米辛 SA(duocarmycin SA)、依布石西琳 (ebselen)、依考莫司汀（ecomustine)、依地福新 (edelfosine)、依決洛單抗（edrecolomab)、依氟鳥胺酸 (eflomithine)、欖香烯（eiemene)、乙嘧替氟（emitefur)、表 柔比星（epirubicin)、愛普列特（epristeride)、雌莫司汀類似 物、雌激素促效劑、雌激素括抗劑、依他硝唾 (etanidazole)、依託泊苷磷酸鹽、依西美坦（exernestane)、 法屈唑（fadrozole)、法紮拉濱、芬維A胺、非格司亭 (filgrastim)、非那雄胺（fmasteride)、夫拉平度 (flavopiridol)、夫來折司汀（flezelastine)、夫斯特隆 (fluasterone)、氟達拉濱（fiudarabine)、氟道諾黴素鹽酸鹽 (fluorodaunorunicin hydrochloride)、福 酚美克 (forfenimex)、福美司坦（formestane)、福司曲星 (fostriecin)、福莫司汀（fotemustine)、亂德外琳 151508.doc -192- 201118095
(gadolinium texaphyrin)、硝酸鎵、加洛他濱 (galocitabine)、加尼瑞克（ganirelix)、明膠酶抑制劑 (gelatinase inhibitor)、吉西他濱、麵胱甘肽抑制劑 (glutathione inhibitor)、和普蘇姆（hepsulfam)、神經調節 素-l(heregulin)、六亞甲基雙乙醯胺、金絲桃素 (hypericin)、伊班膦酸（ibandronic acid)、黃膽素 (idarubicin)、 艾多昔芬（idoxifene)、 伊決孟嗣 (idramantone)、伊莫福新（ilmofosine)、伊洛馬司他 (ilomastat)、咪唑吖啶酮（imidazoacridone)、咪嗤莫特 (imiquimod)、免疫刺激肽、胰島素樣生長因子_丨受體抑制 劑、干擾素促效劑、干擾素、介白素、碘节胍 (iobenguane)、碘多柔比星（iododoxorubicin)、4-甘薯醇（4_ ipomeanol)、伊羅普拉（iroplact)、伊索拉定（irs〇giadine)、 異 苯胍唑 （isobengazole)、 異質哈立康定 B(isohomohalicondrin B)、伊他司瓊（itasetron)、傑斯普拉 克立德（jasplakinolide)、卡哈拉立得F(kahalalide F)、層狀 素-N 二乙酸鹽（lame liar in-N triacetate)、蘭瑞肽 (lanreotide)、雷那黴素（leinamycin)、來格司亭 (lenograstim)、香菇多糖硫酸鹽（lentinan suifate)、立托斯 坦汀（leptolstatin)、來曲唑、白血病抑制因子、白血球〇1干 擾素、亮丙立德（leuprolide)+雌激素+孕酮、亮丙瑞林 (leuprorelin)、左旋咪唑（levamisole)、利阿唑（liarozole)、 線性聚胺類似物、親脂性雙醣狀、親脂性鉑化合物、立索 克林醯胺 7(lissoclinamide 7)、洛鉑（i〇bapUtin)、蚯蚓磷脂 151508.doc -193 - 201118095 (lombricine)、洛美曲索（lometrexol)、氯尼達明 (lonidamine)、洛索蒽 S昆（losoxantrone)、洛伐他、;丁 (lovastatin)、洛索立賓（loxoribine) ' 勒托替康 (lurtotecan)、錯德卟淋（lutetium texaphyrin)、立索茶驗 (lysofylline)、溶解肽（lytic peptide)、美坦新 (maitansine)、麥洛坦；丁 A(mannostatin A)、馬立馬斯他 (marimastat)、馬索羅紛（masoprocol)、馬司非（maspin)、 基質溶素抑制劑（matrily sin inhibitor)、基質金屬蛋白酶抑 制劑、美諾立爾（menogaril)、麥爾巴隆（merbarone)、美替 瑞林（meterelin)、蛋胺酶（methioninase)、曱氧氯普胺 (metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮（mifepristone)、 米替福新（miltefosine)、米立司亭（mirimostim)、錯配雙股 RNA、米托胍腙（mitoguazone)、二溴衛矛醇（mitolactol)、 絲裂黴素類似物、米托萘胺（mitonaHde)、米托星 (mitotoxin)纖維母細胞生長因子-沙泊寧（saporin)、米托蒽 酿i (mitoxantrone)、莫法羅汀（mofarotene)、莫拉司亭 (molgramostim)、單株抗體、人類絨膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin)、 單填醯 基脂質 A(monophosphoryl lipid A)+分支桿菌（myobacterium)細胞 壁sk、莫α底達醇（mopidamol)、多重财藥性基因抑制劑、基 於多踵瘤抑制因子1之療法、芥抗癌劑（mustard anticancer agent)、美卡普羅B(mycaperoxide B)、分支桿菌細胞壁提 取物、美瑞泡仁（myriaporone)、N-乙酿基二地那林（N-acetyldinaline)、N-取代苄醯胺、那法瑞林（nafarelin)、納 151508.doc -194- 201118095 格瑞替（nagrestip)、 納洛酮（naloxone)+戊唑星
(pentazocine)、納普維（napavin)、萘特非（naphterpin)、那 托司亭（nartograstim)、奈達鉑（nedaplatin)、奈莫柔比星 (nemorubicin)、奈立膦酸（neridronic acid)、中性肽鏈内切 轉、尼魯胺（nilutamide)、麗沙黴素（nisamycin)、氧化氮調 節劑、氮氧化物抗氧化劑、里挫林（nitrullyn)、06-苄基烏 0票吟、奥曲肽（octreotide)、奥克恩（okicenone)、寡核苦 酸、奥那司酮（onapristone)、昂丹司瓊（ondansetron)、昂 丹司瓊、奥拉新（oracin)、口服細胞激素誘導劑、奥馬鉑 (ormaplatin)、奥沙特隆（osaterone)、奥賽力鉑 (oxaliplatin) ' 厄法黴素（oxaunomycin)、帕諾明 (palauamine)、棕櫚醯基根瘤菌素（palmitoylrhizoxin)、帕 米膦酸（pamidronic acid)、人參三醇（panaxytriol)' 帕諾米 芬（panomifene)、副球菌素（parabactin)、帕折普丁 (pazelliptine)、培門冬酶（pegaspargase)、皮地新 (peldesine)、聚戊糖聚硫酸鈉（pentosan polysulfate sodium)、喷司他汀（pentostatin)、噴口坐（pentrozole)、全 l 溴烧（perHubron)、培鱗酿胺（perfosfamide)、紫蘇子醇 (perillyl alcohol)、吩嗪黴素（phenazinomycin)、苯乙酸 酯、填酸酶抑制劑、皮西板尼（picibanil)、毛果芸香驗鹽 酸鹽（pilocarpine hydrochloride)、0比柔比星（pirarubicin)、 。比曲克辛（piritrexim)、普來司汀A(placetin A)、普來司汀 B、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑（plasminogen activator inhibitor)、始錯合物、銘化合物、翻-三胺錯合物、。卜吩 151508.doc -195- 201118095 姆納（porfimer sodium)、泊非黴素（porfiromycin)、潑尼松 (prednisone)、丙基雙吖0定酮（propyl bis-acridone)、前列腺 素 J2(prostaglandin J2)、蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor)、基於蛋白A之免疫調節劑、蛋白激酶C抑制 劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻（microalgal)、蛋白質酷胺酸 磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紫紅素 (purpurin)、°比0坐并0丫咬（pyrazoloacridine)、0比 °多酸化 jk 色 素聚氧乙稀結合物 （pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)、raf 括抗劑、雷替曲賽 (raltitrexed)、雷莫司瓊（ramosetron)、ras法呢基蛋白質轉 移酶抑制劑（ras farnesyl protein transferase inhibitor)、ras 抑制劑、ras-GAP抑制劑、去曱基化瑞替立汀（retelliptine demethylated)、Re 186 依替膦酸銖（rhenium Re 186 etidronate)、根瘤菌素（rhizoxin)、核糖核酸酶、Ri!視黃酿 胺（R.sub.ll retinamide)、羅谷亞胺（rogletimide)、羅希吐 驗（rohitukine)、羅莫肽（romurtide)、羅喧美克 (roquinimex)、魯濱吉隆 Bl(rubiginone B1)、魯泊塞 (ruboxyl)、沙芬戈（safingc^)、聖特平（saintopin)、 SarCNU、沙卡弗托A(sarcophytol A)、沙格司亭 (sargramostim)、Sdi 1模擬物、司莫司汀、衰老源性 1 (senescence derived 1 )、有義寡核苷酸、信號轉導抑制 劑、信號轉導調節劑、單鏈抗原結合蛋白、西作非蘭 (sizofuran)、索布佐生（sobuzoxane)、删卡納（sodium borocaptate)、苯乙酸納、索佛羅（solverol)、促生長因子 151508.doc .196- 201118095
結合蛋白（somatomedin binding protein)、索納明 (sonermin)、斯帕福斯酸（sparfosic acid)、斯皮卡黴素 D(spicamycin D)、螺莫司汀（spiromustine)、斯蘭羅皮、;丁 (splenopentin)、海綿抑素 l(spongistatin 1)、角鯊胺 (squalamine)、幹細胞抑制劑、幹細胞分裂抑制劑、斯替 皮米德（stipiamide)、基質溶素抑制劑（stromelysin inhibitor)、索非羅新（sulfinosine)、超活性血管活性腸狀 拮抗劑、續化偏端黴素（suradista)、蘇拉明（suramin)、苦 馬豆素 （swainsonine)、 合成葡糖胺聚糖 (glycosaminoglycan)、他莫司汀（tallimustine)、他莫昔芬 甲埃化物（tamoxifen methiodide)、 牛石黃莫司·;丁 (tauromustine)、他紮羅汀（tazarotene)、替康蘭納 (tecogalan sodium)、替加氟（tegafur)、碲哌喃鑌 (tellurapyrylium)、端粒酶抑制劑（telomerase inhibitor)、 替莫泊芬（temoporfin)、替莫a坐胺（temozolomide)、替尼泊 武（teniposide)、四氣十氧化物（tetrachlorodecaoxide)、替 唑明（tetrazomine)、噻立拉斯汀（thaliblastine)、噻考瑞林 (thiocoraline)、jk 小板生成素（thrombopoietin)、血小板生 成素模擬物、胸腺法新（thymalfasin)、胸腺生成素 (thymopoietin)受體促效劑、胸腺曲南（thynl〇trinan)、促甲 狀腺素（thyroid stimulating hormone)、乙基初0卜琳錫（tin
ethyl etiopurpurin)、替拉紮明（tirapazamine) '二氣化二茂 欽（titanocene bichloride)、托普升替（t〇psentin)、托瑞米芬 (toremifene)、分化全能幹細胞因子（t〇tip〇tent stem ceU 151508.doc -197- 201118095 factor)、轉譯抑制劑、維A酸（Tretinoin)、三乙醯基尿皆 (triacetyluridine)、曲西立濱（triciribine)、三曱曲沙 (trimetrexate)、曲普瑞林（triptorelin)、托烧司壤、妥羅雄 脲（turosteride)、酪胺酸激酶抑制劑、替伏汀（tyrph〇stin)、 UBC抑制劑、烏苯美司（ubenimex)、尿殖竇源性生長抑制 因子、尿激酶（urokinase)受體拮抗劑、伐普肽 (vapreotide)、凡瑞林B(variolin B)、載體系統、紅血球基 因療法、維拉雷瑣（velaresol)、凡拉明（veramine)、凡口定 (verdin)、維替泊芬、長春瑞賓（vinoreibine)、維薩；丁 (vinxaltine)、維他欣（vitaxin)、伏羅唑（voroz〇ie)、紮諾特 隆（zanoterone)、折尼鉑（zeniplatin)、亞苄維 c(zilascorb) 及淨司他丁斯 S旨（zinostatin stimalamer)。 在其他實施例中，與式I-XV化合物組合使用之其他抗癌 劑包括烧基化劑、抗代謝物、天然產物或激素，例如氮芬 (例如二氣曱基二乙胺（mechlorethamine)、環磷醯胺、苯丁 酸氮芥等）、院基項酸鹽（例如白消安）、亞硝基腺（例如卡 莫司汀、洛莫司汀等）或三氮烯（達卡巴嗪等）。抗代謝物之 實例包括（但不限於）葉酸類似物（例如曱胺嗓吟）、或喷咬 類似物（例如阿糖胞苷）、嘌呤類似物（例如巯基嗓吟、硫鳥 嘌呤、噴司他汀）。 適用於與式I-XV化合物組合之天然產物之實例包括（但 不限於）長春花生物鹼（vinca alkaloid)(例如長春驗、長春 新驗）、表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)(例如依託泊芽广 抗生素（例如道諾黴素、小紅莓、博萊黴素酶（例如^天 151508.doc -198- 201118095 冬醯胺酶）或生物反應修飾劑（例如干擾素α)。 在其他實施例中，與式〗·χν化合物組合使用之烷基化劑 之實例包括（但不限於）氮芬（例如二氣甲基二乙胺、環磷醯 胺、笨丁酸氮芥、美法侖等）、伸乙基亞胺及甲基三聚氰 胺（例如六曱基三聚氰胺、塞替派）、烷基磺酸鹽（例如白消 安）、亞硝基脲（例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈 佐星等）或三氮烯（達卡巴嗪等）。抗代謝物之實例包括㈠旦 • 不限於）葉酸類似物（例如甲胺喋呤）、或嘧啶類似物（例如 氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷）、嘌呤類似物（例如巯基嘌 呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀）。 適用於與式Ι-XV化合物組合之激素及拮抗劑之實例包括 (i_不限於）腎上腺類固醇（例如潑尼松）、助孕素 (progestin)(例如羥孕酮己酸鹽（hydr〇xypr〇gester〇ne caproate)、曱地孕酮乙酸鹽、甲羥孕酮乙酸鹽 (medroxyprogesterone acetate))、雌激素（例如己烯雌酚 • (diethlyStUbeStr〇1)、乙烯雌二醇（ethiny! estradiol)) ' 抗雌 激素（例如他莫昔芬）、雄激素（例如睪固酮丙酸鹽 (testosterone propionate)、氟羥甲基睪酮（flu〇xymester〇ne))、 抗雄激素（例如氟他胺）、激性腺素釋放素（g〇nad〇tr〇pin releasing hormone)類似物（例如亮丙立德）。可用於治療或 預防癌症之本文所述方法及組合物中之其他藥劑包括鉑配 位錯合物（例如順鉑、卡鉑）、蒽二酮（anthracenedi〇ne)(例 如米托蒽醌）、經取代之脲（例如羥基脲）、曱基肼衍生物 (例如丙卡巴肼）、腎上腺皮質抑制劑（例如米托坦、胺魯米 151508.doc -199- 201118095 特）。 藉由因微管穩定而遏止處於G2_M期之細胞來起作用且 在其他實施例中與式I-XV化合物組合使用之抗癌劑的實例 包括（不限於）以下市售藥物及處於研發中之藥物：厄布洛 唑（Erbulozole，亦稱為R-55104)、海兔毒素 10(Dolastatin 10，亦稱為DLS-10及NSC-376128)、米伏布林經乙續酸鹽 (Mivobulin isethionate ’ 亦稱為 CI-980)、長春新驗、NSC-639829 、 迪斯 德莫來 （Discodermolide ， 亦稱為 NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦稱為 E-7010)、阿托瑞亭 (Altorhyrtin，諸如阿托瑞亭A及阿托瑞C)、海綿抑素 (Spongistatin，諸如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、 海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑 素8及海綿抑素9)、西馬多丁鹽酸鹽（Cemadotin hydrochloride，亦稱為LU-103793 及 NSC-D-669356)、埃博 黴素（Epothilone，諸如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素 C(亦稱為去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D(亦稱為 KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴 素F、埃博黴素B N·氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮 雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B(亦稱為BMS-3 10705)、 21-羥基埃博黴素D(亦稱為去氧埃博黴素F及dEpoF)、26-氟埃博黴素）、阿瑞他汀PE(Auristatin PE，亦稱為NSC-654663) 、 索 布多汀 （Soblidotin ， 亦稱為 TZT-1027) 、 LS-4559-P(Pharmacia，亦稱為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦稱 為 LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR- 151508.doc -200- 201118095
112378(Aventis)、長春新驗硫酸鹽 ' DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦稱為 WS-9885B)、GS-164(Takeda)、 GS-198(Takeda) ' KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、 BSF-223651(BASF > 亦稱為 ILX-651 &LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis) > SDZ-268970(Lilly/Novartis) ' AM-97(Armad/Kyowa Hakko) 、 AM-132(Armad) 、 AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻環肽 52(亦稱為 LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦稱為 AVE-8063A 及 CS-39.HC1)、AC-7700(Ajinomoto，亦稱為八乂£-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及 RPR-258062A) ' 維 提魯米德（Vitilevuamide)、圖布里新A(Tubulysin A)、卡拉 迪索（Canadensol)、矢車菊黃素（Centaureidin，亦稱為 NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦稱為 T-67、TL-138067及 TI-138067)、COBRA-l(Parker Hughes Institute， 亦稱為 DDE-261 及 WHI-261) 、 H10(Kansas State
University)、H16(Kansas State University)、奥可西叮 Al(Oncocidin A1 ，亦稱為 BTO-956 及 DIME)、DDE-3 13(Parker Hughes Institute)、費加洛里德B.勞里馬里德 (Fijianolide B. Laulimalide) 、 SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1 (Parker Hughes Institute，亦稱為 SPIKET-P)、 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦 稱為 MF-569)、那可丁（Narcosine，亦稱為 NSC-5366)、那 斯卡品（Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、 哈米特林（Hemiasterlin)' 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai 151508.doc -201 - 201118095
School of Medicine，亦稱為 MF-191)、TMPN(Arizona State University) ' 二茂鈒乙酿基丙酮酸鹽（Vanadocene acetylacetonate) 、 T-13 8026(Tularik)、曼薩曲爾 (Monsatrol)、伊那洛新（Inanocine，亦稱為 NSC-698666)、 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine) ' A-
204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，Φ M % T-900607) ' RPR-1 1 578 1 (Aventis)、艾權素（Eleutherobin，諸如去甲基艾權 素 （Desmethyleleutherobin)、 去乙醯基艾權素 (Desaetyleleutherobin)、異艾權素 A(Isoeleutherobin A)及 Z-艾權素）、卡里巴塞得（Caribaeoside)、卡里巴林 (Caribaeolin)、軟海綿素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta
Medica)、D-68144(Asta Medica)、代佐那米德A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯 A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、 代佐斯他汀（Diozostatin)、（-)-菲尼阿斯汀（（-)-Phenylahistin，亦稱為 NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica) D-68836(Asta Medica)、肌基質蛋白 B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦稱為 D-81862)、 A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦稱為 SPA-110，三氟乙酸鹽）（Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-823 18(Zentaris)、SC-12983(NCI)、羅蘇伐他汀磷酸鈉 (Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National
Health Research Institutes)及 SSR-25041 l(Sanofi)。 一或多種PAK抑制劑與第二治療劑之任何組合皆與本文 151508.doc -202- 201118095 所述之任何方法相容。本文所述之PAK抑制劑組合物亦視 情況與針對對欲治療病狀之治療價值而選擇的其他治療試 劑組合使用。一般而言，本文所述之組合物以及在採用組 合療法之實施例中之其他藥劑無須於同一醫藥組合物中投 與’且由於物理及化學特徵不同而視情況經由不同途徑投 與。一般根據既定方案進行初始投藥’接著基於所觀測到 的效果’隨後對劑量、投藥模式及投藥時間作修改。 φ 在某些情況下’適於投與至少一種本文所述之ΡΑΚ抑制 劑組合物與另一治療劑之組合。僅舉例而言，若患者在接 受一種本文所述之ΡΑΚ抑制劑組合物之後即產生之一種副 作用為°惡心，則適於投與抗噁心劑與初始治療劑之組合。 或者，僅舉例而言，藉由投與佐劑來增強ΡΑΚ抑制劑之療 效（亦即單獨之佐劑具有最小治療效益’但與另一治療劑 組合時對患者之總治療效益得到增強）。或者，僅舉例而 言’藉由投與ΡΑΚ抑制劑以及同樣具有治療效益之另一治 • 療劑（其亦包括治療方案）來增加對患者所產生之效益。在 任何狀況下，無論所治療之疾病、病症或病狀如何，對串 者所產生之總效益為兩種治療劑之簡單累加或對患者產生 協同效益。 當藥物在治療組合中使用時，治療有效劑量有變化。適 於以實驗方式確定藥物及其他藥劑之治療有效劑量之方法 包括例如使用節拍式給藥（metr〇n〇mic d〇sing) ’亦即提供 較頻繁、較低劑量以使毒性副作用最小。組合治療另外包 括在多個時間開始及停止以幫助臨床管理患者之週期性& 151508.doc •203· 201118095 療0 在任何狀況下，多種治療劑（其中之一為本文所述之ρΑκ 抑制劑）以任何次序投與或甚至同時投與。若同時投與， 則夕種冶療劑視情況以單一的統一形式或以多種形式（僅 ° 呈單一丸劑形式或呈兩個獨立丸劑形式）提 供。在—些實施例中’治療劑之—以多次劑量提供，或兩 者均以多次劑量提供。若不同時投與，則多次劑量之間的 時限視情況自零週以上至四週以内變化。此外，組合方 法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑；亦預期使用 多種治療組合。 冓成本文揭示之組合療法之醫藥劑視情況呈組合劑型或 呈意欲實質上同時投與之各別劑型。構成組合療法之醫藥 劑純情況依序投與，#中任—治療性化合物係由要求兩 步投藥之方案投與4步投藥方案視情況要求依序投與活 I·生劑或間隔式投與各別活性劑。多個投藥步驟之間的時段 在數分鐘至數小時之範圍内，視各醫藥劑之性質而定，諸 如醫藥劑之效能、溶解度、生物可心、血财衰期及動 力學概況。標乾分子濃度之晝夜節律變化視情況用於確定 最佳給藥時間間隔。 此外，PAK抑㈣視情況與對患者提供累加或協同效益 之程序組合使用。僅舉例而言，預期患者在本文所述之方 法中獲H療及/或預防效益，在該等方法中PAK抑制劑之 醫藥組合物及/或與其他治療劑之組合與遺傳測試加以組 合以確^彼個體是否為與某些疾病或病狀相關之突變基因 151508.doc •204· 201118095 的攜帶者。 PAK抑制劑及其他療法視情況在疾病或病狀發生之前、 ,〗或之後技與，且投與含有PAK抑制劑之組合物的時限 在二實施例中有變化。因此，舉例而言，PAK抑制劑用 乍預防且連續投與傾向於形成病狀或疾病之個體以防止 疾病或病狀發生。PAK抑制劑及組合物視情況在症狀發作 期間投與個體，或在症狀發作之後儘快投與個體。視情況 在症狀發作之前48小時内、較佳在症狀發作之前料小時 内、更佳在症狀發作之前6小時内且最佳在症狀發作3小時 内開始投與化合物。初始投藥視情況經由任何實用途押， 諸如靜脈内注射、快速注射、歷經5分鐘至約5小時輸：、 丸劑、膠囊、經皮貼月、經頻傳遞及其類似途徑或其組 合。PA K抑制劑視情況在偵測到或疑似有疾病或病狀發作 之後儘可能快地投與，且持續治療疾病所必需之時長，諸 如約⑽月至約3個月。各個體之治療時長視情況有變化， 因而使用已知準則來確定時長。舉例而言，ρΑκ抑制劑或 含有魔抑制劑之調配物投與至少2週、較佳約丨個月至約 5年且更佳約1個月至約3年。 在-些實施例中，化合物之特定選擇視主治醫師之 及其對個體病狀之判斷及適當治療方案而定。化合物 況並行（例如同時、基本上同時或在相同治療方案内 序投與，視疾病、病症或病狀之性質、個體狀況及所=依 合物之實際選擇而定。在某些情況下，基於對所治療疒化 及個體狀況之評估來確定在治療方案期間投與各仏病 151508.doc •205· 201118095 投藥次序及重複次數。 在-些實施例中’當藥物在治療組合中使用時，治療有 效劑重有變化。以實驗方式確定在組合治療方案中使用之 藥物及其他藥劑之治療有效劑量的方法描述於文獻中。 在本文所述之組合療法之—些實施例中，共同投與之化 合物之劑量視所用辅藥（eG_dnig)之類型、所㈣定藥物、
所治療疾病或病狀等變化。此外，t本文提供之化合物與 -或多種生物活性劑共同投與時，該化合物視情況盘生彩 活性劑同時或依序投與。在某些情況下，若依序投與，貝, 主治醫師將決定本文所述之治療性化合物以及另—治療齊 之適當順序。 多種治療劑（其中至少一者為本文所述之治療性化合物 視情況以任何次序投與或甚至同時投與。若同時投與，^ 多種:療劑視情況以單一的統—形式或以多種形式⑽ 1 單丸劑形式或呈兩個獨立丸劑形式）提供t
在mm療劑之—視情況以多次劑量提供。在》 他情況下’兩者均視情況以多次劑量提供。若不同日“ 與’則多_量之間的時限為任何適合時限，例如零❹ 上至四週以内。在一些實施例中，利用另一治療㈣ CNS病症之症狀的读鐘& 逆轉次改善，就此隨之投與本文所述之 治療劑（例如任—式Τ 式I xv化合物）。此外，組合方法、组合 物及調配物不限於僅使料種藥劑；亦預期使用多種治療 組合(包括兩種或兩種以上本文所述化合物)。 在某-實施例中，用以治療、預防或改善需要緩解之病 15I508.doc •206· 201118095 狀的給藥方案係根據多種因素而作修改。此等因素包括個 體所罹患之病症，以及個體之年齡、體重、性別、飲食及 醫學狀況。因此，在多個實施例中，實際採用之給藥方案 有變化且偏離本文闡述之給藥方案。 醫藥組合物及投藥方法之實例 在某些實施例中，本文提供包含治療有效量之本文所述 之任何化合物（例如式I-XV化合物）的組合物。 使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上使用 之製劑的生理學上可接受之載劑（包括賦形劑及助劑）來調 配醫藥組合物。適當調配取決於所選投藥途徑。醫藥組合 物之概述見於例如以下文獻中：Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版（Ea hston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E.，Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975 ； Liberman, H.A.及 Lachman, L.編， Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 ;及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第 7版（Lippincott Williams & Wilkins, 1999)。 本文提供包括一或多種PAK抑制劑及醫藥學上可接受之 稀釋劑、賦形劑或載劑之醫藥組合物。此外，PAK抑制劑 視情況以與其他活性成分混合之醫藥組合物形式投與，如 在組合療法中。在一些實施例中，醫藥組合物包括其他醫 學或醫藥劑、載劑、佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑 或乳化劑、溶液促進劑、調控滲透壓之鹽、及/或緩衝 151508.doc - 207· 201118095 劑。此外’醫藥組合物亦含有治療上有價值之其他物質。 如本文所用之醫藥組合物係指PAK抑制劑與其他化學組 分之混合物’該等組分為諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分 散劑'懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。醫藥組合物有助於 PAK抑制劑投與生物體。在實施本文提供之治療或使用方 法時，將治療有效量之PAK抑制劑以醫藥組合物形式投與 患有欲治療之病狀、疾病或病症的哺乳動物。哺乳動物較 佳為人類。治療有效量視病狀之嚴重性及階段、個體之年 齡及相對健康狀況、所用PAK抑制劑之效能及其他因素而 變化。PAK抑制劑視情況單獨使用或與一或多種治療劑作 為混合物組分組合使用》 本文所述之醫藥調配物視情況經由多種投藥途徑投與個 體，包括（但不限於）經口、非經腸（例如靜脈内、皮下、肌 肉内）、鼻内、經頰、局部、直腸或經皮投藥途徑。僅舉 例而言’實例26a描述非經腸調配物，實例26f描述直腸調 配物。本文所述之醫藥調配物包括（但不限於）水性液體分 散液、自乳化分散液、固溶體（solid solution)、脂質體分 散液、氣霧劑、固體劑型、散劑、即刻釋放調配物、控制 釋放調配物、快速熔融調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲 釋放調配物、延緩釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒 調配物及即刻釋放與控制釋放混合型調配物。 醫藥組合物將包括至少一種呈游離酸或游離鹼形式或呈 醫藥學上可接受之鹽形式的PAK抑制劑作為活性成分。此 外’本文所述之方法及醫藥組合物包括使用此等PAK抑制 151508.doc .208· 201118095 劑的具有相同活性類型之N-氧化物、結晶形式（亦稱為多 晶型物）以及活性代謝物。在一些情形中，PAK抑制劑以互 變異構體形式存在。所有互變異構體皆包括於本文呈現之 化合物的範疇内。另外，PAK抑制劑以非溶劑化形式以及 與醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）形成 之溶劑化形式存在。本文呈現之PAK抑制劑之溶劑化形式 亦視為本文所揭示者。 φ 「载劑物質」包括製藥學中通常使用之任何賦形劑且應 基於與本文揭示之化合物（諸如ΡΑΚ抑制劑）之相容性及所 要劑型之釋放曲線性質來選擇。例示性載劑物質包括例如 黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶 劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑及其類似物。 此外，本文所述之包括ΡΑΚ抑制劑之醫藥組合物可調配 成任何適合劑型’包括（但不限於）水性口服分散液、液 體、凝膠、糖漿、醜劑、膏劑（slurry)、懸浮液及其類似劑 φ 型；對於由欲治療患者口服攝取，包括固體口服劑型、氣 霧劑、控制釋放調配物、快速炼融調配物、起泡調配物、 凍乾調配物、錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、延遲 釋放調配物、延緩釋放調配物、脈衝釋放調配物' 多微粒 調配物及即刻釋放與控制釋放混合型調配物。在一些實施 例中’包含PAK抑制劑之調配物為固體藥物分散液。固體 分散液為藉由熔融（或融合）、溶劑或溶融溶劑方法製備之 一或多種活性成分於固態惰性載劑或基質中之分散液 (Chiou 及 Riegelman，Journal of Pharmaceutical Sciences, 151508.doc •209· 201118095 ，$ 1 (1 971))。在無機械混合下獲得一或多種活性劑於 固體稀釋劑中之分散液。固體分散液亦稱為固態分散液。 在二貫施例中，本文所述之任何化合物（例如式ι_χγ·化 合物）可調配成喷霧乾燥分散液（SDD)。SDD為藥物於聚合 物基質中之單相非晶形分子分散液。SDD為藉由將藥物及 聚合物溶解於溶劑（例如丙酮、甲醇或其類似物）中且對溶 液進行喷霧乾燥而製備之固溶體。溶劑快速自小滴中蒸 發，使得聚合物及藥物混合物快速凝固，從而以非晶形分 子分散液形式捕集呈非晶形形式之藥物。在一些實施例 中，將此等非晶形分散液填充於膠囊中及/或形成用於復 原之口服散劑。包含藥物之SDD之溶解度高於藥物之結晶 形式或藥物之非SDD非晶形形式的溶解度。在本文所述方 法之一些實施例中，PAK抑制劑以形成本文所述之適當劑 型的SDD形式投與。 供口服用之醫藥製劑視情況藉由將一或多種固體賦形劑 與PAK抑制劑混合，視情況研磨所得混合物且必要時在添 加適合助劑之後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核 心來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳 糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉 米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍 膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲 基纖維素鈉；或其他，諸如聚乙烯吡咯啶酮（pvp或聚維酮 (povidone))或磷酸鈣。必要時添加崩解劑，諸如交聯羧曱 纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂，或褐藻酸或其鹽，諸 151508.doc -210. 201118095 如褐藻酸納。 糖衣藥丸核心具有適合包衣。出於此目的，一般使用濃 糖溶液，其視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶 酮、卡波莫凝膠（carb〇P〇1 gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、 漆溶液及適合有機溶劑或溶劑混合物。視情況將染料或顏 料添加至錠劑或糖衣藥九包衣中以鑑別或表徵活性化合物 劑量之不同組合。 些實施例中，本文揭 劑（包括懸浮鍵劑、快速熔融銳劑、齒咬崩解錠劑（bite-disintegration tablet)、快速崩解錠劑、起泡錠劑或囊片）、 丸劑、散劑（包括無菌封裝散劑、可分散散劑或起泡散 劑）、膠囊（包括軟膠囊或硬膠囊兩者，例如由源自動物之 明膠或源自植物之HPMC製成之膠囊、或「含顆粒套膜之 膠囊（sprinkle capsule)」）、固體分散液、固溶體、生物可 侵蝕性劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放劑型、多微粒劑 型、糰粒、顆粒或氣霧劑。舉例而言，實例26b描述呈膠 囊形式之固體劑型調配物。在其他實施例中，§藥調配物 呈散劑形式。在其他實施财，調配物呈錠劑形式， 包括（但不限於）快速溶融錠劑。另外，ρΑκ抑制劑之醫藥 調配物視情況以單一膠囊形式或以多種膠囊劑型投與。在 一些貫把例中，醫藥調配物以 ^ 4 —種 或四種膠壹 或錠劑形式投與。 ' 在另一態樣中 例中 ’劑型包括微膠囊化調配物。在-些實施 或多種其㈣目容物質存在於微膠囊化物質; ί歹 151508.doc 211 201118095 示性物質包括（但不限於）pH值調節劑、侵蝕促進劑、消泡 劑、抗氧化劑、調味劑，及載劑物質’諸如黏合劑、懸浮 劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤 滑劑、濕潤劑及稀釋劑。 適用於延遲包括PAK抑制劑之調配物釋放的例示性微膠 囊化物質包括（但不限於）羥丙基纖維素醚（HPC)，諸如 Klucel®或Nisso HPC ;低取代之羥丙基纖維素醚（L-HPC);羥丙基曱基纖維素醚（HPMC)，諸如86口卩1打1111-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824 及 Benecel MP843 ;甲基纖 維素聚合物，諸如Methocel®-A ;乙酸硬脂酸經丙基曱基 纖維素 Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及 Metolose® ;乙基 纖維素（EC)及其混合物，諸如E461、Ethocel®、 Aqualon®-EC、Surelease® ;聚乙稀醇（PVA)，諸如 Opadry AMB ;羥乙基纖維素，諸如Natrosol® ;羧甲基纖維素及 羧甲基纖維素（CMC)之鹽，諸如Aqualon®-CMC ;聚乙烯 醇及聚乙二醇共聚物，諸如Kollicoat IR® ;單酸甘油酯 (Myverol);三酸甘油酯（KLX);聚乙二醇；經改質之食用 澱粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合 物，諸如 Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5 ' Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D 及 Eudragit® NE 40D ;乙酸鄰苯二甲酸纖維素；塞匹膜（sepifilm)，諸 •212· 151508.doc 201118095 及此等物質之混合 如hpmc與硬脂酸之混合物；環糊精 物。
清况進步調配包括本文所述之包括PAK抑制劑之調 配物的醫藥㈣口服_以提供pAK抑㈣之控制釋放。 控制釋放健根據所要概況I陳長時段使PAK抑制劑自 併有其之劑型中釋放。控制釋放概況包括例如持續釋放、 延長釋放、脈衝釋放及延遲釋放概況。與即刻釋放組合物 成對比’㈣釋放組合物允許根據預定概況歷經較長時段 將藥劑傳遞至個體。此等釋放速率持續較長時段提供治療 有效量之藥劑且藉此提供較長藥理學反應期，同時相較於 習知快速釋放劑型使副作用最小。此等較長反應期提供許 多用相應短效、即刻釋放製劑無法達成之固有效益。 在其他實施例中，使用脈衝劑型來傳遞本文所述之包括 PAK抑制劑之調配物。脈衝劑型能夠在受控制之延遲時間 之後的預定時間點或在特定部位處提供一或多個即刻釋放 脈衝。視情況使用多種脈衝調配物來投與包括本文所述之 包括PAK抑制劑之調配物的脈衝劑型，該等脈衝調配物包 括（但不限於）美國專利第5,〇11，692號、第5,017,381號、第 5,229，135號及第5,840,329號令所述者。適合與本調配物一 起使用之其他脈衝釋放劑型包括（但不限於）例如美國專利 第 4,871，549 號、第 5,260,068 號、第 5,260,069 號、第 5,508,040號、第5,567,441號及第5,837,284號中所述者。 供經口投與之液體調配物劑型視情況為水性懸浮液，其 係選自包括（但不限於）醫藥學上可接受之水性口服分散 151508.doc • 213- 201118095 液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿之群。參見例如 ingh專人 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第 2 版’第754-757頁（2〇〇2)。除PAK抑制劑以外，液體劑型 視情況亦包括添加劑’諸如：⑷崩解劑，（b)分散劑，⑷ 濕潤劑，（d)至少一種防腐劑，⑷黏度增強劑，⑺至少一 種甜味齊i ’及（g)至少一種調味劑。在一些實施财，水性 分散液進一步包括晶體形成抑制劑。 在一些實施例中，本文所述之醫藥調配物為自乳化藥物 傳遞系統（SEDDS)。乳液為一種不可混溶相於另一不可混 溶相中之分散液，通常呈小滴形式。一般而言，藉由劇烈 機械分散來產生乳液。與乳液或微乳液相反，SEDDS在添 加至過量水中時自發形成乳液，而無需任何外部機械分散 或攪動。SEDDS之優勢在於僅需要溫和混合來使小滴分佈 於整個溶液中。另外，視情況在臨投藥前添加水或水相， 此確保不穩定或疏水性活性成分穩定。因此，對於疏水性 活性成分之經口及非經腸傳遞，SEDDs提供一種有效的傳 遞系統。在一些實施例中，SEDDS改良疏水性活性成分之 生物可用性。製備自乳化劑型之方法包括（但不限於）例如 美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號 中所述者。 適合鼻内調配物包括例如美國專利第4,476，116號、第 5，116,817號及第6,391，452號中所述者。除活性成分以外， 鼻用劑型一般亦含有大量水。視情況存在少量其他成分， 諸如pH值調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性 15I508.doc • 214· 201118095 劑、膠凝劑、或緩衝劑、及其他穩定劑及增溶劑。 對於藉由吸入投藥’ PAK抑制劑視情況呈如氣霧劑、輕 霧（mist)或散劑之形式。本文所述之醫藥組合物宜藉助於 例如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化 碳或其他適合氣體之適合推進劑自加壓包裝或噴霧器以氣 霧劑喷霧呈現形式傳遞。在加壓氣霧劑之狀況下，藉由提 供用以傳遞計量之里的閥門來確定劑量單位。將諸如（僅 舉例而言）用於吸入器或吹藥器中之明膠的膠囊及藥筒調 配成含有PAK抑制劑與適合粉末基質（諸如乳糖或澱粉）之 粉末混合物。舉例而言’實例26e描述吸入型調配物。 包括PAK抑制劑之經頰調配物包括（但不限於）美國專利 第 4,229,447 號、第 4,596,795 號、第 4,755,386 號及第 5,7 3 9，1 3 6號中所述者。此外，本文所述之經頰劑型視情況 進一步包括生物可侵蝕性（可水解）聚合載劑，其亦用以將 劑型黏附於頰黏膜。製造經頰劑型以便歷經預定時段逐漸 侵蝕，在該時段中基本上始終提供ΡΑΚ抑制劑之傳遞。經 頻藥物傳遞避免了經口投與藥物所遭遇之缺點，例如吸收 緩慢、活性劑被存在於胃腸道中之流體降解及/或於肝中 初次通過失活。生物可侵蝕性（可水解）聚合載劑一般包含 黏附於頰黏膜之濕潤表面的親水性（水溶性及遇水膨脹）聚 合物。適用於本文中之聚合載劑之實例包括丙烯酸聚合物 及共聚物，例如稱為「卡波姆（carb〇mer)」者（可自bf Goodrich獲得之Carbopol®為一種此類聚合物）。亦併入本 文所述之經頰劑型中之其他組分包括（但不限於）崩解劑、 151508.doc •215- 201118095 稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑及其 類似物。對於經頰或舌下投藥，組合物視情況採用以習知 方式調配之錠劑、口含錠或凝膠形式。舉例而言，實例 26c及26d描述舌下調配物。 PAK抑制劑之經皮調配物係例如由以下專利中所述者投 與：美國專利第3,598，122號、第3,598，123號、第 3,710,795 號、第 3,731，683 號、第 3,742,951 號、第 3,814,097 號、第 3,921，636 號、第 3,972,995 號、第 3,993,072 號、第 3,993,073 號、第 3,996,934 號、第 4,031，894 號、第 4,060,084 號、第 4,069,307 號、第 4,077,407 號、第 4,201，211 號、第 4,230，105 號、第 4,292,299 號、第 4,292,303 號、第 5,336，168 號、第 5,665,378 號、第 5,837,280 號、第 5,869,090 號、第 6,923,983 號、第 6,929,801 及第 6,946，144號。舉例而言， 實例26g描述局部調配物。 本文所述之經皮調配物包括至少三種組分：（丨）pAK抑制 劑之調配物；（2)穿透增強劑；及（3)水性佐劑。此外，經 皮調配物包括如下組分，諸如（但不限於）膠凝劑、乳膏及 軟膏基質及其類似物。在一些實施例中，經皮調配物進一 步包括編織或非編織襯底材料以增強吸收且防止經皮調配 物自皮膚移除。在其他實施例中，本文所述之經皮調配物 維持飽和或過飽和狀態以促進擴散至皮膚中。 在些實知例中，適於PAK抑制劑之經皮投藥之調配物 採用經皮傳遞器件及經皮傳遞貼片，且為溶解及/或分散 151508.doc •216· 201118095 於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。此等貼 片視情況構建用於醫藥劑之連續、脈衝或按需要傳遞。更 進一步，PAK抑制劑之經皮傳遞視情況藉助於離子導入貼 片及其類似物來實現。另外，經皮貼片控制pAK抑制劑之 傳遞。視情況使用速率控制膜或將PAK抑制劑捕集於聚合 物基質或凝膠内，來減緩吸收速率。反之，使用吸收增強 劑來增加吸收。吸收增強劑或載劑包括醫藥學上可接=之 • 可吸收溶劑，以輔助穿過皮膚。舉例而言，經皮器件呈繃 帶形式，其包含：襯底元件；儲集囊，其含有pAK抑制劑 及視情況選用之載劑；視情況存在之速率控制障壁，可以 在較長時段内以控制及預定之速率傳遞pAK抑制劑至宿主 皮膚，及用以將器件緊固於皮膚之構件。 適於肌肉内、皮下或靜脈内注射之包括pAK抑制劑之調 配物包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散 液、懸 '子液或乳液、及用於復原成無菌可注射溶液或分散 _ 液之無菌散劑。合適之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑 或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二 醇甘油、十六醇聚氧乙烯醚（cremophor)及其類似物）、 其合適混合物，植物油（諸如橄欖油），及可注射有機酯， 諸如油酸乙酿。舉例而言，藉由使用諸如印鱗脂之包衣， 在刀散液之狀況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活 !·生劑來，准持適當流動性。適於皮下注射之調配物亦含有視 情況選用之添加劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散 劑0 151508.doc -217· 201118095 對於靜脈内注射，PAK抑制劑視情況調配於水溶液中， 較佳於生理學上相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank，s n)林格氏溶液（Ringer's solution)或生理鹽水緩衝 液中。對於㈣膜投藥’在調配物巾使用適於欲滲透之障 壁的滲透#1。料其他非經腸注射，適當調配物包括水性 或非水性溶液’較佳含有生理學上相容之緩衝劑或賦形 劑。 非經腸注射視情況包含快速注射或連續輸注。注射用調 配，視情況以例如於安瓶或多劑量容器中且添加有防腐劑 之單位劑型呈現^在—些實施例巾，本文所述之醫藥組合 物呈適於非經腸注射之形式，如於油性或水性媒劑中之無 菌懸浮液、溶液或乳液，且含有調配劑，諸如懸浮劑、穩 定劑及/或分散劑。供非經腸投與之醫藥調配.物包括呈水 溶性形式之PAK抑制劑之水溶液。另外，pAK抑制劑之懸 浮液視情況製備成適當油性注射懸浮液。 在一些貫施例中，PAK抑制劑經局部投與且調配成多種 可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、 糊劑、藥棒（medicated stick)、香膏（balm)、乳膏或軟膏。 此等醫藥組合物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強 劑、緩衝劑及防腐劑。 PAK抑制劑亦視情況調配於含有習知栓劑基質（諸如可可 脂或其他甘油醋）以及合成聚合物（諸如聚乙烯吡咯啶酮、 PEG及其類似物）之直腸組合物中，諸如灌腸劑、直腸凝 膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、膠狀栓劑或保留灌 151508.doc .218· 201118095 腸劑。在組合物之栓劑形式中’低熔點蠟首先溶融，諸如 (但不限於)脂肪酸甘油酯之混合物，視情況與可可脂組 合0 給藥方法及治療方案之實例 PAK抑制劑視情況用於製備㈣性.及/或治療性治療將至 少部分獲益於症狀改善之CNS病症的藥劑。此外治療有 治療需要之個體的本文所述之任何疾病或病狀之方法包含 φ 投與該個體治療有效量之醫藥組合物，其含有至少一種本 文所述之PAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上 可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之 前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。 在患者病狀未得到改善之狀況下，在醫生作出判斷後， 視情況長期（亦即持續較長時段，包括在患者生命之整個 持續時間）投與PAK抑制劑，以改善或以其他方式控制或限 制患者疾病或病狀之症狀。 • 在患者狀態未得到改善之狀況下，在醫生作出判斷後， 視情況連續投與PAK抑制劑；或者，暫時降低所投與藥物 之劑量或暫時停藥一段時長（亦即「停藥期（drug holiday)」）。停藥期之時長視情況在2天與1年之間變化， 包括（僅舉例而言）2天、3天、4天、5天、6天、7天、10 天、12 天、15 天、20 天、28 天、35 天、50 天、70 天、100 天、120 天、150 天、180 天、200 天、250 天、280 天、300 天、320天、350天或365天。停藥期期間之劑量降低包括 10%-100% ’ 包括（僅舉例而言）10%、15%、20%、25%、 151508.doc •219· 201118095 30%、35%、40%、45。/。、50%、55%、6〇%、65%、7〇%、 75%、80%、85。/〇、90。/。、95。/。或 1〇〇%。 一旦患者病狀已出現改善，必要時即投與維持劑量。隨 後，隨著症狀變化而使投藥之劑量或頻率或兩者降至改善 之疾病、病症或病狀得以維持的水準。在一些實施例中， 在症狀有任何復發時，患者需要長期間歇性治療。 在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物呈適於單次投 與精確劑量之單位劑型》在單位劑型中，將調配物分成含 有適量之一或多種PAK抑制劑之單位劑量。在一些實施例 中，單位劑量呈含有個別量之調配物的封裝形式。非限制 性實例為封裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。在一 些實施例中，水性懸浮液組合物封裝於單劑量之不可再閉 合谷益令。或者，使用多劑量之可再閉合容器，在此狀況 下通ΐ在組合物中包括防腐劑。僅舉例而言，供非經腸注 射之調配物以添加有防腐劑之單位劑型呈現，包括（但不 限於）於安瓿或多劑量容器中之單位劑型。 適於ΡΑΚ抑制劑之日劑量為每公斤體重約〇 〇1至約2 _ 5毫 克。針對包括（但不限於）人類之較大哺乳動物之指定曰劑 量在約0.5 mg至約1〇〇〇 mg之範圍内，宜以分次劑量投與 (包括（但不限於）一天至多4次）或以延緩釋放形式投與。適 於經口投與之單位劑型包括約i至約5〇〇 mg活性成分約1 至約250 mg活性成分、或約}至約1〇〇爪§活性成分。前述 範圍僅為建議範圍，因為關於個體治療方案之變數的數目 較大，且自此等推薦值相當大的偏移並不罕見。此等劑量 151508.doc -220- 201118095 視情況視許多變數而改變，該等變數不限於所用PAK抑制 劑之活性、欲治療之疾病或病狀 '投藥模式、個體需求、 所治療疾病或病狀之嚴重性及從業醫師之判斷。 此等治療方案之毒性及治療功效視情況於細胞培養物或 實驗動物中測定，包括（但不限於）測定LD5〇(50%群體之致 死劑里）及ED5〇(在50%群體中治療有效之劑量）。毒性效應 與治療效應之間的劑量比為治療指數，其表示為ld50與 ED5〇之比率。展現高治療指數之pak抑制劑較佳。自細胞 培養檢疋及動物研究獲得之數據視情況用於調配供人類使 用之劑畺範圍。此等PAK抑制劑之劑量較佳處於包括具有 最小毒性之EDm之循環濃度的範圍内。劑量視情況視所用 劑型及所用投藥途徑而在此範圍内變化。 鐘別及表徵PAK抑制劑之檢定 小分子PAK抑制劑視情況於高產量活體外或細胞檢定中 鑑別，如例如Yu等人（2〇〇1), j出〇咖所…紗叻 129(2):243-251 ; RipinsUnd 等人（2〇〇5)，BMC 扒〇以咖〇/, 5:16 ;及 Allen等人（2006)，c/zew 扪叻 i⑹:371_376 中 所述。適於本文所述方法之PAK抑制劑可自包括天然來源 (例如植物提取物）與合成來源之多種來源獲得。舉例而 s，自藉由以化學合成或生物合成而組合許多化學「構建 塊j所產生之組合文庫（亦即各種化合物之集合）來分離候 選PAK抑制劑。舉例而言，藉由針對既定化合物長度（亦即 多肽化合物中胺基酸之數目）以各種可能方式組合一組稱 為胺基酸之化學構建塊來形成諸如多肽文庫之線性組合化 151508.doc -221 - 201118095 學文庫。必要時，可經由化學構建塊之此類組合混合來合 成數百萬化合物。理論上，100種可互換化學構建塊之系 統性組合混合將合成1億種四聚體化合物或100億種五聚體 化合物。參見GaU〇P 等人（1994)，乂 CT^m. 37(9)， 1233 °文庫之各成員可為單獨的及/或可為混合物之一部 分（例如「壓縮文庫」）^文庫可包含經純化化合物及/或可 為「不純的（dirty)」（亦即含有一定量之雜質）。組合化學 文庫之製備及篩選為有文獻記載之方法。參見CabiUy編， Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ, (1998)。組合化學文庫包括（但不限於）：多樣化單體 (diversomer)，諸如乙内酿腺（hydantoin)、苯并二氮呼及二 肽，如例如Hobbs等人（1993), /Voc. iVa". Jcad. &Z·· U.S.A. 90，6909中所述；小化合物文庫之類似有機合成物，如
Chen等人（1994)，J. dmer. C/2em. Soc.，116: 2661 中所述； 寡聚胺基甲酸酯（Oligocarbamate)，如Cho等人（1993)， 261，1303中所述；肽基膦酸酯，如Campbell等人 (1994)，《/· Or尽· C/ze/w” 59: 658中所述；及含有例如嗟。坐咬 酮及間噻嗪酮（美國專利第5,549,974號）、吡咯啶（美國專利 第5,525,735號及第5,519，134號）、苯并二氮呼（美國專利第 5,288,5 14號）之小有機分子文庫。此外，許多組合文庫可 購自例如 ComGenex(Princeton，NJ)、Asinex(Moscow, Russia) 、Tripos, Inc.(St. Louis, MO) 、 ChemStar， Ltd.(Moscow, Russia)、3D Pharmaceuticals(Exton，PA)及
Martek Biosciences(Columbia，MD) 0 151508.doc -222- 201118095 製備組合文庫之器件市售可得（參見例如357 MPS、390 MPS ’ 來自 Advanced Chem Tech, Louisville, KY ; Symphony，來自 Rainin，Woburn，ΜΑ ; 433A，來自 Applied Biosystems，Foster City, CA ;及 9050 Plus，來自
Millipore，Bedford，MA)。亦已研發許多機器人系統用於 溶液相化學。此等系統包括自動工作台，如Takeda
Chemical Industries，LTD(Osaka，Japan)研發之自動合成裝 φ 置；及利用機器人手臂之許多機器人系統（Zymate II)。上 述任何器件視情況用於產生鑑別及表徵ΡΑκ抑制劑之組合 文庫’該等器件模擬以適於本文所述方法之小分子ΡΑκ抑 制劑執行的手動合成操作。上述任何器件視情況用於鑑別 及表徵適於本文所揭示方法之小分子ΡΑκ抑制劑。在本文 揭示之許多實施例中’ ΡΑΚ抑制劑、ΡΑΚ結合分子及ΡΑΚ 清除劑係以多肽或蛋白質（此處多肽包含兩個或兩個以上 胺基酸）揭示。在此等實施例中，發明者亦預期ρΑΚ抑制 鲁劑、結合分子及清除劑亦包括基於多肽之肽模擬物，其中 該等肽模擬物藉由複製ΡΑΚ或其調控子之結合性質或受質 相互作用性質來與ΡΑΚ或其上游或下游調控子相互作用。 亦預期核酸適體作為ΡΑΚ抑制劑、結合分子及清除劑，除 肽或核酸以外之小分子同樣如此。舉例而言，在一些實施 例中使用「合理藥物設計」，基於對ΡΑΚ或其調節劑或 私靶之結構及與相互作用分子之結合相互作用的分析來設 計或選擇小分子ΡΑΚ結合搭配物、抑制劑或清除劑，或 ΡΑΚ調節劑或標靶之小分子促效劑或拮抗劑（參見例如 151508.doc •223- 201118095
Jacobsen 荨人（2004) Mo/ecw/ar /niervewiiowi 4:337-347 ; Shi 等人（2007) 5zoorg. c/jew. Ze"· 17:6744-6749)。 藉由例如檢定在候選抑制劑存在下PAK之活體外激酶活 性來鑑別潛在PAK抑制劑。在此等檢定中，使經由重組方 式產生之PAK及/或特徵性PAK片段在含有經放射性標記之 磷酸的磷酸供體（例如ATP)存在下與受質接觸，且量測 PAK依賴性併入。「受質」包括含有在pak催化之反應中可 接受供體分子（諸如ATP)之γ-鱗酸基之適合羥基部分的任 何物質。受質可為ΡΑΚ之内源性受質，亦即在未經修飾之 細胞中經天然存在之ΡΑΚ磷酸化的天然存在物質，或為在 生理條件下通常未經ΡΑΚ鱗酸化但可在所用條件下經構酸 化的任何其他物質。受質可為蛋白質或肽，且磷酸化反應 可在受質之絲胺酸及./或蘇胺酸殘基上發生。舉例而言， 在此等檢定中通常所用之特定受質包括（但不限於）組蛋白 及髓鞘鹼性蛋白。在一些實施例中，使用IMAP®技術鑑別 PAK抑制劑。 除量測經放經放射性標記之磷酸併入以外，亦可經由許 多方式來定量偵測受質之PAK依賴性磷酸化。舉例而言， 磷酸基之併入可影響受質之生理化學性質，諸如電泳遷移 率、層析性質、吸光度、螢光及磷光《或者，可產生自非 磷酸化形式選擇性識別受質之磷酸化形式的單株或多株抗 體’藉此可使抗體充當PAK激酶活性之指示劑。 可於例如各孔含有PAK激酶或其活性片段、與各孔共價 連接之受質、P32放射性標記之ATP及潛在PAK抑制劑候選 151508.doc -224* 201118095 物之微量滴定盤中進行高產量PAK激酶檢定。微量滴定盤 可含有96個孔或用於大規模篩選組合文庫化合物之1536個 孔。在完成磷酸化反應之後，洗滌盤，留下經結合之受 質。接著經由自動放射攝影或抗體偵測，針對磷酸基併入 對盤進行偵測。候選ΡΑΚ抑制劑係根據相較於單獨ΡΑΚ磷 酸轉移酶性能，其減小受質上ΡΑΚ磷酸轉移酶性能之量的 能力來鑑別。 亦可例如經由針對ΡΑΚ之催化位點，諸如ΑΤΡ結合位點 及/或受質結合位點之活體外競爭性結合檢定來鑑別潛在 ΡΑΚ抑制劑。對於針對ΑΤΡ結合位點之結合檢定，使用對 ΑΤΡ結合位點具有高親和力之已知蛋白激酶抑制劑，諸如 星形孢菌素。將星形孢菌素固定且可經螢光標記、放射性 標記或以允許偵測之任何方式作標記。將經標記之星形孢 菌素與潛在ΡΑΚ抑制劑候選物一起引入重組表現之ΡΑΚ蛋 白質或其片段中。測試候選物以濃度依賴性方式與經固定 之星形孢菌素競爭結合於ΡΑΚ蛋白質的能力。經星形孢菌 素結合之ΡΑΚ的量與候選抑制劑對ΡΑΚ之親和力成反比。 潛在抑制劑將減小星形孢菌素與ΡΑΚ之可定量結合。參見 例如 Fabian 等人（2005) #加· 5 沁 iec/2.，23:329。由針對 ΡΑΚ 之ATP結合位點的此競爭性結合檢定鑑別之候選物將接著 進一步針對對其他激酶之選擇性來筛選以分析其對PAK之 特異性。 亦可例如藉由在抑制劑候選物存在下PAK活性之細胞内 檢定來鑑別潛在PAK抑制劑。可使用各種細胞株及組織， 151508.doc -225 · 201118095 包括為此目的而特別進行工程改造之細胞。抑制劑候選物 之細胞内筛選可藉由監測ΡΑΚ活性之下游效應來檢定ρακ 活性。此等效應包括（但不限於）周邊肌動蛋白微端絲 (microspike)的形成及/或應力纖維之相關損失，以及其他 細胞反應’諸如生長、生長遏止、分化或細胞凋亡。參見 例如 Zhao 等人（1998) Mo/. Ce//. 5k/· 18:2153。舉例而言， 在PAK酵母檢定中，酵母細胞通常於葡萄糖培養基中生 長。然而’在與半乳糖接觸後，誘導細胞内ΡΑκ表現，繼 而酵母細胞死亡。抑制PAK活性之候選化合物係根據其防 止酵母細胞死於PAK活化之能力來鑑別。 或者’可在基於細胞之檢定中藉由首先用PAK抑制劑候 選物處理各種細胞株或組織，隨後使細胞溶解且偵測PAK 介導之事件來觀測PAK下游標靶之PAK介導磷酸化。此實 驗中所用之細胞株可包括為此目的而特別進行工程改造之 細胞。PAK介導之事件包括（但不限於）下游ρακ介體之ρακ 介導磷酸化。舉例而言，可使用特異性識別磷酸化PAK介 體而不識別未墙酸化形式之抗體來偵測下游PAK介體之鱗 酸化。此等抗體已描述於文獻中且已廣泛用於激酶篩選活 動中。在一些情況下，在處理經EGF或神經鞘胺醇刺激之 海拉細胞（HeLa cell)之後使用磷酸化LIMK抗體來偵測下游 PAK信號傳導事件。 亦可例如藉由涉及使用動物模型之活體内檢定來鑑別潛 在PAK抑制劑，該等動物模型包括已經工程改造而具有特 定缺陷或帶有可用於量測候選物質到達及/或影響生物體 151508.doc -226- 201118095 内不同細胞之能力之標記物的轉殖基因動物。舉例而言， DISC 1基因剔除小鼠因樹突棘之數目增加及大量較長且未 成熟之棘而具有突觸可塑性及行為缺陷。因此，pAK抑制 劑之鑑別可包含向DISC1基因剔除小鼠投與候選物且觀測 突觸可塑性及行為缺陷之逆轉作為pAK抑制的讀出結果。 舉例而言，X脆折智力遲鈍1(FMR1)基因剔除小鼠因樹 突棘之數目增加及大量較長且未成熟之棘而具有突觸可塑 性及行為缺陷。參見例如C〇mery等人（1997) pr〇c
Acad. Sci. USA，94:5401-04。因為 PAK為 FMR1基因之下游 效應子’所以在使用抑制内源性ΡΑκ活性之pAK顯性負性 轉殖基因後缺陷得以逆轉。參見Hayashi等人（2〇〇7) pr〇c
Natl· Acad. Sci. USA，104:11489-94。因此，PAK抑制劑之 鑑別可包含向FMR1基因剔除小鼠投與候選物且觀測突觸 可塑性及行為缺陷之逆轉作為PAK抑制的讀出結果。 舉例而言，適合之阿茲海默氏病動物模型具有人類突變 基因之敲入基因（knock-in)或轉殖基因，包括APP之「瑞 典J突變之轉殖基因、表現家族性/早期發作AD中所存在 之早老素1及早老素2之突變形式的轉殖基因。因此，pAK 抑制劑之鑑別可包含向基因敲入動物投與候選物且觀測突 觸可塑性及行為缺陷之逆轉作為PAK抑制的讀出結果。 向動物投與候選物係經由任何臨床或非臨床途徑，包括 (但不限於）經口、經鼻、經頰及/或局部投與。或者或另 外’投藥可為氣管内滴入、支氣管滴入、皮内、皮下、肌 肉内、腹膜内、吸入及/或靜脈内注射。 151508.doc - 227- 201118095 使用任何適合方法，例如藉由使用3D及/或4D即時交互 成像及觀測來彳貞測棘形態之變化。在一些情況下，imaris 產品套件（可購自Bitplane Scientific Solutions)提供觀測、 分段及解釋自共焦及寬場顯微法資料獲得之3D及4d顯微 法資料集的功能性。 實例 以下特定實例僅視為說明，且決不以任何方式限制本發 明之其餘部分。 除非在實例中另有指示，否則所有合成化學皆於標準實 驗室玻璃器亚中進行。市售試劑按原樣使用。在4〇〇 MHz 下於Bruker DRX-400上進行丨H NMR。使用用以控制加熱 時間及壓力之儀器軟體於Biotage Initiator中進行微波反 應。使用市售催化劑筒於H-Cube上進行氫化反應。手動或 需要時在ISCO系統上以梯度溶離來進行矽膠層析。 在具有可變波長偵測器及Aguent 6140單四極桿質譜儀 (交替正離子及負離子掃描）iAgilent 1200系統上進行=析 LC/MS方法A。自所操取之22〇 nm層析圖來確定滯留時 間。 HPLC管柱：Kinetex ’ 2.6 叩，C18，5〇x2」酿，維持在 40°C 下。 HPLC梯度：1.0 mL/min，在2 5分鐘内自95:5 〇」水：乙 腈m5:95:(M7Jc :乙腈：甲酸，維持〇5分鐘。 在連接有API ! 65單四極桿f譜儀之Shimadzu系統 打分析LC/MS方法B。自220 nm層析圖來確定滯留時間。 151508.doc •228- 201118095 HPLC管柱：Phenomenex，C18，2.5 μπι ’ 2〇χ2 mm，維持 在25°C下。 1^1^0梯度：0.5 1111^/111111，在2.9分鐘内自 95:5:0.02水：乙 腈：0?3(：0011至 5:95:0.02水：乙腈：0?3(：00^1，維持〇9 分鐘。 製備型HPLC方法A :在220 nm下進行UV偵測及手動收 集之Waters 1525/248 7上進行製備型HPLC。 | HPLC管柱：Zorbax SB-C18 21.2x100 mm。 HPLC梯度：20 mL/min，95:5:0.1水：甲醇：甲酸至 5:95:0.1水：甲醇：甲酸；梯度形狀針對個別分離進行最 佳化。 製備型HPLC方法B : HPLC管柱：Reprosil-Pur C18-AQ 250 X 20 mm。 HPLC梯度：25 mL/min，25:75:0.02乙腈：水：三氟乙酸 至100:0:0.02乙腈：水：三氟乙酸；梯度形狀針對個別分 φ 離進行最佳化。 實例1 :合成6-(2-氣-4-丨1，3,4】噁二唑-2-基-苯基）-8-乙基-2- [4_(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基胺基】-8H-吡啶并[2,3-d】嘧啶-7-酮（8) 〇 製備中間化合物： 中間物1 :合成6-溴-8-乙基-2-(甲硫基比啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮（3)。 -229- 151508.doc 201118095
步驟1 :合成6-溴-2-(甲硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（2)。 在室溫下’向2-(甲硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶·7(8Η)-酮 (1，1·00 g ’ 5·18 mmol)於無水二曱基甲醯胺（25 mL)中之 溶液中逐份添加AM臭代丁二醯亞胺（0.99 g，5.59 mmol)， 且攪拌反應混合物1 8小時。濃縮混合物，且用熱水（1 x 20 mL)濕磨固體’過濾並用異丙醇洗滌，得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物（0.68 g，2.50 mmol，48%)。ESMS m/z 272 (M+H)+ ;NMR (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 12.88 (br. s·，1H)，8.84 (s，1H)，8.47 (s，1H)，2.57 (s，3H)。 步驟2 :合成6-溴-8-乙基-2-(甲硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-嗣（3)。 在室溫下，向NaH(60%，0.15 g，3.75 mmol)於無水二 甲基曱醯胺（10 mL)中之懸浮液中添加6-溴-2-(甲硫基）吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（2，0.68 g，2.50 mmol)，且在 50°C 下攪拌反應物0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加 溴乙烷（0.22 mL，0.32 g，2.93 mmol)，且在 5(TC 下攪拌反 應物1.5小時》將混合物傾倒入冰水（丨〇 g)中，且收集白色 沈澱物’得到6-溴-8-乙基-2-(曱硫基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（3，0.57 g，1.90 mm〇l，76%)。ESMS m/z 300 (M+H)+。該物質未經任何進一步純化即使用。 151508.doc -230- 201118095 合成6-(2-氣-4-[l，3,4]噁二唑-2-基-苯基）_8_乙基_2_丨4·(4·甲 基-哌嗪-1-基）-苯基胺基】-8Η-吡啶并[2,3_d]嘧啶·7_酮（8) »
步驟3 :合成6-溴-8-乙基-2-甲烷亞磺醯基-8H-吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（4) » 在〇-5°C下，向6-溴-8-乙基-2-曱基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（3，0.96 g , 3.19 mmol)於二氣曱烷（40 mL)中 之溶液中添加3-氣過苯曱酸（77% ’ 〇 _68 g，3.04 mmol)之 二氯甲烧（1 0 mL)溶液’且在0-5°C下搜拌混合物1小時。用 ίο%碳酸氫鈉溶液（lx20 mL)及水（lx20 mL)洗滌反應混合 物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。獲得呈淺黃色固 體狀之標題化合物（0.98 g，3.10 _〇1，97%)。esMS m/Z 316 (M+H)+。 步驟4 .合成6-漠_8_乙基_2_丨4_(4甲基旅嗪小基）苯基 151508.doc -231 - 201118095 胺基】-8H-吡啶并【2,3-d】嘧啶-7-嗣（5)。 在120°C下’將6-漠-8-乙基-2-甲院亞續醯基-8H-°比咬并 [2,3-d]嘧啶-7-酮（4 ’ 600 mg ’ 1.90 mmol)及 4-(4-曱基（N-哌嗪基））苯胺（363 mg ’ 1.90 mmol)攪拌3小時。藉由使用 二氯甲烷：甲醇（100:3 —100:5)進行管柱層析來純化反應 混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物（340 mg，0.77 mmol » 40%) ° ESMS m/z 443 (M+H)+ ； *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.47 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.51 (d, /=8.8 Hz, 2H) 7.24 (br. s., 1H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H) 4.48 (q, J=7.0 Hz, 2H) 3.13-3.29 (m, 4H) 2.53-2.64 (m, 4H) 2.36 (s, 3H) 1.35 (t，*/=7.0 Hz，3H) 〇 步驟5 :合成3-氣-4-{8-乙基-2-[4·(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯 基胺基]-7 -側氧基-7,8 -二氮"it咬并[2,3-d]鳴咬-6-基}苯甲酸 甲酯（6) «» 在氬氣下，於二甲基曱醯胺與水（20:1，4.5 mL)之經脫 氣混合物中混合6-溴-8-乙基-2·[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基 胺基]-8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（5，110 mg，0.25 mm〇l)、2-氣-4-(曱氧基羰基）苯_酸（58 mg，0,27 mmol)、 K3P〇4(58 mg，0.27 mmol)及 PdCl2(dppf)(20 mg，0.02 mmol)。在14〇°c下於微波反應器中照射所得懸浮液3〇分 鐘。蒸發反應混合物，且藉由用二氯曱烷：曱醇（95:5)溶 離進行管柱層析來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之標題 化合物（78 mg，0.15 mmol，60%)。ESMS m/z 533 (M+H)+ ; >h NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.55 (s, 1H) 151508.doc -232- 201118095 8.15 (d, 7=1.5 Hz, 1H) 7.97 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H) 7.51-7.64 (m, 3H) 7.48 (d, 7=7.8 Hz, 1H) 7.27 (br. s., 1H) 6.97 (d, /=9.0 Hz, 2H) 4.49 (q, y=7>3 Hz, 2H) 3.95 (s, 3H) 3.18-3.35 (m，4H) 2,67 (br. s.，4H) 2.42 (br. s.，3H) 1.38 (t， J=7.3 Hz，3H)。 步驟6 :合成3-氣-4-{8·乙基_2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯 基胺基】-7-側氧基·7,8·二氫啶并[2,3-d】嘧啶-6-基}-苯甲 酸醯肼（7) » 在回流下，將於乙醇（4 mL)與水合肼（1 mL)之混合物中 之3-氣-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪_1_基）_苯基胺基]-7-側 氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸甲酯（6，77 mg ’ 0.14 mmol)加熱2小時《冷卻反應混合物，且收集黃 色沈澱物並用2-丙醇及乙醚洗滌，得到呈黃色固體狀之標 題化合物（40 mg，0.08 mmol，57°/。）。ESMS m/z 533 (M+H)+ ; 'H NMR (400 MHz, DMSO〇 δ ppm 9.94 (br. s·， 2H) 8.77 (s, 1H) 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H) 7.87 (s5 1H) 7.83 (dd, /=7.8, 1.5 Hz, 1H) 7.66 (d, /=9.0 Hz, 2H) 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H) 6.94 (d, /=9.0 Hz, 2H) 4.56 (br. s., 2H) 4.36 (q, /=7.0 Hz, 2H) 3.05-3.15 (m, 4H) 2.42-2.48 (m, 4H) 2.22 (s，3H) 1.28 (t，/=7.0 Hz，3H)。 步驟：合成6-(2-氣-4-[l,3,4]噁二唑-2-基·苯基）_8_乙基_ 2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯基胺基】-8H- »比啶并[2,3-d]喷 啶-7-嗣（8)。 將3 -氣- 4- {8 -乙基- 2- [4-(4 -甲基底嗪-1-基）·苯基胺基]_7_ 151508.doc -233 - 201118095
側氧基7,8-一氫比咬并[2,3_d]鳴咬_6_基）苯甲酸酿脾（7， 3〇mg，0.06mmol)懸浮於添加有三氟乙酸（i mL)之原甲酸 三乙酯（5 mL)中。在130〇C下加熱所得反應混合物2小時。 移除揮發物，且將殘餘物溶解於二氣甲烷（lx2〇 mL)中並 用1 〇%氫氧化納溶液（2 X 10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機 層’過濾且蒸發。藉由使用二氣甲烷：曱醇（95:5)進行管 柱層析來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物 (18 mg » 0.03 mmol > 50%) ° ESMS m/z 543 (M+H)+ ; »H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.57 (s，1H) 8.50 (s，1H) 8.21 (d, J=1.5 Hz, 1H) 8.04 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H) 7.62 (s> 1H) 7.52-7.60 (m, 3H) 7.29 (br. s., 1H) 6.98 (d, 7=9.0 HZj 2H) 4.50 (q, 7=6.8 Hz, 2H) 3.16-3.27 (m, 4H) 2.56-2.65 (m> 4H) 2.37 (s, 3H) 1.39 (d，J=6.8 Hz, 3H)。 實例2 :合成6-[2-氣-4-(噻吩-2-基）苯基]-8-乙基-2-(4-(4· 甲基哌嗪-1-基）苯基胺基）哺啶并[2,3-d]嘧啶-7(8Η)-鲷 (13)。
151508.doc •234· 201118095 製備中間化合物： 中間物2 :合成4-溴-2-氣苯基乙酸乙备盲
步驟1 :合成（4-溴-2-氣苯基）甲醇（ls) 將 4-溴-2-氯苯甲酸（14，92.0 g，〇 3Q 4 B mol)溶解於無水四 氫呋喃（920 mL)中且冷卻至-bt：。依床、天‘备m & 坎序添加氣曱酸異丁醯
醋（51.0 mL ’ 0.39 mol)、W 曱基嗎啉⑷ 5 以，〇 39 mol)。在-15°C下攪拌所得混合物10分鐘，冷卻至_25力， 且濾除沈澱之，甲基嗎啉鹽酸鹽。將濾液升溫至_5艺，且 向混合物中逐滴添加硼氫化鈉（22.19 g，0.586 m〇i)於水 (190 mL)中之溶液，同時保持溫度在〇它以下。在〇。〇下攪 拌1小時後’蒸發揮發物，且用水（500 mL)及二氣曱烷（450 mL)稀釋殘餘物。分離各層且用二氣曱烷（15〇 mL)萃取水 層。用水（150 mL)洗滌經合併之有機層’經硫酸鈉乾燥並 蒸發。獲得呈白色結晶固體狀之產物（86.1 g，0.39 mol， 99%)= 步驟2 :合成4·溴-1-溴甲基_2·氣苯（16) 在0°C下’將二邊化磷（40.5 mL，0.431 mol)逐滴添加至 151508.doc - 235 · 201118095 (4-漠-2-氣苯基）-曱醇（15，86.1 g，0.386 mol)於二氯乙烧 (430 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物1〇分 鐘’接著在10°C下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至〇它，且 逐滴添加氫氧化鈉溶液（600 mL，2 N)。分離兩層且用二 氯乙烷（2〇0 mL)萃取水層。用水（200 mL)洗滌經合併之有 機層’經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。減壓（7 mmHg)蒸餾 粗產物（91 g) ’得到呈無色油狀之4-溴-1 -溴甲基-2-氣苯 (62_5 g，0.22 mo卜 57%)。 步驟3 :合成（4-溴-2-氣苯基）乙腈（17) 向4-溴-卜溴曱基-2-氣苯（16，62.5 g，0.22 mol)於二氣 乙烧（522 mL)及水（480 mL)中之攪拌溶液中依序添加氯化 四 丁基銨（5.05 g)、氰化鉀（43.2 g，75_8 mmol)於水（523 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌溶液4小時。分離各層且用 二氯乙烷（100 mL)萃取水層。用水（1〇〇 mL)洗滌經合併之 有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。減壓（1 mmHg)蒸餾 粗產物（52 g) ’得到（4·溴-2-氣苯基）-乙腈（45.5 g，〇.22〇 mol，90%)。 步驟4 :合成（4-溴-2-氣苯基）乙酸（is) 將（4-溴-2-氣苯基）乙腈（17，45.5 g，〇 22 m〇i)添加至 675 mL氫氧化鈉溶液（8·2%)中，且在回流下加熱4小時。 使均質溶液冷卻至室溫，且添加濃鹽酸（1丨7 mL)。用二氣 甲烷（500，200 mL)萃取混合物。用水（1〇〇 mL)洗滌經合併 之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。用木炭（4 5 g)處理濾 液，過濾並蒸發。用己烷（200 mL)濕磨殘餘物且收集固 151508.doc •236- 201118095 體，得到呈白色結晶固體狀之（4-溴·2-氣苯基）_乙酸（44 6 g，0_18 mol，81%)。ESMS m/z 497 [2Μ-Η]·。 步驟5 :合成（4-溴-2-氯苯基）乙酸乙酯（19) 將（4-溴-2-氣苯基）-乙酸（18，44.03 g，0.18 mol)溶解於 乙醇（440 mL)中’且逐滴添加亞硫醯氣（44.0 mL，0.61 mol)。使混合物回流1小時並蒸發。將殘餘物溶解於甲苯 中並蒸發（2x100 mL)。將粗油狀產物溶解於二氣曱烷（3〇〇 mL)中’且用水（2x100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並 蒸發。在室溫下於高真空（0.2 mmHg)中乾燥殘餘物，從而 凝固成淡黃色低炫點結晶固體（45.5 g，0.16 mol，93%)。 ESMS m/z 294 [M+H+NH3]+ ； *H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.55 (d，J=2 Hz，1H)，7.37 (dd，《7=8, 2 Hz，1H)，7.16 (d， J=8 Hz, 1H), 4.18 (q, /=7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.26 (t, /=7 Hz, 3H)。 合成6-[2-氣-4-(噻吩-2-基）苯基】-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌 嗪-1-基）苯基胺基）》比啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（13)
151508.doc •237- 201118095 步驟1 :合成6-(4-溴-2-氣苯基）-8-乙基-2-(甲硫基）吡啶 并【2,3-(1】嘧啶_7(811)-酮（10) 向4-乙基胺基_2-(曱硫基）嘧啶-5-曱醛（9，1.00 g, 5.07 mmo1)於無水二甲基乙醯胺（10 mL)中之溶液中添加4-溴-2-氯本基乙酸乙醋（1.7〇 g’ 6.12 mmol)及碳酸絶（3.30 g， 10· 13 mmol)。在i〇0°C下攪拌反應混合物2小時。將混合物 傾倒入冰水中，且收集橙色固體，用水洗滌，乾燥並藉由 Teledyne-Isco使用己烷：乙酸乙酯梯度（1:044:1)來純化， 付到呈白色固體狀之標題化合物（〇.3〇 g，0.73 mmol， 14%)。ESMS m/z 410 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz，CDC/j) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.66 (d, 7=1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 4.55 (q，·7=7·0 Hz，2H)，2.66 (s，3H)，1.37 (t，J=7.0 Hz，3H)。 步驟2 :合成6-(4-溴-2-氣苯基）-8-乙基-2-(甲基亞磺醯 基）β比啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮（11) 在〇-5°C下，向6-(4-溴-2-氯苯基）-8-乙基-2-(甲硫基）-吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（10，1.30 g，3·16 mmol)於二氯 甲烷（20 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯過苯甲酸（77%，0.57 g， 2.54 mmol)於二氯甲烷（5 mL)中之溶液，且攪拌混合物5小 時。用飽和碳酸氫鈉溶液（2x20 mL)及水（10 mL)洗滌反應 混合物’且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由使用 二氯甲烷：乙酸乙酯（5:1——1:1)進行矽膠管柱層 析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（0.96 g， 2.25 mmol，71%)。ESMS m/z 426 (M+H)+。 151508.doc -238- 201118095 步驟3 :合成6-(4-溴-2-氯苯基）-8-乙基-2-(4-(4-曱基哌 嗪-1-基）-苯基胺基）咕啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮（12) 在150 °C下，將6-(4·漠-2 -氣苯基）-8 -乙基- 2-(曱基亞續酿 基）吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8?1)-酮（11，〇.60§’1.41111111〇1)及 4-(4-甲基（N-哌°秦基））苯胺（0.27 g，1.41 mmol)攪拌4小 時。將經冷卻之反應混合物溶解於二氣甲烷（50 mL)中， 且用10〇/〇 NaOH(l x25 mL)、水（1 χ20 mL)依序洗條。經硫 酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由使用氣仿：曱醇 (100:3)作為溶離劑進行管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃 色固體狀之標題化合物（0.32 g，0.58 mmol，41%)。ESMS m/z 553 (M+H)+ ； !H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 4.48 (q, /=7.0 Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.37 (s，3H)，1,37 (t, «7=7.0 Hz, 3H)。 步称4 :合成6-[2-氣-4-(售吩-2-基）苯基】-8-乙基-2-(4-(4-甲基旅°秦-1-基）苯基胺基）°比咬并[2,3-(1】嚷咬-7(811)-酮（13) 將6-(4-溴-2-氣苯基）-8 -乙基-2-(4-(4-甲基旅。秦-1-基）苯基 胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（12，50 mg，0.09 mmol)、養吩 _2_ 蝴酸（35 mg，0.27 mmol)、K3P〇4(57 mg， 0.27 mmol)及 PdCl2(dppf)(7 mg，o.oi mm〇i)以固體形式混 合且置於氬氣下。使氬氣鼓泡通過二甲基曱醯胺：水 (20:1，2.0 mL)之混合物，持續20分鐘。將溶劑添加至固 體中，且在140°C下於微波照射下加熱懸浮液3〇分鐘。蒸 151508.doc -239- 201118095 發反應混合物，且藉由用二氣曱烷：甲醇（100··3)溶離進行 管柱層析來純化粗產物。用回流乙腈濕磨產物，得到呈黃 色固體狀之標題化合物（48 mg，0.09 mmol，100。/。）。 ESMS m/z 557 (M+H)+ ； *H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.51-7.60 (m，4H)，7.40 (d，《/=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 6.97 (d, /=8.8 Hz, 2H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.28 (m，4H)，2.54-2.69 (m，4H)，1.39 (t，J=7.0 Hz, 3H)。 步驟4’ ：合成6-[2-氣-4-(噻吩-2-基）苯基】-8-乙基-2-(4-(4_甲基哌嗪-1-基）苯基胺基）吼啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 鹽酸鹽（13) 將6-(4-溴-2-氣苯基）-8-乙基-2-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）苯基 胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)·酮（12，666 mg，1.2 mmol)、噻吩-2-酉朋酸（192 mg，1.5 mmol)、NaHCO3(504 mg ’ 6 mmol)、Pd(PPh3)4(50 mg)、二噁烧（30 mL)及水（6 mL)置於微波管中，且經由氬氣流移除氧氣。在！4〇°c下微 波加熱反應物1.5小時，且由LC/MS監測。蒸發反應混合 物’且用氣仿（100 mL)萃取固體。移除固體，且蒸發濾液 並藉由矽膠層析（CHC13 + 5% MeOH)來純化。產量82 mg， 5%，呈黃色固體狀。LCMS m/z 557 (M+H)+ ; Rt 1.84分 鐘；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.56 (s, 1H)，7.73 (d, 1H), 7.54-7.60 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.10-7.12 (q, 1H), 6.98-7.00 (d, 2H), 4.49-4.54 (q, 2H), 3.22-3.25 (m, 4H), 2.61-2.63 (m，4H)，2.38 (s，3H)，1.38-1.42 (t, 3H)。 151508.doc -240- 201118095 藉由向游離鹼之氯仿溶液中添加過量氣化氫之二噁烷溶 液來製備鹽酸鹽，定量產率。LCMS m/z 557 (M+H)+ ; Rt 分鐘；lHNMR(4o0]VIHz,DMSO-d6)δppmlo.95-1L15 (s，1H)，10.05-10.15 (s，1H)，8 80 (s，1H)，7 88 (s， 1H)，7.82 (s，1H)，7.71-7.73 (d，2H)，7.65-7.67 (m, 2H)， 7.62-7.64 (d，1H)，7.43-7.45 (d，1H)，7.17-7.19 (m，1H)， 7-03-7.05 (d, 2H), 4.33-4.38 (q, 2H), 3.75-3.78 (d, 2H), 3-47-3.49 (d, 2H), 3.07-3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.26-129 (t，3H) 〇 實例3-5 : 藉由實例2之方法，在步中使用適當芳基乙酸及在步 驟3中使用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經3〇〇保 護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實例，且在最 終步驟中用氣化氫於有機溶劑中之溶液處理，得到實例化 合物，通常以鹽酸鹽形式分離。以此方式，使用2_[5_曱 • 基_2_(n_第三丁氧基羰基哌啶）-1，3-噻唑-4-基]乙酸曱酯及 4-(4-曱基（N-哌嗪基））笨胺來製備實例3。分別藉由還原曱 基化及用乙酸酐處理而由實例3製備實例4及實例5。
151508.doc •241 · 201118095 4 H k 558.8 A 560 0.98 5 ο y- [1 Ns=\ ^〇JC〇y Η k 586.8 A 587 1.16 實例6·33 :
製備中間化合物： 中間物3 :合成2_(4_胺基-苯基）·嗎啉_4甲酸第三丁酯
步驟1 :合成2-(4-硝基-苯基環氧乙烷（2)。 向4-硝基苄酿甲基溴（8〇 g，〇 33 mol)於甲醇（800 mL)中 之'水冷搜拌懸浮液中小份添加蝴氫化鋼（13.64 g，0.36 mo1)。在0-5°C下攪拌2小時後，在相同溫度下小份添加碳 I51508.doc -242· 201118095 酸鉀（45.20 g，0.33 mol)。在室溫下攪拌懸浮液18小時， 用鹽水（600 mL)稀釋且用乙醚（600 mL，500 mL)萃取，經 硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並蒸發。獲得呈淺黃色 固體狀之標題化合物（54.87 g，0.33 mmol，100%)。 步驟2 :合成2-(2-羥基-乙基胺基）-1-(4-硝基-苯基）-乙醇 (3)。 將2-(4-石肖基-苯基）-環氧乙炫（24.1 g，0.15 mol)於乙醇胺 (500 mL)中之混合物在40°C下攪拌2小時，接著在室溫下 攪拌18小時。將反應物分配於乙酸乙酯（200 mL)與水（200 mL)之間’且用乙酸乙醋（4X 100 mL)萃取水層。經硫酸納 乾燥經合併之有機層’過濾並蒸發。用乙腈濕磨殘餘物且 收集，得到呈白色固體狀之標題化合物（19.80 g，0.09 mmo卜 60%)。ESMS m/z 227 (M+H)+。 步驟3 :合成（2-羥乙基）-丨2-羥基-2-(4-硝基-苯基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯（4) » 向2-(2-經基-乙基胺基）-1-(4-石肖基-笨基）-乙醇（lo.oo g， 44.2 mmol)之二氣甲烷（80 mL)溶液中依序添加三乙胺（6.15 mL，4.46 g，44_2 mmol)、溶解於二氣甲烷（20 mL)中之二 碳酸二-第三丁酯（9.65 g ’ 44.2 mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物4小時，用水（50 mL)洗滌，且用乙酸乙酯（2x50 mL) 反萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並蒸 發。用二異丙醚濕磨殘餘物且收集。獲得呈白色固體狀之 標題化合物（12.04 g，36.9 mmol)。ESMS m/z 349 (M+Na)+ » 步驟4 :合成2-(4-硝基-苯基）-嗎琳·4_甲酸第三丁酯（5)。 151508.doc -243 - 201118095 向（2-羥乙基）-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基）_乙基]-胺基曱酸 第三丁酯（5.50 g ’ 16.8 mmol)及三苯膦（5.17 g，19.7 mmol)於甲苯（80 mL)中之冰冷攪拌混合物中添加三乙胺 (6·15 mL，4·46 g，44.2 mmol)，隨後逐滴添加偶氮二曱酸 二-第三丁酯（3.10 mL ’ 19.7 mmol)於甲苯（30 mL)中之溶 液。在室溫下攪拌反應混合物1 8小時，用水（50 mL)洗 滌，且用乙酸乙酯（2 X 50 mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥 經合併之有機層’過濾並蒸發。藉由用二氯甲烷溶離進行 管柱層析來純化殘餘物，用二異丙醚濕磨所得產物且收 集。獲得呈白色固體狀之標題化合物（3.56 g，11.5 mmo卜 68°/〇)。ESMS m/z 253 (M+H-iBu)+ ;NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.23 (d, /=8.3 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H) 4.53 (d, 7=10.3 Hz, 1H) 4.20 (br. s.5 1H) 4.06 (d, J=11.3 Hz, 1H) 3.94 (br. s., 1H) 3.66-3.75 (m, 1H) 3.06 (br. s” 1H) 2.76 (br. s·，1H) 1_50 (s，9H)。 步驟5 :合成2-(4-胺基·苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（6) » 在氫氣下，將2-(4-硝基-苯基）-嗎啉-4-甲酸第三丁酯（20 mg，0.064 mmol)及Pd/C(5%，2 mg)於曱醇中之混合物攪 拌24小時。濾除催化劑且用甲醇洗滌。蒸發濾液，得到呈 灰白色固體狀之標題化合物（14 mg，0.050 mmol，78%)。 ESMS m/z 223 (M+H-/Bu)+ ； lH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 7.00 (d, 7=8.3 Hz, 2H) 6.52 (d, *7=8.3 Hz, 2H) 5.04 (s, 2H) 4.15 (dd, y=10.5, 2.5 Hz, 1H) 3.88 (dd, J=11.8, 2.5 Hz, 1H) 3.76 (d, J=\2.S Hz, 2H) 3.48 (td, J=11.7, 2.8 Hz, 15150S.doc -244- 201118095 1H) 2.92 (br. s.，1H) 2.77 (br. s·，1H) 1.41 (s，9H)。 中間物4 :合成2-(4-胺基-苯基）-硫代嗎啉·4-甲酸第三丁酯
步帮1 :合成[2-硝基-1·(4-硝基苯基）-乙基硫基】-乙酸甲 酯（2)。
向1-硝基-4-(2-硝基-乙烯基）-苯（5 ·26 g，27.09 mmol)及 二乙胺（4.45 ml，3 1 mmol)於四It0夫0南（80 mL)中之冰冷授 拌溶液中整份添加巯基乙酸甲酯（2·75 mL，30.7 mmol)。 授拌反應混合物3分鐘，且添加濃鹽酸（3.55 mL)。藉由經 珍珠岩過濾來移除沈澱之三乙胺鹽酸鹽。蒸發濾液，且將 殘餘物溶解於二氣曱烷（1〇〇 mL)中，用1 μ HC1(20 mL)、 水（2 χ 20 mL)洗滌’經硫酸鈉乾燥並蒸發。獲得呈粉紅色 低熔點結晶物質形式之標題化合物（8 U g，27 mm〇1， 99%)。ESMS m/z 323 (M+Na)+。 步驟2 :合成6-(4-胺基苯基）-硫代嗎啉_3_酮（3) 將乙酸（240 mL)加熱至72。(：，接著整份添加Zn(25.38 g， 3 88 mm〇l)及[2_硝基]_(4·硝基苯基）_乙基硫基]_乙酸曱酯 151508.doc -245· 201118095 (3.00 g，10.00 mmol)。在回流下加熱經充分搜拌之懸浮液 0.5小時’經活性木炭過渡並蒸發。添加二氯甲烧（5〇 mL)、水（30 mL)及10% NaOH水溶液（50 mL)。經珍珠岩過 濾懸浮液，分離各層且用二氣甲烷（2x20 mL)萃取水層。 用水（10 mL)洗條經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸 發。用氣仿（1 〇 mL)濕磨殘餘物，且收集固體並用氯仿（2 mL)洗蘇’獲得標題產物（0.225 g，1.08 mmol，11%>。 ESMS m/z 209 (M+H)+ » 步驟3:合成6-(4-胺基苯基）-硫代嗎啉（4) 向6-(4-胺基苯基）-硫代嗎啉-3-酮（0.26 g，1·25 mmol)於 無水四氫呋喃（6.7 mL)中之溶液中分數份添加氫化鋰鋁 (0.16 g，4.27 mmol) ’且在60°C下攪拌混合物2小時。小份 添加^28〇4><10112〇(2.0〇£)直至複合物分解。過據懸浮 液’用四氫呋喃（2x3 mL)洗滌固體且蒸發經合併之濾液。 獲得呈黏性油狀之標題化合物（〇.25 g，1.26 mmol， 100%)。ESMS m/z 195 (M+H)+。 步驟4 ·合成2-(4-胺基苯基）-硫代嗎琳·4_甲酸第三丁醋（5) 向6-(4-胺基苯基）-硫代嗎琳（〇·25 g，1.26 mmol)之無水 四氫呋喃（2.5 mL)溶液中添加二碳酸二-第三丁酯（〇.25 g， 1.14 mmol)。在室溫下攪拌溶液i小時。蒸發後，藉由使用 己烷：乙酸乙酯（4:1—3:1—2:1)進行管柱層析來純化殘餘 物。獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物（〇. 13 g，0.42 mmM，33%)。ESMS m/z 317 (M+Na)+ ;咕 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 6.99 (d} J=8.3 Hz, 2H) 6.51 (d, 151508.doc •246. 201118095 J=8.3 Hz, 2H) 5.07 (s, 2H) 4.23.(d, J=13.6 Hz, 1H) 4.12 (br. s., 1H) 3.69 (dd, /=10-8, 2.8 Hz, 1H) 3.13 (br. s., 1H) 2.98 (br. s., 1H) 2.73 (td, /=12.7, 3.0 Hz, 1H) 2.56 (d, ^/=13.6 Hz, 1H) 1.40 (s，9H) ° 步称5 :合成2-(4-胺基苯基）·硫代嗎淋二氧化物 甲酸第三丁酯（6)。 在0-5。(：下，向2-(4-胺基-苯基）_硫代嗎琳-4-甲酸第三丁 酯（150 mg，0.5 1 mmol)於二氣曱烷（1〇 mL)中之溶液中添 加3-氣過苯甲酸（77%，258 g，1.15 mmol)於二氣甲烷（11 mL)中之溶液，且在0-5°C下攪拌混合物1.5小時。用10%碳 酸氫鈉水溶液（20 mL)洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥有 機層’過濾並蒸發。藉由使用二氯甲烧：甲醇（1 00:2)進行 管柱層析來純化殘餘物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合 物（120 mg，0.37 mmo卜 72%)。ESMS m/z 271 (M+H-/Bu)+。 中間物6-10 : 藉由實例2之方法，在步驟1中使用適當芳基乙酸及在步 驟3中使用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經B〇c保 護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實例，且在最 終步驟中用氣化氫於有機溶劑中之溶液處理一小部分得 到實例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。 15150S.doc •247- 201118095 中間物 結構 MW LCMS 方法 LCMS 離子 Rt 5 H k 519.5 A 519 1.39 6 °CVCCC? 540.9 A 540 1.38 7 ^ k 556.9 A 556 1.49 8 ^ k 570.9 A 572 1.51 9 H k 570.9 A 570 1.68 中間物10 :合成6-(4-溴-2-氣苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-硫代 嗎啉-2-基)-苯基胺基】-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7·酮鹽酸鹽（2) 151508.doc •248· 201118095
向6-(4-溴-2-氯苯基）_8_乙基_2_(4_硫代嗎啉_2_基-苯基胺 基）·8Η_°Λ °定并[2,3_d]响啶-7-_ 二鹽酸鹽（40 mg，〇.〇6 籲 _Gl)於二氣甲烧（1 mL)中之懸浮液中添加三乙胺（18 叫 ’ 12·9 mg ’ 〇·13 mmo1)、苯并三唑（8 mg，0.07 _0η 及甲搭（37Λ ’ 5 7叫，G Q8 mm()1)，且在室溫下授掉反應 物2小時。添加硼氫化鈉（4 5 mg，〇 12 mm〇1)，且攪拌反 應混合物18小時，用二氣甲烷（1〇 mL)稀釋並用碳酸氫鈉 溶液（10〇/〇，10 mL)洗滌。用二氯甲烷（5x5 mL)反萃取水 層’且用水（1 〇 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾 燥’過濾並在真空中蒸發。藉由用二氯甲烧：2_丙醇 籲 （1 00:5)溶離進行管柱層析來純化粗產物，得到白色固體 (6.8 mg，0.01 mm〇i，17%)。將游離鹼溶解於二氣甲烷（3 mL)中，用 HC1/乙醚（0.445 Μ，27 μ 卜 0.01 mmol)處理， 在室溫下攪拌18小時且蒸發，得到呈固體狀之標題化合物 (7.7 mg，0.01 mmol，100%)。ESMS m/z 570/572 (M+H)+ ;丨H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 10.00 (s， 1H) 8.82 (s, 1H) 7.82-7.89 (m, 3H) 7.78 (s, 1H) 7.61 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H) 7.33-7.41 (m, 3H) 4.30-4.48 (m, 3H) 3.60 I51508.doc -249- 201118095 (br. s., 2H) 3.24 (br. s.3 2H) 2.93 (br. s., 2H) 2.77 (br. s. 3H) 1.32 (t，/=6.9Hz, 3H) » 中間物11 : 藉由中間物10之方法，以中間物6為起始物來製備以下 化合物。 中間物 結構 MW LCMS 方法 LCMS 離子 Rt 11 554.9 A 556 1.42 實例6-33 : 藉由實例2之方法，在步驟1中使用適當芳基乙酸，在步 、中使用適S笨知及在步驟4中使用適當或g旨來製備 、下化合物。使用適當經B〇c保護之胺基苯胺來合成在苯 六、3有—級胺之實例，且在最終步驟中用氯化氫於有機 :劑中之溶液處理’得到實例化合物，通常以鹽酸鹽形式 刀離。使12與環丙基_酸反應，得到實例7與實例8之混合 物’將其分離。 、 151508.doc 201118095 實例 結構 MW LCMS 方法 LCMS 離子 Rt 6 480.6 A 481 1.41 7 H k 515.1 A 515 1.45 8 520.7 A 521 1.49 9 H k 557.1 A 557 1.47 10 ^cuxc0^ H k 522.7 A 523 1.47 151508.doc •251 · 201118095 11 H k 571.1 A 571 1.60 12 H k 541.1 A 541 1.45 13 h k 541.1 A 541 1.44 14 ^%uco?° H k 552.1 A 552 1.06 15 XV, ^xr° 552.1 A 552 1.16 16 H k 553.1 A 553 1.21
151508.doc • 252· 201118095
17 H k 540.0 A 540 1.20 18 H k 554.1 A 554 1.24 19 506.6 B 507 1.38 20 506.6 B 507 1.39 21 °Όχα?^ H k 555.1 B 555 1.58 22 Όν， 520.6 B 521 1.58 151508.doc •253 · 201118095 23 H k 590.1 B 590 1.84 24 αΎ^Ί||Ν H k 602.1 B 602 1.54 25 XW-rr0^ H k 520.6 B 521 1.52 26 H k 522.7 B 523 1.85 27 αΥΎν，N H k 570.1 B 570 1.71 28 XX^ ^0^\。 H k 506.6 B 507 1.76
151508.doc -254- 201118095
29 H k 547.7 B 548 1.65 30 rrV Ό rV^N。 h ^ 609.1 B 609 1.47 31 h J 518.6 B 519 1.48 32 ^0¾ H k 567.7 B 568 1.53 33 ^ΧχλΜ?0" H k 582.1 B 582 1.69 實例34 :合成6-[2-氯-4-(5-甲基噻唑-2-基）苯基】-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯基胺基）吡啶并[2,3-d】嘧啶-7(8H)-酮（20) 151508.doc - 255 - 201118095
將6-(4-溴-2-氣苯基）·8-乙基-2-(4-(4-曱基哌嗪-1-基）苯基 胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（12，194 mg，0.35 mmol)、5-甲基-2-(三丁基錫烷基）_噻唑（171 mg，〇 44 mmol)、Pd(PPh3)4(50 mg)及曱苯（15 mL)置於微波管中， 且經由氬氣流移除氧氣。在140。(：下微波加熱反應物1.5小 時，且由LC/MS監測。蒸發反應混合物，且用氯仿（1〇〇 mL)萃取固體。移除固體，且蒸發濾液並藉由矽膠層析 (CHC13 + 5% MeOH)來純化。產量：17 mg，0.03 酿〇卜 8%，呈黃色固體狀。LCMS m/z 572 (M+H)+ ; Rt 1.74分 鐘；1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.56 (s, 1H)，8·04 (s, 1H), 7.81-7.83 (d, 1H), 7.54-7.61 (m, 4H), 7.46-7.48 (d, 1H)，7.32-7.37 (s，1H)，6.97-7.00 (d，2H)，4.48-4.54 (q， 2H), 3.24-3.26 (m, 4H), 2.63-2.65 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s，3H)，1.38-1.42 (t，3H) o 實例35-37 : 藉由實例34之方法，使用適當雜芳基錫烷來製備以下化 合物。使用適當經B〇c保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含 有二級胺之實例’且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中 之溶液處理’得到實例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。 151508.doc •256· 201118095 實例 結構 MW LCMS 方法 LCMS 離子 Rt 35 H J 558.1 B 558 1.65 36 -rr〇rX)N 523.7 B 524 1.57 37 H k 558.1 B 558 1.60
實例38 :合成6-[2,2’]聯噻吩-5-基-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基胺基]-8Η-»比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（22)。
151508.doc •257 · 201118095 步称1 :合成8-乙基-2-[4-(4-甲基-旅嗓-1-基）_苯基胺基]_ 7_側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6__酸（21)。 在氬氣下，於經脫氣曱苯（3 mL)中混合6-溴-8-乙基_2_ [4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯基胺基]-8Η-吼啶并[2,3-d]喷咬_7_ 酮（5，100 mg，0.22 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（63 mg， 0.25 mmol)、乙酸卸（66 mg，0.68 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(i6 mg，0.02 mmol)。在120°C下於微波反應器中照射所得懸 浮液3 0分鐘。完成後，蒸發反應混合物，且藉由使用二氯 曱烷：曱醇：三乙胺（4:1:0—1:1:0 —0:95:5)作為溶離劑進 行管柱層析來純化殘餘物。將粗產物溶解於二氣甲燒^ i 〇 mL)中，用水（5 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機層，過渡 並蒸發。獲得呈黃色固體狀之標題化合物（15 mg，〇.〇4 mmo卜 18%)。ESMS m/z 409 (M+H)+ ; !H NMR (400 MHz， DMSO-cf6) δ ppm 10.07 (br. s., 1H) 8.85 (s, 1H) 8.52 (s, 2H) 8.28 (s, 1H) 7.64 (br. s., 2H) 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H) 4.33 (q, y=6.9 Hz, 2H) 3.07-3.14 (m, 4H) 2.43-2.47 (m, 4H) 2.22 (s，3H) 1.26 (t，7=6.9 Hz，3H)。 步驟2 :合成6·[2,2，】聯噻吩-5-基-8-乙基-2-【4-(4-甲基-痕嗪-1-基）-苯基胺基】·8Η_吡啶并丨2,3-d]嘧啶-7-酮（22)。 在氬氣下，於二曱氧基乙烷：水（10:1，3 mL)之經脫氣 混合物中混合8·乙基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）·苯基胺基]-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-_酸（21，71 mg ’ 0.17 mmol)、5-溴-2,2，-聯噻吩（47 mg，0.19 mmol)、 碳酸鈉（55 mg，0.52 mmol)及 Pd(PPh3)4(20 mg，0.02 151508.doc -258· 201118095 mmol)。在120°C下於微波反應器中照射所得懸浮液60分 鐘。完成後，蒸發反應混合物’且藉由使用二氣甲炫：甲 醇（100:5)作為·溶離劑進行管柱層析來純化殘餘物。用乙酸 乙酯（10 mL)濕磨粗產物且藉由過濾來收集。獲得呈黃色
固體狀之標題化合物（3 0 mg ’ 0.057 mmol，3 3%)。ESMS m/z 529 (M+H)+ ； >H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 9-99 (br. s.5 1H) 8.81 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H) 7.66 (br. s., 2H) 7.51 (dd, J=5.1, 0.9 Hz, 1H) 7.31- 7.37 (m，2H) 7.Π (dd，片 〇, 3 8 Hz，1H) 6 95 (d，〇
Hz, 2H) 4.42 (q, j=7.〇 Hz, 2H) 3.04-3.17 (m, 4H) 2.42-2.48 (m，4H) 2.23 (s，3m 1 “ r ” 、，川）131 (t，/=7.0 Hz，3H)。 實例39-46 : 藉由實例38之方、丰，Aκ 万法’在步驟2中使用適當雜芳基溴化物 來製備以下化合鉍 ..m 。使用適當經B〇c保護之胺基苯胺來合 成在苯胺上含有二 ^ 一，·及胺之實例’且在最終步驟中用氯化氫 於有機溶劑中之、、交％南 '视處理’得到實例化合物，通常以鹽酸 鹽形式分離。 實例 ^-__ 結構 LCMS LCMS Rt — MW 方法 離子 39 486.6 A 487 1.46 -~~~_____ 151508,doc -259. 201118095 40 Η k 543.7 A 544 1.39 41 Η k 528.6 A 529 1.34 42 h k 523.7 A 524 1.29 43 ^χχχχχί^0 H k 523.7 A 524 1.21 44 H k 514.6 A 515 1.13 45 523.7 A 524 1.05
151508.doc •260· 201118095
生物實例 實例47 :在動物模型中藉由投與本文揭示之pak抑制劑化 合物來治療精神分裂症
在精神分裂症之顯性負性DISC 1小鼠模型中測試pak抑 制劑改善精神分裂症之行為及解剖學症狀（亦即其小鼠類 似症狀）之能力（Hikida 等人（2007), Proc τΥαί/ iASd， 104(36):1450卜14506)。 將40隻具有C57BL6品系背景之DISCH、鼠（年齡5_8個月） 分成治療組（1 mg/kg本文揭示之化合物，經口管飼）及安慰 劑組（0.1% DMSO之生理鹽水溶液），且於開放性區域（〇pen field)測試、前脈衝抑制測試及隱藏食物行為測試中分析 行為差異’各類型測§式之間的時間間隔約為一週。在開放 性區域測试中’將各小鼠置放於新穎的開放性區域盒（4〇 cm X 40 cm ; San Diego Instruments, San Diego，CA)中兩 小時。由紅外活動性監測器（San Dieg0 Instruments)自動記 錄周邊以及中央區域中之水平及垂直運動活動性。單次中 斷（single break)以「計數」報告。在此行為測試中，治療 組相對於安慰劑組之總活動性顯著降低指示可能產生治療 效果。 151508.doc -261 · 201118095 、在隱藏食物測試中，使小鼠禁食24小時。在習慣新籠5 分鐘之後’將食物小球隱藏在籠墊下鼠發現食物 ^球所花費之時間直至達到1G分鐘之最大值。在此行為測 中/α療組相對於安慰劑組發現食物小球之時間顯著縮 短指示治療效果較成功。 f前脈衝抑制測試中，於驚跳室（San Dieg。i她刪刪 中量測聽覺驚跳及前脈衝抑制反應。將各小鼠個別化分至 二遺機刀佈之7個5式驗類型（單獨脈衝試驗、前脈衝-脈衝試 驗及無刺激試驗）的6個組中。所用脈衝為12〇犯且前脈衝 為74 dB。治療組相對於安慰劑組之前脈衝抑制反應顯著 增強·ί日不治療效果較成功。 在強迫游泳測試中，將各小鼠置於—半填充有室溫水之 大塑膠圓筒中。測試持續時間為6分鐘，在此期間記錄游 泳/靜止時間。在此行為測試中，治療組相對於安慰劑組 之靜止顯著減少指示治療效果較成功。 為評估本文揭示之化合物改變腦形態之能力，對應仏 DN小鼠之安慰劑處理組及治療組進行mri研究。在^冗 Bruker Biospec小動物成像系統上進行活體内咖實驗。使 用具有雙導航回波之三維、快速自旋回波、擴散加權 (DW)成像序列來評估側室體積與總腦體積之比率。治療 組中之此比率相對於安慰劑組中觀測之比率減小指示治療 效果較成功。 統計分析。由ANOVA或重複AN〇VA進行統計分析。組 間差異在ρ < 0.05時視為顯著。 151508.doc •262- 201118095 實例48 :在經本文揭示之PAK抑制劑化合物治療之雙重轉 殖基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中活體内監測樹突棘可塑性 在以下實驗中，由雙光子雷射掃描顯微法（TPLSM)直接 活體内監測經本文揭示之化合物治療或經安慰劑處理之雙 重轉殖基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中的樹突棘可塑性。使 表現皮層5神經元子組中之GFP的小鼠（C57BL/6)(Feng等人 2000，TVewrow 28:41-51中所述之轉殖基因品系GFP-Μ)與 DN-DISC1 C57BL/6 DN-DISC1 小鼠（Hikida 等人（2007)， Proc dead tASd, 104(36):14501-14506)雜交以獲得 異種接合轉殖基因小鼠，接著使之雜交以獲得在此研究中 使用之同種接合雙重轉殖基因GFPM/DN-DISC1小鼠。 使用阿佛丁（avertin，每公克體重16微升；Sigma, St. Louis，MO)麻醉年齡 28-61 天之 GFP-M/DN-DISC1 動物。露 出顱骨，將其洗滌且用乙醇清潔。基於立體定位座標來鑑 別主要視覺、體覺、聽覺及運動皮質，且用示蹤劑注射來 確認其位置（參見下文）。 在P40下開始長時程成像實驗。使顱骨在成像區域上變 薄，如 Grutzendler 等人（2002)，TVaiMre，420:81 2-8 16 中所 述。將小金屬棒附著於顱骨。接著將該金屬棒旋入直接連 接於顯微鏡載片台之盤中以使成像期間穩定。金屬棒亦允 許在不同成像作業期間維持前置角及位置。在成像作業結 束時，將動物縫合並返回其籠中。接著將30隻先前在P40 下成像之動物分成接受1 %糖溶液（每天經口管飼一次）之對 照組及投與於含本文揭示化合物之0.1% DMSO(經口管 151508.doc •263- 201118095 飼，1 mg/kg，每天一次）的治療組。在後續成像作業（在 P45、P50、P55或P70下）期間，將動物再麻醉且使顱骨再 變薄。基於血管樣式及一般在此時段保持穩定之總樹突樣 式來鑑別相同成像區域。 在最後成像作業結束時，鄰近成像區域注射與Alexa Fluor 594偶合之霍亂菌毒素（ch〇iera toxin)次單元b以有助 於在固定後鑑別成像細胞及皮質區。向小鼠賁門灌注三聚 甲醛並固定，且切割冠狀切片以驗證成像細胞之位置。接 著將切片安放於緩衝液中’加蓋玻片並密封。使用 Fluoview 共焦顯微鏡（〇iympus 〇ptical，MelviUe，Νγ)收集 影像。 對於活體内雙光子成像，如Majewska等人（2〇〇〇)， P/Mgers drc/ϊ，441:398-408中所述使用雙光子雷射掃描顯 微鏡。該顯微鏡由改進之Fluoview共焦掃描頭（〇iympus
Optical)及由 1〇 W 固態源（Millenia; Spectra-Physics)系浦 之在920 nm波長下於80 MHz下提供100 fs脈衝的鈦/硫雷射 器（Tsunami ; Spectra-Physics，Menlo Park，CA)組成。使用 光電倍增管（HC125-02; Hamamatsu，Shizouka, Japan)以全 區域偵測模式來偵測螢光。初始在全區域螢光照明下鑑別 視皮質上之切開顱骨，且使用20x0.95數值孔徑透鏡（IR2 ; Olympus Optical)來鑑別具有淺表樹突之區域。使用雙光 子成像在數位變焦（7·1〇χ)下進一步鑑別棘狀樹突，且對軟 膜表面以下50-200 μιη之棘進行研究。使用Fluoview軟體獲 取影像。對於活動力量測，每5分鐘獲取相隔0.5-1 μηι之Z 151508.doc •264· 201118095 堆疊（Z stack) ’持續2小時。對於突觸轉換實驗，在p 獲取樹突及軸突之Z堆疊，接著在P50或P70下再次獲取。 對位於層…之樹突及軸突進行研究。儘管在此;究中 所用之小鼠中層5與層6神經元均經標記，但僅層5神經元 發送接近軟膜表面之清晰頂端樹突，因㈣㈣來自以 皮層中層5神經元及軸突之頂束上的棘。 將影像輸出至 Matlab(MathWorks，Natick，MA)，在其中
使用用於影像增強及時間序列比對之定製書寫演算法對該 等影像進行處理。對於活動力量測（參見Majewska等人 (2003)’ P⑽細% ㈣，1〇〇:16〇2416〇29)，在含 有5至30個個別影像之二維投影上對棘進行分析；因此， 不分析z維度中之移動。每單位時間之長度平均變化（微米/ 分鐘）即定為棘活動力。自突起基部至其尖端來量測長 度。比較不同成像天數之棘位置。在側向上遠離先前位置 0.5 μηι以上之棘視為不同棘。在成像第二天存在之原始棘 群體的百分比即定為穩定棘之值。在所有成像作業中皆顯 示高信雜比之區域方被考慮加以分析。關於動物年齡及感 覺皮質區，進行盲測分析。接著比較對照組與治療組之間 的棘活動力（例如棘轉換）、形態及密度。預期相對於在未 經治療之對照動物中所觀測到的缺陷性棘形態，用本文揭 示之化合物治療將補救缺陷性棘形態。 實例49:在動物模型中藉由投與本文揭示之ρακ抑制劑化 合物來治療臨床抑誉症 使用臨床抑鬱症之大鼠嗅球切除（〇lfact〇ry bulbectomy， 15I508.doc -265· 201118095 OBX)模型（參見例如 van Riezen 等人（1990)，P/mrmaco/ 77zer，47(1):21-34 ;及 Jarosik 等人（2007)，Exp TVewro/， 204( 1):20-28)來評估本文揭示之化合物對臨床抑鬱症的治 療情況。如下所述比較動物之治療組及未經治療組中之樹 突棘密度及形態。預期相對於未經治療OBX動物中所觀測 的棘密度，用PAK抑制劑治療OBX動物將使棘密度增加。 所有實驗皆根據NIH關於實驗動物使用之標準嚴格執 行。如van Riezen等人（同上）所指示，研究使用以每組4個 動物（2個假手術（sham)及2個OBX)圈養於可任意採食食物 及水之受控環境中的48隻成年雄性史泊格多利大鼠 (Sprague-Dawley rat，230-280 g)。對一半實驗動物（n=24) 進行兩側嗅球切除（OBX)，而對另一半進行假手術 (n=24)。在手術完成後，使動物在行為測試之前恢復2 週。此為以下所必需：1)使手術後降低之動物體重得以恢 復，2)使淺表手術部位完全癒合，及「球切除症候群」在 術後前2週内形成。 在手術後兩週，將OBX及假手術動物再分入四個實驗條 件之一中。向一組OBX動物每日投與鹽水溶液之注射液 (對於各手術條件，n=6)或本文揭示之化合物（1 mg/kg ;經 口管飼）（對於各手術條件，n=6)。將此等組納入以檢查長 期投與本文揭示之化合物（PAK抑制劑）對嗅球切除動物之 影響（2週術後恢復+ 2週PAK抑制劑治療）。每天在相同時 間及在各動物之居住籠中投與藥物或對照溶液。OBX組及 假手術動物組在此2週時段中不接受治療且充當未經治療 151508.doc •266· 201118095 之對照。此等組為檢查所觀測之ΟΒχ對樹突棘密度之影響 的持久性（術後4週）所必需。在最後注射之後24小時處死接 受術後藥物治療之動物。 在實驗程序完成時，在用戊巴比妥鈉（S〇(Uum ， 00 mg/kg)深度麻醉下向動物賁門灌注4%甲醛（於M磷 酸鈉緩衝液中，ΡΗ=7·4)。固定之後’移出腦並置放於4% 甲醛（自二聚甲醛新鮮解聚）中隔夜。接著在振動切片機 φ (vibratome)上以100將腦切開且使用自先前所述方法 (Izzo等人1987)修改之方案製備以用於高爾基浸潰（G〇lgi impregnation)。簡而言之，將組織切片後固定（p〇stfix)於 1% Os〇4中30分鐘，接著用〇1 M磷酸鹽緩衝液洗滌（3χ15 分鐘）。使切片自由漂浮於3.5〇/〇 K2Cr207溶液中90分鐘’安 放於呈「夾心」總成之兩個顯微鏡用載玻片之間，並快速 潰浸於1% AgNCh溶液中。次日，於ddH2〇中沖洗切片’於 70%及100%乙醇中脫水，用Hist〇ciearTM清潔且安放在具有 φ DPX之顯微鏡用載玻片上。 在包括可於樹突所佔據之各焦平面中觀測之所有棘的 125〇χ顯微描繪器影像上對樹突棘進行計數。僅當細胞完 全浸潰（CA1 :延伸入腔隙分子層（stratum以仙⑽⑽ moleculare) t之初級頂端樹突及延伸入方位層…加函 orien)中之基底樹突；CA3 :延伸入腔隙分子層中之初級 頂端樹突及延伸入方位層中之基底樹突；齒狀回：自分子 層内之初級樹突延伸之次級樹突）、保持完整及存在於不 含血管、沈澱物及/或其他不足之切片區域中時，方對該 151508.doc • 267· 201118095 等細胞進行分析。沿著自CA1及CA3區之輻射層（stratum radiatum)内之初級頂端樹突延伸之次級傾斜樹狀突的整個 長度（5〇-1〇〇0111)來對樹突棘進行計數。在〇入1及匸八3中， 自初級頂端樹突直接突出之除三級子代分枝外的彼等分枝 即定為次級樹突。此外，沿著齒狀回中顆粒細胞之次級樹 突之長度對棘進行計數以判定是否影響僅限於CA1及 CA3。在齒狀回中，對分子層外部三分之二中之麩胺酸性 内嗅輸入區域中的次級樹突進行分析。檢查各實驗動物之 各海馬次區域（CA1、CA3及齒狀回）中之約2〇個樹突區段 (各大腦半球中10個；長度50_100 μιη)。在細胞鑑別、棘計 數樹犬長度为析及後續資料分析之整個過程中始終對治 療條件進行編碼《使用變異數分析及塔基事後逐對比較 (Tukey P〇st-h〇c Pairwise c〇mpaHs〇n)來評估實驗組間的差 異。 田觀測到樹突棘後度顯著變化時，使用顯微描繪器影像 及Zeiss CLSM量測程式來定量次級樹突之數目及長度。此 分析為必需的’因為樹突棘密度之明顯變化可能由於樹突 長度之增加或減小而非棘本身之形成或損失所引起。用 氦-氖633雷射器及Zeiss 41〇共焦雷射掃描顯微鏡獲得照相 顯微圖。 實例50:在動物模型中藉由投與本文揭示之ρΑκ抑制劑化 合物來治療癲癇症 使用癲癇症之大鼠破傷風毒素模型來評估本文揭示之化 合物對癲癇症的治療情況。 151508.doc 201118095 以腹膜内注射氯胺網及甲苯。塞唤（Xylazine)(分別為^及 I.5 mg/kg)來麻醉年齡為1〇天之韋斯特大鼠（Wistar rat)幼 崽（Harlan Sprague Dawley，Indianapolis, IN)。必要時，藉 由吸入甲氧氟烧（meth〇Xyfiurane，Metofane)加以補充。藉 由將2.5或5 ng破傷風毒素溶解於2〇或4〇 ηι無菌鹽水溶液中 來產生待注射之破傷風毒素溶液。此後，將破傷風毒素溶 液與本文揭示之化合物的溶液共同注射入右海馬體中。 為注射破傷風毒素及本文揭示之化合物，將幼崽置放於 幼小大鼠立體定位頭部固持器中，沿中線切開且於顱骨中 鈷開小孔。用於注射之立體定位座標為：前後，_21 mm ;中側，距前囪3·〇 mm ;及背腹，距硬腦膜表面_2 % mm。緩慢注射4 nl/min毒素及本文揭示之化合物。注射之 後’將針置於原處1 5分鐘以減少向針道上方回流。在注射 期間，由溫熱（電調控）金屬板來維持大鼠幼崽之體溫。經 無菌鹽水立體定位注射之同窩仔或未經治療之大鼠充當對 昭〇 在注射破傷風毒素/測試化合物之後，每天對癲癇發作 行為之頻率監測1小時，連續1 〇天。對癲癇發作之類型及 持續時間计分。最容易鑑別瘋狂奔跑之癲癇發作。 在第10天對癲癇發作計分之後，對動物進行賁門灌注且 如上所述對CA3區域中之樹突棘進行計數並分析。 在比較經治療大鼠相對未經治療大鼠之癲癎發作數目中 及在比較貫驗大鼠與對照大鼠之樹突軸心及軸突軸心中使 用兩種獨立方式比較之t檢驗。當數據並非正態分佈時， 151508.doc •269- 201118095 使用曼-惠特尼U檢驗（Mann-Whitney U test)。使用Sigma
Stat進行所有統計檢驗。預期本文揭示之化合物治療將降 低癲癇發作之頻率及嚴重性。 實例51 :在動物模型中藉由投與PAK抑制劑來治療輕度認 知障礙 在輕度認知障礙之Tg2576小鼠模型中測試式ι_χν化合物 延遲或阻止輕度認知障礙症狀（亦即其小鼠類似症狀）之進 程的能力（Young 等人（2009)，幻； 30:1430-1443) ° 將32隻Tg2576雄性小鼠（年齡3-4個月）及其野生型同窩仔 (n=8)分成治療組（1 mg/kg，經口管飼）、安慰劑組（〇」％ DMSO之生理鹽水溶液）及野生型組，且使用小鼠氣味跨度 任務裝置分析嗅覺辨別及氣味識別記憶方面的行為差異 (Young等人（2007)，iVeMrop/zarwiaco/o幻；52:3634-645)。 在各小鼠氣味跨度任務測試中’將小鼠置放於使用數字 作為位置標識之升高木質平台（61 cm><61 cm)上。使用數字 1 -24 ’其中1、7、13及1 9在各拐角處且在拐角位置之間間 隔式地均勻插入5個數字》使用以下氣味：眾香子 (allspice)、中國五香（Chinese five spice)、肉桂（cinnamon)、 肉丑蔻（nutmeg)、胡荽（coriander)、胡蘆巴（fenugreek)、薑 (ginger)、辣椒（paprika)、百里香（thyme)、香芹（parsley)、 蒔蘿（dill)、茉沃刺（oregan〇)、鼠尾草（sage)、薄荷 (mint)、迷迭香（rosernary)、洋蔥粉（〇ni〇n powder)、葛縷 子軒（caraway seed)、芹子鹽（ceiery salt)、可可（cocoa)、 151508.doc -270· 201118095 咖啡粉（MaXwell Ho—)及英式早茶（^^喂⑧）。藉由 將3 g特定氣味劑添加至1()() g木片及卿粉碎食物小球 (Noyes Precision peuets，Lancaster，υκ)中來產生所有帶氣 ，之混合物。將此等混合物置放於白色究碗（直徑5 5⑽， 问度3.5 cm，Fisher Loughborough, UK)中且用鑑別氣味之 依序字母（A-v)作標記。 將小鼠引至各氣味之後，使氣味跨度任務測試習慣於測 • 試方案。如下進行習慣化：跨度0:在碗中加入餌料且置 放於平台上所選位置處；隨著小鼠（其始終面向實驗者左 側；位置16)引入而啟動計時器。當於碗中挖掘尋找食物 小球（獎賞）時，使計時器停止且需要小鼠記住彼碗中之氣 未在/肖耗獎賞之後，將小鼠移至位於平台下方之清潔有 機玻璃試驗籠（perspex cage)，選擇新碗及位置，在碗中加 入餌料並適當置放。將第一個碗（不再加餌料）移至新位 置。跨度1 :將小鼠置放回平台上且再啟動計時器要求 • 小鼠僅在新碗中挖掘。在任一碗中挖掘之後’使計時器停 止，且若作出正確選擇，則在使小鼠返回至清潔籠之前給 予其時間來消耗獎賞。記錄此跨度之準確性，只有一次獲 得非匹配規則，此指示小鼠能夠進行簡單的兩種氣味辨 別。跨度2 :接著將第3個（加餌料）碗置放於平台上指定位 置處且先前兩個加樣之碗根據需要再定位。若作出不正確 反應（於先前加樣之碗中挖掘），則將三個碗隨機再定位且 重複該跨度直至作出正確反應。接著隨著每一正確反應而 增加跨度數直至完成跨度21(22隻碗）或小鼠已在平台上花 151508.doc •271 · 201118095 費ι〇分鐘。任何不正確反應將導致重複彼跨度，伴 碗隨機再定位。 小鼠在犯錯之前記住之氣味數目（碗數）視為*鼠對彼作 業之跨度長度。亦記錄完成之跨度總數以及每次作業之錯 誤數及準確性％ [(完成之跨度數/完成之跨度數+錯誤 數）xlOG]。亦計算各個體之平均跨度等待時間（總正確等待 夺門/疋成之跨度數），記錄第一樣本之時間（完成跨度〇之 等待時間）以確保小鼠花費相當量之時間來從事任務。每 隔3個跨度（跨度2、5、8及U)對碗進行隨機選擇且用相同 的經先則尚未加樣之氣味填充的碗替換，此將不會遮蔽任 何香味標記策略。此外，在每一作業之間，用乙醇將實驗 台擦拭乾淨。連續訓練小鼠直至達到敎表現水準為止， 接著連續4天對表現進行評估。 在4個月、8個月及12個月進行氣味跨度任務測試以評估 =2576小鼠中輕度認知障礙之進程。在此測試中，相對於 女心劑組（及/或相較於野生型組），測試化合物組中在實驗 過轾中每-人作業的跨度長度顯著增加、準確性％顯著 或錯°吳數顯著減少（例如4個月相對8個月之結果、4個 月相對8個月么士 、 ,, _ 月之，、、。果），此指示治療效果較成功。 充十刀析。由AN0VA或重複ANOVA進行統計分析《組 間差異在p<0.05時視為顯著。 實例52 ·在動物模型中藉由投與PAK抑制劑來治療輕度認 知障礙 在阿啟海默氏病之1^0/^^ APP695swe小鼠模型中測試式 151508.doc •272· 201118095 i-v化合物延遲或阻止輕度§忍知障礙之行為症狀及解剖學 症狀（亦即其小鼠類似症狀）之進程的能力（Knaf〇等人 (2007)，Cerdra/ Coriex Advance 2〇〇8年7月28 曰）。 將40隻Mo/Hu APP695swe小鼠（年齡3個月）分成治療組（1 mg/kg，經口管飼）及安慰劑組（0,1% dMS0之生理鹽水溶 液）’且在開放性區域測試、前脈衝抑制測試及隱藏食物 φ 行為測試中分析記憶差異，各類型測試之間的時間間隔約 為一週。在3個月、6個月、9個月及12個月進行各系列之 開放性區域測試、前脈衝抑制測試及隱藏食物行為測試以 評估APP695swe小鼠之認知障礙的進程。 在開放性區域測試中，將各小鼠置放於新穎的開放性區 域盒（40 cmx40 cm ; San Diego lnstruments，San Dieg〇, CA)中兩小時。由紅外活動性監測器（8奶 Instruments)自動記錄周邊以及中央區域中之水平及垂直運 • 動活動性。單次中斷以「計數」報告。在此行為測試中， 在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之總活動性顯 著降低指示可能產生治療效果。 在隱藏食物測試中，使小鼠禁食24小時。在習慣新籠5 刀鐘之後將食物小球隱藏在籠墊下。量測小鼠發現食物 小球所花費之時間直至達到1〇分鐘之最大值。在此行為測 试中，在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組發現食 物小球之時間顯著縮短指示治療效果較成功。 在莫里斯水迷宮測試（M〇rris Water Maze test)中將小 151508.doc - 273 * 201118095 鼠置放於具有出口平台之池中。當釋放時，小鼠環繞池游 泳以搜尋出口 ’同時記錄各種參數，包括在池之各象限中 花費之時間、到達平台花費之時間(等待時間)及行進之總 距離°對㈣快速發現平台之能力及在後續試驗（平台在 相同位置）中更快速定位平台之能力進行記錄。在測試期 之過程中’測試組相對於安慰劑組之表現衰退進程顯示有 任何顯著下降，此指示治療效果較成功。 放射臂迷宮測試（radial arm maze test)量測小鼠之空間學 習及記憶。將小鼠置放於包含八個等距間隔之臂的裝置 中’各臂約4吸長且皆自小圓形中心平台放射出。將食物 置放於各臂末端。該設計確保在檢查各臂末端之食物後， 始終迫使小鼠在作出另一選擇之前返回中心平台。量測小 鼠記住臂上位置之能力以測定記憶及空間學習。在測試期 之過程+，測言式組相對於安慰劑組之表現衰退進程顯示顯 著下降，此指示治療效果較成功。 設計τ迷宮來測試空間工作記憶以評估海馬及前腦功 能。在「延遲非地點匹配（delayed non_match t〇 place)」或 .* 測試中，每個試驗進行2 輪。在第一輪或示例輪次中，將小鼠置放於τ迷宮之開始 臂中並使其進入目標臂°接著將小鼠自迷宮移除，持續指 定延遲時段。在延遲之後，使小鼠返回以進行選擇輪次。 根據準則之種類（包括自發交替、提示之獎賞或指示某一 偏好）對小鼠使用臂的選擇進行計分。基於實驗中所用之 準則’可使用Τ迷宮來測試學習及記憶、對刺激或獎賞之 151508.doc •274· 201118095 偏好或自發交替行為。在測試期之過程中，測試組相對於 安慰劑組之表現衰退進程顯示顯著下降，此指示治療效果 較成功。 在前脈衝抑制測試中，於驚跳室（SanDieg〇instru_ts) 中量測聽覺驚跳及前脈衝抑制反應。將各小鼠個別化分至 僞隨機分佈之7個試驗類型（單獨脈衝試驗、前脈衝·脈衝試 驗及無刺激試驗）的6個乡且中。所用脈衝為12〇犯且前脈衝 為7“B。在測試期之過程中’測試組相對於安慰劑組之 前脈衝抑制反應衰退進程顯示顯著下降，此指示治療效果 較成功。 在強迫游泳測試中’將各小鼠置於—半填充有室溫水之 大塑膠圓筒中。測試持續時間為6分鐘，纟此期間記錄游 泳/靜止時間。在此行為測試中，在測試期之過程中，測 試組相對於安慰劑組之靜止衰退進程顯示顯著下降，此指 示治療效果較成功。 為評估測試化合物改變腦形態之能力，對m〇/Hu APP695SWe小鼠之安慰劑處理組及測試化合物治療組進行 MRI研究。在丨丨·7Τ Bnikej> BiGspe<H、動物成像系統上進行 活體内MRI實驗。使用具有雙導航回波之三維、快速自旋 回波、擴散加權(DW)成像序列來評估側室體積與總腦： 積之比率。測試化合物治療組中之此比率相對於安慰劑組 中所觀測到的比率減小指示治療效果較成功。 統計分析。由ANOVA或重複AN0VA進行統計分析。組 間差異在p < 〇.〇5時視為顯著。 151508.doc -275 · 201118095 實例53 :在動物模型中藉由投與PAK抑制劑來治療自閉症 在FMR1 ΚΟ小鼠模型中測試本文所述之式ι_χν化合物 (ΡΑΚ抑制劑）減輕、降低自閉症症狀（亦即其小鼠類似症 狀）之嚴重性或抑制自閉症症狀之進程的能力。 將24隻FMR1 ΚΟ雄性小鼠（年齡2個月）分成組1(η=6)及組 2(η=6)治療組（經口管飼1 mg/kg本文所述之式l_v化合 物）、安慰劑組（組3)(n=6)(0.1% DMSO之生理鹽水溶液）及 野生型組（組4)(η=6)，且使用開放性區域測試來分析行為 差異。 開放性區域測試。根據標準程序對組1 -4中之小鼠進行 開放性區域測試。各小鼠在VersaMax活動性監測室 (Accuscan Instruments)中奔跑60分鐘。由光束中斷來偵測 開放性區域活動性且由VersaMax軟體分析。當小鼠重複中 斷相同光束（或光束集）時，記錄重複言動。重複言動計數 為在此重複言動活動期期間發生之光束中斷數目。 已知FMR1 KO小鼠相較於野生型小鼠展現三種異常行為 (Peier 等人 2000，/iwm. Aft?/· Gewei.，9:1145):⑴活動過度- 其比野生型行進較長距離且移動較長時段；（ii)重複言動-其比野生型展現較高數目之重複行為；及（iii)低焦慮-其比 野生型停留在中心區域中之時段較長且在區域拐角中停留 時段較短。 預期治療組1及治療組2中之FMR1小鼠將在以下方面與 野生型對照（組4)表現相當：（i)活動過度，（π)重複言動， 及（ιΠ)低焦慮’如在開放性區域測試中所量測；而組3中之· 151508.doc -276- 201118095 FMR1小鼠將展現異常行為。此指示本文所述之式丨-χν化 合物之PAK抑制劑治療FMR1 KO小鼠會使活動性、重複行 為及焦慮恢復至野生型水準。 統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組 間差異在p < 0.05時視為顯著。 實例54:在動物模型中藉由投與PAK抑制劑來治療自閉症 在自閉症候群之BTBR TltfJ小鼠模型中測試本文所述之 式I-XV化合物（PAK抑制劑）延遲或阻止自閉症之行為症狀 (亦即其小鼠類似症狀）之進程的能力（McFarlane等人 Genes, brain, and behavior (2007)) 〇 BTBR TltfJ為一種近親交配小鼠品系，其展示與自閉症 之所有三種診斷症狀類似之穩固行為表型，該等症狀包括 良好複製之交互社交互動及社交傾向缺陷、異常之超音波 發聲模式及高程度之重複自清整。 將20隻BTBR TltfJ雄性小鼠（年齡2個月）分成組及 • 組2(n = 5)治療組（經口管飼1 mg/kg本文所述之式Γ_ν化合 物）、安慰劑組（組3)(n=5)(0.1% DMS0之生理鹽水溶液）及 野生型組（組4)(η=5)，且使用下文描述之社交性測試及自 清整測試來分析行為差異。
之矩形三室盒。 簡而5之，該裝置為由透明聚碳酸酯製成 建置在兩個隔離壁中之伸縮式門道允許進 151508.doc .277· 201118095 入側室。由嵌於門道中之光電管來自動定量量測室中之進 入及持續時間。在個體間，用70%乙醇及水清潔裝置。 欲充S 陌生者」之動物為8-14週齡之雄性1298乂/1111】 及 AJ小鼠（The Jackson Lab〇m〇ry(Bar Harbor, ME))。在開 始實驗之前，每天使陌生者習慣裝置及鋼絲杯外殼（wire cup enCl〇SUre)10分鐘，連續3天。在社交性測試之前使個 體小鼠適應裝置20分鐘，在門閉合之中心室中適應1〇分 鐘，且在門打開之整個空場地中再適應1〇分鐘。接著將個 體暫時限制於中心室中，同時將新物體（倒置鋼絲杯， Galaxy Cup)引入一個側室中。將封閉於相同鋼絲杯中之陌 生小鼠置放於另一側室中。將經由杯中之鉛墜〇ead weight)固持於適當位置之立式塑膠飲水杯置放於各倒置鋼 絲杯之頂部以防止個體爬上鋼絲杯之頂部^新物體及陌生 小鼠之位置在橫跨個體之左室及右室之間交替。在兩種刺 激定位之後，同時再打開門且使個體進入所有三個室1〇分 鐘。欲進行之量測包括在各室中花費之時間、嗅各杯花費 之時間及進人數目。用馬錶對基因型未知之觀測者在嗅方 面化費的時間進行計分。 自如先則所述進行測試（McFarlane等人2007)。將 各個體個別地置放於清潔的標準小鼠籠中且使其適應叫 鐘。在此習慣期之後’再觀測個體1〇分鐘，在此期間由就 坐在離測試籠約2米處之實驗者對在自清整方面花費之累 積時間進行計分。在分鐘測試作業期間，使用無聲馬錶 對清整花費之累積時間進行計分。 J51508.doc 201118095 預期治療組1及治療組2中之BTBR TltfJ小鼠將在以下方 面與野生型對照（組4)表現相當：（i)社交性及（ii)自清整， 而組3中之BTBR TltfJ小鼠將展現異常行為。此指示本文 所述之式I-XV化合物之PAK抑制劑治療BTBR TltfJ小鼠會 使社交性低下及重複自清整行為恢復至野生型水準。 統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組 間差異在p < 0.05時視為顯著。 實例SS:在動物模型中藉由投與PAK抑制劑來治療與第1 型神經纖維瘤相關之學習缺陷 第1型神經纖維瘤（NF1)為最常見單基因病症之一，其導 致人類學習缺陷。帶有Nfl基因（Ν/Γλ)之異種接合無義突 變之小鼠展示與NF 1相關之學習缺陷的重要特徵。 經遺傳修飾之不同小鼠的產生描述於j〇hns〇n，L K_r.等 人 z^v. 11，2468-81 (1997); Jacks, T.等人
Gwei. 7，353-61 (1994);及 Umanoff，Η·, Edelmann, W.，
Pellicer，A.及 Kucherlapati，R·，Pn 勤//. ^ 92，1709-13 (1995)中。 水迷宮實驗：水迷宮實驗之方案描述於c〇sta，RM等人 27, 399-405 (2001)中。對來自此文獻之小鼠 每天進行兩次試驗（試驗間間隔3〇秒），在第7天訓練結束時 進行探索試驗（60秒）。在探索試驗中，WT小鼠相較於 Nfl+/·動物在訓練象限中花費顯著較多之時間。將ρΑκ抑 制劑測試化合物溶解於無菌鹽水溶液中且每天注射，持續 數天（典型給藥方案為給藥2至5天）。在最後給藥之後2至8 151508.doc -279· 201118095 小時進行水迷宮實驗。 電生理學：對於場電位，在30°C下於經人工腦脊髓液 (ACSF)灌注（2 ml min·1)之浸沒記錄室（經95% 02及5% C02 飽和）中對橫向海馬薄片（400 μιη厚）進行記錄，該人工腦脊 髓液含有（以 mM計）：120 NaCl、3.5 KC1、2_5 CaCl2、1.3 Mg2S04、1.25 NaH2P04、26 NaHC03、及 10 D-葡萄糖。對 於LTP實驗，用經由兩個刺激電極（距Pt/Ir記錄電極約300 mm)之100 ps測試脈衝替代性地引發CA1雪佛側枝（Schaffer collateral)/聯合傳入（commissural afferent)中之各別路徑 (控制路徑及強直路徑）中的EPSP。兩個刺激電極中之刺激 強度均設定為60 μΑ。在10分鐘基線期之後，根據HFS或 TBS方案誘導一條路徑中之LTP。增強量以基線EPSP斜率 之百分比計算。 為瞭解N/i+/_小鼠中之抑制情況，使用全細胞（盲測技術） 橋接模式記錄（Axoclamp 2B，Axon Instruments)來量測 CA1錐體神經元之IPSP。藉由施用不同刺激強度（自10 μΑ 至100 μΑ，以10 μΑ為步長），經由置放於雪佛側枝/聯合傳 入中之刺激電極來引發IPSP。以每個刺激強度各神經元之 五個IPSP取平均值來量測IPSP振幅。細胞内溶液含有（以 mM計）；135 葡糖酸鉀、5 HEPES、2 Mg2+-ATP、5 MgCl2、 0.3 GTP、0.05 EGTA。為以單突觸方式引發IPSP，AP5及 CNQX(lOpM)存在於ACSF 中。 統計分析：由重複量測ANOVA來分析獲自水迷宮之數 據。使用單因子ANOVA來分析不同基因型在訓練象限中 151508.doc -280 - 201118095 之時間百分比；適當時進行基因型之間的事後比較。使用 配對t檢驗進行計劃性比較來分析鄰近數據。使用單因子 ANOVA按誘導後30-40分鐘之LTP的平均量對LTP進行分 析。使用ANOVA來分析抑制及輸入-輸出曲線且適當時進 行事後比較。 實例56:式I化合物對各種癌細胞株之生長抑制
方法：使 60 種細胞株（CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4 ' RPMI-8226 ' SR ' A549 ' EKVX ' HOP-62 > HOP-92 ' NCI-H226 ' NCI-H23 ' NCI-H322M ' NCI-H460、NCI-H522、COLO 205、HCC-2998 ' HCT-116、 HCT-15、HT29、KM12、SW-620、SF-268、SF-295、SF-539 ' SNB-19 ' SNB-75 > U251 ' LOX IMV1 ' MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、UACC-62、IGR-OV1、OVCAR-3、OVCAR-4、 OVCAR-5 、OVCAR-8 、SK-OV-3 、786-0 、A498 、 ACHN、CAKI-1、RXF 393、SN12C、TK-10、UO-31、 PC-3、DU-145、MCF7、NCI/ADR-RES、MDA-MB-231、 HS 578T、MDA-MB-435、MDA-MB-468、BT-549 及 T-47D)在含有10% FBS之RPMI-1640培養基中生長。在 DMSO中製備測試化合物之儲備溶液。在RPM-1640培養基 中製備濃度為約0.001 μΜ至約20 μΜ之各化合物。將測試 化合物添加至含有50 pL細胞及培養基之孔中。在0小時盤 上進行CellTiter-Glo(CTG)檢定以獲得0小時計數。使細胞 與測試化合物接觸72小時。在接觸時段之後，使用CTG對 151508.doc -281 - 201118095 盤進行檢定。在Synergy上記錄發光。本文所述之測試化 合物各種細胞株中展現小於約1 μΜ之GI50。 實例57:臨床試驗：用本文揭示之pak抑制劑化合物治療 精神分裂症 進行以下人類臨床試驗來測定PAK抑制劑化合物治療精 神分裂症之安全性及功效。 經由社區心理健康小組推選，在已使用DSM-IV之定式
臨床晤談（Structured Clinical Interview)(「SCID」；First等 尺（\995\ Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I
DboWen "州五山·"pc/D-P入第 2版，New York
State Psychiatric Institute, Biometrics Research, New York) 將患者診斷為患有精神分裂症之後，徵募6〇名患者。 若患者看似適合並樂於參與，則安排篩選隨訪且在篩選 之刖提供對研究之全面解釋。為納入在内，所有患者皆需 要滿足以下準則：（i)年齡介於18歲與6〇歲之間，（ii)正在 接受非典型（利培酮、奥氮平、喹硫平）抗精神病藥之穩定 治療且具有穩定的精神病症狀（亦即，在過去6週中藥物/當 前藥物劑量無變化且不太可能需要改變抗精神病藥物）， (iii)違禁藥物之尿檢呈陰性且對於女性病者之驗孕測試呈 陰性，（iv)可合作、能夠攝入口服藥物且願意進行重複認 知測試，（v)能夠提供書面知情同意書，（vi)關於國家成人 閱讀（National Adult Reading)(Nelson 等人（1991))之閱讀能 力為不超過40個錯誤，及（νϋ)在關於加州語言學習測試 (California Verbal Learning Test)(Delis等人 1987)基於年齡 151508.doc 282 · 201118095 及教育程度之預期表現以下〗至2個標準偏差（s d )。此 外，使用以下準則來界定不適合之患者：⑴dsm iv診斷 併存，（ii)當前經苯并二氮呼或抗抑鬱劑治療，（Hi)有一級 相關之神經退化病症（例如AD、帕金森氏病、亨廷頓氏 病夕發挫硬化症）之病史，（iv)過去—年中有DSM_Iv物 質依賴或上個月内物質激用之歷史，⑺有導致意識喪失i J時或更久之創傷終生病史，（vi)在進入研究之前6週内參 籲與另-研究性藥物試驗，㈣有自殺或暴力舉動之新近（最 近3個月内）病史，及（viii)當前診斷有不可控制之癲癇發作 病症、活動性消化性潰瘍（active peptic ukerati〇n)'重度 及不穩定心血管疾病或/及急性重度不穩定哮喘。研究程 序由機構倫理學審查委員會核准。研究中之所有患者必須 提供書面知情同意書。 在篩選已鑑別出提供知情同意書之適合患者之後，使患 者接觉單盲安慰劑1週。在接受安慰劑1週（基線）之後，所 泰有患者皆完成全面認知成套測試且進行臨床評估，接著被 隨機7刀入雙盲方案中以使一半樣本接受本文揭示之化合物 膠囊且剩餘一半接受安慰劑，持續後續24週。在12週及24 週再次進行認知及臨床評估。 分配至治療組中之患者將在前2週一天兩次接受1 5 mg，在後續2週一天兩次接受3 mg，在後續2週一天兩次接 又4.5 m g劑量，接著在剩餘時段一天兩次接受6 m g，使得 在12週認知評估時’所有患者皆處於最大劑量。安慰劑絚 將接文外觀相同之含有抗壞血酸（丨〇〇 mg)之膠囊。 I51508.doc -283 - 201118095 在所有三個場合皆使用正性及負性症候群量表 (PANSS)(Kay 等人（1987)，iSc/n'zop/zr Λα, 13:261-276)在認 知測試之4天内對症狀進行評定。亦使用異常非自主運動 量表（Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)(Guy， (1976)， ECCDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(修訂版），DHEW 公開案號 (ADM)National Institutes of Mental Health, Rockville, MD, 第76-338頁）在測試之4天内評估副作用。在6個每月一次之 時間間隔下藉由評定基於錄影帶上患者晤談之例示性病例 來分析PANSS之評定者間信度（inter-rater reliability)。 認知成套測試包括量測執行功能、語言技能、口頭及空 間工作記憶、注意力及心理運動速度。在所有三個場合 下，以相同固定次序（例如MATRICS認知成套測試、BACS 計分及威斯康辛卡片分類測試中之表現）將成套測試施與 所有患者。需要時允許患者休息以始終獲得最大表現"由 不瞭解患者隸屬之組且不以任何方式涉及於患者治療計劃 中之經訓練心理學家來施行測試且進行計分。 告知患者本研究之目的在於研究本文揭示之化合物對認 知的影響。要求患者在排定之認知測試之前至少戒酒24小 時。 使用獨立樣本I檢驗來比較治療組及安慰劑組中之患者 在基線下獲得之人口統計、臨床及認知變數。 經由2(治療、安慰劑）χ 3(時間：基線、12週、24週）變 異數分析（ANOVA)來（各別地）分析測試化合物對正性症 151508.doc -284- 201118095 狀、負性症狀、一般心理病理學計分、總PANSS計分及關 於AIMS之計分的影響。 首先檢查所有認知變數之分佈性質，亦即確保正態分 佈。接著經由對各變數各別進行之治療X時間ANOVA(以時 間作為個體内因子且治療作為個體間因子），適當時隨後 進行事後平均比較來評估測試化合物隨時間對認知的影 響。接著使用關於對各變數計算之變化計分（12週數據減
去基線數據’ 24週數據減去基線數據）各別進行的an〇VA 再評估對認知的所有影響。影響之檢驗顯著性的α水準為 ρ = 0·05。 實例S8 :臨床試驗：用ΡΑΚ1/ρΑΚ3抑制劑治療癲癇症 此為在診斷有癲癇症之症狀患者中口服PAKl/pAK3抑制 劑之24週研究。此為用以評估ρΑΚ1/ρΑΚ_制劑作為癲癇 =初，療法之給藥、耐受性、有效性及安全性的開放標 籤、單一組別研究。總共3〇名個體將參與研究。 研究類型：介入 主要結果量度： 進入研究之前3個月期間，在報告⑴次癲痛發作之 '…目對報告3次以上癲癇發作之患者之間，最後Μ天户 療期間⑽/浦抑制劑之平均穩定劑量 。 次要結果量度： 其他患者特徵對 比例；達到穩定劑 納入準則： ^之影響；保持㈣不發作之個體的 量之時間；癲自發作頻率之降低。 I51508.doc •285 . 201118095 患有特徵為局部發作型癲癎或原發性全身強直-陣攣型 痛痛之新近發作癲癇症或癲癇症復發的個體；在進入之前 3個月内具有至少丨次癲癇發作之個體；先前未對癲癇症進 "療先别對瘤癇症進行治療，或若當前正在服用癲癇 症藥物則必須服用該藥物短於6週之個體。 排除準則： 备刖服用癲癇症之任何藥物6週以上之個體；患有活動 性肝病之個體。 實驗設計 將患者分成兩組’安慰劑組與PAK1/PAK3抑制劑組。向 患者投與錠劑，開始時每天5〇毫克且調定至個別化最佳劑 量’直至第6週結束時至多每天最大4〇〇毫克ΡΑκι/ρΑΚ3抑 制劑。患者將一天口服錠劑2次（早間及晚間），持續24週。 此時程之變化將基於研究者對患者臨床狀況（諸如耐受性 或到達足以控制其癲癇發作之穩定劑量）的風險效益評 估。 歷經6週’在每週隨訪下評估患者。使用ANOVA來比較 各組。使用獨立樣本t檢驗來分析單變數差異。使用皮爾 生係數（Pearson’s coefficient)來確定癲癇發作頻率與藥物 劑量之間的關係。 實例59 :臨床試驗：用PAK抑制劑治療阿茲海默氏病 進行以下人類臨床試驗來測定本文揭示之PAK抑制劑治 療阿茲海默氏病之安全性及功效。研究旨在提供歷經1年 研究時段投與PAK抑制劑在延遲疾病進程方面之影響的初 151508.doc -286- 201118095 步估計。 經由醫院推選，在已使用簡易智力狀態檢查計分及臨床 晤談將患者診斷為患有中期阿茲海默氏病之後，徵募年齡 介於55歲與80歲之間的60名患者。 若患者看似適合並樂於參與，則安排篩選隨訪且在篩選 之引k供對研究之全面解釋。為納入在内，所有患者皆需 要滿足以下準則.⑴診斷有阿茲海默氏病，（丨丨）為可參加
所有研究隨訪之研究合作纟，（出）違禁藥物尿檢呈陰性， (iv)可合作、能夠攝入口服藥物且願意進行重複認知測 忒（V)忐夠提供書面知情同意書。排除準則包括⑴有除 阿茲海默氏病以外之顯著神經病，⑴）有顯著抑鬱症或其 :精神病症’㈣醫學狀況不穩定。％究程序由機構倫理 學審查委員會核准。研究中之所有患者必須提供書面知情 同意書。 在4選已鑑別出提供知情同意書之適合患者之後，使患 者接受單盲安慰劑1週。在接受安慰劑1週（基線）之後，所 有患者皆完成全面認知成套測試且進行臨床評估，接著被 隨機刀入雙盲方案中以使_半樣本接受測試化合物膠囊且 剩餘一半接受安慰劑，持續後續52週。在12週、26週及52 週再次進行認知及臨床評估。 分配 之給藥 估。安 膠囊。 至測試化合物組中之串去 者將一天兩次接受劑量遞增 ’持續12週。在最大齋丨| π非上& + α 1 Μ里下對所有患者進行認知評
慰劑組將接受外觀相同之A 个曰丨』之3有杬壞血酸（100 mg)之 151508.doc 287· 201118095 還知成套測試包括量測執行功能、語言技能、口頭及空 間工作記憶、注意力及心理運動速度。在所有三個場合 下，以相同固定次序（例如簡易智力狀態檢查（mmse)、 MATRICS認知成套測試、8奶計分及阿兹海默氏病評估 量表-認知次量表（ADAS_Cog))將成套測試施與所有患者。 需要時允許患者休息以始終獲得最大表現。由不瞭解患者 隸屬之組且不以任何方式涉及於患者治療計劃中之經訓練 心理學家來施行測試且進行計分。亦記錄阿兹^默氏病合 作研究-日常生活活動（A丨zheimer.s disease c〇〇perative
Study-Activities of Daily Living，ADCS-ADL)。 告知患者本研究之目的在於研究測試化合物對認知的影 響。要求患者在排定之認知測試之前至少戒酒24小時。 使用獨立樣本I檢驗來比較測試化合物組及安慰劑組中 之患者在基線下獲得之人口統計、臨床及認知變數。 經由2(治療：測試化合物、安慰劑）χ 3(時間：基線、12 週、26週、52週）變異數分析（AN0VA)來（各別地）分析測試 化合物對神經心理成套測試及神經精神徵量表 (Neuropsychiatric Inventory，NPI)的影響。 首先檢查所有認知變數之分佈性質，亦即確保正態分 佈。接著經由對於各變數各別進行之治療x時間An〇VA(以 時間作為個體内因子且治療作為個體間因子），適當時隨 後進行事後平均比較來評估測試化合物隨時間對認知的影 響。接著使用關於對各變數計算之變化計分（12週數據減 去基線數據’ 26週、52週數據減去基線數據）各別進行的 151508.doc •288· 201118095 ANOVA再評估對認知的所有影響。影響之檢驗顯著性的〇 水準為p=0.05。 主要結果量度為以（ADAS-Cog)計分之改善程度。次要 結果量度為以（MMSE)計分及（ADCS-ADL)之改善程度。 實例60 :臨床試驗：用PAK抑制劑治療輕度認知障礙 進行以下人類臨床試驗來測定具有式LXV結構之ρΑκ抑 制劑治療輕度認知障礙之安全性及功效。研究旨在提供歷 φ 經1年研究時段投與ρΑΚ抑制劑在延遲疾病進程方面之影 響的初步估計。 經由醫院推選，在已使用簡易智力狀態檢查計分（21_24 之MMSE计分）及臨床晤談將患者診斷為患有輕度認知障礙 之後，徵募年齡介於45歲與8〇歲之間的6〇名患者。 若患者看似適合並樂於參與，則安排篩選隨訪且在篩選 之前提供對研究之全面解釋。為納入在内，所有患者皆需 要滿足以下準則：⑴診斷有輕度認知障礙，（ii)為可參加 #戶斤有研究隨訪之研究合作者，㈣違禁藥物尿檢呈陰性， (iv)可。作、▲夠攝人口服藥物且願意進行重複認知測 ⑺能夠提供書面知情同意書。排除準則包括⑴有顯 著神經病及/或癡呆症（包括阿茲海默氏病），⑼有顯著抑 營症或其他精神病症，㈣醫學狀況不穩定。研究程序由 機構倫理學審查委員會核准。研究中之所有患者必須提供 書面知情同意書。 在筛選已鑑別出提供知情同意書之適合患者之後，使串 者接受單盲安慰劑1週。在接受安慰劑旧（基線）之後，所 151508.doc •289- 201118095 有患者皆完成全面認知成套測試且進行臨床評估，接著被 隨機分入雙盲方案中以使一半樣本接受測試化合物膠囊且 剩餘一半接受安慰劑’持續後續52週。在12週、26週及52 週再次進行認知及臨床評估。 分配至測試化合物組中之患者將在前2週一天兩次接受 1.5 mg ’在後續2週一天兩次接受3 mg，在後續2週一天兩 次接受4.5 mg劑量’接著在剩餘時段一天兩次接受6 mg， 使得在12週認知評估時’所有患者皆處於最大劑量。安慰 劑組將接受外觀相同之含有抗壞血酸（1〇〇 mg)之膠囊。 認知成套測試包括量測執行功能、語言技能、口頭及空 間工作記憶、注意力及心理運動速度。在所有三個場合 下，以相同固定次序（例如簡易智力狀態檢查（MMSE)、魏 氏智力量表（Wechsler Intelligence Scale)、魏氏記憶量表 (Wechsler Memory Scale)、癡呆症評定量表（Dementia Rating Scale，DRS)或聽覺語言學習測試（Audit〇ry Learning Test，AVLT))將成套測試施與所有患者。需要時 允許患者休息以始終獲得最大表現。由不瞭解患者隸屬之 組且不以任何方式涉及於患者治療計劃中之經訓練心理學 豕來施行測試且進行計分。 告知患者本研究之目的在於研究式1〇^¥化合物對認知的 影響。要求患者在排定之認知測試之前至少戒酒24小時。 使用獨立樣本I檢驗來比較測試化合物組及安慰劑組中 之患者在基線下獲得之人σ統計、臨床及認知變數。 經由2(治療：測試化合物、安慰劑）χ 3(時間：基線、u 151508.doc -290- 201118095 週、26週、52週）變異數分析（ANOVA)來（各別地）分析測試化 合物對神經心理成套測試及神經精神徵量表（NPI)的影響。 首先檢查所有認知變數之分佈性質，亦即確保正態分 佈。接著經由對於各變數各別進行之治療X時間ANOVA(以 時間作為個體内因子且治療作為個體間因子），適當時隨 後進行事後平均比較來評估測試化合物隨時間對認知的影 響。接著使用關於對各變數計算之變化計分（12週數據減 去基線數據，26週、52週數據減去基線數據）各別進行的 ANOVA再評估對認知的所有影響。影響之檢驗顯著性的α 水準為ρ = 0.05。 主要結果量度為以MMSE計分之改善程度。次要結果量 度為以DRS計分及AVLT計分之改善程度。 實例61:臨床試驗：用式I-XV化合物治療健忘性輕度認知 障礙 此為在診斷有健忘性輕度認知障礙之症狀患者中進行之 具有式I-XV結構之口服抑制劑的40週、隨機化、雙盲、平 行組設計研究。此預備研究旨在提供具有式I-XV結構之抑 制劑對認知缺陷之影響以及該影響在經抑制劑治療之健忘 性輕度認知障礙患者與經冬尼培唑治療之健忘性輕度認知 障礙患者之間是否不同的初步估計。總共30名個體將參加 研究。 研究類型：介入 研究設計：治療、隨機化、雙盲（個體、研究者）、活性 對照、平行分配、功效研究 151508.doc -291 - 201118095 主要結果量度： 提供對具有式結構之抑制劑針對認知缺陷之劑量及 經抑制劑治療之健忘性輕度認知障礙患者與經冬尼培唾治 療之健忘性輕度認知障礙患者之間之差異的初步估計。簡 易智力狀態檢查（MMSE)、癡呆症評^量表（DRS)或聽覺語 言學習測試(題)計分之改善為此研究之主要結果量度。 次要結果量度： 判定具有式工-X V結構之抑制劑治療健忘性輕度認知障礙
之認知缺陷的功效相較於冬尼培唾治療健忘性輕度認知障 礙之認知缺陷的功效是否相當或更佳。 納入準則： 千，項主㈣之男性與女性個體。診斷有健忘性幸 認知障礙4先前12個月⑽行„掃描或職掃描，^ 可能存在健忘性輕度認知障礙的診斷一致。關於癡呆连 症狀。MMSE計分為21-24。 排除準則：
顯著神經病’包括阿兹海默氏病、腦腫瘤、亨廷蜂 病、帕金森氏病、常麼性腦積水或其他 _ 呆症之另-病源學之異常實驗室測試：血清二= 鹽、甲狀腺功能、電解質、梅毒血清學。可干擾、 肉骨骼疾病。在隨機化之前 / 之 入巧便用任何樂物，除非 物劑里及所治療病狀⑽定至少3G天且 ，、非 持穩定且藥物或所治療 九期間 °療病狀兩者預期均不t干擾研究 151508.doc •292· 201118095 實驗設計 將患者分成兩組，冬尼培唑組與PAK1/PAK3抑制劑組。 各患者接受冬尼培唑或PAK1 /PAK3抑制劑之兩個曰劑量。 監測患者為期40週，每4週進行實驗作業。 對於持續約3小時之各實驗作業，使個體坐在座椅上。 用置放於大塊APB肌肉及第一掌骨-指骨骨關節上之腱·腹 排列中之拋棄式圓盤電極，自右外展梅短肌（abduct〇r pollicis brevis ’ APB)肌肉記錄表面肌電圖(EMG)。在電腦 螢幕上監測EMG，將信號放大且儲存於實驗室電腦中以供 離線分析。用置放於APB肌肉上最佳位置處之Magstim 200 刺激器進行經顱磁刺激（TMS)。以使用鄰近定位有陰極之 怪定電流方波脈衝的刺激塊對右正中神經進行電刺激。所 傳遞之刺激強度為感覺臨限值之3 00〇/〇。 在成對聯合刺激（PAS)之前及之後量測皮質興奮性及皮 質抑制。PAS由傳遞至右正中神經之電刺激與對側μ 1上之 單脈衝經顱磁刺激（TMS)配對組成，其中正中神經刺激先 於TMS ’刺激間間隔25 ms。TMS與電刺激之對在〇·1 Hz下 經30分鐘傳遞’達到總共180對。使用運動引發電位（MEP) 之大小來量度皮質興奮性，該大小定義為在基線下足以產 生1 mV峰·峰反應之平均MEp振幅之刺激強度（siimv之刺激 強度）。使用皮質靜止期（CSP)來量度皮質抑制。CSP持續 時間為自MEP發作至自主EMG活動恢復之時間。 歷經40週’在每週隨訪下評估患者。使用an〇VA比較 各組。使用獨立樣本t檢驗來分析單變數差異。使用皮爾 1 51508.doc •293 · 201118095 生係數來確定認知與藥物劑量之間的關係^在各次隨訪時 對以下進行計分：臨床整體印象（CGI)計分、簡易智力狀 態檢查（MMSE)之表現、癡呆症評定量表（DRS)、波士頓命 名測試（Boston Naming Test)、史楚普顏色文字測試（Str〇〇p
Color Word Test)、路徑描繪測試（Trail Making Test)或聽 覺語言學習測試（AVLT)。在各次隨訪時亦記錄基於臨床醫 師晤談之印象變化。 實例62 :臨床試驗：用PAK抑制劑治療自閉症 進行以下人類臨床s式驗來測定本文所述之式I_XV之PAK 抑制劑化合物治療自閉症系列障礙之安全性及功效。研究 旨在提供歷經3個月研究時段投與PAK抑制劑（本文所述之 式I-XV之PAK抑制劑）在減輕、抑制至少一種與自閉症系 列障礙相關之行為症狀之進程或降低其嚴重性方面之影響 的初步估計。對語言及/或行為模式之整體功能的臨床觀 測結果進行評估。 用本文所述之式I-XV化合物治療平均年齡9歲且滿足 ASD之DSM-IV準則之24名患者，包括2〇名男性及4名女 性，持續長達3個月。分配至實驗組中之患者將在前2週一 天兩次接受1.5 mg，在後續2週一天兩次接受3 mg，在後 續2週一天兩次接受4.5 mg劑量’接著在剩餘時段一天兩 次接受6 mg，使得在12週行為評估時，所有患者皆處於最 大劑量。 使用整體臨床改善量表評定來評估患者在基於父母觀測 及臨床表現之語言及行為方面的改善。如下評定改善：中 151508.doc •294· 201118095 度至顯著、輕度至中度、或無改善。 用本文所述之式Ι-XV化合物治療24名患者長達3個月之 後’父母報告24名患者中之2〇名在以下一或多個類別中有 所改善：注意力、運動計劃、語言功能（在接受與表達兩 方面）及自刺激行為。 實例63 :用以評估式I-XV化合物在I型神經織維瘤（NFl)個 體中之安全性的臨床試驗 目的：I型神經纖維瘤（NFI)為一種影響約1/3500個體之 遺傳病症。一半NF1患者自父母遺傳病狀，且一半新出現 該病狀。NF1之表現高度可變且通常多個器官系統受影 響。一些較常見症狀包括良性神經纖維瘤、歐蕾咖啡（caf0 au lait)斑、立舍氏節結（Lisch nodule)(眼虹膜上之栋褐色 斑點）。一些NF1個體亦展現較嚴重之相關病狀，諸如視神 經路徑腫瘤（神經膠質瘤）或骨扭曲或彎曲》神經認知缺陷 及特定學習障礙在約30%至50% NF1個體中發生且被一些 觀測者及罹病者視為最令人苦惱之疾病特徵。最常報導之 研究結果為需要完整短期記憶及注意力之視感知能力、運 動協調、表達及接受語言及執行功能方面的缺陷。相較於 未患病症之健康成人’ NF 1患者亦展示平均IQ計分有略微 下降。 儘管目前廣泛認可認知缺陷為I型神經纖維瘤（NF丨）之特 徵’但此等缺陷之精確病因仍有待確定。 在NF1患者中進行式^χν化合物之隨機化、雙盲、安慰 劑對照试驗。將參與者隨機分配至式i_xv化合物或安慰劑 151508.doc •295· 201118095 組中且治療約14週，進行基線及追蹤評估以評估安全性及 對神經認知測試效能的任何影響。 研究類型：介入 設計：安慰劑對照；終點分級：安全性及功效研究 主要結果量度：非語言學習[時間範圍：14週] 次要結果量度：注意力[時間範圍：14週];藥物耐受性 [時間範圍：14週] 估計之參加人數：50 適合條件：10歲至45歲；適於研究之性別：男性與女性 兩者。 納入準則： a. 由NIH準則診斷有NF1 b. 年齡介於10歲與45歲之間 c. 無共同罹患神經病症（例如癲癇症、腦炎）之跡象 d. 基於自我報告、來自醫師之間接資訊或使用作為美 國心臟病學學會（American College of Cardiology，ACC) 及美國心臟協會（American Heart Association， AHA)接受之導則的國家膽固醇教育程式（National Cholesterol Education Program，NCEP，JAMA 2001)之初 始醫學檢查，未罹患高膽固醇血症 e. 無智力遲鈍（亦即IQ高於70) f. 無顯著及習慣性酒精或藥物濫用或依賴之跡象 g. 具有足夠英語涵受能力及流暢性以避免想法、語言 及言語障礙以及語文能力的研究量度無效 151508.doc •296· 201118095 排除準則： a•共同罹患神經病狀 b.顯著藥物或酒精濫用 c·英語不流暢 實例64:用以評估本文所述之化合物在伊馬替尼抗性慢性 骨婕性白血病（CML)患者中之安全性的臨床試驗 目的.此試驗之目的在於評估本文所述之化合物在患有 以下病狀之一之患者中的功效、安全性、耐受性、生物活 性及藥物動力學： 僅伊馬替尼失效：伊馬替尼抗性或不耐性cml_慢性期 (CP) 伊馬替尼抗性或不财性CML-加速期（cp) 伊馬替尼抗性或不耐性CML-急性轉化期（BUst Crisis， BC) 主要結果量度： 確定本文所述之化合物作為單一藥劑在以口服每日一次 及每日兩次劑量投與伊馬替尼抗性CML成年患者時的最大 耐受劑量（MTD)及劑量限制性毒性（DLT) 表徵本文所述之化合物在血清中及（當樣本可用時）在腫 瘤細胞及正常造血細胞中的藥物動力學概況 評估本文所述之化合物在伊馬替尼抗性或不耐性CML_ BC、伊馬替尼抗性或不耐性CML_Ap及伊馬替尼抗性或不 耐性CML-CP患者中的功效及安全性 次要結果量度： 151508.doc •297· 201118095 評估在治療期間及之後取自骨髓及/或血液之惡性細胞 中的變化 s平估本文所述化合物之群體藥物動力學 檢查與藥物代謝、CML及藥物路徑相關之基因中之個別 遺傳變異疋否賦予對本文所述化合物以差異反應 鑑別與對本文所述化合物之治療反應相關或與cML之嚴 重性或進程相關之腫瘤細胞中的基因表現模式 適合條件：18歲及18歲以上之所有性別人群 準則 a•納入準則： 】·主要納入準則包括： 1 ·在每天經至少600 mg伊馬替尼治療期間*已形 成進行性疾病的處於急性轉化期、處於加速 期而確疋為從未處於急性轉化期、或處於慢 f生期而確疋為從未處於急性轉化期或加速期 的CML患者，或，*接受任何劑量之伊馬替尼 治療且正形成進行性疾病及存在可能產生伊 馬替尼抗性之遺傳突變的CML患者，或，*已 形成伊馬替尼不耐性的CML患者 2. 已經研究性酪胺酸激酶抑制劑治療且其他方 馮足伊馬替尼抗性或不耐性之定義的 患者為適合的 3. 在進行任何研究程序之前提供書面知情同音書 b.排除準則： 151508.doc 201118095 i. 心臟功能受損 ii. 患者患有重度/慢性或不受控制之醫學病狀（包括 (但不限於）糖尿病、感染、GI障礙、CNS浸潤、 肝病及腎病） 出•先前及伴隨使用某些藥物（包括（但不限於）華法 林（warfarin)、化學療法、造血群落刺激生長因 子、可能影響心電圖測試結果之藥物、其他研 ^ 究性藥物） iv.懷孕或母乳哺育之婦女 ν·具有當前臨床顯著或當前需要積極介入之另一 原發性惡性疾病病史的患者 vi.不願意遵循方案之患者 VI1·已知診斷有人類免疫缺乏病毒（HIV)感染 實例65 :醫藥組合物 實例65a :非經腸组合物 • 為製備適於藉由注射投與之非經腸醫藥組合物，將⑽mg 式ΐ-xv化合物之水溶性鹽溶解於〇河8〇中，接著與 0·9%無菌鹽水混合。將混合物併入適於藉由注射投與之單 位劑型中。 實例65b : 口服組合物 為製備供經口傳遞之醫藥組合物，將1〇〇叫式^乂乂化合 物與750 mgHi合。將混合物併入口服劑量翠位中，例 如適於經口投與之硬明膠膠囊中。 實例65c:舌下（硬口含錠）組合物 151508.doc 201118095 為製備供經頰傳遞之醫藥組合物，諸如硬口含錠，將 100 mg式I-XV化合物與420 mg混有1.6 mL淡玉米糖漿、 2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物之粉糖混合。溫和摻 合混合物且傾倒入模具中，形成適於經頰投與之口含錠。 實例65d :快速崩解舌下錠劑 藉由混合48.5重量％SI-XV化合物、44.5重量％微晶纖 維素（KG-802)、5重量％低取代羥丙基纖維素（50 μηι)及2重 量％硬脂酸鎂來製備快速崩解舌下錠劑。藉由直接壓製 (AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41)來製備錠劑。經壓製 錠劑之總重量維持在1 5 0 mg。藉由使用三維手動混合器 (lnversina®，Bioengineering AG, Switzerland)將上述量之 式I-XV化合物與總量之微晶纖維素（MCC)及三分之二量之 低取代羥丙基纖維素（L-HPC)混合4.5分鐘來製備調配物。 在混合結束前30秒添加所有硬脂酸鎂（MS)及其餘三分之一 量之L-HPC。 實例65e :吸入型組合物 為製備供吸入傳遞之醫藥組合物，將20 mg式I-XV化合 物與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9°/。氯化鈉溶液混合。將 混合物併入適於吸入投藥之吸入傳遞單元（諸如喷霧器） 中〇 實例65f :直腸凝膠組合物 為製備供直腸傳遞之醫藥組合物，將100 mg式I-XV化合 物與2.5 g甲基纖維素（1500 mPa)、100 mg對羥基苯甲酸甲 酯、5 g甘油及100 mL純水混合。接著將所得凝膠混合物 151508.doc -300- 201118095 併入適於直腸投藥之直腸傳遞單元（諸如注射器）中。 實例65g :局部凝膠組合物 為製備醫藥局部凝膠組合物’將1 〇〇 mg式I-XV化合物與 1.75 g羥丙基纖維素、10 二醇、1〇 十四烷酸異丙 酯及100 mL純酒精（USP)混合。接著將所得凝膠混合物併 入適於局部投樂之容器（諸如管）中。 實例65h :眼用溶液組合物
為製備醫藥眼用溶液組合物，將100 mgSI XV化合物與 〇.9 g NaCl於1〇〇 mL純水中混合，且使用〇 2微米過濾器過 濾。接著將所得等張溶液併入適於經眼投藥之眼用傳遞單 元（諸如滴眼劑容器）中。 實例65丨：鼻用喷霧溶液 為製備醫藥鼻用喷霧溶液，將1〇 gU_xv化合物與3〇紅 0·05 Μ碟酸鹽緩衝液（ρΗ 4·4)混合。將溶液置放於經設計 以每次施用時傳遞100 μ1噴霧之鼻用投藥器中。
儘管本文已展示並描述本發 施例僅作為例示而提供。以下 之範嘴’且此等申請專利範圍 等效物藉此涵蓋在内。 【圖式簡單說明】 明之一些實施例，但此等實 申請專利範圍欲界定本發明 之範疇内的方法及結構及其 圖1描述說明性樹突棘形狀； 圖2描述小分子ΡΑΚ抑制劑對樹突棘頭部直徑之調節；及 圖3描述小分子ρΑΚ抑制劑對樹突棘長度之調節。 151508.doc •301 -

Claims (1)

  1. 201118095 七、申請專利範圍：
    一種具有式1結構之化合物或其醫藥 氧化物： 學上可接受之鹽或N-
    其中環T為芳基或雜芳基環； R為經取代或未纟錄代環μ、㈣ 環τ之經取代或未經取代雜芳基、或經J 連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基；
    *、，、、、代或未經取代烷基 '經取代或未經取代雜烷 基、經取代或未經取代雜環烧基、經取代或未經取代 環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未 經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取 代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、 或經取代或未經取代雜芳基烷基； 各 R4獨立地為 _ 素、_CN、_N〇2、_〇H、_〇CF3 〇cH2F、 -〇CF2H、-cf3、_sr8、_NRl〇s(=〇)2R9、_s(=〇)2N(Rl0)2、 -c(=o)R8、_oc(=〇)r9、_c〇2Rl()、n(r10)2、_c(=〇WRi0)2、 •NRl°c(=0)RlQ、-nrWcpcoor1。、-NRIOC(=〇)N(R1〇)2、 151508.doc 201118095 經取代或未經取代炫基、經取代或未經取代 經取代或未經取代雜院基、經取代或未經：代環尸 基、或經取代或未經取代雜環烷基； 疋 R8為Η或R9 ; R9為經取代或未經取錢基、經取代或未經取代抒 ，、經取代或未經取代雜環烧基、經取代或未經取： 芳基、或經取代或未經取代雜芳基； 各R10獨立地為Η、經取代或未經取代院基、經取代或未 經取代環烧基、經取代或未經取代雜環炫基、經取代 或未厶取代方基、或經取代或未經取代雜芳基；或兩 個R與其所連接之原子一起形成雜環； 環Β為芳基或雜芳基； 各 R5獨立地為齒素、_CN、_N〇2、_〇H、_sr8、_s(=〇)r9、 low、㈣。S(=0)2R9、_s(=〇)2N(r%、_c(=〇)r8、 -〇 W ^ -co2r»〇 . -n(RI〇)2 . _C(=O)N(r10)2 ^ .^10〇(=〇)1110 ^ -nr〜(=0)0r1。、_nr1〇c(=〇)n(r10)2、_〇Ri0' 經取代或 未經取代院基、經取代或未經取代燒氧基、經取代或 未經取代㈣基'經取代或未經取代環烧基、或經取 代或未經取代雜環烷基； Γ為〇至8 ;且 s為0至4。 2. 如請求項丨之化合物，其中環τ為芳基環。 3. 如請求項丨之化合物，其中環τ為雜芳基環。 4. 如請求項1或3之化合物，其中環Τ係選自…咬喃 151508.doc •2· 201118095 塞％ °比。坐、°米。坐、異〇惡峻、》惡。坐、異°塞。坐 '嘆η坐、 12 3 — ’ ’-二。坐、1，3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-- 坐 1惡-2,5-二唾、1_。惡_3,4-二。全、1-°塞-2,3-二唾、1 嗟-2 4 - 一唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、他 啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。 5·如δ青求項2之化合物，其中R3為C鍵聯之雜環烷基。 6. 如请求項3或4之化合物，其中R3為C鍵聯之雜環烷基。
    7. 如凊求項2之化合物’其中R3為經取代或未經取代之^鍵 聯之雜芳基。 8. 如凊求項3或4之化合物，其中R3為經取代或未經取代之 C鍵聯之雜芳基。 9 · 士 °月求項1之化合物，其中r3為經取代或未經取代環烷 基。 10.如請求項9之化合物，其中環烷基為環丙基環丁基 環戊基、環己基或環庚基。 11-如請求項丨至1〇中任一項之化合物，其具有式π結構：
    式II。 12.如請求項1至10中任一項之化合物，其具有式m結構： 151508.doc 201118095
    式 III ; 其中si為〇至3。 13. 其具有式IV結構： 如請求項1至1 〇中任一項之化合物
    14. 其具有式V結構： 如請求項1至1 〇中任一項之化合物
    式V ; 其中si為〇至4。 15. 其具有式Va結構： 如請求項1至1 〇中任一項之化合物
    151508.doc 201118095 •如請求項no中任-項之化合物，其具有式vb結構：
    17. 如請求項1至4或7至16中任-項之化合物，其中係選 自料n嗟吩、対、^m。惡嗅 嗔口坐、㈣、三。圭、^三唾、卜惡_2,3_二唆異 卜口惡从二口坐.、卜惡-2,5.二唾、卜惡_3,4_二〇坐、、 丨，4一 2,3·二唑、丨噻_2,4_二唑、丨噻乂 ％二唑、卜噻 ~ 唑、四。坐…比咬、健唤、錢及。比嘻。 18. 如請求項中任一項之化合物，其
    (R5)r
    的令>、扒!RV^ (RV
    19.如吻求項1至1 8中任一項之化合物，其中r5為尚条 -CN、·〇Η、經取代或未經取代烷基、-〇R1Q、-nr1qs(=〇^m •S(=〇)2N(R1〇)2 . -N(R10)2 ^ -C(=O)N(R,0)2 > -NR10C(-〇)I<1〇 151508.doc 201118095 -NR10C(=〇)〇r】〇、-Nr10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取 代雜環烷基。 2〇.如請求項1至18中任一項之化合物’其中至少一個R5為 -NR,0S(=〇)2R9 . -S(=〇)2N(R10)2 ' -N(R，0)2 ' -C(=O)N(R10)2 , -NRl〇c(=〇)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經 取代或未經取代雜環烷基。 21 ·如請求項1至丨8中任一項之化合物，其中至少一個R5為 _N(Rl<))2、或經取代或未經取代雜環烷基。 22. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中至少一個尺5為 經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取 代或未經取代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉。 23. 如請求項i至丨8中任一項之化合物，其中至少一個r5為 -OR10 〇 24. 25. 26. 如明求項1至23中任一項之化合物，其中R4獨立地為鹵 素、-CN、-OH、_OCF3、_〇CF3、-〇CF2H、_CF3、_sr8、經 取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代烷氧基。 如明求項1至11或17至23中任一項之化合物，其中s 。 :請求項丨至25中任一項之化合物，其中㈣經取代或未 ，.星取代烷基、或經取代或未經取代雜烷基。 如請求項似中任一項之化合物，其中q為經 經取代環炫基、或經取代或未經取代雜環炫基。 28·如請求項㈣中任一項之化合物，其中q :取代環院基统基、或經取代或未經取代雜環貌= 151508.doc 201118095 a如請求項i至別任_項之化合物， 經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基"取代或未 30·如請求項1至25中任—頊 土 經取代芳基隸m、 其中Q為經取代或未 ::3、!取代或未經取代雜芳基烷基。 3 1. —種化合物，其係選自：
    151508.doc 201118095
    32. -種醫藥組合物’其包含如請求項 。 合物及其醫藥學上可接受之 ：任-項之化 ^ ^、載劑或黏合劑。 33. -種抑制或部分抑制p21活化激酶之活性的方法，其包 含使該激酶與如請求項1至31 壬一項之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物或如請求項η 之组合物接觸。 34.如請求項33之方法，其中該p2i活化激酶係於活體内與 如請求項1至3 1中任一項之化合物或如請求項3 2之組合 物接觸® 151508.doc 201118095 35. 如請求項33之方法，其中該p21活化激酶係於活體外與 如請求項！至31中任一項之化合物或如請求項32之組合 物接觸。 〇 36. 如請求項33之方法，其中該p21活化激酶為“η、 ΡΑΚ2、ρακ3、ΡΑΚ4、ΡΑΚ5 或 ΡΑΚ6。 37. 如請求項33之方法，其中該…丨活化激酶為第丨組01活化 激酶。 38.如請求項33之方 微啕双3之如 至31中任一項之化合物或如請求項32之組合物，以實質 上完全抑制一或多種第I組ρ2 1活化激酶。 39.如請求項33之方法，其中投與治療有效量之如請求項】 至31中任一項之化合物或如請求項32之組合物，以部八 抑制—或多種第I組P21活化激酶。 °刀 价如請求項33之方法’其中投與治療有效量之如請求们 至31中任-項之化合物或如請求仙之組合物， 樹突棘形態或突觸功能。 p 化如請求項33之方法，其中投與治療有效量之如請 至3!中任-項之化合物或如請求項以組合物 樹突棘密度。 巧即 42.如請求項33之方法’其中投與治療有效量之如請求項 至31中任一項之化合物吱如士主 項1 α m«未項32之組合物 樹突棘長度》 铜節 43_如請求項33之方法，其中 丹甲杈與治療有效量之如請 至3 1中任一項之化合物戋 X項1 勿^求項32之組合物’ 151508.doc 201118095 樹突棘頸部直徑。 44. 如請求項33之方法，其十投與治療有效量之如請求項] 至31中任一項之化合物或如請求項32之組合物，以調節 樹突棘頭部直徑。 45. —種治療個體之CNS病症的方法，其包含投與有需要之 個體治療有效量之如請求項丨至3丨中任一項之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或义氧化物或如請求 項32之組合物。 46. 如請求項45之方法，其中該CNS病症為神經精神病症、 神經退化病症或神經發展病症。 47. 如請求項45或46之方法，其中該CNs病症為精神分裂 症、阿茲海默氏病（AlZheimer，s disease)、輕度認知障 礙、自閉症、自閉症系列障礙（autism ¥ disorder)、神經纖維瘤、躁鬱症及抑鬱症。 48. 如凊求項45之方法，其中該自閉症系列障礙係選自X脆 折（Fragile X)知特氏症候群（Retts syndrome)、亞斯伯 格氏症候群（ASpergers syndr〇me)及安琪曼症候群 (Angelman syndrome) ° 49. 如請求項45之t法，丨中投與治療有效量之如請求項i 至31申任一項之化合物或如請求項32之組合物，使與 CNS病症相關之異常突觸可塑性正常化或部分正常化。 50. 如請求項45之方法，#中投與治療有效量之如請求項！ 至3 1中任項之化合物或如請求項32之組合物，使與 CNS病症相關之異常長期壓抑（1〇叫如爪， 151508.doc 201118095 LTD)正常化或部分正常化。 51.如請求項45之方法，龙士 、中投與治療有效量之如請求 至31中任一項之化合物 項1 4如^求項32之組合物 CNS病症相關之異常長期 一 乃 a 強（long term potentiation， LTP)正常化或部分正常化。 52. -種治療罹患癌症之個體的方法’其包含投與該個體治
    療有效量之如請求項1至31中任一項之化合物或如請求 項3 2之組合物。 53. 如請求項52之方法，其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、 結腸癌、腦癌、神經纖維瘤、慢性骨髓性白血病、腎細 胞癌、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黑素瘤、前列腺 癌、T-細胞淋巴瘤、肝細胞癌、膀胱癌及神經膠母細胞 瘤。 15150S.doc -11-
TW099134663A 2009-10-09 2010-10-11 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of CNS disorders TW201118095A (en)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI511868B (zh) * 2014-10-27 2015-12-11 Nat Univ Tsing Hua A Method for Instantaneous Measurement of Local Permeability Coefficient of Injection Molding

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US20110217280A1 (en) * 2007-12-19 2011-09-08 Vollrath Benedikt Methods for treating neuropsychiatric conditions
WO2009086204A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Afraxis, Inc. Methods for treating neuropsychiatric conditions
WO2010071846A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Afraxis, Inc. Compounds for treating neuropsychiatric conditions
EP2504011A4 (en) * 2009-11-23 2013-07-31 Afraxis Inc METHOD FOR TREATING EASY COGNITIVE IMPAIRMENT
SG185594A1 (en) 2010-05-17 2012-12-28 Envivo Pharmaceuticals Inc A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
US8912203B2 (en) 2010-06-09 2014-12-16 Afraxis Holdings, Inc. 6-(sulfonylaryl)pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders
WO2011159945A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Afraxis, Inc. Methods for treating neurological conditions
AR085958A1 (es) * 2011-04-08 2013-11-06 Afraxis Inc 8-etil-6-(aril)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-onas para el tratamiento de trastornos del cns y cancer
AU2012327183A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-30 Afraxis Holdings, Inc. PAK inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
JP2015511598A (ja) 2012-03-16 2015-04-20 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐａｋ１阻害剤を用いて黒色腫を治療する方法
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
WO2014056082A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 University Of Prince Edward Island Method for measuring symptoms of autism spectrum disorders and comorbid conditions
US8974365B2 (en) * 2012-11-25 2015-03-10 Steven Richard Devore Best Treatment of thalamocortical dysrhythmia
WO2014127112A1 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Baylor College Of Medicine Memory enhancer and actin dynamics
TW201516045A (zh) * 2013-07-26 2015-05-01 Hoffmann La Roche 絲胺酸／蘇胺酸激酶抑制劑
EP2905024A1 (en) 2014-02-07 2015-08-12 Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one derivatives for the treatment of infections caused by Flaviviridae
AU2015296322B2 (en) 2014-07-26 2019-09-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof
WO2017144546A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of nasopharyngeal carcinoma
WO2017192228A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Pak1 inhibitors and uses thereof
CN115419692A (zh) 2017-01-20 2022-12-02 北极星工业有限公司 车辆的车辆诊断方法
CN108191857B (zh) * 2017-01-24 2020-10-23 晟科药业（江苏）有限公司 6-取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂
WO2019015593A1 (zh) * 2017-07-19 2019-01-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 嘧啶并吡啶酮或者吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
CN109813912B (zh) * 2019-01-04 2021-12-28 深圳大学 一组血清差异蛋白组合在制备用于检测孤独症的试剂中的应用
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
EP4065578A1 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Fused pyrimidine pyridinone compounds as jak inhibitors
WO2021198511A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of sars-cov-2 infection
WO2022008597A1 (en) 2020-07-08 2022-01-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of infectious diseases

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
JP2003532632A (ja) 1999-12-17 2003-11-05 アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 新規の複素環
SK12472002A3 (sk) * 2000-03-06 2003-04-01 Warner-Lambert Company 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidínové inhibítory tyrosínových kináz
WO2001098775A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Regulation of the p21 gene and uses thereof
CA2420122A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxo pyridopyrimidines
BRPI0207172B8 (pt) 2001-02-12 2021-05-25 Hoffmann La Roche pirido-pirimidinas 6-substituída, sua composição e seu uso, bem como seu intermediário
SI1470124T1 (sl) * 2002-01-22 2006-04-30 Warner Lambert Co 2-(piridin-2-ilamino)-pirido(2,3-d)pirimidin-7-oni
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005082903A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
US20090036472A1 (en) 2005-02-02 2009-02-05 Palle Venkata P Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EA200900573A1 (ru) 2006-10-20 2009-10-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Композиции и способы для модуляции рецепторов c-kit и pdgfr
JP2010509265A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キナーゼ阻害剤としての置換６−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体及びそれの使用方法
WO2010071846A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Afraxis, Inc. Compounds for treating neuropsychiatric conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI511868B (zh) * 2014-10-27 2015-12-11 Nat Univ Tsing Hua A Method for Instantaneous Measurement of Local Permeability Coefficient of Injection Molding

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Publication number Publication date
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