RU2818455C1 - Способы получения трициклических соединений serd, имеющих замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент - Google Patents
Способы получения трициклических соединений serd, имеющих замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818455C1 RU2818455C1 RU2023101354A RU2023101354A RU2818455C1 RU 2818455 C1 RU2818455 C1 RU 2818455C1 RU 2023101354 A RU2023101354 A RU 2023101354A RU 2023101354 A RU2023101354 A RU 2023101354A RU 2818455 C1 RU2818455 C1 RU 2818455C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- stereoisomer
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 485
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 350
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 269
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 64
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 23
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- -1 GDC-9545 Chemical class 0.000 abstract description 39
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl]amino]phenyl]-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indol-2-yl]-2,2-difluoropropan-1-ol Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC1CN(C1)CCCF)F)[C@H]1N([C@@H](CC2=C1NC1=CC=CC=C21)C)CC(CO)(F)F GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940126088 GDC-9545 Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 38
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 10
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Chemical group 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 9
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical group C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 7
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 6
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 6
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 6
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 6
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 5
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- SFUKZJKLKIBCKG-CQSZACIVSA-N tert-butyl N-[(2R)-5-triethylsilylpent-4-yn-2-yl]carbamate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#CC[C@@H](C)NC(OC(C)(C)C)=O SFUKZJKLKIBCKG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 5
- QSQQQURBVYWZKJ-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C)=CNC2=C1 QSQQQURBVYWZKJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 4
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 4
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical group C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NUMQSSSVVADVQJ-SNVBAGLBSA-N 2,2-difluoro-3-[[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C[C@@H](C)NCC(CO)(F)F NUMQSSSVVADVQJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 3
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 3
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 3
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 3
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 3
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N (e)-3-[4-[(e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=C(Cl)C=1C(/CC)=C(C=1C=C2C=NNC2=CC=1)\C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 BURHGPHDEVGCEZ-KJGLQBJMSA-N 0.000 description 2
- OQCYTSHIQNPJIC-QURGRASLSA-N 1-[(e)-2-bromo-1,2-diphenylethenyl]-4-ethylbenzene Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Br)C1=CC=CC=C1 OQCYTSHIQNPJIC-QURGRASLSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQGLAWJJYAKAJT-QMMMGPOBSA-N CC(C)(C)[C@]1(C)COS(=O)(=O)N1C(O)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@]1(C)COS(=O)(=O)N1C(O)=O AQGLAWJJYAKAJT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 2
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004948 brilanestrant Drugs 0.000 description 2
- 229950003738 broparestrol Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 2
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 2
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 2
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 2
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HJQQVNIORAQATK-LXFXVVTESA-N (e)-3-[4-[(e)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 HJQQVNIORAQATK-LXFXVVTESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LNTMRDGRXMMVCW-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)propan-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 LNTMRDGRXMMVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CBFJTCCNDRDUAB-MRVPVSSYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoro-N-[(2R)-1-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound C[C@H](C(C1=CNC2=CC=CC=C12)=O)NC(C(C(OC)(F)F)(F)F)=O CBFJTCCNDRDUAB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LIHVFFFGWFBSAT-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(O)=O LIHVFFFGWFBSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ADVPTQAUNPRNPO-REOHCLBHSA-N 3-sulfino-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C[S@@](O)=O ADVPTQAUNPRNPO-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTIVMKLHKDMLF-NFSFSXTOSA-N C[C@H]1N([S+](OC1)[O-])C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C[C@H]1N([S+](OC1)[O-])C(=O)OC(C)(C)C APTIVMKLHKDMLF-NFSFSXTOSA-N 0.000 description 1
- 102100031077 Calcineurin B homologous protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101000709520 Chlamydia trachomatis serovar L2 (strain 434/Bu / ATCC VR-902B) Atypical response regulator protein ChxR Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777270 Homo sapiens Calcineurin B homologous protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XVOYSCVBGLVSOL-REOHCLBHSA-N L-cysteic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N L-cysteine sulfonic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ADVPTQAUNPRNPO-UHFFFAOYSA-N alpha-amino-beta-sulfino-propionic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)=O ADVPTQAUNPRNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NDNOUXQCMAHOSA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,3,3-tetrafluoro-3-methoxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)C(F)(F)OC NDNOUXQCMAHOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NFAKQWFVEAEEPG-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl (4r)-4-methyl-2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1COS(=O)(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C NFAKQWFVEAEEPG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QYANOEZBUFOEQP-MRXNPFEDSA-N tert-butyl N-[(2R)-1-(2-triethylsilyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C1=C(C[C@@H](C)NC(OC(C)(C)C)=O)C2=CC=CC=C2N1 QYANOEZBUFOEQP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SDBYGJVXOQECQI-LLVKDONJSA-N tert-butyl N-[(2R)-5-trimethylsilylpent-4-yn-2-yl]carbamate Chemical compound C[C@H](CC#C[Si](C)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O SDBYGJVXOQECQI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (II) или его стереоизомера или соли, где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный C1-3алкил; каждый R2 независимо представляет собой галоген или незамещенный C1-3алкил; m равно 0, 1 или 2; и n равно 1, 2 или 3; причем способ включает: (а) контакт соединения формулы (III) или его стереоизомера или соли с кислотой, выбранной из H2SO4 или ClSO3H, с образованием соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли, (б) контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с гидроксидным основанием с образованием соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, (в) гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, в присутствии катализатора, с образованием соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли и контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI), тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и (1). Технический результат: разработан новый способ получения замещённых конденсированных трициклических соединений, в том числе GDC-9545, и промежуточных соединений с высоким выходом, характеризующийся улучшенными условиями процесса и возможностью масштабирования. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США №63/046216, поданной 30 июня 2020 г., и включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В настоящем документе представлены способы синтеза GDC-9545 и промежуточных соединений, относящихся к крупномасштабному производству (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амина и (R)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ола.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Конденсированные трициклические соединения, содержащие замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент, в объеме настоящего раскрытия пригодны в качестве средств, нацеливающихся на рецептор эстрогена («РЭ»).
[0004] РЭ представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию различных биологических эффектов посредством его взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17β (бета)-эстрадиол и эстроны. РЭ, как было обнаружено, имеет две изоформы, РЭ-α (альфа) и РЭ-β (бета). Эстрогены и рецепторы эстрогенов вовлечены в ряд заболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также другие заболевания или состояния. Нацеливающиеся на РЭ-α средства имеют конкретную активность в установлении метастазирующих опухолей и приобретенной резистентности. Нацеливающиеся на РЭ-α средства раскрыты в публикации патента США под номером 2016/0175289.
[0005] Пригодные способы получения конденсированных трициклических соединений, таких как GDC-9545, содержащих замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент, раскрыты в патенте США под номером 9980947 и публикации патента США под номером US 2020/0002331. Однако известно, что масштабирование химических процессов может приводить к неожиданным условиям, таким как, например, повышение количества примесей или сниженные выходы. Следовательно, существует необходимость в улучшенных способах синтеза GDC-9545, которые увеличивают выходы и/или снижают количество примесей. По сравнению с известными в настоящее время способами способы настоящего изобретения предпочтительно обеспечивают улучшения, например, в условиях процесса, выборе реагента, сложности необходимых типовых процессов, масштабируемости и пр.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] В настоящем документе представлены решения этих проблем и не только.
[0007] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), как описано в настоящем документе, причем способ включает: (а) контакт соединения формулы (III), как описано в настоящем документе, с сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa), как описано в настоящем документе; (б) контакт соединения формулы (IIIa) с основанием с образованием соединения формулы (IV), как описано в настоящем документе; гидрирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V), как описано в настоящем документе; и контакт соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (II).
[0008] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), как описано в настоящем документе, причем способ включает: (а) контакт соединения формулы (VII), как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VI), как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (VIIa), как описано в настоящем документе; (б) контакт соединения формулы (VIIa) с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIб), как описано в настоящем документе; контакт соединения формулы (VIIб) с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIв), как описано в настоящем документе; контакт соединения формулы (VIIв) с соединением формулы (VIII), как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (Va), как описано в настоящем документе; и контакт соединения формулы (Va) с основанием, а затем с кислотой, тем самым получая соединение формулы (II).
[0009] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), как описано в настоящем документе, причем способ включает: контакт соединения формулы (V), как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VI), как описано в настоящем документе, причем соединение формулы (V) получено путем: (а) контакта соединения формулы (VIIт), как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VIII), как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (Vб), как описано в настоящем документе; и (б) контакта соединения формулы (Vб) с кислотой, тем самым получая соединение формулы (V).
[0010] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ получения соединения формулы (II), причем способ включает: (а) контакт аланина с соединением формулы (IX), как описано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (XI), как описано в настоящем документе; б) контакт соединения формулы (XI) с хлорирующим средством, соединением формулы и алюмоорганическим соединением с образованием соединения формулы (Vв), как описано в настоящем документе; и (в) контакт соединения формулы (Vв) с восстанавливающим средством, тем самым образуя соединение формулы (II).
[0011] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ синтеза соединения формулы (1), причем способ включает: контакт соединения формулы (2) (синтезированного согласно любому из способов, описанных в настоящем документе) с соединением формулы (10).
[0012] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему рак.
[0013] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака легкого, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака матки или рака молочной железы путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему указанный вид рака.
[0014] В другом аспекте в настоящем документе представлены способы лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0015] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. См., например, Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения.
[0016] Следующие определения представлены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в настоящем документе, и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия. Все ссылки, на которые ссылаются в настоящем документе, включены ссылкой во всей своей полноте.
[0017] При использовании в настоящем документе термин «алкил» относится к алифатическому прямоцепочечному или с разветвленной цепью насыщенному углеводородному фрагменту с 1-20 атомами углерода (C1-20). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-10 атомов углерода (С1-10). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-6 атомов углерода (C1-6). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-4 атомов углерода (С1-4). В конкретных вариантах осуществления алкил имеет 1-3 атомов углерода (С1-3). Алкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями, описанными в настоящем документе.
[0018] При использовании в настоящем документе термин «замещенный» относится к замене по меньшей мере одного атома водорода соединения или фрагмента на другой заместитель или фрагмент. Примеры таких заместителей включают, помимо прочего, галоген, -ОН, -CN, оксо, алкокси, алкил, алкилен, арил, гетероарил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил и гетероцикл. В одном варианте осуществления замещенный при использовании в настоящем документе может относиться к замене по меньшей мере одного атома водорода соединения или фрагмента, описанного в настоящем документе, на галоген или алкил.
[0019] При использовании в настоящем документе термин «алкокси» относится к группе формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Алкоксигруппы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями, описанными в настоящем документе. Примеры алкоксифрагментов включают метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси.
[0020] При использовании в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода алкильной группы были замещены такими же или другими атомами галогена, в частности атомами фтора и/или хлора. Примеры галогеналкила включают монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, дифторметил или трифторметил.
[0021] При использовании в настоящем документе термины «гало» и «галоген» являются взаимозаменяемыми и относится к заместителю-фтору, хлору, брому или йоду.
[0022] При использовании в настоящем документе термин «циклоалкил» означает насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический фрагмент, имеющий моно-, би- (включая мостиковые бициклические) или трициклические кольца и от 3 до 10 атомов углерода в кольце. Циклоалкильный фрагмент может необязательно быть замещен одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 8 атомов углерода (т.е. (С3-С8)циклоалкил). В других конкретных вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода (т.е. (С3-С6)циклоалкил). Примеры циклоалкильных фрагментов включают, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и их частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные (например циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил), бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.1.0]гексенил, бицикло[3.1.1]гептанил и бицикло[3.1.1]гептенил. Циклоалкильный фрагмент может быть присоединен в виде «спироциклоалкила», такого как «спироциклопропил»:
[0023] «Лечение» при использовании в настоящем документе означает облегчение, в целом или отчасти, нарушения, заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с нарушением, заболеванием или состоянием, или замедление или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или облегчение или искоренение причины(причин) самого нарушения, заболевания или состояния. В одном варианте осуществления нарушение представляет собой рак.
[0024] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, описанного в настоящем документе, способному лечить или предотвращать нарушение, заболевание или состояние или его симптомы, раскрытые в настоящем документе.
[0025] «Пациент» или «субъект» определяется в настоящем документе как включающий животных, таких как млекопитающие, включая, помимо прочего, приматы (например, люди), коровы, овцы, козы, лошади, собаки, коты, кролики, крысы, мыши, обезьяны, курицы, индюки, перепелки или морские свинки и подобные, в одном варианте осуществления млекопитающее, в другом варианте осуществления человек. В одном варианте осуществления субъектом является человек, имеющий рак или имеющий риск развития рака.
[0026] При использовании в настоящем документе термины «фрагмент» и «заместитель» относятся к атому или группе химически связанных атомов, которые присоединены к другому атому или молекуле одной или несколькими химическими связями, образуя таким образом часть молекулы.
[0027] «Неорганическая кислота» относится к кислотам, таким как, помимо прочего, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и их комбинации.
[0028] «Органическая кислота» относится к кислотам, таким как, помимо прочего: уксусная кислота; трифторуксусная кислота; фенилуксусная кислота; пропионовая кислота; стеариновая кислота; молочная кислота; аскорбиновая кислота; малеиновая кислота; гидроксималеиновая кислота; изэтионовая кислота; янтарная кислота; валериановая кислота; фумаровая кислота; малоновая кислота; пировиноградная кислота; щавелевая кислота; гликолевая кислота; салициловая кислота; масляная кислота; пальмитиновая кислота; лауриновая кислота; пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или виннокаменная кислота; цистеинсульфиновая кислота; аминокислота, такая как аспартовая кислота, глутаровая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота; сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; цистеинсульфоновая кислота; и их комбинации.
[0029] Термины «неорганическое основание» и «основание-гидроксид» используются взаимозаменяемо и относятся к основаниям, таким как, помимо прочего, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид аммония, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат калия и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления неорганическое основание представляет собой основание щелочного металла (например NaOH, KOH или LiOH).
[0030] «Органическое основание» относится к органическому соединению, содержащему один или более атомов азота и которое выступает в качестве основания. Примеры органических оснований включают, помимо прочего, основания третичных аминов. Примеры органических оснований включают, помимо прочего, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен («ДБУ»), N-метилморфолин (NMM), диизопропилэтиламин (ДИПЭА), триэтиламин (ТЭА), трет-бутоксид (например, трет-бутоксид натрия, калия, кальция или магния).
[0031] Соединения, описанные в настоящем документе, могут находиться в солевой форме, которая охватывает фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически неприемлемые соли. При использовании в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Помимо фармацевтически приемлемых солей, соединения настоящего раскрытия могут находиться в форме фармацевтически неприемлемых солей, которые могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений для выделения или очистки указанных соединений.
[0032] Типичные кислые соли соединений настоящего раскрытия включают, помимо прочего, соли: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, артрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат, «мезилат», этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать включение другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. Случаи, где множество заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметь множество противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
[0033] Типичные основные соли соединений настоящего раскрытия включают, помимо прочего, неорганические соли, образованные из катионов натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Органические соли, образованные из катионов, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминные смолы.
[0034] Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Диастереомеры представляют собой стереоизомеры с противоположной конфигурацией в одном или более хиральных центрах, которые не являются энантиомерами. Стереоизомеры, несущие один или более асимметричных центров, которые не являются накладывающимися друг на друга зеркальными отображениями, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметричного центра или центров и описан правилами R- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога или способом, которым молекула вращается в плоскости поляризованного света и обозначается как правовращающие или левовращающие (т.е. как (+) или (-) -изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью». В некоторых вариантах осуществления соединение обогащено по меньшей мере примерно на 90% по массе одним диастереомером или энантиомером. В других вариантах осуществления соединение обогащено по меньшей мере примерно на 95%, 98% или 99% по массе одним диастереомером или энантиомером.
[0035] Некоторые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, региоизомеры и отдельные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения.
[0036] Соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, помимо прочего, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. В некоторых случаях стереохимия не была определена или была определена приблизительно. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(-ых) центра(-ов). Приставки d и 1 или (+) и (-) применяют для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, что может встречаться в химической реакции или процессе, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности. Энантиомеры можно выделять из рацемической смеси путем метода хирального разделения, такого как сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ). Определение конфигурации на хиральных центрах в выделенных энантиомерах может быть условным, тогда как стереохимия точно установлена, например, из данных рентгеноструктурного анализа.
[0037] В настоящем документе представлены способы получения соединений, применимых в лечении рака. Соединения формулы (I), включая соединение 1 и соединение А, представлены в качестве примера, например, в патенте США под номером 9980947 и публикации патента США под номером US 2020/0002331. Способы, описанные в настоящем документе, улучшают чистоту и выходы конечных продуктов, а также основных промежуточных соединений в их синтезе.
[0038] В настоящем документе представлены способы получения соединения формулы (II) или его соли:
где
каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил, незамещенный C1-3алкокси, -CN, незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный С3-6спироциклоалкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, незамещенный С1-3алкил, незамещенный C1-згалогеналкил или незамещенный С1-3алкокси;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 1, 2 или 3.
[0039] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ (Р1) получения соединения формулы (II) или его соли, причем способ включает шаги:
(а) контакта соединения формулы (III) или его соли
с сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa) или его соли;
(б) контакта соединения формулы (IIIa) или его соли с основанием с образованием соединения формулы (IV) или его соли;
(в) гидрирования соединения формулы (IV) или его соли с образованием соединения формулы (V) или его соли; и
(г) контакта соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI);
где R1a и R1b являются такими, как описано в настоящем документе, тем самым образуя соединение формулы (II).
[0040] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (III) представляет собой соль формулы:
[0041] В одном таком варианте осуществления соль представляет собой мезилатную соль (MeSO3).
[0042] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (III) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0043] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (III) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0044] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IIIa) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0045] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IV) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0046] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IV) имеет формулу:
[0047] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, сульфоновая кислота представляет собой H2SO4 или CISO3H. В другом варианте осуществления сульфоновая кислота представляет собой H2SO4. В еще одном варианте осуществления сульфоновая кислота представляет собой ClSO3H.
[0048] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, основание представляет собой основание-гидроксид щелочного металла. В одном варианте осуществления основание представляет собой основание-гидроксид. В одном варианте осуществления основание представляет собой KOH, NaOH или LiOH. В одном предпочтительном варианте осуществления основание представляет собой NaOH или KOH. В одном варианте осуществления основание представляет собой NaOH.
[0049] В одном варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, гидрирование шага (в) проводится с помощью катализатора, содержащего Pd, Pt или Ni. В одном таком варианте осуществления катализатор представляет собой Pd/C, Pt/C или Ni Ренея. В другом таком варианте осуществления катализатор представляет собой катализатор на основе Pd, выбранный из группы, состоящей из Pd(OH)2, Pd(OAc)2, PdCl2, PdCl2(MeCN)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd(TOK)2, [Ра(аллил)Cl]2, [Pd(цинаммил)Cl]2 и (η3-аллил)(η5-циклопентадиенил)палладия (II). В одном варианте осуществления катализатор на основе Pd представляет собой Pd(OH)2.
[0050] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, гидрирование шага (в) проводится с помощью гидрирования с каталитическим переносом в присутствии изопропанола, муравьиной кислоты, формиата или аммония.
[0051] В другом варианте осуществления способа (Р1), описанного в настоящем документе, соединение формулы (V) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0052] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а); соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5).
[0053] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3ю*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а1); соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4а); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5ю).
[0054] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3я*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а2); соединение
формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4б); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5я).
[0055] В другом таком варианте осуществления способа Р1 соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (3аа*); соединение формулы (IIIa) представляет собой соединение формулы (3а3); соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (4в); и соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (5аа).
[0056] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р2) получения соединения формулы (II), причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (VII) или его стереоизомера или соли,
где каждый Z независимо представляет собой С1-3алкил или фенил, с соединением формулы (VI):
где R1a и R1b являются такими, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIa) или его соль;
(б) контакт соединения формулы (VIIa) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIб) или его соль;
(в) контакт соединения формулы (VIIб) или его стереоизомера или соли с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIв) или его соль;
(г) контакт соединения формулы (VIIв) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VIII) или его солью,
где R2 и m являются такими, как описано в настоящем документе, с получением соединения формулы (Va) или его соли; и
(д) контакт соединения формулы (Va) или его стереоизомера или соли с основанием, а затем кислотой, тем самым получая соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.
[0057] В одном варианте осуществления способа, описанного в настоящем документе, R2 представляет собой галоген, и m равно 1. В другом варианте осуществления R2 представляет собой F, и m равно 1. В одном предпочтительном варианте осуществления m равно 0.
[0058] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, шаг (а) дополнительно включает снятие защитных групп с соединения формулы (VIIт) или его стереоизомера или соли для получения соединения формулы (VII) или его соли.
[0059] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Va) имеет формулу:
или его соль.
[0060] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Va) имеет формулу:
или его соль.
[0061] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, каждый Z независимо представляет собой С1-4алкил. В другом варианте осуществления каждый Z представляет собой метил, каждый Z представляет собой этил, каждый Z представляет собой изопропил, или где SiZ3 представляет собой Si(PhMe2) или Si(t-BuMe2). В другом варианте осуществления каждый Z представляет собой этил.
[0062] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VII) имеет формулу:
или его соль.
[0063] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIIa) имеет формулу:
или его соль.
[0064] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIIб) имеет формулу:
или его соль.
[0065] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIIв) имеет формулу:
или его соль.
[0066] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VIII) имеет формулу:
или его соль.
[0067] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, кислота шага (б) представляет собой неорганическую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота представляет собой H2SO4.
[0068] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, основание шага (д) представляет собой неорганическое основание, такое как NaOH, KOH или LiOH. В одном таком варианте осуществления основание шага (д) представляет собой LiOH. В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, кислота шага (д) представляет собой неорганическую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота представляет собой HCl.
[0069] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, шаг (г) дополнительно включает палладиевый катализатор. В одном таком варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ. В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, кислота представляет собой НС1.
[0070] В одном варианте осуществления способа (Р2), описанного в настоящем документе, способ включает синтез соединения формулы (2) или его соли, причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (7) или его соли с соединением формулы (6) с получением соединения формулы (7а) или его соли;
(б) контакт соединения формулы (7а) или его соли с кислотой, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (7б) или его соль;
(в) контакт соединения формулы (7б) или его соли с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (7в) или его соль;
(г) контакт соединения формулы (7в) или его соли с соединением формулы (8) или его соли в присутствии Pd катализатора, описанного в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (5а) или его соль; и
(д) контакт соединения формулы (5а) или его соли с основанием, как описано в настоящем документе, а затем кислотой, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (2) или его соль.
[0071] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р3) получения соединения формулы (II) или его соли, причем способ включает контакт соединения формулы (V):
или его соли,
где R2 и m являются такими, как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VI):
где R1a и R1b являются такими, как описано в настоящем документе, и причем соединение формулы (V) или его соль получено путем:
(а) контакта соединения формулы (VIIт):
или его стереоизомера или соли, где каждый Z является таким, как описано в настоящем документе, с соединением формулы (VIII):
или его солью, тем самым синтезируя соединение формулы (Vб); и
(б) контакта соединения формулы (Vб) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (V) или его соль.
[0072] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, каждый Z представляет собой этил. В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, m равно 0. В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, кислота шага 6 представляет собой неорганическую кислоту. В одном таком варианте осуществления кислота представляет собой HCl.
[0073] В одном варианте осуществления соединение формулы (VIIт) имеет формулу:
[0074] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, шаг (а) дополнительно включает палладиевый катализатор. В одном таком варианте осуществления палладиевый катализатор представляет собой Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ.
[0075] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Vб) имеет формулу:
или его соль.
[0076] В одном варианте осуществления способа (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Vб) имеет формулу:
или его соль.
[0077] В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу:
стереоизомер.
[0078] В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6), (6а) или (6б). В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6в), (6г) или (6д). В одном варианте осуществления способа (P1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6е), (6ж), (6и), (6к) или (6л). В одном варианте осуществления способа (Р1), (Р2) и (Р3), описанного в настоящем документе, соединение формулы (VI) имеет формулу (6).
[0079] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р4) получения соединения формулы (II) или его соли, причем способ включает шаги:
(а) контакта аланина с соединением формулы (IX):
где R1a, R1b и n являются такими, как описано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (XI):
или его соли,
(б) контакта соединения формулы (XI) или его соли с (i) хлорирующим
средством, (ii) соединением формулы где R2 и m являются такими, как описано в настоящем документе, и (iii) алюмоорганическим соединением с образованием соединения формулы (Vв):
или его соли, и
(в) контакта соединения формулы (Vв) или его соли с восстанавливающим средством, тем самым получая соединение формулы (II) или его соль.
[0080] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, алюмоорганическое соединение имеет формулу X3AI, где X независимо представляет собой Cl или С1-4алкил. В одном таком варианте осуществления X независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил. В другом варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий, триэтилалюминий, триизобутилалюминий, хлорид диметилалюминия, хлорид диэтилалюминия или дихлорид этилалюминия. В одном таком варианте осуществления алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий.
[0081] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия или бис(2-метоксиэтокси)диалюмогидрид натрия. В одном таком варианте осуществления восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия. В одном таком варианте осуществления восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия в присутствии метанола.
[0082] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, хлорирующее средство представляет собой SOCl2, метилхлорформиат, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, пивалоилхлорид или оксалилхлорид. В одном таком варианте осуществления хлорирующее средство представляет собой оксалилхлорид. В другом таком варианте осуществления хлорирующее средство представляет собой оксалилхлорид в присутствии N-формилпирролидина или N,N-диметилформамида.
[0083] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, соединение формулы (IX) имеет формулу:
или его соль.
[0084] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, соединение формулы (XI) имеет формулу:
или его соль.
[0085] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, индол шага б) имеет формулу:
или его соль.
[0086] В одном варианте осуществления способа (Р4), описанного в настоящем документе, соединение формулы (Vв) имеет формулу:
или его соль.
[0087] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил или незамещенный С1-3алкокси.
[0088] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный С1-3алкил.
[0089] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a и R1b независимо представляют собой водород, галоген, циано, незамещенный С1-3алкил или циклопропил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a и R1b независимо представляют собой водород, галоген или метил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой водород, и R1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой водород, и R1b представляет собой галоген. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой водород, и R1b представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой метил, и R1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой галоген, и R1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.
[0090] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a и R1b независимо представляют собой галоген или метил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой галоген, и R1b представляет собой метил. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a представляет собой галоген, и R1b представляет собой галоген. В предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R1a и R1b представляют собой F.
[0091] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил или незамещенный С1-3алкокси.
[0092] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый из R1a и R1b представляет собой незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный С3-6спироциклоалкил. В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R2 представляет собой галоген, и m равно 1.
[0093] В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, m равно 0.
[0094] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый R2 независимо представляет собой галоген или незамещенный С1-3алкил. В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, R2 представляет собой галоген, или C1-3алкил, и m равно 1.
[0095] В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, каждый R независимо представляет собой незамещенный С1-3галогеналкил или незамещенный С1-3алкокси.
[0096] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 1 или 2. В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3. В одном таком варианте осуществления, n равно 3, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, метил, циано или циклопропил. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой водород или галоген. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой водород или метил. В другом таком варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, n равно 3, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой водород или циклопропил.
[0097] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II), полученное согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0098] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2), (2а) или (2б). В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II), полученное согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2в) или (2г). В другом варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2д) или (2е). В еще одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу (2ж).
[0099] В одном предпочтительном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль, полученные согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, имеет формулу:
или его соль.
[0100] В одном варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р1, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р2, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р3, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления соединение формулы (2) получено согласно способу Р4, как описано в настоящем документе.
[0101] В настоящем документе дополнительно представлен способ (Р5) получения соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R1a, R1b и n являются такими, как описано в настоящем документе,
причем способ включает: контакт соединения формулы (II) или его стереоизомера или соли, полученных согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе, или его соли, как описано в настоящем документе, с соединением формулы (X):
или его стереоизомером или солью, где
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
каждый R3 независимо представляет собой водород, галоген или С1-3алкил;
R4 представляет собой галоген или -CN; и
р равно 1 или 2.
[0102] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, способ дополнительно включает присутствие виннокаменной кислоты.
[0103] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X имеет формулу:
[0104] В одном таком варианте осуществления его соль представляет собой соль-тартрат.
[0105] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10), (10а) или (10б). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10в), (10г) или (10д). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10е)-(10п). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы X или его соль имеет формулу (10р)-(10э).
[0106] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0107] В одном таком варианте осуществления его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль-тартрат.
[0108] В одном варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1), (1а), (1б) или (1г). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1в) или (1д)-(1л). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1м). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1н)-(1р). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1с)-(1ц). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (1ш). В другом варианте осуществления способа (Р5), описанного в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет формулу (1щ)-(1я).
[0109] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) имеет формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0110] В другом варианте осуществления соединение формулы (I) имеет формулу:
[0111] В другом аспекте настоящем документе представлен способ (Р6) синтеза соединения с формулой (1):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (2) или его соли,
где соединение формулы (2) синтезируется согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе;
(б) с соединением формулы (10) или его солью,
тем самым получая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.
[0112] В одном предпочтительном варианте осуществления способа (Р6), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получали, используя способ Р2 или Р3.
[0113] В другом аспекте настоящем документе представлен способ (Р7) синтеза соединения с формулой (А):
причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (2):
или его соли, где соединение формулы (2) или его соль синтезируется согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе;
(б) с соединением формулы (10) или его солью в присутствии виннокаменной кислоты,
тем самым получая соединение формулы (А).
[0114] В одном варианте осуществления способа (Р7), описанного в настоящем документе, шаг (б) включает EtOH. В одном таком варианте осуществления реакция происходит при приблизительно 70°С.
[0115] В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу P1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу Р1, Р2, Р3 или Р4, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу Р2 или Р3, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р1, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р2, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р3, как описано в настоящем документе. В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (2) или его соль получены согласно способу или Р4, как описано в настоящем документе.
[0116] В одном варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, соединение формулы (6) получено путем:
(а) контакта соединения формулы (12а) (12а) с H2SO4 с получением соединения формулы (12б);
(б) восстановления соединения формулы (12б) с получением соединения формулы (12в);
(в) циклизации соединения формулы в присутствии SOCl2 с получением соединения формулы (12 г); и
(г) контакта соединения формулы (12г) с FeCl3, NaOCl и основанием, тем самым получая соединение формулы (6).
[0117] В одном таком варианте осуществления основание шага (г) представляет собой NaOH, KOH или LiOH. В одном таком варианте осуществления основание шага (г) представляет собой NaOH. В одном варианте осуществления шаг (г) проводится в ДХМ и воде.
[0118] В другом варианте осуществления способа (Р6) и (Р7), описанного в настоящем документе, способы независимо дополнительно включают перекристаллизацию согласно схеме А или Б ниже:
[0119] Схема А:
[0120] Схема Б:
[0121] Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, синтезированные согласно любым способам, описанным в настоящем документе, можно вводить в эффективном количестве (например, количестве, как описано в настоящем документе) для лечения рака.
[0122] В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему рак. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1) или формулы (А).
[0123] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака легкого, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака матки или рака молочной железы путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, пациенту, имеющему указанный вид ракапациенту, имеющему указанный вид рака. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак яичников или рак эндометрия. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы.
[0124] В настоящем документе дополнительно представлены способы лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. В одном таком варианте осуществления соединение представляет собой соединение (1) или соединение (А), как описано в настоящем документе.
[0125] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любым способам, описанным в настоящем документе, можно использовать в производстве лекарственного средства для применения в лечении рака молочной железы, как описано в настоящем документе.
[0126] Способы лечения рака молочной железы, представленные в настоящем документе, включают лечение, при котором рак молочной железы может быть позитивным к рецепторам гормонов раком молочной железы (например, РЭ+ рак молочной железы), HER2-позитивным раком молочной железы, HER2-негативным раком молочной железы или трижды негативным раком молочной железы (TNBC).
[0127] В одном варианте осуществления рак молочной железы представляет собой HER2-негативный рак молочной железы. HER2-негативный рак молочной железы можно определять в настоящем документе как, например, показатель IHC HER2 0 или 1+, или показатель IHC 2+, сопровождающийся отрицательной флюоресценцией, хромогенный, или тестом на гибридизацию серебра in situ, показывающим отсутствие амплификации HER2-гена, или отношение HER2/CEP17 < 2,0, или местных клинических протоколов. В одном варианте осуществления рак молочной железы представляет собой РЭ+/HER2-рак молочной железы. Рак молочной железы может быть на стадии 0, I, II, III или IV, как понятно в уровне техники.
[0128] В другом варианте осуществления рак молочной железы представляет собой локально распространенный или метастазирующий рак молочной железы (mBC).
[0129] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить как компонент вспомогательной терапии. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить как компонент неоадъювантной терапии.
[0130] Пациенты с раком молочной железы, описанные в настоящем документе, могут быть предклимактерическими перед лечением с помощью соединения или твердой формы, как описано в настоящем документе. Пациенты с раком молочной железы, описанные в настоящем документе, могут быть постклимактерическими перед лечением с помощью соединения или твердой формы, как описано в настоящем документе.
[0131] Способы, представленные в настоящем документе, включают введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соль, синтезированных согласно любым способам, описанным в настоящем документе, пациенту в количестве, указанном в настоящем документе. Эффективное количество может быть, например, количеством приблизительно 10 мг, 30 мг, 50 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг или 250 мг. В одном варианте осуществления способов, представленных в настоящем документе, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится перорально. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в виде таблетки (например, таблетки с покрытием или без покрытия). В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в виде капсулы. Таким образом, в настоящем документе представлены композиции, подходящие для введения пациенту с раком молочной железы, где такие композиции содержат количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, приблизительно 10 мг, 30 мг, 50 мг, 90 мг, 100 мг, 125 мг или 250 мг в таблетке или капсуле, как указано в настоящем документе.
[0132] Системная химиотерапия рассматривается как стандарт лечения (SOC) для пациентов с mBC, хотя никакого стандартного режима или последовательности не существует. Пациенты из способов, описанных в настоящем документе, могли иметь предыдущее лечение с помощью одного или более противораковых средств или лучевой терапии. Например, в одном варианте осуществления пациент мог ранее лечиться (например, с помощью 1-линейной, 2-линейной, 3-линейной или более линейной терапии) доксорубицином, пэгилированным липосомным доксорубицином, эпирубицином, паклитакселем, связанным альбумином паклитакселем, доцетакселем, 5-фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, карбоплатином, винорелбином, капецитабином, гемцитабином, иксабепилоном, эрибулином, олапарибом, метотрексатом, анастрозолом, эксеместаном, торемифеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гидрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном, флутамидом, нилутамидом, бикалутамидом, лапатинибом, винбластином, гозерелином, лейпролидом, пегфилграстимом, филграстимом или венетоклаксом.
[0133] В другом варианте осуществления пациент мог ранее лечиться (например, с помощью 1-линейной, 2-линейной, 3-линейной или более линейной терапии) ингибитором АКТ, ингибитором CDK4/6, ингибитором PARP или ингибитором ароматазы. В одном варианте осуществления ингибитор АКТ представляет собой ипатасертиб (GDC-0068). В одном варианте осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, рибоциклиб или пальбоциклиб. В некоторых случаях пациент мог ранее лечиться с помощью: (1) абемациклиба, рибоциклиба или пальбоциклиба; (2) ипатасертиба; (3) эверолимуса или фулвестранта; (4) эмтанзина трастузумаба, трастузумаба, пертузумаба или атезолизумаба или (5) алемтузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба или их комбинации. Пациенты, описанные в настоящем документе, могли иметь хирургическое вмешательство перед лечением с помощью соединения (А) или его твердой формы.
[0134] В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящем документе, пациент, описанный в настоящем документе, мог подвергаться хирургическому вмешательству, такому как, например, хирургическая операция, которая является сохраняющей молочную железу (т.е. лампэктомия, которая направлена на удаление первичной опухоли с границей), или более обширной (т.е. мастэктомия, которая нацелена на полное удаление всей ткани молочной железы) перед введением комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. В другом варианте осуществления пациент, описанный в настоящем документе, мог подвергаться хирургическому вмешательству после лечения с помощью комбинированной терапии, описанной в настоящем документе.
[0135] Лучевую терапию также использовали после хирургического вмешательства в отношении молочной железы/стенки грудной клетки и/или региональных лимфатических узлов, с целью уничтожения микроскопических раковых клеток, оставшихся после хирургического вмешательства. В случае сохраняющей молочную железу операции облучение проводят в отношении оставшейся ткани молочной железы и иногда в отношении региональных лимфатических узлов (включая подмышечные лимфатические узлы). В случае мастэктомии облучение все еще можно проводить, если есть факторы, которые прогнозируют повышенный риск локального рецидива. В некоторых вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, пациент, описанный в настоящем документе, мог получать лучевую терапию перед введением комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. В других вариантах осуществления способов, представленных в настоящем документе, пациент, описанный в настоящем документе, мог получать лучевую терапию после введения комбинированной терапии, описанной в настоящем документе.
[0136] В другом варианте осуществления пациент в настоящем документе может быть резистентным к одной или более противораковым терапиям. Например, пациент в настоящем документе может быть резистентным к ингибиторам ароматазы. В другом примере пациент в настоящем документе может быть резистентным к селективному разрушителю рецептора эстрогена (SERD), такому как, например, фулвестрант. В еще одном примере пациент может быть резистентным к одной или более терапиям препаратами желез внутренней секреции, таким как кломифен, торемифен, ралоксифен, анордрин, базедоксифен, бропарестрол, циклофенил, лазофоксифен, ормелоксифен, аколбифен, элацестрант, бриланестрант, кломифеноксид, дролоксифен, этацстил или оспемифен. В другом варианте осуществления пациент может быть резистентным к абемациклибу, анастрозолу, эксеместану, фулвестранту, госеренлину, летрозолу, лейпрорелину, мегестролу, палбоциклибу, тамоксифену или торемифену. В другом примере пациент может быть резистентным к лечению с помощью эмтанзина трастузумаба, трастузумаба, пертузумаба, атезолизумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, авелумаба или ниволумаба.
[0137] Также в настоящем документе представлены способы лечения ER+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака. В одном варианте осуществления способы включают лечение ER+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака, путем введения пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в течение 28-дневного цикла.
[0138] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, также можно использовать в способах, включающих ингибирование РЭ-альфа у пациента. Такие способы включают введение количества такого соединения пациенту.
[0139] Соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить в комбинации с одним или более противораковыми средствами. Введение «в комбинации», как указано в настоящем документе, включает последовательное введение (в любом порядке) соединения, описанного в настоящем документе, и одной или более противораковых терапий, а также одновременное введение. Следовательно, в настоящем документе представлены способы лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, причем такие способы включают введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с одной или более дополнительными противораковыми терапиями. В одном варианте осуществления противораковая терапия содержит доксорубицин, пэгилированный липосомный доксорубицин, эпирубицин, паклитаксел, связанный альбумином паклитаксел, доцетаксел, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, карбоплатин, винорелбин, капецитабин, гемцитабин, иксабепилон, эрибулин, олапариб, метотрексат, анастрозол, эксеместан, торемифен, летрозол, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, триоксифен, кеоксифен, флутамид, нилутамид, бикалутамид, лапатиниб, винбластин, гозерелин, лейпролид, пегфилграстим, филграстим или венетоклакс.
[0140] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с доксорубицином, пэгилированным липосомным доксорубицином, эпирубицином, паклитакселом, связанным альбумином паклитакселом, доцетакселом, 5-фторурацилом, циклофосфамидом, цисплатином, карбоплатином, винорелбином, капецитабином, гемцитабином, иксабепилоном, эрибулином, олапарибом, метотрексатом, анастрозолом, эксеместаном, торемифеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гидрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном, флутамидом, нилутамидом, бикалутамидом, лапатинибом, винбластином, гозерелином, лейпролидом, пегфилграстимом, филграстимом или венетоклаксом.
[0141] В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с паклитакселом, связанным альбумином паклитакселом, метотрексатом, анастрозолом, эксеместаном, торемифеном, летрозолом, тамоксифеном, 4-гидрокситамоксифеном, ралоксифеном, дролоксифеном, триоксифеном, кеоксифеном или венетоклаксом. В еще одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с фулвестрантом, паклитакселом, связанным альбумином паклитакселом, кломифеном, торемифеном, ралоксифеном, анордрином, базедоксифеном, бропарестролом, циклофенилом, лазофоксифеном, ормелоксифеном, аколбифеном, элацестрантом, бриланестрантом, кломифеноксидом, дролоксифеном, этакстилом или оспемифеном.
[0142] В еще одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с ингибитором CDK4/6, ингибитором PARP или ингибитором ароматазы.
[0143] В дополнительном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, причем способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с ингибитором CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, рибоциклиб или палбоциклиб. В одном варианте осуществления способ включает введение соединения (А) в комбинации с палбоциклибом. В еще одном варианте осуществления способ включает введение соединения (А) в комбинации с абемациклибом или рибоциклибом. В другом аспекте в настоящем документе представлен набор, содержащий (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе; (ii) ингибитор CDK4/6 (например, палбоциклиб) во второй стандартной лекарственной форме и контейнер, содержащий каждую лекарственную форму.
[0144] Доза абемациклиба может составлять от 50 мг до 500 мг ежедневно, или от 150 мг до 450 мг ежедневно, и дозирование может быть ежедневным в течение 28-дневных циклов или менее чем 28 дней на 28-дневные циклы, например, 21 день на 28-дневный цикл, или 14 дней на 28-дневный цикл, или 7 дней на 28-дневные циклы. В одном варианте осуществления абемациклиб дозируется раз в день или предпочтительно два раза в день, если дозирование является пероральным. В случае дозирования два раза в день прием доз можно разделять 4 часами. 8 часами или 12 часами. В некоторых вариантах осуществления абемациклиб дозируется в 150 мг перорально два раза в день, где каждая доза вводится через приблизительно 12 часов. В некоторых вариантах осуществления доза абемациклиба вводится согласно листку-вкладышу в упаковке.
[0145] Доза рибоциклиба может составлять от 200 мг до 1000 мг ежедневно; или от 250 мг до 750 мг ежедневно, и дозирование может быть ежедневным в течение 28-дневных циклов или менее чем 28 дней на 28-дневные циклы, например, 21 день на 28-дневный цикл, или 14 дней на 28-дневный цикл, или 7 дней на 28-дневные циклы. В одном варианте осуществления рибоциклиб дозируется раз в день, где дозирование является пероральным. В некоторых вариантах осуществления доза рибоциклиба вводится согласно листку-вкладышу в упаковке.
[0146] Доза палбоциклиба может составлять от 25 мг до 250 мг ежедневно, или от 50 мг до 125 мг ежедневно, или от 75 мг до 125 мг ежедневно, или от 75 мг ежедневно до 100 мг ежедневно, или 125 мг ежедневно. Дозирование может быть ежедневным в течение 28-дневных циклов или менее чем 28 дней на 28-дневные циклы, например, 21 день на 28-дневный цикл, или 14 дней на 28-дневный цикл, или 7 дней на 28-дневные циклы. В одном варианте осуществления палбоциклиб дозируется раз в день, где дозирование является пероральным. В некоторых вариантах осуществления доза палбоциклиба вводится согласно листку-вкладышу в упаковке.
[0147] В настоящем документе дополнительно представлен способ лечения РЭ+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака, причем способ включает введение пациенту комбинированной терапии, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, и палбоциклиб, причем указанная комбинированная терапия вводится в течение одного или более 28-дневных циклов.
[0148] В настоящем документе также дополнительно представлен способ лечения РЭ+, HER2- laBC или mBC у пациента, имеющего такой вид рака, причем способ включает введение пациенту комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, включающий режим дозирования, включающий: (i) введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, 1р/д в 1-28 день первого 28-дневного цикла и (ii) введение палбоциклиба 1р/д в 1-21 день первого 28-дневного цикла.
[0149] В одном таком варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в виде фиксированной дозы или 1р/д введения. В другом таком варианте осуществления введение является пероральным (ПО), где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, составлено в виде таблетки или капсулы. В другом таком варианте осуществления такое соединение вводится в количестве приблизительно 1 мг-100 мг, 1 мг-50 мг, 1 мг-30 мг, 10 мг-100 мг, 10 мг-50 мг или 10 мг-30 мг 1р/д. В другом таком варианте осуществления такое соединение вводится в количестве приблизительно 10, 30, 50 или 100 мг. В еще одном таком варианте осуществления палбоциклиб вводится согласно листку вкладышу в упаковке. В предпочтительном варианте осуществления палбоциклиб вводится в количестве 125 мг.
[0150] Способы лечения рака молочной железы, представленные в настоящем документе, могут включать введение комбинированной терапии, описанной в настоящем документе, как часть режима дозирования. В одном варианте осуществления режим дозирования включает один или более циклов. В другом варианте осуществления режим дозирования включает по меньшей мере 2 цикла. В другом аспекте в настоящем документе представлен режим дозирования, который включает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 или 72 цикла. В еще одном варианте осуществления режим дозирования включает приблизительно 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18 или 2-12 цикла.
[0151] В другом аспекте в настоящем документе представлены способы, описанные в настоящем документе, которые включают введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с ингибитором ароматазы (ИА), где ИА представляет собой летрозол, анастрозол, эксеместан или тестолактон.
[0152] В еще одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения рака молочной железы у пациента, имеющего рак молочной железы, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, в комбинации с иммунотерапией против рака (например, антителом). В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в комбинации с эмтанзином, трастузумабом, пертузумабом, атезолизумабом, пембролизумабом, дурвалумабом, авелумабом или ниволумабом, или их комбинацией. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в комбинации с иммунотерапией против рака, содержащей ингибитор PD-1 или PD-L1, где иммунотерапия против рака представляет собой атезолизумаб, пембролизумаб или ниволумаб.
[0153] В настоящем документе также представлены способы ингибирования роста опухоли или получения регрессии опухоли у пациента, описанного в настоящем документе, путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. В одном таком варианте осуществления способ включает введение второго средства, такого как палбоциклиб.
[0154] В одном варианте осуществления в настоящем документе представлен способ получения или улучшения регрессии опухоли у пациента с mBC, описанным в настоящем документе, путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. В одном таком варианте осуществления способ включает введение второго средства, такого как палбоциклиб.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
[0155] Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить, например, перорально, внутримышечно, подкожно, внутривенно, внутрикожно, чрескожно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриочагово, внутричерепно, внутрисуставно, внутрь предстательной железы, внутриплеврально, интратрахеально, интратекально, интраназально, интравагинально, ректально, местно, внутрь опухоли, перитонеально, субконъюнктивально, интравезикулярно, мукозально, интраперикардиально, внутрипупочно, внутриглазно, интраорбитально, в стекловидное тело (например, путем инъекции в стекловидное тело), с помощью глазных капель, местно, трансдермально, парентерально, ингаляцией, инъекцией, имплантацией, инфузией, непрерывной инфузией, локальной перфузией, непосредственно омывающей клетки-мишени, с помощью катетера, зонда, в кремах или в липидных композициях. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно составлять в фармацевтические композиции, как представлено в настоящем документе, подходящие для перорального введения. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить внутримышечно. В одном предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение (А).
[0156] В одном варианте осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводятся как фармацевтические композиции, способные вводиться субъекту перорально или парентерально. Фармацевтические композиции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно получать как пероральные лекарственные формы, такие как, например, капсулы, микрокапсулы, таблетки (таблетки с покрытием и без покрытия), гранулы, порошки, пилюли или суппозитории. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно составлять для местного или парентерального применения, где соединение растворяется или иным образом суспендируется в растворе, подходящем для инъекций, суспензий, сиропов, кремов, мазей, гелей, спреев, растворов и эмульсий. В одном предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой соединение (А).
[0157] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как, помимо прочего: сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтилен гликоль (ПЭГ), крахмал, бикарбонат натрия, цитрат кальция, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен, пропилпарабен, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота, поливинилпирролидон, стеарат алюминия, вода и какао-масло. Применения в качестве, например, разбавителей, связующих, смазывающих веществ и разрыхлителей таких вспомогательных веществ хорошо известно в данной области.
[0158] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе. Доза соединения (например, соединения (А)), описанного в настоящем документе, может быть мерой конкретного количества соединения (например, стандартным дозируемым количеством) или может быть измерена в зависимости от, например, веса тела пациента. В одном варианте осуществления соединение, описанное в настоящем документе, вводится в количестве, эквивалентном приблизительно 0,1, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 50, 75, 100, 200 или 250 мг/кг. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) (например, соединение (А)) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг; от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 3 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 8 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг или от приблизительно 15 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве менее чем приблизительно 100 мг/кг, менее чем приблизительно 50 мг/кг, менее чем приблизительно 30 мг/кг, менее чем приблизительно 10 мг/кг или менее чем приблизительно 1 мг/кг.
[0159] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 150 или 250 мг. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 10 мг. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 30 мг. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 90 мг. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в предписанном выше количестве один раз в день (1р/д).
[0160] В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг; от приблизительно 10 мг до приблизительно 30 мг; от приблизительно 10 мг до приблизительно 90 мг; от приблизительно 30 мг до приблизительно 90 мг или от приблизительно 90 мг до приблизительно 250 мг. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится в количестве приблизительно 1, 10, 30, 50, 90, 100 или 150 мг. Дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (например, соединение (А)), синтезированных согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно обеспечивать в виде однократной дозы (например, одной таблетки или капсулы с заданной величиной дозировки) или можно обеспечивать в виде множества доз, которые дают в течение периода времени (например, 2 или более таблеток или капсул, равных величине дозировки). В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение (1) или соединение (А).
[0161] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить раз в день (1р/д); дважды в день (2р/д), трижды в день (3р/д), через день (к2д), каждые три дня (к3д) или раз в неделю. Кроме того, дозы фармацевтических композиций, представленных в настоящем документе, содержащих соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно вводить перед приемом пищи (ас), после приема пищи (рс) или во время приема пищи. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводят 1р/д в течение периода лечения (периода времени, когда лекарственное средство вводится пациенту, описанному в настоящем документе) с последующим периодом отдыха (периодом времени, когда лекарственное средство не вводится пациенту, описанному в настоящем документе). Периоды отдыха могут включать введение противораковых средств, отличных от соединения, описанного в настоящем документе. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, составляют для перорального введения, как представлено в настоящем документе, и вводят 1р/д в течение 20-28 дней с последующим периодом отдыха в 3-10 дней. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, вводится 1р/д без периода отдыха.
[0162] Предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль (например соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, составляется для перорального введения. Пероральное введение может способствовать соблюдению режима приема соединения пациентом (например, составленного в виде фармацевтической композиции), тем самым повышая соблюдение режима и эффективность. Пероральные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, включают, помимо прочего, таблетки (например, с покрытием, без покрытия и жевательные) и капсулы (например, твердые желатиновые капсулы, мягкие желатиновые капсулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой капсулы и капсулы с замедленным высвобождением). Таблетки можно получать прямым прессованием, влажной грануляцией или сухой грануляцией. Пероральные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (например, соединение (А)), синтезированные согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, можно составлять, как понятно в данной области для замедленного или длительного высвобождения.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0163] Ниже представлены типичные варианты осуществления настоящего изобретения, описанного в настоящем документе.
[0164] Вариант осуществления №1. Способ получения соединения формулы (II):
или его стереоизомера или соли;
где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил, незамещенный С1-3алкокси, -CN, незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный С3-6спироциклоалкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил или незамещенный С1-3алкокси;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 1, 2 или 3; причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (III) или его стереоизомера или соли
с сульфоновой кислотой с образованием соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли;
(б) контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с основанием с образованием соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли;
(в) гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли с образованием соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли; и
(г) контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI):
тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.
[0165] Вариант осуществления 1а. Способ по варианту осуществления 1, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III*).
[0166] Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 1 или 1а, в котором соединение формулы (III*) представляет собой соединение формулы (3*, 3ю*, 3я* или 3аа*).
[0167] Вариант осуществления №2. Способ по варианту осуществления 1, 1а или 16, в котором сульфоновая кислота представляет собой H2SO4 или ClSO3H.
[0168] Вариант осуществления №3. Способ по варианту осуществления 1, 1а или 16, в котором основание представляет собой основание-гидроксид.
[0169] Вариант осуществления №4. Способ по варианту осуществления 3, в котором основание представляет собой KOH, NaOH или LiOH.
[0170] Вариант осуществления №5. Способ по любому из вариантов осуществления 1-4, в котором гидрирование проводится с помощью катализатора, содержащего Pd, Pt или Ni.
[0171] Вариант осуществления №6. Способ по варианту осуществления 5, в котором катализатор представляет собой Pd/C, Pt/C или Ni Ренея.
[0172] Вариант осуществления №7. Способ по любому из вариантов осуществления 1-4, в котором гидрирование проводится с помощью гидрирования с каталитическим переносом в присутствии изопропанола, муравьиной кислоты, формиата или аммония.
[0173] Вариант осуществления №8. Способ получения соединения формулы (II):
или его стереоизомера или соли;
где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил, незамещенный С1-3алкокси, -CN, незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный С3-6спироциклоалкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, С1-3алкил или С1-3галогеналкил, С1-3алкокси;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 1, 2 или 3; причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (VII):
или его стереоизомера или соли, где каждый Z независимо представляет собой С1-3алкил или фенил, с соединением формулы (VI):
где R1a и R1b являются такими, как описано в настоящем документе, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIa):
или его стереоизомер или соль,
(б) контакт соединения формулы (VIIa) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIб):
или его стереоизомер или соль,
(в) контакт соединения формулы (VIIб) или его стереоизомера или соли с 1,1'-карбонилдиимидазолом, тем самым синтезируя соединение формулы (VIIв):
или его стереоизомер или соль,
(г) контакт соединения формулы (VIIв) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VIII) или его стереоизомером или солью
с получением соединения формулы (Va) или его стереоизомера или соли;
и
(д) контакт соединения формулы (Va) или его стереоизомера или соли с основанием, а затем кислотой, тем самым получая соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.
[0174] Вариант осуществления №9. Способ получения соединения формулы (II):
или его стереоизомера или соли,
где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил, незамещенный С1-3алкокси, -CN, незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный С3-6спироциклоалкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, C1-3алкил или С1-3галогеналкил, С1-3алкокси;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 1, 2 или 3; причем способ включает контакт соединения формулы (V):
или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI):
его стереоизомером или солью, причем соединение формулы (V) получено путем:
(а) контакта соединения формулы (VIIт):
или его стереоизомера или соли, где каждый Z независимо представляет собой С1-3алкил или фенил, с соединением формулы (XII):
или его солью с получением соединения формулы (Vб):
или его стереоизомера или соли, и
(б) контакта соединения формулы (Vб) или его стереоизомера или соли с кислотой, тем самым синтезируя соединение формулы (V) или его стереоизомер или соль.
[0175] Вариант осуществления №10. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где каждый Z независимо представляет собой С1-4алкил.
[0176] Вариант осуществления №11. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где Z представляет собой метил, каждый Z представляет собой этил, каждый Z представляет собой изопропил, или где SiZ3 представляет собой Si(PhMe2) или Si(t-BuMe2).
[0177] Вариант осуществления №12. Способ по варианту осуществления 8 или 9, где каждый Z представляет собой этил.
[0178] Вариант осуществления №13. Способ по любому из вариантов осуществления 1-12, в котором соединение формулы (VI) представляет собой:
или включая их стереоизомеры.
[0179] Вариант осуществления №14. Способ получения соединения формулы (II):
или его стереоизомера или соли,
где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный С1-3алкил, незамещенный С1-3галогеналкил, незамещенный С1-3алкокси, -CN, незамещенный С3-6циклоалкил или незамещенный С3-6спироциклоалкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, гидроксил, -CN, C1-3алкил или С1-3галогеналкил, С1-3алкокси;
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1, 2 или 3; причем способ включает:
(а) контакт аланина с соединением формулы (IX):
или его стереоизомером или солью с образованием соединения формулы (XI):
или его стереоизомера или соли,
(б) контакт соединения формулы (XI) или его стереоизомера или соли с хлорирующим средством, соединением формулы и алюмоорганическим соединением с образованием соединения формулы (Vв);
или его стереоизомера или соли, и
(в) контакт соединения формулы (Vв) или его стереоизомера или соли с восстанавливающим средством, тем самым получая соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.
[0180] Вариант осуществления №15. Способ по варианту осуществления 14, в котором алюмоорганическое соединение имеет формулу Х3Аl, где X независимо представляет собой Cl или С1-4алкил.
[0181] Вариант осуществления №16. Способ по варианту осуществления 14, где X независимо представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил.
[0182] Вариант осуществления №17. Способ по любому из вариантов осуществления 14-16, в котором алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий, триэтилалюминий, триизобутилалюминий, хлорид диметилалюминия, хлорид диэтилалюминия или дихлорид этилалюминия.
[0183] Вариант осуществления №18. Способ по любому из вариантов осуществления 14-17, в котором алюмоорганическое соединение представляет собой триметилалюминий.
[0184] Вариант осуществления №19. Способ по любому из вариантов осуществления 14-18, в котором восстанавливающее средство представляет собой алюмогидрид натрия.
[0185] Вариант осуществления №20. Способ по любому из вариантов осуществления 14-19, в котором хлорирующее средство представляет собой SOCl2, метилхлорформиат, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат, пивалоилхлорид или оксалилхлорид.
[0186] Вариант осуществления №21. Способ по варианту осуществления
20, в котором хлорирующее средство представляет собой оксалилхлорид.
[0187] Вариант осуществления №22. Способ по варианту осуществления
21, в котором хлорирующее средство находится в присутствии N-формилпирролидина или N,N-диметилформамида.
[0188] Вариант осуществления №23. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a и R1b независимо представляют собой водород, галоген, циано, незамещенный С1-3алкил или циклопропил.
[0189] Вариант осуществления №24. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a и R1b независимо представляют собой водород, галоген или метил.
[0190] Вариант осуществления №25. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой водород, a R1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.
[0191] Вариант осуществления №26. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой водород, a R1b представляет собой галоген.
[0192] Вариант осуществления №27. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой водород, a R1b представляет собой метил.
[0193] Вариант осуществления №28. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой метил, a R1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.
[0194] Вариант осуществления №29. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой галоген, a R1b представляет собой галоген, метил, циано или циклопропил.
[0195] Вариант осуществления №30. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a и R1b независимо представляют собой галоген или метил.
[0196] Вариант осуществления №31. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой галоген, a R1b представляет собой метил.
[0197] Вариант осуществления №32. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a представляет собой галоген, a R1b представляет собой галоген.
[0198] Вариант осуществления №33. Способ по любому из вариантов осуществления 1-22, где R1a и R1b представляют собой F.
[0199] Вариант осуществления №34. Способ по любому из вариантов осуществления 1-33, где каждый R2 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, -CN или С1-3алкил.
[0200] Вариант осуществления №35. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где m равно 0.
[0201] Вариант осуществления №36. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где m равно 1.
[0202] Вариант осуществления №37. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где R2 представляет собой галоген или С1-3алкил, a m равно 1.
[0203] Вариант осуществления №38. Способ по любому из вариантов осуществления 1-34, где R2 представляет собой галоген, a m равно 1.
[0204] Вариант осуществления №39. Способ по любому из вариантов осуществления 1-38, в котором соединение формулы (II) представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0205] Вариант осуществления №40. Способ по любому из вариантов осуществления 1-35, в котором соединение формулы (II) представляет собой:
или его соль.
[0206] Вариант осуществления №41. Способ по любому из вариантов осуществления 1-40, в котором соединение формулы (II) или его стереоизомером или солью, контактирует с соединением, имеющим формулу (X):
или его стереоизомером или солью,
где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
каждый R3 независимо представляет собой водород, галоген или C1-3алкил,
R4 представляет собой галоген или -CN; и
р равно 1 или 2; с образованием соединения формулы (I):
или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
[0207] Вариант осуществления №42. Способ по варианту осуществления 41, в котором соединение формулы (X) представляет собой:
[0208] Вариант осуществления №43. Способ синтеза соединения, имеющего формулу (1)
или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (2):
или его соли, причем соединение формулы (2) синтезируется согласно способу вариантов осуществления 1, 8 или 12, и где соединение формулы (V) имеет формулу (5):
или его соль, и соединение формулы (VI) имеет формулу (6):
(б) с соединением формулы (10)
или его солью, тем самым получая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.
[0209] Вариант осуществления №44. Способ по варианту осуществления 43, в котором соединение формулы (6) получено путем:
(а) контакта соединения формулы (12а) (12а) с H2SO4 с получением соединения формулы (12б);
(б) восстановления соединения формулы (12б) с получением соединения формулы (12в);
(в) циклизации соединения формулы в присутствии SOCl2 с получением соединения формулы (12 г); и
(г) контакта соединения формулы (12г) с FeCl3, NaOCl и основанием, тем самым получая соединение формулы (б).
[0210] Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не ограничения.
ПРИМЕРЫ
[0211] Синтез соединений, описанных в настоящем документе. Все реагенты и растворители закупали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Использовали безводный растворитель (дихлорметан). Коммерчески доступные растворители дополнительно не очищали.
[0212] Пример 1:
[0213] Шаг 1: (S)-2-аммонио-3-(1Н-индол-3-ил)пропилсульфат Соединение 3а
[0214] Ацетонитрил и ТГФ загружали в реактор и температуру устанавливали на -5-5°С. Соединение 3* (1 экв.) и ClSO3H (1,13 экв.) альтернативно загружали в реакцию в 5 порций при от -5 до 5°С и реакцию перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью ТГФ. Реакции проводили в масштабе 30 г и 75 кг соединения 3*.
[0215] Шаг 2: (S)-3-(азиридин-2-илметил)-1Н-индол Соединение 4 ТГФ влажный продукт 3а растворяли в 3,1 экв. водного NaOH (10 масс/масс. %) и добавляли анизол (4 об. относительно 3*), а ТГФ отгоняли до температуры 93-97°С. Двухфазную реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при 93-97°С для воздействия на образование азиридина 4. Фазы разделяли и водный слой отбрасывали. В органический слой добавляли 1 об. бутанола (относительно 3*) и органический слой дважды промывали водой при 65-75°С. 3 об. бутанола (относительно 3*) добавляли в органический слой и раствор охлаждали до 20-30°С перед переходом на шаг 3. Альтернативно, после разделения фаз органический слой промывали при 30°С один раз.
[0216] Шаг 3: (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин Соединение 5
[0217] Соединение 4 переносили с шага 2 в анизол/1-бутанол (1:1 об./об.) и катализатор Pd(OH)2/C (5 масс/масс. % относительно 3*) суспендировали в анизоле/1-бутаноле. После инертизации и смены атмосферы на водород температуру устанавливали на 75-85°С и использовали давление водорода 14-16 бар. Гидрирование продолжали в течение приблизительно 2 часов при 75-85°С до завершения. Альтернативно, использовали давление водорода в 12 бар и гидрирование проводили в течение 5-6 часов. Температуру устанавливали на 20-30°С и катализатор отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали бутанолом и фильтрат использовали для дальнейшей обработки.
[0218] Продукт с шага 3 затем кристаллизовали как мезилат альфа-метилтриптамина, который очищали от большинства примесей, включая димерный побочный продукт. После концентрирования раствора продукта для удаления остаточной воды добавляли метансульфоновую кислоту (1,05 экв., в пересчете на общее количество аминных оснований) в течение по меньшей мере 1 часа при 75-85°С. Суспензию оставляли на по меньшей мере 1 час при 75-85°С, охлаждали до 20-30°С в течение по меньшей мере 2 часов и наконец оставляли на по меньшей мере 1 час при 20-30°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали анизолом/1-бутанолом (1:1 об./об.). Воду вводили с последующей азеотропной дистилляцией при 90-100°С и под атмосферным давлением. Раствор затем охлаждали до 15-25°С перед добавлением пропанола с получением смеси 4:1 об./об. воды/пропанола. Раствор гидр оксида натрия (30% водный) добавляли до рН > 11 и суспензию оставляли на по меньшей мере 1 час при 15-25°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 4:1 об./об. воды/пропанола с последующей промывкой взвеси водой. Сушили продукт при 35-45°С под вакуумом с получением конечного продукта в виде твердого вещества от белого до слабо-желтого цвета.
[0219] (R)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ол Соединение 2
[0220] Соединение 5 (25 г, 0,14 моль) смешивали с соединением 6 (27,0 г, 0,16 моль, 1,10 экв.) и 5 объемами ацетонитрила (относительно соединения 5) при внутренней температуре 15-25°С. Смесь нагревали до внутренней температуры 75-85°С. Карбонат калия (13,8 г, 0,10 моль, 0,7 экв.) добавляли при этой температуре за 4 порции в течение 1 часа и смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Наблюдали умеренное выделение газа. Проверяли превращение. Смесь затем охлаждали до внутренней температуры 30-40°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали вытеснением с помощью 25 мл ацетонитрил каждый раз. Затем смесь нагревали до внутренней температуры 75-85°С, раствор 29,8 г (0,16 моль, 1,1 экв.) п-толуолсульфоновой кислоты в 1 объеме деионизированной воды добавляли в течение 1 часа и двухфазную смесь перемешивали в течение 2 часов. Превращение проверяли до завершения.
[0221] Смесь затем охлаждали до внутренней температуры 0-10°С и гасили в 8 объемах очищенной воды в течение 10 минут. рН доводили до 9 добавлением 3,5 объемов насыщенного раствора карбоната натрия в очищенной воде при внутренней температуре 0-10°С. Смесь затем перемешивали при внутренней температуре 0-10°С в течение 30 минут. Наблюдали незначительное выделение газа. Затем смесь нагревали до внутренней температуры 15-25°С и рН повторно доводили до 9, используя раствор карбоната натрия. Смесь затем экстрагировали дважды с помощью 5 объемов изопропилацетата каждый раз при внутренней температуре 15-25°С и объединенные органические фазы затем промывали с помощью 5 объемов деионизированной воды для удаления остаточных солей. Продукт оставался в органической фазе. После концентрирования органической фазы при внутренней температуре 35-45°С и 200-300 мбар до прибл. 5 объемов, 16 объемов метанола добавляли параллельно дистилляции. После дистилляции прибл. 17 объемов дистиллята проверяли завершение смены растворителя. Три объема очищенной воды затем добавляли при внутренней температуре 35-45°С в течение по меньшей мере 1 часа и вводили затравку в коричневый раствор. Контролировали кристаллизацию. После начала кристаллизации еще 5 объемов очищенной воды добавляли при внутренней температуре 35-45°С в течение по меньшей мере 1 часа, суспензию охлаждали до внутренней температуры 0-10°С в течение по меньшей мере 2 часов и перемешивали при этой температуре в течение по меньшей мере 1 часа. Влажный продукт собирали фильтрацией, дважды промывали суспензию 2 объемами очищенной воды каждый раз и сушили под вакуумом при внутренней температуре 55-65°С.
[0222] Пример 2:
[0223] Шаг 1: (R)-5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-амин Соединение 7
[01224] Исходный материал трет-бутил-(R)-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамат (28,6 г, 91,4 А%, 84 масс. %, 94,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (140 мл, 5 об.) и ЭА (28 мп, 1 об.). Раствор охлаждали до 0°С, затем ТФК (64,4 г, 565,2 ммоль, 6,0 экв.) добавляли по каплям при 0~5°С. После завершения добавления смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 38°С в течение 1 часа с получением -80,5 г неочищенного соединения 7 (~51 масс. %) с выходом 89% (скорректированный). Неочищенный продукт использовали на следующем шаге без дополнительной очистки.
[0225] Шаг 2: (R)-2,2-дифтор-3-((5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)амино)пропилгидросульфат Соединение 7а
[0(226] Толуол (70 мл × 3) добавляли в неочищенное соединение. 7 (-67,0 г, 88,6 ммоль, 1,0 экв.). Полученный раствор концентрировали под вакуумом при 38°С в течение 30 минут с получением ~37,6 г неочищенного вещества. Неочищенное вещество растворяли в MeCN/толуоле (210 мл, 10 об.). Смесь перемешивали при 45-50°С. K2CO3 (30,5 г, 221,5 ммоль, 2,5 экв.) добавляли порционно в смесь. Соединение 6 (15,8 г, 93,0 ммоль, 1,05 экв.) добавляли. После завершения добавления смесь нагревали до 75-80°С и перемешивали в течение еще 4 часов.
[0227] 10% лимонную кислоту (~500 мл) добавляли для регулирования рН=3~4 и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), а затем сушили над Na2SO4. Отфильтрованный осадок промывали с помощью ЭА, объединенный фильтрат и смывки концентрировали под вакуумом при 38°С в течение 30 минут с получением неочищенного вещества (~26,0 г, 69,4 масс. %).
[0228] Неочищенное вещество суспендировали в EtOA с/н-гептане (2 об.: 2 об., 100 мл) при 0-5°С в течение 1 часа. Отфильтрованный осадок промывали с помощью EtOAc/н-гептана (1:1, 2 о б., ~5 0 мл), осадок сушили под вакуумом при 38°С в течение 2 часа, с последующей сушкой под высоким вакуумом с получением 15,1 г соединения 7а в виде бледно-желтого твердого вещества с 50% коррекцией по трем шагам.
[1229] Шаг 3: (R)-2,2-дифтор-3-((5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)амино)пропан-1-ол Соединение 7б
[0230] Соединение 7а (0754144, 26,0 г, 79,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (260 мл, 10 об.) и добавляли затем Н2О (17,0 г, 948,0 ммоль, 12,0 экв). H2SO4 (7,75 г, 79,0 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 16 часов.
[0231] Добавляли Na2CO3 (твердый, 5,3 г, 1,5 экв.), полученную смесь перемешивали при ~25°С в течение 10 минут. Добавляли Na2SO3 (15,0 г). Суспензию фильтровали и осадок промывали с помощью ТГФ (30 мл), фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 19,4 г соединения 7б в виде серого желе с выделенным выходом 98%.
[0232] Шаг4: 5,5-дифтор-3-(5-(триметилсилил)пент-4-ин-2-ил)-1,3-оксазинан-2-он Соединение 7в
[0233] Соединение 76 (3,5 г, 14,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (35 мл, 10 об.) в атмосфере N2 КДИ (2,64 г, 15,4 ммоль, 1,1 экв.), ДМАП (175 мг, 1,4 ммоль, 0,1 экв.) добавляли. Реакционную смесь нагревали до кипения и перемешивали в течение 16 часов. Смесь разбавляли с помощью EtOAc, затем смесь промывали насыщенным раствором NH4Cl (50 мл × 2).
[0234] После разделения фаз органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали под вакуумом с получением -5,0 г неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали на колонке (н-гептан/ЭА = от 1:0 до 20:1) с получением-3,4 г соединения 7в с выходом90% (нескорректированный).
[0235] Шаг 5: (R)-5,5-дифтор-3-(1-(2-(триметилсилил)-1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)-1,3-оксазинан-2-он Соединение 5а
[0236] Соединение 7в (400 мг, 1,45 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФ (8,0 мл, 20 об.) в атмосфере N2. Na2CO3 (307 мг, 2,9 ммоль, 2,0 экв.), LiCl (60 мг, 1,45 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl2 (88 мг, 0,12 ммоль, 8 мольн. %) и 2-броманилин (300 мг, 1,74 ммоль, 1,2 экв.) быстро добавляли. Реакционную смесь продували с помощью N2 4-5 раза, затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов. IPC1.
[0237] Реакционную смесь охлаждали до ~25°С постепенно. ЭА (50 мл) и солевой раствор (50 мл) добавляли и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЭА (50 мл), затем органическую фазу сушили над Na2SO4 и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали на колонке с получением ~320 мг соединения 5а (чистота 92% площади) с выходом ~60% (нескорректированный).
[0238] Шаг 6: (R)-3-((1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)амино)-2,2-дифторпропан-1-ол Соединение 2
[0239] Неочищенное вещество 5а (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.), L1OH.H2O (15,4 мг, 0,35 ммоль, 2,5 экв.) и Н2О (0,5 мл)/EtOH (0,5 мл) добавляли во флакон (10 мл). Полученную смесь нагревали до 50-55°С и перемешивали в течение 2 часов. Водную HCl (6 н, 0,5 мл) добавляли в вышеуказанную смесь и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до ~20°С. Фильтрат и осадок сушили под высоким вакуумом при 35-40°С в течение 1 часа с получением ~38 мг неочищенного продукта (~80% площади) с выходом 100%.
[0240] Пример 3:
[0241] Шаг 1: трет-бутил-(4R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2-оксид
[0242] В раствор имидазола (437 г, 6,4 моль, 1,5 экв.) в ДХМ (5,5 л, 7,5 об.) добавляли SOCl2 (763 г, 6,4 моль, 1,5 экв.) по каплям при от -5 до 0°С в атмосфере N2 в течение периода в 2 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при от -5 до 0°С. Исходный материал трет-бутил-(R)-(1-гидроксипропан-2-ил)карбамат (740 г, 4,3 моль, 1,0 экв.) в ДХМ (5,5 л, 7,5 об.) добавляли по каплям при от -5 до 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при от -2 до 0°С. Et2N (865 г, 8,6 моль, 2 экв.) добавляли по каплям при от -5 до 0°С и затем смесь перемешивали в течение 2 часов.
[0243] После завершения реакции воду (6 л) добавляли при 0~20°С и две фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (5 л). Объединенную органическую фазу промывали с помощью 10 масс. % лимонной кислоты (5 л), водн. NaHCO3 (5 л) и солевого раствора (5 л). Органическую фазу охлаждали до 0~10°С.
[0244] Шаг 2: трет-бутил-(R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2,2-диоксид
[0245] Н2О (13 л) и RuCl3⋅xH2O (9,6 г) добавляли последовательно, а затем добавляли оксон (4,0 кг, 6,4 моль, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 30-33°С постепенно и реакцию перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через 500 г целита и осадок промывали с помощью ДХМ (5 л), две фазы (фильтрат) разделяли.
[0246] Затем водный слой экстрагировали с помощью ДХМ, объединенную органическую фазу промывали с помощью насыщ. Na2S2O3 (5 л × 3) и солевого раствора (5 л × 2) и затем сушили над Na2SO4 (1 кг). Фильтрат и осадок промывали с помощью ДХМ (3 л), объединенный фильтрат и смывки концентрировали под вакуумом при 30°С с получением ~850 г трет-бутил-(R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2,2-диоксида с 98 масс. % по колич. ЯМР с выделенным выходом ~85%.
[0247] Шаг 3: трет-бутил-(R)-(5-(триэтилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамат
[0248] Триэтил(этинил)силан (92,6 г, 0,66 моль, 1,3 экв.) растворяли в ТГФ (150 мл), затем раствор охлаждали до от -5 до 0°С. H-BuLi (265 мл, 2,5 М, 1,3 экв.) добавляли по каплям в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при от -5 до 0°С.
[0249] Трет-бутил-(R)-4-метил-1,2,3-оксатиазолидин-3-карбоксилата 2,2-диоксид (120 г, 0,51 моль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (600 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до от -10°С до 0°С. Полученный TESC2Li (-500 мл, 0,66 моль, 1,3 экв.) добавляли по каплям при от -10°С до 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при от -5°С до 0°С.
[0250] Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (300 мл) при от -10°С до 0°С. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (~500 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором (500 мл × 2). Органическую фазу сушили над Na2SO4 (~30 г) и затем фильтровали.
[0251] Осадок промывали с помощью EtOAc (~50 мл × 2). Фильтрат концентрировали под вакуумом при 35°С в течение ~2 часов с получением приблизительно 180 г неочищенного трет-бутил-(R)-(5-(триэтилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамата. Неочищенный трет-бутил-(R)-(5-(триэтилсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамат очищали на колонке (силикагель, 200~300 меш, 6 масс.) с помощью EtOAc/н-гептана (0~10%). Собирали приблизительно 14 л требуемой фракции. После концентрирования под вакуумом при 35~40°С, получали приблизительно 105 г чистого трет-бутил-(R)-(5-(триэталсилил)пент-4-ин-2-ил)карбамата (соединение 7 т) с 98% площади с выделенным выходом 70%.
[0252] Шаг 4: (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин Соединение 5
[0253] Шаг 4а: трет-бутил-(R)-(1-(2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)пропан-2-ил)карбамат
[0254] Na2CO3 (4,5 г, 42 ммоль, 2,5 экв.), Pd2(dba)3 (0,77 г, 0,84 ммоль, 0,05 экв.), P(tBu)HBF4 (0,48 г, 1,68 ммоль, 0,1 экв.), 2-броманилин (4,3 г, 25,2 ммоль, 1,5 экв.) и соединение 7 т (6,27 г, 16,8 ммоль, 1,0 экв.) загружали в Ме-ТГФ (50 мл, 10 об.) в атмосфере N2. Реакционную смесь продували с помощью N2 4-5 раз, нагревали до кипения и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до ~25°С, и 100 мл ДХМ и 100 мл Н2О добавляли.
[0255] Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (~50 мл). Объединенную органическую фазу промывали с помощью Н2О (50 мл) и солевого раствора (50 мл), и сушили над Na2SO4 (5 г). Фильтрат и осадок промывали с помощью ДХМ, объединенный смывки и фильтрат концентрировали под вакуумом при 35-40°С с получением 24,1 г неочищенного вещества (20,4 масс. %) с выходом 75% (скорректированный).
[0256] Шаг 4б: (R)-1-(1Н-индол-3-ил)пропан-2-амин Соединение 5
[0257] Неочищенное соединение (20,4 масс. %), растворенное в ДХМ (50 мл), промывали с помощью приблизительно 30 мл раствора HCl (1М) 4 раза. Органическую фазу загружали в колбу и газообразный HCl барботировали при комнатной температуре (~20°С) в течение 1 часа. Приблизительно 30 мл воды добавляли и две фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (15 мл × 2). Водную фазу доводили до pH=7~8 с помощью твердого NaOH, а затем экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл).
[0258] Раствор NaOH (1,5 г) в воде (4 мл) добавляли по каплям в вышеуказанную водную фазу при перемешивании при комнатной температуре (~20°С). Водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл) и органическую фазу концентрировали под вакуумом при 35°С с получением приблизительно 2,0 г соединения 5 с 96% площади с выделенным выходом 90% (нескорректированный).
[0259] Соединение 2 можно получать с шага 2 согласно способам примера 1, описанным в настоящем документе.
[0260] Пример 4: 2,2-дифтормалонат Соединение 12б
[0361] В реактор с днищем из ПТФЭ загружали 2 кг соединения 12а, и добавляли 2,1 кг концентрированной серной кислоты. Затем смесь нагревали с перемешиванием в течение приблизительно 4 часов при 45~55°С (скруббер с 30%) водн. NaOH использовали для поглощения HF, образующейся в реакции). Смесь затем добавляли по каплям в ледяную воду (5 кг/5 кг). Температуру гашения поддерживали на 0°С. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2 л, 1 об.) один раз. Органические слои объединяли вместе и ДХМ удаляли под вакуумом. Неочищенный образец очищали вакуумной дистилляцией. Основную фракцию соединения 12б собирали при 62~66°С/20 мм рт.ст. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 3,89 ppm (s, 6Н), 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ = 53,95 ppm (-СН3), 105,98 ppm (-CF2-, 1JCF 259,1 Гц), 160,94 ppm (-CO-, 2JCF 30,9 Гц), 19F-ЯМР (188 МГц, CDCl3): δ = -112,05 ppm (s, 2F).
[0262] Пример 5:
[0263] Шаг 1
[0264] В круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, загружали аланин (100 г, 1,122 моль, 1,00 экв.) и метанол (150 мл). В полученную суспензию метоксида натрия (30 масс. % в метаноле, 1,235 моль, 1,10 экв.) добавляли в течение 2 минут. Промывали линию переноса метанолом (10 мл). Перемешивали реакцию до полного растворения и добавляли в течение 3 минут метил-2,2,3,3-тетрафтор-3-метоксипропаноат (173 мл, 1,235 моль, 1,10 экв.). Перемешивание продолжали в течение 20 минут перед тем, как реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением с получением желтого прозрачного масла. Масло разводили водой, с последующим добавлением 2М водной HCl (75 мл, 0,15 моль, 0,13 экв.), что давало рН прибл. 7.
[02(5] Раствор переносили в капельную воронку и в колбу загружали 105,0 г конц. водн. HCl (37%) (89 мл, 1,066 моль, 0,95 экв.). Содержимое капельной воронки добавляли в водн. HCl при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Воду добавляли при добавлении для обеспечения перемешивания магнитной мешалкой, поскольку суспензия продукта становилась гуще. Белую суспензию перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды перед ее фильтрацией. Осадок на фильтре промывали с помощью WBI и сушили в течение ночи при 10 мбар/70°С. Выход: 266 г (выход 95,9%) продукта в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 6,98-6,77 (m, 1Н), 4,74-4,65 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,56 (d, J=7,2 Гц, 3Н); 13С-ЯМР (151 МГц, CDCl3): δ 175,6, 158,8, 117,4, 108,0, 51,5, 48,3, 17,8.
[0266] Шаг 2
[0267] В 1000 мл колбу для сульфатирования, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой и барботером для аргона, загружали индол (338,3 ммоль, 1,045 экв.) и добавляли толуол (120 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и при внутренней температуре < 14°С триметиалюминий (2M в толуоле, 161,8 мл, 323,7 ммоль, 1,04 экв.) в течение 15 минут и перемешивали при < 25°С после добавления заканчивали, до образования белой суспензии.
[0268] Оборудовали 350 мл колбу для сульфатирования механической мешалкой, капельной воронкой и барботером для аргона. Загружали в колбу соединение 11 (323,7 ммоль, 1,0 экв.), а затем толуол (80 мл) и N-формилпирролидин (1,15 мл, 12,1 ммоль, 0,037 экв.). При 25°С оксалилхлорид (29,2 мл, 333,4 ммоль, 1,03 экв.) добавляли в течение 40 минут при перемешивании. Полученный зеленый/желтый мутный раствор (прибл. 145 мл) перемешивали в течение 25 минут до прекращения выделения газа и содержимое переносили в капельную воронку.
[0269] Суспензию индолята диметилалюминия, полученную выше, охлаждали до от -30 до -40°С и раствор хлорангидрида добавляли в течение 10-15 минут при перемешивании, чтобы температура смеси не превышала -30°С. После окончания добавления, триметилалюминий (2М в толуоле, 194 мл, 388 ммоль, 1,2 экв.) добавляли от -30 до -40°С в течение 23 минут и полученный темный раствор перемешивали в течение 2 часов при этой температуре. Триметилалюминий (2М в толуоле, 20 мл, 40 ммоль, 0,12 экв.) добавляли и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Реакционную смесь каннюлировали за 15 минут в 1000 мл колбу, содержащую трет-амиловый спирт (181 мл, 1651 ммоль, 5,1 экв.) при < 15°С). Полученную суспензию продукта перемешивали при 25°С и нагревали до 65°С. Гептан (160 мл) добавляли и смесь перемешивали при 65°С в течение минуты. Смесь охлаждали до 40°С и в течение 20 минут добавляли 900 н-пропанола (31,8 мл, ммоль, экв.). Смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 10 минут.
[0270] Смесь каннюлировали на фильтр, через который протекает поток аргона. После фильтрации осадок на фильтре прессовали и коротко отсасывали маточный раствор (-150 мл). Осадок на фильтре промывали толуолом (80 мл) и остаточную маточную жидкость выталкивали с помощью гептана (80 мл). Осадок на фильтре сушили в течение 15 минут (66,9 г) и сушили под пониженным давлением при 50°С с получением 65,4 г (выход 58,3%) продукта в виде оранжеватого твердого вещества (чистота 98%). 1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 12,07 (br s, 1Н), 9,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,42 (d, J=3,2 Гц, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,41 (d, J=7,2 Гц, 3Н); 13С-ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 192,3, 157,8, 136,5, 134,0, 125,7, 123,0, 121,9, 121,3, 117,5, 113,1, 112,2, 108,0, 51,7, 51,2, 18,0.
[0271] Шаг 3:
[0272] В 100 мл реактор Easymax, оборудованный механической мешалкой и барботером для аргона, загружали алюмогидрид натрия и при 25°С добавляли ТГФ (35 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут перед добавлением раствора метанола (7,04 мл, 173,3 ммоль, 123 экв.) в ТГФ (10 мл) в течение 30 минут при < 45°С IT вдоль стенок реактора. Полученную желтоватую суспензию перемешивали в течение 5 минут, перед добавлением раствора (R)-N-(1-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил)-2,2,3,3-тетрафтор-3-метоксипропанамида (14,44 ммоль, 1,00 экв., соединение 5 с)) в ТГФ (20 мл) в течение 30 минут при < 35°С. Полученную желтоватую суспензию нагревали до 45°С в течение 30 минут и перемешивали в течение 19 часов.
[0273] Сульфат натрия (36,1 ммоль, 2,50 экв.) добавляли в реакционную смесь, а затем раствор воды (6,50 мл, 361 ммоль, 25,0 экв.) в ТГФ (13,5 мл), который добавляли при перемешивании при 400 о б./мин. в течение 20 минут, обеспечивая рост температуры. Полученную сероватую суспензию нагревали до кипения и растворитель частично меняли под давлением окружающей среды и при постоянном объеме на толуол (50 мл). После завершения обмена суспензию охлаждали до 25°С в течение 50 минут, фильтровали и осадок на фильтре промывали этил ацетатом (20 мл).
[0274] 10%водн. серную кислоту (6,0 мл, 6,54 ммоль, 0,45 экв.) добавляли по получения рН 2,1 полученной водной фазы. Органическую фазу промывали водой (8 мл) и воду подкисляли несколькими каплями 10% водн. серной кислоты до достижения рН 2,1. Объединенные водные фазы каждую промывали двумя порциями этилацетата (20 мл) и одной гептаном (20 мл). В водную фазу добавляли 2М водн. NaOH (7,22 мл, 14,44 ммоль, 1,00 экв.) до рН 5,3. После перемешивания в течение 5 минут добавление NaOH продолжали в течение по меньшей мере двух часов, пока рН полученной желтоватой суспензии не становилась постоянной на уровне рН 6,5 в течение по меньшей мере 30 минут. Суспензию охлаждали до 4°С, перемешивали в течение 1 часа, фильтровали и осадок на фильтре промывали после прессования холодной водой (5 мл) и холодной водой/МеОН = 10/1 (5 мл). Осадок на фильтре сушили под пониженным давлением в течение ночи с получением желтоватого твердого вещества (2,685 г, выход 69,3%, чистота 99,3%). 1Н-ЯМР (600 МГц, CDCl3): δ 8,06 (br s, 1Н), 7,58 (dd, J=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,38 (dt, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,21 (ddd, J=8,1, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,13 (ddd, J=7,9, 7,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 3,93-3,74 (m, 2Н), 3,26-3,15 (т, 1H), 3,15-3,02 (т, 2Н), 2,95-2,78 (т, 2Н), 1,17 (d, J=6,3 Гц, 3Н); 13С-ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ = 136,41, 127,58, 122,88, 122,57, 122,23, 120,46, 119,51, 118,84, 118,03, 112,62, 111,28, 65,12 (t, J=31,7 Гц, 1С), 53,46, 50,59 (tt J=29,0 Гц, 1С), 32,85, 20,39.
[0275] Пример 6:
[0276] В инертизированный реактор загружали соединение 10 (25,0 г, 91,8 ммоль, 1,00 экв.) и добавляли соединение 2 (30,8 г, 114,8 ммоль, 1,25 экв.), а затем L-(+)-виннокаменную кислоту (20,67 г, 137,7 ммоль, 1,50 экв.). Добавляли этанол и нагревали реакционную смесь до 69-72°С. Перемешивали в течение приблизительно 2 часов перед добавлением затравочных кристаллов соединения А (308,8 мг). Перемешивали смесь в течение приблизительно 46 часов.
[0277] Добавляли EtOH (95,8 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Охлаждали смесь за приблизительно 1 час до 15-25°С и перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 2 часов. Фильтровали суспензию, промывали реактор распылительного шарика с помощью EtOH (95,8 мл) и промывали осадок на фильтре двумя порциями EtOH. Сушили осадок на фильтре при 50°С под вакуумом. Соединение А выделяли с выходом -80% в виде бледно-коричневого порошка.
Claims (109)
1. Способ получения соединения формулы (II)
или его стереоизомера или соли,
где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный C1-3алкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген или незамещенный C1-3алкил;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 1, 2 или 3;
причем способ включает:
(а) контакт соединения формулы (III)
или его стереоизомера или соли с кислотой, выбранной из H2SO4 или ClSO3H, с образованием соединения формулы (IIIa)
или его стереоизомера или соли,
(б) контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с гидроксидным основанием с образованием соединения формулы (IV)
или его стереоизомера или соли,
(в) гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, в присутствии катализатора, с образованием соединения формулы (V)
или его стереоизомера или соли, и
(г) контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI)
тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль.
2. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III*)
3. Способ по п. 2, в котором соединение формулы (III*) представляет собой соединение формулы
4. Способ по п. 2, в котором соединение формулы (III*) представляет собой соединение формулы
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором кислота стадии (а) представляет собой ClSO3H.
6. Способ по п. 1, в котором гидроксидное основание стадии (б) представляет собой KOH, NaOH или LiOH.
7. Способ по п. 1, в котором катализатор стадии (в) содержит Pd, Pt или Ni.
8. Способ по п. 7, в котором катализатор представляет собой Pd/C, Pt/C или Ni Ренея.
9. Способ по п. 1, в котором гидрирование стадии (в) проводится с помощью гидрирования с каталитическим переносом в присутствии изопропанола, муравьиной кислоты, формиата или аммония.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором соединение формулы (VI) представляет собой:
включая их стереоизомеры.
11. Способ по п. 1, где R1a и R1b независимо представляют собой водород, галоген или метил.
12. Способ по п. 1, где каждый R1a и R1b независимо представляют собой водород или галоген.
13. Способ по п. 1, где каждый R1a и R1b независимо представляют собой водород или метил.
14. Способ по п. 1, где R1a представляет собой галоген и R1b представляет собой галоген.
15. Способ по п. 1, где R1a и R1b представляют собой F.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где m равно 0.
17. Способ по любому из пп. 1-15, где R2 представляет собой галоген, а m равно 1.
18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором соединение формулы (II) представляет собой:
или его стереоизомер или соль.
19. Способ по любому из пп. 1-16, в котором соединение формулы (II) представляет собой
или его соль.
20. Способ получения соединения формулы (I)
или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, причем cпособ включает:
стадию 1: получение соединения формулы (II)
или его стереоизомера или соли,
где каждый из R1a и R1b независимо представляет собой водород, галоген или незамещенный C1-3алкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген или незамещенный C1-3алкил;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 1, 2 или 3;
где стадия 1 включает:
стадию (а) - контакт соединения формулы (III)
или его стереоизомера или соли с кислотой, выбранной из H2SO4 или ClSO3H, с образованием соединения формулы (IIIa)
или его стереоизомера или соли,
стадию (б) - контакт соединения формулы (IIIa) или его стереоизомера или соли с гидроксидным основанием с образованием соединения формулы (IV)
или его стереоизомера или соли,
стадию (в) - гидрирование соединения формулы (IV) или его стереоизомера или соли, в присутствии катализатора, с образованием соединения формулы (V)
или его стереоизомера или соли, и
стадию (г) - контакт соединения формулы (V) или его стереоизомера или соли с соединением формулы (VI)
тем самым образуя соединение формулы (II) или его стереоизомер или соль; и
стадию 2: контакт соединения стадии 1 с соединением, имеющим формулу (Х)
или его стереоизомером или солью,
где кольцо A представляет собой фенил или пиридинил;
каждый R3 независимо представляет собой водород, галоген или C1-3алкил,
R4 представляет собой галоген или -CN; и
p равно 1 или 2;
тем самым образуя соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ по п. 20, в котором соединение формулы (X) представляет собой:
22. Способ синтеза соединения, имеющего формулу (1)
или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает:
(a) контакт соединения формулы (2)
или его соли,
причем соединение формулы (2) синтезируется согласно способу по п. 1, и где соединение формулы (V) имеет формулу (5)
или его соль, и соединение формулы (VI) имеет формулу (6)
(б) с соединением формулы (10)
или его солью, тем самым получая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ по п. 22, в котором соединение формулы (6) получено путем:
(a) контакта соединения формулы (12a)
с H2SO4 с получением соединения формулы
(б) восстановления соединения формулы (12б) с получением соединения формулы
(в) циклизации соединения формулы в присутствии SOCl2 с получением соединения формулы
(г) контакта соединения формулы (12г) с FeCl3, NaOCl и основанием, тем самым получая соединение формулы (6).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/046,216 | 2020-06-30 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024101232A Division RU2024101232A (ru) | 2020-06-30 | 2021-06-28 | Способы получения трициклических соединений serd, имеющих замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2818455C1 true RU2818455C1 (ru) | 2024-05-02 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2423363C2 (ru) * | 2003-12-02 | 2011-07-10 | Экселиксис, Инк. | Производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств |
US9980947B2 (en) * | 2014-12-18 | 2018-05-29 | Genentech, Inc. | Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2019245974A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Solid forms of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use |
US10654867B2 (en) * | 2016-06-16 | 2020-05-19 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2423363C2 (ru) * | 2003-12-02 | 2011-07-10 | Экселиксис, Инк. | Производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств |
US9980947B2 (en) * | 2014-12-18 | 2018-05-29 | Genentech, Inc. | Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof |
US10654867B2 (en) * | 2016-06-16 | 2020-05-19 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2019245974A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Solid forms of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WOLFARD J. ET AL. Synthesis of chiral tryptamines via a regioselective indole alkylation. Organic letters, 2018, vol. 20, no. 17, pp. 5431-5434. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7419503B2 (ja) | 置換フェニル又はピリジニル部分を有するserd三環化合物の製造方法 | |
CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
IL305106A (en) | A process for producing a compound to inhibit the activity of SHP2 | |
US7381737B2 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
JP6860559B2 (ja) | Ep4アンタゴニスト | |
JP7340574B2 (ja) | フラバグリン誘導体 | |
US9045462B2 (en) | Synthesis of an antiviral compound | |
CA3134779A1 (en) | Prmt5 inhibitors and uses thereof | |
WO2021052501A1 (zh) | 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途 | |
US20060142319A1 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin crystalline forms and process | |
US7186727B2 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
RU2818455C1 (ru) | Способы получения трициклических соединений serd, имеющих замещенный фенильный или пиридинильный фрагмент | |
JP2018527387A (ja) | 2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−アミン誘導体 | |
WO2020156522A1 (zh) | 地佐辛衍生物及其医药用途 | |
JP2021080183A (ja) | 新規リゾホスファチジン酸誘導体 | |
TW202345806A (zh) | 噻唑并〔5,4-b〕吡啶malt-1抑制劑 |