KR20220000853A

KR20220000853A - 신규한 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20220000853A
Application number: KR1020210083509A
Authority: KR
Inventors: 윤여진; 김형남; 이인혜
Original assignee: 홀로스메딕 주식회사
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2021-06-25
Publication date: 2022-01-04
Also published as: US20240101562A1; AU2021296681A1; WO2021261970A1; CN115916206A; BR112022026558A2; JP2023532027A; EP4174068A1; CA3188173A1; KR20220000854A

Abstract

본 출원은 신규한 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 출원의 제조방법으로 화합물을 제조시 수율이 높고 반응시간이 절감되는 장점이 있다.

Description

신규한 화합물의 제조방법{METHOD FOR PREPARING NOVEL COMPOUNDS}

본 출원은 2020년 6월 26일에 한국 특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2020-0078242호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.

본 출원은 신규한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망 원인 중의 하나로, 사망 원인의 약 12%를 차지하고 있다. 대표적인 항암 요법인 화학 요법(chemotherapy)은, 단독으로 또는 방사능 요법과 같은 다른 치료법과 조합하여 현재 암을 치료하기 위한 가장 효율적인 치료법으로 사용되고 있다. 그러나, 화학 요법에서 암 치료 약물의 효능은 암세포를 죽일 수 있는 능력에 따르나, 약물 사용 시 암 세포뿐만 아니라 일반적인 세포에도 작용할 수 있다는 문제가 있다.

한편, 암 줄기세포(cancer stem cell)가 무제한 재생 능력을 가진 암 세포로서, 줄기세포에서 종양이 기원할 것이라는 가설은 90년대 말 급성 골수성 백혈병에서 암 줄기세포가 될 수 있는 세포를 면역억제 쥐에 이식하여 사람의 백혈병이 쥐에서 재현됨이 발표되면서 확고하게 되었고, 이후 유방암에서 암 줄기세포를 증명하면서 고형 암종에서도 줄기세포의 존재를 확신하게 되었다.

암 줄기세포는 자기 재생 능력이 있고 다른 세포로 분화할 수 있는 능력도 지니는 세포로, 암 재발과 전이의 원인으로 작용한다. 특정 환자군은 암 줄기세포가 활성화되면서 강한 항암제 저항성을 나타내게 되어 기존 항암요법으로는 치료하기 어려운 난치성 암 환자로 분류된다. 악성 종양이 보이는 다양한 이질성은 줄기세포의 다양한 분화성과 일치하며, 많은 표적 치료에도 불구하고 끊임없이 발현되는 암 세포의 약물 저항성은 줄기세포의 기본 특성과 일치한다.

암 줄기세포는 새로운 표적 치료 분야가 될 수 있으며, 정상 줄기세포에는 손상을 주지 않으면서 암 줄기세포만을 표적으로 하는 치료를 효율적으로 수행하기 위해서는 암 줄기세포의 유지와 조절에 중요한 분자 생물학적인 특성이나 그 조절 경로에 대한 지식과 이해가 필요하다.

암 줄기세포 가설에 근거하여 여러 치료방법들이 고안되었는데, 그 중 많이 알려진 방법은 암 줄기세포의 자가재생 경로를 이용하는 방법이다. 이러한 치료에서 중요한 점은 정상 줄기세포의 자가재생은 유지하면서 암 줄기세포의 자가 재생만을 표적으로 해야 하는 것이다. 예로서 Notch 신호는 감마 세크레타제(gamma secretase)라는 효소에 의해 진행되는데, 이에 대한 억제제(gamma secretase inhibitor)를 Notch1이 과발현된 유방암에 사용하면 종양 억제 효과를 달성할 수 있다. Hedgehog 신호체계를 표적으로 할 경우에도 항암효과를 보인다는 최근 보고가 있는데, Hedgehog 억제제인 사이클로파민 (cyclopamine)을 종양을 이종이식(tumor xenograft)한 동물에 투여했을 때 극적으로 종양이 위축되었다는 것이다.

그 밖에도, PI3K/AKT, MAPK, JAK2/STAT3 신호 기전(signaling pathway)과 관련 있다고 알려져 있다.

이와 같이 암 줄기세포의 직접적인 타겟 유전자를 억제하는 실험으로 암 줄기세포를 억제하거나 암 줄기세포의 상위 신호전달 단백질을 억제하여 암 줄기세포를 억제하는 연구들이 다수 진행되고 있다. 그러나 현재까지 암 줄기세포를 직접적으로 타겟팅하는 항암제나 천연물 유래 추출물의 연구는 거의 없는 실정이며, 대부분의 종양 환자에 있어서 종양유전자의 변이나 단백질의 변이로 인해 타겟팅 실험에 많은 어려움이 존재한다.

따라서, 종양유전자나 단백질의 변이에 의하여 종래의 항암 약물 저항성을 극복하고, 항암 효과가 있는 새로운 약의 개발이 필요하다.

국제공개특허 제 WO2005/051922호(2005.06.09. 공개)

본 출원은 신규한 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 출원의 해결 과제는 이상에서 언급된 것에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

,

[화학식 2]

상기 화학식 1 내지 화학식 2에서,

m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,

R¹또는 R²는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆알콕시카르보닐, 할로C₁ _- ₆알킬, C_2- ₆알케닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C_3- ₁₀사이클로알킬; C_6- ₁₀아릴; 옥세타닐; 아제티디닐; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 원 또는 6원의 포화 또는부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는불포화의 헤테로 고리)이며;

상기 R¹및 R²는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 염기는 탄산나트륨(Na₂CO₃), 탄산칼륨(K₂CO₃), 아세트산나트륨(NaOAc), 아세트산칼륨(KOAc), 탄산수소칼륨(KHCO₃), 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 메틸산나트륨(NaOMe), 터트부틸레이트칼륨(Potassium tert-butylate), 터트부틸레이트나트륨(Sodium tert-butylate) 탄산세슘(Cs₂CO₃), 트리에틸아민(TEA), 트리메틸아민(TMA), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 디이소프로필아민(DIPA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), 트리프로필아민(TPA), 트리부틸아민(TBA), 트리펜틸아민(TPeA), 피리딘, 피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 염기 존재 하에 반응시키는 단계 중 상기 반응은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 옥살산 및 트라이플루오로아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 산을 도입하여 반응시킬 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계;를 포함하는 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 3 내지 화학식 5에서,

n은 1 내지 10의 정수이며,

Y'은 할로겐, C_1-6알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 또는 히드록시이고,

L¹은 직접 연결되거나 C_1-10의 알킬렌이고;

Ar¹은 C_1- ₁₂알킬 또는, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 16원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환이고, 이들은 치환되지 않거나 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, 옥소, -OCHF₂, -CN, 니트로, -C(=O)NZ^aZ^a, -C(=O)Z^b, -C(=O)OZ^b, -C(=NZ^a)NZ^aZ^a, -OZ^a, -OC(=O)Z^b, -OC(=O)NZ^aZ^a, -O-C_1- ₆알킬N(Z^a)C(=O)OZ^b, -OC(=O)N(Z^a)S(=O)₂Z^b, -OC_2- ₆알킬NZ^aZ^a, -OC_2- ₆알킬OZ^a, -SZ^a, -S(=O)Z^b, -S(=O)₂Z^b, -S(=O)₂NZ^aZ^a, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)Z^b, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)OZ^b, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)NZ^aZ^a, -NZ^aZ^a, -NZ^cZ^c, -N(Z^a)C(=O)Z^b, -N(Z^a)C(=O)OZ^b, -N(Z^a)C(=O)NZ^aZ^a, -N(Z^a)C(=NZ^a)NZ^aZ^a, -N(Z^a)S(=O)₂Z^b, -N(Z^a)S(=O)₂NZ^aZ^a, -NZ^aC₂ _- ₆알킬NZ^aZ^a, -NZ^aC₂ _- ₆알킬OZ^a, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, -C_1- ₆알킬, -C_3- ₁₀사이클로알킬, -C_2- ₆알케닐 또는 -C_2- ₆알키닐(여기서, -C_1- ₆알킬, -C_3- ₁₀사이클로알킬, -C_2- ₆알케닐 또는 -C_2- ₆알키닐은 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C_6- ₁₀아릴, 또는 C_5- ₁₀헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 그룹들로 치환될 수 있고;

Z^a는 각각 독립적으로 수소 또는 Z^b이고;

Z^b는 각각 독립적으로 페닐, 벤질, C_1- ₆알킬, C_4- ₈헤테로사이클로알킬, 또는 C_3- ₈사이클로알킬이고, 상기 페닐, 벤질, C_1- ₆알킬, C_4- ₈헤테로사이클로알킬 또는 C_3- ₈사이클로알킬은 할로겐, -OH, -S(=O)₂Z^b, -OC_2- ₆알킬OZ^a, C_1- ₄알킬, C_1- ₃할로알킬, -OC_1- ₄알킬, -NH₂,-CN, 또는 -NZ^aZ^a로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;

Z^c는 각각 독립적으로 수소, 또는 C_1- ₆알킬이거나, 그룹 CZ^cZ^c는 C_3- ₈사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;

m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,

본 출원의 하나의 실시예에 따라 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계에서 상기 반응은 환원제와 3차 아민의 존재 하에 수행될 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 반응은 트리플루오로아세트산, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산 및 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 유기산을 더 추가하여 수행될 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 3차 아민은 트리에틸아민(TEA), 트리메틸아민(TMA), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 디이소프로필아민(DIPA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), 트리프로필아민(TPA), 트리부틸아민(TBA) 및 트리펜틸아민(TPeA)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 환원제는, 나트륨보로하이드리드 나트륨시아노보로하이드리드, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 반응의 용매는, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

출원의 하나의 실시예에 따른 화합물의 제조방법은 반응 수율이 매우 높고, 반응시간이 절감되는 효과가 있다.

본 출원에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.

본 출원의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 출원은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 출원의 개시가 완전하도록 하고, 본 출원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 출원은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

이하, 본 출원의 실시예들을 설명하도록 한다.

[화학식 1]

,

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 1 내지 화학식 5에서,

n은 1 내지 10의 정수이며,

L¹은 직접 연결되거나 C_1-10의 알킬렌이고;

Ar¹은 C_1- ₁₂알킬 또는, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 16원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환이고, 이들은 치환되지 않거나 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, 옥소, -OCHF₂, -CN, 니트로, -C(=O)NZ^aZ^a, -C(=O)Z^b, -C(=O)OZ^b, -C(=NZ^a)NZ^aZ^a, -OZ^a, -OC(=O)Z^b, -OC(=O)NZ^aZ^a, -O-C_1- ₆알킬N(Z^a)C(=O)OZ^b, -OC(=O)N(Z^a)S(=O)₂Z^b, -OC_2- ₆알킬NZ^aZ^a, -OC_2- ₆알킬OZ^a, -SZ^a, -S(=O)Z^b, -S(=O)₂Z^b, -S(=O)₂NZ^aZ^a, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)Z^b, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)OZ^b, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)NZ^aZ^a, -NZ^aZ^a, -N(Z^a)C(=O)Z^b, -N(Z^a)C(=O)OZ^b, -N(Z^a)C(=O)NZ^aZ^a, -N(Z^a)C(=NZ^a)NZ^aZ^a, -N(Z^a)S(=O)₂Z^b, -N(Z^a)S(=O)₂NZ^aZ^a, -NZ^aC₂ _- ₆알킬NZ^aZ^a, -NZ^aC₂ _- ₆알킬OZ^a, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, -C_1- ₆알킬, -C_3-10사이클로알킬, -C_2- ₆알케닐 또는 -C_2- ₆알키닐(여기서, -C_1- ₆알킬, -C_3- ₁₀사이클로알킬, -C_2- ₆알케닐 또는 -C_2-6알키닐은 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C_6- ₁₀아릴, 또는 C_5- ₁₀헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 그룹들로 치환될 수 있고;

Z^a는 각각 독립적으로 수소 또는 Z^b이고;

Z^c는 각각 독립적으로 수소, 또는 C_1- ₆알킬이거나, 그룹 CZ^cZ^c는 C_3- ₈사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.

상기 Ar¹은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 나프틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 파이레닐, 퓨라닐, 인돌, 크로몬, 퀴놀린, 카르바졸 또는 싸이오페닐이고, 이들은 치환되지 않거나 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알킬, C_3- ₁₀사이클로알킬, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, C_1- ₆할로알콕시, C_2- ₆알케닐, -C_2- ₆알키닐, C_6- ₁₂아릴 또는 C_5- ₁₂헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.

상기 Ar¹은, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬,

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, 또는

일 수 있다.

상기 m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수일 수 있다. 구체적으로 상기 m 은 1이고, 상기 y는 1 또는 2일 수 있다.

상기 R¹또는 R²는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆알콕시카르보닐, 할로C₁ _- ₆알킬, C_2-6알케닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C_3- ₁₀사이클로알킬; C_6- ₁₀아릴; 옥세타닐; 아제티디닐; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 원 또는 6원의 포화 또는부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는불포화의 헤테로 고리)이며; 상기 R¹및 R²는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다. 구체적으로, 상기 R₁또는 R₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 벤질, 나프틸알킬, 벤조퓨란일알킬, 퀴놀리닐알킬, 피리디닐알킬, 사이클로헥실알킬, 싸이오페닐알킬, 피롤일알킬, 퓨란일알킬 또는 벤조싸이오펜일알킬이고, 이들은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 C_1- ₆알킬, C_3-6사이클로알킬, C_6- ₁₂아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시 중 적어도 하나로 치환될 수 있고; 상기 R¹및 R²는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.

더욱 구체적으로, 상기 R₁또는 R₂는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬,

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또는

이고, 상기 R¹및 R²는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예는 상기 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 명세서에서, "독립적으로"란 용어는 독립적으로 적용되는 변수가 적용시마다 독립적으로 변한다는 것을 의미한다. 따라서, R^aXYR^a와 같은 화합물에 있어서, R^a가 "독립적으로 탄소 또는 질소"이면, 양쪽 R^a 모두 탄소일 수 있고, 양쪽 R^a 모두 질소일 수 있고, 또는 한 R^a는 탄소이고, 다른 R^a는 질소일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 전형적으로 C₁ 내지 C₁₀의 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 알킬기 모두를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 알킬의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸 등과 같이 예를 들면 불소 또는 염소 또는 이들 모두와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 또한 중간에 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같이 3-8 탄소 원자, 바람직하게는 3-6 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필메틸 등과 같이 알킬기에 의해 고리가 치환될 수 있다.

"알킬아미노" 또는 "아릴아미노"란 용어는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노기를 의미한다.

본 명세에서 사용된 바와 같이, "보호된"이란 용어는 달리 정의하지 않는 한 추가 반응을 방지하거나 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가된 기를 의미한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다. 비제한적인 예로는 C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH₃,CH₂-알킬, CH₂-알케닐, CH₂Ph,CH₂-아릴, CH₂O-알킬, CH₂O-아릴, SO₂-알킬, SO₂-아릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴)을 포함한다.

본 명세서에서 사용된, "아릴"이란 용어는 C₆~C₂₀아릴기, 구체적으로 C₆~C₁₂아릴기를 의미하며, 고리에 헤테로 원자를 함유하지 않은 6 개 내지 20 개의 탄소원자를 구비하는 방향족 고리기를 포함한다. 아릴기는, 구체적으로, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 파이레닐, 크라이세닐, 또는 피세닐을 의미하며, 더욱 구체적으로는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 또는 파이레닐이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 모두를 포함한다. 상기 아릴기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알카릴" 또는 "알킬아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 치환체, 예를 들면 벤질을 갖는 아릴기를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로"란 용어는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.

"아실 에스테르" 또는 "O-결합된 에스테르"란 용어는 식 C(O)R'의 카르복시산 에스테르를 의미하며, 에스테르기의 비-카르보닐 모이어티인 R'은 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 사이클로알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아랄킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br, I)으로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 C₁ 내지 C₄ 알콕시, 메탄술포닐, 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들면, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴이다. 상기 에스테르에서의 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다.

"아실"이란 용어는 식 R"C(O)-인 기를 의미하며, 상기 R"는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 사이클로알킬, 아미노산, 페닐을 포함하는 아릴, 알킬아릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 선택적으로 염소, 브롬, 불소, 요오드로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 C₁ 내지 C₄ 알콕시, 메탄술포닐을 포함하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 상기 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알카릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬이다. 상기 에스테르 내의 아릴기는 페닐기를 포함하는 것이 최적이다. 특히, 아실기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 사이클로프로필 카르복시, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-크라복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 사이클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 사이클로프로판-카르복실, 사이클로부탄-카르복실, 퍼플루오로사이클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로사이클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일을 포함한다. 아실이라는 용어가 사용되는 경우, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 디페닐아세틸, ct-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 2-티오펜아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 사이클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 사이클로프로판-카르복실, 사이클로부탄-카르복실, 4-메틸벤조일, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 4-페닐벤조일을 특정적이고 독립적으로 개시하고 있음을 의미한다.

본 출원에서, 용어 "C₁~C₆ 알킬"은 1 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알킬를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸(isobutyl), 이차 부틸(sec-butyl), 터트 부틸, 아밀(amyl)와 헥실(hexyl) 등을 포함하나 이게 한정되는 것이 아니며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸과 터트 부틸인 것이 바람직하다.

본 출원에서, 용어 "C₁~C₆ 알콕시"는 1 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알콕시를 의미하고, 메톡시기(methoxy), 에톡시기(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy)와 부톡시기(butoxy) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 출원에서, 용어 "C₂~C₆ 알케닐"는 2 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 한개의 2 중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알케닐을 의미하고, 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(Butenyl), 이소부테닐(isobutenyl), 펜테닐(pentenyl)과 헥세닐(hexenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 출원에서, 용어 "C₂~C₆ 알키닐"는 2 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 한개의 3 중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알키닐를 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐과 헥시닐 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 출원에서, 용어 "C₃~C₁₀시클로알킬"는 고리에 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 구비하는 고리형 알킬를 의미하고, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸(cyclooctyl)과 시클로데실(cyclodecyl) 등을 포함한다. 용어 "C₃~C₈ 시클로알킬", "C₃~C₇시클로알킬"과 "C3~C6 시클로알킬"은 유사한 함의를 가지고 있다

본 출원에서, 용어 "C₃~C₁₀ 시클로알케닐"은 고리에 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 구비하는 고리형 알케닐를 의미하고, 시클로프로페닐(cyclopropenyl), 시클로부테닐(cyclobutenyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 시클로헵텐(cycloheptene), 시클로옥텐(cyclooctene)과 시클로데센(cyclodecene) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "C₃~C₇시클로알케닐"은 유사한 함의를 가지고 있다.

본 출원에서, 용어 "3~12 원 헤테로사이클릭"은 고리에 산소, 유황과 질소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3 개 함유하는 포화 또는 불포화된 3~12 원 고리기를 의미하는 바 예를 들면 디옥솔(dioxol)이다. 용어 "3~7 원 헤테로사이클릭"은 유사한 함의를 가지고 있다.

본 출원에서 "알킬렌"은 2가의 히드로카르빌 기를 가리키는데; 이는 이것이 2가이므로 2개의 다른 기들과 함께 링크될 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이것은 -(CH2)n-이며 여기서 n은 1-8이고 좋기로는 n은 1-4이지만, 특정의 경우, 알킬렌은 다른 기들에 의해 치환될 수도 있으며, 길이가 다를 수도 있고, 오픈 원자가들이 반드시 사슬의 반대쪽에 있어야 할 필요도 없다.

일반적으로, 치환기 내에 함유된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬기는 그 자체가 다른 부가적인 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환기들의 성질은 치환기들이 달리 설명되지 않는 한, 일차 치환기들 자체에 대하여 인용된 것과 유사하다.

본 출원에서, "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황처럼 탄소나 수소가 아닌 원자를 가리킨다. 이것이 사슬이나 고리의 백본 또는 골격의 일부이면, 헤테로원자는 적어도 2가여야 하며, 일반적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.

"치환될 수 있는"이라는 용어는 선택적으로 치환되는 것으로 칭해지는 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기들을 갖지 않거나, 또는 상기 기 또는 기들이 결과적인 분자의 화학 및 약리학적 활성과 부합하는 1개 이상의 비-수소 치환기들을 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기들의 총 갯수는 설명되는 기의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자들의 총 갯수와 같으며; 이러한 치환기들의 최대 갯수보다 적은 수로 존재할 수 있다. 선택적 치환기가 이중 결합 예컨대 카르보닐 산소(C=O)를 통해 결합되는 경우, 그 기는 그 선택적 치환기가 부착되는 탄소 원자 상에서 이용 가능한 2 원자가를 취함으로 해서, 포함될 수 있는 치환기들의 총 갯수는 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 본 출원에서, "치환된"이라는 용어는 "치환될 수 있는"이라는 용어의 일부로 사용되든 또는 달리 사용되든, 특정한 기, 모이어티 또는 래디칼을 변형시키도록 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 서로, 같거나 다른 치환기 또는 치환기들에 의해 대체됨을 의미한다.

특정한 기, 모이어티 또는 래디칼 중 포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기들의 비제한적인 예로는, -Z^a, =O, -OZ^b, -SZ^b, =S-, -NZ^cZ^c, =NZ^b, =N-OZ^b, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂Z^b, -S(O)₂NZ^b, -S(O₂)O-, -S(O₂)OZ^b, -OS(O₂)OZ^b, -OS(O₂)O-, -OS(O₂)OZ^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OZ^b)(O-), -P(O)(OZ^b)(OZ^b), -C(O)Z^b, -C(S)Z^b, -C(NZ^b)Z^b, -C(O)O-, -C(O)OZ^b, -C(S)OZ^b, -C(O)NZ^cZ^c, -C(NZb)NZ^cZ^c, -OC(O)Zb, -OC(S)Z^b, -OC(O)O-, -OC(O)OZ^b, -OC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)Z^b, -NZ^bC(S)Z^b, -NZ^bC(O)O-, -NZ^bC(O)OZ^b, -NZ^bC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)NZ^cZ^c, -NZ^bC(NZ^b)Z^b, -NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c을 들 수 있되, 여기서 Za는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다; 각각의 Z^b는 독립적으로 수소 또는 Z^a이고; 및 각각의 Z^c는 독립적으로 Z^b이거나 또는 2개의 Z^c'는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 시클로헤테로알킬 고리 구조를 형성할 수 있고 이 고리 구조는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 특별한 예로서, -NZ^cZ^c는 -NH2, -NH-알킬, -N-피롤리디닐, 및 -N-모르폴리닐을 포함하도록 의도되지만, 특정 대체물로 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야에 알려진 다른 대체물도 포함한다. 마찬가지로, 다른 특정한 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로아릴, -알킬렌-C(O)OZ^b, -알킬렌-C(O)NZ^bZ^b, 및 -CH₂-CH₂-C(O)-CH₃를 포함하도록 의도되지만, 이들 특정 대체예로 한정되지 않으며, 당해 기술분야에 공지인 다른 대체예도 포함한다. 1개 이상의 치환기들은 이들이 결합된 원자들과 함께, 비제한적인 예로서 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 비롯한 시클릭 고리를 형성할 수 있다.

마찬가지로, 특정한 기, 모이어티 또는 래디컬 중 불포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기들의 비제한적인 예로는, -Z^a, halo, -O-, -OZ^b, -SZ^b, -S-, -NZ^cZ^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)2Z^b, -S(O₂)O-, -S(O₂)OZ^b, -OS(O₂)OZ^b, -OS(O₂)O-, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OZ^b)(O-), -P(O)(OZ^b)(OZ^b), -C(O)Z^b, -C(S)Z^b, -C(NZ^b)Z^b, -C(O)O-, -C(O)OZ^b, -C(S)OZ^b, -C(O)NZ^cZ^c, -C(NZ^b)NZ^cZ^c, -OC(O)Z^b, -OC(S)Z^b, -OC(O)O-, -OC(O)OZ^b, -OC(S)OZ^b, -NZ^bc(O)OZ^b, -NZ^bc(S)OZ^b, -NZ^bc(O)NZ^cZ^c, -NZ^bc(NZ^b)Z^b, 및 -NZ^bc(NZb)NZ^cZ^c를 들 수 있으며, 여기서 Z^a, Z^b, 및 Z^c는 상기 정의한 바와 같다.

마찬가지로, 헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬기 중의 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환기의 비제한적인 예로는,-Z^a, halo, -O-, -OZ^b, -SZ^b, -S-, -NZ^cZ^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)2Z^b, -S(O₂)O-, -S(O₂)OZ^b, -OS(O₂)OZ^b, -OS(O₂)O-, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OZ^b)(O-), -P(O)(OZ^b)(OZ^b), -C(O)Z^b, -C(S)Z^b, -C(NZ^b)Z^b, -C(O)O-, -C(O)OZ^b, -C(S)OZ^b, -C(O)NZ^cZ^c, -C(NZ^b)NZ^cZ^c, -OC(O)Z^b, -OC(S)Z^b, -OC(O)O-, -OC(O)OZ^b, -OC(S)OZ^b, -NZ^bc(O)OZ^b, -NZ^bc(S)OZ^b, -NZ^bc(O)NZ^cZ^c, -NZ^bc(NZ^b)Z^b, 및 -NZ^bc(NZb)NZ^cZ^c를 들 수 있으며, 여기서 Z^a, Z^b, 및 Z^c는 상기 정의한 바와 같다.

본 출원에 설명된 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체 예컨대 E 및 Z), 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 출원은 각각 분리된 입체이성질 형태 (예컨대 에난티오머적으로 순수한 이성질체, E 및 Z 이성질체, 및 입체 이성질체의 기타 대체물) 및 키랄 순도와 E 및 Z의 백분율을 달리하는 입체이성질체들의 혼합물도 포괄한다 (특정 입체이성질체로 한정되지 않는 한). 따라서, 본 출원에 설명된 화학 구조들은 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예컨대 기하적으로 순수하거나, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 에난티오머 혼합물 및 입체이성질체 혼합물을 비롯하여, 설명된 화합물의 가능한 모든 에난티오머와 입체 이성질체를 모두 포괄한다. 에난티오머 혼합물과 입체이성질체 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 대응하는 에난티오머 또는 입체이성질체 성분으로 분할될 수 있다. 본 출원은 각각의 분리된 입체이성질체 형태 뿐 아니라 라세미 혼합물을 비롯, 키랄 순도를 달리하는 입체이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 출원은 또한 다양한 부분입체이성질체도 포괄한다. 기타 구조들이 특정 이성질체를 묘사하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 편의상 그러한 것일 뿐, 본 출원이 그와 같이 특정하게 설명된 이성질체로 한정되는 것은 아니다. 화학명칭이 화합물의 이성질체 형태를 명시하지 않을 경우, 화합물의 이성질체 형태들의 가능한 모든 이성질체 형태 또는 그들의 혼합물을 가리키는 것이다.

본 명세서 및 하기 청구범위에서 사용되는 경우, 단어 "~를 포함하다", "~를 포함하는", "~를 포괄하다" 및 "~를 포괄하는"은 언급된 특징, 정수, 성분, 또는 단계를 구체화하기 위한 것이나, 이것이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 부가를 불가능하게 하는 것은 아니다.

본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 출원은 일반적으로 잘 알려진 염기를 사용하고, 이온 교환 수지 등을 사용하지 않음으로써, 상기 화학식 2의 화합물을 제조하기에 산업적으로 편리성과 안전성이 높다는 장점이 있다.

종래에는 산성 조건 하에서 반응시키고, 생성물을 얻기 위해 이온 교환 수지 등을 이용하여 염을 제거하였으므로 그에 따른 과량의 폐수발생, 값 비싼 시약의 사용 등, 산업적인 적용에 있어서 위험성과 불리한 문제점이 있었다. 그러나, 본 출원은 상기 화학식 1의 화합물을 염기 조건 하에서 0℃ 내지 100℃의 온도 조건에서 바람직하게는 실온에서 반응시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 화학식 2를 염 형태로 만드는 과정에서 단순 여과로 생성물을 얻을 수 있어 이온 교환 수지 등의 사용을 회피할 수 있을 뿐만 아니라, 정제 효과 또한 얻어낼 수 있다. 이 공정에서 적절한 음이온, 구체적으로 유기산의 도입을 통해 그것의 유기용제에 대한 용해도를 높임으로써, 화학식 5의 제조단계에서 반응시간 절감의 이점을 기대할 수 있다. 기존의 이온 교환 수지 등을 사용하는 경우 di-tert-butyl 2-((2-metoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)piperazine -1,4-dicarboxylate 로부터 Product (PPD) 까지의 수율이 30~40% 인 문제가 있으나, 상기 방법은 수율이 65~75%라는 효과가 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 화학식 5는, 하기 화학식 6이고, 상기 화학식 3는, 하기 화학식 3a 내지 화학식 3k 중 적어도 하나일 수 있다.

[화학식 6]

[화학식 3a]

[화학식 3b]

[화학식 3c]

[화학식 3d]

[화학식 3e]

[화학식 3f]

[화학식 3g]

[화학식 3h]

[화학식 3i]

[화학식 3j]

[화학식 3k]

상기 화학식 3a 내지 화학식 3k에서,

상기 A¹, A², A³, 또는 A⁴는 각각 독립적으로 수소, N, 또는 CR이고, R은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;

상기 Y는 NR, CRR', O 또는 S이고, R 또는 R'은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;

상기 R³ 내지 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₂아릴, C_5- ₁₂헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;

상기 Z는 C_2-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다..

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 화학식 4는, 하기 화학식 4a 내지 화학식 4k 중 중 적어도 하나일 수 있다.

[화학식 4a]

[화학식 4b]

[화학식 4c]

[화학식 4d]

[화학식 4e]

[화학식 4f]

[화학식 4g]

[화학식 4h]

[화학식 4i]

[화학식 4j]

[화학식 4k]

상기 화학식 4a 내지 화학식 4k에서,

n은 1 내지 10의 정수이며,

상기 A¹, A², A³, 또는 A⁴는 N, 또는 CR이고, R은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;

상기 Z는 C_2-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3 또는 화학식 4의 반응은 환원제와 3차 아민의 존재 하에 수행될 수 있다.

화학식 2의 화합물을 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물과 실온에서 환원제 존재 하에서 반응시킴으로써 화학식 5로 표시되는 신규한 헥사하이드로피라지노[1,2-a]피라진-1,4-다이온 유도체를 제조할 수 있다. 본 출원에서는 3차 아민을 첨가하여 화학식 5의 생성을 촉진시키고 부산물을 발생을 제어할 수 있는 장점이 있다. 반응 당량 만큼의 화학식 3을 사용하고도 짧은 반응 시간에 화학식 5의 생성을 모니터링 할 수 있는 장점도 있다. 종래에는 3차 아민을 첨가하지 않고 반응시키는 경우 수율이 50% 미만으로 나오게 되나, 본 출원의 실시예에 따라 3차 아민을 첨가하여 반응시키면 수율이 90~95%로 나오는 장점이 있다.

3차 아민의 사용량은 Reductive amination 조건에서 가장 효율적인 반응이 일어나는 산성에서 중성까지의 pH, 바람직하게는 약산성을 유지할 수 있도록 사용할 때에 빠른 반응시간과 높은 수율을 얻을 수 있다

본 출원의 하나의 실시예는 상기 제조방법으로 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 출원의 하나의 실시예는 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.

본 출원의 하나의 실시예는 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 내성암에 항암 약물이나, 방사선 요법 등과 병용으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.

본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 암 또는 내성암은, 난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 혈액암, 백혈병, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 1:0.001 내지 1:1000, 1:0.01 내지 1:100, 1:0.1 내지 1:50 또는 1:0.1 내지 1:20 몰 농도비로 포함할 수 있다.

본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있고, 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

본 출원 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.

예를 들어, 경구 투여를 위한 제제로는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로 제조될 수 있다. 상기 제제 중 고형 제제의 경우 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 락토오스 젤라틴 등을 섞어서 조제될 수 있다. 또한, 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제를 사용할 수도 있다. 액상 제제의 경우 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 외에, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

예를 들어, 비경구 투여를 위한 제제로는 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등일 수 있다. 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있고, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.

제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.

본 출원 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.

추가로 사용될 수 있는 면역보조제(어주반트)는 당업계에서 통상적으로 사용되는 면역보조제가 제한없이 사용될 수 있다. 본 출원에서, 면역보조제는 동시에, 동시간대에 또는 연속해서 투여된다면 본 출원의 활성 성분에 대하여 특정 반응을 할 수 있거나, 심해지거나 또는 변형할 수 있는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액용 공지 면역보조제는 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예를 들어 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예를 들어 QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드, 단백질, 예를 들어 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이 있다.

본 출원 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 출원 약학 조성물은 1일 0.0001 내지 1000mg/kg 또는 0.001 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 출원 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 출원의 범위를 한정하는 것은 아니다.

또한, 본 출원은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

또한, 본 출원은 내성암 치료에 사용하기 위한 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

내성암, 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.

본 출원은 암 또는 내성암이 있는 대상에게 전술한 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 상기 투여는 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.

용어 "치료적으로 효과적인 양" 또는 "치료적 유효량"은, 본 출원에 기재된 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 완화, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연에 충분한, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여되는 경우, 화학식 5의 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 해당하는 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 중량)에 따라 다를 것이나, 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

용어 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.

'내성암이 있는 대상'은 내성암 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높아 적절한 치료를 필요로 하는 개체를 의미하는 것으로, 항암 치료 요법으로, 예를 들면, 외과적 절제 치료법, 항암제를 이용한 화학적 치료법, 방사선 치료법 또는 면역 치료법을 받았지만, 이에 대하여 내성을 가져 재발한 개체일 수 있다.

내성암이 있는 대상은 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭 또는 곤충 등을 포함할 수 있다.

또한, 본 출원은 내성암이 있는 대상에게 전술한 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계;를 포함하는 방사선 치료 방법을 제공한다.

내성암, 내성암이 있는 대상, 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.

방사선 조사는 암의 방사선 치료를 위해 종래 사용되었던 임의의 방사선 조사 방법 또는 추후 개발되는 암에 대한 방사선 조사 방법이 모두 적용될 수 있다.

본 출원의 제조방법으로 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여와 방사선 조사를 병용하는 경우 암 세포 또는 암 줄기세포의 성장억제 및/또는 사멸 유도에 상승적인 효과를 부여하여 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가서는 방사선에 대한 내성이나, 암의 전이 또는 암의 재발을 방지할 수 있다.

본 출원의 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용할 수 있는 효과가 있다. 암 줄기세포가 갖는 항암제 저항성의 핵심 원인이 세포 내 칼슘이온의 수송과 저장에 관여하는 단백질인 'SERCA(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase)'에 있다는 것을 밝힌 종래 연구 결과가 있다.

일반 암세포는 항암제를 투여하면 과도한 스트레스가 유발되고 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 칼슘 이온이 과다 분비되며 분비된 칼슘이온이 미토콘드리아에 쌓이면서 암 세포의 자살로 이어지는 반면, 암 줄기세포는 항암제 투여 시 과도한 칼슘 이온의 분비를 줄이고, 동시에 과도하게 분비된 칼슘이온을 다시 소포체로 되돌려 넣을 수 있는 SERCA 발현을 늘려 칼슘이온 농도를 조절하면서 생존하는 것으로 밝혀졌다. 즉, SERCA 단백질은 소포체 스트레스 신호전달 과정에서 생존 신호전달을 위한 역할을 할 수 있다.

본 출원의 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 줄기세포가 갖는 항암제 저항성을 나타나게 하는 원인인 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용할 수 있는 효과가 있다. 따라서, 항암 약물에 의한 화학 요법의 효능을 증가시켜 더 낮은 용량의 약물로도 우수한 항암 효과를 나타나게 할 수 있다.

제조예

하기 제조예의 방법으로 본 출원에 따른 화합물들을 제조하였다.

1. 제조예 1: tetrahydro-2 H -pyrazino[1,2- a ]pyrazine-1,4(3 H ,6 H )-dione

아래 기재된 5단계의 공정을 거쳐 화학식 8의 골격을 나타내는 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione(PPD)을 제조하였다. 각 단계에서의 합성 방법을 아래에서 구체적으로 설명한다.

1) 단계 1: 1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid

[반응식 1]

Piperazine-2-carboxylic acid 30g (231mmol), 테트라하이드로퓨란 150ml, 정제수 150ml를 투입하였다. 반응물을 냉각하고, 탄산 나트륨 26.8g (254mmol)을 투입하였다. 반응물을 냉각하고, di-tert-butyl decarbonate 110.6g (506mmol)을 투입한 후, 실온에서 교반한 후 반응물을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 500ml투입하였다. 반응물을 냉각하고 4M염산을 적가하고, 유기층을 추출하였다. 수층을 디클로로메탄 60ml로 추출하였다. 유기층을 합치고, 정제수 300ml로 세척한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 디클로로메탄 60ml, n-헵탄 210ml를 투입하고 실온에서 교반하였다. n-헵탄 210ml를 추가 투입하고 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 60℃에서 열풍 건조시켜 표제 화합물을 고체로 얻었다. (70g, 수율 92%)

2) 단계 2: di-tert-butyl 2-((2-metoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)piperazine-1,4-dicarboxylate

[반응식 2]

1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid 70g (212mmol), glycine methyl ester hydrochloride 28.6g (228mmol), hydroxybenzotriazole 30.8g (228mmol), 4-dimethylaminopyridine 2.5g (21mmol), 디클로로메탄 1,400ml, N,N-diisopropylethylamine 39ml (229mmol), N,N’47.2g (229mmol)을 투입하고 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제수 700ml로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물을 잔사로 수득하고 다음 단계에 사용하였다.

3) 단계 3: Methyl[(piperazine-2-carbonyl)amino]acetate 2트리플루오로아세트산염

[반응식 3]

di-tert-butyl 2-((2-metoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)piperazine-1,4-dicarboxylate 농축 잔사 95.4g, 디클로로메탄 700ml, 트리플로로아세트산(TFA) 200ml를 투입하고 45℃에서 환류 교반한 후, 디클로로메탄을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 아이소프로필 알코올 300ml를 투입하고 45℃에서 30분간 교반하였다. 아이소프로필 알코올 100ml를 투입하고, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 반응물에 n-헵탄 600ml 투입하고 실온으로 교반하였다. 반응물에 n-헵탄 600ml 추가 투입하고 실온으로 교반하였다. 반응물을 여과한 후, 고체를 회수하고 60℃에서 열풍 건조시켜 표제 화합물을 고체로 얻었다. (76g, 두 단계 총 수율 85%)

4) 단계 4: tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 트리플루오로아세트산염

[반응식 4]

Methyl[(piperazine-2-carbonyl)amino]acetate 2트리플루오로아세트산염 76g (177mmol), 메틸알코올 460ml, 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene(DBU) 79ml (531mmol)을 투입하고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트 230ml를 투입하고, 반응물을 10℃ 이하로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(TFA) 122ml를 적가하였다. 실온에서 아이소프로필에테르 684ml를 투입하고 3시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 회수하여 60℃에서 열풍 건조하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. (48g, 수율 95%)

[화학식 2-2]

(TFA)

tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

¹H NMR (700 MHz, D₂O) δ 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.07 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, D₂O) δ 164.62, 164.43, 53.47, 44.48, 43.73, 42.13, 38.04.

MS (ESI) m/z for C₇H₁₁N₃O₂ [M+H]⁺ : calcd 170.0930, found 170.0917.

2. 제조예 2: 8 -[( naphthalen -2- yl )methyl] tetrahydro -2 H - pyrazino[1,2- a ]pyrazine -1,4( 3 H ,6 H )-dione (화학식 N501)

[반응식 5]

실온에서 제조예 1을 통해 수득한 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 트리플루오로아세트산염 1g (3.53mmol), 디클로로메탄 10ml, 트리에틸아민 1.0ml, 2-naphthaldehyde 0.61g (3.88mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.5g (7.06mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후, 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 6ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여, 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다. (0.95g, 수율 87%)

[화학식 N501]

8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione (N501로 표현)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ7.84-7.80(m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ163.41, 161.66, 134.91, 132.92, 128.93, 128.51, 128.17, 127.80, 127.65, 127.11, 126.09, 125.82, 62.69, 57.31, 56.71, 51.30, 48.53, 41.26.

MS (ESI) m/z for C18H19N3O2[M+H]+:calcd310.1556,found310.1550.

3. 제조예 3: 화학식 N513

제조예 2에서 수득한 화합물(화학식 N501)을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 6의 단계를 추가적으로 더 진행하여 화학식 N513의 화합물을 수득하였다.

[반응식 6]

8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.3g (0.97mmol)과 수소화나트륨 0.08g (1.9mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.18ml (1.5mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반한다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 15ml로 반응을 종결한다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을 얻는다. (0.15g, 수율 39%)

[화학식 N513]

2-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione (N513로 표현).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83-7.80(m,3H), 7.72(s,1H), 7.49-7.45(m,3H), 7.35-7.30(m,3H), 7.24(d,J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.16 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.84, 162.76, 134.79, 134.57, 133.23, 132.86, 130.73, 130.04, 128.68, 128.08, 127.77, 127.64, 127.35, 127.11, 126.08, 125.80, 62.67, 57.39, 55.94, 55.76, 51.09, 41.50, 41.12.

MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₅N₃O₂[M+H]+:calcd400.2025,found400.2018.

4. 제조예 4: 화학식 S461

[반응식 7]

실온에서 제조예 1을 통해 수득한 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 1g (3.53mmol), 디클로로메탄 10ml, 트리에틸아민 1.0ml, Benzaldehyde 0.6g (5.9mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.5g (7.06mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반한 후 반응액을 정제수 8ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 8ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 6ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여, 8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 흰색의 고체로 얻었다. (0.78g, 수율 51%)

[화학식 S461]

8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.11 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 163.41, 161.64, 137.89, 134.91, 128.94, 128.51, 128.32, 128.19, 57.27, 56.44, 51.22, 49.31, 48.53, 41.23.

Mass 260.13

5. 제조예 5: 화학식 S462

제조예 4에서 수득한 화합물(화학식 S461)을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 8의 단계를 추가적으로 더 진행하여 화학식 S462의 화합물을 수득하였다.

[반응식 8]

8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.5g (1.95mmol)과 수소화나트륨 0.16g (3.9mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.35ml (2.9mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 20ml와 에틸아세테이트 20ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2,8-dibenzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 얻었다. (0.49g, 수율 72%)

[화학식 S462]

2,8-dibenzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.25 (m, 10H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.0Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.11 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 163.43, 161.64, 137.02, 134.93, 129.07, 128.93, 128.50, 128.41, 128.18, 127.44, 62.54, 57.31, 56.61, 51.27, 49.30, 48.53, 41.26.

Mass 350.18

6. 제조예 6: 화학식 S471

[반응식 9]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 1g (3.53mmol), 디클로로메탄 10ml, 트리에틸아민 1.0ml, 3-Thiophenecarboxaldehyde 0.66g (5.9mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.5g (7.06mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 정제수 8ml로 세척한 후 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 8ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 6ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여 8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 얻었다. (0.75g, 수율 48%)

[화학식 S471]

8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.66 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5Hz), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 166.09, 161.86, 137.81, 128.30, 125.90, 123.27, 57.09, 56.83, 55.88, 51.35, 44.50, 41.42.

Mass 266.09

7. 제조예 7: 화학식 S472

제조예 6에서 수득한 화합물(화학식 S471)을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 8의 단계를 추가적으로 더 진행하여 화학식 S472의 화합물을 수득하였다.

[반응식 10]

8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.5g (1.87mmol)과 수소화나트륨 0.15g (3.75mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.33ml (2.81mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 30ml와 에틸아세테이트 30ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-benzyl-8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 얻었다. (0.42g, 수율 62%)

[화학식 S472]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.05 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.15 - 4.14 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.67 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.08 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 166.03, 161.88, 134.54, 133.25, 132.90, 128.18, 127.80, 127.71, 127.66, 127.10, 126.13, 125.85, 62.69, 56.85, 56.12, 51.50, 50.58, 44.48, 41.45.

Mass 356.14

8. 제조예 8: 화학식 N021

[화학식 N021]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.50 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 3H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 161.62, 140.19, 139.45, 127.09, 127.02, 125.71, 122.88, 122.64, 121.20, 120.45, 118.80, 108.50, 108.32, 77.34, 77.03, 76.71, 63.01, 56.93, 56.13, 51.31, 44.63, 41.54, 37.59, 13.85.

Mass 377.19

9. 제조예 9: 화학식 N022

[반응식 11]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.15g (0.53mmol), 디클로로메탄 15ml, 트리에틸아민 1.5ml, 9-benzyl-9H-carbazole-3-carbaldehyde 0.15g (0.53mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.22g (1.06mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 2ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 반응물을 여과하였다. 고체를 건조하여, 2-((9-benzyl-9H-carbazol-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.126g, 수율 54%)

[화학식 N022]

2-((9-benzyl-9H-carbazol-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 8H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 166.16, 161.87, 141.12, 140.37, 137.28, 128.98, 127.78, 127.67, 127.48, 126.59, 126.16, 123.19, 122.93, 121.31, 120.60, 119.46, 109.17, 108.95, 63.16, 57.10, 56.32, 51.56, 46.82, 44.77, 41.70.

Mass 439.21

10. 제조예 10: 화학식 N024

[화학식 N024]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (brs, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 4.05 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 30.4, 13.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.96 - 2.94 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H).

Mass 377.06

11. 제조예 11: 화학식 N025

[화학식 N025]

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, MeOD) δ 167.61, 164.81, 155.34, 133.54, 129.58, 126.83, 113.09, 112.92, 110.95, 102.02, 58.15, 56.84, 56.40, 54.33, 52.71, 45.24, 42.54.

Mass 329.16

12. 제조예 12: 화학식 N026

[화학식 N026]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.08, 161.84, 137.53, 136.50, 130.39, 128.85, 128.68, 128.28, 127.71, 126.89, 121.24, 120.91, 110.38, 101.69, 63.22, 56.96, 56.17, 51.27, 50.16, 44.65, 41.54.

Mass 389.19

13. 제조예 13: 화학식 N032

[반응식 12]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 1.41g (1.2당량), 메틸알콜 15ml, 트리에틸아민 1ml, 2-chloro-3-quinolinecarboxaldehyde 0.8g (1당량)를 투입하고, 실온에서 철야 교반하였다. 디클로로메탄 3ml, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 2.65g를 넣고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 100ml로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-((3-chloroquinolin-2-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.04g, 수율 3%)

[화학식 N032]

2-((3-chloroquinolin-2-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.74, 162.98, 151.30, 147.00, 139.24, 130.90, 129.35, 127.85, 127.81, 127.64, 127.51, 59.04, 57.09, 56.11, 51.96, 44.44, 41.71.

Mass 345.11

14. 제조예 14: 화학식 N033

[반응식 13]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.3g (1.06mmol), 디클로로메탄 3ml, 트리에틸아민 0.3ml, 6-chloro-2-methylquinoline-3-carboxaldehyde 0.24g (1.17mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.449g (2.12mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 교반하였다. Acetic acid를 추가하여 pH 4~5로 맞추고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 정제수 24ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 24ml로, 그리고 정제수 24ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-((2-chloro-6-mrthylquinolin-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.234g, 수율 56%)

[화학식 N033]

2-((2-chloro-6-mrthylquinolin-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 - 8.23 (m, 2H), 7.87 - 7.803 (m, 2H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.68, 162.63, 149.60, 144.82, 138.34, 137.07, 132.70, 129.40, 127.29, 126.97, 126.64, 58.05, 56.04, 55.31, 51.41, 43.90, 40.66, 21.13.

Mass 359.2

15. 제조예 15: 화학식 N034

[화학식 N034]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48(m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 3H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.77, 163.08, 149.87, 148.00, 144.04, 130.08, 129.23, 127.87, 127.17, 124.46, 121.92, 59.37, 57.15, 56.49, 52.15, 44.45, 41.73.

Mass 311.14

16. 제조예 16: 화학식 N035

[반응식 14]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.2g (0.70mmol), 디클로로메탄 2ml, 트리에틸아민 0.2ml, 6-·quinolinecarboxaldehyde 0.122g (0.78mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.3g (1.42mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 교반하였다. Acetic acid를 추가하여 pH 4~5로 맞추고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 정제수 16ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 16ml로, 그리고 정제수 16ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinoline-6-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.114g, 수율 52%)

[화학식 N035]

2-(quinoline-6-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 35.8, 13.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.99, 161.95, 150.51, 148.03, 136.11, 135.77, 130.85, 129.82, 128.24, 127.63, 121.50, 62.51, 57.00, 56.30, 51.78, 44.74, 41.63.

Mass 311.2

17. 제조예 17: 화학식 N036

[반응식 15]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.3g (1.06mmol), 디클로로메탄 3ml, 트리에틸아민 0.3ml, 8-quinolinecarboxaldehyde 0.166g (1.06mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.449g (2.12mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 교반하였다. Acetic acid를 추가하여 pH 4~5로 맞추고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 정제수 24ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 24ml로, 그리고 정제수 24ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinoline-8-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.141g, 수율 43%)

[화학식 N036]

2-(quinoline-8-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 166.20, 161.87, 149.72, 146.98, 136.58, 135.43, 129.46, 128.51, 127.41, 126.52, 121.22, 57.20, 56.75, 56.50, 52.26, 44.76, 41.77.

Mass 311.2

18. 제조예 18: 화학식 N054

[화학식 N054]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.87, 161.90, 141.56, 140.99, 129.02, 128.87, 128.19, 128.05, 127.49, 127.27, 126.58, 62.63, 56.77, 56.06, 51.48, 44.66, 41.40.

Mass 336.17

19. 제조예 19: 화학식 N301

[반응식 16]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 5.4g (19.1mmol), 디클로로메탄 5.5ml, 트리에틸아민 5.5ml, 3-quinolinecarboxaldehyde 3.0g (19.1mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 8.1g (38.2mmol)를 넣고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다.

[화학식 N301]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 36.4, 13.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 161.95, 151.71, 147.61, 135.86, 129.88, 129.48, 129.12, 127.80, 127.65, 126.93, 60.04, 56.75, 56.00, 51.59, 44.52, 41.37.

Mass 451.2

20. 제조예 20: 화학식 N311

[반응식 17]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.171g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-1-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.212g, 수율 73%)

[화학식 N311]

8-(naphthalen-1-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 35.8, 14.5 Hz, 2H), 4.43 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.62 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 162.85, 161.62, 151.77, 147.70, 135.74, 133.96, 131.47, 130.01, 129.90, 129.49, 129.40, 129.22, 128.89, 128.54, 127.79, 127.64, 126.92, 126.86, 126.26, 125.14, 123.53, 60.03, 57.24, 56.57, 51.30, 48.13, 47.23, 41.08.

Mass 451.2

21. 제조예 21: 화학식 N312

[반응식 18]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.171g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-2-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.181g, 수율 62%)

[화학식 N312]

8-(naphthalen-2-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m. 4H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 4.47 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 56.3, 13.5 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.43, 161.78, 151.88, 147.80, 135.84, 133.29, 133.11, 132.34, 129.98, 129.50, 129.32, 129.12, 127.89, 127.84, 127.80, 127.74, 126.96, 126.63, 126.46, 126.08, 60.13, 57.31, 56.67, 51.46, 49.63, 48.64, 41.26.

Mass 451.2

22. 제조예 22: 화학식 N313

[반응식 19]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, benzyl bromide 0.08ml (0.71mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-benzyl-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.106g, 수율 41%)

[화학식 N313]

8-benzyl-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.26, 161.73, 151.80, 147.73, 135.76, 134.85, 129.89, 129.41, 129.25, 128.97, 128.52, 128.24, 127.80, 127.65, 126.87, 60.07, 57.20, 56.59, 51.39, 49.35, 48.53, 41.19.

Mass 401.2

23. 제조예 23: 화학식 N322

[반응식 20]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.077g (1.93mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(Chloromethyl)quinoline hydrochloride 0.166g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(quinolin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.158g, 수율 54%)

[화학식 N322]

8-(quinolin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 4H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 51.5, 13.4 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.68, 161.94, 155.18, 151.80, 147.70, 147.66, 137.32, 135.77, 129.89, 129.85, 129.40, 129.22, 127.79, 127.65, 127.59, 127.44, 126.86, 126.73, 120.11, 77.32, 77.06, 76.81, 60.07, 57.20, 56.56, 51.55, 51.43, 49.86, 41.24.

Mass 452.2

24. 제조예 24: 화학식 N323

[반응식 21]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.077g (1.93mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 3-(Chloromethyl)pyridine hydrochloride 0.127g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.05g, 수율 19%)

[화학식 N323]

8-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.31, 151.74, 149.68, 147.67, 136.23, 135.80, 130.76, 129.82, 129.45, 129.18, 127.78, 127.65, 126.90, 123.87, 77.37, 77.12, 76.86, 60.02, 57.11, 56.46, 51.36, 48.72, 47.02, 41.24.

Mass 402.2

25. 제조예 25: 화학식 N324

[반응식 22]

2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.077g (1.93mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide 0.196g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.068g, 수율 26%)

[화학식 N324]

8-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 43.5, 14.9 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 47.4, 13.5 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.55, 161.89, 154.98, 151.75, 149.57, 147.63, 137.01, 135.76, 129.89, 129.38, 129.15, 127.77, 127.63, 126.84, 122.86, 122.59, 60.00, 57.09, 56.43, 51.39, 50.97, 49.78, 41.18.

Mass 402.2

26. 제조예 26: 화학식 N401

[반응식 23]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 8.1g (28.6mmol), 디클로로메탄 81ml, 트리에틸아민 8.1ml, 2-quinolinecarboxaldehyde 4.5g (28.6mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 12.1g (57.3mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 65ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 65ml로, 그리고 정제수 65ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (5.8g, 수율 65%)

[화학식 N401]

2-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 4H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, MeOD) δ 167.20, 164.67, 160.14, 148.34, 138.76, 131.12, 129.05, 129.01, 128.87, 127.85, 122.56, 64.91, 58.03, 57.02, 53.14, 45.10, 42.43.

Mass 311.2

27. 제조예 27: 화학식 N411

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N411의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N411]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.73 - 7.69 (m,1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 54.7, 14.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 42.9, 13.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 162.98, 161.63, 158.35, 147.78, 136.82, 134.05, 131.58, 130.12, 129.66, 129.56, 129.21, 128.96, 128.63, 127.65, 127.56, 127.03, 126.49, 126.35, 125.22, 123.63, 120.99, 64.80, 57.48, 56.96, 51.81, 48.24, 47.31, 41.21.

Mass 451.21

28. 제조예 28: 화학식 N412

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N412의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N412]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 4H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m,

28. 제조예 28: 화학식 N412

[화학식 N412]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 4H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.44, 161.67, 158.33, 147.77, 136.80, 133.28, 133.09, 132.36, 129.65, 129.20, 129.10, 127.87, 127.82, 127.79, 127.64, 127.55, 126.60, 126.48, 126.42, 126.08, 121.00, 64.81, 57.44, 56.98, 51.86, 49.59, 48.63, 41.29.

Mass 451.21

29. 제조예 29: 화학식 N413

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N413의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N413]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.28, 161.67, 158.24, 147.60, 136.86, 134.83, 129.66, 128.98, 128.52, 128.25, 127.59, 127.49, 126.47, 120.95, 64.64, 57.32, 56.86, 51.78, 49.33, 48.51, 41.22.

Mass 401.19

30. 제조예 30: 화학식 N414

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N414의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N414]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.32, 161.66, 158.23, 147.63, 141.26, 140.47, 136.83, 133.81, 129.65, 129.02, 128.83, 127.71, 127.58, 127.51, 127.49, 127.10, 126.46, 120.95, 77.36, 77.05, 76.73, 64.69, 57.35, 56.88, 51.79, 49.08, 48.58, 41.24.

Mass 477.22

31. 제조예 31: 화학식 N422

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N422의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N422]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 30.5, 13.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.72, 161.87, 158.27, 155.21, 147.65, 137.39, 136.82, 129.89, 129.64, 129.21, 129.05, 127.60, 127.58, 127.49, 127.46, 126.75, 126.45, 120.95, 120.11, 64.72, 57.32, 56.89, 51.83, 51.57, 49.83, 41.28.

Mass 452.2

32. 제조예 32: 화학식 N423

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N423의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N423]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 163.57, 161.23, 158.13, 149.73, 149.70, 147.62, 136.86, 136.27, 130.77, 129.67, 129.02, 127.59, 127.48, 126.49, 123.92, 120.94, 64.65, 57.24, 56.79, 51.74, 48.72, 47.02, 41.28.

Mass 402.19

33. 제조예 33: 화학식 N424

제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N424의 화합물을 제조하였다.

[화학식 N424]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.60, 161.84, 158.27, 155.08, 149.62, 147.68, 137.02, 136.74, 129.59, 129.10, 127.57, 127.48, 126.41, 122.87, 122.59, 120.94, 64.72, 57.26, 56.81, 51.81, 51.05, 49.81, 41.26.

Mass 402.19

34. 제조예 34: 화학식 N502

제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N502 화합물을 제조하였다.

[화학식 N502]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2.5H), 7.22 - 7.14 (m, 2.5H), 7.03 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 0.5H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.52 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 0.5H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 0.5H), 0.78 (t, J = 11.2 Hz, 0.5H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 165.06, 162.44, 135.04, 134.68, 133.28, 132.86, 130.78, 129.93, 129.01, 128.93, 128.63, 128.33, 128.05, 127.68, 127.63, 127.11, 126.05, 125.77, 62.15, 58.54, 55.07, 50.82, 46.35, 41.29, 35.98.

Mass 400.2

35. 제조예 35: 화학식 N503

제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N503 화합물을 제조하였다.

[화학식 N503]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 8H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 45.5, 13.0 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J = 18.2, 14.0, 3.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.30, 162.67, 135.60, 134.88, 134.70, 133.47, 133.09, 131.03, 130.18, 129.27, 129.19, 128.99, 128.89, 128.58, 128.40, 128.30, 128.23, 128.04, 127.97, 127.94, 127.88, 127.41, 126.29, 126.02, 62.91, 59.49, 56.67, 55.31, 51.07, 46.94, 41.09, 37.17.

Mass 490.24

36. 제조예 36: 화학식 N504

제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N504 화합물을 제조하였다.

[화학식 N504]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 0.5H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (t, J = 3.7 Hz, 0.5H), 4.17 - 4.05 (m, 1.5H), 3.88 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 0.5H), 3.60 (dd, J = 107.4, 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 0.5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1.5H), 2.40 - 2.33 (m, 0.5H), 2.31 - 2.25 (m, 0.5H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 6H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.87 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.55, 162.82, 134.88, 134.57, 133.44, 133.07, 131.13, 130.23, 129.11, 128.90, 128.27, 128.17, 127.94, 127.84, 127.70, 127.38, 126.25, 125.98, 62.85, 61.20, 51.04, 50.12, 37.57, 35.92, 32.16, 31.38, 30.77, 29.93, 29.59, 26.55, 26.04, 25.86.

Mass 496.29

37. 제조예 37: 화학식 N511

제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N511 화합물을 제조하였다.

[화학식 N511]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 7H), 5.05 (dd, J = 34.8, 14.5 Hz, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.74 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.27, 161.81, 134.87, 134.23, 133.53, 133.18, 131.76, 130.36, 129.72, 129.14, 128.81, 128.45, 128.07, 128.00, 127.94, 127.39, 127.17, 126.51, 126.38, 126.10, 125.40, 123.86, 62.95, 57.65, 57.01, 51.50, 48.42, 47.47, 41.45.

Mass 450.21

38. 제조예 38: 화학식 N512

제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N512 화합물을 제조하였다.

[화학식 N512]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.77 (m, 6H), 7.70 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 5H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 2H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.75, 161.88, 134.86, 133.53, 133.46, 133.27, 133.18, 132.58, 129.26, 128.45, 128.08, 128.05, 128.01, 128.00, 127.98, 127.93, 127.40, 126.78, 126.60, 126.37, 126.29, 126.10, 62.96, 57.61, 56.99, 51.58, 49.76, 48.82, 41.53.

Mass 450.21

39. 제조예 39: 화학식 N514

제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N514 화합물을 제조하였다.

[화학식 N514]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 4H), 7.51 - 7.42 (m, 7H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m,2H), 3.60 (ddd, J = 11.4, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.70, 161.91, 141.45, 140.72, 134.86, 134.15, 133.53, 133.17, 129.26, 129.08, 128.44, 128.07, 127.99, 127.93, 127.76, 127.39, 127.34, 126.36, 126.09, 62.97, 57.60, 56.98, 51.58, 49.29, 48.86, 41.55.

Mass 476.23

40. 제조예 40: 화학식 N522

[반응식 24]

8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.25g (0.81mmol)과 수소화나트륨 0.081g (2.02mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(chloromethyl)quinoline hydrochloride 0.208g (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.195g, 수율 53%)

[화학식 N522]

2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 57.1, 13.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.83, 161.87, 155.25, 147.65, 137.28, 134.57, 133.25, 132.90, 129.82, 129.21, 128.16, 127.82, 127.72, 127.65, 127.57, 127.42, 127.13, 126.69, 126.08, 125.81, 120.10, 62.71, 57.30, 56.69, 51.54, 51.34, 49.83, 41.32.

Mass 451.4

41. 제조예 41: 화학식 N523

[반응식 25]

8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.25g (0.81mmol)과 수소화나트륨 0.081g (2.02mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 3-(chloromethyl)pyridine hydrochloride 0.159g (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.201g, 수율 62%)

[화학식 N523]

2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 3H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.70, 161.42, 149.74, 136.34, 133.34, 133.06, 130.89, 128.37, 128.16, 128.11, 127.84, 127.76, 127.23, 127.21, 126.27, 126.05, 123.94, 62.70, 57.12, 56.51, 51.31, 48.82, 47.10, 41.25.

Mass 401.2

42. 제조예 42: 화학식 N524

[반응식 26]

8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.25g (0.81mmol)과 수소화나트륨 0.081g (2.02mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide 0.245g (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.033g, 수율 10%)

[화학식 N524]

2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.55 - 8.52 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.72, 161.84, 155.09, 149.60, 137.00, 134.59, 133.26, 132.91, 128.16, 127.82, 127.73, 127.65, 127.13, 126.09, 125.81, 122.85, 122.58, 62.71, 57.25, 56.63, 51.34, 51.02, 49.79, 41.31.

Mass 401.2

43. 제조예 43: 화학식 N601

[반응식 27]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 1.5g (5.3mmol), 디클로로메탄 15ml, 트리에틸아민 1.5ml, 1-naphthaldehyde 0.83g (5.3mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 2.25g (10.59mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (1.526g, 수율 93%)

[화학식 N601]

2-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.48 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.11, 161.73, 133.90, 132.67, 132.38, 128.50, 128.48, 127.77, 125.89, 125.74, 125.09, 124.62, 60.93, 56.88, 56.37, 51.57, 44.48, 41.47.

Mass 301.15

44. 제조예 44: 화학식 N611

제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N611 화합물을 제조하였다.

[화학식 N611]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 121.6, 12.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.04, 161.49, 133.95, 133.93, 132.75, 132.41, 131.47, 130.07, 129.45, 128.86, 128.53, 128.48, 127.76, 126.90, 126.23, 125.88, 125.73, 125.12, 125.10, 124.67, 123.56, 60.92, 57.40, 56.95, 51.31, 48.14, 47.22, 41.20.

Mass 450.21

45. 제조예 45: 화학식 N612

제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N612 화합물을 제조하였다.

[화학식 N612]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.53, 161.57, 133.93, 133.18, 132.99, 132.75, 132.41, 132.30, 129.00, 128.48, 127.77, 127.76, 127.73, 127.69, 126.51, 126.33, 125.98, 125.88, 125.73, 125.10, 124.67, 60.94, 57.36, 56.94, 51.38, 49.49, 48.54, 41.29.

Mass 450.21

46. 제조예 46: 화학식 N613

제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N613 화합물을 제조하였다.

[화학식 N613]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.45 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.46, 161.62, 134.92, 133.94, 132.76, 132.42, 128.94, 128.49, 128.19, 127.78, 125.88, 125.74, 125.10, 124.68, 60.93, 57.32, 56.93, 51.38, 49.29, 48.52, 41.29.

Mass 400.2

47. 제조예 47: 화학식 N614

제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N614 화합물을 제조하였다.

[화학식 N614]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 6H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.49, 161.60, 141.20, 140.45, 133.93, 133.88, 132.74, 132.41, 128.96, 128.81, 128.49, 127.77, 127.67, 127.48, 127.07, 125.88, 125.73, 125.10, 124.67, 60.94, 57.35, 56.93, 51.39, 49.03, 48.59, 41.31.

Mass 476.23

48. 제조예 48: 화학식 N622

제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N622 화합물을 제조하였다.

[화학식 N622]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 4H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 88.3, 12.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.85, 161.81, 155.25, 147.61, 137.24, 133.90, 132.74, 132.38, 129.79, 129.17, 128.45, 127.75, 127.54, 127.38, 126.65, 125.85, 125.70, 125.08, 124.65, 120.04, 77.35, 77.10, 76.84, 60.88, 57.26, 56.85, 51.48, 51.40, 49.80, 41.29, 0.00.

Mass 451.21

49. 제조예 49: 화학식 N641

[화학식 N641]

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.38 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.23, 161.46, 148.25, 139.29, 138.05, 133.98, 132.78, 132.46, 128.53, 127.80, 125.93, 125.78, 125.14, 124.69, 124.64, 124.23, 123.31, 122.39, 121.35, 60.94, 57.38, 56.97, 51.36, 47.65, 45.47, 41.25, 39.39, 21.97, 16.18.

Mass 484.4

50. 제조예 50: 화학식 N701

[반응식 28]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.3g (1.06mmol), 디클로로메탄 3ml, 트리에틸아민 0.3ml, biphenyl-4-carboxaldehyde 0.193g (1.06mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.449g (2.12mmol)를 넣고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 정제수 24ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 24ml로 세척하고 다시 정제수 24ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.249g, 수율 70%)

[화학식 N701]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 39.7, 13.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 2H).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 165.95, 161.71, 140.78, 140.42, 135.98, 129.50, 128.77, 127.28, 127.19, 127.06, 62.23, 56.88, 56.08, 51.48, 44.57, 41.48.

Mass 336.2

51. 제조예 51: 화학식 N711

제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 29의 단계를 더 진행하여 화학식 N711의 화합물을 수득하였다.

[반응식 29]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.158g (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다.

반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.233g, 수율 81%)

[화학식 N711]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 6H), 7.48 - 7.30 (m, 7H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 5H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.04, 161.54, 140.85, 140.43, 136.08, 133.97, 131.49, 130.07, 129.49, 128.88, 128.75, 128.56, 127.24, 127.19, 127.07, 126.91, 126.25, 125.14, 123.58, 62.21, 57.39, 56.64, 51.27, 48.15, 47.22, 41.19.

Mass 476.4

52. 제조예 52: 화학식 N712

제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 30의 단계를 더 진행하여 화학식 N712의 화합물을 수득하였다.

[반응식 30]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.158g (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.250g, 수율 87%)

[화학식 N712]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.31 (m, 8H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.62, 161.72, 140.96, 140.54, 136.18, 133.31, 133.12, 132.42, 129.61, 129.11, 128.86, 127.90, 127.85, 127.82, 127.35, 127.30, 127.18, 126.63, 126.45, 126.12, 62.33, 57.46, 56.73, 51.46, 49.62, 48.67, 41.38.

Mass 476.23

53. 제조예 53: 화학식 N713

제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 31의 단계를 더 진행하여 화학식 N713의 화합물을 수득하였다.

[반응식 31]

2-([1,1’-biphenyl-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, Benzyl bromide 0.08ml (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.228g, 수율 89%)

[화학식 N713]

2-([1,1’-biphenyl-4-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.48 - 7.30 (m, 8H), 7.28 -7.24 (m, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.52, 161.76, 140.94, 140.52, 136.15, 135.00, 129.60, 129.04, 128.84, 128.61, 128.30, 127.33, 127.28, 127.16, 62.31, 57.41, 56.69, 51.44, 49.41, 48.63, 41.37.

Mass 426.21

54. 제조예 54: 화학식 N714

제조예 53에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 32의 단계를 더 진행하여 화학식 N714의 화합물을 수득하였다.

[반응식 32]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 4-(bromomethyl)biphenyl 0.177mg (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2,8-bis([1,1’H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.261g, 수율 86%)

[화학식 N714]

2,8-bis([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 - 7.52 (m, 8H), 7.48 - 7.30 (m, 10H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.72, 141.28, 140.92, 140.53, 140.49, 136.16, 133.98, 129.58, 129.08, 128.90, 128.83, 127.75, 127.57, 127.32, 127.26, 127.15, 62.29, 57.41, 56.68, 51.43, 49.12, 48.68, 41.36.

Mass 502.4

55. 제조예 55: 화학식 N722

제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 33의 단계를 더 진행하여 화학식 N722의 화합물을 수득하였다.

[반응식 33]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.097g (2.42mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(chloromethyl)quinoline hydrochloride 0.208mg (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]]-4-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.301g, 수율 84%)

[화학식 N722]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 5H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.95, 161.97, 155.37, 147.78, 140.96, 140.52, 137.37, 136.17, 129.91, 129.61, 129.34, 128.85, 127.67, 127.53, 127.34, 127.28, 127.17, 126.79, 120.20, 62.33, 57.42, 56.68, 51.67, 51.50, 49.97, 41.43.

Mass 477.4

56. 제조예 56: 화학식 N723

제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 34의 단계를 더 진행하여 화학식 N723의 화합물을 수득하였다.

[반응식 34]

2-([1,1’biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.097g (2.42mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 3-(chloromethyl)pyridine hydrochloride 0.159mg (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.161g, 수율 50%)

[화학식 N723]

2-([1,1’-biphenyl]]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 5H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.74, 161.25, 149.76, 140.84, 140.49, 136.21, 135.99, 130.79, 129.51, 128.77, 127.27, 127.22, 127.08, 123.85, 62.23, 57.28, 56.55, 51.34, 48.75, 47.04, 41.37.

Mass 427.2

57. 제조예 57: 화학식 N724

제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 35의 단계를 더 진행하여 화학식 N724의 화합물을 수득하였다.

[반응식 35]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.097g (2.42mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide 0.245mg (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.172g, 수율 53%)

[화학식 N724]

2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 50.2, 14.9 Hz, 2H), 4.52 (ddd, J = 13.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.73, 161.83, 155.12, 149.61, 140.86, 140.41, 136.97, 136.09, 129.50, 128.74, 127.23, 127.17, 127.06, 122.83, 122.56, 77.32, 77.06, 76.81, 62.22, 57.25, 56.51, 51.38, 51.04, 49.81, 41.30, 0.00.

Mass 427.2

58. 제조예 58: 화학식 S2115

[반응식 36]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.5g (1.77mmol), 디클로로메탄 5ml, 트리에틸아민 0.5ml, 9-Anthracenecarboxaldehyde 0.36g (1.77mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.748g (3.53mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.497g, 수율 78%)

[화학식 S2115]

2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 3H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.64 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 165.78, 161.49, 131.40, 129.13, 128.05, 127.97, 125.97, 124.93, 124.62, 57.17, 56.58, 53.85, 51.36, 44.63, 41.65.

Mass 360.17

59. 제조예 59: 화학식 S2120

[반응식 37]

2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.067g (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.118g, 수율 93%)

[화학식 S2120]

2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 - 8.37 (m, 3H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.59 - 7.36 (m, 8H), 5.07 (dd, J = 40.3, 14.4 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 40.2, 13.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.58 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.20, 161.60, 134.14, 131.64, 131.55, 130.26, 129.66, 129.28, 129.05, 128.78, 128.18, 127.10, 126.42, 126.09, 125.29, 125.07, 124.80, 123.77, 57.82, 57.22, 53.98, 51.30, 48.30, 47.44, 41.48.

Mass 500.23

60. 제조예 60: 화학식 S2121

[반응식 38]

2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.067g (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.088g, 수율 69%)

[화학식 S2121]

2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 - 8.39 (m, 3H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 6H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 40.8, 14.3 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 43.0, 13.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.71, 161.70, 133.34, 133.15, 132.44, 131.51, 129.24, 129.15, 128.18, 128.14, 127.90, 127.89, 127.85, 126.66, 126.48, 126.12, 126.07, 125.05, 124.78, 57.70, 57.26, 53.93, 51.19, 49.63, 48.68, 41.53.

Mass 500.4

61. 제조예 61: 화학식 S2124

[반응식 39]

2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, Benzyl bromide 0.036ml (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.1g, 수율 87%)

[화학식 S2124]

2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 - 8.38 (m, 3H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 4.65 - 4.46 (m, 4H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.48, 161.61, 134.91, 134.09, 131.38, 131.37, 129.10, 128.96, 128.49, 128.21, 128.04, 128.01, 125.93, 124.91, 124.64, 57.52, 57.12, 53.78, 51.04, 49.30, 48.51, 41.40.

Mass 450.2

62. 제조예 62: 화학식 S2125

[반응식 40]

2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 4-bromomethyl biphenyl 0.075mg (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.096g, 수율 72%)

[화학식 S2125]

8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 - 8.36 (m, 3H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 10H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 149.41, 147.48, 127.13, 126.36, 119.76, 117.26, 114.99, 114.86, 114.71, 113.92, 113.88, 113.57, 113.39, 112.97, 111.82, 110.80, 110.53, 43.44, 43.02, 39.68, 36.93, 34.93, 34.48, 27.30.

Mass 526.4

63. 제조예 63: 화학식 S2139

[반응식 41]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 1.5g (5.21mmol), 디클로로메탄 1.5ml, 트리에틸아민 1.5ml, 1-pyrenecarboxaldehyde 1.2g (5.21mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 2.2g (10.4mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 2ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 반응물을 여과하였다. 고체를 건조하여, 2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다.

[반응식 42]

2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.172g (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-1-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.344g, 수율 99%)

[화학식 S2139]

8-(naphthalen-1-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 4H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.14, 161.63, 134.08, 131.60, 131.37, 131.25, 130.92, 130.58, 130.20, 130.12, 129.58, 128.99, 128.65, 128.40, 127.49, 127.03, 126.36, 126.08, 125.28, 125.24, 125.21, 124.81, 124.52, 124.06, 123.70, 60.96, 57.55, 57.15, 51.37, 48.26, 47.33, 41.33.

Mass 524.4

64. 제조예 64: 화학식 S2140

제조예 63의 반응식 41에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 43의 단계를 더 진행하여 화학식 S2140의 화합물을 수득하였다.

[반응식 43]

2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.172g (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-2-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.321g, 수율 94%)

[화학식 S2140]

8-(naphthalen-2-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 4H), 8.08 - 7.97 (m, 3H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.63, 161.71, 133.32, 133.13, 132.43, 131.37, 131.25, 130.92, 130.59, 130.11, 129.12, 128.39, 127.89, 127.86, 127.83, 127.49, 126.64, 126.45, 126.11, 126.08, 125.29, 125.21, 124.81, 124.52, 124.06, 60.98, 57.50, 57.16, 51.42, 49.61, 48.66, 41.41.

Mass 524.23

65. 제조예 65: 화학식 S2141

제조예 63의 반응식 41에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 44의 단계를 더 진행하여 화학식 S2141의 화합물을 수득하였다.

[반응식 44]

2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, benzyl bromide 0.09ml (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-benzyl-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.323g, 수율 99%)

[화학식 S2141]

8-benzyl-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.75, 135.02, 131.36, 131.23, 130.91, 130.57, 130.10, 129.05, 128.60, 128.39, 128.31, 127.48, 126.07, 125.28, 125.19, 124.79, 124.50, 124.05, 60.95, 57.45, 57.14, 51.41, 49.40, 48.62, 41.40.

Mass 474.4

66. 제조예 66: 화학식 S2142

제조예 63의 반응식 41에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 45의 단계를 더 진행하여 화학식 S2142의 화합물을 수득하였다.

[반응식 45]

2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 4-bromomethyl biphenyl 0.192g (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-([1,1’biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-p-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 을 얻었다. (0.314g, 수율 87%)

[화학식 S2142]

8-([1,1’biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-p-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 3H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.47, 161.62, 141.20, 140.46, 133.89, 131.25, 131.12, 130.80, 130.47, 129.99, 128.97, 128.81, 128.27, 127.66, 127.49, 127.37, 127.07, 125.96, 125.16, 125.09, 124.69, 124.39, 123.94, 60.86, 57.37, 57.04, 51.31, 49.03, 48.59, 41.31.

Mass 550.4

67. 제조예 67: 화학식 S2217

[반응식 46]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 0.5g (1.77mmol), 디클로로메탄 5ml, 트리에틸아민 0.5ml, diphenylacetaldehyde 0.31ml (1.77mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.748g (3.53mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.748g)

[화학식 S2217]

2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.16 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.03, 161.75, 143.29, 143.18, 128.55, 128.25, 128.24, 126.53, 63.08, 56.83, 56.34, 52.05, 48.53, 44.68, 41.50.

Mass 350.2

68. 제조예 68: 화학식 S2126

제조예 67의 반응식 46에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 47의 단계를 더 진행하여 화학식 S2126의 화합물을 수득하였다.

[반응식 47]

2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.29mmol)과 수소화나트륨 0.017g (0.43mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, 1-(Bromomethyl)naphthalene 0.075mg (0.34mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.096g, 수율 68%)

[화학식 S2126]

2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 10H), 5.08 (dd, J = 43.9, 14.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 2H).

Mass 490.4

69. 제조예 69: 화학식 S2127

제조예 67의 반응식 46에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 48의 단계를 더 진행하여 화학식 S2127의 화합물을 수득하였다.

[반응식 48]

2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.29mmol)과 수소화나트륨 0.017g (0.43mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, 2-(Bromomethyl)naphthalene 0.075mg (0.34mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.077g, 수율 55%)

[화학식 S2127]

2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 11H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H).

Mass 490.4

70. 제조예 70: 화학식 S2130

제조예 67의 반응식 46에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 49의 단계를 더 진행하여 화학식 S2130의 화합물을 수득하였다.

[반응식 49]

2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.168g (0.481mmol)과 수소화나트륨 0.029g (0.73mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, Benzyl bromide 0.069ml (0.58mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-benzyl-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 을 얻었다. (0.058g, 수율 27%)

[화학식 S2130]

8-benzyl-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.15 (m, 15H), 4.57 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H).

Mass 440.2

71. 제조예 71: 화학식 S2131

제조예 67의 반응식 46에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 50의 단계를 더 진행하여 화학식 S2131의 화합물을 수득하였다.

[반응식 50]

2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.29mmol)과 수소화나트륨 0.017g (0.43mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, 4-Bromomethyl biphenyl 0.085ml (0.34mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.102g, 수율 68%)

[화학식 S2131]

8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 13H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H).

Mass 516.4

72. 제조예 72: 화학식 S101

[반응식 51]

실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 50mg (0.24mmol), 디클로로메탄 1ml, 트리에틸아민 1.0ml, 2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde 46mg (0.24mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 155mg (0.73mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 정제수 8ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 8ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 2ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여, 2-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (55mg, 수율 66%)

[화학식 S101]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.07 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 166.10, 161.85, 146.58, 140.52, 138.09, 125.68, 124.02, 123.78, 122.22, 122.19, 56.99, 56.38, 53.28, 51.39, 44.61, 41.59, 22.13, 16.20.

MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 344.1427, found 344.1423.

73. 제조예 73: 화학식 S141

S111을 출발물질로 사용하여 아래 반응을 추가적으로 진행하여 S141를 수득하였다.

[반응식 52]

3-benzyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione 0.5g (1.15mmol)과 수소화나트륨 0.14g (3.8mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, (Bromomethyl)cyclohexane 0.4ml (2.9mmol)를 넣고 80도에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 20ml와 에틸아세테이트 20ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 3-benzyl-2-(cyclohexylmethyl)-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을얻었다. (0.39g, 수율 64%)

[화학식 S141]

3-benzyl-2-(cyclohexylmethyl)-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione

¹H NMR (700 MHz, CDCl₃) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 4.43-4.20 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.81-2.50 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 8H), 1.33-1.26 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.42, 165.21, 164.20, 162.52, 146.16, 145.92, 140.49, 140.45, 137.98, 137.94, 134.83, 134.41, 131.10, 130.02, 128.92, 128.62, 127.83, 127.45, 125.92, 125.91, 123.74, 123.55, 123.52, 122.22, 122.12, 121.98, 60.97, 60.35, 57.62, 56.92, 55.16, 54.78, 53.09, 52.57, 50.71, 50.42, 49.82, 49.62, 41.37, 40.88, 37.39, 36.55, 35.71, 35.26, 31.12, 31.06, 30.53, 30.51, 26.33, 26.28, 25.83, 25.74, 25.65, 25.60, 21.99, 21.93, 16.07, 16.07.

MS (ESI) m/z for C₃₂H₃₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 530.2836, found 530.2824.

74. 제조예 74: 화학식 S142

S111을 출발물질로 사용하여 아래 반응을 추가적으로 진행하여 S142를 수득하였다.

[반응식 53]

3-benzyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione 0.5g (1.15mmol)과 수소화나트륨 0.09g (2.3mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.2ml (1.7mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 20ml와 에틸아세테이트 20ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2,3-dibenzyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을 얻었다. (0.39g, 수율 64%)

[화학식 S141]

2,3-dibenzyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 10H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 5.53 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 4.41-4.36 (m, 0.5H), 4.26-4.21 (m, 0.5H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 0.5H), 3.60 (dd, J = 13.0 Hz, 81.0 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 0.5H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.66(d, J = 11.5, 0.5H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 0.5H), 1.33-1.26 (m, 3H)

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.40, 165.13, 164.12, 162.37, 146.20, 145.97, 140.49, 140.44, 137.99, 137.95, 135.41, 135.05, 134.89, 134.50, 131.01, 129.92, 129.01, 128.97, 128.69, 128.59,128.32, 128.26, 128.14, 127.88, 127.50, 125.89, 125.84, 123.77, 123.75, 123.58, 123.54, 122.19,122.11, 122.00, 59.34, 58.54, 57.85, 56.48, 55.06, 55.03, 53.12, 52.60, 50.75, 50.49, 46.75, 46.39,41.41, 40.97, 37.01, 35.98, 22.01, 21.95, 16.09, 16.07.

MS (ESI) m/z for C₃₂H₃₃N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 524.2366, found 524.2364.

75. 제조예 75: 화학식 S151

S105를 출발물질로 사용하여 아래 반응을 추가적으로 진행하여 S151를 수득하였다.

[반응식 54]

3-cyclohexyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione 0.5g (1.17mmol)과 수소화나트륨 0.14g (3.5mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, (Bromomethyl)cyclohexane 0.4ml (2.9mmol)를 넣고 80도에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 20ml와 에틸아세테이트 20ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-cyclohexyl-3-(cyclohexylmethyl)-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을 얻었다. (0.23g, 수율 37%)

[화학식 S151]

2-cyclohexyl-3-(cyclohexylmethyl)-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione

¹H NMR (700 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 7H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.33 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 7H), 0.98 - 0.87 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 165.49, 165.37, 146.23, 140.54, 138.01, 128.51, 127.54, 126.94, 125.95, 123.86, 123.60, 122.27, 122.03, 65.63, 65.25, 57.52, 56.33, 53.37, 51.58, 51.00, 43.22,40.86, 35.78, 30.99, 30.53, 30.05, 28.24, 26.42, 26.35, 26.23, 25.82, 25.77, 25.66, 22.02, 16.10.

MS (ESI) m/z for C₃₁H₄₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 522.3154, found 522.3143.

76. 제조예 76: 화학식 S152

S105를 출발물질로 사용하여 아래 반응을 추가적으로 진행하여 S152를 수득하였다.

[반응식 55]

3-cyclohexyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione 0.5g (1.17mmol)과 수소화나트륨 0.09g (2.3mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.2ml (1.8mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 20ml와 에틸아세테이트 20ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-benzyl-3-cyclohexyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을 얻었다. (0.52g, 수율 86%)

[화학식 S152]

2-benzyl-3-cyclohexyl-8-((2-ethylbenzo[b]thiophene-3-yl)methyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione

¹H NMR (700 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.23- 7.19 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.55 (m, 7H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.21-1.06 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.34, 165.00, 164.24, 162.08, 146.27, 146.21, 140.53, 140.48, 138.02, 137.99, 135.77, 135.53, 128.92, 128.87, 128.50, 128.34, 128.01, 127.95, 127.93, 127.54, 126.93, 125.93, 125.88, 123.89, 123.87, 123.63, 123.61, 122.25, 122.21, 122.05, 65.26, 63.77, 63.29, 58.26, 57.16, 56.77, 56.20, 53.39, 53.14, 51.68, 51.03, 47.98, 47.61, 42.84, 41.42, 40.97, 40.86, 30.44, 30.02, 28.30, 28.04, 26.87, 26.50, 26.44, 26.25, 25.92, 25.75, 22.04, 22.02, 16.12, 16.10.

MS (ESI) m/z for C₃₁H₃₇N₃O₂S [M+H]+ : calcd 516.2679, found 516.2677.

상기 제조방법에 의하여 상술한 화합물 외에 추가로 합성한 화합물은 아래와 같다.

식별번호	화학식
S101
S110	,
S201
S202
S203
S204
S206
S207
S208
S209
S210
S211
S212
S213
S214
S215
S216
S102
S103
S105
S106
S107
S108
S111
S112
S113
S114
S115
S116
S117
S118
S119
S120
S109
S128
S133
S231
S217
S218
S231
S161
S162
S111-CH
S141
S142
S105-CH
S151
S152
C101
C105
C109
C111
C201
C202
C203
C204
C206
C207
C208
C209
C210
C211
C212
C213
C214
C215
C216
C302
C303
C304
C306
C308
C310
C315

본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 출원이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 출원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
[화학식 1]

,
[화학식 2]

(상기 화학식 1 내지 화학식 2에서,
m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고,
R¹또는 R²는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆알콕시카르보닐, 할로C₁ _- ₆알킬, C_2- ₆알케닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C_3- ₁₀사이클로알킬; C_6- ₁₀아릴; 옥세타닐; 아제티디닐; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 원 또는 6원의 포화 또는부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는불포화의 헤테로 고리)이며;
상기 R¹및 R²는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다).
청구항 1에 있어서,
상기 염기는,
탄산나트륨(Na₂CO₃), 탄산칼륨(K₂CO₃), 아세트산나트륨(NaOAc), 아세트산칼륨(KOAc), 탄산수소칼륨(KHCO₃) , 탄산수소나트륨(NaHCO₃), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(NaOH), 수산화리튬(LiOH), 메틸산나트륨(NaOMe), 터트부틸레이트칼륨(Potassium tert-butylate), 터트부틸레이트나트륨(Sodium tert-butylate), 탄산세슘(Cs₂CO₃), 트리에틸아민(TEA), 트리메틸아민(TMA), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 디이소프로필아민(DIPA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), 트리프로필아민(TPA), 트리부틸아민(TBA), 트리펜틸아민(TPeA), 피리딘, 피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 반응은,
염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 옥살산 및 트라이플루오로아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 산을 도입하여 반응시키는, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
청구항 1에 따라 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법:
[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

(상기 화학식 3 내지 화학식 5에서,
n은 1 내지 10의 정수이며,
Y'은 할로겐, C_1-6알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 또는 히드록시이고,
L¹은 직접 연결되거나 C_1-10의 알킬렌이고;
Ar¹은 C_1- ₁₂알킬 또는, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 16원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환이고, 이들은 치환되지 않거나 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, 옥소, -OCHF₂, -CN, 니트로, -C(=O)NZ^aZ^a, -C(=O)Z^b, -C(=O)OZ^b, -C(=NZ^a)NZ^aZ^a, -OZ^a, -OC(=O)Z^b, -OC(=O)NZ^aZ^a, -O-C_1- ₆알킬N(Z^a)C(=O)OZ^b, -OC(=O)N(Z^a)S(=O)₂Z^b, -OC_2- ₆알킬NZ^aZ^a, -OC_2- ₆알킬OZ^a, -SZ^a, -S(=O)Z^b, -S(=O)₂Z^b, -S(=O)₂NZ^aZ^a, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)Z^b, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)OZ^b, -S(=O)₂N(Z^a)C(=O)NZ^aZ^a, -NZ^aZ^a, -NZ^cZ^c, -N(Z^a)C(=O)Z^b, -N(Z^a)C(=O)OZ^b, -N(Z^a)C(=O)NZ^aZ^a, -N(Z^a)C(=NZ^a)NZ^aZ^a, -N(Z^a)S(=O)₂Z^b, -N(Z^a)S(=O)₂NZ^aZ^a, -NZ^aC₂ _- ₆알킬NZ^aZ^a, -NZ^aC₂ _- ₆알킬OZ^a, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, -C_1- ₆알킬, -C_3- ₁₀사이클로알킬, -C_2- ₆알케닐 또는 -C_2- ₆알키닐(여기서, -C_1- ₆알킬, -C_3- ₁₀사이클로알킬, -C_2- ₆알케닐 또는 -C_2- ₆알키닐은 C_1- ₆할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C_6- ₁₀아릴, 또는 C_5- ₁₀헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 그룹들로 치환될 수 있고;
Z^a는 각각 독립적으로 수소 또는 Z^b이고;
Z^b는 각각 독립적으로 페닐, 벤질, C_1- ₆알킬, C_4- ₈헤테로사이클로알킬, 또는 C_3- ₈사이클로알킬이고, 상기 페닐, 벤질, C_1- ₆알킬, C_4- ₈헤테로사이클로알킬 또는 C_3- ₈사이클로알킬은 할로겐, -OH, -S(=O)₂Z^b, -OC_2- ₆알킬OZ^a, C_1- ₄알킬, C_1- ₃할로알킬, -OC_1- ₄알킬, -NH₂,-CN, 또는 -NZ^aZ^a로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Z^c는 각각 독립적으로 수소, 또는 C_1- ₆알킬이거나, 그룹 CZ^cZ^c는 C_3- ₈사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
R¹또는 R²는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆알콕시카르보닐, 할로C₁ _- ₆알킬, C_2- ₆알케닐, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C_3- ₁₀사이클로알킬; C_6- ₁₀아릴; 옥세타닐; 아제티디닐; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 원 또는 6원의 포화 또는부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는 불포화의 헤테로 고리)이며;
상기 R¹및 R²는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다).
청구항 4에 있어서,
상기 화학식 5는, 하기 화학식 6이고,
상기 화학식 3는, 하기 화학식 3a 내지 화학식 3k 중 적어도 하나인, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법:
[화학식 6]

[화학식 3a]

[화학식 3b]

[화학식 3c]

[화학식 3d]

[화학식 3e]

[화학식 3f]

[화학식 3g]

[화학식 3h]

[화학식 3i]

[화학식 3j]

[화학식 3k]

(상기 화학식 3a 내지 화학식 3k에서,
상기 A¹, A², A³, 또는 A⁴는 각각 독립적으로 수소, N, 또는 CR이고, R은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6-10아릴, C_5-10헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, 또는 C_1-6할로알콕시이며;
상기 Y는 NR, CRR', O 또는 S이고, R 또는 R'은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;
상기 R³ 내지 R⁶은 각각 독립적으로 수소, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₂아릴, C_5- ₁₂헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, 또는 C_1-6할로알콕시이며;
상기 Z는 C_2-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임).
청구항 4에 있어서,
상기 화학식 4는,
하기 화학식 4a 내지 화학식 4k 중 중 적어도 하나인, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법:
[화학식 4a]

[화학식 4b]

[화학식 4c]

[화학식 4d]

[화학식 4e]

[화학식 4f]

[화학식 4g]

[화학식 4h]

[화학식 4i]

[화학식 4j]

[화학식 4k]

(상기 화학식 4a 내지 화학식 4k에서,
n은 1 내지 10의 정수이며,
상기 A¹, A², A³, 또는 A⁴는 N, 또는 CR이고, R은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;
상기 Y는 NR, CRR', O 또는 S이고, R 또는 R'은 C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₀아릴, C_5- ₁₀헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;
Y'은 할로겐, C_1-6알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 또는 히드록시이고,
상기 R³ 내지 R⁶는 각각 독립적으로 수소, C_1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C_6- ₁₂아릴, C_5- ₁₂헤테로아릴, 히드록시, 할로겐, C_1- ₆알콕시, C_1- ₆할로알킬, 또는 C_1- ₆할로알콕시이며;
상기 Z는 C_2-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임).
청구항 4에 있어서,
상기 반응은,
환원제와 3차 아민의 존재 하에 수행되는, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
청구항 7에 있어서,
상기 반응은,
트리플루오로아세트산, 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산 및 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 유기산을 더 추가하여 수행되는, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
청구항 7에 있어서,
상기 3차 아민은,
트리에틸아민(TEA), 트리메틸아민(TMA), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 디이소프로필아민(DIPA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA), 트리프로필아민(TPA), 트리부틸아민(TBA) 및 트리펜틸아민(TPeA)로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
청구항 7에 있어서,
상기 환원제는,
나트륨보로하이드리드 나트륨시아노보로하이드리드, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.
청구항 7에 있어서,
상기 반응의 용매는,
디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조방법.