KR102209418B1

KR102209418B1 - 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규 삼환 3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-α]피라진-1,6-디온 유도체

Info

Publication number: KR102209418B1
Application number: KR1020157014208A
Authority: KR
Inventors: 프랑수아 파울 비쇼프; 헨리쿠스 야코부스 마리아 기즈센; 덴 케이버스 프란스 알폰스 마리아 반; 프레더릭 얀 리타 롬보우츠
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2012-12-20
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2021-01-29
Also published as: CN104918938A; CA2889249C; US20150307496A1; CN104918938B; ES2608356T3; AU2013366668A1; JP2016503775A; EP2953949A1; KR20150095638A; CA2889249A1; HK1212347A1; US10112943B2; WO2014096212A1; AU2013366668B2; EP2953949B1; JP6275161B2

Abstract

본 발명은 R¹, R², R³, R⁴, L, Y, Z 및 X가 청구항들에 정의된 의미를 가지는 화학식 I의 신규 삼환 3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은 감마 세크레타제 조절 인자로서 유용하다. 본 발명은 또한 이와 같은 신규 화합물들, 활성 성분으로서 상기 화합물들을 포함하는 약학 조성물, 그리고 알츠하이머병을 치료하기 위한 약품으로서의 상기 화합물들의 용도에 관한 것이기 하다.
[화학식 I]

Description

감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규 삼환 3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-α]피라진-1,6-디온 유도체{NOVEL TRICYCLIC 3,4-DIHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-α]PYRAZINE-1,6-DIONE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS}

본 발명은 감마 세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 삼환 3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-디온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물, 그리고 상기 화합물의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.

알츠하이머병(AD)은 기억, 인지 및 행동 안정성의 상실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. AD는 65 세 초과의 인구 중 6% 내지 10%이 앓고, 85 세 초과의 인구 중에서는 50% 이하가 앓는다. 이는 치매의 주된 원인이며, 심혈관계 질환 및 암에 이은 3 번째의 주된 사망 원인이다. 현재 AD에 대한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 미국 내에서 AD와 관련한 총 순 비용은 매년 1,000억 달러를 초과한다.

AD는 병인이 단순하지 않지만, (1) 나이, (2) 가족력 및 (3) 두부 외상을 비롯한 임의의 위험 요인과 관련되어 왔으며, 기타 다른 요인들로서는 환경 독소와 낮은 교육 수준을 포함한다. 대뇌 변연계와 대뇌 피질의 특이적인 신경병리학적 병변으로서는 과인산화 타우 단백질로 이루어진 세포 내 신경 섬유 매듭과 아밀로이드 베타 펩티드의 섬유상 응집체(아밀로이드반)의 세포 외 침착을 포함한다. 아밀로이드반의 주 성분은 다양한 길이의 아밀로이드 베타(A-베타, A베타 또는 Aβ) 펩티드이다. 이의 변이체, 즉 Aβ1-42-펩티드(A베타-42)는 아밀로이드 형성의 주요 원인 제제인 것으로 여겨진다. 또 다른 변이체로서는 Aβ1-40-펩티드(A베타-40)가 있다. Aβ는 전구체 단백질, 즉 베타 아밀로이드 전구체 단백질(베타-APP 또는 APP)의 단백 분해 생성물이다.

AD의 가족성 조기 발병 상 염색체 우성 형태는 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP 또는 APP) 및 프레세닐린 단백질 1 및 2에서의 미스센스 돌연 변이와 연계되어 있다. 일부 환자들에 있어서, AD의 지연 발병 형태는 아포리포단백질 E(ApoE) 유전자의 특이적 대립 형질, 더 최근에는 알파2-마크로글로불린 내 돌연 변이의 결과와 상관되어 있으며, 이는 AD 인구의 30% 이상과 연계되어 있을 수 있다. 이러한 이질성에도 불구하고, AD의 모든 형태는 유사한 병리학적 결과를 나타낸다. 유전자 분석으로 AD에 대한 논리적 치료 접근법에 대한 최선의 단서를 제공하였다. 오늘날까지 발견된 모든 돌연 변이는 A베타-펩티드(Aβ), 구체적으로 Aβ42라고 알려진 아밀로이드 생성 펩티드의 질적 또는 양적 생산에 영향을 미치며, 이는 AD의 “아밀로이드 캐스케이드 가설”에 대한 강력한 뒷받침을 제공하였다(Tanzi 및 Bertram, 2005, Cell 120, 545). Aβ 펩티드 생성과 AD 병변 간에 가능성 있는 연관성은 Aβ 생성 기작의 더 우수한 이해에 대한 필요성을 강조하며, Aβ 수준을 조절함에 있어서 치료상 접근법을 강하게 보장한다.

Aβ 펩티드의 방출은, 각각 Aβ 펩티드의 N-말단(Met-Asp 결합) 및 C-말단(37 번 내지 42 번 잔기)에서, β-세크레타제 및 γ-세크레타제 절단이라고 칭하여지는 2가지 이상의 단백 분해 활성에 의해 조절된다. 분비 경로에 있어서, β-세크레타제가 먼저 절단되고, 이어서 s-APPβ(sβ)를 분비시키며, 11 kDa인 막 결합 카복시 말단 단편(CTF)을 잔류시킨다는 증거가 존재한다. 상기 CTF는 γ-세크레타제에 의한 절단 후 Aβ 펩티드를 생성하는 것으로 여겨진다. 길이가 더 긴 아형인 Aβ42의 양은 특정 단백질(프레세닐린)을 암호화하는 특정 유전자의 영역 내에서 임의의 돌연 변이를 운반하는 환자의 경우에 선택적으로 증가하며, 이러한 돌연 변이는 조기 발병 가족성 AD와 상관되어 있다. 그러므로, 다수의 연구자는 Aβ42가 AD의 발병에 대한 주요 원인인 것으로 여긴다.

이제, γ-세크레타제 활성은 단일 단백질에 의한 것일 수 없지만, 실제로 상이한 단백질의 조합체와 연관되어 있음이 분명해졌다.

감마(γ)-세크레타제 활성은 프레세닐린(PS) 이종 이량체, 니카스트린, aph-1 및 pen-2의 4 개 이상의 성분들을 함유하는 다중 단백질 복합체 내에 있다. PS 이종 이량체는 전구체 단백질의 내부 단백 분해에 의해 생성되는 아미노-말단 및 카복시-말단 PS 단편들로 이루어져 있다. 촉매 위치의 2 개의 아스파르테이트는 이러한 이종 이량체의 계면에 존재한다. 최근에 니카스트린이 감마-세크레타제-기질 수용체의 역할을 하는 것으로 제안된 바 있다. 감마-세크레타제의 기타 다른 일원들의 기능은 알려져 있지 않지만, 이 일원들은 모두 활성에 필요하다(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

그러므로, 제2의 절단 단계의 분자 기작은 지금까지 잘 알려져 있지 않은 상태로 남아있지만, γ-세크레타제 복합체는 AD의 치료를 위한 화합물을 찾는데 있어서 중요한 표적들 중 하나가 되었다.

촉매 위치를 직접 표적화하는 것으로부터, γ-세크레타제 활성의 기질 특이적 억제제와 조절 인자를 개발하는 것에 이르기까지, AD에 있어서 γ-세크레타제를 표적화하기 위한 다양한 전략들이 제안되어 왔다(Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). 따라서, 세크레타제를 표적으로 하는 다양한 화합물들이 기술되어 있다(Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420).

실제로 이러한 발견은, γ-세크레타제에 대한 임의의 비 스테로이드 항염증 약물(NSAID)의 효과를 나타낸 생화학적 연구에 의해 뒷받침되었다(US 제2002/0128319호; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). AD를 예방 또는 치료하기 위한 NSAID의 사용에 대한 잠재적인 한계로서는 원치 않는 부작용으로 이어질 수 있는 NSAID의 사이클로옥시게나제(COX) 효소의 억제 활성과, 상기 NSAID의 낮은 CNS 침투성이 있다(Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). 더 최근에, 사고 능력 또는 일상 생활을 수행하는 환자의 능력을 위약이 투여된 환자들보다 상당히 많이 개선시키지 못하였으므로, Cox-억제 활성 및 이와 관련된 위내 독성을 가지지 않는 거울상 이성체인 NSAID R-플루르비프로펜은 대규모의 3단계 임상 시험에서 실패하였다.

WO 제2010/100606호에는 감마 세크레타제 조절 인자로서 사용되는 페닐 이미다졸 및 페닐 트리아졸이 개시되어 있다.

US 제20090062529호는 Aβ에 의해 유발되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 효과적인 다환 화합물에 관한 것이다.

WO 제2010/070008호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 2 환 이미다졸 유도체와 관련되어 있다.

WO 제2010/089292호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 2 환 복소환 화합물과 관련되어 있다.

WO 제2011/006903호는 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 치환 트리아졸 및 이미다졸 유도체와 관련되어 있다.

WO 제2012/131539호는 뇌 투과성 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용한 신규 2 환 피리디논에 관한 것이다.

γ 세크레타제 활성을 조절함으로써 AD의 치료에 대한 새로운 길을 여는 신규 화합물에 대한 강한 필요성이 있다. 선행 기술의 단점들 중 1 개 이상을 극복 또는 완화하거나, 또는 유용한 대안을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 일부는 선행 기술에 개시된 화합물에 비하여, 개선된 대사 안정 특성, 개선된 중심 뇌의 이용 가능성, 개선된 가용성, 또는 감소된 CYP 억제를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 이와 같은 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 조절 인자로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물과, 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 AD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이며,

[화학식 I]

상기 식 중,

R¹은 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조푸라닐로서;

이것들 각각은 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환되고;

L은 a 또는 b 위치에 부착하며;

L은 공유 결합, -C₁ _- ₆알칸디일- 및 -O-C₁ _- ₆알칸디일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 -Q-(CH₂)_m-, -CH₂-Q-CH₂-, -(CH₂)_n-로서,

-(CH₂)_n-에서, 1 개의 -CH₂-는 하이드록실 및 C₁ _- ₄알킬로 치환되거나, 또는

-(CH₂)_n-에서, 1 개의 -CH₂-는 1 개의 하이드록실로 치환되며;

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내며;

Q는 O 또는 NR⁶이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일로서, 여기서 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 C₁ _- ₄알킬 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;

R²는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

X는 CR⁵ 또는 N이고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물들과 이 화합물들을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물들은 시험관 내 및 생체 내에서 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 발견되었으므로, AD, 외상성 뇌 손상(TBI), 권투 선수 치매, 경도 인지 장애(MCI), 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매; 바람직하게는 AD 및 기타 다른 베타-아밀로이드 병증을 동반하는 장애(예를 들어, 녹내장)을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

상기 언급된 화학식 I의 화합물들, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염들, 그리고 용매화물들의 약리학적 성질로 보았을 때, 이러한 화학식 I의 화합물들, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염들, 그리고 용매화물들은 약품으로서 사용되기 적당할 수 있다.

더 구체적으로, 화학식 I의 화합물들, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염들 그리고 용매화물들은 AD, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매 및 다운 증후군을 치료 또는 예방하는데 적당할 수 있다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 의약품의 제조에 있어서 일반식 I에 따른 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

이하, 본 발명은 더 상세히 기술될 것이다. 이하 단락들에서 본 발명의 상이한 양태들이 더 상세히 정의되어 있다. 이와 같이 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 양태 또는 양태들과 합하여질 수 있다. 특히 바람직하다거나 유리하다고 나타내어진 임의의 특징은, 바람직하다거나 유리하다고 나타내어진 임의의 기타 다른 특징 또는 특징들과 합하여질 수 있다.

내용에서 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물들을 기술할 때 사용된 용어들은 다음과 같은 정의들에 따라서 해석되어야 한다.

본 발명에서“치환된”이란 용어가 사용될 때마다, 달리 지시되거나 내용으로부터 명백하지 않는 한, 상기 용어는 “치환된”이라는 용어를 사용하는 표현에 나타낸 원자 또는 라디칼 상에서 1 개 이상의 수소, 특히 1 개 내지 3 개의 수소, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 수소, 더 바람직하게는 1 개의 수소가, 나타낸 기들로부터 선택되는 것으로 대체되되, 다만 통상의 원자가는 초과하지 않는 경우를 의미하며, 또한 이러한 치환이 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리 및 치료제로 제형화될 때 충분히 견딜 수 있는 화합물을 생성함을 의미한다.

기 또는 기의 일부로서 “할로”란 용어는 달리 지시되거나 내용으로부터 명백하지 않는 한, 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도에 대한 일반 명칭이다.

기 또는 기의 일부로서 “C₁ _- ₄알킬”이란 용어는 화학식 C_nH_2n ₊₁(식 중, n은 1 내지 4 범위의 수임)의 하이드로카빌 라디칼을 말한다. C₁ _- ₄알킬기는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 탄소 원자를 포함한다. C₁ _- ₄알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에 있어서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 말한다. C₁ _- ₄알킬은 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기 전부를 포함하므로, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 “C₁ _- ₆알칸디일”은, 탄소 원자를 1 개 내지 6 개 가지는 2 가 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌 또는 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일 또는 에틸리덴, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-1,1-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일 및 3-메틸펜탄-1,5-디일 등을 규정한다.

변인 'L'이 -O-C₁ _- ₆알칸디일-을 나타낼 때마다, 산소는 'R¹'에 부착하고, C₁ _- ₆알칸디일은 분자의 나머지 부분에 a 또는 b 위치에서 부착하는 것으로 의도된다. 이는 화학식 I'에 의해 예시된다.

[화학식 I']

변인 'Y'가 -Q-(CH₂)_m-을 나타낼 때마다, Q는 탄소 원자에 b 위치에서 부착하고, (CH₂)_m은 고리 융합 탄소 원자에 부착하는 것으로 의도된다. 이는 화학식 I”에 의해 예시된다.

[화학식 I”]

본 발명의 화합물의 화학 명칭은 어드밴스드 케미컬 디벨로프먼트 인코포레이션(Advanced Chemical Development Inc.)의 명명 소프트웨어(ACD/Labs Release 12.00 Product version 12.01; Build 33104, 2009년 5월 27일)를 사용하여 화학 초록 서비스에 의해 합의된 명명 규칙에 따라서 생성하였다. 호변 이성체 형태의 경우, 나타낸 호변 이성체 형태의 명칭을 생성하였다. 나타내지 않은 기타 다른 호변 이성체 형태도 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것이 분명할 것이다.

L이 -(CH₂)_n-을 나타내는 경우, n은 1을 나타내고, Z는 메틸렌이며, 삼환계 내 원자들은 하기 화학식 XX-a에 나타낸 바와 같이 화학 초록 서비스(Chemical Abstracts Service)에 의해 협의된 바에 따라서 번호가 매겨진다.

[화학식 XX-a]

L이 -(CH₂)_n-을 나타내는 경우, n은 2를 나타내고, Z는 메틸렌이며, 삼환계 내 원자들은 하기 화학식 XX-b에 나타낸 바와 같이 화학 초록 서비스에 의해 협의된 바에 따라서 번호가 매겨진다.

[화학식 XX-b]

본원에 사용된 바와 같은 용어 “본 발명의 화합물들”이란, 화학식 I의 화합물들, 이것들의 염들 및 용매화물들을 포함하는 의미를 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이, 직선의 쐐기 모양 또는 점선의 쐐기 모양 결합들로서가 아닌, 오로지 직선들로만 나타낸 결합들을 포함하는 임의의 화학식, 또는 다르게는 1 개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 나타내어진 임의의 화학식은 각각 생성 가능한 입체 이성체, 또는 2 개 이상의 입체 이성체의 혼합물인 것으로 간주한다.

전술된 바 및 이하에서, 용어 “화학식 I의 화합물”은 화합물의 입체 이성체들과 화합물의 호변 이성체 형태들을 포함하는 의미를 갖는다.

상기 및 이하에서, “입체 이성체”, “입체 이성체 형태” 또는 “입체 화학적 이성체 형태”란 용어는 호환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체 이성체로서 또는 2 가지 이상의 입체 이성체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 입체 이성체 모두를 포함한다.

거울상 이성체는 서로 포개어질 수 없는 거울 상인 입체 이성체이다. 한 쌍의 거울상 이성체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분 입체 이성체(또는 부분 입체 이성질체)는 거울상 이성체가 아닌 입체 이성체이며, 즉 거울 상으로서 관련되어 있지 않다. 만일 화합물이 이중 결합을 포함하면, 치환기는 E 배열 또는 Z 배열일 수 있다. 2 가 시클릭 (부분) 포화된 라디칼 상 치환기들은 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 만일 화합물이 2치환된 사이클로알킬기를 포함하면, 이 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능하다면, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.

거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이것들의 혼합물과 같은 용어들 전부의 의미는 당업자에게 알려져 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 체계(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라 특정된다.

비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S에 의해 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분석된 입체 이성체들은 해당 입체 이성체들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 , 분석된 거울상 이성체들은 해당 거울상 이성체들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특이적인 입체 이성체가 확인될 때, 이는, 상기 입체 이성체에 기타 다른 입체 이성체가 실질적으로 존재하지 않음, 즉 기타 다른 입체 이성체의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만과 연관되어 있음을 의미한다. 따라서 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 (S) 이성체가 존재하지 않음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 Z 이성체가 존재하지 않음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 실질적으로 트랜스 이성체가 존재하지 않음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물들 중 일부는 또한 자체의 호변 이성체 형태로서 존재할 수도 있다. 이와 같은 형태는, 그것들이 존재할 수 있는 한, 상기 화학식 I로서 명백하게 나타내어져 있지 않다 하더라도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

하나의 화합물은 입체 이성체 형태 및 호변 이성체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다는 결론이 나온다.

치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물의 염은 짝이온이 약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서도 용도를 찾을 수 있다. 약학적으로 허용가능하든 아니든 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

상기 또는 이하에 언급된 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가 염이란, 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 무독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 편리하게 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 산으로서는, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태들은 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 상기 화합물의 무독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수도 있다. 적절한 염기 염 형태로서는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토 금속 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염 등과, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1 차, 2 차 및 3 차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4 개의 부틸아민 이성체들, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이란 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물과 용매 부가 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이와 같은 형태의 예로서는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

이하에 기술된 방법으로 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 업계에 공지된 분해 방법에 따라서 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 혼합물, 특히 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 방식은, 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수 입체 화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학 이성체 형태로부터 유래될 수도 있지만, 다만 이 반응은 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게 만일 특정 입체 이성체가 요구되면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 유리하게 순수한 거울상 이성체 출발 물질을 이용할 것이다.

본 출원의 틀 내에서, 원소, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때 원소는, 자연 존재비로 존재하거나 또는 동위 원소 농축 형태로서 존재하는, 해당 원소의 자연 발생되었거나 또는 합성에 의해 생성된 모든 동위 원소들과 동위 원소 혼합물들을 포함한다. 화학식 I의 방사능 표지된 화합물들은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사성 동위 원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

본 명세서와 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같은 단수 형태(“a”, “an”, 및 “the”)는 또한 본 발명의 내용 중 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수의 대상들도 포함한다. 예를 들어, “하나의 화합물”이란, 화합물 1 개 또는 화합물 1 개 초과를 의미한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이며,

[화학식 I]

상기 식 중,

L은 a 또는 b 위치에 부착하며;

Y는 -(CH₂)_n-으로서, 하나의 -(CH₂)_n-는 하이드록실 및 C₁ _- ₄알킬, -Q-(CH₂)_m- 또는 -CH₂-Q-CH₂-로 치환될 수 있으며;

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내며;

Q는 O 또는 NR⁶이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R²는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

X는 CR⁵ 또는 N이고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은,

R¹이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴로서;

L은 a 위치에 부착하며;

Y는 -Q-(CH₂)_m-, -CH₂-Q-CH₂-, -(CH₂)_n-로서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내며;

Q는 O 또는 NR⁶이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

Z는 메틸렌이고;

R²는 수소이며;

R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

X는 CH인

화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은,

R¹이 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조푸라닐로서;

이것들 각각은 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 치환되고;

L은 a 또는 b 위치에 부착하며;

Y는 -Q-(CH₂)_m-, -CH₂-Q-CH₂-, -(CH₂)_n-로서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내며;

Q는 O 또는 NR⁶이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일(여기서, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 1 개 또는 2 개의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 선택적으로 치환됨)이고;

R²는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

X는 CR⁵ 또는 N이고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬인

하나의 구현예에서, 본 발명은,

R¹이 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 페닐이고;

L은 a 위치에 부착하며; L은 공유 결합 또는 C₁ _- ₆알칸디일이고;

Y는 -(CH₂)_n-이며;

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

R²는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

X는 CR⁵ 또는 N이고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬인

하나의 구현예에서, 본 발명은,

L은 a 또는 b 위치에 부착하며;

L은 공유 결합, -C₁ _- ₆알칸디일- 및 -O-C₁ _- ₆알칸디일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 -Q-(CH₂)_m-, -CH₂-Q-CH₂-, -(CH₂)_n-로서,

n은 1, 2 또는 3을 나타내고;

m은 1 또는 2를 나타내며;

Q는 O 또는 NR⁶이고;

R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일[여기서, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 1 개 또는 2 개의 C₁ _- ₄알킬 치환기로 선택적으로 치환됨]이고;

R²는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;

X는 CR⁵ 또는 N이고;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬인

하나의 구현예에서, 본 발명은,

R¹이 할로 치환기 3 개로 선택적으로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 2 개로 선택적으로 치환된 페닐이고;

L은 a 위치에 부착하며;

L은 공유 결합 및 -C₁ _- ₆알칸디일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 -(CH₂)_n-이며;

n은 1 또는 2를 나타내고;

Z는 메틸렌이며;

R²는 수소이고;

R³은 수소이며;

R⁴는 C₁ _- ₄알킬이고;

X는 CR⁵이며;

R⁵는 수소인

하나의 구현예에서, 본 발명은, R¹이 CF₃ 치환기 2 개 또는 Cl 치환기 2 개로 치환된 페닐이고;

L은 a 위치에 부착하며;

L은 공유 결합 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 -(CH₂)_n-이며;

n은 1 또는 2를 나타내고;

Z는 메틸렌이며;

R²는 수소이고;

R³은 수소이며;

R⁴는 메틸이고;

X는 CR⁵이며;

R⁵는 수소인

하나의 구현예에서, 본 발명은, R¹이 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 치환된 페닐이고;

구체적으로 R¹은 할로 치환기 3 개로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 2 개로 치환된 페닐이며;

더 구체적으로 R¹은 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐 또는 3,4-디클로로페닐인,

화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, n이 1 또는 2인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, L이 공유 결합 또는 메틸렌인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, L이 공유 결합 또는 -C₁ _- ₆알칸디일-인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R¹이 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 각각 치환된 페닐, 나프틸 또는 인돌릴인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, Z가 메틸렌인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R²가 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R²가 H인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R³이 H인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R⁴가 C₁ _- ₄알킬 또는 할로; 구체적으로 C₁ _- ₄알킬; 더 구체적으로 메틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, L이 a 위치에 부착하는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, X가 CR⁵인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R⁵가 H인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, X가 CH인, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, L이 a 또는 b 위치에 부착하고; L은 공유 결합, -CH₂- 또는 -O-CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, L이 a 위치에 부착하고; L은 공유 결합, -CH₂- 또는 -O-CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 다른 구현예들 중 임의의 것에서 언급된 임의의 하위 군에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은, R¹이 페닐, 인돌릴 또는 나프틸이고; 구체적으로 R¹이 페닐 또는 인돌릴이며; 더 구체적으로 R¹이 인돌릴로서,

페닐, 인돌릴 또는 나프틸은 다른 구현예들 중 임의의 것들에 따라서 (선택적으로) 치환된,

하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 것들, 이의 호변 이성체들 및 입체 이성체 형태들, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가염들 및 용매화물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:

3-(3,4-디클로로페닐)-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

(3R,11aR)-3-(3,4-디클로로페닐)-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

(3S,11aR)-3-(3,4-디클로로페닐)-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

10-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온,

10-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온((6aR, 10S) 또는 (6aS, 10R)),

10-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온((6aS,10R) 또는 (6aR, 10S)),

3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

(3R,11aR)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

(3S,11aR)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온((3R, 11aR) 또는 (3S, 11aS)),

3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온((3S, 11aR) 또는 (3R, 11aS)),

3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온((3S, 11aS) 또는 (3R, 11aR)),

3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온((3R, 11aS) 또는 (3S, 11aR)),

(3R,11aS)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

(3S,11aS)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온,

10-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온,

10-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온((6aR, 10R) 또는 (6aS, 10S)),

10-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온((6aS, 10R) 또는 (6aR, 10S)),

10-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온((6aR, 10S) 또는 (6aS, 10R)),

10-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6,6a,7,8,9,10-헥사하이드로-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-디피리도[1,2-a:1',2'-d]피라진-4,12-디온((6aS, 10S) 또는 (6aR, 10R)),

하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물이다.

전술된 관심 구체예들의 가능한 조합 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.

화합물의 제조

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 이의 중간체 및 아군의 제조 방법을 포함한다. 기술된 반응에 있어서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노 또는 카복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 반응에서 이들 기의 원치 않는 참여를 막기 위하여, 상기 반응성 작용기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 표준적인 실무에 따라서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1999] 참조). 화학식 I의 화합물과 이의 아군은, 이하에 기술된 바, 및 구체적인 실시예에 기술된 바와 같은 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물과 이의 아군은 일반적으로 시판되거나 당업자들에게 명백한 표준 방법에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 업계의 당업자들에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수도 있다.

당업자는, 몇몇 반응에 있어서는 전체 반응 시간을 단축하기 위해서 통상의 가열 대신에 극초단파 가열이 수행될 수 있음을 알게 될 것이다.

몇몇 통상적인 실시예의 일반적인 제조 방법이 이하에 나타내어져 있다.

실험 과정 - 반응식 1

[반응식 1]

실험 과정 1

모든 변수들이 본 발명의 범위에서 기술된 바와 동일하게 정의되는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 구리 촉매화 C-N 커플링을 통해 제조될 수 있다. 표준 조건들은, 구리 촉매, 예를 들어 CuI(요오드화구리), 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃(탄산세슘), 커플링 파트너, 예를 들어 4-메틸이미다졸, 그리고 리간드, 예를 들어 N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민의 존재 하에, 적당한 용매, 예를 들어 DMF(N,N-디메틸포름아미드) 중에서 화학식 II의 중간체가 교반되는 것을 포함한다. 비활성 기체, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤으로 상기 반응 혼합물이 탈기되고, 상기 반응 혼합물이 고온, 예를 들어 환류 온도로 가열되면, 반응 결과가 개선될 수 있다.

대안적으로, R³이 수소에 제한되는 화학식 I의 화합물은 팔라듐 촉매화 C-N 커플링을 통해 제조될 수 있다. 통상적으로, 화학식 II의 중간체는 염기, 예를 들어 K₃PO₄(인산칼륨), 팔라듐 공급원, 예를 들어 Pd₂(dba)₃(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드, 예를 들어 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 및 원하는 이미다졸, 그리고 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔/디옥산의 존재하에 교반 및 가열된다. 상기 촉매 및 리간드가 예비 혼합된 후, 가열되고 나서, 여기에 나머지 시약들이 첨가된 다음, 이 용액이 탈기 및 가열되면, 반응 결과가 개선될 수 있다.

대안적으로, X가 CR⁵에 제한되고 기타 다른 모든 변인들이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물은 5 단계 합성을 통해 제조될 수 있다.

제1 단계에서, 화학식 II의 중간체는, PG가 1 가 또는 2 가 질소 보호기인 화학식 III의 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어 PG가 아세틸일 때, 반응은, 알려진 아미드 커플링 방법을 이용하여 진행될 수 있다. 예를 들어 아세타미드는 염기, 예를 들어 K₃PO₄, 팔라듐 공급원, 예를 들어 Pd₂(dba)₃, 리간드, 예를 들어 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀](잔트포스)의 존재 하에, 적당한 용매, 예를 들어 무수 THF(테트라하이드로푸란) 중에서, 화학식 II의 중간체와 반응할 수 있다. 무수 조건이 구비되는 동안 비활성 기체, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤으로 반응 혼합물이 탈기되고, 고온, 예를 들어 환류 온도가 적용되면, 반응 결과가 개선될 수 있다. 제2 단계에서, 화학식 III의 중간체는 분자내에 존재하는 기타 작용기들에 의해 관용되는 임의의 탈보호 방법을 이용하여 화학식 IV의 유리 아민 중간체로 전환될 수 있다. 예를 들어 화학식 III 중 PG가 아세틸일 때, 예를 들어 HCl(염산)을 사용하여 적당한 용매, 예를 들어 MeOH(메탄올) 중에서 진행되는 산 가수 분해가 이용될 수 있다. 제3 단계에서, 화학식 IV의 중간체 중 아미노기는 아실화되며, 그 결과 화학식 V의 중간체가 제조될 수 있다. 예를 들어 만일 화학식 V의 화합물 중 R³이 수소를 나타내면, 적당한 비활성 용매, 예를 들어 THF 중에 용해된 화학식 IV의 중간체에 포르밀화 제제, 예를 들어 아세트산 무수물과 포름산의 혼합물이 첨가됨으로써 화학식 IV의 중간체의 포르밀화가 진행될 수 있다. 상기 반응물이 가열되면서 교반되면 반응 결과가 개선될 수 있다. 제4 단계에서, 화학식 V의 중간체는 원하는 작용기들, 즉 X 및 R⁴에 따라서 당업자에게 알려진 방법들을 통하여 화학식 VI의 고리화 전구체로 전환될 수 있다. 예를 들어 만일 화학식 VII의 화합물 중 X가 CH이고, R⁴가 알킬이면, 반응은, 원하는 α-할로케톤, 예를 들어 1-브로모-2-부타논이 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중 화학식 V의 중간체와 염기, 예를 들어 K₂CO₃(탄산칼륨)의 혼합물에 첨가됨으로써 진행될 수 있다. 만일 α-할로케톤의 할로겐이 요오드와 상이하면, 반응은, 현장 필켄슈타인 반응(in-situ Filkenstein reaction)(요오드 염, 예를 들어 KI가 반응 혼합물에 첨가됨으로써 진행됨)을 통하여 개선될 수 있다. 마지막으로, 화학식 VII의 중간체는, 전통적 이미다졸 합성을 통해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 VII의 디케토 전구체는, 질소 공급원, 예를 들어 아세트산암모늄과, 산, 예를 들어 AcOH의 존재 하에서 화학식 I의 원하는 화합물로 고리화될 수 있다. 반응물이 환류 온도로 가열되면, 반응 결과가 개선될 수 있다.

실험 과정 - 반응식 2

[반응식 2]

실험 과정 2

모든 변인들이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 II의 중간체는, 직접적 브롬화에 의해 화학식 VII의 중간체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 상이한 브롬화제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 용매 혼합물, 예를 들어 DCM(디클로로메탄)/AcOH(아세트산) 중에 화학식 VII의 중간체가 용해된 후 이 혼합물에 브롬이 첨가되거나, 또는 적절한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중 화학식 VII의 중간체 용액에 NBS(N-브로모숙신이미드)가 첨가됨으로써 진행될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 비활성 대기 하에서 가열되면서 교반될 수 있다.

대안적으로, 화학식 II의 중간체는, R⁷이 C₁ _- ₄알킬인 화학식 VIII의 중간체 및 화학식 X의 중간체 간 분자간 고리화에 의해 얻어질 수 있다. 통상의 조건들은 고온 및 화학식 X의 원하는 아미노알코올의 존재 하에서 에스테르가 교반되는 것을 포함한다.

대안적으로, 또한 화학식 VIII의 중간체로부터 출발하여 2 단계 방법을 사용함으로써 화학식 II의 중간체가 얻어질 수 있다. 첫 번째 단계에서, 화학식 VIII의 에스테르는 비누화되어 화학식 IX의 중간체(식 중, M은 금속임)를 제공할 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 수산화물, 예를 들어 LiOH(수산화리튬)가 적당한 극성 용매 또는 혼화성 용매들의 혼합물(이 용매들 중 하나는 극성이 큰 용매, 예를 들어 THF 및 물임) 중 화학식 VIII의 에스테르 용액에 첨가됨으로써 실행될 수 있다. 반응 혼합물의 가열은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다. 두 번째 단계에서, 화학식 IX의 중간체는 화학식 X의 아미노알코올과 반응할 수 있으며, 그 결과 화학식 II의 중간체를 수득할 수 있다. 통상적으로 펩티드 커플링 조건들, 예를 들어 펩티드 커플링제, 예를 들어 HBTU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌)-1H-벤조트리아졸-1-이움-3 산화물 헥사플루오르화 인산염)의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 출발 물질을 교반하는 것이 적용될 수 있다. 당업자는, 염기, 예를 들어 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)이 상기 혼합물 중에 존재할 때, 반응은 화학식 II의 고리화된 중간체를 직접적으로 수득할 수 있음을 이해할 것이다. 반응 혼합물의 가열은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 - 반응식 2a

[반응식 2a]

실험 과정 3

L이 -O-C₁ _- ₆알칸디일-이고; 모든 변인이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 II의 중간체(본원에서는 화학식 II-a로서 명명됨)는, R¹이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 R¹OH인 알코올과 화학식 II-b의 중간체의 친핵성 치환에 의해 얻어질 수 있다. 상기 반응 혼합물은 비활성 대기 하에서 용매, 예를 들어 DMF 중 적당한 염기, 예를 들어 K₂CO₃의 존재 하에 가열되면서 교반될 수 있다.

실험 과정 4

X^a가 Cl, Br, I, OH, OMs(메실산염), OTs(토실산염)이고;

기타 다른 모든 변인들이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는

화학식 II-b의 중간체는, R⁷이 C₁ _- ₄알킬인 화학식 VIII의 중간체와, X^b가 Cl, Br, I, OH, OMs, OTs인 화학식 X-a의 중간체 간 분자간 고리화에 의해 얻어질 수 있다. 통상의 조건들은 고온 및 화학식 X-a의 원하는 아미노알코올의 존재 하에서 에스테르가 교반되는 것을 포함한다.

대안적으로, 또한 화학식 VIII의 중간체로부터 출발하여 2 단계 방법을 사용함으로써 화학식 II-b의 중간체가 얻어질 수 있다. 첫 번째 단계에서, 화학식 VIII의 에스테르는 비누화되어 화학식 IX의 중간체(식 중, M은 금속임)를 제공할 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 수산화물, 예를 들어 LiOH(수산화리튬)가 적당한 극성 용매 또는 혼화성 용매들의 혼합물(이 용매들 중 하나는 극성이 큰 용매, 예를 들어 THF 및 물임) 중 화학식 VIII의 에스테르 용액에 첨가됨으로써 실행될 수 있다. 반응 혼합물의 가열은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다. 두 번째 단계에서, 화학식 IX의 중간체는 화학식 X-a의 아미노알코올과 반응할 수 있으며, 그 결과 화학식 II-b의 중간체를 수득할 수 있다. 통상적으로 펩티드 커플링 조건들, 예를 들어 펩티드 커플링제, 예를 들어 HBTU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움-3 산화물 헥사플루오르화인산염)의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 출발 물질을 교반하는 것이 적용될 수 있다. 당업자는, 염기, 예를 들어 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)가 상기 혼합물 중에 존재할 때, 반응은 화학식 II-b의 고리화된 중간체를 직접적으로 수득할 수 있음을 이해할 것이다. 반응 혼합물의 가열은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

X^a가 Cl, Br, I, OH, OMs, OTs이고;

X^b가 Cl, Br, I, OH, OMs, OTs이며;

화학식 X-a의 중간체는, 상업상으로 입수될 수 있거나, 또는 상업상으로 입수될 수 있는 화합물들로부터 출발하여 당업자에게 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.

실험 과정 - 반응식 3

[반응식 3]

실험 과정 5

R⁷이 C₁ _- ₄알킬이고,

화학식 VIII의 중간체는 상업상으로 입수될 수 있거나, 중간체 XIII의 산 가수 분해를 통해 얻어질 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 출발 물질을 교반함으로써 실행될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 비활성 대기 하에 가열되면서 교반될 수 있다.

실험 과정 6

R⁷이 C₁ _- ₄알킬이고,

화학식 XIII의 중간체는, 당업자에게 공지된 방법들에 의한 화학식 XII의 N-산화에 의해 얻어질 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 과산화물, 예를 들어 요소 수소 과산화물과, 활성화제, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에, 적당한 용매, 예를 들어 MeCN(아세토니트릴) 중에서 실행될 수 있다.

실험 과정 7

R⁷이 C₁ _- ₄알킬이고,

화학식 XII의 중간체는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 상업상으로 입수될 수 있는 화학식 XI의 중간체의 에스테르화에 의해 얻어질 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 염소화제, 예를 들어 염화티오닐과, 알코올, 예를 들어 MeOH의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 중에서 실행될 수 있다. 염소화제가 첨가되기 전 상기 용액의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 - 반응식 4

[반응식 4]

실험 과정 8

L이 L^a로 제한되고,

L^a는 a 위치에 부착하며,

L^a는 공유 결합 또는 -C₁ _- ₆알칸디일-이고;

PG는 당업자들에게 공지된 보호기이며;

화학식 X-b-PG의 중간체는 화학식 X-b의 알코올 작용기의 보호를 통하여 얻어질 수 있다. 상기 보호는, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 DCM, 첨가제, 예를 들어 이미다졸, 그리고 실릴화제, 예를 들어 TBSCl(염화tert-부틸디메틸실릴) 또는 TMSCl(염화트리메틸실릴)의 존재 하에 당업자에게 공지된 표준 조건들에 따라서 실행될 수 있는 실릴화일 수 있다.

실험 과정 9

모든 변인들은 본 발명의 범위 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 X-b의 중간체는, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 Et₂O(디에틸에테르)의 존재 하에 NaBH₄(수소화붕소나트륨) 또는 LiAlH₄(수소화리튬알루미늄)가 사용됨으로써, 화학식 XXI-b의 에스테르 작용기의 환원을 통하여 얻어질 수 있다. 환원제가 첨가되기 전 상기 반응물의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 10

R⁸이 C₁ _- ₄알킬이고;

모든 변인들이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는

화학식 XXI-b의 중간체는, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 2-프로판올의 존재 하에 NaBH₃CN(시아노수소화붕소나트륨)가 사용됨으로써, 화학식 XX-b의 중간체의 이미노 작용기의 환원을 통하여 얻어질 수 있다. 환원제가 첨가되기 전 상기 반응 혼합물의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 11

R⁸이 C₁ _- ₄알킬이고;

화학식 XX-b의 중간체는, 당업자에게 공지된 탈보호 방법들 이후 동일계내 고리화에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, PG가 Boc(tert-부톡시카르보닐)일 때, 탈보호는 적당한 용매, 예를 들어 DCM 중에 용해된 화학식 XIX-b의 중간체가 강산, 예를 들어 TFA(트리플루오로아세트산)으로 처리됨으로써 이루어질 수 있다.

실험 과정 12

X^c가 염소 또는 브롬이고;

화학식 XVIII의 중간체는, 상업상으로 입수될 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법들에 따라서 화학식 XVII의 중간체로 그리냐르 시약을 제조함으로써 얻어질 수 있다. 통상의 조건은, 예를 들어 화학식 XVII의 중간체가 적당한 비활성 용매, 예를 들어 Et₂O 중에서 마그네슘으로 처리되는 것일 것이다. 상기 반응 혼합물은 비활성 대기 하에 가열되면서 교반될 수 있다.

실험 과정 13

R⁸이 C₁ _- ₄알킬이고;

PG가 당업자들에게 공지된 보호기이며;

화학식 XIX-b의 중간체는, 화학식 XVI-b의 중간체와 화학식 XVIII의 중간체의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 그리냐르 시약이 첨가되기 전 상기 용액의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 14

R⁸이 C₁ _- ₄알킬이고; PG가 당업자들에게 공지된 보호기이며;

화학식 XVI-b의 중간체는, 화학식 XV-b의 아미드 작용기의 보호를 통하여 얻어질 수 있다. 상기 보호는, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 MeCN, 첨가제, 예를 들어 DMAP(디메틸아미노피리딘), 그리고 보호제, 예를 들어 (Boc)₂O(디-tert-부틸디카르보네이트)의 존재 하에 당업자에게 공지된 표준 조건들에 따라서 수행될 수 있는 Boc 보호일 수 있다.

실험 과정 15

R⁸이 C₁ _- ₄알킬이고;

화학식 XV-b의 중간체는, 당업자에게 공지된 방법들에 의해 화학식 XIV-b의 상업상으로 입수될 수 있는 중간체의 에스테르화에 의해 얻어질 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 염소화제, 예를 들어 염화티오닐과, 알코올, 예를 들어 EtOH의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 EtOH 중에서 실행될 수 있다. 염소화제가 첨가되기 전 상기 용액의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 - 반응식 4a

[반응식 4a]

대안적으로, L이 a 또는 b 위치에 부착하고, 공유 결합에 제한되며;

Y가 -(CH₂)_n-(식 중, n은 2임)이고;

PG가 보호기인

화학식 X의 중간체(본원에서는 화학식 X-c-PG의 중간체라 칭하여짐)는, 화학식 X-c의 중간체의 알코올 작용기의 보호를 통해서 화학식 X-c의 중간체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 예를 들어 상기 보호는, 적당한 용매, 예를 들어 DCM, 첨가제, 예를 들어 이미다졸, 그리고 실릴화제, 예를 들어 TBSCl 또는 TMSCl의 존재 하에 당업자에게 공지된 표준 조건들에 따라서 실행될 수 있는 실릴화일 수 있다.

모든 변인들이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 X-c의 중간체는, 적당한 용매, 예를 들어 MeOH의 존재 하에, 예를 들어 NaBH₄가 사용됨으로써 화학식 XXI-c의 중간체의 에스테르 작용기의 환원에 의해 얻어질 수 있다. 환원제가 첨가되기 전 상기 반응 혼합물의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

R⁹가 C₁ _- ₄알킬이고;

화학식 XXI-c의 중간체는, 예를 들어 수소 대기 하에서 적당한 용매, 예를 들어 AcOH(아세트산)와, 수소화 촉매, 예를 들어 PtO₂(산화 백금(IV))의 존재 하에 화학식 XXIII-c의 중간체의 용액을 교반하는 것에 의해, 화학식 XXIII-c의 중간체의 수소화에 의해 얻어질 수 있다.

R⁹가 C₁ _- ₄알킬이고;

화학식 XXIII-c의 중간체는, 예를 들어 팔라듐 촉매된 C-C 커플링에 의해 얻어질 수 있다. 표준 조건들은, 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 적당한 염기, 예를 들어 K₂CO₃ 및 커플링 파트너, 예를 들어 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에서, 상업상으로 입수될 수 있는 화학식 XXII-c의 중간체(식 중, X^d는 Br, Cl 또는 I임)이 교반되는 것을 포함한다. 비활성 기체, 예를 들어 N₂ 또는 아르곤으로 상기 반응 혼합물을 탈기하는 것과, 상기 반응 혼합물을 고온, 예를 들어 환류 온도까지 가열하는 것은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

선택적으로 화학식 XXII-c의 중간체는 γ 또는δ 위치에서 하이드록실로 치환될 수 있다. 상기 하이드록실기는 화학식 XXI-c의 중간체 내에서 산화될 수 있으며, 그 결과 이에 상응하는 케톤이 얻어질 수 있는데, 이 케톤은 추후 그리냐르 반응에 의해, 하나의 CH₂ 상 C₁ _- ₄알킬 부 및 하이드록실 부를 γ 또는 δ 위치에 함유하는 이에 상응하는 중간체로 전환될 수 있다.

실험 과정 - 반응식 5

[반응식 5]

실험 과정 14

모든 변인들이 본 발명의 범주 안에서 기술된 바와 같이 정의되는 화학식 VII의 중간체는, 예를 들어 화학식 XXVIII의 중간체에 미츠노부 조건들이 적용됨으로 인한 분자내 고리화를 통하여 얻어질 수 있다. 본 반응은, 비활성 대기 하에서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재 하에, 적당한 비활성 무수 용매, 예를 들어 THF 중 화학식 XXVIII의 중간체의 용액이 아자디카르복실산염 종들, 예를 들어 DIAD(아조디카르복실산디이소프로필)로 처리됨으로써 실행될 수 있다. 상기 용액의 예비 냉각이 사용될 수 있다.

실험 과정 15

화학식 XXVIII의 중간체는, 보호기의 존재와 양립 가능한 표준적인 방법들을 사용하여 화학식 XXVII의 화합물의 탈벤질화를 통해 얻어질 수 있다. 화학식 XXVII의 중간체의 경우, 예를 들어 탈벤질화는 수소 대기 하에서 적당한 용매, 예를 들어 MeOH 중 화학식 XXVII의 중간체의 용액이 수소화 촉매, 예를 들어 Pd/C(탄소상 팔라듐)의 존재 하에 교반됨으로 인한 수소화에 의해 이루어질 수 있다.

실험 과정 16

화학식 XXVII의 중간체는 당업자에게 공지된 방법들에 의한 화학식 XXVI의 중간체의 탈보호에 의해 얻어질 수 있다. 실릴 보호기의 경우, 예를 들어 한 가지 표준적 방법은 적당한 용매, 예를 들어 THF 중에 용해된 화학식 XXVI의 중간체가 플루오르화물 공급원, 예를 들어 TBAF(플루오르화테트라부틸암모늄)로 처리되는 것일 것이다.

실험 과정 17

화학식 XXVI의 중간체는, 예를 들어 표준적 펩티드 커플링 조건들을 사용하여 화학식 X-PG의 중간체 및 화학식 XXV의 산으로부터 출발함으로써 얻어질 수 있다. 통상적으로 펩티드 커플링 조건들, 예를 들어 펩티드 커플링제, 예를 들어 HBTU와, 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에, 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 출발 물질이 교반되는 것이 적용될 수 있다. 상기 반응 혼합물의 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

실험 과정 18

화학식 X-PG의 중간체는 화학식 X의 중간체의 알코올 작용기의 보호를 통하여 얻어질 수 있다. 보호는, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 DCM, 첨가제, 예를 들어 이미다졸, 그리고 실릴화제, 예를 들어 TBSCl 또는 TMSCl의 존재 하에서 당업자에게 공지된 표준적 조건들에 따라 실행될 수 있는 실릴화일 수 있다.

실험 과정 19

화학식 XXV의 중간체는, 다음과 같은 단계에서 보호기의 존재와 양립 가능한, X^e가 Cl, Br 및 I인 화학식 XXIV의 중간체의 탈보호에 의해 얻어질 수 있다. 상기 보호는, 예를 들어 적당한 용매, 예를 들어 THF, 적당한 염기, 예를 들어 NaH(수소화나트륨) 및 벤질 알코올의 존재 하에서 당업자에게 공지된 표준 조건들에 따라 실행될 수 있는 벤질화일 수 있다.

실험 과정 - 반응식 6

[반응식 6]

실험 과정 20

대안적으로, 화학식 X의 중간체와 화학식 XXV의 중간체로부터 출발하여 4 단계 방법들이 사용될 수 있다. 첫 번째, 통상적으로 펩티드 커플링 조건들, 예를 들어 펩티드 커플링제, 예를 들어 HBTU와, 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 출발 물질들을 교반하는 것이 적용될 수 있다. 반응 혼합물의 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다. 그 다음, 화학식 XXIX의 중간체 중 유리 하이드록실 작용기는 적당한 이탈기로 전환될 수 있다. 예를 들어, LG는 염소이고 Bn은 벤질인 화학식 XXX의 중간체는, 온화한 조건들 하에서 적당한 용매, 예를 들어 DCM 중에 화학식 XXIX의 중간체가 용해된 다음, 염소화제, 예를 들어 염화티오닐로 처리됨으로써 얻어질 수 있다. 염소화제가 첨가되기 전 상기 용액의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다. 이후, 화학식 XXX의 중간체에 이탈기의 존재와 양립할 수 있는 표준적 방법들을 이용하여 탈벤질화를 수행할 수 있으며, 그 결과 화학식 XXXI의 중간체를 제공한다. 예를 들어 탈벤질화는, 적당한 비활성 용매, 예를 들어 DCM 중에 용해된 중간체가 루이스 산, 예를 들어 BBr₃(삼브롬화붕소)로 처리됨으로써 이루어질 수 있다. 루이스 산이 첨가되기 전 상기 반응 혼합물의 예비 냉각은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다. 마지막으로, 화학식 XXXI의 중간체는 표준적인 치환 조건들을 사용함으로써 화학식 VII의 중간체로 가공될 수 있다. 예를 들어 LG가 염소인 화학식 XXXI의 중간체로부터 출발하여, 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에 용해된 기질이 염기, 예를 들어 NaH로 처리됨으로써 폐환이 이루어질 수 있다. 반응물의 예비 냉각과, 분자간 반응들을 회피하기에 충분히 높은 희석 수준은 본 반응의 결과를 향상시킬 수 있다.

출발 물질들은 상업상으로 입수될 수 있거나 또는 당업자들에 의해 제조될 수 있다.

필요하거나 요망되는 경우, 다음과 같은 추가의 단계들 중 임의의 단계 하나 이상이 임의의 순서로 진행될 수 있다:

화학식 I의 화합물들과 이의 임의의 하위군은 당업계에 알려진 방법들을 사용하여 화학식 I의 추가의 화합물들과 이의 임의의 하위군으로 전환될 수 있다.

상기 기술된 방법에 있어서 중간체 화합물의 작용기들이 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 중간체 화합물의 작용기들이 보호기에 의해 차단된 경우, 상기 작용기들은 반응 단계 후 탈보호될 수 있다.

이러한 모든 제조 방법에 있어서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요하다면 일반적으로 당업계에 공지된 방법들, 예를 들어 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피에 따라서 추가로 정제될 수도 있다. 특히 입체 이성체는 키랄 정지 상, 예를 들어 키랄파크^® AD(아밀로스 3,5 디메틸-페닐 카바메이트) 또는 키랄파크^® AS(상기 정지 상들은 둘 다 일본 소재, 다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd)로부터 구입)를 이용하는 크로마토그래피, 또는 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography; SFC)에 의해 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물들의 키랄 순수 형태들은 바람직한 화합물 군을 형성한다. 그러므로, 중간체의 키랄 순수 형태와 이의 염 형태는 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에 있어서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성체 혼합물은 상응하는 배열을 가지는 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용하다.

약리학

본 발명의 화합물은 γ-세크레타제 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매, 바람직하게는 AD의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨 질환 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

당업자는 본원에 언급된 질병들 또는 병태들에 대한 대안적 명명법 체계, 질병 분류학적 체계 그리고 분류학상 체계를 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 문헌[Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5^TM) of the American Psychiatric Association(제5판)]에는 용어들, 예를 들어 신경 인지 장애(NCD)(주요 및 경도 신경 인지 장애 둘 다), 구체적으로, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상(TBI), 루이 소체병, 파킨슨병 또는 맥관성 NCD(예를 들어, 다경색을 동반하는 맥관성 NCD)로 인한 신경 인지 장애들이 이용되고 있다. 이와 같은 용어들은 당업자에 의해 본원에 언급된 질병들 또는 병태들 중 일부에 대한 대안적 명명 수단으로서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 “γ-세크레타제 활성의 조절”이란 용어는, γ-세크레타제-복합체에 의해 APP의 가공에 미치는 영향을 말한다. 바람직하게 이는 APP의 전체적인 가공 속도가 본질적으로 상기 화합물의 적용이 없는 경우처럼 유지되되, 가공된 생성물의 상대적 양은 더 바람직하게 생성된 Aβ42-펩티드의 양이 감소하는 방식으로 바뀌는 효과를 말한다. 예를 들어, 상이한 A베타 종들이 생성될 수 있거나(예를 들어, A베타-42 대신에, A베타-38 또는 길이가 더 짧은 아미노산 서열의 기타 다른 A베타 펩티드 종), 생성물의 상대적 양이 상이하다(예를 들어, A베타-40 대 A베타-42의 비는 바뀌며, 바람직하게는 증가한다).

γ-세크레타제 복합체는 또한 노치(Notch)-단백질 가공에 관여하기도 한다고 앞서 확인된 바 있다. 노치는 발달 과정에 있어서 중요한 역할을 하는 신호 전달 단백질이다(예를 들어, 문헌[Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129]에서 확인됨). 치료법에 있어서 γ-세크레타제 조절 인자의 사용과 관련하여, 원치 않는 추정 부작용을 피하기 위해서 γ-세크레타제의 활성의 노치-가공 활성을 방해하지 않는 것은 특히 유리한 것으로 보인다. γ-세크레타제 억제제가 수반되는 노치 가공의 억제로 인한 부작용을 나타내는 반면, γ-세크레타제 조절 인자는 더 작으며 응집성이 떨어지는 형태의 Aβ, 즉 Aβ38의 생성을 감소시키지 않으면서, 수반되는 노치 가공의 억제없이 고도로 응집 가능하며 신경 독성 형태인 Aβ, 즉 Aβ42의 생성을 선택적으로 감소시킨다는 이점을 가질 수 있다. 따라서, γ-세크레타제-복합체의 노치 가공 활성에 대한 영향을 나타내지 않는 화합물이 바람직하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료”란, 질병의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 억제 또는 중지시킬 수 있거나, 또는 증상들을 완화할 수 있는 모든 과정들을 말하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상들을 완전히 없애는 것을 나타내는 것은 아니다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 “피험체”란, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.

본 발명은 의약품으로서 사용하기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하는데 사용하기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 AD, TBI, 권투 선수 치매, MCI, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용되기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 상기 질병 또는 병태는 바람직하게 AD이다.

본 발명은 또한 상기 질병들의 치료에 사용되기 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성의 조절용 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질환과 병태 중 임의의 하나의 치료 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 앞서 언급된 질환과 병태 중 임의의 하나의 치료용 의약품의 제조를 위한 일반식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 적당한 분석법, 예를 들어 이하 실시예들에서 사용된 분석법에 의해 측정된 바와 같은, Aβ42-펩티드 생산 억제에 대한 IC₅₀ 수치가 1000 nM 미만, 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 20 nM 미만인, 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 상기 것들의 임의의 하위 군이 특히 바람직한 것으로 주어진다.

화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물이 이하 본원에 언급된 질병들 중 임의의 하나를 치료 또는 예방하기 위해 포유동물, 바람직하게는 사람들에 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 유용성에 관한 관점에서, 이하 본원에 언급된 질병들 중 임의의 하나를 앓고 있는 피험체, 특히 온혈 동물, 예를 들어 사람의 치료 방법이나, 또는 이하 본원에 언급된 질병들 중 임의의 하나를 앓고 있는 피험체, 특히 온혈 동물, 예를 들어 사람의 예방 방법이 제공된다.

상기 방법들은, 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물을 치료학적 유효량으로 피험체, 구체적으로 온혈 동물, 예를 들어 사람에게 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.

그러므로 본 발명은 또한 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질병 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 질병 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 γ-세크레타제 활성을 조절하여 Aβ42-펩티드의 상대적 생산량을 감소시키기 위한, 화학식 I의 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 일부의 이점은 이것의 향상된 CNS-침투성일 수 있다.

이와 같은 질환의 치료에 있어서 숙련자들은 이하에 제시된 테스트 결과들로부터 1 일 유효 치료량을 결정할 수 있었다. 1 일 유효 치료량은 체중 1 ㎏당 약 0.005 ㎎ 내지 50 ㎎, 구체적으로 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 더 구체적으로 체중 1 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 25 ㎎, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 더 바람직하게 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 훨씬 더 바람직하게 체중 1 ㎏당 약 0.01 ㎎ 내지 약 1 ㎎, 가장 바람직하게 체중 1 ㎏당 약 0.05 ㎎ 내지 약 1 ㎎일 것이다. 본원에서 치료 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례를 기초로 하여, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 나이와 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 것이다.

치료 방법은 또한 1 일당 1 회 내지 4 회 섭취하는 섭생 방식을 바탕으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수도 있다. 이러한 치료 방법에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적당한 약학 제형은 널리 공지되었으며 용이하게 입수 가능한 성분들을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조된다.

알츠하이머병 또는 이의 증상들을 치료 또는 예방하는데 적당할 수 있는 본 발명의 화합물들은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 추가 치료제 1 개 이상과 함께 투여될 수 있다. 병용 치료법은, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 또는 용매화물과, 추가 치료제 1 개 이상을 함유하는 단일 약학 투여 제형을 투여하는 것뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 또는 용매화물과, 각각의 추가 치료제들을 각각 별도의 약학 투여 제형으로서 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 또는 용매화물과, 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제나 캡슐로서 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 별도의 경구 투여 제형으로서 투여될 수 있다.

활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학 조성물로서 제시되는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 또는 용매화물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 기타 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.

투여의 용이성을 위하여, 본 대상의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I에 따른 화합물, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물, 이의 임의의 아군 또는 조합은 투여 목적을 위하여 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서는 일반적으로 약물을 전신 투여하는데 사용되는 모든 조성물을 예로 들 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물은, 약학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 배합되며, 이때 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 특히 경구, 직장, 경피로, 비경구 주사에 의해 또는 흡입에 의해 투여하기에 적당한 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약형으로 제조시, 일반적인 약학 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있는데, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이거나, 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체이다. 투여에 있어서의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에 고체 약학 담체가 확실히 이용된다. 비경구 조성물에 있어서, 담체는 일반적으로 멸균수를 적어도 아주 많이 포함할 것이지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 기타 다른 성분이 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 또는 용매화물을 함유하는 주사용 용액은 지속성 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로서는, 예를 들어 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 이들의 혼합물, 및 기타 다른 오일들이 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시킬 의도인 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하는데, 이때 이들은 선택적으로 작은 비율의 임의의 성질의 적당한 첨가제와 배합되며, 이 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태에 비하여 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가 염 자체의 증가된 수용성으로 인하여, 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가 염은 수성 조성물의 제조에 더 적당하다.

상기 언급된 약학 조성물을 투여 용이성 및 투약의 균일성을 위하여 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 투약 형태는 단일 투약형으로서 적당한 물리적 개별 단위를 말하는데, 이때 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이와 같은 단위 투약 형태의 예로서는 정제(스코링 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다중 회분(segregated multiple)이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 강력한 경구로 투여 가능한 화합물이므로, 상기 화합물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물이 특히 유리하다.

약학 조성물 중 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 및 용매화물의 가용성 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 보조 용매, 예를 들어 알코올은 약학 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 가용성 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.

투여 방식에 따라, 약학 조성물은 바람직하게 0.05 중량% 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염 또는 용매화물, 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 화합물의 입체 중심에 대하여 특이적인 입체 화학이 나타나어져 있지 않은 경우, 이는 해당 화합물이 R 및 S 거울상 이성체의 혼합물로서 얻어졌음을 의미한다.

실시예

이하에서, 용어 “AcOH”는 아세트산을 의미하고; “aq.”는 수성을 의미하며; “Bn”은 벤질을 의미하고; “DCM”은 디클로로메탄을 의미하고; “DIPE”는 디이소프로필에테르를 의미하며; “DIPEA”는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; “DMAP”는 4-(디메틸아미노)피리딘을 의미하며; “DMF”는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; “DMSO”는 설폭시화디메틸을 의미하며; “Et₃N”은 트리에틸아민을 의미하고; “EtOH”는 에탄올을 의미하며; Et₂O는 디에틸에테르를 의미하고; “EtOAc”는 아세트산에틸을 의미하며; “h”는 시간(들)을 의미하고; “HBTU”는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸-1-이움 3-산화물 헥사플루오르화인산염을 의미하며; “HPLC”는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; “LCMS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석법을 의미하며; “MeCN”은 아세토니트릴을 의미하고; “MeOH”는 메탄올을 의미하며; “min” 은 분(들)을 의미하고; “m.p.”는 용융점을 의미하며;“Pd(PPh₃)₄”는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; “Pd₂(dba)₃”은 트리스[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-디페닐-1,4-펜타디엔-3-온]]디팔라듐을 의미하며; “Pd(OAc)₂”는 디아세트산팔라듐(2+)을 의미하고; “r.m.”은 반응 혼합물(들)을 의미하며; “RP”는 역상을 의미하고; “r.t.”는 실온을 의미하며; “sat.”는 포화된 상태를 의미하고; “sol.”은 용액을 의미하며; “TBDMS”는 tert부틸디메틸실릴을 의미하고; “TFA”는 트리플루오로아세트산을 의미하며; “THF”는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

A. 중간체들의 제조

실시예 A1

a) 중간체 1의 제조

EtOH(110 ㎖) 중 DL-피로글루탐산(90 g, 697 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(13.26 g, 69.7 mmol)의 용액을 65℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 진공 중에서 증발시켰다. 여기에 Et₂O(1 ℓ)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(300 ㎖)으로 세정하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄) 여과하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다(3 회). 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합한 후, 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 1 80 g(73%).

b) 중간체 2의 제조

5℃에서 1 시간에 걸쳐 염화티오닐(5.45 ㎖, 74.76 mmol)을 EtOH(25 ㎖) 중 D-글루탐산(5 g, 34 mmol)에 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 나서, 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 중에 취하고 나서, EtOH 중 KOH 1% 용액으로 pH를 7까지 중화시켰다. 고체를 여과한 다음, 여과물을 농축 건조시켰다. 고진공(1 mmbar) 하에서 잔류물을 1 시간 동안 90℃에서 가열한 다음, 다시 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 잔류물을 헵탄으로 세정하고 나서, 진공 중에서 건조시켰다. 미정제 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다. 수득량: 중간체 2 3.92 g(73%).

실시예 A2

a) 중간체 3의 제조

실온 및 질소 대기 하에서 2 시간 동안 MeCN(43.6 ㎖) 중 중간체 1(4.3 g, 27.36 mmol), 중탄산 디-tert-부틸(7.17 g, 32.83 mmol), DMAP(0.17 g, 1.37 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시킨 다음, 잔류물을 Et₂O(200 ㎖) 중에 용해하였다. 유기상을 0℃까지 냉각시킨 다음, 이를 HCl 1 N 용액(15 ㎖)으로 세정한 후, 다시 브라인(20 ㎖)으로 세정하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과한 후, 유기층들을 합하고 나서, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 5/95에서 10/90)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 3 6.6 g(94%).

b) 중간체 4의 제조

6-옥소-피페리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 A2.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 4를 제조하였다.

c) 중간체 5의 제조

중간체 2로부터 출발하여, 실시예 A2.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 5를 제조하였다.

실시예 A3

중간체 6의 제조

마그네슘(396 ㎎, 16.28 mmol)을 Et₂O(5 ㎖) 중에서 교반하였다. 그 다음, 여기에 브롬화 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 몇 방울을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 가온시켜 반응을 개시하였다. 그 다음, 여기에 추가로 Et₂O(15 ㎖)를 첨가한 다음, Et₂O(20 ㎖) 중 브롬화 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질(5 g, 16.28 mmol)을 자발적 환류 하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에 중간체 6으로서 사용하였다.

실시예 A4

a) 중간체 7의 제조

질소 대기 하에 -50℃에서 중간체 3(28 g, 108.8 mmol)을 Et₂O(704 ㎖) 중에서 교반하였다. 그 다음, 여기에 중간체 6(41.47 g, 125.1 mmol)을 적가하였는데, 이때 온도는 -40℃ 내지 -50℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 이 반응 혼합물의 온도를 10℃까지 가온시키고 나서, 0℃ 내지 10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시켰다. 여기에 포화 NH₄Cl 수용액(60 ㎖)을 적가한 다음, 물을 첨가하여 모든 염들을 용해시켰다. 수성상을 Et₂O로 세정하였다(2×100 ㎖). 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 0/100에서 2/98)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 7 31 g(57%).

b) 중간체 8의 제조

중간체 4와 중간체 6으로부터 출발하여, 실시예 A4.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 8을 제조하였다.

b) 중간체 9의 제조

중간체 5와 중간체 6으로부터 출발하여, 실시예 A4.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 9를 제조하였다.

c) 중간체 10의 제조

중간체 5와 브롬화 3,4-디클로로페닐마그네슘으로부터 출발하여, 실시예 A4.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 10을 제조하였다.

실시예 A5

a) 중간체 11의 제조

5℃에서 중간체 7(28 g, 57.68 mmol)을 DCM(850 ㎖) 중에서 교반하였다. 5℃에서 여기에 TFA(64 ㎖, 836 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 여기에 TFA(24 ㎖, 313 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 여기에 TFA(24 ㎖, 313 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음, Et₃N(240 ㎖, 1.7 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 여기에 물을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 세정하였다(2 회). 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기상들을 합하고, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 5/95)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 11 20 g(71%).

b) 중간체 12의 제조

중간체 8로부터 출발하여, 실시예 A5.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 12를 제조하였다.

c) 중간체 13의 제조

중간체 9로부터 출발하여, 실시예 A5.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 13을 제조하였다.

c) 중간체 14의 제조

중간체 10으로부터 출발하여, 실시예 A5.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 14를 제조하였다.

실시예 A6

a) 중간체 15의 제조

5℃에서 2-프로판올(470 ㎖) 중 중간체 11(15 g, 40.8 mmol)에 HCl(수중 37%)(40.93 ㎖, 490.1 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 5℃에서 여기에 시아노수소화붕소나트륨(12.83 g, 204.2 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키면서(t<10℃) 포화 NaHCO₃ 수용액(700 ㎖)에 일부씩 부었다. 수성상을 EtOAc로 세정하였다(2 회). 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 10/90)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 15 8 g(53%).

b) 중간체 16의 제조

중간체 12로부터 출발하여, 실시예 A6.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 16을 제조하였다.

c) 중간체 17의 제조

중간체 13으로부터 출발하여, 실시예 A6.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 17을 제조하였다.

d) 중간체 18의 제조

중간체 14로부터 출발하여, 실시예 A6.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 18을 제조하였다.

실시예 A7

a) 중간체 19의 제조

질소 대기 하에서, 얼음/EtOH 조로 냉각시킨 MeOH(23 ㎖) 중 중간체 15(1.2 g, 3.25 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(1.84 g, 3.25 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)과 포화 NH₄Cl 수용액(20 ㎖)으로 희석한 후, 30 분 동안 교반하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다(3×50 ㎖). 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH(NH₃)/DCM 2.5/97.5에서 5/95)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 19 770 ㎎(72%).

b) 중간체 20의 제조

중간체 16으로부터 출발하여, 실시예 A7.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 20을 제조하였다.

실시예 A8

a) 중간체 21의 제조

질소 대기 하에 Et₂O(140 ㎖) 중 중간체 17(5.13 g, 14.44 mmol)의 냉각 용액에 수소화리튬알루미늄(0.55 g, 14.44 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 나서, Et₂O로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 21 4.5 g(99%).

b) 중간체 22의 제조

중간체 18으로부터 출발하여, 실시예 A8.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 22를 제조하였다.

실시예 A9

중간체 23의 제조

DCM(40 ㎖) 중 중간체 21(4.5 g, 14.37 mmol) 및 이미다졸(2.93 g, 43.1 mmol)의 현탁액에, tert-부틸-클로로-디메틸실란(3.25 g, 21.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여기에 DCM을 첨가하고 나서, 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세정하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헵탄 0/100에서 20/80)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집한 다음, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 수득량: 중간체 23 3.01 g(49%).

실시예 A10

중간체 24의 제조

수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(2.92 g, 72.98 mmol)을 무수 THF(250 ㎖) 중 6-클로로피리딘-2-카르복실산(5 g, 31.73 mmol) 및 벤질알코올(4.27 ㎖, 41.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부은 후, EtOAc로 추출하였다(2 ×75 ㎖). HCl 37% 수용액을 사용하여 수성층을 pH 2까지 산성화시키고 나서, DCM으로 추출하였다(2×100 ㎖). 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시킨 결과, 고체가 생성되었는데, 이 고체를 헵탄으로 분쇄하였다. 수득량: 백색 고체인 중간체 24 6 g(82%).

실시예 A11

a) 중간체 25의 제조

염화티오닐(223 ㎖, 3.07 mol)을 MeOH(1.5 ℓ) 중 얼음 냉각된 5-브로모-2-피리딘카르복실산(207 g, 1.02 mol)에 적가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 MeCN/DIPE로 분쇄하였다. 수득량: 백색 고체인 중간체 25 180.3 g(81%).

b) 중간체 26의 제조

MeCN(0.7 ℓ) 중 중간체 25(114 g, 0.53 mol) 및 요소 수소 과산화물(105 g, 1.12 mol)의 얼음 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물(150 ㎖, 1.08 mol)을 적가하였으며, 이때 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 만든 다음, 2 일 동안 계속해서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5 M HCl 용액(1 ℓ)에 붓고, DCM으로 추출하였다(2×0.3 ℓ). 분리된 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 다음, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 황색 오일인 중간체 26 120 g(98%).

c) 중간체 27의 제조

DMF(1 ℓ) 중 중간체 26(120 g, 0.52 mol)의 얼음 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물(295 ㎖, 2.12 mol)을 적가하였는데, 이때 내부 온도는 10℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 만든 후, 이를 16 시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 물(0.5 ℓ)과 DCM(1 ℓ)으로 처리하였다. 분리된 유기상을 브라인(0.5 ℓ)으로 세정하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시킨 결과, 슬러리 오일이 생성되었는데, 이를 물(0.2 ℓ)로 처리하였다. 이를 여과하였더니 회백색의 고체가 수집되었으며, 이 고체를 건조시켰다. 수득량: 회백색 고체인 중간체 27 62.5 g(52%).

d) 중간체 28의 제조

THF(100 ㎖) 중 중간체 27(13 g, 0.056 mol)에 물(30 ㎖) 중 수산화리튬(1.48 g, 0.062 mol)을 1 부 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 다음, MeCN과 함께 공비 증발시켰다(3×50 ㎖). 수득량: 회백색 고체인 중간체 28 12.5 g(99%).

실시예 A11

a) 중간체 29의 제조

얼음 냉각된 MeOH(100 ㎖) 중 6-브로모-2-피리딘카르복실산(12.23 g, 0.061 mol)에 염화티오닐(23 ㎖, 0.32 mol)을 적가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO₃ 수용액으로 처리하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 유기층들을 합하여 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 백색 고체인 중간체 29 10 g(94%).

b) 중간체 30의 제조

DMF(50 ㎖) 중 중간체 29(3 g, 0.017 mol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산(5 g, 0.019 mol), 탄산칼륨(5 g, 0.036 mol)을 튜브에 채운 후, 질소로 플러싱하였다. 그 다음, 여기에 Pd(PPh₃)₄(1 g, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 나서, 얼음물(0.1 ℓ)에 부은 후, DIPE로 추출하였다(3×0.1 ℓ). 합하여진 유기층들을 브라인(0.1 ℓ)으로 처리한 다음, 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/헵탄 30/70에서 50/50)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 백색 고체인 중간체 30 4 g(65%).

c) 중간체 31의 제조

질소 대기 하에서 수소화 플라스크를 산화백금(IV)(200 ㎎, 0.88 mmol)으로 채웠다. AcOH(20 ㎖) 중 중간체 30(2.8 g, 0.008 mol)을 첨가한 후, 플라스크를 수소로 플러싱하였다. 이 과정을 3 회 반복 수행한 후, 수소 흡수(hydrogen uptake)가 멈춰질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 소형 디칼라이트 플러그 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(0.1 ℓ)으로 희석시키고 나서, pH가 7이 될 때까지 1 M NaOH 수용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다(2×50 ㎖). 합하여진 유기층들을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM/헵탄 30/70에서 100/0)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 방치시 백색 고체로 고화되는 오일인 중간체 31 2 g(70%).

d) 중간체 32의 제조

중간체 31로부터 출발하여, 중간체 31에 관하여 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 32를 제조하였다.

실시예 A12

a) 중간체 33의 제조

질소 대기 하에, 얼음/EtOH 조로 냉각시킨 DMF(60 ㎖) 중 중간체 28(752 ㎎, 3.36 mmol), DIPEA(1.58 ㎖, 9.17 mmol)의 교반된 용액에 HBTU(1.27 g, 3.36 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음/EtOH 조로 냉각시킨 DMF(60 ㎖) 중 중간체 19(1 g, 3.06 mmol)를, 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 HBTU(900 ㎎, 2.37 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 수용액(150 ㎖)으로 희석시킨 다음, EtOAc(250 ㎖)로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 2/98에서 5/95)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 33 900 ㎎(58%).

b) 중간체 34a/34b의 제조

중간체 24 및 중간체 23으로부터 출발하여, 실시예 A12.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 34a 및 중간체 34b를 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헵탄 0/100에서 20/80)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 34a 1.19 g(26%) 및 중간체 34b 1.47 g(33%).

c) 중간체 35a/35b의 제조

중간체 24 및 중간체 22로부터 출발하여 실시예 A12.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 35a 및 중간체 35b를 제조하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헵탄 0/100에서 40/60)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 35a 1 g(38%) 및 중간체 35b 0.52 g(20%).

실시예 A13

a) 중간체 39의 제조

질소 대기 하에, 중간체 20(450 ㎎, 1.32 mmol) 및 중간체 27(275 ㎎, 1.19 mmol)을 170℃ 내지 180℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 이를 DCM 중에 용해하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 2/98에서 5/95)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 39 300 ㎎(43%).

b) 중간체 40의 제조

중간체 32 및 중간체 27로부터 출발하여, 실시예 A13.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 40(6aR, 10S 및 6aS, 10R의 혼합물)을 제조하였다.

실시예 A14

a) 중간체 41a의 제조

플루오르화테트라부틸암모늄 3수화물(0.88 g, 2.79 mmol)을, THF(6 ㎖) 중 중간체 34a(1.19 g, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 첨가하고 나서, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM 0/100에서 5/95)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 황색 고체인 중간체 41a 739 ㎎(76%).

b) 중간체 41b의 제조

중간체 34b로부터 출발하여, 실시예 A14.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 41b를 제조하였다.

실시예 A15

a) 중간체 42a의 제조

0℃에서 활성 탄소 습윤 데구사(Degussa)형(74 ㎎) 상 팔라듐(10 중량%)을, MeOH(6 ㎖) 중 중간체 41a(739 ㎎, 1.41 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1 atm 및 실온에서 2 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 나서, EtOH로 세정하였다. 여과물을 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM 0/100에서 30/70)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 황색 고체인 중간체 42a 612 ㎎(99%).

b) 중간체 42b의 제조

중간체 41b로부터 출발하여, 실시예 A15.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 42b를 제조하였다.

실시예 A16

a) 중간체 43a의 제조

0℃에서 트리페닐포스핀(554 ㎎, 2.11 mmol) 및 아조디카르복실산디이소프로필(0.42 ㎖, 2.11 mmol)을, THF(5 ㎖) 중 중간체 42a(612 ㎎, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헵탄 0/100에서 80/20)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 백색 고체인 중간체 43a 468 ㎎(80%).

b) 중간체 43b의 제조

중간체 42b로부터 출발하여, 실시예 A16.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 43b를 제조하였다.

실시예 A17

a) 중간체 44a의 제조

질소 대기 하에, DCM(4 ㎖) 및 AcOH(1 ㎖) 중 중간체 43a의 교반된 용액에 브롬(69 ㎕, 1.35 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 합하여진 유기층들을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카; EtOAc/헥산 0/100에서 50/50)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 연한 황색 고체인 중간체 44a 300 ㎎(54%).

b) 중간체 44b의 제조

중간체 43b로부터 출발하여, 실시예 A17.a)에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 44b를 제조하였다.

실시예 A18

a) 중간체 45a의 제조

질소 대기 하에 5℃에서 염화티오닐(0.14 ㎖, 1.92 mmol)을 DCM(20 ㎖) 중 중간체 35a(0.8 g, 1.74 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM 0/100에서 50/50)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 무색의 오일인 중간체 45a 0.43 g(51%) 및 중간체 47a 0.25 g(40%).

b) 중간체 46a의 제조

삼브롬화붕소(0.26 ㎖, 2.71 mmol)를, DCM(10 ㎖) 중 중간체 45a(0.43 g, 0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 NaHCO₃ 수용액과 MeOH를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 중간체 46a 0.32 g(92%).

c) 중간체 47a의 제조

질소 대기 하에 0℃에서, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%)(0.049 g, 1.24 mmol)을, DMF(20 ㎖) 중 중간체 46a(0.32 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 무색의 오일인 중간체 47a 0.29 g(100%).

d) 중간체 48a의 제조

중간체 47a로부터 출발하여, 중간체 47a에 대해 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 48a를 제조하였다.

B. 화합물들의 제조

실시예 B1

a) 화합물 1의 제조

자석 교반 바와 스크류 캡 격막이 장착된 제1 바이알에서, 1,4-디옥산(1.6 ㎖) 및 톨루엔(7.8 ㎖) 중 Pd₂(dba)₃(38 ㎎, 0.042 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(40 ㎎, 0.083 mmol)의 용액에 질소를 플러싱하고 나서, 이를 120℃에서 3 분 동안 교반하였다. 자석 교반 바와 스크류 캡 격막이 장착된 제2 바이알을 4-메틸이미다졸(188 ㎎, 2.29 mmol)과 인산칼륨(884 ㎎, 4.16 mmol)으로 채운 다음, 중간체 33(1.060 g, 2.08 mmol)을 첨가한 후, 또한 질소로 플러싱하였다. 예비 혼합된 촉매 용액을 시린지로 제2 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, EtOAc(50 ㎖)로 희석시켰다. 유기상을 브라인(30 ㎖)으로 세정하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM 1/99에서 3/97)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 수득량: 화합물 1 400 ㎎(37%).

b) 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5의 제조

(키랄팩(Chiralpak)^® 다이셀(Daicel) OD 20×250 ㎜) 상 예비 SFC(이동 상(CO₂, 0.2% iPrNH₂ 포함 MeOH))에 의해 화합물 1(930 ㎎)을 자체의 입체 이성체 4 개로 분리한 결과, 화합물 2(3R, 11aR) 또는 (3S, 11aS) 148 ㎎, 화합물 3(3S, 11aR) 또는 (3R, 11aS) 115 ㎎, 화합물 4(3S, 11aS) 또는 (3R, 11aR) 138 ㎎, 그리고 화합물 5(3R, 11aS) 또는 (3S, 11aR) 127 ㎎을 수득하였다.

실시예 B2

a) 화합물 6의 제조

중간체 39로부터 출발하여, 화합물 1에 대하여 기술된 바와 같은 과정에 따라서 화합물 6을 제조하였다.

b) 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9 및 화합물 10의 제조

(키랄팩^® 다이셀 OD 20×250 ㎜) 상 예비 SFC(이동 상(CO₂, 0.2% iPrNH₂ 포함 MeOH))에 의해 화합물 6(1.44 g)을 자체의 입체 이성체 4 개로 분리한 결과, 화합물 7(6aR, 10R) 또는 (6aS, 10S) 221 ㎎, 화합물 8(6aS, 10R) 또는 (6aR, 10S) 217 ㎎, 화합물 9(6aR, 10S) 또는 (6aS, 10R) 242 ㎎, 그리고 화합물 10(6aS, 10S) 또는 (6aR, 10R) 190 ㎎을 수득하였다.

실시예 B3

a) 화합물 11의 제조

중간체 40으로부터 출발하여, 화합물 1에 대하여 기술된 바와 같은 과정에 따라서 화합물 11((6aR, 10S) 및 (6aS, 10R)의 혼합물)을 제조하였다.

b) 화합물 12 및 화합물 13의 제조

(키랄팩^® 다이셀 OD 20×250 ㎜) 상 예비 SFC(이동 상(CO₂, 0.2% iPrNH₂ 포함 MeOH))에 의해 화합물 11(400 ㎎, 순도 40%)을 상응하는 거울상 이성체들로 분리한 결과, 화합물 12(6aR, 10S) 또는 (6aS, 10R) 21 ㎎과, 화합물 13(6aS, 10R) 또는 (6aR, 10S) 19 ㎎을 수득하였다.

실시예 B4

a) 화합물 14의 제조

중간체 44a로부터 출발하여, 화합물 1에 대하여 기술된 바와 같은 과정에 따라서 화합물 14((3R, 11aR) 및 (3S, 11aS)의 혼합물)를 제조하였다.

b) 화합물 15 및 화합물 16의 제조

(키랄팩^® 다이셀 OD 20×250 ㎜) 상 예비 SFC(이동 상(CO₂, 0.2% iPrNH₂ 포함 MeOH))에 의해 화합물 14(140 ㎎)를 자체의 상응하는 거울상 이성체들로 분리한 결과, 화합물 15(3R, 11aR) 120 ㎎과, 화합물 16(3S, 11aS) 5 ㎎을 수득하였다.

실시예 B5

a) 화합물 17의 제조

중간체 44b로부터 출발하여, 화합물 1에 대하여 기술된 바와 같은 과정에 따라서 화합물 17((3R, 11aS) 및 (3S, 11aR)의 혼합물)을 제조하였다.

b) 화합물 18 및 화합물 19의 제조

(키랄팩^® 다이셀 OD 20×250 ㎜) 상 예비 SFC(이동 상(CO₂, 0.2% iPrNH₂ 포함 MeOH))에 의해 화합물 17(225 ㎎)을 자체의 상응하는 거울상 이성체들로 분리한 결과, 화합물 18(3R, 11aS) 5 ㎎과, 화합물 19(3S, 11aR) 160 ㎎을 수득하였다.

실시예 B6

화합물 20 및 화합물 21의 제조

4-메틸이미다졸(0.069 g, 0.84 mmol), 탄산세슘(0.27 g, 0.84 mmol) 및 요오드화구리(0.016 g, 0.084 mmol)를, DMF(5 ㎖)(이전 단계에서 탈산소된 것) 중 중간체 48a(0.18 g, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 동안 상기 반응 혼합물을 통해 질소를 발포한 다음, 이를 밀봉된 튜브 내에서 12 시간 동안 질소 대기 하 120℃에서 가열하였다. 여기에 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층이 분리되었는데, 이 층들 중 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세정하였다. 분리된 유기상을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: MeOH/DCM 0/100에서 3/97)로 정제하였다. 생성물 분획들을 수집하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DIPE로 분쇄한 다음, (루나(LUNA) 5U C18(2) 100A) 상 예비 HPLC(이동상(5 mM NH₄OAc/MeCN 90/10))로 정제하였다. 잔류물을 DCM으로 용해하고 나서, 물로 세정하였다. 분리된 유기상들을 건조시킨 다음(MgSO₄), 여과하고 나서, 용매를 진공 중에서 증발시킨 결과, 화합물 20(3R, 11aR) 8 ㎎ 및 화합물 21(3S, 11aR) 5 ㎎을 수득하였다.

표 1에 나열된 화합물들이 제조되었다.

'Co.No.'는 화합물 번호를 의미한다. 화합물 15~16, 18~19 및 20~21에 대한 절대 입체 화학적 할당은 NMR에 의해 실행하였다.

분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광분석법)

LC 펌프, 다이오드 어레이(DAD) 또는 UV 검출 장치, 그리고 각각의 방법들에서 지정된 컬럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 실행하였다. 필요하다면 추가의 검출 장치들도 포함시켰다(이하 방법들에 관한 표 참조).

컬럼으로부터 유래하는 유체를, 대기압 이온 공급원과 함께 배치된 질량 분광분석기(MS)에 넣었다. 화합물의 명목상 단동위 분자량(MW)을 확인할 수 있도록 해주는 이온들을 얻기 위해서 변조 매개변수(tune parameter)(예를 들어, 스캔 범위, 체류 시간 등)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 데이터 획득은 적절한 소프트웨어로 실행하였다. 화합물들은 자체의 실험 체류 시간(R_t) 및 이온들에 의해 기술된다. 만일 분자 이온이 데이터 표에서 상이하게 특정되지 않는다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 동위 원소 패턴이 다수 개인 분자들(예를 들어, Br 또는 Cl)의 경우, 보고된 수치는 최저 동위 원소 질량에 대해서 구하여진 것이다. 모든 결과들은 사용된 방법과 통상적으로 연관된 실험상의 불확실성을 가지고 얻어졌다.

이하에서, “SQD”는 단일 사중극자 검출 장치를 의미하고, “BEH”는 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, “DAD”는 다이오드 어레이 검출 장치를 의미하고, “HSS”는 고강도 실리카를 의미하며, “ELSD”는 증발 광 주사 검출 장치(Evaporative Light Scanning Detector)를 의미한다.

LCMS 방법 코드들(유속은 ㎖/분으로 표시되었고; 컬럼 온도(ColT)는 ℃로 표시되었으며; 전개 시간은 분으로 표시됨)

방법 코드	기구	컬럼	이동상	구배	유속 ------ Col T	전개 시간
1	워터스 (Waters): 알리앙스(Alliance)^®-DAD - ZQ 및 ELSD 2000 Alltech	워터스 : X테라 (Xterra) MS C18 (3.5 ㎛, 4.6*100 ㎜)	A: 95% H₂O + 5% CH₃CN 중 25 mM CH₃COONH₄ B: CH₃CN C: CH₃OH D: (40% CH₃CN 및 40% CH₃OH 및 20% H₂O, 0.25% CH₃COOH 포함	100% A에서 1% A, 49% B 및 50% C, 6.5 분 이내, 그 다음 1% A 및 99% B, 0.5 분 이내,그 다음 100% D, 1분 이내, 1 분 동안 유지, 그 다음 100% A, 0.5 분 이내, 1.5 분 동안 유지	1.6 ----- 40	11
2	워터스: 액쿼티 (Acquity)^® UPLC^®-DAD 및 SQD	워터스: BEH C18(1.7 ㎛, 2.1*50 ㎜)	A: 95% H₂O + 5% CH₃CN 중 10 mM CH₃COONH₄ B: CH₃CN	95% A에서 5% A, 1.3 분 이내, 0.7 분 동안 유지	0.8 ----- 55	2
3	Waters: Acquity^® UPLC^® -DAD 및 SQD	워터스: HSS T3(1.8 ㎛, 2.1*100 ㎜)	A: 95% H₂O + 5% CH₃CN 중 10 mM CH₃COONH₄ B: CH₃CN	100% A에서 5% A, 2.10 분 이내, 그 다음 0% A, 0.90 분 이내, 그 다음 5% A, 0.5 분 이내	0.8 ----- 55	3.5

용융점들

DSC823e 또는 DSC1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))을 이용하여 용융점(m.p.)을 결정하였으며, 온도 구배는 10℃/분으로 하여 측정하였다.

분석 측정 결과들은 이하 표 2a에 나타내어져 있다.

[표 2a]

체류 시간(R_t)(분); [M+H]⁺ 피크(양성자화된 분자); LCMS 방법 및 m.p.(용융점; ℃).(n.d.는 측정되지 않음을 의미함)

NMR

다수의 화합물에 있어서, ¹H NMR 스펙트럼을, 300 MHz 울트라쉴드(Ultrashield) 자석을 사용하는 브루커 애반스 III(Bruker Avance III), 브루커 DPX-400 분광 분석계(400 MHz에서 작동), 브루커 DPX-360(360 MHz에서 작동) 또는 브루커 애반스 600 분광 분석계(600 MHz에서 작동)에 기록하였다(용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d₆(중수소화 DMSO, 설폭시화디메틸-d6) 사용). 화학 이동(δ)은 테트라메틸실란(TMS)(내부 표준으로 사용됨)을 기준으로 백만 당 부(ppm)으로 표시하였다.

[표 2b]

¹H NMR 결과

SFC - MS

SFC-MS 측정을 위해서, 이중 펌프 제어 모듈(FCM-1200)(CO₂ 전달용) 및 수정자, 온도 제어 모듈(컬럼 가열용)(TCM2100)(1℃ 내지 150℃ 범위로 온도 제어), 그리고 컬럼 선별 밸브들(미국 텍사스주 휴스턴 소재, 비시(VICI)사의 발코(Valco))(상이한 컬럼 6개에 대한 밸브임)을 포함하는, 분석용 SFC 시스템(버저 인스트루먼츠(Berger Instruments)(미국, 델라웨어주, 뉴어크 소재))을 사용하였다. 광 다이오드 어레이 검출 장치(독일 발트브론 소재, 애질런트 1100)에, 고압 유동 셀(400 bar 이하)를 장착하였으며, CTC LC 미니 PAL 자동 샘플링 장치(미국 노스캐롤라이나 카르보로 소재, 립 테크놀로지스(Leap Technologies))와도 함께 구성하였다. 직교형 Z-전기 분무 계면을 가지는 ZQ 질량 분광 분석계(미국 메사츄세츠주 밀퍼드 소재, 워터스(Waters))를 SFC-시스템과 연결하였다. 기구 제어, 데이터 수집 및 가공은 통합형 플랫폼(SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어 포함)을 통해 수행하였다.

Co. No. 2~5: OD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드(Daicel Chemical Industries Ltd.)) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상들(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 iPrOH)을 이용하였다. B 50%를 25 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, 상기 컬럼으로부터 Co. No. 2가 가장 먼저 용리되어 나왔고, 상기 컬럼으로부터 두 번째로는 Co. No. 3이 용리되어 나왔으며, 상기 컬럼으로부터 세 번째로는 Co. No. 5가 용리되어 나왔고, Co. No.4가 컬럼 상 체류 시간(R_t)이 가장 길었다. 측정 결과를 상기 4 개의 화합물들의 혼합물의 측정 결과와 비교하였다.

Co. No. 7~10: OD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상들(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 이용하였다. B 25%를 15 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, 상기 컬럼으로부터 Co. No. 7이 가장 먼저 용리되어 나왔고, 상기 컬럼으로부터 두 번째로는 Co. No. 9가 용리되어 나왔으며, 상기 컬럼으로부터 세 번째로는 Co. No. 10이 용리되어 나왔고, Co. No.8이 컬럼 상 체류 시간(R_t)이 가장 길었다. 측정 결과를 상기 4 개의 화합물들의 혼합물의 측정 결과와 비교하였다.

Co. No. 12~13: OD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다(유속 3 ㎖/분). 2 개의 이동상들(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 MeOH)을 이용하였다. 처음에, B 20%를 18.5 분 동안 유지시켰다. 그 다음, 구배를 3 분 이내 B 20%에서 B 50%로 적용하였으며, B 50%를 3.1 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, Co. No.12의 컬럼 상 체류 시간(R_t)은 Co. No.13보다 짧았다.

Co. No. 15~16: AD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상들(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 EtOH)을 이용하였다. 처음에, 구배를 18.75 분 이내 B 10%에서 B 40%로 적용하였다. 이후, 구배를 B 40%에서 B 50%(2 분 이내)로 적용하고, B 50%를 3.6 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, Co. No.15의 컬럼 상 체류 시간(R_t)은 Co. No.16보다 짧았다.

Co. No. 18~19: AD-H 컬럼(250×4.6 ㎜)(다이셀 케미칼 인더스트리스 리미티드) 상에서 3 ㎖/분의 유속으로 SFC-MS를 수행하였다. 2 개의 이동상들(이동상 A: CO₂; 이동상 B: 0.2% iPrNH₂ 함유 EtOH)을 이용하였다. 처음에, 구배를 18.75 분 이내 B 10%에서 B 40%로 적용하였다. 이후, 구배를 B 40%에서 B 50%(2 분 이내)로 적용하고, B 50%를 3.6 분 동안 유지시켰다. 컬럼 온도는 30℃로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, Co. No.18의 컬럼 상 체류 시간(R_t)은 Co. No.19보다 짧았다.

약리학

A) γ- 세크레타제 조정 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝

hAPP695를 보유하는 SKNBE2 인간 신경아세포종(야생형, 1% 불필수 아미노산, l-글루타민 2 mM, Hepes 15 mM, 페니실린 50 U/ml(유닛/ml) 및 스트렙토마이신 50 ㎍/ml가 보충된 5% 혈청/Fe 함유하는 인비트로겐(Invitrogen)에 의해 제공된 둘베코 개질 이글 배지/영양 혼합물 F-12(DMEM/NUT-믹스 F-12)(HAM)(cat no.10371-029) 중에서 성장시킴)를 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 세포를 컨플루언시(confluency)에 가까워질 때까지 성장시켰다.

문헌[Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기술된 바와 같은 검정법의 변형을 사용하여 스크리닝을 수행하였다. 간단히 말하면, 상이한 테스트 농도로 테스트 화합물의 존재 하에서, 1% 글루타민(인비트로겐, 25030-024), 1% 불필수 아미노산(NEAA), 페니실린 50U/ml 및 스트렙토마이신 50 ㎍/ml가 보충된 울트라컬쳐(Ultraculture)(론자(Lonza), BE12-725F) 중에서 세포를 384-웰 평판에 10⁴세포/웰로 도말하였다. 세포/화합물 혼합물을 37℃, 5% CO₂에서 밤새 항온 처리하였다. 그 다음 날, 2 가지 샌드위치 면역 검정법에 의하여 상기 배지를 Aβ42 및 Aβ토탈에 대해 분석하였다.

아팔리사 기법(Aphalisa technology)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하여 세포 상청액 중에서 Aβ토탈 및 Aβ42의 농도를 정량화하였다. 아팔리사는 스트렙타비딘 코팅된 공여 비드에 부착된 바이오틴화 항체 및 수용 비드에 접합된 항체를 사용하는 샌드위치 분석법이다. 항원의 존재 시, 비드는 가까이 접근하였다. 공여 비드의 여기로 수여 비드 내 에너지 전이 캐스케이드를 촉발하는 일중항 산소 분자의 방출을 유발하였으며, 그 결과 빛이 발광되었다.

세포 상청액 중 Aβ42의 양을 정량화하기 위해서, Aβ42의 C-말단에 특이적인 모노클로날 항체(JRF/cAβ42/26)를 수용 비드와 커플링시켰으며, Aβ의 N-말단에 특이적인 바이오틴화 항체(JRF/AβN/25)를 공여 비드와 반응시키는데 사용하였다. 세포 상청액 중 Aβ토탈의 양을 정량화하기 위해서, Aβ의 N-말단에 특이적인 모노클로날 항체(JRF/AβN/25)를 수용 비드와 커플링시켰으며, Aβ의 중간 영역에 특이적인 바이오틴화 항체(바이오틴화 4G8)를 공여 비드와 반응시키는데 사용하였다.

표 3에 기록한 값을 얻기 위해서, 테스트 화합물 부재 하에 측정된 아밀로이드 베타 42의 최대량의 백분율로서 데이터를 계산하였다. 화합물 농도의 로그에 대해 작성된, 대조군의 백분율을 이용한 비선형 회귀 분석법을 사용하여 S자형 용량 반응 곡선을 분석하였다. 4 개 매개 변수 등식을 IC₅₀을 결정하는데 사용하였다.

(“n.d.”는 측정되지 않았음을 의미함)

Co . No .	IC50 Aβ42 (μM)	IC50 Aβ 토탈 (μM)
20	4.47	9.33
21	1.32	>15.14
12	0.24	>10
13	>10	>10
15	4.57	>10
19	0.72	>10
1	0.16	>10
2	>10	>10
3	0.42	>10
4	0.05	>10
5	0.98	>10
18	>10	>10
16	0.19	>10
7	1.12	>10
8	0.11	>10
9	0.29	>10
10	0.13	3.16

B) 생체 내 효능 입증

B-1) Aβ42

본 발명의 Aβ42 저하제는 사람과 같은 포유류에서 AD를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 대안적으로 마우스, 래트 또는 기니 피그와 같은 것이지만 이들로 한정되지 않는 동물 모델에서 효능을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이러한 포유류는 AD로 진단되지 않을 수 있거나, AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, AD에 걸린 사람에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과다생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 형질전환(transgenic)된 것일 수 있다.

Aβ42 저하제는 임의의 표준 방법을 사용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ42 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ42 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 상당히 감소시키기에 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.

Aβ42 저하제의 급행 투여가 생체 내 Aβ42 수준을 떨어뜨리는지 여부를 결정하기 위해서, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스나 래트를 사용하였다. Aβ42 저하제 처리된 동물들을 관찰하고, 미처리 동물들 또는 비이클 처리된 동물들과 비교하였으며, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 내 수준을 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD) 전기 화학 발광 검출 기술에 의해 정량하였다. 처리 기간은 수 시간(h)에서 수 일에 이르기까지 다양하였는데, 일단 효능 개시의 시간 경과가 확립될 수 있으면 Aβ42 저하 결과를 기반으로 조정하였다.

생체 내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 통상적인 프로토콜을 나타내지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 물 중 캡티솔(Captisol)^®(β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ42 저하제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석하였다.

단두하고 방혈시켜 EDTA 처리된 수집관에 혈액을 수집하였다. 혈액을 4℃ 에서 10 분 동안 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중의 분석을 위하여 급속 냉동시켰다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거하였다. 소뇌를 제거하여 좌측 반구와 우측 반구를 분리하였다. 좌측 반구는 테스트 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18℃에서 보관하였다. 우측 반구는 인산염 완충 식염수(PBS) 완충액으로 헹구고, 드라이 아이스 상에서 즉시 냉동시켜서 생화학적 검정을 위하여 균질화될 때까지 -80℃에서 보관하였다.

비형절전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1 g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50 mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐(Roche)-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158 g의 경우 여기에 0.4% DEA 1.264 ml 첨가하였다. 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플들을 패스트프렙(FastPrep)-24 시스템(MP Biomedicals) 내에서 균질화하였다(6 m/s, 20 초). 균질물을 221.300×g에서 50 분 동안 원심 분리하였다. 이후, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프관에 옮겨 담았다. 상청액 9 부를 0.5 M Tris-HCl(pH6.8) 1 부로 중화시켜 Aβ토탈 및 Aβ42를 정량하는데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ토탈 및 Aβ42의 양을 정량화하기 위하여, 효소 결합 면역 흡착 검정법(Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay)을 사용하였다. 간단히 말해서, 표준 물질(합성 Aβ1-40 및 Aβ1-42의 희석액, 바켐(Bachem))을 최종 농도 범위 10000 pg/ml 내지 0.3 pg/ml로 하여, 울트라컬쳐 중의 1.5 ml 에펜도르프관 내에서 준비하였다. 샘플 및 표준 물질을 Aβ42 검출을 위해 HRPO 표지 N-말단 항체, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 바이오틴화 중간 도메인(mid-domain) 항체 4G8과 동시 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/표준 물질의 혼합물 50μl를 항체 코팅 평판(포획 항체는 Aβ42 검출을 위해 Aβ42의 C-말단, 항체 JRF/cAβ42/26을, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 Aβ의 N-말단, 항체 JRF/rAβ/2를 선택적으로 인식함)에 첨가하였다. 이 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이 항온 처리 및 후속의 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루(Quanta Blu) 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션(Pierce Corp.), 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하여 Aβ42 정량화를 위한 ELISA를 종료하였다. 10 분 내지 15 분 후 판독을 수행하였다(여기 320 nm/방출 420 nm).

Aβ토탈의 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 첨가하고, 60 분 후 추가 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션, 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하였다. 10 분 내지 15 분 후 판독을 수행하였다(여기 320 nm/방출 420 nm).

이러한 모델에서 Aβ42 수준은, 미처리 동물의 Aβ42 수준보다 낮았는데(구체적으로 10% 이상, 더 구체적으로 20% 이상 낮았음), 이러한 특징은 이점이 될 것이다.

B-2) Aβ38

포유동물, 예를 들어 사람을 대상으로 AD를 치료하거나, 또는 대안적으로 동물 모델, 예를 들어 마우스, 래트 또는 기니아 피그(이에 한정되는 것은 아님)에서의 효능을 입증하기 위해 본 발명의 Aβ38 상승제를 사용할 수 있다. 포유동물은 AD로 진단받지 않거나, 아니면 AD에 대한 유전적 소인을 가지지 않을 수 있지만, 다만 형질전환 동물일 수는 있어서, AD가 발병한 사람에서 관찰되는 바와 유사한 방식으로 Aβ가 과생산되고, 결국에는 이 Aβ는 축적된다.

Aβ38 상승제는 임의의 표준적 방법을 사용하여 임의의 표준적인 형태로서 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ38 상승제는 경구 섭취 또는 주사에 의해 투여되는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있으나, 이 형태들에 한정되는 것은 아니다. Aβ38 상승제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 또는 뇌 내 Aβ38의 수준을 유의적으로 상승시키기 충분한 임의의 용량으로 투여될 수 있다.

Aβ38 상승제의 급행 투여가 생체 내 Aβ38 수준을 상승시키는지 여부를 결정하기 위해서, 비형질전환 설치류, 예를 들어 마우스나 래트를 사용하였다. Aβ38 상승제 처리된 동물들을 관찰하고, 미처리 동물들 또는 비이클 처리된 동물들과 비교하였으며, 가용성 Aβ42, Aβ40, Aβ38 및 Aβ37의 뇌 내 수준을 MSD 전기 화학 발광 검출 기술에 의해 정량하였다. 처리 기간은 수 시간(h)에서 수 일에 이르기까지 다양하였는데, 일단 효능 개시의 시간 경과가 확립될 수 있으면 Aβ38 상승 결과를 기반으로 조정하였다.

생체 내 Aβ42 상승을 측정하기 위한 통상적인 프로토콜을 나타내지만, 이는 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 많은 변형 방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ38 상승 화합물을 물 중 캡티솔^®(β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르) 20% 또는 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린 중에서 제형화하였다. Aβ38 상승제를 밤새 절식시킨 동물에 단일 경구 용량으로 또는 임의의 허용가능한 투여 경로에 의해 투여하였다. 4 시간 후, 동물을 희생시키고 Aβ38 수준을 분석하였다.

비형질전환 동물로부터 취한 마우스 뇌를, 조직 1 g당 8 부피의 0.4% DEA(디에틸아민)/50 mM NaCl(프로테아제 억제제(로쉐-11873580001 또는 04693159001) 함유)에 재현탁하였는데, 예를 들어 뇌 0.158 g의 경우 여기에 0.4% DEA 1.264 ml를 첨가하였다. 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 모든 샘플들을 패스트프렙-24 시스템(MP Biomedicals) 내에서 균질화하였다(6 m/s, 20 초). 균질물을 221.300×g에서 50 분 동안 원심 분리하였다. 이후, 생성된 고속 상청액을 새로 준비한 에펜도르프관에 옮겨 담았다. 상청액 9 부를 0.5 M Tris-HCl(pH6.8) 1 부로 중화시켜 Aβ토탈 및 Aβ38을 정량하는데 사용하였다.

뇌 호모제네이트의 가용성 분획 내의 Aβ토탈 및 Aβ38의 양을 정량화하기 위하여, 효소 결합 면역 흡착 검정법을 사용하였다. 간단히 말해서, 표준 물질(합성 Aβ1-40 및 Aβ1-38의 희석액, ANASPEC)을 최종 농도 범위 10000 pg/ml 내지 0.3 pg/ml로 하여, 울트라컬쳐 중의 1.5 ml 에펜도르프관 내에서 준비하였다. 샘플 및 표준 물질을 Aβ38 검출을 위해 HRPO 표지 N-말단 항체, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 바이오틴화 중간 도메인 항체 4G8과 동시 항온 처리하였다. 그 다음, 접합체/샘플 또는 접합체/표준 물질의 혼합물 50 μl를 항체 코팅 평판(포획 항체는 Aβ38 검출을 위해 Aβ38의 C-말단, 항체 J&JPRD/Aß38/5를, 그리고 Aβ토탈 검출을 위해 Aβ의 N-말단, 항체 JRF/rAβ/2를 선택적으로 인식함)에 첨가하였다. 이 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하여 항체-아밀로이드 복합체를 형성시켰다. 이 항온 처리 및 후속의 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션, 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하여 Aβ38 정량화를 위한 ELISA를 종료하였다. 10분 내지 15 분 후 판독을 수행하였다(여기 320 nm/방출 420 nm).

Aβ토탈의 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 첨가하고, 60 분 후 추가 세정 단계 후, 제조업체의 사용설명서에 따라 퀀타 블루 형광 발생성 퍼옥시다제 기질(피어스 코포레이션, 미국 일리노이주 록포드 소재)을 첨가하였다. 10 분 내지 15 분 후 판독을 수행하였다(여기 320nm/방출 420nm).

이러한 모델에서 Aβ38 수준은, 미처리 동물의 Aβ38 수준보다 상승하였는데(구체적으로 10% 이상, 더 구체적으로 20% 이상 낮았음), 이러한 특징은 이점이 될 것이다.

B-3) 결과

결과들은 표 4에 나타내어져 있다(경구 투여량 1 ㎏당 용량 30 ㎎)(대조군(Ctrl)인 미처리 동물들에 대한 수치는 100으로 설정):

Co . No .	Aβ40(% vs Ctrl ) _평균	Aβ42(% vs Ctrl ) _평균	Aβ38(% vs Ctrl ) _평균
4	69	47	136

예언적 조성물의 예

본원의 실시예 전반에 걸쳐 사용된 “활성 성분(a.i.)”은, 화학식 I의 화합물(이 화합물의 임의의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염 또는 용매화물 포함), 구체적으로 예시된 화합물들 중 임의의 것에 관한 것이다.

본 발명의 제형에 대한 처방의 통상적인 예들은 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 ㎎ 내지 50 ㎎

인산 2칼슘 20 ㎎

락토스 30 ㎎

탤컴 10 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

감자 전분 200 ㎎까지 잔량

2. 현탁액

수성 현탁액은 경구 투여용으로서 제조되었으며, 1 ㎖당 활성 성분 1 ㎎ 내지 5 ㎎, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 소듐 벤조에이트 1 ㎎, 솔비톨 500 ㎎ 및 1 ml까지 잔량의 물을 함유하였다.

3. 주사액

비경구용 조성물은 1.5%(중량/부피) 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 수중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조되었다.

4. 연고

활성 성분 5 ㎎ 내지 1000 ㎎

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g까지 잔량

본 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 의한 화합물들 중 임의의 것, 특히 동량의 예시된 화합물들 중 임의의 것으로 대체될 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물.
[화학식 I]

(상기 식 중,
R¹은 페닐, 나프틸, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 또는 벤조푸라닐로서;
이것들 각각은 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환되고;
L은 a 또는 b 위치에 부착하며;
L은 공유 결합, -C₁ _- ₆알칸디일- 및 -O-C₁ _- ₆알칸디일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -Q-(CH₂)_m-, -CH₂-Q-CH₂-, -(CH₂)_n-로서,
-(CH₂)_n-에서, 1 개의 -CH₂-는 하이드록실 및 C₁ _- ₄알킬로 치환되거나, 또는
-(CH₂)_n-에서, 1 개의 -CH₂-는 1 개의 하이드록실로 치환되며;
n은 1, 2 또는 3을 나타내고;
m은 1 또는 2를 나타내며;
Q는 O 또는 NR⁶이고;
R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;
Z는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일로서, 여기서 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 C₁ _- ₄알킬 치환기 1 개 또는 2 개로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;
R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;
R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;
X는 CR⁵ 또는 N이고;
R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임)
제1항에 있어서,
R¹은 페닐, 나프틸 또는 인돌릴로서;
이것들 각각은 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 선택적으로 치환되고;
L은 a 위치에 부착하며;
L은 공유 결합, -C₁ _- ₆알칸디일- 및 -O-C₁ _- ₆알칸디일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -Q-(CH₂)_m-, -CH₂-Q-CH₂-, -(CH₂)_n-로서,
-(CH₂)_n-에서, 1 개의 -CH₂-는 하이드록실 및 C₁ _- ₄알킬로 치환되거나, 또는
-(CH₂)_n-에서, 1 개의 -CH₂-는 1 개의 하이드록실로 치환되며;
n은 1, 2 또는 3을 나타내고;
m은 1 또는 2를 나타내며;
Q는 O 또는 NR⁶이고;
R⁶은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이며;
Z는 메틸렌이고;
R²는 수소이며;
R³은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;
R⁴는 수소, 할로 또는 C₁ _- ₄알킬이며;
X는 CH인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 할로 치환기 3 개로 선택적으로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기 2 개로 치환된 페닐이고;
L은 a 위치에 부착하며;
L은 공유 결합 및 -C₁ _- ₆알칸디일-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -(CH₂)_n-이며;
n은 1 또는 2를 나타내고;
Z는 메틸렌이며;
R²는 수소이고;
R³은 수소이며;
R⁴는 C₁ _- ₄알킬이고;
X는 CR⁵이며;
R⁵는 수소인 화합물.
제1항에 있어서,
L은 공유 결합 또는 -C₁ _- ₆알칸디일-인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 할로 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 치환된 C₁ _- ₄알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기 1 개, 2 개 또는 3 개로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서,
Z는 메틸렌인 화합물.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 3-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2,3,11,11a-테트라하이드로-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-피리도[1,2-a]피롤로[1,2-d]피라진-5,9-디온, 이의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가염 또는 용매화물인 화합물.
약학적으로 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
의약품으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
제10항에 있어서, 질환은 알츠하이머병인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 알츠하이머병, 외상성 뇌 손상, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이 소체 치매, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다경색 치매, 권투 선수 치매, 다운 증후군, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매로부터 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제.
제12항에 있어서, 질병이 알츠하이머병인 약제.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제.
약학적으로 허용가능한 담체와, 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 알츠하이머병으로 인한 신경 인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 신경 인지 장애, 루이 소체병으로 인한 신경 인지 장애, 파킨슨병으로 인한 신경 인지 장애 또는 맥관성 신경 인지 장애로부터 선택되는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방용 약학 조성물.